MXPA05012377A

MXPA05012377A - Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38.

Info

Publication number: MXPA05012377A
Application number: MXPA05012377A
Authority: MX
Inventors: Belew Mekonnen
Original assignee: Arqule Inc
Priority date: 2003-05-15
Filing date: 2004-05-14
Publication date: 2006-05-25
Also published as: EP1633758B1; CA2526285A1; AU2004247626B2; WO2004110990A3; AU2004247626A1; JP4939220B2; KR20060025141A; US20070270418A1; US20110301160A1; EP2251343A1; ATE534649T1; AU2004247626B8; EP1633758A2; JP2006528983A; WO2004110990A2; US7902192B2

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula I, que tienen la capacidad de inhibir p38 in vivo o in vitro.

Description

DERIVADOS DE I IDAZOTIAZOLES E IMIDAZOXAZOL COMO INHIBIDORES DE P38 REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solictud reclama el beneficio de la solcitud de patente provisional norteamericana serie No. 60/470,735 presentada el 15 de mayo de 2003 y de la solcitud de patente provisional norteamericana serie No. 60/512,298 presentada el 17 de octubre de 2003, ambas aplicaciones se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchas condiciones crónicas y agudas están asociadas con la perturbación de la respuesta inflamatoria. Un gran número de citocinas partcipan en esta respuesta, que incluyen pero no están limitadas a, IL- , IL-6, IL-8 y TNFa. Aunque estas citocinas se expresan normalmente en respuesta a muchos estímulos fisiológicos, exceso no regulado, o exceso y producción no regulada de estas citocinas a menudo conducen a la inflamación y daño de tejido. Este es un mecanismo por el cual enfermedades tal como la artritis reumatoide median la morbiditidad (Keffer, J., et.al, EMBO J., 13: 4025-4031, 1991 , Feldmann, M., et al, Annu. Rev. Immunol., 14: 397-440, 1996 & Bingham, C. O., J. Rheumatol. Suppl., 65: 3-9, 2002). Actualmente existen diversos agentes terapéuticos que ayudan a reducir los niveles sistémicos de citocinas proinflamatorias tal como TNFa (Pugsley, M. K. Curr. Opin. Invest. Drugs, 2: 1725-1731, 2001 & Bondeson, J., & Maini, R. N., J. Clin. Pract, 55: 211-216, 2001), de esta manera aminorando la enfermedad. Estos agentes terapéuticos actúan directamente para reducir los niveles en la circulación o neutrlizar la actividad de la citocina. Sin embargo, estos agentes terapéuticos no bloquean directamente las proteínas intracelulares que regulan la expresión y secreción de citocinas proinflamatorias o regulan la expresión de otros mediadores de la inflamación o destrucción de tejido. La trayectoria de señalización de la Cinasa MAP p38 (p38, también conocida como CSBP ó SAPK) ha sido reportada de ser la responsable de la expresión de citocinas proinflamatorias que son elevadas en muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunes (ver, por ejemplo, Dong C, et. al., Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002 y referencias citadas en el mismo). De esta manera, los inhibidores de cualquier parte de la trayectoria de la Cinasa MAP p38 o inhibidores de trayectorias que regulan la trayectoria de la Cinasa MAP p38 pueden ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades o condiciones en las cuales están involucradas la inflamación o respuestas autoinmunes. (LEE, J. C„ et al, Immunopharm, 47: 185-201, 2000). Esta trayectoria ha sido mostrada a ser activada por estresores celulares, tal como el choque osmótico, luz UV, radicales libres, toxinas bacteriales, virus, citocinas, y quimosinas, por mencionar algunos, y en respuesta, media la expresión de diversas citocinas incluyendo, pero no limitadas a, IL-1, IL-6, IL-8 y TNFa (Ono, K. & Han, J., Cellular, Signalling, 12: 1-13, 2000 y referencias citadas en el mismo) De manera típica la trayectoria de la Cinasa MAP p38 está activada directa o indirectamente por receptores de superficie celular, tai como Cinasas, torisina, receptor, quimosina o receptores acoplados por la proteína G, los cuales han sido activados por un ligando específico, por ejemplo, citocinas, quimosinas o lipopolisacárido (LPS) que unen a un receptor nato. De manera subsecuente, la Cinasa MAP p38 es activada por la fosforilación sobre residuos treonina 180 y tirosina 182. Después de la activación, la Cinasa MAP p38 puede fosforilar otras proteínas intracelulares, que incluyen cinasas de proteína, y pueden ser transubicadas a los núcleos celulares, en donde ésta fosforila y activa los factores de transcripción conduciendo a la expresión de citocinas proinflamatorias y otras proteínas que contribuyen a la respuesta inflamatoria, adhesión celular, y degradación proteolítica. Por ejemplo, en células de linaje, tales como macrófagos y monocitos, tanto el IL-1 como el TNFa se transcriben es respuesta a la activación de p38. La traslación y secreción subsecuente de estas y otras citocinas inician una respuesta inflamatoria sistémica o local en tejido adyacente y a través de la infiltración de leucocitos. Mientras esta respuesta es una parte normal de respuestas fisiológicas al estrés celular, el estrés celular crónico o agudo conduce al exceso no regulado, o exceso y expresión no regulada de citocinas no inflamatorias. Esto, a su vez, conduce al daño de tejido, a menudo resultando en dolor y debilitamiento. El hecho de que existan cuatro isoformas conocidas de la Cinasa MAP ?38 (?38a, ?38ß, ?38d y ?38?) cada una mostrando niveles de expresión diferentes, distribuciones de tejido y regulación, soportan el concepto de que ellas están involucradas en la etiología o secuelas de muchas enfermedades y perturbaciones fisiológicas. Realmente, muchas enfermedades autoinmunes y enfermedades asociadas con la inflamación crónica, así como también respuestas agudas, han sido ligadas a la activación de la Cinasa MAP p38 y sobreexpresión o desregulación de citocinas inflamatorias. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a: artritis reumatolde; espondilitis reumatoide; osteoartrit'is; gota, otras condiciones artríticas; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de diestrés respirsatorio adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad de intestino inflamado; enfermedad de Crohn; psoriasis; eccema; colitis ulcerativa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome de intestino irritable; pirosis; restenosis; malaria cerebral; daño isquémico y ataque; trauma neuronal; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; fallo cardiáco crónico; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniosis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular; bursitis; tendonitis; tendosinovitis; síndrome de herniación, ruptura o prolapso del disco ¡ntervertebral; osteopetrosis; trombosis; cáncer; restenosis; silicosis; narcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tal como osteoporosis; reacción de injerto contra huésped; y enfermedades autoinmunes; tales como: Esclerosis Múltiple, lupus y fibromialgia; SIDA y otras enfermedades virales tales como Herpes Zoster, Herpes Simple I ó II, virus de la influenza y citomegalovirus; y diabetes mellitus. Muchos estudios han mostrado que reducir la actividad de la Cinasa MAP p38, sus activadores corriente arriba o sus efectores corriente abajo, ya sea a través de medios genéticos o químicos despuntan la respuesta inflamatoria y previenen o minimizan el daño de tejido (ver, por ejemplo, English, J., M. & Cobb, M. H., Trends in Pharmacol. ScL, 23: 4.0-45-2002; & Dong, C, et al, Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002). De esta manera, los inhibidores de la actividad p38, los cuales también inhiben la producción de citocinas en exceso o no regulada y pueden inhibir más de una solo citocina proinflamatoria pueden ser útilies como agentes antiinflamatorios y terapéuticos. Más aún, el gran número de enfermedades asociadas con las respuestas inflamatorias asociadas a la Cinasa MAP p38 indica que existe una necesidad de métodos efectivos para tratar estas condiciones. Sin embargo, hasta la fecha de presentación de la presente solicitud, no existen fármacos aprobados disponibles que sean conocidos para inhibir directamente la familia de encimas Cinasa MAP p38, y aquellos fármacos aprobados que actúan al reducir o neutralizar los niveles de citocina a través de la unión en la citocina generalmente no son biodisponibles oralmente y por lo tanto deben ser administrados mediante técnicas tal como inyección.

En consecuencia, se necesitan compuestos novedosos y métodos para tratar condiciones asociadas con la citocina y p38.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En general, la presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir ia Cinasa MAP p38, métodos para inhibir la Cinasa MAP p38 in vivo ó in vitro, métodos para tratar condiciones asociadas con la actividad de la Cinasa MAP p38 ó con la actividad de la citocina. En un aspecto, la invención provee compuestos representados por la Formula I: en la cual: X es O ó S(0)m; Y es OR4, ó NR4R5; m es 0, 1 , ó 2; n es 1 ó 2; Ri representa uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de C-i-Ce, alcoxi de Ci-C6; cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-C6, y alcoxicarbonilo de C-i-C6; Ar es un grupo arilo; R3 representa 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6l cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-C6, y alcoxicarbonilo de C1-C6; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo, heterociclilo; ó R4 y R5 tomados junto con un átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo; o un profármaco, solvente o sal (preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo; con la condición que cuando X sea S(0)m, m es 0, Ar es fenilo, Y es NR4R5, R4 es hidrógeno y R5 es alquilo, entonces R5 es un grupo hidroxialquilo, R5 (1) no sea -CH2(CH3)2CH20H, y (2) no sea sustituido en el átomo de carbono alfa al átomo de N con un grupo fenilo (es decir, el átomo de carbono de R5 que está unido al átomo de N no está unido al grupo fenilo). En modalidades preferidas de la Fórmula I, X es O ó S, más preferentemente O. En modalidades preferidas, Ar es fenilo o naftilo, más preferentemente fenilo; en modalidades preferidas, el grupo fenilo puede sustituirse con 1-3 halógenos o sustituyentes de trifluorometilo. Un grupo fenilo más preferido es 4-fluorofenilo. En modalidades preferidas adicionales, Y es NR R5, y preferentemente R4 es hidrógeno. En modalidades preferidas, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxialquilo de C2-C6, aminoalquilo de C2-C6, hidroxiarilo, aminoarilo, cicloalquilo de C3-C6 y herociclilo, y todavía más preferentemente R5 es un heterociclo que contiene nitrógeno (un azaciclo). En modalidades preferidas adicionales, Ri y R3 cada uno representa H para todos los eventos. En otras modalidades preferidas, X es S(0)m, y m es 0. En modalidades preferidas adicionales, Ar es fenilo o naftilo, más preferentemente fenilo; en modalidades preferidas el grupo fenilo puede sustituirse con 1-3 halógenos o sustituyentes de trifluorometilo. Un grupo fenilo más preferido es 4-fluorofenilo. En modalidades preferidas adicionales, Y es NR4R5 y R4 es hidrógeno; R5 es preferentemente un grupo hidroxialquiio de C2-C6, un grupo aminoalquilo de C2-C6, un grupo hidroxiarilo, un grupo aminoarilo, ó un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1-3 átomos son nitrógeno. En modalidades preferidas, R1 y R3 ambos son hidrógeno para todos los eventos. En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I, junto con un vehículo farmacéticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar condiciones asociadas a p38. Los métodos incluyen administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, de tal manera que se trata la condición asociada con p38. En modalidades preferidas, la condición asociada con el p38 es artritis reumatoide, osteoartritis, o artritis por gota, (más preferentemente artritis reumatoide); enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino inflamado o psoriasis; o una enfermedad proliferativa, enfermedades autoinmunes o una enfermedad inflamatoria. En todavía otro aspecto, la invención provee métodos para tratar condiciones asociadas con la actividad de la citocina. Los métodos incluyen administrar a un sujeto que necesite de tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, de tal manera que se trata una condición asociada con la actividad alterada de la citocina. En modalidades preferidas, la condición asociada con p38 es artritis reumatoide, osteoartritis, o artritis por gota; enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino inflamado o psoriasis; o una enfermedad proliferativa, una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria. En todavía otro aspecto, la invención provee métodos para tratar condiciones asociadas con isoformas específicas de p38a., por ejemplo, ?38a, ?38ß, ?38d, ó ?38?, o cualquier combinación de las mismas, y más preferentemente p38a. En modalidades preferidas, la condición asociada con p38 es artritis reumatoide, osteoartritis, o artritis por gota; enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino inflamado o psoriasis; o una enfermedad proliferativa, una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria. En todavía otro aspecto, la invención provee métodos para tratar condiciones asociadas con p38 mediada, otras cinasas, o p38 y otras cinasas.

En todavía otro aspecto, la invención provee métodos para tratar condiciones de enfermedades asociadas con una citocina o citocinas, en las cuales la citocina (o citocinas) es (son) preferentemente seleccionadas de un grupo que consiste de, pero no limitadas a, IL-1 , IL-6, IL-8 y TNFcx. En general, los métodos incluyen administrar a un mamífero (por ejemplo, un mamífero en necesidad de dicho tratamiento) una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, de tal manera que se trata el mamífero. Un mamífero preferido es el humano. En todavía otro aspecto, la invención provee métodos para inhibir la actividad de p38 en una célula, ¡n vitro o in vivo. En general, los métodos incluyen poner en contacto una célula que contiene p38 con una cantidad efectiva que inhibe p38 de un compuesto de la Fórmula I, bajo condiciones tales que se inhibe la actividad de p38 en la célula. En otro aspecto, la invención provee métodos para determinar la presencia, ubicación o cantidad o cualquier combinación de las mismas de la proteína p38 en una muestra de célula o tejido. Los métodos incluyen: (a) poner en contacto la muestra de célula o tejido con un compuesto de la Fórmula I bajo condiciones tales que el compuesto de la Fórmula I pueda unir la proteína p38; y (b) determinar la presencia, ubicación o cantidad de cualquier combinación de las mismas o del compuesto de la Fórmula I en la muestra de célula tejido con lo cual se determina la presencia, ubicación o cantidad o cualquier otra combinación de las mismas de la proteína p38 en la muestra de célula tejido.

En ciertas modalidades de los métodos terapéuticos de la invención, uno o más compuestos de la Fórmula I pueden combinarse con otro agente, por ejemplo, otro agente farmacéuticamente activo, para usarse en los métodos inventivos. En todavía otro aspecto, la invención provee compuestos representados por la Fórmula II: en la cual: Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-Cs, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-C6, alxocicarbonilo de C-rC-6; y Ar es un grupo arilo. Los compuestos de la Fórmula II son útiles Inter alia, para la síntesis de la imidazooxazol, imidatiazol, compuestos de la Fórmula. En condiciones preferidas de la Fórmula II, Ar es fenilo o naftilo, más preferentemente fenilo: en ciertas modalidades preferidas el grupo fenilo se substituye con 1-3 halógenos, trifluorometilo, o sustituyentes de alcoxi de C-i-C6. A grupo fenilo más es 4-fluorofenilo. En modalidades preeridas adicionales Ri es H.

