[go: up one dir, main page]

MXPA06000347A - Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos. - Google Patents

Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos.

Info

Publication number
MXPA06000347A
MXPA06000347A MXPA06000347A MXPA06000347A MXPA06000347A MX PA06000347 A MXPA06000347 A MX PA06000347A MX PA06000347 A MXPA06000347 A MX PA06000347A MX PA06000347 A MXPA06000347 A MX PA06000347A MX PA06000347 A MXPA06000347 A MX PA06000347A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
seq
polypeptide
amino acid
antibody
acid sequence
Prior art date
Application number
MXPA06000347A
Other languages
English (en)
Inventor
Yan Wu
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34107720&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06000347(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of MXPA06000347A publication Critical patent/MXPA06000347A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2073—IL-11
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/32—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency specific for a neo-epitope on a complex, e.g. antibody-antigen or ligand-receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)

Abstract

La presente invencion se dirige a una nueva citosina humana de origen natural que esta comprendida de un heterodimero de interleucina-17 e interleucina 17F designada en la presente como interleucina 17 A/F (IL-17 A/F). Tambien se proporcionan en la presente vectores y celulas huesped que comprenden esas secuencias de acido nucleico, moleculas de polipeptido quimericas que comprenden los polipeptidos de la presente invencion fusionados a secuencias de polipeptidos heterologas, anticuerpos especificos que se enlazan a los polipeptidos de la presente invencion y a metodos para producir los polipeptidos de la presente invencion. Ademas se proporcionan en la presente metodo para tratar trastornos cartilaginosos degenerativos y otras enfermedades inflamatorias.

