MXPA05004344A

MXPA05004344A - Metodos de dosis baja para el tratamiento de trastornos en donde la actividad de tnfa es perjudicial.

Info

Publication number: MXPA05004344A
Application number: MXPA05004344A
Authority: MX
Inventors: Kamen Robert
Original assignee: Abbott Biotech Ltd
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2005-08-02
Also published as: EP1578439A2; PT1578439E; AU2010206042B2; US8846046B2; PL213215B1; UY28041A1; WO2004037205A3; AU2003301522B2; US20140200332A1; AU2003301522B8; TW201119679A; ATE517632T1; CN1732015A; JP2012021001A; TWI423817B; BR0315597A; PL376705A1; WO2004037205A2; PE20040751A1; NZ585493A

Abstract

Se describe un metodo para tratar trastornos de TNFa, en donde el metodo comprende administrar una cantidad de dosis baja de un inhibidor de TNFa.

Description

] METODOS DE DOSIS BAJA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS EN DONDE LA ACTIVIDAD DE TNFa ES PERJUDICIAL Solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de E.U.A. N°: 60/421.262, presentada el 2 de octubre, 2002. Esta solicitud se relaciona con las Patentes de E.U.A. N°: 6.090.382, 6.258.562 y 6.509.015. Esta solicitud también se relaciona con la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 09/801.185, presentada el 7 de marzo, 2001 y la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 10/302.356, presentada el 2 de noviembre, 2002. Esta solicitud también se relaciona con la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 10/163.657, presentada el 5 de junio, 2002 y la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 10/133.715, presentada el 26. de abril, 2002. Además, esta solicitud se relaciona con la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 10/222.140 y la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 60/405.907, ambas presentadas el 16 de agosto, 2002. Esta solicitud también se relaciona con la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 60/397.275, presentada el 19 de mayo, 2002; la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 60/411.081, presentada el 16 de septiembre, 2002; la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 60/417.490, presentada el 10 de octubre, 2002; y la Solicitud de Patente de E.U.A. N°: 60/155.777, presentada el 18 de marzo, 2003. Esta solicitud también se relaciona con las Solicitudes de Patente de E.U.A. N°: 10/623.932, 10/623.039; 10/623.076; 10/623.065; 10/622.928; 10/623.071; 10/023.035; 10/622.683: 10/622.205; 10/622.210; 10/622.683, cada una de las cuales fue presentada el 18 de julio, 2003. Los contenidos de cada una de estas patentes y solicitudes de patente se incorporan en este documento a modo de referencia.

Antecedentes de la invención El factor de necrosis tumoral a (TNFa) es una citoquina producida por numerosos tipos celulares, incluyendo monocitos y macrófagos, que se identificó originalmente sobre la base de su capacidad para inducir necrosis de determinados tumores de ratón (véase, por ejemplo, Oíd, L. (1985) Science 230: 630-632). Posteriormente, se demostró que un factor denominado caquectina, asociado con caquexia, era la misma molécula que TNFa. El TNFa se ha implicado en la mediación del proceso de shock (véase, por ejemplo, Beutler, B. y Cerami, A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57: 505-518; Beutler, B. y Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7: 625-655). Aún más, el TNFa se ha relacionado con la fisiopatolog ía de otros numerosos trastornos y enfermedades, incluyendo sepsis, infecciones, enfermedades autoinmunes, rechazo de transplantes y enfermedad de injerto versus huésped (véase, por ejemplo, Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2: 162-169; Patente de E.U.A. N°: 5.231.024 de Moeller et al.; Publicación de Patente Europea N° 260 610 B1 de Moeller, A,, et al.; Va s i 11 i , P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10: 411-452; Tracey, K.J. y Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491-503). Dado el rol nocivo del TNFa humano (hTNFa) en muchos trastornos observados en seres humanos, se han diseñado estrategias terapéuticas para inhibir o contrarrestar la actividad de hTNFo. En particular, se han buscado anticuerpos que se unieran, y neutralizaran, el hTNFo como un medio para inhibir la actividad del hTNFa. Algunos de dichos primeros anticuerpos eran anticuerpos monoclonales de ratón (mAbs), secretados por hibridomas preparados a partir de linfocitos de ratones inmunizados con el hTNFa (véase, por ejemplo, Hahn T; et al., (1985) Proc Nati Acad Sci E.U.A. 82: 3814-3818; Liang, C-M., et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137: 847-854; Hirai, M., et al. (1987) J. Immunol. Methods 96: 57-62; Fendly, B.M., et al. (1987) Hybridoma 6: 359-370; Móller, A., et al. (1990) Cytokine 2: 162-169; Patente de E.U.A. N°: 5.231.024 de Moeller et al.; Publicación de Patente Europea N°: 186 833 B1 de Wallach, D.; Publicación de la Solicitud de Patente Europea N°: 218 868 A1 de Oíd et al.; Publicación de Patente Europea N°: 260 610 B1 de Moeller, A., et al.). En tanto estos anticuerpos anti-hTNFa de ratón a menudo presentaban una gran afinidad por el hTNFa (por ejemplo, Kd < 10"9 M) y podían neutralizar la actividad del hTNFa, su uso ¡n vivo estaría limitado por los problemas asociados con la administración de anticuerpos de ratón a seres humanos, tal. como vida media corta en suero, incapacidad de desencadenar algunas funciones efectoras en seres humanos y generación de una respuesta inmune no deseada contra el anticuerpo de ratón en humanos (la reacción del "anticuerpo anti-ratón humano'' (HAMA)). En un intento por superar los problemas asociados con el uso de anticuerpos completamente murinos en humanos, se han manipulado genéticamente los anticuerpos anti-hTNFa de murinos para que fueran más "de tipo humano". Por ejemplo, se han preparado anticuerpos quiméricos, en los cuales las regiones variables de las cadenas del anticuerpo provenían de murinos y las regiones constantes de las cadenas del anticuerpo derivaban de humanos (Knight, D.M, et al. (1993) Mol. Immunol. 30: 1443-1453; Publicación PCT N°: WO 92/16553 de Daddona, P.E., eí ai.). Además, también se han preparado anticuerpos humanizados, en los cuales los dominios hipervariables de las. regiones variables del anticuerpo derivaban de murinos pero el resto de las regiones variables y las regiones constantes del anticuerpo derivaban de humanos (Publicación PCT N°: WO 92/11383 de Adair, J.R., eí al.). Sin embargo, debido a que estos anticuerpos quiméricos y humanizados aún retienen algunas secuencias de murinos, todavía pueden generar una reacción inmune no deseada, la reacción del anticuerpo anti-quimérico humano (HACA), en especial cuando se administra durante períodos prolongados, por ejemplo, en indicaciones crónicas, tal como artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Elliott, M.J., ef al. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344: 1105-1110). Un agente inhibidor de hTNF preferido para los mAbs de murinos o para derivados de los mismos (por ejemplo, anticuerpos quiméricos o humanizados) comprendería un anticuerpo anti-hTNFa completamente humano, dado que dicho agente no debería generar la reacción de HAMA, aún si se usa por períodos prolongados. Se han preparado autoanticuerpos monoclonales humanos contra el hTNFa usando técnicas de hibridoma humanos (Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152: 556-568; Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152: 569-581; Publicación de la Solicitud de Patente Europea N°: 614 984 A2 by Boyle, eí al.). Sin embargo, se encontró que estos autoanticuerpos monoclonales derivados de hibridomas tenían una afinidad demasiado baja por el hTNFa para ser calculada con los métodos convencionales, no se unían al hTNFa soluble y no neutralizaban la citotoxicidad inducida por el hTNFa (véase Boyle, et al.; supra). Más aún, el éxito de la técnica de hibridomas en seres humanos depende de la presencia natural en sangre periférica humana de linfocitos productores de autoanticuerpos específicos para el hTNFa. Algunos estudios han detectado autoanticuerpos séricos contra, el hTNFa en seres humanos (Fomsgaard, A., ef al. (1989) Scand. J. Immunol. 30: 219-223; Bendtzen, K., et al. (1990) Prog. Leucocitos Biol. 10B: 447-452), aunque en otros no fue posible (Leusch, H-G., et al. (1991) J. Immunol. Methods 139: 145-147). Una alternativa de los anticuerpos anti-hTNFa humanos naturales sería un anticuerpo contra hTNFa recombinante. Se han descrito anticuerpos humanos recombinantes que se unen al hTNFa con una afinidad relativamente baja (es decir, Kd -10-7M) y una velocidad de disociación alta (es decir, Kdis - 10-2 seg-1) (Griffiths, A.D., et al. (1993) EMBO J. 1_2: 725-734). Sin embargo, debido a su cinética de disociación relativamente rápida, estos anticuerpos no serían adecuados para uso terapéutico. Además, se ha descrito un anti-hTNFa humano recombinante que no neutraliza la actividad hTNFa, sino que en realidad aumenta la unión del hTNFa a la superficie de las células y mejora la internalización del hTNFa (Lidbury, A., eí al. (1994) Biotechnol. Ther. 5: 27-45; Publicación PCT N°: WO 92/03145 de Aston, R. er al.) Por consiguiente, persiste la necesidad de anticuerpos humanos, tal como anticuerpos humanos recombinantes, capaces de unirse al hTNFa con gran afinidad y baja cinética de disociación y que se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos en los cuales la actividad del TNFa es perjudicial.

Compendio de la invención La invención se refiere, al menos en parte, a métodos de administración de dosis bajas de inhibidores de TNFa, incluyendo, por ejemplo, anticuerpos anti-TNFa, para el tratamiento de trastornos en los cuales la actividad del TNFa es perjudicial.

