NL7904766A - Verbinding sf-1739 derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en antibacterieele en antitumorprepa- raten, die deze verbinding bevatten. - Google Patents
Verbinding sf-1739 derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en antibacterieele en antitumorprepa- raten, die deze verbinding bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7904766A NL7904766A NL7904766A NL7904766A NL7904766A NL 7904766 A NL7904766 A NL 7904766A NL 7904766 A NL7904766 A NL 7904766A NL 7904766 A NL7904766 A NL 7904766A NL 7904766 A NL7904766 A NL 7904766A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methanol
- compound
- soluble
- ethyl acetate
- spectrum
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 127
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 378
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 35
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 29
- GATAXMKQDPALOM-UHFFFAOYSA-N antibiotic sf 1739 hp Chemical compound OCC1C(C(C(=O)C(C)=C2O)=O)=C2C2N3CCOC3C3CC4N(C)C3C2N1C4O GATAXMKQDPALOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 17
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 12
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 7
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 claims description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 SF-1739 HP compound Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 2
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 11
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 241000936710 Streptomyces griseoplanus Species 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 3
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-SHFUYGGZSA-N 1L-chiro-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-SHFUYGGZSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 101100392292 Mus musculus Gdf1 gene Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241001342522 Vampyrum spectrum Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- ICAIHGOJRDCMHE-UHFFFAOYSA-O ammonium cyanide Chemical compound [NH4+].N#[C-] ICAIHGOJRDCMHE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940108461 rennet Drugs 0.000 description 1
- 108010058314 rennet Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
49195 /Loi5 _ _ j----- ' j Meiji Seika Kaisha Ltd., Chuo-ku, Tokyo, Japan.
| j Verbinding SF-1739 derivaten, werkwijze voor de bereiding i daarvan en antibacteriele en antitumorpreparaten, die deze verbinding i •bevatten.
t
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep derivaten * van verbinding SF-1739, werkwijzen voor de bereiding daarvan en antibacl-teriele en antitumorpreparaten, die tenminste één van deze verbindingen; bevatten.
i 5 Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe en bruikbare derivaten van verbinding SF-1739, zoals hieronder nader gedefinieerd, n.l. verbinding SF-1739 HP, verbinding SF-1739 HP-G, verbinding SF-1739 HP-F, verbinding SF-1739 HP-3 en verbinding SF-1739 HP-5, werkwijzen voor de bereiding daarvan, alsmede antibacteriele en 10 antitumorpreparaten, die tenminste één van deze verbindingen als actief bestanddeel bevatten. i |
Uit Jap.O.S, 125798/1976 wordt beschreven dat een antibioti- j sche verbinding SF-1739 kan worden bereid door het kweken van Streoto- ! - | myces priseoplanus stam SF-1739,Tevens is volgens de vermelding in het 15 jaarverslag van Meiji Seika Laboratories, Vol.16, blz.20, de verbinding SF-1739 een gele dubbelzure base met een niet opgehelderde chemische struktuur en fysisch-chemische en biologische eigenschappen daarvan worden in de genoemde passage uitvoerig besproken.Verder was het bekend dat de verbinding SF-1739 bijzonder onstabiel is in alkalisch milieu j 20 en zelfs de vrije base ervan wordt ontleed in verschillende frakties, die geen antibacteriele werking vertonen na verscheidene dagen staan J in droge toestand, terwijl hij zeer stabiel is in zuur milieu.
De stabiliteit van verbinding SF-1739 onder zure omstandigheden is door ons nader onderzocht en daarbij is gevonden, dat een 25 nieuwe verbinding SF-1739 HP kan worden verkregen door de verbinding 'SF-1739 te behandelen met een sterk zuur en de aldus verkregen nieuwe ! verbinding vertoont sterke antibacteriele en antitumor werking.
Daarenboven hebben we wegens het feit dat de nieuwe en bruikbare verbinding SF-1739 HP een aanzienlijk hogere toxiciteit vertoont 30 verder onderzoek verricht aan derivaten van de verbinding SF-1739 HP
790 47 66 - 2 - v » teneinde de toxiciteit daarvan te verlagen en er is ook gevonden, dat een nieuwe groep derivaten van stof SF-1739 HP, η. 1. stof SF—1739 HP-C en stof SF-1739 HP-F, kan worden verkregen door reaktie van verbinding SF-1739 HP met een cyanide of formamide en deze kunnen op bevredigende 5 wijze worden gebruikt voor het beoogde doel.
Anderzijds hebben we verschillende andere metabolieten onder-|zocht, die gevormd kunnen worden in een kweekbouillon door het kweken jvan actinomyceten, zoals Streptomyces griseoplanus SF-1739 (üap.O.S.
I | i125798/1976).Als gevolg daarvan hebben we gevonden, dat er in een kweek-1Q |bouillon gele metabolieten worden gevormd, die duidelijk anders zijn dan verbinding SF-1739, ofschoon ze ook Rf waarden bezitten, en dat ;verbinding SF-1739 HP-3 en verbinding SF-1739 HP-5 als nieuwe antibiotische stoffen verkregen kunnen warden uit de gele metabolieten door ] 3 )behandeling met een sterk zuur. j 15 De uitvinding heeft derhalve ten doel een nieuwe groep van j :vijf antibiotische verbindingen te verschaffen; verbinding SF-1739 HP, verbinding SF-1739':HP-C, verbinding SF-1739 HP-F, verbinding SF-1739 :HP-3 en verbinding SF-1739 HP-5.
Verder heeft de uitvinding ten doel een werkwijze te verschaf-20 ten voor de bereiding van deze antibiotische verbindingen.
| Tevens heeft de uitvinding ten doel een antibacteriëel en an- jtitumorpreparaat te verschaffen, dat als actief bestanddeel tenminste één van de genoemde derivaten van verbinding SF-1739 bevat.
Zoals hierliDven vermeld, verschaft de uitvinding vijf ver-25 Ischillende derivaten van de verbinding SF-1739.Deze derivaten en hun ’respectieve bereiding worden hieronder afzonderlijk nader beschreven, j I. Verbinding SF-1739 HP
I (l) Fysisch-chemische eigenschappen;
Deze stof heeft geen scherp smeltpunt en smelt onder zwart j 30 iworden over een breed trajekt dat bij omstreeks 150-18Q°C begint.Hij
Jheeft een u.v. absorptiespektrum, als weergegeven in Fig.1, in methano] (aangegeven met een getrokken lijn (——-} in Fig.1) met drie absorptiE
λώ! maxima bij 220 nm (E'a a 407 }, 275 nm (132) en 535 nm (21), die in .0,05 n HCl-95$ig methanol ( aangegeven met de stippellijn(....) in 35 Fig. 1 ) met absorptie maxima( twee) bij 265 nm 754), 410(16) er die in 0,05 n NaOH- 95P/aig methanol (aangegeven met een kettinglijn 7904766 _ 3 _ *> i j (---)in Fig.1) met absorbtie maxima bij 221 nm = 440), 277(124), j345(schouder) en 540(24).Hij geeft een infraroodspektrum (in Nujol) i ; zoals weergegeven in Fig.2 met karakteristieke absorptiebanden bij !3350, 1655, 1600, 1540, 1355, 1265, 1235, 1180, 1120, 1080, 1020, 1000, -1 5 !965, 945, 920, 910, 865, 830, 790 en 750 cm en een k.m.r. spektrum ( in D O] zoals weergegeven in Fig.3.Zijn massasprektrum vertoont pie- ] ^ 1 ken bij m/e 412, 430, zodat zijn mol.gew. ongeveer dat van de verbin- i ding SF—1739 geschat wordt te zijn.De analytische samenstelling ervan : is: C 62,19$, Η 6,955&, N 8,50$, 0 22,36$(uit verschil).Hij heeft een { t i 10 optische draaiings dispersiekromme als weergegeven in Fig.4, waaruit j zijn soortelijke draaiing +70° wordt berekend (in 0,05$ig metha nol) .Het is een zwart-paarse stof die gemakkelijk oplosbaar is in water en methanol, oplosbaar is in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar is in hexaan.De Rf waarden over een siliciumdioxyde gel dunne laag j 15 chromatografieplaat zijn 0,45 bij ontwikkelen met chloroform:methanol (9:1) en 0,23 bij ontwikkelen met π-butanol:methanol: 0,1 n HCl(4:2:1),, terwijl de overeenkomstige waarden voor de stof SF-1739 respectievelijk 0,76 en 0,39-bedragen.De stabiliteit van verbinding SF-1739 HP is aanzienlijk beter in vergelijking met die van het uitgangsmateriaal SF-20 1739 en stabiel in zowel zuur als alkalisch milieu.Hij is b.v. zelfs na een nacht lang in 5 π HG1 bij kamertemperatuur volkomen stabiel, terwijl het uitgangsmateriaal SF-1739 vrijwel volledig wordt omgezet in verbinding SF-1739 HP.Ook na een nacht lang in 0,1 n NaOH/methanol bij kamertemperatuur vertoont hij geen enkele aanmerkelijke verminde— 25 ring van antibacteriële activiteit, terwijl het uitgangsmateriaal ! SF-1739 aanzienlijk gedesactiveerd wordt. j t
(2) Bereiding: I
Deze verbinding kan worden bereid uit de verbinding SF-1739 i ! door behandeling met een zuur.Als voor deze behandeling te gebruiken 30 zuur kamen in aanmerking een mineraal zuur, zoals zoutzuur, broomwater- * istofzuur, zwavelzuur, of een organsich zuur, zoals b.v. trifluorazijn- ; zuur, methaansulfonzuur of trifluormethaansulfonzuur.De reaktieparame-j ters kunnen variëren, afhankelijk van de aard en de concentratie van het gebruikte zuur en het te gebruiken oplosmiddel.In het geval van 35 een mineraal zuur is het wenselijk dat de behandeling wordt uitgevoerd j onder koeling of bij kamertemperatuur gedurende_1 dag tot 1 week, wan-! 7904766 £ ? - 4-
"neer’een hoge concentratie van 5-10 n wordt gebruikt of bij kamertempe-ratuur of hoger gedurende 1 tot verscheidene dagen wanneer een lagere concentratie van ten hoogste 5 n wordt gebruikt.Bij een verhoogde temperatuur van meer dan B0°C is soms de vorming van nevenprodukten ver-5 hoogd.De behandeling verloopt tamelijk snel in een waterige oplossing, terwijl hij langzamer verloopt in waterige methanol.Omzetting van de I verbinding SF-1739 in verbinding SF-1739 HP kan geschieden bij een pH
I beneden 3.