Description

POLIPÉPTIDOS HETERÓLOGOS IL-17A/F Y USOS TERAPÉUTICOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a la identificación y aislamiento de una nueva citosina humana designada en la presente como interleucina 17A/F (IL-17A/F) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas extracelulares juegan importantes papeles en, entre otras cosas, la formación, diferenciación y mantenimiento de organismos multicelulares. El destino de muchas células individuales, e.g., proliferación, migración, diferenciación, o interacción con otras células, típicamente está gobernado por la información recibida de otras células y/o del ambiente inmediato. Esta información se transmite f ecuentemente por medio de polipéptidos secretados (por ejemplo, factores mitogénicos, factores de supervivencia, factores citotóxicos, factores de diferenciación, neuropéptidos y hormonas) , que a su vez, son recibidos e interpretados por diversos receptores celulares o proteínas enlazadas a membranas. Estos polipéptidos secretados o moléculas de señalización pasan normalmente a través de la trayectoria secretora celular para alcanzar su sitio de acción en el ambiente extracelular. Las proteínas secretadas tienen diversas aplicaciones industriales, incluyendo como farmacéuticos, - - diagnósticas, biodetectores y biorreactores . La mayoría de las drogas de proteína disponibles actualmente, tales como los agentes trombolíticos , interferones, interleucinas, eritropoyetinas , factores de estimulación de colonia, y otras diversas citosinas, son proteínas secretoras. Sus receptores, que son proteínas de membrana, también tienen potencial como agentes terapéuticos o diagnóstico. Las proteínas y receptores enlazados a membranas pueden jugar importantes papeles en, entre otras cosas, la formación, diferenciación y mantenimiento de organismos multicelulares. El destino de muchas células individuales, e.g., proliferación, migración, diferenciación, o interacción con otras células, típicamente está gobernado por la información recibida de otras células y/o del ambiente inmediato. Esta información se transmite frecuentemente por medio de polipéptidos secretados (por ejemplo, factores mitogénicos, factores de supervivencia, factores citotóxicos, factores de diferenciación, neuropéptidos y hormonas) , que a su vez, son recibidos e interpretados por diversos receptores celulares o proteínas enlazadas a membranas. Tales proteínas y receptores celulares enlazados a membranas incluyen, pero no se limitan a, receptores de citosina, quinasas receptoras, fosfatasas receptoras, receptores implicados en interacciones de célula-célula, y moléculas de adhesina celular como selectinas e integrinas . Por ejemplo, la transducción de - - señales que regulan el crecimiento y la diferenciación celular se regula en parte mediante la fosforilación de diversas proteínas celulares . Las quinasas de proteína tirosina, enzimas que catalizan ese proceso, también pueden actuar como receptores del factor de crecimiento. Los ejemplos incluyen el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto y el receptor del factor de crecimiento nervioso. De manera similar a las proteínas secretadas, las proteínas enlazadas a membranas y las moléculas receptoras tienen diversas aplicaciones industriales incluyendo como agentes farmacéuticos y de diagnóstico. Las inmunoadhesinas receptoras, por ejemplo, pueden emplearse como agentes terapéuticos para bloquear interacciones de receptor-ligante. Las proteínas enlazadas a membranas también pueden emplearse para la selección del polipéptido potencial o de inhibidores de pequeña molécula de la interacción de receptor/ligante relevante . Se han efectuado esfuerzos tanto por la industria como por la academia para identificar nuevas proteínas secretadas naturales y proteínas de receptor natural o enlazadas a membranas . Muchos esfuerzos se enfocan en la selección de bibliotecas de ADN recombinante de mamífero para identificar las secuencias de codificación para las nuevas proteínas secretadas. Ejemplos de métodos y técnicas de selección se describen en la literatura [ver, por ejemplo, _ - Klein et al., Proc . Nati. Acad. Sci . , 93; 7108-7113 (1996); Patente de E.U. No. 5,536,637)]. A este respecto, la presente invención se refiere a la identificación de nuevos polipéptidos secretados de la familia interleucina 17 (IL-17) que han mostrado encontrarse relacionados con la enfermedad mediada por inmunidad e inflamatoria. Las enfermedades relacionadas con la inmunidad son la manifestación o consecuencia de trayectorias biológicas bastante complejas, frecuentemente interconectadas de manera múltiple que en la fisiología normal son criticas a la respuesta a injuria o daño, inician la reparación de injuria o daño, y montan una defensa innata y adquirida contra organismos externos . La enfermedad o patología se presenta cuando estas trayectorias fisiológicas normales ocasionan injuria o daño adicional ya sea como directamente relacionadas a la intensidad de la respuesta, como consecuencia de regulación anormal o excesiva estimulación, como una reacción a una o a una combinación de éstas . Aunque el génesis de estas enfermedades implica frecuentemente trayectorias de etapas múltiples y frecuentemente múltiples sistemas/trayectorias biológicas diferentes, la intervención en puntos críticos en una o más de estas trayectorias puede tener un efecto de mejoramiento o terapéutico. La intervención terapéutica puede presentarse ya sea por antagonismo de un proceso/trayectoria perjudicial - - o por estimulación de un proceso/trayectoria benéfico. Muchas enfermedades relacionadas con la inmunidad son conocidas y se han estudiado extensamente . Tales enfermedades incluyen enfermedades inflamatoria mediadas por la inmunidad (tales como artritis reumatoide, enfermedad renal mediada por la inmunidad, enfermedades hepatobiliares, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) , psoriasis, y asma) , enfermedades inflamatorias no mediadas por la inmunidad, enfermedades infecciosas, enfermedades de inmunodeficiencia, neoplasia, etc. Los linfocitos T (células T) son un componente importante de la respuesta inmune en mamíferos . Las células T reconocen antígenos asociados con una auto-molécula codificada por genes dentro de el complejo de mayor histocompatibilidad (MHC) . El antígeno puede visualizarse conjuntamente con moléculas MHC en la superficie de las células que presentan antígeno, células infectadas con virus, células cancerosas, injertos, etc. El sistema de la célula T elimina estas células alteradas que plantean una amenaza a la salud del mamífero huésped. Las células T incluyen células T auxiliares y células T citotóxicas. Las células T auxiliares proliferan extensamente después del reconocimiento de un complejo de antígeno-MHC en una célula que presenta antígeno. Las células T auxiliares también secretan una diversidad de citosinas, i.e., linfosinas, que juegan un papel central en - - la activación de células B, células T citotóxicas y una diversidad de otras células que participan en la respuesta inmune . Un evento central en las respuestas inmunes tanto humorales como mediadas por la célula es la activación y expansión clonal de las células T auxiliares . La activación de la célula T auxiliar se inicia por la interacción del receptor de célula T (TCR) - complejo CD3 con un antígeno-MHC en la superficie de una célula que presenta antígeno. Esta interacción media una cascada de eventos bioquímicos que inducen a la célula T auxiliar en reposo a entrar en un ciclo celular (la transición de G0 a Gl) y dan como resultado la expresión de un receptor de alta afinidad para IL-2 y algunas veces IL-4. La célula T activada progresa a través del ciclo proliferando y diferenciando dentro de células de memoria y células de efector. Adicionalmente a las indicaciones mediadas a través del TCR, la activación de las células T implica la coestimulación adicional inducida por citosinas liberadas por la célula que presenta antígeno o a través de interacciones con moléculas enlazadas a membranas en la célula que presenta antígeno y en la célula T. Las citosinas IL-1 e IL-6 han mostrado proporcionar una indicación co-estimuladora. También, la interacción entre la molécula B7 expresada en la superficie de la célula que presenta antígeno y las moléculas - - CD28 y CTLA-4 expresadas en la superficie de la célula T, efectúa la activación de la célula T. Las células T activadas expresan un incrementado número de moléculas de adhesión celular, tales como ICAM-1, integrinas, VLA-4, LFA-1, CD56, etc. La proliferación de la célula T en un cultivo de linfocito mezclado o una reacción de linfocito mezclado (MLR) es una indicación establecida de la capacidad de un compuesto para estimular el sistema inmune. En muchas respuestas inmunes, las células inflamatorias infiltran el sitio de daño o infección. Las células que migran pueden ser neutrófilas, eosinófilas, monocíticas o linfocíticas como puede determinarse mediante el examen histológico de los tejidos afectados. Current Protocols in Immunology, ed. John E. Coligan 1994, John Wiley & Sons, Inc. Las enfermedades relacionadas con la inmunidad podrían tratarse suprimiendo la respuesta inmune. El uso de anticuerpos de neutralización que inhiben moléculas que tienen actividad estimuladora inmune sería benéfico en el tratamiento de enfermedades mediadas por inmunidad e inflamatorias . Las moléculas que inhiben la respuesta inmune pueden utilizarse (proteínas directamente o a través del uso de agonistas de anticuerpo) para inhibir la respuesta inmune y así mejorar la enfermedad relacionada con la inmunidad. Interleucina-17 (IL-17) es una molécula pro- - - inflamatoria derivada de la célula T que estimula las células epiteliales, endoteliales y fibroblásticas para producir otras citosinas inflamatorias y quimiosinas incluyendo IL-6, IL-8, G-CSF, y MCP-1 (ver Yao, Z. et al., J. Immunol . , 122 (12) :5483-5486 (1995); Yao, Z., et al., Immunity, 3 (6) :811-821 (1995); Fossiez F . , et al., J. Exp . Med. , 183 (6) :2593-2603 (1996); Kennedy, J. , et al., J. Interferon Cytokine Res . , 16(8) =611-7 (1996); Cai, X. Y., et al., Immunol . Lett . , 62(l):51-8 (1998); Jovanovic, D. V., et al., J. Immunol . , 160 (7) : 3513-21 (1998); Laan, M. , et al., Immunol . , 162 (4) : 2347-52 (1999); Linden ?. , et al., Eur Respir J. , 15(5):973-7 (2000); y Aggarwal S., y Gurney, A. L., J. Leukoc Biol., 71(1) :l-8 (2002)]. IL-17 también sinergiza con otras citosinas incluyendo TNF-a e IL-1/3 para inducir la expresión de quimiosina (Chabaud M. et al., J. Immunol . , 161 (1) :409-14 (1998)). Interleucina 17 (IL-17) exhibe actividades biológicas pleyotrópicas en diversos tipos de células. IL-17 también tiene la capacidad para inducir la expresión de superficie ICAM-1, la proliferación de células T y el crecimiento y diferenciación de progenitores CD34+ humano en neutrófilos. IL-17 también se ha implicado en el metabolismo óseo, y ha sugerido que juega un importante papel en condiciones patológicas caracterizadas por la presencia de células T activadas y en la producción de TNF-a tal como artritis reumatoide y relajamiento de implantes óseos (Van - - Bezooijen et al., J. Bone Miner. Res., 14 : 1513-1521
[1999]) . Se encontró que las células T activadas de tejido sinovial derivadas de pacientes con artritis reumatoide secretan cantidades mayores de IL-17 que las derivadas de individuos normales o de pacientes con osteoartritis (Chabaud et al., Arthritis Rheum. , 42:963-970
[1999]) . Se sugirió que esta citosina pro- inflamatoria contribuye activamente a la inflamación sinovial en la artritis reumatoide. Además de este papel pro-inflamatorio, IL-17 parece contribuir a la patología de la artritis reumatoide aún mediante otro mecanismo. Por ejemplo, IL-17 ha mostrado inducir la expresión de AR m del factor de diferenciación osteoclasto (ODF) en osteoblastos (Kotake et al . , J. Clin. Invest . , 103 : 1345-1352
[1999]) . ODF estimula la diferenciación de células progenitoras en osteoclastos, las células implicadas en la reabsorción ósea. Debido a que el nivel de IL-17 aumenta significativamente en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, parece que la formación de osteoclasto inducida por IL-17 juega un papel crucial en la reabsorción ósea en la artritis reumatoide. También se cree que IL-17 juega un papel clave en otros ciertos trastornos autoinmunes tales como esclerosis múltiple (Matusevicius et al.., Mult. Scler., 5: 101-104 (1999); Kurasawa, K. , et al., Arthritis Rheu., 43_:2455-63 (2000)) y psoriasis (Teunissen M. B., et al., J. Invest. Dermatol . , 111 (4) : 645-9 (1998); - - Albanesi C, et al . , J. Invest . Dermatol . , 115 (1) : 81-7 (2000); y Homey B . , et al . , J . Immunol . , 164 (12) : 6621-32 (2000) ) . Además IL-17 ha mostrado, mediante indicación intracelular, que estimula el influjo de Ca2+ y una reducción en [cAMP] , en macrófagos humanos (Jovanovic et al., J. Immunol . , 160 : 3513
[1998]). Los fibroblastos tratados con IL-17 inducen la activación de NF-kB, [Yao et al., Immunity, 3_:811 (1995), Jovanovic et al., supra] , mientras que los macrófagos tratados con éste activan NF-kB y cinasas activadas por mitógeno (Shalom-Barek et al., J. Biol . Chem. , 273:27467
[1998]). Adicionalmente, IL-17 también comparte similitud de secuencia con el factor 7 similar a citosina en mamíferos que se encuentra implicado en el crecimiento de hueso y cartílago. Otras proteínas con las cuales los polipéptidos IL-17 comparten similitud de secuencia son el factor relacionado con leucina derivado de embrión humano (EDIRF) e interleucina 20. Consistente con el amplio rango de efectos de IL-17, se ha encontrado que el receptor de superficie celular para IL-17 se expresa ampliamente en muchos tejidos y tipos celulares (Yao et al., Cytokine, 9:794
[1997]). Aunque la secuencia de aminoácidos del receptor IL-17 humano (IL-R.) (866 aminoácidos) predice una proteína con un solo dominio transmembrana y un largo dominio intracelular de 525 - - aminoácidos, la secuencia de receptor es única y no es similar a la de ninguno de los receptores de la familia de citosina/receptor del factor de crecimiento. Esto acoplado a la falta de similitud de IL-17 en si con otras proteínas conocidas indica que IL-17 y su receptor pueden ser parte de una nueva familia de proteínas y receptores indicadores. Se ha demostrado que la actividad de IL-17 se encuentra mediada a través del enlace a su único receptor de superficie celular (designado en la presente como I1-17R humano) , en donde previos estudios han demostrado que poniendo en contacto las células T con la forma soluble del polipéptido receptor IL-17 se inhibió la proliferación de célula T y la producción de IL-2 inducida por ???, concanavalina A y anticuerpo monoclonal anti-TCR (Yao et al., J. Immunol ¦ , 155 : 5483-5486
[1995] ) . Por tanto, existe un significativo interés en la identificación y caracterización de nuevos polipéptidos que tengan homología con los receptores de citosina conocidos, específicamente los receptores IL-17. Interleucina 17 se reconoce ahora como el miembro prototipo de una familia emergente de citosinas. La secuencia a gran escala de los genomas humanos y de otros vertebrados ha revelado la presencia de genes adicionales que codifican para proteínas claramente relacionadas a IL-17, definiendo así una nueva familia de citosinas. Existen al menos 6 miembros de la familia de IL-17 en humanos y ratones - - incluyendo IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E e IL-17F asi como nuevos receptores de IL-17RH1, IL-17RH2, IL-17RH3 e IL-17RH4 (ver WO01/46420 publicada en Junio 20 de 2001) . Se ha demostrado que un miembro tal como IL-17 (designado como IL-17F) se enlaza al receptor IL-17 humano (IL-17R) (Yao et al., Cytosine, 9 (11) : 794-800 (1997)). La caracterización inicial sugiere que, como IL-17, varias de estas moléculas recientemente identificadas tiene la capacidad de modular la función inmune. Las potentes acciones inflamatorias que se han identificado para varios de estos factores y las asociaciones que emergen con enfermedades humanas importantes sugieren que estas proteínas pueden tener significativos papeles en procesos inflamatorios y pueden ofrecer oportunidades para la intervención terapéutica. El gen que codifica para IL-17F humano se localiza adyacente a IL-17 (Hymowitz S. G. , et al., Embo . J. , 20_(19) :5332-41 (2001)). IL-17 e IL-17F comparten una identidad de secuencia de aminoácidos de 44% mientras que los otros miembros de la familia de IL-17 comparten una identidad de secuencia de aminoácidos más limitada de 15-27% sugiriendo que IL-17 e IL-17F forman un subgrupo diferente dentro la familia de IL-17 (Starnes T., et al., J. Immunol . , 167 (8) :4137-40 (2001); Aggarwal S., y Gurney A. L., J. Leukoc Biol . , 71(1) :l-8 (2002)). Parece que IL-17F tiene acciones biológicas similares a IL-17, y es capaz de promover la - - producción de IL-6, IL-8 y G-CSF a partir de una amplia variedad de células. Similar a IL-17, éste es capaz de inducir la liberación de la matriz de cartílago e inhibir la nueva síntesis de la matriz de cartílago (ver US-2002-0177188-A1 publicada en Noviembre 28 de 2002) . De este modo, como IL-17, IL-17F pueden contribuir potencialmente a la patología de trastornos inflamatorios. Recientemente, estos autores han observado que tanto IL-17 como IL-17F se encuentran inducidos en células T mediante la acción de interleucina 23 (IL-23) (Aggarwal S., et al., J. Biol . Chem. , 278 (3) : 1910-4 (2003)). La observación de que IL-17 e IL-17F comparten una localización cromosómica similar y una similitud de secuencia significativa así como la observación de que IL-17 e IL-17F parecen encontrarse inducidos con la misma población celular en respuesta a un estímulo específico, ha conducido a la identificación de una nueva citosina humana comprendida de un heterodímero covalente de IL-17 e IL-17F (en la presente designado IL-17A/F) . El IL-17A/F es una nueva citosina distinta, distinguible del IL-17 e IL-17F humano en análisis tanto de estructura de 'proteína como de actividad basada en la célula. A través del uso de IL-17A/F purificado recombinado humano como estándar, se ha desarrollado un ELISA específico para IL-17A/F. A través del uso de este ELISA específico, se detectó la expresión inducida de IL-17A/F, confirmando que IL-17A/F se produce - - naturalmente a partir de células T humanas activadas en cultivo. De este modo, IL-17A/F es una nueva citosina distinta, detectable como un producto natural de células T humanas aisladas activadas, cuya forma recombinante se ha caracterizado, en análisis tanto de estructura de proteína como en base a la célula, como diferente y distinguible de las citosinas relacionadas. De este modo, estos estudios proporcionan e identifican un nuevo estimulante inmune (i.e., IL-17A/F) que puede impulsar al sistema inmune a responder a un antígeno particular que puede no haber sido previamente inmunológicamente activo. Por tanto, el estimulante inmune recientemente identificado tiene aplicaciones clínicas importantes. Esta nueva citosina de IL-17A/F o sus agonistas, encontrarán en consecuencia utilidad práctica como un estimulante inmune, mientras que se esperaría que las moléculas que inhiben la actividad de IL-17A/F (antagonistas) encontraran utilidad práctica cuando se desea la inhibición de la respuesta inmune, tal como en enfermedades autoinmunes. Específicamente, los anticuerpos para esta nueva citosina que ya sea imitan (anticuerpos agonistas) o inhiben (anticuerpos antagonistas) las actividades inmunológicas de IL-17A/F, poseerían cualidades terapéuticas. Las moléculas pequeñas que actúan para inhibir la actividad de esta nueva citosina también tendrían usos terapéuticos potenciales. SUMARIO DE LA INVENCIÓN - - A. Modalidades La presente invención se refiere a composiciones y métodos útiles para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades relacionadas con la inmunidad en mamíferos, incluyendo humanos. La presente invención se basa en la identificación de proteínas (incluyendo anticuerpos agonistas y antagonistas ( que ya sea estimulan o inhiben la respuesta inmune en mamíferos . Las enfermedades relacionadas con la inmunidad pueden tratarse suprimiendo o aumentando la respuesta inmune. Las moléculas que aumentan la respuesta inmune estimulan o potencian la respuesta inmune a un antígeno. Las moléculas que estimulan la respuesta inmune pueden utilizarse terapéuticamente cuando el aumento de la respuesta inmune puede ser benéfico. Alternativamente, las moléculas que expresan la respuesta inmune atenúan o reducen la respuesta inmune a un antígeno (e.g., neutralizando anticuerpos) pueden utilizarse terapéuticamente cuando la atenuación de la respuesta inmune puede ser benéfica (e.g., inflamación) . De acuerdo con esto, los polipéptidos IL-17A/F de la presente invención y los agonistas y antagonistas de los mismos también son útiles para preparar medicinas y medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inmunidad e inflamatorias. En un aspecto específico, tales medicinas y medicamentos comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un polipéptido IL-17A/F, - - agonista o antagonista del mismo con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la mezcla es estéril . En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para identificar agonistas de o antagonistas para un polipéptido IL-17A/F que comprende poner en contacto el polipéptido IL-17A/F con una molécula candidato y monitorear la actividad biológica mediada por dicho polipéptido IL-17A/F. Preferentemente, el polipéptido IL-17A/F es un polipéptido IL-17A/F de secuencia natural. En un aspecto especifico, el agonista o antagonista de IL-17A/F es un anticuerpo anti-IL-17A/F . En otra modalidad, la invención se refiere a una composición de interés que comprende un polipéptido IL-17A/F o un anticuerpo agonista o antagonista que enlaza el polipéptido en mezcla con un vehículo o excipiente. En un aspecto, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del polipéptido o anticuerpo. En otro aspecto, cuando la composición comprende una molécula estimuladora de inmunidad, la composición es útil para: (a) aumentar la infiltración de células inflamatorias en un tejido de un mamífero que lo necesita, (b) estimular o aumentar una respuesta inmune en un mamífero que lo necesita, (c) aumentar la proliferación de linfocitos T en un mamífero que lo necesita en respuesta a un antígeno, (d) estimular la - - actividad de linfocitos T, o (e) aumentar la permeabilidad vascular. En un aspecto adicional, cuando la composición comprende una molécula inhibidora inmune, la composición es útil para: (a) disminuir la infiltración de las células inflamatorias en un tejido de un mamífero que lo necesita, (b) inhibir o reducir la respuesta inmune en un mamífero que lo necesita, (c) disminuir la actividad de linfocitos T, o (d) disminuir la proliferación de linfocitos T en un mamífero que lo necesita en respuesta a un antxgeno. En otro aspecto, la composición comprende un ingrediente activo adicional, que, por ejemplo, puede ser un anticuerpo adicional o un agente citotóxico o quimioterapéutico . Preferentemente, la composición es estéril . En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar un trastorno relacionado con la inmunidad en un mamífero que lo necesita, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un polipéptido IL-17A/F, un agonista del mismo, o un antagonista para el mismo. En una modalidad preferida, el trastorno relacionado con la inmunidad se selecciona del grupo que consiste de: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil crónica, espondiloartropatías, esclerosis sistémica, miopatías inflamatorias idiop ticas, síndrome de Sjogren, vasculitis sistémica, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmune, - - trombocitopenia autoinmune, tiroiditis, diabetes mellitus, enfermedad renal mediada por la inmunidad, enfermedades de desmielinación de los sistemas nerviosos central y periférico tales como esclerosis múltiple, polineuropatia de desmielinación idiopática o síndrome Guillain-Barré, y polineuropatia de desmielinación inflamatoria crónica, enfermedades hepatobiliares tales como hepatitis activa crónica autoinmune, cirrosis biliar primaria, hepatitis granulomatosa y colangitis esclerosal, enfermedad intestinal inflamatoria, enteropatia sensitiva al gluten, y enfermedad de Whipple, enfermedades de la piel autoinmunes o mediadas por la inmunidad incluyendo enfermedades de piel bullous, eritema multiforme y dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, hipersensibilidad a alimentos y urticaria, enfermedades inmunológicas del pulmón tales como neumonía eosinófila, fibrosis pulmonar idiopática y neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades asociadas con transplantes incluyendo rechazo al injerto y enfermedad injerto-versus-huésped. En otra modalidad, la invención proporciona un anticuerpo que se enlaza específicamente a cualquiera de los polipéptidos descritos anteriormente o a continuación. Opcionalmente , el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, anticuerpo humanizado, fragmento de anticuerpo o anticuerpo - - monocatenario . En un aspecto, la presente invención se refiere a un anticuerpo aislado que enlaza un polipéptido IL-17A/F. en otro aspecto, el anticuerpo imita la actividad de un polipéptido IL-17A/F (un anticuerpo agonista) o por el contrario el anticuerpo inhibe o neutraliza la actividad de un polipéptido IL-17A/F (un anticuerpo antagonista) . En otro aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal , que preferentemente tiene residuos de la región de determinación de complementariedad (CDR) no humanos y residuos de la región de estructura (FR) humanos. El anticuerpo puede marcarse y puede inmovilizarse en un soporte sólido. En un aspecto adicional, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo monocatenario, o un anticuerpo anti-idiopático . En otro aspecto, el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID - - NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además tres regiones variables de cadena pesada que contienen CDR-Hl que consiste de los residuos de aminoácido 7 a 16 de las SEQ ID NOS: 9-42, CDR-H2 que consiste de los residuos de aminoácido 30 a 46 de las SEQ ID NOS: 9-42, y CDR-H3 que consiste del residuo de aminoácido 78 en al menos el residuo de aminoácido 96 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. En otro aspecto, el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO : 26, SEQ ID NO : 27, SEQ ID NO : 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además al menos una región variable de cadena pesada que contiene CDR-Hl que consiste de los residuos de aminoácido 7 a 16 de las SEQ ID NOS: 9-42, y CDR-H2 que consiste de los residuos de aminoácido 30 a 46 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse - - a IL-17A/F. En otro aspecto, el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además al menos las regiones variables de cadena pesada que contienen CD -H1 que consiste de los residuos de aminoácido 7 a 16 de las SEQ ID NOS: 9-42, y CDR-H3 que consiste del residuo de aminoácido 78 en al menos el residuo de aminoácido 96 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. En otro aspecto, el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además al menos las regiones variables de cadena pesada que contienen CDR-H2 que consiste de los residuos de aminoácido 30 a 46 de las SEQ ID NOS: 9-42, y CDR-H3 que consiste del residuo de aminoácido 78 en al menos el residuo de aminoácido 96 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. En otro aspecto, el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 , SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además al menos una región variable de cadena pesada que contiene CDR - - Hl que consiste de los residuos de aminoácido 7 a 16 de las SEQ ID NOS: 9-42, CDR-H2 que consiste de los residuos de aminoácido 30 a 46 de las SEQ ID NOS: 9-42, o CDR-H3 que consiste del residuo de aminoácido 78 en al menos el residuo de aminoácido 96 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho f agmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. En otro aspecto, dicha región CDR-Hl de las SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO : 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO : 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO : 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO : 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO : 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO : 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, comprende al menos los residuos 7-10 correspondientes a la secuencia de amino GFTI (designada en la presente como SEQ ID NO: 77), en donde dicha SEQ ID NO: 77 es capaz de enlazarse a IL-17A/F. En otro aspecto, dicha región CDR-H2 de las SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: - - 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42 comprende al menos los residuos de aminoácido 41-46 correspondientes a la secuencia de aminoácidos YADSVK (designada en la presente como SEQ ID NO: 78) , en donde dicha SEQ ID NO: 78 es capaz de enlazarse a IL-17A/F. Aún en otra modalidad, la invención se refiere a una molécula aislada de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste de la secuencia de nucleótidos de las SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52 , SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75 y SEQ ID NO: 76, en donde dicha molécula de ácido nucleico codifica para el fragmento Fab mostrado como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, - - SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42 en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. En otro aspecto, la invención proporciona un fragmento Fab aislado capaz de enlazarse a IL-17A/F codificado por una secuencia de nucleotidos que codifica para tal secuencia de aminoácidos como se describió anteriormente en la presente. También se describen en la presente procesos para producir los mismos, en donde los procesos comprenden cultivar una célula huésped que comprende un vector que comprende la molécula de ácido nucleico de codificación apropiada bajo condiciones adecuadas para la expresión de dicho fragmento Fab y recuperar dicho fragmento Fab del cultivo celular. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende un anticuerpo anti-IL-17A/F en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del anticuerpo. Preferentemente, la composición es estéril. La composición puede administrarse en forma de una formulación farmacéutica líquida que puede preservarse para lograr estabilidad en almacenamiento. Alternativamente, el anticuerpo es un - - anticuerpo raonoclonal, un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo humanizado, o un anticuerpo monocatenario . En una modalidad adicional, la invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende: (a) una composición de interés que comprende un polipéptido IL-17A/F o agonista, o antagonista, o un anticuerpo que se enlaza específicamente a dicho polipéptido de los mismos; (b) un envase que contiene dicha composición; y (c) una etiqueta adherida a dicho envase, o un inserto de empaque incluido en dicho envase refiriéndose al uso de dicho polipéptido IL-17A/F o agonista o antagonista del mismo en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la inmunidad. La composición puede comprender una cantidad terapéuticamente efectiva del polipéptido IL-17A/F o el agonista o antagonista del mismo. Aún en otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el diagnóstico de una enfermedad relacionada con la inmunidad en un mamífero, que comprende detectar el nivel de expresión de un gen que codifica para un polipéptido IL-17A/F (a) en una muestra de prueba de células de tejido obtenida del mamífero, y (b) en una muestra de control de células de tejido normal conocidas del mismo tipo celular, en donde un nivel de expresión más alto o más bajo en la muestra de prueba comparada con la muestra de control - - indica la presencia de enfermedad relacionada con la inmunidad en el mamífero del cual se obtuvieron las células de tejido de prueba. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para diagnosticar una enfermedad inmune en un mamífero, que comprende (a) poner en contacto un anticuerpo anti-IL-17A/F con al menos una muestra de prueba de células de tejido obtenidas del mamífero, y (b) detectar la formación de un complejo entre el anticuerpo y un polipéptido IL-17A/F en la muestra de prueba; en donde la formación de dicho complejo es indicativa de la presencia o ausencia de dicha enfermedad. La detección puede ser cualitativa o cuantitativa, y puede llevarse a cabo en comparación con el monitoreo de la formación del complejo en una muestra de control de células de tejido normal conocido del mismo tipo celular. Una cantidad mayor de complejos formada en la muestra de prueba indica la presencia o ausencia de una enfermedad inmune en el mamífero del cual se obtuvieron las células de tejido de prueba. El anticuerpo preferentemente contiene una marca detectable. La formación del complejo puede monitorearse, por ejemplo, mediante microscopía luminosa, citometría de flujo, fluorometría, u otras técnicas conocidas en la técnica. la muestra de prueba se obtiene comúnmente de un individuo sospechoso de tener una deficiencia o anormalidad del sistema inmune.
- - En otra modalidad, la invención proporciona un método para determinar la presencia de un polipéptido IL-17A/F en una muestra, que comprende exponer una muestra de prueba de las células sospechosas de contener' el polipéptido IL-17A/F para un anticuerpo anti-IL-17A/F y determinar el enlace de dicho anticuerpo a dicha muestra de células. En un aspecto especifico, la muestra comprende una célula sospechosa de contener el polipéptido IL-17A/F y el anticuerpo que se enlaza a la célula. El anticuerpo se encuentra preferentemente marcado de manera detectable y/o enlazado a un soporte sólido. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un equipo de diagnóstico de una enfermedad relacionada con la inmunidad, que comprende un anticuerpo anti-IL-17A/F y un vehículo en un empaque adecuado. El equipo contiene preferentemente instrucciones para el uso del anticuerpo para detectar la presencia del polipéptido IL-17A/F. Preferentemente, el vehículo es farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un equipo de diagnóstico, que contiene un anticuerpo anti-IL-17A/F en un empaque adecuado. El equipo contiene preferentemente instrucciones para el uso del anticuerpo para detectar la presencia del polipéptido IL-17A/F. En otra modalidad, la invención proporciona un método para diagnosticar una enfermedad relacionada con la - - inmunidad en un mamífero, que comprende detectar la presencia o ausencia de un polipéptido IL-17A/F en una muestra de prueba de células de tejido obtenidas de dicho mamífero, en donde la presencia o ausencia del polipéptido IL-17A/P en dicha muestra de prueba es indicativa de la presencia de una enfermedad relacionada con la inmunidad en dicho mamífero. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para identificar un agonista de un polipéptido IL-17A/F, que comprende : (a) poner en contacto las células y un compuesto de prueba para seleccionarse bajo condiciones adecuadas para la inducción de una respuesta celular normalmente inducida por un polipéptido IL-17A/F; y (b) determinar la inducción de dicha respuesta celular para determinar si el compuesto de prueba es un agonista efectivo, en donde la inducción de dicha respuesta celular es indicativa de que dicho compuesto de prueba es un agonista efectivo. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para identificar un compuesto capaz de inhibir la actividad de un polipéptido IL-17A/F, que comprende poner en contacto un compuesto candidato con un polipéptido IL-17A/F bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para permitir que estos componentes interactúen, y determinar si la actividad del polipéptido IL-17A/F se inhibe. En un aspecto específico, el compuesto candidato o el polipéptido IL-17A/F - - se inmoviliza en un soporte sólido. En otro aspecto, el componente no inmovilizado contiene una marca detectable. En un aspecto preferido, este método comprende las etapas de: (a) poner en contacto las células y un compuesto de prueba para seleccionarse en presencia de un polipéptido XL-17A/F bajo condiciones adecuadas para la inducción de una respuesta celular normalmente inducida por un polipéptido IL-17A/F; y (b) determinar la inducción de dicha respuesta celular para determinar si el compuesto de prueba es un antagonista efectivo. En otra modalidad, la invención proporciona un método para identificar un compuesto que inhibe la expresión de un polipéptido IL-17A/F en células que normalmente expresan el polipéptido, en donde el método comprende poner en contacto las células con un compuesto de prueba y determinar si la expresión del polipéptido IL-17A/F se inhibe. En un aspecto preferido, este método comprende las etapas de : (a) poner en contacto las células y un compuesto de prueba para seleccionarse bajo condiciones adecuadas para permitir la expresión del polipéptido IL-17A/F; y (b) determinar la inhibición de la expresión de dicho polipéptido. Aún en otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno relacionado con la inmunidad en un mamífero que sufre de la misma, que - - comprende administrar al mamífero una molécula de ácido nucleico que codifica para ya sea (a) un polipéptido IL-17A/F, (b) un agonista de un polipéptido IL-17A/F o (c) un antagonista de un polipéptido IL-17A/F, en donde dicho agonista o antagonista puede ser un anticuerpo anti-IL-17A/F . En una modalidad preferida, el mamífero es humano. En otra modalidad preferida, el ácido nucleico se administra a través de una terapia de gen ex vivo. En una modalidad preferida adicional, el ácido nucleico se encuentra comprendido dentro del vector, más preferentemente un vector adenoviral, viral adeno-asociado, lentiviral o retroviral . Aún en otro aspecto, la invención proporciona una partícula viral recombinante que comprende un vector viral que consiste esencialmente de un ácido nucleico promotor, que codifica para (a) un polipéptido IL-17A/F, (b) un polipéptido agonista de un polipéptido IL-17A/F, o (c) un polipéptido antagonista de un polipéptido IL-17A/F, y una secuencia indicadora para la secreción celular del polipéptido, en donde el vector viral se encuentra en asociación con proteínas virales estructurales. Preferentemente, la secuencia indicadora es de un mamífero, tal como de un polipéptido IL-17A/F natural. Aún en una modalidad adicional, la invención se refiere a una célula productora ex vivo que comprende una estructura de ácido nucleico que expresa proteínas - - estructurales retrovirales y también comprende un vector retroviral que consiste esencialmente de un ácido nucleico promotor, que codifica para (a) un polipeptido IL-17A/F, (b) un polipeptido agonista de un polipéptido IL-17A/F, o (c) un polipéptido antagonista de un polipéptido IL-17A/F, y una secuencia indicadora para la secreción celular del polipéptido, en donde dicha célula productora empaca el vector retroviral en asociación con las proteínas estructurales para producir partículas retrovirales recombinantes . Aún en una modalidad adicional, la invención proporciona un método para mejorar la infiltración de células inflamatorias de la vasculatura en el tejido de un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un polipéptido IL-17A/F, o (b) un agonista de un polipéptido IL-17A/F, en donde se aumenta la infiltración de las células inflamatorias de la vasculatura en el mamífero. Aún en una modalidad adicional, la invención proporciona un método para decrecer la infiltración de las células inflamatorias de la vasculatura en un tejido de un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un polipéptido IL-17A/F, o (b) un antagonista de un polipéptido IL-17A/F, en donde decrece la infiltración de las células inflamatorias de la vasculatura en el mamífero. Aún en una modalidad adicional, la invención - - proporciona un método para incrementar la actividad de linfocitos T en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un polipéptido IL-17A/F, o (b) un agonista de un polipéptido IL-17A/F, en donde se incrementa la actividad de linfocitos T en el mamífero. Aún en una modalidad adicional, la invención proporciona un método para decrecer la actividad de linfocitos T en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero (a) un polipéptido IL-17A/F, o (b) un antagonista de un polipéptido IL-17A/F, en donde decrece la actividad de linfocitos T en el mamífero. Aún en una modalidad adicional, la invención proporciona un método para incrementar la proliferación de linfocitos T en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero (a) un polipéptido IL-17A/F o (b) un agonista de un polipéptido IL-17A/F, en donde se incrementa la proliferación de linfocitos T en el mamífero. Aún en una modalidad adicional, la invención proporciona un método para decrecer la proliferación de linfocitos T en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero (a) un polipéptido IL-17A/F o (b) un antagonista de un polipéptido IL-17A/F, en donde decrece la proliferación de linfocitos T en el mamífero. Aún en una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de un polipéptido IL-17A/F, o un agonista o - - antagonista del mismo como se describió anteriormente en la presente, o un anticuerpo anti-IL-17A/F, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de una condición que responde al polipéptidd IL-17A/F o un agonista o antagonista del mismo (e.g., anti-IL-17A/F) . En un aspecto particular, la invención se refiere al uso de un polipéptido IL-17A/F, o un agonista o antagonista del mismo en un método para tratar un trastorno cartilaginoso degenerativo. Aún en una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para tratar un trastorno cartilaginoso degenerativo en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un polipéptido IL-17A/F, agonista o antagonista del mismo a dicho mamífero que sufre de dicho trastorno. Aún en una modalidad adicional, la invención se refiere a un equipo que comprende una composición que comprende un polipéptido IL-17A/F, o un agonista o antagonista del mismo, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable; un envase que contiene dicha composición; y una etiqueta adherida a dicho envase refiriéndose al uso de dicha composición en el tratamiento de un trastorno cartilaginoso degenerativo. B . Modalidades Adicionales En otras modalidades de la presente invención, la invención proporciona una molécula aislada de ácido nucleico - - que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F. En un aspecto, la molécula aislada de ácido nucleico comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos aproximadamente 80% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 81% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 82% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 83% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 84% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 85% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 86% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 87% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 88% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 89% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 90% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 91% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 92% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 93% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al - - menos aproximadamente 94% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 95% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 96% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 97% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 98% de identidad de secuencia de ácido nucleico, y alternativamente al menos aproximadamente 99% de identidad de secuencia de ácido nucleico para (a) una molécula de ADN que codifica para un polipéptido IL-17A/F que tiene una secuencia de aminoácidos de longitud total como se describe en la presente, una secuencia de aminoácidos que carece del péptido indicador como se describe en la presente, o cualquier otro fragmento específicamente definido de la secuencia de aminoácidos de longitud total como se describe en la presente, o (b) el complemento de la molécula de ADN de (a) . En otros aspectos, la molécula aislada de ácido nucleico comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos aproximadamente 80% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 81% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 82% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 83% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al - - menos aproximadamente 84% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 85% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 86% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 87% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 88% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 89% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 90% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 91% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 92% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 93% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 94% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 95% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 96% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 97% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 98% de identidad de secuencia de ácido nucleico, y alternativamente al menos aproximadamente 99% de identidad de secuencia de ácido nucleico para (a) una molécula de ADN que comprende la secuencia de codificación de - - un ADNc de polipéptido IL-17A/F de longitud total como se describe en la presente, la secuencia de codificación de un polipéptido IL-17A/F que carece del péptido indicador como se describe en la presente, o la secuencia de codificación de cualquier otro fragmento específicamente definido de la secuencia de aminoácidos de longitud total como se describe en la presente, o (b) el complemento de la molécula de ADN de (a) . En un aspecto adicional, la invención se refiere a una molécula aislada de ácido nucleico que comprende una secuencia de nucleótidos que tiene al menos aproximadamente 80% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 81% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 82% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 83% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 84% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 85% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 86% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 87% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 88% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 89% de - - identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 90% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 91% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 92% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 93% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 94% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 95% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 96% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 97% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alterna ivamente al menos aproximadamente 98% de identidad de secuencia de ácido nucleico, y alternativamente al menos aproximadamente 99% de identidad de secuencia de ácido nucleico para (a) una molécula de ADN que codifica para el mismo polipéptido maduro codificado por cualquiera de los ADNcs de proteína humana depositados en el ATCC como se describe en la presente, o (b) el complemento de la molécula de ADN de (a) . Otra modalidad se dirige a fragmentos de una secuencia de codificación del polipéptido IL-17A/F, o el complemento de la misma, que pueden encontrar su uso como, por ejemplo, sondas de hibridación, para codificar para fragmentos de un polipéptido IL-17A/F que opcionalmente puede - - codificar para un polipéptido que comprende un sitio de enlace para un anticuerpo anti-IL-17A/F o como sondas de oligonucleótido de anti sentido. Tales fragmentos de ácido nucleico son comúnmente de al menos aproximadamente 20 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 30 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 40 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 50 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 60 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 70 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 80 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 90 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 100 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 110 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 120 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 130 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 140 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 150 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 160 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 170 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 180 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos - - aproximadamente 190 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 200 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 250 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 300 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 350 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 400 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 450 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 500 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 600 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 700 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 800 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 900 nucleotidos de longitud y alternativamente de al menos aproximadamente 1000 nucleotidos de longitud, en donde en este contexto, el término "aproximadamente" significa la longitud de la secuencia de nucleotidos referida más o menos 10% de la longitud referida. Se anota que los nuevos fragmentos de una secuencia de nucleotidos que codifica para el polipéptido IL-17A/F pueden determinarse de manera rutinaria alineando la secuencia de nucleotidos que codifica para el polipéptido IL-17A/F con otras secuencias de nucleotidos conocidas utilizando cualquiera de un número de programas conocidos de alineación de secuencia y determinando - - cuál (es) fragmento (s) de la secuencia de nucleótidos que codifica para el polipéptido es (son) nuevo (s). Todas las secuencias de nucleótidos tales que codifican para el polipéptido se contemplan en la presente. También se contemplan los fragmentos de polipéptido codificados por estos fragmentos de molécula de nucleótido, preferentemente aquellos fragmentos de polipéptido IL-17A/F que comprenden un sitio de enlace para un anticuerpo anti-IL-17A/F. En otra modalidad, la invención proporciona un polipéptido IL-17A/F aislado codificado por cualquiera de las secuencias aisladas de ácido nucleico identificadas anteriormente en la presente . En cierto aspecto, la invención se refiere a un polipéptido IL-17A/F aislado que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 80% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 81% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 82% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 83% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 84% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 85% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 86% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al - - menos aproximadamente 87% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 88% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 89% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 90% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 91% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 92% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 93% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 94% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 95% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 9S% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 97% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 98% de identidad de secuencia de aminoácidos, y alternativamente al menos aproximadamente 99% de identidad de secuencia de aminoácidos para un polipéptido IL-17A/F que tiene una secuencia de aminoácidos de longitud total como se describe en la presente, una secuencia de aminoácidos que carece del péptido indicador como se describe en la presente, o cualquier otro fragmento específicamente definido de la secuencia de aminoácidos de longitud total como se describe - - en la presente. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un polipéptido IL-17A/F aislado que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 80% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 81% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 82% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 83% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 84% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 85% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 86% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 87% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 88% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 89% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 90% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 91% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 92% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 93% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 94% de identidad de secuencia de aminoácidos, alterna ivamente al menos aproximadamente 95% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 96% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 97% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 98% de identidad de secuencia de aminoácidos, y alternativamente al menos aproximadamente 99% de identidad de secuencia de aminoácidos para una secuencia de aminoácidos codificada por cualquiera de los ADMcs de proteína humana depositados en el ATCC como se describe en la presente . En un aspecto adicional, la invención se refiere a un polipéptido IL-17A/F aislado que comprende una secuencia de aminoácidos que anota al menos aproximadamente 80% positivos , alternativamente al menos aproximadamente 81% positivos. alternativamente al menos aproximadamente 82% positivos , alternativamente al menos aproximadamente 83% positivos , alternativamente al menos aproximadamente 84% positivos , alternativamente al menos aproximadamente 85% positivos, alternativamente al menos aproximadamente 86% positivos , alternativamente al menos aproximadamente 87% positivos , alternativamente al menos aproximadamente 88% positivos , alternativamente al menos aproximadamente 89% positivos , alternativamente al menos aproximadamente 90% positivos, alternativamente al menos aproximadamente 91% - - positivos. alternativamente al menos aproximadamente 92% positivos, alternativaraente al menos aproximadamente 93% positivos, a11ernativamente al menos aproximadamente 94% positivos, alternati amente al menos aproximadamente 95% positivos, alternativamente al menos aproximadamente 96% positivos, alternativamente al menos aproximadamente 97% positivos, alternativamente al menos aproximadamente 98% positivos, y alternativamente al menos aproximadamente 99% positivos al compararse con la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que tiene una secuencia de aminoácidos de longitud total como se describe en la presente, una secuencia de aminoácidos que carece del péptido indicador como se describe en la presente, o cualquier otro fragmento específicamente definido de la secuencia de aminoácidos de longitud total como se describe en la presente. En un aspecto especifico, la invención proporciona un polipéptido IL-17A/F aislado sin la secuencia indicadora de terminación N y/o la metionina de inicio y se codifica por una secuencia de nucleótidos que codifica tal secuencia de aminoácidos como se describió anteriormente en la presente. También se describen en la presente procesos para producir el mismo en donde esos procesos comprenden cultivar una célula huésped que comprende un vector que comprende la molécula de ácido nucleico de codificación apropiada bajo condiciones adecuadas para la expresión del polipéptido IL-17A/F y - - recuperar el polipéptido IL-17A/F del cultivo celular. Aún en otra modalidad, la invención se refiere a agonistas y antagonistas de un polipéptido IL-17A/F natural como se definen en la presente. En una modalidad particular, el agonista o antagonista es un anticuerpo anti-IL-17A/F o una molécula pequeña. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un método para identificar agonistas o antagonistas para un polipéptido IL-17A/F que comprende poner en contacto el polipéptido IL-17A/F con una molécula candidato y monitorear una actividad biológica mediada por dicho polipéptido IL-17A/F. Preferentemente, el polipéptido IL-17A/F es un polipéptido IL-17A/F natural. Aún en una modalidad adicional, la invención se refiere a una composición de interés que comprende un polipéptido IL-17A/F natural, o un agonista o antagonista de un polipéptido IL-17A/F como se describe en la presente, o un anticuerpo anti-IL-17A/F, en combinación con un vehículo. Opcionalmente, el vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención se dirige al uso de un polipéptido IL-17A/F, o un agonista o antagonista del mismo como se describió anteriormente en la presente, o un anticuerpo anti-IL-17A/F, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de una condición que - - responde al polipeptido IL-17A/F, un agonista o antagonista del mismo, o un anticuerpo anti-IL-17A/F . En modalidades adicionales de la presente invención, la invención proporciona vectores que comprenden ADN que codifica para cualquiera de los polipeptidos descritos en la presente. También se proporcionan células huésped que comprenden cualquiera de tales vectores . A modo de ejemplo, las células huésped pueden ser células CHO, células de E. coli, levadura, o de insecto infectadas con bacilovirus. Se proporciona además un proceso para producir cualquiera de los polipeptidos descritos en la presente y comprende cultivar células huésped bajo condiciones adecuadas para la expresión del polipeptido deseado y recuperar el polipeptido deseado del cultivo celular. En otras modalidades, la invención proporciona moléculas quiméricas que comprenden cualquiera de los polipeptidos descritos en la presente fusionadas a un polipéptido heterólogo o a una secuencia de aminoácidos. Ejemplos de tales moléculas quiméricas comprenden cualquiera de los polipéptidos descritos en la presente fusionados a una secuencia de marca de epítope o a una región Fe de una inmunoglobulina. Aún en otra modalidad, la invención proporciona un anticuerpo que se enlaza específicamente a cualquiera de los polipéptidos descritos anteriormente o a continuación.
- - Opcionalmente, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal , anticuerpo humanizado, fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario . Aún en otras modalidades, la invención proporciona sondas de oligonucleótido útiles para aislar secuencias de nucleótidos genómicas y de ADNc o como sondas de anti sentido, en donde aquellas sondas pueden derivarse de cualquiera de las secuencias de nucleótidos descritas anteriormente o a continuación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los resultados de la expresión y aislamiento de una nueva citosina humana designada IL-17A/F. Se transíectaron células renales 293 humanas con vectores de expresión de ADNc que codifican para IL-17 humano e IL-17F solos o en combinación como se indica en la Figura 1A y en la Figura IB. Se inmunoprecipitó (IP) el medio acondicionado de las células transfectadas utilizando anticuerpo que son capaces de reconocer 17-17 (rutas 1-5) , o IL-17F (rutas 6-10) como se indica en la Figura 1A y IB . Se muestra un inmunoanálisis Western demostrando la presencia de un complejo dimérico IL-17A/F en la ruta 8 de la Figura 1A y en la ruta 3 de la Figura IB. El complejo dimérico IL-17A/F es consistente en tamaño con una especie heterodimérica covalente comprendida de una cadena de polipéptido de IL-17 y una cadena de polipéptido de IL-17F.
- - La Figura 2 muestra la purificación de IL-17A/F recombinante . La Figura 2A muestra los resultados de SDS-PAGE coloreado en plata de fracciones de proteína del f accionamiento inicial de IL-17A/F en una columna S-Sepharose. Las fracciones 31 y 32 contienen una proteina con una masa molecular aparente de aproximadamente 33 kD consistente con IL-17A/F. La Figura 2B muestra los resultados de la purificación adicional de IL-17A/F utilizando cromatografía de columna Vydac C4. Se muestra el cromatógrafo de las proteínas eluídas medido a 214 nm y 280 nm. La Figura 2C demuestra que las fracciones de proteína IL-17A/F purificadas de la columna de purificación Vydac C4 inducen la producción de células TK-10. La Figura 3 muestra los resultados del análisis de la secuencia de aminoácidos de IL-17A/F. La Figura 3A muestra el análisis SDS-PAGE de no reductor de IL-17A/F purificado. La proteína disuelta se transfirió a una membrana PVDF y se coloreó con colorante de proteína azul de Coomassie. Las posiciones de los marcadores del peso molecular se indican en el lado derecho. La Figura 2B muestra los resultados del análisis de la secuencia de terminación N de IL-17A/F aislado (residuos de aminoácido detectados de un análisis de secuencia de terminación N de la banda mostrada en la Figura 3A) . El análisis de secuencia revela dos secuencias de terminación N (la Secuencia 1 se - - designa SEQ ID NO : 1 y la Secuencia 2 se designa SEQ ID NO: 2, respectivamente) . La Figura 3C muestra la secuencia de aminoácidos de IL-17 humano (mostrada tanto en la Figura 3C como en la Figura 8, designada SEQ ID NO: 3) y la secuencia de aminoácidos de IL-17F humano (mostrada tanto en la Figura 3C como en la Figura 10, designada SEQ ID NO: 4) . Las secuencias indicadoras de IL-17 e IL-17F se encuentran subrayadas . Las secuencias que tienen identidad con las dos secuencias de peptidos de terminación N (SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 2) presentes en IL-17A/F se encuentran resaltadas en negrita para las secuencias de polipéptidos IL-17 e IL-17F mostradas . La Figura 4 muestra el análisis de espectrometría de masa de IL-17A/F. La Figura 4A es un esquema que muestra la secuencia de aminoácidos con sus enlaces inter catenario e intra catenario del heterodímero IL-17A/F maduro (SEQ ID NO: 77) . Las cisteínas implicadas en enlaces de disulfuro se indican por bala (.) y número de residuo. Los enlaces de disulfuro se indican mediante líneas negras que conectan las cisteínas enlazadas. Aquellos enlaces de disulfuro que forman enlaces inter catenarios disulfuro se encuentran resaltados por líneas negras en negrita. La Figura 4B muestra el esquema de los fragmentos de péptido IL-17A/F #1 y #2 que contienen enlaces de disulfuro entre la cadena IL-17 y la cadena IL-17F que se anticiparían para producirse por - - digestión de IL-17A/F con tripsina [el fragmento IL-17A/F de enlace disulfuro #1 se designa SEQ ID NO: 7; el fragmento IL-17A/F de enlace disulfuro #2 se designa SEQ ID NO: 8, respectivamente] . Los aminoácidos contenidos dentro de estos fragmentos se indican y se numeran en relación a la metionina de inicio de cada cadena. También se indica la masa molecular aproximada calculada de estos fragmentos que se esperarla observar mediante espectrometría de masa. La Figura 4C muestra el tiempo de desorbcion láser auxiliada por matriz/ionización del mapa de péptido de la espectrometría de masa aérea (MALDI-TOF) de IL-17A/F. El mapa de péptido resultante contiene picos con [ +H] + = 2420.12 Da y 3410.60 Da, consistentes con los péptidos de enlace disulfuro. La Figura 4D demuestra la caracterización adicional de muestras no reducidas de IL-17A/F mediante espectrometría de masa de cromatografía líquida de ionización por electro rociado de trampa de ion (LC-ESI-MS) . Los cromatogramas de ion representan (de arriba hacia abajo) el cromatograma de ion reconstruido (RIC) del cromatograma total de ion, del fragmento #2 IL-17A/F de enlace disulfuro, del fragmento #1 IL-17A/F de enlace disulfuro [M+2H]3+. Se observaron picos consistentes con ambos heterodímeros mientras que no se observaron picos por encima del ruido químico de fondo en las masas anticipadas para péptidos homodiméricos . La Figura 5A muestra las curvas de respuesta a la - - dosis comparando la respuesta pro-inflamatoria inducida por IL-17A/F, IL-17 e IL-17F. Se incubaron IL-17A/F, IL-17 e IL-17F con células TK-10 en las concentraciones indicadas durante 24 horas. IL-17A/F mostró tener una potente actividad de inducción IL-8 con una actividad sustancial observada en concentraciones sub-nM. La Figura 5B muestra las curvas de respuesta a la dosis comparando la inducción IL-6 mediante IL-17A/F, IL-17 e IL-17F. Se incubaron IL-17A/F, IL-17 e IL-17F con células TK-10 en las concentraciones indicadas durante 24 horas. El medio acondicionado con TK-10 se recolectó y analizó mediante ELISA IL-S. La Figura 6 muestra la secuencia de aminoácidos de la región de la región variable de cadena pesada que contiene CDR H1-H3 de Fab que enlaza IL-17A/F. Se muestra la alineación de una región de la secuencia de aminoácidos predicha de treinta y cuatro (34) clones (SEQ ID NO: 9 a SEQ ID NO: 42, respectivamente) que codifica para distintas secuencias de cadena pesada de anticuerpo capaces de enlazarse a IL-17A/F. Las tres regiones CDR de cadena pesada (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) se encuentran sombreadas. La Figura 7 muestra una secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 5) de un ADNc IL-17 de secuencia natural. La Figura 8 muestra la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 3) derivada de la secuencia de codificación de la - - SEQ ID NO: 5 mostrada en la Figura 7. La Figura 9 muestra una secuencia de nucleótidos (SEQ ID NO: 6) de un ADNc IL-17F de secuencia natural. La Figura 10 muestra una secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 4) derivada de la secuencia de codificación de la SEQ ID NO : 6 mostrada en la Figura 9. La Figura 11 muestra las mediciones ELISA IL-17A/F del IL-17A/F producido de células T humanas activadas con anti-CD3/anti-CD28. La Figura 12 muestra la especificidad del ELISA IL- 17A/F en donde tres fracciones #31-#33 analizadas en paralelo mostraron contener cantidades casi equivalentes de IL-17A/F (IL-17A e IL-17F se utilizaron como controles) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS I . Definiciones Un "polipéptido IL-17A/F de secuencia natural" comprende un polipéptido que tiene la misma secuencia de aminoácidos que el polipéptido IL-17A/F derivado de la naturaleza. Tales polipéptidos IL-17A/F de secuencia natural pueden aislarse de la naturaleza o pueden producirse mediante medios recombinantes o sintéticos. El término "polipéptido IL-17A/F de secuencia natural" abarca específicamente formas de origen natural truncadas o secretadas del polipéptido IL-17A/F especifico (e.g., una secuencia de dominio extracelular) , formas variantes de origen natural (e.g., - - formas separadas alternativamente) y variantes alélicas de origen natural del polipéptido. En diversas modalidades de la invención, los polipéptidos IL-17A/F de secuencia natural descritos en la presente son polipéptidos maduros o de longitud total de secuencia natural que comprenden las secuencias de aminoácidos de longitud total mostradas en las figuras anexas . Los codones de inicio y paro se muestran en fuente negrita y subrayados en las figuras. Sin embargo, aunque los polipéptidos IL-17A/F descritos en las figuras anexas muestran comenzar con los residuos metionina designados en la presente como la posición de aminoácidos 1 en las figuras, es concebible y posible que puedan emplearse otros residuos metionina localizados ya sea en la corriente ascendente o descendente desde la posición de aminoácidos 1 en las figuras, como el residuo de aminoácido de inicio para los polipéptidos IL-17A/F. La localización aproximada de los péptidos indicadores" de los diversos polipéptidos IL-17A/F descritos en la presente se muestra en la presente especificación y/o en las figuras anexas. Se anota, sin embargo, que el límite de terminación C de un péptido indicador puede variar, pero más probablemente por no más de aproximadamente 5 aminoácidos en cada lado del límite de terminación C del péptido indicador como se definió inicialmente en la presente, en donde el límite de terminación C del péptido indicador puede - - identificarse conforme al criterio empleado rutinariamente en la técnica para identificar este tipo de elemento de la secuencia de aminoácidos (e.g., Nielsen et al., Prot . Eng. , _10:l-6 (1997) y von Heinje et al., Nucí . Acids . Res . , 4:4683-4690 (1986)). Además, también se reconoce que, en algunos casos, la separación de una secuencia indicadora de un polipéptido secretado no es completamente uniforme, dando como resultado más de una especie secretada. Se contemplan por la presente invención estos polipeptidos maduros en donde el peptido indicador se separa dentro de no más de aproximadamente 5 aminoácidos en cada lado del limite de terminación C del péptido indicador como se identifica en la presente, y los polinucleótidos que los codifican. "Variante del polipéptido IL-17A/F" significa un polipéptido IL-17A/F activo como se definió anteriormente o a continuación, que tiene al menos aproximadamente 80% de identidad de secuencia de aminoácidos con una secuencia de polipéptido IL-17A/F de longitud total de secuencia natural como se describe en la presente, una secuencia de polipéptido IL-17A/F que carece del péptido indicador como se describe en la presente, o cualquier otro fragmento de una secuencia de polipéptido IL-17A/F como se describe en la presente. Tales variantes del polipéptido IL-17A/F incluyen por ejemplo, polipeptidos IL-17A/F en donde se agrega o se suprime uno o más residuos de aminoácido en la terminación C de la - - secuencia de aminoácidos de longitud total natural . Ordinariamente, una variante del polipéptido IL-17A/F tendrá al menos aproximadamente 80% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 81% de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 82% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 83% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 84% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 85% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 85% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 87% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 88% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 89% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 90% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 91% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 92% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 93% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 94% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 95% de identidad de - - secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 96% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 97% de identidad de secuencia de aminoácidos, alternativamente al menos aproximadamente 98% de identidad de secuencia de aminoácidos, y alternativamente al menos aproximadamente 99% de identidad de secuencia de aminoácidos para una secuencia del polipéptido IL-17A/F de secuencia natural de longitud total como se describe en la presente, una secuencia de polipéptido IL-17A/F que carece del péptido indicador como se describe en la presente, o cualquier otro fragmento específicamente definido de la secuencia de polipéptido IL-17A/F de longitud total como se describe en la presente. Ordinariamente, los polipéptidos variantes IL-17A/F son de al menos aproximadamente 10 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 20 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 30 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 40 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 50 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 60 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 70 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 80 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 90 aminoácidos de longitud, alternativamente - - de al menos aproximadamente 100 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 150 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 200 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 300 aminoácidos de longitud, o más. El "porcentaje (%) de identidad de secuencia de aminoácidos" con respecto a las secuencias de polipéptido IL-17A/F identificadas en la presente, se define como el porcentaje de los residuos de aminoácido, en una secuencia candidato, que son idénticos a los residuos de aminoácido en la secuencia de polipéptido IL-17A/F específica, después de alinear las secuencias e introducir espacios, si es necesario, para lograr el máximo porcentaje de identidad de secuencia, y sin considerar ninguna sustitución conservadora como parte de la identidad de secuencia. La alineación, para propósitos de determinación del porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos puede lograrse de diversas maneras que se encuentran dentro de la experiencia en la técnica, por ejemplo, utilizando software de computadora disponible públicamente tal como software BLAST, BLAST-2, ALIGN o Megalign (DNASTA ) . Los expertos en la técnica pueden determinar los parámetros apropiados para medir la alineación, incluyendo cualquier algoritmo necesario para lograr la máxima alineación sobre la longitud total de las secuencias comparadas. Para los propósitos en la presente, sin embargo, los valores de % de identidad de secuencia de aminoácidos se generan utilizando el programa computarizado de comparación de secuencias ALIGN-2, en donde el código de fuente completo para el programa ALIGN-2 se proporciona en la Tabla 1 abajo. El programa computarizado de comparación de secuencias ALIGN-2 fue publicado por Genentech, Inc., y el código de fuente mostrado en la Tabla 1 abajo se ha presentado con la documentación de usuario en la U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559, en donde se encuentra registrado bajo el U.S. Copyright Registration No. TXU510087. El programa ALIGN-2 se encuentra disponible al público de Genentech, Inc., South San Francisco, California o puede compilarse del código de fuente proporcionado en la Tabla 1 abajo. El programa ALIGN-2 debe compilarse para su uso en un sistema de operación UNIX, preferentemente UNIX V4.0D digital . Todos los parámetros de comparación de secuencias se establecen mediante el programa ALIGN-2 y no varían. En situaciones en donde se emplea ALIGN-2 para comparaciones de secuencias de aminoácidos, el % de identidad de secuencia de aminoácidos de una secuencia de aminoácidos A dada, para, con o contra una secuencia de aminoácidos B dada (que alternativamente puede frasearse como una secuencia de aminoácidos A dada que tiene o comprende un cierto % de identidad de secuencia de aminoácidos para, con o contra una - - secuencia de aminoácidos B dada), se calcula como sigue: 100 veces la fracción X/Y en donde X es el número de residuos de aminoácido marcados como igualdades idénticas por el programa de alineación de secuencias ALIGN-2 en esa alineación de programa de A y B, y en donde Y es el número total de residuos de aminoácido en B. Se apreciará que cuando la longitud de la secuencia de aminoácidos A no es igual a la longitud de la secuencia de aminoácidos B, el % de identidad de secuencia de aminoácidos de A para B no igualará al % de la identidad de secuencia de aminoácidos de B para A. Como ejemplos de cálculos de % de identidad de secuencia de aminoácidos utilizando este método, las Tablas 2 y 3 demuestran cómo calcular el % de identidad de secuencia de aminoácidos de la secuencia de aminoácidos designada "Proteína de Comparación" para la secuencia de aminoácidos de un polipéptido hipotético de interés. La "Proteína de Comparación" representa la secuencia de aminoácidos de un polipéptido contra el cual se compara el polipéptido de interés, y "X", "Y" y "Z" representan cada uno diferentes residuos de aminoácido hipotéticos. A menos que se defina específicamente de otra manera, todos los valores de % de identidad de secuencia de aminoácidos utilizados en la presente se obtienen como se describió en el párrafo inmediatamente precedente utilizando el programa computarizado ALIGN-2. Sin embargo, los valores - - de % de identidad de secuencia de aminoácidos también pueden obtenerse como se describe a continuación utilizando el programa computarizado WU-BLAST-2 (Altschul et al., Methods in Enzymology 266:460-480 (1996)). La mayoría de los parámetros de búsqueda de WU-BLAST-2 se establecen a los valores de falla. Aquellos no establecidos para los valores de falla, i.e., los parámetros ajustables, se establecen con los siguientes valores: extensión de recubrimiento = 1, fracción de recubrimiento = 0.125, umbral de palabra (T) = 11, y matriz de puntuación = BLOSUM62. Cuando se emplea WU-BLAST-2, el valor de % de identidad de secuencia de aminoácidos se determina dividiendo (a) el número de residuos de aminoácido iguales idénticos entre la secuencia de aminoácidos del polipéptido de interés que tienen una secuencia derivada del polipéptido natural y la comparación de la secuencia de aminoácidos de interés (i.e., la secuencia contra la cual se compara el polipéptido de interés que puede ser un polipéptido variante IL-17A/F) determinado por WU-BLAST-2, entre (b) el número total de residuos de aminoácido del polipéptido de interés. Por ejemplo, en la declaración "un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos A que tiene al menos 80% de identidad de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos B" , la secuencia de aminoácidos A es la comparación de la secuencia de aminoácidos · de la "Proteína de Comparación" de interés y la - - secuencia de aminoácidos B es la secuencia de aminoácidos del polipéptido de interés. El porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos también puede determinarse utilizando el programa de comparación de secuencia NCBI-BLAST-2 (Altschul et al., Nucleic Acids Res . 