En todavía otro aspecto, la invención provee compuestos de la Fórmula III: en la cual: X es O ó S(0)m; m y n son cada uno independientemente 0, 1 , ó 2; p es 1 ó 2; se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C-i-C5; cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de C-i-C6; Ar es un grupo arilo; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de CrC6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de Ci-C6; y L es un grupo alquilo de Ó un grupo arilo; o una sal del mismo. En modalidades preferidas de la Fórmula III, X es O ó S, más preferentemente es O. En modalidades preferidas, Ar es fenilo o naftilo, más preferentemente fenilo; en ciertas modalidades preferidas, el grupo fenilo se sustituye con 1-3 halógenos, trifluorometilo, o sustituyentes alcoxi de Ci-C6. Un grupo fenilo más preferido es 4-fluorofenilo. En modalidades preferidas adiconales, Ri y R3 cada uno representa H para todos los eventos. Los compuestos de Fórmula III son útiles, por ejemplo, para preparar compuestos de la Fórmula como se describe en la presente. En todavía otro aspecto, la presente invención provee métodos para preparar compuestos de la Fórmula III. EL método inclue hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula IV: en la cual: X es O ó S(0)m; m es 0, 1 , ó 2; m es 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de CrC6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-C6 y alcoxicarbonilo de C1-C6; y Ar es un grupo arilo; o una sal del mismo, con un compuesto representado por la Fórmula V: en la cual: Z se selecciona del grupo que consiste de halógeno, triflato, mesilato, u otro grupo adecuado; p es 1 ó 2; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de Ci-C6l alcoxi de C^-Ce, cicloalquilo de C3-C6) cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-C6, y alcoxicarbonilo de Ci-C6; Y es S(0)nL; n es 0, 1 , ó 2; y L es un grupo alquilo de CrC6; ó una sal del mismo, en presencia de un catalizador de metal y bajo condiciones de manera que se forme el compuesto de la Fórmula III, con lo cual se prepara el compuesto de la Fórmula III. En modalidades preferidas, en el compuesto de Fórmula IV, X es O ó S, más preferentemente O; en ciertas modalidades preferidas, en el compuesto de la Fórmula IV, Ar es fenilo ó naftilo, más preferentemente fenilo; en ciertas modalidades preferidas, el fenilo es sustituido con 1-3 halógenos, trifluorometilo, o sustituyentes alcoxi de C-i-C6; un grupo fenilo más preferido es 4-fluorofenilo. En modalidades preferidas adicionales, R1 y R3 cada uno representa H para todos los eventos en compuestos de la Fórmula IV ó V. La presente invención incluye un método para preparar un compuesto de la Fórmula I ó una sal del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III en el cual n es 2 con un nucleófilo de la Fórmula HOR4 ó HNR4 R5, en donde R4 y R5 tienen los significados descritos en la Fórmula I, ó una base conjugada del mismo, bajo condiciones tales que se desplaza el grupo -S(0)n y se forma un compuesto de Fórmula l, ó una sal del mismo. Estos y otros aspectos y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la presente descripción.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra medios aumentos de la media en el diámetro de tobillo de ratas al tratarse con el compuesto LXXXVII. La Figura 2 ilustra aumentos de la media en el diámetro del tobillo de ratas al tratarse con un compuesto LXXXIV. La Figura 3 ilustra aumentos de la media en el diámetro del tobillo de ratas al tratarse con un compuesto CXIX. La Figura 4 ilustra aumentos de la media en el diámetro del tobillo de ratas al tratarse con un compuesto CCLXXXI. La Figura 5 ilustra aumentos de la media en el diámetro del tobillo de ratas al tratarse con un compuesto CCLXXVIII. La Figura 6 ilustra aumentos de la media en el diámetro del tobillo de ratas al tratarse con un compuesto CCLXXIX. La Figura 7 ilustra aumentos de la media en el diámetro del tobillo de ratas al tratarse con un compuesto CCLXXX.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para el tratamiento de condiciones humanas y veterinarias relacionadas con actividad de p38 o citocinas o asociadas con p38 o citocinas.

Definiciones El término "alquilo" se refiere a radicales que contienen carbono e hidrógeno, sin insaturación. Los radicales alquilos pueden ser lineales o ramificados. Radicales alquilos ejemplares incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, hexilo, t-butilo, sec-butilo y similares. Un grupo alquilo de Ci-C6 es un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono en el elemento principal de alquilo lineal o ramificado. Los grupos alquilo se pueden sustituir opcionalmente con una ó más porciones tales como grupo hidroxilo, carboxilato, oxo, halógeno, tiol, ciano, nitro, amino, -NR12R13, alquiltio de C-i-C6, ariltio, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C C6, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilo de C-3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de Ci-C6, cicloalquilcarbonilo de C3-C6, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilo de C-i-C6, cicloalquiloxicarbonilo de C3-C5, heterocicliloxicarbonilo, alquilsulfonilo de C C6, arilsulfonilo, un grupo herociclilo, y similares.

Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene un anillo que tiene de tres a siete átomos de carbono en la porción de anillo. Un grupo cicloalquilo se puede sustituir con una o más porciones como se describió para los grupos alquilo. El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Un grupo alquenilo de C2-C6 es un grupo alquenilo que tiene de dos a seis átomos de carbono en el elemento principal alquenilo lineal o ramificado. Radicales alquenilo ejemplares incluyen, sin limitación, vinilo, propenilo, 2-butenilo, y similares. Un grupo alquenilo se puede sustituir con una o más porciones como se describió para los grupos alquilo. El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Un grupo alquinilo de C2-C6 es un grupo alquinilo que tiene de dos a seis átomos de carbono en el elemento principal alquinilo lineal o ramificado. Porciones alquinilo ejemplares incluyen propinilo, 3-hexinilo, y similares. Un grupo alquinilo se puede sustituir con una o más porciones como se describió para los grupos alquilo. El término "arilo" se refiere a una porción carbocíclica aromática o heteroaromática, que tiene uno, dos o tres anillos. Un grupo arilo puede ser carbocíclico o puede contener opcionalmente de 1-4 heteroátomos (tales como nitrógeno, azufre, u oxígeno) en el anillo aromático. Radicales arilo ejemplares incluyen, sin limitción, fenilo, naftllo, piridilo, pirimidilo, triazilo, quinazolinilo, tiazolilo, benzoíiofenilo, furanilo, imidazolilo, y similares. Un grupo arilo se puede sustituir opcionalmente con uno ó más sustituyentes tales como un grupo hidroxilo, halógeno, tiol, ciano, nitro, amino, -NR12R13, alquiltio de Ci-C6, ariltio, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalquilo de C3-C6, cicloalqulloxi de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, carboxilato, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C C6, cicloalquilcarbonilo de C3-C6, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilo de Ci-C6, cicloalquiloxicarbonilo de C3-C6, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilo de Ci-C6, alquilsulfonilo de C1-C6, arilsulfonilo, un grupo herociclilo, y similares. El término "heterociclilo" ó "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocícliclo de 3-7 miembros no aromático estable ó un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros el cual es ya sea saturado o insaturado, y puede ser fusionado, espiro ó enlazado para formar anillos adicionales. Cada heterociclo consiste de uno ó más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un radical heterociclilo puede estar unido en cualquier carbono endocíclico lo cual da como resultado una estructura estable. Heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 3-7 miembros (más preferentemente heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros) y heterociclos bicóclicos de 8-10 miembros. Ejemplos de tales miembros incluyen piperidinilo, piranilo, piperazcinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilosulfona, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofurnilo y tetrahidropiranofuranilo. Un heterocíclico puede ser sustituido opcionaimente con uno o más sustituyentes como se describió anteriormente para los grupos alquilo, aunque un oxígeno endocíclico puede ser no sustituido, y un átomo de nitrógeno endocíclico puede ser sustituido con hidrógeno alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C-i-Ce, alquilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilo de C Ce, alquilsulfonilo de Ci-C6, arilsulfonilo, ó un grupo heterociclilo. Un "azaciclo" como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo que contiene nitrógeno endocíclico como se describió anteriormente, azacíclos preferidos incluyen (sin limitación) pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, azepinilo, (1-azabicíclo[2.2.2]octanilo)quinuclidinilo y (8-metil-8-azabicíclo[3.2.1]octanilo)tropanilo sustituidos o no sustituidos. El término "halógeno" se refiere a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "amino" como se utiliza en la presente, se refiere a una porción representada por la fórmula -NR10R11, en la cual R10 y Rn cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C3, arilo, y una porción heterociclilo; ó R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-8 miembros (el cual puede ser fusionado ó enlazado como se describió anteriormente para las porciones hetericiclílo). Grupos animopreferidos incluyen -NH2, monoalquilamino (-NHalquilo de C-i-Ce), dialquilamino (-N(alquilo de C1-C6)2), monoarilamino (-NH-arilo), aril-alquilamino (-N(ar¡lo)(alquilo de C†-C6), y similares. R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6 y arilo. R13 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-alquilo de Ci-C6, -C(0)-cicloalquilo de C3-C6, -C(0)-arilo, -C(0)-heterociclilo, -C(0)0-alquilo de Ci-Ce, -C(0)0-cicloalquilo de C3-C6, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heterociclilo, -C(0)-amino, -S02-alquilo de C-i-C6, -S02, cicloalquilo de C3-C6, -S02-arilo, y -S02-heterociclilo. A menos que específicamente se indique lo contrario, la forma N-óxido de cualquier átomo de nitrógeno se incluye en los compuestos y métodos de la presente invención.

I. Compuestos de la invención En un aspecto, la invención provee compuestos representados por la Fórmula I: en la cual: X es O ó S(0)„; Y es OR4, ó NR4R5; m es 0, 1 ó 2; n es 1 ó 2; R¾ se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de CrC6, alcoxi de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de Ci~C6; Ar es un grupo arilo; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6 cicloalquilo de C3-C6, arilo, aminicarbonilo, alquilcarbonilo de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de C1-C6; R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-C6l cicloalquilo de C3-C6, arilo, y heterociclilo; o R4 y R5 junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 3a 8 átomos en el anillo; ó una sal (preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo; con la condición de que: cuando X es S(0)m, m es 0, Ar es fenilo, Y es NR4R5, R es hidrógeno y R5 es alquilo, entonces si R5 es un grupo hidroxialquilo, 1) R5 no sea -ChbíCHshChfeOH, y 2) no sea sustituido en el átomo de carbono alfa al átomo de N con un grupo fenilo (es decir, el .átomo de carbono de R5 que está unido al átomo de NR4Rs no una un grupo fenilo. En modalidades preferidas de la Fórmula I, X es O ó S, más preferentemente O. En modalidades preferidas, Ar es fenilo o naftilo, más preferentemente fenilo; en modalidades preferidas, el gruido fenilo puede sustituirse con 1-3 halógenos ó sustituyentes trifluorometilo. Un grupo fenilo más preferido es 4-fluorofenilo. En modalidades preferidas adicionales, Y es NR4Rs, y preferentemente R4 es hidrógeno. En ciertas modalidades preferidas, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidroxialquilo de C2-C6, aminoalquilo de C2-C6l hidroxiarilo, aminoarilo, cicloalquilo de C3-C6 y heterociclilo, y aún más preferentemente, R5 es hidroxialquilo de C2-C6 ó un heterociclo que contiene nitrógeno (un azaciclo), más preferentemente quinuclidin-3-ilo. En modalidades preferidas adicionales, R-i y R3 cada uno representa H para todos los eventos. En otras modalidades preferidas, X es S(0)m, y m es 0. En modalidades preferidas adicionales, Ar es fenilo o naftilo, más preferentemente fenilo; en modalidades preferidas, el grupo fenilo se puede sustituir con 1-3 halógenos o sustituyentes trifluorometilo. Un grupo fenilo más preferido es 4-fluorofenilo. En modalidades preferidas adicionales, Y es NR4R5 y R es hidrógeno; R5 es preferentemente un grupo hidroxialquilo de C2-C6, un grupo aminoalquilo de C2-C6, un grupo hidroxiarilo, un grupo aminoarilo, o un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo, de los cuales 1-3 átomos son nitrógeno. En modalidades preferidas, y R3 ambos son hidrógeno para todos los eventos. Los compuestos de la Fórmula I también pueden incluir porciones trazadoras, de marca o marcadoras, por ejemplo, radioisótopos (tales como tritio, carbono 14, o azufre 35), marcadores fluorescentes, y similares, los cuales son conocidos para un experto con conocimientos medios en la técnica. Tales compuestos marcadores se pueden utilizar en métodos para detectar o determinar la presencia de p38 en una célula o un tipo de tejido. En modalidades preferidas, los compuestos de la Fórmula I se seleccionan para conservar la actividad deseada de los compuestos (por ejemplo, inhibición de la actividad de la citocina, incluyendo la inhibición de la actividad de TNFa y de la actividad de 1L-1 , o inhibición de la actividad de p38). De esta manera, los sustituyentes (Ri, R3, R4, Y, etc.) de un compuesto de la Fórmula I deben seleccionarse para conservar tal actividad. La conservación de la actividad se puede determinar utilizando experimentos in vivo e in vitro descritos en otra parte de esta especificación. Por ejemplo, como se describe en la presente, los compuestos preferidos de la Fórmula I incluyen compuestos en los cuales el grupo Ar es un grupo fenilo o naftilo, más preferentemente sustituido con por lo menos una porción halógeno, preferentemente un átomo de flúor, más preferentemente situado en la posición 4 del anillo fenilo al cual está unido (relativo al punto de unión para el anillo fenilo a la porción imidazooxazol o a la porción imidazotiazol). En ciertas modalidades preferidas, en un compuesto de la Fórmula R3 es hidrógeno. En modalidades preferidas, en un compuesto de la Fórmula I, Y es -OR4 ó -NR4R5, más preferentemente -NR4R5. En modalidades preferidas, -NR4R5 representa -NH-hidroxialquilo ó -NH-heterociclilo, en el cual la porción heterociclilo es un sistema de anillo que contiene nitrógeno que tiene de 3 a 8 átomos en el sistema de anillo, y de 1 a 3 átomos en el sistema de anillo son átomos de nitrógeno. En otras modalidades de la Fórmula I, Y es -NHR7, y R7 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-ar¡lo, -C(0)-NR8R9, -S(0)2-alquilo, y -S(0)2-arilo, en donde R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, y arilo. En general, las estructuras representadas en la presente tienen la intención de incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, a menos que se indique específicamente una estereoquímica particular. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos sencillos (es decir, enantiómeros y diasterómeros sustancialmente puros) así como también mezclas enantioméricas y diastereoméricas, tales como mezclas racémicas, de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Más aún, todos los isómeros geométricos, tales como configuraciones E- y Z- en un doble enlace, están dentro del alcance de la invención a menos que se establezca lo contrario. Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas. Todas estas formas tautoméricas de los compuestos se consideran a estar dentro del alcance de esta invención a menos que se establezca lo contrario.

La presente invención también incluye compuestos que son profármacos de un compuesto activo. En general, un profármaco es un compuesto que se metaboliza in vivo (por ejemplo, mediante una transformación metabólica tales como desaminación, desalquilación, desesterificación, y similares) para proveer un compuesto activo. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto, que está dentro del alcance de una opinión médica formulada, adecuado para uso farmacéutico en un paciente sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, y efectivo para el uso pensado, incluyendo un éster farmacéuticamente aceptable así como también una forma zwiteriónica, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. Ejemplos de tipos de profármacos farmacéuticamente aceptables contemplados por la presente invención se describen en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de dichos artículos se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos y composiciones de la invención también pueden incluir metabolitos. Como se utiliza en la presente, el término "metabolito" significa un producto del metabolismo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo, o derivado del mismo, que exhibe una actividad similar in vitro o in vivo que un compuesto de la invención.