Brece Descripción de los Dibujos En la Figura 1 se muestran los puntajes artríticos para cada ratón en los grupos de tratamiento que reciben dosis diferentes de D2E7. Los puntajes artríticos fueron registrados semanalmente comenzando a 1 semana de vida. Para cada grupo de tratamiento, se indica la media + error estándar de los puntajes de artritis en el gráfico. Los grupos de tratamiento fueron como sigue: Grupo control: 11 ratones hembra, 9 ratones macho (n = 20); grupo de dosis de 10 mg/kg: 2 ratones hembra, 2 ratones macho (n = 4); grupo de dosis de 5 mg/kg: 6 ratones hembra, 1 ratón macho (n = 7); grupo de dosis de 1 mg/kg; 5 ratones hembra, 3 ratones macho (n = 8); grupo de dosis de 0,5 mg/kg: 3 ratones hembra, 2 ratones macho (n = 5); grupo de dosis de 0,1 mg/kg: 3 ratones hembra, 3 ratones macho (n = 6); grupo de dosis de 0,01 mg/kg; 4 ratones hembra, 2 ratones macho (n = 6). En la Figura 2 se muestran los puntajes artríticos de cada ratón en los grupos de tratamiento que reciben dosis diferentes de Remicade. Los puntajes artríticos fueron registrados semanalmente comenzando a 1 semana de vida. Para cada grupo de tratamiento, se indica la media +. error estándar de puntajes de artritis en el gráfico. Los grupos de tratamiento fueron como sigue: Grupo control: 11 ratones hembra, 9 ratones macho (n = 20); grupo de dosis de 10 mg/kg: 4 ratones hembra, 1 ratones macho (n = 5); grupo de dosis de 5 mg/kg: 3 ratones hembra, 4 ratones macho (n = 7); grupo de dosis de 1 mg/kg: 6 ratones hembra, 2 ratones macho (n = 8); grupo de dosis de 0,5 mg/kg: 4 ratones hembra, 2 ratones macho (n = 6); grupo de dosis de 0,1 mg/kg: 1 ratón hembra, 4 ratones macho (n = 5); grupo de dosis de 0,01 mg/kg: 2 ratones hembra, 3 ratones macho (n = 5). En la Figura 3 se muestran los puntajes artríticos de cada ratón. en los grupos de tratamiento que reciben dosis diferentes de Enbrel. Los puntajes artríticos fueron registrados semanalmente comenzando a 1 semana de vida. Para cada grupo de tratamiento, se indica la media ± error estándar de los puntajes de artritis en el gráfico. Los grupos de tratamiento fueron como sigue: Grupo control: 11 ratones hembra, 9 ratones macho (n = 20); grupo de dosis de 10 mg/kg: 3 ratones hembra, 2 ratones macho (n = 5); grupo de dosis de 5 mg/kg; 3 ratones hembra, 3 ratones macho (n = 6); grupo de dosis de 1 mg/kg; 5 ratones hembra, 1 ratón macho (n = 6); grupo de dosis de 0,5 mg/kg; 4 ratones hembra, 3 ratones macho (n = 7); grupo de dosis de 0,1 mg/kg; 2 ratones hembra, 3 ratones macho (n = 5); grupo de dosis de 0,01 mg/kg; 2 ratones hembra, 4 ratones macho (n = 6). En la Figura 4 se muestran los puntajes artríticas finales en ratones hTNF-Tgl97 de 10 semanas de vida tratados con D2E7, Remicade y Enbrel. Las Figuras 5A-D muestran una evaluación histopatológica de diversos tejidos tomados de las articulaciones artríticas. Las Figuras 6A, 6B y 6C muestran los niveles en circulación de hTNF en ratones hTNF-Tgl97 tratados con D2E7, Remicade y Enbrel.

Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere, al menos en parte, a métodos con dosis bajas para el tratamiento de trastornos en los cuales la actividad del TNFa, por ejemplo, la actividad del TNFa humano, es perjudicial. Los métodos la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un Inhibidor de TNFa a una dosis baja, de modo tal que el trastorno es tratado. La invención también se refiere a métodos en los cuales el inhibidor del TNFa es administrado a una dosis baja en combinación con otro agente terapéutico y a composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor del TNFa y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. El término "TNFa humano" (abreviado aquí como hTNFa, o simplemente hTNF), tal como se usa aquí, hace referencia a una citoquina humana que existe como una forma secretada de 17 kD y una forma asociada a membrana de 26 kD, donde la forma biológicamente activa está compuesta de un trímero de moléculas de 17 kD unidos de manera no covalente. La estructura del TNFa se describe también en, por ejemplo, Pennica, D., et al. (1984) Nature 312: 724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26: 1322-1326;· y Jones, E.Y., et al. (1989) Nature 338: 225-228. El término TNFa humano incluye el TNFa humano recombinante (rhTNFa), que puede prepararse mediante métodos de expresión recombinante estándar o se puede adquirir comercialmente (R & D Systems, N° Catálogo 210-TA, Mineápolis, MN). El término "inhibidor de TNFa" incluye agentes que inhiben el TNFa. Los ejemplos de inhibidores de TNFa incluyen etanercept (ENBREL, Immunex), ¡nfliximab (REMICADE, Johnson y Johnson), anticuerpo monoclonal anti-TNF humano (D2E7, Knoll Pharmaceuticals), CDP 571 (Celltech) y CDP 870 (Celltech) y otros compuestos que inhiben la actividad del TNFa, de modo tal que al ser administrados a un sujeto que padece o que tiene riesgo de padecer un trastorno en el cual la actividad TNFa es perjudicial, se puede tratar el trastorno. El término también incluye cada uno de los anticuerpos anti-TNFa humanos y las porciones de anticuerpo que se describen en la presente así como los que se describe en las Patentes de E.U.A. N°: 6.090.382 y 6.258.562 B1 y en las Solicitudes de Patentes de E.U.A. N°: 09/540.018 y 09/801.185. El término "anticuerpo", tal como se usa aquí, se refiere a moléculas de inmunoglobulina compuestas por cuatro cadenas de polipéptidos, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas livianas (L) interconectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada está compuesta de una región variable en la cadena pesada (abreviada aquí como HCVR o VH) y una región constante en la cadena pesada. La región constante en la cadena pesada está compuesta por tres dominios, CH 1 , CH2 y CH3. Cada cadena liviana está compuesta por una región variable en la cadena liviana (abreviada aquí como LCVR o VL) y una región constante en la cadena liviana. La región constante en la cadena liviana está compuesta por un dominio, CL. Las regiones VH y VL se pueden subdividir además en regiones de hipervariabilidad , denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones de marco activo [framework] (FR). Cada VH y VL está compuesta de tres CDR y cuatro FR, dispuestas, desde el extremo amino-termina hacia el extremo carboxilo terminal en el siguiente orden: FR1 , CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Los anticuerpos de la invención se describen con mayor detalle en las Patentes de E.U.A. N°: 6.090.382 y 6.258.562 B1 y en las Solicitudes de Patentes de E.U.A. N°: 09/540.018 y 09/801.185, cada una de las cuales se incorpora por completo en este documento a modo de referencia. El término "porción de unión a antígenos" de un anticuerpo (o simplemente "porción de anticuerpo"), tal como se usa aquí, se refiere a uno o varios fragmentos de un anticuerpo que retienen la capacidad para unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, hTNFa). Se ha demostrado que la función de unión al antígeno de un anticuerpo puede ser realizada por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión comprendidos por el término "porción de unión a antígenos" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste de los dominios VL, VH, CL y CH1; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab ligados entre sí por un puente disulfuro en la región de bisagra; (iii) un fragmento Fd, que consiste de los dominios VH y CH1 ; (iv) un fragmento Fv que consiste de los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward eí al., (1989) Nature 341 : 544-546 ), que consiste de un dominio VH; y (vi) una región determinante de la complementariedad aislada (CDR). Aún más, si bien los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, están codificados por genes separados, se pueden unir, usando métodos recombinantes, mediante un enlazador sintético que permite obtenerlos como una sola cadena proteica, donde las regiones VL y VH se aparean formando moléculas monovalentes (conocidas como Fv de cadena simple (scFv); véase, por ejemplo, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; y Huston eí al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 85.: 5879-5883). Dichos anticuerpos de cadena simple también están comprendidos en el término "porción de unión a antígenos" de un anticuerpo. También incluye otras formas de anticuerpos de cadena simple, tal como diabodies [fragmentos diméricos de anticuerpos]. Los diabodies son anticuerpos bivalentes, biespecificos en los cuales los dominios VH y VL se expresan en una sola cadena de polipéptidos, pero usando un enlazador que es demasiado corto como para permitir el apareamiento entre los dos dominios en la misma cadena, forzando de esa manera el apareamiento de los dominios con los dominios complementarios de otra cadena y creando dos sitios de unión a los antígenos (véase, por ejemplo, Holliger, P., ef al. (1993) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 90: 6444-6448; Poljak, R.J., eí al. (1994) Structure 2: 1121-1123). Las porciones de anticuerpo de la invención se describen con mayor detalle en las Patentes de E.U.A. N°: 6.090.382 y 6.258.562 B1 y en las Solicitudes de Patentes de E.U.A. N°: 09/540.018 y 09/801.185, cada una de las cuales se incorpora por completo en este documento a modo de referencia. En una modalidad de la invención, se utilizan anticuerpos D2E7 y anticuerpos relacionados con porciones de anticuerpo D2E7 y porciones de anticuerpos, y otros anticuerpos humanos y porciones de anticuerpo con propiedades equivalentes al D2E7, tal como una gran afinidad de unión al hTNFa con una baja cinética de disociación y gran capacidad neutralizante en los métodos de dosis bajas para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad TNF perjudicial. En una modalidad adicional, el anticuerpo humano, o una porción de unión al antígeno del mismo, que se disocia del TNFo humano con una Kd de 1 x 10"8 M o menos y una constante de velocidad Koff de 1 x 103 s"1 o menos, ambas determinadas mediante resonancia de plasmón de superficie, y que neutraliza la citotoxicidad del TNFo humano en un ensayo estándar in vivo L929 con una IC50 de 1 x 10"7 M o menos, se usa en los métodos con dosis bajas para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad TNF perjudicial. En otra modalidad, el anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antígeno del mismo, se disocia del TNFa humano con a K0ff de 5 x 10-4 s-1 o menos, o aún más preferentemente, con una Koff de 1 x 10"4 s" o menos, se emplea en los métodos con dosis bajas para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad TNF perjudicial. Más preferentemente, el anticuerpo humano aislado, o una porción de unión al antigeno del mismo, neutraliza la citotoxicidad del TNFa humano en un ensayo L929 estándar in vitro con un valor de IC50 de 1 x 10"8 M o menos, más preferentemente aún con un valor de IC50 de 1 x 10"9 M o menos y aún más preferentemente con un valor de IC50 de 5 x 10~10 M o menos.

El término "dosis baja" o "dosificación baja" tal como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad de inhibidor de TNF que es administrado a un sujeto, donde dicha cantidad es sustancialmente menor que la empleada comúnmente. Una "terapia de dosis baja" incluye un régimen de tratamiento que se basa en la administración de una dosis baja de un inhibidor de TNFa. En una modalidad de la invención, la dosis baja de D2E7 es administrada a un sujeto para tratar trastornos asociados con una actividad TNFa que es perjudicial. En una modalidad adicional, la dosis baja del inhibidor de TNFa, incluyendo, por ejemplo, D2E7, se usa para tratar artritis reumatoide y los síntomas asociados con la enfermedad. Por ejemplo, los síntomas que se pueden tratar utilizando una terapia de dosis baja de D2E7 incluyen erosión ósea, erosión de cartílago, inflamación y vascu laridad . Las dosis bajas de un inhibidor de TNFa son ventajosas por numerosas razones, incluyendo la reducción de la frecuencia y severidad de efectos secundarios que pueden estar asociados con la dosis prescripta normal de inhibidor de TNFa.