25:3389-3402 (1997)). El programa de comparación de secuencias NCBI-BLAST-2 puede descargarse de http://www.ncbi.nim.nih.gov o de otra manera, obtenerse del National Institute of Health, Bethesda MD. El NCBI-BLAST-2 utiliza diversos parámetros de búsqueda, en donde todos esos parámetros de búsqueda se establecen para los valores de falla incluyendo, por ejemplo, no enmascarado = yes, cadena = all, ocurrencias esperadas = 10, longitud mínima de baja complejidad = 15/5, valor e de paso múltiple = 0.01, constante para paso múltiple = 25, calda para alineación espaciada final = 25 y matriz de puntuación = BL0SUM62. En situaciones en donde se emplea NCBI-BLAST-2 para comparaciones de secuencias de aminoácidos, el % de identidad de secuencia de aminoácidos de una secuencia de aminoácidos A dada, para, con o contra una secuencia de aminoácidos B dada (que alternativamente puede frasearse como una secuencia de aminoácidos A dada que tiene o comprende un cierto % de identidad de secuencia de aminoácidos para, con o contra una secuencia de aminoácidos B dada) , se calcula como sigue : 100 veces la fracción X/Y - - en donde X es el número de residuos de aminoácido marcados como igualdades idénticas por el programa de alineación de secuencias NCBI-BLAST-2 en esa alineación de programa de A y B, y en donde Y es el número total de residuos de aminoácido en B. Se apreciará que cuando la longitud de la secuencia de aminoácidos A no es igual a la longitud de la secuencia de aminoácidos B, el % de identidad de secuencia de aminoácidos de ? para B no igualará al % de la identidad de secuencia de aminoácidos de B para A. "Polinucleótido variante IL-17A/F" o "secuencia de ácido nucleico variante IL-17A/F" significa una molécula de ácido nucleico que codifica para un polipéptido IL-17A/F activo como se define abajo y que tiene al menos 80% de identidad de secuencia de ácido nucleico con una secuencia de ácido nucleico que codifica para una secuencia del polipéptido IL-17A/F de secuencia natural de longitud total como se describe en la presente, una secuencia del polipéptido IL-17A/F de la secuencia natural de longitud total que carece del péptido indicador como se describe en la presente, o cualquier otro fragmento de una secuencia del polipéptido IL-17A/F de longitud total como se describe en la presente. Ordinariamente, un polinucleótido variante IL-17A/F tendrá al menos aproximadamente 80% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 81% de identidad de secuencia de ácido - - nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 82% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 83% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 84% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 85% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 86% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 87% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 88% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 89% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 90% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 91% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 92% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 93% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 94% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 95% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 96% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 97% de identidad de secuencia de ácido nucleico, alternativamente al menos aproximadamente 98% de - - identidad de secuencia de ácido nucleico, y alternativamente al menos aproximadamente 99% de identidad de secuencia de ácido nucleico con una secuencia de ácido nucleico que codifica para una secuencia del polipéptido IL-17A/F de la secuencia natural de longitud total como se describe en la presente, una secuencia del polipéptido IL-17A/F de la secuencia natural de longitud total que carece del péptido indicador como se describe en la presente, o cualquier otro fragmento de una secuencia del polipéptido IL-17A/F de longitud total como se describe en la presente. Las variantes no abarcan la secuencia natural de nucleotidos. Ordinariamente, los polinucleótidos variantes IL-17A/F son de al menos aproximadamente 30 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 60 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 90 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 120 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 150 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 180 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 210 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 240 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 270 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 300 nucleótidos de longitud, alternativamente de al menos - - aproximadamente 450 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente 600 nucleotidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamen e 900 nucleótidos de longitud, o más. El "porcentaje (%) de identidad de secuencia de ácido nucleico" con respecto a las secuencias de ácido nucleico que codifican para IL-17A/F identificadas en la presente, se define como el porcentaje de nucleotidos, en una secuencia candidato, que son idénticos a los nucleótidos en la secuencia de ácido nucleico IL-17A/F de interés, después de alinear las secuencias e introducir espacios, si es necesario, para lograr el máximo porcentaje de identidad de secuencia. La alineación, para propósitos de determinación del porcentaje de identidad de secuencia de ácido nucleico puede lograrse de diversas maneras que se encuentran dentro de la experiencia en la técnica, por ejemplo, utilizando software de computadora disponible públicamente tal como software BLAST, BLAST-2 , ALIGN o Megalign (DNASTAR) . Para los propósitos en la presente, sin embargo, los valores de % de identidad de secuencia de ácido nucleico se generan utilizando el programa computarizado de comparación de secuencias ALIGN-2 , en donde el código de fuente completo para el programa ALIGN-2 se proporciona en la Tabla 1 abajo. El programa computarizado de comparación de secuencias ALIGN-2 fue publicado por Genentech, Inc., y el código de fuente - - mostrado en la Tabla 1 abajo se ha presentado con la documentación de usuario en la U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559, en donde se encuentra registrado bajo el U.S. Copyright Registration No. TXU510087. El programa ALIGN-2 se encuentra disponible al público a través de Genentech, Inc., South San Francisco, California o puede compilarse del código de fuente proporcionado en la Tabla 1 abajo. El programa ALIGN-2 debe compilarse para su uso en un sistema de operación UNIX, preferentemente UNIX V4.0D digital. Todos los parámetros de comparación de secuencias se establecen mediante el programa ALIGN-2 y no varían. En situaciones en donde se emplea ALIGN-2 para comparaciones de secuencias de ácido nucleico, el % de identidad de secuencia de ácido nucleico de una secuencia de ácido nucleico C dada, para, con o contra una secuencia de ácido nucleico D dada (que alternativamente puede frasearse como una secuencia de ácido nucleico C dada que tiene o comprende un cierto % de identidad de secuencia de ácido nucleico para, con o contra una secuencia de ácido nucleico D dada), se calcula como sigue: 100 veces la fracción W/Z en donde W es el número de nucleótidos marcados como igualdades idénticas mediante el programa de alineación de secuencias ALIGN-2 en esa alineación del programa de C y D, y en donde Z es el número total de nucleótidos en D. Se - - apreciará que cuando la longitud de la secuencia de ácido nucleico C no es igual a la longitud de la secuencia de ácido nucleico D, el % de identidad de secuencia de ácido nucleico de C para D no igualará al % de la identidad de secuencia de ácido nucleico de D para C. Como ejemplos de cálculos de % de identidad de secuencia de ácido nucleico las Tablas 4 y 5 demuestran cómo calcular el % de identidad de secuencia de ácido nucleico de la secuencia de ácido nucleico designada "ADN de Comparación" para la secuencia de ácido nucleico designada "IL-17A/F-DNA" en donde "IL-17A/F-DNA" representa una secuencia de ácido nucleico hipotética que codifica para IL-17A/F de interés. "ADN de Comparación" representa la secuencia de nucleótidos de una molécula de ácido nucleico contra la cual se compara la molécula de ácido nucleico WIL-17A/F-DNA" de interés, y "N" , "L" y "V" representan cada uno diferentes nucleótidos hipotéticos. A menos que se defina específicamente de otra manera, todos los valores de % de identidad de secuencia de ácido nucleico utilizados en la presente se obtienen como se describió en el párrafo inmediatamente precedente utilizando el programa computarizado ALIGN-2. Sin embargo, los valores de % de identidad de secuencia de ácido nucleico también pueden obtenerse como se describe a continuación utilizando el programa computarizado WU-BLAST-2 (Altschul et al., Methods in Enzymology 266:460-480 (1996)). La mayoría de los - - parámetros de búsqueda de U-BLAST-2 se establecen a los valores de falla. Aquellos no establecidos para los valores de falla, i.e., los parámetros ajustables, se establecen con los siguientes valores: extensión de recubrimiento = 1, fracción de recubrimiento = 0.125, umbral de palabra (T) -11, y matriz de puntuación = BLOSUM62. Cuando se emplea WU-BLAST-2, el valor de % de identidad de secuencia de ácido nucleico se determina dividiendo (a) el número de nucleótidos iguales idénticos entre la secuencia de ácido nucleico de la molécula de ácido nucleico que codifica para el polipéptido 1L-17A/F de interés que tiene una secuencia derivada del ácido nucleico que codifica para el polipéptido IL-17A/F de secuencia natural y la comparación de la molécula de ácido nucleico de interés (i.e., la secuencia contra la cual se compara la molécula de ácido nucleico que codifica para el polipéptido IL-17A/F de interés que puede ser un polinucleótido variante IL-17A/F) determinado por WU-BLAST-2, entre (b) el número total de nucleótidos de la molécula de ácido nucleico que codifica para el polipéptido IL-17A/F de interés. Por ejemplo, en la declaración "una molécula aislada de ácido nucleico que comprende la secuencia de ácido nucleico A que tiene al menos 80% de identidad de secuencia de ácido nucleico con la secuencia de ácido nucleico B" , la secuencia de ácido nucleico A es la comparación de la molécula de ácido nucleico de interés y la secuencia de ácido - - nucleico B es la secuencia de ácido nucleico de la molécula de ácido nucleico que codifica para el polipéptido IL-17A/F de interés . El porcentaje de identidad de secuencia de ácido nucleico también puede determinarse utilizando el programa de comparación de secuencia NCBI-BLAST-2 (Altschul et al., Nucleic Acids Res . 25:3389-3402 (1997)). El programa de comparación de secuencias NCBI-BLAST-2 puede descargarse de http://www.ncbi.nim.nih.gov o de otra manera, obtenerse del National Institute of Health, Bethesda MD. El NCBI-BLAST-2 utiliza diversos parámetros de búsqueda, en donde todos esos parámetros de búsqueda se establecen para los valores de falla incluyendo, por ejemplo, no enmascarado = yes, cadena = all, ocurrencias esperadas = 10, longitud mínima de baja complejidad = 15/5, valor e de paso múltiple = 0.01, constante para paso múltiple = 25, caída para alineación espaciada final = 25 y matriz de puntuación = BL0SUM62. En situaciones en donde se emplea NCBI-BLAST-2 para comparaciones de secuencias, el % de identidad de secuencia de ácido nucleico de una secuencia de ácido nucleico C dada, para, con o contra una secuencia de ácido nucleico d dada (que alternativamente puede frasearse como una secuencia de ácido nucleico C dada que tiene o comprende un cierto % de identidad de secuencia de ácido nucleico para, con o contra una secuencia de ácido nucleico D dada) , se calcula como - - sigue .- 100 veces la fracción W/Z en donde W es el número de nucleótidos marcados como igualdades idénticas mediante el programa de alineación de secuencias ALIGN-2 en esa alineación del programa de C y D, y en donde Z es el número total de nucleótidos en D. Se apreciará que cuando la longitud de la secuencia de ácido nucleico C no es igual a la longitud de la secuencia de ácido nucleico D, el % de identidad de secuencia de ácido nucleico de C para D no igualará al % de la identidad de secuencia de ácido nucleico de D para C. En otras modalidades, los polinucléotidos variantes IL-17A/F son moléculas de ácido nucleico que codifican para un polipéptido IL-17A/F activo y que son capaces de hibridarse, preferentemente bajo condiciones rígidas de hibridación y lavado, a secuencias de nucleótidos que codifican para un polipéptido IL-17A/F de longitud total como se describe en la presente. Los polipéptidos variantes IL-17A/F pueden ser aquellos codificados por un polinucleótido variante IL-17A/F. "Aislado" , al utilizarse para describir los diversos polipéptidos descritos en la presente, significa un polipéptido que se ha identificado y separado y/o recuperado de un componente de su ambiente natural . Los componentes contaminantes de su ambiente natural son materiales que - - típicamente interferirían con los usos diagnósticos o terapéuticos del polipéptido, y pueden incluir enzimas, hormonas, y otros solubles proteináceos y no proteináceos. En modalidades preferidas, el polipéptido se purificará (1) a un grado suficiente para obtener al menos 15 residuos de terminación N o de secuencia de aminoácidos interna mediante el uso de un secuenciador de cuba giratoria, o (2) a homogeneidad mediante SDS-PAGE bajo condiciones de reducción y no reducción utilizando azul de Coomassie o preferentemente, colorante de plata. El polipéptido aislado incluye el polipéptido in situ dentro de células recombinantes , dado que al menos un componente del ambiente natural del polipéptido IL-17A/F no se encontrará presente. Ordinariamente, sin embargo, el polipéptido aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación. Un ácido nucleico "aislado" que codifica para el polipéptido IL-17A/F u otro ácido nucleico que codifica para un polipéptido, es una molécula de ácido nucleico que se identifica y se separa de al menos una molécula de ácido nucleico contaminante con la cual se asocia ordinariamente en la fuente natural del ácido nucleico que codifica para un polipéptido. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica para un polipéptido es diferente a una de forma o colocación encontrada en la naturaleza. En consecuencia las moléculas de ácido nucleico aisladas que codifican para un - - polipeptido se distinguen de la molécula de ácido nucleico especifica que codifica para un polipeptido dado que ésta existe en las células naturales. Sin embargo, una molécula de ácido nucleico aislada que codifica para un polipéptido incluye moléculas de ácido nucleico que codifican para un polipéptido contenidas en células que expresan comúnmente el polipéptido, en donde, por ejemplo, la molécula de ácido nucleico se encuentra en un sitio cromosómico diferente del de las células naturales. El término "secuencias de control" se refiere a secuencias de ADN necesarias para la expresión de una secuencia de codificación operablemente enlazada en un organismo huésped particular. Las secuencias de control adecuadas para procariotos, por ejemplo, incluyen un promotor, opcionalmente una secuencia de operación, y un sitio de enlace ribosoma. Las células eucarióticas se conocen por utilizar promotores, indicaciones de poliadenilacion y aumentadores . El ácido nucleico se encuentra "operablemente enlazado" cuando se coloca en una relación funcional con otra secuencia de ácido nucleico. Por ejemplo, el ADN para un guía de presecuencia o secretor se encuentra operablemente enlazado al ADN para un polipéptido si éste se encuentra expresado como una preproteína que participa en la secreción del polipéptido; un promotor o aumentador se encuentra - - operablemente enlazado a una secuencia de codificación si éste afecta la transcripción de la secuencia; o un sitio de enlace ribosoma se encuentra operablemente enlazado a una secuencia de codificación si éste se encuentra colocado a modo de facilitar la translación. Generalmente, "operablemente enlazado" significa que las secuencias de M que se encuentran enlazadas son contiguas, y, en el caso de un guía secretorio, contiguas y en fase de lectura. Sin embargo, los aumentadores no tienen que ser contiguos. El enlace se completa por ligación en sitios de restricción convenientes. Si tales sitios no existen, se utilizan adaptadores o enlazadores del oligonucleótido sintético de acuerdo con la práctica convencional . La "rigidez" de las reacciones de hibridación se determina fácilmente por el de experiencia ordinaria en la técnica, y generalmente es un cálculo empírico que depende de la longitud de la sonda, la temperatura de lavado, y la concentración de sal. En general, las sondas más largas requieren temperaturas más altas para la hibridación apropiada, mientras que las sondas más cortas necesitan temperaturas más bajas. La hibridación depende generalmente de la capacidad del ADN desnaturalizado para re hibridarse cuando se encuentran presentes cadenas complementarias en un ambiente por debajo de su temperatura de fusión. Entre más alto sea el grado de la homología deseada entre la sonda y la - - secuencia hibridable, es más alta la temperatura relativa que puede utilizarse. Como resultado, sucede que las temperaturas relativas más altas tienden a hacer las condiciones de reacción más rígidas, mientras que las temperaturas más bajas las disminuyen. Para detalles y explicación adicionales de la rigidez de las reacciones de hibridación, ver, Ausubel et al . , Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience Publxshers (1995) . Las "condiciones rígidas" o "condiciones de alta rigidez", como se define en la presente, pueden identificarse como aquellas que: (1) emplean baja resistencia iónica y alta temperatura para el lavado, por ejemplo, 0.015 M cloruro de sodio/0.0015 M citrato de sodio/0.1% sulfato de sodio dodecilo a 50 °C; (2) emplean durante la hibridación un agente de desnaturalización, tal como formamida, por ejemplo, (v/v) formamida al 50% con albúmina de suero bovino al 0.1%/Ficoll al 0.1%/polivinilpirrolidona al 0.1%/ 50 mM de amortiguador de fosfato de sodio a un pH 6.5 con 750 mM de cloruro de sodio, 75 mM de citrato de sodio a 42 °C; o (3) emplean formamida al 50%, 5 x SSC (0.75 M de NaCl, 0.075 M de citrato de sodio), 50 mM de fosfato de sodio (pH 6.8), pirofosfato de sodio al 0.1%, 5 x solución de Denhardt, ADN de esperma de salmón sonicado (50 µ /t?1) , SDS al 0.1% y sulfato de dextrano al 10% a 42 °C, con lavados a 42 °C en 0.2 x SSC (cloruro de sodio/citrato de sodio) y formamida al 50% a 55°C, seguido - - por un lavado a alta rigidez consistente de 0.1 x SSC conteniendo EDTA a 55 °C. Las "condiciones moderadas de rigidez" pueden identificarse como se describe en Sambrook et al . , Molecular Cloning : A Laboratory Manual , New York; Cold Spring Harbor Press, 1989, e incluyen el uso de una solución de lavado y condiciones de hibridación (e.g., temperatura, resistencia iónica y %SDS) menos rígidas que las descritas anteriormente. Un ejemplo de condiciones moderadas de rigidez es la incubación durante la noche a 37 °C en una solución que comprende: formamida al 20%, 5 x SSC (150 mM de NaCl, 15 mM de citrato de trisodio) , 50 mM de fosfato de sodio (pH 7.6), 5 x solución de Denhardt, sulfato de dextrano al 10%, y 20 mg/ml de ADN de esperma de salmón cortado desnaturalizado, seguido por el lavado de los filtros en 1 x SSC a aproximadamente 37-50 °C. El artesano experto reconocerá cómo ajusfar la temperatura, la resistencia iónica, etc., según sea necesario, para acomodar factores tales como longitud de la sonda y lo similar. El término "marcado con epitope" al utilizarse en la presente, se refiere a un polipéptido quimérico que comprende un polipéptido IL-17A/F fusionado a un "polipéptido de marcado" . El polipéptido de marcado tiene residuos suficientes para proporcionar un epitope contra el cual puede prepararse un anticuerpo, y sin embargo es suficientemente - - corto para no interferir con la actividad del polipeptido al cual se fusiona. El polipeptido de marcado preferentemente es también suficientemente único de modo que el anticuerpo no tenga una reacción cruzada sustancialmente con otros epítopes . Los polipéptidos de marcado adecuados tienen generalmente al menos seis residuos de aminoácido y comúnmente entre aproximadamente 8 y 50 residuos de aminoácido (preferentemente, entre aproximadamente 10 y 20 residuos de aminoácido) . Como se utiliza en la presente, el término "inmunoadhesina" designa moléculas similares a anticuerpos que combinan la especificidad de enlace de una proteina eteróloga (una "adhesina") con las funciones de efector de los dominios constantes de inmunoglobulina. Estructuralmente, las inmunoadhesi as comprenden una fusión de una secuencia de aminoácidos con la especificidad de enlace deseada que es diferente al reconocimiento de antígeno y al sitio de enlace de un anticuerpo (i.e., es "heteróloga" ) , y una secuencia de dominio constante de inmunoglobulina. La parte adhesina de una molécula de inmunoadhesina es típicamente una secuencia de aminoácidos contigua que comprende al menos el sitio de enlace de un receptor o un ligante. La secuencia de dominio constante de inmunoglobulina en la inmunoadhesina puede obtenerse de cualquier inmunoglobulina, tal como los subtipos IgG-1, IgG- - - 2, IgG-3 o IgG-4, IgA (incluyendo IgA-1 e IgA-2), IgE, IgD o IgM. El término "antagonista" se utiliza en el sentido más amplio, e incluye cualquier molécula que bloquee, inhiba, o neutralice parcial o totalmente, la actividad biológica de un polipéptido IL-17A/F natural descrito en la presente. De manera similar, el término "agonista" se utiliza en el sentido más amplio e incluye cualquier molécula que imite la actividad biológica de un polipéptido IL-17A/F natural descrito en la presente. Las moléculas agonistas o antagonistas adecuadas incluyen específicamente anticuerpos agonistas o antagonistas o fragmentos de anticuerpo, fragmentos o variantes de secuencia de aminoácidos de los polipéptidos IL-17A/F naturales, moléculas orgánicas pequeñas, etc. Los métodos para identificar agonistas o antagonistas de un polipéptido IL-17A/F pueden comprender poner en contacto un polipéptido IL-17A/F con una molécula agonista o antagonista candidato y medir un cambio detectable en una o más de las actividades biológicas normalmente asociadas con el polipéptido IL-17A/F. "Tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o retardar (disminuir) la condición patológica o trastorno objetivo. Aquellos que necesitan del tratamiento incluyen los que ya tienen el - - trastorno así como aquellos propensos a tener el trastorno o aquellos en quienes el trastorno va a prevenirse . Administración "crónica" se refiere a la administración de el (los) agente (s) de un modo continuo opuesto a un modo agudo, a fin de mantener el efecto (actividad) terapéutico inicial durante un extenso periodo de tiempo. La administración "intermitente" es el tratamiento que no se produce consecutivamente sin interrupción, sino que es de naturaleza cíclica. "Mamífero" para los propósitos de tratamiento se refiere a cualquier animal clasificado como mamífero, incluyendo humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, para deportes o mascotas, tales como perros, gatos, ganado, caballos, ovejas, cerdos, gansos, conejos, etc. Preferentemente, el mamífero es humano. La administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y la consecutiva en cualquier orden. "Vehículos" como se utiliza en la presente incluyen vehículos, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables que son no tóxicos para la célula o el mamífero expuesto a los mismos en las dosis y concentraciones empleadas. Frecuentemente, el vehículo fisiológicamente aceptable es una solución acuosa con pH amortiguado. Ejemplos de vehículos fisiológicamente aceptables incluyen - - amortiguadores tales como, fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (menos que aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos, y otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol; contra iones formadores de sal tales como sodio; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™, polietilen glicol (PEG) , y PLURONICS™. El término "anticuerpo" se utiliza en el sentido más amplio y cubre específicamente, por ejemplo, anticuerpos únicos monoclonales anti-IL-17A/F (incluyendo anticuerpos agonistas, antagonistas y neutralizantes) , composiciones de anticuerpo anti-IL-17A/F con especificidad poliepitópica, anticuerpos policlonales, anticuerpos anti-IL-17A/F monocatenarios , y fragmentos de anticuerpos anti-IL-17A/F (ver abajo) mientras que exhiban la actividad biológica o inmunológica deseada. El término "inmunoglobulina" (Ig) se utiliza de manera intercambiable con anticuerpo en la presente. Un "anticuerpo aislado" es uno que se ha - - identificado y separado y/o recuperado de un componente de su ambiente natural . Los componentes contaminantes de su ambiente natural son materiales que interferirían con los usos diagnósticos o terapéuticos del anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas, y otros solubles proteináceos y no proteináceos . En modalidades preferidas, el anticuerpo se purificará (1) a un grado mayor que 95% por peso del anticuerpo determinado por el método Lowry, y de mayor preferencia mayor que 99% por peso, (2) a un grado suficiente para obtener al menos 15 residuos de terminación N o de secuencia de aminoácidos interna mediante el uso de un secuenciador de cuba giratoria, o (3) a homogeneidad mediante SDS-PAGE bajo condiciones de reducción y no reducción utilizando azul de Coomassie o preferentemente, colorante de plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ dentro de células recombinantes , dado que al menos un componente del ambiente natural del anticuerpo no se encontrará presente. Ordinariamente, sin embargo, el anticuerpo aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación. La unidad básica de anticuerpo de 4 cadenas es una glicoproteína heterotetramérica compuesta de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas (un anticuerpo IgM consiste de 5 de las unidades básicas de heterotetrámero conjuntamente con un polipéptido adicional - - llamado cadena J, y en consecuencia contiene 10 sitios de enlace de antígeno, mientras que los anticuerpos IgA secretados pueden polimerizarse para formar ensamblajes polivalentes que comprenden 2-5 de las unidades básicas de 4 cadenas conjuntamente con la cadena J) . en · el caso de las IgGs, la unidad de 4 cadenas es generalmente de aproximadamente 150,000 daltons. Cada cadena L se encuentra enlazada a una cadena H por un enlace de disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H se encuentran enlazadas entre si por uno o más enlaces de disulfuro dependiendo del isotipo de la cadena H. Cada cadena H y L tiene también puentes disulfuro intra cadena regularmente espaciados. Cada cadena H tiene en la terminación N, un dominio variable (VH) seguido por tres dominios constantes (CH) para cada una de las cadenas a y y cuatro dominios CH para los isotipos µ y e . Cada cadena L tiene en la terminación N, un dominio variable (VL) seguido por un dominio constante (CL) en su otro extremo. " El VL se encuentra alineado con el VH y el CL se encuentra alineado con el primer dominio constante de la cadena pesada (CH1) · Se cree que los residuos de aminoácido particulares forman una interfaz entre los dominios variables de cadena ligera y de cadena pesada. El emparejamiento de un VH y un VL entre sí forma un solo sitio de enlace de antígeno. Para la estructura y propiedades de las diferentes clases de anticuerpos, ver, e.g., Basic and Clinical Immunology, 8a - - edición, Daniel P. Stites, Abba I. Terr y Tristram G. Parslow (eds.,), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 y Capítulo 6. La cadena L de cualquier especie invertebrada puede asignarse a uno o dos tipos claramente distintos, llamados kappa y lambda, en base a las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes . Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas (<¾) ; pueden asignarse inmunoglobulinas a diferentes clases o isotipos. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG, y IgM, que tienen cadenas pesadas designadas a, d, e, y, y µ, respectivamente. Las clases y ce se dividen además en subclases en base a las diferencias relativamente menores en la secuencia y función de CH, e.g., los humanos expresan las siguientes subclases: IgGl, IgG2 , IgG4, IgAl, e IgA2. El término "variable" se refiere al hecho de que ciertos segmentos de los dominios variables difieren extensamente en secuencia entre los anticuerpos. El dominio V media el enlace de antígeno y definen la especificidad de un anticuerpo particular para su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no se encuentra uniformemente distribuida a través de la extensión de 110 aminoácidos de los dominios variables. Por el contrario, las regiones V consisten de estrecheces relativamente invariables llamadas - - regiones de estructura (FRs) de 15-30 aminoácidos separados por regiones más cortas de extrema variabilidad llamadas "regiones hipervariables" que son cada una de 9-12 aminoácidos de longitud. Los dominios variables de las cadenas naturales pesada y ligera comprenden cada uno cuatro FRs, que adoptan en mucho una configuración de lámina ß, conectados por tres regiones hipervariables que forman curvas que conectan, y en algunos casos forman parte de, la estructura de lámina ß. Las regiones hipervariables en cada cadena se mantienen unidas en cercana proximidad por las FRs y, con las regiones hipervariables de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de enlace de antigeno de los anticuerpos (ver Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda MD. (1991)). Los dominios constantes no se encuentran implicados directamente en el enlace de un anticuerpo a un antígeno, pero exhiben diversas funciones de efector, tales como la participación del anticuerpo en la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC) . El término "región hipervariable" al utilizarse en la presente se refiere a los residuos de aminoácido de un anticuerpo que son responsables del enlace de antigeno. La región hipervariable comprende generalmente residuos de aminoácido de una "región determinante de complementariedad" - - o "CDR" (e.g., alrededor de aproximadamente los residuos 24-34 (Ll) , 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el VL, y alrededor de aproximadamente 1-35' (Hl) , 50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el VH; Kabat et al . , Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda MD. (1991)) y/o aquellos residuos de una "curva hipervariable" (e.g., residuos 26-32 (Ll) , 50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el VL, y 26-32 (Hl) , 53-55 (H2) y 96-101 (H3) en el VH; Chothia y Lesk J. Mol. Biol . 196:901-917 (1987)) . El término "anticuerpo monoclonal" como se utiliza en la presente se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, i.e., los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones de origen natural que pueden presentarse en cantidades menores . Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, siendo dirigidos contra un solo sitio antigénico. Además, en contraste con las preparaciones de anticuerpo policlonal que incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopes) , cada anticuerpo monoclonal se dirige contra una sola determinante en el antígeno. Adicionalmente a su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos en que pueden sintetizarse sin contaminación por otros anticuerpos . El modificador "monoclonal" no debe tomarse como requiriendo la producción - - del anticuerpo mediante algún método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales útiles en la presente invención pueden prepararse mediante la metodología de hibridoma primeramente descrita por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), o pueden prepararse utilizando métodos de ADN recombinante en células bacteriales, eucarióticas de animales o plantas (ver, e.g., la Patente de E.U. No. 4,816,567). Los "anticuerpos monoclonales" también pueden aislarse de bibliotecas de anticuerpos fago utilizando las técnicas descritas en Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol. Biol . 222:581-597 (1991), por ejemplo. Los anticuerpos monoclonales en la presente incluyen anticuerpos "quiméricos" en los cuales una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica con, u 'homologa para las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o pertenecientes a una clase o subclase particular de anticuerpo, mientras que el resto de la(s) cadena (s) es idéntico con, u homólogo para las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o pertenecientes a una clase o subclase particular de anticuerpo, así como fragmentos de tales anticuerpos, mientras que exhiban la actividad biológica deseada (ver Patente de E.U. No. 4,816,567; y Morrison et al., Proc . Nati . Acad. Sci. EUA 81:6851-6855 (1984)). Los anticuerpos quiméricos de interés en la presente incluyen anticuerpos - - "primatizados" que comprenden secuencias de enlace de antígeno de dominio variable derivadas de un primate no humano (e.g., mono del viejo mundo, simio, etc.), y secuencias humanas de región constante. Un anticuerpo "intacto" es uno que comprende un sitio de enlace de antígeno así como un CL y al menos los dominios constantes de cadena pesada, (¾ 1, C¾ 2 y Cu 3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de secuencia natural o su variante de secuencia de aminoácidos . Preferentemente, el anticuerpo intacto tiene una o más funciones de efector. Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo intacto, preferentemente la región de enlace de antígeno o variable de el anticuerpo intacto. Ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diabodies; anticuerpos lineales (ver Patente de E.U. No. 5,641,870, Ejemplo 2; Zapata et al., Protein Eng. 8) 10) : 1057-1062
[1995]); moléculas de anticuerpo monocatenario; y anticuerpos multiespecífieos formados de fragmentos de anticuerpo. La digestión papaína de los anticuerpos produce dos fragmentos de enlace de antígeno idénticos, llamados fragmentos "Fab" , y un fragmento "Fe" residual , una designación que refleja la capacidad para cristalizarse fácilmente. El fragmento Fab consiste de una cadena L completa con el dominio de región variable de la cadena H (VH) / y el primer dominio constante de una cadena pesada (CH 1) . Cada fragmento Fab es monovalente con respecto al enlace de antígeno i.e., tiene un solo sitio de enlace de antlgeno. El tratamiento con pepsina de un anticuerpo produce un solo fragmento grande F(ab')2 que corresponde aproximadamente a dos fragmentos Fab enlazados por disulfuro que tienen actividad de enlace de antígeno bivalente y aún son capaces de reticular el antigeno. Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos Fab por tener pocos residuos adicionales en la terminación carboxi del dominio CH 1 incluyendo una o más cisteínas de la región de articulación del anticuerpo. Fab' -SH es la designación en la presente para Fab' en el cual el (los) residuo (s) cisteína de los dominios constantes contienen un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpo F(ab')2 se produjeron originalmente como pares de fragmentos Fab' que tienen cisteínas de articulación entre ellos. También se conocen otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo. El fragmento Fe comprende las porciones de terminación carboxi de ambas cadenas H mantenidas juntas por disulfuros. Las funciones de efector de los anticuerpos se determinan por las secuencias en la región Fe, cuya región también es la parte reconocida por los receptores Fe (FcR) encontrada en ciertos tipos de células.
- - "Fv" es el fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio de reconocimiento y enlace de antigeno completo. Este fragmento consiste de un dímero del dominio de región variable de una cadena pesada y una ligera en asociación estrecha, no covalente. De la duplicación de estos dos dominios emanan las curvas hipervariables (3 curvas cada uno de la cadena H y L) que contribuyen a los residuos de aminoácido para el enlace de antígeno y confieren especificidad de enlace de antigeno al anticuerpo. Sin embargo, incluso un solo dominio variable (o la mitad de un Fv que comprende solo tres CDRs específicas para un antígeno) tiene la capacidad de reconocer y enlazar el antígeno, aunque a una afinidad más baja que el sitio de enlace completo. "Fv monocatenario" también abreviado como "sFv" o "scFv" son fragmentos de anticuerpo que comprenden los dominios de anticuerpo VH y VL conectados en una sola cadena de polipéptido. Preferentemente, el polipéptido sFv comprende además un enlazador de polipéptido entre los dominios VH y VL que permite que el sFv forme la estructura deseada para el enlace de antígeno. Para una revisión del sFv, ver Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol . 113, Rosenburg and Moore eds., Springer Verlag, New York, pp. 269-315; Borrebaeck 1995, infra. El término iabodies" se refiere a fragmentos de anticuerpo pequeño preparados construyendo fragmentos sFv - - (ver el párrafo precedente) con enlazadores cortos (aproximadamente 5-10 residuos) entre los dominios VH y VL de modo que se logra la formación de pares ínter catenarios y no intra catenarios de los dominios V, dando como resultado un fragmento bivalente, i.e., un fragmento que tiene dos sitios de enlace de antígeno. Los diabodies biespecíficos son heterodimeros de dos fragmentos sFv "cruzados" en los cuales los dominios VH y VL de los dos anticuerpos se encuentran presentes en diferentes cadenas de polipéptido. Los diabodies se describen más completamente, por ejemplo, en EP 404,097; WO 93/11161; y Hollinger et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EUA 90:6444-6448 (1993) . Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (e.g., roedores) son anticuerpos quiméricos que contienen una mínima secuencia derivada del anticuerpo no humano. En mayor medida, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo recipiente) en las cuales los residuos de una región hipervariable del recipiente se reemplazan por residuos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como de ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad, afinidad y capacidad de anticuerpo deseada. En algunas instancias, los residuos de región de estructura (FR) de la inmunoglobulina humana se reemplazan por residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden - - comprender los que no se encuentran en el anticuerpo recipiente o en el anticuerpo donante. Estas modificaciones se efectúan para refinar adicionalmente el desempeño del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de al menos uno, y típicamente dos dominios variables, en los cuales todas o sustancialmente todas las curvas hipervariables corresponden a las de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las Fs son aquellas de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado opcionalmente comprenderá también al menos una porción de una región constante de inmunoglobulina (Fe) , típicamente la de una inmunoglobulina humana. Para detalles adicionales, ver Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct . Biol . 2:593-596 (1992). Un "anticuerpo dependiente de la especie", e.g., un anticuerpo IgE anti-humano de mamífero, es un anticuerpo que tiene una afinidad de enlace más fuerte para un antígeno de una primera especie de mamífero que para un homólogo de ese antígeno de una segunda especie de mamífero. Normalmente, el anticuerpo dependiente de la especie se "enlaza específicamente" a un antígeno humano (i.e., tiene un valor de afinidad de enlace (Kd) de no más de aproximadamente 1 x 10"7 M, preferentemente no más de aproximadamente 1 x 10-8 y de mayor preferencia de no más de aproximadamente 1 x 10"9 M, - - pero tiene una afinidad de enlace para un homólogo del antígeno de una segunda especie de mamífero que es al menos aproximadamente 50 veces, o al menos aproximadamente 500 veces, o al menos aproximadamente 1000 veces más débil que su afinidad de enlace para el antígeno humano. El anticuerpo dependiente de la especie puede ser de cualquiera de diversos tipos de anticuerpo como se definió anteriormente, pero preferentemente es un anticuerpo humanizado o humano. Un "oligopéptido de enlace de IL-17A/F" es un oligopéptido que se enlaza, preferentemente de manera específica, a un polipéptido IL-17A/F como se describe en la presente. Los oligopéptidos de enlace de IL-17A/F pueden sintetizarse químicamente utilizando metodología de síntesis de oligopéptido conocida o pueden prepararse y purificarse utilizando tecnología recombinante . Los oligopéptidos de enlace de IL-17A/F son comúnmente de al menos aproximadamente 5 aminoácidos de longitud, alternativamente de al menos aproximadamente, 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 9.2, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 aminoácidos de longitud o más, en donde tales oligopéptidos son capaces de enlazarse, - - preferentemente de manera específica a un polipeptido IL-17A/F como se describe en la presente. Los oligopéptidos de enlace de IL-17A/F pueden identificarse sin experimentación indebida utilizando técnicas muy conocidas. A este respecto, se anota que las técnicas para seleccionar bibliotecas de oligopéptidos por oligopéptidos que son capaces de enlazarse específicamente a un polipéptido objetivo son muy conocidas en la técnica (ver, Patentes de E.U. Nos. 5,556,762, 5.750,373, 4,708,871, 4,833,092, 5,223,409, 5,403,484, 5,571,689, 5,663,143; las Publicaciones PCT Nos. WO 84/03506 y WO 84/03564; Geysen et al., Proc . Nati. Acad. Sci . EUA. , 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EUA. , 82 : 178-182 (1985); Geysen et al., en Synthetic Peptides as Antigens 130-149 (1986); Geysen et al., J . Immunol . Meth . 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla S. E. et al., (1990) Proc. Nati. Acad. EUA 87:6378; Lowman, H. B. et al., (1991) Biochemistry, 30:10832; Clackson T. et al., (1991) Nature, 352:624; Marks J. D. Et al., (1991), J. Mol. Biol . 222:581; Kang A. S. et al., (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 88:8363, y Smith G. P. (1991) Current Opin. Biotechnol . 2:668) . Una "molécula orgánica de enlace de IL-17A/F" es una molécula orgánica diferente de un oligopéptido o anticuerpo como se define en la presente que se enlaza, preferentemente de manera específica, a un polipéptido IL- - - 17A/F como se describe en la presente. Las moléculas orgánicas de enlace de IL-17A/F pueden identificarse y sintetizarse químicamente utilizando la metodología conocida (ver, e.g.. Publicaciones PCT Nos. WO 00/00823 y WO 00/39585. Las moléculas orgánicas de enlace de IL-17A/F son comúnmente menores que aproximadamente 2000 daltons en tamaño, alternativamente menores que aproximadamente 1500, 750, 250 o 200 daltons en tamaño, en donde tales moléculas orgánicas que son capaces de enlazarse preferentemente de manera específica, a un polipeptido IL-17A/F como se describe en la presente pueden identificarse sin experimentación indebida utilizando técnicas muy conocidas. A este respecto, se anota que las técnicas para seleccionar bibliotecas de moléculas orgánicas por moléculas que son capaces de enlazarse a un polipeptido objetivo son muy conocidas en la técnica (ver, e.g., Publicaciones PCT Nos. WO 00/00823 y WO 00/39585). Un anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica "que enlaza" un antígeno de interés, e.g., un objetivo antígeno de polipéptido asociado a tumor, es uno que enlaza el antígeno con la afinidad suficiente de modo que el anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica es útil como agente diagnóstico y/o terapéutico para dirigirse a una célula o tejido que expresa el antígeno, y no reacciona de manera cruzada significativamente con otras proteínas. En tales modalidades, la extensión de enlace del anticuerpo, - - oligopéptido u otra molécula orgánica a una protelna "no objetivo" será menor que aproximadamente 10% del enlace del anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica a su protelna objetivo como se determina por el análisis de selección celular activada por fluorescencia (FACS) o de radioinmunoprecipitación (RIA) . Con respecto al enlace de un anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica a una molécula objetivo, el término "enlace específico" o "se enlaza específicamente a" o es "específico para" un polipéptido particular o a un epítope en un polipéptido objetivo particular, significa un enlace que es de medición diferente a una interacción no específica. El enlace específico puede medirse, por ejemplo, determinando el enlace de una molécula comparado con el enlace de una molécula de control, que es generalmente una molécula de estructura similar que no tiene actividad de enlace. Por ejemplo el enlace específico puede determinarse por competencia con una molécula de control similar al objetivo, por ejemplo, un exceso de objetivos no marcados. En este caso, el enlace específico se indica si el enlace del objetivo marcado a una sonda se inhibe competitivamente mediante el exceso de objetivo no marcado. El término "enlace específico" o "se enlaza específicamente a" o es "específico para" un polipéptido particular o a un epítope en un polipéptido objetivo particular, como se utiliza en la presente puede exhibirse, por ejemplo, por una molécula que tiene un d para el obj etivo de al menos aproximadamente icr4 M. a11ernati amente al menos aproximadamente icr5 M, al ernati amente al menos aproximadamente 1CTS M, al ernativamente al menos aproximadamente 1CT7 M, alternati amente al menos aproximadamente 1CT8 M, a1 ernativamente al menos aproximadamente icr9 M, alternativamente al menos aproximadamente io-10 M, alternativamente al menos aproximadamente lo"11 M, alternativamente al menos aproximadamente 10" M, o mayor, en una modalidad, el término "enlace específico" se refiere a un enlace en donde una molécula se enlaza a un polipéptido particular o a un epitope en un polipéptido particular sin enlazarse sustancialmente a cualquier otro polipéptido o epitope de polipéptido. Un anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica que "inhibe el crecimiento de células tumorales que expresan un "polipéptido IL-17A/F" o un anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica "inhibidor del crecimiento", es uno que da como resultado una inhibición del crecimiento que puede medirse de las células cancerosas que expresan o sobreexpresan el polipéptido IL-17A/F apropiado. Los anticuerpos, oligopéptidos u otras moléculas orgánicas anti-IL-17A/F preferidos que inhiben el crecimiento, inhiben el crecimiento de células tumorales que expresan IL-17A/F por - - más del 20%, preferentemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, e incluso más preferentemente, por más del 50% (e.g., de aproximadamente 50% a aproximadamente 100%) en comparación con el control apropiado, siendo típicamente el control, células tumorales no tratadas con el anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica que se analiza. En una modalidad, la inhibición del crecimiento puede medirse a una concentración de anticuerpo de aproximadamente 0.1 hasta 30 /xg/ml o aproximadamente 0.5 nM a 200 nM en el cultivo celular, en donde la inhibición del crecimiento se determina 1-10 días después de la exposición de las células tumorales al anticuerpo. La inhibición del crecimiento de las células tumorales in vivo puede determinarse de diversas maneras . El anticuerpo es inhibidor del crecimiento in vivo si la administración del anticuerpo anti-IL-17A/F a aproximadamente 1 Mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal, da como resultado la reducción en el tamaño del tumor o la proliferación de las células tumorales dentro de aproximadamente 5 días a 3 meses desde la primera administración del anticuerpo, preferentemente dentro de 5 a 30 días. Un anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica que "induce apoptosis" es uno que induce la muerte celular programada como se determina por el enlace de anexado V, fragmentación de ADN, reducción celular, dilatación de retículo endoplásmico, fragmentación celular, y/o formación - - de vesículas de membrana (llamados anticuerpos apoptóticos) . La célula es comúnmente una que sobreexpresa un polipéptido IL-17A/F. preferentemente la célula es una célula tumoral, e.g., una célula de próstata, seno, ovárica, estomacal, endometrial, pulmonar, renal, de colon, de vejiga. Se encuentran disponibles diversos métodos para evaluar los eventos celulares asociados con la apoptosis. Por ejemplo, la translocación de foasfatidilo serina (PS) puede medirse mediante enlace de anexo; la fragmentación de ADN puede evaluarse a través de escala de ADN; y la condensación nuclear/cromatina en conjunto con la fragmentación de ADN puede evaluarse por medio de cualquier incremento en las células ipodipoloides . Preferentemente, el anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica que induce apoptosis es una que da como resultado la inducción en aproximadamente 2 a 50 veces, preferentemente aproximadamente 5 a 50 veces, y de mayor preferencia aproximadamente 10 a 50 veces del enlace de anexo en relación a la célula no tratada en un análisis de enlace de anexo. Las "funciones de efector" del anticuerpo se refieren a aquellas actividades biológicas atribuibles a la región Fe (una región Fe de secuencia natural o una región Fe variante de secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo, y que varían con el isotipo del anticuerpo. Ejemplos de funciones de efector del anticuerpo incluyen: enlace Clq y citotoxicidad dependiente del complemento; enlace del receptor Fe; citotoxicidad dependiente del anticuerpo mediada por la célula (ADCC); fagocitosis; sub-regulación de los receptores de superficie celular (e.g., receptor de célula B) ; y activación de célula B. La "citotoxicidad dependiente del anticuerpo mediada por la célula" o "ADCC" se refiere a una forma de citotoxicidad en la cual la Ig secretada enlazada sobre receptores Fe (FcRs) presente en ciertas células citotóxicas (e.g., células Natural Killer (NK) , neutrófilas, y macrófagas) permite que estas células de efector citotóxicas se enlace específicamente a una célula objetivo que contiene antígeno y subsecuentemente destruyan la célula objetivo con citotoxinas . Los anticuerpos "arman" a las células citotóxicas y se requieren absolutamente para tal destrucción. Las células primarias para mediar la ADCC, células NK, expresan solo FcyRIII, mientras que los monocitos expresan FcyRI, FcyRII e FcyRIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas se resume en la Tabla 3 en la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol . 9:457-92 (1991). Para establecer la actividad ADCC de una molécula de interés, puede llevarse a cabo un análisis ADCC in vitro, tal como el descrito en la Patente de E.U. No. 5,500,362 o 5,821,337. Las células de efector útiles para tales análisis incluyen células mononucleares sanguíneas (PBMC) y células Natural - - iller (NK) . Alternativa o adicionalmente, la actividad ADCC de la molécula de interés puede establecerse in vivo, e.g., en un modelo animal tal como el descrito en Clynes et al . , Proc. Nati. Acad. Sci . EUA 95:652-656 (1998). El "receptor Fe" o "FcR" describe un receptor que se enlaza a la región Fe de un anticuerpo. El FcR preferido es un FcR de secuencia humana natural. Además, un FcR preferido es uno que se enlaza a un anticuerpo IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases FcyRI, FcyRII y FcyRIII, incluyendo variantes alélicas y formas alternativamente divididas de estos receptores. Los receptores FcyRII incluyen FcRIIA (un "receptor de activación") y FcyRIIB (un "receptor de inhibición"), que tienen secuencias de aminoácidos similares que difieren principalmente en los dominios citoplásmicos de los mismos. El receptor de activación FcyRIIA contiene un motivo de activación en base al inmunorreceptor de tirosina (ITAM) en su dominio citoplásmico . El receptor de inhibición FcyRIIB contiene un motivo de inhibición en base al inmunorreceptor de tirosina (ITIM) en su dominio citoplásmico. Ver revisión M. en Daeron, Annu. Rev. Immunol . 15:203-234 (1997)). Los FcRs se revisan en Ravetech y Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); y Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995). Otros Fcrs, incluyendo los identificados en el futuro, se - - encuentran abarcados por el término "FcR" en la presente. El término incluye también el receptor neonatal, PcRn, que es responsable por la transferencia de IgGs maternas al feto (Guyer et al., J . Immunol . 117:587 (1976) y Kim et al., Immunol. 24:249 (1994)). Las "células efector humanas" son leucocitos que expresan uno o más FcRs y realizan funciones de efector. Preferentemente, las células expresan al menos FcyRIII y realizan una función ADCC de efector. Ejemplos de leucocitos humanos que median ADCC incluyen células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) , células natural killer (NK) , monocitos, células T citotóxicas y neutrófilas; siendo preferidas las células PBMCs y NK. Las células de efector pueden aislarse de una fuente natural, e.g., de la sangre. La "citotoxicidad dependiente del complemento" o "CDC" se refiere a la lisis de una célula objetivo en presencia del complemento. La activación de la ruta clásica del complemento se inicia por el enlace del primer componente del sistema de complemento (Clq) para anticuerpos (de la subclase apropiada) que se enlaza a su antígeno cognado. Para establecer la activación del complemento, puede llevarse a cabo un análisis CDC, e.g., como se describe en Gazzano-Santoro et al., J. Immunol . Methods 202:163 (1996). La palabra "marca" al utilizarse en la presente se refiere a un compuesto o composición detectable que se - 10 - conjuga directamente o indirectamente al anticuerpo a fin de generar un anticuerpo "marcado" . La marca puede ser detectable por sí misma (e.g., marcas de radioisótopo o marcas fluorescentes) , o, en el caso de una marca enzimática, puede catalizar la alteración química de un compuesto o composición de substrato que es detectable. Por "fase sólida" se entiende una matriz no acuosa a la cual puede adherirse el anticuerpo de la presente invención. Ejemplos de fases sólidas abarcadas en la presente incluyen aquellas formadas parcial o completamente de vidrio (e.g., vidrio de porosidad controlada), polisacáridos (e.g., agarosa) , poliacrilamidas, poliestireno, alcohol polivinílico y siliconas. En ciertas modalidades, dependiendo del contexto, la fase sólida puede comprender el pozo de una placa de análisis; en otras es una columna de purificación (e.g., una columna de cromatografía de afinidad) . Este término incluye también una fase sólida discontinua de partículas discretas, tal como las descritas en la Patente de E.U. No. 4,275,149. Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o surfactante que es útil para el suministro de una droga (tal como un polipéptido IL-17A/F o un anticuerpo para el mismo) a un mamífero. Los componentes del liposoma se disponen comúnmente en una formación de capa doble, similar a la disposición de lípido - - de las membranas biológicas . Una "molécula pequeña" se define en la presente que tiene un peso molecular por debajo de aproximadamente 500 daltons . El término "modula" significa que afecta (e.g., ya sea sobre regula, sub regula o de otra manera controla) el nivel de una ruta de indicación. Los procesos celulares bajo el control de la transduccion de indicación incluyen, pero no se limitan a, transcripción de genes específicos, funciones celulares normales, tales como metabolismo, proliferación, diferenciación, adhesión, apoptosis y supervivencia así como procesos anormales, tales como transformación, bloqueo, y diferenciación y metástasis. "Activo" o "actividad" para los propósitos de la presente se refiere a la(s) forma (s) de un polipéptido IL-17A/F que retiene (n) una actividad biológica y/o inmunológica de polipéptidos IL-17A/F de origen natural, en donde la actividad "biológica" se refiere a una función biológica (ya sea inhibidora o estimuladora) ocasionada por un polipéptido IL-17A/F de origen natural diferente de la capacidad para inducir la producción de un anticuerpo contra un epítope antigénico poseído por un polipéptido IL-17A/F natural o de origen natural y una actividad "inmunológica" se refiere a la capacidad de inducir la producción de un anticuerpo contra un epítope antigénico poseído por un polipéptido IL-17A/F - - natural o de origen natural . Una actividad biológica preferida incluye la inducción de la activación de WF-kB y la estimulación de la producción de las quimiosinas pro inflamatorias IL-8 e IL-6. Otra actividad biológica preferida incluye la estimulación de células mononucleares de sangre periférica o células CD4' . Otra actividad biológica preferida incluye la estimulación de la proliferación de linfocitos T. Otra actividad biológica preferida incluye, por ejemplo, la liberación de TNF-a de células THP1. Otra actividad incluye un aumento de la síntesis de matriz en cartílago articular. Alternativamente, otra actividad incluye la promoción del rompimiento de la matriz de cartílago articular así como la inhibición de la síntesis de matriz. Otra actividad biológica preferida incluye la modulación del nivel de la ruta de indicación de interleucina 17 durante etapas de suaves a severas de la enfermedad inflamatoria intestinal o durante un infarto. Una actividad "inmunológica" se refiere solo a la capacidad para inducir la producción de un anticuerpo contra un epítope antigénico poseído por un polipéptido IL-17A/F natural o de origen natural . Un "trastorno cartilaginoso degenerativo" describe un huésped de trastornos caracterizado principalmente por la destrucción de la matriz de cartílago. Las patologías adicionales incluyen la producción de óxido nítrico, y un - - elevado rompimiento de proteoglicano . Los trastornos ejemplares abarcados dentro de esta definición incluyen, por ejemplo, artritis (e.g., osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriática) . El término "enfermedad relacionada con la inmunidad" significa una enfermedad en la cual un componente del sistema inmune de un mamífero ocasiona, media o de otra manera contribuye a la morbilidad del mamífero. También se incluyen las enfermedades en las cuales la estimulación o intervención de la respuesta inmune tiene un efecto de mejoramiento en el progreso de la enfermedad. Incluidas dentro de este término se encuentran las enfermedades inflamatorias mediadas por la inmunidad, enfermedades inflamatorias no mediadas por la inmunidad, enfermedades infecciosas, enfermedades de inmunodeficiencia, neoplasia, etc . El término "enfermedad mediada por la célula T" significa una enfermedad en la cual las células T median directa o indirectamente o de otra manera contribuyen a la morbilidad en un mamífero. La enfermedad mediada por la célula T puede asociarse con efectos mediados por la célula, efectos mediados por linfosina, etc., e incluso efectos asociados con las células B si las células B se estimulan, por ejemplo, por las linfosinas secretadas por las células T. Ejemplos de enfermedades relacionadas con la - - inmunidad e inflamatorias, algunas de las cuales son mediadas por la inmunidad o la célula T, que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen eritematosis lupus sistémica, artritis reumatoide, artritis juvenil crónica, espondiloartropatias, esclerosis sistémica (escleroderma) , miopatias inflamatorias idiopáticas (dermatomiosistitis , polimiosistitis) , síndrome de Sjogren, vasculitis sistémica, sarcoidosis, anemia hemolitica autoinmune (pancitopenia inmune, hemoglobinuria nocturna paroxismal) , trombocitopenia autoinmune (púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia relacionada con la inmunidad) , tiroiditis (enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocítica juvenil, tiroiditis atrófica) , diabetes mellitus, enfermedad renal mediada por la inmunidad (glomerulonefritis , nefritis tubulointersticial) , enfermedades de desmielinación de los sistemas nerviosos central y periférico tales como esclerosis múltiple, polineuropatía de desmielinación idiopática o síndrome Guillain-Barré, y polineuropatía de desmielinación inflamatoria crónica, enfermedades hepatobiliares tales como hepatitis infecciosa (hepatitis A, B, C, D, E y otros virus no hepatotropxcos) , hepatitis activa crónica autoinmune, cirrosis biliar primaria, hepatitis granulomatosa y colangitis esclerosal, enfermedad intestinal inflamatoria (colitis ulcerativa: enfermedad de Crohn) , enteropatía sensitiva al gluten, y enfermedad de Whipple, - - enfermedades de la piel autoinmunes o mediadas por la inmunidad incluyendo enfermedades de piel bullous, eritema multiforme y dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, hipersensibilidad a alimentos y urticaria, enfermedades inmunológicas del pulmón tales como ' neumonía eosinófila, fibrosis pulmonar idiopática y neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades asociadas con transplantes incluyendo rechazo al injerto y enfermedad inj erto-versus-huésped. Las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades virales tales como SIDA (infección VIH) , hepatitis A, B, C, D, y E, herpes, etc., infecciones bacteriales, infecciones por hongos, infecciones protozoicas e infecciones parasitarias. El término "cantidad efectiva" es una concentración o cantidad de un polipéptido IL-17A/F y/o agonista/antagonista que da como resultado el logro de un propósito particular definido. Una "cantidad efectiva" de un polipéptido IL-17A/F o agonista o antagonista del mismo, puede determinarse empíricamente. Además, una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una concentración o cantidad de un polipéptido IL-17A/F y/o agonista/antagonista que es efectiva para lograr un efecto terapéutico definido. Esta cantidad también puede determinarse empíricamente. El término "agente citotóxico" como se utiliza en la presente, se refiere a una sustancia que inhibe o previene - - la función de las células y/o ocasiona la destrucción de las células. El término pretende incluir isotipos radiactivos (e.g., I131, I125, Y90 y Re186), agentes quimioterapéuticos , y toxinas tales como toxinas enzimáticamente activas de origen bacterial, de hongos, vegetal o animal, o fragmentos de las mismas . Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen adriamicina, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, arabinosida citosina ("Ara-C") , ciclofosfamida, tiotepa, busulfano, citoxina, taxoides, e.g., paclitaxel, (Taxol, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) , y doxetaxel (Taxotere, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) , toxotere, metotrexato, cisplatina, melfalan, vinblastina, bleomicina, etoposida, ifosfamida, mitomicina C, mitoxantrona, vincristina, vinorrelbina, carboplatina, teniposida, daunomicina, carminomicina, aminopterina, dactlnomicina, mitomicinas, esperamicina (ver Pat . de E.U. No. 4,675,187), melfalan, y otras mostazas de nitrógeno relacionadas. También se incluyen en esta definición agentes normales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como tamoxifen y onapristona. Un "agente inhibidor del crecimiento" al utilizarse en la presente se refiere a un compuesto o composición que - - inhibe el crecimiento de una célula, especialmente una célula cancerosa que sobre expresa cualquiera de los genes identificados en la presente, ya sea .in vitro o in vivo. De este modo, el agente inhibidor del crecimiento es uno que reduce significativamente el porcentaje de células que sobre expresan tales genes en fase S. Ejemplos de agentes inhibidores del crecimiento incluyen aquellos agentes que bloquean el progreso del ciclo celular (en un sitio diferente a la fase S) , tales como los agentes que inducen la detención de Gl y la detención de la fase M. Los bloqueadores clásicos de la fase M incluyen los vincas (vincristina y vinblastina) , taxol, e inhibidores topo II tales como doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, etoposida, y bleomicina. Aquellos agentes que detienen Gl también se vierten en la detención de la fase S, por ejemplo, agentes de alquilación de ADN tales como tamoxifen, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, cisplatina, metotrexato, 5-fluoroacilo, y ara-C. Puede encontrarse información adicional en The Molecular Basis of Cáncer, Mendelsohn e Israel, eds . , Capítulo 1, titulado "Cell cycle regulation, oncogens, and antineoplastic drugs" por Murakami et al., ( B Saunders: Philadelphia, 1995), especialmente p. 13. El término "citosina" es un término genético para proteínas liberadas por una población celular que actúan en otra célula como mediadores intercelulares. Ejemplos de - - tales citosinas son linfosinas, monosinas, y hormonas de polipéptido tradicionales . Incluida entre las citosinas se encuentra la hormona de crecimiento tal como la hormona humana de crecimiento, hormona humana de crecimiento N metionil, y la hormona bovina de crecimiento; hormona paratiroidea; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina; prorrelaxina; hormonas de glicoproteína tales como hormona estimuladora del folículo (FSH) , hormona estimuladora de la tiroides (TSH) , y la hormona lutenizante (LH) ; factor de crecimiento hepático; factor de crecimiento de fibroblasto; prolactina; lactógeno placentario; factor a y ß de necrosis de tumor; sustancia inhibidora mulleriana; péptido asociado a gonadotropina de ratón; integrina; trombopoyetina (TPO) ; factores de crecimiento nervioso tales como NGF-/3; factor de crecimiento de plaquetas; factores de crecimiento de transformación (TGFs) tales como TGF-a y TGF-ß; factor I y II de crecimiento similar a insulina; eritropoyetina (EPO) ; factores osteoinductivos; interferones tales como interferónos, ß, y ?; factores de estimulación de colonias (CSFs) tales como macrófago CSF (M-CSF) ; granulocito-macrófago-CSF (GM-CSF) ; y granulocito-CSF (G-CSF) ; interleucinas (ILs) tales como IL-1, IL-la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12 o IL-17; un factor de necrosis tumoral tal como TNF-o; o TNF-/?; y otros factores de polipéptido que incluyen el factor inhibidor de leucemia - - (LIF) ? el ligando de equipo (KL) . Como se utiliza en 1 presente, el término citosina incluye proteínas de fuente naturales o de cultivo celular recombinante y equivalente biológicamente activos de las citosinas de secuencia natural - - Tabla 1 /* * C-C incrementado de 12 a 15 * Z es promedio de EQ * B es promedio de D * comparación con detención es _M; detención-detención = 0; J (su eto) comparación = 0 */ define# _M -8 /* valor de una comparación con una detención*/ int _día[26] [26] = { /* A B C D E F G H I J L M N O P Q R S T U V W X Y Z*/ * A*/ 2, 0, -2, 0, 0, -4, 1, -1, -1, 0, -1, -2, -1, . _M' -2, 1, 1, 0, 0, -6, 0, -3, 0}, * B*/ 0, 3, -4, 3, 2, -5, 0, 1, -2, 0, 0, -3, -2, 2, M, -1, 0, 0, 0, -2, -5, 0, -3, 1}, * C*/ -2,-4, 15, -5, -5, -4, -3,-3, -2, 0,-5, -6, -5, 4, _M, , -4, 0,-2, 0,-2,-8, 0, 0, -5}, * D*/ 0, 3, -5, 4, 3, -6, 1, 1, -2, 0, 0, -4, -3, 2, M, -1, 2, -1, 0, 0, 0, -2, -7, 0, -4, 2}, /* E*/ 0, 2, -5, 3, 4, -5, 0, 1, -2, 0, 0, -3, -2, 1, _M, -1, 1, 0, 0, 0, -2, -7, 0, -4, 3}, ¦*¦ p*/ -4,-5,-4, -6, -5, 9, -5, -2, 1, 0, -5, 2, 0, - 4, _M,-5 -4, -3, -3, 0, -1, 0, 0, 7,-5}, /* G*/ 1, 0, -3, 1, 0, -5, 5, -2,-3, 0, -2, -4, -3, 0, _M, -1, , 1, 0, 0, -1,-7, 0, -5, 0}, /* H*/ -1, 1, -3, 1, 1, -2, -2, 6,-2, 0, 0, -2, -2, 2, _M, 2, -1,-1, 0, -2,-3, 0, 0, 2}, /* I*/ ' 1 f "~2 f 2 ^ * 2 ^ "~2 1 y ***3 / ~~2 ^ 5 ^ ^ - 2 ^ ^ 2 ^ 2, _M, - -2,-1, 0, 0, 4,-5, 0, -1,-2}, /* J*/ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, _M, 0, 0, 0, 0, 0, 0, o, o, o, o}, /* */ -1, 0, -5, 0, 0, -5, -2, 0, -2, 0, 5, -3, 0, 1, _M, -1, 1, 3, 0, 0, 0, -2, -3, 0, -4, 0}, - - /* L*/ -2, -3, -6, -4, -3, 2, -4, -2, 2, 0, -3, 6, 4, -3, _M,-3,-2 -3,-3,-1, 0, 2,-2, 0, -1,-2}, /* M*/ -1,-2, -5, -3, -2, 0, -3,-2, 2, 0, 0, 4, 6, - 2,_M, -2, -1 0, -2, -1, 0, 2,-4, 0, -2,-1}, /* N*/ 0, 2, -4, 2, 1, -4, 0, 2, -2, 0, 1, -3, -2, 2, _M, -1, 1 0, 1, 0, 0, -2, -4, 0, -2, 1}, /* 0*/ _M,_M,_M, _M,_M, _M,_M, _M, _M,_M, _M, _M, _M,_M, 0,_M,_M,_M,_M,_M,_M,_M,_M,_M,_M,_M } , /* P*/ 1,-1,-3, -1, -1, -5,-1, 0, -2, 0, -1, -3, -2 , -1,_M, 6, 0 , 1, 0, 0, -1,-6, 0, -5, 0,}, /* Q*/ 0, 1, -5, 2, 2, -5, -1, 3, -2, 0, 1, -2, -1, 1, _M, 0, 4, 1, -1, 0, -2, -5, 0, -4, 3}, /* R*/ -2, 0, -4, -1,-1, -4, -3, 2,-2, 0, 3, -3, 0, 0, _M, 0, 6, 0, -1, 0, -2, 2, 0, -4, 0}, /* S*/ 1, 0, 0, 0, 0, -3, 1, -1,-1, 0, 0, -3, -2, 1, _M, 1, -1, 2, 1, 0, -1, -2, 0, -3, 0}, /* i1*/ 1, 0, -2, 0, 0, -3, 0, -1, 0, 0, 0, -1, -1, 0, _M, 0, -1, 1, 3, 0, 0, -5, 0, -3, 0}, /* u*y 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, _M, 0, 0, 0, 0,. 0, 0, 0, 0, 0, 0, ?}, V*/ 0, -2, -2, -2, -2, -1, -1, -2, 4, 0,-2, 2, 2,- M, -1 -2, -1, 0, 0, 4,-6, 0, -2,-2}, W*/ 6, -5, -8, -7, -7, 0, -7, -3,-5, 0, -3,-2,-4, 4,_M,-6,-5, 2,-2,-5, 0, -6,17, 0, 0, -6}, /* X*/ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, M, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0}, Y*/ -3,-3, 0, -4,-4, 7,-5, 0, -1, 0, -4,-1,-2,- _M, -5 -4,-3, -3, 0, -2, 0, 0, 10, -4}, Z*/ 0, 1, -5, 2, 3, -5, 0, 2, -2, 0, 0, -2, -1, 1,_M, 0, 3, 0, 0, 0, 0, -2, -6, 0, -4, 4} }; - - /* */ incluyes < stdio . h > incluye# < ctype . h > define# MAXJMP 16 salto max en un diag*/ defineS MAXGAP 24 no continuar para penalizar espacios mayores que este*/ define# JMPS 1024 * salto max en una ruta*/ define# MX 4 salvar si existe al menos bases MX-1 desde el último s */ define# DMAT 3 /* valor de bases de comparación */ define# DMIS 0 /* pena para bases desacopladas*/ defineS DINSO 8 /* pena para un espacio*/ defineS DINS1 1 /* pena por base*/ defineS PINSO 8 /* pena para un espacio*/ defineS PINS1 4 /* pena por residuo*/ salto de estruct { corto n [MAXJMP] ; /* tamaño de salto (neg para dely) */ - - corto sin señal x[MAXJMP]; /* sin base, del salto en la sec x*/ /* limita la sec a 2~16 - 1 */ }; diag de estruct { int score; /* puntuación en el último salto*/ largo fuera del bloque prev*/ corto ijmp; /* índice de salto actual*/ salto de estruct jp; /* lista de saltos*/ } ruta de estruc { int spc /* número de espacios guía*/ corto n[JMPS]; /* sizeofl salto (espacio) */ int x[JMPS]; /* loe del salto (último elemento antes del espacio) */ }; carácter *ofile; /* nombre de archivo de salida */ carácter *namex[2]; /* nombres de sec: conseguir secs ()*/ - - carácter *prog; /* prog nombre para mensajes de error*/ carácter *seqx[2]; /* secs: conseguir secs ()*/ int dmax; /* diag mejor: n ()*/ int dmaxO ; /* diag final */ int dna; /* fijar si adn: principal () */ int endgaps; /* fijar si espacios finalesde penalización*/ int gapx, gapy; /* total de espacios en secs */ int lenO, lenl /* sec lens */ int ngapx, ngapy; /* tamaño total de espacios*/ int smax; /* puntuación max: nw ()*/ int *xbm; /* mapa de bits para comparación*/ largo offset; /* salida actual en archivo de salto*/ estruct diag *dx; /* conserva diagonales */ estruct path pp[2] ; /* conserva ruta para secs*/ carácter *calloc(), *malloc(), *index(), *strcpy () ; carácter *getseq() , *g-calloc () ; - - /* programa de alineamiento Needleman-Wunsch * * uso : progs archivol archivo2 * en donde archivol y archivo2 son dos adn o dos secuencias de proteínas . * Las secuencias pueden ser en caso superior o inferior pueden contener ambigüedad * Cualquier línea que inicia con ' ; ' , '>' o '<' se ignora * La longitud max del archivo es 65535 (limitado por x corto sin señal en la estruct de salto) * Una secuencia con 1/3 o más de sus elementos ACGTU se suponen ser ADN * La salida esta en el archivo "align.out" * * El programa puede crear un archivo tmp en /tmp para mantener info a cerca de la cola de traza. * Versión original desarrollada bajo BSD 4.3 en un vax 8650 */ incluye# "nw.h" incluye# " day.h" estático _dbval [26] = { 1, 14, 2, 13, 0, 0, 4, 11, 0, 0, 12, 0, 3, 15, 0, 0, 0, 5, 6, 8, 8, 7, 9, 0, 10, 0 }; - - estático _j?bval [26] = { 1, 2 I (1 < < ('D'-'A' )) I (1 < < ('?'-?' )), 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256, OxFFFFFFF, 1 < < 10, 1 < < 1 1, 1 < < 12, 1 < < 13, 1 < < 14, 1 < < 15, 1 < < 16, 1 < < 17, 1 < < 18, 1 < < 19, 1 < < 20, 1 < < 21, 1 < < 22, 1 < <23, 1 < < 24, 1 < < 25 I (1 < < (?'-'?' ) ) | (1 < < CQ'-'A' )) }; principal (ac , av) principal int ac ; carácter *av[]; { prog = av [0] ; si (ac fprintf (stderr, "uso : %s archivol archivo2\n", prog) ; fprintf (stderr, "en donde archivol y archivo2 dos adn o dos secuencias de proteínas . \n" ) ; fprintf (stderr, "Las secuencias pueden estar en el caso superior o inferior\n" ) ; fprintf (stderr, "Cualquier linea que incia con o < se ignora\n" ) ; - - fprintf (stderr, "La salida esta archivo\ "align. out\ "\n" ) ; salida (1) ; } namex[0] = av[l]; namex [1] = av[2]; seqx[0] = getseq (namex [0] , &len0) ; seqx[l] = getseq (name [1] , &lenl) ; xbm = (dna) ? _dbval : _j?bval; endgaps = 0 ; /* 1 para penalizar espacios finales */ ofile= "align.out " ; /* archivo de salida */ nw () ; /* llenar en la matriz, conseguir los saltos posibles*/ readjmps ( ) ; consigue los salt actuales */ print () ; imprime estados alineamiento*/ cleanu (0) ; /* desenlaza cualquier archivo tmp } - - /* hace el alineamiento, regresa a la mejor puntuación: principal () * adn: valores en Fitch y Smith, PNAS, 80, 1382-1386, 1983 * pro: valores PAM 250 * Cuando las puntuaciones son iguales, preferimos desacoplar cualquier espacio, prefer * un nuevo espacio para extender un espacio en curso y prefer un espacio en segx * para un espacio en seq y. */ nw() nw carácter *px, *py; secs y ptrs*/ int *ndely, *dely; mantiene pista dely*/ int delx, delx; mantiene pista delx*/ int *tmp; para transferencia hileraO, hileral*/ int mis ; puntuación para cada tipo*/ int insO, insl /* penas de inserción*/ registro id; /* índice de diagonal */ registro ij /* índice de salto*/ registro *col0, *coll; /* puntuación para hilera actual, última*/ registro xx yy; /* índice en secs * - - dx = (struct diag *) g_calloc ("to get diags", lenO+Ienl + 1, sizeof (struct diag) ) ; ndely (int *) g_calloc ("to get ndely" , lenl + 1, sizeof (int) ) ; dely = (int *) g_calloc ( " to get dely" , lenl + 1, sizeof (int) ) ; colO = (int *)g_calloc ("to get colO", lenl + 1, sizeof (int) ) ; coll = (int *) g_calloc ( " to get coll", lenl + 1, sizeof (int) ) ; insO = (dna)? DINSO : PINSO; insl = (dna)? DINS1 : PINS1; smax = -10000; si (espaciosfinales) { para (colO [0] = dely[0] = -insO yy = 1; yy < = lenl; yy+ +) { colO [yy] = dely [yy] = col-0 [yy-1] - insl; ndely [yy] = yy,- } colO [0] = 0; /* Waterman Bull Math Biol 84*/ } además para (yy = 1; yy < = lenl; yy+ +) - - dely[yy] = -insO; /* llenar la matriz de comparación */ para (px seqx[0] , xx = 1; xx < = lenO; px+ +, xx+ +) { /* inicia primera entrada en col */ si (espaciosfinales) { si (xx = = 1) coll [0] = delx = - (insO+insl) ; además coll [0] = delx = colO [0] - insl ; ndelx = xx; } además { COll [0] = 0; delx = -insO; ndelx = 0 ; } - - ...nw para (py = seqx[l] yy = 1; yy < = lenl; py+ + yy+ +) { mis = colO [yy-1] ; si (dna) mis + = (xbm[*px- '?' ] &xbm[*py- '?' ] ) ? DMAT : DMIS; además mis + = _day [*px- '?'] [*py~'A']; /* actualiza pena para del en sec x; * favor de nuevo del sobre del en curso * ignore MAXGAP si se ponderan endgaps */ si (endgaps | | ndel [yy] < MAXGAP) { si (colO [yy] - insO > = dely [yy] ) { dely[yy] = colO [yy] - (insO+insl); ndel [yy] = 1; } además { dely[yy] -= insl; ndely [yy] + + ; } } además { si (colO [yy] - (insO+insl) > = dely[yy]) { dely[yy] = colO [yy] - (insO+insl) ; ndely [yy] = 1; } además - - ndelyfyy] + +; } /* actualiza pena para del en sec y; * favor de nuevo del sobre del en curso*/ */ si (endgaps | | ndelx < MAXGAP) { si (coll [yy-1] - insO > = delx) { delx = coll [yy-1] - (insO+insl) ; ndelx = 1 ; } además { delx - ins 1; ndelx + + ; } } además { si (coll [yy-1] - (insO+insl) > = delx) { delx = coll [yy-1] - (insO+insl); ndelx = 1 ; } además ndelx+ + ; } /* recoge la puntuación máxima; fuimos favorecidos *mis sobre cualquier del y delx sobre dely */ - - ... n id = xx - yy + lenl - 1; si (mis > = delx && mis > = delytyy]) coll [yy] = mis ; además si (delx > = dely [yy] ) { coll [yy] = delx; ij = dx[id] .ijmp; si (dx[id] . jp.n[0] && (!dna | ) (ndelx > = MA JMP && xx > dx[id] .jp. x[ij] + MX) I I mis > dx[id] . score + DIMSO) ) { dx[id] . ijmp + +; si (+ + ij > = MAXJMP) { writejmps (id) ; ij = dx[id] .ijmp = 0 ; d [id] . offset = offset; offset + = sizeof (struct jmp) + sizeof (offset) ; } } dx [id] . jp.n [ij] = ndelx; dx[id] . jp.x[ij] = xx; d [id]. score = delx; } además { - - coll [yy] = dely [yy] ; ij = dx[id] . ijmp; si (dx[id] .jp.n[0] && (Idna | | (ndely[yy] > = MAXJMP && xx > dx[id] . jp. x[ij] + MX) I I mis > dx[id] . score + DINSO) ) { dx[id] . ijmp + + si (+ + ij > = MAXJMP) { ritejmps (id) ; dx [id] .offset = offset; offset + = sizeof (struct jmp) + sizeof (offset) ; } } dx[id] .jp.n[ij] = -ndely [yy] ; dx[id] .jp.x[ij] = xx; dx[id] .score = dely [yy] ; } si (xx = = lenO && yy < lenl) { /* last col */ si (endgaps) coll [yy] - = insO+insl* (Ienl-yy) ; si (coll [yy] > smax) { smax = coll [yy] ; - - dmax = id; } } } si (endgaps && x < lenO) coll [yy-1] - = insO+insl* (IenO-xx) ; si (coll [yy-1] > smax) { smax = coll [yy-1] ; dmax = id; } tmp = colO; colO = coll; coll = tmp; } (vacío) libre ( (carácter *)ndely); (vacío) libre ( (carácter *)dely); (vacío) libre ( (carácter *)col0); (vacío) libre ( (carácter *)coll); } - - /* * * print () -- solo rutina visible fuera de este módulo * * estático: * getmat() -- mejor ruta de cola de traza, compara cuenta: print () * pr_align() imprime alineamiento de lo descrito en ordenamiento p [] : print () * dumpblockO -- descarga un bloque de lineas con números, asteriscos: pr_align() * nums() -- pone una línea de números: dumpblockO * putlineO -- pone una línea (nombre, [núm] , sec, [núm] ) : dumpblock () * stars() --pone una línea de asteriscos: dumpblockO * stripname -- quitar cualquier ruta y prefijo de un nombre de secuencia */ include # "nw.h" define# SPC 3 define# P_LINE 256 /* línea de salida máxima*/ define# P_SPC 3 /* espacio entre nombre o núm y sec*/ - - externo _day[26] [26]; int olen; /* establece longitud de línea de salida */ ARCHIVO *fx; /* archivo de salida*/ print ( ) print { int lx, ly, primer espacio, último espacio; /* sobreposición*/ si ( (fx = fopen(ofile, "w")) = = 0) { fprintf (stderr, " %s : no puede escribir % s\n" , prog ofile) ; eliminar (1) ; } fprintf (fx, " < primera secuencia: % s (longitud = % d) \n", namex[0] , lenO) ; fprintf (fx, " < segunda secuencia: % s (longitud = % d) \n" , namex[l] , lenl) ; olen = 60; lx = lenO ; ly = lenl; primer espacio = último espacio = 0; si (dmax < lenl - 1) { /* guiando espacio en x */ - - p [0] . spc = primer espacio = lenl - dmax - 1; ly -= pp [0] . spc; } además si (dmax > lenl - 1) { /* guiando espacio en y*/ p [1] .spc = primer espacio = dmax - (lenl - 1) ; Ix -= pp [1] . spc; } si (dmaxO < lenO - 1) { /* arrastrando espacio en x */ último espacio = lenO - dmaxO -1; lx-= último espacio; } además si (dmaxO > lenO - 1) { /* arrastrando espacio en y*/ último espacio = dmaxO - (lenO - 1) ; ly -= último espacio; } getmat (Ix, ly, primer espacio, último espacio); pr_align () ; } - - /* * cola de traza la mejor ruta, cuenta comparaciones " */ estático getmat(lx, ly, primer espacio, último espacio) getmat int lx, ly; /* "núcleo" (menos espacios finales) */ int primer espacio, último espacio; /*guiando arrastrando sobreponer*/ { int nm, iO, il, sizO, sizl; caract outx[32] ; doble pct ; registro nO, ni; caract registro *p0, *pl; /* consigue comparaciones totales, */ iO il sizO sizl = 0; pO = segx [0] + pp [1] . spc; i = seqx [1] + pp [0] . spc; nO = pp [1] . spc + 1; ni = pp [0] . spc + 1; nm = 0; - - mientras (*pO && *pl) { si (sizO) { pl + + ; ni + + ; sizO--; } además si (sizl) { pO + +; nO + + sizl--; } además { si (xbm[*pO- '?'] &xbm[*pl- '?' ] ) nm+ + ; si (n0+ + = = pp [0].x[iO]) sizO = pp[0].n[iO+ +] ; si (nl+ + pp[l] -x[il]) sizl = pp[l].n[il + + ] ; pO + +; pl + +; } } /* homología pct: * si se penalizan espacios finales, la base es la sec más corta - - * además, elimina inclinaciones y toma el núcleo más corto */ si (espacios finales) Ix = (lenO < lenl) ? lenO : lenl; además Ix = (Ix < ly) ? Ix : ly; pct = 100. * (doble) nm/ (doble) lx; fprintf(fx, "\n"); fprintf (fx, " < %d compara %s en una sobreposicion de %d: %.2f similitud de porcentaje \n", nm, (nm = = 1)? " " : "es", lx, pct); - - fprintf (fx, " < espacios en primera secuencia: % d ", gapx) ; ...ge mat si (gapx) { (vacío) sprintf (outx, " (%d %s%s)", ngapx, (dna) ? "base" : "residuo", (ngapx = = 1) ? " " : "s") ; fprintf (fx, "%s" outx) ; fprintf (fx, ", espacios en segunda secuencia: %d" , gapy) ; si (gapy) { (vacío) sprintf (outx, ?? (%d %s %s)", ngapy, (dna) ? "base" : "residuo" , (ngapy = = 1) ? " " : vxs") ; fprintf (fx, "% s" outx) ; } si (dna) fprintf (fx, "\n < puntuación: %d (comparación = %d, desacoplo = %d, pena de espacio = %d + %d por base) \n" , smax, DMA.T, DMIS, DINSO, DINS1) ; además fprintf (fx, "\n < puntuación: %d (matriz Dayhoff P2¾M 250, pena de espacio = %d + %d - - por residuo) \n", smax, PINSO, PINS1) / si (espacios finales) f rintf (fx, "< espacios finales penalizados, espacio final izquierdo: %d %s %s, espacio final derecho: %d %s %s\n" , primer espacio, (dna) ? "base" : "residuo", (primer espacio = = 1) ? " " : "s" , último espacio, (dna)? "base" : "residuo", (último espacio = = 1) ? " " : "s"); además fprintf(fx, " < espacios finales no penalizados\n" ) ; } estático nm; compara en el núcleo - para verificación*/ estático lmax; longitudes de nombres de archivo quitados*/ estático ij [2] /* índice jmp para una ruta */ estático nc [2] ; /* número en asterisco de línea actual*/ estático ni [2] ; /* número de elemento actual -- para espaciar*/ estático siz [2] ; - - caract estático *ps [2] ; /* ptr para elemento actual*/ caract estático *po[2]; /* ptr para siguiente ranura de caract de salida*/ caract estático out [2] [P_LINE] ; /* línea de salida */ caract estático star [P_LINE] ; /* establece por asteriscos () */ /* * alineamiento impreso de lo descrito en ruta de estruct pp [] */ estático pr_align ( ) pr_align { int nn; /* cuenta de caract */ int más ; registro i; para (i = 0, lmax = 0 ; i < 2 ; i + +) { nn = st ipname (namex [i] ) ; si (nn > lmax) lmax = nn; nc [i] = 1; ni [i] = 1; - siz [i] ij [i] ps [i] segxfi] po [i] out [i] ; - - para (nn = nm = O, más = 1; más; ) { ...pr_align para (i = más = 0; i < 2; i + +) { /* * ¿tenemos más de esta secuencia? */ si ( ! *ps [i] ) continua; más + + ; si (pp[i].spc) { /* guiando espacio*/ *po[i] + + = ? 1 ; pp[i] .spc--; } además si (siz [i] ) { /* en un espacio*/ *po[i] + + =' - v; siz [i] --; } además { /* ponemos un elemento de sec */ *po [i] = *ps [i] ; si (islower (*ps [i] ) ) *ps [i] = toupper (*ps [i] ) ; po[i] + +; ps[i] + +; - - /* * ¿estamos en el siguiente espacio para esta sec? */ si (ni [i] = = pp[i] .x[ij [i] ] ) { /* *necesitamos fundir todos los espacios *en esta ubicación */ siz[i] = pp[i] .n[ij [i] + + ] ; mientras (ni [i] = = pp [i] .x[ij [i] ] ) siz[i] + = pp[i] .n[ij [i] + +] ; } ni [i] + + ; } } si (+ + nn = = olen | | I más && nn) { descarga bloque (); para (i = 0; i < 2 ; i + +) po [i] = out [i] ; nn = 0 ; } - - } } /* * descarga un bloque de líneas, incluyendo números, asteriscos: pr_align() */ estático descarga bloque () dumpblock { registro i; para (i = 0 ; i < 2 ; i + +) *po[i] -- = \0' ; - - . dumpblock (vacío) putc('\n', fx) ; par (i = 0; i < 2 ; i + +) { si (*out[i] && (*out[i] I = ¾ ? I *(po[i]) I = )) { si(i = = 0) nums (i) ; si (i = = 0 && *out [i] ) asteriscos ( ) ; poner linea (i); si (i = = 0 && *out [i] ) fprintf (fx, asterisco) ; si (i = = 1) nums (i) ; /* * elimina línea de números: descarga bloque () */ estático nums (ix) nums int ix; /* Indice en out [] conservar línea sec */ { - - caract nline [P_LINE] ; registro i, j ; caract registro *pn, *px, *py; para (pn = nline, i = 0 ; i < lmax + P_SPC; i + +, pn + +) *pn = ' \- para (i = nc[ix] , py = out [ix] ; *py; py + +, pn + +) { si (*py = = ? ? I I *py = = *pn = ' 1 ,- además { si (i% 10 = = 0 I I (i = = 1 SS nc [ix] ! = 1) ) { j = (i < 0)? -i : i; para (px = pn; j ; j / = 10, px--) *px = j % 10 + ' 0 ' ; si (i < 0) *px = } además *pn = ¾ \- i+ +; - - *pn = \0' ; nc [ix] = i; para ( n = nline; *pn; pn+ +) (vacío) putc(*pn, fx) ; (vacío) putc('\n', fx) ; } /* * elimina una linea (nombre, [núm] , sec, [nüm] ) : dumpblock() */ estático poner línea (ix) putline int ix; { - - ...p tline int i ; caract registro *??; para (px = namex[ix] , i = 0 ; *px && *px ! = ' : ; px + +, i + +) (vacío) putc(*px, fx) ; para ( ; i < lmax + P_SPC; i + +) (vacío) putc ( ' ' , fx) / /* este cuenta desde 1: * ni [] es elemento actual (desde 1) * nc [] es númeo en asterisco de línea actual */ para (px = out [ix] ; *px; px + +) (vacío) putc (*px&0x7F, fx) ; (vacío) putc('\n', fx) ; /* * pone una línea de asteriscos (secs siempre en out [0] out[l] ) : dumpblockO */ estático asteriscos () stars - - int i; caract registro *p0, *pl, ex, *px; si (!*out[0] I I (*out[0] = = ? && *(po[0] = = ? x ) I I !*out[l] I I (*out[l] = = x && *(po[l] )) regreso; px = asterisco; para (i = lmax+P_SPC; i; i--) *px++ = 1 ; para (pO = o t [0] , pl = out [1] ; *p0 && *pl; pO ++, pl+ +) { si (isalpha (*p0) && isalpha (*pl) ) { si (xbm[*p0- ?'] &xbm[*pl- '?'] ) { ex = ' *' ; nm+ + ; } además si (!dna && _day [*p0- ? 1 ] [*pl-'A'] > 0) CX = 1. ' ; además ex = 1 1 ; - } además ex *px + + } *px+ + = ' \n' *px = ' \0 ' ; - - /* * quitar ruta o prefijo de pn, regresar a len: pr_align () */ estático quitar nombre (pn) stripname caract *pn; /* nombre de archivo (puede ser ruta) */ { caract registro *px, *py py = 0; para (px = pn; *px; px+ +) si (*px = = '/' ) py = px + 1; si (py) (vacío) strcpy(pn, py) ; regreso (strle (pn) ) ; } - - /* * clanup () -- elimina cualquier archivo tmp * getseq () -- lee en sec, establece adn, len, maxlen * g__calloc () callocí) con verificación de error * readjmps () consigue buenos saltos, desde archivo tmp si es necesario * writejmps () escribe un ordenamiento lleno de saltos a un archivo tmp: nw () */ incluye# "nw.h" incluye# <sys/archivo .h> caract *jname = " /tmp/homgXXXXXX" ; /* archivo tmp para saltos*/ ARCHIVO *fj ; int cleanup () ; /* elimina archivo tmp */ largo lseek () ; /* * retira cualquier archivo tmp si soplamos */ eliminar (i) cleanup int i ; { si (fj) - - (vacío) sin enlace (j ñame) ; salida (i) ; } /* * lee, regresa ptr a sec, establece dna, len, maxlen * salta lineas que inician con ' ; ', ' <' o 1 >' * sec en caso superior o inferior */ caract * ge seq (archivo , len) getseq caract *archivo; /* nombre de archivo */ int *len; /* sec len*/ { caract línea
