CH641816A5 - Procede de preparation de l'acide ursodesoxycholique. - Google Patents
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Description
641 816
Claims (4)
1. Procédé de préparation de l'acide 3a,7ß-dihydroxycholanique, caractérisé en ce que l'on réduit l'acide 3a-hydroxy 7-cétocholanique par le lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'un donneur de protons.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le donneur de protons est un alcanol.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'alca-nol est le méthanol.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence de tétrahydrofuranne.
Le présent brevet concerne un procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique.
Il est connu de préparer l'acide ursodésoxycholique par une suite de réactions à partir de l'acide chénodésoxycholique. Un tel procédé est décrit notamment par Kamazawa et al., «C. A.», 51, (1957)
17965.
Le dernier stade de ce procédé consiste à réduire l'acide 3a-hydroxy 7-cétocholanique par le sodium au sein de propanol, pour obtenir l'acide ursodésoxycholique.
Il est connu également de réduire l'acide 3a-hydroxy 7-cétocholanique par le sodium en présence de terbutanol (demande de brevet japonais N° 154865/1975).
Il est connu également d'effectuer cette réduction par le potassium en présence de terbutanol (demande de brevet japonais N° 82722/1975).
On doit noter que l'usage du potassium nécessite de grandes précautions et présente de sérieux inconvénients sur le plan industriel.
La réduction par le sodium ou le potassium, en présence d'alcool, du dérivé 7-céto, fournit de façon prédominante le dérivé 7ß-hydroxy correspondant, c'est-à-dire l'acide ursodésoxycholique, mais fournit également, en proportion importante, le dérivé 7a-hydroxy correspondant, c'est-à-dire l'acide chénodésoxycholique.
La titulaire a mis au point un nouveau procédé de réduction de l'acide 3a-hydroxy 7-cétocholanique qui permet d'élever le rendement en dérivé 7ß-hydroxyle par rapport aux rendements obtenus par la mise en œuvre des procédés connus jusqu'alors. C'est ainsi que le produit de réduction obtenu par le procédé de l'invention contient de l'ordre de 90% de dérivé 7ß-hydroxylfe (acide ursodésoxycholique) et seulement environ 10% de dérivé 7a-hydroxylé (acide chénodésoxycholique). Le procédé de l'invention permet donc d'obtemir, à partir de l'acide 3a-hydroxy 7-cétocholanique, un acide ursodésoxycholique brut ne contenant que 10% environ d'acide chénodésoxycholique, alors que la mise en œuvre au niveau industriel des procédés indiqués précédemment conduit à de l'acide ursodésoxycholique brut dont la teneur en acide chénodésoxycholique est bien supérieure à 10%.
La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé de préparation de l'acide 3a,7ß-dihydroxycholanique, caractérisé en ce que l'on réduit l'acide 3a-hydroxy 7-cétocholanique par le lithium dans l'ammoniac liquide en présence d'un donneur de protons.
La présente invention a notamment pour objet ledit procédé dans lequel le donneur de protons est un alcanol ou un sel d'ammonium.
L'alcanol peut être notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, le terbutanol. Le sel d'ammonium peut être notamment l'acétate d'ammonium, le chlorure d'ammonium. De manière préférée, on utilise comme donneur de protons le méthanol.
La réaction de réduction est réalisée en présence d'un solvant organique, tel qu'un solvant du type éther-oxyde.
Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre du procédé de l'invention, la réaction est réalisée en présence de tétrahydrofuranne.
De façon classique, la réaction de réduction peut être réalisée à une température comprise entre — 70° C et la température d'ébulli-tion de l'ammoniac liquide.
De façon préférée, on opère à la température d'ébullition de l'ammoniac liquide.
De manière classique, l'acide ursodésoxycholique est libéré à partir de son sel de lithium formé au cours de la réaction de réduction, par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.
De façon préférée, on utilise l'acide chlorhydrique.
L'exemple donné ci-après illustre l'invention.
Exemple
On mélange sous agitation 100 g d'acide 3a-hydroxy 7-cétocholanique, 1000 cm3 de tétrahydrofuranne et 30 cm3 de méthanol, on agite jusqu'à dissolution totale et refroidit à — 32° C.
On ajoute en une fois à cette température 1000 cm3 d'ammoniac liquéfié, puis on introduit à — 32° C, en 45 min à 1 h, 10 g de lithium en petits morceaux. On agite ensuite 1 h à —32° C, puis on ajoute en 15 min 100 cm3 de méthanol. On évapore l'ammoniac en 1 h par un bain d'eau à +30°C, on ajoute en une fois 400 cm3 d'eau déminéralisée, puis on acidifie jusqu'à pH=±2 par addition de 200 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B.
On extrait par quatre fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau déminéralisée et distille la phase organique à sec sous vide à 60° C. On reprend trois fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre à sec sous vide à 70°C et on obtient 104 g d'acide ursodésoxycholique brut cristallisé. aD = + 50 + l°(c = 1%, éthanol).
Par Chromatographie en couche mince, on voit que l'acide ursodésoxycholique brut obtenu renferme environ 8% d'acide chénodésoxycholique.
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