I. Usos de inhibidores de TNFa de la invención En una modalidad, la invención provee el uso un método de dosis baja para inhibir. la actividad del TNFa en un sujeto que padece de un trastorno en el cual la actividad del TNFa es perjudicial. El TNFa se ha relacionado con la fisiopatolog ía de una variedad de otras enfermedades (véase, por ejemplo, Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2: 162-169; Patente de E.U.A. N°: 5.231.024 de Moeller et al.; Publicación de Patente Europea N° 260 610 B1 de Moeller, A). La invención provee métodos para inhibir la actividad del TNFa en un sujeto que padece de un trastorno, donde dicho método comprende la administración al sujeto de una dosis baja de un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención, de modo tal que se inhibe la actividad del TNFa en el sujeto. Preferentemente, el TNFa es TNFa humano y el sujeto es un sujeto humano. Como alternativa, el sujeto puede ser un mamífero que expresa un TNFa con el cual el anticuerpo de la invención presenta una reacción cruzada. El anticuerpo de la invención puede ser administrado a un sujeto humano con fines terapéuticos a dosis bajas (como se describirá más adelante). Más aún, la dosis baja de un anticuerpo de la invención puede ser administrada a un mamífero no humano que expresa un TNFa con el cual reacciona el anticuerpo (por ejemplo, un primate, un cerdo o un ratón) con fines veterinarios o como un modelo animal de enfermedad humana. Con respecto a esto, dichos modelos animales pueden ser útiles para evaluar la eficacia terapéutica de los anticuerpos de la invención (por ejemplo, para evaluar las dosificaciones y los cursos de tiempo de administración). Según se usa aquí, el término "trastorno en el cual la actividad del TNFa es perjudicial" incluye enfermedades y otros trastornos en los cuales se ha descubierto o se sospecha que la presencia de TNFa en un sujeto que sufre de dicho trastorno es responsable de la f isiopatolog ía del trastorno o bien es un factor que contribuye a empeorar dicho trastorno. A los efectos de la invención, el tratamiento de un trastorno en el cual la actividad del TNF es perjudicial incluye, por ejemplo, aliviar los síntomas asociados con dicho trastorno. Por lo tanto, un trastorno en el cual la actividad del TNFa es perjudicial, es un trastorno donde se espera que la inhibición de la actividad del TNFo alivie los síntomas y/o el progreso del trastorno. Las evidencias de los trastornos con dichas características pueden ser, por ejemplo, un aumento en la concentración de TNFo en un fluido biológico de un sujeto que sufre de dicho trastorno (por ejemplo, un aumento en la concentración de TNFo en suero, plasma, fluido sinovial, ere. de dicho sujeto), que se puede detectar, por ejemplo, utilizando un anticuerpo anti-TNFo según se describió anteriormente. Existen numerosos ejemplos de trastornos en los cuales la actividad del TNFa es perjudicial. En algunas modalidades, se administra al sujeto una dosis baja del anticuerpo, la porción de anticuerpo . u otro inhibidor de TNFo de la invención; en combinación con otro agente terapéutico, según se describe más adelante.

A. Sepsis El factor de necrosis tumoral tiene un rol bien establecido en la f isiopatolog ía de la sepsis, con efectos biológicos que incluyen hipotensión, supresión miocárdica, síndrome de escape vascular, necrosis de órganos, estimulación de la liberación de mediadores secundarios tóxicos y activación de la cascada de coagulación (véase, por ejemplo, Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2: 162-169; Patente de E.U.A. N°: 5.231.024 de Moeller et al.; Publicación de Patente Europea N° 260 610 B1 de Moeller, A.; Tracey, K.J. y Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491-503; Russell, D y Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4: 714-721). Por consiguiente, los anticuerpos humanos, las porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa, de la invención se pueden usar para el tratamiento de sepsis en cualquiera de los estados clínicos, incluyendo choque séptico, choque endotóxico, sepsis Gram negativa y síndrome de choque tóxico. Aún más, para tratar la sepsis, se puede coadministrar un anticuerpo anti-hTNFa, o una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa, de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales que pueden aliviar aún más la sepsis, tal como un inhibidor de interleucina-1 (tal como los que se describen en las Publicaciones PCT N° WO 92/16221 y WO 92/17583), la citoquina interleucina-6 (véase, por ejemplo, la Publicación PCT N°: WO 93/11793) o un antagonista del factor de activación de plaquetas (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Europea N°: EP 374 510). Además, en una modalidad preferida, se administra un anticuerpo anti-TNFa, una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención, a un sujeto humano dentro de un subgrupo de pacientes con sepsis que poseen una concentración en suero o plasma de IL-6 superior a los 500 pg/ml, y más preferentemente 1000 pg/ml, en el momento del tratamiento (véase la Publicación PCT N°; WO 95/20978 de Daum, L . , et al ).

B. Enfermedades autoinmunes Se ha establecido que el factor de necrosis tumoral cumple un rol en la f isiopatolog ía de diversas enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, el TNFa estaría comprometido en la activación de la inflamación de tejidos y causaría la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2: 162-169; Patente de E.U.A. N°: 5.231.024 de Moeller et al.; Publicación de Patente Europea N° 260 610 B1 de Moeller, A.; Tracey y Cerami, supra; Arend, W.P. y Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38.: 151-160; Fava, R A., ef al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 9_4: 261-266). El TNFa también participaría en la promoción de la muerte de células de isleta y en la resistencia a insulina en la diabetes (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra; Publicación PCT N°: WO 94/08609). El TNFa también participaría en la citotoxicidad a oligodendrocitos y en la inducción de placas inflamatorias en la esclerosis múltiple (véase, por ejemplo, Tracey y Cerami, supra). Los anticuerpos anti-hTNFa quiméricos y humanizados de murinos se han estudiado en pruebas clínicas para el tratamiento de artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344: 1105-1110; Rankin, E.C., eí al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334-342). En una modalidad de la invención, las dosis bajas de anticuerpos anti-TNFa de la invención se pueden usar para el tratamiento de artritis reumatoide. Las dosis bajas de anticuerpos anti-TNFa se pueden usar para tratar artritis reumatoide porque alivia los síntomas asociados con dicho trastorno. Los ejemplos de síntomas o signos asociados comúnmente con la artritis reumatoide incluyen, por ejemplo, erosión ósea en las articulaciones, erosión de cartílago en las articulaciones, inflamación en las articulaciones, vasculitis en las articulaciones y combinaciones de los mismos. Otros ejemplos de síntomas asociados con artritis reumatoide incluyen aumento de peso, distorsión de las articulaciones, hinchazón de las articulaciones, deformación de las articulaciones, anquilosis con la flexión, movimiento severamente deteriorado y combinaciones de los mismos. Los anticuerpos humanos, y porciones de anticuerpo u otros inhibidores de TNFa de la invención, se pueden usar para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular, los que están asociados con inflamación, incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa, alergia, esclerosis múltiple, diabetes autoinmune, uveítis autoinmune y síndrome nefrótico. Típicamente, el anticuerpo, o una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa, es administrado por vía sistémica, aunque en el caso de algunos trastornos, puede ser beneficiosa la administración local del anticuerpo, o de una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa, en el sitio de la inflamación (por ejemplo, la administración local en las articulaciones en la artritis reumatoide o la aplicación tópica en las úlceras diabéticas, ya sea solo o en combinación con un derivado de ciclohexan-ilideno como se describe en la Publicación PCT N°: WO 93/19751). El anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFcx de la invención, también se puede administrar con uno o varios agentes terapéuticos adicionales que son de utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como se describirá en la subsección II.

Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, también se pueden usar para tratar enfermedades autoinmunes de múltiples sistemas, incluyendo sarcoidosis y enfermedad de Behcet.

C. Enfermedades infecciosas El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la mediación de los efectos biológicos observados en diversas enfermedades infecciosas. Por ejemplo, el TNFa se ha relacionado con la inflamación de cerebro y con infarto y trombosis capilar en malaria. El TNFa también se ha relacionado con la inflamación de cerebro, la inducción de la ruptura de la barrera hematoencefálica, como disparador del síndrome de choque séptico y con la activación del infarto venoso en la meningitis. El TNFa también se ha relacionado con la inducción de caquexia, la estimulación de la proliferación viral y con las lesiones del sistema nervioso central en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Por consiguiente, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa, de la invención, se pueden usar en el tratamiento de enfermedades infecciosas, incluyendo meningitis bacteriana (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de- Patente Europea N°: EP 585 705), malaria cerebral, SIDA y el complejo relacionado con SIDA (ARC) (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Europea N°: EP 230 574), así como infección secundaria por citomegalovirus debida a un transplante (véase, por ejemplo, Fietze, E., et al. (1994) Transplantes 5_8: 675-680). Los anticuerpos, y porciones de anticuerpo u otros inhibidores de TNFa, de la invención, también se pueden usar para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades infecciosas, incluyendo fiebre y mialgias debidas a una infección (tal como influenza) y caquexia secundaria a la infección (por ejemplo, secundaria a SIDA o ARC).

D. Transplantes El factor de necrosis tumoral se ha establecido como un mediador clave en el rechazo de aloínjertos y en la enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) y en las reacciones adversas que se observan cuando se usa el anticuerpo OKT3 de rata, dirigido contra el complejo del receptor CD3 de células T, para inhibir el rechazo de transplantes renales (véase, por ejemplo, Eason, J.D., ef al. (1995) Transplantation 59: 300-305; Suthanthiran, M. y Strom, T.B. (1994) New Engl. J. Meó. 331 : 365-375). Por consiguiente, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, se pueden usar para inhibir el rechazo de transplantes, incluyendo rechazos de aloinjertos y xenoinjertos y para inhibir GVHD. Aunque los anticuerpos, porciones de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa se pueden usar solo, preferentemente se utilizan en combinación con uno o varios agentes que inhiben la respuesta inmune contra un aloinjerto o que inhiben el GVHD. Por ejemplo, en una modalidad, un anticuerpo, o una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención, se usa en combinación con OKT3 para inhibir las reacciones inducidas por OKT3. En otra modalidad, se usa un anticuerpo, o una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención, en combinación con uno o más anticuerpos dirigidos contra otros blancos de interés comprometidos en la regulación de las respuestas inmunes, tal como las moléculas de la superficie celular CD25 (receptor-a de interleucina-2), CD11a (LFA-1), CD54 (ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1) y/o CD86 (B7-2). En aún otra modalidad, se usa un anticuerpo, o una porción de anticuerpo de la invención, en combinación con uno o varios agentes inmunosupresores generales, tal como ciclosporina A o FK506.