[1024], *pseq caract registro *px, *py; int natgc, tlen; ARCHIVO * fp; si ( (fp = . fopen (archivo, " r ")) = = 0) { fprintf (stderr, " %s : no puede leer % s\n" , prog, archivo) salida (1) ; } tlen - natgc = 0 ; mientras (fgets (línea, 1024, fp) ) { - - si (*l£nea = = ' ; ' | | *línea = = ?<? ] | *línea = = >' ) continua; para (px = línea; *px ! = px + + ) si (isupper (*px) | | islowe (*px) ) tlen+ +; } si ( (pseq = malloc((sin señal) (tlen + 6))) = = 0) { fprintf (stderr, " %s: malloc() archivado para conseguir %d bytes para %s\n" , prog, tlen+6, archivo) ; salida (1) ; } pseq[0] = pseq[l] = pseq [2] = pseq [3] = ' \01 ; - - .getseq py = pseq + 4; *len = tlen; rebobinar (fp) ; mientras (fgets (línea, 1024, fp) ) { si (*linea = = ' ; ' | | *linea *linea = = 1 >') continua; para ( x = línea; *px I = ' \n ' ; px + +) { si (isupper (*px) ) *py + + = *px,- además si (islower (*px) ) *py + + = toupper (*px) ; si (índice ( "ATGCU" , * (py-1 ) ) ) natgc + + ; } } *py + + = '\0' ; *py = 0' ; (vacío) fclose (fp) ; dna = natgc > (tlen/3) ; regreso (pseg + 4); } caract * - - g_calloc (msg, nx, sz) g_calloc caract *msg; /* programa, rutina de llamada*/ int nx, sz; /* número y tamaño de elementos */ { caract * x( *calloc(); si ( (px = calloc ( (sin señal) nx, (sin señal) sz) ) = = 0) { si (*msg) { fprintf (stderr, " %s: g-calloc() falló %s (n= %d, sz = %d) \n" , prog, msg, nx, sz) ; salida (1) ; } } regreso (px) ; } /* * consigue saltos finales desde dx[] o archivo tmp, establece pp [] , restablece dmax: main() */ readjmpsO readjmps { int fd = -1; - - int registro si (fj) { (vacío) fcióse (fj); si ( (fd = open(jname o_RDONLY, 0)) < 0 ) { fprintf (stderr, " % s: no puede abri () % s\n" , prog, jname) ; eliminar (1) ; } } para (i = iO = il = 0, dmaxO = dmax, xx = lenO ; ; i + +) { mientras (1) { para (j = dx[dmax] . ijmp; j > = 0 && dx [dmax] . jp .x [j ] > = xx; j--) - - ... readjmps si (j < O S Sc dx[dmax] .fuera && f ) { (vacío) lseek(fd, d [dmax] . fuera, 0) ; (vacío) leer(fd, (caract*) &dx [dmax] -jp, sizeof (estruct jmp) ) ; (vacío) leer(fd, (caract*) &d [dmax] .fuera, sizeof (d [dmax] . fuera) ) ; dx[dmax] .ijmp = MAXJMP-l; } además interrupción; } si (i > = JMPS { fprintf (stderr, " % s: demasiados espacios en alíneamiento\n" , prog) ; eliminar (1) ; } si (j > = 0) { siz = dx [dmax] . jp .n [j ] ; xx = dx [dmax] . jp . x [j ] ; dmax + = siz; si (siz < 0) { /* espacio en segunda sec */ pp[l].n[il] = -siz; - - x + = siz; /* id = xx - yy + lenl - 1 */ pp[l] .x[il] = xx - dmax + lenl - 1; gapy + + ; ngapy -= siz; /* ignore MAXGAP cuando hacen espacios finales */ siz = (-siz < MAXGAP I I espaciosf finales)? siz : MAXGAP ; il + +; } además si (siz > 0) { /* espacio en primera sec */ pp [0] .n [iO] = siz; pp[0] .x[i0] = xx; gapx + +; ngapx + = siz; /* ignore MAXGAP cuando hacen espacios finales */ siz = (siz < MAXGAP | | espacios finales) ? siz : MAXGAP; i 0+ +; } } además interrupción; - } /* invierte el orden de los saltos */ para (j = 0, i0--; j < iO; j + +, iO i = pp[0].n[j]; pp[0].n[j] pp[0] .n[i0] = i; i = pp[0].x[j]; pp[0].x[j] pp [0] .x[i0] = i; } para (j = 0, il--; j < il; j + +, il i = pp[l].n[j]; pp[l].n[j] pp [1] .n [il] = i; i = pp[l].x[j]; pp[l].x[j] pp[l] .x[il] = i; } si (fd > = 0) (vacío) cierra (fd); si (fj) { (vacio) sin enlace (jñame) ; fj = 0; fuera = 0 ; } > - - /* * escribe una estruct jmp llena fuera del prev (si hay) : nw() */ writejmps (ix) writejmps int ix; { caract *mktemp() ; si (ifj) { si (mktem (jnarae) < 0) { fprintf (stderr, "% s: no puede mktem () % s\n", prog, jname); eliminar (1) ; } si ( (fj = fopen(jname, ww" )) = = 0) { fprintf (stderr, " % s: no puede escribir % s\n", prog, j ame); salid (1) ; } } (vacío) fwrite ( (caract *) &d [ix] . jp, sizeof (estruct jmp) , 1, fj ) ; (vacío) fwrite ( (caract *) &dx [ix] . fuera, sizeof (dx [ix] .fuera) , 1, fj ) ; } - - Tabla 2 Protelna IL-17A/F XXXXXXXXXXXXXX (Longitud = 15 aminoácidos) Proteína de Comparación XXXXXYYYYYYY (Longitud = 12 aminoácidos) % de identidad de secuencia de aminoácidos = (el número de residuos de aminoácidos idénticamente acoplados entre las dos secuencias de polipéptidos como se determina por ALIGN-2) dividido entre (el número total de residuos de aminoácido de la proteína IL-17A/F) = 5 dividido entre 15 = 33.3 % Tabla 3 Proteína IL-17A/F XXXXXXXXXX (Longitud = 10 aminoácidos) Proteína de Comparación XXXXXYYYYYYZZYZ (Longitud = 15 aminoácidos) % de identidad de secuencia de aminoácidos = - - (el número de residuos de aminoácidos idénticamente acoplados entre las dos secuencias de polipéptidos como se determina por ALIGN-2) dividido entre (el número total de residuos de aminoácido de la proteína IL-17A/P) = 5 dividido entre 10 = 50% Tabla 4 Proteína IL-17A/F-ADN NNNNlnM^ (Longitud = 14 nucleotidos) ADN de Comparación NNNNNNLLLLLLLLLL (Longitud = 16 nucleotidos) % de identidad de secuencia de ácidos nucleicos = (el número de nucleotidos idénticamente acoplados entre las dos secuencias de ácidos nucleicos como se determina por ALIGN-2) dividido entre (el número total de nucleotidos de la secuencia de ácidos nucleicos de IL-17A/F -ADN) = 6 dividido entre 14 = 42.9% - - TABLA 5 IL-17A/F-ADN Kn^I nSINN^^ (Longitud = 12 nucleótidos) ADN de comparación MN LLLW (Longitud = 9 nucleótidos) % se identidad de secuencia de ácido nucleico = (el número de nucleótidos que se igualan de manera idéntica entre las dos secuencias de ácido nucleico como se determina mediante ALIGN-2) dividido entre (el número total de nucleótidos de la secuencia de ácido nucleico IL-17A/F) = 4 dividido entre 12 = 33.3% II . Composiciones y Métodos de la Invención A. Polipéptidos IL-17A/F de Longitud Total La presente invención proporciona secuencias de nucleótido recientemente identificadas y aisladas que codifican para los polipéptidos referidos en la presente solicitud como polipéptidos IL-17A/F. En particular, los ADNcs que codifican para diversos polipéptidos IL-17A/F se han identificado y aislado, como se trata en mayor detalle en los Ejemplos siguientes. B . Variantes de Polipéptido IL-17A/F - - Adicionalmente a los polipéptidos IL-17A/F de longitud total de secuencia natural descritos en la presente, se contempla que pueden prepararse variante IL-17A/F. Las variantes de IL-17A/F pueden prepararse introduciendo cambios de nucleótido apropiados en el ADN de IL-17A/F, y/o mediante la síntesis del polipéptido IL-17A/F deseado. Los expertos en la técnica apreciarán que los cambios de aminoácido pueden alterar los procesos post-translacionales del IL-17A/F, a modo de cambiar el número o posición de los sitios de glicosilación o alterar las características de anclaje de la membrana. Las variaciones en el IL-17A/F de secuencia natural de longitud total o en diversos dominios del IL-17A/F descritos en la presente, pueden producirse, por ejemplo, utilizando cualquiera de las técnicas y guías para las mutaciones conservadoras y no conservadoras descritas, por ejemplo, en la Patente de E.U. No. 5,364,934. Las variaciones pueden ser una sustitución, supresión o inserción de uno o más codones que codifican para el IL-17A/F que da como resultado un cambio en la secuencia de aminoácidos del IL-17A/F comparada con el IL-17A/F de secuencia natural. Opcionalmente, la variación es una sustitución de al menos un aminoácido con cualquier otro aminoácido en uno o más de los dominios del IL-17A/F. La guía para determinar cuál residuo de aminoácido puede insertarse, sustituirse o suprimirse sin - - afectar de manera adversa la actividad deseada, puede encontrarse comparando la secuencia del IL-17A/F con la de las moléculas proteínas conocidas homologas y minimizando el número de cambios en la secuencia de aminoácidos producidos en regiones de alta homología. Las sustituciones de aminoácido pueden ser el resultado del reemplazo de un aminoácido con otro aminoácido que tiene propiedades estructurales y/o químicas similares, tal como el reemplazo de una leucina con una serina, i.e., reemplazos de aminoácido conservadores. Las inserciones o supresiones pueden encontrarse opcionalmente en el rango de aproximadamente 1 a 5 aminoácidos. La variación permitida puede determinarse produciendo sistemáticamente inserciones, supresiones o sustituciones de aminoácidos en la secuencia y probando las variantes resultantes por la actividad exhibida por la secuencia natural de longitud total o madura. Se proporcionan en la presente fragmentos de polipéptido IL-17A/F. Tales fragmentos pueden truncarse en la terminación N o en la terminación C, o pueden carecer de residuos internos, por ejemplo, al compararse con una proteína natural de longitud total . Ciertos fragmentos carecen de residuos de aminoácido que no son esenciales para una actividad biológica deseada del polipéptido IL-17A/F. Los fragmentos IL-17A/F pueden prepararse mediante cualquier número de técnicas convencionales. Los fragmentos - - de péptido deseados pueden sintetizarse comercialmente . Un procedimiento alternativo implica generar fragmentos IL-17A/F mediante digestión enzimática, e.g., tratando la proteína con una enzima conocida por dividir proteínas en sitios definidos por residuos de aminoácido particulares, o mediante digestión del ADN con enzimas de restricción adecuadas y aislando el fragmento deseado. Aún otra técnica adecuada implica aislar y amplificar un fragmento de ADN que codifica para un fragmento de polipéptido deseado, mediante reacción de cadena polimerasa (PCR) . Los oligonucleótidos que definen las terminaciones deseadas del fragmento de ADM se emplean en los iniciadores 5' y 3' en la PCR. Preferentemente, los fragmentos del polipéptido IL-17A/F comparten al menos una actividad biológica y/o inmunológica con el polipéptido IL-17A/F natural descrito en la presente. En modalidades particulares, las sustituciones conservadoras de interés se muestran en la Tabla 6 bajo el encabezado de sustituciones preferidas. Si tales sustituciones dan como resultado un cambio en la actividad biológica, entonces se introducen más cambios sustanciales, denominados sustituciones ejemplares en la Tabla 6, o como se describe adicionalmente abajo con referencia a las clases de aminoácidos, y se seleccionan los productos. Tabla 6 Residuo Sustituciones Sustituciones - - Ejemplares Preferidas Ala (A) val; leu; ile val Arg (R) lys; gln; asn lys Asn (N), gln; his; lys; arg gln Asp (D) glu glu Cys (C) ser ser Gln (Q) asn asn Glu (E) asp asp Gly (G) pro; ala ala His (H) asn; gln; lys; arg arg lie (I) leu; val; met; ala; phe; norleucina leu Leu (L) norleucina; ile; val; met ; ala; phe ile Lys (K) arg; gln; asn arg Met (M) leu; phe; ile leu Phe (F) leu; val ; ile; ala; tyr leu Pro (P) ala ala Ser (S) thr thr T r (T) ser ser Trp (W) tyr; phe tyr Tyr (?) trp; phe; thr; ser phe Val (V) ile ; leu; met ; phe ; ala; norleucina leu Las modificaciones sustanciales en la función o la - - identidad inmunológica del polipéptido IL-17A/F se logran seleccionando sustituciones que difieren significativamente en su efecto para mantener (a) la estructura de la estructura del polipéptido en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación de lámina o helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio objetivo, o (c) el grueso de la cadena lateral . Los residuos de origen natural se dividen en grupos en base a las propiedades comunes de cadena lateral : (1) hidrófobos: norleucina, met, ala, val, leu, ile; (2) hidrófilos neutrales: cys, ser, thr; (3) acídicos: asp, glu; (4) básicos: asn, gln, his, lys, arg; (5) residuos que influyen la orientación de cadena: gly, pro; y (6) aromáticos: trp, tyr, phe. Las sustituciones no conservadoras implicarán el intercambio de un miembro de una de estas clases por otra clase . Tales residuos sustituidos también pueden introducirse en los sitios de sustitución conservadora o, más preferentemente, en los sitios restantes (no conservados) . Las variaciones pueden producirse utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como mutagénesis mediada por oligonucleótidos (dirigida al sitio) , exploración de alanina, y mutagénesis PC . La mutagénesis dirigida al - - sitio [Cárter et al., Nucí . Acids Res . , 13:4331 (1986); Zoller et al., Nucí . Acids Res . , 10:6487 (1987)], mutagénesis de cásete (Wells et al., Gene, 34:315 (1985)), mutagénesis de selección de restricción (Wells et al., Philos . Trans . R. Soc . London SerA 317:415
[1986]) u otras técnicas conocidas, pueden llevarse a cabo en el ADN clonado para producir el ADN variante de IL-17A/F. También pueden emplearse análisis de exploración de aminoácidos para identificar uno o más aminoácidos a lo largo de una secuencia contigua. Entre los aminoácidos de exploración preferidos, los aminoácidos neutros son relativamente pequeños. Tales aminoácidos incluyen alanina, glicina, serina y cisteína. Alanina es típicamente un aminoácido de exploración preferido entre este grupo debido a que elimina la cadena lateral más allá del carbono beta y es menos probable que altere la conformación de la cadena principal de la variante (Cunningham y Wells, Science, 244 : 1081-1085
[1989] ) . Alanina es también típicamente preferido debido a que es el aminoácido más común. Además, se encuentra frecuentemente en posiciones tanto enterradas como expuestas (Creighton, The Proteins, (W. H. Preeman & Co., N. Y.); Chothia, J. Mol. Biol . , 150:1
[1976]). Si la sustitución alanina no produce las cantidades adecuadas de variante, puede utilizarse un aminoácido isotérico. C. Modificaciones de IL-17A/F - - Las modificaciones covalentes de IL-17A/P se encuentran incluidas dentro del alcance de esta invención. Un tipo de modificación covalente incluye reactivar residuos de aminoácidos objetivo de un polipéptido IL-17A/F con un agente orgánico de derivación que es capaz de reaccionar con cadenas laterales seleccionadas o con los residuos de terminación N o C del IL-17A/F. la derivación con agentes bifuncionales es útil, por ejemplo, para reticular IL-17A/F a una matriz o superficie de soporte no soluble en agua para uso en el método de purificación de anticuerpos anti-IL-17A/F, y viceversa. Los agentes de reticulación comúnmente utilizados incluyen, e.g., 1-1-bis (diazoacetil) -2-feniletano, glutaraldehído, esteres de N-hidroxisuccinimida, por ejemplo, esteres con ácido 4-azidosalicílico, imidoésteres homobifuncionales, incluyendo esteres disuccinimidilo tales como 3 , 3 ' -ditiobis (succinimidil) propionato) , maleimidas bifuncionales tales como bis-M-maleimido-l, 8-octano y agentes tales como metil-3- [ (p-azidofenil) ditio] ropioimidato . Otras modificaciones incluyen la deamidación de residuos glutaminil y asparaginil para los residuos glutamilo y aspartilo, respectivamente, hidroxilación de prolina y lisina, fosforilación de grupos hidroxilo de residuos serilo o treonilo, metilación de los grupos a-amino de las cadenas laterales de lisina, arginina, e histidina [T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, . H. Freeman & - - Co., San Francisco, p. 79-86 (1983)], acetilación de la amina de terminación N, y amidación de cualquier grupo carboxilo de terminación C. Otro tipo de modificación covalente del polipeptido IL-17A/F incluido dentro del alcance de esta invención, comprende alterar el patrón de glicosilacion natural del polipeptido. Se pretende para los propósitos en la presente que "alterar el patrón de glicosilacion natural" se entienda como la supresión de uno o más residuos de carbohidrato encontrados en el IL-17A/F de secuencia natural (ya sea retirando el sitio de glicosilacion subyacente o suprimiendo la glicosilacion por medios químicos y/o enzimáticos) , y/o la adición de uno o más sitios de glicosilacion que no se encuentran presentes en el IL-17A/F de secuencia natural. Adicionalmente , la frase incluye cambios cualitativos en la glicosilacion de las proteínas naturales, que implican un cambio en la naturaleza y las proporciones de los diversos residuos de carbohidratos presentes . La adición de sitios de glicosilacion al polipéptido IL-17A/F puede lograrse alterando la secuencia de aminoácido. La alteración puede producirse, por ejemplo, mediante la adición de, o la sustitución por, uno o más residuos serina o treonina al IL-17A/F de secuencia natural (para sitios de glicosilacion O enlazados) . La secuencia de aminoácidos de IL-17A/F puede alterarse opcionalmente a - - través de cambios en el nivel de ADN, particularmente mutando el ADN que codifica para el polipéptido IL-17A/F en bases preseleccionadas de modo que se generan los codones que se traducirán en los aminoácidos deseados . Otro medio para incrementar el número de residuos carbohidrato en el polipéptido IL-17A/F es mediante acoplamiento químico y/o enzimático de glicósidos al polipéptido. Tales métodos se describen en la técnica, e.g., en WO 87/05330 publicada el 11 de Septiembre de 1987, y en Aplin y Wriston, CRC Crit . Rev. Biochem. , pp. 259-306 (1981) . El retiro de los residuos carbohidrato presentes en el polipéptido IL-17A/F puede lograrse químicamente o enzimáticamente o mediante sustitución por mutación de codones que codifican para residuos de aminoácido que sirven como objetivos para glicosilación. Las tépnicas de deglicosilación química se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, por Hakimuddin, et al., Arch. Biochem. Biophys . , 259 :52 (1987) y por Edge et al., Anal . Biochem. , 118 : 131 (1981). La división enzimática de los residuos carbohidrato en polipéptidos puede lograrse mediante el uso de una variedad de endo y exo glicosidasas como se describe por Thotakura et al., Meth. Enzymol . 138:350 (1987). Otro tipo de modificación covalente de IL-17A/F comprende el enlace del polipéptido IL-17A/F a uno de una diversidad de polímeros no proteináceos , e.g., polietilen - - glicol (PEG) , polipropilen glicol, o polioxialquilenos, de la manera descrita en las Patentes de E.U. No. 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192 o 4,179,337. El IL-17A/F de la presente invención también puede modificarse a modo de formar una molécula quimérica que comprende IL-17A/F fusionado a otro, polipéptido heterólogo o secuencia de aminoácido. En una modalidad, tal molécula quimérica comprende una fusión del IL-17A/F con un polipéptido de marca que proporciona un epítope al cual puede enlazarse selectivamente un anticuerpo anti-marca. La marca de epítope se coloca generalmente en la terminación amino o caxboxilo del IL-17A/F. La presencia de tales formas marcadas por epítope del IL-17A/F puede detectarse utilizando un anticuerpo contra el polipéptido de marca. También, la provisión de la marca de epítope permite que el IL-17A/F se purifique fácilmente mediante purificación de afinidad utilizando un anticuerpo anti-marca u otro tipo de matriz de afinidad que se enlaza a la marca de epítope. Son muy conocidos en la técnica diversos polipéptidos de marca y sus anticuerpos respectivos. Los ejemplos incluyen marcas de poli-histidina (poli- is) o poli-histidina-glicina (poli-his-gly) ; el polipéptido de marca flu HA y su anticuerpo 12CA5 [Field et al., Mol . Cell . Biol . , -.2159-2165 (1988)]; la marca c-myc y los anticuerpos 8F9, 3C7, 6E10, G4 , B7 y 9E10 para la misma [Evan et al., - - Molecular and Cellular Biology, 5:3610-3616 (1985)]; y la marca de glicoproteína D del virus de herpes simple (gD) y su anticuerpo [Paborsky et al., Protein Engineering, 3 (6) : 547-553 (1990)]. Otros polipéptidos de marca incluyen el péptido Flag [Hoop et al., BioTechnology, :1204-1210 (1988)]; el péptido de epítope KT3 [Martin et al., Science, 255:192-194 (1992)]; un péptido de epítope a-tubulina [Skinner et al., J . Biol. Chem. , 266 : 15163-15166 (1991)]; y la marca de péptido de proteina 10 del gen T7 [Lutz-Freyermuth et al., Proc . Nati. Acad. Sci. EUA 87:6393-6397 (1990)]. En una modalidad alternativa, la molécula quimérica puede comprender una fusión del IL-17A/F con una inmunoglobulina o una región particular de una inmunoglobulina. Para una forma bivalente de la molécula quimérica (también referida como una "inmunoadhesina" ) , tal fusión podría ser a la región Fe de una molécula IgG. Las fusiones Ig preferentemente incluyen la sustitución de una forma (suprimida o desactivada del dominio transmembrana) de un polipéptido IL-17A/F en el lugar de al menos una región variable dentro de una molécula Ig. En una modalidad particularmente preferida, la fusión de inmunoglobulina incluye la articulación CH2 y CH3, o las regiones de articulación CH1, CH2 y CH3 de una molécula IgGl . Para la producción de fusiones de inmunoglobulina ver también la Patente de E.U. No. 5,428,130 expedida en Junio 27, 1995.
- - Aún en una modalidad adicional, los polipéptidos IL-17A/F de la presente invención también pueden modificarse a modo de formar una molécula quimérica que comprende un polipéptido IL-17A/F fusionado a un ziper leucina. Varios polipéptidos ziper leucina se han descrito en la técnica, ver, e.g., Landschulz et al., Science, 240 :1759 (1988); WO 94/10308; Hoppe et al., FEB5 Letters, 344:1991 (1994); Maniatis et al., Nature, 341:24 (1989) . Se cree que el uso de un ziper leucina fusionado a un polipéptido IL-17A/F puede ser deseable para auxiliar en la dimerizacion o trimerización del polipéptido IL-17A/F soluble en solución. Los expertos en la técnica apreciarán que el ziper leucina puede fusionarse en el extremo de terminación ya sea N o C de la molécula de IL-17A/F. D. Preparación de IL-17A/F La siguiente descripción se refiere principalmente a la producción de IL-17A/F cultivando células transformadas o transfectadas con un vector que contiene ácido nucleico de IL-17A/F. por supuesto, se contempla que pueden utilizarse métodos alternativos, muy conocidos en la técnica para preparar IL-17A/F. Por ejemplo, la secuencia de IL-17A/F, o porciones de la misma, puede producirse mediante síntesis de péptido directa utilizando técnicas de fase sólida [ver, e.g., Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, . H. Freeman Co., San Francisco, CA (1969); Merrifield, J. Am.
- - C em. Soc . , 815:2149-2154 (1963)]. La síntesis de proteína in vitro puede efectuarse utilizando técnicas manuales o mediante automatización. La síntesis automatizada puede lograrse, por ejemplo, utilizando un Applied Biosystems Peptide Synthesizer (Foster City, CA) utilizando las instrucciones del fabricante . Diversas porciones del IL-17A/F pueden sintetizarse químicamente por separado y combinarse utilizando métodos químicos o enzimáticos para producir el IL-17A/F de longitud total. 1. Aislamiento de ADN que Codifica para IL-17A/F El ADN que codifica para IL-17A/F puede obtenerse de una biblioteca de ADNc preparada a partir de tejido que se cree que posee el ARNm de IL-17A/F y que lo expresa a un nivel detectable. De acuerdo con esto, el ADN de IL-17A/F humano puede obtenerse convenientemente de una biblioteca de ADNc preparada de tejido humano, tal como se describe en los Ejemplos. El gen que codifica para IL-17A/F también puede obtenerse de una biblioteca genómica o mediante procedimientos sintéticos conocidos (e.g., síntesis de ácido nucleico automatizada) . Las bibliotecas pueden seleccionarse con sondas (tales como anticuerpos para el IL-17A/F u oligonucleótidos de al menos aproximadamente 20-80 bases) diseñadas para identificar el gen de interés o la proteíná codificada por el mismo. La selección de la biblioteca de ADNc o genómica con - - la sonda seleccionada puede conducirse utilizando procedimientos estándar, tales como los descritos en Sambrook et al., Molecular Cloning; A Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) . Un medio alternativo para aislar el gen que codifica para IL-17A/F es utilizar metodología PCR [Sambrook et al., supra; Dieffenbach et al . , PCR Primer: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1995)]. Los ejemplos siguientes describen técnicas para seleccionar una biblioteca de ADNc. Las secuencias de oligonucleótidos seleccionadas como sondas deben ser de longitud suficiente y suficientemente no ambiguas para minimizar los falsos positivos. El oligonucleótido se encuentra preferentemente marcado de modo que pueda detectarse al hibridarse al ADN en la biblioteca que se selecciona. Los métodos de marcado son muy conocidos en la técnica, e incluyen el uso de radio marcas como ATP 32P marcado, biotinilación o marcado por enzimas. Las condiciones de hibridación, incluyendo rigidez moderada y alta rigidez, se proporcionan en Sambrook et al., supra. Las secuencias identificadas en tales métodos de selección de biblioteca pueden compararse y alinearse a otras secuencias conocidas depositadas y disponibles en bases de datos públicas tales como GenBank u otras bases de datos de secuencia privadas. La identidad de secuencia, (ya sea en el - - nivel aminoácido o nucleótido) dentro de las regiones definidas de la molécula o a través de la secuencia de longitud total puede determinarse utilizando métodos conocidos en la técnica y como se describe en la presente . El ácido nucleico que tiene secuencia que codifica para proteínas puede obtenerse seleccionando las bibliotecas de ADNc o genómicas seleccionadas utilizando la secuencia de aminoácidos deducida descrita en la presente por primera vez, y, si es necesario, utilizando los procedimientos primarios convencionales como se describe en Sambrook et al., supra, para detectar precursores e intermediarios de procesamiento de ARNm que pueden no haberse transcrito en reversa en el ADNc. 2. Selección y Transformación de Células Huésped Las células huésped se transfectan o transforman con vectores de expresión o clonación descritos en la presente para la producción de IL-17A/F y se cultivan en un medio nutritivo convencional modificado según sea apropiado para inducir promotores, seleccionar transformadores, o amplificar los genes que codifican para las secuencias deseadas. Las condiciones de cultivo, tales como el medio, la temperatura, pH y lo similar, pueden seleccionarse por el artesano experto sin experimentación indebida. En general, los principios, protocolos, y técnicas prácticas para maximizar la productividad de los cultivos celulares pueden - - encontrarse en Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach, M. Butler, ed. (IRL Press, 1991) y Sambrook et al., supra . Los métodos de transfección de célula eucariótica y de transformación de célula procariotica son conocidos por el artesano de experiencia ordinaria, por ejemplo, CaCl2, CaP0 , mediados por liposomas y electroporación. Dependiendo de la célula huésped utilizada, la transformación se lleva a cabo utilizando técnicas estándar apropiadas para tales células. Para procariotos se utiliza generalmente el tratamiento de calcio empleando cloruro de calcio, como se describe en Sambrook et al., supra, o la electroporación. Se utiliza la infección con Agrobacterium tumefaciens para la transformación de ciertas células vegetales, como se describe por S aw et al., Gene, 23:315 (1983) y WO 89/05859 publicada en Junio 29 de 1989. Para células de mamífero sin tales paredes celulares, puede emplearse el método de precipitación con fosfato de calcio de Graham y van der Eb, Virology, 5_2 -.456-457 (1978) . Aspectos generales de transfecciones del sistema de célula huésped de mamíferos se han descrito en la Patente de E.U. No. 4,399,216. Las transformaciones en levadura se llevan a cabo típicamente de acuerdo con el método de Van Solingen et al., J. Bact . , 130:946 (1977) y Hsiao et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 76: 3829 (1979). Sin embargo, también pueden utilizarse otros métodos para - - introducir ADN en células, tales como mediante microinyección nuclear, electroporación, fusión de protoplasto bacterial con células intactas, o policationes, e.g., polibreno, poliornitina . Para las diversas técnicas para la transformación de células de mamífero, ver Keown et al., Methods in Enzymology, 185 : 527-537 (1990) y Mansour et al., Nature, 336:348-352 (1988). Las células huésped adecuadas para clonar o expresar el ADN en los vectores en la presente incluyen procariotos, levadura, o células eucarióticas mayores. Los procariotos adecuados incluyen, pero no se limitan a, eubacterias, tales como organismos Gram negativos o Gram positivos, por ejemplo enterobacteriáceos tales como E. coli . Diversas especies de E. coli se encuentran públicamente disponibles, tales como la especie 12 de E. coli MM294 (ATCC 31,446), X1776 de E. coli (ATCC 31,537); especie W3110 de E. coli (ATCC 27,325) y 5 772 (ATCC 53,635). Otras células huésped eucarióticas adecuadas incluyen enterobacteriáceos tales como Escherichia, e.g., E. coli, Enterobacter, Erwinia, Klebsiella, Proteus, Salwonella, e.g., Salmonella typhimuriu , Serratia, e.g., Serratia marcescans, y Shigella, así como bacilos tales como B. subtilis, y B. licheniformis (e.g., B. licheniformis 41P descrito en SS 266,710 publicada el 12 de Abril de 1989) , pseudomonas tales como P. Aeruginosa y Streptomyces . Estos ejemplos son ilustrativos más que - - limitantes. La especie W3110 es un huésped particularmente preferido o huésped de origen debido a que es una especie huésped común para fermentaciones de ducto de IL-17A/F. Preferentemente, la célula huésped secreta mínimas cantidades de enzimas proteolíticas . Por ejemplo la especie W3110 puede modificarse para efectuar una mutación genética en los genes que codifican para proteínas endógenos al huésped, incluyendo los ejemplos de tales huéspedes la especie 1A2 de E. coli W3110, que tiene el genotipo tonA completo; especie 9E4 de E. coli W3110, que tiene el genotipo tonA ptr3 completo; especie 27C7 de E. coli W3110 (ATCC 55,244), que tiene el genotipo tonA ptr3 phoA E15 completo (argF-lac) 169 degP ompT kanr; especie 37D6 de E. coli W3110, que tiene el genotipo tonA ptr3 phoA E15 completo (argF-lac) 169 degP ompT rbs7 ilvG Janr; especie 40B4 de E. coli 3110, que es la especie 37D6 con una mutación de supresión degP no resistente a canamicina; y una especie de E. coli que tiene proteasa periplásmica descrita en la Patente de E.U. No. 4,946,783 expedida en Agosto 7 de 1990. Alternativamente son adecuados los métodos de clonación in vitro, e.g., PC u otras reacciones de ácido nucleico polimerasa. Adicionalmente a los procariotos, los microbios eucarióticos tales como hongos filamentosos o levadura son huéspedes de clonación o expresión adecuados para vectores que codifican para IL-17A/F. Saccharomyces cerevisiae es un - - microorganismo huésped eucariótico menor comúnmente utilizado. Otros incluyen Schizosaccharomyces pombe [Beach y Nurse, Nature, 290 -.140 (1981); EP 139,383 publicada en Mayo 2 de 1985]; huéspedes Kluyvero yces (Patente de E.U. No. 4,943,529; Fleer et al., Bio/Technology, _9:968-975
[1991]) tales como, e.g., K. lactis (MW98-8C, CBSS83, CBS4574; Lovencourt et al., J. Bacteriol . , 154 (2) : 737-742 1983J ) , K. fragilis (ATCC 12,424), K. bulgaricus (ATCC 16,045), K. wickeramíi (ATCC 24,178), K. waltii (ATCC 56,500), K. drosophilarum (ATCC 36,906; Van den Berg et al., Bio/Technology, 9:135
[1990]), K. thermotolerans y K. marxianus; yarrowia (EP 402,226); Pichia pastoris (EP 183,070; Sreekrishna et al., J. Basic Microbiol . , 28:265-278
[1988]); Candida; Trichoderma reesia (EP 244,234); Neurospora crassa (Case et al., Proc . Nati. Acad. Sci. EUA, 76:5259-5263
[1979] ) ; Schwanniomyces tales como Schwanniomyces occidentalis (EP 394,538 publicada el 31 de Octubre de 1990); y hongos filamentosos tales como, e.g., Neurospora, Penicillium, Tolypocladi m (WO 91/00357 publicada el 10 de Enero de 1991) , y huéspedes Aspergillus tales como A. nidulans (Ballance et al., Biochem. Biophys . Res. Commun. , 112^284-289
[1983]; Tilburn et al., Gene, 26:205-221
[1983]; Yelton et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 81:1470-1474
[1984]) y A. niger (Kelly y Hynes, EMBO J. 4:475-479
[1985]). Las levaduras metilotrópicas son adecuadas en la presente e - - incluyen, pero no se limitan a, levadura capaz de crecimiento en metanol seleccionada del género que consiste de Hansenula, Candida, Kloeckera, Pichia, Saecharomyces, Torulopsis y Rhodotorula. Una lista de especies especificas ejemplares de esta clase de levaduras puede encontrarse en C. Anthony, The Biochemistry of Methylotrophs , 269 (1982) . Las células huésped adecuadas para la expresión de IL-17A/F glicosilado se derivan de organismos multicelulares. Ejemplos de células invertebradas incluyen células de insecto tales como Drosophila S2 y Spodoptera Sf9 o células de Spodoptera High 5, así como células vegetales. Ejemplos de líneas celulares huésped de mamífero útiles incluyen células ováricas de hámster Chino (CHO) y COS. Ejemplos más específicos incluyen la línea CV1 de riñon de mono (293 o células 293 subclonadas para crecimiento en cultivo en suspensión, Graham et al., J. Gen Virol . , 3_6:59 (1977)); células ováricas de hámster Chino/-DHFR (CHO, Urlaub y Chasin, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 77:4216
[1980]); células sertoli de ratón (T 4, Mather, Biol . Reprod., 23:243-251
[1980]); células pulmonares humanas ( 138, ATCC CCL 75); células hepáticas humanas (Hep G2, HB 8065) ; y tumor de seno de ratón (MMT 060562, ATCC CCL51) . La selección de la célula huésped apropiada se encuentra en el experto en la técnica. 3. Selección y Uso de un Vector Replicable El ácido nucleico (e.g., ADNc o ADN genómico) que - - codifica para IL-17A/F puede insertarse en un vector replicable para clonación (amplificación del ADN) o para expresión. Diversos vectores se encuentran públicamente disponibles. El vector, por ejemplo, puede encontrarse en forma de plásmido, cósmido, partícula viral o fago. La secuencia de ácido nucleico apropiada puede insertarse en el vector mediante una variedad de procedimientos. En general, el ADN se inserta en un sitio (s) de restricción de endonucleasa apropiado (s) utilizando técnicas conocidas en la técnica. los componentes de vector generalmente, incluyen, pero no se limitan a, una o más de una secuencia de indicación, un origen de replicación, uno o más genes marcadores, un elemento aumentador, un promotor, y una secuencia de terminación de transcripción. La construcción de vectores adecuados que contienen uno o más de estos componentes emplea técnicas de ligado estándar que son conocidas por el artesano experto. El IL-17A/F puede producirse de manera recombinante no solo directamente, sino también como un polipéptido de fusión con un polipéptido heterólogo, que puede ser una secuencia de indicación u otro polipéptido que tiene un sitio de división específico en la terminación N de la proteína o polipéptido maduro. En general, la secuencia de indicación puede ser un componente del vector, o puede ser parte del ADN que codifica para IL-17A/F que se inserta en el vector. La - - secuencia de indicación puede ser una secuencia de indicación procariótica seleccionada, por ejemplo, del grupo de la fosfatasa alcalina, penicilinasa, IpP guías de enterotoxina II termo estables. Para la secreción de levadura la secuencia de indicación puede ser, e.g., el guía de levadura invertasa, el guía de factor alfa (incluyendo guías de factor alfa Saccharomyces y Kluyveromyces, el último descrito en la Patente de E.U. No. 5,010,182), o guía de ácido fosfatasa, el guía de C. albicans glucoamilasa (EP 362,179 publicada el 4 de Abril de 1990), o la indicación descrita en la WO 90/13646 publicada el 15 de Noviembre de 1990. En la expresión celular en mamíferos, pueden utilizarse secuencias de indicación de mamífero para dirigir la secreción de la proteína, tales como las secuencias de indicación de polipéptidos secretados de la misma o de especies relacionadas, así como guías de secreción viral. Tanto los vectores de expresión como de clonación contienen una secuencia de ácido nucleico que permite que el vector se replique en una o más células huésped seleccionadas. Tales secuencias son muy conocidas para una diversidad de bacterias, levaduras y virus. El origen de replicación del plásmido pBR322 es adecuado para la mayoría de las bacterias Gram negativas, el origen del plásmido 2µ es adecuado para levaduras, y diversos orígenes virales (SV40, polioma, adenovirus, VSV o BPV) son útiles para clonación de - - vectores en células de mamífero. Los vectores de expresión y de clonación contendrán típicamente un gen de selección, también llamado un marcador elegible. Los genes de selección típicos codifican para proteínas que (a) confieren resistencia a antibióticos u otras toxinas, e.g., ampicilina, neomicina, metotrexato, o tetraciclina, (b) deficiencias auxotropicas de complemento, o (c) nutrientes críticos de suministro no disponibles del medio de complejo, e.g., el gen que codifica D-alanina racemása para Bacilli . Un ejemplo de marcadores adecuados elegibles para células de mamífero son aquellos que permiten la identificación de células competentes para absorber el ácido nucleico que codifica para IL-17A/F, tales como DHFR o timidina cinasa. Una célula huésped apropiada cuando se emplea DHFR de tipo silvestre es la línea celular CHO deficiente en actividad DHFR, preparada y propagada como se describe por Urlaub et al . , Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 7^7:4216 (1980) . Un gen de selección adecuado para uso en levadura es el gen trpl presente en el plásmido de levadura YRp7 [Stinchcomb et al., Nature, 282:39 (1979); Kingsman et al., Gene, 2: 141 (1979); Tschemper et al., Gene, 10 : 157 (1980)] . El gen trpl proporciona un marcador de selección para una especie mutante de levadura que carece de la capacidad de crecimiento en triptofán, por ejemplo, ATCC No. - - 44076 o PEP4-1 [Jones, Genetics, 85:12 (1977)]. Los vectores de expresión y clonación contienen comúnmente un promotor operablemente enlazado a la secuencia de ácido nucleico que codifica para IL-17A/F para dirigir la síntesis de ARNm. Se conocen bien los promotores reconocidos por una diversidad de células huésped potenciales . Los promotores adecuados para su uso con huéspedes procarióticos incluyen los sistemas promotores de b-lacatamasa y lactosa [Chang et al., Nature, 275 : 615 (1978); Goeddel et al., Nature, 281:544 (1979)], fosfatasa alcalina, un sistema promotor de triptofán (trp) [Goeddel, Nucleic Acids Res., 8^:4057 (1980); EP 36,776], y promotores híbridos tales como el promotor tac [deBoer et al . , Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 8_0:21-25 (1983)]. Los promotores para uso en sistemas bacteriales también contendrán una secuencia Shine-Dalgrano (S. D.) operablemente enlazada al ADN que codifica para IL-17A/F. Ejemplos de secuencias promotoras adecuadas para su uso con huéspedes de levadura incluyen los promotores para 3-fosfoglicerato cinasa [Hitzeman et al., J. Biol . Chem. , 255 :2073 (1980)] u otras enzimas glicolíticas [Hess et al., J. Adv. Enzyme Reg., 7:149 (1968); Holland, Biochemistry, G7:4900 (1978)], tales como enolasa, gliceraldehído-3-fosfato dehidrogenasa, hexocinasa, piruvato decarboxilasa, fosfofructocinasa, glucosa-6-fosfato isomerasa, 3- - - fosfoglicerato mutasa, piruvato cinasa, triosafosfato isomerasa, fosfoglucosa isomerasa, y glucocinasa. Otros promotores de levadura que son promotores inductibles que tienen la ventaja adicional de transcripción controlada por medio de condiciones de crecimiento, son las regiones promotoras para alcohol dehidrogenasa 2 , isocitocromo C, ácido fosfatasa, enzimas degradantes asociadas con el metabolismo del nitrógeno, metalotioneina, gliceraldehído-3-fosfato dehidrogenasa, y enzimas responsables de la utilización de maltosa y galactosa. Los vectores y promotores adecuados para su uso en la expresión de levadura se describen adicionalmente en la EP 73,657. La transcripción de IL-17A/F de vectores en células huésped de mamífero se controla, por ejemplo, mediante promotores obtenidos de los genomas de virus tales como el virus de polioma, virus de viruela (UK 2,211,504 publicada en Julio 5 de 1989) , adenovirus (tal como Adenovirus 2) , virus de papiloma bovino, virus de sarcoma aviar, citomegalovirus , un retrovirus, virus de hepatitis B y virus 40 de simio (SV40) , de promotores heterólogos de mamífero, e.g., el promotor de actina o un promotor de inmunoglobulina, y de promotores de choque térmico, siempre que tales promotores sean compatibles con los sistemas de célula huésped. La transcripción del ADN que codifica para el IL-17A/F mediante eucariotos más altos puede incrementarse - - insertando una secuencia de aumento en el vector. Los aumentadores son elementos que actúan en cis de ADN comúnmente de 10 a 300 bp, que actúan en un promotor para incrementar su transcripción. Se conocen ahora muchas secuencias de aumento de genes de mamífero (globina, elastasa, albúmina, a-fetoproteina e insulina) . Sin embargo, típicamente, se utiliza un aumentador de un virus de célula eucariótica. Los ejemplos incluyen el aumentador SV40 en el lado último del origen de replicación (bp 100-270) , el aumentador de promotor anterior de citomegalovirus , el aumentador de polioma en el lado último del origen de replicación, y aumentadores de adenovirus . El aumentador puede dividirse en el vector en una posición 5' o 3' hacia la secuencia de codificación de IL-17A/F, pero se localiza preferentemente en un sitio 5' desde el promotor. Los vectores de expresión utilizados en células huésped eucarióticas (células de levadura, hongos, insectos, plantas, animales, humanos, o nucleadas de otros organismos multicelulares) también contendrán las secuencias necesarias para la terminación de la transcripción y para estabilizar el ARNm. Tales secuencias se encuentran comúnmente disponibles de las regiones 5' y ocasionalmente 3' no traducidas de ADNs o ADNcs eucarióticos o virales. Estas regiones contienen los segmentos de nucleótido transcritos como fragmentos poliadenilados en la porción no traducida del ARNm que - - codifica para IL-17A/F. Se describen, aún otros métodos, vectores y células huésped adecuadas para su adaptación a la síntesis de IL-17A/F en un cultivo celular vertebrado recombinante, en Gething et al., Nature, 293 : 520-625 (1981); Mantei et al., Nature, 281:40-46 (1979); EP 117,060; y EP 117,058. 4. Detección de la Amplificación/Detección del Gen La amplificación y/o expresión del gen puede medirse en una muestra directamente, por ejemplo, mediante inmunoanálisis Southern convencional, inmunoanálisis Northern para cuantificar la transcripción de ARNm (Thomas, Proc . Nati. Acad. Sci . EUA, 77:5201-5205
[1980]), inmunoanálisis de punto (análisis de ADN) , o hibridación in situ, utilizando una sonda apropiadamente marcada, en base a las secuencias proporcionadas en la presente. Alternativamente, pueden emplearse anticuerpos que puedan reconocer duplas específicas, incluyendo duplas de ADN, duplas de ARN, y duplas híbridas de ADN-ARN o duplas de ADN-proteína . Los anticuerpos a su vez pueden marcarse y el análisis puede efectuarse cuando la dupla se enlaza a una superficie, de modo que al formular la dupla en la superficie, puede detectarse la presencia del enlace de anticuerpo a la dupla. La expresión del gen, alternativamente, puede medirse mediante métodos inmunológicos , tales como coloración - - inmunohistoquímica de las células o secciones de tejido y análisis del cultivo celular o fluidos corporales para cuantificar directamente la expresión del producto del gen. Los anticuerpos útiles para coloración inmunohistoquímica y/o análisis de fluidos muestra puede ser ya sea monoclonal o policlonal, y pueden prepararse en cualquier mamífero. Convenientemente, los anticuerpos pueden prepararse contra un polipéptido IL-17A/F de secuencia natural o contra un péptido sintético en base a las secuencias de ADN proporcionadas en la presente o contra la secuencia exógena fusionada a un ADN IL-17A/F y que codifica para un epítope de anticuerpo especifico . 5. Purificación de Polipéptido Formas de IL-17A/F pueden recuperarse del medio de cultivo o de lisados de célula huésped. Si se encuentran enlazadas por membrana, pueden liberarse de la membrana utilizando una solución detergente adecuada (e.g., Triton-X 100) o mediante división enzimática. Las células empleadas en la expresión de IL-17A/F pueden romperse mediante diversos medios físicos o químicos, tales como ciclo de congelado-descongelado, sonicación, rompimiento mecánico, o agentes de lisado celular. Puede ser deseable purificar el IL-17A/F a partir de proteínas o polipéptidos de célula recombinante . Los siguientes procedimientos son ejemplares de procedimientos - - adecuados de purificación: mediante fraccionamiento en una columna de intercambio de ion; precipitación de etanol; HPLC de fase de reversa; cromatografía en sílice o en una resina de intercambio de catión tal como DEAE; cromatoenfoque; SDS-PAGE; precipitación en sulfato de amonio; filtración en gel utilizando, por ejemplo, Sephadex G-75; columnas de proteína A Sepharose para retirar contaminantes tales como IgG; y columnas de quelación de metal para enlazar formas marcadas con epitope del IL-17A/F. Pueden emplearse diversos métodos de purificación de proteína y tales métodos se conocen en la técnica y se describen por ejemplos en Deutscher, Methods in Enzymology, 182 (1990) ; Scopes, Protein Purification: Principies and Practice, Springer-Verlag, New York (1982) . La(s) etapa (s) de purificación seleccionada (s) dependerá (n) , por ejemplo, de la naturaleza del proceso de producción utilizado y el IL-17A/F particular producido. E. Usos para IL-17A/F Las secuencias de nucleótido (o su complemento) que codifican para IL-17A/F tienen diversas aplicaciones en la técnica de la biología molecular, incluyendo los usos como sondas de hibridación, en la preparación de mapas de cromosomas y genes y en la generación de ARN y ADN de anti sentido. El ácido nucleico de IL-17A/F también será útil para la preparación de polipéptidos de IL-17A/F mediante las técnicas recombxnantes descritas en la presente.
- - El gen IL-17A/F de secuencia natural de longitud total, o sus porciones, pueden utilizarse como sondas de hibridación para una biblioteca de ADNc para aislar el IL-17A/F de longitud total o para aislar aún otros ADNcs (por ejemplo, aquellos que codifican variantes de origen natural de IL-17A/F o IL-17A/F de otras especies) que tienen una identidad de secuencia deseada para la secuencia de IL-17A/F natural descrita en la presente. Opcionalmente, la longitud de las sondas será de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 bases. Las sondas de hibridación pueden derivarse de al menos parcialmente nuevas regiones de la secuencia de nucleotidos natural de longitud total en donde esas regiones pueden determinarse sin experimentación indebida o a partir de secuencias genómicas incluyendo promotores, elementos aumentadores e intrones de IL-17A/F de secuencia natural. A modo de ejemplo, un método de selección comprenderá aislar la región de codificación del gen de IL-17A/F utilizando la secuencia de ADN conocida para sintetizar una sonda seleccionada de aproximadamente 40 bases. Las sondas de hibridación pueden marcarse mediante una diversidad de marcas, incluyendo radionucleótidos tales como 32P o 35S, o marcas enzimáticas tales como fosfatasa alcalina acoplada a la sonda a través de sistemas de acoplamiento de avidina/biotina . Las sondas marcadas que tienen una secuencia complementaria con la del gen IL-17A/F de la - - presente invención pueden utilizarse para seleccionar bibliotecas de ADNc humano, ADN genómico o ARNm para determinar a cuáles miembros de tales bibliotecas se hibrida la sonda. Las técnicas de hibridación se describen en mayor detalle en los Ejemplos abajo. Cualquiera de las secuencias EST descritas en la presente solicitud puede emplearse de manera similar como sondas, utilizando los métodos descritos en la presente. Otros fragmentos útiles de los ácidos nucleicos de IL-17A/F incluyen oligonucleótidos de anti sentido o de sentido que comprenden una secuencia de ácido nucleico monocatenaria (ya sea de ARN o ADN) capaz de enlazarse a una secuencia objetivo de ARNm IL-17A/F (de sentido) o de ADN IL-17A/F (de anti sentido) . Los oligonucleótidos de antisentido o de sentido, de acuerdo con la presente invención, comprenden un fragmento de la región de codificación del ADN IL-17A/F. Tal fragmento comprende generalmente al menos aproximadamente 14 nucleótidos, preferentemente de aproximadamente 14 a 30 nucleótidos. La capacidad para derivar un oligonucleótido de anti sentido o de sentido, en base a la secuencia de ADNc que codifica para una proteina dada se describe , por ejemplo, en Stein y Cohén (Cáncer Res. 48:2659,
[1988]) y van der Krol - et al., (BioTechniques, 6:958,
[1988] ) . El enlace de oligonucleótidos de anti sentido o de - - sentido a secuencias de ácido nucleico objetivo da como resultado la formación de duplas que bloquean la transcripción o translación de la secuencia objetivo mediante uno de varios medios, incluyendo degradación aumentada de las duplas, terminación prematura de la transcripción o translación, o por otros medios. Por tanto, los oligonucleótidos de anti sentido pueden utilizarse para bloquear la expresión de proteínas IL-17A/F. Los oligonucleótidos de anti sentido o de sentido comprenden además oligonucleótidos que tienen estructuras modificadas con azúcar-fosfodiéster (u otros enlaces de azúcar, tales como los descritos en la O 91/06629) y en donde los enlaces de azúcar son resistentes a nucleasas endógenas. Tales oligonucleótidos con enlaces de azúcar resistentes son estables in vivo (i.e., capaces de resistir la degradación enzimática) pero retienen la especificidad de secuencia para ser capaces de enlazarse a secuencias de nucleótidos objetivo. Otros ejemplos de oligonucleótidos de sentido y de anti sentido incluyen aquellos oligonucleótidos que se encuentran enlazados de manera covalente a residuos orgánicos, tales como los descritos en la WO 90/10048, y otros residuos que incrementan la afinidad del oligonucleótido para una secuencia de ácido nucleico objetivo, tal como poli- (L-lisina) . Aún adicionalmente, los - - agentes de intercalado tales como elipticina, y los agentes de alquilación o complejos de metal pueden unirse a oligonucleótidos de sentido o de anti sentido para modificar las especificidades de enlace del oligonucleótido de anti sentido o de sentido para la secuencia de nucleotidos obj etivo . Los oligonucleótidos de anti sentido y de sentido pueden introducirse en una célula que contiene la secuencia de ácido nucleico objetivo mediante cualquier método de transferencia de gen, por ejemplo, transfección de ADN mediada por CaP04, electroporación, o utilizando vectores de transferencia de gen tales como el virus Epstein-Barr. En un procedimiento preferido, un oligonucleótido de anti sentido o de sentido se inserta en un vector retroviral adecuado. Una célula conteniendo la secuencia de ácido nucleico objetivo se pone en contacto con el vector retroviral recombinante, ya sea in vivo o ex vivo. Los vectores retrovirales adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados del retrovirus murino M- uLV, N2 (un retrovirus derivado de M-MuLV) , o los vectores de copia doble designados DCT5A, DCT5B, y DCT5C (ver WO 90/13641) . Los oligonucleótidos de sentido y de anti sentido también pueden introducirse en una célula que contiene la secuencia de nucleotidos objetivo mediante la formación de un conjugado con una molécula de enlace de ligante, como se - - describe en WO 91/04753. Las moléculas de enlace de ligante adecuadas incluyen, pero no se limitan a, receptores de superficie celular, factores de crecimiento, otras citosinas, u otros ligantes que se enlazan a receptores de superficie celular. Preferentemente, la conjugación de la molécula de enlace de ligante no interfiere sustancialmente con la capacidad de la molécula de enlace de ligante para enlazarse a su molécula o receptor correspondiente, o bloquear la entrada del oligonucleotido de sentido o de anti sentido o su versión conjugada en la célula. Alternativamente, un oligonucleotido de sentido o de anti sentido puede introducirse en la célula que contiene la secuencia de ácido nucleico objetivo mediante la formación de un complejo de oligonucleótido-lípido, como se describe en la WO 90/10448. El complejo de oligonucleótido-lipido de sentido o de anti sentido se disocia preferentemente dentro de la célula por una lipasa endógena. Las moléculas de ???G o ADN de anti sentido o de sentido son generalmente de al menos 5 bases de longitud, aproximadamente 10 bases de longitud, aproximadamente 15 bases de longitud, aproximadamente 20 bases de longitud, aproximadamente 25 bases de longitud, aproximadamente 30 bases de longitud, aproximadamente 35 bases de longitud, aproximadamente 40 bases de longitud, aproximadamente 45 bases de longitud, aproximadamente 50 bases de longitud, - - aproximadamente 55 bases de longitud, aproximadamente 60 bases de longitud, aproximadamente 65 bases de longitud, aproximadamente 70 bases de longitud, aproximadamente 75 bases de longitud, aproximadamente 80 bases de longitud, aproximadamente 85 bases de longitud, aproximadamente 90 bases de longitud, aproximadamente 95 bases de longitud, aproximadamente 100 bases de longitud, o más. Las sondas también pueden emplearse en técnicas PCR para generar un depósito de secuencias para la identificación de secuencias de codificación de IL-17A/F cercanamente relacionadas . Las secuencias de nucleótidos que codifican un IL-17A/P también pueden utilizarse para construir sondas de hibridación para producir mapas del gen que codifica ese IL-17A/F y para el análisis genético de individuos con trastornos genéticos . Las secuencias de nucleótidos proporcionadas en la presente pueden producir mapas para un cromosoma y las regiones específicas de un cromosoma utilizando técnicas conocidas, tales como hibridación in situ, análisis de enlace contra marcadores cromosómicos conocidos y selección de hibridación con bibliotecas. Cuando las secuencias de codificación para IL-17A/F codifica para una proteína que se enlaza a otra proteina (ejemplo, cuando la proteína es un receptor) , la proteína puede utilizarse en análisis para identificar las otras - - proteínas o moléculas implicadas en la interacción de enlace . Mediante tales métodos, pueden identificar los inhibidores de interacción de enlace del receptor/ligante. Las proteínas implicadas en tales interacciones de enlace también pueden utilizarse para seleccionar para inhibidores o agonistas de péptido o molécula pequeña de la interacción de enlace. También, la proteína receptor puede utilizarse para aislar ligando (s) correlativo (s) . Pueden diseñarse análisis de selección para encontrar compuestos guía que imitan la actividad biológica de un IL-17A/F o un receptor para IL-17A/F. Tales análisis de selección incluirán análisis dóciles para la selección de alto desempeño de bibliotecas químicas, haciéndolos particularmente adecuados para identificar drogas candidato de molécula pequeña. Las moléculas pequeñas contempladas incluyen compuestos sintéticos orgánicos o inorgánicos. Los análisis pueden llevarse a cabo en una diversidad de formatos, incluyendo análisis de enlace de proteína-proteína, análisis de selección, inmunoanálisis y análisis en base a la célula, que se encuentran muy caracterizados en la técnica. También pueden utilizarse ácidos nucleicos que codifican IL-17A/F o sus formas modificadas para generar ya sea animales transgénicos o animales "knock out" que, a su vez, son útiles en el desarrollo y selección de reactivos terapéuticamente útiles. Un animal transgénico (e.g., un - - ratón o rata) es un animal que tiene células que contienen un transgén, cuyo transgén se introdujo en el animal o un ancestro del animal en una etapa prenatal, e.g., embriónica. Un transgén es un ADN que se integra en el genoma de una célula a partir de la cual se desarrolla el animal genómico . En una modalidad, el ADNc que codifica IL-17A/F puede utilizarse para clonar ADN genómico que codifica para IL-17A/F de acuerdo con técnicas establecidas y las secuencias genómicas utilizadas para generar animales transgénicos que contienen células que expresan ADN que codifica para IL-17A/F. Los métodos para generar animales transgénicos, particularmente animales tales como ratones o ratas, se han vuelto convencionales en la técnica y se describe, por ejemplo, en las Patentes de E.U. Nos. 4,736,866 y 4,870,009. Típicamente, células particulares serán objetivo para la incorporación de transgén IL-17A/F con aumentadores específicos para el tejido. Los animales transgénicos que incluyen una copia de un transgén que codifica para IL-17A/F introducido a la línea germinal del animal en una etapa embriónica pueden utilizarse para examinar el efecto de la expresión incrementada de ADN que codifica para IL-17A/F. tales animales pueden utilizarse como animales de prueba para reactivos que se piensa que confieren protección, por ejemplo, de las condiciones patológicas asociadas con su sobreexpresión. De acuerdo con esta faceta de la invención, - - un animal se trata con el reactivo y una reducida incidencia de la condición patológica en comparación con animales no tratados que portan el transgén, indicarla una intervención terapéutica potencial para la condición patológica. Alternativamente, pueden utilizarse homólogos no humanos de IL-17A/F para construir un animal "knock out" IL-17A/F que tiene un gen defectuoso o alterado que codifica para IL-17A/F como resultado de la recombinación homologa entre el gen endógeno que codifica para IL-17A/F y el ADN genómico alterado que codifica para IL-17A/F introducido en una célula de raíz embriónica del animal. Por ejemplo, el ADNc que codifica para IL-17A/F puede utilizarse para clonar el ADN genómico que codifica para IL-17A/F de acuerdo con técnicas establecidas . Una porción del ADN genómico que codifica para IL-17A/F puede suprimirse o reemplazarse con otro gen, tal como un gen que codifica para un marcador elegible que puede utilizarse para monitorear la integración. Típicamente, se incluyen diversas kilobases de ADN lateral no alterado (en los extremos 5' y 3') en el vector [ver, e.g., Thomas y Capecchi, Cell , 5JL: 503 (1987) para una descripción de vectores de recombinación homologa) . El vector se introduce en una línea celular de raíz embriónica (e.g., por electroporación) y se seleccionan las células en las cuales el ADN introducido se ha recombinado de manera homologa con el ADN endógeno [ver, e.g., Li et al., Cell, 69:915 (1992)].
- - Las células seleccionadas se inyectan entonces en un blastocito de un animal (e.g., un ratón o una rata) para formar quimeras de agregación [ver, e.g., Bradley, en Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells : A Practical Approach, E. J. Robertson, ed., (IRL, Oxford, 1987), pp. 113-152) . Un embrión quimérico puede implantarse entonces en un animal hembra adoptivo pseudo preñado adecuado y llevar el embrión a término para crear un animal "knock out" . La progenie que alberga el ADW recombinado de manera homologa en sus células germinales puede identificarse mediante técnicas estándar y utilizarse para criar animales en los cuales todas las células del animal contienen el ADN recombinado de manera homologa. Los animales knock out pueden caracterizarse, por ejemplo, por su capacidad para defenderse contra ciertas condiciones patológicas y por su desarrollo de condiciones patológicas debido a la ausencia del polipéptido IL-17A/F. El ácido nucleico que codifica para los polipéptidos IL-17A/F también puede utilizarse en terapia de gen. En aplicaciones de terapia de gen, los genes se introducen en células a fin de lograr la síntesis in vivo de un producto genético terapéuticamente efectivo, por ejemplo, para reemplazo de un gen defectuoso. La "terapia de gen" incluye tanto terapia de gen convencional en donde se logra un efecto duradero por un solo tratamiento, como la administración de agentes terapéuticos de gen que implica la - - administración única o repetida de un ADN o ARNm terapéuticamente efectivo. Los ARNs y ADNs de anti sentido pueden utilizarse como agentes terapéuticos para bloquear la expresión de ciertos genes in vivo. Ya se ha mostrado que los oligonucleótidos cortos de anti sentido pueden importarse en células cuando actúan como inhibidores, a pesar de sus bajas concentraciones intracelulares ocasionadas por su absorción restringida por la membrana celular. (Zamenick et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 83:4143-4146
[1986]). Los oligonucleótidos pueden modificarse para mejorar su absorción, e.g., sustituyendo sus grupos fosfodiéster de carga negativa con grupos no cargados . Existe una variedad de técnicas disponibles para introducir ácidos nucleicos en células viables . Las técnicas varían dependiendo de si el ácido nucleico se transfiere en células cultivadas in vitro, o in vivo en las células del huésped pretendido. Las técnicas adecuadas para la transferencia de ácido nucleico en células de mamífero in vitro incluyen el uso de liposomas, electroporación, microinyección, fusión celular, DEAE-dextran, el método de precipitación de fosfato de calcio, etc. Las técnicas actualmente preferidas de transferencia de gen in vivo incluyen transfección con vectores virales (típicamente retrovirales) y transfección mediada por proteína de recubrimiento viral-liposoma (Dzau et al., Trends in - - Biotechnology, 11:205-210
[1993]). En algunas situaciones es deseable proporcionar la fuente de ácido nucleico con un agente que se dirige a las células objetivo, tal como un anticuerpo específico para una proteína de membrana de superficie celular o la célula objetivo, un ligante para un receptor en la célula objetivo, etc. Cuando se emplean liposomas, las proteínas que se enlazan a una proteína de membrana de superficie celular asociadas con endocitosis pueden utilizarse para dirigir y/o para facilitar la absorción, e.g., proteínas cápsido o fragmentos de las mismas trópicas para un tipo celular particular, anticuerpos para proteínas que experimentan la internalización en el ciclo, proteínas que dirigen la localización intracelular y aumentan la vida media intracelular. La técnica de endocitosis mediada por el receptor se describe, por ejemplo, por Wu et al., J. Biol. Chem. 262.-4429-4432 (1987); y Wagner et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EUA, 87:3410-3414 (1990) . Para una revisión de los protocolos de marcado de gen y terapia de gen, ver Anderson et al., Science, 256:808-813 (1992) . Los polipéptidos IL-17A/F descritos en la presente también pueden emplearse como marcadores del peso molecular para propósitos de electroforesis de proteína y las secuencias de ácido nucleico aisladas pueden utilizarse para expresar de manera recombinante esos marcadores . Las moléculas de ácido nucleico que codifican para - - los polipéptidos IL-17A/F o sus fragmentos descritos en la presente son útiles para la identificación de cromosomas. A este respecto, existe una continua necesidad de identificar nuevos marcadores de cromosoma, debido a que se encuentran disponibles actualmente relativamente pocos reactivos de marcación de cromosomas en base a los datos de secuencia reales. Cada molécula de ácido nucleico IL-17A/F de la presente invención puede utilizarse como marcador de cromosomas . Los polipéptidos IL-17A/F y las moléculas de ácido nucleico de la presente invención también pueden utilizarse diagnósticamente para la clasificación de tejidos, en donde los polipéptidos IL-17A/F de la presente invención pueden expresarse diferencialmente en un tejido en comparación con otro, preferentemente en un tejido enfermo en comparación con un tejido normal del mismo tipo de tejido. Las moléculas de ácido nucleico IL-17A/F encontrarán su uso para generar sondas para PCR, inmunoanálisis Northern, inmunoanálisis Southern e inmunoanálisis Western. Los polipéptidos IL-17A/F descritos en la presente también pueden emplearse como agentes terapéuticos . Los polipéptidos IL-17A/F de la presente invención pueden formularse de acuerdo con nuevos métodos para preparar composiciones farmacéuticamente útiles, en donde el producto IL-17A/F de la presente se combina en mezcla con un vehículo - - portador farmacéuticamente aceptable. Se preparan formulaciones terapéuticas para almacenamiento mezclando el ingrediente activo que tiene el grado de pureza deseado con vehículos, excipientes o estabilizadores opcionales fisiológicamente aceptables, (Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edición, Osol, A. Ed. (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas . Los vehículos, excipientes o estabilizadores aceptables son no tóxicos a receptores en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico,- polipéptidos de bajo peso molecular (menos que aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona, aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa, o dextrinas,- agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol; contraiones formadores de sal tales como sodio; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™ , PLURONICS™ o PEG. Las formulaciones para su uso en la administración ín vivo deben ser estériles . Esto se logra f cilmente mediante filtración a través de membranas estériles de filtración, previo a o después de la liofilización y - - reconstitución. Las composiciones terapéuticas en la presente generalmente se colocan en un envase que tiene una puerta de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un obturador perforable mediante una aguja de inyección hipodermica. La vía de administración es de acuerdo con los métodos conocidos, e.g., inyección o infusión por vias intravenosa, intraperitoneal , intracerebral , intramuscular, intraocular, intraarterial o intralesional , administración tópica o mediante sistemas de liberación sostenida. Las dosis y las concentraciones de droga deseadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar dependiendo del uso particular pretendido. La determinación de la dosis o vía de administración apropiada se encuentra dentro de la experiencia de un médico común. Los experimentos animales proporcionan una guía confiable para la determinación de las dosis efectivas para terapia humana. La escala ínter especies de las dosis efectivas puede efectuarse siguiendo los principios establecidos por Mordenti J. y Chappell, . "The use of interspecíes scaling in toxicokinetics" en Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi et al., Eds . , Pergamon Press, New York 1989, pp. 42-96. Cuando se emplea la administración in vivo de un - - polipéptido IL-17A/F o un agonista o antagonista del mismo, las cantidades de dosis normales pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg hasta 100 mg/kg del peso corporal del mamífero o más al día, preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg/día a 10 mg/kg/día, dependiendo de la vía de administración. La guía en cuanto a las dosis y métodos particulares de suministro se proporciona en la literatura; ver, por ejemplo, Pat . de E.U. Nos. 4,657,760; 5,206,344; o 5,225,212. Se anticipa que serán efectivas diferentes formulaciones para diferentes compuestos de tratamiento y diferentes trastornos, que la administración dirigida a un órgano o tejido, por ejemplo, puede necesitar el suministro de una manera diferente para otro órgano o tejido. Cuando se desea la administración de liberación sostenida de un polipéptido IL-17A/F en una formulación con características de liberación adecuadas para el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno que requiere la administración del polipéptido IL-17A/F, se contempla la micro encapsulación del polipéptido IL-17A/F. la microencapsulación de proteínas recombinantes para liberación sostenida se ha llevado a cabo con éxito con la hormona de crecimiento humano (rhGH) , interferon- (rhIFN-) , interleucina-2 , y MN rgpl20. Johnson et al., Nat . Med., 2:795-799 (1996); Yasuda, Biomed Ther. , 27:1221-1223 (1993); Hora et al., Bio/Technology, 8:755-758 (1990); Cleland, - - "Design and Production of Single Immunization Vaccines Using Polylactide Poliglicolide Microsphere Systems", en Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach, Powell y Ne man, eds, (Plenum Press: New York, 1995), pp. 439-462; WO 97/03692, WO 96/40072, WO 96/07399; y Pat . de E.U. No. 5, 654, 010. Las formulaciones de liberación sostenida de estas proteínas se desarrollaron utilizando polímero de ácido poli-láctico-glicólico (PLGA) debido a su biocompatibilidad y amplio rango de propiedades biodegradables . Los productos de degradación de PLGA, ácidos láctico y glicólico, pueden despejarse rápidamente dentro del cuerpo humano. Además la capacidad de degradación de este polímero puede ajustarse de meses a años dependiendo de su peso molecular y composición. Lewis "Controlled reléase of bioactive agents from lactide/glycolide polymer" en: M. Chasin y R. Langer (Eds.), Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems (Marcel Dekker: New York, 1990), pp. 1-41. Esta invención abarca métodos para seleccionar compuestos para identificar aquellos que imitan el polipéptido IL-17A/F (agonistas) o evitan el efecto del polipéptido IL-17A/F (antagonistas) . Los análisis de selección para candidatos de drogas antagonistas se diseñan para identificar compuestos que se enlazan o se complejan con polipéptidos IL-17A/F codificados por los genes identificados - - en la presente, o de otra manera interfieren con la interacción de los polipéptidos codificados con otras proteínas celulares . Tales análisis de selección incluyen análisis dóciles a la selección de alto rendimiento de bibliotecas químicas, haciéndolos particularmente adecuados para la identificación de candidatos de drogas de molécula pequeña. Los análisis pueden llevarse a cabo en una diversidad de formatos, incluyendo análisis de enlace de proteína-proteína, análisis de selección bioquímica, inmunoanálisis, y análisis en base a células, que se encuentran muy caracterizados en la técnica. Todos los análisis para antagonistas son comunes en que llaman al contacto de la droga candidato con un polipéptido IL-17A/F codificado por un ácido nucleico identificado en la presente bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para permitir que estos dos componentes interactúen. En análisis de enlace, la interacción es el enlace y el complejo formado puede aislarse o detectarse en la mezcla de reacción. En una modalidad particular, el polipéptido IL-17A/F codificado por el gen identificado en la presente o la droga candidato se inmoviliza en una fase sólida, e.g., una placa de microtitulación, mediante uniones covalentes o no covalentes . La unión no covalente se logra - - generalmente recubriendo la superficie sólida con una solución del polipéptido IL-17A/F y secando. Alternativamente, un anticuerpo inmovilizado, e.g., un anticuerpo monoclonal, especifico para el polipéptido IL-17A/F que va a inmovilizarse puede utilizarse para anclarlo a una superficie sólida. El análisis se lleva a cabo agregando una marca detectable al componente inmovilizado, e.g., la superficie recubierta que contiene el componente anclado. Cuando la reacción se completa, los componentes no reactivados se retiran, e.g., mediante lavado, y los complejos anclados a la superficie sólida se detectan. Cuando el componente originalmente no inmovilizado contiene una marca detectable, la detección de la marca inmovilizada a la superficie indica que ocurrió la complejación. Cuando el componente originalmente no inmovilizado no contiene una marca, la complejación puede detectarse, por ejemplo, utilizando un anticuerpo marcado que se enlaza específicamente al complejo inmovilizado. Si el complejo candidato interactúa con, pero no se enlaza a un polipéptido IL-17A/F particular codificado por un gen identificado en la presente, su interacción con ese polipéptido puede analizarse mediante métodos muy conocidos para detectar interacciones de proteina-proteina . Tales análisis incluyen procedimientos tradicionales, tales como, e.g., reticulación, co-inmunoprecipitación, y co-purificación - - a través de gradientes o columnas cromatográficas . Adicionalmente, las interacciones de proteína-proteína pueden monitorearse utilizando un sistema genético en base a levadura descrito por Fields y colaboradores (Fields y Song, Nature (Londres), 340:245-246
[1989]); Chien et al., Proc . Nati. Acad. Sci. EUA, 88:9578-9582