Los compuestos y composiciones de la invención también pueden incluir hidratos y solvatos. Como se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de la Fórmula I y un solvente). Tales solventes para el propósito de la invención preferiblemente no deberán interferir con la actividad biológica del soluto. Los solventes pueden ser, a manera de ejemplo, agua, etanol, o ácido acético.

II. Procedimientos e intermediarios para preparar compuestos de la invención Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una variedad de formas, algunas de las cuales se conocen en la técnica. Por ejemplo, un método de síntesis de imidazotiazoles sustituidos con pirimidilo se ha descrito en la publicación de patente PCT WO 03/00682. En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, compuestos conocidos en la literatura, o a partir de intermediarios preparados fácilmente, empleando métodos sintéticos estándar y procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica, o que serán aparentes para un técnico experto a la luz de las enseñanzas descritas en la presente. Métodos sintéticos estándar y procedimientos para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones de grupos funcionales y manipulaciones se pueden obtener a partir de la literatura científica relevante o a partir de libros de texto estándar en el campo. Aunque no están limitados a una o diversas fuentes, textos clásicos tales como Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001 ; y Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999 son libros de texto de referencia reconocidos y útiles de síntesis orgánica conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las siguientes descripciones de métodos de síntesis están diseñados para ilustrar, pero no limitar, procedimientos generales para la preparación de compuestos de la invención. En una modalidad, la invención incluye compuestos intermediarios. Por ejemplo, la presente invención provee compuestos novedosos representados por la Fórmula II: en la cual: selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, COOH, halógeno, alquilo de C-I-C6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de C-i-Ce; y Ar es un grupo arilo; o una sal del mismo. Como el experto reconocerá a partir de las enseñanzas descritas en la presente, ios compuestos de la Fórmula II son útiles, Inter. Alia, para la síntesis de los compuestos de imidazooxazol de la Fórmula I. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 1 , compuestos de la Fórmula II, tal como 4, se pueden hacer reaccionar con un compuesto de halogenopirimidina apropiado (tal como 5) bajo condiciones de reacción de Heck, típicamente utilizando un catalizador de paladio (tal como Pd(Oac)2), para proveer compuestos de la Fórmula I o precursores para tales compuestos. En modalidades preferidas de compuestos de la Fórmula II, Ar es fenilo o naftilo, más preferentemente fenilo; en ciertas modalidades preferidas, el grupo fenilo se sustituye, por ejemplo, con 1-3 halógenos, trífluorometilo, o sustituyentes alcoxi de Ci-C6. En ciertas modalidades preferidas, el grupo fenilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo no sustituido, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, 3-fluorofenilo, y 4-trifluorometilfenilo. Un grupo fenilo más preferido es 4-fluorofenilo. En modalidades preferidas, R-i es H. En una modalidad más preferida, Ri es H y Ar es 4-fluorofenilo. En todavía otro aspecto, la invención provee compuestos de la Fórmula III: en la cual: X es O ó S(0)m; m y n son cada uno independientemente 0, 1 , ó 2; p es 1 ó 2; Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de CrC6, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarboniio de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de C1-C6*, Ar es un grupo arilo; 3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de C-i-C6, alcoxi de C-¡-C5, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarboniio de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de C†-CQ, y L es un grupo alquilo de C-i-C6 ó un grupo arilo; o una sal del mismo. Los compuestos de la Fórmula III son útiles, por ejemplo, para preparar compuestos adicionales de la Fórmula I, como se describe en la presente. Por ejemplo, el grupo S(0)nL en el cual n es 2, generalmente es un grupo saliente adecuado para el desplazamiento por un nucleófilo, incluyendo nucleófilos de oxígeno y nitrógeno conocidos en la técnica. Para los compuestos de la Fórmula III en los cuales n es 0 ó 1 , la oxidación del átomo de azufre de tioalquilo se puede realizar, preferentemente de una manera selectiva, para proveer compuestos adecuados para el desplazamiento nucleofílico. Como se describe en la presente, Oxone™ es un oxidante preferido para este propósito. Las formas de sales de los compuestos de la Fórmula III pueden incluir sales farmacéuticamente aceptables tales como aquellas que se describen en la presente más adelante.

Los compuestos de la Fórmula III se pueden preparar mediante los métodos descritos en la presente, o mediante otros métodos que serán aparentes a aquellos expertos con conocimientos medios en la técnica. Por ejemplo, como se describe en la presente, los compuestos de la Fórmula III se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula II con una 4-halo-2-alquiltiopir¡m¡dina bajo condiciones de Heck. El catalizador de metal para la reacción de Heck típicamente es un catalizador de paladio, tal como Pd(OAc)2. Preferentemente, aditivos tal como trifenil fosfina o bases tal como carbonato de cesio se pueden utilizar para facilitar la reacción. En la reacción de un compuesto de la Fórmula III con un nucleófilo de la fórmula HOR4 ó HNR4R5, generalmente es conveniente llevar a cabo la reacción en presencia de una base para actuar como una esponja de protones; bases de amina retardadas tal como base de Hunig son útiles para este propósito cuando un nucleófilo de amina será utilizado para desplazar la porción sulfona del compuesto de la Fórmula III. Otras bases de amina retardadas tal como 2,6-lutidina también pueden ser útiles para este propósito. Si los nucleófilos de oxígeno se utilizan para la reacción de desplazamiento, otras bases, tal como carbonato de potasio (ver, por ejemplo, Ejemplo 3, infrá), se pueden emplear. En una modalidad, la invención provee procedimientos para preparar los compuestos de la Fórmula III. El procedimiento incluye hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula IV: en la cual: X es O ó S(0)m; m es 0, 1, ó 2; n es 1 ó 2; R-i se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de Ci-C3, alcoxi de CrC6l cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-C6, y alcoxicarbonilo de Ci-C6; y Ar es un grupo arilo; o una sal del mismo, con un compuesto representado por la Fórmula V: en la cual: Z se selecciona del grupo que consiste de halógeno, triflato, mesilato, u otro grupo adecuado; p es 1 ó 2; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de Ci-C6; Y es S(0)nL; n es 0, 1 , ó 2; y L es un grupo alquilo de C C6; o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de metal y bajo condiciones tales que se forme el compuesto de la Fórmula III, preparando así el compuesto de la Fórmula III. Los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar como se describe en la presente (por ejemplo, como se muestra en los esquemas de reacción 1 y 2 y se describe en los Ejemplos 1 y 2), o se pueden preparar de conformidad con procedimientos que son conocidos o que serán aparentes para los expertos a la luz de las enseñanzas descritas en la presente. En modalidades preferidas de la Fórmula IV, X es O; Ar es fenilo o naftilo, más preferentemente fenilo; en ciertas modalidades preferidas, el grupo fenilo se sustituye, por ejemplo, con 1-3 halógenos, trifluorometilo, o sustituyentes alcoxi de C-|-C6. En ciertas modalidades preferidas, el grupo fenilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo no sustituido, 4-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, 3-fluorofenilo, y 4-trifluorometilfenilo. Un grupo fenilo más preferido es 4-fluorofenilo. En modalidades preferidas, Ri es H para todos los eventos. En una modalidad más preferida, X es O, Ri es H y Ar es 4-fluorofenilo. Los compuestos de la Fórmula V se han reportado en la literatura (por ejemplo, 4-yodo-2-metiltio pirimidina; ver, por ejemplo, publicación PCT WO 02/04447 (2002)). Compuestos adicionales de la Fórmula V pueden ser preparados por expertos a la luz de las enseñanzas descritas en la presente utilizando tan sólo experimentación de rutina.

Un método para preparar compuestos de ¡midazooxazol de la invención se describe en los Ejemplos más adelante y se ilustra en el esquema de reacción 1. En el esquema de reacción 1 , paso a, una a-halocetona sustituida adecuadamente 1 (en la cual Ar es una porción arilo) se hace reaccionar con un 2-aminooxazol sustituido 2. Esta reacción se conduce típicamente en un solvente orgánico inerte tal como acetonitrilo o similar a temperatura ambiente. El producto 3 típicamente se aisla de la mezcla de reacción como una sal de bromuro de hidrógeno sólida mediante filtración. La ciclización del compuesto 3 para producir el compuesto de ¡midazooxazol 4, indicada en el paso b en el esquema de reacción 1, se lleva a cabo convenientemente mediante la adición de un reactivo deshidratante, tal como tetracloruro de titanio, al producto del paso a. Esta reacción, seguida de una modificación de pH adecuada de la mezcla de reacción resultante, provee 4. El acoplamiento de 4 con una pirimidina sustituida adecuadamente 5 para producir el compuesto 6 se conduce de manera más frecuente con catálisis de paladio como se muestra en el paso c del esquema de reacción 1. Los catalizadores de paladio adecuados para reacciones de tipo Heck generalmente se prefieren. Esta reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas elevadas en solventes anhidros, de manera más conveniente dimetilformamida. Un reactivo de pirimidina preferido es 4-yodo-2-tiometilpirimidina, aunque se pueden emplear otras 4-halo-pirimidinas. Debido a que la reacción de tipo Heck de los compuestos 4 y 5 para proveer 6 no siempre llega a completarse, se puede tomar una mezcla de 4 y 6 durante el siguiente paso junto, con la separación (y preferentemente recuperación y reciclaje) del material de partida no reaccionado 4 en un paso posterior. El paso de oxidación d (esquema de reacción 1) se puede conducir con una variedad de oxidantes estándar conocidos en la literatura. Un procedimiento preferido es emplear una solución acuosa de Oxone™ a temperatura ambiente. El desplazamiento del grupo saliente sulfona de 7 en el paso e con un nucleófilo de oxígeno o de nitrógeno para proveer compuestos adicionales de la invención 8 (en los cuales Y es un grupo como se define en la Fórmula I), se pueden llevar a cabo utilizando un número de procedimientos estándar dependiendo de la naturaleza del nuevo enlace que será creado. En el caso de nucleófilos de amina, por ejemplo, un procedimiento preferido es conducir la reacción con una sal de una amina primaria o secundaria en una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) junto con una base orgánica retardada, tal como diisopropiletilamina, a una temperatura elevada con trepidación. Otro procedimiento preferido es utilizar la base libre de amina en exceso en dimetilsulfóxido caliente ya sea con trepidación o agitación. Posteriormente, el compuesto 8 se puede aislar y purificar utilizando técnicas estándar. Se puede llevar a cabo, si se desea, la funcionalización adicional de los compuestos 8. Por ejemplo, la desprotección para producir un compuesto no protegido se puede llevar a cabo como rutina para un experto con conocimientos medios en la técnica (por ejemplo, un grupo protector tal como un grupo t-butoxicarbonilo se puede remover de una amina protegida para producir una amina no protegida). De manera alternativa, la formación de amidas o sulfonamidas se puede obtener mediante la acilación de una amina primaria o secundaria (ver, por ejemplo, los compuestos CCLXXVIll y CCLXXIX del Cuadro 1, preparados a partir del compuesto CCLXXX).

ESQUEMA DE REACCION 1 6 Un procedimiento análogo para preparar compuestos de imidazotiazol de la invención se muestra en el esquema de reacción 2. Como se muestra en el esquema de reacción 2, paso a, una a-halocetona sustituida adecuadamente 9 (en la cual Ar es una porción arilo) se hace reaccionar con un 2-aminooxazol sustituido opcionalmente 10 para producir el heterociclo fusionado 11. Esta reacción se conduce típicamente en un solvente orgánico inerte tal como etanol o similar, opcionalmente a temperaturas elevadas. El acoplamiento de 11 con una pirimidina sustituida adecuadamente 5 para producir 12 se conduce de manera más frecuente con catálisis de paladio como se muestra en el paso b del esquema de reacción 2. Esta reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas elevadas en solventes anhidros, más preferentemente dimetilformamida. Un reactivo de pirimidina preferido es 4-yodo-2-tiometilpir¡mid¡na, aunque se pueden emplear otras halopirimidinas. El grupo tiometilo de 12 se puede oxidar en el paso c para proveer un grupo sulfona adecuado para la reacción de desplazamiento en el paso d. El paso de oxidación c se puede conducir con una variedad de oxidantes estándar conocidos en la literatura. Un procedimiento preferido es emplear una solución acuosa de Oxone™ a temperatura ambiente, el cual de manera ventajosa no provoca la oxidación excesiva del átomo del azufre del imidazotiazol. El desplazamiento del grupo saliente de 13 en el paso d con un nucleófilo de oxígeno o nitrógeno para proveer compuestos adicionales de la invención 14 (en los cuales Y es un grupo como se define en la Fórmula I), se pueden llevar a cabo utilizando un número de procedimientos estándar dependiendo de la naturaleza del nuevo enlace que será creado. En el caso de nucleófilos de amina, por ejemplo, un procedimiento preferido es conducir la reacción de 13 con una sal de una amina primaria o secundaria en una solución de dimetilsulfóxido junto con una base orgánica retardada, tal como diisopropiletilamina, a una temperatura elevada con shaking. Otro procedimiento preferido es utilizar la base libre de amina en exceso en dimetilsulfóxido caliente ya sea con trepidación o agitación. Como se describió anteriormente, se puede llevar a cabo, si se desea, la funcionalización adicional de los productos 14.

ESQUEMA DE REACCION 2 III. Métodos terapéutico y de diagnóstico de la invención En otro aspecto, la invención provee métodos para tratar condiciones de enfermedades asociadas con (por ejemplo, mediadas directa o indirectamente por) p38 ó una o más atocinas. Por ejemplo, en una modalidad preferida, los métodos incluyen administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento (por ejmplo, un mamífero en necesidad de dicho tratamiento) una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención. El compuesto de la invención preferiblemente es un compuesto de la Fórmula I. De manera alternativa, el compuesto puede ser un compuesto de Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, o Fórmula V, o cualquier combinación de los mismos. Un sujeto puede incluir una o más células o tejidos, u organismos. Un sujeto preferido es un mamífero. Un mamífero puede incluir cualquier mamífero. Como un ejemplo no limitante, mamíferos preferidos incluyen ganado, cabras, cerdos, ovejas, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratas, ratones, y humanos. Un sujeto altamente preferido es un humano. De conformidad con los métodos de la invención, el (los) compuesto(s) se pueden administrar al sujeto por medio de cualquier ruta de suministro de fármaco conocida en la técnica. Rutas de administración ejemplares específicas incluyen oral, ocular, rectal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolus e infusión), intracerebral, transdermal, y pulmunar. En una modalidad, la invención provee métodos para tratar condiciones de enfermedades en las cuales la actividad de p38 contribuye al fenotipo de ia enfermedad. El método incluye administrar una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. De nuevo, el compuesto de la invención preferiblemente es un compuesto de la Fórmula I. De manera alternativa, el compuesto puede ser un compuesto de la Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, ó Fórmula V, o cualquier combinación de los mismos. El término "condición asociada con p38" significa una enfermedad u otra condición en la cual está implicada la trayectoria de señalización de cinasa MAP p38, ya sea directa o indirectamente. Esto incluye, pero no está limitado a, condiciones causadas por la desregulación o sobreexpresión de IL-1, TNFoc, IL-6 ó IL-8 que resulta de los niveles sostenido, prolongado, mejorado o elevado de la actividad de p38. Tales condiciones inluyen, sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, transtomos de hueso destructivo, transtornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en ataque, ataques cardíacos, transtornos angiogénicos, hipoxia de órganos, hiperplacia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, y condiciones asociadas con las trayectorias de prostanglandina ó ciclooxigenasa, por ejemplo, condiciones que involucran prostanglandina, endoperóxido, sintasa-2. Una condición asociada con p38 puede incluir cualquier condición asociada con o mediada por una isoforma de p38. En una modalidad preferida, la condición p38 asociada es una condición asociada con p38a.