s
j Na voltooiing van de behandeling kan verbinding SF-1739 HP
10 igemakkelijk uit het reaktiemengsel worden teruggewonnen volgens een ;gebruikelijke methode, met gebruikmaking van de hierboven vermelde fysisch-chemische eigenschappen van verbinding SF-1739 HP.Het reaktie- ; mengsel kan b.v. worden geneutralizeerd met een base, b.v. natriumwa- | ! terstofcarbonaat, kaliumcarbonaat of dergelijke, tot droog worden gecoi4-
5 I
15 centreerd en het residu wordt dan geëxtraheerd met methanol, waarna het extrakt direkt wordt gezuiverd door een preparatieve siliciumdioxyde :gel dunne laag chromatografie.In plaats daarvan kan het reaktiemengsel, ‘omdat met deze behandeling minder nevenprodukten worden gevormd, worden geconcentreerd, het residu in methanol worden opgelast en de verkregen 20 oplossing worden geneutralizeerd en daarna door een kolom van Sephadex LH-20(handelsnaam) worden gevoerd, die vervolgens wordt ontwikkeld met ;methanol of een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol, teneinde het gewenste produkt te zuiveren.
II. Verbinding SF-1739 HP-C en SF-1739 HP-F.
25 ] Il-a.Verbinding SF-1739 HP-G.
! (1) Fysisch-chemische eigenschappen:
Deze verbinding heeft geen scherp smeltpunt en smelt onder I Jzwart worden over een breed trajekt, dat begint bij omstreeks 120-150°C|. Hij heeft een u,v. spektrum in methanol zoals weergegeven in Fig,5 · 30 (aangegeven door een getrokken lijn in Fig.5) met drie absorptie maxima ! Λϋί bij 222 nm (EJ = 400), 273 nm (146) en 540 nm(30), die in 0,1 n HC1-* i cm 90}4ig methanol (aangegeven met een stippellijn in Fig.5) met absorptie
aoL
maxima bij 204 nm, 266 nm,174) en 410 nm(22) en één in 0,1 n
Na0H-905&ig methanol (aangegeven met een kettinglijn in Fig.5) met ab- 1°ii 35 sorptie maxima bij 222nm (E^s 422), 275 nm(l40) en 550 nm(32).Hij heeft een i.r.absorptie spektrum (in Nujol) als weergegeven in Fig,6 7904766 — 5 - f £ [iiiët karakteristieke absorptie banden bij 3350, 1660, 1535, 1355, 1265, » {1235, 1200, 1175, 1140, 1120, 1080, 1060, 1000, 940, 910, 880, 835 en —1 '795 cm ; optische draaiingskromme zoals weergegeven in Fig.7 en k.m.r. spektrum (in D^O) zoals weergegeven in Fig.8.De analy.ische saraenstel-5 ‘ling is: C 59,5856, Η 6,1<^6, N 12,63$ en 0 21,65$ (uit verschil),Het is peen zwart-paarse stof die gemakkelijk oplosbaar is in water en methanol, oplosbaar is in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar is in hexaan.
Zijn Rf waarden over siliciumdioxyde gel dunne,laag plaat zijn 0,40 bij ontwikkeling met chloroform:methanol (9:1) en 0,70 bij ontwikkeling met 10 ethylacetaat:methanol (3:2), terwijl de overeenkomstige waarden voor ! verbinding SF-1739 respectievelijk 0,26 en 0,31 bedragen,Hij is stabiel in droge toestand en in neutrale, zure en alkalisch methanolische oo- ' lossing, : (M-b) Verbinding SF-1739 HP-F j 15 (1) Fysisch-chemische eigenschappen:
Deze verbinding heeft geen scherp smeltpunt en smelt onder zwart worden over een breed trajekt dat bij omstreeks 110-140°C begint,!
Hij heeft een u.v.absorptie spektrum in methanol zoals aangegeven in j
Fig.9 (aangegeven met een getrokken lijn in Fig.9) met drie absorptie 20 maxima bij 220 nm, 275 nm (Ε1ί° = 121) en 540 nm (24), die in 0,1 n i cm HCl-90$ig methanol(aangegeven met een stippellijn in Fig.9) met absorptie maxima bij 205 nm,.268 nm (E?^ = 133) en 405 nm(l9) en die in t cm 0,1 n Na0H-90$ig methanol (aangegeven met een kettinglijn in Fig.9) bij
juJ
221 nm, 277 nm (£* = 117) en 540 nm(29).Hij heeft een i.r.absorptie t cm 25 spektrum (in Nujol) als weergegeven in Fig.10 met karakteristieke ab- sorptiebanden bij 3300, 1660, 1530, 1350, 1310, 1265, 1235, 1205, 1175,] -i s 1125, 1085, 1025, 1000, 940, 920, 830 en 795 cm .Zijn analytische sa- · menstelling is: C 57,26$, H 6,33$, N 12,14$ en 0 24,27$ (uit verschil).{
Het is een zwartpaarse stof die gemakkelijk oplosbaar is in water en 30 methanol, oplosbaar is in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar is 'dn hexaan.Zijn Rf waarden over een siliciumdioxyde gel dunne laag plaat zijn 0,28 bij ontwikkeling in chloroform:methanol(9:1) en 0,53 bij ont-wikkeling met ethylacetaat:methanol (3:2), terwijl de overeenkomstige i waarden voor verbinding SF-1739 HP respectievelijk 0,26 en 0,31 zijn.
35 Hij is stabiel in droge toestand en in neutrale en alkalische methano- ; lische, maar minder stabiel in zure methanolische oplossing. ; 7904766 - 6- I (H-c) bereiding van bside verbindingen
Verbinding SF-1739 HP-C kan worden bereid uit verbinding SF-1739 HP, die verkregen wordt zoals vermeld onder l(;2), door reaktie |met een cyanide.
i 5 Van de cyaniden, die gebruikt kunnen worden, worden als voor- (beelden genoemd een alkali metaal, aardalkalimetaal, metaal of organisch s * amine(met inbegrip van ammoniak) zout van blauwzuur, zoals natrium, ka-lium, lithium, magnesium of ammoniumcyanide, of een verbinding die in ! staat is een cyanide ion (CN ) secundair te verschaffen, zoals broom- j 10 cyaan. | , Anderzijds kan verbinding SF-1739 HP-F uit verbinding SF-173^ HP warden bereid door reaktie met formamide. t i l i In beide gevallen verloopt de reaktie snel onder koelen of f ' i ;bij kamertemperatuur en is deze in 5-30 min. voltooid.Bij een verhoogde 15 temperatuur boven kamertemperatuur treedt soms een verhoogde vorming van i nevenprodukten op.Als voorbeelden van oplosmiddelen voor de reaktie die in de voorkomende gevallen kunnen worden gebruikt worden genoemd: water, 1 een alcohol, dimethylformamide, een gemengd oplosmiddel van een water-mengbaar organisch oplosmiddel en water.Bovendien kan formamide in over-r 20 maat worden gebruikt zodat het zowel als reagens als ook oplosmiddel ;fungeert voor de bereiding van verbinding SF-1739 HP-F. j Na voltooiing van de reaktie kan het gewenste produkt gemak- kelijk worden teruggewonnen en gezuiverd volgens een gebruikelijke , methode met gebruikmaking van de fysisch-rchemische eigenschappen van 25 |iedere verbinding,Het reaktiemengsel kan b.v. tot droog worden geconcer- treerd en het residu warden geëxtraheerd met methanol en daarna wordt Ihet extract direkt gezuiverd door een preparatieve siliciumdisxyde gel.
i [ |dunne laag chromatografie, j
In plaats daarvan kan het reaktiemengsel, omdat bij elke reak-
J
30 itie minder nevenprodukten worden gevormd, worden geconcentreerd, het !residu worden opgelost in methanol en de verkregen oplossing dan door een kolom van Sephadex LH-20(handelsnaam) worden gevoerd, die vervolgens kan worden ontwikkeld met methanol of een gemengd oplosmiddel van ethyl-acetaat en methanol om het gewenste produkt te zuiveren.
35 III. Verbinding SF-1739 HP-5 en verbinding SF-1739 HP-3 __ _____(m-a) Verbinding SF-1739 HP-5 7904766 * * -η - (l) Fysisch-chemische eigenschappen;
Deze stof is een zwart-pasrse, poederige stof zonder scherp smeltpunt en smelt onder zwart worden over een breed trajekt, dat bij :ongeveer 150-180¾ begint.Hij heeft, zoals te zien is in Fig.11, een 5 ;u.v.absorptiespektrum in methanol (aangegeven met een getrokken lijn in Fig.11) met drie absorptie maxima bij 220 nm(E ^ =375), 275 ran(156}, cm en 535 nm (28), die in 0,05 n HCl-95$ig methanol (aangegeven met een 10/ stippellijn in Fig.11) met twee absorptie maxima hij 266 nm (E'^cm=199) en 410 nm(22) en die in 0,05 n NaOH-95$ig methanol (aangegeven met een 10 ketting lijn in Fig. 11) met absorptie maxima bij 276 nm (E^m=148) en 550 nm(34).Hij heeft een i.r.absorptie spektrum (in Nujol) als aangegeven in Fig.12 met karakteristieke absorptiebanden bij 3300, 1655, 1600,.