[1991]) como se describe por Chevray y Nathans, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 89:5789-5793 (1991) . Muchos activadores transcripcionales , tales como levadura GAL4, consisten de dos dominios modulares físicamente discretos, uno que actúa como el dominio de enlace de ADN, el otro funcionando como el dominio de transcripción-activación. El sistema de expresión de levadura descrito en las publicaciones anteriores (generalmente referido como el "sistema de dos híbridos") toma ventaja de esta propiedad y emplea dos proteínas híbridas, una en la cual la proteína objetivo se fusiona al dominio de enlace de ADN de GAL4, y otra en la cual las proteínas candidato de activación se fusionan al dominio de activación. La expresión de un gen informante GALl-lacZ bajo el control de un promotor GAL4-activado depende de la reconstitución de la actividad de GAL4 a través de la interacción de proteína-proteína. Las colonias que contienen polipéptidos de interacción se detectan con un substrato cromogénico para /3-galactosidasa. Se encuentra disponible comercialmente de Clontech un equipo completo (MATCHMA ER™) - - para identificar las interacciones de proteína-proteína entre dos proteínas específicas utilizando la técnica de dos híbridos . Este sistema puede extenderse también para producir un mapa de dominios de proteína implicados en las interacciones específicas de la- proteína así como para pinpoint residuos de aminoácido que son cruciales para estas interacciones . Los compuestos que interfieren con la interacción de un gen que codifica un polipéptido IL-17A/F identificado en la presente y otros componentes intra o extracelulares pueden analizarse como sigue: comúnmente se prepara una mezcla de reacción que contiene el producto del gen y el componente intra o extracelular bajo condiciones y durante un tiempo que permite la interacción y enlace de los dos productos. Para probar la capacidad de un compuesto candidato para inhibir el enlace, la reacción se efectúa en ausencia y en presencia del compuesto de prueba. Adicionalmente , puede agregarse un placebo a una tercera mezcla de reacción, para servir como control positivo. El enlace (formación del complejo) entre el compuesto de prueba y el componente intra o extracelular presente en la mezcla se monitorea como se describió anteriormente en la presente . La formación de un complejo en la(s) reacción (es) de control pero no en la mezcla de reacción que contiene el compuesto de prueba indica que el compuesto de prueba interfiere con la - - interacción del compuesto de prueba y su socio de reacción. Para analizar antagonistas el polipéptido IL-17A/F puede agregarse a una célula conjuntamente con el componente que va a seleccionarse para una actividad particular, y la capacidad del compuesto para inhibir la actividad de interés en presencia del polipéptido IL-17A/F indica que el compuesto es un antagonista para el polipéptido IL-17A/F. Alternativamente, los antagonistas pueden detectarse combinando el polipéptido IL-17A/F y un antagonista potencial con receptores del polipéptido IL-17A/F enlazado a la membrana o receptores recombinantes bajo las condiciones apropiadas para un análisis competitivo de inhibición. El polipéptido IL-17A/F puede marcarse, tal como mediante radioactividad, de modo que el número de moléculas del polipéptido IL-17A/F enlazadas al receptor puede utilizarse para determinar la efectividad del antagonista potencial. El gen que codifica para el receptor puede identificarse por numerosos métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, panoramización del ligante y selección FACS . Coligan et al., Current Protocols in Immun. , 1(2) : Capítulo 5 (1991) . Preferentemente, la clonación de expresión se emplea en donde se prepara ARN poliadenilado de una célula que responde al polipéptido IL-17A/F y una biblioteca de ADNc creada a partir de este ARN se divide en depósitos y se utiliza para transfectar células COS a otras células que no - - responden al polipéptido IL-17A/F. Las células transíectadas que crecen en portaobjetos de vidrio se exponen al polipéptido IL-17A/F. El polipéptido IL-17A/F puede marcarse mediante una variedad de medios incluyendo yodinación o incubación de un sitio de reconocimiento para una proteína cinasa específica del sitio. Después de la fijación y la incubación, los portaobjetos se someten a análisis autorradiográfico . Se identifican los depósitos positivos y se preparan sub-depósitos y se transfectan utilizando un sub-depositado interactivo y un proceso de re selección, que produce eventualmente un clon único que codifica para el receptor putativo. Como procedimiento alternativo para la identificación del receptor, el polipéptido IL-17A/F marcado puede enlazarse por fotoafinidad con preparaciones de membrana celular o de extracto que expresan la molécula receptor. El material reticulado se disuelve mediante PAGE y se expone a película de rayos X. El complejo marcado que contiene el receptor puede extraerse, disolverse en fragmentos de péptido, y someterse a micro-secuenciado de proteínas . La secuencia de aminoácidos obtenida del micro-secuenciado se utilizaría para diseñar un conjunto de sondas de oligonucleótido degeneradas para seleccionar una biblioteca de ADNc para identificar el gen que codifica para el receptor putativo.
- - En oro análisis para antagonistas, se incuban células de mamífero o una preparación de membrana que expresa el receptor con el polipéptido IL-17A/F marcado en presencia del compuesto candidato. La capacidad del compuesto para mejorar o bloquear esta interacción puede medirse entonces. Ejemplos más específicos de antagonistas potenciales incluyen un oligonucleótido que se enlaza a las fusiones de inmunoglobulina con el polipéptido IL-17A/F, y, en particular, anticuerpos que incluyen, sin limitación, anticuerpos poli y monoclonal y fragmentos de anticuerpo, anticuerpos monocatenarios, anticuerpos anti-idiotípicos , y versiones quiméricas o humanizadas de tales anticuerpos o fragmentos, así como anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpo. Alternativamente, un antagonista potencial puede ser una proteína cercanamente relacionada, por ejemplo, una forma mutada del polipéptido IL-17A/F que reconoce el receptor pero no imparte ningún efecto, con lo cual inhibe competitivamente la acción del polipéptido IL-17A/F. Otro antagonista potencial del polipéptido IL-17A/F es una estructura de ARU o ADN de anti sentido preparada utilizando tecnología de anti sentido, en donde, e.g., una molécula de ARN o ADN de anti sentido actúa para bloquear directamente la translación de ARNm hibridando al ARNm objetivo y previniendo la translación de proteínas. La tecnología de anti sentido puede utilizarse para controlar la - - expresión del gen a través de la formación de triple hélice o de ADN o ARN de anti sentido, ambos medios basados en el enlace de un polinucleótido a ADN o ARN. Por ejemplo, la porción de codificación 5' de la secuencia de polinucleótido, que codifica para polipéptidos IL-17A/F maduros en la presente, se utiliza para diseñar un oligonucleótido de ARN de anti sentido de desde aproximadamente 10 a 40 pares de base de longitud. Un oligonucleótido de ADN se diseña para ser complementario a una región del gen implicado en la transcripción (triple hélice - ver Lee et al., Nucí. Acids . Res., 6:3073 (1979); Cooney et al., Science, 241:456 (1988); Dervan et al., Science, 251:1360 (1991)), previniendo asi la transcripción y la producción del polipéptido IL-17A/F. El oligonucleótido de ARN de anti sentido se hibrida al ARNm in vivo y bloquea la translación de la molécula de ARNm en el polipéptido IL-17A/F (anti sentido - Okano, Neurochem, 56:560 (1991) ; Oligodeoxynucleotides as Antisense Inhibitors of Gene Expression (CRC Press: Boca Ratón, FL, 1988). Los oligonucleótidos descritos anteriormente también pueden suministrarse a células de modo que el ARN o ADN de anti sentido puede expresarse in vivo para inhibir la producción del polipéptido IL-17A/F. Cuando se utiliza el ADN de anti sentido, se prefieren los oligodeoxirribonucleótidos derivados del sitio de translación-iniciación, e.g., entre aproximadamente las posiciones -10 y +10 de la secuencia de - - nucleótido del gen. objetivo. Los antagonistas potenciales incluyen moléculas pequeñas que se enlazan al sitio activo, al sitio de enlace del receptor, o del factor de crecimiento u otro sitio de enlace relevante del polipéptido IL-17A/F, con lo cual se bloquea la actividad biológica normal del polipéptido IL-17A/F. Ejemplos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, péptidos pequeños o moléculas similares a péptidos, preferentemente péptidos solubles, y compuestos sintéticos no peptidilo orgánicos o inorgánicos. Las ribozimas son moléculas de ARN enzimáticas capaces de catalizar la división específica del ARN. Las ribozimas actúan mediante hibridación específica de la secuencia al ARN" objetivo complementario, seguida por división endonucleolítica . Los sitios de división de ribozima específicos dentro de un objetivo de ARN potencial pueden identificarse mediante técnicas conocidas. Para detalles adicionales ver, e.g., Rossi, Current Biology, 4:469-471 (1994), y la publicación PCT No. WO 97/33551 (publicada en Septiembre 18 de 1997) . Las moléculas de ácido nucleico en formación de triple hélice utilizadas para inhibir la transcripción deben ser monocatenarias y compuestas de deoxinucleótidos . La composición base de estos oligonucleótidos se diseña de modo que promueva la formación de triple hélice a través de las - - reglas Hoogsteen de emparejamiento de bases, que generalmente requiere estrechamientos dimensionables de purinas o pirimidinas en una cadena de una dupla. Para detalles adicionales ver, e.g., la publicación PCT No. WO 97/33551, supra . Estas moléculas pequeñas pueden identificarse por cualquiera o más de los análisis de selección tratados en la presente anteriormente y/o mediante cualquier otra técnica de selección muy conocida por los expertos en la técnica. Los usos diagnósticos y terapéuticos de las moléculas descritas en la presente también pueden basarse en resultados de análisis funcionales positivos tratados y descritos abajo. F . Distribución del Tejido La localización de los tejidos que expresan el IL- 17A/F puede identificarse determinando la expresión del AF- m en diversos tejidos humanos. La localización de tales genes proporciona información acerca de cuáles tejidos son más probablemente afectados por las actividades de estimulación e inhibición de los polipéptidos IL-17A/F. La localización de un gen en un tejido específico proporciona también tejido de muestra para los análisis de bloqueo de actividad tratados abajo . Como se anotó anteriormente, la expresión del gen en varios tejidos puede medirse mediante inmunoanálisis - - Southern convencional, inmunoanálisis Northern para cuantificar la transcripción de ARNm (Thomas, Proc . Nati. Acad. Sci. EUA, 77:5201-5205
[1980]), inmunoanálisis de punto (análisis de ADN) , o hibridación in situ, utilizando una sonda apropiadamente marcada en base a las secuencias proporcionadas en la presente. Alternativamente, pueden utilizarse anticuerpos que pueden reconocer duplas especificas, incluyendo duplas de ADN, duplas de ARN, y duplas híbridas de ADN-ARN o duplas de ADN-proteína . La expresión del gen en varios tejidos, alternativamente, pueden medirse mediante métodos inmuno1ógicos, tales como coloración inmunohistoquimica de secciones de tejido y análisis de cultivo celular o fluidos corporales, para cuantificar directamente la expresión del producto del gen. Los anticuerpos útiles para coloración inmunohistológica y/o análisis de fluidos de muestra pueden ser ya sea monoclonales o policlonales , y pueden prepararse en cualquier mamífero. Convenientemente, pueden prepararse anticuerpos contra una secuencia natural de un polipéptidos IL-17A/F o contra un péptido sintético en base a las secuencias de ADN que codifican para el polipéptido IL-17A/F o contra una secuencia exógena fusionada a un ADN que codifica para un polipéptido IL-17A/F y que codifica para un epítope de anticuerpo específico. Las técnicas generales para generar anticuerpos y los protocolos especiales para el - - inmunoanálisis Northern y la hibridación in situ se proporcionan abajo. G. Estudios de Enlace de Anticuerpo La actividad de los polipéptidos IL-17A/F puede verificarse adicionalmente mediante estudios de enlace de anticuerpo, en los cuales se prueba la capacidad de los anticuerpos anti-IL-17A/F para inhibir el efecto de los polipéptidos IL-17A/F, respectivamente, en células de tejidos. Los anticuerpos ejemplares incluyen anticuerpos policlonales, monoclonales , humanizados, biespecífieos, y heteroconjugados , cuya preparación se describirá en la presente abajo. Los estudios de enlace de anticuerpo pueden llevarse a cabo en cualquier método de análisis conocido, tales como análisis de enlace competitivo, análisis sandwich directos e indirectos, y análisis de inmunoprecipitación. Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp . 1 7-158 (CRC Press, Inc., 1987). Los análisis de enlace competitivos se basan en la capacidad de un estándar marcado para competir con el analito de la muestra de prueba para enlazarse con una cantidad limitada de anticuerpo. La cantidad de proteína objetiva en la muestra de prueba es inversamente proporcional a la cantidad del estándar que se enlaza a los anticuerpos. Para facilitar la determinación de la cantidad del estándar que se - - enlaza, los anticuerpos se insolubilízan preferentemente antes o después de la competencia, de modo que el estándar y el analito que se enlazan a los anticuerpos pueden separarse convenientemente del estándar y el analito que permanecen sin enlazar. Los análisis sandwich implican el uso de dos anticuerpos, cada uno capaz de enlazarse a una porción inmunógena diferente, o epítope, de la proteína que va a detectarse. En un análisis sandwich, el analito de la muestra de prueba se enlaza por un primer anticuerpo que se inmoviliza en un soporte sólido, y enseguida un segundo anticuerpo se enlaza al analito, formando asi un complejo insoluble de tres partes. Ver, e.g., Pat . de E.U. No. 4,376,110. El segundo anticuerpo puede por sí mismo marcarse con un residuo detectable (análisis sandwich directo) o pueden medirse utilizando un anticuerpo anti-inmunoglobulina que se marca con u residuo detectable (análisis sandwich indirecto) . Por ejemplo, un tipo de análisis sandwich es un análisis ELISA, en cuyo caso el residuo detectable es una enzima. Para la inmunohistoquímica, la muestra de tejido puede ser fresca o congelada o puede embeberse en parafina y fijarse con un preservativo tal como formalina, por ejemplo. H. Análisis en Base a Células Los análisis en base a células y modelos animales para enfermedades relacionadas con la inmunidad pueden - - utilizarse para comprender adicionalmente la relación entre los genes y polipéptidos identificados en la presente y para el desarrollo y patogénesis de la enfermedad relacionada con la inmunidad. En un procedimiento diferente, las células de un tipo celular conocido por encontrarse implicado en una enfermedad relacionada con la inmunidad se transfectan con los ADNcs descritos en la presente, y se analiza la capacidad de estos ADNcs para estimular o inhibir la función inmune . Las células adecuadas pueden transfectarse con el gen deseado, y monitorearse por la actividad de la función inmune. Tales líneas celulares transfectadas pueden utilizarse entonces para probar la capacidad de anticuerpos poli o monoclonales o composiciones de anticuerpo para inhibir o estimular la función inmune, por ejemplo para modular la proliferación de la célula T o la infiltración de células inflamatorias. Las células transfectadas con las secuencias de codificación de los genes identificados en la presente pueden utilizarse además para identificar drogas candidato para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inmunidad. Adicionalmente, los cultivos primarios derivados de animales transgénicos (como se describe abajo) pueden utilizarse en los análisis en base a células en la presente, aunque se prefieren líneas celulares estables. Las técnicas - - para derivar lineas celulares continuas a partir de animales transgénicos son muy conocidas en la técnica (ver, e.g., Small et al., Mol. Cell . Biol . , 5:642-648
[1985]). Un análisis adecuado en base a células es la reacción de linfocito mezclado (MLR) . Current Protocols in Immunology, unidad 3.12; editada por J. E. Coligen, A. M. Kruisbeek, D. H. Marglies, E. M. Shevach, W. Strober, National Institutes of Health, Publicada por John Wiley & Sons, Inc. En este análisis se analiza la capacidad de un compuesto de prueba para estimular o inhibir la proliferación de células T activadas. Una suspensión de células T de respuesta se cultiva con células estimuladoras alógenas y la proliferación de las células T se mide mediante absorción de timidina tritiada. Este análisis es una medición general de la reactividad de la célula T. Debido a que la mayoría de las células T responden a y producen IL-2 al activarse, las diferencias en la respuesta en este análisis refleja en parte las diferencias en la producción de IL-2 por las células de respuesta. Los resultados de MLR pueden verificarse mediante un análisis estándar de detección de linfosina (IL-2) . Current Protocols in Immunology, anterior, 3.15, 6.3. Una respuesta proliferativa de la célula T en un análisis MLR puede deberse a las propiedades mitogénicas directas de una molécula analizada o a una activación inducida del antigeno externo. Puede obtenerse una - - verificación adicional de la actividad estimuladora de la célula T de los polipéptidos IL-17A/F mediante un análisis de coestimulación. La activación de la célula T requiere una indicación especifica de antigeno mediada a través del receptor de la célula T (TC ) y una indicación coestimuladora mediada a través de una segunda interacción de enlace del ligante, por ejemplo, la interacción de enlace de B7 (CD80, CD86)/CD28. La reticulación de CD28 incrementa la secreción de linfosina mediante células T activadas. La activación de la célula T tiene controles tanto negativos como positivos a través del enlace de ligantes que tienen un efecto negativo o positivo. CD28 y CTLA-4 son glicoproteínas relacionadas en la superfamilia Ig que se enlaza a B7. El enlace de CD28 a B7 tiene un efecto positivo de coestimulación de la activación de la célula T; por el contrario, el enlace de CTLA-4 a B7 tiene un efecto negativo de desactivación de la célula T. Chambers, C. A. y Allison, J. P. Curr. Opin. Immunol., (1997) 9:396. Schwartz, R. H., Cell (1992) 71:1065; Linsley, P. S. y Ledbetter, J. A., Annu. Rev. Immunol. (1993) 11:191; June, C. H. et al., Immunol. Today, (1994) 15:321; Jenkins, M. . , Immunity (1994) 1:405. En un análisis de coestimulación, los polipéptidos IL-17A/F se analizan para la actividad coestimuladora o inhibidora de la célula T. Los polipéptidos IL-17A/F, así como otros - - compuestos de la invención, que son estimuladores (coestimuladores) de la proliferación de la célula T y agonistas, e.g., anticuerpos agonistas, para los mismos como se determina por los análisis MLR y de coestimulación, por ejemplo, son útiles para tratar enfermedades relacionadas con la inmunidad caracterizadas por una función inmune pobre, sub-óptima o inadecuada. Estas enfermedades se tratan estimulando la proliferación y activación de células T (e inmunidad mediada por célula T) y aumentando la respuesta inmune en una mamífero a través de la administración de un compuestos estimuladores, tal como los polipéptidos IL-17A/F estimuladores. El polipéptido estimulador, por ejemplo, puede ser un polipéptido IL-17A/F o un anticuerpo agonista del mismo. El uso directo de un compuesto estimulador como en la invención se ha validado en experimentos con glicoproteína 4-lBB, un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral, que se enlaza a un ligante /4-1BBL) expresado en células T e indica la activación y crecimiento de la célula T. Alderson, M. E. et al., J. Immunol . 24:2219 (1994) . El uso de un - compuesto estimulador de agonista también se ha validado experimentalmente . La activación de 4-lBB mediante tratamiento con un anticuerpo agonista anti-4-1BB aumenta la erradicación de tumores . Hellstrom, I . y - - Hellstrom K. E . Crit . Rev. Immunol . , 18:1 (1998). La terapia inmunoadyuvante para el tratamiento de tumores descrita en mayor detalle abajo, es otro ejemplo del uso de los compuestos estimulantes de la invención. También puede lograrse un efecto inmune estimulante o de aumento antagonizando o bloqueando la actividad de un IL-17A/F que se ha encontrado que es inhibidor en el análisis MLR. Hacer negativa la actividad inhibidora del compuesto produce un efecto puro de estimulación. Los compuestos antagonistas/de bloqueo adecuados son anticuerpos o fragmentos de los mismos que reconocen y se enlazan a la proteina inhibidora, bloqueando asi la interacción efectiva de la proteína con su receptor e inhibiendo la indicación a través del receptor. Este efecto se ha validado en experimentos utilizando anticuerpos anti-CTLA-4 que aumentan la proliferación de la célula T, presumiblemente mediante el retiro de la indicación inhibidora ocasionada por el enlace a CTLA-4. Walunas, T. L. et al., Immunity, 1:405 (1994). Alternativamente, también puede lograrse un efecto inmune de estimulación o de aumento mediante la administración de un polipéptido IL-17A/F que tiene propiedades de aumento de permeabilidad vascular. La permeabilidad vascular aumentada seria benéfica para trastornos que pueden atenuarse mediante la infiltración local de células inmunes (e.g., monocitos, eosinófilos, PMNs) - - e inflamación. Por otra parte, los polipéptidos IL-17A/F, así como otros compuestos de la invención, que son inhibidores directos de la proliferación/activación de las células T, secreción de linfosina, y/o permeabilidad vascular pueden utilizarse directamente para suprimir la respuesta inmune. Estos compuestos son útiles para reducir el grado de la respuesta inmune y para tratar enfermedades relacionadas con la inmunidad caracterizadas por una respuesta autoinmune hiperactiva o superóptima. Este uso de los compuestos de la invención se ha validado por medio de los experimentos descritos anteriormente en los cuales el enlace de CTLA-4 al receptor B7 desactiva las células T. Los compuestos inhibidores directos de la invención funcionan de una manera análoga. Se espera que el uso del compuesto que suprime la permeabilidad vascular reduzca la inflamación. Tales usos serían benéficos para tratar condiciones asociadas con inflamación excesiva. Alternativamente, los compuestos, e.g., anticuerpos, que se enlazan a polipéptidos IL-17A/F de estimulación y bloquean el efecto estimulante de estas moléculas producen un efecto inhibidor puro y pueden utilizarse para suprimir la respuesta inmune mediada por la célula T inhibiendo la proliferación/activación de la célula T y/o la secreción de linfosina. El bloqueo del efecto - - estimulante de los polipéptidos suprime la respuesta inmune del animal . Este uso se ha validado en experimentos utilizando un anticuerpo anti-IL2. En estos experimentos, el anticuerpo se enlaza a IL2 y bloquea el enlaza de IL2 a su receptor logrando así un efecto inhibidor de la célula T. I . Modelos Animales Los resultados de los análisis in vitro en base a células pueden verificarse adicionalmente en modelos animales in vivo y en análisis para la función de la célula T. Una diversidad de modelos animales muy conocidos pueden utilizarse para comprender adicionalmente el papel de los genes identificados en la presente en el desarrollo y patogénesis de la enfermedad relacionada con la inmunidad, y para probar la eficacia de agentes terapéuticos candidato, incluyendo anticuerpos, y otros agonistas de los polipéptidos naturales, incluyendo antagonistas de molécula pequeña. La naturaleza in vivo de tales modelos los hace predictores de respuestas en pacientes humanos. Los modelos animales de enfermedades relacionadas con la inmunidad incluyen animales tanto no recombinantes como recombinantes (transgénicos) . Los modelos animales no recombinantes incluyen, por ejemplo, roedores, e.g., modelos murinos . Tales modelos pueden generarse introduciendo células en ratones singénicos utilizando técnicas estándar, e.g., inyección subcutánea, inyección en la vena del rabo, implantación en el bazo, - - implantación intraperitoneal , implantación bajo la cápsula renal, etc. La enfermedad de inj erto-contra-huésped se presenta cuando se transplantan células inmunocompetentes en pacientes inmunosupresores o tolerantes . Las células donante reconocen y responden a antígenos huésped. La respuesta puede variar desde inflamación severa que amenaza la vida hasta casos suaves de diarrea y pérdida de peso. Los modelos de la enfermedad de injerto-contra-huésped proporcionan un medio para establecer la reactividad de la célula T contra antígenos MHC y antigenos de transplante menor. Un procedimiento adecuado se describe en detalle en Current Protocols in Immunology, anterior, unidad 4.3. Un modelo animal para el rechazo de aloinjerto de piel es un medio para probar la capacidad de las células T para mediar la destrucción del tejido in vivo y una medida de su papel en el rechazo de transplante. Los modelos más comunes y aceptados utilizan injertos murinos de piel de rabo. Repetidos experimentos han mostrado que el rechazo de aloinjerto de piel se encuentra mediado por las células T, células T auxiliares y células T de destrucción-efector, y no por anticuerpos. Auchincloss, H. Jr. , y Sachs, D. H. Fundamental Immunology 2a ed. , W. E. Paul, ed. , Raven Press, NY, 889-992 (1989) . Un procedimiento adecuado se describe en detalle en Current Protocols in Immunology, anteriormente, - - unidad 4.4. Otros modelos de rechazo de transplante que pueden utilizarse para probar los compuestos de la invención son los modelos alogénicos de transplante de corazón descritos por Tanabe, M. et al., Transplation, 58:23 (1994) y Tinubum S. A., et al., J. Immunol . 4330-4338 (1994). Los modelos animales para hipersensibilidad de tipo retardado proporcionan un análisis de la función inmune mediada por la célula también. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado son una respuesta inmune in vivo mediada por la célula T caracterizada por la inflamación que no alcanza un pico hasta después de haber transcurrido un periodo de tiempo después de la prueba con un antígeno . Estas reacciones también se presentan en enfermedades autoinmunes específicas del tejido tales como esclerosis múltiple (MS) y encefalitis experimentales autoinmunes (EAE, un modelo para MS) . Un procedimiento adecuado se describe en detalle en Current Protocols in Immunology, anteriormente, unidad 4.5. EAE es una enfermedad autoinmune mediada por la célula T caracterizada por inflamación de célula T y célula mononuclear y subsecuente desmielinación de axones en el sistema nervioso central. EAE se considera generalmente un modelo animal relevante para MS en humanos. Bolton, C, Múltiple Sclerosis, 1:143 (1995). Se han desarrollado modelos tanto agudos como de recaída-remisión. Los - - compuestos de la invención pueden probarse por actividad estimuladora o inhibidora de la célula T contra enfermedad de desmielinación mediada por la inmunidad utilizando el protocolo descrito en Current Protocols in Immunology, anteriormente, unidades 15.1 y 15.2. Ver también los modelos para enfermedad de mielación en los cuales se injertan oligodendrocitos o células Schwann en el sistema nervioso central como se describe en Duncan, I. D. Et al., Molec. Med. Today, 554-561 (1997) . La hipersensibilidad al contacto es un simple análisis in vivo de hipersensibilidad de tipo retardado de la función inmune mediada por la célula. En este procedimiento, la exposición cutánea a haptenos exógenos da lugar a una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado que se mide y se cuantifica. La sensibilidad al contacto implica una fase inicial de sensibilización seguida de una fase de emisión. La fase de emisión se presenta cuando los linfocitos T encuentran un antígeno con el cual han tenido un contacto previo. Se presenta aumento e inflamación, haciendo este un modelo excelente de dermatitis humana alérgica por contacto. Un procedimiento adecuado se describe en detalle en Current Protocols in Immunology, Eds. J. E. Cologan, A. M. Kruisbeek, D. H. Margulies, E. M. Shevach y W. Strober, John Wiley & Sons, Inc., unidad 4.2 (1994). También Grabbe, S. y Schwartz, T. Immun. Today, 19 (1) :37-44 (1998) .
- - Un modelo animal para artritis es la artritis inducida por colágeno. Este modelo comparte características clínicas, histológicas e inmunológicas con la artritis reumatoide autoinmune humana y es un modelo aceptable para la artritis reumatoide autoinmune humana. Los modelos de ratón y rata se caracterizan por sinovitis, erosión de cartílago y hueso sobcondrial . Los compuestos de la invención pueden probarse por su actividad contra la artritis autoinmune utilizando los protocolos descritos en Current Protocols in Immunology, anteriormente, unidades 15.5. Ver también el modelo utilizando anticuerpo monoclonal para integrinas CD18 y VLA-4 descrito en Issekutz A. C. , et al., Immunology, 88 :569 (1996) . Se ha descrito un modelo de asma en el cual la hiper-reactividad aérea inducida por antígeno, la eosinofilia pulmonar y la inflamación se inducen sensibilizando a un animal con ovalbúmina y después probando al animal con la misma proteína suministrada por aerosol. Varios modelos animales (conejillo de Indias, rata, primate no humano) muestran síntomas similares al asma atópica en humanos al probarse con antígenos en aerosol . Los modelos murinos tienen muchas de las características de asma humana. Se describen procedimientos adecuados para probar los compuestos de la invención por su actividad y efectividad en el tratamiento de asma por Wolyniec, W. W. Et al., Am. J. - - espir. Cell Mol. Biol . 18:777 (1998) y las referencias citadas en la presente. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden probarse en modelos animales para enfermedades similares a psoriasis. La evidencia sugiere una patogénesis de célula T para psoriasis . Los compuestos de la invención pueden probarse en el modelo de ratón scid/scid descrito por Schon, M. P. Et al., Nat . Med., 3:183 (1997), en los cuales los ratones demostraron lesiones histopatológicas en la piel que se asemejan a psoriasis. Otro modelo adecuado es la quimera de ratón piel/scid preparada como se describe por Nickoloff B. J. et al., Am. J. Path. 146:580 (1995). Pueden fabricarse modelos animales recombinantes (transgénicos) introduciendo la porción de codificación de los genes identificados en la presente en el genoma de los animales de interés, utilizando técnicas estándar para producir animales transgénicos. Los animales que pueden servir como objetivo para la manipulación transgénica incluyen, sin limitación, ratones, ratas, conejos, conejillos de Indias, ovejas, cabras, cerdos, y primates no humanos, e.g., baboons, chimpancés y monos. Las técnicas conocidas en la técnica para introducir un transgén en tales animales incluyen microinyección pronucleica (Hoppe y Wanger, Patente de E.U. No. 4,873,191); transferencia de gen mediada por retrovirus en líneas germinales (e.g., Van der Putten et al., - - Proc. Nati. Acad. Sci . EUA, 82, 5148-615 (1985)); dirección del gen en células de raíz embriónica (Thompson et al., Cell, 5G, 313-321
[1989]); electroporación de embriones (Lo, Mol. Cel. Biol. 3, 1803-1814
[1983]); transferencia de gen mediada por esperma (Lavitrano et al., Cell, 57, 717-73
[1989]). Para revisión, ver, por ejemplo, Patente de E.U. No. 4, 736, 866. Para el propósito de la presente invención, los animales transgénicos incluyen aquellos que contienen el transgen solo en parte de sus células ("animales de mosaico") . El transgen puede integrarse ya sea como un solo transgen, o en concatámeros , e.g., series de cabeza-a-cabeza o de cabeza-a-rabo. La introducción selectiva de un transgén en un tipo celular particular también es posible siguiendo, por ejemplo, la técnica de Lasko et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 89, 6232-636 (1992) . La expresión del transgén en animales transgénicos puede monitorearse mediante técnicas estándar. Por ejemplo, puede utilizarse inmunoanálisis Southern o amplificación PC para verificar la integración del transgén. El nivel de expresión de ARNm puede analizarse entonces utilizando técnicas tales como hibridación in situ, inmunoanálisis Northern, PCR, o inmunocitoquimica . Los anímales pueden examinarse además por signos de patología de enfermedad inmune, por ejemplo, mediante examen - - histológico para determinar la infiltración de células inmunes en tejidos específicos. También pueden efectuarse experimentos de bloqueo en los cuales los animales transgénicos se tratan con los compuestos de la invención para determinar la extensión de la proliferación, estimulación o inhibición de célula T de los compuestos. En estos experimentos, los anticuerpos de bloqueo que se enlazan al polipéptido IL-17A/F, preparados como se describió anteriormente, se administran al animal y se determina el efecto en la función inmune. Alternativamente, pueden construirse animales "knock out" que tienen un gen defectuoso o alterado que codifica para un polipéptido identificado en la presente, como resultado de la recombinación homologa entre el gen endógeno que codifica para el polipéptido y el ADN genómico alterado que codifica para el mismo polipéptido introducido en una célula embriónica del animal. Por ejemplo, el ADNc que codifica para un polipéptido particular, puede utilizarse para clonar el ADN genómico que codifica para ese polipéptido de acuerdo con técnicas establecidas. Una porción del ADN genómico que codifica para un polipéptido particular puede suprimirse o reemplazarse con otro gen, tal como un gen que codifica para un marcador elegible que puede utilizarse para monitorear la integración. Típicamente, se incluyen varias kilobases de ADN lateral no alterado (en los extremos 5' y - - 3') en el vector [ver, e.g., Thomas y Capecchi, Cell, 51:503 (1987) para una descripción de vectores homólogos de recombinación] . El vector se introduce en una linea celular de raíz embriónica (e.g., mediante electroporación) y se seleccionan células en las cuales el ADN introducido se ha recombinado de manera homologa con ADN endógeno [ver e.g., Li et al., Cell, 69:915 (1992)]. Las células seleccionadas se inyectan entonces en un blastocito de un animal (e.g., un ratón o rata) para formar quimeras de agregación [ver, e.g., Bradley en Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells: A Practical Approach, E. J. Robertson, ed. , (IRL, Oxford, 1987) , pp. 113-152] . Un embrión quimérico puede implantarse entonces en un animal adoptivo hembra pseudopreñado adecuado y llevar el embrión a término para crear un animal "knock out" . La progenie que contiene el ADN recombinado de manera homologa en sus células germinales puede identificarse mediante técnicas estándar y utilizarse para criar animales en los cuales todas las células del animal contienen el ADN recombinado de manera homologa . Los animales knock out pueden caracterizarse por ejemplo, por su capacidad para defenderse contra ciertas condiciones patológicas y por su desarrollo de condiciones patológicas debido a la ausencia del polipéptido. J . Terapia Inmunoadyuvante En una modalidad, los compuestos inmunoestimulantes - - dde la invención pueden utilizarse en terapia inmunoadyuvante para el tratamiento de tumores (cáncer) . Ahora se encuentra bien establecido que las células T reconocen antígenos humanos específicos del tumor. Un grupo de antígenos de tumor, codificado por las familias de genes MAGE, BAGE y GAGE, son silenciosos en todos los tejidos adultos normales, pero se expresan en cantidades significativas en tumores, tales como melanomas, tumores pulmonares, tumores de cabeza y cuello, y carcinomas de vejiga. DeSmet, C. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 93:7149 (1996). Se ha mostrado que la coestimulación de células T induce la regresión del tumor y la respuesta anti tumoral tanto in vitro como in vivo. Melero, I. et al., Nature Medicine, 3:682 (1997); Kwon, E. D. Et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 94:8099 (1997); Lynch D. H. et al., Nature Medicine, 3:625 (1997); Finn, O. J. y Lotze, M. T. J. Immunol . , 21:114 (1998). Los compuestos estimuladores de la invención pueden administrarse como adyuvantes, solos o conjuntamente con un agente de regulación del crecimiento, un agente citotóxico o un agente quimioterapéutico, para estimular la proliferación/activación de células T y una respuesta anti tumoral a los antígenos tumorales. El agente de regulación de crecimiento, citotóxico o quimioterapéutico puede administrarse en cantidades convencionales utilizando regímenes de administración conocidos. La actividad inmunoestimulante por - - los compuestos de la invención permite cantidades reducidas de los agentes de regulación del crecimiento, citotóxicos o quimioterapéuticos con lo cual disminuye potencialmente la citotoxicidad al paciente. K. Análisis de Selección para Drogas Candidato Los análisis de selección para drogas candidato se diseñan para identificar compuestos que se enlazan o se complejan con los polipéptidos codificados por los genes identificados en la presente o un fragmento biológicamente efectivo de los mismos, o de otra manera interfieren con la interacción de los polipéptidos codificados con otras proteínas celulares. Tales análisis de selección incluirán análisis dóciles a la selección de alto rendimiento de bibliotecas químicas, haciéndolos particularmente adecuados para la identificación de candidatos de drogas de molécula pequeña. Las moléculas pequeñas contempladas incluyen compuestos sintéticos orgánicos o inorgánicos, incluyendo péptidos, preferentemente péptidos solubles, fusiones de (poli) péptido-inmunoglobulina y, en particular, anticuerpos incluyendo sin limitación, anticuerpos poli- y monoclonales, y fragmentos de anticuerpo, anticuerpos monocatenar os , anticuerpos anti-idiotípicos , y versiones quiméricas y humanizadas de tales anticuerpos o fragmentos, así como anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpo. Los análisis pueden llevarse a cabo en una diversidad de formatos, - - incluyendo análisis de enlace de proteina-proteína, análisis de selección bioquímica, inmunoanálisis y análisis en base a células, que se encuentran buen caracterizados en la técnica, todos los análisis son comunes en que llaman al contacto de la droga candidato con un polipéptido codificado por un ácido nucleico identificado en la presente bajo condiciones y durante un tiempo suficiente para permitir la interacción de estos dos componentes. En análisis de enlace, la interacción es el enlace y el complejo formado puede aislarse o detectarse en la mezcla de reacción. En una modalidad particular, el polipéptido codificado por el gen identificado en la presente o la droga candidato se inmunoviliza en una fase sólida, e.g., en una placa de microtutilación, mediante uniones covalentes o no covalentes. La unión no covalente generalmente se logra recubriendo la superficie sólida con una solución del polipéptido y secando. Alternativamente, un anticuerpo inmovilizado, e.g., un anticuerpo monoclonal, especifico para el polipéptido que va a inmovilizarse puede utilizarse para anclarlo a una superficie sólida. El análisis se efectúa agregando el componente no inmovilizado, que puede encontrarse marcado por una marca detectable, al componente inmovilizado, e.g., la superficie recubierta que contiene el componente anclado. Cuando se completa la reacción, los componentes no reactivados se retiran, e.g., - - mediante lavado, y se detectan los complejos anclados sobre la superficie sólida. Cuando el componente originalmente no inmovilizado contiene una marca detectable, la detección de la marca inmovilizada en la superficie indica que se presentó la complej ación. Cuando el componente originalmente no inmovilizado no contiene una marca, la complej ación puede detectarse, por ejemplo, utilizando un anticuerpo marcado que se enlaza específicamente al complejo inmovilizado. Si el complejo candidato interactúa con, pero no se enlaza a una proteína particular codificada por un gen identificado en la presente, su interacción con esa proteína puede analizarse mediante métodos muy conocidos para detectar interacciones de proteína-proteína. Tales análisis incluyen procedimientos tradicionales, tales como, e.g., reticulación, co-inmunoprecipitación, y co-purificación a través de gradientes o columnas cromatográficas . Adicionalmente, las interacciones de proteína-proteína pueden monitorearse utilizando un sistema genético en base a levadura descrito por Fields y colaboradores (Fields y Song, Nature (Londres) , 340:245-246
[1989]); Chien et al., Proc . Nati. Acad. Sci. EUA, 88:9578-9582
[1991]) como se describe por Chevray y Nathans, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 89:5789-5793 (1991). Muchos activadores transcripcionales, tales como levadura 6AL4, consisten de dos dominios modulares físicamente discretos, uno que actúa como el dominio de enlace de ADN, el - - mientras que el otro funciona como el dominio de activación de transcripción. El sistema de expresión de levadura descrito en las publicaciones anteriores (generalmente referido como el "sistema de dos híbridos") toma ventaja de esta propiedad y emplea dos proteínas híbridas, una en la cual la proteína objetivo se fusiona al dominio de enlace de ADN de GAL4, y otra en la cual las proteínas candidato de activación se fusionan al dominio de activación. La expresión de un gen informante GALl-lacZ bajo el control de un promotor GAL4-activado depende de la reconstitución de la actividad de GAL4 a través de la interacción de proteína-proteína. Las colonias que contienen polipéptidos de interacción se detectan con un substrato cromogénico para ß-galactosidasa . Se encuentra disponible comercialmente de Clontech un equipo completo (MATCHMAER™) para identificar las interacciones de proteína-proteína entre dos proteínas específicas utilizando la técnica de dos híbridos. Este sistema puede extenderse también para producir un mapa de dominios de proteína implicados en las interacciones específicas de la proteína así como para pinpoint residuos de aminoácido que son cruciales para estas interacciones . A fin de encontrar los compuestos que interfieren con la interacción de un gen identificado en la presente y otros componentes intra o extracelulares pueden analizarse, comúnmente se prepara una mezcla de reacción que contiene el - - producto del gen y el componente intra o extracelular bajo condiciones y durante un tiempo que permite la interacción y enlace de los dos productos. Para probar la capacidad de un compuesto candidato para inhibir el enlace, la reacción se efectúa en ausencia y en presencia del compuesto de prueba. Adicionalmente, puede agregarse un placebo a una tercera mezcla de reacción, para servir como control positivo. El enlace (formación del complejo) entre el compuesto de prueba y el componente intra o extracelular presente en la mezcla se monitorea como se describió anteriormente. La formación de un complejo en la(s) reacción (es) de control pero no en la mezcla de reacción que contiene el compuesto de prueba indica que el compuesto de prueba interfiere con la interacción del compuesto de prueba y su socio de reacción. L . Composiciones y Métodos para el Tratamiento de Enfermedades Relacionadas con la Inmunidad Las composiciones útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la inmunidad incluye, sin limitación, proteínas, anticuerpos, moléculas orgánicas pequeñas, péptidos, fosfopéptidos, moléculas de antisentido y ribozima, moléculas de triple hélice, etc., que inhiben o estimulan la función inmune, por ejemplo, la proliferación/activación de la célula T, liberación de linfosina, o infiltración de célula inmune. Por ejemplo, las moléculas de AN y ADN de anti - - sentido actúan para bloquear directamente la translación de ARNm hibridándose al AR m objetivo y previniendo la translación de proteína. Cuando se utiliza ADN de anti sentido, se prefieren los oligodeoxirribonucleótidos derivados del sitio de iniciación de translación, e.g., entre aproximadamente las posiciones -10 y +10 de la secuencia de nucleótidos del gen objetivo. Las ribozimas son moléculas de AR enzimáticas capaces de catalizar la división específica del ARN. Las ribozimas actúan mediante hibridación específica de la secuencia al ARN objetivo complementario, seguida por división endonucleolxtica . Los sitios de división de ribozima específicos dentro de un objetivo de ARN potencial pueden identificarse mediante técnicas conocidas. Para detalles adicionales ver, e.g., Rossi, Current Biology, 4:469-471 (1994), y la publicación PCT No. WO 97/33551 (publicada en Septiembre 18 de 1997) . Las moléculas de ácido nucleico en formación de triple hélice utilizadas para inhibir la transcripción deben ser monocatenarias y compuestas de deoxinucleótidos . La composición base de estos oligonucleótidos se diseña de modo que promueva la formación de triple hélice a través de las reglas Hoogsteen de emparejamiento de bases, que generalmente requiere estrechamientos dimensionables de purinas o pirimidinas en una cadena de una dupla. Para detalles - - adicionales ver, e.g., la publicación PCT No. WO 97/33551, supra. Estas moléculas pequeñas pueden identificarse por cualquiera o más de los análisis de selección tratados en la presente anteriormente y/o mediante cualquier otra técnica de selección muy conocida por los expertos en la técnica. M. Anticuerpos Anti-IL-17A/F En una modalidad, la presente invención proporciona anticuerpos anti~IL-17A/F que pueden encontrar su uso como agentes terapéuticos y/o diagnósticos. Los anticuerpos ejemplares incluyen anticuerpos policlonales, monoclonales, humanizados, biespecífieos y heterocon ugados . 1. Anticuerpos Policlonales los anticuerpos policlonales se crían preferentemente en animales mediante múltiples inyecciones subcutáneas (se) o intraperitoneales (ip) del antígeno relevante y un adyuvante. Puede ser útil conjugar el antígeno relevante (especialmente cuando se utilizan péptidos sintéticos) a una proteína inmunógena en las especies que van a inmunizarse. Por ejemplo, el antígeno puede conjugarse a hemocianina keyhole limpet ( LH) , albúmina de suero, tiroglobulina bovina, o inhibidor de tripsina de soja, utilizando un agente bifuncional o de derivación, e.g., maleimidobenzoil sulfosuccinimida éster (conjugación a través de residuos de cisteína) , N-hidroxisuccinimida (a través de - - residuos de lisina) , glutaraldehído, anhídrido succínico, S0C12, o R1N=C=NR, en donde R y R1 son grupos alquilo diferentes . Los animales se inmunizan contra el antígeno, conjugados inmunógenos, o derivados combinando, e.g., 100 mg o 5 mg de la proteína o conjugado (para conejos y ratones, respectivamente) con 3 volúmenes de adyuvante completo de Freund e inyectando la solución de manera intradérmica en sitios múltiples. Un mes después, los animales se refuerzan con 1/5 a 1/10 la cantidad original del péptido o conjugado en adyuvante completo de Freund mediante inyección subcutánea en sitios múltiples. De siete a 14 días después se sangra a los animales y el suero se analiza por titulación de anticuerpo. Los animales se refuerzan hasta que se estabiliza la titulación. Los conjugados también pueden producirse en cultivo celular recombinante como fusiones de proteína. También se utilizan adecuadamente agentes de agregación tales como alum para mejorar la respuesta inmune. 2. Anticuerpos Monoclónales Los anticuerpos monoclonales pueden producirse utilizando el método de hibridoma primeramente descrito por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), o pueden producirse mediante métodos de ADN recombinante (Patente de E.U. No. 4, 816,567) . En el método de hibridoma, un ratón u otro animal - - huésped apropiado, tal como un hámster, se inmuniza como se describió anteriormente para emitir linfocitos que producen o son capaces de producir anticuerpos que se enlazarán específicamente a la proteína utilizada para la inmunización. Alternativamente, los linfocitos pueden inmunizarse in vitro. Después de la inmunización los linfocitos se aislan y después se fusionan con una línea celular de mieloma utilizando un agente de fusión adecuado, tal como polietilen glicol, para formar una célula de hibridoma (Goding, Monoclonal Antibodies : Principies and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986) ) . Las células de hibridoma así preparadas se siembran y crecen en un medio de cultivo adecuado que contiene preferentemente una o más sustancias que inhiben el crecimiento o supervivencia de las células de mieloma originales no fusionadas (referidas también como socio de fusión). Por ejemplo, si las células de mieloma originales carecen de la enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT o HPRT) , el medio de cultivo selectivo para los hibridomas incluirá típicamente hipoxantina, aminopterina y timidina (medio HAT) , cuyas sustancias previenen el crecimiento de células deficientes en HGPRT. Las células de mieloma de socio de fusión preferidas son aquellas que se fusionan eficientemente, soportan la producción estable a alto nivel de anticuerpo - - mediante las células de producción de anticuerpo seleccionadas, y son sensibles a un medio selectivo que selecciona contra las células originales no fusionadas . Las líneas celulares de mieloma preferidas son líneas de mieloma murínas, tales como las derivadas de tumores de ratón MOPC-21 y MPC-11 disponibles del Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego California EUA, y SP-2 y derivados, e.g. , células X63-Ag8-653 disponibles del American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, EUA. Las líneas celulares de mieloma humano y heteromileloma de ratón-humano también se han descrito para la producción de anticuerpos monoclonales humanos (Kozbor, J. Immunol . , 133:3001 (1984); y Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987) ) . El medio de cultivo en el cual crecen las células de hibridoma se analiza para la producción de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno. Preferentemente, la especificidad de enlace de anticuerpos monoclonales producidos por células de hibridoma se determina mediante inmunoprecipitación o mediante un análisis de enlace in vitro, tal como radioinmunoanálisis (RIA) o análisis inmunoabsorbente enlazado por enzimas (ELISA) . La afinidad de enlace del anticuerpo monoclonal, por ejemplo, puede determinarse mediante el análisis - - Scatchard descrito en Munson et al.. Anal. Biochem. , 107:220 (1980) . Una vez identificadas las células de hibridoma que producen anticuerpos de la especificidad, afinidad y/o actividad deseada, los clones pueden subclonarse limitando los procedimientos de dilución y creciendo mediante métodos estándar (Goding, Monoclonal Antibodies: Principies and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)). El medio de cultivo adecuado para este propósito incluye, por ejemplo, medio D-MEM o RPMI-1640. Adicionalmente, las células de hibridoma pueden crecer in vivo como tumores de ascitos en un animal e.g., mediante inyección ip de las células en ratones. Los anticuerpos monoclonales secretados por los subclones se separan adecuadamente del medio de cultivo, fluido de ascitos, o suero, mediante procedimientos de purificación de anticuerpo convencionales tales como, por ejemplo, cromatografía de afinidad (e.g., utilizando proteína A o proteína G-Sepharose) o cromatografía de intercambio de ion, cromatografía de hidroxilapatita, electroforesis de gel, diálisis, etc. El ADN que codifica para los anticuerpos monoclonales se aisla fácilmente y se secuencia utilizando procedimientos convencionales (e.g., utilizando sondas de oligonucleótido que son capaces de enlazarse específicamente a genes que codifican las cadenas pesada y ligera de - - anticuerpos murinos) . Las células de hibrdoma sirven como una fuente preferida de tal ADN. Una vez aislado, el ADN puede colocarse en vectores de expresión, que se transfectan entonces en células huésped tales como células de E. coli, células COS de simio, células ováricas de hámster Chino (CHO) , o células de mieloma que de otra manera no producen proteina de anticuerpo, para obtener la síntesis de los anticuerpos monoclonales en las células huésped recombinantes . Los artículos de revisión en la expresión recombinante en bacterias de ADN que codifican para el anticuerpo incluyen Skerra et al . , Current Opinión in Immunol. 5:256-262 (1993) y Pluckthun, Immunol . Revs . , 130 :151-188 (1992) . En una modalidad adicional, los anticuerpos monoclonales o fragmentos de anticuerpo pueden aislarse de bibliotecas fago de anticuerpos generadas utilizando las técnicas descritas en McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990). Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol. Biol . 222:581-597 (1991), describe el aislamiento de anticuerpos murinos y humanos, respectivamente, utilizando bibliotecas fago. Publicaciones subsecuentes describen la producción de anticuerpos humanos de alta afinidad (rango nM) mediante arrastre de cadena (Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), así como infección de combinación y recombinación in vivo como - - estrategia para construir bibliotecas fago muy grandes (Waterhouse et al., Nuc . Acids Res. 21:2255-2266 (1993)). De este modo, estas técnicas son alternativas viables para técnicas de hibridoma de anticuerpo monoclonal tradicionales para el aislamiento de anticuerpos monoclonales . El ADN que codifica para el anticuerpo puede modificarse para producir polipéptidos quiméricos o de anticuerpo de fusión, por ejemplo, sustituyendo las secuencias de dominio constante humano de cadena pesada y de cadena ligera (CH y CL) para las secuencias murinas homologas (Patente de E.U. No. 4,816,567; y Morrison et al., Proc . Nati. Acad. Sci . EUA 81:6851-6855 (1984)), o fusionando la secuencia de codificación de inmunoglobulina con toda o parte de la secuencia de codificación para un polipéptido no inmunoglobulina (polipéptido heterólogo) . Las secuencias de polipéptido no inmunoglobulina pueden sustituirse por los dominios constantes de un anticuerpo, o se sustituyen por los dominios variables de un sitio de combinación de antígeno de un anticuerpo para crear un anticuerpo bivalente quimérico que comprende un sitio de combinación de antígeno que tiene especificidad para un antígeno y otro sitio de combinación de antígeno que tiene especificidad para un antígeno diferente. 3. Anticuerpos Humanos y Humanizados los anticuerpos anti-IL-17A/F de la invención pueden comprender además anticuerpos humanizados o - - anticuerpos humanos. Las formas humanizadas de anticuerpos no humanos (e.g., murinos) son inmunoglobulinas quiméricas, cadenas de inmunoglobulina o fragmentos de las mismas (tales como Fv, Fab, Fab' , F(ab')2 u otras subsecuencias de enlace de antígeno de anticuerpos) que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. Los anticuerpos humanizados incluyen inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las cuales los residuos de una región determinante de complementariedad (CDR) del receptor se reemplazan por residuos de una CDR de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como ratón, rata o conejo que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseada. En algunas instancias, los residuos de estructura Fv de la inmunoglobulina humana se reemplazan por los residuos no humanos correspondientes. Los anticuerpos humanizados pueden comprender también residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor ni en las secuencias importadas de CDR o de estructura. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancraímente todos de al menos uno, y típicamente dos, dominios variables, en los cuales todas o sustancialmente todas las regiones CDR corresponden a aquellas de una inmunoglobulina humana y todas o sustancialmente todas las regiones FR son aquellas de una secuencia de consenso de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado también comprenderá de manera óptima al - - menos una porción de una región constante de inmunoglobulina (Fe) , típicamente la de una inmunoglobulina humana [Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechman et al., Nature, 332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct . Biol . 2:593-596 (1992)]. Los métodos para humanizar anticuerpos no humanos son muy conocidos en la técnica. Generalmente, un anticuerpo humanizado tiene uno o más residuos de aminoácido introducidos en el mismo provenientes de una fuente no humana. Estos residuos de aminoácido no humanos se refieren frecuentemente como residuos dde "importación" , que se toman típicamente de un dominio variable de "importación" . La humanización puede efectuarse esencialmente siguiendo el método de Winter y colaboradores [Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)], sustituyendo secuencias de roedor GDRs o CDR para las secuencias correspondientes de un anticuerpo humano. De acuerdo con esto, tales anticuerpos "humanizados" son anticuerpos quiméricos (Patente de E.U. No. 4,816,567), en donde sustancialmente menos de un dominio variable humano intacto se ha sustituido por la secuencia correspondiente de una especie no humana. En la práctica, los anticuerpos humanizados son típicamente anticuerpos humanos en los cuales algunos residuos CDR y posiblemente algunos residuos FR se - - sustituyen por residuos de sitios análogos en anticuerpos de roedor . La selección de los dominios variables humanos, tanto ligeros como pesados, que van a utilizarse para producir los anticuerpos humanizados es muy importante para reducir la antigenicidad y la respuesta ???? (anticuerpo humano anti-ratón) cuando se pretende un anticuerpo para uso terapéutico humano. De acuerdo con el método así llamado "mejor adaptado", la secuencia del dominio variable de un anticuerpo de roedor se selecciona contra la biblioteca completa de secuencias de dominio variable humano conocidas. La secuencia de dominio V humano más cercana a la de roedor se identifica y se acepta la región de estructura humana (FR) dentro de la misma para el anticuerpo humanizado (Sims et al., J. Immunol. 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol . 186:901 (1987)). Otro método utiliza una región de estructura particular derivada de la secuencia de consenso de todos los anticuerpos humanos de un subgrupo particular de cadenas ligera y pesada. La misma estructura puede utilizarse para diversos anticuerpos humanizados diferentes (Cárter et al., Proc . Nati. Acad. Sci . EUA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)). Además es importante que los anticuerpos se humanicen con retención de alta afinidad de enlace para el antígeno y otras propiedades biológicas favorables. Para - - lograr esta meta de acuerdo con un método preferido, los anticuerpos humanizados se preparan mediante un proceso de análisis de las secuencias originales y varios productos humanizados conceptuales utilizando modelos tridimensionales de las secuencias originales y humanizadas. Los modelos tridimensionales se encuentran comúnmente disponibles y son familiares para los expertos en la técnica. Se encuentran disponibles programas computarizados que ilustran y despliegan estructuras conformacionales tridimensionales probables de secuencias de inmunoglobulina candidato seleccionadas . La inspección de estas imágenes permite el análisis del papel probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidato, i.e., el análisis de los residuos que influyen en la capacidad de la inmunoglobulina candidato para enlazar su antigeno. De esta manera, pueden seleccionarse residuos FR y combinarse a partir de las secuencias de receptor e importador a fin de lograr la característica del anticuerpo deseada, tal como afinidad incrementada para el (los) antígeno(s) objetivo. En general, los residuos de región hipervariable se encuentran directa y más sustancialmente implicados en la influencia en el enlace de antígeno. Se contemplan diversas formas de un anticuerpo anti-IL-17A/F humanizado. Por ejemplo, el anticuerpo humanizado puede ser un fragmento de anticuerpo, tal como un - - Fab, que se conjuga opcionalmente con uno o más agentes citotóxicos a fin de generar un inmunoconjugado . Alternativamente, el anticuerpo humanizado puede ser un anticuerpo intacto, tal como un anticuerpo IgGl intacto. Como una alternativa para la humanización, pueden generarse anticuerpos humanos. Por ejemplo, ahora es posible producir animales transgénicos (e.g., ratones) capaces, al inmunizarse, de producir un repertorio completo de anticuerpos humanos en ausencia de producción de inmunoglobulina endógena. Por ejemplo, se ha descrito que la supresión homozigua del gen de región de unión de cadena pesada de anticuerpo (JH) en ratones mutantes de línea germinal da como resultado la completa inhibición de la producción de anticuerpo endógeno. La transferencia de la disposición del gen de inmunoglobulina de línea germinal humana en tales ratones mutantes de línea germinal dará como resultado la producción de anticuerpos humanos al probarse con antígeno. Ver, e.g., Jakobovits et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immuno . 7:33 (1993); Patentes de E.U. Nos. 5,545,806, 5,569,825, 5,591,669 (todas de GenPharm) ; 5,545,807; y O 97/17852. Alternativamente, puede utilizarse tecnología de imagen fago (McCafferty et al., Nature, 348:552-553
[1990]) para producir anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpo - - in vitro, a partir de repertorios de gen de dominio variable (V) de inmunoglobulina provenientes de donantes no inmunizados. De acuerdo con esta técnica, los genes de dominio V de anticuerpo se clonan en-marco en un gen de proteína de recubrimiento ya sea mayor o menor de un bacteriófago filamentoso, tal como M13 y fd, y se visualizan como fragmentos de anticuerpo funcionales en la superficie de la partícula fago. Debido a que la partícula filamentosa contiene una copia de ADN monocatenario del genoma fago, las selecciones basadas en las propiedades funcionales del anticuerpo también dan como resultado la selección del gen que codifica para el anticuerpo que exhibe esas propiedades. De este modo, el fago imita algunas de las propiedades de la célula B. La imagen fago puede efectuarse en una diversidad de formatos, revisados e.g. , en Johnson, Kevin S. y Chis ell, David J. , Current Opinión in Structural Biology 3:564-571 (1993) . Pueden utilizarse diversas fuentes de segmentos del gen V para la imagen fago. Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) aisló una disposición diversa de anticuerpos anti-oxazolona provenientes de una biblioteca de combinación aleatoria pequeña de genes V derivada de bazos de ratones inmunizados. Puede estructurarse un repertorio de genes V de donantes humanos inmunizados y pueden aislarse anticuerpos para una disposición diversa de antígenos (incluyendo auto-antígenos) esencialmente siguiendo las técnicas descritas por - - Marks et al., J. Mol. Biol . 222:581-597 (1991), o Grifit et al., EMBO J. 12:725-734 (1993). Ver, también Patentes de E.U. Nos. 5,565,332 y 5,573,905. Como se trató anteriormente, los anticuerpos humanos también pueden generarse mediante células B activadas in vitro (ver Patentes de E.U. 5,567,610 y 5,229,275) . 4. Fragmentos de Anticuerpo En ciertas circunstancias existen ventajas para utilizar fragmentos de anticuerpo, en lugar de anticuerpos completos. El tamaño más pequeño de los fragmentos permite el rápido desalojo, y puede conducir a un acceso mejorado a tumores sólidos. Se han desarrollado diversas técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpo. Tradicionalmente, estos fragmentos se derivaron a través de digestión proteolítica de anticuerpos intactos (ver, e.g., Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992); y Brennan et al., Science, 229:81 (1985)). Sin embargo, estos fragmentos pueden producirse ahora directamente mediante células huésped recombinantes . Los fragmentos de anticuerpo Fab, Fv y ScFv pueden expresarse todos y secretarse de E. coli, permitiendo así la fácil producción de grandes cantidades de estos fragmentos . Los fragmentos de anticuerpo pueden aislarse de las bibliotecas fago de anticuerpo antes tratadas. Alternativamente, los - - fragmentos Fab' -SH pueden recuperarse directamente de E. coli y acoplarse químicamente para formar fragmentos F(ab')2 (Cárter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992)). De acuerdo con otro procedimiento, los fragmentos F(ab')2 pueden aislarse directamente a partir de un cultivo de célula huésped recombinante . Fab y fragmento F(ab')2 con una vida media incrementada in vivo que comprenden residuos de epítope de enlace de receptor salvaje se describen en la Patente de E.U. No. 5,869,046. Otras técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpo serán aparentes para el practicante experto. En otras modalidades, el anticuerpo elegido es un fragmento Fv monocatenario (scFv) . Ver WO 93/16185; Patente de E.U. No. 5,571,894; y Patente de E.U. No. 5,587,458. Fv y sFv son las únicas especies con sitios de combinación intactos que se encuentran desprovistos de regiones constantes; por tanto, son adecuados para el enlace reducido no específico durante el uso in vivo. Las proteínas de fusión sFv pueden estructurarse para producir la fusión de una proteína efector en la terminación amino o carboxi de un sFv. Ver Antibody Engineering, ed., Borrebaeck, supra. El fragmento de anticuerpo también puede ser un "anticuerpo lineal", e.g., como se describe en la Patente de E.U. 5,641,870 por ejemplo. Tales fragmentos de anticuerpo lineal pueden ser monoespecíficos o biespecíficos . 5. /Anticuerpos Biespecíficos - - los anticuerpos biespecíficos son anticuerpos que tienen especificidades de enlace para al menos dos epítopes diferentes. Los anticuerpos biespecíficos ejemplares pueden enlazarse a dos epítopes diferentes de una proteína IL-17A/F como se describe en la presente. Otros tales anticuerpos pueden combinar un sitio de enlace IL-17A/F con un sitio de enlace para otra proteína. Alternativamente, un brazo anti-IL-17A/F puede combinarse con un brazo que se enlaza a una molécula de activación en un leucocito tal como una molécula receptora de célula T (e.g., CD3) , o receptores Fe para IgG (FcyR) , tales como FcyRI (CD64) , FcyRII (CD32) y FcyRIII (CD16) , a fin de enfocar y localizar mecanismos de defensa celular para la célula que expresa IL-17A/F. los anticuerpos biespecíficos pueden utilizarse también para localizar agentes citotóxicos para células que expresan IL-17A/F. estos anticuerpos poseen un brazo de enlace de IL-17A/F y un brazo que enlaza al agente citotóxico (e.g., saporin, anti-interferon-a, vinca alcaloide, cadena A de ricina, metotrexato o hapten de isótopo radiactivo) . Los anticuerpos biespecíficos pueden prepararse como anticuerpos de longitud total o fragmentos de anticuerpo (e.g., anticuerpos F(ab')2 biespecíficos) . O 96/16673 describe un anticuerpo biespecífico anti~ErbB2/anti-FcyRIII y la Patente de E.U. No. 5,837,234 describe un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/anti-FcyRl .
- - Se muestra un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/Fca en la WO 98/02463. La Patente de E.U. No. 5,821,337 muestra un anticuerpo biespecífico anti-ErbB2/anti-CD3. Los métodos para producir anticuerpos biespecíficos son conocidos en la técnica. la producción tradicional de anticuerpos biespecíficos de longitud total se basa en la coexpresión de dos pares de cadena pesada-cadena ligera de inmunoglobulina, en donde las dos cadenas tienen especificidades diferentes (Millstein et al., Nature 305:537-539 (1983) ) . Debido a la selección aleatoria de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una mezcla potencial de 10 diferentes moléculas de anticuerpo, de las cuales solo una tiene la estructura biespecífica correcta. La purificación de la molécula correcta, que se hace comúnmente mediante etapas de cromatografía de afinidad, es algo complicada, y los rendimientos del producto bajos. Se describen procedimientos similares en la WO 93/08829, y en Traunecker et al., EMBO J. 10 :3655-3659 (1991) . De acuerdo con un procedimiento diferente, los dominios variables de anticuerpo con las especificidades de enlace deseadas (sitios que contienen anticuerpo-antígeno) se fusionan a secuencias de dominio constante de inmunoglobulina. Preferentemente, la fusión es con un dominio constante de cadena pesada de Ig que comprende al - - menos parte de la articulación, CH2 y regiones CH3. Se prefiere tener la primera región constante de cadena pesada (CH1) conteniendo el sitio necesario para el enlace de cadena ligera, presente en al menos una de las fusiones. .Los ADNs que codifican para las fusiones de cadena pesada de inmunoglobulina y, si se desea, de cadena ligera de inmunoglobulina, se insertan en vectores de expresión separados y se co-transfectan en una célula huésped adecuada. Esto proporciona una mayor flexibilidad para ajustar las proporciones mutuas de los tres fragmentos de polipeptido en modalidades cuando las proporciones desiguales de las tres cadenas de polipeptido utilizadas en la construcción proporcionan el rendimiento óptimo del anticuerpo biespecífico deseado. Sin embargo, es posible insertar las secuencias de codificación para dos o todas las tres cadenas de polipeptido en un solo vector de expresión cuando la expresión de al menos dos cadenas de polipeptido en proporciones iguales da como resultado el rendimiento de la combinación de cadenas deseada. En una modalidad preferida de este procedimiento, los anticuerpos biespecíficos se componen de una cadena pesada de inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de enlace en un brazo, y un par de cadena pesada-cadena ligera de inmunoglobulina (que proporciona una segunda especificidad de enlace) en el otro brazo. Se - - encontró que esta estructura asimétrica facilita la separación del compuesto biespecífico deseado de combinaciones no deseadas de cadena de inmunoglobulina, dado que la presencia de un cadena ligera de inmunoglobulina en solo una mitad de la molécula biespecífica proporciona un modo fácil de separación. Este procedimiento se describe en la WO 94/04690. Para detalles adicionales para generar anticuerpos biespecíficos, ver, por ejemplo, Suresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986). De acuerdo con otro procedimiento descrito en la Patente de E.U. No. 5,731,168, la interfaz entre un par de moléculas de anticuerpo puede fabricarse para maximizar el porcentaje de heterodímeros recuperados del cultivo celular recombinante . La interfaz preferida comprende al menos una parte del dominio CH3. En este método, una o más cadenas laterales de aminoácido pequeñas de la interfaz de la primera molécula de anticuerpo se reemplazan con cadenas laterales más grandes (e.g., tirosina o triptofán) . Se crean "cavidades" compensadoras de tamaño similar o idéntico para las grandes cadenas laterales en la interfaz de la segunda molécula de anticuerpo reemplazando las grandes cadenas laterales de aminoácido con unas más pequeñas (e.g., alanina o treonina) . Esto proporciona un mecanismo para incrementar el rendimiento del heterodímero sobre otros productos finales no deseados tales como homodimeros .
- - Los anticuerpos biespecíficos incluyen anticuerpos reticulados o "heteroconjugados" . Por e emplo, uno de los anticuerpos en el heteroconjugado puede acoplarse a avidina, el otro a biotina. Tales anticuerpos, por ejemplo, se han propuesto para dirigir células del sistema inmune a células no deseadas (Patente de E.U. No. 4,676,980), y para el tratamiento de infección por VIH (WO 91/00360, WO 92/200373 y EP 03089) . Los anticuerpos heteroconjugados pueden prepararse utilizando métodos convenientes de reticulación. Los agentes de reticulación adecuados son muy conocidos en la técnica, y se describen en la Patente de E.U. No. 4,676,980 conjuntamente con un número de técnicas de reticulación. Las técnicas para generar anticuerpos biespecíficos de fragmentos de anticuerpo también se han descrito en la literatura. Por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos pueden prepararse utilizando enlace químico. Brennan et al., Science 229:81 (1985) describe un procedimiento en donde se dividen proteolíticamente anticuerpos intactos para generar fragmentos F(ab')2. Estos fragmentos se reducen en presencia del agente de complejación ditiol, arsenita de sodio, para estabilizar ditioles vecinales y evitar la formación de disulfuro molecular. Los fragmentos Fab' generados se convierten entonces en derivados de tionitrobenzoato (TNB) . Uno de los derivados Fab' -TNB se reconvierte entonces en el Fab' -tiol mediante reducción con mercaptoetilamina y se - - mezcla con una cantidad equimolar del otro derivado Fab'-TNB para formar el anticuerpo biespecífico. Los anticuerpos biespecíficos producidos pueden utilizarse como agentes para la inmovilización selectiva de enzimas. El progreso reciente ha facilitado la recuperación directa de fragmentos Fab'-SH de E. coli, que pueden acoplarse químicamente para formar anticuerpos biespecíficos . Shalaby et al., J. Exp. Med. 175:217-225 (1992) describe la producción de una molécula F(ab')2 de anticuerpo biespecífico totalmente humanizada. Cada fragmento Fab' se secretó por separado de E. coli y se sometió a acoplamiento químico dirigido in vitro para formar el anticuerpo biespecífico. El anticuerpo biespecífico así formado fue capaz de enlazarse a células que sobreexpresan el receptor ErbB2 y a células T humanas normales, así como de activar la actividad lítica de linfocitos citotóxicos humanos contra objetivos de tumor de seno humano . También se han descrito diversas técnicas para producir y aislar fragmentos de anticuerpo biespecífico directamente del cultivo celular recombinante . Por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos se han producido utilizando zipers de leucina. Kostelny et al., J. Immunol . 148(5) :1547-1553 (1992) . Los péptidos de ziper de leucina de las proteínas Fos y Jun se enlazaron a las porciones Fab' de dos anticuerpos diferentes mediante fusión de gen. Los homodímeros de anticuerpo se redujeron en la región de - - articulación para formar monómeros y después se re-oxidaron para formar los heterodímeros de anticuerpo. Este método también puede utilizarse para la producción de homodxmeros de anticuerpo. La tecnología de iabody" descrita por Hollinger et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EUA 90:6444-6448 (1993) ha proporcionado un mecanismo alternativo para producir fragmentos de anticuerpo biespecxfico. Los fragmentos comprenden un VH conectado a un VL mediante un enlazador que es demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios en la misma cadena. De acuerdo con esto, los dominios de VH y VL de un fragmento se fuerzan al emparejamiento con los dominios VL y VH complementarios de otro fragmento, con lo cual se forman dos sitios de enlace de antigeno. También se ha reportado otra estrategia para producir fragmentos de anticuerpo biespecxfico mediante el uso de dxmeros Fv monocatenarios (sFv) . Ver, Gruber et al., J. Immunol . 152:5368 (1994). Se contemplan los anticuerpos con más de dos valencias. Por ejemplo, pueden prepararse anticuerpos triespecxficos . Tutt et al., J. Immunol. 147:60 (1991). 6. Anticuerpos Heteroconjugados Los anticuerpos heteroconjugados también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los anticuerpos heteroconjugados se componen de dos anticuerpos unidos de manera covalente. Tales anticuerpos, por ejemplo, - - se han propuesto para dirigir células del sistema inmune a células no deseadas [Patente de E.U. No. 4,676,980], y para el tratamiento de infección por VIH [WO 91/00360; WO 92/200373; EP 03089]. Se contempla que los anticuerpos pueden prepararse in vitro utilizando métodos conocidos en la química de proteínas sintéticas, incluyendo los que implican agentes de reticulación. Por ejemplo, pueden estructurarse inmunotoxinas utilizando una reacción de intercambio disulfuro o formando un enlace tioéter. Ejemplos de reactivos adecuados para este propósito incluyen iminotiolato y metil-4-mercaptobutirimidato y los descritos, por ejemplo, en la Patente de E.U. No. 4,676,980. 7. Anticuerpos Multivalentes Un anticuerpo multivalente puede internalizarse (y/o catabolizarse) más rápido que un anticuerpo bivalente mediante una célula que expresa un antigeno al cual se enlazan los anticuerpos. Los anticuerpos de la presente invención pueden ser anticuerpos multivalentes (que son diferentes a los de la clase IgM) con tres o más sitios de enlace de antígeno (e.g., anticuerpos tetravalentes), que pueden producirse fácilmente mediante la expresión recombinante de ácido nucleico que codifica para las cadenas de polipéptido del anticuerpo. El anticuerpo multivalente puede comprender un dominio de dimerización y tres o más sitios de enlace de antígeno. El dominio de dimerización - - preferido comprende (o consiste de) una región Fe o una región de articulación. En este escenario, el anticuerpo comprenderá una región Fe y tres o más sitios de enlace de antígeno de terminación amino para la región Fe. El anticuerpo multivalente preferido en la presente comprende (o consiste de) de tres hasta aproximadamente ocho, pero preferentemente cuatro sitios de enlace de antigeno. El anticuerpo multivalente comprende al menos una cadena de polipéptido (y preferentemente dos cadenas de polipéptido) , en donde la(s) cadena (s) de polipéptido comprende (n) dos o más dominios variables. Por ejemplo, la(s) cadena (s) de polipéptido puede (n) comprender VD1- (XI) n-VD2- (X2) n-Fc, en donde CD1 es un primer dominio variable, VD2 es un segundo dominio variable, Fe es una cadena de polipéptido de una región Fe, XI y X2 representan un aminoácido o polipéptido, y n es 0 o 1. Por ejemplo, la(s) cadena (s) de polipéptido puede (n) comprender: cadena de VH-CH1-flexible enlazador-VH-CHl-Fc región; o cadena de VH-CH1-VH-CH1-Fc . El anticuerpo multivalente en la presente comprende además preferentemente al menos dos (y preferentemente cuatro) polipéptidos de dominio variable de cadena ligera. El anticuerpo multivalente en la presente, por ejemplo, puede comprender de aproximadamente dos hasta aproximadamente ocho polipéptidos de dominio variable de cadena ligera. Los polipéptidos de dominio variable de cadena ligera contemplados en la presente - - comprenden un dominio variable de cadena ligera y, opcionalmente, comprenden además un dominio CL. 8. Fabricación de la Función de Efector Puede ser deseable modificar el anticuerpo de la invención con respecto a la función de efector, e.g., a fin de aumentar la citotoxicidad dependiente del antxgeno mediada por la célula (ADCC) y/o la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) del anticuerpo. Esto puede lograrse introduciendo una o más sustituciones de aminoácido en una región Fe del anticuerpo. Alternativamente, o adicionalmente, puede (n) introducirse residuo (s) cisteina en la región Fe, permitiendo así la formación del enlace disulfuro de intercadena en esta región. El anticuerpo homodimérico asi generado puede tener una capacidad de internalización mejorada y/o una destrucción celular mediada por complemento y citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo (ADCC). Ver Carón et al., J. Ex . Med. 176:1191-1195 (1992) y Shopes B . , J. Immunol . , 148:2918-2922 (1992). Los anticuerpos homodiméricos con actividad anti tumor aumentada también pueden prepararse utilizando reticuladores heterobifuncionales como se describe en olf et al . , Cáncer Researc 53:2560-2565 (1993). Alternativamente, puede fabricarse un anticuerpo que tiene regiones Fe dobles y puede en consecuencia tener lisis de complemento aumentada y capacidades de ADCC. Ver Stevenson et al., Anti-Cancer Drug - - Design 3:219-230 (1989). Para incrementar la vida media en suero del anticuerpo, puede incorporarse un epítope salvaje de enlace de receptor en el anticuerpo (especialmente un fragmento de anticuerpo) como se describe en la Patente de E.U. No. 5,739,277, por ejemplo. Como se utiliza en la presente, el término "epítope salvaje de enlace de receptor" se refiere a un epítope de la región Fe de una molécula IgG (e.g., IgGl, IgG2, IgG3 , o IgG4) que es responsable por incrementar la vida media en suero de la molécula IgG. 9. Inmunoconjugados La invención también concierne a inmunoconjugados que comprenden un anticuerpo conjugado a un agente citotóxico tal como un agente quimioterapéutico, un agente inhibidor del crecimiento, una toxina (e.g., una toxina enzimáticamente activa de origen, bacterial, de hongos, vegetal o animal, o fragmentos de los mismos), o un isótopo radiactivo (i.e., un radioconj gado) . Los agentes quimioterapéuticos útiles en la generación de tales inmunoconjugados se han descrito en lo anterior. Las toxinas enzimáticamente activas y sus fragmentos que pueden utilizarse incluyen cadena A de difteria, fragmentos activos de no enlace de toxina de difteria, cadena A de exotoxina (de Pseudomonas aeruginosa) , cadena A de ricina, cadena A de abrina, cadena A de modecina, alfa-sarcina, proteínas de Aleurites fordii, proteínas de - - diantina, proteínas de Phytolaca americana (PAPI, PAPII y PAP-S) , inhibidor de momordica charantia, curcina, crotina, inhibidor se sapaonar a officinalis, y los tricotecenos . Una variedad de radionúclidos se encuentran disponibles para la producción de anticuerpos radioconjugados . Los ejemplos incluyen 212Bi, 131I, 131In, 90Y, y 18S e. Los conjugados del anticuerpo y el agente citotóxico se producen utilizando una diversidad de agentes bifuncionales de acoplamiento de proteína tales como N-succinimidil-3- (2-piridilditiol) propionato (SPDP) , succinimidil-4- (N-maleimidometil) ciclohexano-1-carboxilato iminotiolano (IT), derivados bifuncionales de imidoésteres (tales como dimetil adipimidato HCL) , esteres activos (tales como disuccinimidil suberato) , aldehidos (tales como glutaraldehído) , compuestos bis-azido (tales como bis (p-azidobenzoil) hexanodiamina) , derivados bis-diazonio (tales como bis- (p-diazoniobenzoil) -etilenodiamina) , diisocianatos (tales como tolueno 2,6-diisocianato) , y compuestos de flúor bis-activos (tales como 1 , 5-difluoro-2 , 4-dinitrobenceno) . Por ejemplo, una inmunotoxina de ricina puede prepararse como se describe en Vitetta et al., Science, 238:1098 (1987). El ácido 1-isotiocianatobencil-3-metildietileno triaminopentaacético marcado con carbono 14 (MX-DTPA) es un agente de guelación ejemplar para la conjugación de radionucleótido al anticuerpo. Ver WO 94/11026.