El término "modular la actividad de p38" significa aumentar o disminuir la actividad de p38, ya sea ¡n vitro o in vivo. Modular la actividad de p38 significa preferentemente disminuir (inhibir) la actividad de p38. En ciertas modalidades preferidas, la actividad de p38 en una célula se inhibe por al menos 20%, más preferentemente al menos 30%, 40%, 50%, 80%, 90%, 95% ó 99% comparada con la actividad de p38 de una célula de control no tratada. En modalidades preferidas, la actividad de p38 en una célula (o tejido) se restaura a una escala normal para el tipo de célula (o tejido) al tratarse de conformidad con los métodos de la invención. En otra modalidad, la invención provee métodos para tratar condiciones de actividades asociadas con una citocina o citocinas. El método incluye administrar una cantidad terapéutica o profiláticamente efectiva de un compuesto de la invención a un sujeto en la necesidad del mismo. De nuevo, el compuesto de la invención preferiblemente es un compuesto de la Fórmula I. De manera alternativa, el compuesto puede ser un compuesto de la Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, o Fórmula V, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad preferida, al menos una de la citocina o citocinas se selecciona preferentemente del grupo que consiste de IL-1 , IL-6, IL-8 y TNFa. En una modalidad más preferida, toda la citocina o citocinas se seleccionan del grupo que consiste de IL-1 , IL-6, IL-8, y TNFa. A manera de ejemplo no limitativo, los métodos incluyen administrar a un sujeto en necesidad del mismo (por ejemplo, un mamífero en necesidad de tal tratamiento) una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Un sujeto puede incluir una o más células o tejidos, u organismos. Un sujeto preferido es un mamífero. Un mamífero puede incluir cualquier mamífero. Como un ejemplo no limitante, los mamíferos incluyen ganado, cabras, cerdos, ovejas, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratas, ratones, y humanos. Un mamífero sujeto altamente preferido es un humano. Una condición asociada con la actividad de la citocina alterada, como se utiliza en la presente, se refiere a una condición en la cual la actividad de la citocina es alterada comparada con un estado no enfermo. Esto incluye, pero no está limitado a, condiciones causadas por la desregulación o sobreproducción de IL-1, TNFa, IL-6 ó IL-8 que da como resultado niveles sostenido, prolongado, mejorado o elevado de la actividad de la citocina, los cuales pueden estar asociados con la actividad de p38. Tales condiciones incluyen, sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos de destrucción ósea, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en ataque, ataques cardíacos, trastornos angiogénicos, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, y condiciones asociadas con las trayectorias de señalización de ciclooxigenasa y lipoxigenasa, tal como sintasa-2 endoperóxido prostaglandina. Una condición asociada con citocina puede incluir cualquier condición asociada con o mediada por 1L-1 (particularmente IL-1 ß), TNFa, IL-6 ó IL-8, o cualquier otra citocina que pueda ser regulada por p38. En modalidades preferidas, la condición asociada con citocina es una condición asociada con TNFa. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad profilácticamente efectiva", como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para tratar, aminorar, o prevenir la condición o enfermedad identificada, o exhibir un efecto terapéutico, profiláctico, o inhibitorio detectable. El efecto se puede detectar mediante, por ejemplo, ensayos descritos en los siguientes ejemplos. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del peso del sujeto, talla, y salud; la naturaleza y extensión de la condición; y el compuesto terapéutico o combinación de los compuestos terapéuticos seleccionados para la administración. Las cantidades terapéutica y profilácticamente efectivas para una situación dada se pueden determinar por experimentación de rutina que está dentro de la pericia y criterio del médico. Para cualquier compuesto, la cantidad terapéutica y profilácticamente efectiva se puede estimar inicialmente ya sea en ensayos de cultivos celulares, por ejemplo, de células neoplásticas, o en modelos animales, usualmente ratas, ratones, conejos, perros, o cerdos. El modelo animal también se puede utilizar para determinar la escala de concentración apropiada y la ruta de administración. Tal información posteriormente se puede utilizar dosis y rutas de administración útiles en humanos. La eficacia terapéutica/proiláctica y toxicidad se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) y LD50 (la dosis letal para 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéutico y tóxico es el índice terapéutico, y se puede expresar como la relación, ED50/LD50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes. Los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivos celulares y estudios animales se pueden utilizar para formular una escala de dosificación para uso humano. La dosificación contenida en tales composiciones preferentemente está dentro de una escala de concentraciones de circulación que incluyen un ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta escala dependiendo de la forma de dosificación empleada, sensibilidad del paciente, y la ruta de administración. De manera más específica, la concentración de plasma objetivo inicial puede variar de aproximadamente 5 pg/ml a aproximadamente 100 pg/ml, preferentemente de aproximadamente 10 pg/ml a aproximadamente 100 pg/ml, más preferentemente de aproximadamente 20 pg/ml a aproximadamente 100 pg/ml. Para obtener tales concentraciones en plasma, los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis que varía de 0.1 pg a 100,000 mg, dependiendo de la ruta de administración. Una guía en cuanto a las dosificaciones particulares y suministro se provee en la literatura y generalmente está disponible para los expertos en la técnica. En general la dosis estará en la escala de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 g/día, o aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 3 g/día, o aproximadamente 0.3 g a aproximadamente 3 g/día, o aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 2 g/día, en dosis sencillas, divididas, o continuas para un paciente que pesa entre aproximadamente 40 y aproximadamente 100 kg (dicha dosis se puede ajustar para pacientes arriba o abajo en esta escala de peso, particularmente niños por debajo de 40 kg). La dosificación exacta será determinada por el experto, a la luz de los factores relacionados con el sujeto que requiere el tratamiento. La dosificiación y la administración se ajustan para proveer niveles suficientes del (los) agente(s) activo(s) o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tomar en cuenta incluyen la severidad del estado de la enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso, y apariencia del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de la administración, combinación(es) de fármaco(s), sensibilidades de reacción, y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas que actúan prolongadamente se pueden administrar cada 3 ó 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la vida media y grado de la formulación particular. Los métodos inventivos también se pueden utilizar para tratar enfermedades autoinmunes y enfermedades asociadas con inflación aguda y crónica. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a: artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras condiciones artítricas; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis negativa; síndrome de choque tóxico; síndrome de dolor miofacial (MPS); sigelosis; asma; síndrome de diestrés respiratorio adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad del intestino inflamado; enfermedad de Crohn; eczema; colitis ulcerartiva; nefritis glomerular; escleroderma; tiroiditis crónica; enfermedad de Grave; gastritis autoínmune; miastenia grave; anemia emolítica autoinmune; neutropenia autoinmune; trombocitopenía; fibrosis pancreática; hepatitis activa crónica que incluye fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome de intestino irritable; pirosis; restenosis; malaria cerebral; ataque y daño isquémico; trauma neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; alergias; que incluye rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica; hipertrofia cardiaca; fallo cardiaco crónico; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovtis aguda; degeneración muscular; bursistis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome de herniación, ruptura o prolapso del disco intervertebral; osteoporosis; trombosis; silicosis; sarcoidosis pulmonar; enfermedades de resorción osea, tales como osteoporosis ó trastornos óseos relacionados con mieloma múltiple; cáncer, incluyendo pero no limitado a carcinoma de mama metastático, carcinoma colorectal, melanoma maligno, cáncer gástrico, cáncer de pulmón de células no pequeñas; reacción de injerto contra huésped; y enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, lupus, y fibromialgia, SIDA y otras enfermedades virales tales como Herpes Zoster, Herpes Simple l ó II, virus de influenza, Síndrome Respiratorio Severo Agudo (SARS) y citomegalovirus; y diabetes mellitus. Adicionalmente, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar transtornos proliferativos (incluyendo tanto hiperplasia benigna como maligna), incluyendo leucemia mieloide aguda, leucema mieloide crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluyendo carcinoma de mama metastásico; carcino colorectal; melanoma maligno; cácer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC); metástasis de huesos, y similares; trastornos de dolor incluyendo dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor dental, y dolor por artritis, trastornos angiogénicos incluyendo angiogénesis tumoral sólida, neovascularización ocular, y hemangioma infantil; condiciones asociadas con las trayectorias de señalización de ciclooxigenasa y lipoxigenasa, incluyendo condiciones asociadas con sintasa-2 endoperóxido prostaglandina (incluyendo edema, fiebre, anestesia, y dolor); lipoxia orgánica, agregación plaquetaria inducida por trombina. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades de protozoa en animales, incluyendo mamíferos. En otra modalidad, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar humanos o animales no humanos, preferentemente mamíferos. Los mamíferos que se pueden tratar incluyen, sin limitación, ganado, cabras, cerdos, ovejas, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratas, y ratones.

Será apreciado que el tratamiento de conformidad con la invención incluye prevenir una enfermedad, disminuir síntomas, retardar la progresión de la enfermedad, revertir el daño, ó curar una enfermedad. En un aspecto, tratar una condición de enfermedad asociada con p38 o una o más citocinas da como resultado un aumento en el tiempo de sobrevivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos no tratados. Preferentemente, el tiempo de sobrevivencia promedio se aumenta por más de 30 días; más preferentemente, por más de 60 días; más preferentemente, por más de 90 días; y aún más preferentemente por más de 120 días. Un aumento en el tiempo de sobrevivencia de una población se puede medir por medio de cualquier medio reproducible. En un aspecto preferido, un aumento en el tiempo de sobrevivencia de una población se puede medir, por ejemplo, calculando para una población la longitud promedio de sobrevivencia seguida de la iniciación del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferido, un aumento en el tiempo de sobrevivencia promedio de una población también se puede medir, por ejemplo, calculando para una población la longitud promedio de sobrevivencia seguida de la terminación de una primera etapa de tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto, tratar una condición de enfermedad tratada con p38 o una o más citocinas da como resultado una disminución del grado de mortandad de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos que reciben el vehículo solo. En otro aspecto, tratar una condición de enfermedad asociada con p38 ó una o más citocinas da como resultado una disminución del grado de mortandad de una población de sujetos tratados en comparación con una población no tratada. En un aspecto adicional, tratar una condición de enfermedad asociada con p38 o una o más citocinas da como resultado una disminución del grado de mortanda de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterápia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito, análogo o derivado del mismo. Preferentemente, el grado de mortandad se disminuye por más de 2%; más preferentemente, por más de 5%; más preferentemente, por más de 10%; y más preferentemente, por más de 25%. En un aspecto preferido, una disminución del grado de mortandad de una población de sujetos tratados se puede medir mediante cualquier método reproducible. En otro aspecto preferido, una disminución del grado de mortandad de una población se puede medir, por ejemplo, calculando para una población el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo seguida del inicio del tratamiento con un compuesto activo. En otro aspecto preferido, una disminución del grado de mortandad de una población también se puede medir, por ejemplo, calculando para una población el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo seguido de la finalización de una primera etapa de tratamiento con un compuesto activo.