E. Neoplasia maligna El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la inducción de caquexia, la estimulación del crecimiento de tumores, el aumento del potencial metastásico y el compromiso en la citotoxicidad en neoplasias malignas. Por consiguiente, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, se pueden usar en el tratamiento de neoplasias malignas, para inhibir el crecimiento de tumores o metástasis y/o para aliviar la caquexia secundaria a una neoplasia maligna. El anticuerpo, o una porción de anticuerpo u otro inhibidor del TNFa, puede ser administrado por vía sistémica o local en el sitio del tumor. Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNF de la invención, también se pueden usar para tratar los trastornos malignos asociados con tumores sólidos y/o leucemias y linfomas. Los ejemplos de tumores sólidos que pueden ser tratados-con los anticuerpos de la invención incluyen, por ejemplo, cáncer de ovario y cáncer colorrectal. Los ejemplos de leucemias y linfomas que pueden ser tratados con los anticuerpos de la invención incluyen, por ejemplo, síndrome mielodisplásico y mieloma múltiple.

F. Trastornos pulmonares El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la fisiopatología de síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), incluyendo la estimulación de la activación de leucocitos-endotelial, en la dirección de la citotoxicidad a los pneumocitos y la inducción del síndrome de escape vascular. Por consiguiente, los anticuerpos, y porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa, de la invención, se pueden usar para el tratamiento de diversos trastornos pulmonares, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria en adultos (véase, por ejemplo, Publicación PCT N°: WO 91/04054), choque de pulmón, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar y silicosis. El anticuerpo, o una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa, puede ser administrado por vía sistémica o local a la superficie pulmonar, por ejemplo como un aerosol. El anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención también se puede administrar con uno o varios agentes terapéuticos adicionales de que sean utilidad en el tratamiento de trastornos pulmonares, como se describirá más adelante en la subsección II.

G. Trastornos intestinales El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la f isiopatolog ía de trastornos inflamatorios del intestino (véase, por ejemplo, Tracy, K.J., ef al. (1986) Science 234: 470-474; Sun, X-M., et al. (1988) J. Clin. Invest. 81_: 1328-1331; MacDonald, T.T., et al. (1990) Clin. Exp. Immunol. 81; 301-305). Se han utilizado anticuerpos anti-hTNFa quiméricos de murinos en pruebas clínicas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (van Dullemen, H.M., ef al. (1995) Gastroenterology 109: 129-135). Los anticuerpos humanos, y porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa. de la invención, también se pueden usar para el tratamiento de trastornos intestinales, tal como enfermedad de intestino irritable idiopática, que incluye dos síndromes, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. El anticuerpo, porción de anticuerpo y otro inhibidor del TNFa de la invención, también se puede administrar junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que sean de utilidad en el tratamiento de trastornos intestinales, como se describirá más adelante en la subsección II.

H. Trastornos cardíacos Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa. de la invención, también se pueden usar para tratar diversos trastornos cardíacos, incluyendo isquemia cardiaca (véase, por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente Europea N°: EP 453 898) e insuficiencia cardiaca (debilidad del músculo cardíaco) (véase, por ejemplo, la Publicación PCT N°: WO 94/20139). Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, también se pueden usar para tratar trastornos cardiovasculares incluyendo, por ejemplo, arterosclerosis crónica, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad cardiaca reumática.

/. Trastornos neurológicos Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, se pueden usar para tratar trastornos neurológicos, incluyendo, por ejemplo, mal de Alzheimer, ciática, neuropatía periférica y dolor neuropático.

J. Enfermedades metabólicas El factor de necrosis tumoral ha sido vinculado con la mediación de los efectos biológicos observados en una amplia gama de enfermedades metabólicas. Por ejemplo, los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención se pueden usar para tratar caquexia. El factor de necrosis tumoral también se ha relacionado con la mediación de los efectos biológicos observados en la diabetes y las complicaciones asociadas con la diabetes. Las condiciones diabéticas incluyen, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, vasculopatía diabética y dolor neuropático.

K. Enfermedad hepática El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la mediación de los efectos biológicos observados en una gran variedad de enfermedades hepáticas. Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, se pueden usar para tratar enfermedad hepáticas, incluyendo, por ejemplo, hepatitis C, colangitis esclerosante, hepatitis autoinmune e insuficiencia hepática crónica.

L. Enfermedad renal El factor de necrosis tumoral se ha relacionado con la mediación de los efectos biológicos observados en una variedad de enfermedades renales. Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otro inhibidor del TNFa, de la invención, se pueden usar para tratar enfermedades renales, incluyendo, por ejemplo insuficiencia renal progresiva. Los anticuerpos de la invención también se pueden usar para tratar glomerulonefritis, incluyendo, por ejemplo, glomerulonefritis post-estreptocóccica y nefropatía por IgA.

M. Enfermedad inflamatoria 1. Enfermedad inflamatoria de las articulaciones Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, también se pueden usar para tratar las enfermedades inflamatorias de las articulaciones, incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Still de adultos, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Still, síndrome de Reiter y espondiloartropatias. Los anticuerpos de la invención también se pueden usar para tratar espondiloartropatias. Los ejemplos de espondiloartropatias incluyen, por ejemplo, espondilitis anquilosante, artritis psoriática y espondiloartropatias no diferenciadas. 2. Enfermedad inflamatoria del teiido conectivo Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores del TNFa de la invención, también se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias de los tejidos conectivos, incluyendo, por ejemplo, dermato/polimiositis, escleroderma , trastorno mixto del tejido conectivo, policondritis recidivante y vasculitis. Los ejemplos de vasculitis incluyen granulomatosis de Wegener, arteritis temporal (GCA) y polimialgia reumática, arteritis de Takayasu, poliarteritis nodosa, poliangitis microscópica, síndrome de Churg-Strauss y síndrome de Kawasaki. 3. Enfermedades inflamatorias de piel v mucosas Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, también se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias de piel y mucosas, incluyendo, por ejemplo, psoriasis, pénfigo vulgar, reacción de Jarisch-Herxheimer, pioderma gangrenosa y reacciones a fármacos tal como eritema multiforme y síndrome de Stevens Johnson. 4. Enfermedades inflamatorias de los órcanos de los sentidos Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias de los órganos de los sentidos, incluyendo uveítis y pérdida auditiva autoinmune. Los anticuerpos de la invención también se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias asociadas con el oído, incluyendo otitis media crónica con o sin colesteatoma, inflamación crónica de oído e inflamación de oído pediátrica. Estudios clínicos han demostrado que las citoquinas, incluyendo TNFa, son sensibilizados en los pacientes con otitis media crónica con colesteatoma (Yetiser et al. (2002) Otology and Neurotology 23: 647-652). Los anticuerpos de la invención se pueden usar para tratar la inflamación y colesteatoma asociados con la otitis media. 5. Enfermedades inflamatorias/autoinmunes de otros sistemas de óraanos Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias/autoinmunes de otros sistemas de órganos, incluyendo, por ejemplo, fiebres periódicas familiares, prostatitis, síndrome de Felty, síndrome de Sjogren, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica y orquitis.

N. Enfermedades degenerativas de huesos y articulaciones Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, se pueden usar para tratar diversos trastornos asociados con las enfermedades degenerativas de huesos y articulaciones, incluyendo, por ejemplo, pseudobocio, ostoartritis, enfermedad periodontológica y aflojamiento de prótesis, por ejemplo, cadera artificial (cabeza de fémur metálica, etc.) u osteólisis.

O. Lesiones por reperfusión Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención, se pueden usar para tratar diversos trastornos asociados con las lesiones por reperfusión, incluyendo, por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.

P. Otros Los anticuerpos, y porciones de anticuerpo, de la invención, también se pueden usar para tratar otros trastornos en los cuales la actividad del TNFa es perjudicial. Los ejemplos de otras enfermedades y trastornos en los cuales se ha relacionado la actividad del TNFa con la fisiopatología, y que entonces pueden ser tratados usando un anticuerpo, .porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención, incluyen trastornos inflamatorios de los huesos y enfermedad de resorción ósea (véase, por ejemplo, Bertolini, D.R., eí al. (1986) Nature 319: 516-518; Konig, A., ef al. (1988) J. Bone Miner. Res. 3: 621-627; Lemer, U.H. y Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8: 147-155; y Shankar, G. y Stern, P.H. (1993) Bone 14:871 -876); hepatitis, incluyendo hepatitis alcohólica (véase, por ejemplo, McCIain, C.J. y Cohén, D.A. (1989) Hepatology 9: 349-351; Felver, M.E., ef al. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14: 255-259; y Hansen, J., ef al. (1994) Hepatology 20: 461-474), hepatitis viral (Sheron, . , eí al. (1991) J. Hepatol. 12:241-245; y Hussain, M.J., et al. (1994) J. Clin. Pathol. 47: 1112-1115) y hepatitis fulminante; alteraciones de la coagulación (véase, por ejemplo, van der Poli, T., et al. (1990) N. Engl. J. Med. 322: 1622-1627; y van der Poli, T., eí al. (1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367: 55-60), quemaduras (véase, por ejemplo, Giroir, B.P., ef al. (1994) Am. J. Physiol. 267:H118-124; y Liu, X.S., ef al. (1994) Burns 20:40-44), lesiones por reperfusión (véase, por ejemplo, Scales, W.E., ef al. (1994) Am. J. Physiol. 267: G1122-1127; Serrick, C, ef al. (1994) Transplantation 58: 1158-1162; y Yao, Y.M., ef al. (1995) Resuscitation 29: 157-168), formación de queloides (véase, por ejemplo, McCauley, .L., et al. (1992) J. Clin. Immunol. 12: 300-308), formación de tejido cicatricial; pirexia; enfermedad periodontologica; obesidad y toxicidad por radiación. Otros trastornos en los cuales la actividad del TNFa es perjudicial incluyen, por ejemplo, hepatotoxicidad , enfermedad de Still de adultos, mal de Alzheimer, espondilitis anquilosante, asma, cáncer y caquexia, ateroesclerosis, ateroesclerosis crónica, síndrome de fatiga crónica, falla hepática, insuficiencia hepática crónica, enfermedad pulmonar obstructiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, dermatopolimiositis, macrovasculopatía diabética, endometriosis, fiebres familiares periódicas, fibrosis, hemodiálisis, reacción de Jarisch-Herxheimer, RA juvenil, síndrome de Kawasaki; síndrome mielodisplásico, infarto de miocardio, pénfigo vulgar, enfermedad periodontologica, neuropatía periférica, poliarticular, polimiositis, insuficiencia renal progresiva, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, sarcoidosis, escleroderma, espondiloartropatías, enfermedad de Still, apoplejía, síndrome asociado con una terapia, síndrome inflamatorio inducido por una terapia, síndrome inflamatorio después de administración de IL-2, reparación de aneurisma aórtica toracoabdominal (TAAA), enfermedad de Vasulo-Behcet, vacuna contra fiebre amarilla, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, dolor neuropático, ciática, edema cerebral, edema en y/o alrededor de la médula espinal, vasculitis, granulomatosis de Wegener, arteritis temporal, polimialgia reumática, arteritis de Takayasu, poliarteritis nodosa, poliangitis microscópica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Felty, síndrome de Sjogren, trastorno mixto del tejido conectivo, policondritis recidivante, pseudobocio, aflojamiento de prótesis, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, glomerulonef ritis, glomerulonefritis post-estreptocócica o nefropatía IgA, enfermedad cardíaca reumática, cardiomiopatía, orquitis, pioderma gangrenosa, mieloma múltiple, síndrome periódico asociado con el receptor de TNF [TRAPS], ateroesclerosis, arteritis de células gigantes dependiente de esteroides, miositis, uveítis y reaccionés a fármacos.

