NL7908977A - Werkwijze voor het bereiden van ursodesoxycholzuur. - Google Patents

Description

* Ή ROUSSEL-UCLAF, Société Anonyme volgens Frans recht, te Parijs, Frankrijk. Werkwijze voor het bereiden van ursodesoxycholzuur.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van ursodesoxycholzuur.

Het is bekend volgens een aantal reacties ursodesoxycholzuur te bereiden uitgaande van chenodesoxycholzuur. Een dergelijke 5 werkwijze is in het bijzonder beschreven door Kamazawa en med. C.A., 51_ (1957) 17965.

De laatste fase van deze werkwijze bestaat uit het reduceren van 3ct-hydroxy-7-ketocholaanzuur met behulp van natrium in propanol, waardoor ursodesoxycholzuur wordt verkregen.

10 Het is eveneens bekend 3a-hydroxy-7-ketocholaanzuur te reduceren met natrium in aanwezigheid van t.butanol (Japanse octrooiaanvrage 154.865/1975).

Het is ook bekend dat deze reductie met kalium in aanwezigheid van t.butanol kan worden uitgevoerd (Japanse octrooiaanvrage 15 82722/1975).

Er wordt op gewezen dat het gebruik van kalium hét treffen van grote voorzorgsmaatregelen nodig maakt en ernstige nadelen biedt voor het op industriële schaal uitvoeren van de werkwijze.

De reductie door natrium of kalium in aanwezigheid van 20 een alkohol van het 7-ketoderivaat leidt overwegend tot het overeenkomstige 78-hydroxyderivaat, dat wil zeggen ursodesoxycholzuur, doch leidt eveneens tot de vorming, in een belangrijke hoeveelheid, van het overeenkomstige 78-hydroxyderivaat, dat wil zeggen chenodesoxycholzuur.

Men heeft nu een nieuwe werkwijze voor het reduceren 25 van 3cc-hydroxy-7-ketocholaanzuur gevonden die het mogelijk maakt de opbrengst van het 78-hydroxyderivaat te verhogen ten opzichte van de opbrengsten die tot nu toe met de bekende werkwijzen werden verkregen.

Zo bevat het reductieprodukt verkregen met behulp van de werkwijze volgens de uitvinding ongeveer 90% van het 78-hydroxyderivaat (ursodesoxychol-30 7908977 * β 2 K" zuur) en slechts ongeveer 10% van het 7ct-hydroxyderivaat (chenodesoxychol- zuur). Met de werkwijze volgens de uitvinding is het dus uitgaande van o© 3a-hydroxy-7-ketocholaanzuur mogelij}r\worden een ruw ursodesoxychol-zuur te verkrijgen dat slechts ongeveer 10% chenodesoxycholzuur bevat, 5 terwijl het uxtvoeren op industrieelniveau van de hiervoor beschreven, bekende werkwijzen tot een ruw ursodesoxycholzuurprodukt leidt waarvan het gehalte aan chenodesoxycholzuur groter is dan 10%.

De werkwijze volgens de uitvinding heeft dus ten doel een nieuwe werkwijze te geven voor het bereiden van 3a,73-dihydroxycholaan-zuur door 3a-hydroxy-7-ketocholaanzuur in aanwezigheid van een protonendonor met lithium in vloeibare ammoniak te reduceren. De uitvinding is in het bijzonder gericht op een dergelijke werkwijze waarbij de protonendonor een alkanol of een ammoniumzout is.

De alkanol kan in het bijzonder methanol, ethanol, 15 propanol of t.butanol zijn. Een geschikt ammoniumzout is in het bijzonder ammoniumacetaat of ammoniumchloride. Bij voorkeur gebruikt men als protonendonor mèthanol.

De reductiewerkwijze volgens de uitvinding wordt in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel uitgevoerd, zoals een oplos-20 middel van het type ether-oxyde. Onder de voorkeursomstandigheden voert men de werkwijze volgens de uitvinding uit in aanwezigheid van tetrahydro-furan.

De reductie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -70 °C en de kooktemperatuur van vloeibare ammoniak. Bij voorkeur 25 voert men de reactie bij de kooktemperatuur van vloeibare ammoniak uit.

Op een gebruikelijke wijze kan ursodesoxycholzuur uit het lithiumzout ervan dat tijdens de reductiereactie wordt gevormd worden vrijgemaakt met behulp van een mineraalzuur, zoals waterstofchloride of zwavelzuur. Het verdient aanbeveling hiervoor waterstofchloride te 30 gebruiken.

Voorbeeld I

Men mengde onder roeren 100 g 3a-hydroxy-7-ketocholaan-zuur met 1000 ml tetrahydrofuran en 30 ml methanol en roerde dit mengsel 35 totdat men een oplossing verkreeg, welke oplossing men tot -32 °C afkoelde.

7908977 3 ΐ.

\

Daarna voegde men bij deze temperatuur in één keer 1000 ml vloeibare ammoniak toe, waarna men aan dit mengsel bij -32 °C gedurende 45 min. tot 1 uur 10 g lithium in kleine stukjes toevoegde. Vervolgens roerde men het reactiemengsel 1 uur bij -32 °C, voegde gedurende 15 5 min. 100 ml methanol toe, verdampte de ammoniak gedurende 1 uur met' behulp van een waterbed van +30 °C, voegde in één keer 400 ml gedeminera-liseerd water toe en zuurde door toevoegen van 200 ml waterstofchloride 22° Bé aan tot een pH van ongeveer 2.

Daarna extraheerde men het reactiemengsel viermalen 10 met telkens 200 ml ethylacetaat, waste de organische fase met gedeminera- liseerd water en dampte de organische fase onder verminderde druk bij 60 °C droog. Men nam het verkregen residu drie malen op in telkens 100 ml ethylacetaat, dampte onder verminderde druk bij 70 °C droog en verkreeg aldus 104 g ruw ursodesoxycholzuur in kristallijne toestand.

15 ctD = +50 ° + 1° (c = 1%, ethanol) .

Volgens dunnelaagchromatografie bevat het verkregen ruwe ursodesoxycholzuur ongeveer 8% chenosesoxycholzuur.

7908977

Claims (5)

1. Werkwijze voor het bereiden van 3a,7&-hydroxycholaanzuur, met het kenmerk, dat men 3a-hydroxy-7-ketocholaanzuur in aanwezigheid van een protonendonor reduceert met lithium in vloeibare ammoniak.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als protonendonor een alkanol gebruikt.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men als alkanol methanol toepast.

4. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, 10 met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in aanwezigheid van tetra- hydrofuran.

5. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeeld. / f f , 7 9 0 8 9 7 7