1540, 1350, 1260, 1235, 1175, 1085, 1025, 1000, 905, 865, 835, 790 en ' 775 cm en ook een k.m.r. spektrum (in D^O) als weergegeven in Fig.13.! 15 Analyse van C-13 k.m.r.spektrum geeft aan, dat tenminste 19 koolstof-atomen in het molecuul van verbinding SF-1739 HP-5 aanwezig zijn.Zijn mol.gew. wordt geschat op ongeveer 550 volgens een dampdrukmethode.Hij heeft als analytische samenstelling: C 60,93$, H 7,05$, N 8,41$ en 0 23,61$ (uit verschil).Hij is goed oplosbaar in water en methanol, op— 20 losbaar in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan.Zijn
Rf waarden over een siliciumdioxyde gel dunne laag plaat zijn 0,12 bij ontwikkelen met chloroform:methanol(9:1) en 0,12 bij ontwikkelen met ethylacetaat:methanol(3:2), terwijl de overeenkomstige waarden van ver-j binding SF-1739 HP respectievelijk 0,26 en 0,31 bedragen.Hij is stabiel 25 in droge toestand en in methanol, maar enigszins onstabiel in zure methanol en minder--stabiel in alkalische methanol.
(Hï-b) Verbinding SF-1739 HP-3 (1) Fysisch chemische eigenschappen: j
Oeze stof is zwart-oaars en poederig, bezit geen scherp smelt-30 punt en smelt onder zwart worden over een breed trajekt dat begint bij mngeveer 130-150¾.Hij heeft, zoals te zien is in Fig. 14, een u.v. ab- \ sorptie spektrum in methanol (aangegeven met een getrokken lijn in i 1$ !
Fig. 14) met vier absorptie maxima of buigingen bij 219 nm (E^m=890), 267 nm(314), 330 nm(schouder) en 543 nm(54), die in 0,05 n HCl-95$ig : 35 methanol (aangegeven met eensstippellijn in Fig.14) met drie maxima bij 264 nm (E^.37g), 325 nm(62), 420 nm(40) en die in_0,05 n NaOH- ; 7904766 — θ - 95P/cdg methanol.....(aangegeven met een kettinglijn in Fig.14) met drie maxi ma bij 267 nm (E?^0 =276), 375 nm(44) en 543 nm(64).Hij heeft ook een i cm i.r.spektrum [in Nujol) als weergegeven in Fig. 15, met karakteristieke absorptiebanden bij 3355, 1680, 1655, 1600, 1545, 1350, 1310, 1265, 118D, 5 1155, 1085, 1070, 1055, 1020, 950, 955, 900, 835, en 790 cm"1 en een jk.m.r. spektrum (in D^O) als weergegeven in Fig.16.Zijn mol.gew. be- ]draagt ongeveer 350 volgens een dampdrukmethode.Zijn analytische samen-* ) * ;stelling is: C 64,13%, H 5,01%, N 9,25%, 0 21,61% (uit verschil).Hij is igoed oplosbaar in water en methanol, oplosbaar in aceton en ethylacetaat, 10 :en slecht oplosbaar in hexaan.Zijn Rf waarden over siliciumdioxyde gel j :dunne laag plaat zijn 0,22 bij ontwikkelen met chloroform:methanol(9:1)| en 0,39 bij ontwikkelen met ethylacetaat:methanol(3:2), terwijl de overeenkomstige waarden van verbinding SF-1739 HP respectievelijk 0,26 en ! 0,31 bedragen.Hij is stabiel in neutrale en zure methanol, maar minder j 15 stabiel in alkalische methanol. j (iïl-c) Bereiding van beide verbindingen j
Deze verbindingen kunnen worden bereid uit natuurlijke gele metabolieten door behandeling met een zuur; deze metabolieten worden gevormd in een gekweekte bouillon door kweken van actinomyceten, zoals 20 Streptomyces griseoplanus stam SF-1739, zoals beschreven in bovengenoemde Jap.O.S.
j Als voorbeelden van zuren, die voor deze behandeling gebruikt kunnen worden, worden genoemd minerale zuren, zoals zoutzuur, broomwater-, staf zuur en. zwavelzuur, en organische zuren', zoals trifluorazijnzuur, 25 'methaansulfonzuur en trifluormethaansulfonzuur.De reaktieparameters kunr nen variëren, afhankelijk van de aard en de concentratie van het gebruikte zuur en het te gebruiken oplosmiddel.In het geval van een mine-· raai zuur in het wenselijk de behandeling uit te voeren onder koeling j of bij kamertemperatuur gedurende 1 dag tat 1 week indien een hoge 30 ’concentratie van 5-10 n wordt gebruikt, of bij kamertemperatuur of ho- ! |ger gedurende 1 tot verscheidene dagen, indien een lagere concentratie van niet meer dan 5 n wordt gebruikt.Bij een verhoogde temperatuur van meer dan 80°C is de vorming van nevenprodukten soms tamelijk verhoogd.
De behandeling verloopt tamelijk snel in een waterige oplossing, terwijl 35 hij langzamer verloopt in waterige methanol.Omzetting van de gele meta-i j boïieten in verbindingen SF-1739 HP-3 en SF-1739 HP-5 vindt plaats bij j 7904766 - 9 - * % jeen pH beneden 3.
] Na voltooiing van de behandeling kunnen de verbindingen |SF—1739 HP—3 en SF-1739 HP-S gemakkelijk worden teruggewonnen uit het jreaktiemengsel volgens een gebruikelijke methode, met gebruikmaking var 5 |de bovengenoemde fysisch-chemische eigenschappen van de verbindingen | ï .SF-1739 HP-3 en SF-1739 HP-S.Het reaktiemengsel kan b.v. worden geneu- j 1 •tralizeerd met een base, b.v. natriumwaterstofcarbonaat of kaliumcarbo- ;naat, tot droog worden geconcentreerd en het residu wordt geëxtraheerd ; » jmet methanol en daarna wordt het extrakt direkt gezuiverd met een prepa- • i 10 datieve siliciumdioxyde gel dunne laag chromatografie.ln plaats daarvan kan het reaktiemengsel, omdat bij deze behandeling minder nevenproduk- ; ten worden gevormd,warden geconcentreerd, het residu in methanol worden opgelost en de verkregen oplossing worden geneutralizeerd en daarna .. door een kolom Sephadex LH-20(handelsnaam) worden gevoerd, die kan \ 15 worden ontwikkeld met methanol of een gemengd oplosmiddel van ethylace-taat en methanol om de gewenste produkten te zuiveren.
(ill-d) Ter vergelijking worden de stam SF-1739, die de gele j uitgangsmetabalieten voor deze bereiding kan verschaffen alsmede de bereiding van de gele metabolieten hieronder nader toegeiicht.
20 Streptomyces griseoplanus stam SF-1739 is gedeponeerd ander nr.3002 bij het Technical Research Institute of Microbial Industry,
Agency of Industrial Science & Technology, Ministry of International Trade and Industry, Japan, en onder nr.31451 bij de American Type Culture Collection(ATCC),U.S.A.Morfologische kenmerken van de bovenge-25 noemde stam nr.3002 zijn als volgt: (i) Morfologie:
Lucht mycelium groeit overvloedig op havermeel-agar, gist- ! moutagar e.d. met rijke sporevorming.Eenvoudige takken worden waargenomen maar trosachtige vertakkingen worden niet gezien.Aan de bovenkant ! 30 :van het lucht mycelium vormt zich een losse open spiraal.Een specifieke i · lconfiguratie, zoals scleratia, wordt niet waargenomen.Bij waarneming j onder een microscoop is het sporeoppervlak wrattig maar gedeeltelijk ] als met een ruggegraat.De sporen hebben een elliptische tot kort cylin-drische vorm en zijn 0,6-0,8 x 0,8-1,2 μπι van afmeting.Sporeketens be-35 vatten in het algemeen 10 of meer sporen per sporeketen. ! ....... lil I .1,1. - _ _ U1L|___ _____ „ . ^ ^ * 7904766 ί < - 10- t (II) Groei op verschillende media (waargenomen na kweken bi.j 28°Cl.
Medium Groei en kleur Lucht Oplosbaar mycelium pigment 5 Sucrose. goed, bleek grijs geen nitraat.agar geelgrijs )Glucose. gering, room weinig, wit geen iasparagine.agar |
i I
; Glycerol. bleekgrijs grijs geen 10 jasparagine agar iZetmeel.agar goed, bleek grijs- geen geelgrijs, iets olijfgrijs olijfgrijs jHavermeel.agar goed, bleek overvloedig, geen j 15 l geelgrijs grijs ; j
Gist.mout.agar goed, grijzig overvloedig geen J
geelbruin donkergrijs i \
Tyrosine.agar donkergrijs olijfgrijs geen !
Voedingsmiddel. bleekgeel- grijs geen 20 agar grijsgeel 1 (iU·} Fysiologische eigenschappen:
Temperatuurtrajekt voor groei: 20-40°C op gist.mout.agar medium
Vloeibaar worden van gelatine:langzaam bij kweken bij 20°C gedurende niet minder dan 21 dagen.