- - También se contemplan en la presente los conjugados de un anticuerpo y una o más toxinas de molécula pequeña, tales como calicheamicina, maytansinoides, un tricoteno, y CC1065, y los derivados de estas toxinas que tienen actividad de toxina-. Maytansina y maytansinoides En una modalidad preferida, un anticuerpo anti-IL-17A/F (de longitud total o fragmentos) de la invención se conjuga con una o más moléculas maytansinoides. Los maytansinoides son inhibidores mitotóticos que actúan inhibiendo la polimerización de tubulina. La maytansina se aisló primero a partir del arbusto Africano Maytenus serrata (Patente de E.U. No. 3,896,111). Subsecuentemente, se descubrió que ciertos microbios también producen maytansinoides, tales como maytansinol y ésteres de maytansinol C-3 (Patente de E.U. No. 4,151,042). El maytansinol sintético y sus derivados y análogos se describen, por e emplo, en las Patentes de E.U. Nos. 4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,154; 4,362,663; y 4,371,533, cuyas descripciones se incorporan expresamente en la presente por la referencia. Conjugados de Maytansinoide-anticuerpo - - En un intento por mejorar su Indice terapéutico, se han conjugado maytansinas y maytansinoides a anticuerpos que se enlazan específicamente a antígenos de células tumorales. Los inmunoconjugados que contienen maytansinoides y su uso terapéutico se describen por ejemplo, en las Patentes de E.U. Nos. 5,208,020, 5,416,064, y la Patente Europea EP 0 425 235 Bl, cuyas descripciones se incorporan expresamente por la referencia. Liu et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 93:8618-8623 (1996) describe inmunoconjugados que comprenden un maytansinoide designado DM1 enlazado al anticuerpo monoclonal C242 dirigido contra el cáncer colorrectal humano. Se encontró que el conjugado es altamente citotóxico hacia células de cáncer de colon cultivadas, y mostró actividad anti tumoral en un análisis de crecimiento tumoral in vivo. Chari et al., Cáncer Research, 52:127-131 (1992) describe inmunoconjugados en los cuales el maytansinoide se conjugó a través de un enlace disulfuro al anticuerpo murino A7 enlazado a un antígeno en líneas celulares de cáncer de colon humano, o a otro anticuerpo monoclonal murino TA.l que enlaza el oncógeno HER-2/neu. La citotoxicidad del conjugado TA-1-maytansinoide se probó in vitro en la línea celular de cáncer de seno humano SK-BR-3, que expresa 3 x 105 antígenos de superficie HER-2 por célula. El conjugado de droga logró un grado de toxicidad similar para la droga maytansinoide libre, que podría incrementarse incrementando el número de moléculas - - de maytansinoide por molécula de anticuerpo. El conjugado A7-maytansinoide mostró baja citotoxicidad sistémica en ratones . Conjugados de anticuerpo anti-IL-17A/F de polipéptido-maytansinoide (inmunocon ugados) Los conjugados de anticuerpo anti-IL-17A/F-maytansinoide se preparan enlazando químicamente un anticuerpo anti-IL-17A/F a una molécula maytansinoide sin disminuir significativamente la actividad biológica ya sea del anticuerpo o de la molécula maytansinoide. Un promedio de 3-4 moléculas maytansinoide conjugadas por molécula de anticuerpo ha mostrado eficacia en el aumento de la citotoxicidad a células objetivo sin afectar negativamente la función o solubilidad del anticuerpo, aunque se esperaría que incluso una molécula de toxina/anticuerpo aumentara la citotoxicidad sobre el uso de anticuerpo desnudo. Los maytansinoides se conocen bien en la técnica y puede sintetizarse mediante técnicas conocidas o aislarse de fuentes naturales . Los maytansinoides adecuados se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U. No. 5,208,020 y en las otras publicaciones de patente y no patentes referidas anteriormente en la presente . Los maytansinoides preferidos son maytansinol y análogos de maytansinol, modificados en el anillo aromático o en otras posiciones de la molécula de maytansinol, tales como diversos ésteres de maytansinol.
- - Existen muchos grupos de enlace conocidos en la técnica para producir conjugados de anticuerpo-maytansinoide, incluyendo, por ejemplo, los descritos en la Patente de E.U. No. 5,208,020 o la Patente EP 0 425 235 Bl, y Chari et al., Cáncer Research, 52:127-131 (1992). Los grupos de enlace incluyen grupos disulfuro, grupos tioéter, grupos lábiles al ácido, grupos fotolábiles, grupos lábiles a peptidasa, o grupos lábiles a esterasa, como se describe en las patentes antes identificadas, siendo preferidos los grupos disulfuro y tioéter. Los conjugados de anticuerpo y maytansxnoxde pueden producirse utilizando una diversidad de agentes de acoplamiento de protexna bifuncional tales como M-succinimidil-3- (2-piridilditio) ropionato (SPDP) , succinimidil-4- (N-maleimidometil) ciclohexano-1-carboxilato, iminotiolano (IT) , derivados bifuncionales de imidoésteres (tales como dimetil adipimidato HCL) , esteres activos (tales como disuccinimidil suberato) , aldehidos (tales como glutaraldehxdo) , compuestos bis-azido (tales como bis (p-azidobenzoil) hexanodiamina) , derivados bis-diazonio (tales como bis- (p-diazoniobenzoil) -etilenodiamina) , diisocianatos (tales como tolueno 2 , 6-diisocianato) , y compuestos de flúor bis-activos (tales como 1 , 5-difluoro-2 , -dinitrobenceno) . Los agentes de acoplamiento particularmente preferidos incluyen N-succinimidil-3- (2-piridilditio) ropionato (SPDP) - - (Carlsson et al., Biochem. J. 173:723-737
[1978]) y N-succinimid.il-4- (2-piridiltio) pentanoato (SPP) para proporcionar un enlace disulfuro. El enlazador puede unirse a la molécula maytansinoide en diversas posiciones, dependiendo del tipo del enlace. Por ejemplo, puede formarse un enlace de éster mediante la reacción con un grupo hidroxilo utilizando técnicas de acoplamiento convencionales . La reacción puede presentarse en la posición C-3 teniendo un grupo hidroxilo, la posición C-14 modificada con hidroximetilo, la posición C-15 modificada con un grupo hidroxilo y la posición C-20 teniendo un grupo hidroxilo. En una modalidad preferida, el enlace se forma en la posición C-3 de maytansinol o un análogo de maytansinol . Calicheamicina Otro inmunoconjugado e interés comprende un anticuerpo anti-IL-17A/F conjugado a una o más moléculas de calicheamicina. La familia de antibióticos de calicheamicina es capaz de producir rompimientos de ADN de doble cadena en concentraciones sub-picomolares . Para la preparación de conjugados de la familia de calicheamicina, ver patentes de E.U. 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001, 5,877,296 (todas para American Cianamid Company) . Los análogos estructurales de calicheamicina que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, ??1, c¿21 , - - a3t, N-acetil-t?1, PSAG ? ?2? (Hinman et al., Cáncer Research, 53:3336-3342 (1993), Lode et al., Cáncer Research, 58:2925-2928 (1998) y las patentes de E.U. antes mencionadas para American Cianamid) . Otra droga anti tumoral a la que puede conjugarse el anticuerpo es QFA que es un antifolato. Tanto calicheamicina como QFA tienen sitios de acción y no cruzan fácilmente la membrana de plasma. En consecuencia, la absorción celular de estos agentes a través de la internalización mediada por anticuerpo aumenta grandemente sus efectos citotóxicos. Otros agentes citotóxicos Otros agentes anti tumorales que pueden conjugarse a los anticuerpos anti-IL-17A/F de la invención incluyen BC U, estreptozoicina, vincristina y 5-fluoroacilo, la familia de agentes conocidos colectivamente como complejo LL-E33288 descrita en las patentes de E.U. 5,053,394, 5,770,710, así como esperamicinas (Patente de E.U. 5,877,296) . Las toxinas enzimáticamente activas y sus fragmentos que pueden utilizarse incluyen cadena A de difteria, fragmentos activos de no enlace de toxina de difteria, cadena A de exotoxina (de Pseudomonas aeruginosa) , cadena A de ricina, cadena A de abrina, cadena A de modecina, alfa-sarcina, proteínas de Aleurites fordii, proteínas de diantina, proteínas de Phytolaca americana (PAPI, PAPII y PAP-S) , inhibidor de momordica charantia, curcina, crotina, - - inhibidor se sapaonaria officinalis, gelonina, mitogelina, restrictocina, fenomicina, enomicina y los tricotecenos . Ver por ejemplo, O 93/21232 publicada en Octubre 28 de 1993. La presente invención contempla además un inmunocon ugado formado entre un anticuerpo y un compuesto con actividad nucleolitica (e.g., una ribonucleasa o una endonucleasa de ADN tal como desoxirribonucleasa; DNasa) . Para la destrucción selectiva del tumor, el anticuerpo puede comprender un átomo altamente radiactivo. Se encuentra disponible una diversidad de isótopos radiactivos para la producción de anticuerpos anti-IL-17A/F radioconjugados . Los ejemplos incluyen At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153 , Bi212, P32, Pb212 e isótopos radiactivos de Lu. Cuando el conjugado se utiliza para diagnóstico, puede comprender un átomo radiactivo para estudios escintigráficos, por ejemplo tc99m o I123 o una marca giratoria para visualización de resonancia magnética nuclear ( MR) también conocida como imagen de resonancia magnética, mri) , tal como de nuevo yodo-123, yodo-131, indio-111, flúor-19, carbono-13, nitrógeno-15 , oxígeno-17, gadolinio, manganeso o hierro. Las radio marcas u otras pueden incorporarse en el conjugado de modos conocidos. Por ejemplo, el péptido puede biosintetizarse o puede sintetizarse mediante síntesis química de aminoácido utilizando precursores adecuados de aminoácido que implican por ejemplo, flúor-19 en lugar de - - hidrógeno. Las marcas tales como te o I , Re , Re , e In111 pueden unirse a través de un residuo cisteina en el péptido. Itrio-90 puede unirse a través de un residuo lisina. El método IODOGEN (Fraker et al., (1978) Biochem. Biophys . Res. Commun. 80:49-57 puede utilizarse para incorporar yodo-123. "Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy" (Chatal, CRC Press 1989) describe otros métodos en detalle. Los conjugados de anticuerpo y agente citotóxico pueden producirse utilizando una variedad de agentes de acoplamiento de proteína bifuncional tales como N-succinimidil-3- (2-piridilditio) ropionato (SPDP) , succinimidil-4- (N-maleimidometil) ciclohexano-1-carboxilato iminotiolano (IT) , derivados bifuncionales de imidoésteres (tales como dimetil adipimidato HCL) , esteres activos (tales como disuccinimidil suberato) , aldehidos (tales como glutaraldehido) , compuestos bis-azido (tales como bis (p-azidobenzoil) hexanodiamina) , derivados bis-diazonio (tales como bis- (p-diazoniobenzoil) -etilenodiamina) , diisocianatos (tales como tolueno 2 , 6-diisocianato) , y compuestos de flúor bis-activos (tales como 1 , 5-difluoro-2 , 4-dinitrobenceno) . Por ejemplo, puede prepararse una inmunotoxina de ricina como se describe en Vitetta et al., Science 238:1098 (1987). El ácido l-isotiocianatobencil-3-metildietileno triaminopentaacético marcado con carbono 14 (MX-DTPA) es un - - agente de quelación ejemplar para la conjugación de radionucle tido al anticuerpo. Ver WO 94/11026. El enlazador puede ser un "enlazador divisible" facilitando la liberación de la droga citotóxica en la célula. Por ejemplo, puede utilizarse un enlazador lábil al ácido, enlazador sensible a peptidasa, enlazador fotolábil, enlazador dimetilo o enlazador conteniendo disulfuro (Chari et al . , Cáncer Research, 52:127-131 (1992); Patente de E.U. No. 5,208,020). Alternativamente, puede producirse una proteina de fusión que comprende el anticuerpo anti-IL-17A/F y un agente citotóxico, e.g., mediante técnicas recombinantes o síntesis de péptido. La longitud del ADN puede comprender regiones reactivas que codifican para las dos porciones del conjugado ya sea adyacente a otra o separado por una región que codifica para un péptido de enlace que no destruye las propiedades deseadas del conjugado. Aún en otra modalidad, el anticuerpo puede conjugarse a un "receptor" (tal como estreptavidina) para uso en pre-dirección al tumor en donde el conjugado de anticuerpo-receptor se administra al paciente, seguido por el retiro del conjugado no enlazado de la circulación utilizando un agente de despeje y después la administración de un "ligante" (e.g., avidina) que se conjuga a un agente citotóxico (e.g., un radionucleótido). 10. Inmunoliposomas - - los anticuerpos anti-IL-17A/F descritos en la presente también pueden formularse como inmunoliposomas . Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de diversos tipos de lipidos, fosfolípidos y/o surfactante que es útil para el suministro de una droga a un mamífero. Los componentes del liposoma se encuentran dispuestos comúnmente en una formación de bicapa, similar a la disposición de lipidos de las membranas biológicas. Los liposomas que contienen el anticuerpo se preparan mediante métodos conocidos en la técnica tales como los descritos en Epstein et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EUA, 82:3688 (1985); Hwang et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 77:4030 (1980); Pat . de E.U. Nos. 4,485,045, y 4,544,545; y WO 97/38731 publicada en Octubre 23, 1997. Los liposomas con tiempo de circulación aumentado se describen en la Patente de E.U. No. 5,013,556. Los liposomas particularmente útiles pueden generarse mediante el método de evaporación en fase de reversa con una composición de lipidos que comprende fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivada de PEG (PEG-PE) . Los liposomas se extruyen a través de filtros de un tamaño de poro definido para producir liposomas con el diámetro deseado. Los fragmentos Fab' del anticuerpo de la presente invención puede conjugarse a los liposomas como se describe en Martin et al., J. Biol . Chem. , 257:286-288 (1982) a través de una reacción de intercambio disulfuro.
- - Un agente quimioterapéutico se encuentra opcionalmente contenido dentro del liposoma. Ver Gabison et al., J. National Cáncer Inst . , 81(19) :1484 (1989). N. Oligopéptidos de enlace a IL-17A/F Los oligopéptidos que enlazan a IL-17A/F de la presente invención son oligopéptidos que se enlazan, preferentemente específicamente, a un polipéptido IL-17A/F como se describe en la presente. Los oligopéptidos que enlazan a IL-17A/F pueden sintetizarse químicamente utilizando metodología conocida de síntesis de oligopéptido o pueden prepararse y purificarse utilizando tecnología recombinante . Los oligopéptidos que enlazan a IL-17A/F son comúnmente de al menos aproximadamente 5 aminoácidos de longitud, alternativamente al menos aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 aminoácidos de longitud o más, en donde tales oligopéptidos son capaces de enlazarse, preferentemente de manera específica a un polipéptido IL-17A/F como se describe en la presente. Los oligopéptidos de enlace de IL-17A/F pueden identificarse sin experimentación indebida utilizando - - técnicas muy conocidas. A este respecto, se anota que las técnicas para seleccionar bibliotecas de oligopéptidos por oligopéptidos que son capaces de enlazarse específicamente a un polipéptido objetivo son muy conocidas en la técnica (ver, Patentes de E.U. Nos. 5,556,762, 5.750,373, 4,708,871, 4,833,092, 5,223,409, 5,403,484, 5,571,689, 5,663,143; las Publicaciones PCT Nos. WO 84/03506 y WO 84/03564; Geysen et al., Proc. Nati. Acad. Sci . EU7A. , 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. , 82:178-182 (1985); Geysen et al., en Synthetic Peptides as Antigens 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol . Meth. 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol . , 140:611-616 (1988), C irla S. E. et al., (1990) Proc. Nati. Acad. EUA 87:6378; Lowman, H. B. et al., (1991) Biochemistry, 30:10832; Clackson T. et al., (1991) Nature, 352:624; Marks J. D. Et al., (1991), J. Mol . Biol ¦ 222:581; Kang A. S. et al., (1991) Proc. Nati. Acad. Sci . EUA 88:8363, y Smith G. P. (1991) Current Opin. Biotechnol . 2:668) . A este respecto, la visualización de bacteriófago (fago) es una técnica muy conocida que permite seleccionar grandes bibliotecas de oligopéptido para identificar miembro (s) de esas bibliotecas que son capaces de enlazarse específicamente a un objetivo polipéptido. La imagen fago es una técnica mediante la cual se visualizan polipéptidos variantes como proteínas de fusión a la proteína de - - recubrimiento en la superficie de partículas de bacteriófago (Scott, J. K. Y Smith, G. P. (1990) Science 249:386) . La utilidad de la imagen fago se basa en el hecho de que pueden seleccionarse rápida y eficientemente grandes bibliotecas de variantes de proteína selectivamente aleatorizadas (o ADNcs clonados aleatoriamente) para aquellas secuencias que se enlazan a un molécula objetivo con alta afinidad. La imagen de bibliotecas de péptido (Cwirla S. E. et al., (1990) Proc . Nati. Acad. Sci. EUA, 87:6378) o proteína (Lo man, H. B. et al., (1991) Biochemistry, 30:10832; Clackson T. Et al., (1991), Nature, 352:524; Marks, J. D. Et al., (1991), J. Mol. Biol. 222:581; Kang, A. S. et al., (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 88:8363) en fago se ha utilizado para seleccionar millones de polipéptidos u oligopéptidos por unos con propiedades de enlace específicas (Smith, G. P. (1991) Current Opin. Biotechnol . , 2:668). La selección de bibliotecas fago de mutantes aleatorios requiere una estrategia para construir y propagar un gran número de variantes, un procedimiento para purificación por afinidad utilizando el receptor objetivo, y un medio para evaluar los resultados de enriquecimientos de enlace. Patente de E.U. Nos. 5,223,409, 5,403,484, 5,571,689, y 5,663,143. Aunque la mayoría de los métodos de imagen fago han utilizado fago filamentoso, también se conocen los sistemas de imagen fago lamboide (WO 05/34683; E.U. 5,627,024), - - sistemas de imagen fago T4 (Ren, Z-J et al., (1998) Gene 215:439; Shu, Z. (1997) CAN 33:534; Jiang, J. e al., (1997) CAN 128:44380; Ren Z-J et al., (1997) CAN 127:215644; Ren Z-J (1996) Protein Sci. 5:1833; Efimov, V. P. et al., (1995) Virus Genes 10:173) y sistemas de imagen fago T7 (Smith G. F. y Scott, J. K. (1993) Methods in Enzymology, 217, 228-257; E.U. 5,766,905) . Muchas otras mejoras y variaciones del concepto básico de imagen fago se han desarrollado ahora. Estas mejoras aumentan la capacidad de los sistemas de visualización para seleccionar bibliotecas de péptido para enlazarse a moléculas objetivo seleccionadas y para visualizar proteínas funcionales con el potencial de seleccionar estas proteínas por propiedades deseadas . Los aparatos de reacción de combinación para reacciones de imagen fago se han desarrollado ( O 98/14277) y se han utilizado bibliotecas de imagen fago para analizar y controlar interacciones bimoleculares (WO 98/20169; WO 98/20159) y propiedades de péptidos helicoidales restringidos (WO 98/20036) . WO 97/35196 describe un método para aislar un ligante de afinidad en el cual una biblioteca de imagen fago se pone en contacto con una solución en la cual el ligante se enlazará a una molécula objetivo y una segunda solución en la cual el ligante de afinidad no se enlazarás a la molécula objetivo, para aislar selectivamente ligantes de enlace. WO - - 97/46251 describe un método para biopanoramizar una biblioteca de imagen fago aleatoria con un anticuerpo de afinidad purificado y después aislar el fago de enlace, seguido por un proceso de micropanoramización utilizando pozos de microplaca para aislar fago de enlace de alta afinidad. El uso de la protexna A de Staphylococcus aureus como una marca de afinidad también se ha reportado (Li et al., (1998) Mol. Biotech. ):187). O 97/47314 describe el uso de bibliotecas de sustracción de substrato para distinguir especificidades de enzimas utilizando una biblioteca de combinación que puede ser una biblioteca de imagen fago. Un método para seleccionar enzimas adecuadas para su uso en detergentes utilizando imagen fago se describe en la WO 97/09446. Se describen métodos adicionales de selección de proteínas de enlace especificas en las Patentes de E.U. Nos. 5,498,536, 5,432,018 y WO 98/15833. También se describen métodos para generar bibliotecas de péptidos y para seleccionar estas bibliotecas en las Patentes de E.U. Nos. 5,723,286, 5,432,018, 5,580,717, 5,427,908, 5,498,530, 5,770,434, 5,734,018, 5,698,426, 5,763,192, y 5,723,323. O. Moléculas Orgánicas de Enlace a IL-17A/F Las moléculas orgánicas que se enlazan a IL-17A/F son moléculas orgánicas diferentes a los oligopéptidos o anticuerpos como se define en la presente, que se enlazan. - - preferentemente de manera específica, a un polipéptido IL-17A/F como se describe en la presente. Las moléculas orgánicas que se enlazan a IL-17A/F pueden identificarse y sintetizarse químicamente utilizando metodología conocida (ver, e.g., Publicaciones PCT Nos. WO 00/00823 y WO 00/39585) . Las moléculas orgánicas que se enlazan a IL-17A/F son comúnmente de menos de 2000 daltons en tamaño, alternativamente de menos de aproximadamente 1500, 750, 500, 250 o 200 daltons en tamaño, en donde tales moléculas orgánicas capaces de enlazarse, preferentemente de manera específica, a un polipéptidos IL-17A/F como se describe en la presente pueden identificarse sin experimentación indebida utilizando técnicas muy conocidas. A este respecto, se anota que las técnicas para seleccionar bibliotecas de moléculas orgánicas por moléculas orgánicas capaces de enlazarse a un polipéptido objetivo son muy conocidas en la técnica (ver, e.g., Publicaciones PCT Nos. WO 00/00823 y WO 00/39585). Las moléculas orgánicas que se enlazan a IL-17A/F pueden ser, por ejemplo, aldehidos, cetonas, oximas, hidrazonas, semicarbazonas, carbazidas, aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias, hidrazinas N-sustituidas , hidrazidas, alcoholes, éteres, tioles, tioéteres, disulfuros, ácidos carboxílieos, esteres, amidas, ureas, carbamatos, carbonatos, cetales, tiocetales, acétales, tioacetales, aril haluros, aril sulfonatos, alquil haluros, alquil sulfonatos, - - compuestos aromáticos, compuestos heterocíclicos, anilinas, alguenos, alguinos, dioles, amino alcoholes, oxazolidinas , oxazolinas, tiazolidinas , tiazolinas, enaminas, sulfonamidas , epóxidos, aziridinas, isocianatos, sulfonil cloruros, compuestos diazo, cloruros ácidos o lo similar. P . Selección de Anticuerpos Anti-IL-17A/F, Oligopéptidos de Enlace a IL-17A/F y Moléculas Orgánicas de Enlace a IL-17A/F con las Propiedades Deseadas Las técnicas para generar anticuerpos, oligopéptidos y moléculas orgánicas que se enlazan a polipéptidos IL-17A/F se lian descrito en lo anterior. Pueden seleccionarse además anticuerpos, oligopéptidos, u otras moléculas orgánicas con ciertas características biológicas, según se desee . Los efectos inhibidores del crecimiento de un anticuerpo, oligopéptido u otra molécula orgánica anti-IL-17A/F de la invención pueden establecerse mediante métodos conocidos en la técnica, e.g., utilizando células que expresan el polipéptidos IL-17A/F ya sea de manera endógena o después de la transfección con el gen IL-17A/F. Por ejemplo, pueden tratarse líneas celulares de tumor apropiadas y células transfectadas con IL-17A/F con un anticuerpo monoclonal, oligopéptido u otra molécula orgánica anti-IL-17A/F de la invención en varias concentraciones durante algunos días (e.g., 2-7) y colorearse con violeta cristal o - - MTT o analizarse mediante algún otro análisis colorimétrico . Otro método para medir la proliferación sería comparando la absorción de 3H-timidina con las células tratadas en presencia o ausencia del anticuerpo anti-IL-17A/F, oligopéptido de enlace a IL-17A/F o molécula orgánica de enlace a IL-17A/F de la invención. Después del tratamiento, las células se cosechan y se cuantifica la cantidad de radiactividad incorporada en el ADN en un contador de escintilación. Los controles positivos apropiados incluyen el tratamiento de una línea celular seleccionada con un anticuerpo inhibidor del crecimiento conocido por inhibir el crecimiento de esa línea celular. La inhibición del crecimiento de células tumorales in vivo puede determinarse en diversas maneras conocidas en la técnica. preferentemente, la célula tumoral es una que sobreexpresa un polipéptido IL-17A/F. preferentemente, el anticuerpo anti-IL-17A/F, oligopéptido de enlace a IL-17A/F o molécula orgánica de enlace a IL-17A/F inhibirán la proliferación celular de una célula tumoral que expresa IL-17A/F in vitro o in vivo por aproximadamente 25-100% en comparación con la célula tumoral no tratada, más preferentemente, por aproximadamente 30-100%, e incluso más preferentemente por aproximadamente 50-100% o 70-100%, en una modalidad, en una concentración de anticuerpo de aproximadamente 0.5 a 30 mg/ml. La inhibición del crecimiento puede medirse en una - - concentración de anticuerpo de aproximadamente 0.5 a 30 mg/ml o aproximadamente 0.5 nM a 200 nM en cultivo celular, en donde la inhibición del crecimiento se determina de 1-10 días después de la exposición de las células tumorales al anticuerpo . El anticuerpo es inhibidor del crecimiento in vivo si la administración del anticuerpo anti-IL-17A/F a aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal da como resultado la reducción del tamaño del tumor o la reducción de la proliferación celular del tumor dentro de aproximadamente 5 días a 3 meses desde la primera administración del anticuerpo, preferentemente dentro de aproximadamente 5 a 30 días. Para seleccionar un anticuerpo anti-IL-17A/F, oligopéptido de enlace a IL-17A/F o molécula orgánica de enlace a IL-17A/F que induce la muerte celular, puede establecerse la pérdida de la integridad de membrana como se indica por la absorción de, e.g., propidio yoduro (PI) , azul de triptan o 7AAD en relación al control . Puede llevarse a cabo un análisis de absorción de PI en ausencia de células de complemento y de efector inmune. Las células tumorales que expresan el polipéptido IL-17A/F se incuban con medio solo o con medio que contiene el anticuerpo anti-IL-17A/F apropiado (e.g., a aproximadamente 10 mg/ml), oligopéptido de enlace a IL-17A/F o molécula orgánica de enlace a IL-17A/F. Las células se incuban durante un período de tiempo de 3 días.
- - Después de cada tratamiento, las células se lavan y se alicuotan en 35 iwti de tubos de 12 x 75 tapados (1 mi por tubo, 3 tubos por grupo de tratamiento) para el retiro de bultos de células. Los tubos reciben entonces PI (10 mg/ml) . Las muestras pueden analizarse utilizando un citómetro de flujo FACSCAN® y software FACSCONVERT® CellQuest (Becton Dickinson) . Los anticuerpos anti-IL-17A/F, oligopéptidos de enlace a IL-17A/F o moléculas orgánicas de enlace a IL-17A/F que inducen niveles estadísticamente significativos de muerte celular determinados por la absorción de PI pueden seleccionarse como anticuerpos anti-IL-17A/F, oligopéptidos de enlace a IL-17A/F o moléculas orgánicas de enlace a IL-17A/F que inducen la muerte celular. Para seleccionar anticuerpos, oligopéptidos u otras moléculas orgánicas que se enlazan a un epitope en un polipéptido IL-17A/F enlazado por un anticuerpo de interés, puede llevarse a cabo un análisis de bloqueo cruzado de rutina tal como es descrito en Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow y David Lañe (1988) . Este análisis puede utilizarse para determinar so un anticuerpo de prueba, oligopéptido u otra molécula orgánica se enlaza al mismo sitio o epitope que un anticuerpo anti-IL-17A/F conocido. Alternativamente, o adicionalmente, la elaboración del mapa de epitope puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la - - secuencia de anticuerpo puede mutagenxzarse tal como mediante exploración de alanina, para identificar residuos de contacto. El anticuerpo mutante se analiza inicialmente por su enlace con anticuerpo policlonal para asegurar la duplicación apropiada. En un método diferente, los péptidos que corresponden a diferentes regiones de un polipéptido IL-17A/F pueden utilizarse en análisis de competencia con los anticuerpos de prueba o con un anticuerpo de prueba y un anticuerpo con un epitope caracterizado o conocido. Q . Composiciones Farmacéuticas Las moléculas IL-17A/F activas de la invención (e.g., polipéptidos IL-17A/F, anticuerpos anti-IL-17A/F y/o variantes de cada uno) así como otras moléculas identificadas mediante los análisis de selección antes descritos, pueden administrarse para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inmunidad, en forma de composiciones farmacéuticas . Las formulaciones terapéuticas de la molécula de IL-17A/F activa, preferentemente un polipéptido o anticuerpo de la invención, se preparan para almacenamiento mezclando la molécula activa que tiene el grado de pureza deseado con vehículos, excipientes o estabilizadores opcionales farmacéuticamente aceptables, (Remington' s Pharmaceutical Sciences 16a edición, Osol, A. Ed. (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Los - - vehículos, excipientes o estabilizadores aceptables son no tóxicos a receptores en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; preservativos (tales como cloruro de octadecildimetilbencil) amonio, hexametonio cloruro, benzalconio cloruro, bencetonio cloruro; fenol, butil o bencil alcohol; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol ; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos que aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona, aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol ; contraiones formadores de sal tales como sodio; complejos metálicos (e.g., complejos de proteína Zn) ; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™ , PLURONICS™ o polietilen glicol (PEG) . Los compuestos identificados mediante análisis de selección descritos en la presente pueden formularse de manera análoga, utilizando técnicas estándar muy conocidas en la técnica.
- - También pueden utilizarse lipofecciones o liposomas para suministrar la molécula IL-17A/F en células. Cuando se utilizan fragmentos de anticuerpo, se prefiere el fragmento inhibidor más pequeño que se enlaza específicamente al dominio de enlace de la proteína objetivo. Por ejemplo, en base a las secuencias de región variable de un anticuerpo, pueden diseñarse moléculas de péptido que retienen la capacidad de enlazarse a la secuencia de proteína objetivo. Tales péptidos pueden sintetizarse químicamente y/o producirse mediante tecnología de ADN recombinante (ver, e.g., Marasco et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 90:7889-7893
[1993] ) . Las moléculas activas de IL-17A/F pueden también atraparse en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli- (metilmetacilato) , respectivamente, en sistemas coloidales de suministro de drogas (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nano partículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Tales técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edición, Osol, A. Ed. (1980) . Las formulaciones para uso en administración in vivo deben ser estériles. Esto se logra fácilmente mediante - - filtración a través de membranas estériles de filtración. Pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida de las moléculas de IL-17A/P. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el anticuerpo, cuyas matrices se encuentran en forma de artículos configurados, e.g., películas, o microcápsulas . Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo poli (2-hidroxietil-metacrilato) , o poli (vinilalcohol) ) , poliláctidos (Pat. de E. U. No. 3,773,919), copolímeros de ácidos L-glutámico y y-etil-L-glutamato, acetato de etileno vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) , y ácido poli- (D- (-) -3-hidroxibutírico . Aunque los polímeros tales como acetato de etileno-vinilo y ácido láctico-ácido glicólico permiten la liberación de moléculas por hasta 100 días, ciertos hidrogeles liberan proteínas por períodos de tiempo más cortos. Cuando los anticuerpos encapsulados permanecen en el cuerpo durante un largo tiempo, pueden desnaturalizarse o agregarse como resultado de la exposición a la humedad a 37°C, dando como resultado una pérdida de la actividad biológica y posibles cambios en la inmunogenicidad. Pueden - - diseñarse estrategias racionales para la estabilización dependiendo del mecanismo implicado. Por ejemplo, si se descubre que el mecanismo de agregación es la formación del enlace S-S intermolecular a través de intercambio de tio-disulfuro, la estabilización puede lograrse modificando los residuos sulfhidrilo, liofilizando a partir de soluciones acídicas, controlando el contenido de humedad, utilizando aditivos apropiados, y desarrollando composiciones específicas de matriz de polímero. R. Métodos de Tratamiento Se contempla que los polipéptidos, anticuerpos y otros compuestos activos de la presente invención pueden utilizarse para tratar diversas enfermedades y condiciones relacionadas con la inmunidad, incluyendo aquellas caracterizadas por la infiltración de células inflamatorias en un tejido, la estimulación de la proliferación de células T, la inhibición de la proliferación de la célula T, la permeabilidad vascular aumentada o disminuida o su inhibición. Las condiciones o trastornos ejemplares que van a tratarse con los polipéptidos, anticuerpos y otros compuestos de la invención, incluyen, pero no se limitan a, eritematosis lupus sistémica, artritis reumatoide, artritis juvenil crónica, espondiloartropatías , esclerosis sistémica (escleroderma) , miopatías inflamatorias idiopáticas - - (dermatomiosistitis, polimiosistitis) , síndrome de Sjogren, vasculitis sistémica, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmune (pancitopenia inmune, hemoglobinuria nocturna paroxismal) , trombocitopenia autoinmune (púrpura trombocitopénica idiopática, trombocitopenia relacionada con la inmunidad) , tiroiditis (enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocítica juvenil, tiroiditis atrófica) , diabetes mellitus, enfermedad renal mediada por la inmunidad (glomerulonefritis , nefritis tubulointersticial) , enfermedades de desmielacion de los sistemas nerviosos central y periférico tales como esclerosis múltiple, polineuropatia de desmielacion idiopática o síndrome Guillain-Barré, y polineuropatia de desmielacion inflamatoria crónica, enfermedades hepatobiliares tales como hepatitis infecciosa (hepatitis A, B, C, D, E y otros virus no hepatotrópicos) , hepatitis activa crónica autoinmune, cirrosis biliar primaria, hepatitis granulomatosa y colangitis esclerosal, enfermedad intestinal inflamatoria (colitis ulcerativa: enfermedad de Crohn) , enteropatía sensitiva al gluten, y enfermedad de Whipple, enfermedades de la piel autoinmunes o mediadas por la inmunidad incluyendo enfermedades de piel bullous, eritema multiforme y dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, hipersensibilidad a alimentos y urticaria, enfermedades inmunológicas del - - pulmón tales como neumonía eosinófila, fibrosis pulmonar idiopática y neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades asociadas con transplantes incluyendo rechazo al injerto y enfermedad injerto-versus-huésped. En el lupus sistémico eritomatoso, el mediador central de la enfermedad es la producción de anticuerpos auto-reactivos para auto proteínas/tejidos y la subsecuente generación de inflamación mediada por la inmunidad. Los anticuerpos median ya sea directa o indirectamente el daño al tejido. Aunque los linfocitos T no han mostrado encontrarse directamente implicados en el daño al tejido, se requieren linfocitos T para el desarrollo de anticuerpos auto-reactivos. El génesis de la enfermedad es por tanto dependiente del linfocito T. Múltiples órganos y sistemas se afectan clínicamente, incluyendo el riñon, pulmón, sistema musculoesqueletal , mucocutáneo, ojos, sistema nervioso central, sistema cardiovascular. Tracto gastrointestinal, médula espinal y sangre. La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad inflamatoria autoinmune sistémica crónica que implica principalmente la membrana sinovial de múltiples articulaciones con un daño resultante al cartílago articular. La patogénesis depende del linfocito T y se encuentra asociada con la producción de factores reumatoides, auto-anticuerpos dirigidos contra auto IgG, con la resultante - - formación de complejos inmunes que implican altos niveles en el fluido articular y la sangre. Estos complejos en la articulación pueden inducir la marcada infiltración de linfocitos y monocitos en el sinovio y subsecuentes cambios sinoviales marcados; la unión de espacio/fluido si se infiltra por células similares con la adición de numerosos neutrófilos. Los tejidos afectados son principalmente las articulaciones, frecuentemente en un patrón simétrico. Sin embargo, la enfermedad extra articular también se presenta en dos formas principales. Una forma es el desarrollo de lesiones extra-articulares con subsecuente enfermedad progresiva de las articulaciones y típicas lesiones de fibrosas pulmonares, vasculitis, y úlceras cutáneas. La segunda forma de enfermedad extra-articular es el así llamado síndrome de Felty que se presenta posterior en el curso de la enfermedad RA, algunas veces después de que la enfermedad de la articulación se ha vuelto silenciosa, e implica la presencia de neutropenia, trombocitopenia y esplenomegali . Esto puede acompañarse por vasculitis en múltiples órganos con formaciones de infartos, úlceras en piel y gangrena. Los pacientes también desarrollan frecuentemente nodulos reumatoides en las articulaciones afectadas sobre el tejido subcutis; la etapa posterior de los nodulos tiene centros necróticos rodeados por un infiltrado celular inflamatorio mezclado. Otras manifestaciones que pueden presentarse en RA - - incluyen: pericarditis, pleuritis, arteritis coronaria, pneumonitis interstitial , con fibrosis pulmonar, sicca queratoconjuntivitis, y nodulos reumatoides . La artritis juvenil crónica es una enfermedad inflamatoria crónica que comienza frecuentemente a menos de los 16 años de edad. Este fenotipo tiene algunas similitudes con RA; algunos pacientes que son positivos al factor reumatoide se clasifican como artritis reumatoide juvenil, la enfermedad se sub-clasifica en tres categorías principales: pauciarticular, poliarticula , y sistémica. La artritis puede ser severa y es típicamente destructiva y conduce a anquilosis de la articulación y crecimiento retardado. Otras manifestaciones pueden incluir uveitis anterior crónica y amiloidosis sistémica. Las espondiloartropatías son un grupo de trastornos con algunas características clínicas comunes y la asociación común con la expresión del producto del gen HLA-B27. Los trastornos incluyen: espondilitis alquilosante, síndrome re Reiter (artritis reactiva) , artritis asociada con la enfermedad inflamatoria intestinal, espondilitis asociada con psoriasis, espondiloartropatía de inicio juvenil, y espondiloartropatía no diferenciada. Las características distintivas incluyen sacroileítis con o sin espondilitis; artritis inflamatoria asimétrica; asociación con HLA-B27 (un alelo serológicamente definido de el sitio HLA-B de MHC clase - - I) ; inflamación ocular y ausencia de autoanticuerpos asociados con otra enfermedad reumatoide . La célula más implicada como clave para la inducción de la enfermedad es el linfocito CD8+ T, una célula que se dirige al antígeno presentado por moléculas de MHC clase I. las células CD8+ T pueden reaccionar contra el alelo HLA-B27 de MHC clase I como si fueran un péptido externo expresado por moléculas de MHC clase I. Se ha hipotetizado que un epitope de HLA-B27 puede imitar un epitope bacterial u otro antigénico microbial y por tanto inducir la respuesta de las células CD8+ T. La esclerosis sistémica (escleroderma) tiene una etiología desconocida. Una marca de la enfermedad es el endurecimiento de la piel; probablemente éste inducido por un proceso inflamatorio activo. El escleroderma puede ser localizado o sistémico; las lesiones vasculares con comunes y el daño celular endotelial en la microvasculatura es un evento previo e importante en el desarrollo de la esclerosis sistémica; el daño vascular puede ser mediado por la inmunidad. Una base inmunológica se encuentra implicada por la presencia de infiltrados celulares mononucleares en las lesiones cutáneas y la presencia de anticuerpos antinucleares en muchos pacientes. ICAM-1 se encuentra frecuentemente sobre regulado en la superficie celular de fibroblastos en lesiones de la piel, sugiriendo que la interacción de la célula T con estas células puede tener un - - papel en la patogénesis de la enfermedad. Otros órganos implicados incluyen: el tracto gastrointestinal; atrofia del músculo blando y fibrosas dando como resultado una peristalsis/movilidad anormal; riñon; proliferación íntima subendotelial concéntrica que afecta arterias pequeñas arqueadas y arterias interoculares con un resultante bajo flujo sanguíneo cortical renal, que resulta en proteinuria, azotemia e hipertensión; músculo esquelético: atrofia, fibrosis interstitial ; inflamación; pulmón: pneumonitis interstitial y fibrosis interstitial; y corazón: necrosis de banda de contracción, escaras/fibrosis . Las miopatías inflamatorias idiopáticas incluyendo dermatomiosistitis, polimiosistitis y otras son trastornos de inflamación muscular crónica de etiología desconocida que dan como resultado debilidad muscular. El daño/inflamación muscular es frecuentemente simétrico y progresivo. Los autoanticuerpos se encuentran asociados con la mayoría de sus formas. Estos autoanticuerpos específicos de miositis se dirigen contra e inhiben la función de componentes, proteínas y AKNs implicados en la síntesis de proteína. El síndrome de Sjorgen se debe a la inflamación mediada por la inmunidad y la subsecuente destrucción funcional de las glándulas lagrimales y las glándulas salivales . La enfermedad puede asociarse con, o acompañarse de enfermedades inflamatorias del tejido de conexión. La enfermedad se asocia con la producción de autoanticuerpos contra los antigenos Ro y La, ambos de los cuales son complejos pequeños de ARN-proteína. Las lesiones resultan en queratoconjuntivitis sicca, xerostomia, con otras manifestaciones o asociaciones incluyendo cirrosis biliar, neuropatía periférica o sensorial, y púrpura palpable. Las vasculitis sistémicas son enfermedades en las cuales la lesión primaria es la inflamación y el daño subsecuente a los vasos sanguíneos que da como resultado isquemia/necrosis/degeneración a tejidos suministrados por los vasos afectados y una eventual disfunción del órgano final en algunos casos. Las vasculitis también pueden presentar como una lesión secundaria o secuela a otras enfermedades mediadas por la inmunidad/inflamatorias tales como artritis reumatoide, esclerosis sistémica, etc., particularmente en enfermedades también asociadas con la formación de complejos inmunes. Las enfermedades en el primer grupo de vascultilis sistémica incluyen: vasculitis necrozante sistémica: poliarteritis nodosa, angitis alérgica y granulomatosis , poliangiitis ; granulomatosis de Wegner; granulomatosis linfomatoide; y arteritis de célula gigante. Las vasculitis misceláneas incluyen: síndrome del nodo linfático mucocutáneo (MLNS o enfermedad de Kawasaki) , vasculitis CNS aislada, enfermedad de Behet, obliterans tromboangiitis (enfermedad de Buerger) y venulitis necrozante - - cutánea. Se cree que el mecanismo patogénico de la mayoría de los tipos de vasculitis listados se debe principalmente a la deposición de complejos de inmunoglobulina en la pares del vaso y la subsecuente inducción de una respuesta inflamatoria ya sea a través de ADCC, activación de complemento, o ambos. Sarcoidosis es una condición de etiología desconocida que se caracteriza por la presencia de granulomas epiteloides en casi cualquier tejido en el cuerpo; la implicación del pulmón es más común. La patogénesis implica la persistencia de macrófagos y células linfoide en los sitios de la énfermedad con la subsecuente secuela crónica resultante de la liberación de productos local y sistemáticamente activos liberados por estos tipos celulares . La anemia hemolítica autoinmune incluyendo anemia hemolítica autoinmune, pancitopenia inmune, y hemoglobinuria nocturna paroxismal es un resultado de la producción de anticuerpos que reaccionan con antígenos expresados en la superficie de células de sangre roja (y en algunos casos otras células sanguíneas incluyendo también plaquetas) y es un reflejo del retiro de aquellas células recubiertas con anticuerpo a través de lisis mediada por complemento y/o mecanismos mediados por ADCC/Fc-receptor. En la trombicitopenia autoinmune incluyendo púrpura trombocitopénico, y trombocitopenia mediada por inmunidad en otros campos clínicos, la destrucción/retiro de plaquetas se - - presenta como resultado de la unión ya sea de anticuerpo o complemento a las plaquetas y al subsecuente retiro mediante lisis de complemento o mecanismos mediados por Fc-receptor. La tiroiditis incluyendo la enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis juvenil linfocítica y tiroiditis atrópica, son el resultado de una respuesta autoinmune contra antigenos de tiroides con producción de anticuerpos que reaccionan con las proteínas presentes en, y frecuentemente específicas para la glándula tiroides. Existen modelos experimentales incluyendo modelos espontáneos: ratas (ratas BUF y BB) , y pollos (especie de pollo obeso); modelos inducibles: inmunización de animales con tiroglobulina, antígeno microsomal tiroideo (peroxidasa tiroidea) . La diabetes melitus tipo I o diabetes dependiente de insulina es la destrucción autoinmune de células de isleta pancreáticas; esta destrucción se encuentra mediada por autoanticuerpos y células T auto reactivas. Los anticuerpos para insulina o el receptor de insulina también pueden producir el fenotipo de no respuesta a insulina. Las enfermedades renales mediadas por inmunidad, incluyendo glomerulonefritis y nefritis tubulointerstitial, son el resultado del daño mediado por anticuerpo o linfocito T al tejido renal ya sea directamente como resultado de la producción de anticuerpos autorreactivos o células T contra - - antígenos renales, o indirectamente como resultado de la deposición de anticuerpos y/o complejos inmunes en el riñon que son reactivos contra otros antigenos no renales . Por tanto, otras enfermedades mediadas por la inmunidad que dan como resultado la formación de complejos inmunes también pueden inducir enfermedad renal mediada por inmunidad como secuela indirecta. Los mecanismos inmunes tanto directos como indirectos dan como resultado una respuesta inflamatoria que produce/induce el desarrollo de lesión en tejidos renales con el daño a la función del órgano resultante y en algunos casos el progreso a falla renal. Los mecanismos inmunes tanto humorales como celulares pueden implicarse en la patogénesis de las lesiones. Se cree que las enfermedades desmielinantes de los sistemas nerviosos central y periférico, incluyendo esclerosis múltiple; polineuropatía idiopática de desmielación o síndrome Guillain-Barré ; y polineuropatía de desmielación inflamatoria crónica, tienen una base autoinmune y dan como resultado la desmielación del nervio como resultado del daño ocasionado a oligodendrocitos o a la mielina directamente. En la MS existe evidencias que sugieren que la inducción y el progreso de la enfermedad dependen de linfocitos T. La esclerosis múltiple es una enfermedad de desmielación que depende del linfocito T y tiene ya sea un curso de recaída-remisión o un curso crónico - - progresivo. La etiología es desconocida, sin embargo, las infecciones virales, predisposición genética, entorno, y autoinmunidad contribuyen todas. Las lesiones contienen infiltrados de predominantemente linfocito T mediado, células microgliales , y macrófagos de infiltración; los linfocitos CD4+ T son el tipo celular predominante en las lesiones. El mecanismo de la muerte celular de oligodendrocitos y la subsecuente desmielinacion no se conoce pero probablemente se conduce por linfocito T. La enfermedad pulmonar inflamatoria y fibrótica incluyendo, pneumonía eosinófila; fibrosis pulmonar idiopática, y pneumonitis por hipersensibilidad puede implicar una respuesta inmune-inflamatoria desregulada. La inhibición de esa respuesta sería de un beneficio terapéutico . La enfermedad de piel autoinmune o mediada por inmunidad incluyendo, enfermedades de piel bullous, eritema multiforme y dermatitis por contacto se encuentra mediada por auto anticuerpos, cuya génesis es dependiente del linfocito T. La psoriasis es una enfermedad inflamatoria mediada por linfocito T. Las lesiones contienen infiltrados de linfocitos T, macrófagos y células que procesan antígeno y algunos neutrófilos. Las enfermedades alérgicas, incluyendo asma; - - rinitis alérgica; dermatitis atópica; hipersensibilidad a alimentos; y urticaria con dependientes del linfocito T. Estas enfermedades se encuentran predominantemente mediadas por la inflamación inducida por el linfocito T, inflamación mediada por IgE o una combinación de ambas . Las enfermedades asociadas con transplante, incluyendo rechazo al injerto, y la enfermedad de injerto-contra-huésped (GVHD) dependen del linfocito T; la inhibición de la función del linfocito T es mejoradora. Otras enfermedades en las cuales tiene beneficio la intervención de la respuesta inmune y/o inflamatoria son las enfermedades infecciosas incluyendo pero sin limitarse a infección viral (incluyendo pero sin limitarse a SIDA, hepatitis A, B, C, D, E y herpes) infección bacterial, infecciones por hongos, e infecciones protozoales y parasíticas (moléculas (o derivados/agonistas) que estimulan el MLR pueden utilizarse terapéuticamente para aumentar la respuesta inmune a agentes infecciosos) , las enfermedades de inmunodeficiencia (moléculas/derivados/agonistas), que estimulan el MLR pueden utilizarse terapéuticamente para aumentar la respuesta inmune para condiciones heredadas, adquiridas, inducidas por infección (como en la infección VIH), o iatrogénicas (i.e.; como de quimioterapia) inmunodeficiencia y neoplasia. Se ha demostrado que algunos pacientes de cáncer - - humano desarrollan una respuesta de anticuerpo y/o linfocito T a antigenos en células neoplásicas. También se ha demostrado en modelos animales de neoplasia que el aumento a la respuesta inmune puede dar como resultado el rechazo o regresión de ese neoplasma particular. Las moléculas que aumentan la respuesta del linfocito T en el MLR tienen utilidad in vivo para aumentar la respuesta inmune contra neoplasia. Las moléculas que aumentan la respuesta proliferativa al linfocito T en el MLR (o agonistas de molécula pequeña o anticuerpos que afectan el mismo receptor de manera agonista) pueden utilizarse terapéuticamente para tratar cáncer. Las moléculas que inhiben la respuesta del linfocito en el MLR funcionan también in vivo durante la neoplasia para suprimir la respuesta inmune a un neoplasma; tales moléculas pueden expresarse ya sea por las células neoplásticas en sí o su expresión puede inducirse por el neoplasma en otras células. El antagonismo de tales moléculas inhibidoras (ya sea con anticuerpo, antagonistas de molécula pequeña, u otros medios) aumenta el rechazo al tumor mediado por inmunidad. Adicionalmente , la inhibición de moléculas con propiedades pro-inflamatorias pueden tener un beneficio terapéutico en el daño por reperfusión; choque; infarto al miocardio; arteroesclerosis; daño pulmonar agudo; choque hemorrágico; quemaduras; choque sepsis/séptico; necrosis - - tubular aguda; endometriosis ; enfermedad degenerativa de articulaciones y pacreatitis. Losa compuestos de la presente invención, e.g., polipéptidos o anticuerpos, se administran a un mamífero, preferentemente un humano, de acuerdo con métodos comunes, tales como administración intravenosa como un bolo o mediante infusión continua durante un período de tiempo, mediante vías intramuscular, intraperitoneal, intracerebral espinal, subcutánea, intra articular, intra sinovial, inratecal, oral, tópica, o inhalación (intranasal, intrapulmonarmente) . Se prefiere la administración intravenosa o inhalada de polipéptidos y anticuerpos. En terapia inmunoadyuvante, otros regímenes terapéuticos, tales como la administración de un agente anti-cáncer, pueden combinarse con la administración de las proteínas, anticuerpos o compuestos de la presente invención. Por ejemplo, el paciente que va a tratarse con el inmunoadyuvante de la invención puede recibir también un agente anti cáncer (agente quimioterapéutico) o terapia de radiación. Los regímenes de preparación y dosis para tales agentes quimioterapéuticos pueden utilizarse de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes o determinarse empíricamente por el practicante experimentado. Los regímenes de preparación y dosis para tal quimioterapia también se describen en Chemotherapy Service, Ed. , M. C.
- - Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992) . El agente guimioterapéutico puede preceder, o seguir la administración del inmunoadyuvante o puede darse simultáneamente con el mismo. Adicionalmente, puede darse un compuesto anti estrógeno tal como tamoxifén o un anti-progesterona tal como onapristona (ver EP 616812) en dosis conocidas para tales moléculas . Puede ser deseable administrar también anticuerpos contra otros antigenos asociados con enfermedad inmune o asociados al tumor, tales como los anticuerpos que se enlazan a CD20, CDlla, CD18, ErbB2 , EGFR, ErbB3 , ErbB4 o factor vascular endotelial (VEGF) . Alternativamente, o adicionalmente, pueden co-administrarse al paciente dos o más anticuerpos que se enlazan al mismo o a más antigenos diferentes descritos en la presente. Algunas veces, puede ser benéfico administrar también una o más citosinas al paciente. En una modalidad, los polipéptidos IL-17A/F se coadministran con un agente inhibidor del crecimiento. Por ejemplo, el agente inhibidor del crecimiento puede administrarse primero, seguido por un polipéptido IL-17A/F. Sin embargo, se contempla también la administración simultánea o primera administración. Las dosis adecuadas para el agente inhibidor del crecimiento son aquellas utilizadas actualmente y pueden disminuirse debido a la acción combinada (sinergia) del agente inhibidor del - - crecimiento y el polipéptido IL-17A/F. Para el tratamiento o reducción en la severidad de la enfermedad relacionada con la inmunidad, la dosis apropiada de un compuesto de la invención dependerá del tipo de enfermedad que va a tratarse, como se definió anteriormente, la severidad y el curso de la enfermedad, ya sea que el agente se administre para propósitos preventivos o terapéuticos, terapia previa, la historia clínica del paciente y la respuesta al compuesto, y la discreción del médico que lo trata. El compuesto se administra adecuadamente al paciente en una vez o en una serie de tratamientos . Por ejemplo, dependiendo del tipo y la severidad de la enfermedad, aproximadamente 1 mg/kg a 25 mg/kg (e.g., 0.1-20 mg/kg) del polipéptido o anticuerpo es una dosis candidato inicial para la administración al paciente, por ejemplo, por una o más administraciones separadas, o mediante infusión continua. Una dosis diaria típica puede variar desde aproximadamente 1 mg/kg hasta 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores antes mencionados. Para administraciones repetidas durante varios días o más, dependiendo de la condición, el tratamiento se sostiene hasta que se presente una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, pueden ser útiles otros regímenes de dosificación. El progreso de esta terapia se monitorea fácilmente mediante - - técnicas y análisis convencionales. S . Artículos de Manufactura En otra modalidad de la invención se proporciona un artículo de manufactura que contiene materiales (e.g., que comprende una molécula de IL-17A/F) útil para el diagnóstico o tratamiento de los trastornos descritos anteriormente. El artículo de manufactura comprende un envase y una instrucción. Los envases adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los envases pueden formarse de una diversidad de materiales tales como vidrio o plástico. El envase contiene una composición efectiva para el diagnóstico o tratamiento de la condición y puede tener una puerta de acceso estéril (por ejemplo el envase puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un obturador perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica) . El agente activo en la composición es comúnmente un polipéptido o un anticuerpo de la invención. Una instrucción o etiqueta en o asociada con, el envase indica que la composición se utiliza para diagnosticar o tratar la condición seleccionada. El artículo de manufactura puede comprender además un segundo envase que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable tal como salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo - - otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas, e insertos de empaque con instrucciones para su uso. T . Diagnostico y Pronóstico de la Enfermedad Relacionada con Inmunidad Las proteínas de superficie celular tales como las proteínas que se sobreexpresan en ciertas enfermedades relacionadas con la inmunidad, son excelentes objetivos para drogas candidato o tratamiento de enfermedad. Las mismas proteínas en conjunto con las proteínas secretadas codificadas por los genes amplificados en estados de enfermedad relacionada con la inmunidad encuentran un uso adicional en el diagnóstico y pronóstico de estas enfermedades. Por ejemplo, los anticuerpos dirigidos contra los productos de proteína de genes amplificados en esclerosis múltiple, artritis reumatoide, trastorno inflamatorio intestinal, u otra enfermedad relacionada con la inmunidad, pueden utilizarse como diagnósticos o pronósticos. Por ejemplo, los anticuerpos, incluyendo fragmentos de anticuerpo, pueden utilizarse para detectar cualitativamente o cuantitativamente la expresión de proteínas codificadas por genes amplificados o sobreexpresados ("productos marcadores de gen"). El anticuerpo preferentemente se encuentra equipado con una marca detectable, e.g., fluorescente, y el enlace puede monitorearse mediante microscopía luminosa, citometría de - - flujo, fluorometria, u otras técnicas conocidas en la técnica. Estas técnicas, son particularmente adecuadas, si el gen sobreexpresado codifica para una proteina de superficie celular. Tales análisis de enlace se llevan a cabo esencialmente como se describió anteriormente. La detección in situ del enlace de anticuerpo a los productos marcadores del gen puede efectuarse, por ejemplo, mediante inmunoflourescencía o microscopía de inmunoelectrón. Para este propósito, se retira un espécimen histológico del paciente, y se aplica al mismo un anticuerpo marcado, preferentemente colocando el anticuerpo en una muestra biológica. Este procedimiento permite también determinar la distribución del producto marcador del gen en el tejido examinado. Será aparente para los expertos en la técnica que se encuentran fácilmente disponibles una amplia variedad de métodos histológicos para la detección in situ. Los siguientes ejemplos se ofrecen solo para propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención en modo alguno. Todas las referencias a patentes y literatura citadas en la presente especificación se incorporan en la presente por la referencia en su totalidad. EJEMPLOS Los reactivos comercialmente disponibles referidos en los ejemplos se utilizaron de acuerdo con las - - instrucciones del fabricante a menos que se indique de otra manera. La fuente de aquellas células identificadas en los siguientes ejemplos, y a lo largo de la especificación, por los números de acceso ATCC es el American Type Culture Collection, Manassas, VA. EJEMPLO 1 Expresión Recombinante de una Nueva Citosina IL-17 Identificada como IL-17A/F Transfección de células renales humanas 293 con vectores de expresión de ADNc que codifican para IL-17 e IL- 17F Las células renales humanas 293 se transfectaron con cantidades iguales de plásmidos que codifican los genes humanos IL-17, IL-17C, e IL-17F, utilizando un procedimiento de precipitación con fosfato de calcio. Para cada matraz confluente T-150 50%-80%, se mezclaron 50 mg de cada plásmido para formar un precipitado para colocar sobre las células . Un día después de la transfección, se retiró 50_50 F12:DMEM conteniendo FCS al 10%, 5 mM de L-glutamina, penicilina-estreptomicina y se reemplazó con medio PS24 libre de suero y se cultivó durante cuatro días adicionales . Después de cuatro días, el medio acondicionado se recolectó y se centrifugó y se filtró estéril previo a la purificación. Purificación de IL-1 A/¥ recombinante A. Etapa Inicial de Fraccionamiento 1 - - Dos y medio litros de medio IL-17A/F acondicionado de cultivos transitorios de célula renal 293 humana se concentraron y se dializaron contra 20 m de acetato de sodio, pH 5.0, 1 mM de sodio azida (Amortiguador A) utilizando una membrana cortada de 10 kilodalton para un volumen de 480 mililitros, después se aplicó a una columna Pharmacia HiLoad S Sepharose 26/10 a 6 ml/min. La columna se eluyó con un gradiente lineal a Amortiguador B al 100% (20 mM de acetato de sodio, 1 m de NaCl, 1 mM de sodio azida, pH 5.0) a una proporción de 1%/minuto con una proporción de flujo de 6 ml/min recolectando fracciones de 12 mi. Se llevó a cabo un análisis SDS PAGE en las fracciones recolectadas de esta columna. Las proteínas se revelaron con coloración de plata. Los marcadores de masa molecular se marcan para fracciones que contienen gel 25-37 (Figura 2) . las fracciones 31 y 32 contenían una proteína con una masa molecular aparente de aproximadamente 33 kD consistente con IL-17A/F. B. Purificación de IL-17A/F Cuatro mi de la fracción 32 (Figura 2) se acidificaron con ácido trifluoroacético al 0.1% después se aplicaron a 0.5 ml/min a una columna Vydac C4 equilibrada en ácido trifluoroacético al 0.1% (Amortiguador C) y gradiente eluido para Amortiguador D al 100% (ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo al 100%) con un gradiente de tres etapas - - (D al 0-35% durante 10 minutos, D al 0-35% durante 35 minutos, D al 50-100% durante 10 minutos) . La Figura 2 muestra la cromatografía de proteínas eluidas medida a 214 nm y 280 nm. El gradiente de la etapa de acetonitrilo sobrepasa el perfil . Se encontró que la concentración de proteína de la fracción 38 es de 0.536 mg/ml mediante análisis de aminoácido. Se llevaron a cabo análisis de geles, inmunológicos , de secuencia de aminoácidos y de actividad en esta fracción. La fracción 31 y el volumen restante de la fracción 32, del proceso del HiLoad S Sepharose se vaciaron y se dializaron contra el Amortiguador A durante ocho horas utilizando membrana cortada de 10 kD y se pasaron a través de un filtro de 0.2 mieras. Este material se cargó en una columna Mono S equilibrada en Amortiguador A a una proporción de flujo de 1 ml/min y se eluyó con un gradiente de tres etapas al Amortiguador B al 100% (B al 0.30% sobre 10 volúmenes de columna, B al 30-75% sobre 45 volúmenes de columna, B al 75-100% sobre 10 volúmenes de columna) mientras se recolectó 1 ml/fracción. Las fracciones 36-43 se analizaron y se determinaron las concentraciones de protelna mediante análisis de aminoácido. La concentración de las fracciones 31, 32 y 33 fue de 0.258, 0.359 y 0.291 mg/ml respectivamente. Se llevaron a cabo análisis de geles, inmunológicos, de secuencia de aminoácidos, de espectrometría - - de masa y de actividad principalmente en la fracción 32 y 33. Las fracciones generadas mediante cromatografía se analizaron por contenido de IL-17 e IL-17F a través del uso de inmunoanálisis Western. Se utilizó un mg/ml de anticuerpo monoclonal dirigido contra ya sea IL-17 o IL-17F para detectar la presencia ya sea de IL-17 o IL-17F en las muestras . Análisis de Espectrometría de Masa de IL-17A/F Los enlaces de la secuencia de aminoácidos y disulfuro de intercadena de IL-17A/F maduro se determinaron mediante análisis de espectrometría de masa (ver Figura 4a; polipeptido heterodimérico IL-17A/F mostrado con enlaces disulfuro de intercadena e intracadena) . Se detectaron dos enlaces disulfuro de intercadena entre las cadenas de polipéptido IL-17F e IL-17 [entre el residuo 47 IL-17F y el residuo 129 IL-17; y entre el residuo 137 IL-17F y el residuo 33 IL-17, respectivamente (líneas negras en negrita en la Figura 4A) . Adicionalmente, se forman dos enlaces disulfuro de intracadena en cada una de las cadenas de polipéptido de homodímero IL-17 [entre los residuos 102 y 152; y entre los residuos 107 a 154] e IL-17F [entre los residuos 94 y 144; y entre los residuos 99 y 146] (líneas negras claras en la Figura 4?) . los aminoácidos se numeran relativos a · la metionina de inicio en cada cadena de polipéptido precursor (Figura 4A) . La Figura 4B muestra un esquema de los fragmentos de péptido 1L-17A/F conteniendo enlaces disulfuro entre la cadena IL-17 y la IL-17F que se anticipan mediante digestión del IL-17A/F con tripsina [el fragmento #1 de enlace disulfuro IL-17A/F se designa como SEQ ID NO: 7; el fragmento #2 de enlace disulfuro IL-17A/F se designa como SEQ ID NO: 8, respectivamente]. Los aminoácidos contenidos dentro de estos fragmentos se indican y numeran en relación a la metionina de inicio de cada cadena. La masa molecular aproximada calculada de estos fragmentos que se observa mediante espectrometría de masa se muestra en la Figura 4B como 3410.58 Da y 2420.05 Da [fragmentos #1 y #2 de enlace disulfuro IL-17A/F, respectivamente] . Se efectuó el tiempo de desorbción/ionización láser asistido por matriz del mapa del péptido de espectrometría de masa aérea (MALDI-TOF) (Figura 4C) . 55 pmol de IL-17A/F en un amortiguador de 400 ttiM de NaCl, 20 mM de amortiguador NaOAC pH 5 se digirieron durante la noche a 37 °C con tripsina Promega de grado de secuencia. Se efectuó el tiempo de desorbción/ionización láser asistido por matriz del mapa del péptido de espectrometría de masa aérea (MALDI-TOF) con extracción retardada en modo de reflexión de ion positivo utilizando una matriz de 2', 4', 6' -trihidroxiacetofenona . El mapa de péptido resultante contenía picos con [M+H] + = 2420.12 Da por el fragmento #2 y 3410.60 Da por el fragmento #1, consistente con los péptidos - - enlazados por disulfuro (Figura 4C) . Una segunda muestra de alícuota se digirió a un pH 8 seguido por la reducción de enlaces disulfuro con ditiotreitol y la alguilación de grupos sulfhidrilo con yodoacetamida . El espectro MALDI-TOF de esta muestra carecía de los picos en cuestión, soportando su asignación como enlazados por disulfuro. La muestra no reducida se caracterizó además mediante espectrometría de masa de trampa de ion de ionización por electrorrociado de cromatografía líquida (LC-ESI-MS) (Figura 4D) . Los cromatogramas de ion representan (de arriba hacia abajo) el cromatograma total de ion, el cromatograma de ion reconstruido (RIC) del fragmento #2 de enlace disulfuro IL-17A/F [M+2H] 2+, y del fragmento #1 de enlace disulfuro IL-17A/F [M+2H] 3+ . Los picos consistentes de ambos heterodímeros se observaron mientras que no se observaron picos por arriba del ruido de fondo químico en las masas anticipadas de los péptidos homodiméricos indicando así la ausencia de los homodímeros IL-17 o IL-17F. la composición de los heterodímeros enlazados por disulfuro se confirmó entonces mediante espectrometría de masa en serie. La disociación inducida por colisión del precursor doble cargado a m/z 1210.9 correspondió al fragmento #2 de enlace disulfuro IL-17A/F y el precursor de carga triple a m/z 1138.0 corresponde al fragmento #1 de enlace disulfuro IL-17A/F. se observaron los picos de fragmento de las series b- e y-ion - - predichos en el espectro correspondiente. Selección de Biblioteca Fago por Anticuerpos que se Enlazan a IL-17A/F A fin de identificar anticuerpos que se enlazan a IL-17A/F se seleccionó una biblioteca fago de anticuerpos Fab sintéticos. Treinta y cuatro (34) clones independientes que codifican para distintas secuencias de anticuerpos Fab se identificaron, que fueron capaces de mediar el enlace a IL-17A/F. La biblioteca fago de secuencias de anticuerpo humanas se preparó y se seleccionó por Fab específico al antígeno de una manera similar a la previamente descrita (Gerstner R. B., et al., J. Mol. Biol . 321 (5) : 851-62 (2002). Brevemente, el anticuerpo monoclonal humanizado 4D5, anticuerpo anti-HER2, se utilizó como arrastre para construir bibliotecas Fab de visualización fago. Estos Fab se despliegan en el fago de manera monovalente y/o divalente mediante fusión a un zíper de leucina homodimerizable . Para generar diversidad de la biblioteca elegimos aleatorizar residuos CDR de cadena pesada expuesta que también se encontraron altamente diversos en la base de datos abat de secuencias de anticuerpo naturales y de una ruta contigua. Además utilizamos mutagénesis dirigida al sitio con codones degenerados adaptados para generar diversidad de aminoácido que imita el repertorio natural inmune en cada sitio CDR. Primero, se permitió una diversidad limitada de dos CDR de - - cadena pesada Hl y H2, de la misma longitud que Herceptin, mientras que H3 se diseñó para tener alta degeneración con una longitud variando de 7 a 19. Todos los anticuerpos generados de la selección de la biblioteca inicial tienen una cadena ligera idéntica. Puede generarse IgG o Fab de longitud total mediante clonación en una sola etapa del dominio de cadena variable en vectores que proporcionan la secuencia de región constante de isotipo específico deseada. Para mejorar adicionalmente la afinidad de enlazadores de la biblioteca de cadena pesada, puede emplearse una aleatorizacion de segunda etapa de las CDRs de cadena ligera. La secuencia de aminoácidos de la región del dominio variable de las cadenas pesadas que contiene las tres (3) CDRs [H1-H3] de Fab que se enlaza a IL-17A/F se muestra en la Figura 6. Se muestra la alineación de una región de la secuencia de aminoácidos predicha de 34 clones Fab que codifican para distintas secuencias de cadena pesada de anticuerpo que son capaces de enlazarse a IL-17A/F. Las tres regiones de CDR de cadena pesada se indican como CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3 , respectivamente se encuentran sombreadas. La SEQ ID NO correspondiente para cada clon es como sigue: Clon #1 = SEQ ID NO: 9; Clon #2 = SEQ ID NO: 10; Clon #3 = SEQ ID NO: 11; Clon #4 = SEQ ID NO: 12; Clon #5 = SEQ ID NO: 13; Clón #6 = SEQ ID NO : 14 ; Clón #7 = SEQ ID NO: 15; Clón #8 = SEQ ID NO: 16; Clón #9 =SEQ ID NO: 17; Clón #10 = SEQ ID NO: 18; - - Clon #11 = SEQ ID NO: 19; Clon #12 = SEQ ID NO: 20; Clon #13 = SEQ ID NO:21; Clon #14 = SEQ ID NO:22; Clon #15 = SEQ ID NO: 23; Clón #16 = SEQ ID NO: 24; Clón #17 = SEQ ID NO: 25; Clón #18 = SEQ ID NO: 26; Clón #19 = SEQ ID NO: 27; Clón #20 =SEQ ID NO:28; Clón #21 = SEQ ID NO:29; Clón #22 = SEQ ID NO:30; Clón #23 = SEQ ID NO: 31; Clón #24 = SEQ ID NO: 32; Clon #25 = SEQ ID NO:33; Clón #26 = SEQ ID NO:34; Clón #27 = SEQ ID NO:35; Clón #28 = SEQ ID NO: 36; Clón #29 = SEQ ID NO: 37; Clón #30 = SEQ ID NO:38; Clón #31 = SEQ ID NO:39; Clón #32 = SEQ ID NO: 40; Clón #33 = SEQ ID NO -.41; Clón #34 = SEQ ID NO: 42, respectively.
Adicionalmente, las secuencias ADN de codificación correspondientes para cada uno de los treinta y cuatro (34) clones se muestran en la Tabla 7 abajo (SEQ ID NO: 43 a SEQ ID NO: 76, respectivamente) .