En otro aspecto, tratar una condición de enfermedad tratada con p38 o una o más citocinas da como resultado una disminución del grado de crecimiento de un tumor. Preferentemente, después del tratamiento, el grado de crecimiento de tumor se reduce por al menos 5% con relación al número anterior del tratamiento; más preferentemente el grado de crecimiento del tumor se reduce por lo menos 10%; más preferentemente, se reduce por al menos 20%; más preferentemente, se reduce por al menos 30%; más preferentemente se reduce, por al menos 40%; más preferentemente se reduce, por al menos 50%; aún más preferente, se reduce, por al menos 50%; y más preferentemente, se reduce por al menos 75%. El grado de crecimiento del tumor se puede medir mediante cualquier medio reproducible de medición. En un aspecto preferido, el grado de crecimento del tumor se mide de conformidad con un cambio de diámetro de tumor por unidad de tiempo. En otro aspecto, tratar una condición de enfermedad asociada con p38 una o más citocinas da como resultado una disminución en el crecimiento de tumor. Preferentemente, después del tratamiento, el recrecimiento del tumor es menos de 5%; más preferentemente, el recrecimiento de tumor es menos de 10%; más preferentemente, menos de 20%; más preferentemente, menos de 30%; más preferentemente, menos de 40%; más preferentemente, menos de 50%, aún más preferentemente, menos de 50%; y más preferentemente, menos de 75%. El recrecimiento del tumor se puede medir mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el recrecimiento del tumor se mide, por ejemplo, midiendo un aumento en el diámetro de un tumor después de una ruptura de tumor anterior que es posterior al tratamiento. En otro aspecto preferido, una disminución en el crecimiento del tumor se indica por la falla de los tumores al reaparecer después de que se ha interrumpido el tratamiento. En otro aspecto, tratar una condición de enfermedad asociada con p38 una o más citocinas da como resultado una reducción del grado de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, el grado de proliferación celular se reduce por al menos 5%; más preferentemente por al menos 10%; más preferentemente, por al menos 20%; más preferentemente, por al menos 30%; más preferentemente, por al menos 40%; más preferentemente, por al menos 50%; aún más preferentemente, por al menos 50%; y más preferentemente, por al menos 75%. El grado de proliferación celular se puede medir mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el grado de proliferación celular se mide, por ejemplo, midiendo el número de células divididas por en una muestra de tejido por unidad de tiempo. En otro aspecto, tratar una condición de enfermedad asociada con p38 una o más citocinas da como resultado una reducción en la proprción de células de proliferación. Preferentemente, después del tratamiento, la proporción de células de proliferación se reduce por al menos 5%; más preferentemente, por al menos 10%; más preferentemente, por al menos 20%; más preferentemente, por al menos 30%; más preferentemente, por al menos 40%; más preferentemente, por al menos 50%; aún más preferentemente, por al menos 50%; y más preferentemente, por al menos 75%. La proporción de células de proliferación se puede medir mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, la proporción de células de proliferación se mide, por ejemplo, cuantificando el número de células divididas con relación al número de células no divididas en una muestra de tejido. En otro aspeco preferido, la proporción de células de proliferación es equivalente al ínice mitótico. En otro aspecto, tratar una condición de enfermedad asociada con p38 una o más citocinas da como resultado una disminución en tamaño de unárea o zona de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño de un área o zona de proliferación celular se reduce por al menos 5% con relación a su tamaño anterior al tratamieto; más preferentemente, se reduce por al menos 10%; más preferentemente, se reduce por al menos 20%; más preferentemente, se reduce por al menos 30%; más preferentemente, se reduce por al menos 40%; más preferentemente, se reduce por al menos 50%; aún más preferentemente, se reduce por al menos 50%; y más preferentemente, se reduce por al menos 75%. El tamaño de un área o zona de proliferación celular se puede medir mediante cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el tamaño de un área o zona de proliferación celular se puede medir como un diámetro o ancho de un área o zona de proliferación celular. Los métodos de la presente invención pueden incluir identificar un sujeto con necesidad del tratamiento. En una modalidad preferida, los métodos incluyen identificar un mamífero con necesidad del tratamiento. En una modalidad altamente preferida, los métodos incluyen identificar un humano con necesidad de tratamiento. Identificar un sujeto con necesidad de tratamiento se puede obtner mediante cualquier medio que indique que un sujeto pueda beneficiarse con el tratamiento. Por ejemplo, identificar un sujeto con necesidad de tratamiento puede ocurrir mediante diagnóstico clínico, pruebas de laboratorio, o cualquier otro medio conocido para un experto en la técnica, incluyendo cualquier combinación de medios para identificación. Como se describe en otra parte en la presente, los compuestos de la invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas, si se desea, y se pueden administrar por medio de cualquier ruta que permita el tratamiento de la enfermedad o condición. Una ruta de administración preferida es la administración oral. La administración puede tomar la forma de administración de una dosis sencilla o el compuesto de la invención se puede administrar durante un periodo de tiempo, ya sea en dosis divididas o en una formulación de liberación continua o método de administración (por ejemplo, una bomba), sin embargo, los compuesto de la invención se administran al sujeto, las cantidades de compuesto administradas y la ruta de administración elegidas deberán seleccionarse para permitir un tratamiento eficaz de la condición de la enfermedad. Los métodos de la invención también incluyen el uso de un compuesto o compuestos de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de las condiciones de la enfermedad. De esta manera, por ejemplo, en ciertas modalidades, la invención provee el uso de un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos en el tratamiento de la enfermedad. Los agentes farmacéuticamente activos incluyen cualesquiera agentes farmacéuticos que son útiles para el tratamiento de cualquier condición de enfermedad. En un ejemplo no limitativo, los compuestos de la invención son agentes farmacéuticamente activos que se pueden combinar con otros agentes farmacéuticamente activos para el tratamiento de artritis reumatoide. Tales otros agentes farmacéuticamente activos incluyen, pero no están limitados a: inhibidores de metaloproteasa de matriz y otros DMARDs (fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad) tales como metotrexato, sulfasalacina, hidroxicloroquina, penicilamina, cicloesporina A, tiomalato de oro sódico, auroanofina y aurotioglucosa; antagonistas CD8; agentes anti-TNFa; inmunosupresores y NSAIDs (antiinflamatorios no esferoidales). Para el tratamiento de otras condiciones de enfermedad, se pueden utilizar cualesquiera agentes activos adicionales, como será aparente para aquellos expertos en la técnica. De conformidad con los métodos de la ¡vención, la combinación de ingredientes activos puede ser: (1) co-formulada y administrada o suministrada simultáneamente en una formulación combinada; (2) suministrada mediante alternación o en paralelo como formulaciones separadas; ó (3) mediante cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se suministra la terapia de alternación, los métodos de la invención pueden comprender administrar o suministrar los ingredientes activos secuencialmente, por ejemplo, en solución, emulsión, suspensión, tabletas, pildoras o cápsulas separadas, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, en decir, en serie, mientras en terapia simultánea, las dosificaciones activas de dos o más ingredientes activos se administran juntas. También se pueden utilizar varias secuencias de terapia de combinación intermitente. En una modalidad de la presente invención, los métodos se proveen para inhibir la actividad de p38 en una célula, ¡n vitro o ¡n vivo. Los métodos incluyen poner en contacto una célula o tejido que contiene p38 con una cantidad efectiva que inhibe p38 de un compuesto de la invención, bajo condiciones tales que se inhibe la actividad de p38 en la célula o tejido. Poner en contacto una célula se refiere a una condición en la cual un compuesto u otra composición de materia están en contacto directo con una célula o tejido, o está demasiado cerrada para inducir un efecto biológico deseado en una célula o tejido. Por ejemplo, poner en contacto una célula o tejido que contiene p38 con un compuesto de la invención puede conducirse mediante cualquier medio que permita una interacción entre p38 y el compuesto de la invención, que da como resultado el efecto biológico deseado en una célula. Poner en contacto una célula o tejido se puede obtener, por ejmplo, mediante la introducción de un compuesto de la invención tal como un compuesto de la Fórmula I, profármaco o intermediario. Poner en contacto una célula o tejido se puede obtener mediante la introducción de una composición farmacéutica. Poner en contacto una célula o tejido se puede obtener mediante la introducción directa del compuesto activo en la célula o tejido que contiene p38. De manera alternativa, por ejemplo, poner en contacto una célula o tejido se puede obtener mediante la introducción de un compuesto de manera que el compuesto será identificado directa o indirectamente, en una célula o tejido que contiene p38. Poner en contacto una célula o tejido se puede lograr bajo condiciones tales que un compuesto de la invención, preferentemente de la Fórmula I se pueda unir a la proteína p38. Tales condiciones pueden incluir proximidad del compuesto y célula o tejido que contiene p38, pH, temperatura o cualquier condición que afecte el enlace de un compuesto de la invención con una proteína p38. En otro aspecto, la invención provee un método para modular la actividad de p38 en una célula o secretada por una célula. El método incluye poner en contacto una célula que contiene p38 con una cantidad efectiva que inhibe p38 de un compuesto de la invención, bajo condiciones tales que se module la actividad de p38 en la célula (más preferentemente, se inhibe). En ciertas modalidades, la célula se pone en contacto con el compuesto de la invención con in vitro; en otras modalidades, la célula se pone en contacto con el compuesto de la invención in vivo. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se provee en la forma de una composición farmacéutica, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para modular la actividad de la citocina o niveles en una célula. El método incluye poner en contacto una célula que contiene citocinas con una cantidad efectiva que inhibe la citocina de un compuesto de la invención, bajo condiciones tales que se modulan la actividad de la citocina o niveles en la célula (más preferentemente, se inhiben). En ciertas modalidades, la célula se pone en contacto con el compuesto de la invención con in vito; en otras modalidades, la célula se pone en contacto con el compuesto de la invención in vivo. En ciertas modalidades, el compuesto de la invención se provee en la forma de una composición farmacéutica, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee métodos para determinar si un compuesto de la Fórmula I es potencialmente útil como un agente terapéutico para el tratamiento de condiciones asociadas con p-38 o citocina. En algunas modalidades, los métodos comprenden poner en contacto p38 con un compuesto de la invención, y determinar si el compuesto de la invención modula (preferentemente, inhibe) la actividad de p38. En algunas modalidades, los métodos comprenden poner en contacto p38 con un compuesto de la invención, y determinar si el compuesto de la invención modula (preferentemente, inhibe) la actividad de las citocinas. En modalidades preferidas, el paso de poner en contacto toma lugar in vitro; en ciertas modalidades preferidas, el paso de poner en contacto comprende poner en contacto una célula que comprende p38 con un compuesto de la Fórmula I. Los métodos de la invención tienen muchos usos. Por ejemplo, los métodos para inhibir la actividad de p38 in vitro pueden ser útiles, por ejemplo, en ensayos de monitoreo de desarrollo (por ejemplo, como un control positivo), o como una herramienta de búsqueda o diagnóstico para estudiar el rol de p38 en la función celular (por ejemplo, inhibir p38 para determinar el efecto de tal inhibición sobre otras funciones en la célula). Especialmente útiles para este propósito, son los compuestos de la invención en los cuales los compuestos contienen una marca o marcador tales como un radioisótopo o una marca fluorescente. Tales compuestos marcados se pueden utilizar en métodos para detectar o determinar la presencia, actividad o distribución de p38 en una célula o en un tipo de tejido, por ejemplo, poniendo en contactyo una célula o tejido con un compuesto marcado de la invención, y posteriormente detectar la presencia o ausencia de la marca en la célula o tejido. En consecuencia, las pruebas de diagnóstico se contemplan como parte de la presente invención. Por ejemplo, una muestra de biopsia de tejido se puede tomar de un sujeto que sufre de una condición asociada con p-38 o con citocinas. La muestra de biopsia se puede probar para determinar el nivel de actividad de p38 (o niveles de citocina) presentes en la muestra; posteriormente la muestra se puede poner en contacto con un compuesto de la invención, y se puede medir la actividad de p38 (o niveles de citocina) para determinar si el compuesto de la Fórmula I tiene un efecto deseado (por ejemplo, la inhibición de la actividad de p38 o de las citocinas). Tal prueba se puede utilizar para determinar si el tratamiento con un compuesto de la invención sea probablemente efectivo en un sujeto. De manera alternativa, la muestra se puede poner en contacto con un compuesto marcado de la invención (por ejemplo, un compuesto marcado fluorescentemente) y posteriormente la muestra se examina (por ejemplo, bajo un microscopio confocal) para determinar la distribución de p38 en la muestra de tejido. Las muestras de biopsia repetidas tomadas durante el curso del tratamiento también se pueden utilizar para estudiar la eficacia del tratamiento. Otras pruebas de diagnóstico que utilizan los compuestos de la invención serán aparentes para un experto con conocimientyos medios en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta especificación. De esta manera, por ejemplo, la invención provee métodos para determinar la presencia, ubicación, o cantidad, o cualquier combinación de las mismas de la proteína p38 en una muestra de célula. Los métodos incluyen (a) poner en contacto la muestra de célula o tejido con un compuesto de la invención bajo condiciones tales que el compuesto se pueda enlazar a la proteína p38, y (b) determinar la presencia, ubicación o cantidad, o cualquier combinación de las mismas del compuesto de la invención en la muestra de célula o tejido, con lo cual se determina la presencia, ubicación o cantidad, o cualquier combinación de las mismas de la proteína p38 en la muestra de célula o tejido. Determinar la presencia, ubicación, o cantidad, o cualquier combinación de las mismas del compuesto de la invención en la muestra de célula o tejido se puede conducir mediante cualquier medio que revele la presencia, ubicación, o cantidad, o cualquier combinación de las mismas del compuesto en la muestra de célula o tejido. Por ejemplo, como se describió previamente, se pueden utilizar métodos de mareaje radioactivo o fluorescente. Métodos adicionales para determinar la presencia, ubicación, o cantidad, o cualquier combinación de las mismas de un compuesto de la invención será aparente para un técnico experto. En otra modalidad, la invención provee métodos para determinar (1) si un compuesto de la invención será un agente terapéutico útil para el tratamiento de un sujeto que sufre de una condición asociada con p38, ó (2) la severidad de la enfermedad ó (3) el curso de la enfermedad durante el tratamiento con un agente que modifica la enfermedad. Los métodos incluyen: (a) obtener una muestra de célula o tejido del sujeto antes, durante y después del término del tratamiento con un compuesto de la invención u otro agente que modifique la enfermedad; (b) poner en contacto la muestra con un compuesto de la invención y (c) determinar la cantidad del compuesto de la invención que enlaza a la muestra, en donde el enlace a la proteína p38 por el compuesto está relacionada con la cantidad de la proteína p38 en la muestra. En otra modalidad, la invención provee métodos para determinar (1) si un compuesto de la invención será un agente terapéutico útil para el tratamiento de un sujeto que sufre de una condición asociada con citocinas, ó (2) la severidad de la enfermedad ó (3) el curso de la enfermedad durante el tratamiento con un agente que modifica la enfermedad. Los métodos incluyen: (a) obtener una muestra de célula o tejido del sujeto antes, durante y después del término del tratamiento con un compuesto de la invención u otro agente que modifique la enfermedad; (b) poner en contacyto la muestra con un compuesto de la invención y (c) determinar la cantidad del compuesto de la invención que enlaza a la muestra, en donde el enlace a la proteína p38 por el compuesto está relacionada con la cantidad de la proteína p38 en la muestra, y la cantidad de p38 en la muestra está relacionada con la cantidad de citocinas liberada. En una modalidad ejemplar, tal método se puede conducir obteniendo células de una línea celular de cáncer, poner en contacto células de la línea celular de cáncer, tales como, por ejemplo, células de un carcinoma de mama metastásico, de carcinoma colorectal, de melanoma maligno, de cáncer gástrico, o de una línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas con un compuesto de la presente invención y determinar el enlace.

IV. Composiciones farmacéuticas Aunque es posible administrar los compuestos de la presente invención en forma pura, puede ser preferible formular los compuestos como composiciones farmacéuticas. Como tal, en todavía otro aspecto de la invención, se proveen composiciones farmacéuticas útiles en los métodos de la invención. De manera más particular, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser útiles, Inter. Alia, para tratar condiciones asociadas con la actividad de p38 ó con la actividad de citocinas o cualquier combinación de las mismas. Una composición farmacéutica es cualquier composición que se pueda administrar in vitro o in vivo o ambas a un sujeto para tratar o aminorar una condición. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica se puede administrar in vivo. Un sujeto puede incluir uno o más células o tejidos, u organismos. Un sujeto preferido es un mamífero. Un mamífero incluye cualquier mamífero, tales como a manera de ejemplo no limitativos, ganado, cabras, cerdos, ovejas, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratones, y humanos. Un sujeto mamífero altamente preferido es un humano. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como vehículos, solventes, estabilizadores, adyuvantes, diluyentes, etc., dependiendo del modo de administración y forma de dosificación particulares. Las composiciones farmacéuticas generalmente deberán formularse para lograr un pH compatible fisiológicamente, y puede variar de un pH de aproximadamente 3 a un pH de aproximadamente 11 , preferentemente un pH de aproximadamente 3 a un pH de aproximadamente 7, dependiendo de la formulación y ruta de administración. En modalidades alternativas, puede ser preferido que el pH se ajuste a una escala de aproximadamente un pH de 5.0 a aproximadamente un pH de 8.0. De manera más particular, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la presente invención, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender una combinaión de compuestos de la presente invención, o pueden incluir un segundo ingrediente activo útil en el tratamiento o prevención de infecciones bacteriales (por ejemplo, agentes anti-bacteriales o anti-microbiales). Formulaciones de la presente invención, por ejemplo, para administración parenteral u oral, son de manera más típica sólidas, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, mientras que formulaciones para administración pulmonar generalmente son líquidas o polvos, siendo generalmente preferidas las formulaciones en polvo. Una composición farmacéutica preferida de la invención también se puede formular como un sólido liofilizado que está reconstituido con un solvente fisiológicamente compatible antes de la administración. Composiciones farmacéuticas alternativas de la invención se pueden formular como sueros, cremas, ungüentos, tabletas, y similares. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para administración de un agente farmacéutico, tales como los compuestos de la presente invención. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que se pueda administrar sin toxicidad indebida. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se determinan en parte por la composición particular que será administrada, así como también por el método particular utilizado para administrar la composición. En consecuencia, existe una gran variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmacéuticas de la presente invención (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences). Los excipientes adecuados pueden ser moléculas portadoras que incluyen macromoléculas metabolizadas lentamente, grandes tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácido, y partículas de virus inactivo. Otros excipientes ejemplares incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, agentes quelantes tales como EDTA; carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido estéarico; líquidos tales como aceites, agua, solución salina, glicerol y etanol; agentes humidificantes o emulsionantes; sustancias de regulación de pH; y similares. Los liposomas también están incluidos dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular en cualquier forma adecuada para el método de administración pensado. Cuan se piensa en el uso oral por ejemplo, se pueden preparar tabletas, suspensiones en agua o aceite, soluciones no acuosas, polvos dispersibles o gránulos (incluyendo partículas micronizadas o nanopartículas), emulsiones, cápsulas duras o suaves, sueros o elíxires. Las composicions pensadas para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes humidificadores, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores para proveer una preparación agradable al paladar. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para uso en conjunto con tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosas, carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes desintegradotes, tales como sodio croscarmelosa, povidona unida transversalmente, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y con lo cual se provee una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de tiempo retardado tales como gliceril monoestearato o gliceril diestearato solos o con una cera. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo celulosa, lactosa, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente actrivo se mezcla con un medio aceitoso o no acuoso, tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como suspensiones que comprenden un compuesto de la presente invención en mezcla con por lo menos un excipiente famacéuticamente aceptable para la manufactura de una suspensión. En todavía otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular como polvos dispersibles y granulos adecuados para la preparación de una suspensión mediante la adición de excipientes adecuados. Los excipientes adecuados para uso en relación con las suspensiones incluyen agentes suspendedores, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, gome de acacia, agentes dispersantes o humidificantes tales como una fosfatida que ocurre naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejmplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejmplo, eptadecaetilenoxicetanol), un producto de condesación de óxido de etileno con un ester parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, polioxietilen sorbitanmonooleato); y agentes, tales como carbómero, cera de avejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservadores tales como ácido acético, metil y/o n-propil p-hyidroxi-benzoato; uno o más agentes colorantes; uno ó más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tales como aceite de olivo ó aceite de arachis, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsificantes adecuados incluyen gomas que ocurren naturalmente, tales como goma de acacia y goma de tragacanto; fosfatidas que ocurren naturalmente, tales como lecitina de frijol de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tal como sorbitan monooleato; y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como polioxietilen sorbitan monooleato. La emulsión también puede contener agentes saborizantes y edulcorantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un conservador, un saborizante o un agente colorante. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una emulsión acuosa inyectable estéril o suspensión oleaginosa. Esta emulsión o suspensión se puede formular de conformidad con la técnica conocida utilizando aquellos agentes humidificantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1 ,2-propano-diol. La preparación inyectable estéril también se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Adicionalmente, los aceites fijos estériles se pueden emplear como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo incluyendo mono- ó diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, los ácidos grasos tal como el ácido oleíco asimismo puede ser utilizado en la preparación de inyectables. Para obtener una forma de dosis soluble en agua estable de una composición farmacéutica de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención se puede disolver en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución de áciso succínico 0.3 M, ó mas preferentemente, ácido cítrico. Si no es disponible una forma de sal soluble, el compuesto de la Fórmula I se puede disolver en un co-solvente adecuado o combinación de co-solventes. Ejemplos de co-solventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían de 0 a 60% del volumen total. En un modalidad, el compuesto activo de la Fórmula l se disuelva en D SO y se diluye con agua. La composición farmacéutica también puede estar en la forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado, tales como agua o una solución salina isotónica o de dextrosa. También están contemplados en la invención compuestos que se han modificado mediante sustituciones o adiciones de porciones químicas o bioquímicas las cuales los hacen más adecuados para suministro (por ejemplo, aumento de solubilidad solubilidad y palatabilidad, disminución de reacciones adversas), por ejemplo mediante esterificación, glicosilación, PEGilación, etc. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se pueden mejorar para administración oral en una formulación a base de líquidos adecuada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones a base de lípidos generalmente pueden mejorar la biodisponibilidad oral de tales compuestos. Como tal una composición farmacéutica preferida de la invención comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de ácidos grasos de cadena media o ésteres de propilenglicol de los mismos (por ejemplo, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos tales como ácidos grasos caprílico y cáprico) y agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables tal como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40. En una modalidad preferida alternativa, se pueden agregar ciclodextrinas como mejoradotes de solubilidad acuosa. La ciclodextrinas preferidas incluyen derivados de hidroxipropil, hidroxietil, glucosil, maltosil, y maltotriosil de a-, ß-, y ?-ciclodextrina. Un mejorador de solubilidad de ciclodextrina particularmente preferido es hidroxipropil- -ciclodextrina (HPBC), la cual se puede agregar a cualquiera de las disposiciones descritas anteriormente para mejorar adicionalmente las caracterísiticas de solubilidad acuosa de los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la composición comprende de 0.1% a 20% de hidroxipropil- -ciclodextrina, m's preferentemente de 1% a 15% de hidroxipropil-p-ciclodextrina, y aún más preferentemente de 2.5% a 10% de hidroxipropil- -ciclodextrina. La cantidad empleada de mejorador de solubilidad dependerá de la cantidad del compuesto de la presente invención en la composición. Una composición farmacéutica contiene una cantidad total del(los) ingrediente(s) activo(s) suficiente para obtener un efecto terapéutico propuesto. De manera más específica, en algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva (es decir, una cantidad de un compuesto de la invención que inhibe p38 que es efectiva en la prevención o tratamiento de los síntomas existentes de una enfermedad o condición asociada con o mediada directa o indirectamente por p38). En ciertas modalidades, la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente efectiva (es decir, una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de o aliviar los síntomas existentes de una enfermedad o condición asociada con una citocina o citocinas, tales como, pero no limitadas a IL-1, II-6, IL-8 y TNFa) de un compuesto de la invención que inhibe citocinas. Las cantidades totales de! compuesto de la invención que se puenden combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis unitaria variarán dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Preferentemente, las composiciones se formula de manera que una dosis de entre 0.01 a 100 mg/kg de peso/día de un agente que inhibe p38 se administre a un paciente que reciba las composiciones. Para ayudar al entendimiento de la presente invención, se incluyen los siguientes Ejemplos. Los experimentos relacionados a esta invención no deberán por supuesto considerarse como limitantes de la invención y tales variaciones de ia invención ahora conocidas o desarrolladas después deberán estar dentro del punto de vista de un de un experto en la técnica a ser consideras que caen dentro del alcance de la invención como se describe y reclamadas más adelante en la presente.

EJEMPLOS La presente invención está descrita con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos, los cuales se ofrecen para ilustrar de manera más completa la invención, pero no deben ser considerados como limitantes del alcance de la misma. Los ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de la invención, y la prueba de estos compuestos in vitro y/o in vivo. Los siguientes ejemplos describen con detalle la síntesis química de compuestos representativos de la presente invención. Los procedimientos son ilustraciones, y la invención no deberá ser considerada a ser limitada por las reacciones químicas y condiciones que ellas expresan. No se ha ehcho intento para optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones, y sería obvio para un experto en la técnica que las variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes, y/o reactivos podrían aumentar los rendimientos.

EJEMPL0 1 Preparación de 3-((4-r6-(4-fluorofenil)¡midazor2.1 -blH ,31oxazol-5 ¡i]pirimSdln-2-¡l>amíno)-2,2-dimetilpropan-1-ol Se preparó un compuesto de la invención representado por la Fórmula I (en la cual X es O) de conformidad con el siguiente método representativo. Se utilizaron los compuestos disponibles comercialmente como se recibieron a menos de que se establezca lo contrarío.

Paso 1 2-amino-oxazol A una solución de cianamida (33 mi, 50% en peso en agua, 0.416 moles) en THF (100 mi), se agregó una solución acuosa de 2-hidroxiacetaldehido (25 g, 0.416 moles) en agua (40 mi), seguido por la adición gota a gota de hidróxido de sodio 2M (42 mi, 0.083 moles) a 0°C. Se continuó con agitación durante un total de 24 horas. Posteriormente, la mezcla l de reacción se concentró en vacío para remover gran parte del TH. La capa de agua restante se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 mi). El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó en vacio. Esto dio el producto sólido blanco A (23 g, 66%). Paso 2: A una solución de 2-bromo-1-(4-fluorofenilo)-etnona (CAS# 403- 29-2, I) (60 g, 0.376 moles) en una solución de tetrahidrofurano anhídrido (THF) (200 mi) se agregó durante 20 minutos una solución de 2-amino-oxazol (A) (16 g, 0.19 moles) en acetonitrilo anhídrido a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 24 horas antes de enfriarse a 0°C. El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con acetonitrilo frío (3 x 33 mi) y se secó en un horno al vacío para producir cristales amarillo claro de hidrobromuro de 1-(4-fluorofenilo)-2-(2-imino-1 ,3-oxazol-3(2H)-il)etanona (B) (42.0 g, 77%). MS (ES+) 203 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.95 (brs, 1 H), 9.7(brs, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.99 (d, J = 0.9, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.79 (s,2H).

Paso 3: Se suspendió hidrobromuro de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-imino-1,3- oxazol-3(2H)-il)etanona (B)(13.0 g 43 moles) en tolueno anhídrido (100 mi) y se agitó en un baño de hielo a -10°C. El tetracloruro de titanio (24 ml-0.225 moles) se agregó gota a gota durante 20 minutos. Después de que se terminó la adición se permitió agitar a 0°C durante una hora antes de calentar a 10°C durante 5 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, el tolueno en exceso se decantó y se agregó el agua helada (200 mi). Después de agitar vigorodamente durante 1 hora la mezcla se trató con carbonato de sodio y se agitó continuamente durante 30 minutos. Se agregó acetato de etilo ( 00 mi) a la mezcla y se agitó continuamente durante una hora adicional. La fase orgánica se removió y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se filtró y se concentró en vacío para proveer el compuesto del título (0.8 g, 92%). S (ES+) 203 (M+1); 1H R N (300 Hz, DMSO) d: 7.95 (brs, 1H), 7.92 (brs, 1 H), 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4, 1 H), 7.19 (m, 2H).

Paso 4: A una solución de 6-(4-fluorofenil)imidazo[2,1-b][1,3]oxazol (C) (1 g, 4.9 mmoles) y 4-yodo-2-tiometilpirimidina (D) (2.49 g, 9.8 mmoles) en dimetilformamida desgasificada (10 mi) bajo argón se agrega Pd(OAc)2 (0.222 g, 0.9 mmoles) y trifenilfosfina (0.518 g), 1.9 mmoles) secuenciaimente. Se agregó carbonato de cesio (2.41 g, 7.4 mmoles) a la mezcla y el recipiente de reacción se llenó con argón y se selló. La mezcla de reacción se calentó 80°C durante 15 horas con agitación vigorosa magnética. La mezcla viscosa se enfrío a temperatura ambiente y se filtró a través de una cama de Celita sobre la parte superior de gel de sílice. El residuo se lavó acetato de etilo (3 x 10 mi) y se filtró. El filtrado se lavó ocn agua (2 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna de gel de sílice para proveer 6-(4-fluorofenil-5-[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]imidazo[2,1- b][1,3]oxazol (E) (Compuesto X, Cuadro 1) como un sólido amarillo pálido (0.474 g, 30%), p.f. 144-145°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.4 (s, 1 H), 7.1 (t, 2H), 6.8 (d, 1H), 2.6 (s,3H). 13C RMN (300 MHz en CDCI3): 172.3, 164.5, 161.2, 156.1, 155.8, 147.0, 137.6, 130.9, 130.8, 130.4, 116.0, 115.8, 115.5, 114.7, 110.5, y 14.2.

Paso 5: A una solución de 6-(4-fluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4- ¡l]imidazo[2,1-b][1 , 3]oxazol (E) (2.0 g, 6.13 mmoles) en metanol (250ml) se agrega lentamente Oxone™ (monopersulfato de potasio) (11.3 g, 18.4 mmoles) en agua (50 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se remueve en vacío y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con agua, y se seca sobre sulfato de sodio anhídrido. Los sólidos se remueven mediante filtración y el solvente se remueve en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna de silica gel para proveer 6-(4-fluorofen¡l-5-[2-(metilsulfon¡l)pirimidin-4-il]imidazo[2,1- b][1 ,3]oxazol (F) (Compuesto XI, Cuadro 1) como un sólido blanco (1.8 g, 82%). MS (ES+) 359 (M+ ). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 8.75 (brm, 1H), 8.22 (brd, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 3H), 3.39 (s,3H).

Paso 6: 3-({4-r6-(4-fluorofeninimidazof2.1-b1f1 ,3loxazol-5-inpirimidin-2- il}amino)-2,2-dimetilpropan-1-ol (Compuesto XXXIX, Cuadro 1). A una solución de 6-(4-fluorofenil)-5-[2-(metilsulfonil)p¡rimid¡n-4- il]imidazo[2,1-b][1 , 3]oxazol (F) (0.5 g, 1.4 mmoles) en dimetilsulfóxido se agrega 3-amino-2,2-dimetilpropanol (0.430 mg, 3.8 mmoles) seguido por la adición de diisopropiletilamina (0.631 g, 5.0 mmoles). La mezcla se calienta a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluye con agua y se extrae con diclorometano (2 x 50ml). La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtra y el solvente se remueve en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna de silica gel fluyendo con acetato de etilo/hexano (3:1) para proveer 3-({4-[6-(4-fluorofenil)im¡dazo[2,1-b][1,3]oxazol-5-il3pirimidin-2-il}amino)-2,2-dimetilpropan-1-ol (G) (0.46 g, 86%), p.f. 149 °C. H RMN (300 MHz CDCI3) d: 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, H), 7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (t,2H), 6.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 0.95 (s, 6H). Los compuestos mostrados en el Cuadro 1 (el cual se anexa y se incorpora a la presente por referencia) se pueden preparar de una manera similar al ejemplo anterior.

EJEMPLO 2 Preparación del éster tert-butílíco del 4-f4-re-f4-fluorofenil)-imídazof2,1- b1tiazol-5-¡npirim¡din-2-ilamino}-piper¡din-1-ác¡do carboxilíco Un compuesto ejemplar de la invención representado por la Fórmula I (X = S) se prepara de conformidad con el siguiente método representativo.

Paso 1 : A una mezcla de 2-aminotiazol (H) (23.7 g, 0.27 moles) y 2-bromo-1-(4-fluorofenil)-etanona (I) (50 g, 0.23 moles) se agrega etanol absoluto (600 mi). Se permite uqe la reacción se someta a reflujo con agitación vigorosa durante 16 horas. La mezcla de reacción se reduce a la mitad de su volumen original en vacio el líquido restante se verte sobre hielo y la solución se hace básica por la adición de solución de hidróxido de amonio (30%). El sólido fino resultante se filtra y se lava con agua. El sólido amarillo oscuro de esta manera obtenido se seca e un horno de vacío a 50 °C para proveer 6-(4-fluorofen¡l)-imidazo[2,1-b]tiazol (J) (43.0 g, 86%). ESMS [M+Hj+ = 219; 1H RMN (300 MHz CDCI3) d: 8-7.6 (m, 3H), 7.38 (bs, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.79 (bs, 1 H); 13C 75 MHz (RMN CDCI3) d: 163.2 (d, C-F J = 244.7 Hz), 150.1, 146.8, 130.3 (C-C-C-C-F), 126.7 (d, C-C-C-F, J = 7.73 Hz), 118.4, 115.5 (d, C-C-F, J = 21.4 Hz), 112.4, 107.6; A una mezcla de 6-(4-fluorofenil)-¡midazo[2,1-b]tiazol (J) (6.0 g, 27.6 mmoles), 4-yodo-2-tiometilp¡rimidina (10.4 g, 41.3 mmoles), carbonato de cesio (13.4 g, 41.3 mmoles), trifenilfosfina (2.88 g, 1 mmoles), y acetato de paladio (1.22 g, 5.5 mmoles) se agregó dimetilformadida (60 mi). La mezcla de reacción se selló y se sacudió a 80 °C durante 12 horas. La reacción se quenched mediante la adición de agua (200 mi). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 100 mi). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (100 mi) y una solución de cloruro de sodio, acuosa saturada (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de sílica gel, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano (20-30%). Después de la evaporación del solvente, 6-(4-luorofenil)-5-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol (K) (Compuesto CXXXIX, Cuadro 2) se obtuvo como un sólido blanco (3.5 g, 37%) p.f. 151-152 °C; ESMS [M+ T = 343; 1H RMN (300 MHz CDCI3) d: 8.61 (d, J = 4.41 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.2 - 7.12 (m, 2H), 7.0 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.43 Hz, H), 2.64 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz CDCI3) d: 172.6, 163.1 (d, C-F, J = 247.1 Hz), 156.4, 156.1, 152.7, 150.0, 131.1 (d, C-C-C-F, J = 8.1 Hz), 130.7 (d, C-C-C-C-F, J = 3.15 Hz), 122.2, 120.2, 115.9 (d, C-C-F, J = 21.5 Hz), 112.8, 111.9, 14.2; Análisis calculado para C16HiiFN4S2: C 56.12; H 3.24; N 16.36; encontrado: C, 55.81; H 3.20; N 16.10.

Paso 3: A una solución de la mezcla (1.1 :1) de 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metilsulfanil-pirimidin^-i' imidazop -bJtiazol (K) y 6-(4-fluorofenil)-imidazo[2,1-b]tiazo! (J) (0.205 g, 0.6 mmoles) en metanol (25 mi) se agregó gota a gota una solución de oxono (1.23 g, 1.8 mmoles) en agua (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los compuestos volátiles se removieron en vacío a temperatura ambiente. Al residuo se agregó diclorometano. La fase orgánica se lavó secuencialmeníe con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa, saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de sílica gel, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :1) para producir 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-imidazo[2,1-b]tiazol (L) (Compuesto CXL, Cuadro 2) como un sólido blanco (0. 13 g, 98%); p.f. 197-198 °C; ESMS [M+H]+ = 375; 1H RMN (300 MHz CDCI3) d: 8.84 - 8.9 (m, 1H), 8.56 - 8.5 (bd, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.38 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz CDCI3) d: 165.8, 163.4 (d, C-F, J = 248.6 Hz), 157.4, 156.9, 154.4, 152.1, 131.1 (d, C-C-C-F, J = 8.3 Hz), 130.3 (d, C-C-C-C-F, J = 6.3 Hz), 123.2, 119.5, 117.3, 116.2 (d, C-C-F, J = 21.6 Hz), 113.9, 39.2; Análisis calculado para C16HiiF 4O2S2.0.045 CHCI3: C, 51.33; H, 2.96; N, 14.96; encontrado: C, 50.76; H, 2.83; N, 14.62.

Paso 4: A una solución de 6-(4-fluorofenil)-5-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)imidazo[2,1-b]tiazol (L) (1.05 g, 2.8 mmoles) en dimetilsulfóxido (12.0 mi) se agregó éster tert-butílico del 4-amino~p¡perid¡n-1 -ácido carboxílico (1.12 g, 5.6 mmoles) seguido por una base de Hunig (0.76 mi, 5.6 mmoles). La mezcla de reacción se selló y se sacudió a 00 °C durante 12 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (50 mi) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mi). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa, saturada (3 x 50 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido. La fase orgánica se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de sílica gel, eluyendo con acetato de etilo/hexano (3/2). El compuesto éster tert-butílico del 4-{4-[6-(4-fluorofeniI)-im¡dazo[2,1-b]t¡azoI-5-il]-pirimid¡n-2-ilamino}-piperidin-1-ácido carboxílico (M) (Compuesto CCXXXIII, Cuadro 2) se obtuvo como un sólido amarillo claro (1.2 g, 88%); p.f. 209-21 °C; 1H RMN (300 MHz CDCI3) d: 8.51 (d, J = 6 Hz), 8.07 (d, J = 7.2 Hz), 7.65 - 7.5 (m, 2H), 7.16 - 7.1 (m, 2H), 6.93 (d, J = 6 Hz), 6.48 (d, J = 7.2 Hz), 5.17 (bs, 1H), 3.9 - 4.2 (m, 5H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz CDCI3) d: 162.96 (d, C-F, J = 247 Hz), 161.5, 157.7, 156.94, 154.7, 151.9, 148.99, 131.07 (d, C-C-C-F, J = 8.5 Hz), 130.9 (d, C-C-C-C-F, J = 3.2 Hz), 121.7, 120.8, 115.6 (d, C-C-F, J = 21.6 Hz), 107.2, 79.7, 48.4, 42.7 (bs), 32.2, 28.4; ESMS [M+H]+ = 495; Análisis calculado para C25H27FN6O2S.O.O65CH2CI2: C, 60.71; H, 5.50; N, 16.99; encontrado: C, 60.15; H, 5.14; N, 16.41.

EJEMPLO 3 Preparación de N'-f4-r6-(4-fluorofenil)-im¡dazor2.1-b1 n,31tíazol-5- illpirimidin-2-il}-N,N-dimetiletano-1,2-diamina (L) A una solución de 6-(4-fluorofen¡l)-5-[2-(met¡lsulonil)p¡rim¡din-4-il]imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol (L; ver Ejemplo 2, supra) (200 mg, 0.53 mmoles) en dimetilsulfóxido seco (4 mi) se agrega ?,?-dimetiletanolamina (273 mg, 3.06 mmoles) y carbonato de potasio (365 mg, 2.y64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 6 horas, se diluyó con agua (5 mi), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y se evaporó el solvente al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de sílica gel para proveer el compuesto N'-{4-[6-(4-fluorofenil)-imidazo[2,1-b] [1 ,3]tiazol-5-il]pirimidin-2-iloxi}-N,N-dimetiletanoamina (N) (108 mg). 1H RMN (300 MHz DMSO) d: 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 5.4, 1H) 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H). MS (ES+) 384 (M+1). Los compuestos mostrados en el Cuadro 2 (los cuales se anexan y se incorporan a la presente por referencia) se pueden preparar de manera similar a los Ejemplos 2 y 3.

EJEMPLO 4 Los compuestos de la invención se muestran para la capacidad de inhibir la fosforilación de ATF2 por la Cinasa AP p38 in vitro. La capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación de ATF2 en este ensayo in vitro se correlaciona con la inhibición de la Cinasa MAP p38 y la expresión de TNFa in vivo, y por lo tanto es un indicador de la actividad terapéutica potencial in vivo (Raingeaud, J., et al, J. Biol. Chem., 270: 7420-7426, 1995, Brinkman, M. N., et al, J. Bil. Chem. 274: 30882-30886, 1999 and Fuchs, S. Y. et al, J. Chem. 275: 12560-12564, 2000). Materiales: todas la cinasas y la ATF2 del sustrato se adquieren de Upstate (Charlottesville, VA). Las Cinasas MAP p38 son proteínas humanas de cadena completa recombinantes con una fusión GST amino-terminal, expresadas en y purificadas de E. coli. ATF2 es una proteína de fusión GST que contiene 19-96 aminoácidos de AFT2 humano expresada en E. coli. Se tomaron alícuotas de todas las proteínas y se almacenaron a -80 °C. Métodos: los ensayos de Cinasa MAP p38 se llevaron a cobo utilizando un regulador de pH de ensayo que contiene 25 mM HEPEES, pH 7.5, 10 mM MgCI2, 2 mM DTT, 20 mM ß-glicerofosfato, 0.1 mM Na3V04l 40 µ? ATP y 1.25 µ? de ATF2, junto 6ng de la proteína p38a, 12ng de ?38ß, 1.5ng de ?38?, ó 0.4ng de JNK2a2. Los compuestos de diluyen en serie en DMSO y se utilizan 2 µ? del compuesto de prueba a una concentración de 25x. El control del vehículo solamente recibe DMSO. Los compuestos de prueba se preincuban con 20 µ? de encima en el regulador de pH de la cinasa (25 mM HEPES, Ph 7.5, 10 mM MgCI2, 2 mM DTT, 20 mM ß-glicerofosfato y 0.1 mM Na3V04) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las reacciones se inician mediante la adición de 30 µ? de solución sustrato para producir una concentración final de 40 µ? ATP y 1.25 µ? ATF2 en el regulador de pH de la cinasa. Las reacciones se incubaron durante 30 minutos a 37 °C y se terminaron mediante la adición de 18 µ? de 200 mM EDTA. Un método ELISA se utilizó para medir la fosforilación de ATF2 a Thr 69. Las 96 placas altamente unidas (Corning 3369) se recubrieron con 50 µ? de la reacción de la cinasa durante 1 hora a 37 °C. Las placas recubiertas se lavaron con 200 µ? de regulador de pH de lavado (25 mM Tris HCI, pH 8.3, 192 mM de glicina, 0.1% SDS y 0.05% Tween-20) tres veces. Posteriormente las placas se lavaron tres veces con SuperBIock en TBS (Pierce, 37535). Después del bloqueo, las placas se incubaron con 50 µ? de anticuerpos anti-fosfo-ATF2 de conejo (Señalización Celular, 9221 L, 1 :500) durante 30 minutos a 37 °C. Las placas se lavaron tres veces con regulador de pH de lavado antes de la incubación con 50 µ? de anticuerpo de conejo conjugado con HRP (Señalización Celular, 7074, 1 :500) durante 30 minutos a 37 °C. Posteriormente las placas se lavaron tres veces con regulador de pH de lavado antes de la incubación con 50 µ? de Ultra TMB-ELISA (Pierce, 34028) durante 8 minutos, a temperatura ambiente. Finalmente, se agregaron 50 µ? de ácido fosfórico (1 M) para detener las reacciones y se lee la absorbancia a 450 nm en un lector de placas SpectraMax 250. Resultados: los resultados del ensayo de p38a para ciertos compuestos de la inveicónse muestran en el Cuadro 1 y en el Cuadro 2. Se advierte que los compuestos de la invención inhiben la fosforilación de ATF2 en este ensayo in vitro. Los compuestos preferidos exhiben valores de IC50 de menos de 500 nM, más preferentemente menos de 100 n , y aún más preferentemente menos de 20 nM.

EJEMPLO 5 Los compuestos de la invención se muestran para la capacidad de inhibir la liberación de TNFa e IL-?ß de células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) in vitro. La capacidad de los compuestos para inhibir la liberación de TNFa e IL-1 ß en este ensayo in vitro se correlaciona con la inhibición de la actividad de p38 y la expresión de TNFa e IL-?ß in vivo, y por lo tanto es un indicador de la actividad terapéutica potencial in vivo (Lee J. C. et al, Ann. N.Y. Acad. Sci. 696: 149-170, 1993, and Nature, 372: 739-746, 1994). Materiales: Las células THP-1 de ATCC (TIB202) se mantienen a 37 °C, 5% de C02 en un medio RPMl 1640 (MediaTech, Herndon, VA) que contiene 4.5 g/l de glucosa, suplementada con 10% suero bovino fetal, 1% de penicilina/estreptomicina y 50 µ? de ß-mercaptoetanol. Métodos: los compuestos de prueba se disolvieron inicialmente en una medio RPMl con 1% de DMSO (v/v). Posteriormente los compuestos se diluyeron en serie en un medio RPMl para todas las diluciones subsecuentes. El ensayo se llevó a cabo bajo condiciones estériles. Las célilas THP-1 en una densidad de cultivo de 6-8 x 105 células/ml se recolectaron y se resuspendieron en el medio RPMl a 106 cálulas/ml. 100 µ? de cálulas resuspendidas se agregaron a cada placa, la cual contiene 100 µ? de un compuesto de prueba. Los compuestos de prueba se prepararon dos veces a la concentración final. La concentración final de DMSO no es mayor de 0.5% (v/v). Las células se preincubaron con el compuesto durante 30 minutos a 37 °C, 5% de CO2 antes de la estimulación con lipopolisacáridos (LPS) (Sigma L-2880, 4 mg/ml almacenado en PBS). La concentración final de LPS en cada placa es 10 ó 30 pg/ml para la liberación de TNFa e IL-? ß, respectivamente. Las suspensiones celulares de control no estimuladas solamente reciben el vehículo PBS. Las mezclas celulares se incubaron durante 18 o 48 horas para la liberación de TNFa e IL-?ß, respectivamente. 150 µ? de supernatas se tomaron y se transfirieron a una placa fresca y se almacenaron a -20 °C hasta un análisis adicional. Los niveles de TNFa e IL-ß se midieron utilizando equipos ELISA (Biosource (KHC3012 para TNFa; KAC1192 para IL- )). Se utilizó un Spectra ax a 250 como lector de placas. El análisis se llevó a cabo mediante una regresión lineal para generar una curva de respuesta de dosis. El valor IC50 calculado es la concentración del compuesto de prueba que provoca un 50% de disminución en los niveles de TNFa ó IL-1 ß. Resultados: los compuestos de la incvención inhiben la liberación de TNFa, IL-1 ß ó ambos TNFa, e IL-1 ß en este ensayo in vitro. Los datos de inhibición de TNFa para ciertos compuestos de la invención se muestran en los Cuadros 1 y 2. Los compuestos preferidos esxhiben valores de IC50 para TNFa y/o IL-1 ß de menos de 500 nM, los compuestos más preferidos menos de 200 nM, los compuestos aún más preferidos menos de 100 nM, y los compuestos inclusive aún más preferidos menos de 20 nM.

EJEMPLO 6 Los compuestos de la invención se muestran para la capacidad de inhibir la liberación de TNFa de células mononucleares de sangre periféircas primarias de humano (PBMC) estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) in vitro. La capacidad de los compuestos para inhibir la liberación de TNFa en este ensayo in vitro se correlaciona con la inhibición de la actividad de p38 y por lo tanto, es un indicador de la actividad terapéutica potencial in vivo (Osteoarthritis & Cartilage, 10: 961-967, 2002, and Laufer, S.A. and Wagner, G. K., J. Med. Chem. 45: 2733-2740, 2002). Materiales y Métodos: Las células mononucleares de sangre periféricas de humano (PBMC) se aislaron mediante una centrifugación diferencial a través de un gradiente de densidad Ficoll-HyPaque de suero de 3-8 donadores de sagre individuales. Las PBMC aisladas contienen aproximadamente 10% de monocitos positivos CD-14, 90% de linfocitos y <1 % de granulocitos y plaquetas. Las PBMC (106/ml) se cultivaron en placas de poliestirno y se estimularon con lipopolisacáridos (LPS; 50 ng/ml; Sigma, St. Louis, MO) en presencia y ausencia de compuesto, por duplicado durante 24 hr. A 37 °C en un medio RPMI GIBCO™ (Invitrogen, Carlsbad, CA) sin suero. El nivel de TBFa se determinó mediante ELISA utilizando un equipo comercialmente disponible (MDS Panlabs # 309700). Resultados: los compuestos preferidos de la invención inhiben la liberación de TNFa en este ensayo con un valor 1C50 de menos de 500 nM, más preferentemente menos de 100 nM, y aún más preferentemente menos de 20 nM.

EJEMPLO 7 Los compuestos de la invención se muestran para la capacidad de inhibir la liberación de TNFa en un modelo animal in vivo. (Ver, por ejemplo, Griswold D. E. et al, Drugs Exp. Clin. Res. 19: 243-248, 1993, Badger, A.M. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461 , 1996, Dong, C. et al, Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002 (y referencias citadas en la presente), Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12: 1-13, 2000 (y referencias citadas en la presente) and Griffiths, J. B. et al, Curr. Rheumatol. Rep., 1 : 139-148, 1999). Sin estar unido a cualquier teoría particular, se cree que la inhibición de TNFa en este modelo es debido a la inhibición de la Cinasa AP p38 por el compuesto.

Estudio Objetivo LPS in vivo Ratas macho Sprague-Dawley (0.2 - 0.35 kg) se dividieron al azar en grupos de seis o más y se les aplicó una dosis de manera intravenosa mediante infusión o inyección de bolus o se les aplicó una dosis oralmente con los compuestos de prueba en una formulación adecuada en cada caso. Treinta minutos después del término de la infusión o la inyección de bolus, y 1-2 hr después de la administració oral, lipopolisacárido E. co///0127: B8 (0.8 mg/kg) se administró IV. Las muestras sanguíneas se recolectaron 1.5 horas después del tratamiento con LPS. Los niveles de TNFa en el suero se determinaron utilizando el equipo ELISA de Biosource (KRC30 1C) y se compararon con aquellos del control del vehículo tratado. Resultados: los compuestos preferidos de la invención inhiben la liberación de TNFa en este ensayo in vivo. Los compuestos preferidos suministrados intravenosamente exhiben un valor ED50 de menos de 20 mg/kg, más preferentemente menos de 5 mg/kg, y aún más preferentemente menos de 1 mg/kg. Los compuestos preferidos suministrados oralmente exhiben un valor ED50 de menos de 100 mg/kg, más preferentemente menos de 20 mg/kg, y aún más preferentemente menos de 1 mg/kg.

EJEMPLO 8 Selectividad de la cinasa Se utiliza un panel de selectividad para probar la reactividad cruzada de los compuestos de la invención con las ¡soformas ß y ? de la Cinasa AP p38, SrcpS0 y JNK2a2. Los ensayos de ?38ß, ?38?, y JNK2a2 se describen en el Ejemplo 4. El ensayo Srcp6° mide la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación catalizada con Srcp60 de un sustrato péptido. Métodos: Los compuestos se diluyen en serie en DMSO y se utiliza 1 µ? de compuesto de prueba a una concentración final de 25x. El control de vehículo recibe solamente DMSO. Los compuestos de prueba se preincuban con 0 µ? de agua que contienen 5.3 unidades de la encima Srcp60 (Upstate, Charlottesville, VA) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las reacciones se incian mediante la adición de 40 µ? de un cocktail de sustrato (45 mM HEPES, pH 7.5, 18 mM MgCI2, 36 mM ß-glicerofosfato y 0.18 mM de Na3VO4, 71.5 µ? ATP y 1.8 µ? de sustrato de CDC2p34 (Biotin- KVEKIGEGTYGWYK-amida, síntesis de costumbre, Péptido de New England). Las reacciones se incubaron durante 3.5 hr a temperatura ambiente y se terminaron mediante la adición de 25 µ? de 25 mM EDTA. 8 µ? de mezcla de reacción se transfirió a una placa de poliestireno 96 Costar Black y 96 µ? de mezcla de detección (30 µ? de APC-Estrepavidina (Perkin Elmer Life Sciences) (1 mg/ml en agua), 8 µ? Eu-P66 (Perkin Elmer Life Sciences) (500 g/ml) en 1 mi de regulador de pH Tris-EDTA pH 8.0 (Fiuka)). Las reacciones se incubaron durante 1 hr a temperatura ambiente. La fluorescencia resuelta en el tiempo se leyó a 665 y 615 nm, utlizando el programa Víctor V LANCE 6 5/665 sobre un lector de placa de Victor2 V (Perkin Elmer Life Sciences). Resultados: el Cuadro III muestra los datos del pánel de selectividad de la Cinasa. La selectividad sobre ?38ß varió de 3 a 71 veces con LXXXVII exhibiendo una selectividad de 17 sobre ?38ß comparándola con p38a. El valor más bajo observado para la selectividad sobre ?38? y Src fue de 465 comparado con p38a. Mientras los Compuestos LXXXVII, LXXXV, LXXl, CXIX y CCLXXXI exhibieron selectividades sobre JNK2a2 que variaron de 83 a 191 , los compuestos CCLXXVIII, CCLXXIX y CCLXXX mostraron algo de selectividad baja sobre JNK2a2, que varía de 28 a 64 de la actividad contra ?38a.

CUADRO III Selectividad y potencia de compuestos in vitro Se reportaron los valores IC50 (nM). Varios compuesto de la presente invención se mostraron contra un pánel de 24 cinasas adicionales (Upstate, Charlottesville, VA). Los compuestos se probaron con 0.1 µ? y 1 µ? en reacciones que contienen 40 µ? ATP. La incorporación de fosfato radiomarcador (32P) en cada sustrato de cinasa se midió en presencia y ausencia del compuesto de prueba. Los Cuadros IV (a) y IV (b) muestran los valores de selectividad del pánel de cinasa abarcados por estos compuestos. Los resultados se reportaron como la disminución en porcentaje en la cantidad de 32P incorporada en el sustrato en presencia del compuesto, comparado con el control de regulador de pH.

CUADRO ÍV (a) Pánel de selectividad abarcado Los compuestos son mostrados contra cinasas a concentraciones de 0.1 y 1 µ?, y se comparan con la actividad de cinasa en ausencia del compuesto. Se reportó el porcentaje de inhibición en cada concentración.

CUADRO ¡V (b) Pánel de selectividad abarcado Los compuestos son mostrados contra cinasas a concentraciones de 0.1 y 1 µ?, y se comparan con la actividad de cinasa en ausencia del compuesto. Se reportó el porcentaje de inhibición en cada concentración.

EJEMPLO B Estudio de arttritis de colágeno Tipo II in vivo Los compuestos se probaron en el modelo de artritis inducido con colágeno en ratas. Ratas hembra de Lewis (0.16-0.2 kg) se inyectaron subcutáneamente en la base de la cola y dos lugares en la espalda en el día 0 y 6 con 300 pl de Adyuvante Incompleto de Freund que contiene 2 mg/ml de colágeno de Tipo II de bovino. En el día 9 del estudio; se llevaron a cabo las mediciones capilares de los ambos tobillos sujetos. Esta medición se consideró la medición preenfermedad, normal. Cuando la información del tobillo se establece claramente en por lo menos una planta de la pata (la medición aumenta de 0.660 cm a 0.711 cm), las ratas se someten a la fase de tretamiento del estudio. Esto ocurre en el día 10 u 11 del estudio y se considera a ser el día 1 de artritirs. A los animales sometidos se les administra al azar un compuesto o control de vehículo (1 , 3.3, 10, ó 30 mg/kg, propuesta), a menos que se indique otra cosa, o dexametasona (0.0375 mg/kg, propuesta) por vía oral en los días 1-7 de artritis (días de tratamiento) los diámetros del tobillo se miden cada día del tratamiento. La media aumenta en el diámetro del tobillo para 7 compuestos que son mostrados más adelante en las Figuras 1-7. Después del sacrificio en el día 7, ambas plantas de las patas se remueven de cada animal y se pesan. Las rodillas y los tobillos de todos los animales de todos los animales en todos los grupos se conservaron, descalcificados en 5% de ácido fórmico y se diseccionan en dos mitades de longitudes aproximadamente iguales (tobillos) o frontales (rodillas) deshidratadas, infiltradas, y sumergidas en parafina. Los bloques se seccionan con azul toloidino. Los tejidos se examinan microscópicamente y se registran para la inflamación de rodilla y tobillo (infiltración celular), formación e infiltración daño de cartílago (menos de toloidino e interrupción de colágeno) y resorción ósea. El registro está en una escala de 0-5, en donde un regsitro de 0 es normal y un registro de 5 indica daño severo o evidencia de enfermedad o ambos. Resultados: los compuestos probados muestran la inhibición dependiente de la dosis de parámetros clínicos e histopatológicos de artritis, incluyendo inflamación y daño óseo. Los resultados se resumieron como una reducción del 50% en una medición de los parámetros de enfermedad (ED5o en mg/kg) en el Cuadro V.

CUADRO V Inhibición de artritis inducida con colágeno en ratas mediante los compuestos de la presente invención Los valores ED50 en mg/kg se muestran para diversos parámetros de artritis.

EJEMPLO 10 Los compuestos se probaron para la actividad contra una variedad de líneas celulares de cáncer. Las líneas celulares de cáncer incluyen aquellas para carcinoma de mama, carcinoma colorectal, melanoma maligno, cáncer gástrico y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). El contenido de todas las referencias citadas en la presente se incorporan a manera de referencia.

CUADRO 1 CUADRO 2

Claims

141 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula I: en donde: X es O ó S(0)m; Y es OR4, ó NR4R5; m es 0, 1 , ó 2; n es 1 ó 2; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6-, cicloalquiio de C-3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C C6, y alcoxicarbonilo de C- -C6; Ar es un grupo arilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquiio de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C Ce, y alcoxicarbonilo de Ci-Ce, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-C6, cicloalquiio de C3-C6, arilo, heterociclilo; ó R4 y R5 tomados junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo; o un profármaco, solvato o sal del compuesto de la 142 Fórmula I; con la condición que cuando X sea S(0)m, m es 0, Ar es fenilo, Y es NR4R5, R4 es hidrógeno y R5 es alquilo, entonces R5 es un grupo hidroxialquilo, R5 (1) no sea -CH2(CH3)2CH2OH, y (2) no sea sustituido en el átomo de carbono alfa al átomo de N con un grupo fenilo (es decir, el átomo de carbono de R5 que está unido al átomo de N no está cargado al grupo fenilo). 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O ó S. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es O. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo o naftilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho grupo fenilo es 4-fluorofenilo. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de los compuestos LXXXVII, LXXXIV, LXXI, CXIX, CCLXXXI, CCLXXVIII, CCLXXIX, y CCLXXX. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compusto es una sal farmacéuticamente aceptable. 143 9.- Un compuesto de la Fórmula II: en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6l cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de CrC6, y alcoxicarbonilo de C1-C6; y Ar es un grupo arilo; o una sal del mismo. 10.- Un compuesto de la Fórmula III: en donde: X es O ó S(0)m; m y n son cada uno independientemente 0, 1, ó 2; p es 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de CrC6l alcoxi de C-|-C6) cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C-6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C Ce, y alcoxicarbonilo de C-i-C6; Ar es un grupo arilo; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, 144 halógeno, amino, alquilo de Ci-C6l alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C-i-Ce, y alcoxicarbonilo de C C5; y L es un grupo alquilo de C-i-C6 ó un grupo arilo; o una sal del mismo. 11.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende uno o más compuestos representados por la Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- El uso de un compuesto de la Fórmula I, para preparar un medicamento para tratar una condición asociada con p38 en un sujeto. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el compuesto de la Fórmula I se combina con otro agente farmacéuticamente activo. 14. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde el sujeto es un mamífero seleccionado del grupo que consiste de ganado, cerdos ovejas, cabras, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratas, ratones, y humanos. 15. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde dicho sujeto es un humano. 16. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde dicha condicón asociada con p38 está asociada con una isoforma específica de p38. 145 17. - El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde dicha isoforma específica de p38 se selecciona del grupo que consiste de p38 a, ?38ß, ?38d, ?38?. 18. - El uso que se reclama en la reivindicación 17, en donde dicha isoforma específica de p38 es p38a. 19. - El uso de un compuesto de la Fórmula I, para preparar un medicamento para tratar una condición asociada con la actividad alterada de una o más citocinas en un sujeto. 20. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el compuesto de la Fórmula I se combina con otro agente farmacéuticamente activo. 21- El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho sujeto es un mamífero seleccionado del grupo que consiste de ganado, cerdos, ovejas, caballos, camellos, búfalos, gatoa, perros, ratas, ratones, y humanos. 22. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho sujeto es un humano. 23. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde por lo menos una de dichas una o más cirtosinas se selecciona del grupo que consiste de IL-1 , IL-6, IL-8, y TNFa. 24 - Un método in vitro para inhibir la actividad de p38 en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una 146 cantidad de un compuesto de la Fórmula I efectiva para inhibir la actividad de p38 en la célula. 25. - Un método para determinar la presencia, ubicación, o cantidad o cualquier combinación de las mismas de la proteína p38 en una célula o tejido, caracterizado porque comprende: a) poner en contacto la célula o tejido con un compuesto de la Fórmula I bajo condiciones tales que el compuesto de la Fórmula I pueda unirse a la proteína p38; y b) determinar la presencia, ubicación o cantidad o cualquier combinación de las mismas del compuesto de la Fórmula I en la célula o tejido, con lo cual se determina la presencia, ubicación o cantidad o cualquier combinación de las mismas de la proteína p38 en la célula o tejido. 26. - Un método para preparar un compuesto de la Fórmula I ó una sal del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III en el cual n es 2 con un nucleófilo de la Fórmula HOR ó HNR4R5, en los cuales R y Rs tienen los significados descritos en la Fórmula I, ó una base conjugada del mismo, bajo condiciones tales que el grupo -S(0)n se desplaza y se forma un compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo. 27. - Un método para preparar un compuesto de la Fórmula III, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: 147 en donde: X es O ó S(0)m; m es 0, 1 , ó 2; n es 1 ó 2; Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -CN, -COOH, halógeno, alquilo de i-Ce, alcoxi de C-i-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de Ci-C6, y alcoxicarbonilo de C-1-C6; y Ar es un grupo arilo; o una sal del compuesto de la Fórmula IV, con un compuesto representado por la Fórmula V: en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de halógeno, triflato, u otros grupos salientes adecuados; p es 1 ó 2; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, amino, alquilo de Ci-C6) alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquiloxi de C3-C6, arilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de CrC6, y alcoxicarbonilo de Ci-C6; Y es S(0)nL; n es 0, 1 , ó 2; y L es un grupo alquilo de C1-C6; o una sal del compuesto de la Fórmula V, en presencia de un catalizador de un metal y bajo condiciones tales que se forme el compuesto de la Fórmula III. 148 28.- El uso de un compuesto de la Fórmula I, para preparar medicamento para inhibir la actividad de p38 en una célula.