• o 25 Hydrolyse van zetmeel: positief(sterk bij 28 C).
Coaguleren van taptemelk: positief (sterk bij 28°C en 37°C).
Retoniseren van taptemelk: positief (bij 28°C en 37°c).
i
Melanine vorming: negatief, | ! (iV) Koolstofbron gebruikspatroon (op Pridham-Gottlieb's agar 30 j medium bij 2B0C).#·· i D-glucose + I-inositol + i 0-fructose + L-arabinose + ! D-xylose + Rhamnose + i D-mannitol + Sucrose + 35 Raffinose -
De bovengenoemde eigenschappen samenvattend behoort stam SF-1739 tot het genus Streptomyces, is spiraalvormig aan de bovenkant j van lucht mycelium en heeft een wrattif sporeoppervlak.Groei op ver-schillende media is grijs tot grijzig geeltruin__en luchtmycelium is__ 7904766 *· » _-11 -_ j grijs.Melanine vorming wordt niet waargenomen, noch worden oplosbare J pigmenten gezien.
| j De eigenschappen van de stam SF-1739 komen het sterkst aver- I een met die van Streptomyces gryseoplanus van de species van het genus 5 ; Streptcmyces.Meer in het bijzonder zijn beide volkomen gewoon in spiraal vorming, wrattig sporeoppervlak, grijs lucht mycelium, geen melanine j vorming.In vergelijking van de stam SF-1739 met Streotomyces gryseoola-nus zoals beschreven in ISP (international Streptomyces Project) (zie j llnt.J.of Systemetic Bacteriology, J8, 124—126(1968)), is de in ISP ' 10 ; vermelde stam afwijkend van de stam SF-1739 wat betreft slechte groei l op zetmeel.agar, verbruik van raffinose en niet-verbruik van sucrose, i L-inositol, D-mannitol en rhamnase, maar eerstgenoemde komt sterk overeen met de laatstgenoemde in sporeoppervlak dat wrattig, tot enigszins -met een ruggegraat is. f 15 Uit het bovenstaande is het waarschijnlijk dat de stam SF- 1739 behoort tot het species Streptomyces griseoplanus omdat de morfo- logische eigenschappen volkomen met elkaar overeenstemmen en ze ook andere belangrijke eigenschappen gemeen hebben.Maar de eerstgenoemde wijkt af van de stam als vermeld in ISP in koolstofbron verbruiksna-20 troon en andere.Daarom is de stam SF-1739 genoemd Streptomyces griseoplanus stam SF-1739.
Ofschoon de bereiding hierin in hoofdzaak is uiteengezet met betrekking tot de stam SF-1739, is het bekend, dat verschillende eigenschappen van alle microorganismen die behoren tot het genus Streptomyces 25 niet vastliggen, maar microorganismen van het genus Streotomyces kunnen gemakkelijk natuurlijk of kunstmatig worden gevarieerd.Derhalve dient j te worden opgemerkt, dat alle stammen, die in staat zijn de als uit- \ :gangsmateriaal gebruikte antibiotische gele metabolieten te vormen en j behoren tot het genus Streotomyces, met inbegrip van varianten en mu- ' 30 tanten, overeenkomstig de uitvinding gebruikt kunnen worden.
j ; ï Het kweken kan bevredigend worden uitgevoerd op dezelfde wij ze als gewoonlijk wordt toegepast voor het kweken van enigerlei stam van het genus Streptomyces.Als bestanddelen van het medium kan men ! i ieder bekend voedingsmateriaal voor het genus Streotomyces gebruiken, j 35 Als koolstofbron kan men b.v. glucose, sucrose, zetmeel, glycerol, mais stroop, melasse, of sojabonenolie gebruiken.Als stikstofbron kan: men ; 7904766 9 _ ii -12 - sojabonenmeel, tarwekiemen, vleesextract, pepton, droge gist, mais week vloeistof,ammoniumsulfaat, natriumnitraat e.d. gebruiken.Verder kunnen zo nodig anorganische zouten, zoals calciumcarbonaat, natriumchloride, kaliumchloride, fosfaten e.d. aan een medium worden toegevoegd.Eveneens 5 een kleine hoeveelheid van iedere stof, die de groei van de stam kan jbevorderen en de vorming van de antibiotische gele metabolieten kan iversnellen. : | Het kweken kan worden uitgevoerd volgens de vloeibare kweek, j jzoals gewoonlijk wordt toegepast voor het bereiden van bekende antibio— 10 jtische stoffen, liefst in ondergedompelde kweek.De kweektemperatuur j ,ligt bij voorkeur in het trajekt van 25-35°C, veelal omstreeks 28°C. ] I ί
Maximum produktie kan gewoonlijk warden verkregen in 2-6 dagen. ; l 1
De aldus verzamelde &ele metabolieten in een kweekbouillon ‘ jzijn basische, semi-wateroplosbare stoffen, die bijzonder onstabiel j 15 zijn en zijn niet,met goed gevolg geïsoleerd en geïdentificeerd. j i f
Bij gebruik van de bovengenoemde metabolieten voor de behande-,ling met een zuur teneinde verbindingen SF-1739 HP-3 en SF-1739 HP-5 te vormen, kan een kweekbouillon, die de metabolieten bevat, als zodanxg met een zuur worden behandeld,In plaats daarvan en gemakkelijker kunnen 20 de metabolieten worden geconcentreerd en vervolgens worden onderworpen aan de zuurbehandeling, ! Voor deze voorkeursconcentratie van de metabolieten kan men iedere bekende techniek gebruiken die gewoonlijk wordt toegepast voor .het terugwinnen van een basisch, semi-wateroplosbaar natuurorodukt.Een 25 Igekweekte bouillon kan b.v. worden gefiltreerd, het filtraat basisch ,worden gemaakt, verzadigd met natriumchloride, ammoniumsulfaat e.d. en ‘daarna worden geëxtraheerd met een niet watermengbaar organisch oplos- i :middel, b.v. n-butanol, ethylacetaat, butylacetaat, of ether.Het fil- j traat kan ook worden geadsorbeerd op een kationen uitwisselingshars, ; 30 zoals Amberlite IRC-50, CG-50, IR-120 of Dowex 50W en daarna kan elutie geschieden met een zuur, zoals zoutzuur of zwavelzuur, teneinde de metabolieten in geconcentreerde toestand te verkrijgen. j
Om de metabolieten in de zuiverder toestand te verkrijgen kan ï men iedere combinatie van de bovengenoemde extractietechnieken gebruiken 35 en in plaats daarvan kan men adsorptie uitvoeren met een hars, b.v. | _____ ί XAD-2, desorptie, zuivering door kolomchromatografie met Sephadex G—10j 790 4 7 66 * * - 13- I(handelsnaam}, carboxymethylcellulose e.d. en/of schrappen met een jsiliciumdioxyde gel dunne laag plaat, e.d.
Tenslotte kunnen de aldus geconcentreerde en gefractioneerde !metabolieten bij voorkeur worden gebruikt voor de zuurbehandeling om 5 ‘de verbindingen SF-1739 HP-3 en SF-1739 HP-5 te vormen.
Biologische activiteiten van derivaten van verbinding SF-1739 volgens de uitvinding zijn hieronder vermeld. I
I.Antibacteriële activiteit.
" I
Tabel A vermeldt de minimum inhiberende concentratie van de vijf deri- i 10 vaten van verbinding SF-1739 volgens de uitvinding. j
Tabel A j
Antibacteriële activiteit van derivaten van verbinding SF-1739 · _MIC ( iug/ml)_ j 15 Bacterie Verbinding SF-1739 _ HP HP-C HP-F HP-5 HP-3_
Bacillus subtilis ^0,09 0,78 1,56 12,5 3,1 ]
Staphylococcus aureus 209P<Q,09 3,125 1,25 50 3,1
Sarcina lutea <0,09 <0,19 0,39 6,25 0,78 20 Escherichia calx 3,125 >100 >100 >100 >100
Escherichia coli K-12R 3,125 >100: »00 >100 >100
Klebsiella pneumonia 3,125 50 >100’. >100 >100
Pseudomonasqaeruginosa 3,125 >100 >100 >100 >100
Proteus vulgaris 0,39 50 6,25 >100 >IQQ
25 II.Antitumor activiteit a. In vitro cytooathogene activiteit
Tabel B vermeldt de minimale cytopathogene concentratie van de vijf derivaten van verbinding SF-1739 volgens de uitvinding. j f b. In vivo carcinostatische werking bij muizen 30 Manlijke GDF^ stam muizen (ongeveer 5 weken oud, gewicht |19 ± 1 g, iedere groep bestond uit 3-5 dieren) werden intraperitanaal ; geinoculeerd met P-388 leukemie cellen in een concentratie van 10 / ; ; 0,02 ml/muis.Iedere te onderzoeken stof werd ODgelost in water in de aangegeven dosis en intraperitonaal toegediend met 2-0,2 ml/dag/muis ? 35 gedurende 3 opeenvolgende dagen na 24 uur na de inoculatie.Daarna werd -een toename van de lebensduur(lLSj berekend.Resultaten in Tabel C. j 7904766 9 -14 - ~~ Tabel B ™
Proef verbinding Minimum cytopathogene concentratie (jug/ml)* __________________ HeLa S3 Hep, nr,2 Sarcoma 180 SF-1739 HP 0,9 0,4 0,4 5 SF-1739 HP-C 0,9 0,4 0,9 SF-1739 HP-F 0,9 0,4 0,9 SF-1739 HP-5 7,8 1,9 3,9 SF-1739 HP-3 3,9 a Bepaald na 48 uur weefselkweek.
10 Tabel C
:Proef verbinding Dosis (mg/kg) ILS (%) j SF-1739 HP 2 75,0 : ; 1 43,3 ί 0.5 43,3 ! 15 _0.25_45.0 | SF-1739 HP-C 16 70,2 j
, 8 53,8 I
4 113,5 2 61,5 20 ___1_59.4 SF-1739 HP-F 16 47,1 ;_8_34,6 SF-1739 HP-5 40 56,7 20 51,9 25 ! 8 30,0 \_4_ 25,0 III. Acute toxiciteit jTabel D vermeldt de acute toxiciteit (LDgg) van de vijf derivaten van !verbinding SF-1739 volgens de uitvinding, bij intraveneuze toediening 30 ;aan muizen.
; Verbinding LDso (mg/kg) SF-1739 HP " 2 SF-1739 HP-C 20-25 ] SF-1739 HP-F >25 35 I SF-1739 HP-5 >10 SF-1739 HP-3_>10_ SF-1739 0,45
Voor de toepassing van de derivaten van verbinding SF-1739 volgens de uitvinding voor de behandeling van verschillende typen tu- 40 moren kunnen ze oraal of parenteraal worden toegediend in de vorm van 7904766 - 15- jeen preparaat, gewoanlijk vermengd met een vaste of vloeibare, farma- j ceutisch aanvaardbare drager of excipient.Hat vaste preparaat voor ora- | le toediening kan bestaan uit een capsule, een tablet, een korrel, een i zuigtablet of dergelijke, en een plaatselijk aan te brengen preparaat 5 : kan b.v. bestaan uit een zetpil of een zalf.Het vloeibare preparaat ; kan bestaan uit b.v. een oplossing, een suspensie, een stroop, en oraal, ( plaatselijk af door injectie worden toegediend.Dergelijke preoaraten * 'kunnen gemakkelijk warden gevormd uit gebruikelijke materialen met ie- ' dere de vakman bekende geschikte techniek,De hoeveelheid actief bestand- 10 deel in het betreffende preparaat of de samenstelling alsook de keuze ]
van de preparaatvorm die genomen moet worden hangt gewoonlijk af van S
» de aard en de ernst van de te behandelen ziekte, de wijze van toedie- t
ning, lichaamsgewicht en leeftijd van de patient, activiteit en toxiciteit van de derivaten van verbinding SF-1739 etc. I
15 Voor het geval van een injecteerbaar preparaat is het voor volwassenen gewenst dit subcutaan, intramusculair of bij voorkeur in- ; traveneus of intraarterieel toe te dienen in een dagelijkse dosis van 1-100 mg over een aaneensluitend aantal dagen of in een dosis van 2-20C mg om de andere dag of iedere drie dagen.Het kan soms doelmatig zijn 20 voor het type tumor om het preparaat direkt in de tumor zelf te spuiten.
Bij orale toediening is het voor volwassenen gewenst om het preparaat toe te dienen in een enkele dagelijkse dosis van 1-500 mg iedere dag of om de dag.
Bij plaatselijke toediening kan het actieve bestanddeel rechij-25 streeks op een aangetast, of ziek deel worden aangebracht in de vorm var een mengsel met een geschikte basis , zodat het 1-20% actief bestanddeel bevat. I
Ook kan men één of meer actieve derivaten volgens de uitvin-! | ding gebruiken, hetzij alleen, of in combinatie met andere bekende anti-30 tumor middelen en/of de één of andere immunoversneller.
\ In het geval dat het betreffende derivaat van verbinding SF-1 i 1739 gebruikt moet warden als antimicrobieel middel, in het bijzonder I een antibacterieel middel, kan het ook oraal of parenteraal worden toegediend in de vorm van een vast of vloeibaar preparaat, zoals gewoon- ‘ 35 lijk wordt gebruikt voor andere bekende antibacteriele middelen of j antibiotica.Als preparaat voor orale toediening kan men b.v. een capsu-f 7904756 —16 - "Ie, een tablet, een poeder, een korrel, een oplossing, een suspensie of een stroop gebruiken.Voor plaatselijke toediening worden als voorbeelden een zetpil en een zalf genoemd.Als preparaat voor parenterale toediening kan men een injecteerbare oplossing of suspensie gebruiken, en 5 het preparaat kan langs subcutane, intramusculaire of intraveneuze weg i worden toegediend.De hoeveelheid toe te dienen actief derivaat varieert i j afhankelijk van de aard en de ernst van de ziekte, het lichaamsgewicht
| I
jen de leeftijd van de patient, de activiteit en toxiciteit van de deri-; ivaten van verbinding SF-1739 en andere factoren, maar het werkzame de-! 10 jrivaat wordt voor volwassenen ,gewoonlijk gebruikt in een dagelijkse jdosis van 1-500 mg voor orale toediening in een eenheidsdoseringsvorm of verschillende verdeelde vormen, of in een enkelvoudige dosis an 11-100 mg voor parenterale, b.v. intramusculaire of intraveneuze toedieJ ;ning.Een arts kan een hogere of lagere dosis verkiezen en gebruiken, ir{ t 15 het bijzonder rekening houdend met de ernst van een ziekte, de fysieke i omstandigheden van de patient en eventuele nadelige uitwerking. \
Het derivaat van verbinding SF—1739 volgens de uitvinding kan ;ofwel als zodanig, of als een mengsel met, af in combinatie met één of 'ander bekend antibacteriëel middel, zoals verschillende antibiotica, 20 worden gebruikt,
De onderstaande voorbeelden^dienen ter nadere toelichting i ivan de uitvinding.
Voorbeeld I
; Bereiding van verbinding SF-1739 HP
25 i Een oplossing van 6 mg SF-1739 hydrochloride in 3 ml 5 n .zoutzuur liet men 1 week bij kamertemperatuur staan,De oplossing werd l «daarna geneutralizeerd met natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens onder i t [verlaagde druk tot droog geconcentreerd.Het residu werd opgelast in eerj kleine hoeveelheid methanol, onoplosbaarheden werden afgefiltreerd en 30 :het filtraat werd geconcentreerd.Het residu werd aangebracht op een jpreparatieve siliciumdioxyde gel dunne laag chromatografie plaat (2 x :100 x 100 mm), die daarna werd ontwikkeld met een gemengd oplosmiddel van chloroform en methanol (9:l),Een paarse band met Rf = 0,45 werd uit de plaat gesneden en met methanol geëxtraheerd.
35 Het extract werd tot droog geconcentreerd,Het residu werd weer opgelost in een gemengd oplosmiddel van methanol en aceton (2:1) 790 4766 < -17- jen onoplosbaarheden werden afgefiltreerd.Het filtraat werd tot droog !geconcentreerd waardoor 3,3 rog verbinding SF-1739 HP werden verkregen,
I Voorbeeld II
! B ereiding van verbinding SF-1739 HP-C
5 Aan een oplossing van 71 rag verbinding SF-1739 HP in 5 ral water werden 144 mg natriumcyanide toegevoegd en het verkregen mengsel * werd 30 rain bij kamertemperatuur bewaard.Daarna werd het geconcentreerd tot droog beneden 35°C bij verlaagde druk onder toevoeging van n-buta-nol.Het residu werd opgelost in een kleine hoeveelheid methanol, onop- 10 losbaarheden wreden afgefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. { Het residu werd op een preparatieve siliciuradioxyde gel dunne laag chra-matografie plaat (2 x 100 x 100 rara) gebracht, die daarna werd ontwikkeld met een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol(3:2).Een : paarse band met Rf van 0,70 werd afgeschraapt en met methanol geextra- ; 15 heerd.Het extract werd tot droog geconcentreerd en het residu werd weer opgelost in een gerangd oplosmiddel van methanol en aceton (2:1), onoplosbaarheden werden afgefiltreerd en daarna werd het filtraat tot droog geconcentreerd waardoor 35 mg verbinding SF-1739 HP-C werden verkregen.
Voorbeeld IU
20 Bereiding van verbinding SF-1739 HP-F
Een oplossing van 35 mg verbinding SF-1739 HP in 1,5 ml farm-amide werd 5 min bij kamertemperatuur bewaard.Daarna werd het reaktie-mengsel onder verlaagde druk beneden 50°C tot droog geconcentreerd.Het residu werd opgelost in een kleine hoeveelheid methanol en de verkregen! 25 oplossing werd op een preparatieve siliciumdioxyde gel dunne laag chra-matagrafie plaat (2 x 100 x 100 mm) aangebracht, die daarna werd ontwikkeld met een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol (3:2).. Een paarse band met Rf van 0,53 werd afgeschraapt en geëxtraheerd met j methanol.Het extract werd tot droog geconcentreerd, het residu werd.
30 weer apgelost in een gemngd oplosmiddel van methanol en aceton (2:1), onoplosbaarheden werden afgefiltreerd en daarna werd het filtraat tot , droog geconcentreerd waardoor 25 mg verbinding SF-1739 HP-F werden verkregen.
Voorbeeld IV
35 Bereiding van verbinding SF-1739 HP-G
__Aan een oolossing van 73 mg verbinding SF-1739 HP in 2 ml _ 7904766 -18-
/· V
methanol werden 72 mg kaliumcyanide toegevoegd en het verkregen mengsel werd 5 min bij kamertemperatuur geroerd.Het reaktiemengsel werd op een preparatieve siliciumdioxyde gel dunne laag chromatografie plaat (2 x 100 x 100 mm) aangebracht, die daarna werd ontwikkeld met een gemengd 5 oplosmiddel van ethylacetaat en methanol (3:2).Een paarse band met Rf van 0,70 werd af geschraapt en geëxtraheerde raet methanol. Het extract werd tot droog geconcentreerd, het residu werd weer opgelost in een gemengd •oplosmiddel van methanol en aceton (2:1), onoplosbaarheden werden afgefiltreerd en daarna werd het filtraat tot droog geconcentreerd waardoor 10 50 mg verbinding SF-1739 HP-C werden verkregen.
Voorbeeld V
Bereiding van de verbindingen SF-1739 HP-3, SF-1739 HP-5 en SFr-1739 HP ' ’ Sporen van Streotomyces griseoplanus stam SF-1739(registratiej 15 nr.3002 bij het Technical Research Institute of Microbial Industry) \ ' j werden geinoculeerd op 1,6 1 vloeibaar medium, dat zetmeel 1,0$ en so-:jabonenmeel 3,0$ (pH 7,0) bevat, en er werd 30 uur bij 28°C onder schud-jden gekweekt met behulp van 16 Sakaguchi kalven om een entkweek te verkrijgen.
20 De aldus verkregen entkweek werd geinoculeerd op 70 1 vloei baar medium, dat maisstraop 3,0$, sojabanenmeel 2,0$, rundvleesextract M,0$, tarwekiemen 1,0$ en natriumchloride 0,3$ (pH 6,6) bevatte, en het kweken onder schudden met beluchting werd uitgevoerd bij 28°G gedurende 90 uur door gebruik van twee fermentatievaten met ieder een volu-25 !me van 50 1.
. De gekweekte bouillon werd ingesteld op pH 3-4 met 6 n zoutzuur en met een filterzuur, Hyflo Super Cel(handelsnaam) gefiltreerd, s Het filtraat (ongeveer 47 l) werd ingesteld op pH 6 met 3 n natriumhy-droxyde en door een kolom van ongeveer 4 1 ionenuitwisselingshars, Am- ; 30 berlite IRCi-50 (H+) (handelsnaam) om antibiotische metabolieten te ad-jsorberen.De kolom werd grondig gewassen met water en geëlueerd met 0,2 n waterig zoutzuur.De actieve fractie van ongeveer 4,5 1 werd verzadigc met natriumchloride, ingesteld op pH 8,0 met natriumhydroxyde en daarna twee keer geëxtraheerd meet steeds 11 ethylacetaat onder koelen.Het 35 ethylacetaatextract werd teruggeëxtraheerd met 200 ml 0,05 n waterig zoutzuur.De verkregen waterige^oplossing (pH 2,0) werd onder verlaagde 7904766 -19 - druk tot droog geconcentreerd waardoor 1,68 g antibiotische metabolie-ten als ruw poeder werden verkregen.Het ruwe poeder werd opgelost in 20 ml 5 n zoutzuur, 1 week bij kamertemperatuur bewaard en daarna weer onder verlaagde druk tot droog geconcentreerd.Het residu werd opgelast 5 ;in 20 ml methanol en de verkregen geelrode oplossing werd geneutrali- seerd met vast natriumwaterstofcarbonaat tot hij paars werd.Onoplosbaar- « heden werden afgefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd en daarna werd het filtraat op 7 preparatieve siliciumdioxyde gel dunne laag chro-matografie platen (2 x 100 x 100 mm) aangebracht, die daarna werden ont-10 wikkeld met een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol (3:2).1 Een paarse band met Hf van 0,12 werd afgeschraapt van iedere plaat en ; i met methanol geëxtraheerd.De gecombineerde extracten werden tot droog geconcentreerd waardoor verbinding SF—1739 HP-5 als een ruw poeder werd verkregen.Het ruwe poeder werd opgelast in eert kleine hoeveelheid metha-15 nol en op drie preparatieve siliciumdioxyde gel dunne laag chromatogra-fie platen aangebracht, die daarna werden ontwikkeld met een gemengd oplosmiddel van chloroform:methanol (9:1).Paarse banden met Rf van 0,12 werden afgeschraapt, geëxtraheerd met methanol, en het extract werd ] tot droog geconcentreerd.Het residu werd opgelost in een gemengd oplos-i 20 middel van methanol en aceton (3:1), onoplosbaarheden werden afgefiltreerd en het filtraat werd tot droog geconcentreerd waardoor 153 mg verbinding SF-1739 HP-5 werden verkregen.
Van de eerste siliciumdioxyde gel dunne laag chromatografie platen werden paarse banden met Rf van 0,39 afgeschraapt en met metha-25 nol geëxtraheerd.Hetqextract werd tot droog geconcentreerd, het residu werd opgelost in een kleine hoeveelheid methanol en op een preparatieve siliciumdioxyde gel dunne laag chromatografie plaat (2 x 100 x 100 mm) aangebracht, die daarna werd ontwikkeld met een gemengd oplosmiddel van chloroform en methanol (9:l).Een paarse band met Rf van 0,22 werd afge-30 schraapt en met methanol geëxtraheerd.Het extract werd tot droog gecon-
Icentreerd, het residu werd opgelost in een gemeng oplosmiddel van metha- | nol en aceton (2:1j, onoplosbaarheden werden afgefiltreerd en daarna j werd het filtraat tot droog geconcentreerd waardoor 27 mg verbinding SF—1739 HP-3 werden verkregen.
35 Van de eerste siliciumdioxyde gel dunne laag chromatografie .
platen werden paarse banden met Rf van 0,31 afgeschraapt en met metha-· 7904766
Claims (9)
- 4. Verbinding SF-1739 HP-5 met de volgende fysisch-chemische eigenschapoen: (1) zwartpaarse stof, 25 (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.11, (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig. 12 met ken merkende absorptiebanden bij 3300, 1655, 1600, 1540, 1350, 1260, 1235, j 1175, 1085, 1025, 1000, 905, 865, 835,-790 en 775 cm"1, ! (4) K .m.r. spektrum als weergegeven in Fig.13, 30 | (5) Elementair analyse: gevonden C 60,93$, H 7,05$, N 8,41$ j en 0 23,61$ (uit verschil), j (s) Oplosbaarheid: gemakkelijk onlesbaar in water en methanol, oplosbaar in ethylacetaat en aceton en slecht oplosbaar in hexaan, (7) Chromatografie: met dunne laag chromatografie 00 silicium*· dioxyde gel Rf waarden = 0,12 (chloroform : methanol= 9:1) en 0,12(ethyl- 7904766 4 ·*. ·· -22 - acetaat:methanol = 3:2),
- 5. Verbinding SF-1739 HP-3 met de volgende fysisch-chemische eigenschappen: (1) zwartpaarse stof, [2) U.v, absorptie spektrum als aangegeven in Fig,14, 5 (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.15 met ken merkende absorptie banden, bij 3355, 1680, 1655, 1600, 1545, 1350, 131C, j1265, 1180, 1155, 1085, 1070, 1055, 1020, 950, 955, 900, 835 en 790 cnT? j (4) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.16, | (5) Elementair analyse: gevonden C 64,13%, H 5,01%, N 9,25% j 10 en 0 21,61% (uit verschil), ! ί j (6) Oplosbaarheid: gemakkelijk oplosbaar in water en methanol], .oplosbaar in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, j (7) Chromatografie: met een dunne laag chromatografie op sili-Iciumdioxyde Rf waarden = 0,22 (chloroform:methanol = 9:l) en 0,39 (ethyl-15 acetaat:methanol = 3:2). f [ ï
- 6. Werkwijze voor de bereiding van> een verbinding SF-1739 HP metj ;de volgende fysich-chemische eigenschappen: (1) zwartpaarse stof, (2) U.v. absorptie spektrum als weergegeven in Fig.1, 20 (3) I.r. absorptiespektrum als aangegeven in Fig.2 met ken merkende absorptiebanden bij 3350, 1655, 1600, 1540, 1355, 1265, 1235, :1180, 1120, 1080, 1020, 1000, 965, 945, 820, 910, 865, 830, 790 en 750 ! -1 cm , j W K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.3 25 > (5) Optische draaiingsdispersie kromme als aangegeven in Fig.4, (6) Elementair analyse: gevonden C 62,19%, H 6,95%, N 8,50% i en 0 22,36% (uit verschil), j (7) Oplosbaarheid: gemakkelijk oplosbaar in water en methanol', !oplosbaar in ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, ' 30 j (8) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op siliciun- dioxyde Rf waarden » 0,45 (chloroform:methanol = 9:1) en 0,23 (n-butancl: methanol: 0,1 n zoutzuur =4:2:1), met het ke nmerk , dat men een verbinding SF-1739 onderwerpt aan een behandeling met een zuur,
- 7. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding SF-1739 HP-C 35 met de volgende fysisch-chemische eigenschappen: 790 4766 — 23— ·* «.* Γ~ (1} zwartpaarse stof, (2} U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.5, (3} I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.6 met ken-jmerkende absorptie banden bij 3350, 1660, 1600, 1535, 1355, 1265, 1235, 5 ;1200, 1175, 1140, 1120, 1080, 1060, 1000, 940, 910, 880, 835 en 795 cnT? (4} Optische draaiingsdispersie kromme als aangegeven in Fig.7‘, (5} K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.8; (6} Elementair analyse: gevonden C 59,58$, H 6,14$, N 12,63$ ' en 0 21,65$ (uit verschil), 10 (7) Oplosbaarheid: gemakkelijk oplosbaar in water en methanol?, oplosbaar in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, ? (8) Chromatografie: met dunne laag chromatografie od silicium-dioxyde gel Rf waarden =0,40 (chloroform : methanol = 9:1) en 0,70 (ethylacetaat : methanol = 3:2), met het kenmerk, dat men \ 15 een verbinding SF-1739 onderwerpt aan een behandeling met een zuur onder vorming van een verbinding SF-1739 HP en deze laatste verbinding laat i reageren met een cyanide. i
- 8. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding SF-1739 HP-F met de volgende fysisch-chemische eigenschappen: 20 (1) zwartpaarse stof, (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.9, (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.10 met kenmerkende absorptie banden bij 3300, 1660, 1530, 1350, 1310, 1265, 1235, 1205, 1175, 1125, 1085, 1025, 1000, 940, 920, 830 en 795 cm”1, 25 (4) Elementair analyse: gevonden C 57,26$, H 6,33$, N 12,14$ en 0 24,27$ (uit verschil), (5) Oplosbaarheid: gemakkelijk oplosbaar in water en methanol!, oplosbaar in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, | (6) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op siliciunr- 30 dioxyde gel Rf waarden = 0,28 (chloroform : methanol = 3:2), m. e t , het kenmerk, dat men een verbinding SF-1739 onderwerpt aan | « een behandeling met een zuur onder vorming van een verbinding SF-1739 HP en deze laatste verbinding laat reageren met formamide. ; (
- 9. Werkwijze voor het bereiding van een verbinding SF-1739 HP-5 ; 35 met de volgende fysisch-chemische eigenschappen: { 7904766 “24 - r (1) zwartpaarse stof, (2) U.v. absorptie spektrum als weergegegeven in Fig.11, (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.12 met kenmerkende absorptie banden bij 3300, 1655,1600,1540, 1350, 1260, 1235, 5 1175, 1085, 1025, 1000, 905, 865, 835, 790 en 775 cm"1, i ] (4) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.11, | (5) Elementair analyse: gevonden C 60,93$, H 7,05$, N 8,41$ i en 0 23,61$ (uit verschil), j (6) Oplosbaarheid: goed oplosbaar in water en methanol, oplos- 10 !baar in ethylacetaat en aceton en slecht oplosbaar in hexaan, (7) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op silicium- • r , ! dioxyde gel Rf waarden » 0,12 (.chloroform : methanol « 9:1 J en 0,12 ; : (ethylacetaat : methanol » 3.:2), m e t het kenmerk, dat men ! !aan antibiotische metaboliet onderwerpt aan een behandeling met een j 15 zuur, waarbij de metaboliet verkregen is door kweken van Streptomyces :griseoplanus stam SF-1739, gevolgd door fraktioneren van een gekweekte bouillon.
- 10. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding SF-1739 HP-3 met de volgende fysisch-chemische eigenschapoen: 20 (1) zwartpaarse stof, (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeverr,;in Fig. 14, j (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.15 met kenmerkende absorptie banden bij 3355, 1680, 1655, 1600, 1545, 1350, 1310, 1265, 1180, 1155, 1085, 1070, 1055, 1020, 955, 950, 900, 835 en 790 cm'] 25 j (4) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.16, ! (5) Elementair analyse: gevonden C 64,13$, H 5,01$, N 9,25$ | en 0 21,61$ (uit verschil), ! | (6) Oplosbaarheid: gemakkelijk oplosbaar in water en methanol], :cplosbaar in aceton en ethylacetaat, en slecht oplosbaar in hexaan, 30 | (7) Chromatografie: met een dunne laag chromatografie op sili- 'ciumdioxyde gel Rf waarden « 0,22 (chloroform:methanol = 9:1) en 0,39 (ethylacetaat:methanol = 3:2), met het kenmerk, dat men een antibiotische metaboliet onderwerpt aan een behandeling met een zuur, waarbij de metaboliet verkregen is door kweken van Streptomyces 35 griseoplanus stam SF-1739, gevolgd door fraktioneren van een gekweekte 7904766 k -25- [ïï.Antibacteriëel preparaat, met het kenmerk, dat jhet als actief bestanddeel éên of meer van de volgende antibiotische jstoffen bevat: verbinding SF-1739 HP, verbinding SF-1739 HP-C, verbin-jding HP-F, verbinding SF-1739 HP-5 en SF-1739 HP-3 bevat, waarbij de 5 ! verbinding SFr1739 HP de volgende fysisch-chemische eigenschappen heeft!: | (1) zwartpaarse stof, j ! (2} U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.1, (3) I.r. absorptie, spektrum als;aangegev^r-in-Tig.2 met kenmerkende absorptie banden bij 3350, 1655, 1600, 1540, 1355, 1265, 1235,: 10 11180, 1120, 1080, 1020, 1000, 965, 945, 920, 910, 865, 830, 790 en 750· -1 cm , } | (4) K.m.r, spektrum als aangegeven in Fig.3, (5) 0ptisch draaiingsriispersie kromme als aangegeven in Fig.4,; (δ) Elementair analyse: gevonden C 62,19$, H 6,95$, N 8,50$ f 15 en 0 22,36$ (uit verschil), (7) Oplosbaarheid: gemakkelijk oplosbaar in water en methanol, i oplosbaar in ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, } (β) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op siliciunj-dioxyde gel Rf waarden = 0,45 (chloroform:methanol = 9:1) en 0,23 | 20 (π-butanol:methanol: 0,1 n zoutzuur = 4:2:1), de verbinding SF-1739 HP-C de volgende fysisch-chemische eigenschappen heeft: (1) zwartpaarse stof (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.5, (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.6 met ken-25 -merkende absorptie banden bij 3350, 1660, 1600, 1535, 1355, 1265, 1235, 1200, 1175, 1140, 1120, 1080, 1060, 1000, 940, 910, 880, 835 en 795 cm"] (4) Optische draaiingsdispersie kromme als aangegeven in Fig.7, i j (5) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.8, j (6) Elementair analyse: gevonden C 59,58$, H 6,14$, N 12,63$; 30. en 0 21,65$ (uit verschil), j (7) Oplosbaarheid: gemakkelijk in water en methanol, oplosbaar i in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, j (8) Chromatografie: met dunne laag chromatografie 00 silicium-dioxyde Rf waarden = 0,40 (chloroform:methanol = 9:1) en 0,70 (ethyl- j s 35 acetaat:methanol »3:2), j ï __ de verbinding SF-1739 HP-F de volgende fysisch-chemische ei-j 7904766 ·» —26 - "genschappen heeft: (1) zwartpaarse stof, (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig. 9, (3) I.r, absorptie spektrum als aangegeven in Fig.10 met kenmerkende absorptie banden bij 3300, 1660, 1530, 1350, 1310, 1265, 1235, 5 1205, 1175, 1125, 1085, 1025, 1000, 940, 920, 830 en 795 cm-1, (4) Elementair analyse: gevonden C 57,26$, H 6,33$, N 12,14$ en 0 24,27$ (uit verschil), I | (5) Oplosbaarheid: gemakkelijk oplosbaar in water en methanol, oplosbaar in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, j 10 (6) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op siliciurrj- idioxyde gel Rf waarden = 0,28 (chloroform:methanol = 9:1} en 0,83 (ethyjl-;acetaat:methanol =3:2), I de verbinding SF-1739 HP-5 de volgende fysisch-rchemische ei- | !genschappen heeft: (l) zwartpaarse stof, j 15 (2'} U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig. 11, I ’ (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.12 met ken-j :merkende absorptie banden bij 3300, 1655, 1600, 1540, 1350, 1260, 1235, 11175, 1085, 1025, 1000, 905, 865, 835, 790 en 775 cm"1, i (4) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.13, 20 (5) Elementair analyse: gevonden C 60,93$, H 7,05$, N 8,41$ j en 0 23,61$ (uit verschil), j (6) Oplosbaarheid:gemakkelijk oplosbaar in water en methanol, i ;oplosbaar, in ethylacetaat en aceton en slecht oplosbaar in hexaan, , (7) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op silicium-
- 25 Idioxyde gel Rf waarden 0,12 (chloroform:methanol = 9:1) en 0,12 (ethyl-^acetaat:methanol =3:2, j en verbinding SF-1739 HP-3 de volgende fysisch-chemische ei- ; : i jgesschappen heeft: (1) zwartpaarse stof, 790 4766 (2) U.v, absorptie spektrum als aangegeven in Fig.14, 30 (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.15 met ken merkende absorptie banden bij 3355, 1680, 1655, 1600, 1545, 1350, 1310,j 1265, 1180, 1155, 1085, 1070, 1055, 1020, 955, 950, 900, 835 en 790 cml? (4) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.16, ] (5) Elementair analyse: gevonden C 64,13$, H 5,01$, N 9,25$ 35 en 0 21,61$ (uit verschil), (6) Oplosbaarheid:gemakkelijk oplosbaar in water en mathanol,j * -27 - Γ—" . .. ... ---- ' ' - oplosbaar in aceton en ethylaoetaat en slecht oplosbaar in hexaan, (7) chromatografie: met dunne laag ohromatografie op siliciun-dioxyde gel Rf waarden = 0,22(chloroform:methanol = 9:1] en Q,39(ethyl-acetaat: methanol = 3:2) i 5 j12. Antitumor preparaat met het kenmerk, dat het j !als actief bestanddeel êên· of meer van de volgende stoffen bevat: j verbinding SF-1739 HP, verbinding SF-1739 HP-C, verbinding SF-1739 : HP-F, verbinding SF-1739 HP-5 en SF-1739 HP-3, .·_ „ , waarbij de verbinding SF-1739 HP de volgende fysisch-chemische s 10 eigenschappen heeft: (1) zwartpaarse stof, (2) Li.v. absorptie spektrum als aangegeveniin Fig. 1, I (3} I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.2 met ken-_ merkende absorptie banden bij 3350, 1655, 1600, 1540, 1355, 1265, 1235, 1180, 1120, 1080, 1020, 1000, 965, 945, 920, 910, 865, 830, 790 en 750* -1 ; 15 cm , (4) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.3, j (ö)Optische draaiingsdispersie kromme als aangegeven in Fig.4, (6) Elementair analyse: gevonden G 62,19$, H 6,95$, N 8,50$, en 0 22,36$ (uit verschil], 20 (7) Oplosbaarheid:gemakkelijk oplosbaar in water en methanol, oplosbaar in ethylaoetaat en slecht oplosbaar in hexaan, (8) Chromatografie: met dunne, laag chromatografie op siliciun-dioxyde gel Rf waarden =0,45 (chloroform:methanol = 9:1) en 0,23 (π-butanol:methanol: 0,1 n zoutzuur = 4:2:1), 25 de verbinding SF-1739 HP-G de volgende fysisch-chemische eigenschappen heeft: (1) zwartpaarser.stof, (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.5, j (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.6 met ken-j merkende absorptie banden bij 3350, 1660, 1600, 1535, 1355, 1265, 1235, 30 ;1200, 1175, 1140, 1120, 1080, 1060, 1000, 940, 910, 880, 835 en 795 cm“] * (4)Optische draaiingsdispersie kromme als aangegeven in Fig. 7, (5) K .m.r.spektrum als aangegeven in Fig.8, I (δ) Elementair analyse: gevonden C 59,58$, H 6,14$, N 12,63$ ' en 0 21,65$ (uit verschil), * 35 ~ (7) Oplosbaarheid:gemakkelijk oplosbaar in water en methanol,| 790 47 66 -28- "öplosbaar in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, (8) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op siliciut r dioxyde gel Rf waarden = 0,4G (chloroform:methanol = 9:1] en Q,70(ethy]-acetaat:methanol** 3:2} f 5 de verbinding SF-1739 HP-F de volgende fysisch-chemische eigenschappen heeft: (1) zwartpaarse stof, ! (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.9, ! ; (3] I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.10 met ken- J i j merkende absorptie banden bij 3300, 1660, 1530, 1350, 1310, 1265, 1235rj 10 1205, 1175, 1125, 1085, 1025, 1000, 940, 920, 830 en 795 cnf1, j j (4) Elementair analyse: gevonden C 57,26$, H· 6,33$, N 12,14$j en 0 24,27$ (uit verschil), ; ; (5) Oplosbaarheid:gemakkelijk oplosbaar in water en methanol,! joplosbaar in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, j 15 (6) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op silicium- ;dioxyde gel Rf waarden = 0,28 (chloroform:methanol sa 9:1) en 0,53(ethyï-'acetaat:methanol =3:2), J de verbinding SF-1739 HP-5 de volgende fysisch-chemische .eigenschappen heeft: (1) zwartpaarse stof, 20 (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.11, | (3) I.r, absorptie spektrum als aangegeven in Fig.12 met ken- ! merkende absorptie banden bij 3300, 1655, 1600, 1540, 1350, 1260, 1235, ! 1175, 1085, 1025, 1000, 905 , 865, 835, 790 en 775 cm“\ • (4) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.13,
- 25 I (5) Elementair analyse: gevonden C 60,93$, H 7,05$, N 8,41$ I en 0 23,61$ (uit verschil), i ] (6) Oplosbaarheid:gemakkelijk oplosbaar in water en methanol, joplosbaar in ethylacetaat en aceton en slecht oplosbaar in hexaan, i (7) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op siliciunt- 30 jdioxyde gel Rf waarden = 0,12 (chloroform:methanol = 9:1) en 0,12 j(ethylacetaat:methanol = 3:2), en verbinding SF-1739 HP-3 de volgende fysisch-chemische eigenschappen heeft: (l) zwartpaarse stof, (2) U.v. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.14, 35 (3) I.r. absorptie spektrum als aangegeven in Fig.15 met ken merkende absorptie banden, bij 3355.', 1680, 1655, 1600, 1545, 1350, 131C, 7904766 -29 - α 1265,~ 1180, 1155, 1085, 1070, 1055, 1020, 950, 955, 900, 835 en 790 cm"] (4) K.m.r. spektrum als aangegeven in Fig.16, (5) Elementair analyse: gevonden C 64,13$, Η 5,01$,. *$*9,25$ en 0 21,61$ (uit verschil), 5 (6) Oplosbaarheidzgemakkelijk oplosbaar in water en methanol, j |oplosbaar in aceton en ethylacetaat en slecht oplosbaar in hexaan, ! (7) Chromatografie: met dunne laag chromatografie op siliciuni- ! i dioxyde gel Rf waarden » 0,22 (chloroform:methanol = 9:1) en 0,39(ethylj- acetaat:methanol = 3:2), 10 waarbij het actieve bestanddeel aanwezig is in een hoeveel- :heid die voldoende is om symptomen en tekenen van een kankerpatiënt te doen verdwijnen of te verlichten. i i , s = =:=r=;sr = =ss i i • I . i j l ] t i ' i s j i j i ! i j ! 7904766
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9914478 | 1978-08-16 | ||
| JP9914478A JPS5527132A (en) | 1978-08-16 | 1978-08-16 | Novel antibiotic substances sf-1739hp-3 and ph-5, their preparation, and carcinostatic agent containing novel antibiotic substances sf-1739hp-3 and hp-5 as effective components |
| JP10749278A JPS5535009A (en) | 1978-09-04 | 1978-09-04 | New antibiotic sf-1739hp-c and hp-f, their preparation and anticarcinogen having new antibiotic sf-1739hp-c and hp-f as active component |
| JP10749278 | 1978-09-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7904766A true NL7904766A (nl) | 1980-02-19 |
| NL186514B NL186514B (nl) | 1990-07-16 |
| NL186514C NL186514C (nl) | 1990-12-17 |
Family
ID=26440282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7904766,A NL186514C (nl) | 1978-08-16 | 1979-06-19 | Derivaten van de verbinding sf-1739, werkwijzen voor de bereiding daarvan en antibacteriele en antitumor preparaten, die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1105450A (nl) |
| CH (1) | CH642667A5 (nl) |
| ES (1) | ES482569A0 (nl) |
| IT (1) | IT1121986B (nl) |
| NL (1) | NL186514C (nl) |
| SE (1) | SE445921B (nl) |
-
1979
- 1979-06-19 NL NLAANVRAGE7904766,A patent/NL186514C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 CH CH606479A patent/CH642667A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 SE SE7905693A patent/SE445921B/sv unknown
- 1979-06-29 ES ES482569A patent/ES482569A0/es active Granted
- 1979-06-29 IT IT24026/79A patent/IT1121986B/it active
- 1979-06-29 CA CA330,894A patent/CA1105450A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1105450A (en) | 1981-07-21 |
| SE445921B (sv) | 1986-07-28 |
| SE7905693L (sv) | 1980-02-17 |
| IT1121986B (it) | 1986-04-23 |
| ES8301500A1 (es) | 1982-12-01 |
| NL186514C (nl) | 1990-12-17 |
| ES482569A0 (es) | 1982-12-01 |
| CH642667A5 (en) | 1984-04-30 |
| NL186514B (nl) | 1990-07-16 |
| IT7924026A0 (it) | 1979-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ohkuma et al. | BBM-928, a new antitumor antibiotic complex I. Production, isolation, characterization and antitumor activity | |
| KR970009293B1 (ko) | 항생제 tan-1057 | |
| US4313935A (en) | Antibiotic FR-900129 substance, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| Ninet et al. | Flambamycin, a new antibiotic from Streptomyces hygroscopicus DS 23 230 | |
| Keller-Juslen et al. | Septamycin, a polyether antibiotic taxonomy, fermentation, isolation and characterization | |
| US4495358A (en) | Antibiotic pyrrolomycin E | |
| KR20020092899A (ko) | 항생 물질 카프라자마이신류 및 그 제조법 | |
| CA1173384A (en) | Antibiotic, mf266 substance and production thereof | |
| US4376778A (en) | Antibiotic substances and processes for production thereof | |
| US4296106A (en) | Istamycins and production thereof | |
| Shibata et al. | On glumamycin, a new antibiotic | |
| US4279997A (en) | Process for production of aminoglycoside antibiotics | |
| HU181721B (en) | Process for preparing antibiotics c-19393sdown 2 and c-1939hdown 2 | |
| EP0110155A1 (en) | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing the same by a microorganism strain, the novel strain streptomyces cyaneus, and use of the anthracycline derivatives as medicaments | |
| NL7904766A (nl) | Verbinding sf-1739 derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en antibacterieele en antitumorprepa- raten, die deze verbinding bevatten. | |
| US4394446A (en) | Process for the preparation of the antibiotic oxanosine | |
| US4312858A (en) | Antibiotic KA-7038 and compositions containing same | |
| US4283389A (en) | Novel antibiotic, BN-183B substance | |
| US4031206A (en) | Antibiotics produced by species of pseudonocardia | |
| US4209509A (en) | Substance SF-1739 derivatives, process for preparing the same and antibacterial compositions containing the same | |
| US4440752A (en) | Antibiotics Y-16482 α and/or Y-16482 β, a process for production thereof, and a pharmaceutical composition containing either or both of them | |
| DE2641908A1 (de) | Antibiotisch wirksame substanzen, mimosamycin und chlorocarcin a, b und c und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4427655A (en) | Antibiotics-875A and production thereof | |
| US4654211A (en) | New compound, FR-900451, production and use thereof | |
| US4242327A (en) | Antibiotic SF-2052 substance and production and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19990619 |