Tabla 7 SEQ ID NO: 43: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTGATTCCGCTATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTGGGATTACTCCTTATAGCGGTTATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCAAAAGA GGCCCGCGAGGGCTACGACGTCGGCTACGCTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO : 44 : TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTGATTCCTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTGAAATTTCTCCTCCTGGCGGCGATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG - - CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTCT CTTGTGGTGGTGGGACGGGGCTATGGACTACTGGGGTCAA - - SEQ ID NO: 45: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTAATACTTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTGTTATTACTCCTTATGGCGGTGCTACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCAAGAGA GAGTATGTGGAGTAAGTTCGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO : 6 : TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAATAGTTCTGCTATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTTATATTACTCCTGATAACGGTGATACT AACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAATAGCTGAGGATACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGCGG CCACGGCAACTTCTACGGTACCTGGGCGGCTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 47: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTGGTTCTGATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTATATTAATCCTTATGGCGGTTCTACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGC GTACGAGATGTGGTACGTTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 48: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTAATTCCTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTGTTATTACTCCTTCTAGCGGTTCTACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGA GGTCTTCCCCGACATCGGGGACTGCAGCAACGCCTACTGCTACGCTATGGACTACTGGGGT CAA - - SEQ ID NO: 49: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTAGTACTTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTCTCCTTATAGCGGTTATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGA GGTGGGGTGGGGGGACTCGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 50: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTGGTTCTTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTGGGATTTATCCTTATGACGGTTATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGA GGCCGAGGGGCTGTACCAGTCCGGGATCTACGACGCGGGTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 51: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTAGTTACTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTATCCTGCTGACGGTGCTACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGG GTCCTACTTCGGGGGCTACGATATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO : 52 : TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAATGATTCTGATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTATTATTTATCCTTATGACGGTTATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCAAGAAG CAACCTGGACAACAACTTGTTCGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 53: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAATGGTTACTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTGATATTAATCCTAATGGCGGTTCTACT AACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACGTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGC CTACCGGTGCGGCGGGCTCGCCGACTGGGCCGGGGCTATGGACTACTGGGGTCAA - - SEQ ID NO:54: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTGGTTCTTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTATTATTACTCCTTCTGGCGGTAATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGA GGTCTTCGCCGTGTCGACCGCCGGCTACCCCTGGGTTATGGACTACTGGGGTCAA - - SEQ ID NO : 55 : TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGATTCTTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTTCTATTACTCCTTATAACGGTAATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGCAG GGGGGAGTCCGACGAGGCCTACGCCGCGGTTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 56: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTAGTTCCGATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTACTATTAATCCTGCTAGCGGTTCTACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGCGG CGCCAACAGCAGCTTCTACGCGCTCCAGTACGTTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 57: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGATAATTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTTGGATTTCTCCTTATAGCGGTTATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAAGACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGA GACCCTCTTCTACGACAAGGACCAGTACTCCTACGTTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 58: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTAGTTCTTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTCTCCTTATAGCGGTTATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGA GGGGCTCCTGCGGTGGGGCTACGCTATGGACTACTGGGGTCAA ID NO: 59: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGATAATGGGATACACTGGGTGCG - - TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTTGGATTACTCCTACTAGCGGTTATACT AACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGCGA CGGGGACACCTGGAAGTGGGACGCCCCGTACGTTATGGACTACTGGGGTCAA - - SEQ ID NO: 60: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTAATACTTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTCTCCTTATAGCGGTTATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGACCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGCGA GATCTTGCTGGACTACGGTTCCGCGGGCTACGCTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 61: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTAGTACCTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTGTTATTACTCCTACTAACGGTTCTACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGCGA GGTGTGGTGGTGGGGCGACGGCCACGGCTACGTTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 62: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTAGTTCTGCTATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTGGGATTACTCCTGCTAGCGGTTATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGCTC GCCCGGCGGGGTGTTCGTCGACGGCGGGGTTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 63: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAATAGTACTGATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTAGGATTAATCCTTCTGGCGGTTCTACT AACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTAC CAGCGCGTACACCACGTGGGCGGTCGACTGGTTCATCGGCTACGTTATGGACTACTGGGGT CAA - - SEQ ID NO: 64: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGGTTACGGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTCTCCTTCTAACGGTTATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTCG CGTCAGCTACTACGTCTACAGGCACGACTGGGTCAGGGGCTACGTTATGGACTACTGGGGT CAA - - SEQ ID NO: 65: TTGTGCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGATACCTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTGTTATTACTCCTTATGGCGGTTATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCAAGAGA CGGGGGCTTCTTCGATTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 66: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTGATTCCTCTATACACTGGGTGCG TCAGGCCGCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTTTATTTATCCTACTAGCGGTTCTACT TACTATGCCAATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCACGTGC CTCGTACGGGGTGAGCAAGTGGACCTTTGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 67: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGGTTACGGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTCTCCTTCTAACGGTTATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCATACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTCG CGTCAGCTACTACGTCTACAGGCACGACTGGGTCAGGGGCTACGTTATGGACTACTGGGGT CAA SEQ ID NO: 68: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGGTACTTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTCTCCTTATAGCGGTTATACT AACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCAAGAGA GGCCCGCTCCTCGTTGAGCGCGGACTACGCTATGGACTACTGGGGTCAA - - SEQ ID NO: 69: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGATAATTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTCTCCTTATAGCGGTTATACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTGA GTCCGGCTTCTCCGCGTGCAACACGCGGGCGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAA - - SEQ ID NO: 70: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGATTCTTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTTCTATTACTCCTTATAACGGTAATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGCAG GGGGGAGTCCGACGAGGCCTACCCCGCGGTTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 71: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTAGTACCGCTATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTACTCCTTATGACGGTTATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACTAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTAC GTGGTTCACGCTGGCCTCGGCTATGGAACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 72: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTACTGGTAATGGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTTCTCCTACTAACGGTTCTACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTAG GGTCGACTACCAGGTCTACCACGACCGCTTCGAGGAGGGGTACGCTATGGACTACTGGGGT CAA SEQ ID NO: 73: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAATAGTTATTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTTGGATTTCTCCTGATAACGGTGCTACT AACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTAA GTTCTGGGGCTGGGACTGGGGGGGTATGGACTACTGGGGTCAA - - SEQ ID NO : 74 : TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTGATTCTTATATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTGATATTACTCCTACTGACGGTTATACT GACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTAA CTTGATGTGGTGGGACTCGTCGGCTATGGACTACTGGGGTCAA - - SEQ ID NO: 75: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAGTGATTCTGGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGGTTTTATTTATCCTAATGGCGGTTCTACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCTCGTAT GTCGTTGATCGGGTTCTCGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAA SEQ ID NO: 76: TTGTCCTGTGCAGCTTCTGGCTTCACCATTAATAGTACCTGGATACACTGGGTGCG TCAGGCCCCGGGTAAGGGCCTGGAATGGGTTGCTTGGATTAATCCTTATAACGGTTCTACT TACTATGCCGATAGCGTCAAGGGCCGTTTCACTATAAGCGCAGACACATCCAAAAACACAG CCTACCTACAAATGAACAGCTTAAGAGCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTGCAAGAGA CTTGTACGACTACGACATCGGCTTCGACTACTGGGGTCAA Análisis en ba.se a Células - IL-17A/F induce la producción de IL-8 e IL-6 Las fracciones aisladas de la etapa de purificación del Vydac C4 antes descrita (Figura 3) se analizaron por la capacidad de IL-17A/F para inducir la producción de IL-8. Las fracciones se analizaron mediante incubación con células TK-10 durante 24 horas (0.033 microlitros de Fracción/ml del medio de cultivo celular) . El medio acondicionado se recolectó entonces y se llevaron a cabo mediciones de la concentración de IL-8 e IL-6 en cada fracción mediante ELISA. Se encontró que la fracción 38 tuvo una robusta actividad. La concentración de proteina de la fracción 38 se encontró de 0.537 mg/ml mediante análisis de aminoácido. Se llevaron a cabo análisis de geles, inmunológicos , de secuencia de - - aminoácidos y de actividad en esta fracción (Figura 3) . Alternativamente, la fracción 31 y el volumen restante de la fracción 32, del proceso del HiLoad S Sepharose se vaciaron y se dializaron contra el Amortiguador A durante ocho horas utilizando membrana cortada de 10 kD y se pasaron a través de un filtro de 0.2 mieras. Este material se cargó en una columna Mono S equilibrada en Amortiguador A a una proporción de flujo de 1 ml/min y se eluyó con un gradiente de tres etapas al Amortiguador B al 100% (B al 0.30% sobre 10 volúmenes de columna, B al 30-75% sobre 45 volúmenes de columna, B al 75-100% sobre 10 volúmenes de columna) mientras se recolectó 1 ml/fracción. Las fracciones 26-43 se analizaron y se determinaron las concentraciones de proteína mediante análisis de aminoácido. Se identificó IL-17A/F puro en las fracciones 31-33 como una sola proteína con una masa molecular aparente de 30.35 kD. Las concentraciones de las fracciones 31, 32 y 33 fueron de 0.258, 0.359 y 0.291 mg/ml respectivamente. Los análisis de gel y de secuencia de proteínas mostraron que este material es idéntico al IL-17A/F purificado por la columna C4 (anterior) . Las curvas de respuesta a la dosis comparando la inducción de IL-8 e IL-6 mediante IL-17A/F e IL-17F se muestran en la Figura 5. IL-17A/F, IL-17 e IL-17F se incubaron con células TK-10 a las concentraciones indicadas durante 24 horas. El medio TK-10 acondicionado se recolectó y se analizó mediante ELISA IL-8 y - - ELISA IL-6. Discusión La co-expresión del ARNm para IL-17 e IL-17F conduce a secretar una nueva especie de proteína que es capaz de enlazarse tanto con ciertos anticuerpos capaces de enlazarse a IL-17 como con ciertos anticuerpos capaces de enlazarse a IL-17F. Esta nueva especie de proteína se designa en la presente como interleucina-17A/F (IL-17A/F) . esta especie no se observa cuando las células renales humanas 293 se producen para expresar ya sea IL-17 o IL.17F en aislamiento. El medio acondicionado de células transfectadas se inmunoprecipitó (IP) utilizando anticuerpos capaces de reconocer IL-17 (campos 1-5) o IL-17F (campos 6-10) como se muestra en la Figura 1A y la Figura IB. Las proteínas inmunoprecipitadas se disolvieron entonces mediante inmunoanálisis Western y se inmunizaron con anticuerpos para IL-17 (Figura 1A) o IL-17F (Figura IB) . La detección de IL-17A/F se indica en el campo 8 de la Figura 1A y en el campo 3 de la Figura IB por la presencia de IL-17 en el complejo dimérico con IL-17F. la masa molecular de esta especie, determinada mediante SDS-PAGE de no reducción es de aproximadamente 30-35 kD consistente con la especie comprendida de una molécula de IL-17 y una molécula de IL-17F unidas mediante enlace covalente. La existencia de esta nueva especie (IL-17A/F) puede también reconocerse como una - - proteína de movilidad electroforática distinta de la observada cuando IL-17 o IL-17F se expresan en aislamiento. Como tal, esta nueva especie puede visualizarse también sin el uso de anticuerpos mediante el uso de otros métodos de detección de proteína tales como las técnicas convencionales de coloración de proteínas . La existencia de una nueva especie de proteína producida por co-expresión de IL-17 e IL-17F se observó también disolviendo las proteínas secretadas presentes en el medio acondicionado con cromatografía de fase de reversa. La comparación de las fracciones de proteína observadas de las proteínas secretadas producidas por células que co-expresan IL-17 e IL-17F con los patrones observados con células que producen IL-17 o IL-17F reveló la presencia de una especie adicional de proteína. Esta especie de proteína, IL-17A/F se purificó y aisló a homogeneidad mediante cromatografía de columna (Figuras 2 y 3) . La proteína purificada funcionó como una sola banda de aproximadamente 30-35 kD determinada por SDS-PAGE de no reducción (Figura 3A) . sin embargo, bajo condiciones de reducción se revelaron dos bandas claramente distintas con una masa molecular aparente de aproximadamente 15-18 kD (no mostrada). De este modo, IL-17A/F es un dímero covalente . Un medio independiente para establecer la composición de la nueva proteína, análisis de secuencia de péptido de - - terminación , indicó también claramente que el IL-17A/F aislado contiene tanto péptidos IL-17 como IL-17F (Figura 3B) . Las secuencias de péptido detectadas son idénticas a la secuencia contenida dentro del extremo determinación N de IL-17 e IL-17F (Figura 3C) . El inmunoanálisis Western indicó que esta nueva especie de proteína también es capaz de interactuar tanto con un anticuerpo capaz de enlazarse a IL-17 como con un anticuerpo capaz de enlazarse a IL-17F. Cada una de estas observaciones y la distinta masa molecular de la nueva especie de proteína aislada sugiere que la proteína aislada IL-17A/F es una nueva especie de proteína comprendida de una asociación covalente de IL-17 e IL-17F. La existencia y localización de los enlaces disulfuro que enlazan las cadenas de IL-17 e IL-17F de IL-17A/F se caracterizaron además por el uso de espectrometría de masa. La posición de enlaces disulfuro dentro de IL-17A/F se muestra en esquema en la Figura 4A. Dos enlaces disulfuro de intercadena enlazan las cadenas de IL-17 e IL-17F. la digestión de IL-17A/F con tripsina se esperaría que produjeran dos distintos fragmentos de péptido conteniendo los enlaces disulfuro de intercadena (fragmentos #1 y #2 de enlace disulfuro de IL-17A/F; SEQ ID Nos: 7 y 8 respectivamente. Estos péptidos se muestran esquemáticamente (Figura 4B) junto con la masa molecular predicha respectiva. Estos péptidos se observaron por tiempo de - - desorbción/ionización láser asistida por matriz de espectrometría de masa aérea (MALDI-TOF) (Figura 4C) y mediante espectrometría de masa de trampa de ion de ionización por electrorrociado de cromatografía líquida (LC-ESI-MS) (Figura 4D) . Los picos de péptido correspondientes a homodímeros de IL-17 o IL-17F no se detectaron indicando que el IL-17A/F purificado se comprendió de heterodímeros covalentes de cadenas de IL-17 e IL-17F y no contenían niveles detectables de homodímeros de IL-17 o de IL-17F. Adicionalmente, los anticuerpos que se enlazan a IL-17A/F se han identificado seleccionando una biblioteca fago de anticuerpos Fab sintéticos. Treinta y cuatro (34) clones independientes que codifican para distintas secuencias de anticuerpos Fab se identificaron, que fueron capaces de mediar el enlace a IL-17A/F. La secuencia de aminoácidos de la región del dominio variable de las cadenas pesadas que contiene las tres (3) CDRs [H1-H3] de Fab que se enlaza a IL-17A/F se muestra en la Figura 6. Se muestra la alineación de una región de' la secuencia de aminoácidos predicha de 34 clones Fab que codifican para distintas secuencias de cadena pesada de anticuerpo que son capaces de enlazarse a IL-17A/F. Las tres regiones de CDR de cadena pesada se indican como CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3 , respectivamente se encuentran resaltadas en amarillo. Las secuencias de aminoácidos correspondientes para cada uno de los treinta y cuatro (34) - - clones se identifican como SEQ ID NOS: 9-42. Adicionalmente, las secuencias ADN de codificación correspondientes para cada uno de los treinta y cuatro (34) clones se muestran en la Tabla 7 abajo (SEQ ID NO: 43 a SEQ ID NO: 76, respectivamente) . De este modo, se han identificado los anticuerpos específicos que se enlazan selectivamente al nuevo complejo heterodimérico de IL-17A/F que pueden servir para modular la actividad de esta nueva citosina. IL-17A/F se analizó por la capacidad de estimular una respuesta proinflamatoria utilizando la linea celular renal humana TK-10 (Figura 5) . Esta línea celular responde tanto a IL-17 como a IL-17F mediante producción de IL-8. IL-17A/F también indujo robustamente la producción de IL-8 en esta línea celular (Figura 5A) . De manera interesante, se observó que IL-17A/F tiene una única potencia que difiere de la de IL-17 o IL-17F. la diferencia en la actividad difiere de IL-17 e IL-17F por aproximadamente un orden de magnitud en cada caso. La sustancialmente mayor actividad de IL-17A/F que de IL-17F en este análisis sugiere que el IL-17A/F puede comprender un componente crítico de la actividad de citosina que resulta del producto de gen IL-17F. Esta única potencia puede permitir que la molécula posea distinto rango de acciones in vivo. IL-17A/F también indujo la producción de IL-6 a partir de esta línea celular (Figura 5B) . Adicionalmente, es probable que IL-17A/F pueda poseer - - características adicionales no presentes ni en IL-17 ni en IL-17F como resultado de esta nueva composición heterodimérica que puede alterar la cinética y utilización de subunidades de receptor in vivo, dando como resultado consecuencias biológicas únicas . Ejemplo 2 Identificación de una Nueva Citosina IL-17 Producida en Células T Humanas Activadas Se describe en la presente por primera vez una nueva citosina IL-17 humana (identificada en la presente como IL-17A/F) siendo naturalmente producida en células humanas activadas de linfocito T. El aislamiento y activación de células de linfocito T se llevó a cabo y se detectó la producción de IL-17A/F y se midió cuantitativamente mediante ELISA de IL-17A/F como se demuestra abajo: Aislamiento y Activación de Células T Humanas Se diluyó sangre humana recién extraída heparinizada (0.5 ml/50 ce) de un donante sano normal a 1:1 con salina fisiológica, después se colocó sobre Medio de Separación de Linfocitos LSM (ICM) y se centrifugó como se recomienda por el fabricante (ICN) . Los linfocitos mononucleares recuperados se colocaron en placas en matraces de cultivo de tejido en RPMI completo (RPMI, FCS al 10%, 2 nm de L_glutamina, Penicilina/Estreptomicina (GIBCO) ) , durante una hora a 37 grados C para reducir monocitos . Los - - sobrenadantes se centrifugaron para granular las células restantes. Se aislaron entonces linfocitos T mediante selección negativa utilizando un equipo de aislamiento de célula T CD4+ (MACS) . Para activar los linfocitos T aislados, se recubrieron matraces de cultivo de te ido con 5 mg/ml cada uno de anti-CD3 (BD Science) y anti-CD28 (BD Bioscience) en PBS durante la noche a 4 grados C. Después de retirar el medio de recubrimiento, los linfocitos T humanos aislados se colocaron en placas en RPMI completo a una densidad aproximada de 2 millones de células por milímetro del medio . Las muestras del medio se recolectaron a varios puntos de tiempo después de colocar en placas y analizarse por IL-17A/F mediante ELISA. Los sobrenadantes no activados de control se recolectaron de los sobrenadantes celulares de matraces no recubiertos con anti-CD3 y anti-CD28. Medición ELISA de la Producción de IL-17A/F Humano en Células T Humanas Activadas con Anti-CD3/AntiCD28 Se midieron los niveles de IL-17A/F mediante ELISA. Se diluyó IL-17 anti-humano de ratón en amortiguador de recubrimiento (0.05 M de amortiguador de carbonato de sodio, pH 9.6) y se recubrió en placas de microtitulación de 96 pozos (Nunc) , durante 12-15 horas a 2-8°C. Todas las etapas subsecuentes se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Se bloqueó el enlace no especifico vaciando los pozos y agregando amortiguador de bloqueo (PBS, BSA al 0.5%, 10 ppm - - de Proelin 300) . Después de incubación por 1 hora, los pozos se lavaron con amortiguador de lavado (PBS, Tween 20 al 0.05%, 10 ppm de Proclin 300). Se diluyeron los estándares de referencia de IL-17A/F humano y las muestras en amortiguador de análisis (PBS, BSA al 0.5%, Tween 20 al 0.05%, 10 ppm de Proclin 300) se agregaron después. Después de 2 horas de incubación, los pozos se lavaron con amortiguador de lavado. El IL-17F anti-humano de ratón biotinilado, diluido en amortiguador de análisis, se agregó y se dejó incubar durante 1 hora. Después de lavar las placas con amortiguador de lavado, se agregó estreptavidina (peroxidasa horseradish) (Amersham) , diluida en amortiguador de análisis, y se dejó incubar durante 1 hora. Después de lavar las placas con amortiguador de lavado, se agregó la solución de substrato, TMB (tetra metil bencidina) -Peroxidasa ( & D Systems) . Se detuvo el revelado del color agregando 2 N de ácido sulfúrico. Las placas se leyeron entonces en un lector de placa de microtitulación (SLT) a 450 nm con un espacio sustraído a 540 nm. Se utilizó un programa de ajuste de curva de cuatro parámetros para generar una curva estándar, y se derivaron concentraciones muestra mediante interpolación de la porción lineal de la curva. IL-17A e IL-17F se incluyeron como controles en el ELISA para ilustrar la especificidad del análisis para IL-17A/F (Figura 12) . Resultados - - Los resultados de las mediciones de ELISA de la producción de IL-17A/F se muestran en la Figura 11. Estos estudios demostraron la producción de una nueva citosina IL-17A/F a partir de células de linfocito T humanas activadas con anti-CD3/anti-CD28 en comparación con células T humanas no activadas en donde no se detectó producción de IL-17A/F. Estos resultados muestran por primera vez la presentación natural de una nueva citosina que se produce y se libera en respuesta a la activación de linfocitos T humanos. Adicionalmente, la especificidad del análisis ELISA se demostró observando cantidades casi equivalentes de IL-17A/F en tres muestras (#31-#33) al analizarse en paralelo. Se detectaron cantidades insignificantes de IL-17A o IL-17F en este ELISA específico para IL-17A/F (Figura 12) . Los estudios descritos en la presente tanto en el Ejemplo 1 como 2, establecen que el IL-17A/F humano recombinante es una nueva citosina distinta, distinguible del IL-17 e IL-17F humano en análisis tanto de estructura de proteina como de actividad en base a célula. A través del uso de IL-17A/F humano recombinante purificado como estándar, se desarrolló un ELISA específico para IL-17A/F humano (mostrado en la Figura 11) . A través del uso de este ELISA específico, la expresión inducida de IL-17A/F humano se detectó confirmando que IL-17A/F se produce naturalmente a partir de células T humanas activadas en cultivo. Por tanto, - - el IL-17A/F es una nueva citosina distinta, detectable como un producto natural de células T humanas activadas aisladas, cuya forma recombinante se ha caracterizado, tanto en análisis de estructura de proteína como en base a célula, como diferente y distinguible de las citosinas relacionadas. Esta nueva citosina puede actuar para modular la actividad de IL-17 in vivo, actuando como inhibidor competitivo en sitios de enlace para IL-17 u otras citosinas relacionadas. IL-17A/F también puede modular la actividad de otras citosinas relacionadas mediante sub regulación de los sitios de enlace para la misma y/o sitios de enlace para otras citosinas relacionadas. IL-17A/F puede exhibir actividad a través de adaptadores intracelulares o moléculas de indicación que actúan para afectar su propia actividad de indicación o la de otras citosinas relacionadas. XL-17A/F tiene la capacidad de afectar el empare amiento de receptores y co-receptores encontrados en la superficie de células o dentro del compartimento intracelular . De este modo, estos estudios proporcionan e identifican un nuevo estimulante inmune (i.e., IL-17A/F) que pueden reforzar el sistema inmune para responder a un antígeno particular que puede no haber sido inmunológicamente activo previamente. Como tal, el estimulante inmune recientemente identificado tiene aplicaciones clínicas importantes. Se han identificado otros estimulantes inmunes - - conocidos tales como IL-12. [ver Gubler et al., PNAS 88, 4143 (1991)] . En una prueba reciente de vacuna contra el cáncer, los investigadores de la Universidad de Chicago y Genetics Institute (Cambridge, ??) se basaron en la actividad estimuladora inmune de IL-12, para el tratamiento de melanoma. [Peterson et al., Journal of Clinical Oncology 21 (12). 2342-48 (2003)]. Extrajeron células de sangre blanca circulante conteniendo uno o más marcadores de células de melanoma, aislaron el antígeno y lo regresaron a los pacientes. Normalmente, los pacientes no tendrían una respuesta inmune a sus propios antigenos humanos . Los pacientes se trataron entonces con diferentes dosis de IL-12, un estimulante inmune capaz de inducir la proliferación de células T que se han co estimulado mediante células dendriticas. Debido al efecto estimulante inmune de IL-12, el tratamiento proporcionó resultados superiores en comparación con el trabajo más reciente, en donde las propias células dendriticas de los pacientes se prepararon a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) , tratadas con antígenos, después se cultivaron in vitro y se regresaron al paciente para estimular la respuesta anticáncer. [Thurner et al., J. Exp. Med. 190 (11), 1669-78 (1999)]. De manera similar, esta nueva citosina IL-17A/F o sus agonistas, encontrarían en consecuencia una utilidad práctica como estimulante inmune, mientras que se esperaría - - que las moléculas que inhiben la actividad de IL-17A/F (antagonistas) encontraran utilidad práctica cuando se desea la inhibición de la respuesta inmune, tal como en enfermedades auto inmunes . De este modo, los anticuerpos para este nueva citosina que ya sea imitan (anticuerpos agonistas) o inhiben (anticuerpos antagonistas) las actividades inmunológicas de IL-17A/F poseen cualidades terapéuticas. Las pequeñas moléculas que actúan para inhibir la actividad de esta nueva citosina tienen también usos terapéuticos potenciales. EJEMPLO 3 Uso de IL-17A/F como sonda de hibridación El siguiente método describe el uso de una secuencia de nucleótidos que codifica para IL-17A/F como una sonda de hibridación. El ADN que comprende la secuencia de codificación de IL-17A/F maduro de longitud total como se describe en la presente se emplea como una sonda para seleccionar ADNs homólogos (tales como los que codifican para variantes de origen natural de IL-17A/F) en bibliotecas de ADNc de tejido humano o bibliotecas genómicas de tejido humano. La hibridación y el lavado de los filtros que contienen cualquiera de las bibliotecas de ADNs se llevan a cabo bajo las siguientes condiciones de alta rigidez. La hibridación de la sonda radiomarcada derivada de IL-17A/F a - - los filtros se lleva a cabo en una solución de formamida al 50%, 5x SSC, SDS al 0.1%, pirofosfato de sodio al 0.1%, 50 mM de fosfato de sodio, pH 6.8, 2x de solución de Denhardt, y dextran sulfato al 10% a 42 °C durante 20 horas. El lavado de los filtros se lleva a cabo en una solución acuosa de 0. lx de SSC y SDS al 0.1% a 42°C. Los ADNs que tienen una identidad de secuencia deseada con el ADN que codifica para el IL-17A/F de secuencia natural de longitud total pueden identificarse entonces utilizando técnicas estándar conocidas en la técnica. EJEMPLO 4 Expresión de IL-17A/F en E. coli Este ejemplo ilustra la preparación de una forma no glicosilada de polipéptidos IL-17A/F mediante expresión recombinante en E. coli. La secuencia de ADN que codifica para un polipéptido IL-17A/F se amplifica inicialmente utilizando iniciadores de PCR seleccionados . Los iniciadores deben contener sitios de enzima de restricción que corresponden a los sitios de enzima de restricción en el vector de expresión seleccionado. Puede emplearse una diversidad de vectores de expresión. Un ejemplo de un vector adecuado es pBR322 (derivado de E. coli; ver Bolívar et al., Gene, 2:95 (1977)) que contiene genes para resistencia a ampicilina y tetraciclina . El vector se digiere con enzima de restricción - - y se desfosforila . Las secuencias PCR amplificadas se ligan entonces en el vector. El vector incluirá preferentemente secuencias que codifican para un gen resistente al antibiótico, un promotor trp, un guía poliHis (incluyendo los primeros seis codones STII, secuencia poliHis, y sitio de división de enterocinasa) , la región de codificación del polipéptido IL-17A/F, terminación de transcripción lambda, y un gen argü. La mezcla de ligación se utiliza entonces para transformar una especie de E. coli utilizando los métodos descritos en Sambrook et al., supra. Los transformadores se identifican por su capacidad para crecer en placas LB y se seleccionan las colonias resistentes al antibiótico. El ADN plásmido puede aislarse y confirmarse mediante análisis de restricción y secuencia de ADN. Los clones seleccionados pueden crecer durante la noche en un medio de cultivo líquido tal como caldo LB suplementado con antibióticos . El cultivo nocturno puede utilizarse subsecuentemente para inocular un cultivo a gran escala. Las células crecen entonces a una densidad óptica deseada, durante lo cual se acciona el promotor de expresión. Después de cultivar las células durante varias horas más, las células pueden cosecharse por centrifugación. El gránulo celular obtenido por la centrifugación puede solubilizarse utilizando varios agentes conocidos en la - - técnica, y la proteina IL-17A/F solubilizada puede purificarse entonces utilizando una columna de guelado de metal bajo condiciones que permiten el estrecho enlace de la proteína . Los polipéptidos IL-17A/F pueden expresarse en E. coli en una forma marcada de poliHis, utilizando el siguiente procedimiento. El ADN que codifica para el polipeptido IL-17A/F se amplifica inicialmente utilizando iniciadores de PCR seleccionados . Los iniciadores contendrán sitios de enzima de restricción que corresponden a los sitios de enzima de restricción en el vector de expresión seleccionado, y otras secuencias útiles que proporcionan un inicio de translación eficiente y confiable, rápida purificación en una columna de quelado de metal, y retiro proteolítico con enterocinasa. Las secuencias amplificadas por PCR, marcadas con poliHis se ligan entonces en un vector de expresión, que se utiliza para transformar un huésped de E. coli en base a la especie 52 (W3110 fuhA(tonA) Ion galE rpoHts (htpRts) clpP(lacIg). Los transformadores crecen primero en LB conteniendo 50 mg/ml de carbencilina a 30°C con agitación hasta alcanzar un O. D. 600 dde 3-5. Los cultivos se diluyen entonces 50-100 veces en medio CRAP (preparado mezclando 3.57 g de ( H)2S0 , 0.71 g de citrato de sodio 2H20, 1.07 g de KC1, 5.36 g de extracto de levadura Difco, 5.36 g de Sheffield hycase SF en 500 mL de agua, así como 110 mM de MPOS, pH 7.3, glucosa al 0.55% - - (peso/volumen) y 7 mM de MgS04) y crecen durante aproximadamente 20.30 horas a 30°C con agitación. Las muestras se retiran para verificar la expresión mediante análisis SDS-PAGE, y el cultivo en bruto se centrifuga para granular las células. Los granulos de células se congelan hasta su purificación y re-duplicación. La pasta de E. coli de fermentaciones de 0.5 a 1 L (gránulos de 6-10 g) se resuspende en 10 volúmenes (peso/volumen) en 7 M de guanidina, 20 mM de Tris, amortiguador pH 8. Se agrega sulfito de sodio sólido y tetrationato de sodio para producir concentraciones finales de 0.1 M y 0.02 M, respectivamente, y la solución se agita durante la noche a 4°C. Esta etapa da como resultado una proteína desnaturalizada con todos los residuos cisteína bloqueados por sulfitolización. La solución se centrifuga a 40,000 rpm en un Beckman Ultracentrifuge durante 30 min. El sobrenadante se diluye con 3-5 volúmenes de amortiguador de columna de quelado de metal (6 M de guanidina, 20 mM de Tris, pH 7.4) y se filtra a través de filtros de 0.22 mieras para clarificar. El extracto clarificado se carga en una columna de quelado de metal de 5 mi Qiagen Ni-NTA equilibrada en el amortiguador de columna de quelado de metal . La columna se lava con amortiguador adicional conteniendo 50 mM de imidazolo (Calbiochem, grado Utrol) , pH 7.4. La proteína se eluye con amortiguador conteniendo 250 mM de imidazolo. Las - - fracciones que contiene la proteína deseada se depositan y se almacenan a 4°C. Se estima la concentración de proteína por su absorbencia a 280 nm utilizando el coeficiente de extinción calculado en base a su secuencia de aminoácidos. Las proteínas se re-duplican diluyendo las muestra lentamente en amortiguador de re-duplicado recién preparado consistiendo de: 20 mM de Tris, pH 8.6, 0.3 M de NaCl, 2.5 M de urea, 5 mM de cisteína, 20 mM de glicina y 1 mM de EDTA. Los volúmenes re-duplicados se seleccionan de modo que la concentración final de proteína sea de entre 50 a 100 microgramos/ml . La solución re-duplicada se agita suavemente a 4°C durante 12-36 horas. La reacción re-duplicada se atenúa mediante la adición de TFA hasta una concentración final de 0.4% (pH de aproximadamente 3) . Antes de la purificación adicional de la proteína, la solución se filtra a través de un filtro de 0.22 mieras y se agrega acetonitrilo hasta una concentración final de 2-10%. La proteína reduplicada se cromatografía en una columna de fase de reversa Poros Rl/H utilizando un amortiguador móvil de TFA al 0.1% con elución con un gradiente de acetonitrilo de 10 a 80%. Los alícuotas de las fracciones con absorbencia A280 se analizan en geles de SDS poliacrilamida y las fracciones que contienen proteína homogénea re-duplicada se depositan. Generalmente, las especies apropiadamente re-duplicadas de la mayoría de las proteínas se eluyen a las más bajas - - concentraciones de acetonitrilo dado que aquellas especies son las más compactas con sus interiores hidrófobos protegidos de la interacción con resina de fase de reversa. Las especies agregadas se eluyen comúnmente a concentraciones de acetonitrilo mayores . Además de disolver las formas no duplicadas de proteínas de la forma deseada, la etapa de fase de reversa retira también la endotoxina de las muestras. Las fracciones que contienen el polipéptido IL-17A/F duplicado deseado se depositan y el acetonitrilo se retira utilizando una corriente suave de nitrógeno dirigida a la solución. Las proteínas se formulan en 20 mM de Hepes, pH 6.8 con 0.14 M de cloruro de sodio y manitol al 4% mediante diálisis o mediante filtración en gel utilizando G25 resinas Superfine (Pharmacia) equilibradas en el amortiguador de firmulación y filtradas de manera estéril . EJEMPLO 5 Expresión de IL-17A/F en células de mamífero Este ejemplo ilustra la preparación de una forma potencialmente glicosilada de polipéptidos IL-17A/F mediante expresión recombinante en células de mamífero. El vector pRK5 (ver EP 307, 247, publicada en Marzo 15 de 1989) , se emplea como el vector de expresión. Opcionalmente, el ADN de IL-17A/F se liga en pR 5 con enzimas de restricción seleccionadas para permitir la inserción del ADN de IL-17A/F utilizando métodos .de ligación tales como los - - descritos en Sambrook et al., supra. El vector resultante se llama pRK5-IL-17A/F. En una modalidad las células huésped seleccionadas pueden ser células 293. Las células humanas 293 (ATCC CCL 1573) crecen para confluencia en placas de cultivo de tejido en un medio tal como DMEM suplementado con suero fetal bovino y opcionalmente, componentes nutritivos y/o antibióticos. Aproximadamente 10 mg de ADN pRK5-IL-17A/F se mezclan con aproximadamente 1 mg de ADN que codifica para el gen VA ARN [Thimmappaya et al., Cell, 31:543 (1982)] y se disuelven en 500 mi de 1 mM de Tris-HCl, 0.1 mM de EDTA, 0.227 de M CaC12. A esta mezcla se agregan, por goteo, 500 mi de 50 mM de HEPES (pH 7.35), 280 mM de NaCl, 1.5 mM de NaP04 , y se deja formar un precipitado durante 10 minutos a 25°C. El precipitado se suspende y se agrega a las células 293 y se deja reposar durante aproximadamente cuatro horas a 37 °C. El medio de cultivo se aspira y se agregan 2 mi de glicerol al 20% en PBS durante 30 segundos. Las células 293 se lavan entonces con medio libre de suero, se agrega medio fresco y las células se incuban durante aproximadamente 5 días. Aproximadamente 24 horas después de las transfecciones , el medio de cultivo se retira y se reemplaza con medio de cultivo (solo) o con medio de cultivo conteniendo 200 mCí/ml de 35S. cisterna y 200 mCi/Ml de 35S .metionina . después de una incubación de 12 horas, el - - medio acondicionado se recolecta, se concentra en un filtro giratorio y se carga en un gel SDS al 15%. El gel procesado puede secarse y exponerse a película durante un periodo de tiempo seleccionado para revelar la presencia del polipéptido IL-17A/F. los cultivos que contienen células transfectadas pueden experimentar incubación adicional (en medio libre de suero) y el medio se analiza en bioanálisis seleccionados. En una técnica alternativa, el IL-17A/F puede introducirse en células 293 transitoriamente utilizando el método de dextran sulfato descrito por Somparyrac et al., Proc. Nati. Acad. Sci . 12:7575 (1981). Las células 293 crecen a su máxima densidad en un matraz giratorio y se agregan 700 mg de ADN pRK5-IL-17A/F . las células se concentran primero del matraz giratorio mediante centrifugación y se lavan con PBS. El precipitado de ADN-dextran se incuba en el gránulo celular durante cuatro horas. Las células se tratan con glicerol al 20% durante 90 segundos, se lavan con medio de cultivo de tejido, y se re-introducen en el matraz giratorio conteniendo medio de cultivo de tejido, 5 mg/ml de insulina bovina y 0.1 mg/ml de transferrina bovina. Después de aproximadamente cuatro días, el medio acondicionado se centrifuga y se filtra para retirar células y desechos. La muestra conteniendo el polipéptido IL-17A/F expresado pueden concentrarse entonces y purificarse mediante cualquier método seleccionado, tal como diálisis y/o - - cromatografía de columna. En otra modalidad, los polipéptidos IL-17A/F pueden expresarse en células CHO. El pRK5-IL-17A/F puede transfectarse en células CHO utilizando reactivos conocidos tales como CaP04 o DEAE-dextran. Como se describió anteriormente, los cultivos celulares pueden incubarse, y el medio reemplazarse con medio de cultivo (solo) o un medio conteniendo una radiomarca tal como 35S-metionina . Después de determinar la presencia del polipéptido IL-17A/F, el medio de cultivo puede reemplazarse con medio libre de suero. Preferentemente, los cultivos se incuban durante aproximadamente 6 días, y después el medio acondicionado se cosecha. El medio que contiene el polipéptido IL-17A/F expresado puede concentrarse entonces y purificarse mediante cualquier método seleccionado. El IL-17A/F marcado con epítope puede expresarse también en células CHO huésped. El IL-17A/F puede subclonarse del vector pRK5. El inserto de subclon puede experimentar PCR para fusionar en marco con una marca e epítope seleccionada tal como una marca poliHis en un vector de expresión de Baculovirus. El inserto IL-17A/F marcado con poli-His puede entonces subclonarse en un vector conducido por SV40 conteniendo un marcador de selección tal como DHFR para la selección de clones estables. Finalmente, las células CHO pueden transfectarse (como se describió - - anteriormente) con el vector conducido por SV40. El marcado puede llevarse a cabo, como se describió anteriormente para verificar la expresión. El medio de cultivo conteniendo el IL-17A/F expresado marcado con poli-His puede entonces concentrarse y purificarse mediante cualquier método seleccionado, tal como por cromatografía de afinidad Niquelado . Los polipéptidos IL-17A/F también pueden expresarse en CHO y/o células CHO mediante un procedimiento de expresión transitorio o en células CHO mediante otro procedimiento estable de expresión. La expresión estable en las células CHO se lleva a cabo utilizando el siguiente procedimiento. Las proteínas se expresan como una estructura IgG (inmunoadhesina) , en la cual las secuencias de codificación para las formas solubles (e.g., dominios extracelulares) de las proteínas respectivas se fusionan a una secuencia IgGl de región constante conteniendo la articulación, dominios CH2 y CH3 , y/o como forma marcada con poli-His. Después de la amplificación PCR, los ADNs respectivos se subclonan en un vector de expresión CHO utilizando técnicas estándar como se describe en Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, Unidad 3.16, John Wiley and Sons (1997) . Los vectores de expresión CHO se construyen para tener sitios de restricción compatibles 50 y - - 3' del ADN de interés para permitir el conveniente cierre de los ADN's. El vector utilizado en las expresión de las células CHO es como se describe en Lucas et al., Nucleic. Acid Res., 24:9 (1774-1779 (1996), y utiliza el promotor/ mej orador más anterior SV40 para dirigir la expresión del ADNc de interés y la dihidrofolato reductasa (DHFR) . La expresión de DHFR permite permite la selección para el mantenimiento estable del pl smido seguido de la transfección . Doce microorganismos del ADN de plásmido deseado se introducen en aproximadamente 10 millones de células CHO utilizando reactivos de transfección comercialmente disponibles (Quiagen) , Dosper® o Fugene® (Boehringer Mannheim) . Las células se desarrollan como se describe en Lucas et al., supra. Aproximadamente 3 x 107células se congelan en una ampula para desarrollo y producción posterior como se describe abajo. Las ámpulas que contienen el ADN de plásmido se descongelan al colocarlas en baño de agua y se mezclan por torbellino. Los contenidos se pipetean en un tubo de centrífuga que contiene 10 mis de medio y se centrifugan a 100 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se aspira y las células se resuspenden en 10 mi de medio selectivo (0.2 µt? de PS20 filtrado con 0.2 µp? al 5% de suero bovino fetal no filtrado) . Las células entonces se ponen en alícuotas en un - - extractor centrifugo de 100 mi que contiene90 mi de medio selectivo. Después de 1-2 días, las células se transfieren en un extractor centrifugo de 250 mi filtrado con 150 mi de medio de crecimiento selectivo y se incuban a 37°C. Después de otros 2.3 días se siembran extractores centrífugos de 250 mi, 500 mi y 2000 mi con 3 x 105 células/ml. El medio de las células se intercambia con medio fresco mediante centrifugación y resuspensión en medio de producción. Aunque puede emplearse cualquier medio de CHO adecuado, un medio de producción descrito en la Patente de E.U: No. 5,122,469, expedida el 16 de Junio de 1992, puede utilizarse actualmente. Un extractor centrífugo de producción de 3 litros se siembra en 1.3 x 106 células/ml. En el día 0, el pH del número de células se determina. En el día 1, el extractor centrífugo se muestrea y se empieza a burbujear con aire filtrado. En el día 2, el extractor centrífugo se muestrea, la temperatura se desplaza a 33 °C, y se toman 30 mi de 500 g/1 de glucosa y 0.6 mi de antiespumante (e.g., emulsión de polidimetilsiloxano al 35%, Emulsión de Grado Médico Dow Corning 365) . A través de la producción el pH se ajusta según sea necesario para mantenerlo aproximadamente a 7.2. Después de 10 días o hasta que la viabilidad caiga por debajo de 70%, el cultivo celular se cosecha por centrifugación y se filtra a través de un filtro de 0.22 µt?. El filtrado ya sea que se almacene a 4°C o se carga - inmediatamente en columnas para purificación. Para las construcciones etiquetadas con poli-His, las proteínas se purifican utilizando una columna Ni-NTA (Quiagen) . Antes de la purificación, se agrega imidazol al medio condicionado a una concentración 5 mM. El medio condicionado se bombea en una columna de 6 mi de Ni-NTA equilibrado en Hepes 20 mM, pH 7.4, amortiguador conteniendo NaCl 0.3 M e imidazol 5 mM a una tasa de flujo de 4-5 ml/min. a 4°C. Después de cargar, la columna se lava con amortiguador de equilibración adicional y la proteina se eluye con amortiguador de equilibración conteniendo imidazol 0.25 M. La proteína altamente purificada se desala subsecuentemente en un amortiguador de almacenamiento conteniendo Hepes 10 mM, NaCl 0.14 M y manitol al 4%, pH 6.8, con una columna de 25 mi de G25 Superfine (Pharmacia) y se almacena a -80 °C. Las construcciones de Inmunoadhesina (conteniendo Fe) se purifican a partir del medio condicionado como sigue. El medio condicionado se bombea en una columna de 5 mi de Proteina A (Pharmacia) que se ha equilibrado en amortiguador de fosfato de Na 20 mM, pH 6.8. Después que se carga, la columna se lava extensivamente con amortiguador de equilibración antes de la elusión con ácido cítrico 100 mM, pH 3.5. La proteína eludía se neutraliza inmediat mente al recolectar fracciones de 1 mi en tubos que contienen 275 µ? - 3 - de amortiguador Tris 1M, pH 9. La proteína altamente purificada se desala subsecuentemente en amortiguador de almacenamiento como se describió arriba para las proteínas etiquetadas con poli-His. Se valora la homogeneidad mediante geles de poliacrilamida SDS al secuenciar aminoácidos N-terminal por degradación Edman. EJEMPLO 6 Expresión de IL-17A/F en levadura El siguiente método describe la expresión recombinante de polipéptidos IL-17A/F en levadura. Primero, los vectores de expresión en levadura se construyen para la producción o secreción intracelular de IL-17A/F a partir del promotor ADH2/GAPDH. El ADN que codifica el polipéptido IL-17A/F y el promotor se insertan en sitios de enzima de restricción adecuados en el plásmido seleccionado para la expresión intracelular directa del polipéptido IL-17A/F. Para la secreción, el ADN que codifica para IL-17A/F puede clonarse en el plásmido seleccionado junto con el ADN que codifica para el promotor ADH2/GAPDH, un péptido de señal nativo de IL-17A/F u oto péptido de señal de mamífero, o, por ejemplo, un factor alfa de levadura o señal secretora inversa/secuencia guía, y las secuencias enlazadora (si es necesario) para la expresión de IL-17A/F. Las células de levadura, tal como la cepa de levadura AB110, pude entonces transformarse con los plásmidos - - de expresión descritos arriba y se cultivan en medio de fermentación seleccionado. El sobrenadante de la levadura transformada se analiza por precipitación con ácido tricloroacético al 10% y la separación por SDS-PAGE, seguido por la tinción de los geles con tinción de Comassie Blue. Los polipéptidos recombinantes IL-17A/F pueden aislarse subsecuentemente y purificarse al retirar las células de levadura del medio de fermentación mediante centrifugación y después concentración del medio utilizando filtros de cartucho seleccionados. El concentrado que contiene el polipéptido IL-17A/F puede purificarse adicionalmente utilizando resinas de cromatografía de columna seleccionadas . EJEMPLO 7 Expresión de IL-17A/F en Células de Insecto Infectadas con Baculovirus El siguiente método describe la expresión recombinante de los polipéptidos IL-17A/F en células de insecto infectadas con Baculovirus. La secuencia que codifica para IL-17A/F se fusiona corriente arriba de una etiqueta de epitope contenido dentro de un vector de expresión de Baculovirus. Tales etiquetas de epitope incluyen las etiquetas pol-His y etiquetas de inmunoglobulina (similares a las regiones FC de IgG) . Puede emplearse una variedad de plásmidos, incluyendo plásmidos - - derivados de plásmidos comercialmente disponibles tales como pVL1393 (Novagen) . Brevemente, la secuencia que codifica para IL-17A/F o la porción deseada de la secuencia de codificación de IL-17A/F tal como la secuencia que codifica para el dominio extracelular de una proteína de transmembrana o la secuencia que codifica para la proteína madura si la proteína extracelular se amplifica por PCR con iniciadores complementarios a las regiones 5' y 3'. El iniciador 5' puede incorporar sitios de enzimas de restricción flanqueados (seleccionados) . El producto se digiere entonces con las enzimas de restricción seleccionadas y se subclonan en el vector de expresión. El baculovirus recombinante se genera al cotransfectar el plásmido anterior y el ADN del virusBaculoGold™ (Pharmingen) en células de Spodoptera frugiperda ("Sf9") (ATCC CRL 1711) utilizando lipofectina (comercialmente diponible de GIBCO-BRL) . Después de 4 - 5 días de incubación a 28°C, los virus relacionados se cosechan y se utilizan para amplificaciones adicionales. La infección viral y la expresión de proteína se realizan como se describe por O'Reilley et al., Baculovirus expresión vectors : A Laboratory Manual, Oxford: Oxford University Press (1994) . El IL-17A/F etiquetado con poli-His expresado puede purificarse entonces, por ejemplo, por cromatografía de afinidad de Ni+quelado como sigue. Los extractos se preparan - - a partir de células recombinates Sf9 infectadas con virus como se describe por Rupert et al., Nature , 362 : 175-179 (1993) . Brevemente, las células Sf9 se lavan, resuspenden en amortiguador sonificado (25 mi de Hepes, pH 7.9; MgCl2 12.5 mM; glicerol al 10%; NP-40 al 0.1%; KC1 0,4 M) , y sonificado dos veces durante 20 segundos en hielo. El sonicado se despeja por centrifugación, y el sobrenadante se diluye 50 veces en el amortiguador de carga (50 mM fosfato, 300 mM NaCl, 10% glicerol, pH 7.8) y se filtra a través de un filtro de 0.45 µt?. Se prepara una columna de agarosa de Ni2+-NTA (comercialmente disponible de Qiagen) con un volumen de lecho de 5 mi, se lava con 25 mi de agua y se equilibra con 25 mi de amortiguador de carga. El extracto celular filtrado se carga sobre la columna a 0.5 mi por minuto . La columna se lava hasta la línea basal A2so con amortiguador de carga, en cuyo punto la recolección de la fracción se inicia. A continuación, la columna se lava con un segundo amortiguador de lavado (50 mM fosfato; 300 mM NaCl, 10% glicerol, pH 6.0) el cual eluye la proteína no específicamente unida. Después de alcanzar de nuevo la línea basal ?28?, la columna se desarrolla con de 0 a 500 mM gradiente de imidazol en el amortiguador de lavado secundario. Se recolecta y analizan un mi de fracciones mediante SDS-PAGE y se tiñe con plata o se realiza la inmunotransferencia Western con Ni2+-NTA-conjugado a fosfatasa alcalina (Qiagen) . Las fracciones que - - contienen IL-17A/F etiquetado con Hisi0-eluido se agrupan y dializan contra el amortiguador de carga. Alternativamente, puede realizarse la purificación de la IL-17A/F etiquetada con IgG (o etiquetada con Fe) utilizando técnicas de cromatografía conocidas, incluyendo por ejemplo, cromatografía de columna de Proteína A o Proteína G. EJEMPLO 8 Preparación de Anticuerpos que se enlazan a IL-17A/F Este ejemplo ilustra la preparación de anticuerpos monoclonales que se enlazan específicamente a IL-17A/F. Las técnicas para producir los anticuerpos monoclonales se conocen y se describen en la técnica, por ejemplo, en Goding, supra. Los inmunógenos que pueden emplearse incluyen los polipéptidos IL-17A/F purificados, las proteínas de fusión que contienen los polipéptidos IL-17A/F y las células que expresan los polipéptidos IL-17A/F recombinantes sobre la superficie celular. La selección del inmunógeno puede hacerse por técnico experto sin experimentación indebida. Los ratones, tales como BLAB/c se inmunizan con el inmunógeno IL-17A/F emulsionado en adyuvante de Freund completo y se inyectan subcutánemamente o intraperitonealmente en una cantidad de 1-100 microgramos. Alternativamente, el inmunógeno se emulsifica en adyuvante - - MPL-TDM ( ibi Immunochemical Research, Hamilton, MT) y se refuerzan 10 a 12 días después con inmunógeno adicional emulsificado en el adyuvante seleccionado. A continuación, durante varias semanas, los ratones también pueden reforzarse con inyecciones de inmunización adicional. Las muestras de suero pueden obtenerse periódicamente de los ratones por sangrado retro-orbital para análisis ELISA para detectar anticuerpos anti- IL-17A/F. Después que se ha detectado un titulo de anticuerpos adecuado, los animales "positivos" para los anticuerpos pueden inyectarse con una inyección intravenosa final de IL-17A/F. De tres a cuatro días después los ratones se sacrifican y se cosechan las células del bazo. Las células del bazo se fusionan entonces (utilizando polietilen glicol al 35%) para una línea celular de mieloma murino seleccionada tal como P3X63AgU.l, disponible de ATCC, No. CRL 1597. Las fusiones generan células de hibridoma que pueden colocarse en placas de cultivo de tejido de 96 pozos conteniendo HAT (hipoxantina, aminopterina y timidina) el medio para inhibir la proliferación de células no fusionadas, híbridos de mieloma e híbridos de células del bazo. Las células de hibridoma se detectarán sistemáticamente en un ELISA para reactividad contra IL-17A/F. La determinación de las células de hibridoma "positivas" que secretan los anticuerpos monoclonales - - deseados contra IL-17A/F se encuentran dentro de la experiencia en la técnica. Las células de ibridoma positivas pueden inyectarse de manera intraperitoneal en ratones BLAB/c sinérgicos para producir ascitis conteniendo los anticuerpos monoclonales anti- IL-17A/F. Alternativamente, las células de hibridoma pueden crecer en matraces de cultivos de tejido o botellas redondas. La purificación de los anticuerpos monoclonales producidos en la ascitis puede llevarse a cabo utilizando la precipitación de sulfato de amonio, seguido por la cromatografía de exclusión de gel. Alternativamente, puede emplearse la cromatografía por afinidad basada en la unión del anticuerpo a la proteína A o proteína G. EJEMPLO 9 Purificación de los Polipéptidos IL-17A/F Utilizando Anticuerpos Específicos Los polipéptidos IL-17A/F nativos o recombinantes pueden purificarse por una variedad de técnicas estándar en la técnica de la purificación de proteína. Por ejemplo, los polipéptidos pro-IL-17A/F, polipéptidos IL-17A/F maduros o polipéptidos pre-IL-17A/F se purifican por cromatografía de inmunoafinidad utilizando anticuerpos específicos para el polipéptido IL-17A/F de interés. En general, una columna de inmunoafinidad se construye al acoplar covalentemente el polipéptido anti-IL-17A/F a una resina cromoatográfica - - activada . Las inmunoglobulinas policlonales se preparan a partir de suero inmune ya sea por precipitación con sulfato de amonia o por purificación en Proteína A inmovilizada (Pharmacia LKB Bioyechnology, Piscataway, N.J.). De manera similar, los anticuerpos monoclonales se preparan a partir de fluido de ascitis de ratón mediante precipitación con sulfato de amonio o cromatografía en Proteína A inmovilizada. La inmunoglobulxna de purificación parcial se une covalentemente a una resina cromatográfica tal como SEPHAROSE™ CnBr-activada (Pharmacia LKB Biotechnology) . El anticuerpo se acopla a la resina, la resina se bloquea y la resina derivada se lava de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Tal columna de inmunoafinidad se utiliza en la purificación del polipéptido IL-17A/F al preparar una fracción de células conteniendo el polipéptido IL-17A/F en una forma soluble. Esta preparación se deriva por solubilización de la célula total o de una fracción subcelular obtenida a través de centrifugación diferencial mediante la adición de detergente o por otros métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, el polipéptido IL-17A/F soluble que contiene una secuencia de señal puede secretarse en cantidades útiles en el medio en el cual crecen las células. Una preparación que contiene el polipéptido IL-17A/F soluble se pasa a través de la columna de - - inmunoafinidad y la columna se lava bajo condiciones que permitan la absorbencia preferencial del polipéptido IL-17A/F [e.g.r amortiguadores de alta resistencia iónica en la presencia de detergente). Después, la columna se eluye bajo condiciones que rompan la unión anticuerpo/polipéptido IL-17A/F [e.g., amortiguador de pH bajo tal como aproximadamente pH 2-3 o una alta concentración de un caótrope tal como urea o ión de tiocianato) y se recolecta el polipéptido IL-17A/F. EJEMPLO 10 Detección Sistemática de la Droga Esta invención es particularmente útil para detectar sistemáticamente compuestos al utilizar los polipéptidos IL-17A/F o unir sus fragmentos en cualquiera de una variedad de técnicas de detección sistemática de droga. El polipéptido IL-17A/F o fragmento empleado en tal prueba puede estar ya sea en solución, fijo a un soporte sólido, originado en la superficie celular o intracelularmente localizado. Un método para detectar sistemáticamente la droga utiliza células huésped eucarióticas o procarióticas que se transforman de manera estable con ácidos nucleicos recombinantes que expresan el polipéptido o un fragmento de IL-17A/F. Las drogas se detectan sistemáticamente contra tales células transformadas en ensayos de unión competitiva. Tales células, que ya sea se encuentran en forma viable o fija pueden utilizarse para ensayos de unión estándar. Se - - puede medir, por ejemplo, la formación de los complejos entre el polipéptido IL-17A/F o un fragmento y el agente de unión probado. Alternativamente, se puede examinar la disminución en la formación del complejo entre el polipéptido IL-17A/F y su célula objetivo o receptores objetivo causados por el agente que se está probando. Así, la presente invención proporciona métodos para la detección selectiva de drogas o cualquier otro agente que pueda afectar una enfermedad o trastorno asociado al polipéptido IL-17A/F. Estos métodos comprenden poner en contacto tal agente con un polipéptido IL-17A/F o fragmento del mismo y en analizar (i) para la presencia de un complejo entre el agente y el polipéptido o fragmento de IL-17A/F o (ii) para la presencia de un complejo entre el polipéptido o fragmento de IL-17A/F y la célula, por métodos muy conocidos en la técnica. En tal ensayo de unión competitiva el polipéptido o fragmento de IL-17A/F se etiqueta típicamente. Después de la incubación adecuada, el polipéptido o fragmento IL-17A/F libre se separa de la presente en forma unida y la cantidad de etiqueta libre o no compleja se mide por la capacidad del agente particular a unirse al polipéptido IL-17A/F o la interfaz con el complejo polipéptido JL-17A/F/célula. Otra técnica para detectar sistemáticamente la droga proporciona alta detección sistemática de producción - - para los compuestos que tienen afinidad de unión adecuada a un polipéptido y se describen en detalle en WO 84/03564, publicada el 13 de septiembre de 1984. Brevemente establecido, gran número de diferentes compuestos de prueba de péptido pequeño se sintetizan en un sustrato sólido, tales como alfileres de plástico o alguna otra superficie. Según se aplica aun polipéptido IL-17A/F, los compuestos de prueba del péptido se hacen reaccionar con el polipéptido IL-17A/F y se lavan. La unión del polipéptido IL-17A/F se detecta por métodos conocidos en la técnica. La purificación del polipéptido IL-17A/F también puede cubrirse directamente en placas para utilizarse en las técnicas de detección sistemática de droga anteriormente mencionadas. Además, pueden utilizarse anticuerpos sin neutralización para capturar el péptido e inmovilizarlo en el soporte sólido. Esta invención también contempla el uso de análisis de detección sistemática de droga competitivos en los cuales los anticuerpos neutralizados capaces de unirse específicamente al polipéptido IL-17A/F compiten con un compuesto de prueba por la unión al polipéptido IL-17A/F o un fragmento del mismo. De esta manera, el anticuerpo puede utilizarse para detectar la presencia de cualquier péptido que pueda compartir uno o más de los determinantes antigénicos con el polipéptido IL-17A/F. EJEMPLO 11 - - Diseño Racional de Drogas La meta de diseñar drogas racionales es producir análogos estructurales del polipéptido biológicamente activo de interés (i.e., un polipéptido IL-17A/F) o una molécula pequeña con la cual interactúa, e.g., agonistas, antagonistas o inhibidores. Cualquiera de estos ejemplos puede utilizarse para el diseño de drogas que son formas más activas o estables del polipéptido IL-17A/F o que mejoran o interfieren con la función del plopéptido IL-17A/F in vivo (c.f., Hodgson, Bio/Technology, 9: 19-21 (1991) ) . En un procedimiento, la estructura tridimensional del polipéptido IL-17A/F o de un complejo inhibidor del polipéptido IL-17A/F se determina por cristalografía de rayos X, por modelado en computadora o más típicamente por una combinación de los dos procedimientos . Tanto la forma como los cambios del polipéptido IL-17A/F deben verificarse para elucidar la estructura y determinar el (los) sitio (s) activo (s) de la molécula. Menos frecuente, la información útil con respecto a la estructura del polipéptido IL-17A/F puede ganarse al modelar con base en la estructura de las estructuras homologas. En ambos casos, la información estructural relevante se utiliza para diseños análogos de moléculas similares al polipéptido IL-17A/F o para identificar inhibidores eficientes. Los ejemplos útiles de diseño de drogas racionales pueden incluir moléculas que - - tienen actividad o estabilidad mejorada como se muestra por Braxton y Wells, Biochemistry, 31: 7796-7801 (1992) o que actúan como inhibidores, agonistas o antagonistas de los péptidos nativos como se muestra por Athauda et al., Biochem. , 113 : 742-746 (1993). También es posible aislar un anticuerpo especifico del objetivo, seleccionado por análisis funcional, como se describe arriba y después resolver su estructura cristalina. Este procedimiento, en principio, produce un farmanúcleo sobre la cual se basa el diseño de la droga subsecuente. Es posible desviar la cristalografía de la proteina por completo al generar los anticuerpos anti-idiopaticos (anti-ids) a un anticuerpo funcional, farmacológicamente activo. Como una imagen de espejo, de una imagen de espejo, el sitio de unión del anti-ids se esperaría que sea un análogo del receptor original. El anti-id puede entonces utilizarse para identificar y aislar los péptidos de los bancos de péptidos química o biológicamente producidos . El polipéptido aislado podría entonces actuar como el farmaconúlceo . En virtud de la presente invención, cantidades suficientes del polipéptido IL-17A/F pueden estar disponible para llevar a cabo tales estudios analíticos como cristalografía de rayos X. Además, el conocimiento de la secuencia aminoácida del polipéptido IL-17A/F proporcionado en la presente proporcionará la guía para aquellos que - - emplean técnicas de modelación por computadora en lugar de o además de la cristalografía de rayos X.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una molécula aislada de ácido nucleico que tiene al menos 80% de identidad de secuencia de ácido nucleico para : (a) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados; (c) una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6; o (d) una secuencia de nucleótidos que comprende la secuencia de codificación de longitud total de la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO: 6. 2. El ácido nucleico aislado de la Reivindicación 1, en donde dicho polipéptido IL-17A/F es un complejo heterodimérico enlazado de manera covalente que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4. 3. El ácido nucleico aislado de la Reivindicación 2, en donde dicho complejo heterodimérico enlazado de manera covalente comprende dos enlaces de disulfuro de intercadena entre la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4. 4. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 1 que tiene al menos 85% de identidad de secuencia de ácido nucleico para: a) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 ; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados; (c) una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6; o (d) una secuencia de nucleótidos que comprende la secuencia de codificación de longitud total de la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6. 5. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 1 que tiene al menos 90% de identidad de secuencia de ácido nucleico para: a) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados; (c) una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6; o (d) una secuencia de nucleótidos que comprende la secuencia de codificación de longitud total de la SEQ ID NO: 5 y la 'SEQ ID NO: 6. 6. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 1 que tiene al menos 95% de identidad de secuencia de ácido nucleico para: a) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 ; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados; (c) una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6; O (d) una secuencia de nucleótidos que comprende la secuencia de codificación de longitud total de la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6. 7. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 1 que tiene al menos 99% de identidad de secuencia de ácido nucleico para: a) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados ,- (c) una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6; o (d) una secuencia de nucleótidos que comprende la secuencia de codificación de longitud total de la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO: 6 . 8. Una molécula aislada de ácido nucleico que comprende : a) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4; (b) una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus peptidos de señal asociados; (c) una secuencia de nucleótidos que comprende la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6; o (d) una secuencia de nucleótidos que comprende la secuencia de codificación de longitud total de la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO: 6. 9. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 8, en donde dicho polipéptido IL-17A/F es un complejo heterodimérico enlazado de manera covalente que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO : 4. 10. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 9, en donde dicho complejo heterodimérico enlazado de manera covalente comprende dos enlaces de disulfuro de intercadena entre la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4. 11. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 8, que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4. 12. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 8, que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica para un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO : 4 que carece de sus péptidos de señal asociados. 13. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 8, que comprende la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO: 6. 14. La molécula aislada de ácido nucleico de la Reivindicación 8, que comprende la ' secuencia de codificación de longitud total de la SEQ ID NO: 5 y la SEQ ID NO : 6. 15. Un vector que comprende la molécula de ácido nucleico de la Reivindicación 1. 16. El vector de la Reivindicación 15 operablemente enlazado a secuencias de control reconocidas por una célula huésped transformada con el vector. 17. Una célula huésped que comprende el vector de la Reivindicación 15. 18. La célula huésped de la Reivindicación 17, en donde dicha célula es una célula CHO, una célula de E. coli, una célula de levadura o una célula de insecto infectada con Baculovirus . 19. Un proceso para producir un polipéptido IL-17A/F que comprende cultivar la célula huésped de la Reivindicación 17 bajo condiciones adecuadas para la expresión de dicho polipéptido IL-17A/F y recuperar dicho polipéptido IL-17A/F del cultivo celular. 20. Un polipéptido aislado que tiene al menos 80% de identidad de secuencia de aminoácidos para: (a) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4; o (b) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados. 21. El polipéptido aislado de la Reivindicación 20, en donde dicho polipéptido IL-17A/F comprende un complejo heterodimérico que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4. 22. El polipéptido aislado de la Reivindicación 21, en donde dicho complejo heterodimérico comprende dos enlaces de disulfuro de intercadena entre la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4. 23. El polipéptido aislado de la Reivindicación 20 que tiene al menos 85% de identidad de secuencia de aminoácidos para: (a) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4; o (b) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados. 24. El polipéptido aislado de la Reivindicación 20 que tiene al menos 90% de identidad de secuencia de aminoácidos para : (a) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO : 3 y la SEQ ID NO: 4; o (b) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados. 25. El polipéptido aislado de la Reivindicación 20 que tiene al menos 95% de identidad de secuencia de aminoácidos para : (a) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO : 3 y la SEQ ID NO: 4; o (b) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO : 4 que carece de sus péptidos de señal asociados . 26. El polipéptido aislado de la Reivindicación 20 que tiene al menos 99% de identidad de secuencia de aminoácidos para: (a) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4; o (b) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados . 27. Un polipéptido aislado que comprende: (a) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO : 4; o (b) la secuencia de aminoácidos de un polipéptido IL-17A/F que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4 que carece de sus péptidos de señal asociados. 28. El polipéptido aislado de la Reivindicación 27, en donde dicho polipéptido IL-17A/F comprende un complejo heterodimérico que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4. 29. El polipéptido aislado de la Reivindicación 28, en donde dicho complejo heterodimérico comprende dos enlaces de disulfuro de intercadena entre la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4. 30. El polipéptido aislado de la Reivindicación 27, que comprende la SEQ ID NO : 3 y la SEQ ID NO: 4. 31. El polipéptido aislado de la Reivindicación 27, que comprende la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO : 4 que carece de sus péptidos de señal asociados. 32. Una molécula quimérica que comprende un polipéptido de acuerdo con la Reivindicación 27 fusionado a una secuencia de aminoácidos heteróloga. 33. La molécula quimérica de la Reivindicación 32, en donde dicha secuencia de aminoácidos heteróloga es una secuencia de marca de epitope o una región Fe de una inmunoglobulina . 34. Una composición de materia que comprende (a) un polipéptido IL-17A/F que comprende secuencias de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4, (b) un agonista de dicho polipéptido IL-17A/F, (c) un antagonista de dicho polipéptido IL-17A/F, o (d) un anticuerpo que se enlaza específicamente a dicho polipéptido IL-17A/F, en combinación con un vehículo. 35. Un anticuerpo aislado que se enlaza específicamente a un polipéptido de acuerdo con la Reivindicación 20. 36. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 35, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo monocatenario . 37. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 35, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal que preferentemente tiene residuos de la región determinante de complementariedad (CDR) no humana y residuos de la región de estructura (FR) humana . 38. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 35, que se encuentra marcado y se inmoviliza en un soporte sólido . 39. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 35, en donde dicho anticuerpo es un fragmento de anticuerpo, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo monocatenario o un anticuerpo anti-idiotípico. 40. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39, en donde el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO : 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además tres regiones variables de cadena pesada que contienen CDR-H1 que consiste de los residuos de aminoácido 7 a 16 de las SEQ ID NOS: 9-42, CDR-H2 que consiste de los residuos de aminoácido 30 a 46 de las SEQ ID NOS: 9-42, y CDR-H3 que consiste del residuo de aminoácido 78 en al menos el residuo de aminoácido 96 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab aislado es capaz de enlazarse a IL-17A/F. 41. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39, en donde el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además al menos una región variable de cadena pesada que contiene CDR-H1 que consiste de los residuos de aminoácido 7 a 16 de las SEQ ID NOS: 9-42, y CDR-H2 que consiste de los residuos de aminoácido 30 a 46 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. 42. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39, en donde el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho f agmento Fab comprende además al menos las regiones variables de cadena pesada que contienen CDR-Hl que consiste de los residuos de aminoácido 7 a 16 de las SEQ ID NOS: 9-42, y CDR-H3 que consiste del residuo de aminoácido 78 en al menos el residuo de aminoácido 96 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. 43. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39, en donde el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO : 37, SEQ ID NO : 38, SEQ ID NO : 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además al menos las regiones variables de cadena pesada que contienen CDR-H2 que consiste de los residuos de aminoácido 30 a 46 de las SEQ ID NOS: 9-42, y CDR-H3 que consiste del residuo de aminoácido 78 en al menos el residuo de aminoácido 96 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. 44. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39 en donde el fragmento de anticuerpo o anticuerpo monocatenario comprende un fragmento Fab seleccionado del grupo que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en la Figura 6 como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO : 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO : 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO : 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42, en donde dicho fragmento Fab comprende además al menos una región variable de cadena pesada que contiene CDR-H1 que consiste de los residuos de aminoácido 7 a 16 de las SEQ ID NOS: 9-42, CDR-H2 que consiste de los residuos de aminoácido 30 a 46 de las SEQ ID NOS: 9-42, o CDR-H3 que consiste del residuo de aminoácido 78 en al menos el residuo de aminoácido 96 de las SEQ ID NOS: 9-42, en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. 45. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39, en donde dicha región CDR-Hl de las SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO : 25, SEQ ID NO 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO : 29, SEQ ID NO 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO : 33, SEQ ID NO 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO : 37, SEQ ID NO 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO 42, comprende al menos los residuos de aminoácido 7-1 correspondientes a la secuencia amina mostrada como SEQ ID NO: 77, en donde dicha SEQ ID NO: 77 es capaz de enlazarse a IL-17A/F. 46. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39 en donde dicha región CDR-H2 de las SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41 y SEQ ID NO: 42 comprende al menos los residuos de aminoácido 41-46 correspondientes a la secuencia de aminoácidos mostrada como SEQ ID NO: 78, en donde dicha SEQ ID NO: 78 es capaz de enlazarse a IL-17A/F. 47. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo agonista anti-IL-17A/F. 48. El anticuerpo aislado de la Reivindicación 39, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo antagonista anti-IL-17A/F. 49. La molécula aislada de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste de la secuencia de nucleótidos de las SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75 y SEQ ID NO >: 76 , en donde dicha molécula de ácido nucleico codifica para el fragment Fab mostrado como SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO : 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO : 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO : 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO : 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO : 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO : 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO : 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO : 41 y SEC ID NO 42 en donde dicho fragmento Fab es capaz de enlazarse a IL-17A/F. 50. La composición de materia de la Reivindicación 34, en donde dicho vehículo es un vehículo farmacéuticamente aceptable . 51. La composición de materia de la Reivindicación 34, que es útil para el tratamiento de una enfermedad relacionada con la inmunidad en un mamífero. 52. La composición de materia de la Reivindicación 34, en donde (a) , (b) o (d) es capaz de (i) incrementar la proliferación de linfocitos T en un mamífero, o (ii) incrementar la infiltración de células inflamatorias en el tejido de un mamífero. 53. La composición de materia de la Reivindicación 34, en donde (c) o (d) es capaz de (i) inhibir la proliferación de linfocitos T en un mamífero, o (ii) disminuir la infiltración de células inflamatorias en el tejido de un mamífero. 5 . La composición de materia de la Reivindicación 34, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) , (b) , (c) o (d) . 55. Un artículo de manufactura, que comprende: un envase; una etiqueta sobre dicho envase; y una composición de materia de acuerdo con la Reivindicación 34 contenida dentro de dicho envase, en donde la etiqueta sobre dicho envase indica que dicha composición de interés puede utilizarse para tratar una enfermedad relacionada con la inmunidad. 56. Un método para tratar un trastorno relacionado con la inmunidad en un mamífero que lo necesita que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un polipéptido de la Reivindicación 20, (b) un agonista de dicho polipéptido, (c) un antagonista de dicho polipéptido, o (d) un anticuerpo que se enlaza específicamente a dicho polipéptido. 57. El método de la Reivindicación 56, en donde el trastorno relacionado con la inmunidad es lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil crónica, espondiloartropatía, esclerosis sistémica, miopatía inflamatoria idiopática, síndrome de Sjogren, vasculitis sistémica, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, tiroiditis, diabetes mellitus, enfermedad renal mediada por la inmunidad, enfermedad de desmielinación del sistemas nervioso central o periférico, polineuropatía de desmielinación idiopática, síndrome Guillain-Barré , una polineuropatía de desmielinación inflamatoria crónica, una enfermedad hepatobiliar, hepatitis activa crónica infecciosa o autoinmune, cirrosis biliar primaria, hepatitis granulomatosa, colangitis esclerosal, enfermedad intestinal inflamatoria, enteropatía sensitiva al gluten, enfermedad de Whipple, enfermedad de la piel autoinmune o mediada por la inmunidad, enfermedad bullosa de la piel, eritema multiforme, dermatitis de contacto, psoriasis, una enfermedad alérgica, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, hipersensibilidad a alimentos, urticaria, una enfermedad inmunológica del pulmón, neumonía eosinófila, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis por hipersensibilidad, una enfermedad asociada con transplantes, rechazo al injerto o enfermedad injerto-versus-huésped. 58. Un método para determinar la presencia de un polipéptido IL-17A/F en una muestra sospechosa de contener dicho polipéptido, comprendiendo dicho método exponer dicha muestra a un anticuerpo anti-IL-17A/F y determinar el enlace de dicho anticuerpo a un componente de dicha muestra. 59. Un método para diagnosticar una enfermedad relacionada con la inmunidad en un mamífero, comprendiendo dicho método detectar el nivel de expresión de un gen que codifica para un polipéptido IL-17A/F (a) en una muestra de prueba de células de tejido obtenida del mamífero, y (b) en una muestra de control de células de tejido normal conocidas del mismo tipo celular, en donde un nivel de expresión más alto o más bajo en la muestra de prueba comparada con la muestra de control es indicativa de la presencia de una enfermedad relacionada con la inmunidad en el mamífero del cual se obtuvieron las células de tej ido de prueba . 60. Un método para diagnosticar una enfermedad relacionada con la inmunidad en un mamífero, comprendiendo dicho método (a) poner en contacto un anticuerpo anti-IL-17A/F con al menos una muestra de prueba de células de tejido obtenidas de dicho mamífero, y (b) detectar la formación de un complejo entre el anticuerpo y un polipéptido en la muestra de prueba, en donde la formación de dicho complejo es indicativa de la presencia de una enfermedad relacionada con la inmunidad en el mamífero del cual se obtuvieron las células de tejido de prueba. 61. Un método para identificar un compuesto que inhibe la actividad de un polipéptido IL-17A/F, comprendiendo dicho método poner en contacto células que normalmente responden a dicho polipéptido con (a) dicho polipéptido y (b) un compuesto candidato, y determinar la falta de respuesta por dicha célula a (a) . 62. Un método para identificar un compuesto que inhibe la expresión de un gen que codifica para un polipéptido IL-17A/F, comprendiendo dicho método poner en contacto células que normalmente responden a dicho polipéptido con un compuesto candidato, y determinar la falta de expresión de dicho gen. 63. El método de la Reivindicación 62, en donde dicho compuesto candidato es un ácido nucleico de anti sentido . 64. Un método para identificar un compuesto que imita la actividad de un polipéptido IL-17A/F, comprendiendo dicho método poner en contacto células que normalmente responden a dicho polipéptido con un compuesto candidato, y determinar la respuesta por dicha célula a dicho compuesto candidato. 65. Un método para estimular la proliferación de linfocitos T, comprendiendo dicho método poner en contacto los linfocitos T con una cantidad efectiva de (a) un polipéptido IL-17A/F o (b) un agonista de (a) , en donde se estimula la proliferación de linfocitos T. 66. Un método para inhibir la proliferación de linfocitos T, comprendiendo dicho método poner en contacto los linfocitos T con una cantidad efectiva de un antagonista de un polipéptido IL-17A/F, en donde se inhibe la proliferación de linfocitos T. 67. Un método para mejorar la infiltración de células inflamatorias en un tejido de un mamífero, comprendiendo dicho método la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de (a) un polipeptido IL-17A/F o (b) un agonista de (a) en donde se mejora dicha infiltración. 68. Un método para disminuir la infiltración de células inflamatorias en un tejido de un mamífero, comprendiendo dicho método la administración a dicho mamífero de una cantidad efectiva de un "antagonista de un polipeptido IL-17A/F, en donde disminuye dicha infiltración. 69. El método de cualquiera de las Reivindicaciones 67 a 68, en donde dichas células inflamatorias son células mononucleares, eosinófilos o neutrófilos polimorfonucleares (PM s) . 70. Un método para producir un complejo de polipéptido IL-17A/F que comprende secuencias de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 y la SEQ ID NO: 4, en donde dicho método comprende : (a) co-transfectar células huésped con cantidades iguales de vectores de expresión de ADNc que codifican para un polipéptido IL-17A/F humano mostrado como SEQ ID NO: 3 y un polipéptido IL-17A/F humano mostrado como SEQ ID NO: 4, (b) cultivar las células huésped bajo condiciones adecuadas para la expresión de dicho complejo de polipéptido IL-17A/F y recuperar dicho complejo de polipéptido IL-17A/F del cultivo celular. 71. Un vector que comprende la molécula de ácido nucleico de la Reivindicación 49. 72. El vector de la Reivindicación 71 enlazado operablemente a secuencias de control reconocidas por una célula huésped transformada con el vector. 73. Una célula huésped que comprende el vector de la Reivindicación 71. 74. La célula huésped de la Reivindicación 73 en donde dicha célula es una célula CHO, una célula de E. coli, una célula de levadura o una célula de insecto infectada con Baculovirus . 75. Un proceso para producir un anticuerpo de acuerdo con la Reivindicación 49 que comprende cultivar la célula huésped de la Reivindicación 74 bajo condiciones adecuadas para la expresión de dicho anticuerpo y recuperar dicho anticuerpo del cultivo celular.
MXPA06000347A 2003-07-08 2004-06-02 Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos. MXPA06000347A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48559903P 2003-07-08 2003-07-08
US48645703P 2003-07-11 2003-07-11
PCT/US2004/017581 WO2005010044A2 (en) 2003-07-08 2004-06-02 Il-17 a/f heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06000347A true MXPA06000347A (es) 2006-03-28