II. Composiciones farmacéuticas v administración farmacéutica Los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la invención se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de dosis bajas a un sujeto. Típicamente, dichas composiciones farmacéuticas comprenden un anticuerpo, una porción de anticuerpo, u otro inhibidor de TNFo de la invención y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Tal como se utiliza aquí, la frase "vehículo aceptable para uso farmacéutico" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes bactericidas y antifúngicos, agentes de isotonicidad y agentes para demorar la absorción, y semejantes, que sean fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico incluyen uno o más de: agua, solución salina, solución salina de pH amortiguado con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y semejantes, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos, se preferirán incluir en la composición, agentes de isotonicídad, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como por ejemplo manitol, sorbitol, o cloruro de sodio. Los vehículos aceptables para uso farmacéutico pueden comprender además cantidades menores de sustancias auxiliares como por ejemplo agentes humectantes o emulsionantes, conservantes o amortiguadores del pH, que mejoran la vida en estante o la eficacia del anticuerpo, la porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFo. Las composiciones de la presente invención pueden tomar una variedad de formas adecuadas para la administración de dosis bajas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, como por ejemplo soluciones líquidas (por ejemplo, soluciones inyectables y soluciones para infundir), dispersiones o suspensiones, tabletas, pildoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma preferida depende del modo de administración que se desee utilizar y de su aplicación terapéutica. Las composiciones preferidas típicas toman la forma de soluciones inyectables o para infundir, como por ejemplo composiciones similares a aquellas que se utilizan para la inmunización pasiva de humanos con otros anticuerpos u otros inhibidores de TNFa. El modo de administración que se prefiere es parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular). En una modalidad preferida, la dosis baja del anticuerpo u otro inhibidor.de TNFa se administra mediante una inyección o infusión intravenosa. En otra modalidad preferida, la dosis baja del anticuerpo u otro inhibidor de TNFa se administra por inyección intramuscular o subcutánea. Típicamente, las composiciones terapéuticas deben ser estériles y estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición se puede formular como una solución, una microemulsión, una dispersión, un liposoma u otra estructura ordenada adecuada para una gran concentración de fármaco. Las soluciones inyectables estériles se puede preparar incorporando la cantidad que se requiere del compuesto activo (es decir, el anticuerpo o la porción de anticuerpo u otro inhibidor del TNFa) a un solvente apropiado, con uno de los ingredientes enumerados previamente o una combinación de los mismos, según se requiera, seguidos por una esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio básico de dispersión y los otros ingredientes que se requieren, seleccionados entre aquellos que se mencionaron antes. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son el secado al vacío y el secado por congelación, que permiten obtener un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente adicional deseado, a partir de una solución previamente filtrada en forma estéril. La fluidez apropiada de una solución se puede mantener por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño requerido de partícula en el caso de una dispersión, y usando agentes tensioactivos. Se puede obtener una absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que demore la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas envasadas que comprenden una dosis baja de un inhibidor del TNFa de la invención y las instrucciones para usar el inhibidor en el tratamiento de un trastorno particular en el cual la actividad TNFa es perjudicial, descrito precedentemente. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir una "cantidad eficaz para el uso terapéutico" o una "cantidad eficaz para el uso profiláctico" de un anticuerpo o una porción de anticuerpo de la invención. Una "cantidad eficaz para el uso terapéutico" se refiere a cualquier cantidad determinada como necesaria para eliminar dicho trastorno o para reducir y/o aliviar los síntomas de dicho trastorno. En una modalidad preferida de la invención, una "cantidad eficaz para uso terapéutico" se refiere a una cantidad que es eficaz a dosis bajas y durante los períodos de tiempo que son necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad eficaz para el uso terapéutico del anticuerpo o la porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa puede variar de acuerdo con factores como por ejemplo el estado de enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del anticuerpo o la porción de dicho anticuerpo u otro inhibidor de TNFo de provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad eficaz para el uso terapéutico es también una cantidad a la que, si existen, los efectos terapéuticos beneficiosos superan los efectos tóxicos o perjudiciales del anticuerpo o la porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFo. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proveer la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo o puede reducirse o incrementarse la dosis, según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidades de dosificación para que resulten más fáciles de administrar y provean una dosificación uniforme. Según se utiliza en la presente documentación, el término "forma de dosificación unitaria", se refiere a unidades físicas discretas que son adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos a tratar; cada una de dichas unidades contiene una cantidad predeterminada de un compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico que se desea en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación de las formas de dosificación unitarias de la invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico o profiláctico en particular que se desea lograr, y (b) las limitaciones inherentes a la técnica de la componer dicho compuesto activo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos. Un ejemplo de un rango no limitante de cantidades eficaces para uso terapéutico o profiláctico de un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor del TNF de la invención es 0,01-2,0 mg/kg. Cabe destacar que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la severidad de la afección a aliviar. Además, se debe comprender que, para cualquier sujeto en particular, se deberían ajustar regímenes específicos de dosificación a lo largo del tiempo, de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones; y que los rangos de dosificación que se indican en la presente documentación sirven solamente como ejemplos y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. En una modalidad de la invención, la cantidad eficaz para uso terapéutico de un anticuerpo anti-TNFa es una dosis baja. En una modalidad, la dosis baja del anticuerpo administrada a un sujeto que padece un trastorno en el cual el TNFa es perjudicial, comprende aproximadamente 0,01-2,0 mg/kg, aproximadamente 0,06-1,9 mg/kg, aproximadamente 0,11-1,8 mg/kg, aproximadamente 0,16-1,7 mg/kg, aproximadamente 0,21-1,6 mg/kg, aproximadamente 0,26-1,5 mg/kg, aproximadamente 0,31-1,4 mg/kg, aproximadamente 0,36-1,3 mg/kg, aproximadamente 0,41-1,2 mg/kg, aproximadamente 0,46-1,1 mg/kg, aproximadamente 0,51-1,0 mg/kg, aproximadamente 0,56-0,9 mg/kg, aproximadamente 0,61-0,8 mg/kg y aproximadamente 0,66-0,7 mg/kg. En una modalidad preferida, el anticuerpo es D2E7. Los rangos intermedios de las dosificaciones citadas precedentemente, por ejemplo aproximadamente 0,17-1,65 mg/kg, también se consideran como parte de esta invención. Por ejemplo, los rangos de valores que emplean una combinación de cualquiera de los valores mencionados previamente como límites superiores y/o inferiores se consideran incluidos en la invención. La dosis baja de los anticuerpos, porciones de anticuerpo y otros inhibidores de TNFa de la presente invención se puede administrar por diversos métodos conocidos en el arte, aunque para muchas aplicaciones terapéuticas, la ruta/modo de administración preferida es la inyección intravenosa o infusión. Como comprenderán los especialistas en la técnica, la ruta y/o modo de administración varía según los resultados deseados. En determinadas modalidades, el compuesto activo se puede preparar con un vehículo que protegerá la compuesto contra una liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes, parches transdérmicos y sistemas de distribución microencapsuladas. Se pueden usar polímeros biodegradables, biocompatibles, tal como vinilacetato de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Existen muchos métodos para la preparación de tales formulaciones que están patentados o que son conocidos en general por los especialistas en el arte. Véase, por ejemplo, Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1978. En determinadas modalidades, la dosis baja de un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor del TNFa de la invención se puede administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El compuesto (y otros ingredientes, si se deseara) también se pueden encerrar en una cápsula de gelatina dura o blanda, se puede comprimir en tabletas o se puede incorporar directamente en la dieta del sujeto. Para la administración terapéutica por vía oral, los compuestos se pueden incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas, tabletas bucales, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y semejantes que sean ingeribles. Para administrar una dosis baja del compuesto de la invención con una administración distinta de la vía parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material que impida su inactivación. También se pueden incorporar compuestos activos suplementarios en las composiciones. En determinadas modalidade.s, la dosis baja de un anticuerpo o porción de anticuerpo de la invención se coformula con y/o se coadministra con uno o varios agentes terapéuticos adicionales que son de utilidad para el tratamiento de trastornos en los cuales la actividad del TNFa es perjudicial. Por ejemplo, una dosis baja de un anticuerpo anti-hTNFa, porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención, se puede coformular y/o coadministrar con uno o varios anticuerpos adicionales que se unen a otros sitios de interés (por ejemplo, anticuerpos que se unen a otras citoquinas o que se unen a moléculas de la superficie celular), una o varias citoquinas, receptor soluble de TNFa (véase, por ejemplo, la Publicación PCT N°: WO 94/06476) y/o uno o varios agentes químicos que inhiben la producción o actividad del hTNFa (tal como los derivados de ciclohexan-ilideno que se describen en la Publicación PCT N°: WO 93/19751 ). Aún más, una dosis baja de uno o varios anticuerpos u otros inhibidores del TNFa de la invención, se puede usar en combinación con dos o más de los agentes terapéuticos mencionados. Dichas terapias combinadas pueden emplear ventajosamente dosificaciones aún menores que los agentes terapéuticos administrados, evitando de esa manera las posibles toxicidades o complicaciones asociadas con las distintas monoterapias.

III. Aqentes terapéuticos adicionales El término "en combinación con" un agente terapéutico incluye la coadministración de una dosis baja del anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor del TNFa de la invención con un agente terapéutico, la administración de una dosis baja del anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor del TNFa de la invención primero, seguido del agente terapéutico y la administración del agente terapéutico primero, seguido de la dosis baja del anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor del TNFa de la invención. El o los agentes terapéuticos específicos se seleccionan en general sobre la base del trastorno particular tratado, como se describirá a continuación. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la artritis reumatoide con los cuales se puede combinar una dosis baja de un anticuerpo, porción de anticuerpo u otro inhibidor del TNFa de la invención, incluyen los siguientes: fármacos antiinflamatorios no esferoides (NSAID); fármacos antiinflamatorios supresoras de citoquina (CSAID); CD P-571 /BAY- 10-3356 (anticuerpo humanizado anti-TNFa; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); TNFR-lgG de 75 kd (proteína de fusión de 75 kD del receptor TNF-lgG; Immunex; véanse, por ejemplo, ¦ Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); TNFR-lgG de 55 kd (proteína de fusión de 55 kD del receptor TNF-lgG; Hoffmann-LaRoche); I DEC-CE9.1 /SB 210396 (anticuerpo primatizado no agotador anti-CD4; IDEC/SmithKIine; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (pro.teínas de fusión IL-2; Seragen; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36., 1223); Anti-Tac (anticuerpo humanizado anti-IL-2Ra; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citoquina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; citoquina antiinflamatoria recombinante IL-10; DNAX/Schering); agonistas de IL-4; IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista del receptor IL-1; Synergen/Amgen); TNF-.bp/s-TN FR (proteína soluble de unión a TNF; véanse, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, N° 9 (suplemento), S284; Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42); R973401 (inhibidor de la fosfodiesterasa Tipo IV; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, IM° 9 (suplemento), S282); MK-966 (inhibidor de COX-2; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, N° 9 (suplemento), S81); lloprost (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39., N° 9 (suplemento), S82); metotrexato; talidomida (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, N° 9 (suplemento), S282) y fármacos .relacionados con la talidomida (por ejemplo, Celgen); leflunomida (antiinflamatorio e inhibidor de la citoquina; véanse, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39. , N° 9 (suplemento), S 131 ; Inflammation Research (1996) Vol. 4_5, pp. 103-107); ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39_, N° 9 (suplemento), S284); T-614 (inhibidor de la citoquina; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39., N° 9 (suplemento), S282); prostaglandina E1 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, N° 9 (suplemento), S282); Tenidap (fármaco antiinflamatorio no esteroide; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, N° 9 (suplemento), S280); naproxeno (fármaco antiinflamatorio no esteroide; véase, por ejemplo, Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213); Meloxicam (fármaco antiinflamatorio no esferoide); Ibuprofeno (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Piroxicam (fármaco antiinflamatorio no esferoide); Diclofenac (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Indometacina (fármaco antiinflamatorio no esteroide); Sulfasalazina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, N° 9 (suplemento), S281); Azatioprina (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, N° 9 (suplemento), S281); inhibidor ICE (inhibidor de la enzima convertidora de interleuquina-1#); inhibidor zap-70 y/o Ick (inhibidor de la tirosina quinasa zap-70 o Ick); inhibidor de VEGF y/o inhibidor de VEGF-R (inhibidor del factor de crecimiento celular endotelial vascular o del receptor del factor de crecimiento celular endotelial vascular; inhibidores de angiogenesis); fármacos antiinflamatorios corticosteroides (por ejemplo, SB203580); inhibidores de TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; anticuerpos anti-IL-18; interleuquina-11 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39., N° 9 (suplemento), S296); interleuq uina-13 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 3_9, N° 9 (suplemento), S308); inhibidores de la interleuq uina- 17 (véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39_, N° 9 (suplemento), S120); oro; penicilamina; cloroquina; hidroxicloroquina; clorambucil; clofosfamida; ciclosporina; irradiación linfoide total; globulina anti-timocitos; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos administrados por vía oral y colágeno; lobenzarit disodio; agentes reguladores de la citoquina (CRA) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); oligodesoxinucleótidos antisentido de fosforotioato ICA -1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); complemento soluble del receptor 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; glicosaminoglicano polisulfato; minociclina; anticuerpos a n t i - 1 L2 R ; lipidos marinos y botánicos (ácidos grasos de peces y semillas vegetales; véase, por ejemplo, DeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2J_: 759-777); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; globulina intravenosa inmune; zileuton; ácido micofenólico ( S-61443); tacrolimús (FK-506); sirolimús (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodesoxiadenosina); azaribina. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para tratar la enfermedad de intestino irritable con la cual se puede combinar una dosis baja de un anticuerpo, porción de anticuerpo, otro inhibidor de TNFa de la invención incluyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticoesteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol ; inhibidores de lipoxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; antagonistas del receptor de IL-1; anticuerpos monoclonales anti-IL-1 ß; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazol; CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; CelltechBayer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); TNFR-lgG de 75 kd (proteína de fusión del receptor de TNF-lgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J.

Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); TNFR-lgG de 55 kd (proteína de fusión del receptor de TNF-lgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); interleuquina-10 (SCH 52000; Schering Plough); agonistas de IL-4; IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); interleuquina-11 ; profármacos de prednisolona conjugados con glucurónido o dextrano, dexametasona o budesonida; oligodesoxinucleótidos fosforotioato antisentido ICAM-I (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor soluble del complemento 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); mesalazina de liberación lenta; metotrexato; antagonistas del Factor Activador de Plaquetas (PAF); ci prof loxacina; y lignocaina. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la esclerosis múltiple con los cuales se puede combinar una dosis baja de un anticuerpo, una porción de anticuerpo u otros inhibidores de TNFa de la invención incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferón-ß 1 a (AvoneXTM; Biogen); interferón-ß? b (Betaseron™; ChironBerlex); Copolímero 1 (Cop-I; Copaxone™; Teva Pharmaceutícal Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico; inmunoglobulina intravenosa ; clabribina; CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNF humanizado; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); TNFR-lgG de 75 kd (proteína de fusión del receptor de TNF-lgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); TNFR-lgG de 55 kd (proteína de fusión del receptor de TNF-lgG de 55 kD; Hoffmann- LaRoche); agonistas de IL-10; IL-4; e IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos de agonistas). Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para la sepsis con los cuales se puede combinar una dosis baja de un anticuerpo, una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención incluyen los siguientes: soluciones salinas hipertónicas; antibióticos; gammaglobulina intravenosa; hemof iltración continua; carbapenemos (por ejemplo, meropenem); antagonistas de citoquinas tal como TNFa, IL-ft3, IL-6 y/o IL-8; CDP-571 /BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); TNFR-lgG de 75 kd (proteína de fusión del receptor de TNF-lgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, 5295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); TNFR-lgG de 55 kD (proteína de fusión del receptor de TNF-lgG de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); agentes reguladores de citoquinas (CRA) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); SK&F 107647 (péptido de bajo peso molecular; SmithKIine Beecham); guanilhidrazona tetravalente CNI-1493 (Picower Institute); Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI; Chiron); PHP (hemoglobina modificada químicamente; APEX Bioscience); quelantes y quelatos de hierro, incluyendo el complejo de ácido dietilentriaminpentacético-hierro(lll) (DTPA hierro(lll); Molichem Medicines); lisofilina (molécula pequeña sintética de metilxantina; Cell Therapeutics, Inc.); PGG-Glucano (ß-1 ,3-glucano acuoso soluble; Alpha-Beta Technology); apolipoproteína A-1 reconstituida con lipidos; ácidos hidroxámicos quirales (antibacterianos sintéticos que inhiben la biosíntesis de ípido A); anticuerpos anti-endotoxina; E5531 (antagonista sintético del Iípido A; Eisai America, Inc.); r B P 12 ! (fragmento N-terminal recombinante de la proteína que aumenta la permeabilidad/bactericida humana); y péptidos sintéticos de anti-endotoxina (SAEP; Biosynth Research Laboratories). Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para el síndrome de dificultad respiratoria de adultos (ARDS) con los cuales se puede combinar una dosis baja de un anticuerpo, una porción de anticuerpo u otro inhibidor de TNFa de la invención incluyen los siguientes: anticuerpos anti-IL-8; terapia de reemplazo tensioactivo; CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2 (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); TNFR-lgG de 75 kd (proteína de fusión del receptor de TNF-lgG de 75 kD; Immunex; véase, por ejemplo, Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); y TNFR-lgG de 55 kd (proteína de fusión del receptor de TNF-lgG de 55 kD; Hoffmann- La Roche). Otros agentes terapéuticos incluyen agentes quimioterapéuticos, terapia de radiación, agentes neuroprotectores y agentes antiinfecciosos que pueden ser de utilidad en el tratamiento de un trastorno particular en el cual la actividad del TNFa es perjudicial. El término "agente quimioterapéutico" pretende incluir los reactivos químicos que inhiben el crecimiento de células o tejidos en proliferación, donde el crecimiento de dichas células o tejidos es indeseado, o que permiten tratar de otra manera al menos un síntoma resultante de dicho crecimiento. Los agentes quimioterapéuticos son bien conocidos en el arte (véase, por ejemplo, Gilman A.G., ef al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed.. Sec 12: 1202-1263 (1990)), y se usan típicamente para tratar enfermedades neoplásicas. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: bleomicina, docetaxel (Taxotere), doxorubícina, edatrexato, etopósído, finasteride (Prosear), flutamida (Eulexin), gemeitabina (Gemzar), acetato de goserelina (Zoladex), granisetrón (Kytril), ¡rinotecano (Campto/Camptosar), ondansetrón (Zofran), paclitaxel (Taxol), pegaspargasa (Oncaspar), clorhidrato de pilocarpina (Salagen), porfímero sódica (Photofrin), interleucina-2 (Proleukin), rituximab (Rituxan), topotecan (Hycamtin), trastuzumab (Herceptin), tretinoína (Retina-A), Triapina, vincristina y tartrato de vinorelbina (Navelbina).

Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen fármacos alquilantes tal como mostazas de nitrógeno (por ejemplo, Mecloretamina (HN2), ciclofosfamida, ifosfamida, Melfalán (L-sarcolísina), Clorambucilo, etc.); etileniminas, metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa, etc.); sulfonatos de alquilo (por ejemplo, Busulfán, efe), nitrosoureas (por ejemplo, Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU), Semustina (metil-CCNU), estreptozocina (estreptozotocina), etc.), triazenos (por ejemplo, decarbazina (DTIC; carboxamida de dimetiltriazenimidazol)), alquiladores (por ejemplo, cis-diamindicloroplatino II (CDDP)), etc. Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen antimetabolitos, tal como análogos de ácido fólico (por ejemplo, Metotrexato (ametopterina)); análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo (5'-fluorouracilo; 5-FU); floxuridina (fluoruro-oxiuridina); FUdr; Citarabina (citosina arabinósido), etc.); análogos de purina (por ejemplo, Mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6- P); Tioguanina (6-tioguanina; TG); y Pentostatina (2'-deoxicoformicina)), etc. Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos también incluyen alcaloides vinca (por ejemplo, Vinblastina (VLB) y Vincristina); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, Etopósido, Tenipósido, Camptotecina, Topotecano, 9-amin-camptotecina CPT-11, etc.); antibióticos (por ejemplo, Dactinomicina (actinomicina D), adriamicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina), mitomicina (mitomicina C), Taxol, Taxotere, etc.); enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa); y modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón-; interleucina 2, etc.). Otros agentes quimioterapéuticos incluyen cis-diamindicloroplatino II. (CDDP); Carboplatino; Antracend iona (por ejemplo, Mitoxantrona); Hidroxiurea; Procarbazina (N-metilhidrazina); y supresores adrenocorticales (por ejemplo, Mitotano, aminoglutetimida, etc.). Otros agentes quimioterapéuticos incluyen adrenocorticosteroides (por ejemplo, Prednisona); progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona; acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, etc.); estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol; etenil estradiol, etc.); antiestrógenos (por ejemplo Tamoxifeno, etc.); andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, Fluoximesterona, etc.); antiandrógenos (por ejemplo, Flutamida); y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, Leuprolida). El término "terapia de radiación" incluye la aplicación de un nivel genética y somáticamente segura de rayos X, tanto localizada como no localizada, a un sujeto para inhibir, reducir o prevenir los síntomas o las afecciones asociados con el cáncer u otro crecimiento celular no deseado. El término "rayos X" incluye elementos radioactivos clínicamente aceptables e isótopos de los mismos, así como las emisiones radioactivas de los mismos. Los ejemplos de los tipos de emisiones incluyen rayos alfa, rayos beta incluyendo betas duras, electrones de energía alta y rayos gamma. La terapia de radiación es bien conocida en el arte (véase, por ejemplo, Fishbach, F., Laboratory Diagnostic Tests, 3a Ed., Cap. 10: 581-644 (1988)), y se emplea típicamente para tratar enfermedades neoplásicas. Los ejemplos de agentes neuroprotectores incluyen, por ejemplo, compuestos que eliminan la acumulación de proteínas (por ejemplo, geldanamicina), agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, glucocorticoides, fármacos anti-inflamatorios no esferoides (por ejemplo, ¡buprofeno, aspirina, etc.), ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, EPA, DHA, etc.), minociclina, dexanabionol, etc.), compuestos que incrementan la energía disponible para las células (por ejemplo, creatina, fosfato de creatina, d icloroacetato, nicotinamida, riboflavina, camitina, etc.), anti-oxidantes (por ejemplo, extractos vegetales (por ejemplo, Gingko biloba), coenzima Q-10, vitamina E (alfa-tocoferol), vitamina C (ácido ascórbico), vitamina A (beta-caroteno), selenio, ácido lipoico, selegina, etc.), terapias anti-glutamato (por ejemplo, remacemida, riluzol, lamotrigina, gabapentina, efcj, terapias GABAérgicas (por ejemplo, baclofeno, muscimol, etc.), reguladores de la transcripción de genes (por ejemplo, glucocorticoides, ácido retinoico, etc.), eritropoyetina, antagonistas de TNFa, inhibidores de colinesterasa, antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA), antagonistas de opioides, estabilizadores de la membrana neuronal (por ejemplo, CDP-colina, etc.), bloqueantes de los canales de calcio y sodio, prednisona, etc.

Los agentes antiinfecciosos incluyen los agentes conocidos en el arte para el tratamiento de infecciones virales, fúngicas, por parásitos o bacterianas. Esta invención se ilustra además con los siguientes ejemplos que no deben considerarse como limitaciones de la misma. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente, publicadas citadas en toda esta solicitud se incorpora en este documento a modo de referencia.

EJEMPLO 1: Estudio de la eficacia de D2E7 administrado en dosis bajas Se llevaron a cabo estudios para determinar la eficacia de D2E7, infliximab y etanercept a dosis bajas en la prevención de poliartritis usando el modelo transgénico (Tgl97) murino de artritis reumatoide (RA). El compuesto infliximab es un anticuerpo quimérico humano-ratón y etanercept es una construcción del receptor de TNF p75. El compuesto D2E7 es un anticuerpo humano completo derivado de una biblioteca de genes de inmunoglobulina humana. Los ratones transgénicos, Tgl97 llevan el gen humano de TNFa y desarrollan espontáneamente una enfermedad similar a la artritis reumatoide humana (Keffer, J. eí al, 1991, EMBO J. 10:4025). Los signos de enfermedad artrítica, incluyendo artritis reumatoide, incluyen un aumento de peso más lento, distorsión de las articulaciones e hinchazón, deformación de las articulaciones y anquilosis y movimiento deteriorado. Los hallazgos histopatológicos incluyen hiperplasia de la membrana sinovial, infiltración de leucocitos, formación del pannus, cartílago articular y destrucción ósea. La administración de los agentes anti-TNF previene el desarrollo de poliartritis de una manera dependiente de la dosis.

A. Comparación de las características de unión de D2E7, Remicade \_ Enbrel Los compuestos Infliximab (Remicade) y Etanercept (Enbrel) son dos fármacos anti-TNF aprobados para la artritis reumatoide. El compuesto Remicade es un anticuerpo quimérico IgGi humano-ratón y Enbrel es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del receptor de TNF p75 y la región constante de la molécula IgG,. El compuesto D2E7 es un anticuerpo completamente humano de la clase de IgGi kappa seleccionada de bibliotecas de genes de inmunoglobulina humana. Los tres agentes anti-TNF se unen al TNF humano con una potencia relativamente similar. Las afinidades intrínseca de D2E7, Remicade y Enbrel por TNF son 8,6 x 10 9,5 x 10"11 y 15,7 x 10"11 M (valores Kd), respectivamente. La cinética de unión al TNF es similar para los anticuerpos D2E7 y Remicade. Por otro lado, el compuesto Enbrel se une y se disocia rápidamente del TNF. Por consiguiente, la vida media de 16 minutos del complejo EnbrehTNF es considerablemente más corta que los 184 y 255 minutos de vida para los complejos de Remicade y D2E7:TNF, respectivamente. Se utilizó el equipo BIAcore 3000 para derivar los parámetros cinéticos de unión entre los agentes TNF y anti-TNF humanos. Se acoplaron covalente los chips biosensores con un anticuerpo Fe anti-humano de cabra. Luego se capturaron los agentes anti-TNF (D2E7, Remicade y Enbrel) sobre los chips y se agregaron concentraciones variables de hTNF. Se analizaron los datos de unión para derivar los parámetros cinéticos, que se describen en el Cuadro 1.

Cuadro 1: Unión de D2E7, Remicade o Enbrel al TNF humano Velocidad de Velocidad de Agente Kd (M) asociación (M disociación (s-1 ) D2E7 5,37 x 10S 4,53 x 10"s 8,56 x 10"11 Remicade 6,71 x 10a 6,29 x 10"5 9,45 x 10" 11 Enbrel 4,47 x 10b 7,02 x 10" 1 ,57 x 10"1U B. Prevención de los síntomas artríticos Se usaron ratones Tgl97 como modelo para estudiar los efectos de un régimen de dosis baja de D2E7, Remicade y Enbrel sobre el alivio de los síntomas asociados comúnmente con la artritis reumatoide. Los ratones transgénicos TNF humanos fueron identificados y verificados por PCR. Desde la primera semana de vida, se asignaron carnadas separadas de ratones Tgl97 a los diferentes grupos de estudio. Los ratones Tgl97 heterocigotas para el gen TNF humano recibió semanalmente dosis intraperitoneales de D2E7, Remicade o Enbrel. Cada grupo de dosis del tratamiento con el fármaco consistió de ratones de una misma carnada. El grupo control recibió el diluyente de solución amortiguadora salina fosfato y consistía de ratones de 4 carnadas. Se registraron los pesos de los animales de cada grupo semanalmente antes de la dosificación. Cada grupo recibió una inyección i.p. por semana de la siguiente manera: Vehículo control D2E7, 10 mg/kg Remicade, Enbrel, 10 mg/kg 10 mg/kg D2E7, 5 mg/kg Remicade, Enbrel, 5 mg/kg 5 mg/kg D2E7, 1 mg/kg Remicade, Enbrel, 1 mg/kg 1 mg/kg D2E7, 0,5 mg/kg Remicade, Enbrel, 0,5 mg/kg 0,5 mg/kg D2E7, 0,1 mg/kg Remicade, Enbrel, 0,1 mg/kg 0,1 mg/kg D2E7, 0,01 mg/kg Remicade, Enbrel, 0,01 mg/kg 0,01 mg/kg Los puntajes artríticos en cada grupo fueron registrados cada semana usando el siguiente sistema de puntaje: 0 no hay artritis 1 artritis leve (distorsión de las articulaciones) 2 artritis moderada (hinchazón, deformación de las articulaciones) 3 artritis severa (anquilosis con la flexión y movimiento severamente deteriorado El tratamiento continuó durante 10 semanas. Los resultados del ensayo calificativo se muestran en las Figuras 1, 2 y 3. En la Figura 4 se muestra el puntaje artrítico final para los tres anticuerpos en ratones Tgl97 tratada a la semana 10. Los resultados muestran que eran necesarias dosis más altas de Enbrel para prevenir el desarrollo de los puntajes artríticos. EL valor de ED50 para Enbrel era cercano a 1 mg/kg; mientras que el valor de ED50 para D2E7 y para Remicade era inferior a 0,5 mg/kg. Entre los dos anticuerpos, el D2E7 ofreció más protección que Remicade a las mismas dosis. Aún más, el inicio de la enfermedad se demoró en los ratones tratados con una concentración de 0,5 mg/kg de D2E7 por 5 semanas como máximo, y en los ratones tratados con dosis de 0,1 mg/kg de D2E7 por 4 semanas como máximo (Figura 1). Por el contrario, en los ratones tratados con ya sea 0,1 mg/kg o 0,5 mg/kg de Remicade el inicio de la enfermedad solamente se demoró por 3 semanas (Figura 2). En resumen, los tres agentes, D2E7, Remicade y Enbrel, previno el desarrollo de artritis en ratones Tgl97 de una manera dependiente de la dosis. Los ratones tratados presentaban menores puntajes artríticos y menor inflamación y lesión de las articulaciones y tuvieron una mayor ganancia de peso que los ratones no tratados. El patrón de respuesta era similar para los tres antagonistas de TNF, pero el grado de protección varió entre los tres agentes. Aunque las dosis de saturación más altas no permitían distinguir entre los agentes, la potencia de la protección a dosis intermedias era mayor para los ratones tratados con D2E7 que con infliximab (Remicade), y el menor para los ratones tratados con Etanercept (Enbrel).

C. Análisis de los niveles de hTNF en circulación en los ratones tratados Se recolectó sangre a las 5 y 10 semanas durante el estudio. Se preparó el suero y se determinaron los niveles de TNF humano con el conjunto de elementos para ELISA TNF humano Medgenix. Los niveles de TNF se midieron en cada ratón en los grupos de tratamiento. Los resultados del estudio se muestran en la Figura 6. Para cada grupo de tratamiento, se indica la media ± error estándar de los niveles de TNF en el gráfico. La línea sólida en cada gráfico se trazó en el nivel de TNF de 2 ng/ml a efectos orientadores. En el grupo no tratado, los niveles séricos de hTNF eran bajos, 0,1 y 0,2 ng/ml a las 5 y 10 semanas, respectivamente. La administración semanal de los agentes anti-TNF dio. como resultado el secuestro de TNF en el suero. Los niveles séricos de hTNF eran similares para los ratones tratados con D2E7 o Remicade. Los niveles promedio de hTNF disminuyeron de 2 a 0,1 ng/ml en función de la dosis administrada. Por otro lado, los ratones tratados con Enbrel, presentaban niveles séricos muchos más altos de hTNF, alcanzando niveles de 20 ng/ml. En resumen, la medición del TNF humano con el ELISA Medgenix, que detecta TNF libre y unido, indicó que los agentes anti-TNF secuestraban el TNF en complejos. Había niveles detectables de TNF en el suero de ratones tratados a diferencia de niveles muy bajos en ratones no tratados. Inesperadamente/ el nivel de complejos de TNF no depurados para etanercept era 10 veces más alto que en los ratones tratados con infliximab o D2E7. Se ha descrito una depuración demorada de TNF con · etanercept en los modelos de animales y los estudios clínicos publicados.

D. Análisis microscÓDico de los ratones tratados Después del tratamiento de 10 semanas, todos los ratones fueron sacrificados. Se recuperaron las extremidades posteriores derecha e izquierda de dos ratones en cada grupo de tratamiento. Las extremidades se fijaron con formalina amortiguada neutra al 10% y luego se descalcificaron. Se montaron tres secciones consecutivas de cada muestra de extremidad sobre portaobjetos y dichos portaobjetos codificados fueron enviados para una evaluación independiente por un patólogo. Los portaobjetos fueron coloreados con hematoxilina/eosina . El patólogo calificó cada portaobjetos con respecto a la severidad de vasculitis, inflamación, erosión de cartílago y ósea sobre una escala de 1-4. Los resultados se muestran a continuación en el Cuadro 2: Cuadro 2: Valores aproximados de ED50 (mg/kg) de D2E7, Remicade o Enbrel para la prevención de signos microscópicos de artritis en ratones Tgl97 D2E7 Remicade Enbrel ED50, mg/kg ED5o, mg/kg ED50, mg/kg Inflamación 0,1 0,5 0,5 Vasculitis 0,1 0,1 1 <EDsb~ ~5 Erosión del 0,01 <ED50< 0,1 0,1 <ED50< 0,5 0,5 |cartílago Erosión ósea 0,01 <ED50< 0,1 0,1 <ED50< 0,5 0,5 <ED50< I Los resultados de este experimento también se muestran en la Figura 5. En la Figura 5, se examinaron tres portaobjetos de cada extremidad; por lo tanto se calificaron 6 portaobjetos por ratón y 12 portaobjetos por grupo de tratamiento para la histopatología. Para cada grupo de tratamiento, se indica la media ± desviación estándar de los puntajes de histopatología en el gráfico. La mayoría de las lesiones estaba asociada con las articulaciones" del tobillo y todas aparecían simétricas (es decir, puntajes similares para las extremidades derecha e izquierda para un ratón dado). La degradación de cartílago se debió mayormente a lesiones erosivas endosteales y en general eran menos extensas que la erosión ósea. La inflamación era predominantemente de células mononucleares con unos pocos PMN, pero sin lugares densos de PMN. La diferencia entre los tres agentes anti-TNF era más pronunciada en los signos microscópicos de actividad de la enfermedad en las articulaciones artríticas que las manifestaciones externas medicas como puntajes artríticos. La erosión ósea en las articulaciones era completamente anulada con una dosis de 0,5 mg/kg de D2E7. Con el fin de lograr el mismo efecto era necesaria una dosis mucho más alta de Remicade o Enbrel, 5 mg/kg. La erosión del cartílago en las articulaciones era completamente anulada con una dosis de 0,1 mg/kg de D2E7. Con el fin de lograr el mismo efecto era necesaria una dosis mucho más alta de Remicade, 1 mg/kg, o Enbrel, 5 mg/kg. La inflamación en las articulaciones era completamente anulada con una dosis de 0,5 mg/kg de D2E7. Con el fin de lograr el mismo efecto eran necesarias dosis mucho más altas de los demás fármacos: 5 mg/kg para Remicade y 10 mg/kg para Enbrel. La vasculitis en las articulaciones era completamente anulada con una dosis de 0,5 mg/kg de D2E7 o Remicade. Con el fin de lograr el mismo efecto era necesaria una dosis mucho más alta de Enbrel, 5 mg/kg. Se observó una clara distinción de dosis-respuesta entre D2E7, infliximab y etanercept en la prevención del daño microscópico de las articulaciones. Mientras que D2E7 impidió completamente la erosión ósea, la degradación del cartílago, la inflamación y la vasculitis a la dosis de 0,5-mg/kg, fue necesaria una dosis de infliximab y etanercept de 1 ó 5 mg/kg para alcanzar niveles de eficacia similares. En resumen, en los ratones transgénicos TNF humanos, Tgl97, el compuesto D2E7 previno la poliartritis con mayor potencia que etanercept o infliximab, en especial a dosis bajas.

EQUIVALENCIAS Los especialistas en el arte comprenderán, o podrán comprobarlo con cierta experimentación de rutina, que existen muchas formas equivalentes de las modalidades específicas de la invención descriptas aquí. Se considera que dichas equivalencias están abarcadas por las siguientes reivindicaciones. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente citadas en toda la aplicación se incorporan en este documento a modo de referencia. EL contenido completo de las Patentes de E.U.A. N°: 6.090.382 y 6.258.562 B1 y de las Solicitudes de Patentes de E.U.A. N°: 09/540.018 y 09/801.185, se incorpora en este documento a modo de referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un trastorno en el cual la actividad TNFa es perjudicial, que comprende administrar a un sujeto, una cantidad efectiva de un inhibidor de TNFa en una terapia de dosis, baja, de manera que el trastorno es tratado.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno es artritis.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el trastorno es artritis reumatoide

4. El método de acuerdo con las reivindicaciones 2 y 3, en donde se tratan los síntomas que se seleccionan del grupo formado por erosión ósea; erosión de cartílago, inflamación y vasculitis.

5. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de TNFa es D2E7.

6. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde el inhibidor de TNFa es Etanercept o emicade.

7. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde el inhibidor de TNFa se administra en una dosis baja que comprende 0,01-2,0 mg/kg.

8. Un método para aliviar síntomas asociados con un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, que comprende administrar una dosis baja de un inhibidor de TNFa a un sujeto que sufre de dicho trastorno, de manera que los síntomas son tratados.

9. El método de acuerdo con la rei indicación 8, en donde el trastorno es artritis.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el trastorno es artritis reumatoide.

11. El método de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 10, en donde se tratan los síntomas que se seleccionan del grupo formado por erosión ósea, erosión de cartílago, inflamación y vasculitis.

12. El método de acuerdo con las reivindicaciones 8-11, en donde el inhibidor de TNFa es D2E7.

13. El método de acuerdo con las reivindicaciones 8-11, en donde el inhibidor de TNFa es Etanercept o Remicade.

14. El método de acuerdo con las reivindicaciones 8-13, en donde el inhibidor de TNFa se administra en una dosis baja que comprende 0,01-2,0 mg/kg.

15. Un método para tratar artritis, que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un inhibidor de TNFa en una terapia de dosis baja, de manera que la artritis es tratada.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el trastorno es artritis reumatoide.

17. El método de acuerdo con las reivindicaciones 15 y 16, en donde la artritis es tratada aliviando los síntomas seleccionados del grupo formado por erosión ósea, erosión de cartílago, inflamación y vasculitis.

18. El método de acuerdo con las reivindicaciones 14-17, en donde el inhibidor de TNFa es D2E7.

19. El método de acuerdo con las reivindicaciones 14-17, en donde el inhibidor de TNFa es Etanercept o Remicade.

20. El método de acuerdo con las reivindicaciones 15-19, en donde el inhibidor de TNFa se administra en una dosis baja que comprende 0,01-2,0 mg/kg.

21. Un método para tratar síntomas asociados con artritis, que comprende administrar a una sujetó, una dosis baja de una cantidad, efectiva de un inhibidor de TNFa, de manera que los síntomas son aliviados.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el trastorno es artritis reumatoide.

23. El método de acuerdo con las reivindicaciones 21 y 22, en los síntomas se seleccionan del grupo formado por erosión ósea, erosión de cartílago, inflamación y vasculitis.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde los síntomas se seleccionan además del grupo formado por distorsión de las articulaciones, hinchazón, deformación de las articulaciones, anquilosis con la flexión y movimiento severamente deteriorado.

25. El método de acuerdo con las reivindicaciones 21-24, en donde el inhibidor de TNFa es D2E7.

26. El método de acuerdo con las reivindicaciones 21-24, en donde el inhibidor de TNFa es Etanercept o Remicade.

27. El método de acuerdo con las reivindicaciones 21-26, en donde el inhibidor de TNFa se administra en una dosis baja que comprende 0,01-2,0 mg/kg.

28. Un método para secuestrar TNFa en complejos en un sujeto que sufre de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial, administrando una dosis baja de un inhibidor de TNFa al sujeto.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el nivel de TNFa en el suero es mayor que el nivel de TNFa en el suero en un sujeto que no sufre de un trastorno en donde la actividad de TNFa es perjudicial.

30. El método de acuerdo con las reivindicaciones 28-29, en donde el inhibidor de TNFa es D2E7.

31. El método de acuerdo con las reivindicaciones 1-30, en donde el inhibidor de TNFa se administra con un agente terapéutico adicional.