Family

ID=34107720

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06000347A MXPA06000347A (es) 2003-07-08 2004-06-02 Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos.
MX2013009629A MX341074B (es) 2003-07-08 2004-06-02 Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos.
MX2020000901A MX2020000901A (es) 2003-07-08 2006-01-06 Polipeptidos heterologos il-17a/f y usos terapeuticos de los mismos.

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013009629A MX341074B (es) 2003-07-08 2004-06-02 Polipeptidos heterologos il-17 a/f y usos terapeuticos de los mismos.
MX2020000901A MX2020000901A (es) 2003-07-08 2006-01-06 Polipeptidos heterologos il-17a/f y usos terapeuticos de los mismos.

Country Status (18)

Country Link
US (11) US20060270003A1 (es)
EP (4) EP3594228A1 (es)
JP (4) JP5340537B2 (es)
KR (2) KR100835786B1 (es)
AU (2) AU2004259638C1 (es)
CA (1) CA2530284A1 (es)
CY (5) CY2015032I1 (es)
DK (2) DK2784084T4 (es)
ES (2) ES2751414T5 (es)
FI (1) FI2784084T4 (es)
HU (5) HUE045709T2 (es)
LU (1) LU92773I2 (es)
MX (3) MXPA06000347A (es)
NZ (2) NZ544317A (es)
PL (2) PL2784084T5 (es)
PT (2) PT2784084T (es)
SI (2) SI1641822T1 (es)
WO (1) WO2005010044A2 (es)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999060127A2 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Genentech, Inc. Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7771719B1 (en) 2000-01-11 2010-08-10 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions, kits, and therapeutic uses of antagonist antibodies to IL-17E
US20040043397A1 (en) * 2000-01-11 2004-03-04 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US20030203451A1 (en) * 2000-08-24 2003-10-30 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US7718397B2 (en) * 2000-03-21 2010-05-18 Genentech, Inc. Nucleic acids encoding receptor for IL-17 homologous polypeptides and uses thereof
US20030096969A1 (en) * 2000-06-02 2003-05-22 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20070160576A1 (en) * 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
ES2500921T3 (es) 2003-04-29 2014-10-01 Sarepta Therapeutics, Inc. Composiciones para potenciar el transporte y la eficacia antisentido de análogos de ácidos nucleicos en células
NZ544317A (en) 2003-07-08 2009-05-31 Genentech Inc IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US20050287593A1 (en) 2004-05-03 2005-12-29 Schering Corporation Use of cytokine expression to predict skin inflammation; methods of treatment
MXPA06012754A (es) 2004-05-03 2007-02-19 Schering Corp El uso de la expresion de il-17 para predecir la inflamacion de la piel: metodos de tratamiento.
US20050288246A1 (en) 2004-05-24 2005-12-29 Iversen Patrick L Peptide conjugated, inosine-substituted antisense oligomer compound and method
BRPI0511952A (pt) 2004-06-10 2008-01-29 Zymogenetics Inc receptor solúvel isolado, anticorpo ou fragmento de anticorpo, e, métodos de reduzir inflamação induzida por il-17a ou induzida por il-17f, de tratar um mamìfero afetado com uma doença inflamatória, e uma condição patológica em um indivìduo associada com atividade de zcytor14
GB0425569D0 (en) 2004-11-19 2004-12-22 Celltech R&D Ltd Biological products
EP2292758A3 (en) * 2004-12-20 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Uses of mammalian cytokine; related reagents
BRPI0606991A2 (pt) * 2005-02-14 2009-08-18 Wyeth Corp métodos para triar compostos de teste capazes de antagonizar a sinalização de il-17f, para diagnosticar um distúrbio relacionado com a sinalização aumentada de il-17f em um indivìduo, in vitro para inibir pelo menos uma atividade associada com a sinalização de il-21, in vitro para inibir pelo menos uma atividade associada com a sinalização de il-23, para purificar a proteìna il-17a natural, e para isolar heterodìmeros de il-17 a/il-17f substancialmente isentos de homodìmeros de il-17a e homodìmeros de il-17f, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista da sinalização de il-17f, composição farmacêutica, adjuvante de vacina, anticorpo isolado, proteìnas il-17f e il-17a isoladas, e, heterodìmero de il-17a/il-17f
MX2007009810A (es) * 2005-02-14 2008-03-07 Wyeth Corp Uso de interleucina-17f en diagnostico y terapia de inflamacion de vias aereas.
US8067571B2 (en) 2005-07-13 2011-11-29 Avi Biopharma, Inc. Antibacterial antisense oligonucleotide and method
US20080199460A1 (en) 2005-09-01 2008-08-21 Schering Corporation Use of IL-23 and IL-17 antagonists to treat autoimmune ocular inflammatory disease
US20070249533A1 (en) 2005-09-28 2007-10-25 Levin Steven D Il-17a and il-17f antagonists and methods of using the same
DE602006016965D1 (de) * 2005-09-28 2010-10-28 Zymogenetics Inc Il-17a- und il-17f-antagonisten und verwendungsverfahren
EP1984404A2 (en) * 2006-02-13 2008-10-29 Genentech, Inc. Methods and compositions for targeting relt
AU2007226627B2 (en) * 2006-03-10 2012-09-20 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both IL-17A and IL-17F and methods of using the same
US7910703B2 (en) 2006-03-10 2011-03-22 Zymogenetics, Inc. Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use
US7790163B2 (en) 2006-03-10 2010-09-07 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both IL-17A and IL-17F and methods of using the same
JP2009540018A (ja) 2006-06-13 2009-11-19 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−１７およびｉｌ−２３アンタゴニストならびにその使用方法
GB0620729D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Ucb Sa Biological products
TWI426918B (zh) * 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
WO2008109379A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting il17a gene expression and uses thereof
CA2679588A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Zymogenetics, Inc. Soluble il-17ra/rc fusion proteins and related methods
TW200902064A (en) * 2007-03-28 2009-01-16 Wyeth Corp Methods and compositions for modulating IL-17F/IL-17A biological activity
WO2008121385A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods useful for modulating spondyloarthropathies
EP2392597B1 (en) * 2007-04-27 2014-04-02 ZymoGenetics, Inc. Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use
JP5116842B2 (ja) * 2007-04-27 2013-01-09 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド ＩＬ−１７ＡおよびＩｌ−１７Ｆの両方に結合する抗体ならびにそれを使用する方法
US20100016215A1 (en) 2007-06-29 2010-01-21 Avi Biopharma, Inc. Compound and method for treating myotonic dystrophy
GB0807413D0 (en) 2008-04-23 2008-05-28 Ucb Pharma Sa Biological products
JP2011519911A (ja) 2008-05-05 2011-07-14 ノヴィミュンヌ エスア 抗ｉｌ１７ａ／ｉｌ−１７ｆ交差反応抗体及びその使用方法
US8790642B2 (en) 2008-08-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Cross-reactive and bispecific anti-IL-17A/F antibodies
CN104974250A (zh) 2009-05-05 2015-10-14 诺维莫尼公司 抗il-17f抗体及其使用方法
CN102648002A (zh) * 2009-10-10 2012-08-22 斯坦福大学托管董事会 Il-17家族细胞因子组合物及用途
ES2594893T3 (es) * 2009-12-16 2016-12-23 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anticuerpos anti HER2 y sus usos
WO2011140484A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Singulex, Inc Methods for diagnosing, staging, predicting risk for developing and identifying treatment responders for rheumatoid arthritis
WO2011143608A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-17 Avi Biopharma, Inc. Antisense modulation of interleukins 17 and 23 signaling
NZ603570A (en) 2010-05-20 2014-12-24 Ablynx Nv Biological materials related to her3
AU2012206431B2 (en) 2011-01-14 2015-04-30 UCB Biopharma SRL Antibody molecules which bind IL-17A and IL-17F
WO2012138977A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Structural based design of il-17 dominant negative mutants
US9161948B2 (en) 2011-05-05 2015-10-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Peptide oligonucleotide conjugates
UA117218C2 (uk) 2011-05-05 2018-07-10 Мерк Патент Гмбх Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f
EP2809660B1 (en) 2012-02-02 2016-01-20 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for modulating il-17
US9708401B2 (en) 2012-05-22 2017-07-18 Bristol-Myers Squibb Company IL-17A/F cross-reactive monoclonal antibodies and methods of using the same
CN104736185B (zh) 2012-08-16 2018-03-20 埃匹瑞恩股份有限公司 治疗Tau病变的方法
US8980270B2 (en) 2013-01-18 2015-03-17 Ipierian, Inc. Methods of treating a tauopathy
CN105939722A (zh) 2014-02-14 2016-09-14 伊皮埃里安股份有限公司 Tau肽，抗Tau抗体，及其使用方法
CA2939034A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-27 Cangene Corporation Methods of modulating an immune response
CN106573032B (zh) * 2014-05-21 2022-03-18 哈佛大学的校长及成员们 Ras抑制肽和其用途
CN107148283A (zh) 2014-10-31 2017-09-08 豪夫迈·罗氏有限公司 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法
US10112994B2 (en) 2014-11-05 2018-10-30 Genentech, Inc. Methods of producing two chain proteins in bacteria
CN107075548B (zh) 2014-11-05 2021-08-10 基因泰克公司 在细菌中产生双链蛋白质的方法
AR103173A1 (es) 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
CN104784687A (zh) * 2015-04-27 2015-07-22 苏州大学附属第一医院 重组绿脓杆菌鞭毛钩蛋白FlgE的用途
EP3302489A4 (en) 2015-06-04 2019-02-06 Sarepta Therapeutics, Inc. METHOD AND COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES AND SUFFERING IN CONNECTION WITH LYMPHOCYTES
US12305193B2 (en) 2016-12-07 2025-05-20 Amolifescience Co., Ltd. Three-dimensional micro-environment structure for controlling cell behavior, three-dimensional surface for controlling cell behavior, and method for manufacturing array and three-dimensional micro-environment structure
PT3554553T (pt) 2016-12-19 2022-08-04 Sarepta Therapeutics Inc Conjugados oligoméricos de salto de exão para a distrofia muscular
CN109206515B (zh) * 2017-07-06 2021-10-12 北京伟峰益民科技有限公司 一种全人源抗人白介素17a抗体及其应用
WO2020147829A1 (zh) * 2019-01-17 2020-07-23 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 人源化转基因动物
CN115279793A (zh) 2020-05-14 2022-11-01 安立玺荣生医(香港)有限公司 抗pd-l1抗体和抗pd-l1/il10融合蛋白

Family Cites Families (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US577300A (en) 1897-02-16 Printing-press
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
US4657760A (en) 1979-03-20 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
ZA811368B (en) 1980-03-24 1982-04-28 Genentech Inc Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4873191A (en) 1981-06-12 1989-10-10 Ohio University Genetic transformation of zygotes
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
NZ201705A (en) 1981-08-31 1986-03-14 Genentech Inc Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4943529A (en) 1982-05-19 1990-07-24 Gist-Brocades Nv Kluyveromyces as a host strain
US4870009A (en) 1982-11-22 1989-09-26 The Salk Institute For Biological Studies Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals
AU2353384A (en) 1983-01-19 1984-07-26 Genentech Inc. Amplification in eukaryotic host cells
US4713339A (en) 1983-01-19 1987-12-15 Genentech, Inc. Polycistronic expression vector construction
NZ207394A (en) 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
WO1984003506A1 (en) 1983-03-08 1984-09-13 Commw Serum Lab Commission Antigenically active amino acid sequences
CA1247080A (en) 1983-03-08 1988-12-20 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4675187A (en) 1983-05-16 1987-06-23 Bristol-Myers Company BBM-1675, a new antibiotic complex
DD266710A3 (de) 1983-06-06 1989-04-12 Ve Forschungszentrum Biotechnologie Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
AU3145184A (en) 1983-08-16 1985-02-21 Zymogenetics Inc. High expression of foreign genes in schizosaccharomyces pombe
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
US4736866A (en) 1984-06-22 1988-04-12 President And Fellows Of Harvard College Transgenic non-human mammals
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
EP0590689B2 (fr) 1985-03-30 2006-08-16 KAUFFMAN, Stuart A. Procédé d'obtention d'ADN, ARN, peptides, polypeptides ou protéines, par une technique de recombinaison d'ADN
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
NZ215865A (en) 1985-04-22 1988-10-28 Commw Serum Lab Commission Method of determining the active site of a receptor-binding analogue
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US5206344A (en) 1985-06-26 1993-04-27 Cetus Oncology Corporation Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
WO1987005330A1 (en) 1986-03-07 1987-09-11 Michel Louis Eugene Bergh Method for enhancing glycoprotein stability
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US4946783A (en) 1987-01-30 1990-08-07 President And Fellows Of Harvard College Periplasmic protease mutants of Escherichia coli
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
IL87737A (en) 1987-09-11 1993-08-18 Genentech Inc Method for culturing polypeptide factor dependent vertebrate recombinant cells
GB8724885D0 (en) 1987-10-23 1987-11-25 Binns M M Fowlpox virus promotors
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
AU633248B2 (en) 1987-12-21 1993-01-28 University Of Toledo, The Agrobacterium mediated transformation of germinating plant seeds
US5266684A (en) 1988-05-02 1993-11-30 The Reagents Of The University Of California Peptide mixtures
US5571689A (en) 1988-06-16 1996-11-05 Washington University Method of N-acylating peptide and proteins with diheteroatom substituted analogs of myristic acid
AU4005289A (en) 1988-08-25 1990-03-01 Smithkline Beecham Corporation Recombinant saccharomyces
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5663143A (en) 1988-09-02 1997-09-02 Dyax Corp. Engineered human-derived kunitz domains that inhibit human neutrophil elastase
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5009772A (en) 1989-02-27 1991-04-23 Kerr-Mcgee Corporation Solvent extraction process
DK0462145T3 (da) 1989-03-07 1994-08-08 Genentech Inc Covalente konjugater mellem lipid og oligonucleotid
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
DE68927344T2 (de) 1989-04-28 1997-02-20 Rhein Biotech Proz & Prod Gmbh Hefezellen der Gattung-Schwanniomyces
WO1990013641A1 (en) 1989-05-10 1990-11-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Stably transformed eucaryotic cells comprising a foreign transcribable dna under the control of a pol iii promoter
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
DE69029036T2 (de) 1989-06-29 1997-05-22 Medarex Inc Bispezifische reagenzien für die aids-therapie
FR2649120B1 (fr) 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
WO1991004753A1 (en) 1989-10-02 1991-04-18 Cetus Corporation Conjugates of antisense oligonucleotides and therapeutic uses thereof
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
KR920702409A (ko) 1989-10-24 1992-09-04 원본미기재 새로운 결합을 갖는 올리고뉴클레오티드 유사체
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5498538A (en) 1990-02-15 1996-03-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Totally synthetic affinity reagents
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5723286A (en) 1990-06-20 1998-03-03 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening systems
JPH06500011A (ja) 1990-06-29 1994-01-06 ラージ　スケール　バイオロジー　コーポレイション 形質転換された微生物によるメラニンの製造
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
US5770434A (en) 1990-09-28 1998-06-23 Ixsys Incorporated Soluble peptides having constrained, secondary conformation in solution and method of making same
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
ATE176239T1 (de) 1990-11-21 1999-02-15 Iterex Pharma Lp Synthese äquimolarer mischungen vielzähliger oligomere, speziell oligopeptidmischungen
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
US5206161A (en) 1991-02-01 1993-04-27 Genentech, Inc. Human plasma carboxypeptidase B
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
WO1992020373A1 (en) 1991-05-14 1992-11-26 Repligen Corporation Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
FI941572L (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenetelmä
US5270170A (en) 1991-10-16 1993-12-14 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
AU3178993A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
WO1993016185A2 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
WO1994004690A1 (en) 1992-08-17 1994-03-03 Genentech, Inc. Bispecific immunoadhesins
DK0672141T3 (da) 1992-10-23 2003-06-10 Immunex Corp Fremgangsmåder til fremstilling af opløselige, oligomere proteiner
PT752248E (pt) 1992-11-13 2001-01-31 Idec Pharma Corp Aplicacao terapeutica de anticorpos quimericos e marcados radioactivamente contra antigenios de diferenciacao restrita de linfocitos b humanos para o tratamento do linfoma de celulas b
DE69329295T2 (de) 1992-12-02 2001-03-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung
ES2141128T3 (es) 1993-03-24 2000-03-16 Berlex Biosciences Combinacion de agentes anti-hormonales y moleculas de fijacion.
US5536637A (en) 1993-04-07 1996-07-16 Genetics Institute, Inc. Method of screening for cDNA encoding novel secreted mammalian proteins in yeast
US6274711B1 (en) 1993-06-14 2001-08-14 Inserm, Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Purified mammalian CTLA-8 antigens and related reagents
US6562333B1 (en) † 1993-06-14 2003-05-13 Schering Corporation Purified mammalian CTLA-8 antigens and related reagents
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
EP0760012A4 (en) 1994-06-10 1997-07-02 Symbiotech Inc METHODS FOR DETECTING COMPOUNDS BY MEANS OF GENETICALLY MODIFIED LAMBDA BACTERIOPHAGE
US5627024A (en) 1994-08-05 1997-05-06 The Scripps Research Institute Lambdoid bacteriophage vectors for expression and display of foreign proteins
DE69519382T3 (de) 1994-09-09 2008-09-18 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter freigabe eines metallsalz eines peptids
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
JPH10511085A (ja) 1994-12-02 1998-10-27 カイロン コーポレイション 二重特異性抗体を用いる免疫応答を促進する方法
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5837234A (en) 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
IL122385A (en) 1995-06-07 2001-01-11 Alkermes Inc Composition for sustained release of human growth hormone
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
ZA965368B (en) 1995-07-14 1997-01-14 Novo Nordisk As A pharmaceutical formulation
US6074849A (en) † 1995-07-19 2000-06-13 Genetics Institute, Inc. Polynucleotides encoding human CTLA-8 related proteins
WO1997004097A2 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 Genetics Institute, Inc. Human ctla-8 and uses of ctla-8-related proteins
US6902735B1 (en) 1995-07-19 2005-06-07 Genetics Institute, Llc Antibodies to human IL-17F and other CTLA-8-related proteins
DK0854933T3 (da) 1995-09-07 2003-07-21 Novozymes As Fagfremvisning for detergentenzym aktivitet
DE19544393A1 (de) 1995-11-15 1997-05-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Synergistische herbizide Mischungen
AU2582897A (en) 1996-03-15 1997-10-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of neoplastic cell growth and proliferation
JP2000510443A (ja) 1996-03-20 2000-08-15 ダイアックス コープ． 組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）の精製
EP0954531A1 (en) 1996-06-06 1999-11-10 Lajolla Pharmaceutical Company aPL IMMUNOREACTIVE PEPTIDES, CONJUGATES THEREOF AND METHODS OF TREATMENT FOR aPL ANTIBODY-MEDIATED PATHOLOGIES
EP0959894B1 (en) 1996-06-10 2004-10-13 The Scripps Research Institute Use of substrate subtraction libraries to distinguish enzyme specificities
US5766905A (en) 1996-06-14 1998-06-16 Associated Universities Inc. Cytoplasmic bacteriophage display system
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
WO1998014277A1 (en) 1996-10-04 1998-04-09 Whatman, Inc. Device and method for simultaneous multiple chemical syntheses
ES2190543T3 (es) 1996-10-08 2003-08-01 Bisys B V U Procedimientos y sistemas que permiten seleccionar peptidos y proteinas que tienen una afinidad especifica respecto a un blanco.
WO2002000690A2 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
DE69737415T2 (de) 1996-11-06 2007-10-31 Genentech, Inc., South San Francisco Gespannte, helixformende peptide und verfahren um sie herzustellen
IL119586A (en) 1996-11-07 2001-09-13 Univ Ramot Discontinuous library of a single biological unit and a method for its preparation
IL119587A (en) 1996-11-07 2000-12-06 Univ Ramot Method of preparing and for obtaining bimolecular interactions
US20020177188A1 (en) * 1998-05-15 2002-11-28 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US6486303B1 (en) 1998-04-14 2002-11-26 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Method for making hormone heterodimers
US20020182673A1 (en) 1998-05-15 2002-12-05 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypedies and therapeutic uses thereof
US20030003545A1 (en) 1998-05-29 2003-01-02 Reinhard Ebner Interleukins-21 and 22
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
WO2000020593A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Eli Lilly And Company Il-17 homolog nucleic acids, polypeptides, vectors, host cells, methods and uses thereof
JP2000186046A (ja) † 1998-10-14 2000-07-04 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 慢性関節リウマチ治療剤及び診断方法
CA2355215A1 (en) 1998-12-28 2000-07-06 Jim Wells Identifying small organic molecule ligands for binding
EP1053751A1 (en) 1999-05-17 2000-11-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Compositions and methods for treating cell proliferation disorders
EP1190056B1 (en) 1999-07-07 2007-04-25 ZymoGenetics, Inc. Human cytokine receptor
EP1208202A2 (en) 1999-09-01 2002-05-29 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
PT1240325E (pt) 1999-12-23 2010-01-07 Genentech Inc Polipéptidos homólogos de il-17 e il-17r e suas utilizações terapêuticas
AU784727B2 (en) * 2000-02-08 2006-06-01 Amgen, Inc. IL-17 like molecules and uses thereof
AU6802801A (en) 2000-03-01 2001-09-24 Genentech Inc Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US6479636B1 (en) 2000-04-11 2002-11-12 Honiron Corporation (A Louisiana Corporation) Sugarcane fractioning system
CA2410083A1 (en) 2000-05-24 2001-11-29 Schering Corporation Mammalian receptor proteins; related reagents and methods
JP2004516013A (ja) 2000-07-20 2004-06-03 ジェネンテック・インコーポレーテッド 血管形成に関連する障害を診断及び治療するための組成物と方法
AU2001296229A1 (en) 2000-10-13 2002-04-29 Eli Lilly And Company Methods of using a human il-17-related polypeptide to treat disease
US6793919B2 (en) † 2000-10-18 2004-09-21 Immunex Corporation Methods for treating rheumatoid arthritis using IL-17 antagonists
WO2002064739A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Johns Hopkins University A cytokine related structurally to il-17
GB2372464B (en) 2001-02-22 2003-05-14 Vivascience Ltd Method of isolating a charged compound
US20070160576A1 (en) * 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
WO2003014309A2 (en) * 2001-08-07 2003-02-20 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors in the treatment of diseases
DK1576011T3 (da) 2002-10-30 2009-11-30 Genentech Inc Inhibering af IL-17 produktion
CA2530386A1 (en) 2003-06-23 2005-01-06 Jing Li Antibodies against interleukin-22 and uses therefor
NZ544317A (en) 2003-07-08 2009-05-31 Genentech Inc IL-17 A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
AU2004292393C1 (en) 2003-11-21 2011-08-04 Ucb Pharma S.A. Method for the treatment of multiple sclerosis by inhibiting IL-17 activity
BRPI0606991A2 (pt) * 2005-02-14 2009-08-18 Wyeth Corp métodos para triar compostos de teste capazes de antagonizar a sinalização de il-17f, para diagnosticar um distúrbio relacionado com a sinalização aumentada de il-17f em um indivìduo, in vitro para inibir pelo menos uma atividade associada com a sinalização de il-21, in vitro para inibir pelo menos uma atividade associada com a sinalização de il-23, para purificar a proteìna il-17a natural, e para isolar heterodìmeros de il-17 a/il-17f substancialmente isentos de homodìmeros de il-17a e homodìmeros de il-17f, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista da sinalização de il-17f, composição farmacêutica, adjuvante de vacina, anticorpo isolado, proteìnas il-17f e il-17a isoladas, e, heterodìmero de il-17a/il-17f
WO2006132788A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
DE602006016965D1 (de) 2005-09-28 2010-10-28 Zymogenetics Inc Il-17a- und il-17f-antagonisten und verwendungsverfahren
AU2007226627B2 (en) 2006-03-10 2012-09-20 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both IL-17A and IL-17F and methods of using the same
US7790163B2 (en) 2006-03-10 2010-09-07 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both IL-17A and IL-17F and methods of using the same
JP2009540018A (ja) 2006-06-13 2009-11-19 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−１７およびｉｌ−２３アンタゴニストならびにその使用方法
GB0620729D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Ucb Sa Biological products
WO2009082624A2 (en) 2007-12-10 2009-07-02 Zymogenetics, Inc. Antagonists of il-17a, il-17f, and il-23 and methods of using the same
JP2011519911A (ja) 2008-05-05 2011-07-14 ノヴィミュンヌ エスア 抗ｉｌ１７ａ／ｉｌ−１７ｆ交差反応抗体及びその使用方法
US8790642B2 (en) 2008-08-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Cross-reactive and bispecific anti-IL-17A/F antibodies
EP2331575B1 (en) 2008-09-29 2014-05-28 Roche Glycart AG Antibodies against human il 17 and uses thereof
RU2015132478A (ru) 2009-03-05 2015-12-10 Эббви Инк. Связывающие il-17 белки
CN104974250A (zh) 2009-05-05 2015-10-14 诺维莫尼公司 抗il-17f抗体及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004259638B2 (en) 2008-07-03
AU2008229758A1 (en) 2008-11-06
JP2017079751A (ja) 2017-05-18
MX341074B (es) 2016-08-05
DK2784084T3 (da) 2019-10-21
ES2751414T5 (es) 2024-04-23
KR20060035732A (ko) 2006-04-26
US20200377585A1 (en) 2020-12-03
ES2424353T3 (es) 2013-10-01
DK2784084T4 (da) 2024-01-08
NZ544317A (en) 2009-05-31
MX2020000901A (es) 2021-07-16
HUS1600046I1 (hu) 2016-12-28
HUS1500041I1 (hu) 2018-12-28
HUE045709T2 (hu) 2020-01-28
SI1641822T1 (sl) 2013-08-30
CY2016034I1 (el) 2020-05-29
KR20070092319A (ko) 2007-09-12
AU2008229758B2 (en) 2012-07-26
EP2784084A1 (en) 2014-10-01
DK1641822T3 (da) 2013-07-22
US20170073409A1 (en) 2017-03-16
JP2013240331A (ja) 2013-12-05
US20200385452A1 (en) 2020-12-10
JP6216162B2 (ja) 2017-10-18
EP1641822A2 (en) 2006-04-05
SI2784084T2 (sl) 2024-02-29
EP3594228A1 (en) 2020-01-15
SI2784084T1 (sl) 2019-11-29
CY1122242T1 (el) 2020-05-29
EP1641822B1 (en) 2013-05-15
US20220213184A1 (en) 2022-07-07
AU2004259638A1 (en) 2005-02-03
CY2020001DI1 (el) 2020-05-29
PL2784084T3 (pl) 2020-03-31
HUS2000001I1 (hu) 2020-02-28
EP2784084B1 (en) 2019-07-24
WO2005010044A3 (en) 2005-08-18
US20080161540A1 (en) 2008-07-03
EP2277908A3 (en) 2011-12-14
CY2020002DI1 (el) 2020-05-29
CY2015032I1 (el) 2020-05-29
PT1641822E (pt) 2013-08-27
US20060270003A1 (en) 2006-11-30
JP2010207228A (ja) 2010-09-24
JP5451496B2 (ja) 2014-03-26
US20110318301A1 (en) 2011-12-29
WO2005010044A2 (en) 2005-02-03
US20190100583A1 (en) 2019-04-04
HK1201539A1 (en) 2015-09-04
HUS2000002I1 (hu) 2020-02-28
JP2008500803A (ja) 2008-01-17
JP5340537B2 (ja) 2013-11-13
FI2784084T4 (fi) 2024-01-03
NZ573837A (en) 2010-07-30
LU92773I2 (fr) 2015-09-14
EP2277908A2 (en) 2011-01-26
US20150232551A1 (en) 2015-08-20
KR100945327B1 (ko) 2010-03-08
EP2784084B2 (en) 2023-10-04
AU2004259638C1 (en) 2018-12-20
PL1641822T3 (pl) 2013-10-31
PL2784084T5 (pl) 2024-12-02
US10011654B2 (en) 2018-07-03
US20200377584A1 (en) 2020-12-03
CA2530284A1 (en) 2005-02-03
ES2751414T3 (es) 2020-03-31
PT2784084T (pt) 2019-10-01
KR100835786B1 (ko) 2008-06-09
US20220213183A1 (en) 2022-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220213184A1 (en) Il-17a/f heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
AU2007325316C1 (en) IL-17A/F heterodimeric polypeptides and therapeutic uses thereof
HK1257482A1 (en) Il-17 a/f heterodimeric polypeptides and therapeutic uses thereof
HK1201539B (en) Antagonist antibodies to il-17a/f heterologous polypeptides
HK1152051A (en) Il-17a/f heterologous polypeptides, antibodies and therapeutic uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration