[go: up one dir, main page]

MXPA05003477A - Agentes vasculo-estaticos y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Agentes vasculo-estaticos y metodos de uso de los mismos.

Info

Publication number
MXPA05003477A
MXPA05003477A MXPA05003477A MXPA05003477A MXPA05003477A MX PA05003477 A MXPA05003477 A MX PA05003477A MX PA05003477 A MXPA05003477 A MX PA05003477A MX PA05003477 A MXPA05003477 A MX PA05003477A MX PA05003477 A MXPA05003477 A MX PA05003477A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
compound
subject
disorder
treating
Prior art date
Application number
MXPA05003477A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhao Ningning
Original Assignee
Targegen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Targegen Inc filed Critical Targegen Inc
Publication of MXPA05003477A publication Critical patent/MXPA05003477A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Se proveen composiciones y metodos para tratar desordenes asociados con vasculo-estasis comprometida. Los metodos y las composiciones de la invencion son utiles para tratar una variedad de desordenes, incluyendo, por ejemplo, embolia, infarto al miocardio, cancer, lesion por isquemia o reperfusion, enfermedades auto-inmunes tales como artritis reumatoide, enfermedades de los ojos tales como retinopatias o degeneracion macular u otras enfermedades vitreo-retinales, enfermedades inflamatorias, sindrome de fuga vascular, edema, rechazo de transplantes, y sindrome de afeccion respiratoria de adultos/aguda (ARDS), y similares.

Description

AGENTES VASCULO-ESTÁTICOS Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente al tratamiento de desórdenes asociados con el funcionamiento vascular, y de manera mas especifica a compuestos y métodos de tratamiento de tales desórdenes. Antecedentes de la Invención El sistema vascular es un mediador principal de la omeostasis , jugando papeles claves en el mantenimiento del funcionamiento fisiológico normal. Por ejemplo, la función de barrera del endotelio vascular sirve para regular la entrada de fluidos, electrolitos y proteínas en tejidos, el tono de los vasos sanguíneos contribuye a la regulación de la perfusión de tejidos, y el bajo índice mitótico del endotelio contribuye a la regulación del crecimiento de tejidos. El término "vásculo-estasis" se refiere a la conservación de este funcionamiento vascular homeostático, y "agentes vásculo-estáticos" a agentes que buscan enfocar condiciones en las cuales se compromete la vásculo-estasis previniendo la pérdida de o restaurando o conservando la vásculo-estasis. La vásculo-estasis comprometida tiene consecuencias patológicas serias. Por ejemplo, si la permeabilidad vascular se incrementa mas allá de niveles manejables, el edema resultante puede impactar de manera negativa la función de tejidos y órganos y ulteriormente la supervivencia. Ejemplos donde una excesiva permeabilidad vascular lleva a efectos particularmente nocivos incluyen edema pulmonar, edema cerebral y edema cardíaco (Ritchie AC: Boyd's Textbook of Pathology, London Lea and Febiger, 1990) . Sin embargo, en general, un edema en cualquier tejido u órgano lleva a alguna pérdida de la función normal, y por tanto el riesgo de morbidez o incluso mortalidad. De manera similar, una excesiva proliferación endotelial pueden dañar tejidos (tales como la retina en retinopatias proliferativas) o estimular crecimiento indeseable de tejidos (tal como con crecimiento de tumores) . Muchas situaciones patológicas y de enfermedad están marcadas por desregulaciones múltiples en la vásculo-estasis. La angiogénesis , por ejemplo, engloba tanto proliferación vascular como permeabilidad acrecentadas, pues los vasos sanguíneos recién formados no exhiben generalmente el mismo nivel de función de barrera vascular que los vasos bien establecidos o maduros . Ejemplos de tal vasculatura hiper-permeable pueden encontrarse en cánceres, enfermedades vasculo-proliferativas , enfermedades retínales, y artritis reumatoide . La conexión entre la angiogénesis y la hiper-permeabilidad puede ser resultado en parte de la acción doble de factores tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , que induce tanto la proliferación endotelial como la permeabilidad vascular. Esta conexión puede también reflejar la naturaleza inmadura de los vasos angiogéni-cos, en los cuales las estructuras o mecanismos intra-celulares y/o extra-celulares que establecen la función normal de la barrera vascular todavía no se han formado plenamente. Puede también ser el caso de que la angiogenesis y la permeabilidad vascular estén enlazadas por una co-dependencia en mecanismos celulares comunes, por ejemplo en el caso de desensamble de la unión celular, que serviría para acrecentar tanto la permeabilidad para-celular como la migración celular (ambas siendo componentes del proceso angiogénico) . Por ende, un tratamiento comprehensivo para muchas enfermedades implicaría agentes vásculo-estáticos que actúan sobre uno o mas componentes de la desregulación de la vásculo-estasis (con base, por ejemplo, en su nivel de acción a lo largo de cascadas de señalización intra-celular) . Uno ejemplo tal sería un solo agente terapéutico que impacte tanto la angiogénesis como la permeabilidad vascular. Una manera de impactar la vásculo-estasis es influenciando las respuestas celulares endoteliales a las señales ambientales (tales como hipoxia) o los agentes vaso-activos. Por ejemplo, el endotelio vascular regula el balance de fluidos ajustando tanto la permeabilidad trans-celular (movimiento de fluidos y proteínas a través de las células endoteliales vía una red de vesículas) como la permeabilidad para-celular (movimiento de fluidos y proteínas entre uniones de células inter-endotelia- les) . Se piensa que el edema es el resultado mas común de una ruptura de la barrera celular inter-endotelial , llevando a una permeabilidad para-celular incrementada al nivel de las vénulas capilares y post-capilares . De manera mecánica, la fuga vascular para-celular es resultado de una ruptura de la integridad de las uniones ínter-celulares , vía la disolución de uniones estrechas y acoplada a cambios en los elementos de soporte cito-esqueletal que mantienen aposición célula a célula normal. Diversos mediadores vaso-activos pueden disparar la disolución de estos elementos celulares, incluyendo histamina, bradiquinina, trombina, óxido nítrico, eicosanoides (v.gr., trornboxanos y leucotrienos) , factor de activación de plaquetas (PAF) , factor de necrosis tumoral (TNF) , interleucinas (v.gr., IL-1 e IL-6) , factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Usando VEGF como ejemplo, la secuencia de eventos que lleva a la fuga vascular se cree que generalmente es como sigue: un flujo de sangre reducido (v.gr., como resultado de formación de trombos) lleva a hipoxia de los tejidos, lo que lleva a la regulación hacia arriba de la producción de VEGF, lo que lleva a la inducción de fuga vascular. Este efecto de VEGF está al nivel de las células endoteliales, en otras palabras VEGF que se liga a receptores específicos de VEGF expresados en células endoteliales lleva a una cascada de eventos intra-celulares que culminan en la pérdida de la función normal de barrera inter-celular . Por tanto, afectando estos eventos intra-celulares , los agentes vásculo-estáticos pueden contrarrestar los efectos negativos de las señales ambientales, tales como la hipoxia o mediadores vaso-activos tales como VEGF, y con ello trabajar para restaurar la vásculo-estasis. La cascada de eventos que lleva a la pérdida de la función de barrera endotelial es compleja y comprendida de manera incompleta. Los datos soportan un papel para las cinasas respecto de al menos un aspecto de este proceso. Por ejemplo, se ha demostrado que el edema mediado por VEGF implica señalización intra-celular por cinasas de la familia Src, cinasa de proteina C, y cinasa Akt . Se cree que las cinasas median la fosforilación de proteínas de unión tales como beta-catenina y cadherina endotelial vascular (VE) , llevando a la disolución de uniones de adherencias y disociación de complejos cadherina-catenina de sus anclas cito-esqueletales . En adición, las proteínas que regulan la maquinaria contráctil inter-celular, tales como la cinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) y cadena ligera de miosina (MLC) también son activadas, dando como resultado contracción celular, y por consiguiente una abertura de las uniones inter-celulares . Mantener o restaurar la vásculo-estasis debe ser benéfico a la evolución global del paciente en situaciones tales como inflamación, enfermedades alérgicas, cáncer, embolia cerebral, infarto del miocardio, insuficiencia pulmonar y cardíaca, falla renal y retinopatías , por nombras algunas cuantas. En adición, la formación de edema es una consecuencia reconocida pero indeseable de muchas intervenciones terapéuticas, tales como inmuno-terapia, quimioterapia de cáncer y terapia por radiación; por ende, pueden usarse agentes vásculo-estáticos que inhiban la permeabilidad vascular en un enfoque de co-terapia para reducir los negativos efectos secundarios de tales terapias. A mayor abundamiento, en muchos casos la formación de edema ocasiona una entrega no uniforme de agentes terapéuticos a tejidos enfermos, por tanto pueden usarse agentes vásculo-estáticos que inhiban la permeabilidad vascular en un enfoque de co-terapia para acrecentar la entrega y la eficacia de tales terapias. Finalmente, como el edema es una consecuencia general de la hipoxia de tejidos, también puede concluirse que la inhibición de la fuga vascular representa un enfoque potencial al tratamiento de la hipoxia de tejidos. Por ejemplo, la interrupción del flujo sanguíneo por condiciones patológicas (tales como formación de trombos) o intervención médica (tal como cardiople-jia, transplante de órganos, y angioplastía) o trauma físico, pueden tratarse tanto de manera aguda como profiláctica usando agentes vásculo-estáticos que reduzcan la permeabilidad vascular. Compendio de la Invención La presente invención está basada en el descubrimiento de que ciertos compuestos químicos son agentes vásculo-estáticos efectivos. Los compuestos de la invención son efectivos para el tratamiento de indicaciones tales como infarto al miocardio (MI) , embolia, lesión de tejidos relacionada con isquemia o reperfu- sión, y cáncer, por ejemplo. De esta manera, se proveen composiciones y métodos para tratar desórdenes asociados con vásculo-estasis comprometida, ejemplos de los cuales son edema que resulta de permeabilidad vascular en exceso o fuga vascular y angiogénesis asociada con enfermedades de la retina y cáncer. Algunos de los compuestos descritos en la presente son efectivos inhibidores de cinasas, incluyendo pero sin limitarse a inhibidores de tirosina, serina o treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia Src . Tales agentes vásculo-estáticos, solos o en combinación con otros agentes, son efectivos para bloquear la permeabilidad vascular o la fuga vascular o la angiogénesis. En una forma de realización, la invención provee una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, la invención provee un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que es un agente vásculo-estático. En un ejemplo ilustrativo, el método incluye el uso de al menos uno de los compuestos señalados en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII o cualquier combinación de éstos. En un aspecto, el compuesto es señalado en la figura 1. En una forma de realización, se proveen compuestos teniendo la estructura (I) I donde : cada R0 es independientemente -H, -COOH, -OR' , -S03H, donde R' es -H o alquilo inferior, y cuando x = 2, cada R0 es tomada junta para formar un anillo 1, 3-dioxolilo, o cada R0 es de manera independiente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, halógeno, amino, amido, nitro o tioalquilo, Rj y R2 son, de manera independiente, cada uno, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquini-lo, o arilalquinilo sustituido, G es NH, O, S o (CR"2)p, donde R" es -H, alquilo inferior o acetamido, y donde p es 0-3, Ar es arilo o hetero-arilo, x y y son, de manera independiente, cada una, 1-4. En otra forma de realización, se proveen compuestos teniendo la estructura (II) : donde R0, R1( R2, x y y son como se definieron antes.
En todavía otra forma de realización, se proveen compuestos que tienen la estructura (III) : donde : ??-Zg son, cada una, de manera independiente, C, -C=0, N o NRa, donde Ra es -H, alquilo, o alquilo sustituido, donde dichos sustituyentes son halógeno, hidroxi, oxo, o amino, cada X es, independientemente, halógeno, -ORb, -NRb2, o -SRb, donde Rb es -H, alquilo inferior, - (CH2) 2NH (CH2CH3) , -(CH2)3-morfolin-l-il , - (CH2) 3 (N-metilpiperazin-l-il) , hetero-arilo, - (NH-NH-R°) , - (N=N-NH-RC) , donde Rc es H o alquilo inferior, cada Y es, independientemente, -ORd, -NRd, o -OP03H2/ donde Rd es H, alquilo inferior, arilo, hetero-arilo, -(CH2)2 H(CH2CH3) , - (CH2) 3-morfolin-l-il, - (CH2) 3 (N-metilpiperazin-l-il) ; o cada Y es, de manera independiente, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, o halógeno, donde dichos sustituyentes son seleccionados de halógeno, -0 C, -NRC2, -SRC, -P(0) (0H)2, donde Rc es -H, alquilo inferior, arilo o hetero-arilo; o cada Y es de manera independiente CH2glicinilo, CH2NHetoxi, CH2NHCH2alquilo, CH2NHCH2t-Bu, CH2 HCH2arilo, CH2NHCH2arilo sustituido, CH2 HCH2hetero-a ilo , CH2NHCH2hetero-arilo sustituido; o cuando n es 2, cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillos hetero-aromático, aromático, fusionado; y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, donde cuando Zll Z3/ Z5 y Zs son cada una N, X es NH2, y m = n = 2, Y no es fenilo o 4-hidroxifenilo, o sus tautómeros. En todavía otra forma de realización, se proveen compuestos que tienen la estructura (IV) : IV donde : L es un arileno, arileno sustituido, oxiarileno, tioalquileno, tioalquileno sustituido, o fracción de enlace oxiarileno sustituido, C es un anillo aromático o hetero-aromático de 5 o 6 miembros , cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, Zx-Z4 son, cada una, de manera independiente, CH o N, Y m es 1 a 4. En todavía otra forma de realización, se proveen compuestos teniendo la estructura (V) : { i)x Va Vb donde : Ri< x Y Y son como se definieron antes, R3 es -H, -S03H, o -S02NMe2, M es NH, CO, S02, (CHa)p, donde p es 0 a 2, G es arilo o hetero-arilo, y x y y son, cada uno, de manera independiente, 0 a 4. En una forma de realización adicional, se proveen métodos para tratar desórdenes asociados con vásculo-estasis comprometida, incluyendo administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura (VI) : donde : A y B son, cada una, de manera independiente, anillos aromáticos de 5 o 6 miembros, donde al menos una de A y B es un anillo hetero-cíclico, aromático teniendo al menos un hetero-átomo en el anillo hetero-cíclico, cada X es, de manera independiente, -H, OR, NR2 o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, u oxo, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2, cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático, fusionado que comprende al menos un anillo aromático, y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, con ello tratando el desorden. En todavía otra forma de realización, la invención incluye métodos de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura (VII) : donde : A, B, C y D son, cada una, de manera independiente, C, N, O, o S, cada X es, de manera independiente, O , NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, con ello tratando el desorden. En otra forma de realización, la invención provee un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura : donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquénilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroilo, aroílo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2, cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático, fusionado, que comprende al menos un anillo aromático, m es 1 a 4, y n es 1 o 2 , con ello tratando el desorden. En otra forma de realización, la invención provee un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura : donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclico, heterociclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo , arilalquenilo sustituido, arilalquiñilo , arilalquinilo sustituido, aroílo, aroilo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2, cada Y es tomada conj ntamente para formar un sistema de anillo aromático, fusionado que comprende al menos un anillo aromático, y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 o 2. En otra forma de realización, la invención provee un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, comprendiendo administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura : donde : Z es N, O, o S; cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroilo, aroílo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2 , cada Y es tomada de manera conjunta para formar un sistema de anillo aromático, fusionado, que comprende al menos un anillo aromático, y m es 1 a 4 , y n es 1 o 2. En otra forma de realización, la invención provee un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura (VII) .- donde : A, B, C y D son, cada una, de manera independiente, C, N, O, o S, cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico , heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo , arilalquinilo sustituido, aroílo, aroilo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, con ello tratando el desorden. En una forma de realización, la invención provee un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto, donde el compuesto es señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, o cualquier combinación de éstas. El desorden es, por ejemplo, pero sin limitarse a, infarto al miocardio, embolia, falla cardíaca congestiva, una lesión por isquemia o reperfusión, cáncer, artritis u otra artropatia, retinopatía o enfermedad vítreo-retinal , degeneración macular, enfermedad auto-inmune, síndrome de fuga vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de transplante, quemadura, o síndrome de falla respiratoria aguada o en adultos (ARDS) . En todavía otra forma de realización, se proveen artículos de manufactura, incluyendo material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro del material de empaque, donde la composición farmacéutica es capaz de tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, donde la composición farmacéutica comprende al menos un compuesto que tiene una de las estructuras antes señaladas . En una forma de realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V o VII, o cualquier combinación de éstas, en un portador farmacéuticamente aceptable . En una forma de realización, la invención provee un artículo de manufactura que comprende material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro de dicho material de empaque, donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que dicha composición farmacéutica puede ser usada para el tratamiento de desórdenes asociados con vásculo-estasis comprometida, y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas.
En una forma de realización, la invención provee un artículo de manufactura que comprende material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro de dicho material de empaque, donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que dicha composición farmacéutica puede ser usada para tratamiento de desórdenes asociados con fuga de permeabilidad vascular o vásculo-estasis comprometida, seleccionados de infarto al miocardio, embolia, falla cardíaca congestiva, una lesión de isquemia o reperfusión, cáncer, artritis u otra artropatía, retinopatía o enfermedad vitreo-retinal , degeneración macular, enfermedad auto-inmune, síndrome de fuga vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de transplante, quemaduras, o síndrome de falla respiratoria agua o en adultos (A DS) , y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas . En una forma de realización, la invención provee un método de tratar un desorden de vásculo-estasis comprometida, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, o sales, hidratos, solvatos, formas de cristal y sus diastereómeros individuales, farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que necesite tal tratamiento. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar un desorden asociado con vásculo-estasis, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, o sales, hidratos, sol atos, formas de cristal y diastereómeros de ellas, farmacéuticamente aceptables, en combinación con un agente anti-inflamatorio, quimio-terapéutico, inmuno-modulador, anti-cuerpo terapéutico, o un inhibidor de cinasa de proteína, a un sujeto que lo necesita. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un infarto al miocardio, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener síndrome de fuga vascular (VLS) , que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener cáncer, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una embolia, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un su eto que tiene o está en riesgo de tener A DS, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I , II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener quemaduras, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener artritis, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener edema, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener síndrome de fuga vascular (VLS) , que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una retinopatía o enfermedad vítreo-retinal , que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto . En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una lesión o daño de tejidos relacionados con isquemia o reperfusión, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad auto-inmune, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener rechazo de trasplante, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto. En una forma de realización, la invención provee un proceso para hacer una composición farmacéutica, que comprende combinar una combinación de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, o sus sales, hidratos, solvatos, formas de cristal y diastereómeros individuales, farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, en un portador farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización, la invención provee un método para inhibir o reducir la fuga vascular en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de IL-2 en combinación con un compuesto de una estructura señalada en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello reduciendo la fuga vascular en el sujeto. En un aspecto, el compuesto puede ser N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -ácido ftalámico, o 6,7-bis-(3-hidroxifenil) -pteridina-2 , 4-diamina . En una forma de realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende IL-2 y al menos un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, en una concentración efectiva para reducir la fuga vascular asociada con la administración de IL-2. En una forma de realización, la invención provee un método para tratar cáncer o un tumor en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad efectiva de un anti-cuerpo terapéutico, agente quimio-terapéutico, o agente inmuno-tóxico , en combinación con un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando el cáncer o el tumor en el sujeto. En una forma de realización, la invención provee una composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico y al menos un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, en una concentración efectiva para tratar cáncer en un sujeto. El cáncer puede ser cualquier cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a un cáncer del tracto alimentario/gastrointestinal , cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de pecho, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer muscular, cáncer de los huesos, cáncer de vejiga, o cáncer de cerebro. En una forma de realización, la invención provee un método para tratar un desorden mediado por células T, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas, o sus sales, hidratos, solvatos, formas de cristal y diastereómeros individuales, farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que necesita de tal tratamiento. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra compuestos ejemplares de la invención . La figura 2 muestra los resultados de 6, 7-bis (4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina, sal sulfato, y doxorrubicina, para el tratamiento de metástasis de pulmón. Se inyectaron por via intravenosa células de carcinoma de pulmón Syngeneic Le is, a fin de establecer metástasis de pulmón en ratones Balb/C. Iniciando 10 días después de que se inyectaron las células, se administraron doxorrubicina (3 mg/kg) y/o 6 , 7-bi (4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina, sal sulfato (diversas dosis, como se muestra), por via intra-peritoneal , cada tres días, por tres ciclos. Los animales fueron sacrificados el día 20, se recolectaron los pulmones, y se pesaron. La carga tumoral neta es el peso de los pulmones portadores de tumores, menos el peso promedio de pulmones de control normales. N=5/grupo, p<0.02. La figura 3 ilustra el efecto de compuestos administrados en conjunción con doxorrubicina en un modelo in vivo de cáncer metastático de colon (adenocarcinoma CT-26) . Células de carcinoma de colón CT-26 Syngeneic fueron inyectadas por vía intravenosa a fin de establecer metástasis de pulmón en ratones Balb/C. Iniciando 10 días después de que se inyectaron las células, los agentes de prueba indicados fueron administrados por via intra-peritoneal cada tres días, por tres ciclos. Los animales fueron sacrificados el día 20, se recolectaron los pulmones, y se pesaron. La carga tumoral neta es el peso de los pulmones portadores de tumores menos el peso promedio de pulmones de control normales. N=5/grupo, p<0.02. En estas gráficas, el compuesto A es 6, 7-bis (4-hidroxifenil) -pteridin-4-alamina, sal sulfato, y el compuesto B es 6 , 7-difenil-pteridina-2 , -diamina . La figura 4 ilustra los efectos de compuestos de la presente invención para terapia con co-fármacos con Taxotere, como se describe en la presente . Células de carcinoma de colon CT-26 Syngeneic fueron usadas a fin de establecer metástasis de pulmón en ratones Balb/C, como se describió para la figura 3. Se muestran en la figura 4 6 , 7-bis (4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina, sal sulfato (compuesto A), y 6, 7-difenil-pteridina-2 , 4-diamina (compuesto B) de la figura 1. La figura 5 muestra una fotografía representativa de muestras de pulmón del experimento mostrado en la figura 4, con 6 , 7-difenil-pteridina-2 , 4-diamina (compuesto B) y doxorrubicina. La figura 6 ilustra el efecto de compuestos administrados en conjunción con docetaxel en el modelo in vivo de cáncer metastático de colon (adenocarcinoma CT-26) descrito para la figura 4. Se muestra en la figura 62 , 3 -bis (3 , 4-dihidroxifenil) -pirido [2, 3] pirazin-6-ilamina, sal dihidrocloruro (compuesto C) de la figura 1, como compuesto C. N=5/grupo, p<0.02. Las figuras 7 y 8 ilustran los efectos de compuestos de la invención por su capacidad para inhibir VLS inducido por IL-2. Las gráficas presentan ejemplos representativos de compuestos citados en esta solicitud y sus efectos sobre VLS. En las gráficas, el compuesto D es N- (2 (lH-indol-2-il) -fenil) -ácido ftalámico y el compuesto E es 6, 7-bis (3-hidroxifenil) -pteridina-2 , 4 -diamina . La figura 9 ilustra los efectos de los compuestos de la invención por su efecto sobre acciones anti -tumorales inducidas por IL-2. La gráfica presenta ejemplos representativos de compuestos citados en esta solicitud y sus efectos sobre reducciones en la carga tumoral de melanoma metastatico mediadas por IL-2. En las gráficas, el compuesto D es N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -ácido ftalámico y el compuesto E es 6, 7-bis (3-hidroxifenil) -pteridina-2 , 4-diamina . Las concentraciones de compuestos de la invención son listadas en paréntesis en mg/kg mientras que la concentración de IL-2 es dada en kilo-unidades en paréntesis . Las figuras 10 y 11 ilustran los efectos de compuestos de la invención en cuanto a su capacidad para inhibir proliferación de células T inducida por IL-2. Las gráficas presentan ejemplos representativos de compuestos citados en esta solicitud y sus efectos sobre la proliferación de células T. En las gráficas, el compuesto D es N- (-2- (lH-indol-2-il) -fenil) -ácido ftalámico y el compuesto E es 6 , 7-bis (3-hidroxifenil) -pteridina-2 , 4-diamina . La figura 12 ilustra los efectos de compuestos de la invención en cuanto a su capacidad para inhibir edema asociado al síndrome de falla respiratoria aguda (ARDS) . Ratones NIH suizos recibieron una inyección intra-peritoneal de 1.5 mg/kg de ácido oleico (en este ejemplo, formulado en solución salina) y/o de compuestos de la invención. Cuatro horas después de la inyección, se sacrificaron los animales, se recolectaron, marcaron y pesaron (peso húmedo) los pulmones. Los pulmones fueron entonces secados a 80 °C por 24 horas y se pesaron (peso húmedo) . N=4/ grupo, 6, 7-bis (3-hidroxifenil) -pteridina-2 ,4-diamina, sal sulfato (compuesto E, en el rango de 0.5 mg/kg, en este ejemplo formulada en 50% PEG 400:50% agua), típicamente redujo el edema asociado con ARDS en >50%, mientras que 4- [4-amino-6- (3 , 4-dihidroxifenil) pteridin-7-il] benceno- 1 , 2-diol (compuesto F, en el rango de 0.5 mg/kg, en este ejemplo formulado en 50% PEG 400:50% agua) típicamente redujo el edema inducido por ARDS en >100%. Las figuras 13 y 14 ilustran los efectos de compuestos de la invención en cuanto a su capacidad para inhibir angiogenesis in vivo. La gráfica presenta ejemplos representativos de compuestos citados en esta solicitud que inhibieron angiogenesis in vivo de manera exitosa. A la matriz extra-celular del tumor se aplicó una infusión con 160 ng de los factores de crecimiento descritos, y se inyectó sub-cutáneamente en un ratón Balb/C. El compuesto de la invención descrito fue inyectado diariamente en la concentración descrita por 5 días. Después de 5 días, los animales fueron sacrificados y la angiogenesis cuantificada con base en la ligadura de FITC-lectina específica a endotelio, etiquetada de manera fluorescente. En la gráfica, el compuesto A es 6, 7-bis (4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina, sal sulfato.
Descripción Detallada de la Invención La invención provee compuestos que son agentes vásculo-estáticos y métodos de uso de los mismos. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de desórdenes, incluyendo, pero sin limitarse a infarto al miocardio, embolia, cáncer, síndrome de fuga vascular (VLS) , enfermedad ocular y retinal, enfermedad de los huesos, efusión pleural, edema, e isquemia. El término "vásculo-estasis" es definido en la presente como refiriéndose al mantenimiento de un funcionamiento vascular homeostático , y "agentes vásculo-estáticos" como agentes que buscan enfocarse a condiciones en las cuales se compromete la vásculo-estasis, impidiendo la pérdida de o restaurando o conservando la vásculo-estasis. En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la estructura (I) : donde : cada R0 es independientemente -H, -COOH, -0R' , -S03H, donde R' es -H o alquilo inferior, y cuando x = 2, cada R0 es tomada junta para formar un anillo 1, 3 -dioxolilo, o cada R0 es de manera independiente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo , hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, halógeno., amino, amido, nitro o tioalquilo, Rx y R2 son, de manera independiente, cada uno, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocxclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, aril lquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, o arilalquinilo sustituido, G es NH, O, S o (CR"2)p, donde R" es -H, alquilo inferior o acetamido, y donde p es 0-3, Ar es arilo o hetero-arilo, x y y son, de manera independiente, cada una, 0-4.
En una forma de realización, R0 es -COOH, x=l, y cada uno de x y R2 es hidrógeno . Compuestos ejemplares de la estructura I incluyen: 1-18 En otra forma de realización de la invención, proveen compuestos de la estructura (II) : donde : R0, R17 R2, x y y son como se definieron antes. En una forma de realización, R0 es -COOH, x=l, y cada uno de Rx y R2 es hidrógeno. En todavía otra forma de realización de la invención, se proveen compuestos de la estructura (III) : donde : Zi-Zg son, cada una, de manera independiente, C, -C=0, N o M a, donde Ra es -H, alquilo, o alquilo sustituido, donde dichos sustituyentes son halógeno, hidroxi, oxo, o amino, cada X es, independientemente, halógeno, -0Rb, -NRb2, o -SR\ donde Rb es -H, alquilo inferior, - (CH2) 2NH (CH2CH3) , -(CH2)3-morfolin-l-il , - (CH2) 3 (N-metilpiperazin-l-il ) , hetero-arilo, - (NH-NH-RC) , - (N=N-NH-RC) , donde Rc es H o alquilo inferior, cada ? es, independientemente, -0Rd, -NRd, o -OP03H2, donde Rd es H, alquilo inferior, arilo, hetero-arilo, -(CH2)2 NH(CH2CH3) , - (CH2 ) 3-morfolin-l-il, - (CH2) 3 (N-metilpiperazin-l-il) ,-o cada Y es, de manera independiente, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, o halógeno, donde dichos sustituyentes son seleccionados de halógeno, -0RC, -NRC2 , -SRC, -P(0) (OH)2í donde Rc es -H, alquilo inferior, arilo o hetero-arilo; o cada Y es de manera independiente CH2glicinilo, CH2NHetoxi, CH2NHCH2alquilo, CH2NHCH2t-Bu, CH2NHCH2arilo, CH2NHCH2arilo sustituido, CH2NHCH2hetero-arilo, CH2NHCH2hetero-arilo sustituido; o cuando n es 2, cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillos hetero-aromático, aromático, fusionado; y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, donde cuando Zlr Z3, Z5 y Z6 son cada una N, X es H2, y m = n = 2, Y no es fenilo o 4-hidroxifenilo, o sus tautómeros. Compuestos ejemplares de la estructura III incluyen pteridinas y quinoxalinas , tales como Agentes vásculo-estáticos particularmente efectivos de la estructura (III) incluyen compuestos portadores de anillos arilo hidroxi sustituidos. Compuestos ejemplares de acuerdo con esta forma de realización son señalados a continuación: Compuestos ejemplares adicionales de la estructura (III) incluyen pteridinas que tienen la estructura: donde, cuando X1 = X2 = -NHR, donde R es -H, arilo, o arilo sustituido, Y1 y Y2 incluyen, pero no se limitan a, las siguientes estructuras III-l a 111-24: Estructura Yl Y2 ?1-1 CeHs H III-2 H CfiHs ??-3 (¼¾ ??-4 4- C¿E40H H ??-5 H 4- 0¾?? Cefís 4- C6¾Br m-15 Cs .5 4- CeKUOH ??-16 C5H4N (pir) C5H4N (pir) ffl-19 4- C6H40Me 4- CefkOMe n grupo Pteridinas ejemplares adicionales tienen la estructura X± = X2 = OR, donde R es -H, arilo, o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen pero no se limitan a las siguientes estructuras 111-25 a 111-48: Estructura Y2 ??-25 H ??-26 H (¼¾ ??-27 ??-35 CeH.5 4- C6H4Br ??-36 4- C6H40Ph ??-37 C¾¾ 4- CeBUOPh HI-38 4- C6H4OH CeHs ??-39 C6H5 4- CeH 0H ??-40 C5¾N (pir) C5H N (pir) ??-41 4- C6H4F 4- <¾¾? ??-42 3- C&H4F 3- C6H4F ra-44 3- CeHjOMe 3- CeRjOMe m-45 4- C6H4OH 4- CsEUOH m-46 3- C6H4OH 3- CeH 0H ra-47 3,4- C6H3(OH)2 3,4- <¼¾(OH)2 IH-48 Yi y Y2 , tomadas juntas para formar un fenatrolinilo Pteridinas ejemplares adicionales tienen la estructura Xx = OR y X2 = NHR, donde R es -H, arilo o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yi Y2 ??- 9 (¾¾ H ??-50 H CgHs ??-51 G5H5 C6H5 HI-52 4- C6H4OH H III-53 H 4-C6HOH IH-65 4-C6H4F 4-C6¾F ??-66 3- C6H4F ??-67 4-C6H40Me 4- C6¾OMe ffl-68 3- CG OMG 3- CeHtOMe 111-69 4- C^ OB. 4- C6H4OH m-7o 3- C6HOH 3-C6H40H m-7i 3,4-C6H3(OH)2 3,4-C6H3(OH2 ???-72 Yi y Y2 , tomadas juntas para formar un fenatrolinilo Pteridinas ejemplares adicionales tienen la estructura X2 = NHR y X2 = OR, donde R es -H, arilo o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yi Yi ??-73 H ??-74 H <¾¾ ??-75 C¿-¼ CeÜ 111-76 4- C6H4OH H ??-77 H 4- C6¾OH ??-78 3,4- C6H3(OH)2 H HI-79 H 3,4- Cy¾(OH)2 ra-so 4- C6H4F CeHs ??-8? CeHs - C6H4F ??-82 4- Ce¾Br ??-83 C¿¾ 4- C6H4Br IH-95 3,4- C¿H3(OH)2 3,4- C6H3(OH)2 ??-96 Yi y Y2 , tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Pteridinas ejemplares adicionales tienen la estructura X¿ = NHR y X2 = OR, donde R es -H, arilo o arilo sustituido, y Y1 y ?2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yl Y2 ??-97 H ??-98 H ffl-99 CsHs m-ioo 4- CeHiOH H ??-101 H 4- C6H4OH ??-102 3,4- CsH3(OH)2 H ??-103 H 3,4- C6H3(OH)2 m-104 4- C6¾F C¿Hs m-105 4- C6H4F ??-116 3- C^OMe 3- CeHLjOMe ??-117 4- C6H4OH 4- C6EUOH m-ii8 3- C6H4OH 3- O5H4OH m-ii9 3,4- C<¾(OH 2 354- C6H3(OH)2 ??-120 Yi Y2 > tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Pteridinas ejemplares adicionales tienen la estructura: donde X1 = NHR, donde R es -H, arilo o arilo sustituido, y Yx y ?2 incluyen, pero no se limitan a las estructuras siguientes: Estructura n grupo Pteridinas ejemplares adicionales mas tienen estructura donde x = O , donde R es -H, arilo o arilo sustituido, y ?a incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yl Y* ??-145 C6H5 H ??-146 H &&$ ??-147 C6H5 CeHs ??-148 4-0¾0? H ??-149 H 4-C6H4OH m-150 3,4- C6H3(OH)2 H ??-151 H 3,4- CeH3(OH)2 ??-152 4-C6H4F C<¾ ??-153 CfiH5 4-QH4F ??-154 4-C6¾Br ??-155 Ce¾ 4-<¼¾?t ??-156 4- CerLtOPh CeHs ??-157 C6H5 4- C6H4OPÍ1 ??-158 4-C6¾OH C6ÍÍS ffl-159 4- C<¾OH ??-160 C5¾N (pir) m-161 4-C6¾F 4-C<¾F ??-164 3-C6H40Me 3- CsfttOMe ??-165 -C6H40H 4- C6¾OH ??-166 3-C5H4OH 3- CglLiOH ??-167 3,4-CfiH3(OH)2 3,4- C6H3(OH)2 ??-168 Yi y Yj , tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Pteridinas ejemplares adicionales tienen la estructura: donde Xx = OR, donde R es -H, arilo o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Y2 ??-169 CeH5 H ??-170 H CeHs -171 CfiHs ??-174 3,4-C6H3(OH)2 BE ??-175 H 3,4-C6H3(OH)2 ??-176 -C6EÍ4F CgHs ??-177 <¾¾ 4-C6¾F ??-178 4-C6¾Br C6H5 ??-179 <¼¾ 4-CsH4Br m-180 4- C6H4OPI1 C¿¾ m-i8i CSH5 4- CsFLtOPh ??-182 4-CÍH4OH CeHs ??-183 C6HS 4- CerLtOH m-184 C5¾N(pir) <¾¾N (pir) DI-185 4-C6H4F 4-C6H4F ??-186 3-C5H4F 3-C6l¾F ??-187 4- CeHiOMe 4- CgRtOMe ??-188 3-C6H40Me 3-Cerl40Me ??-189 4-C6H4OH 4-C6¾OH m-i9o 3-C5H4OH 3-C6H4OH m-i9i 3,4-¾¾(??)2 3,4-0¾(??¼ ffl-192 ¾. y ¾ > tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo En formas de realización, pteridinas ejemplares tienen la estructura: donde X1 = X2 = Cl o NHR, donde R es H, (CH2)2NHEt, (CH2) 3morfolin-1-il, (CH2) 3 (N-metilpiperazinin-l-il) ,· Yx = CH2glicinil, CH2NHeto-xi, CH23SrHCH2alquilo; CH2NHCH2t~Bu, CH2 HCH2arilo , CH2NHCH2arilo sustituido, CH2 HCH2hetero-arilo, CH2 HCH2hetero-arilo sustituido, los sustituyentes siendo OH y O e, y ?2 incluye, pero no se limita a las siguientes estructuras: Estructura Y2 ??-193 1U-198 naftilo ??-199 isonaftilo ??-200 4-t-bufenilo m-201 bifenilo IH-2Ü2 2, 3-di-metilfenilo ??-203 fl orenilo ??-204 oxofenilo ??-205 tioindola Compuestos ejemplares adicionales de la estructura (III) incluyen compuestos que tienen la estructura: donde Xj = HR, donde R es H , arilo o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yl Y2 n grupo Compuestos ejemplares adicionales mas de la estructura (III) incluyen los siguientes: donde Xx = OR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Yj y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yi Yz ??-236 C6HS H ??-237 H c¿¾ ??-238 CeHs ??-239 4- Q5H4OH H ??-240 H 4- C6H4OH ??-241 3,4- C¿H3(OH)2 H ??-242 H 3,4- C6H3(OH)2 ??-243 4- C_¾F CeHs ??-244 CeHs 4- CeH F ??-245 - C6H4Br CeHs grupo Compuestos de la estructura (III) también incluyen 1 siguientes : donde Xx = NHR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, ? Y1 ? incluyen, pero no se limitan a las estructuras siguientes: Estructura Yi Yl IH-260 H ??-261 H CeHs ??-262 C¿B.s (¾¾ ??-276 4- C5H4F 4- C6¾F ??-277 3- Cs¾F 3- CsrLjF ??-278 4- CsH40Me 4- CeE OMe ??-279 3- Cs¾0Me 3r Ce^OMe ??-280 4- C6H4OH 4- C6H4OH ??-281 3- C5H4OH 3- C6¾OH ??-282 3,4- 0^(011 2 3}4- C6H3(OH)2 ??-283 Yi Y2 > tomadas juntas para formar un grupo fcnatrolinilo Compuestos ejemplares adicionales mas de la estructura (III) incluyen: donde Xx = OR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Y y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yi Yz ??-284 H m-285 H C6H5 ??-286 C6H5 C6H5 ??-287 4- C6H4OH H ??-288 H 4- C6¾OH ??-289 3,4- C<¾(OH)2 H ??-290 H 3,4- C6H3(OH)2 ??-291 4- QffiF c6¾ m-297 4- CeütOH CeHs ??-298 Q¾ 4- C6H4OH ??-299 C5H4N (Pir) C5H4N (pir) ??-300 4- G;F 4- C6H4F ??-305 3- C6H4OH 3- CsKUOH ??-306 3,4- 0¾(??)2 3,4- C6H3(OH)2 ??-307 Yi y Y2 , tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Compuestos ejemplares adicionales de la estructura (III) incluyen quinoxalinas teniendo la estructura: donde Xx = NHR y X2 = NHR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras : Estructura Yi Y2 n grupo Quinoxalinas adicionales contempladas para uso en la práctica de la invención incluyen las siguientes: donde donde X1 = X2 = OR, donde R es -H, arilo o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras : Estructura Yi Y2 grupo Quinoxalinas ejemplares adicionales mas incluyen: donde Xx = OR y X2 = NHR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras : Estructura Yi Y2 m-371 C5H4N (pir) C5H4N (p¡r) ??-372 4- C6H4 4- C6H4F ??-373 3- C6H4F 3- C6¾F ??-374 4- CsEjOMe 4- CeKiOMe ffl-375 3- C6¾OMe 3- CeHtOMe ??-376 4- C5H4OH 4- C6¾OH ??-377 3- C6H4OH 3- C6H4OH ??-378 3,4- <¾?3(??)2 3,4- C6H3(OH)2 ??-379 ¾ ¾ tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Quinoxalinas ejemplares adicionales tienen la estructu donde = NHR y X2 = OR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Y± y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras : Estructura Yi 2 IXI-380 C6H5 H ??-381 H (¾¾ ??-382 CeHs C6¾ ??-383 4- Ce&fOH H ??-384 H 4- C6H4OH HI-385 3,4- C6H3(OH)2 H )2 ??-397 3- C6H4F 3- Q5H F ??-398 4- C6¾OMe 4- C^OMe ??-399 3- CgE OMe 3- CeKtOMe ??-400 4- CeHíOH 4- CeH+OH m-40i 3- CsH40H 3- Cer^OH ??-402 3,4- <%(??)2 3,4- C6H3(OH)2 ??-403 Yi y Y2 , tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Quinoxalinas ejemplares adicionales mas tienen estructur : donde Xx = NHR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Y2 y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yl Yj ??-404 H ??-405 H 111-406 CeHs ??-407 4- Ce¾OH H ??-408 H - C6H4OH ??-409 3A- C6H3(OH)2 H m-4io H 354- C6H3(OH)2 m-411 4- cy¾F C6H ??-412 QH5 4- C¼¾F ??-413 4- C<íH4Br ??-414 CgHs 4- C6¾Br grupo Quinoxalinas ejemplares adicionales tienen la estructu donde Xa = NHR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Y± y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yi Y2 ??-428 CeH5 H ??-429 H CeHs ??-447 3- C^OMe 3- C<¾OMe ??-448 4- C6H4OH 4- C6H4OH ??-449 3- Cs¾OH 3- C6H4OH ??-450 394- C6H3(OH)2 3,4- C<í¾(OH)2 ??-451 Y. Y2 tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinüo Quinoxalinas ejemplares adicionales mas tienen estructura : donde Xx = OR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Y1 y incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yl Y2 HI-45S 4- CeHíOH H m-456 H 4- C6H4OH ??-457 3,4- C6H3(OH)2 H ??-458 H 3,4- C6H3(OH)2 ??-459 4- C6H4F CeHs ??-460 (¾¾ 4- <¼¾F ??-461 4- C6H4Br CeHs ??-462 <¾¾ ??-463 4- C6H40Ph C6¾ m-464 <¾¾ 4- C6H4OPI1 ??-465 C6H5 ??-466 C6Hs 4- CeEUOH ??-467 C5H4N (pir) C5¾N (pir) ??-468 4- CeE¾F 4- C6H4F -469 3- CsH4F 3- CfiHjF ??-470 4- CfiHjOMe 4- C6H40Me m-471 3- Cer^OMe 3- C6H40Me ??-472 4- CsttfOH 4- CeH40H ??-473 3- C6¾OH 3- C6H4OH ??-474 3,4- 0¾(??)2 354- C6H3(OH)2 m-475 Yi y Y2 , tomadas juntas para formar 1 fenatrolinilo Quinoxalinas ejemplares adicionales tienen la estructu donde Xx = OR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y ?a y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yi Y2 ??-493 3- CeHiF 3- C6H4F ??-494 4- C^OMe 4- CeSjOMe ??-495 3- C«¾OMe 3- CeHtOMe ??-498 3,4- C6¾(OH)2 3,4- C6H3(OH)2 m-499 Yi Y2 ? tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Compuestos ejemplares adicionales mas de la estructura incluyen : donde Xx = NHR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Yx y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Y2 n grupo fenatrolinilo Compuestos adicionales de la estructura (III) incluyen los siguientes : donde ? = OR, donde R es H, arilo o arilo sustituido, y Y1 y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras: Estructura Yl Y2 ??-524 H ??-525 H ??-526 CeHs CgHs ??-527 4-C6¾OH H ??-528 H 4-C6H4OH ??-529 3,4-C6H3(OH)2 H ??-530 H 3,4-C6H3(OH)2 III-538 CeHs 4- CfiH OH ??-539 C5¾N(P¡r) C5HN (pir) JH-540 4-C6H4F 4-C6H4F ??-541 3- CSHÍF 3-C6H4F ??-542 4-<¼¾??ß 4- OftOMe ??-543 3- CeKUOMe 3-CeH40Me ??-545 3-C6¾OH 3-C6H4OH ??-546 3,4-C6¾(OH)2 3,4- CíHaCOH ??-547 Yl ¾ > tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Compuestos ejemplares adicionales mas de la estructura (III) incluyen: donde Y1 y Y2 incluyen, pero no se limitan a las siguientes estructuras : donde Estructura Yi Yi ??-547 c6¾ H ??-548 CeHs CgHs ??-549 4- C6¾OH H m~550 3,4-C6H3(OH)2 H ??-551 4-C<¾F CeHs ??-552 4-C6BL|Br C6H5 ffl-553 4- CefttOPh ??-554 C6H5 4-C6H4OH ??-555 C5H4N (pir) C5H4N (pir) ??-556 4-C6H4F 4-C6H4F ??-557 3- CeFjF 3-(¼¾F ??-558 4-?¾0?ß 4- CeftjOMe ??-559 3-Ce¾0Me 3- C^OMe ??-560 -C6H40H 4- C5H4OH ??-561 3-CeH40H 3- C6H4OH ??-562 3,4- C6H3(OH)2 354-C6H3(Oír)2 ??-563 Yi y Y2 tomadas juntas para formar un grupo fenatrolinilo Compuestos ejemplares adicionales de la estructura incluyen: donde Xx = NHR, donde R es H, arilo, arilo sustituido, o aroíl Y1 = NHR, o R, donde R = H, alquilo o alquilo ramificado, y incluye, pero no se limita a las siguientes estructuras: Estructura Y* ??-564 1E-565 H IU-566 4- C6H40H ??-567 3- CAOH ???-568 2- QH4OH ??-569 naftilo ??-570 isonaftilo IH-571 4-t-bufenilo ??-572 bifenilo IU-573 2, 3-di-metilfenilo ??-574 fluorenilo m-575 oxofenilo ??-576 tioindola ??-577 CsKiN Cpir) HI-578 4-C6H4F HI-579 3- C6H F ??-580 4- CefttOMe m-ssi 3- C^¾0Me HX-S82 2- C6H40Me Compuestos ejemplares adicionales mas de la estructura (III) incluyen triazinas asimétricas, tales como: donde Yx = NHR o R, donde R = H, alquilo o alquilo ramificado, Y2 incluyen, pero no se limita a las siguientes estructuras: Estructura Y2 ??-583 C6H5 ??-584 H IH-585 4- C6H4OH ??-586 3- CeKtOH ??-587 2- C&H4OH ??-588 nallilo ??-589 isonaftilo ??-590 4-t-bufenilo III-591 bifenilo ??-592 2, 3-di-metilfenilo ??-593 fluorenilo IH-594 oxofenilo III-595 tioindola ??-596 C5H4N (pir) ??-597 - C6¾F ??-598 3- C¿I¾F ??-599 4- CeB OMe IH-600 3- C6H40Me ??-601 2- CeH 0Me En todavía otra forma de realización de la invención, proveen compuestos que tienen la estructura (IV) : IV donde : L es una fracción de enlace de arileno, arileno sustituido, oxiarileno u oxiarileno sustituido, C es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada X es independientemente OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, Z1-Z4 son, cada una, de manera independiente, CH o N, y m es 1 a 4. En algunas formas de realización, la fracción de enlace L es una fracción arileno, y Z es N, como se ejemplifica por las siguientes estructuras: donde Z = N o CH, XI = H u OH, y X2 = H2 u OH. En otra forma de realización, la fracción de enlace L es una fracción oxiarileno, como se ejemplifica por las siguientes estructuras : donde Z = N o CH, X1 = H u OH, y X2 = NH2 u OH. En todavía otra forma de realización, se proveen compuestos teniendo la estructura (V) : donde : l, x, y son como se definieron antes, R3 es -H, -S03H, o -S02NMe2, M es NH, CO, S02 , (CH2)p, donde p es 0 a 2, G es arilo o hetero-arilo, y x, y son, cada una, de manera independiente, 0 a 4. En una forma de realización adicional, se proporcionan compuestos bis-pteridina . Un compuesto bis-pteridina ejemplar de acuerdo con la invención tiene la estructura: Como se usa en la presente, el término "heterocíclico" , cuando se usa para describir un anillo aromático, significa que el anillo aromático · contiene al menos un hetero-átomo . Como se usa en la presente, el término "hetero-átomo" se refiere a N, 0, S y similares. Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada, monovalente, teniendo de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-hexilo, y similares. Como se usa en la presente, "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo que llevan además uno o mas sustituyen-tes seleccionados de hidroxi, alcoxi, mercapto, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo , hetero-arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, halógeno, ciano, nitro, amino, amido, -C(0)H, acilo, oxiacilo, carboxilo, sulfonilo, sulfonami-da, sulfúralo, y similares. Como se usa en la presente, "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo teniendo de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono . Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena recta o ramificada teniendo uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, y teniendo en el rango de alrededor de 2 hasta 12 átomos de carbono, y "alquenilo sustitui- do" se refiere a grupos alquenilo que llevan además uno o mas sustituyentes como se señaló antes . Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena recta o ramificada teniendo al menos un enlace triple carbono-carbono, y teniendo en el rango de alrededor de 2 hasta a 12 átomos de carbono, y "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que llevan además uno o mas sustituyentes como se señaló antes. Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen en el rango de 6 hasta 14 átomos de carbono y "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que llevan además uno o mas sustituyentes como se señaló antes . Como se usa en la presente, "hetero-arilo" se refiere a anillos aromáticos que contienen uno o mas hetero-átomos (v.gr., N, 0, S o similares) como parte de la estructura de anillo, y teniendo en el rango de 3 hasta 14 átomos de carbono y "hetero-arilo sustituido" se refiere a grupos hetero-arilo que llevan además uno o mas sustituyentes como se señaló antes . Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a la fracción -0-alquilo-, donde alquilo es como se definió antes, y "alcoxi sustituido" se refiere a grupos alcoxilo que llevan además uno o mas sustituyentes como se señaló antes . Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo que contienen anillo conteniendo en el rango de alrededor de 3 hasta 8 átomos de carbono, y "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo portadores además de uno o mas sustituyentes, como se señaló antes. Como se usa en la presente, "heterociclico" , cuando no se usa con referencia a un anillo aromático, se refiere a grupos cíclicos (es decir, que contienen anillo) conteniendo uno o mas heteroátomos (v.gr., N, 0, S o similares) como parte de la estructura de anillo, y teniendo en el rango de 3 hasta 14 átomos de carbono, y "heterociclico sustituido" se refiere a grupos heterocíclicos portadores además de uno o mas sustituyentes, como se señaló antes. Como se usa en la presente, "alquilarilo" se refiere a grupos arilo alquilo- sustituidos y "alquilarilo sustituido" se refiere a grupos alquilarilo portadores además de uno o mas sustituyentes, como se señaló antes. Como se usa en la presente, "arilalquilo" se refiere a grupos alquilo arilo- sustituidos y "arilalquilo sustituido" se refiere a grupos arilalquilo portadores además de uno o mas sustituyentes, como se señaló antes. Como se usa en la presente, "arilalquenilo" se refiere a grupos alquenilo arilo-sustituidos y "arilalquenilo sustituido" se- refiere a grupos arilalquenilo portadores además de uno o mas sustituyentes, como se señaló antes. Como se usa en la presente, "arilalquinilo" se refiere a grupos alquinilo arilo-sustituidos y "arilalquinilo sustituido" se refiere a grupos arilalquinilo portadores además de uno o mas sustituyentes , como se señaló antes. Como se usa en la presente, "arileno" significa grupos aromáticos divalentes que tienen en el rango de 6 hasta 14 átomos de carbono y "arileno sustituido" se refiere a grupos arileno portadores además de uno o mas sustituyentes, como se señaló antes . Como se usa en la presente, "oxiarileno" se refiere a la fracción "O-arileno" , donde arileno es como se definió antes, y "oxiarileno sustituido" se refiere a grupos oxiarileno portadores además de uno o mas sustituyentes, como se señaló antes . Los compuestos de la invención pueden ser preparados por una variedad de métodos bien conocidos por los técnicos en la materia. Por ejemplo, el Esquema A ilustra tres síntesis ejemplares para compuestos de la invención de la estructura (I) . Esquema A El Esquema B ilustra una síntesis ejemplar para compuestos de la invención de la estructura (II) . Esquema B El Esquema C ilustra dos de varias síntesis ejemplares para compuestos de la invención de la estructura (III) : Esquema C El Esquema D ilustra una síntesis ejemplar para compuestos de la invención de la estructura (IV) . Esquema D El Esquema E a continuación ilustra una síntesis ejemplar para compuestos de la estructura (V) . Esquema E En una forma de realización adicional de la invención, se proveen métodos para tratar un desorden, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura (VI) : donde : VI A y B son cada una, de manera independiente, anillos aromáticos de 5 o 6 miembros, donde al menos una de ? y B es un anillo heterocíclico aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo heterocíclico, cada X es de manera independiente OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente ,' hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2 , cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático fusionado que comprende al menos un anillo aromático, y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, con ello tratando el desorden. Los anillos A y B pueden ser tomados juntos para formar una variedad de grupos heterocíclicos aromáticos fusionados adecuados para uso en la práctica de la presente invención. Por ejemplo, los anillos A y B, tomados juntos, pueden formar heterociclos aromáticos tales como quinoxalina, pteridina, benzoxazina, benzoxazola, benzimidazola, 1 , 2-benzodiazola, indola, isoindola, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridi-na, quinazolina, cinolina, purina, benzotiazola, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, cromeno, y similares. En una forma de realización, los anillos A y B, tomados juntos, forman una quinoxalina. En una forma de realización adicional, los anillos A y B, tomados juntos, forman una pteridina. En todavía una forma de realización mas, los anillos A y B tomados juntos forman una benzimidazola. Las quinoxalinas contempladas para uso en los métodos de la presente invención tienen la estructura: donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2 , cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático fusionado que comprende al menos un anillo aromático, m es 1 a 4 , y n es 1 o 2. En una forma de realización, las quinoxalinas contempladas para uso en los métodos de la presente invención tienen la estructura : donde : X es OR, NR2r o SR, donde R es H o alquilo inferior, Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, y n es 1 o 2. Pteridinas contempladas para uso en los métodos de la presente invención tienen la estructura: donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterociclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalguenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2 , cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático fusionado que comprende al menos un anillo aromático, y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 o 2. En una forma de realización, las pteridinas contempladas para uso en los métodos de la presente invención tienen la estructura : donde : X es OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, ? es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, y n es 1 o 2. Benzimidazolas , oxazolas, o trazólas contempladas para uso en los métodos de la presente invención tienen la estructura: Z es N, 0, o S, cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido,, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2, cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático fusionado que comprende al menos un anillo aromático, y m es 1 a 4, y n es 1 o 2. En una forma de realización, las benzimidazolas contempladas para uso en los métodos de la presente invención tienen la estructura: donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroari- -Sólo sustituido, y m es 1 a . En una forma de realización adicional de la invención, se proveen métodos para tratar un desorden tal como aquéllos asociados con permeabilidad vascular y/o angiogénesis y/u otros aspectos de vásculo-estasis comprometida, incluyendo administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura (VII) : VII donde : A, B, C y D son, cada una, de manera independiente, C, N, O, o S, cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada ? es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,- cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroílo, aroílo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, con ello tratando el desorden. En un aspecto de esta forma de realización, el compuesto tiene la estructura: donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada manera independiente, arilo o arilo sustituido, m es 1 o 2, y n es 1 a 4. En un aspecto adicional de esta forma de realización, compuesto tiene la estructura En una forma de realización, la presente invención está basada en el descubrimiento de que una terapia de combinación que incluye interleucina-2 (IL-2) y los compuestos químicos descritos en la presente, algunos de los cuales son efectivos inhibidores de quinasa, administrados durante terapia con IL-2, mitigan o alivian los efectos adversos de IL-2. Aunque no se desea quedar limitados ninguna teoría en particular, es factible que el efecto ocurre mientras se preserva o acrecienta el efecto benéfico de IL-2, tal que se trate la enfermedad o el desorden. Aunque se describe IL-2 en la presente solicitud como un ejemplo ilustrativo, deberá entenderse que la invención incluye terapia de combinación que incluye un compuesto de la invención, incluyendo pero sin limitarse a, agentes vásculo-estáticos, tales como inhibidores de tirosina, serina o treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia Src, y moléculas inmunomoduladoras . En particular, tales moléculas inmunomoduladoras incluyen aquéllas que dan como resultado fuga vascular. Las citocinas, y en particular IL-2, son ejemplos de tales moléculas inmunomoduladoras . Tales inhibidores, en combinación con IL-2, son efectivos para bloquear la fuga vascular típicamente asociada con la administración de IL-2. De esta manera, se proveen composiciones y métodos para tratar desórdenes asociados con VLS . En una forma de realización, la invención provee una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de IL-2 y un agente o compuesto vásculo-estático como se describe en la presente, en un portador armacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos son inhibidores de quinasa, tales como tirosina quinasas de la familia Src, y por tanto son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de desórdenes que son resultado de la actividad aberrante de la quinasa, en adición a tratar desórdenes asociados con la administración de IL-2. Los desórdenes asociados con quinasa son aquellos desórdenes que son resultado de una actividad aberrante de la quinasa, y/o que son aliviados por la inhibición de una o mas enzimas dentro de una familia de quinasas. Por ejemplo, los inhibidores Lck son de valor en el tratamiento de varios de tales desórdenes (v.gr., el tratamiento de enfermedades auto-inmunes) , pues la inhibición Lck bloquea la activación de células T. De manera similar, los inhibidores de la familia Src son de valor en el tratamiento de una variedad de cánceres, pues la inhibición Src impacta la invasión de células tumorales, la metástasis y la supervivencia. Los compuestos y los métodos de la presente invención, ya sea cuando se administran solos o en combinación con otros agentes descritos en la presente (v.gr., agentes quimioterapéuti-cos o agentes terapéuticos de proteína) son útiles en el tratamiento de una variedad de desórdenes asociados con vásculo-estasis comprometida, incluyendo pero sin limitarse a, por ejemplo: embolia, enfermedad cardiovascular, infarto al miocardio, falla cardíaca congestiva, cardiomiopatía, miocarditis, enfermedad isquémica del corazón, enfermedad de las arterias coronarias, choque cardiogénico, choque vascular, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo edema pulmonar cardiogénico) , cáncer, efusiones pleurales, artritis reumatoide, retinopa-tía diabética, retinitis pigmentosa, y retinopatías , incluyendo retinopatía diabética y retinopatía prematura, enfermedades inflamatorias, restenosis, edema (incluyendo edema asociado con situaciones patológicas tales como cánceres y edema inducido por intervenciones médicas tales como quimioterapia) , asma, síndrome de dolor respiratorio en adultos (ARDS) , lupus, fuga vascular, transplante (tal como rechazo al transplante de órganos, rechazo agudo de transplantes o hetero-inj ertos u homo-injertos (tal como se emplea en el tratamiento de quemaduras) ) ; protección de lesión isquémica o de reperfusión, tal como lesión isquémica o de reperfusión incurrida durante transplante de órganos, inducción de tolerancia a los transplantes; lesión isquémica o de reperfusión después de angioplastia; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriática u ósteo-artritis) ; esclerosis múltiple; enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerante y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico) ; enfermedades de injerto vs . anfitrión; enfermedades de hiper-sensitividad mediada por células T, incluyendo hiper-sensitividad al contacto, hiper-sensitividad de tipo retrasado, y enteropatía sensitiva al gluten (enfermedad de Celiac) ; diabetes tipo 1; psoriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa) ; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hiper-tiroidismo auto-inmune, tal como la enfermedad de Graves, la enfermedad de Addison (enfermedad auto-inmune de las glándulas adrenales) ; enfermedad auto-inmune poli-glandular (también conocida como síndrome auto-inmune poli-glandular) ; alopecia auto-inmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipo-pituita-rismo auto-inmune; síndrome de Guillain-Barre ; otras enfermedades auto-inmunes; cánceres, incluyendo aquéllos donde se activan o sobre-expresan quinasas tales como quinasas de la familia Src, tales como carcinoma y timoma de colon, o cánceres donde la actividad de las quinasas facilita el crecimiento tumoral o la supervivencia; glomerulonefritis , mareo del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias de la piel; fungoides de micosis; respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dolor ¦ respiratorio agudo o ¦ de adulto y lesión de isguemia/reperfusión) ; dermatomiositis ; alopecia areata; dermatitis actinica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; pustulosis palmoplanteris ; pioderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; morfea; isquemia periférica de los miembros y enfermedad isquémica de los miembros; enfermedad de. los huesos, tal como osteoporosis , osteomalacia, hiper-paratiroidismo, enfermedad de Paget, y osteodistrofxa renal; síndromes de fuga vascular, incluyendo síndromes de fuga vascular inducidos por quimioterapias o inmunomodulares tales como IL-2; lesión o trauma de la médula espinal y el cerebro; glaucoma; enfermedades de la retina, incluyendo degeneración macular; enfermedad vítreo-retinal ; pancreatitis; vasculatidas , incluyendo vasculitis, enfermedad de awasaki, tromboangini is obliterans, granulomatosis de Wegener, y enfermedad de Behcet; escleroderma; preeclampsia; talasemia; sarcoma de Kaposi; enfermedad de von Hippel Lindau; y similares. "Tratar cáncer", como se usa en la presente, se refiere a un beneficio terapéutico al paciente del cáncer, v.gr., la terapia extiende el tiempo medio de supervivencia de los pacientes, incrementa el porcentaje de pacientes que sobreviven un lapso de tiempo dado, extiende el tiempo medio hasta el avance de la enfermedad, reduce o estabiliza la carga tumoral o mejora la calidad de vida para el paciente, o cualquiera de los anteriores, por ejemplo. Aunque no se desea quedar limitados a ninguna teoría en particular, algunos de los compuestos de la invención pueden ser citostáticos y por tanto tienen actividad directamente sobre las células tumorales . Como se usa en la presente, "quinasa" se refiere a cualquier enzima que cataliza la adición de grupos fosfato a un residuo de proteína, por ejemplo las serina y treonina quinasas catalizan la adición de grupos fosfato a residuos serina y treonin . Como se usan en la presente, los términos "quinasa Src" o "familia de quinasas Src" o "familia Src" se refieren a los homólogos o análogos relacionados pertenecientes a la familia de las quinasas Src de mamíferos, incluyendo, por ejemplo, las ampliamente expresadas c-Src, Fyn, Yes y Lyn quinasas y las quinasas hematopoyéticas restringidas Hck, Fgr, Lck y Blk. Como se usan en la presente, los términos "trayectoria de señalización de quinasa Src" o "cascada Src" se refieren a ambos componentes corriente arriba y corriente abajo de la cascada de señalización Src . Las tirosina quinasas de la familia Src distintas de Lck, tales como Hck y Fgr, son importantes en el estallido respiratorio inducido por el receptor gamma Fe de los neutrófi-los, así como las respuestas al receptor gamma Fe de monocitos y macrófagos. Las composiciones y los métodos de la presente invención pueden ser útiles en inhibir la respuesta al estallido respiratorio inducido por gamma Fe en los neutrófilos, y pueden también ser útiles en inhibir la producción de TNF alfa dependiente de gamma Fe. La capacidad de inhibir las respuestas de neutrófilos, monocitos y macrófagos dependientes del receptor gamma Fe darla como resultado actividad anti-inflamatoria adicional para los compuestos empleados en los métodos de la invención. Esta actividad sería especialmente de valor, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis o la enfermedad inflamatoria del intestino. Las composiciones y los métodos de la presente invención pueden también ser útiles en el tratamiento de glomerulonef itis auto-inmune y otras instancias de glomerulonefritis inducida por deposición de complejos inmunes en el riñon que disparar las respuestas del receptor gamma Fe y que pueden llevar a daño renal . En adición, ciertas tirosina quinasas de la familia Src, tales como Lyn y Src, pueden ser importantes en la desgranulación inducida por el receptor épsilon Fe de células de mástil y basófilos que juegan un importante papel en asma, rinitis alérgica y otras enfermedades alérgicas. Los receptores épsilon Fe son estimulados por complejos IgE-ant£geno . Los compuestos empleados en los métodos de la presente invención pueden inhibir las respuestas de desgranulación inducidas por épsilon Fe. La capacidad de inhibir respuestas de células de mástil y basófilos dependientes del receptor épsilon Fe puede dar como resultado actividad anti-inflamatoria adicional para los compuestos presentes mas allá de su efecto sobre las células T. La presente invención también provee artículos de manufactura que comprenden material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro de dicho material de empaque, donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que dicha composición farmacéutica puede ser usada para el tratamiento de desórdenes y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto ' de acuerdo con la presente invención. De esta manera, en un aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que incluye tanto un agente terapéutico como un compuesto de la invención (v.gr., como se muestra en la figura 1) , donde el compuesto está presente en una concentración efectiva para reducir la fuga vascular asociada con indicaciones o agentes terapéuticos que tienen fuga vascular como un efecto secundario. Por ejemplo, la administración de un compuesto de la invención en conjunción con IL-2, inmuno-toxinas , anti-cuerpos o quimioterapéuticos . En estos casos, la concentración de IL-2, inmuno-toxina, anti-cuerpo o quimioterapéutico puede ser determinada por un técnico en la materia de acuerdo con el régimen de tratamiento estándar o según se determine por medio de un ensaye animal in vivo, por ejemplo. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden IL-2, inmuno-toxina, anti-cuerpo o quimioterapéutico, y al menos un compuesto de la invención, en una cantidad efectiva para inhibir la permeabilidad vascular, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe mas adelante, y pueden ser formulados, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos, convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquéllas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica. Los compuestos de la invención pueden ser formulados en composiciones terapéuticas como formas naturales o formas de sal . Sales no tóxicas f rmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de bases (formadas- con carboxílo libre u otros grupos aniónicos) que pueden ser derivados de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimeti-lamina, 2-etilamino-etanol , histidina, procaína, y similares. Tales sales también pueden ser formadas como sales de adición de ácido con cualesquiera grupos catiónicos libres y generalmente serán formadas con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido hidroclorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, p- oluenosulfónico, metanosul-fónico, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales de la invención incluyen sales amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclor- hídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales de la invención también incluyen sales amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos orgánicos adecuados, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, y similares. Excipientes adicionales que son contemplados para uso en la práctica de la presente invención son aquéllos disponibles a los técnicos en la materia, por ejemplo aquéllos que se encuentran en United States Pharmacopeia, vol . XXII, y National Formulary, vol . XVII, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., de ockville, Maryland, Estados Unidos (1989) , cuyo contenido relevante es incorporado en la presente por referencia. En adición, se incluyen en la presente invención polimorfos de los compuestos de la invención. Composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas por cualesquiera medios adecuados, por ejemplo oralmente, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, gránulos o polvos ; sub-lingualmente ; bocalmente; parenteralmente, tal como por inyección o técnicas de infusión sub-cutáneas , intravenosas, intramusculares, intratecales, o intracisternales (v.gr., soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, inyectables, estériles) ; nasalmente, tal como por rocío de inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente, tal como en la forma de supositorios; en formulaciones de unidad de dosificación conteniendo vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, ser administrados en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden lograrse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes sub-cutáneos o bombas osmóticas. Los compuestos de la presente pueden también ser administrados por medio de liposomas. En adición a los primates, tales como los seres humanos, puede tratarse una variedad de otros mamíferos de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, pueden tratarse mamíferos incluyendo, pero sin limitarse a, especies de vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otros bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores o murinos . Sin embargo, el método puede también ser puesto en práctica en otras especies, tales como especies de aves (v.gr., pollos) . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad del compuesto o la composición farmacéutica que estimulará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico, v.gr., restauración o conservación de la v sculo-estasis o prevención del compromiso o pérdida de la vásculo-estasis ; reducción de la carga tumoral ; reducción de la morbidez y/o la mortalidad . Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no nocivo al receptor mismo . Los términos "administración de un" y/o "administrar un" compuesto deben entenderse para significar proveer un compuesto de la invención o una composición farmacéutica al sujeto que necesita el tratamiento. Las composiciones f rmacéuticas para la administración de los compuestos de seta forma de realización, ya sean solas o en combinación con IL-2, inmuno- toxina, anti-cuerpo o agente quimioterapéutico, pueden presentarse de manera conveniente en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse por cualquiera- de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de llevar el ingrediente activo a asociación con el portador que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas son preparadas llevando uniforme e íntimamente el ingrediente activo a asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si fuese necesario, conformar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objetivo activo está incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o la condición de las enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como tabletas, trozos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la materia par ala manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes en edulcorantes, agentes de sabor, agentes de color, y agentes conservadores, a fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico,- agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o pueden ser revestidas por medio de técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y con ello proveer una acción sostenida durante un periodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Pueden también revestirse para formar tabletas terapéuticas osmóticas para controlar la liberación. Las formulaciones para uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura, donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas . Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sodio, metilcelulo-sa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpi-rrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida que ocurre de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol , tal como monooleato de polioxietilén sorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo' monooleato de polietilén sorbít n. . También útil como solubilizador es el polietilén glicol, por ejemplo. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o mas conservadores, por ejemplo, etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes de sabor, y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Pueden formularse suspensiones aceitosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de cártamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente engrosador, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los antes señalados, y agentes de sabor, para proveer una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Polvos y gránulos capaces de dispersarse, adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua, proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agentes de suspensión, y uno o mas conservadores. Agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados son ejemplificados por esos ya antes mencionados . Pueden también estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, de sabor y colorantes . Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilén glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un emoliente, un conservador y agentes de sabor y color. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable, estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas usando aquéllos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión . adecuados que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión en un diluyente o solvente o co-solvente o agente de formación de complejos o agente dispersante o excipiente, parenteralmente aceptables, o sus combinaciones, por ejemplo 1,3-butano diol, polietilén glicoles, polipropilén glicoles, etanol u otros alcoholes, povidonas, tensioactivos Tween, dodecil sulfato de sodio, deoxicolato de sodio, dimetilacetamida, polisorbatos, poloxámeros, ciclodextrinas , lípidos, y excipientes tales como sales inorgánicas (v.gr., cloruro de sodio), agentes amortiguadores (v.gr. , citrato de sodio, fosfato de sodio) , y azúcares (v.gr., sacarosa y dextrosa) . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están agua, soluciones de dextrosa, soluciones de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, los aceites fijos, estériles son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de formulaciones inyectables. Dependiendo de la condición que esté siendo tratada, estas composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas y administradas de manera sistémica o local. Las técnicas para formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., de Easton, Pennsylvania, Estados Unidos). Las rutas adecuadas, por ejemplo, pueden incluir administración oral o trans-mucosal ; así como entrega parenteral, incluyendo administración intramuscular, sub-cutánea, intra-medular, intra-tecal, intra-ventricular, intravenosa, intra-peritoneal , o intra-nasal . Para inyección, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser formuladas en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o solución salina amortiguada fisiológicamente. Para administración en tejidos o celular, se usan en la formulación penetrantes apropiados a la barrera particular por permea'r. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la materia. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. De manera adicio- nal, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones aceitosas para inyección apropiadas. Solventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de cártamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos , o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa sódica, sorbitol, o dextrano. De manera opcional, la suspensión puede también contener estabilizadores o agentes que incrementen la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a temperatura rectal, y que por tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilén glicoles . Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., conteniendo los compuestos de la presente invención. (Para fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y productos para hacer gárgaras . ) En un aspecto, los compuestos de la invención son administrados en combinación con un anti-inflamatorio, anti-histamínico, agente quimioterapéu ico, inmunomodulador, anticuerpo terapéutico, o un inhibidor de quinasa de proteína, v.gr. , un inhibidor de tirosina quinasa, a un sujeto que necesita de tal tratamiento. Aunque no se desea ser limitativos, los agentes quimioterapéuticos incluyen anti-metabolitos , tales como metotrexato, agentes de reticulación de ADN, tales como cisplati-na/carboplatina; agentes de alquilación, tales como canbusil; inhibidores de topoisomerasa I tal como dactinomicina; inhibidores de micro-túbulo tales como taxol (paclitaxol) , y similares. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen, por ejemplo, un alcaloide de vinca, un antibiótico tipo mitomicina, un antibiótico tipo bleomicina, antifolato, colchicina, demecolina, etopósi-do, taxano, antibiótico de antraciclina, doxorrubicina, daunorru-bicina, carminomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, 4-démetoxi-daunomicina, 11-desoxidaunorrubicina, 13-desoxidauno-rrubicina, adriamicina-14-benzoato, adriamicina-14-octanoato, adriamicina-14-naftalenoacetato, amsacrina, carmustina, ciclofos-famida, citarabina, etopósido, lovstatina, melfalán, topetecano, oxalaplatina, clorambucil, metrexato, lomustina, tioguanina, asparaginasa, vinblastina, vindesina, tamoxifén, o mecloretamina . Aunque no se desea una limitación, los anticuerpos terapéuticos incluyen anticuerpos dirigidos contra la proteina HER2 , tales como trastuzumab; anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento o receptores de factores de crecimiento, tales como bevacizumab, que objetivan el factor de crecimiento endotelial vascular, y OSI-774, que objetiva el factor de crecimiento epidérmico; anticuerpos que objetivan receptores de integrina, tales como Vitaxin (también conocido como MEDI-522) , y similares. Clases de agentes anti-cáncer adecuados para uso en las composiciones y los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 1) alcaloides, incluyendo inhibidores de micro-túbulo (v.gr., vincristina, vinblastina, y vindesina, etc.), estabilizadores de micro-túbulo (v.gr., paclitaxel [Taxol] , y docetaxel, toxotera, etc.), e inhibidores de función de cromati-na, incluyendo inhibidores de topo-isomerasa, tales como epipodofilotoxinas (v.gr. , etopósida [VP-16] , y tenipósida [VM-26], etc.), y agentes que objetivan topo-isomerasa I (v.gr., camptotecina e isirinotecano [CPT-11] , etc.); 2) agentes de ligadura de ADN covalentes [agentes de alquilación] , incluyendo mostazas de nitrógeno (v.gr., mecloroetamina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida y busulfan [Myleran], etc.), nitrosou-reas (v.gr., carmustina, lomustina, y semustina, etc.), y otros agentes de alquilación (v.gr., dacarbazina, hidroximetilmelamina, tiotepa y mitocicina, etc.); 3) agentes de ligadura de ADN no-covalentes [antibióticos anti-tumorales] , incluyendo inhibidores de ácidos nucleicos (v.gr. , dactinomicina [Actinomycin D] , etc.) , antraciclinas (v.gr., daunorrubicina [Daunomycin y Cerubidine] , doxorrubicina [Adriamycin] , e idar^bicina [Idamycin] , etc.), antracenodionas (v.gr., análogos de antraciclina, tales como mitoxantrona, etc.), bleomicinas (blenoxano) , etc., y plicamicina (Mithramycin) , etc.; 4) anti-metabolitos , incluyendo anti-folatos (v.gr., metotrexato, folex y mexato, etc.), anti-metabolitos de purina (v.gr. , 6-mercaptopurina [6-MP, Purinethol] , 6-tioguanina [6-TG] , azatioprina, aciclovir, ganciclovir, clorodesoxiadenosi-na, 2-clorodesoxiadenosina [CdA] , y 2-desoxicoformicina [Pentos-tatin] , etc.), antagonistas de pirimidina (v.gr., fluoropirimidi-nas [v.gr., 5-fluorouracil (Adrucil) , 5-fluorodesoxiuridina (FdUrd) ] , etc.) , y arabinósidos de citosina (v.gr., Cytosar [ara-C] y fludarabina, etc.) ; 5) enzimas, incluyendo L-asparaginasa e hidroxiurea, etc.; 6) hormonas, incluyendo glucocorticoides , tales como anti-estrógenos (v.gr., tamoxifén, etc.), anti-andrógenos no esteroidales (v.gr., flutamida, etc.), e inhibidores de aromatasa (v.gr., anastrozola [Arimidex] , etc.) ; 7) compuesto de platino (v.gr., cisplatina y carboplatina , etc.) ; 8) anti-cuerpos monoclonales conjugados con fármacos anti-cáncer, toxinas, y/o radionúclidos , etc.; 9) modificadores de la respuesta biológica (v.gr., interferones [v.gr., IFN-alfa, etc.] e interleucinas [v.gr., IL-2, etc. [, etc.) ; 10) inmuno-terapia adoptiva; 11) factores de crecimiento hematopoyéticos ; 12) agentes que inducen la diferenciación de células tumorales (v.gr., ácido trans-retinoico , etc.) ; 13) técnicas de terapia génica; 14) técnicas de terapia anti- sentido; 15) vacunas contra tumores; 16) terapias dirigidas contra metástasis tumoral (v.gr., batimistat, etc.) ; y 17) inhibidores de angiogénesis .
La composición farmacéutica y el método de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, como se señala en la presente, que son habitual-mente aplicados en el tratamiento de las condiciones patológicas antes mencionadas. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen los siguientes: ciclosporinas (v.gr., ciclosporina A), CTLA4-Ig, anti-cuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti- ac) , anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anti-cuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154) , proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39) , inhibidores, tales como inhibidores de translocación nuclear, de la función NF-kappa B, tales como desoxispergualina (DSG) , inhibidores de biosintesis de colesterol, tales como inhibidores de reductasa HMG CoA (lovasta-tina y simvastatina) , fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs) , tales como ibuprofeno e inhibidores de la ciclooxigena-sa, tales como rofecoxib, esferoides tales como prednisona y dexametasona, compuestos de oro, agentes anti-proliferativos tales como metotrexato, FK506 (Tacrolimus, Progaf) , micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofos-famida, inhibidores de TNF-a, tales como tenidap, anti-cuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (Sirolimus o Rapamune) , o sus derivados. Otros agentes que pueden ser administrados en combina- - HO-ción con compuestos de la invención incluyen agentes terapéuticos de proteínas tales como citocinas, agentes inmunomoduladores y anti-cuerpos. Como se usa en la presente, el término "citocina" engloba quimocinas, interleucinas , linfocinas, monocinas, factores estimulantes de colonias, y proteínas asociadas a receptores, y sus fragmentos funcionales. Como se usa en la presente, el término "fragmento funcional" se refiere a un polipeptido o péptido que posee una función o actividad biológica que es identificada a través de un ensaye funcional definido. Las citocinas incluyen al polipéptido activador de monocitos endoteliales II (EMAP-II) , granulocito-macrófago-CSF (G -CSF) , granulocito-CSF (G-CSF) , macrófago-CSF (M-CSF) , IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, e IL-13, interferones y similares, y que se asocian con una alteración biológica, morfológica o fenotipica particular en una célula o mecanismo celular . El término "anti-cuerpo" , como se usa en esta invención, incluye moléculas intactas de anti-cuerpos policlonales o monoclonales , así como sus fragmentos, tales como Fab y F(ab')2, fragmentos Fv y SCA que son capaces de ligarse a un determinante epitópico . Cuando se emplean otros agentes terapéuticos en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden ser usados, por ejemplo, en las cantidades señaladas en la obra Physician Desk eference (PDR) , o determinadas de otra manera por un técnico en la materia. En el tratamiento y la prevención de condiciones que implican vásculo-estasis comprometida, un nivel apropiado de dosificación generalmente será de alrededor de 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por dia, que puede administrarse en dosis sencillas o múltiples. De preferencia, el nivel de dosificación será de alrededor de 0.01 a alrededor de 250 mg/kg por día; con mayor preferencia, alrededor de 0.5 a alrededor de 100 mg/kg por día. Un nivel adecuado de dosificación podrá ser de alrededor de 0.01 a 250 mg/kg por día, alrededor de 0.05 a 100 mg/kg por día, o alrededor de 0.1 a 50 mg/kg por día o 1.0 mg/kg por día. Dentro de este rango, la dosificación podrá ser de 0.05 a 0.5, 0.5 a 5, o 5 a 50 mg/kg por día, por ejemplo. La sección de ejemplos muestra que uno de los compuestos ejemplares fue preferido a 0.1 mg/kg/día, mientras que otro fue efectivo a alrededor de 1.0 mg/kg/día. Para administración oral, las composiciones son de preferencia provistas en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1,000 mg del ingrediente activo, de manera particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1,000.0 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente por ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a- 4 veces por día, de preferencia una o dos veces por día. Puede haber un periodo de no administración, seguido por otro régimen de administración. De preferencia, la administración del compuesto está asociada estrechamente con el esquema de administración de IL-2. Por ejemplo, la administración puede ser antes, simultáneamente con, o inmediatamente después de la administración de IL-2. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosificación y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular pueden ser variados y dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la severidad de la condición particular, y el anfitrión que está recibiendo la terapia. Otra forma de realización descrita en la presente está basada en el descubrimiento de que un compuesto que es un agente vásculo-estático, solo o en combinación con una cantidad efectiva de un anti-cuerpo terapéutico (o fragmento terapéutico del mismo) , agente quimioterapéutico o inmuno-tóxico, es un régimen terapéutico efectivo para el tratamiento de tumores, por ejemplo. Aunque se describen en la presente solicitud doxorrubicina, docetaxel o taxol como ejemplos ilustrativos de agentes quimiote-rapéuticos, deberá entenderse que la invención incluye terapia de combinación, incluyendo un compuesto de la invención, incluyendo pero sin limitarse a agentes vásculo-estáticos, tales como inhibidores de tirosina, serina o treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia Src, y cualquier agente quimioterapeutico o anti-cuerpo terapéutico. Tales agentes vásculo-estáticos, en combinación con agentes quimioterapéuticos o anti-cuerpos terapéuticos, son efectivos para bloquear la permeabilidad vascular y/o la fuga vascular y/o la angiogénesis . En una forma de realización, la invención provee una composición que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente quimioterapeutico y un agente vásculo-estático en una portador farmacéuticamente aceptable . En una forma de realización, la invención provee un método para reducir la carga tumoral en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de agente quimioterapeutico en combinación con un compuesto que es un agente vásculo-estático. En un ejemplo ilustrativo, el método incluye el uso de al menos uno de los compuestos de la invención, v.gr., como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII o cualquier combinación de éstos, con el agente quimioterapéutico . En un aspecto, el compuesto se señala en la figura 1. Deberá entenderse que la carga tumoral en un sujeto puede ser reducida antes de tratamiento con un compuesto de la invención mediante resección quirúrgica, quimioterapia, tratamiento por radicación u otros métodos conocidos por los técnicos en la materia. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden contener uno o mas átomos de carbono asimétricos y de esta manera ocurren como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. El término "estéreo-isómero" se refiere a compuestos químicos que difieren entre sí solamente en la manera en que los diferentes grupos en las moléculas están orientados en el espacio. Los estéreo-isómeros tienen el mismo peso molecular, la misma composición química, y la misma constitución entre sí, pero con los átomos agrupados de manera diferente. Es decir, ciertas fracciones químicas idénticas están en diferentes orientaciones en el espacio y, por tanto, cuando son puras, tienen la capacidad de girar el plano de luz polarizada. Sin embargo, algunos estéreo-isómeros puros pueden tener una rotación óptica que es tan ligera que es indetectable con la instrumentación actual. Todas esas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración R o S. Aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden ser bosquejados en una configuración particular, también se contemplan compuestos que tienen ya sea la estéreo-química opuesta en cualquier centro de quiral dado o sus mezclas. Cuando se encuentran los centros de quiral en los derivados de esta invención, deberá entenderse que esta invención engloba todos los estéreo-isómeros posibles. Los términos "compuesto ópticamente puro" o "isómero ópticamente puro" se refieren a un estéreo-isómero sencillo de un compuesto de guiral independientemente de la configuración del compuesto. Varios compuestos ilustrativos empleados en los métodos de la presente invención son inhibidores de quinasas y por tanto son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de desórdenes que resultan de actividad de quinasa aberrante. Ejemplos de quinasas incluyen las tirosina quinasas de la familia Src y sus desórdenes asociados, que son resultado de una actividad de tirosina quinasa aberrante, y/o que son aliviados por la inhibición de una o mas enzimas dentro de la f milia Src . Por ejemplo, los. inhibidores Src son valiosos en el tratamiento de cáncer, pues la inhibición Src bloquea la migración y la supervivencia de células de tumores. Muchos compuestos de la invención son también inhibidores de quinasa de espectro amplio e inhiben otras quinasas en adición a las tirosina quinasas de la familia Src o quinasas no de la familia Src. Los cánceres que pueden ser tratados por compuestos de la invención solos o como una terapia de combinación de la invención incluyen, pero no se limitan a un carcinoma o un sarcoma, incluyendo uno de los tipos mas específicos de cáncer, v.gr., un cáncer del tracto alimentario/gastrointestinal, un cáncer de hígado, un cáncer de la piel, un cáncer de pecho, un cáncer de ovarios, un cáncer de próstata, un linfoma, una leucemia, un cáncer de riñón, un cáncer de pulmón, un cáncer de los músculos, un cáncer de los huesos, un cáncer de vejiga, o un cáncer del cerebro . La presenté invención también provee artículos de manufactura que comprenden material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro de dicho material de empaque, donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que dicha composición farmacéutica puede ser usada para el tratamiento de desórdenes y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención. De esta manera, en un aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que incluye tanto un agente quimioterapéutico, una inmuno-toxina o un anti-cuerpo terapéutico, y un compuesto de la invención (v.gr., como se muestra en la figura 1), donde el compuesto está presente en una concentración efectiva para reducir la permeabilidad vascular, por ejemplo. La concentración puede ser determinada por un técnico en la materia, de acuerdo con el régimen de tratamiento estándar o como se determina por un ensaye animal in vivo, por ejemplo. Las composiciones farmacéuticas empleadas como un componente de la invención pueden ser usadas en la forma de un sólido, una solución, una emulsión, una dispersión, un micelio, un liposoma, y similares, donde la composición resultante contiene uno o mas de los compuestos antes descritos como ingrediente activo, en mezcla con un portador orgánico o inorgánico o excipiente adecuado para aplicaciones entérales o parenterales . Los compuestos empleados para uso como un componente de la invención pueden ser combinados, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, habituales para tabletas, perlas, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquiera otra forma adecuada para uso. Los portadores que pueden ser usados incluyen glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos, y otros portadores adecuados para uso en preparaciones de manufactura, en forma sólida, semi-sólida o líquida. En adición, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizadores, engrosadores y colorantes y perfumes . La presente invención también provee composiciones farmacéutica que incluyen al menos un compuesto de la invención en una cantidad efectiva para tratar un tumor, o cáncer, solo o en combinación con un agente quimioterapéutico, una inmuno-toxina, un inmunomodulador, o un anti-cuerpo terapéutico, y un vehículo o diluyente f rmacéuticamente aceptable. De manera similar, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención capaz de tratar un desorden asociado con v sculo-estasis en una cantidad efectiva para ello. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe en la presente y pueden ser formulados, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos, convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, sabores, etc.), de acuerdo con técnicas tales como aquéllas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica. Los términos "administración de" y/o "administrar" un compuesto deben entenderse para significar proveer un compuesto de la invención o composición farmacéutica al sujeto que necesita el tratamiento. Por ejemplo, la administración del agente vásculo-estático puede ser antes, simultáneamente con, o después de la administración de un compuesto de la invención u otro agente. En los ejemplos provistos en la presente, típicamente los compuestos de la invención son co-administrados al mismo tiempo que un agente quimioterapéu ico . Aunque no se desea una limitación, los agentes quimioterapéuticos incluyen anti -metabolítos tales como metotre-xato, agentes de reticulación de ADN, tales como cisplati-na/carboplatina; agentes de alquilación, tales como canbusil; inhibidores de topoisomerasa I, tales como dactinomicina; inhibidores de micro-túbulo, tales como taxol (paclitaxol) , y similares. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen, por ejemplo, un alcaloide vinca, un antibiótico tipo mitomicina, un antibiótico tipo bleomicina, antifolato, amsacrina, carmustina, ciclofosfamida, citarabina, etopósido, lovastatina, melfalán, topetecano, oxalaplatina, clorambucil, metrexato, lomustina, tioguanina, asparaginasa, vinblastina, vindesina, tamoxifén, mecloretamina, colchicina, demecolina, etopósido, taxano, antibiótico de antraciclina, doxorrubicina, daunorrubicina, carminomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, 4-demetoxi-daunomicina, 11-desoxidaunorrubicina, 13-desoxidaunorru-bicina, adriamicina-14-benzoato, adriamicina-14-octanoato, o adriamicina-14-naftalenoacet to . Los compuestos, sus pro-fármacos, o metabolitos empleados en los métodos de la presente invención son agentes vásculo-estáticos tales como inhibidores de permeabilidad vascular y/o fuga vascular y/o angiogénesis . En adición, varios compuestos ilustrativos empleados en los métodos de la presente invención son inhibidores de quinasas y por tanto son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de desórdenes que son resultado de actividad de quinasa aberrante. Los desórdenes asociados con quinasa son aquellos desórdenes que son resultado de una actividad de quinasa aberrante, y/o que son aliviados por la inhibición de una o mas de las quinasas. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente particular pueden ser variados y dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la severidad de la condición particular, y el anfitrión que está recibiendo la terapia . Los ejemplos que aparecen a continuación incluyen ejemplos representativos de aspectos de la presente invención. Los ejemplos no pretenden limitar los alcances de la invención sino mas bien sirven para fines de ejemplificación. En adición, diversos aspectos de la invención pueden ser resumidos por la siguiente descripción. Sin embargo, esta descripción no pretende limitar los alcances de la invención sino mas bien enfatizar diversos aspectos de la misma. Un técnico en la materia podrá apreciar fácilmente aspectos y formas de realización adicionales de la invención. Ejemplo 1 Síntesis de Agentes Vásculo-Estáticos Experimentos Métodos Analíticos Generales Todos los solventes son usados sin purificación adicional . Las reacciones son habitualmente corridas sin una atmósfera de gas inerte a menos que se especifique lo contrario. Todas las RM ¾ son corridas en un aparato de RMN Bruker de 500 MHz . Los desplazamientos químicos son reportados en unidades delta (d) , partes por millón (ppm) , campo abajo de tetrametilsi-lano. Las constantes de acoplamiento son reportadas en hertz (Hz) . Se usa un sistema Water LC/MS en análisis de identidad y pureza. Este sistema incluye un módulo de separación 2795, un detector de arreglo de 996 foto-diodos y un espectrómetro de masa ZQ2000. Una columna Zorbax SB (150 x 4.6 rara, 3.5 µ, Agilent Technologies) es usado para la columna LC. La temperatura de la columna es de 40 °C. Los compuestos son separados usando levigación en gradiente con fases móviles de agua (0.05% TFA (A)) y acetonitrilo (0.05% TFA (B) ) . La tasa de flujo es 1 ml/min. El programa de gradiente usado en la separación es de 0-15 min: 5-60% B; 15-15.5 min: 60-100% B; 15.5-17 min: 100% B. Se usaron los siguientes programas de gradiente basados en la hidrofobicidad de la muestra analizada: (1) 0-15 min: 30-70% B; 15-15.5 min: 70-90% B; 15.5-17 min: 90% B para los compuestos: 4-hidroxi-N- (2- (lH-indol-2 -il) -fenil) -benzamida; 3,4-dihidroxi-N- (2- (lH-indol-2-il) -benzamida; N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -2-fenil-acetamida; 2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -N- (2- (lH-indol-2-il) fenil) -acetamida; N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -3-fenil-propionamida; 3- (4-hidroxi-fenil) -N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -propionamida; N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -3- (2-metoxi-fenil) -propionamida; 3- (3 , 4 -dihidroxi-fenil) -N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -propionamida; (2) 0-15 min: 30-50% B; 15-15.5 min: 50-90% B; 15.5-17 min: 90% B para el compuesto N- (2- (2 , 3-dihidro-lH-indol-2-il) -fenil) -2-hidroxi-benzamida; (3) 0-15 min: 20-40% B, -15.5 min: 40-90% B; 15.5-17 min : 90% B para el compuesto 4- (4-amino-6- (3 , -dihidroxifenil) pteridin- 7-il) benceno-1 , 2-diol ; (4) 0-15 min: 5-60% B; 15-15.5 min: 60-90% B; 15.5-17 min: 90% B para el compuesto 2- (4-hidroxi-fenil) -N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -acetamida; (5) 0-15 min: 40-100% B; 15-17 min: 100% B para los compuestos N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -2- (2 -metoxi - fenil ) -acetamida y 2-benzo (1,3) dioxol-5-il-N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -acetamida . El espectrómetro de masa está equipado con una sonda de electro-rocío. La temperatura de la fuente es de 120 °C. Todos los compuestos son identificados usando el modo positivo con un rango de exploración de masa de 100 a 800. Procedimiento General para Indolas 2- (2-aminofenil) indola y el material inicial ácido (dos equivalentes) fueron disueltos en acetonitrilo . A la solución se añadieron dos equivalentes de EDC (hidrocloruro de dimetilaminopropil etilcarbodiimida) como polvo. La mezcla fue agitada ya sea a temperatura de habitación (23 °C) o a una temperatura ligeramente elevada (50 °C) por 3 a 16 horas. El solvente fue removido y el residuo disuelto en metanol : acetato de etilo (5-10%). La solución fue extraída con HCl 1M así como solución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas fueron re-extraídas con EtOAc, respectivamente. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio. El producto fue purificado por medio de cromatografía en columna (sílice, típicamente usando EtOAc- exanos como fase móvil) y/o cristalización a partir de diferentes solventes, incluyendo metanol y acetonitrilo . 2- (4-hidroxi-fenil) -N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -acetamida 1 g (4.8 mmoles) de 2 - (2 -aminofenil) indola fue disueltos en 200 mi de acetonitrilo. 1.46 g (9.6 mmoles, 2 equivalentes) de ácido 4-hidroxifenilacético fueron disueltos en 50 mi de acetonitrilo y se añadieron a la solución. A la mezcla se añadieron 1.84 g (9.6 mmoles, 2 equivalentes) de EDC (hidro-cloruro de dimetilaminopropil etilcarbodiimida) . La mezcla de reacción fue agitada a 23 °C por 16 horas. El solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 100 mi de acetato de etilo: metanol (10:1) . Fue extraído dos veces con 100 mi de HC1 1M acuoso, así como 100 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas fueron re-extraídas con EtOAc, respectivamente. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio. El producto crudo fue sometido a cromatografía sobre sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano (10-50%) para obtener 1.23 g de la amida como un polvo de color rosa en un rendimiento global del 75%. 100% de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa [M+H+] = 343.9 RMN ¾ (MeOH~d4) : 3.60 s (2H) , 6..10 s (1H) , 6.70 d, 8 Hz (2H) , 7.03 t, 8 Hz (1H) , 7.09-7.13 m (3H) , 7.25 t, 7 Hz (1H) , 7.34 m (2H) , 7.49 d, 8 Hz (1H) , 7.53 d, 8 Hz (1H) , 7.95 d, 8 Hz (1H) . 4-hidroxi-N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -benzamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido 4-hidroxibenzoico en 35% de rendimiento global, siguiendo el procedimiento 1. El producto fue sometido a cromatografía sobre sílice y cristalizado a partir de acetonitrilo. 95.6% de pureza por LC/MS (230 DAD) , espectro de masa (M+H+) = 329.8 RMN ¾ (MeOH-d4) : 6.65 s (1H) , 6.83 m (2H) , 7.01 t, 7 Hz (1H) , 7.12 td, 7.1 Hz (1H) , 7.34 td, 7.1 Hz (1H) , 7.39-7.43 m (2H) , 7.51 d, 7 Hz (1H) , 7.66 dd, 8.1 H-z (1H) , 7.76 m (2H) , 7.91 dd, 8.1 Hz (1H) . 3 , 4-dihidroxi-N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -benzamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido 3 , 4-dihidroxibenzoico en rendimiento del 54%, siguiendo el procedimiento 1. El producto fue sometido a cromatografía sobre sílice. 100% de pureza por LC/MS (230 DAD) , espectro de masa (M+H+) = 345.83 RMN ¾ (MeOH-d4) : 6.645 s (1H) , 6.80 m (2H) , 7.01 t, 8 Hz (1H) , 7.12 td, 8, 1 Hz (1H) , 7.23 dd, 8, 1 Hz (1H) , 7.33-7.36 m (2H) , 7.39-7.42 m (2H) , 7.52 d, 7 Hz (1H) , 7.65 d, 8, 1 Hz (1H) , 7.94 m, 8 Hz (1H) . 2-hidroxi-N- (2- (lH-índol-2-il) -fenil) -benzamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido salicílico en un rendimiento del 46%, siguiendo el procedimiento 1. El compuesto fue sometido a cromatografía sobre sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano . Porcentaje de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa (M+H+) = 329, RMN ¾ (MeOH-d4) : 6.66 s (1H) , 6.86 dd.
N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -2 -fenil-acetamida Preparada a partir de 2- (2 -aminofenil) indola y ácido fenilacético en rendimiento del 62% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue cristalizado a partir de metanol. 100% de pureza por LC/MS (230 DAD) , espectro de masa (M+H+) = 327, RM ¾ (MeOH- d4) : 3.69 S (2H) , 6.21 s (1H) , 7.03 t, 7 Hz (1H) , 7.12 t, 8 Hz (1H) , 7.21-7.28 m (6H), 7.33-7.36 m (2H) , 7.46 d, 8 Hz (1H) , 7.54 dd, 7, 1 Hz (1H) , 7.89 d, 8 Hz (1H) . N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -2- (2-metoxi-fenil) -acetamida Preparada a partir de 2- (2 -aminofenil) indola y ácido 2-metoxifenilacético en un rendimiento del 53% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue cristalizado a partir de acetonitrilo . 100% de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa [M+H+] = 357, RM ¾ (MeOH-d4) : 3.45 s (3H, OMe) , 3.67 s (2H) , 6.17 s (1H) , 6.75 d, 8 Hz (1H) , 6.83 t, 8 Hz (1H) , 7.06 t, 8 Hz (1H) , 7.14 t, 8 Hz (1H) , 7.17-7.21 m (3H) , 7.23-7.36 m (2H) , 7.49 t, 8 Hz (2H) , 8.13 d, 8 Hz (1H) . 2- (2-hidroxi-fen.il) -N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -acetamida El producto fue preparado a partir de N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -2- (2-metoxi-fenil) -acetamida . El rompimiento del metiléter fue logrado usando 1.8 equivalentes de BBr3 (solución 1M en diclorometano) a -78 °C a temperatura ambiente (23 °C) e hidrólisis subsecuente (rendimiento del 32%) . 96% de pureza por HPLC (ELSD) , espectro de masa [M+H+] = 343, RMN ¾ (MeOH-d4) : 3.69 s (2H) , 6.25 s (1H) , 6.71-6.74 m (2H) , 7.01-7.07 m (2H) , 7.10-7.13 m (2H) , 7.22 t, 7 Hz (1H) , 7.31-7.36 m (2H) , 7.48 d, 8 Hz (1H) , 7.52 dd, 8, 1 Hz (1H) , 8.08 d, 8 Hz (1H) . 2- (3,4-dihidroxi-fenil) -N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -acetamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido 3 , -dihidroxifenilacético en un rendimiento del 17%. El producto fue sometido a cromatografía sobre sílice. 100% de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa [M+H+] = 359, RM ¾ (MeOH-d4) : 3.56 s (2H) , 6.10 s (1H) , 6.59 dd, 8, 2 Hz (1H) , 6.66 d, 8 Hz (1H) , 6.78 d, 2 Hz (1H) , 7.03 t, 8 Hz (1H) , 7.11 t, 8 Hz (1H) , 7.25 t, 8 Hz (1H) , 7.31-7.35 m (2H) , 7.51 d, 7 Hz (1H) , 7.55 dd, 8, 1 Hz (1H) , 7.99 d, 8 Hz (1H) . 2-benzo [1,3] dioxol-5-il-N- [2- (lH-indol-2 -il) -fenil] -acetamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido 3 , - (metilenodioxi) fenilacético en un rendimiento del 55%. El producto fue purificado por cristalización a partir de acetoni-trilo. 100% de pureza por LC/MS (230 DAD) , espectro de masa [M+H+] = 371, R N ¾ (MeOH-d4 ) : ¦ 3.61 s (2H) , 5.82 s (2H) , 6.20 s (1H) , 6.66 d, 8 Hz (1H) , 6.74 dd, 8, 1 Hz , 6.76 d, 1 Hz (1H) , 7.03 t, 8 Hz (1H) , 7.12 t, 8 Hz (1H) , 7.25 t, 8 Hz (1H) , 7.33-7.36 m (2H) , 7.48 d, 8 Hz (1H) , 7.52 d, 8 Hz (1H) , 7.99 d, 8 Hz (1H) . N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -3-fenil propionamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido hidrocinámico en un rendimiento del 54% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue cristalizado a partir de metanol . 99% de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa [M+H+] = 341, RMN ¾ (MeOH-d4) : 2.65 t, 7.5 Hz (2H) , 2.91 t 7.5 Hz (2H) , 6.50 s (1H) , 7.00 t, 7 Hz (1H) , 7.10 t, 7 Hz (1H) , 7.19-7.34 m (7H) , 7.39 d, 8 Hz (1H) , 7.51 d, 8 Hz (1H) , 7.60-7.62 m (2H) , 9.39 s (1H) , 11.32 s (1H) . 3- (4-hidroxi-fenil) -N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -propionamida Preparada a partir de 2- (2 -aminofenil) indola y ácido 3 , 4- (metilenodioxi) fenilacético en un rendimiento del 55%. El producto fue purificado por cristalización a partir de acetoni-trilo. 100% de pureza por LC/MS (230 DAD) , espectro de masa [ +H+] = 371, RM ¾ (MeOH-d4): 3.61 s (2H) , 5.82 s (2H) , 6.20 s (1H) , 6.66 d, 8 Hz (1H) , 6.74 dd, 8, 1 Hz (1H) , 6.76 d, 1 Hz (1H) , 7.03' t, 8 Hz (1H) , 7.12 t, 8 Hz (1H) , 7.25 t, 8 Hz (1H) , 7.33-7.36 m (2H) , 7.48 d, 8 Hz (1H) , 7.52 d, 8 Hz (1H) , 7.99 d, 8 Hz (1H) . N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -3-fenil -propionamida Preparada a partir de 2- (2 -aminofenil) indola y ácido hidrocinámico en un rendimiento del 54% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue cristalizado a partir de metanol . 99% de pureza por LC/MS (230 DAD) , espectro de masa [M+H+] = 341, RMN ¾ (MeOH-d4) : 2.65 t, 7.5 Hz (2H) , 2.91.t, 7.5 Hz (2H) , 6.50 s (1H) , 7.00 t, 7Hz (1H) , 7.10 t, 7 Hz (1H) , 7.19-7.34 m (7H) , 7.39 d, 8 Hz (1H) , 7.51 d, 8 Hz (1H) , 7.60-7.62 m (2H) , 9.39 s (1H) , 11.32 s (1H) . 3- (4-hidroxi-fenil) -N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -propionamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido 3- (4-hidroxifenil) propionico en un rendimiento del 55% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue sometido a cromatografía sobre sílice y cristalizado a partir de acetonitrilo. 100% de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa [M+H+] = 357, RMN ¾ ( eOH-d4) : 2.61 t, 7.4 Hz (1H) , 2.89 t, 7.4 Hz (1H) , 6.37 s (1H) , 6.72 d, 8 Hz (2H) , 7.00-7.06 m (3H) , 7.11 t, 7 Hz (1H) / 7.27-7.35 m (2H) , 7.38 d, 8 Hz (1H) , 7.54 d, 7 Hz (1H) , 7.58 dd, 7.1 Hz (1H) , 7.67 d, 8 Hz (1H) .
N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -3- (2-metoxi-fenil) -propionamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido 3- (2-metoxifenil) propiónico en un rendimiento del 62% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue cristalizado a partir de acetonitrilo. 96% de pureza por LC/MS (TIC, DAD) , espectro de masa [M+H+] = 371, RMN ¾ (MeOH-d4) : 2.62 t, 7.5 Hz (2H) , 2.97 t, 7.5 Hz (2H) , 3.74 s (3H, OMe) , 6.40 s (1H) , 6.81 t, 7 Hz (1H) , 6.88 d, 8 Hz (1H) , 7.03 t, 8 Hz (1H) , 7.10-7.14 m (2H) , 7.17 t, 8 Hz (1H) , 7.27 t, 7 Hz (1H), 7.33 td, 7.5, 1 Hz (1H) , 7.40 d, 8 Hz (1H) , 7.54 d, 8 Hz (1H) , 7.57 dd, 7, 1 Hz (1H) , 7.76 d, 8 Hz (1H) . 3- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -propionamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido 3 , 4-dinidroxihidrocinámico en un rendimiento del 19% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue sometido a cromatografía sobre sílice y cristalizado a partir de acetonitrilo. 100% de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa [M+H+] = 373, RMN XH (MeOH-d4) : 2.60 t, 7.4 Hz (2H) , 2.85 t, 7.4 Hz (2H) , 6.38 s (1H) , 6.55 dd, 8, 2 Hz (1H) , 6.69 ra (2H) , 7.02 t, 8 Hz (1H) , 7.11 t, 8 Hz (1H) , 7.27-7.35 m (2H) , 7.38 d, 8 Hz (1H) , 7.56 d, 8 Hz (1H) , 7.58 dd, 7, 1 Hz (1H) , 7.70 d, 8 Hz (1H) . 2- (4-hidroxi-fenoxi) -N- [2- (IH-indol-2 -il) -fenil] -acetamida Preparada a partir de 2- (2-aminofenil) indola y ácido (4-hidroxifenoxi) acético en un rendimiento del 30% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue cristalizado a partir de metanol . 89% de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa [ +H+] = 359, RMN ¾ (MeOH-d4) : 4.52 s (2H) , 6.55 d, 9 Hz (2H) , 6.58 s (1H) , 6.61 d, 9 Hz (2H) , 7.09 t, 8 Hz (1H) , 7.18 t, 8 Hz (1H) , 7.26 t, 8 Hz (1H) , 7.37-7.43 m (2H) , 7.56 t, 8 Hz (2H) , 8.38 d, 8 Hz (1H) . 2-acetilamino-3- (4-hidroxi-fenil) -N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] - propionamida Preparada a partir de 2 - (2 -aminofenil ) indola y N- acetil-L-tirosina en un rendimiento del 69% siguiendo el procedimiento 1. El producto fue sometido a cromatografía sobre sílice. 99% de pureza por LC/MS (230 DAD), espectro de masa [M+H+] = 414, R.M ¾ (MeOH-d4) : 1.79 s (3H, COMe) , 2.83 dd, 14, 9 Hz (1H) , 3.14 dd, 14, 6 Hz (1H) , 4.58 dd, 9, 6 Hz (1H) , 6.51 s (1H) , 6.70 d, 8 Hz (2H) , 7.02 t, 7.5 Hz (1H) , 7.07 d, 8 Hz (2H) , 7.12 td, 8, 1 Hz (1H) , 7.27 td, 8, 1 Hz (1H) , 7.33 td, 8, 1 Hz (1H) , 7.44 d, 8 Hz (1H) , 7.56 d, 8 Hz (1H) , 7.59 dd, 8, 1 Hz (1H) , 7.83 d, 8 Hz (1H) . Procedimiento 2 Ácido N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -ftalámico Se disolvieron 958 mg (4.6 mmoles) de 2 - (2 -aminofenil) indola y 675 mg (5.52 mmoles, 1.2 equivalentes) de DMAP (dimeti-lamino piridina) en 35 mi de diclorometano anhidro. La mezcla fue agitada por 10 minutos. Se añadieron 954 mg (6.44 mmoles, 1.4 equivalentes) de anhídrido ftálico en 3 mi de diclorometanol anhidro y la mezcla fue agitada a 23 °C por tres horas. A la mezcla se añadieron 20 mi de diclorometano. Se extrajo con 50 mi de HCL 1M acuoso. La fase acuosa fue re-extraída con 30 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio. El producto crudo fue sometido a cromatografía sobre sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano (10-90%) como fase móvil. El solvente fue removido y el producto re-cristalizado a partir de acetato de etilo :hexano (70:30) para obtener 654 mg de cristales de color marfil en un rendimiento global del 40%. 95% de pureza por LC/MS (230 DAD) , espectro de masa [M+H+] = 357, RM ¾ (MeOH-d4): 6.75 s (1H) , 6.99 t, 8 Hz (1H) , 7.09 t,- 7 Hz (1H) , 7.35-7.43 m (3H) , 7.52-7.57 m (3H) , 7.63 t, 8 Hz (1H) , 7.71 d, 8 Hz (1H) , 7.84 d, 8 Hz (1H) , 8.06 d, 7 Hz (1H) . Ácido 2- [2- (lH-indol-2-il) -fenilcarbamoil] -nicotínico Se disolvieron 104 mg (0.5 mmoles) de 2- (2-aminofenil) indola y 74 mg (0.6 mmoles, 1.2 equivalentes) de DMAP (dimetila- mino piridina) , en 5 mi de diclorometano anhidro. La mezcla fue agitada por 10 minutos. Se añadieron 104 mg (0.7 mmoles, 1.4 equivalentes) de anhídrido 2 , 3 -piridinodicarboxílico y la mezcla fue agitada a 23 °C por tres horas. A la mezcla se' añadieron 20 mi de diclorometano. Se extrajo con 20 mi de solución saturada de NaCl . La fase acuosa fue re-extraída con 20 mi de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio. El producto crudo fue sometido a cromatografía sobre sílice y re-cristalizado a partir de acetonitrilo . 100% de pureza por HPLC (UV, 230 nm), espectro de masa [M+M+] = 358, RMN ¾ ( eOH-d4) : 6.80 s (1H) , 7.04 t, 7 Hz (1H) , 7.14 t, 8 Hz (1H) , 7.31 t, 7 Hz (1H) , 7.42 t (2H) , 7.57 d, 8 Hz (1H) , 7.61 dd, 8, 5 Hz (1H) , 7.67 dd, 8, 1 Hz (1H) , 8.13 dd, 8, 1 Hz (1H) , 8.30 d, 8 Hz (1H) , 8.61 dd, 5, 1 Hz (1H) . 3 , 4 , 5-trihidroxi-N- [2- (lH-indol-2-il) -fenil] -benzamida Un matraz de recuperación de un cuello, 25 mi, equipado con una barra de agitación y un tapón, se cargó con ácido gálico (176 mg; 1.03 mmoles; 1.0 equivalente) . Se formó una solución clara, incolora, al añadirse 5 mi de diclorometano . Se añadieron EDC sólido (197 mg,- 1.03 mmoles,- 1.00 equivalente) y 2- (2-aminofenil) indola (194 mg; 0.932 mmoles; 0.904 equivalentes) como sólidos, de manera secuencial . La reacción fue promovida hasta después de 24 horas mediante extracción con 10 mi de NaHC03 (solución acuosa saturada) . La capa orgánica fue secada (sulfato anhidro de sodio) , filtrada y concentrada mediante evaporación giratoria para rendir una pasta aceitosa amarilla. El producto crudo fue purificado usando DCM-MeOH (19:1) para rendir un sólido amarillo claro (230 mg; 68%) . Síntesis representativas de compuestos de la estructura II Compuesto II-1 11-1 Un matraz de fondo redondo, de un cuello, de 100 mi, con una barra agitadora magnética y un tapón, fue cargado con 2-(2-aminofenil) indola (210 mg,- 1.01 mmoles) . La indola fue disuelta en aproximadamente 7 mi de diclorometano para dar una solución amarilla muy pálida. Se añadieron secuencialmente DMAP (143 mg; 1.17 mmoles,¦ 1.16 equivalentes) y anhídrido ftálico (179 mg; 1.21 mmoles; 1.20 equivalentes), cada uno disolviéndose completamente con la solución amarilla resultante. La solución fue agitada a temperatura de habitación y la reacción fue seguida por TLC, y mostró conversión completa en aproximadamente 30 minutos, como se indica por la desaparición de la 2- (2-aminofe-nil) indola. La mezcla de reacción fue vertida en una pipeta de separación de 125 mi y extraída con 15 mi de HC1 (acuoso, aproximadamente 1M) . La capa acuosa fue lavada con 2 x 5 mi de CH2C12, y la capa orgánica combinada fue secada (Na2S04 anhidro) , filtrada y concentrada por evaporación rotatoria para rendir un sólido espumoso amarillo canario (0.377 g) de ácido N- [2- (1H-indol-2-il) -fenil] ftalámico. MS (M+H+ : 357 calculado, 357 encontrado) . Un frasco de reacción de 5 mi, con aleta de agitación y tapón de teflón, fue cargado con ácido N- (2 - (lH-indol-2 -il ) -fenil) ftalámico (140 mg; 0.393 mmoles) y 0.500 mi de quinolina. A la solución, que era de color marrón oscuro-negro, se añadió dihidrato de acetato de zinc (98.0 mg; 0.464 mmoles; 1.16 equivalentes) y la solución resultante fue calentada a 120 °C por aproximadamente 2 horas. Al añadir 1 mi de acetato de etilo, se obtuvo como resultado un sólido bronce ligero. El sólido fue lavado con 4 x 10 mi de HC1 1M, luego con 10 mi de acetato de etilo-hexano (1:1), seguidos por 10 mi de acetato de etilo. El sólido fue lavado en un desecador de vacío sobre pentóxido de fósforo para rendir 80.1 mg (71%) de un sólido bronce ligero. MS (M+H+: 339 calculado, 339 encontrado) . Pteridina, y síntesis de pteridina sustituida Procedimiento Experimental Sal de hidrocloruro de 6 , 7- (4,41 -dihidroxifen.il) -pteridin-4-il-3-morfolin-4-il-propil) -amina Se disolvieron 1.19 g (3.59 inmoles) de 6,7-bis(4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina en 10 mi de N- (3 -aminopropil) morfolina y se añadieron 0.697 g (7.18 mmoles, 2.0 equivalentes) de ácido sulfámico. La mezcla de reacción fue calentada a 160 °C por 18 horas. Luego se enfrió hasta temperatura de habitación, se diluyó con 20 mi de metanol, y se añadió gota a gota a 1 1 de éter dietílico. El aceite resultante fue purificado por HPLC, se recolectaron las fracciones y el solvente fue removido in vacuo para dar un residuo aceitoso rojo, que fue disuelto en 20 mi de metanol . Se añadieron a la solución de metanol 5 g de la resina de intercambio de cloruro Amberlite. La mezcla de reacción fue dejada agitándose a temperatura de habitación durante la noche, luego fue filtrada y la resina fue lavada con metanol. Los lavados con metanol fueron combinados, y el solvente fue removido in vacuo. El residuo resultante fue re-disuelto en 2 mi de metanol y añadido gota a gota a 45 mi de éter dietilico. El precipitado amarillo brillante formado fue centrifugado, lavado con 40 mi de éter dietílico dos veces y secado in vacuo para dar 281.0 mg (26.2% global) del producto como un sólido amarillo. Espectro de masa [ES+] = 459.2. 100% de pureza por LC/ S (230 DAD). RMN ¾ (MeOH-d4) : 2.28-2.31 (2H, m) , 3.14-3.17 (2H, m) , 3.30-3.35 (2H, m) , 3.51-3.53 (2H, m) , 3.80-3.84 (2H, m) , 3.97-4.00 (2H, m) , 4.04-4.06 (2H, m) , 6.77-6.82 (4H, dd) , 7.49-7.54 (4H, dd) , 8.84 (1H# s) . Ester 4-{7 - (4-acetoxi-fenil) -4-amino-pteridin-6-il}-fenílico de Se disolvieron 662.6 mg (2.0 mmoles) de 6,7-bis(4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina en 20 ml de ácido trifluoroacé-tico. Se añadió 1.0 ml (14.06 mmoles, 7.0 equivalentes) de cloruro de acetilo por medio de una jeringa a esta mezcla. Al calentarse a 80°C, se observaron burbujeo de la mezcla de reacción y evolución de HC1 gaseoso. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C por 40 minutos, en cuyo punto LC/MS indicó una conversión completa del material inicial en el diacetato. El solvente fue removido in vacuo para dar un aceite amarillo brillante, que al estabilizarse solidificó. Se añadieron 40 ml de éter dietilico, el sólido fue desmenuzado con una espátula, centrifugado, lavado con 45 ml de éter dietilico dos veces y secado in vacuo para dar 1.034 g (97.7%) del producto como un sólido amarillo claro. 97.5% de pureza por LC/MS (230 DAD). Espectro de masa [ES+] = 416.5. RM ¾ (DMSO-d6) 2.280 (3H, s) , 2.284 (3H, s) , 7.16-7.21 (4H, dd) , 7.56-7.62 (4H, dd) , 8.80 (1H, s) , 9.46 (1H, br. s) , 9.52 (1H, br. s) . Ester 4- [2- (4-acetoxi- fenil) - 6 -amino-pirido [2,3-b] pirazin-3 -il] -fenilico de ácido acético Se disolvieron 201.0 mg (0.5 mmoles) de 2,3-bis(4- idroxifenil) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-ilamina en 10 mi de ácido trifluoroacético . Se añadieron a esta mezcla 0.355 mi (5.0 mmoles, 10.0 equivalentes) de cloruro de acetilo por medio de una jeringa. Al calentarse a 80 °C, se observaron burbujeo de la mezcla de reacción y evolución de HC1 gaseoso. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C por una hora, en cuyo punto LC/MS indicó una conversión completa del material inicial al diacetato. El solvente fue removido in vacuo para dar un sólido marrón. El sólido fue disuelto en 3.0 mi de metanol y esta solución fue añadida a 40 mi de éter dietilico. Al estabilizar por alrededor de una hora, se formó un precipitado marrón. Se centrifugó, se lavó con 45 mi de éter dietilico dos veces y se secó in vacuo para dar 191.9 mg (79.0%) del producto como un sólido marrón claro. 98% de pureza por LC/MS (230 DAD) . Espectro de masa [ES+] = 415.5. RM ¾ (MeOH-d4) 2.28 (6H, s) , 7.10-7.12 (4H, d) , 7.24-7.26 (1H, d) , 7.48-7.50 (2H, d) , 7.54-7.56 (2H, d) , 8.24-8.26 (1H, d) . Síntesis de 6-fenil-pteridin-4-il-aminas 4-sustituidas 3 Procedimiento General Se suspendieron 0.55 milimoles de amina en 4 mi de ácido acético. La mezcla se puso a reflujo, y se agregaron 0.5 milimoles de N' - (3-ciano-5-fenil-pirazin-2-il) -?,?' -dimetil-formamidina a la solución. La reacción se puso a reflujo durante 2 a 5 horas. El progreso de la reacción se monitoreó mediante LC/MS. Después de que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se removió el ácido acético al vacio. Se agregaron 5 mi de metanol al residuo resultante, y se trituró con una espátula hasta obtener una suspensión fina. La suspensión se agregó a 45 mi de dietil-éter. El sólido se centrifugó, se lavó con 45 mi de dietil-éter dos veces, y se secó al vacio para dar el producto como un sólido. (3,4-dimetoxi-fenil) - (6-fenil-pteridin-4-il) -amina Rendimiento del 95.7 por ciento. Pureza del' 100 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] =360.9. XH-R (DMSG-d6) 3.79 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 7.02 - 7.03 (1H, d) , 7.56 - 7.63 (5H, m) , 8.58 - 8.60 (2H, m) , 8.71 (1H, s) , 9.80 (1H, s) , 10.27 (1H, s) . (3-cloro-4, 6-dimetoxi-fenil) - ( 6 - fenil-pteridin-4-il) -amina Pureza del 96 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 394.9. ¾-RMN (DMS0-d6) 3.92 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 6.96 (1H, s) , 7.59 - 7.65 (3H, m) , 8.29 (1H, s) , 8.42 - 8.43 (2H, d) , 8.74 (1H, s) , 9.80 (1H, s) , 9.89 (1H, s) . (3-Hidroxi-4-metoxi-fenil) - (6-fenil-pteridin-4-il) -amina Rendimiento del 79.5 por ciento. Pureza del 100 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 346.9. ¾-RM (DMS0-d6) 3.79 (3H, s) , 6.97 - 6.98 (1H, d) , 7.29 -7.31 (1H, dd) , 7.46 - 7.47 (1H, d) , 7.58 - 7.62 (3H, m) , 8.58 -8.60 (2H, m) , 8.69 (1H, s) , 9.15 (1H, s) , 9.78 (1H, s) , 10.2 (1H, s) . (4-Hidroxi-fenil) - (6-fenil-pteridin-4-il) -amina Rendimiento del 86.0 por ciento. Pureza del 98 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 316.8. ¾-RMN (DMS0-d6) 6.82 - 6.84 (2H, d) , 7.57 - 7.62 (3H, m) , 7.65 - 7.67 (2H, d) , 8.58 (2H, m) , 8.63 (1H, s) , 9.45 (1H, s) , 9.78 (1H, s) , 10.26 (1H, s) . (2, 5-Dimetil-4-hidroxi-fenil) - (6-fenil-pteridin-4-il) -amina . Rendimiento del 76.8 por cieto. Pureza del 100 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 344.9. ¾-RMN (DMS0-d6) 2.12 (6H, s) , 6.73 (1H, s) , 7.12 (1H, s) , 7.55 - 7.60 (3H, m) , 8.54 (1H, s) , 8.57 - 8.58 (2H, m) , 9.29 (1H, S) , 9.78 (1H, s) , 10.16 (1H, s) . Acido 2-Hidroxi-5- (5-fenil-pteridin-4-ilamino) -bencensulfónico Rendimiento del 70.1 por ciento. Pureza del 83 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 396.8. ¾-RMN (DMSO-d6) 7.17 - 7.19 (1H, dd) , 7.58 - 7.63 (3H, m) , 7.80 - 7.82 (1H, dd) , 7.993 - 7.999 (1H, d) , 8.61 - 8.63 (2H, m) , 8.73 (1H, s) , 9.80 (1H, s) , 10.51 - 10.53 (3H, m) . 2-Dietilaminometil-4- (6-fenil-pteridin-4-ilamino) -fenol Rendimiento del 94.3 por ciento. Pureza del 98.8 por ciento mediante ELSD . Espectrometría de Masa [ES+] =402.0. ¾-RMN (DMSO-d6) 1.28 - 1.31 (6H, t) , 3.11 - 3.16 (4H, m) , 4.25 - 4.26 (2H, d) , 7.07 - 7.09 (1H, d) , 7.58 - 7.63 (3H, m) , 7.75 - 7.77 (1H, dd) , 7.89 - 7.90 (1H, d) , 8.57 - 8.59 (2H, m) , 8.67 (lH,s), 9.81 (1H, s), 10.39 (1H, s) , 10.5 (1H, s) . 5- (6-fenil-pteridin-4-ilamino) -quinolin-8-ol, sal de clorhidrato Rendimiento del 79.9 por ciento. Pureza del 85 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 367.7. -"-H-RM (DMS0-d6) 7.39 - 7.40 (1H, m) , 7.61 - 7.72 (3H, m) , 7.73 - 7.77 (2H, m) , 8.60 - 8.67 (4H, m) , 9.01 - 9.02 (1H, m) , 9.92 (1H, s) , 11.58 (1H, br . s.) . Bencil- (6-fenil-pteridin-4-il) -amina Rendimiento del 50.5 por ciento. Pureza del 95.2 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 314.2. ¾-RMN (MeOH-d4) 4.87 (2H, s) , 7.24 - 7.26 (1H, m) , 7.30 -7.33 (2H, m) , 7.43 - 7.44 (2H,m) , 7.51 - 7.54 (3H, m) , 8.30 -8.32 (2H, m) , 8.58 (1H, s) , 9.56 (1H, s) . 4- [ (6-fenil-pteridin-4-ilamiiio) -metil] -bencen-1, 2-diol Rendimiento del 39.8 por ciento. Pureza del 100 por ciento mediante LC/MS (230) . Espectrometría de Masa [ES+] 346.2. ^-H-RMN (DMS0-d6) 5.56 (2H, s) , 6.68 - 6.70 (1H, d) , 6.75 -6.77 (1H, dd) , 6.875 - 6.879 (1H, d) , 7.62 - 7.64 (3H, m) , 8.53 -8.55 (2H, m) , 8.97 (1H, s) , 9.12 (1H, s) , S .24 (1H, s) , 9.89 (1H, s) , 10.48 (1H, s) , 10.54 (1H, s) . Indan-2-il- ( 6 - fenil-pteridin- - il) -amina Rendimiento del 53.9 por ciento. Pureza del 96.6 por ciento mediante LC/MS. Espectrometría de Masa [ES+] = 340.2. ¾-RMN (DMSO-d6) 3.21 - 3.26 (2H, dd) , 3.35 - 3.40 (2H, dd) , 5.13 -5.18 (1H, m) , 7.17 - 7.19 (2H, m) , 7.25 - 7.27 (2H, m) , 7.55 -7.59 (3H, m) , 8.47 - 8.49 (2H, m) , 8.65 (1H, s) , 8.94 - 8.96 (1H, d) , 9.72 (1H, s) . (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] - (6-fenil-pteridin-4-il) -amina Rendimiento del 66.5 por ciento. Pureza del 95.5 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 388.2. ¾-RMN (MeOH-d4) 2.98 - 3.01 (2H, t) , 3.76 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.90 - 3.93 (2H, t) , 6.85 - 6.88 (2H, m) , 6.93 - 6.93 (1H, m) , 7.55 - 7.57 (3H, m) , 8.27 - 8.29 (2H, m) , 8.58 (1H, s) , 9.56 (1H, s) . Sxntesis de 7-fenil-pteridin-4-il-aminas 4 -sustituidas 4- (4-amino-pteridin-7-il) -fenol Se agregó NaOH acuoso 1N a una suspensión de 1.33 g (5.95 milimoles) de sulfato de 4 , 5 , 6-triamino-pirimidina en 20 mi de agua, hasta que el pH alcanzó 8. A esta solución se le agregó una solución de 1.0 g (5.95 milimoles) de 4-hidroxifenilglioxal en 20 mi de metanol. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas. Se observó la formación de un precipitado amarillo. Éste se recolectó, se lavó con 20 mi de agua, 20 mi de metanol, 45 mi de dietil-éter 3 veces, y se secó al vacío para dar 1.513 g del producto como un sólido amarillo claro. Rendimiento del 100 por ciento. Pureza del 97.5 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+]=. ¾-RMN (DMS0-d6) 6.95 - 6.98 (2H, d) , 8.31 (1H, br.s.) , 8.19 (1H, br.s.), 8.21 - 8.24 (2H, d) , 8.51 (1H, s) , 9.34 (1H, s) . Procedimiento General Se suspendieron 239.2 mg (1.0 milimoles) de 4- (4-amino-pteridin-7-il) -fenol en 3 mi de amina, y se agregaron 194.2 mg (2.0 milimoles) de ácido sulfámico a esta mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 160°C-180°C durante 18 horas. Luego se enfrió a temperatura ambiente, y se disolvió en 5 a 10 mi de metanol. La solución de metanol se agregó por goteo a 45 mi de dietil-éter, la mezcla se puso en vórtex y se centrifugó. El solvente se decantó, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación. 4- (4-bencilamino-pteridin-7-il) -fenol Rendimiento del 79 por ciento. Pureza del 98.5 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 330.2. ¾-RM (DMS0-d6) 4.77 - 4.78 (2H, d) , 6.97 - 6.98 (2H, d) , 7.24 - 7.26 (1H, m) , 7.30 - 7.33 (2H, m) , 7.43 - 7.44 (2H, m) , 8.23 - 8.24 (2H, d) , 8.58 (1H, s) , 9.37 (lH,s). (6-fenil-5, 6,7, 8- tetrahidro-pteridin-4 -il) -aminas y (7-fenil-5,6,7, 8- etrahidro-pteridin-4-il) -aminas sustituidas Procedimiento General A una solución agitada de la pteridina (5.0 milimoles) en 15 mi de metanol seco, se le agregó borohidruro de sodio (5 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se neutralizó con ácido acético. El solvente se removió al vacío, y el residuo se lavó con agua, metanol frío, dietil-éter, y se secó al vacío. El sólido resultante se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa . Pteridinas 6 , 7 -disustituidas; Método A.
Método B La piridina o pirimidina se hace en la base libre con carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o hidróxido de sodio, en sólido o en solución, mediante la utilización de la cantidad correcta en equivalentes para neutralizar el ácido, o mediante el ajuste del pH hasta neutro a ligeramente básico (aproximadamente 7 a 9) . Se agrega el bencilo o el glioxal, y la solución se calienta durante 1 a 5 horas. La base libre formada se precipita de la solución, y se lava sucesivamente con agua, metanol, y luego éter. El sólido se seca en un desecador al vacío. Esta reacción se llevó a cabo mediante el método A, utilizando 23.5 mg de la pirimidina y 22.5 mg de piridilo. La mezcla de reacción se calentó durante 1 hora. El producto se precipitó en 5 mi de EtOAc-éter, 1:1, se filtró, y se lavó con 50 mi de éter. M+H Calculado y Encontrado: 400. 6,7 -bis (3 -hidroxifenil) -pteridin-2 , 4 -diamina Un recipiente de reacción de 5 mi con un aspa de agitación y una tapa de Teflon, se cargó con 3 , 31 -dihidroxibenci-lo (Midori Kagaku Co. Ltd.; 121 mg; 0,500 milimoles) y 0.700 mi de m-cresol (Acros) , lo cual da una solución amarilla opaca al calentarse a aproximadamente 50 °C. La solución clara se trata con sulfato de 2 , 4 , 5 , 6-tetra-amino-pirimidina (Aldrich; 119 mg; 0.500 milimoles; 1.00 equivalentes), el cual es insoluble en la solución de la reacción a temperatura ambiente, y entra en solución al calentarse a aproximadamente 200 °C, para dar una solución verdosa oscura casi completamente homogénea en aproximadamente 30 a 45 minutos. El calentamiento entre 200°C y 220°C durante 1.5 horas adicionales, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente, y la precipitación mediante vertido en 40 mi de dietil-éter anhidro, dieron como resultado un precipitado amarillo verdoso. El sólido se centrifugó, el sobrenadante se decantó, el precipitado sólido se lavó con 40 mi de dietil-éter 5 veces, y se secó en un desecador al vacio para dar 0.275 g (124 por ciento)1 de un sólido amarillo-verde. La única impureza mayor obvia es el solvente de reacción, m-cresol. MS (M+H+ : Calculado 347; Encontrado 347) . En el caso de que se requiera la 6 , 7-bis (3 -hidroxi-fenil) -pteridin-2 , 4-diamina purificada, el 3 - [2 , 4-diamino-6- (3 -hidroxifenil) teridin-7-il] -fenol crudo se puede disolver en metanol, y se puede agregar una solución acuosa de 2.0 a 2.2 equivalentes de bicarbonato de sodio (o un exceso de bicarbonato de sodio) para neutralizar el ácido, asegurándose de que el pH sea de entre 6 y 8 para asegurar la base libre. La base libre se precipita de la mezcla de metanol-agua dentro de unos cuantos segundos. En el caso de que no se presente la precipitación, un exceso de metanol asegura la precipitación. El sólido amarillento se puede aislar y lavar con mezclas de acetonitrilo-agua o isopropanol-agua, y luego con metanol-éter, y después éter (3 veces) . El producto se seca y se almacena como la base libre, 6, 7-bis (3-hidroxi-fenil) -pteridin-2 , -diamina . En el caso de que se requiera el sulfato purificado, la base libre se protona en MeOH mediante la adición de ácido sulfúrico acuoso concentrado (1.0 equivalentes) a una pasta acuosa del compuesto en MeOH. El producto protonado homogéneo se precipita mediante la adición de éter al metanol . 6-piridin-2-il-7-piridin-3-il-pteridin-4-amina, sal de sulfato Un recipiente de reacción de 5 mi con un aspa de agitación y tapa de Teflon, se cargó con piridilo (22.5 mg) y 0.500 mi de m-cresol (Acros) , lo cual da una solución amarilla opaca al calentarse a aproximadamente 50°C. La solución clara se trata con sulfato de 2 , , 5-triaminopirimidina (Aldrich; 23.5 mg) , el cual es insoluble en la solución de la reacción a temperatura ambiente, y entra en solución al calentarse a aproximadamente 200°C, para dar una solución oscura casi completamente homogénea en aproximadamente 30 a 45 minutos. El calentamiento entre 200°C y 220°C durante 0.5 horas adicionales, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente, y la precipitación mediante vertido en 40 mi de dietil-éter anhidro, dio como resultado un precipitado amarillo opaco. El sólido se centrifugó, el sobrenadante se decantó, el precipitado sólido se lavó con 40 mi de dietil-éter 4 veces, y se secó en un desecador al vacio para dar un sólido amarillo. MS ( +H+ : Calculado 302; Encontrado 302). 6, 7 -bis (3 , 4-dihidroxifenil) teridin-2 , -diol Un recipiente de reacción de 5 mi con un aspa de agitación y una tapa de Teflon, se cargó con 3 , 3 ' , 4 , 4 ' -tetrahi- droxibencilo (137 mg; 0.500 milimoles) y 1.00 mi de m-cresol (Acros) , lo cual da una pasta acuosa amarilla-castaña al calentarse a aproximadamente 50°C. La suspensión se trata con sulfato de 5 , 6-diamino-2 , 4-dihidroxipirimidina (120 mg; 0.500 milimoles; 1.00 equivalentes), el cual es insoluble en la solución de la reacción a temperatura ambiente, y no entra en solución al calentarse a aproximadamente 200 °C, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente, y precipitación mediante vertido en 40 mi de dietil-éter anhidro en un precipitado amarillo claro. El sólido se centrifugó, el sobrenadante se decantó, el precipitado sólido se lavó con 40 mi de dietil-éter 4 veces, y se secó en un desecador al vacío para dar un sólido amarillo. MS (M+H+ : Calculado 381; Encontrado 381) . 6,7-bis (3 -hidroxifenil) (-pteridin-2,4-diamina, sal de diclorhidrato Una botella ámbar de 125 mi con una barra de agitación y un septo, se cargó con 6, 7-bis (3-hidroxi-fenil) -pteridin-2 , 4-diamina cruda (135 mg; 0.304 milimoles) y 5 mi de metanol . A la solución verde-castaña oscura resultante se le agregó resina Amberlite (Cl~) (GFS Chemical; 5.20 g) . La mezcla heterogénea se agitó suavemente durante aproximadamente 1S horas con un aclaramiento visual aparente de la solución. La solución se filtró para remover las perlas de resina, las cuales se enjuagaron con 8 mi de MeOH 5 veces . La solución castaña clara se concentró sobre un evaporador giratorio para dar 133 mg de un aceite castaño oscuro. El aceite se volvió a disolver en aproximadamente 2 mi de MeOH, y se agregó a 40 mi de dietil-éter, para dar un precipitado amarillo floculento que se aisló mediante centrifugación y decantación del sobrenadante. El sólido se lavó con 40 mi de dietil-éter 4 veces, y se secó en un desecador al vacio para dar un producto amarillo verdoso (94.0 mg; 0.246 milimoles; 81 por ciento por dos pasos) . Pureza del 98 por ciento LC/MS (230 DAD). Espectrometría de Masa [ES+] = 347.7. ¾- M (DMSO-d6) 6.78 - 6.87 (4H, m) , 6.92 - 6.95 (2H, m) , 7.12 - 7.16 (2H, m) , 7.82 (1H, br.s), 8.68 (1H, br.s), 9.15 (1H, s) , 9.25 (1H, s) , 9.58 (1H, s) , 9.72 (1H, s) . Análisis C, N: C18H16C12N602 (Calculado: C, 51.56 ; N, 20.04 ; Encontrado: C, 51.64; N, 19.93) . Método B B = H or NH2 6 , 7-bis (3 -hidroxifenil) -pteridin-2 , 4-diamina Se agregaron 4.76 g (20.0 milimoles) de sulfato de 2 , 4 , 5 , 6-tetra-amino-pirimidina en pequeñas porciones, a una solución de 3.36 g (40.0 milimoles) de bicarbonato de sodio en 100 mi de agua con agitación vigorosa. Se observó un enérgico desprendimiento de C02. La suspensión resultante se calentó a 80°C, y se agregaron 4.84 g (20.0 milimoles) de 3 , 3 ' -dihidroxi-bencilo a la mezcla. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas, en cuyo punto, se formó un precipitado amarillo brillante en abundancia. El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego con metanol, seguido por dietil-éter, y se secó al vacío para dar 6.46 g (rendimiento del 93.3 por ciento) de un sólido amarillo brillante. Pureza del 98.10 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 347.7. 1H-RMN (DMSO-d6) 6.64 (2H, br.s.), 6.69 - 6.82 (4H, m) , 6.86 - 6.89 (2H, m) , 7.06 - 7.11 (2H, m) , 7.57 (1H, br.s), 7.65 (1H, br.s), 9.38 (1H, s) , 9.49 (1H, s) . 6, 7-bis (3 -hidroxifenil) -pteridin-2/4-diamina, sal de metan-sulfonato Se agregaron 2.66 g (7.68 milimoles) de 6, 7-bis (3- idroxifenil) -pteridin-2 , 4-diamina a una solución de 1.55 g (16.13 milimoles) de ácido metansulfónico en 20 mi de MeOH con agitación. La pteridina se disolvió inmediatamente para dar una solución verdosa oscura. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó por goteo a 400 mi de dietil-éter con agitación vigorosa. El precipitado amarillo formado se recolectó, se lavó repetidamente con éter, y se secó al vacio para dar 3.36 g (rendimiento del 99.1 por ciento) del producto como un polvo amarillo claro. Pureza del 95.5 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 347. ¾-RMN (MeOH-d4) 2.71 (3H, s) , 6.80 - 6.85 (2H, m) , 6.90 - 6.92 (2H, m) , 6.95 (1H, m) , 7.00 (1H, m) , 7.12 - 7.16 (2H, m) . 6, 7-bis (3 -hidroxifen.il) -pteridin-2 , 4 -diamina, sal de dibromhidra-to La sal se hace formando una solución de metanol que contenga HBr, utilizando metanol y bromuro de acetilo (10 equivalentes a 12 equivalentes) a -78 °C, y agregando la base libre a esta solución, de tal manera que la concentración de la solución resultante quede debajo de 0.4 M. La solución amarilla clara se agita durante aproximadamente 30 a 60 minutos, se concentra mediante evaporación giratoria para obtener un sólido amarillo, y luego se lava con éter, o con éter-hexanos , y se seca en un desecador al vacío.
Pureza del 98.8 por ciento mediante LC/MS (230 DAD). Espectrometría de Masa [ES+] = 347. ¾-RMN (MeOH-d4) 6.81 - 6.86 (2H, m) , 6.92 - 6.95 (2H, m) , 6.96 - 7.01 (2H, m) , 7.13 - 7.18 (2H, m) . Análisis elemental; Calculado: C, 42.54; H, 3.17; N, 16.54; Encontrado: C, 43.11; H, 3.47; N, 16.47. 6,7 -bis (3 -hidroxifeni) -pteridin-4 -ilamina Se agregaron 2.23 g (10.0 milimoles) de sulfato de 4 , 5 , 6-triaminopirimidina en pequeñas porciones a una solución de 1.68 g (20.0 milimoles) de bicarbonato de sodio en 50 mi de agua con agitación vigorosa. Se observó un enérgico desprendimiento de-C02. La suspensión resultante se calentó a 80°C, y se agregaron 2.42 g (10 milimoles) de 3 , 31 -dihidroxibencilo a la mezcla. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1 hora, durante cuyo tiempo, los materiales de partida se disolvieron completamente, y el producto se precipitó como un sólido amarillo claro. El precipitado se recolectó, se lavó con agua, luego con metanol, seguido por dietil-éter, y se secó al vacío para dar 3.14 g (rendimiento del 94.8 por ciento) del producto como un sólido amarillo claro. Pureza del 100 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 332.8. ¾-RM (DMS0-d6) 6.77 - 6.83 (3H, m) , 6.91 - 6.92 (1H, d) , 6.90 - 6.99 (2H, m) , 7.11 - 7.15 (2H, m) , 8.17 (1H, br.s), 8.25 (1H, br.s.), 8.56 (1H, s) , 9.55 (2H, br.s) . 6 , 7 -bis (3 -hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina, sal de clorhidrato Se suspendieron 4.4 g (13.27 milimoles) de 6,7-bis(3-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina en 35 mi de MeOH. A la suspensión se le agregó una solución de 2.61 g de HCl acuoso (26.55 milimoles, 12.1 N) en 5 mi de MeOH. La mezcla de reacción se hizo homogénea dentro de 5 minutos de agitación. Se dejó agitándose durante 30 minutos, y luego se agregó por goteo a 400 mi de dietil-éter con agitación vigorosa. El precipitado resultante se recolectó, se lavó repetidamente con éter, y se secó al vacío para dar 4.62 g (rendimiento del 9 .7 por ciento) del producto como un sólido amarillo brillante. Pureza del 98.3 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 332.8. ¾-RMM (MeOH) 6.88 - 6.90 (2H, m) , 6.99 - 7.02 (2H, m) , 7.04 -7.08 (2H, m) , 7.17 - 7.20 (2H, m) , 8.79 (1H, s) . 6 , 7 -bis (3 -hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina, sal de metansulfonato Se agregaron 1.308 g (13.63 milimoles) de ácido metansulfónico en 10 mi de MeOH, a la suspensión de 2.15 g (6.48 milimoles) de 6, 7-bis (3 -hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina en 10 mi de MeOH. La mezcla se hizo homogénea y de un color rojo-naranja. Se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó por goteo a 400 mi de dietil-éter con agitación vigorosa. El precipitado amarillo formado se recolectó, se lavó con dietil-éter, y se secó al vacío para dar 2.69 g (rendimiento del 97.11 por ciento) del producto como un polvo amarillo claro. Espectrometría de Masa [ES+] = 332.8. ¾-RMN (MeOH-d4) 2.70 (3H, s) , 6.86 - 6.90 (2H, m) , 6.99 -7.01 (2H, m) , 7.04 - 7.08 (2H, m) , 7.16 - 7.21 (2H, m) , 8.80 (1H, s) . 6, 7 -bis (4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina Se disolvieron 1.5 milimoles de la sal de sulfato (sal de sulfato de 6 , 7-bis (4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina como un complejo de 1:1 con m-cresol) en 10 mi de una solución de 1:1 de MeOH/H20. Se agregan a esta solución 2.0 equivalentes de NaHC03 sólido. Se observó un enérgico desprendimiento de C02, y se empezó a formar un precipitado amarillo claro en aproximadamente 10 a 15 minutos de agitación. La mezcla se dejó agitándose durante la noche, y se formó un precipitado amarillo en abundancia. Se agregaron 20 mi de agua, el precipitado formado se filtró, se lavó dos veces con agua para remover el Na2S04, se lavó con MeOH frió, se lavó repetidamente con Et20, y se secó al vacio para dar el producto en un rendimiento del 81.3 por ciento sobre dos pasos (reacción en m-cresol y síntesis de base libre) . Pureza del 95.5 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 332.8. ^- MN (DMSO-d6) 6.72 - 6.76 (4H, dd) , 7.35 -7.42 (4H, dd) , 8.06 (1H, br.s), 8.14 (1H, br.s), 8.50 (1H, s) , 9.77 (1H, br.s), 9.87 (1H, br.s). 6 , 7 -bis (4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina, sal de sulfato Se agregaron 1.97 g de 6, 7-bis (4-hidroxi-fenil) -pteridin-4-ilamina a una solución de 0.585 g de ácido sulfúrico concentrado en 50 mi de MeOH. La mezcla homogénea se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se agregó por goteo a 400 mi de dietil-éter. El precipitado naranja formado se recolectó, se lavó repetidamente con éter, y se secó al vacio para dar 2.36 g (rendimiento de. 92.5 por ciento) del producto como un polvo esponjoso naranja claro. Pureza del 100 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 332.8. ¾-RM (MeOH-d4) 6.77 - 6.80 (4H, m) , 7.48 - 7.53 (4H, m) , 8.73 (1H, s) . ^RM (DMSO-d6) 6.76 - 6.81 (4H, dd) , 7.41 -7.47 (4H, dd) , 8.84 (1H, s) , 9.85 (1H, s) , 10.01 (1H, s) , 9.94 (1H, br.s), 10.15 (1H, br. s) . 6 , 7-bis (3 , 4-dihidroxifenil) -pteridin-2 , 4 -diamina Se disolvieron 105.0 mg (0.253 milimoles) de la sal de diclorhidrato de 6 , 7-bis (3 , 4-dihidroxifenil) -pteridin-2 , 4-diamina en 3 mi de agua, y se agregaron a esta solución 42.53 mg de NaHC03 sólido. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se formó una pasta acuosa de un precipitado amarillo, se centrifugó, y el solvente se decantó. El residuo amarillo oscuro se disolvió en 3 mi de MeOH, y se agregó por goteo a 40 mi de dietil-éter. El precipitado amarillo formado se recolectó, se lavó con éter, y se secó al vacío para dar 92.5 mg (rendimiento del 95.5 por ciento) del producto como un polvo esponjoso amarillo. Pureza del 97 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [M+H+] = 379.3. ¾-RMN (MeOH-d4) 6.68 -6.73 (2H, dd) , 6.79 - 6.81 (1H, dd) , 6.84 - 6.86 (1H, dd) , 6.93 (1H, d) , 7.03 (1H, d) . 6,7-bis(3, 4-dihidroxifenil) -pteridin-2 , 4-diamina, sal de diclorhidrato Espectrometría de Masa [ES+] = 379.8. ¾-RMN (MeOH-d4) 6.70 (1H, d) , 6.75 (1H, d) , 6.88 (1H, dd) , 6.93 (1H, dd) , 6.95 (1H, d) , 7.08 (1H, d) .
Sal de clorhidrato de 6,7-bis (3,4-dihidroxifenil) -pteridin-4-ilamina o sal de clorhidrato de 4- [4-amino-6- (3 , 4-dihidroxi-fenil)pteridin-7-il] bencen-1, 2-diol Un recipiente de reacción de 5 mi con un aspa de agitación y una tapa de Teflon, se cargó con 3 , 3 ' , 4 , 4 ' -tetrahi-droxibencilo (Midori Kagaku Co. Ltd.; 548 mg; 2.00 milimoles) , sulfato de 4 , 5 , 6-triamono-pirimidina, y 3.00 mi de m-cresol. La mezcla heterogénea se calentó, primero se hizo naranja mientras se disolvía a 150°C, y luego, al calentarse de 200°C a 220°C durante aproximadamente 2 horas, se convirtió en una solución roja sangre oscura. La solución transparente se calienta durante 30 minutos adicionales, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente, y la precipitación mediante vertido en 40 mi de dietil -éter anhidro dio como resultado un precipitado rojo-naranja oscuro. El sólido se centrifugó, se lavó con 40 mi de dietil-éter 5 veces, y se secó en un desecador al vacio para dar 1.20 g (128 por ciento)1 de un sólido naranja-rojo. La única impureza mayor obvia es el solvente de reacción, m-cresol. Espectrometría de Masa [ES+] = 364.8. ¾-RMN ( eOH-d4) 6.73 (1H, d) , 6.78 (1H, d) , 7.00 - 7.02 (2H, dd) , 7.07 (1H, d) , 7.16 (1H, d) , 8.71 (1H, s) . 6, 7 -bis (3, -dihidroxifenil) -pteridin-4-ilamina 64- [4-amino-6- (3 , 4-dihidroxifenil) teridin-7-il] benceno-1, 2-diol Espectrometría de Masa [ES+] = 364.8. ¾-RMN (MeOH-d4) 6.70 - 6.75 (2H, dd) , 6.91 - 6.95 (2H, dd) , 7.03 (1H, d) , 7.12 (1H, d) , 8.49 (1H, s) . ¾-RMN (D SO-d6) 6.63 - 6.68 (2H, dd) , 6.74 - 6.76 (1H, dd) , 6.85 - 6.87 (1H, dd) , 7.00 (1H, d) , 7.06 (1H, d) , 7.93 (2H, br.s), 8.47 (lH,s). Sal de metansulfonato de 6 , 7 -bis (3 , 4-dihidroxifenil) -pteridin-4 -ilamina ó sal de metansul onato de 4- [4-amino-6- (3 , 4-dihidroxifenil) -pteridin-7 - il] benceno-1,2 -diol Pureza del 98.07 por ciento mediante LC/MS (230 DAD). Espectrometría de Masa [ES+] = 364.8. ¾- MN (MeOH- d4) 2.69 (3H, s) , 6.73 - 6.79 (2H, dd) , 7.00 - 7.04 (2H, dd) , 7.08 (1H, d) , 7.17 (1H, d) , 8.81 (1H, s) . 4- (2,4-diaminopteridin-6-il) fenol Un matraz de recuperación de 50 mi adaptado con una barra de agitación, un condensador de reflujo, y un manto de calentamiento, se cargó con 1 milimol de cada uno de clorhidrato de hidroxilamina y 4-hidroxifenilglioxal . Las sustancias se disolvieron en metanol (5 mi) . A esta solución amarilla, se le agregó el sulfato de 2 , 4 , 5 , 6-tetraminopirimidina y 200 mi de agua. La solución heterogénea se calentó a reflujo durante 2 horas. Se formó un precipitado amarillo. La solución se enfrió, la mezcla de reacción se hizo ligeramente básica con NaOH (4 M, acuosa) a un pH de aproximadamente 8. La base libre precipitada se aisló y se lavó en secuencia con agua (40 mi, 2 veces), metanol (40 mi, 1 vez), y. éter (40 mi, 1 vez), y se secó en un desecador al vacío.
Un recipiente de reacción de 5 mi con un aspa de agitación y una tapa de Teflon, se cargó con bencilo (420 mg; 2.00 milimoles) y 2.00 mi de m-cresol (Acros) , el cual da una solución amarilla opaca al calentarse a aproximadamente 50 °C. La solución clara se trata con sulfato de 5, 6-diamino-2 , 4-dihidroxi-pirimidina (Aldrich; 482 mg; 2.00 milimoles; 1.00 equivalentes), el cual es insoluble en la solución de reacción a temperatura ambiente, y entra en solución al calentarse a aproximadamente 200°C, para dar uña solución oscura casi completamente homogénea en aproximadamente 30 a 45 minutos. El calentamiento entre 200°C y 220°C durante 1.5 horas adicionales, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente, y la precipitación mediante vertido en 40 mi de dietil-éter anhidro, dieron como resultado un precipitado amarillo opaco. El sólido se centrifugó, el sobrenadante se decantó, el precipitado sólido se lavó con 40 mi de dietil-éter 4 veces, y se secó en un desecador al vacío, para dar 960 mg (99 por ciento) de un sólido amarillo. MS (M+H+ : Calculado 317; encontrado 317) . 4, (2 , 4-diamino-pteridin- 6-il) -fenol (M+H)+ Calculado y Encontrado 255; LC (UV-PDA 230 nanómetros) pureza del 98 por ciento; ¾-RMN (500 MHz; DMSO-d6) : d'9.89 (br s, 1 H) , 9.24 (s, 1 H) , 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.70 (br. s, 1 H) , 7.65 (br. s, 1 H) , 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 6.57 (br s , 2 H) . 2, 3 -difenil-pirido [3,4-b]pirazin-8-ilamina, sal de clorhidrato 60.0 mg (0.37 milimoles) de clorhidrato de 3,4,5-triaminopirimidina y 86.3 mg (0.41 milimoles) de bencilo, se calentaron a 190°C en 1.0 mi de m-cresol durante 1 hora. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se mezcló con 35 mi de dietil-éter. El precipitado castaño formado se recolectó, se lavó repetidamente con éter, y se secó al vacio para dar 51.1 mg (rendimiento del 45.8 por ciento) del producto como un polvo castaño. Espectrometría de Masa [M+H+] = 299.2. 1H-RMN ( eOH-d4) 7.38 - 7.41 (3H, m) , 7.45 - 7.49 (3H, m) , 7.58 - 7.60 (2H, m) , 7.66 - 7.68 (2H, m) , 8.05 (1H, s) , 8.85 (1H, s) . 2 , 3 -bis (4 -hidroxifen.il) -pirido [3 , 4-b] pirazin-8-ilartiina, sal de clorhidrato 60.0 mg (0.37 milimoles) de clorhidrato de 3,4,5-triaminopirimidina y 99.6 mg (0.41 milimoles) de 4, 41 -dihidroxi-bencilo, se calentaron a 190°C en 1.0 mi de m-cresol durante 1 hora. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con 35 mi de dietil-éter. El precipitado castaño formado se recolectó, se lavó repetidamente con éter, y se secó al vacio para dar 91.3 mg (rendimiento del 66.6 por ciento) del producto como un polvo verde oscuro. Espectrometría de Masa [M+H+] 331.4. ¾-RMN (MeOH-d4) 6.78 - 6.81 (4H, d) , 7.49 - 7.51 (2H, d) , 7.60 - 7.62 (2H, d) , 7.95 (1H, s), 8.71 (1H, s) . 2 , 3 -bis (3 , 4-dihidroxifenil) -pirido [3 , 4 -b] pirazin- 8 - ilamina, sal de clorhidrato 60 mg (0.37 milimoles) de clorhidrato de 3,4,5-triaminopiridina y 112.6 mg (0.41 milimoles) de 3, 3 ',4, 4'- tetrahidroxibencilo, se disolvieron en 1 mililitro de m-cresol. La mezcla de reacción se calentó a 190°C durante 1 hora, en cuyo punto, la mezcla se hizo homogénea y de un color castaño oscuro. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se mezcló con 35 mi de dietil-éter. El precipitado castaño formado se puso en vórtex, se recolectó, se lavó repetidamente con dietil-éter, y se secó al vacio para dar 111.0 mg (rendimiento del 82 por ciento) del producto. Espectrometría de Masa [M+H+] = 363.2. ¾-??? (MeOH-d4) 6.76 - 6.78 (2H, d) , 6.98 - 7.00 (1H, dd) , 7.11 (1H, dd) , 7.13 (1H, d) , 7.21 (1H, dd) , 7.94 (1H, s) , 8.68 (1H, s) . 2 , 3 -bis (3 -hidroxifen.il) -pirido [3 , 4-b] pirazin- 8 - ilamina, sal de clorhidrato 60.0 mg (0.37 milimoles) de clorhidrato de 3,4,5-triaminopirimidina y 99.6 mg (0.41 milimoles) de 3 , 3 ' -hidroxiben-cilo, se calentaron a 190°C en 1.0 mi de m-cresol durante 1 hora. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con 35 mi de dietil-éter. El precipitado castaño formado se recolectó, se lavó repetidamente con éter, y se secó al vacio para dar 93.9 mg (rendimiento del 68.5 por ciento) del producto como un polvo castaño verdoso. Espectrometría de Masa [M+H+] = 331.4. ¾-RM (MeOH-d4) 6.88 - 6.91 (2H, m) , 6.99 - 7.01 (1H, m) , 7.07 -7.10 (2H, m) , 7.13 - 7.14 (1H, m) , 7.18 - 7.22 (2H, m) , 8.03 (1H, s) , 8.82 (1H, s) . 2 , 3 -bis (3 -hidroxifenil) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-ilamina, sal de diclorhidrato 197.0 mg (1.0 milimoles) de diclorhidrato de 2,3,6-triaminopirimidina y 242.4 mg (1.0 milimoles) de 3 , 3 ' -dihidroxi-bencilo, se disolvieron en 3.0 mi de una mezcla de 1:1 de dioxano-agua . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas, y luego el solvente se removió al vacío. El sólido verdoso resultante se disolvió en 3 mi de MeOH, y esta solución se agregó a 40 mi de dietil-éter con agitación vigorosa. El precipitado formado se recolectó, se lavó con dietil-éter, y se secó al vacío para dar 342.9 mg (rendimiento del 85.0 por ciento) del producto como un polvo verde claro. Pureza del 99.0 por ciento mediante LC/MS (230 DAD). Espectrometría de Masa [ES+] = 331.8. ¾-RM (MeOH-d4) 6.83 -6.85 (2H, m) , 6.88 - 6.90 (1H, m) , 6.95 - 6.97 (2H, m) , 7.02 - 7.03 (1H, m) , 7.14 - 7.18 (2H, m) , 7.36 - 7.38 (1H, d) , 8.43 - 8.46 (1H, d) . 2, 3-bis (4 -hidroxifen.il) -pirido [2, 3-b] pirazin-6-ilamina, sal de diclorhidrato 1.97 g (10.0 milimoles) de diclorhidrato de 2,3,6-triaminopirimidina ? 2.42 g (10.0 milimoles) de , 4 ' -dihidroxi-bencilo se disolvieron en 30 mi de una mezcla de 1:1 de dioxano-agua. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 6 horas, y luego se destiló el solvente. El sólido castaño oscuro resultante se suspendió en 20 mi de MeOH, y esta suspensión se agregó a 400 mi de dietil-éter con agitación vigorosa. El precipitado castaño oscuro formado se recolectó, se lavó con dietil-éter, y se secó al vacío para dar 3.35 g (rendimiento del 83.1 por ciento) del producto como un polvo esponjoso castaño. Pureza del 92.6 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 331.8. ¾-RMN (MeOH-d4) 6.72 - 5.77 (4H, m) , 7.29 - 7.33 (3H, m) , 7.40 - 7.42 (1H, m) , 7.41 (1H, d) , 8.35 (1H, d) . Fosfato-éster de 4, 1 -dihidroxibencilo Un matraz de fondo redondo, de un cuello, de 50 mi, con una barra de agitación y un septo, se cargó con 4, 41 -dihidroxi-bencilo (512 mg; 2.11 milimoles; 1.00 equivalentes) y acetonitri-lo (8 mi) . A esta mezcla parcialmente disuelta se le agregó trietilamina (1.06 g; 14.9 milimoles; 7.06 equivalentes), dimetil-amino-piridina (DMA.P) (478 mg; 3.91 milimoles; 1.85 equivalentes), y diclorometano (DCM) como el co-solvente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, después de lo cual, se concentró mediante evaporación giratoria, para dar una pasta amarilla-blanca. Esta pasta oleosa se dividió entre bicarbonato de sodio (acuoso saturado) y diclorometano (DCM) . La capa acuosa se volvió a lavar con 5 mi de diclorometano 2 veces, seguido por extracción de los orgánicos combinados con 10 mi de HCl 1 M. La capa de diclorometano se secó (MgS04 anhidro) , se filtró, y se concentró mediante evaporación giratoria, para dar el material deseado como un aceite, amarillo claro ligeramente viscoso. El compuesto no requiere de ninguna purificación, pero se purifica fácilmente mediante cromatografía en columna utilizando DCM-EtOAc (1:1). El material purificado cromatográficamente es un aceite amarillo (911 mg; 89 por ciento) . 1H-RMN (500 MHz ; DMSO-d6) : d 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 4 H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 4.21 - 4.18 (m, 8 H), 1.28 (app t, J = 5.0 Hz, 12 H) . El compuesto se hizo mediante el método B en la síntesis de pteridina mediante la utilización de pirimidina y el fosfato-éster de 4 , ' -dihidroxibencilo .
El compuesto se purificó pasándolo a través de un tapón de sílice utilizando acetato de etilo. (M+H) + : calculado 604; encontrado 604. Pureza en LC del 96 por ciento (DAD a 230 nanómetros) . ¾-RMN (500 MHz; DMSO-d6); d 8.58 (s, 1 H) , 8.30 (br s, 2 H) , 7.58 (d, J = 6.8 Hz) , 7.54 (d, J = 6. 8 Hz, 2 H) , 7.23 (d, J = 8. 8 Hz, 2 H) , 7.20 (d, J = 8. 9 Hz, 2 H) , 4.17 - 4.14 (m, 8 H) , 1.26 (app t, J = 6. 9 Hz, 12 H) Fosfato-éster desprotegido El compuesto de dietil -éster anterior se desprotegió en acetonitrilo utilizando TMSBr. La reacción se terminó mediante la adición de agua, y luego concentración mediante evaporación giratoria y secado del sólido. 1H-RMN (500 Hz; metanol -d4) ; d 8.39 (s, 1 H) , 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) , 7.26 (d, J = 6.7 Hz, 2 H) , 6.31 (app t, J = 6.8 Hz, 4 H) . Fosfato-éster de piridopirazina 1H-RMN (500 MHz ; DMSO-d6) : d 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.24 (br s 2 H) , 7.17 (app t, J = 7.7 Hz, 4 H) , 7.10 (d, J =9.0 Hz, 1 H) 4.17 - 4.13 (m, 8 H) ; 1.26 (app t, J = 5.0 Hz, 12 H) . Fosfato-éster desprotegido Este compuesto se hizo de una forma similar al descrito anteriormente . 1H-RMN (500 MHz ; metanol-d4) ; d 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.24 (br s, 2 H) , 7.17 (app t, J = 7.7 Hz, 4 H) , 7.10 (d, J = 9.0, 2H) . Ester de pteridina de cadena larga El bencilo se modificó utilizando un cloruro de ácido con D AP como base en diclorometano . Luego el bencilo modificado se condensó con la pirimidina, para dar el siguiente producto. 4, (4-amino-pteridin-7 -il) -benceno-1, 2 -diol Este compuesto se hizo mediante la agitación de proporción de 1:1 del glioxal apropiado con la base libre de pirimidina en agua a un pH de 7 durante aproximadamente 3 horas . El producto se aisla mediante filtración de la base libre precipitada, lavado en secuencia con agua (40 mi, 2 veces), metanol (40 mi, 1 vez) , y éter (40 mi, 2 veces) , y secado en un desecador al vacío. 1H- MN (500 MHz ; DMSO-d6) : d 9.72 (s, 1 H) , 9.40 (br s, 1 H) , 9.28 (s, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 8.17 (br s, 1 H) , 8.12 (br s, 1 H) , 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.71 Hz, (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) . 4- (2,4-diamino-pteridiii-7-il) -benceno-1, 3 -diol Este compuesto se hizo mediante la agitación de una proporción de 1:1 del glioxal apropiado con la base libre de la pirimidina en agua a un pH de 7 durante aproximadamente 3 horas . El producto se aisla mediante filtración de la base libre precipitada, lavado en secuencia con agua (40 mi, 2 veces) , metanol (40 mi, 1 vez) , y éter (40 mi, 2 veces) , y secado en un desecador al vacío.
¾-RMN (500 Hz ; DMSO-d6) : d 8.71 (s, 1 H) , 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 7.56 - 7.53 (br s, 2 H) , 7.53 (dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 6.52 (br s, 2 H) . 4- (4-amino-pteridin-7-il) -fenol Este compuesto se hace mediante la agitación de una proporción de 1:1 del glioxal apropiado con la base libre de la pirimidina en agua a un pH de 7 durante aproximadamente 3 horas . El producto se aisla mediante filtración de la base libre precipitada, lavado en secuencia con agua (40 mi, 2 veces), metanol (40 mi, 1 vez), y éter (40 mi, 2 veces), y secado en un desecador al vacio.
¾-R (500 MHz; DMSO-d6) : d 10.2 (br s, 1 H) , 9.34 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) , 8.19 (br s, 1 H) , 8.13 (br s, 1 H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) . 4- (2,4-diamino-pteridin-7-il) -fenol Este compuesto se hace mediante la agitación de una proporción de 1:1 del glioxal apropiado con la base libre de la pirimidina en agua a un pH de 7 durante aproximadamente 3 horas. El producto se aisla mediante filtración de la base libre precipitada, lavado en secuencia con agua (40 mi, 2 veces), metanol (40 mi, 1 vez) , y éter (40 mi, 2 veces) , y secado en un desecador al vacio. ¾- (500 Hz; DMSO-d6) : d 10.0 (br S, 1 H) , 8.81 (s, 1 H) , 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.62 (br s, 1 H) , 7.55 (br s, 1 H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 6.57 (br s, 2 H) . 4 - fenil -pteridin- - il -amina Este compuesto se preparó mediante el calentamiento de acetato de amonio con la pirazina apropiada en ácido acético durante una hora. El producto se aisla mediante la concentración de la solución por medio de evaporación giratoria y lavado con éter .
¾-RMN (500 MHz ; DMSO-ds) : d 9.73 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.49 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.9 Hz, 2 H) , 8.46 (br s, 1 H) , 8.31 (br s, 1 H) , 7.60 - 7.55 (m, 3 H) . Procedimiento Experimental 4- [2 - (6 -fenil-pteridin-4 - ilamino) -etil] benceno-1, 2 -diol A una suspensión de clorhidrato de 3 -hidroxi-tiramina (189.6 mg, 1.0 milimoles) en 4 mi de ácido acético glacial, se le agregó N'~ (3-ciano-5-fenil-pirazin-2-il) -?,?' -dimetil-formamidina (251.3 mg, 1.0 milimoles) . La reacción se puso a reflujo durante 1.5 horas . El progreso de la reacción se monitoreó mediante LC/MS . Después de que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el ácido acético se removió al vacío. Se agregaron 5 mi de metanol al residuo resultante, y se trituró con una espátula hasta obtener una suspensión fina. Se agregaron 10 mi de una mezcla de 1:1 de acetonitrilo/agua a la suspensión. El sólido se centrifugó, se lavó con 20 mi de una mezcla de 1:1 de acetonitrilo/agua dos veces, 10 mi de metanol, 40 mi de dietil-éter, y se secó al vacío para dar el producto como un sólido amarillo verdoso. Rendimiento del 58.5 por ciento. Pureza del 96.9 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 360.5. ¾-RMN (DMSO-d6) 2.80-2.83 (ni, 2H) , 3.72 - 3.76 (m, 2H) , 6.52 - 6.54 (dd, 1H) , 6.65 - 6.67 (d, 1H) , 6.68 - 6.69 (d, 1H) , 7.56 - 7.61 (m, 3H) , 8.45 - 8.47 (m, 2H) , 8.63 (s, 1H) , 8.68 (br. s, 1H) , 8.80 (br. s, 1H) , 8.91 - 8.94 (t, 1H) , 9.72 (s, 1H) . UV Amax = 239, 209, 279. 4- [ (fenil-pteridin-4-ilamino) -metil] -benceno-1, 2 -diol A una suspensión de bromhidrato de 3 , 4-dihidroxi-bencilamina (220.1 mg, 1.0 milimoles) en 4 mi de ácido acético glacial, se le agregó ' - (3 -ciano-5-fenil-pirazin-2 -il) -N, N ' -dimetil-formamidina (251.3 mg, 1.0 milimoles) . La reacción se puso a reflujo durante 4 horas. El progreso de la reacción se monitoreó mediante LC/MS. Después de que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el ácido acético se removió al vacío. Se agregaron 5 mi de metanol al residuo resultante, y se trituró con una espátula hasta obtener una suspensión fina. La suspensión se agregó a 45 mi de dietil-éter. El sólido se centrifugó, se lavó con 45 mi de dietil-éter dos veces, y se secó al vacio para dar el producto como un sólido amarillo. El producto se purificó mediante HPLC de preparación, el producto mayor se recolectó, y el solvente se removió al vacio. Pureza del 99.6 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 346.5. 1H-RM (DMSO-d6) 5.56 (s, 2H) , 6.68 - 6.70 (d, 1H) , 6.75 - 6.77 (dd, 1H) , 6.87 - 6.87 (d, 1H) , 7.62 - 7.64 (m, 3H) , 8.53 - 8.55 (m, 2H) , 8.97 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 9'.24 (s, 1H) , 9.89 (s, 1H) , 10.48 (br. s, 1H) , 10.54 (br. s, 1H) . UV Xmax = 245, 278, 210. 2 , 3 -bis (3 , 4-dihidroxifenil) -pirado [2,3 -b] pirazin-6-alamina, sal de diclorhidrato 107.07 mg (1.0 milimoles) de diclorhidrato de 2,3,6-triaminopirimidina y 274.23 mg (1.0 milimoles) de 3, 3 ',4, 4'- tetrahidroxibencilo, se disolvieron en 4 mi de una mezcla de 1:1 de dioxano-agua . La reacción se puso a reflujo durante 8 horas. Luego el solvente se removió al vacío. El residuo amarillo oscuro se disolvió en 2 mi de metanol, y esta solución se agregó por goteo a 40 mi de dietil-éter. El precipitado amarillo oscuro formado se recolectó, se lavó con éter, y se secó al vacío para dar 370.0 mg (rendimiento del 85 por ciento) del producto. Pureza del 100 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 363.8. ¾-RM (MeOH-d4) 6.70 - 6.75 (2H, dd) , 6.81 -6.92 (2H, dd) , 6.96 - 7.07 (2H, dd) , 7.27 (1H, d) , 8.34 (1H, d) . 2,3 -bis (3 -hidroxifenil) quinoxalin-6-ilamina, sal de diclorhidrato 40.4 mg (0.206 milimoles) de diclorhidrato de 1,2,4-bencentriamina y 50 mg (0.20 milimoles) de 3 , 3 ' -dihidroxibencilo, se disolvieron en 2 mi de una mezcla de 1:1 de dioxano-agua. La reacción se puso a reflujo durante 3 horas. Luego el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en 2 mi de metanol, y esta solución se agregó por goteo a 40 mi de dietil-éter. El precipitado rojo oscuro formado se recolectó, se lavó con éter, y se secó al vacío para dar 69.8 mg (rendimiento del 92.6 por ciento) del producto. Pureza del 97.6 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] =330.8. ¾-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 6.81 - 6.87 (2H, m) , 6.96 - 6.98 (4H, m) , 7.10 (1H, m) , 7.13 - 7.16 (1H, t) , 7.28 - 7.31 (1H, t) , 7.56 - 7.58 (1H, m) , 8.04 - 8.06 (1H, d) . 2,3 -bis (4 -hidroxifenil) quinoxalin- 6-ilamina, sal de diclorhidrato 98.04 mg (0.5 milimoles) de diclorhidrato de 1,2,4-bencentriamina y 121.2 mg (0.5 milimoles) de 4 , 4 ' -dihidroxibenci-lo, se disolvieron en 2 mi de una mezcla de 1:1 de dioxano-agua . La reacción se puso a reflujo durante 3 horas. Luego se removió el solvente al vacío. El residuo se disolvió en 2 mi de metanol, y esta solución se agregó por goteo a 40 mi de dietil-éter. El precipitado rojo oscuro formado se recolectó, se lavó con éter, y se secó al vacío para dar 168.3 mg (rendimiento del 83.7 por ciento) del producto. Pureza del 98.7 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 330.8. ¾-RMN (500 MHz, MeOH-d4) 6.76 - 6.77 (2H, d) , 6.87 - 6.89 (2H, d) , 7.05 - 7.06 (1H, d) , 7.29 - 7.31 (2H, d) , 7.38 - 7.40 (2H, d) , 7.50 - 7.52 (1H, m) , 7.99 - 8.01 (1H, d) . 2 , 3 -bis (3 , -dihidroxifenil) guinoxalin- 6 -ilamina, sal de diclorhidrato 98.0 mg (0.5 milimoles) de diclorhidrato de 1,2,4- bencentriamina y 137.1 mg (0.5 milimoles) de 3 , 31 , 4 , 41 -tetrahi- droxibencilo, se disolvieron en 3 mi de MeOH. La reacción se puso a reflujo durante 6 horas. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó por goteo a 40 mi de dietil- éter. El precipitado rojo oscuro formado se recolectó, se lavó con éter, y se secó al vacío para dar 184.0 mg (rendimiento del 84.7 por ciento) del producto. Pureza del 97.7 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 362.8. -? ? (MeOH-d4) 6.73 - 6.75 (1H, d) , 6.78 - 6.80 (1H, m) , 6.88 - 6.89 (1H, m) , 6.94 - 6.97 (3H, m) , 7.03 (1H, d) , 7.49 - 7.51 (1H, dd) , 7.97 - 7.99 (1H, d) . Acido 2-hidroxi-5- (5-fenil-pteridin-4-ilamino) -bencen-sulfónico Rendimiento del 70.1 por ciento. Pureza del 83 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 396.8. ¾-RMN (DMS0-d6) 7.17 - 7.19 (1H, dd) , 7.58 - 7.63 (3H, m) , 7.80 - 7.82 (1H, dd) , 7.993 - 7.999 (1H, d) , 8.61 - 8.63 (2H, m) , 8.73 (1H, s) , 9.80 (1H, s) , 10.51 - 10.53 (3H, m) . 5- (6-fenil-pteridin-4-ilamino) -quinolin-8-ol, sal de clorhidrato Rendimiento del 79.9 por ciento. Pureza del 85 por ciento mediante LC/MS (230 DAD) . Espectrometría de Masa [ES+] = 367.7. ¾-RMN (DMS0-d6) 7.39 - 7.40 (1H, m) , 7.61 - 7.72 (3H, m) , 7.73 - 7.77 (2H, m) , 8.60 - 8.67 (4H, m) , 9.01 - 9.02 (1H, m) , 9.92 (1H, s) , 11.58 (1H, br.s.). Procedimiento General Esquema A: Esquema B: 1-óxido de 7-bromo-benzo [1, 2 , ] triazin-3 -ilamina La 4-bromo-2-nitro~fenilamina (2.48 g, 11.4 milimoles) se mezcló con cinamida (1.51 g, 36 milimoles) en un frasco de 20 mi. La mezcla se calentó a 100°C hasta que la mezcla se fundió totalmente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron 6.5 mi de HCl concentrado. La mezcla se calentó a 100 °C durante 40 minutos, y se enfrió en agua helada. Se agregaron cuidadosamente 6.5 mi de NaOH 14 M a la mezcla de reacción anterior. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de la filtración, el precipitado se lavó varias veces con agua, metanol, y dietil-éter, para remover el material de partida. Se obtuvieron 0.739 g del producto. Rendimiento: 27 por ciento. ESI-MS: [M+H]+, 241, 243, ¾-R N (DMSO-d6) : d 7.48 (d, J = 9.02 Hz, 1 H) , 7.89 (dd, Jx = 9.02 Hz, J2 = 2.14 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J = 2.14 Hz, 1 H) . 1-óxido de 7 -bromo-5-metil-benzo [1, 2 , 4] triazin-3 -ilamina La 4-bromo-2-metil-6-nitro-fenilamina (1 gramo, 4.33 milimoles) se mezcló con cinamida (0.5 g, 12 milimoles) y 5 g de HC1 de piridina en un frasco de 20 mi. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó cuidadosamente NaOH al 10 por ciento. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de la filtración, el precipitado se lavó varias veces con agua, acetona, y dietil-éter, para remover el material de partida. Se obtuvieron 0.4 g del producto. Rendimiento: 36 por ciento. ESI- S: [ +H]+, 255, 257; 1H-RMN (DMSO-d6) : d 2.45 (s, 3 H) , 7.81 (d, J = 1.97 Hz , 1 H) , 8.26 (d, J = 1.97 Hz, 1 H) . 1-óxido de 7-benzo [1, 3] dioxol-5-il-benzo [1,2,4] triazin-3-ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3-ilamina (50 mg, 0.21 milimoles) disuelto en 6 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se agregaron ácido fenilborónico (68.6 mg, 0.41 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol y carbonato de potasio (32.4 mg, 0.3 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se aislaron 20 mg de 1-óxido de 7-benzo [1,3] dioxol -5-il-benzo [1,2,4] triazin-3-ilamina. Rendimiento: 34.5 por ciento; ESI-MS: [M+H]+, 283; ¾-RMN (DMSO-d6) : d 6.09 (s, 2H) , 7.04 (d, J = 8.12 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J1 = 7.88 Hz, J2 = 1.58 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.12 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J1 = 8.8G Hz, J2 = 1.86 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 1. 86 Hz, 1H) . 7-benzo [1,3] dioxol- 5 -il-benzo [1,2,4] triazin-3 -ilamina mg de 1-óxido de 7-benzo [1, 3] dioxol-5-il~ benzo [1 , 2 , 4] riazin-3-ilamina, se disolvió en una mezcla de 2 mi de ?,?-dimetilacetamida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno se colocó encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de prepara- ción para aislar el producto final. Se obtuvieron 5 mg de 7-(2,6-dimetil-fenil) -benzo [1 , 2 , 4] triazin-3-ilamina . Rendimiento: 53 por ciento; ESI-MS: [M+H]+, 267; ¾-RMN (DMSO-d6) : d 6.09 (s, 2H) , 7.04 (d, J = 8.00 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J1 = 7.91 Hz; J2 = 1.76 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 1.51 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.84 Hz, 1H) , 8.12 (dd, Jj = 8.84 Hz, J2 = 1.96 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 1.96 Hz, 1H) . 7- (2 , 6-dimetil-fenil) -benzo [1, 2, 4] triazin-3 -ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3 -ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de N, N-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 6-dimetilfenilborónico (240 mg, 1.6 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2Cl2 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de N, N-dimetilacetamida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 60 mg de 7~ (2 , 6-drmetil-fenil) -benzo [1 , 2 , 4] triazin-3-ilamina. Rendimiento: 60 por ciento; ESI-MS: [M+H]+, 251; ¾-RMN (DMS0-d6) : d 2.03 (s, 6 H) , 7.23 - 7.16 (m, 3 H) , 7.62 - 7.58 (m, 2 H) , 7.95 (m, 1H) . 7- (4 - fenoxi- fenil) -benzo [1,2,4] triazin-3 -ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3-ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de N, N-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 4-fenoxifenilborónico (177 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto.
El solvente de la fase orgánica se removió al vacío . El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de ?,?-dimetilacetamida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. A la mezcla se le agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 20 mg de 3 - (3-amíno-benzo [1 , 2 , ] triazin-7-il) -benzonitrilo . Rendimiento: 15.4 por ciento; ESI-MS: [M+H]+, 315; 1H-RM . (DMSO-d6) : d 7.09 - 7.13 (m, 5 H) , 7.44 (m, 2 H) , 7.62 (d, J = 8.89 Hz, 2 H) , 7.87 (m, 2 H) , 8.15 (dd, Jx = 8.89 Hz, J2 = 2.34 Hz, 1 H) , 8.43 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) . 7- (2, 6-dimetoxi-fenil) -benzo [1,2,4] triazin-3 -ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo- [1 , 2 , 4] -triazin-3 -ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 6-dimetoxifenilborónico (302 mg, 1.66 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenil- fosfina (9 mg, 0.034 miliraoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío.
El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de N,N-dimetilaceta-mida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. A la mezcla se le agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 40 mg de 7-(2,6-dimetoxi-fenil) -benzo [1,2,4] triazin-3-ilamina. Rendimiento: 34.2 por ciento, ESI-MS: [M+H]+, 283 ; ¾-RM (DMSO-ds) : d 3.71 (s, 6 H) , 6.80 (d, J = 8.47 Hz, 2 H) , 7.36 (t, J = 8.39 Hz, 1 H) , 7.52 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) , 7.66 (dd, Jl = 8.85 Hz, J2 = 1.91 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J = 1.91 Hz, 1 H) . 7- (4-terbutil-fenil) -benzo [1,2,4] triazin-3 -ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3 -ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 4-terb til-fenil-borónico (148 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenil-fosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03 , y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de ?,?-dimetilaceta-mida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 20 mg de 7- (4-terbutil-fenil) -benzo [1, 2,4] triazin-3-ilamina. Rendimiento: 18 por ciento, ESI- S: [M+H]+, 279; ¾-R N (DMSO-d6) : d 1.34 (s, 9 H) , 7.53 (d, J = 8.66 Hz, 2 H) , 7.61 (d, J = 8.85 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J = 8.66 Hz, 2 H) , 8.16 (dd, J1 = 8.84 Hz, J2 = 1.89 Hz, 1 H) , 8.43 (d, J = 1. 89 Hz, 1 H) . 7- (2-trifluorometil-fenil) -benzo [1, 2 , 4] triazin-3 -ilamina A una solución de 1 -óxido de 7-bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3 -alamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 -trifluorometil-fenil-borónico (157 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenil-fosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de N, N-dimetilaceta-mida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 20 mg de 7- (2-trifluorometil-fenil) -benzo [1 , 2 , 4] triazin-3 -ilamin . Rendimiento: 16.5 por ciento, ESI-MS: [M+H]+, 291; ¾- MN (DMS0-d6) : d 7.56 (d, J= 7.56 Hz, 1 H) , 7.60 (d, J = 8.66 Hz, 1 H) , 7.68 - 7.80 (m, 3 H) , 7.89 (d, J = 7.56 Hz, 1 H) , 8.11 (d, J = 1.46 Hz, 1 H) . 7-bifen.il-4-il-benzo [1,2,4] triazin-3 - ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3 -ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de N, N-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 4-bifenilborónico (164 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromóles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacio. El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de ?,?-dimetilacetamida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalxtica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 15 mg de 7-bifenil-4-il-benzo [1 , 2 , 4] triazin-3-ilamina. Rendimiento: 12.1 por ciento, ESI-MS: [M+H] + , 299; ¾~RMN (D SO-d6) : d 7.41 (m, 1 H) , 7.50 (m, 2 H) , 7.55 (m, 2 H) , 7.64 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) , 7.83 (m, 2 H) , 7.96 (m, 2 H) , 8.24 (dd, J = 8.84 Hz, J2 = 1.93 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 1.93 Hz, 1 H) . 7-benzofuran-2-il-benzo [1,2,4] triazin-3 -ilamina A una solución de 1-óxido de 7 -bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3-ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de N, N-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 -benzofuranborónico (134 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de N, N-dimetilacetamida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final . Se obtuvieron 10 mg de 7-benzofuran-2-il-benzo [1 , 2 , ] triazin-3 -. ilamina. Rendimiento: 9.3 por ciento, ESI-MS: [M+H]+, 263; ¾-R (DMSO-d6) : d 6.54 (s, 1 H) , 7.29 (t, J = 7.22 Hz, 1 H) , 7.36 (t, J = 7.23 Hz, 1 H) , 7.64 - 7.71 (m, 3 H) , 7.34 (dd, Jx = 8.86 Hz, J2 = 1.86 Hz, 1 H) , 8.63 (d, J = 1. 86 Hz, 1 H) . 7 -dibenzofuran-4-il-benzo [1,2,4] triazin-3 -ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3 -ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 4-dibenzofuranboróníco (176 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (9 mg, 0;034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micro-moles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío . El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de N,N~dimetilacetamida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 5 mg de 7-dibenzofuran-4 -il-benzo [1 , 2 , 4] triazin-3 -ilamina. Rendimiento-. 3.9 por ciento, ESI- S: [M+H]+, 263; ¾-RMN (DMSO-d6) : d 7.46 (t, J = 7.62 Hz, 1 H) , 7.57 (t, J = 7.92 Hz, 2 H) , 7.72 (t, J = 8.85 Hz , 1 H) , 7.80 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J = 8.07 Hz, 1 H) , 8.23 (m, 2 H) , 8.38 (dd, Jx = 8.84 Hz, J2 = 2.06 Hz, 1 H) , 8.63 (d, J = 2.06 Hz , 1 H) . 7-naftalen-1-il-benzo [1,2,4] triazin-3 -ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1, 2 , 4] -triazin-3 -ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de , N-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 1-naftilborónico (143 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol , y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimóles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de N, N-dimetilacetamida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLG de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 10 mg de 7-naftalen-l-il-benzo [1 , 2 , 4] triazin-3- ilamina. Rendimiento: 8.8 por ciento, ESI-MS: [M+H]+, 273; 1H-RM (DMSO-d6) : d 7.54 - 7.69 (m, 5 H) , 7.84 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) , '7.94 (dd, = 8.60 Hz, J2 = 1.68 Hz, 1 H) , 8.05 (m, 2 H) , 8.26 (d, J = 1.68 Hz, 1H) . 3- (3 -amino-benzo [1,2,4] triazin-7-il) -fenol A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1 , 2 , 4] -triazin-3-ilamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 3 -hidroxifenilborónico (114.5 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenil-fosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 2 mi de N, N-dimetilaceta-mida y 1 mi de alcohol etílico en un frasco de 20 mi con un septo. Se agregó una cantidad catalítica de paladio al 10 por ciento sobre carbono a la mezcla. Se colocó un globo llenado con hidrógeno encima del frasco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se utilizó Celite para remover el paladio y el carbono. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final. Se obtuvieron 15 mg de 3-(3-amino-benzo [1, 2 , 4] triazin-7-il) -fenol . Rendimiento: 15 por ciento, ESI-MS: [ +H]+, 239; ¾-RMN (DMS0-d6) : d 6.82 (dd, = 7.94 Hz, J2 = 1.98 Hz, 1 H) , 7.17 (m, 1 H) , 7.23 (d, J = 7.80 Hz, 1 H) , 7.31 (t, J = 7.73 Hz, 1 H) , 7.60 (d, J = 8.83 Hz, 1 H) , 8.08 (dd, J1 = 8.83 Hz, J2 = 1.94 Hz, 1 H) , 8.36 (d, J = 1.94 Hz, 1 H) . [7 - (2 , 6-dimetil- fenil) -benzo [1,2,4] triazin- 3 -il] -fenil-amina Se disolvió la 7- (2 , 6-dimetil-fenil) -benzo [1, 2 , 4] -triazin-3 -ilamina (24 mg, 0.096 milimoles) en anilina, y se agregó ácido sulfámico (18 mg, 0.19 milimoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto final se aisló mediante HPLC de preparación. Rendimiento: 32 por ciento. ESI-MS: [M+H]+, 327; ¾-RMN (DMSO-d6) : d 2.05 (s, 6 H) , 7.09 (t, J = 7.35 Hz, 1 H) , 7.18 - 7.25 (m, 3 H) , 7.40 (m, 2 H) , 7.71 (dd, = 8.5 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) , 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) . (7 -bromo-5-metil-benzo [1,2,4] riazin-3-il) -fenil-amina Se disolvió 1-óxido de 7-bromo-5-metil-benzo- [1, 2 , 4] - triazin-3 -ilamina (266 mg, 1.04 milimoles) en 5 mi de ácido acético en un frasco de 20 mi; se agregaron unas cuantas gotas de agua, seguidas por la adición de 100 mg de polvo de Fe. La mezcla se mantuvo a 100°C durante 30 minutos. El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en 5 mi de anilina, y se agregó ácido sulfámico (202 mg, 2.08 milimoles) a la mezcla. La mezcla se calentó a 140°C durante la noche. El producto final se aisló mediante HPLC de preparación. Rendimiento: 18.3 por ciento, ESI-MS: [M+H]\ 315, 317. (7-bromo-5-metil-benzo [1,2,4] triazin-3 -11) - [3- (4-metil-piperazin- 1-il) -propil] -amina Se disolvió l-óxido de 7-bromo-5-metil-benzo- [1 , 2 , 4] -triazin-3 -ilamina (200 mg, 0.78 milimoles) én 5 mi de ácido acético en un frasco de 20 mi; se agregaron unas cuantas gotas de agua, seguidas por la adición de 100 mg de polvo de Fe. La mezcla se mantuvo a 100°C durante 30 minutos. El solvente se removió al vacio. El residuo se disolvió en 5 mi de 3- (4-metil-piperazin-l-il) -propilamina, y se agregó ácido sulfámico (152 mg, 1.57 milimoles) a la mezcla. La mezcla se calentó a 140°C durante la noche. El producto final se aisló mediante HPLC de preparación.
Rendimiento : 67.3 por ciento, ESI-MS: [M+H]+, 379, 381. ¾-RMM (DMS0-d6) : d 1.05 (mr 2 H) , 1.97 (s, 2 H) , 2.77 - 3.20 (b, 8 H) , 3.5 (b, 8 H) , 7.84 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) , 8.29 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) . [5-metil-7- (2,4, 6 - trimetil- fenil) -benzo [1,2,4] triazin-3 -il] -fenil-amina A una solución de (7-bromo-5-metil-benzo [1 , 2 , ] -triazin-3-il) -fenil-amina (10 mg, 0.032 milimoles) disuelta en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 4 , 6-trimetilfenil-borónico (21 mg, 0.128 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (6.4 mg, 0.06 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (1 mg, 0.0038 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (1 mg, 1.09 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se filtró y se purificó mediante HPLC de preparación. Se aislaron 3 mg de (5-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -benzo [1, 2 , 4] triazin-3-il] -fenil-amina. Rendimiento: 26.8 por ciento; ESI-MS: [M+H]+, 355; 1H-RMN (CDC13) : d 2.06 (s, 6 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.72 (s, 3 H) , 6.99 (S, 2 H) , 7.17 (m, 1 H) , 7.45 (m, 2 H) , 7.57 (m, 1 H) , 7.89 (d, J = 1. 36 Hz, 1 H) , 7.94 (d, J = 8.76 Hz, 2 H) . [7- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -5-metil-benzo [1, 2,4] triazin-3 -il] -fen.il-amina A una solución de (7-bromo-5-metil-benzo [1, 2 , 4] -triazin-3-il) -fenil-amina (10 mg, 0.032 milimoles) disuelta en 2 mi de N, N-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2-fluoro-6-metoxi-fenil-borónico (22 mg, 0.128 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (6.4 mg, 0.06 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (1 mg, 0.0038 milimoles) y tris-(dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (1 mg, 1.09 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se filtró y se purificó mediante HPLC de preparación. Se aislaron 2 mg de [7- (2-fluoro-6-metoxi-fenil) -5-metil-benzo [1,2,4] triazin-3-il] -fenil-amina . Rendimiento: 17.5 por ciento; ESI-MS: [M+H]+, 361; ¾-RMN (CDC13) : d 2.73 (s, 3 H) , 3.83 (s, 3 H) , 6.83 - 6.86 (m, 2 H) , 7.14 (m, 1 H) , 7.34 (m, 1 H) , 7.45 (m, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.92 (m, 2 E) , 8.24 (s, 1 H) . [7- (2, 6-dimetoxi-fenil) -5-metil-benzo [1,2,4] triazin-3-il] -fenil-amina A una solución de (7-bromo-5-metil-benzo [1, 2 , 4] -triazin-3-il) -fenil-amina (10 mg, 0.032 milimoles) disuelta en 2 mi de N,N~dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 6-dimetoxifenil-borónico (23 mg, 0.126 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (6.4 mg, 0.06 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (1 mg, 0.0038 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (1 mg, 1.09 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se filtró y se purificó mediante HPLC de preparación. Se aislaron 5 mg de [7- (2 , 6-dimetoxi-fenil) -5-metil-benzo [1,2,4] triazin-3-il] -fenil-amina. Rendimiento: 42.4 por ciento ESI-MS: [M+H]+, 373; ¾-RMN (CDCLj) : 5 2.72 (s, 3 H) , 3.78 (s, 6 H) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.13 (m, 1 H) , 7.35 (t, J = 8.38 Hz, 1 H) , 7.4 (m, 2 H) , 7.89 (m, I B), 7.92 (dd, Jx = 8.78 Hz, J2 = 2.02 Hz, 2 H) , 8.18 (d, J= 2.02 Hz, 1 H) . [7- (2, 6-dimetil-fenil) -5-metil-benzo [1,2,4] triazin-3-il] -fenil-amina A una solución de (7~bromo~5-metil-benzo [1, 2 , 4] -triazin-3-il) -fenil-amina (60 mg, 0.19 milimoles) disuelta en 3 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 6-dimetilfenil-borónico (114 mg, 0.76 milimoles) disuelto en 2 mi de etanol, y carbonato de potasio (31 mg, 0.3 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenil-fosfina (4.5 mg, 0.0171 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (4.5 mg, 4.9 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se filtró y se purificó mediante HPLC de preparación. Se aislaron 30 mg de [7- (2 , 6-dimetil -fenil ) -5-metil -benzo [1,2,4] triazin-3 -il] -fenil-amina. Rendimiento: 46 por ciento; ESI-MS: [M+H]+, 341; 1H-RMN (D S0-d6) : 5 2.05 (s, 6 H), 2.67 (s, 3 H), 7.07 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) , -7.17 - 7.24 (m, 3 H) , 7.41 (t, J = 7.56 Hz, 2 H) , 7.62 (d, J = 1.49 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 1.49 Hz , 1 H) , 8.05 (d, J = 7.72 Hz, 1H) . 1-óxido 7-naftalen-2 -il-benzo [1,2,4] triazin-3-ilamina A una solución de 1-óxido de 7-bromo-benzo [1, 2 , 4] -triazin-3-ílamina (100 mg, 0.42 milimoles) disuelto en 6 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , naftilborónico (143 mg, 0.83 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (64 mg, 0.6 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. A la mezcla se le agregaron trifenilfosfina (9 mg, 0.034 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (9 mg, 9.83 micromoles) . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de NaHC03, y se utilizó CH2C12 para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacio. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto final . Se obtuvieron 20 mg de 1-óxido de 7-naftalen-2 -il-benzo [1 , 2 , 4] triazin-3 -ilamina. Rendimiento: 16.7 por ciento ; ESI-MS: [M+H]+, 289; ¾-RMN (DMS0-ds) : d 7.56 (m, 2 H) , 7.68 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) , 7.95 (m, 2 H) , 8.05 (d, J = 8.64 Hz, 2 H) , 8.33 (dd, J2 = 8.84 Hz, J2 = 1.87 Hz, 1 H) , 8.38 (s, 1 H) , 8.51 (d, J = 1.87 Hz, 1 H) . Procedimiento general para la síntesis de pteridina sustituida por 6-alquilo Ph3PBr2 6-bromometil-2 , -pteridin-diamina A la solución de dibromotrifenilfosfina (2.4337 g, 5.76 milimoles) en 2 mi de ?,?-dimetil-acetamida anhidra, se le agregó bromhidrato de (2 , 4-diamino-pteridin-6-il) -metanol (335.8 mg, 1.747 milimoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se trató con benceno. Luego el sólido filtrado se trató sucesivamente con benceno y éter, y se evaporó el sólido restante. El residuo se disolvió en HBr al 48 por ciento como mínimo a temperatura ambiente, al cual luego se le agregó MeCN para dar un precipitado sólido bronceado. Se recolectó el sólido en un baño de agua helada, y se lavó con MeCN y éter. Se obtuvieron 352 mg del producto .· Rendimiento : 60 por ciento; ¾-RMN ( 500 Mhz, DMSO-d6) : d 4.86021 (s, 2H) , S .01 (s, 1H) , 9.15 (s, 2H) , 9.22 (s, 2H) ; ESI-MS: 255, 257 (M+ + 1). Terbutil-éster del ácido 2- [ (2 , 4-diamino-pteridin- 6-ilmetil) -amino] -3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (31.2 mg, 0.116 milimoles) en N, N-dimetilaceta-mida anhidra, se le agregó terbutil-éster del ácido 2-amino-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (30.22 mg, 0.127 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 17.2 mg del producto. Rendimiento: 71 por ciento; 1H-RMN (500 Mhz, DMSO-ds) : d 1.33577 (s, 9H) , 2.94185 -3.02295 (p?, 2H) , 3.6550 (b, 1H) , 4.0878 (s, 2H) , 6.70174 -6.72384 (dd, Jx = 8.545 Hz, J2 = 2.59 Hz, 2H) , 7.02394 - 7.04103 (d, J = 8.545 Hz, 2H) ; 9.38501 (s, 1H) ; ESI-MS: 412 (M++l) . 6 - [{ (piridin-2 -ilmetil) -amino] -metil}-2 , -pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (51 mg, 0.2 milimoles) en N, N-dimetilacetamida anhidra, se le agregó 2- (aminometil) -piridina (22.48 microlitros, 0.22 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 32.3 mg del producto. Rendimiento: 57 por ciento; ¾-RM (500 Mhz, DMSO-d6) ·. d 3.93801 (s, 2H) , 4.05772 (s, 2H) , 7.5758 - 7.6003 (m, 1H) , 7.97993 -8.00181 (m, 1H) , 8.49332 - 8.50942 (d, J = 8.05 Hz, 1H) , 8.62592 - 8.64301 (d, J = 8.545 Hz, 1H) , 8.9938 (s, 1H) ; ESI-MS: 283 (M++l) . 5-{ [ (naftalen- 1-il-metil) -amino] -ietil}-2,4-pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (51 mg, 0.2 milimoles) en N, N-dimetilacetamida anhidra, se le agregó 1-aminometil-naftaleno (31.67 microlitros, 0.22 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 9 mg del producto. Rendimiento: 15 por ciento; ¾~RMN (500 Hz, DMSO-d6) : d 4.6479 (s, 2H) , 4.7893 (s, 2H) , 7.575 - 7.6244 (m, 3H) , 7.74232 - 7.7570 (d, J = 6.91 Hz, 1H) , 7.9935 - 8.0276 (dd, J1 = 8.06 Hz, J2 = 8.995 Hz, 2H) , 8.1670 - 8.1831 (d, J = 8.04 Hz, 1H) , 8.8430 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 332 (M++l) . 6- (bencilamino-metil) -2 , 4-pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (35.7 mg, 0.106 milimoles) en N,N-dimetilaceta-mida anhidra, se le agregó bencilamina (28.6 microlitros , 0.212 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 17.7 mg del producto. Rendimiento: 62 por ciento; ¾-RMN (500 Mhz, DMSO-d6) : d 4.30499 (S, 2H) , 4.51599 (s, 2H) ; 7.42787 - 7.47298 (m, 3H) , 7.50007 -7.51927 (m, 2H) , 8.87751 (s, 1H) ; ESI-MS : m/z 282 (M++l) . 6-{ [ (adamantan-l-il-metil) -amino] -metil}-2,4-pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (41.6 mg, 0.124 milimoles) en ?,?-dimetilaceta-mida anhidra, se le agregó 1-aminometil-adamantano (35.43 microlitros, 0.2 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 12.7 mg del producto. Rendimiento: 40 por ciento; ¾-RM (500 Mhz, DMSO-ds) : d 1.56754 - 1.67101 (m, 13H) , 1.96741 (s, 2H) , 2.71139 (s, 2H) , 4.49166 (s, 2H) , 8.89918 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 340 (M++l) . 6- (3 , 4-dimetoxi-bencilamino) -2 ,4-pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (59 mg, 0.176 milimoles) en N,N-dimetilacetamida anhidra, se le agregó 3 , 4-dimetoxi-bencilamina (51.15 microli-tros, 0.3512 milimoles). La- mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 20.3 mg del producto. Rendimiento: 34 por ciento; ¾-RMN (500 Mhz, DMSO-d6) : 5 3.67534 (s, 3H) , 3.70494 (s, 3H) , 4.05412 (b, 4H) , 6.78852 - 6.80460 (d, J = 8.04 Hz, 1H) , 6.83624 (s, 1H) , 6.83624 -6.85393 (d, J = 8.195 Hz, 1H) ; 8.96623 (s, 1H) , 9.00584 (s, 2H) , 9.5577 (s, 2H) ; ESI-MS: 342 (M++l) . 6- [2,2-dimetil-propilamino) -metil] -2 , 4-pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6-bromómetil -2 , 4-pteridin-diamina (75.2 mg, 0.2237 milimoles} en N,N-dimetilaceta-mida anhidra, se le agregó 2 , 2-dimetil-propilamina (136.48 microlitros, 1.16 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 8.3 mg del producto. Rendimiento: 14.2 por ciento; ¾-RM (500 MHz, DMS0-d6) : d 0.98591 (s, 9H) , 2.82895 (s, 2H) , 4.38765 (s, 2H) , 8.77458 (s, 1H) ; ES1- S: m/z 262 (M++l) . 6-{ [2- (3,4-dimetoxi-fenil) etilamino] -metil}-2 , -pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (55 mg, 0.1638 milimoles) en ?,?-dimetilacetami-da anhidra, se le agregó clorhidrato de 2- ( 3 , 4 -dimetoxifenil ) -etilamina (55 microlitros, 0.32 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato . El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 3.8 mg del producto. Rendimiento: 19.6 por ciento; ¾-RMN (500 MHz , DMSO-d6) : d 2.75943 - 2.79062 (t, J = 7.37 Hz, 2H) , 2.92110 - 2.95356 (t, J = 7.365 Hz , 2H) , 3.72197 (s, 3H) , 3.75135 (S, 3H) , 4.54559 (s, 2H) , 6.74441 - 6.77765 (dd, Jx = 8.26 Hz, J2 = 1.955 Hz, 1H) , 6.84994 (s, 1H) , 6.88406 - 6.90401 (dd, J1 = 8.195 Hz, J2 = 1.735 Hz, 1H) ; 8.87126 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 356 (M++l) . 6-{ [2- (3, 4-dihidroxi-fenil) etilamino] -metil} -2, 4-pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6~bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (67.3 mg, 0.2003 milimoles) en N,N-dimetilaceta-mida anhidra, se le agregó 2- (3 , 4-dihidroxifenil) -etilamina (43.6 mg, 0.23 milimoles) . Bajo presión positiva de argón, se agregó iPr2EtN (32.63 microlitros) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 14.8 mg del producto. Rendimiento: 22.6 por ciento; ^-RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 2.69242 (b, 4H) , 4.03353 (s, 2H) , 6.37542 - 6.39055 (d, J = 7.615 Hz , 1H) , 6.4851 (s, 1H) , 6.56632 - 6.58226 (d, J = 7.97 Hz, 1H) , 8.80972 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 328 (M++1). 4-{2- [di- (2,4-diaminopteridin-6-il-metil) -amino] -etil} -benceno-1,2-diol A una solución de brotnhidrato de 6-bromometil~2 , -pteridin-diamina (67.3 mg, 0.2003 miliraoles) en ?,?-dimetilaceta-mida anhidra, se le agregó clorhidrato de 2- (3 , -dihidroxife-nil) etilamina (43.6 mg, 0.23 milimoles) . Bajo presión positiva de argón, se agregó iPr2EtN (32.63 microlitros) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 3.2 mg del producto. Rendimiento: 6.4 por ciento; ¾-R (500 MHz, DMSO-d6) : d 2.63154 - 2.63891 (m, 2H) , 2.72839 (m, 2H) , 4.03844 (s, 4H) , 6.32227 - 6.33832 (d, J = 8.025 Hz, 1H) , 6.38857 (s, 1H) , 6.51654 - 6.53241 (d, J = 8.835 Hz, 1H) , 8.67743 (s, 2H) ; ESI-MS: m/z 502 (M++l) . 6-{ [2- (3 , 4-dihidroxi) -beneilamino] -metil}-2,4-pteridin-diamina A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (64 mg, 0.1905 milimoles) en M, -dimetilacetamida anhidra, se le agregó clorhidrato de 2- (3 , 4-dihidroxiben-cil) amina (36.795 mg, 0.23 milimoles) . Bajo presión positiva de argón, se agregó iPr2EtN (40.15 microlitros) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato . El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 7.8 mg del producto. Rendimiento: 13.1 por ciento; ¾-RMN (500 MHz, DMS0-ds) : d 3.91255 (s, 2H) , 4.61898 (s, 2H) , 6.6094 - 6.62572 (d, J = 8.16 Hz, 1H) , 6.64921 - 6.66517 (d, J = 7.98 Hz, 1H) , 6.79669 - 6.79963 (d, J = 1.47 Hz, 1H) , 8.88104 (s, 1H) ; ESI-MS: 314 (M++l) . Terbutil-éster del ácido 3 - (4 -terbutoxi-fenil) -2 - [ (2 , 4-diamino-pteridin-6-ilmetil) -amino] -propiónico A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (53.7 mg, 0.1598 mxlimoles) en N,N-dimetilaceta-mida anhidra, se le agregó clorhidrato de terbutil-éster del ácido 2-amino-3- (4-terbutoxi-fenil) -propiónico (51.58 mg, 0.1758 milimoles) . Bajo presión positiva de argón, se agregó iPr2EtN (33.69 microlitros) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbo-nato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 27.6 mg del producto. Rendimiento: 41 por ciento; ¾-R (500 MHz, DMSO-d6) : d 1.22491 (s, 9H) , 1.26835 (s, 9H) , 2.921 - 2.971 (m, 2H) , 4.130 (b, 1H) , 4.427 (s, 2H) , 6.91485 - 6.93165 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.16037 -7.17723 (d, J = 8.43 Hz, 2H) , 8.89353 (s, 1H) ; 9.13119 (s/ 2H) , 9.30829 (s, 2H) ; ESI- S: m/z 468 (M++l) . 1- { [di- (2 , 4-diaminopteridin- 6 -il-metil) ] -amino-metil} -naftaleno A una solución de bromhidrato de 6-bromometil-2 , 4-pteridin-diamina (51 mg, 0.2 milimoles) en N,N-dimetilacetamida a hid a; se le agregó 1 -amínometil -naftaleno (31.67 microlitros, 0.22 milimoles) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. El producto crudo se vertió en una solución saturada de bicarbonato. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 9 mg del producto. Rendimiento: 15 por ciento; ¾-R N (500 MEz, DMSO-d6) : d 4.0970 (s, 4H) , 4.2526 (s, 2H) , 7.3530 - 7.3692 (dd, J1 = 7.25 Hz, J2 = 7.25 Hz, 2H) , 7.439 - 7.5202 (m, 2H) , 7.5414 - 7.5553 (d, J = 6.94 Hz, 1H) , 7.67408 - 7.69065 (d, J = 8.285 Hz, 1H) , 7.78789 -7.7713 (d, J = 8.285 Hz, 1H) , 8.14819 - 8.1313 (d, J = 8.44 Hz, 1H) , 8.7144 (s, 2H) , 8.93305 (s, 2H) , 9.23424 (s, 2H) ; ESI-MS: m/z 506 (M++l) . Quinazolinas Procedimiento general para la síntesis de 3H-quinazolin-4 -ona Método 1 : Método 2 : 6-bromo-3H-quinazolin-4 -ona El ácido 2-amino-5-bromo-benzoico (10.817 g, milimoles) se suspendió en 70 mi de formamida. La mezcla se calentó a 180°C durante 7 horas. La solución enfriada se diluyó con 100 mi de agua fría y se filtró. El sólido bronceado se lavó con agua desionizada, y se utilizó para la reacción del siguiente paso sin mayor purificación. Se obtuvieron 10.2 g del producto. Rendimiento: 90 por ciento. ¾-RMN (500 MHz , DMS0-d6) : d 7.61430 -7.63179 (d, J = 8.745 Hz, 1H) , 7.94922 - 7.97149 (dd, Jx = 8.75 Hz, J2 = 2.385 Hz, 1H) , 8.142421 (s, 1H) , 8.19136 - 8.19609 (d, J = 2.365 Hz, 1H) ; ESI-MS: m/z 225, 227 (M*+l) . 6- (2 , 6 -Dimetilfen.il) -3H-q inazolin-4-ona Auna solución de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (43.1 mg, 0.1915 milimoles) disuelta en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 6-dimetilfenil-borónico (114.9 mg, 0.76 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (26.7 mg, 0.193 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (5 mg, 0.019 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (3.5 mg, 3.8 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 19.2 mg del producto. Rendimiento: 40 por ciento; ¾-RMN (500 MHz, DMSO-ds) : d 1.96741 (s, 6H) , 7.114769 - 7.16307 (d, J = 7.69 Hz, 2H) , 7.19260 - 7.22248 (dd, J1 = 8.62 Hz, J2 = 6.31 Hz 1H) , 7.60434 - 7.62503 (dd, J1 = 8.335 Hz, J2 = 1.97 Hz, 1H) , 7.75179 - 7.76829 (d, J = 8.25 Hz, 1H) , 7.81882 - 7.82258 (d, J = 1.88 Hz, 1H) , 8.17882 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 251 (M++l) . 6- (2/ 6-Dimetoxifenil) -3H-quin.azolin.-4 -ona A una solución de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (43.1 mg, 0.1915 milimoles) disuelta en 2 mi de N, -dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 6-dimetilfenil-borónico (139.4 mg, 0.76 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (26.7 mg, 0.193 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (5 mg, 0.019 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (3.5 mg, 3.8 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 38.2 mg del producto. Rendimiento: 71 por ciento; ¾-RMM (500 MHz, D S0-d6) : d 3.67800 (s, 6H) , 6.77555 - 6.79250 (d, J = 8.475 Hz, 1H) , 7.33529 - 7.36895 (dd, J1 = 8.415 Hz, J2 = 8.415 Hz lH), 7.65311 (s, 2H) , 7.93672 (s, 1H) , 8.13028 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 283 (M++l) . 6- (2-cloro-6-metoxifenil) -3H-quinazolin-4-ona Auna solución de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (38.9 mg, 0.1728 milimoles) disuelta en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2-cloro-6-metoxi-fenil-borónico (128.88 mg, 0.6914 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (26.28 mg, 0.19 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (4.5 mg, 0.017 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (3.2 mg, 3.5 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 5 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 3.4 mg del producto.
Rendimiento : 24.3 por ciento; 1H-R N (500 MHz, DMSO-d6) : d 3.70812 (s, 3H) , 7.13816 - 7.15637 (dd, J1 = 7.945 Hz, J2 = 0.32 Hz, 1H) , 7.18430 - 7.20184 (dd, J1 = 7.85 Hz, J2 = 0.92 Hz, 1H) , 7.40806 - 7.44074 (dd, Ja = 8.205 Hz, J2 = 8.135 Hz, 1H) , 7.66531 - 7.68611 (dd, J1 = 8.305 Hz, J2 = 2.04 Hz, 1H) , 7.71531 - 7.73209 (d, J = 8.39 Hz, 1H) , 7.92946 - 7.93334 (d, J = 1.94 Hz, 1H) , 8.16800 (s, 1H) ; ES1-MS: m/z 287 (M++l) . 6- (2,4, 6-trimetilfenil) -3H-quinazolin- -ona A una solución de 6-bromo-3H-quinazolin-4~ona (43.1 mg, 0.1915 milimoles) disuelta en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 4 , 6-trimetilfenilboróni-co (114.9 mg, 0.76 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (26.7 mg, 0.193 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (5 mg, 0.019 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (3.5 mg, 3.8 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 19.2 mg del producto. Rendimiento: 40 por ciento; ¾-RMN (500 Hz, DMSO-ds) : d 1.96741 (s, 6H) , 7.114769 - 7.16307 (d, J = 7.69 Hz, 2H) , 7.19260 - 7.22248 (dd, J1 = 8.62 Hz, J2 = 6.31 Hz 1H) , 7.60434 - 7.62503 (dd, Jx = 8.335 Hz, J2 = 1.97 Hz, 1H) , 7.75179 - 7.76829 (d, J = 8.25 Hz, 1H) , 7.81882 - 7.82258 (d, J = 1.88 Hz, 1H) , 8.17882 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 265 (M++l) . 6- (Naftalen-l-il) -3H-quinazolin-4-ona A una solución de 6-bromo-3H-quinazolin~4-ona (45.2 mg, 0.2 milimoles) disuelta en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido naftalen-1-borónico (69.4 mg, 0.4 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (30.5 mg, 0.22 milimoles) disuelto en 1. mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (5.27 mg, 0.02 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (3.6 mg, 4 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro.de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 32.9 mg del producto. Rendimiento: 62 por ciento; ¾-RM (500 MHz, D SO-d6) : d 7.52083 - 7.54615 (m, 2H) , 7.56877 - 7.58461 (dd, J = 6.88 Hz, 1H) , 7.61224 - 7.64281 (dd, J1 = 8.255 Hz, J2 = 8.285 Hz, 1H) , 7.78775 - 7.804 (d, J = 8.125 Hz, 1H) , 7.82384 -7.84054 (d, J = 8.35 Hz , 1H) , 7.93472 - 7.95545 (dd, J1 = 8.365 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 8.00847 - 8.02533 (d, J = 8.43 Hz, 1H) , 8.03829 - 8.05347 (d, J = 7.59 Hz, 1H) , 8.15915 - 8.16300 (d, J = 1.925 Hz, 1H) , 8.19218 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 273 (M++l) . 6- (Naftalen-2-il) -3H-quinazolin-4-ona A una solución de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (47.1 mg, 0.2093 milimoles) disuelta en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido naftalen-l-borónico (73 mg, 0.4244 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (32.7 mg, 0.02366 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (5.5 mg, 0.021 milimoles) y tris-(dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (3.8 mg, 4.1 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvie- ron 26.3 mg del producto. Rendimiento: 46 por ciento; ¾-RMN (500 MHz, DMS0-d6) : d 7.54020 - 7.58965 (m, 2H) , 7.80614 - 7.82312 (d, J = 8.49 Hz, 1H) , 7.94743 - 7.96828 (dd, J1 = 8.505 Hz, J2 = 1.91 Hz, 1H) , 7.96828 - 7.98243 (d, J = 8.035 Hz , 1H) , 8.05455 -8.07187 (d, J = 8.63 Hz, 1H) , 8.16005 (s, 1H) , 8.30107 - 8.3226 (dd, J-L = 8.58 Hz, J2 = 2.25 Hz, 1H) , 8.37163 - 8.37447 (d, J = 1.42 Hz, 1H) , 8.50638 - 8.51090 (d, J = 2.26 Hz, 1H) ; ESI-MS: m/z 273 (M++l) . 6- (4-fenoxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona Auna solución de 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (44.8 mg, 0.199 milimoles) disuelta en 2 mi de ?,?-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido naftalen-l-borónico (85.22 mg, 0.3981 milimoles) disuelto en 1 mi de etanol, y carbonato de potasio (30.26 mg, 0.2198 milimoles) disuelto en 1 mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (5.2 mg, 0.020 milimoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (3.64 mg, 4.0 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 50 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 25.3 mg del producto. Rendimiento: 41 por ciento; ¾-RM (500 MHz, DMSO-de) : d 7.09215 - 7.12687 (dd, J1 = 8.58 Hz, J2 = 8.78 Hz, 4H) , 7.17733 - 7.20876 (dd, Jx = 6.48 Hz, J2 = 7.375 Hz, 1H) , 7.42050 - 7.45247 (Jx = 7.56 Hz, J2 = 6.45 Hz, 2H) , 7.74247 - 7.75949 (d, J = 8.51 Hz, 1H) , 7.79084 - 7.80838 (dd, J = 6.73 Hz, J2 = 2.08 Hz, 2H) , 8.1191 - 8.1408 (dd, J = 8.395 Hz, J2 = 2.355 Hz, 1H) , 8.14531 (s, 1H) , 8.31298 - 8.31761 (d, J = 2.315 Hz, 1H) ; ESI-MS: m/z 315 ( ++l) . 6-Bromo-3- (3-hidroxi-propionil) -3H-quinazolin-4-ona A una suspensión de NaH (60 por ciento en aceite mineral, 199 mg) en 20 mi de ?,?-dimetilacetamida, se le agregó 6-bromo-3H-quinazolin-4-ona (0.9335 mg, 4.148 milimoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, dando como resultado una solución roja transparente. La solución se calentó a 70°C durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en 30 mi de agua helada. Se agregó cloruro de metileno, y el producto quedó en la fase de agua. El solvente de agua se evaporó al vacío. El .residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 1.1 g del producto. Rendimiento: 74.7 por ciento; ¾-RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 2.73412 - 2.76135 (t, J = 6.805 Hz, 2H) , 4.14197 - 4.16922 (t, J = 6.815 Hz, 2H) , 7.62305 - 7.64046 (d, J = 8.705 Hz, 1H) , 7.96596 -7.98797 (dd, J = 8.635 Hz, J2 = 2.38 Hz, 1H) , 8.2287 - 8.2335 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.41991 (s, 1H) ; ESI- MS : m/z 297, 299 (M++l) . 6- (2, 6-Dimetilfenil) -3- (3-hidroxi-propionil) -3H-quinazolin-4-ona ? una solución de 6~bromo-3- (3-hidroxi-propionil) -3H-quinazolin-4-ona (9.8 mg, 0.033 milimoles) disuelta en 1 mi de N, N-dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2 , 6-dimetilfenil-borónico (9.89 mg, 0.066 milimoles) disuelto en 0.5 mi de etanol, y carbonato de potasio (5 mg, 0.036 milimoles) disuelto en 0.5 mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (0.87 mg, 3.3 micromoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (0.6 mg, 0.6 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 5 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 5.2 mg del producto. Rendimiento: 49 por ciento; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-dJ : d 1.96247 (s, 6H) , 2.76290 - 2.79002 (t, J = 6.805 Hz, 2H) , 4.15954 - 4.18664 (t, J = 6.785 Hz , 2H) , 7.14682 - 7.7.1621 (d, J = 7.64 Hz, 1H) , 7.19338 - 7.21062 (dd, Jx = 8.62 Hz, J2 = 6.41 Hz , 1H) , 7.60532 - 7.62604 (dd, J± = 8.365 Hz, J2 = 2.03 Hz, 1H) , 7.75204 -7.76861 (d, J = 8.285 Hz , 1H) , 7.84928 - 7.85312 (d, J = 1.92 Hz, 1H) , 8.41195 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 323 (M++l) . 6- ( 2 - c loro - 6 -met oxipheni 1 ) -3- ( 3 - hidroxi - Dropionil ) -3H-quinazo1in-4-ona A una solución de 6-bromo-3- (3-hidroxi-propionil) -3H-quinazolin-4-ona (11.6 mg, 0.039 milimoles) disuelta en 1 mi de N, -dimetilacetamida en un frasco de 20 mi, se le agregaron ácido 2-cloro-6-metoxi-fenil-borónico (14.55 mg, 0.078 milimoles) disuelto en 0.5 mi de etanol, y carbonato de potasio (5.92 mg, 0.043 milimoles) disuelto en 0.5 mi de agua. Se agregaron trifenilfosfina (1 mg, 3.8 micromoles) y tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (0.7 mg, 0.78 micromoles) a la mezcla, la cual se puso a reflujo durante la noche. El producto crudo se vertió en 5 mi de una solución saturada de bicarbonato, y se utilizó cloruro de metileno para extraer el producto. El solvente de la fase orgánica se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 3.4 mg del producto. Rendimiento: 24.3 por ciento; ¾-RM (500 MHz , DMSO-d6) : d 2.75538 - 2.78226 (t, J = 6.835 Hz, 2H) , 3.70334 (s, 3H) , 4.15877 - 4.18594 (t, J = 6.785 Hz, 2H) , 7.13724 - 7.15535 (dd, Ja = 8.68 Hz, J2 = 0.75 Hz, 1H) , 7.18337 -7.20169 (dd, J1 = 8.375 Hz, J2 = 0.885 Hz, 1H) , 7.41001 - 7.44275 (dd, Jx = 8.215 Hz, J2 = 8.185 Hz, 1H) , 7.66453 - 7.68523 (dd, = 8.38 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 1. 9 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) ; ESI-MS: m/z 359 (M++l) . 2 -hidroxi-4-aminoquinazolinas 4-Amino-8-bromo-6-nitro-q inazolin-2 -ol El 2-amino-3-bromo-5-nitro-benzonitrilo (1.9003 g, 7.85 milimoles) se calentó con urea (1.8862 g, 31.4 milimoles) de 180°C a 185°C durante 3 horas. La mezcla enfriada se hizo polvo y se trató con una solución de bicarbonato, se filtró, y se lavó con agua. El sólido se recolectó y se lavó con etanol, éter, y se utilizó para la reacción del siguiente paso sin mayor purificación. Se obtuvieron 2 g del producto. Rendimiento: 89 por ciento; 1H-RM (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.44455 - 8.45011 (d, J = 2.78 Hz, 1H) , 8.87071 - 8.87544 (d, J = 2.365 Hz , 1H) , 9.39866 - 9.40333 (d, J = 2.335 Hz, 1H) , 9.50740 - 9.51282 (d, J = 2.71 Hz , 1H) ; ESI-MS: 285, 287 (M++l) . 8 -Bromo-4 - [3- (4 -metil-piperazin- 1- il) -propilamino] - 6 -nitro-quinazolin-2-ol Una mezcla de 4-amino-8 -bromo-6-nitro-quinazolin-2-ol (24.1 mg, 0.0845 milimoles), ácido sulfámico (16.4 mg, 0.169 milimoles) , y 1- (3-aminopropil) -4-metil-piperazina (1 mi) , se calentó a reflujo durante 7 hor s. La mezcla de reacción enfriada se vertió en 10 mi de agua helada. El precipitado resultante se recolectó y se purificó mediante HPLC de preparación. Se obtuvieron 19.2 mg del producto. Rendimiento: 40 por ciento; ¾- RMN (500 MHz, DMSO-d6) : d 1.91521 - 1.95482 (m, 2H) , 2.78103 (s, 8H) , 3.16555 (b, 4H) , 8.68221 - 8.68666 (d, J = 2.225 Hz, 1H) , 9.10824 - 9.11291 (d, J = 2.335 Hz, 1H) ; ESI- S: 425, 427 (M++l) .
Preparación de (6 , 7 -Difenil-pteridin-4-il) - (3- (4-metil-piperazin-1-il) -propil) -amina Se disolvieron 6 , 7-difenil-pteridin-4-ilamina (200 mg, 0.669 milimoles) y ácido sulfámico (300 mg, 1.91 milimoles) en 4 mi de 1- (3 -amino-propil ) -4-metil-piperazin . La mezcla se puso a reflujo durante la noche. Se empleó HPLC de preparación para aislar el producto. Se obtuvieron 50 mg (6, 7-difenil-pteridin-4-il) - (3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil) -amina. Rendimiento: 17 por ciento, ESI-MS: [M+H]+, 441. Síntesis representativa de los compuestos de la estructura IV Compuesto IV Un matraz de reacción equipado con un aspa de agitación y una tapa de Teflon, se cargó con especies de bis- (bencilo) (122 mg; 0.324 milimoles) y sulfato de 5 , 6-diamino-2 , 4-dihidroxi-pirimidina (156 mg; 0.649 milimoles; 2.00 equivalentes). El frasco se calentó a aproximadamente 210°C durante 2 horas, y luego se vertió el contenido en 30 mi de éter, el sólido resultante se sonicó en vórtex y se centrifugó. El sólido resultante se lavó 2 veces con 20 mi de acetato de etilo-éter (1:1), y se secó en un desecador al vacío, dando como resultado 120 mg (96 por ciento) de bis- (pteridina) como un sólido naranja. MS (M+H+: calculado 647; encontrado 647) . Síntesis representativa de los compuestos de la estructura V Compuesto V Un matraz de fondo redondo, de un solo cuello, de 5 mi, con una barra de agitación y un septo, se cargó con 2-aminometil-bencimidazol (119 mg; 0.500 milimoles; 1.00 equivalentes) . No se disuelve en 3 mi de DMF, incluso con calentamiento. A esta pasta se le agregó isatina (73.8 mg; 0.502 milimoles; 1.00 equivalentes). La solución es naranja-amarilla brillante. Se agregaron unas cuantas gotas de HOAc glacial , la reacción se agitó durante 15 minutos, y luego se agregó cianoborohidru o de sodio (62.0 mg; 0.980 milimoles ; 1.97 equivalentes) . La solución se hizo amarilla paja clara en 30 minutos. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se procesó vertiendo la mezcla en 50:50 de bicarbonato de sodio acuoso saturado-hielo. El precipitado blanco formado se extrajo con acetato de etilo (20 mi, 2 veces) . La capa orgánica combinada se extrajo de nuevo con 10 mi de bicarbonato de sodio saturado, se secó (Na2S04 anhidro) , se filtró, y se concentró mediante evaporación giratoria, para dar un aceite naranja-amarillo que se solidificó al reposar. El crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexanos , para dar 98.9 mg de una espuma naranja. MS (M+H+ : calculado 279; encontrado 279) . Ej emplo 2 TERAPIA CONTRA EL CÁNCER CON AGENTES VASCULOSTÁTICOS Los siguientes experimentos muestran el uso de los agentes vasculostáticos de la invención solos y en combinación con agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer. La Figura 2 muestra los resultados sinergicos de la terapia con co-fármacos utilizando 6, 7-bis (4-hidroxi-fenil) -pteridin-4-ilamina, sal de sulfato, (compuesto A - en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento ¡agua al 50 por ciento) ilustrada en la Figura 1, con doxorrubicina (en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento ¡agua al 50 por ciento). En el experimento mostrado en la Figura 2, se inyectaron intravenosamente células de carcinoma de pulmón de Lewis singenéicas con el objeto de establecer metástasis pulmonares en ratones Balb/C. Empezando 10 días después de que se inyectaron las células, se aplicó intraperitonealmente doxorrubicina (3 mg/kg) y/o 6,7-bis(4-hidroxi-fenil) -pteridin-4-ilamina, sal de sulfato (compuesto A -diferentes dosis, como se muestran) cada 3 días por tres ciclos. Los animales se sacrificaron en el día 20, y los pulmones se recolectaron y se pesaron. La carga tumoral neta es el peso de los pulmones que tienen tumor menos el peso promedio de los pulmones de control normales. N = 5/grupo, p<0.02. Como se muestra en la Figura 2, la 6, 7-bis (4-hidroxi-fenil) -pteridin-4-ilamina, sal de sulfato (compuesto A) tuvo un profundo efecto sobre la carga tumoral en los animales, reduciendo típicamente la carga tumoral por el 25 por ciento como un agente independiente, o por más del 90 por ciento en combinación con la doxorrubicina. La Figura 3 muestra los resultados de utilizar la 6,7-bis- (4-hidroxi-fenil) ~pteridin~4-ilamina, sal de sulfato (compuesto A - en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) , y 6 , 7-difenil-pteridin-2 , -diamina (compuesto B - en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) con doxorrubicina, para tratar carcinoma de colon. Se inyectaron intravenosamente células de carcinoma de colon CT-26 singenéicas, con el objeto de establecer metástasis pulmonares en ratones Balb/C. Empezando 10 días después de la inyección, se aplicaron intraperitonealmente los agentes de prueba indicados cada 3 días por tres ciclos . Los animales se sacrificaron en el día 20, y los pulmones se recolectaron y se pesaron. La carga tumoral neta es el peso de los pulmones que tienen tumor menos el peso promedio de los pulmones de control normales. N=5/grupo, p<0.02. En este modelo, como se muestra en la Figura 3, la 6 , 7-bis (4 -hidroxi-fenil) -pteridin-ilamina) , sal de sulfato (compuesto A) típicamente redujo la carga tumoral por el 35 por ciento como un agente independiente, o por más del 60 por ciento en combinación con la doxorrubicin . De una manera similar, en este modelo, las 6,7-difenil-pteridin-2 , -diamina (compuesto B) típicamente redujo la carga tumoral por el 35 por ciento como un agente independiente, o por más del 65 por ciento en combinación con la doxorrubicina . La Figura 4 ilustra los efectos de los compuestos de la presente invención para la terapia de co-fármaco con docetaxel (Taxotere®, en este ejemplo formulado en Cremaphore al 12.5 por ciento: Etanol al 12.5 por ciento: suero normal al 75 por ciento) como se describe en la presente. Se inyectaron intravenosamente células de carcinoma de colon CT-26 singenéicas, con el objeto de establecer metástasis pulmonares en ratones Balb/C. Empezando 10 días después de que se inyectaron las células, se aplicaron intraperitonealmente los agentes de prueba indicados cada 3 días por tres ciclos. Los animales se sacrificaron en el día 20, y los pulmones se recolectaron y se pesaron. La carga tumoral neta es el peso de los pulmones que tienen tumor menos el peso promedio de los pulmones de control normales. N = 5/grupo, p<0.02. La 6,7- bis (4-hidroxi-fenil) -pteridin-4 -ilamina, sal de sulfato (compuesto A - en este formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento), y las 6 , 7-difenil-pteridin-2 , 4-diamina (compuesto B - en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento:agua al 50 por ciento) de la Figura 1, se muestran en la Figura 4. En este modelo, como se muestra en la Figura 4, la 6 , 7-bis (4-hidroxi-fenil) -pteridin- -ilamina, sal de sulfato (compuesto A) típicamente redujo la carga tumoral por el 25 por ciento como un agente independiente, o por más del 80 por ciento en combinación con docetaxel . De una manera similar, en este modelo, la 6,7-difenil-pteridin-2 , 4-diamina (compuesto B) típicamente redujo la carga tumoral por el 20 por ciento como un agente independiente, o por más del 70 por ciento en combinación con la doxorrubicina. La Figura 5 muestra una fotografía de muestras de pulmón representativas del experimento mostrado en la Figura 3 , con 6 , 7-difenil-pteridin-2 , 4 -diamina (compuesto B - en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) y doxorrubicina (en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) . Los tumores de los pulmones son aparentes en los pulmones de vehículo (control) , y los pulmones tratados con el agente vasculostático más doxorrubicina, muestran una reducción dramática en la carga tumoral . La Figura 6 ilustra el efecto de los compuestos administrados en conjunto con docetaxel (Taxotere® - en este ejemplo formulado en Cremaphore al 12.5 por ciento : etanol al 12.5 por ciento: suero normal al 75 por ciento) en el modelo in vivo de cáncer de colon metastásico (adenocarcinoma CT-26) descrito en la Figura 4. La 2 , 3-bis (3 , 4-dihidroxi-fenil ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-ilamina, sal de diclorhidrato (compuesto C - en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) de la Figura 1, se muestra en la Figura 6 como el compuesto C. N=5/grupo, p<0.02. En este modelo, como se muestra en la Figura 6, la 2 , 3-bis (3 , 4~dihidroxi-fenil ) -pirido- [2 , 3-b] pirazin-6-ilamina, sal de diclorhidrato (compuesto C) típicamente redujo la carga tumoral por el 65 por ciento como un agente independiente, o por más del 85 por ciento en combinación con el docetaxel. De una manera similar, la 2 , 3- (4-hidroxi-fenil) -pirido [2 , 3-b] pirazin-6-ilamina, sal de diclorhidrato, inhibió la carga tumoral sola o con la terapia de co-fármaco utilizando docetaxel (Taxotere®, en este ejemplo formulado en Cremaphore al 12.5 por ciento : etanol al 12.5 por ciento ¡suero normal al 75 por ciento) como se describe en la presente. Se inyectaron intravenosamente células de carcinoma de colon CT-26 singenéicas, con el objeto de establecer metástasis pulmonares en ratones Balb/C. Empezando 10 días después de que se inyectaron las células, se aplicaron intraperitonealmente los agentes de prueba indicados cada 3 días por tres ciclos. Los animales se sacrificaron en el día 20, y los pulmones se recolectaron y se pesaron. La carga tumoral neta es el peso de los pulmones que tienen tumor menos el peso promedio de los pulmones de control normales. N=5/grupo, p<0.02. La 2 , 3-bis (4-hidroxi-fenil) -pírido [2 , 3-b]pirazin-6-ilamina, sal de díclorhidrato, en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) típicamente redujo la carga tumoral por el 63 por ciento como un agente independiente, o por más del 78 por ciento en combinación con el docetaxel . EJEMPLO 3 INHIBICIÓN DE PERMEABILIDAD VASCULAR Se utiliza IL-2 para tratar melanoma metastásico y carcinoma celular renal, y la toxicidad limitante de la dosis para TL-2 es el Síndrome de Fuga Vascular (VLS) . Se seleccionaron dos ejemplos representativos de distintas series de quimiotipos para el estudio inicial en la reducción de Síndrome de Fuga Vascular Inducido por IL-2 (ver los compuestos de la Figura 1) . Los compuestos se rastrearon, previamente para determinar la reducción in vivo de la permeabilidad vascular, y no hubo una toxicidad grande observable como los agentes individuales en dosis 20 veces más altas. Los resultados de estos estudios mostrados en las Figuras 7 y 8 , indican que los compuestos representativos de la invención muestran una inhibición de la fuga vascular in vivo. No hubo efectos sobre la proliferación de células -T en el intervalo de dosis prescrito (ver las Figuras 10 y 11) , y no hubo efectos sobre la actividad anti-tumoral de la IL-2 (modelo de melanoma; ver la Figura 9) . Los siguientes experimentos ejemplifican los resultados para la terapia de co-fármaco.
A los ratones Balb/C se les aplicaron 9 inyecciones de la dosis indicada de IL-2 de murino (en este ejemplo, formulada en suero con albúmina de suero bovino al 5 por ciento) , y/o los compuestos de la invención, durante un período de 4 días. Luego los animales se sacrificaron, seguido por recolección, manchado, y ponderación (peso húmedo) de corazón, pulmones, y bazo. Luego los órganos se secaron a 80 °C durante 24 horas, y se pesaron (peso seco). N=5/grupo, p<0.02. El ácido N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -ftalámico (compuesto D - en el intervalo de 1 mg/kg, en este ejemplo formulado en PEG400 al .50 por ciento/agua al 50 por ciento), y la 6 , 7-bis (3 -hidroxi-fen.il) -pteridin-2 , 4-diamina, sal de sulfato (compuesto E - en el intervalo de 0.1 mg/kg, en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) , típicamente redujeron el Síndrome de Fuga Vascular en el corazón por >100 por ciento. Los resultado se muestran en la Figura 7. A los ratones Balb/C se les aplicaron 9 inyecciones de la dosis indicada de IL-2 de murino y/o de los compuestos de la invención, durante un período de 4 días. Luego los animales se sacrificaron, seguido por recolección, manchado, y ponderación (peso húmedo) de corazón, pulmones, y bazo. Entonces los órganos se secaron a 80 °C durante 24 horas y se pesaron (peso seco) . N=5/grupo, p<0.02. El ácido N- (2- (lH-indol-2 -il ) -fenil) -ftalámico (compuesto D - en el intervalo de 1 mg/kg, en este ejemplo formulado en PEG400 al 50 por ciento .-agua al 50 por ciento) , y la 6, 7-bis (3-hidroxi-fenil) -pteridin-2 , 4-diamina, sal de sulfato (compuesto E - en el intervalo de 0.1 mg/kg, en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento; agua al 50 por ciento) , típicamente redujeron el Síndrome de Fuga Vascular en el bazo por >100 por ciento. Los resultados se muestran en la Figura 8. Se inyectaron intravenosamente células de melanoma B16 singenéicas, con el objeto de establecer metástasis pulmonares en ratones C57. Empezando 10 días después de que se inyectaron las células, se aplicaron intravenosamente 100,000 Unidades IL-2 y/o los compuestos de la invención indicados, cada 8 horas durante 5 días. Los animales se sacrificaron en el día 18, y los pulmones se recolectaron y se calificaron utilizando el software de análisis de imágenes. N=5/grupo, p>0.02. El ácido N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -ftalámico (compuesto D - en el intervalo de 1 mg/kg, en este ejemplo formulado en PEG400 al 50 por ciento ¡agua al 50 por ciento) y la 6 , -bis (3 -hidroxi-fenil) -pteridin-2 , 4-diamina, sal de sulfato (compuesto E - en el intervalo de 0.1 mg/kg, en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) típicamente no tuvieron un impacto significativo sobre la actividad antitumoral de la IL-2. Las concentraciones de los compuestos de la invención se enlistan entre paréntesis en mg/kg, mientras que la concentración de IL-2 se da en kilounidades entre paréntesis. Los resultados se muestran en la Figura 9. Se utilizó una línea de células T humanas dependiente de IL-2, CTLL2, para evaluar la proliferación dependiente de IL-2 durante 96 horas en la presencia de 50 picog de IL-2 recombinante humana ( &D Systems) , y los compuestos indicados, empleando el ensayo XTT. El ácido N-2 - (lH-indol-2-il) -fenil) -ftalámico (compuesto D - en el intervalo de 1 mg/kg, en este ejemplo formulado en PEG400 al 50 por ciento/agua al 50 por ciento) típicamente no tuvo un impacto significativo sobre la proliferación de células-T inducida por IL-2. Los resultados se muestran en la Figura 10. Se utilizó una línea de células-T humanas dependiente de IL-2, CTLL2 , para evaluar la proliferación dependiente de IL-2 durante 96 horas en la presencia de 50 picog de IL-2 recombinante humana (R&D Systems), y los compuestos indicados, utilizando el ensayoXTT. La 6, 7-bis (3-hidroxi-fenil) -pteridin-2 , 4-diamina, sal de sulfato (compuesto E - en el intervalo de 0.1 mg/kg, en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) típicamente no tuvo un impacto significativo sobre la proliferación de células-T inducida por IL-2 en el intervalo terapéutico (<luM) . Los resultados se muestran en la Figura 11. Por consiguiente, los ejemplos representativos de dos series de quimiotipos distintos en la presente solicitud (mostradas en la Figura 1) indican que, por ejemplo, el ácido N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -ftalámico (compuesto D - en el intervalo de 1 mg/kg, en este ejemplo formulado en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) , y la 6 , 7-bis (3-hidroxi-fenil) -pteridin-2 , 4-diamina, sal de sulfato (compuesto E - en el intervalo de 0.1 mg/kg, en este ejemplo formulada en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) , son efectivos para reducir el Síndrome de Fuga Vascular por el 80 al 100 por ciento in vivo. Ambos compuestos de ejemplo funcionaron bien en las pruebas iniciales importantes, incluyendo: 1) inhibición del Síndrome de Fuga Vascular en dosis normales y elevadas de IL-2; 2) ninguna interferencia con la actividad antitumoral mediada por IL-2; 3) ninguna inhibición de la proliferación de células-T inducida por IL-2 en el intervalo de dosis posiblemente terapéutico; y 4) ningún compuesto provocó una toxicidad grande observable. Estos resultados indican que los compuestos de la invención se podrían utilizar en conjunto con IL-2 para prevenir el Síndrome de Fuga Vascular limitante de la dosis, y de esta manera aumentar la aplicación clínica y el intervalo de dosis terapéutico de la IL-2. El Síndrome de Insuficiencia Respiratoria Aguda (ARDS) es una lesión severa y aguda de la mayor parte o de ambos pulmones, que causa filtración de fluido hacia adentro de los pulmones. Los pacientes con el Síndrome de Insuficiencia Respiratoria Aguda experimentan una severa falta de respiración, y con frecuencia requieren ventilación mecánica (soporte para vivir) debido a la insuficiencia respiratoria. El Síndrome de Insuficiencia Respiratoria Aguda también ha sido denominada con algunos de los siguientes términos: edema pulmonar no cardiogéni-co; edema pulmonar de permeabilidad incrementada; pulmón de Stiff; pulmón en choque; síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos; síndrome de insuficiencia respiratoria aguda. Se seleccionaron dos compuestos representativos de la invención para el estudio inicial en la reducción del Síndrome de Insuficiencia Respiratoria Aguda. A los ratones suizos NIH se les aplicó una inyección intraper'itoneal de 1.5 mg/kg de ácido oleico (en este ejemplo formulado en suero) y/o los compuestos de la invención. Cuatro horas después de la inyección, los animales se sacrificaron, seguido por recolección, manchado, y ponderación (peso húmedo) de los pulmones. Luego los pulmones se secaron a 80°C durante 24 horas, y se pesaron (peso seco) . N=4/grupo. La 6 , 7-bis (3 -hidroxi-fenil) -pteridin-2 , -diamina, sal de sulfato (compuesto E - en el intervalo de 0.5 mg/kg, se formuló en este ejemplo en PEG400 al 50 por ciento: agua al 50 por ciento) típicamente redujo el edema inducido por el Síndrome de Insuficiencia Respiratoria Aguda por >50 por ciento, mientras que el 4- [4-amino-6- (3 , 4-dihidroxi-fenil) pteridin~7-il] benceno-1 , 2-diol (compuesto F - en el intervalo de 0.5 mg/kg, en este ejemplo formulado en PEG400 al 50 por ciento ragua al 50 por ciento) típicamente redujo el edema inducido por Síndrome de Insuficiencia Respiratoria Aguda por >100 por ciento. Los resultados se muestran en la Figura 12. EJEMPLO 4 INHIBICIÓN DE EDEMA INDUCIDO POR VEGF Datos del Ensayos de Miles Se utilizó un modelo de edema vascular de roedor, el ensayo de Miles, para rastrear los compuestos para determinar su capacidad para inhibir el edema inducido por VEGF. La siguiente tabla presenta varios ejemplos resultantes de estos estudios, en donde los compuestos citados en esta solicitud inhibieron con éxito la formación de edema. 2- (3,4-dihidroxi-fenil) -M- [2- 0.5 mg/kg 7 (lH-indol-2-il) -fenil] -acetamida N- [2- (2 , 3-dihidro-lH-indol- 0.5 mg/kg 5 2-il) -fenil] -2-hidroxi-benzamida ácido 3- [2- (lH-indol-2-il) - 0.5 mg/kg 5 fenil-carbamoil] -piridin-2-carboxilico ácido 2-hidroxi-5- (6-fenil- 0.5 mg/kg S pteridin-4-ilamino) -bencensulfónico 5- (6-fenil-pteridin-4- 0.5 mg/kg 5 ilamino) -quinolin-8-ol, sal de clorhidrato 3,4-dihidroxi-N- [2- (??-indol- 0.1 mg/kg 6 2-il) -feriil] -benzamida 6- { [ (piridin-2-ilmetil) - 0.1 mg/kg 4 amino] -metil } -pteridin-2 , 4-diamina 6- { [ (naftalen-2-ilraetil) - 0.1 mg/kg 4 amino] -metil } -pteridin-2 , 4-diamina 2 , 3- (3 , 4-dihidroxifenil) - 0.01 mg/kg 6 pirido [3 , 4-b] pirazin-8-ilamina 3- [2 , 4-diamino-6- (3-hidroxi- 1 mg/kg 4 fenil) teridin-7-il] -fenol, sal de diclorhidrato 3- [2 , 4-diamino-6- (3-hidroxi- 0.1 mg/kg 4 fenil) -pteridin-7-il] -fenol, sal de diclorhidrato 3- [2 , 4-diamino-6- (3-hidroxi- 0.01 mg/kg 3 fenil) -pteridin- 7-il] -fenol, sal de diclorhidrato 4- [4-amino-6- (3,4- 1 mg/kg 5 dihidroxifenil) -pteridin- 7-il] -benceno-1, 2-diol, sal de cloruro 4- [4-amino-6- (3,4- 0.1 mg/kg 3 dihidroxifenil) -pteridin-7- il] benceno-1 , 2-diol , sal de cloruro 4- [4-amino-6- (3 , 4- 0.01 mg/kg 6 dihidroxifenil) -pteridin-7- il] benceno-1 , 2-diol , sal de cloruro Primero se inyectaron intravenosamente las ratas Sprague-Dawley con vehículos solamente, o con el agente de prueba, seguido por inyección intravenosa de tinte azul de Evans, seguido por inyecciones intradérmicas de suero y VEGF (200 nanog/sitio de inyección) , en ambos flancos rasurados. Después de 45 minutos, los sitios de inyección intradérmica se fotografiaron, y luego fueron calificados por un observador ciego para determinar la extravasación del tinte azul de Evans hacia la dermis (azulamiento dérmico) de acuerdo con un sistema de calificación de 4 puntos (3 = máximo azulamiento, 75 por ciento de respuesta en los animales tratados con vehículo; 2 = azulamiento medio, >25 por ciento pero <75 por ciento de los animales tratados con vehículo; 1 = azulamiento mínimo, <25 por ciento de los animales tratados con vehículo; 0 = azulamiento equivalente a los sitios de inyección de suero en el mismo animal) . Las calificaciones individuales para cuatro sitios de inyección (de 2 animales separados) se sumaron, y se muestran como una escala de 0 a 12, indicando la calificación más baja la mayor actividad anti-edema; observe que todos los grupos tratados con vehículo se calificaron con un valor de 12, basándose en el sistema de calificación ilustrado anteriormente. También se probó la capacidad de los agentes de prueba para tener influencia sobre el edema inducido por agonistas diferentes de VEGF. Los compuestos citados en esta solicitud inhibieron la formación de edema inducida utilizando histamina como un agonista, por ejemplo, como se muestra en seguida.
La capacidad del agente de prueba para tener influencia sobre el edema vascular, se probó como anteriormente, excepto que se probó la capacidad para bloquear el edema utilizando ya sea VEGF o bien histamina como el agonista (200 nanog y 10 mi-crog/sitio de inyección, respectivamente) .
EJEMPLO 5 REDUCCIÓN DE INFARTO DE MIOCARDIO Datos de Infarto de Miocardio Se utilizó un modelo de infarto de miocardio agudo de roedor, en el que se obstruye la arteria coronaria descendente anterior izquierda proximal (LAD) durante 60 minutos, seguido por reperfusión, para determinar si los agentes de prueba reducían el tamaño del infarto a las 24 horas. Varios ejemplos de los compuestos citados en esta solicitud redujeron de una manera significativa el tamaño del infarto, comparándose con los controles .
Estudio Tratamiento Dosis Infarto % de No. mg/kg de (% AAR, redmÓH peso promedio del corporal) ± SEM) infarto 1 Vehículo 75.9+1.8 6 , 7 -bis (4-hidroxi- 1.5 60.6+1.8 20% -fenil) -pteridin- 4-ilamina, sal de sulfato 2 Vehículo 5 .0+2.9 6,7~bis(3,4~ 1.5 36.3+6.3 33% dihidroxi-fenil) - pteridin-2 , 4- diamina, sal de clorhidrato 3 Vehículo 54.0+2.9 3- [2 , 4~diamino-6- 1.0 46. +2.6 No (3 -hidroxi-fenil) - signifi- pteridin-7-il] - catrvo fenol , sal de diclorhidrato 3- [2 , 4-diamino-6- 0 1 37.7+5.8 30% (3-hidroxi-fenil) - pteridin-7-il] - fenol, sal de diclorhidrato 4 Vehículo 61 .9+3 .1 4- [4-amino~6- (3,4- 1 0 mg/kg 40 .1+2 .0 35% dihidroxi-fenil) - pteridin-7-il] - benceno-1 , 2-diol , sal de cloruro 4- [4-amino-6- (3,4- dihidroxi-fenil) - pteridin-7-il] - benceno-1 , 2 -diol , sal de cloruro 6 , 7-bis (3 -hidroxi- 1 0 mg/kg 39 .1+7 .5 37% fenil) teridin-4- ilamina, sal de clorhidrato 6 , 7-bis (3 -hidroxi- 0 1 mg/kg 39 .1+4 .2 37% fenil) pteridin-4- ilamina, sal de clorhidrato 5 Vehículo 54 .9+3 .1 3- [2, 4-diamino-S- 0 5 mg/kg 31 .6+6 .2 42% (3-hidroxi-fenil) - pteridin-7-il] - fenol, sal de dibromuro 6 , 7-bis (3 -hidroxi- 0 5 mg/kg 37 .8+4 .5 31% fenil) pteridin- 2 , 4-diamina (PF1) 6 , 7-bis (3 -hidroxi- 0 5 mg/kg 35 .4+1 .8 35% fenil) -pteridin- 2, 4-diamina (PF2) 6 , 7-bis (3 -hidroxi- 0 .5 mg/kg 38 .7+5 .3 29% fenil) -pteridin- 2, 4-diamina (PF5) crearon infartos de miocardio en ratas Sprague Dawley (de 200 a 300 g de peso corporal) , mediante una obstruc ción de 60 minutos de la LAD, seguida por repe fusión de LAD. A los 90 minutos después de la reperfusión, se inyectó intravenosamente ya sea el vehículo solo, o bien los agentes de prueba. A las 24 horas después del tratamiento, se delineó la zona isquémica (área en riesgo, AAR) mediante re-ligamiento de la LAD, seguido por inyección intravenosa de tinte azul alcalino, después de lo cual los corazones se seccionaron a lo largo del eje corto, y se tiñeron utilizando cloruro de trifeniltetrazolio para delinear el miocardio viable del infartado. Luego se analizaron las imágenes fotográficas utilizando el software morfométrico para calcular el área del infarto como un porcentaje del área en riesgo . Estudio 1: tamaños de los grupas N=5-6; la 6,7~bis(4-hidroxifenil) -pteridin-4-ilamina, sal de sulfato, difiere del control de vehículo (P<0.0005). Estudio 2: tamaños de los grupos N=5; la 6, 7 -bis (3,4-dihidroxi-fenil) -pteridin-2 , 4 -diamina, sal de clorhidrato, difiere del control de vehículo (P<0.035) . Estudio 3: tamaños de los grupos N=3-5; el 3- [2,4-diamino-ß- (3-hidroxi-fenil)pteridin-7-il] -fenol, sal de diclorhidrato, en 0.1 mg/kg, difiere del control de vehículo (P<0.03). Estudio 4: tamaños de los grupos N=4-5; todos los grupos de tratamiento con 4- [4-amino-6- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -pteridin-7-il] benceno-1, 2-diol , sal de cloruro, y 6,7-bis(3-hidroxi-fenil) -pteridin-4-ílamina, sal de clorhidrato, difieren del control de vehículo (P<0.02) . Estudio 5: el 3 - [2 , -diamino- 6- (3 -hidroxifenil) -pteridin-7-il] fenol , sal de dibromuro, se suministró en PEG400 al 8 por ciento (Vehículo), mientras que la 6 , 7-bis (3 -hidroxi-fenil) -pteridin-2 , 4-diamina se suministró como una de tres formulaciones de productos (PFI - hidroxipropil-5-ciclodextrina al 2.8 por ciento, PEG400 al 1.84 por ciento, y EDTA al 0.009 por ciento en regulador de citrato 20 mM, pH de 3; PF2 hidroxipropil-5-ciclodextrina al 1.8 por ciento, y polivinilpi-rrolidona al 0.06 por ciento en regulador de citrato 20 mM, pH de 3; PF3 = sulfonbutil-éter~5-ciclodextrina al 0.8 por ciento, y polivinilpirrolidona al 0.03 por ciento en regulador de citrato 20 mM, pH de 3) . Tamaños de los grupos N=5-6; todos los grupos de tratamiento difieren del control de vehículo (P<0.05) . Los siguientes estudios se llevaron a cabo como se describe anteriormente, excepto que se varió el tiempo de la administración de 3- [2 , 4-diamino-6~ (3-hidroxi-fenil) -pteridin-7-il] -fenol, sal de diclorhidrato (en 0.1 mg/-kg) . En un grupo, el 3- [2 , 4-diamino-6- (3 -hidroxi-fenil ) -pteridin-7-il] -fenol , sal de diclorhidrato, se administró tanto a los 60 como a los 240 minutos después de la obstrucción.
Tratamiento Tiempo de Infarto ( % de administra AAR, reducción ción (min. promedio del después de + SE ) infarto la obstrucción) Vehículo 60 54.0+2.9 3- [2 , 4-diamino-6- 60 1.6+5.7 60% (3-hidroxifenil) - pteridin-7-il] - fenol, sal de diclorhidrato 3- [2 , 4-diamino-6- 120 18.8+5.6 65% (3-hidroxifenil) - pteridin-7-il] - fenol, sal de diclorhidrato 3- [2 , 4~diamino-6- 240 19.1+4.0 65% (3-hidroxifenil) - pteridin-7-il] - fenol, sal de diclorhidrato 3- [2 , 4-diamino-6- 60 y 240 24.2+4.9 55% (3-hidroxifenil) - pteridin-7-il] - fenol, sal de diclorhidrato Tamaños de los grupos N=4-5; todos los grupos de tratamiento con 3- [2 , -diamino-6- (3-hidroxifenil) -pteridin-7-il] -fenol, sal de diclorhidrato, difieren del control de vehículo (P<0.001) . Datos de Embolia Se utilizó un modelo de embolia cerebral de roedor, en el que se obstruyó permanentemente la arteria cerebral media, para determinar si los agentes de prueba reducían el tamaño del infarto a las 24 horas. Varios ejemplos de los compuestos citados en esta solicitud, redujeron de una manera significativa el tamaño del infarto, comparándose con los controles, y hasta un mayor grado que dos compuestos comercialmente disponibles (PPl y SU6656) descritos en la literatura como inhibidores de quinasa Src .
Se crearon embolias cerebrales en ratones, mediante ligamiento permanente de la arteria cerebral media, utilizando una herramienta de cauterización, seguido 60 minutos más tarde por inyección intravenosa ya sea del vehículo solo (PEG400 al 50 por ciento en agua) , o bien los agentes de prueba (a 1 mg/kg de peso corporal) . Veinticuatro horas después, se seccionaron los cerebros, y se tiñeron' utilizando cloruro de trifenxltetrazolio para delinear el tejido viable del infartado. Luego se analizaron las imágenes fotográficas utilizando el software morfométrico para calcular el área del infarto. Estudio 1: tamaños de los grupos N=5-6; los grupos de 6 , 7-difenil -pteridina-2 , 4-diol y ácido N- (2 - (lH-indol-2 -il) -fenil) -ftalámico, difieren del control de vehículo (P<0.05 y P<0.01, respectivamente). Estudio 2: tamaños de los grupos N=6-7; el grupo de 6 , 7-bis (4-hidroxifenil) -pteridin-4 -ilamina, sal de sulfato, difiere del control de vehículo (P<0.006). EJEMPLO 6 INHIBICIÓN DE QUINASAS DE LA FAMILIA-Src : c-Src y Yes Se probó directamente la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de dos quinasas de la familia-Src (c-Src y Yes) . La siguiente tabla presenta los datos para varios compuestos, que en la mayorxa de los casos inhibieron una o ambas quinasas en concentraciones de <10 µ?.
Compuesto Quinasa Src Quinasa Yes (valor IC50) (valor IC50) 6 , 7-bis (3-hidroxifenil) - 27.6 µ? 3.8 µ? teridin-2 -amina 6, 7-bis (3, -dihidroxifenil) - . 2.6 µ? 1.1 µ? pteridin-2 , -diamina, sal de clorhidrato 2,3- (3 , 4-dihidroxifenil) - 1.6 µ? 1.0 µ? pirido [3 , 4-b] pirazin-8 -ilamina 4- [4-amino-6- (3 , 4-dihidroxi- 1.3 µ? ND fenil) -pteridin-7-il] -benceno-1,2-diol, sal de cloruro 6, 7-bis- (3 , -dihidroxi-fenil) - 1.8 µ? 0.9 µ? pteridina-2 , 4-diol 3 , -dihidroxi-N- [2- (lH-indol-2- 337 ?? 303 ?? il) -fenil] -benzamida 2 , 3-bis (3 , 4-dihidroxifenil) - 1.3 µ? 756 ?? pirido [2 , 3 -b] -pirazin-6-ilamina, sal de diclorhidrato 6 , 7-bis (3-hidroxifenil) - 10.0 µ? 6.3 µ? pteridin-4-ilamina, sal de clorhidrato 4- [4-amino-6- (3 , 4-dihidroxi- 0.8 µ? D fenil) -pteridin-7-il] -benceno-1,2-diol, metansulfonato 3- (3-amino-benzo [1,2,4] triazin- 12.0 µ 6.8 µ? 7-il) -fenol 7-naftalen-l-il-benzo [1,2,4] - 0.9 µ? 9.3 µ? triazin-3 -ilamina 6 , 7-bis (3 -hidroxifenil) - 8.8 µ? ND pteridin-4-ilamina, sal de bromhidrato 7- (2-trifluorometil-fenil) - 9.2 µ? 7.0 µ? benzo [1,2,4] -triazin-3-ilamina [7- (2, ß-dimetil-fenil) - 925 ?? 822 ?? benzo [1,2,4] triazin-3-il] -fenil-amina [7- (2 , 6-dimetil-fenil) -5-metil- 294 nM ND benzo [1,2,4] -triazin-3-il] - fenil-amina 4- [ (fenil-pteridin-4-ilamino) - 420 nM ND metil] -benceno-1 , 2 -diol 4- [2- (6-fenil-pteridin-4- 318 nM ND ilamino) -etil] benceno- 1 , 2-diol Se condujeron reacciones de quinasa en placas de 96 pozos, combinando c-Src ó Yes humanas recombinantes (280 nanog/pozo, Panvera, Madison, WI) , ATP (3 µ?) , un sustrato de quinasa de tirosina (PTK2, 250 µ?, Promega Corp., Madison WI) , y los agentes de prueba (en concentraciones de 1 nM a 100 µ?) ; el regulador utilizado fue el regulador de reacción de quinasa Src (Upstate, EUA, Lake Placid NY) . Después de reaccionar durante 90 minutos a temperatura ambiente, se determinó el ATP residual utilizando un ensayo basado en luciferasa (KinaseGlo, Promega Corp.) como una medida de la actividad de quinasa. Luego se promediaron los datos de cuatro pozos, y se utilizaron para determinar los valores IC50 para los compuestos de prueba (paquete de software Prism, GraphPad Software, San Diego, CA) . ND: no determinado . EJEMPLO 7 EFECTOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN SOBRE LA ANGIOGÉ ESIS Haciendo referencia a las Figuras 13 y 14, se utilizó un modelo de angiogénesis de murino para rastrear los compuestos para determinar su capacidad para inhibir la angiogénesis . La gráfica presente los ejemplos representativos de los compuestos citados en esta solicitud, que inhibieron con éxito la angiogénesis in vivo. En la gráfica, el compuesto A es 6, 7-bis (4-hidroxi-fenil) -pteridin-4-ilamina, sal de sulfato. Primero se inyectaron ratones WeHi (nu/nu) atímicos con 400 microlitros de un sustrato de matriz extracelular derivada de tumor helado, matrigel (Becton-Dickinson) , infundido con 400 nanog/ml de bFGF ó VEGF (R&D Systems) , que se solidifica rápidamente en un tapón subdérmico a la temperatura corporal . Subsecuentemente los ratones se inyectaron intrape itonealmente con 10 mg/kg de los compuestos indicados dos veces al día durante 4 días . En el cuarto día, los ratones se inyectaron intravenosamente con 0.5 mg de una lectina específica de endotelio conjugada con FITC (Banderiea Simplifica, Vector Laboratories) . Veinte minutos después de la inyección de la lectina, los ratones se eutaniza-ron, luego se extrajeron los tapones de matrigel, se solubiliza-ron en suero regulado con fosfato con molienda mecánica, y se cuantificó el contenido fluorescente de los tapones individuales. Los valores mostrados están normalizados a los valores de control de grupos de cinco . Aunque la invención se ha descrito con referencia a la modalidad actualmente preferida, se debe entender que se pueden hacer diferentes modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. De conformidad con lo anterior, la invención está limitada solamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (139)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la estructura (I) donde . cada R0 es independientemente -H, -COOH, -0R' , -S03H, donde R' es H o alquilo inferior, o cuando x = 2, cada R0 es tomada de manera conjunta para formar un anillo 1 , 3 -dioxolil , o cada R0 es, de manera independiente, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquini-lo, arilalquinilo sustituido, halógeno, amino, amido, nitro o tioalquilo, ~RX y R2 son, cada una, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,' cxcloalquilo, cxcloalquilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, G es NH, O, S o (C "2)p, donde R" es -H, alquilo inferior, o acetamido, o donde p es 0-3, A es arilo o heteroarilo, y x, y son, cada una, de manera independiente, 1-4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R0 es un grupo -C00H, x es 1 y Rx y R2 son hidrógeno cada una.
  3. 3. Un compuesto de la estructura (II) : donde : cada R0 es independientemente -H, -COOH, -OH, -S03H, o bien -H, Rx y R2 son, cada una, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocaclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo , arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, y x, y son, cada una, de manera independiente, 1-4.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3 , donde R0 es un grupo -COOH, x es 1 y Rx y R2 son, cada una, hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto de la estructura (III) : ra donde : Z - Ze son, cada una independientemente, C, -C, -C=0, N, o NRa, donde Ra es -H, alquilo, o alquilo sustituido, donde dichos sustituyentes son halógeno, hidroxi, oxo, o amino, cada X es, independientemente, halógeno, -0Rb, -NRb2, o -SRb, donde R es -H, alquilo inferior, - (CH2) 2NH (CH2CH3) , -(CH2)3-morfolin-l-il, - (CH2) 3 (N-metilpiperazinin-l-il) , arilo, heteroari-lo, - (NH-NH-RC) , - (N=N-NH~RC) , donde Rc es H o alquilo inferior, cada Y es, independientemente, -0Rd, -NRd2, -SRd, o bien -OP03H2, donde Rd es seleccionado de H, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, - (CH2) 2NH (CH2CH3) , - (CH2) 3morfolin-l-il, o -(CH2)3(N-metilpiperazinin-il) ; o cada Y es, independientemente, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, o halógeno, donde dichos sustituyentes son seleccionados de halógeno, -0RC, -NRC2, -SRC, -P(0)(0H)2, donde Rc es -H, alquilo inferior, arilo, o heteroarilo; o cada Y es, de manera independiente, CH2glicinilo, CH2etoxi, CH2NHCH2alquilo, CH2 HC¾t-Bu, CH2NHCH2arilo, CH2NHC¾arilo sustituido, CH2NHCH2heteroarilo, CH2NHCH2heteroarilo sustituido; o cuando n es 2 , cada Y es tomada de manera conjunta para formar un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado; y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, donde cuando Z1# Z3, Zs y Z6 son, cada una, N, X es NH2, y m = n = 2, Y no.es fenil o 4-hidroxifenil , o sus tautómeros.
  6. 6. Un compuesto de la estructura (IV) : IV donde : L es un arileno, arileno sustituido, oxiarileno, fracción de enlace oxiarileno sustituido, C es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o miembros , cada X es de manera independiente H, OR, NR2, o SR donde R es H o alquilo inferior, Z2-Z4 son, cada una, de manera independiente, CH o N y m es 1 a 4.
  7. 7. Un compuesto de la estructura (V) : ( ^x Va Vb donde : cada R es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo , arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, R3 es -H, -S03H, o -S02NMe2, M es NH, CO, S02, (CH2)p, donde p es 0 a 2 , G es arilo o heteroarilo, y x, y son, cada una, de manera independiente, 0-4.
  8. 8. Un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto, donde el compuesto es señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, o cualquier combinación de éstas.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, donde el desorden es infarto al miocardio, embolia, falla cardíaca congestiva, una lesión por isquemia o reperfusión, cáncer, artritis u otra artropatía, retinopatia o enfermedad vítreo-retinal , degeneración macular, enfermedad auto-inmune, síndrome de fuga vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de transplante, quemadura, o síndrome de afección respiratoria en adultos (ARDS) o aguda .
  10. 10. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es síndrome de fuga vascular (VLS) .
  11. 11. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es cáncer.
  12. 12. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es una enfermedad vítreo-retinal .
  13. 13. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es A DS .
  14. 14. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es una enfermedad auto-inmune.
  15. 15. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es una quemadura .
  16. 16. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es una embolia.
  17. 17. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es un infarto al miocardio.
  18. 18. El' método de la reivindicación 9, donde el desorden es una lesión por isquemia o reperfusión.
  19. 19. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es artritis .
  20. 20. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es edema .
  21. 21. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es rechazo de transplante .
  22. 22. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es una enfermedad inflamatoria.
  23. 23. El método de la reivindicación 9, donde el desorden es falla cardíaca congestiva.
  24. 24. Un método de la reivindicación 9, donde el desorden está asociado con una quinasa.
  25. 25. Un método de la reivindicación 24, donde la quinasa es una tirosina quinasa.
  26. 26. Un método de la reivindicación 24, donde la quinasa es una serina quinasa o una treonina quinasa.
  27. 27. Un método de la reivindicación 24, donde la quinasa es una quinasa de la familia Src .
  28. 28. Un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura: donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2 , cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático fusionado que comprende al menos un anillo aromático, m es 1 a , y n es 1 o 2 , con ello tratando el desorden.
  29. 29. El método de la reivindicación 28, donde dicho compuesto tiene la estructura:. donde : X es OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroari-lo sustituido, y n es 1 o 2.
  30. 30. El método de la reivindicación 28, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  31. 31. El método de la reivindicación 28, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  32. 32. El método de la reivindicación 28, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  33. 33. El método de la reivindicación 28, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  34. 34. Un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura: donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico , heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo , arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2 , cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático fusionado que comprende al menos un anillo aromático, m y n son, cada una, de manera independiente, 1 o 2. 35. El método de la reivindicación 34, donde dicho compuesto tiene la estructura: donde :
  35. X es O , NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, Y es arilo, arilo sustituido, eteroarilo, o heteroari-lo sustituido, y n es 1 o 2.
  36. 36. El método de la reivindicación 34, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  37. 37. El método de la reivindicación 34, donde compuesto tiene la estructura:
  38. 38. El método de la reivindicación 34, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  39. 39. El método de la reivindicación 34, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  40. 40. El método de la reivindicación 34, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  41. 41. El método de la reivindicación 34, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  42. 42. Un método para tratar un desorden asociado con vasculo-estasis comprometida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura: donde : Z es N, O, o S; cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, heterociclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalguilo sustituido, arilalquenilo, arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, o cuando n es 2 , cada Y es tomada junta para formar un sistema de anillo aromático fusionado que comprende al menos un anillo aromático, m es 1 a 4 , y n es 1 o 2.
  43. 43. El método de la reivindicación 42, donde dicho compuesto tiene la estructura: donde : cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroari-lo sustituido, y m es 1- .
  44. 44. El método de la reivindicación 42, donde el desorden es infarto al miocardio, embolia, falla cardíaca congestiva, una lesión por isquemia o reperfusión, cáncer, artritis u otra artropatía, retinopatía o enfermedad vítreo-retinal, degeneración macular, enfermedad auto-inmune, síndrome de fuga vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de transplante, quemadura, o síndrome de afección respiratoria en adultos (A DS) o aguda.
  45. 45. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es síndrome de fuga vascular (VLS) .
  46. 46. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es cáncer.
  47. 47. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es una enfermedad vítreo-retinal .
  48. 48. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es ARDS .
  49. 49. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es una enfermedad auto-inmune.
  50. 50. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es una quemadura .
  51. 51. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es una embolia.
  52. 52. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es infarto al miocardio .
  53. 53. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es lesión por isquemia o reperfusión.
  54. 54. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es artritis.
  55. 55. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es edema.
  56. 56. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es rechazo de transplante.
  57. 57. El método de la reivindicación 44, donde el desorden es una enfermedad inflamatoria.
  58. 58. El método de la reivindicación '44, donde el desorden es falla cardíaca congestiva.
  59. 59. Un método para tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura (VII) : VII donde : A, B, C y D son, cada una, de manera independiente, C, N, O, o S, cada X es, de manera independiente, H, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada Y es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterociclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilalquenilo , arilalquenilo sustituido, arilalquinilo, arilalquinilo sustituido, aroilo, aroílo sustituido, acilo, o acilo sustituido, con la condición de que al menos una Y no sea hidrógeno, y m y n son, cada una, de manera independiente, 1 a 4, con ello tratando el desorden.
  60. 60. El método de la reivindicación 59, donde el desorden es infarto al miocardio, embolia, falla cardíaca congestiva, una lesión por isquemia o reperfusión, cáncer, artritis u otra artropatia, retinopatia o enfermedad vítreo-retinal, degeneración macular, enfermedad auto-inmune, síndrome de fuga vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de transplante, quemadura, o síndrome de afección respiratoria en adultos (ARDS) o aguda.
  61. 61. El método de la reivindicación 59, donde dicho compuesto tiene la estructura: donde : cada X es, de manera independiente, OR, NR2, o SR, donde R es H o alquilo inferior, cada ? es, de manera independiente, arilo o arilo sustituido, m es 1 o 2 , y n es 1-4.
  62. 62. El método de la reivindicación 59, donde dicho compuesto tiene la estructura:
  63. 63. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, en un portador farmacéuticamente aceptable .
  64. 64. Un artículo de manufactura, que comprende material de ' empaque y una composición farmacéutica contenida dentro de dicho material de empaque, donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que dicha composición farmacéutica puede ser usada para el tratamiento de desórdenes asociados con vásculo-estasis comprometida y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI, o VII, o cualquier combinación de éstas .
  65. 65. Un artículo de manufactura, que comprende material de empaque y una composición farmacéutica contenida dentro de dicho material de empaque, donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que dicha composición farmacéutica puede ser usada para el tratamiento de desórdenes asociados con fuga por permeabilidad vascular o vásculo-estasis comprometida, seleccionados de infarto al miocardio, embolia, falla cardíaca congestiva, una lesión por isquemia o reperfusión, cáncer, artritis u otra artropatía, retinopatía o enfermedad vítreo-retinal , degeneración macular, enfermedad auto-inmune, síndrome de fuga vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de transplante, quemadura, o síndrome de afección respiratoria en adultos (ARDS) o aguda, y donde dicha composición farmacéutica comprende un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas .
  66. 66. El artículo de manufactura de la reivindicación 65, donde el desorden es cáncer.
  67. 67. Un método de tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, o sales, hidratos, solvatos, formas de cristal y sus diastereomeros individuales, farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que necesita tal tratamiento.
  68. 68. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es síndrome de fuga vascular (VLS) .
  69. 69. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es cáncer.
  70. 70. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es una enfermedad vítreo-retinal .
  71. 71. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es ARDS .
  72. 72. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es una enfermedad auto-inmune.
  73. 73. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es una quemadura.
  74. 74. El método de la reivindicación 67, donde el desorden' es una embolia.
  75. 75. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es infarto al miocardio .
  76. 76. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es lesión por isquemia o reperfusión.
  77. 77. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es artritis.
  78. 78. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es edema.
  79. 79. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es rechazo de transplante.
  80. 80. El método de la reivindicación 67, donde el desorden es una enfermedad inflamatoria.
  81. 81. Un método de tratar un desorden asociado con vásculo-estasis comprometida, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, Vi o VII, o cualquier combinación de éstas, o sales, hidratos, solvatos, formas de cristal y sus diastereómeros individuales, farmacéuticamente aceptables, en combinación con un agente anti-inflamatorio, quimioterapéutico, inmunomodular, anti-cuerpo terapéutico, o un inhibidor de quinasa de proteína, a un sujeto que necesita tal tratamiento.
  82. 82. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un infarto al miocardio, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  83. 83. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener síndrome de fuga vascular (VLS) , que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  84. 84. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener cáncer, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  85. 85. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una embolia, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto .
  86. 86. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener ARDS, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, 'IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  87. 87. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener quemaduras, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al suj eto .
  88. 88. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener artritis, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  89. 89. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener un edema, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  90. 90. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener síndrome de fuga vascular (VLS) , que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  91. 91. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener retinopatía o enfermedad vítreo-retinal , que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  92. 92. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una lesión o daño en tejidos relacionado con isquemia o reperfusión, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  93. 93. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad auto-inmune, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  94. 94. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener rechazo de transplante, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  95. 95. Un método de tratar a un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando al sujeto.
  96. 96. Un proceso para hacer una composición farmacéutica, que comprende combinar una combinación de un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, o sus sales, hidratos, solvatos, sales de formas de cristal, y sus diastereómeros individuales y un portador farmacéuticamente aceptable.
  97. 97. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene cualquiera de las estructuras : o sus sales farmacéuticamente aceptables .
  98. 98. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  99. 99. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables .
  100. 100. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  101. 101. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene cualquiera de las estructuras : 20 ?? o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  102. 102. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  103. 103. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura: o sus sales farmacéuticamente aceptables .
  104. 104. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables .
  105. 105. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables .
  106. 106. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  107. 107. Un compuesto que tiene la estructura: o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  108. 108. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  109. 109. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  110. 110. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  111. 111. Un compuesto de la reivindicación 5, teniendo cualquiera de las estructuras siguientes: o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  112. 112. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura : o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  113. 113. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura :
  114. 114. Un compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura :
  115. 115. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se señala en la estructura I, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  116. 116. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se señala en la estructura II, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  117. 117. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se señala en la estructura III, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  118. 118. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se señala en la estructura Illa, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  119. 119. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se señala en la estructura IV, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  120. 120. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se señala en la estructura Va o Vb, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  121. 121. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se señala en la estructura VIII, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  122. 122. Un método para inhibir o reducir la fuga vascular en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de IL-2 en combinación con un compuesto de una estructura señalada en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello reduciendo la fuga vascular en el sujeto.
  123. 123. El método de la reivindicación 122, donde el compuesto es señalado en la figura 1.
  124. 124. El método de la reivindicación 122, donde el compuesto es ácido N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -ftalámico.
  125. 125. El método de la reivindicación 122, donde el compuesto es 6, 7-bis- (3 -hidroxifenil) -pteridina-2 , -diamina.
  126. 126. Una composición farmacéutica, que comprende IL-2 y al menos un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, en una concentración efectiva para reducir la fuga vascular asociada con la administración de IL-2.
  127. 127. La composición de la reivindicación 126, donde el compuesto es señalado en la figura 1.
  128. 128. La composición de la reivindicación 126, donde el compuesto es ácido N- (2- (lH-indol-2-il) -fenil) -ftalámico o 6,7-bis- (3-hidroxifenil) -pteridina-2 , 4-diamina .
  129. 129. Un método para tratar cáncer o un tumor en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un anti-cuerpo terapéutico, agente quimiote-rapéutico, o agentes inmuno-tóxicos, en combinación con un compuesto señalado en las estructuras I, II, III, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, con ello tratando el cáncer o tumor en el sujeto.
  130. 130. El método de la reivindicación 129, donde el compuesto es señalado en la figura 1.
  131. 131. Una composición farmacéutica, que comprende un agente terapéutico y al menos un compuesto como se señala en las estructuras I, II, III, Illa, IV, V, VI o VII, o cualquier combinación de éstas, en una concentración efectiva para tratar cáncer en un sujeto.
  132. 132. La composición de la reivindicación 131, donde el compuesto es señalado en la figura 1.
  133. 133. El método de la reivindicación 131, donde el cáncer es un cáncer del tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de la piel, cáncer de pecho, cáncer de los ovarios, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de riñon, cáncer de pulmón, cáncer de los músculos, cáncer de los huesos, cáncer de vejiga, o cáncer de cerebro .
  134. 134. El método de la reivindicación 133, donde el cáncer es cáncer de colon o cáncer de pulmón.
  135. 135. El método de la reivindicación 131, donde el agente terapéutico es un anti-metabolito; un agente de reticulación de ADN; agente de alquilación; inhibidor de topoisomerasa I; inhibidores de micro-túbulo, un alcaloide vinca, un antibiótico tipo mitomicina, y un antibiótico tipo bleomicina.
  136. 136. El método de la reivindicación 131, donde el agente quimioterapéu ico es metotrexato, cisplatina/carboplatina; canbusil; dactinomicina; taxol (paclitaxol) , antifolato, colchicína, demecolina, etopósido, taxano/taxol , docetaxel, doxorrubicina, antibiótico de antraciclina, doxorrubicina, daunorrubiciña, carminomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, 4-demetoxi-daunomicina, 11-desoxidaunorrubicina, 13 -desoxidaunorrubicina, adriamicina^-14 -benzoato, adriamicina-14-octanoato, o adriamicina-14-acetato de naftaleno.
  137. 137. El método de la reivindicación 131, donde el agente terapéutico es doxorrubicina, docetaxol, o taxol.
  138. 138. El método de la reivindicación 131, donde el agente terapéutico es un anti-cuerpo que se liga a la proteína HER2 , factores de crecimiento o receptores de factores de crecimiento, o receptores de integrina.
  139. 139. El método de la reivindicación 138, donde el agente terapéutico es trastuzumab; bevacizumab, OSI-774, o vitaxina .
MXPA05003477A 2002-10-03 2003-10-02 Agentes vasculo-estaticos y metodos de uso de los mismos. MXPA05003477A (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41598102P 2002-10-03 2002-10-03
US44023403P 2003-01-14 2003-01-14
US44375203P 2003-01-29 2003-01-29
US46381803P 2003-04-17 2003-04-17
US46698303P 2003-04-30 2003-04-30
US47929503P 2003-06-17 2003-06-17
PCT/US2003/031721 WO2004030635A2 (en) 2002-10-03 2003-10-02 Vasculostatic agents and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05003477A true MXPA05003477A (es) 2005-07-22

Family

ID=44361236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05003477A MXPA05003477A (es) 2002-10-03 2003-10-02 Agentes vasculo-estaticos y metodos de uso de los mismos.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7208493B2 (es)
EP (1) EP1549614A4 (es)
JP (1) JP4560483B2 (es)
KR (3) KR20110050745A (es)
AU (2) AU2003282726B2 (es)
BR (1) BR0315053A (es)
CA (1) CA2500727A1 (es)
HK (1) HK1079789A1 (es)
MX (1) MXPA05003477A (es)
WO (1) WO2004030635A2 (es)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1549614A4 (en) * 2002-10-03 2008-04-16 Targegen Inc VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
BRPI0410633A (pt) 2003-05-23 2006-06-13 Zentaris Gmbh piridopirazinas e uso das mesmas como moduladores de cinase
DE102004022383A1 (de) * 2004-05-06 2005-12-01 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
EP2543376A1 (en) * 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
EP1799656A4 (en) * 2004-08-25 2009-09-02 Targegen Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CA2585053C (en) * 2004-10-22 2011-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted n-acyl (hetero)aryl compounds as c-fms kinase inhibitors
EP1683523A1 (en) * 2005-01-25 2006-07-26 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. 2-Phenylquinoxalines as inhibitors for MPP1
US20060281680A1 (en) * 2005-03-10 2006-12-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for modulating vascular integrity
US20060292203A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-28 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ567851A (en) * 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
RU2441006C2 (ru) 2006-04-12 2012-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед 4, 5-ДИГИДРО-[1, 2, 4]ТРИАЗОЛО[4, 3-F]ПТЕРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ Plk1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US7414050B2 (en) 2006-04-20 2008-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
ES2565238T3 (es) 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
US7691858B2 (en) * 2006-04-25 2010-04-06 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2007136790A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
JP5415942B2 (ja) * 2006-06-22 2014-02-12 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 処置の方法およびその処置に有用な薬剤
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2008009077A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
GB0614471D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Syngenta Ltd Herbicidal Compounds
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
CN101547922B (zh) 2006-10-04 2012-06-20 辉瑞产品公司 作为钙受体拮抗剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物
WO2008057280A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and methods of use
CN100460397C (zh) * 2006-11-07 2009-02-11 浙江大学 含硫喹喔啉二氧化物及其制备和在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用
GB0622892D0 (en) * 2006-11-16 2006-12-27 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
BRPI0906474A2 (pt) 2008-01-04 2015-07-14 Intellikine Inc Certas entidades químicas, composições e métodos
WO2009137052A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Winthrop University Hospital Method for improving cardiovascular risk profile of cox inhibitors
CN102388043A (zh) 2009-02-11 2012-03-21 桑诺维恩药品公司 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
AU2010292287A1 (en) * 2009-09-11 2012-03-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CA2773742C (en) 2009-09-25 2017-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
BR112012006639A2 (pt) 2009-09-25 2015-09-08 Vertex Pharma métodos para preparar derivados de pirimidina úteis como inibidores de protéina quinase
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
FR2973373A1 (fr) * 2011-03-30 2012-10-05 Centre Nat Rech Scient Derives amino-quinoxalines pour le traitement de maladies neurodegeneratives
CA2837227C (en) 2011-06-01 2022-05-10 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
IN2015DN00659A (es) 2012-08-07 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
AU2013318206B2 (en) 2012-09-20 2018-07-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted alkyl diaryl derivatives, methods of preparation and uses
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2015144804A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations
US10736900B2 (en) 2014-03-26 2020-08-11 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CR20170395A (es) 2015-03-04 2017-11-07 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de receptor de tipo toll
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
AU2016328693B2 (en) 2015-09-23 2021-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
US11155555B2 (en) 2015-09-23 2021-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
RU2754507C2 (ru) 2016-06-24 2021-09-02 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
KR102801643B1 (ko) * 2016-09-30 2025-04-30 (주)스파크바이오파마 신규한 피리미딘 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 제조방법 및 이를 이용한 약학적 조성물
MX2021007925A (es) 2018-12-31 2021-10-26 Biomea Fusion Llc Inhibidores irreversibles de la interaccion menina-mll.
CA3125353A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Inhibitors of menin-mll interaction
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
FI4175719T3 (fi) 2020-07-02 2025-07-11 Incyte Corp Trisyklisiä ureayhdisteitä jak2 v617f:n estäjinä
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3211748A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
AU2022325861A1 (en) 2021-08-11 2024-02-29 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
WO2023022912A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Biomea Fusion, Inc. Crystalline form of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo -2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide, an irreversible menin-mll inhibitor for the treatment of cancer
CN113831347B (zh) * 2021-10-22 2022-10-04 广东海洋大学 一种6，7位二取代的2-（乙硫基）-蝶啶-4-胺衍生物及其制备方法与应用
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
KR20240163688A (ko) 2022-03-17 2024-11-19 인사이트 코포레이션 Jak2 v617f 억제제로서의 삼환계 우레아 화합물
WO2024155710A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6- yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(l-oxo-2-propen-l-yl)amino]-l-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide as a covalent inhibitor of menin-mll interaction

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2667486A (en) * 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
FR2275461A1 (fr) * 1974-06-18 1976-01-16 Labaz Nouveaux stabilisants des polymeres et copolymeres du chlorure de vinyle
US4490289A (en) * 1982-09-16 1984-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Homogeneous human interleukin 2
US5214059A (en) * 1989-07-03 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5665543A (en) * 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
US5776502A (en) * 1989-07-18 1998-07-07 Oncogene Science, Inc. Methods of transcriptionally modulating gene expression
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
DE4338704A1 (de) * 1993-11-12 1995-05-18 Hoechst Ag Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung
GB9506466D0 (en) * 1994-08-26 1995-05-17 Prolifix Ltd Cell cycle regulated repressor and dna element
DE19502912A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
US6326487B1 (en) * 1995-06-05 2001-12-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 3 modified oligonucleotide derivatives
ES2248840T3 (es) * 1996-02-23 2006-03-16 Eli Lilly And Company Antagonistas de vasopresina v1a no peptidilicos.
US6194191B1 (en) * 1996-11-20 2001-02-27 Introgen Therapeutics, Inc. Method for the production and purification of adenoviral vectors
JP3720931B2 (ja) * 1996-11-26 2005-11-30 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US6070126A (en) * 1997-06-13 2000-05-30 William J. Kokolus Immunobiologically-active linear peptides and method of identification
EP0994100B1 (en) * 1997-06-24 2006-08-30 Nikken Chemicals Company, Limited 3-anilino-2-cycloalkenone derivates
US6635626B1 (en) * 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6685938B1 (en) * 1998-05-29 2004-02-03 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases
US6506769B2 (en) * 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US6471968B1 (en) * 2000-05-12 2002-10-29 Regents Of The University Of Michigan Multifunctional nanodevice platform
CN1245402C (zh) * 2000-08-09 2006-03-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途
EP1309596B1 (en) * 2000-08-11 2008-02-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ES2445328T3 (es) 2001-05-30 2014-03-03 The Scripps Research Institute Sistema de suministro para ácidos nucleicos
JP4342937B2 (ja) * 2001-07-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＳｒｃおよびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤としてのイソキサゾールピリミジン
WO2004005283A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
US7230101B1 (en) * 2002-08-28 2007-06-12 Gpc Biotech, Inc. Synthesis of methotrexate-containing heterodimeric molecules
EP1549614A4 (en) * 2002-10-03 2008-04-16 Targegen Inc VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
WO2004032709A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Caritas St.Elisabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
CN100513397C (zh) * 2002-11-19 2009-07-15 记忆药物公司 磷酸二酯酶4抑制剂
EP2543376A1 (en) * 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1799656A4 (en) * 2004-08-25 2009-09-02 Targegen Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CN101155799A (zh) * 2005-03-16 2008-04-02 塔格根公司 嘧啶化合物和使用方法
US20060292203A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-28 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ567851A (en) * 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007056075A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
US7691858B2 (en) * 2006-04-25 2010-04-06 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
AU2009212270A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Targegen, Inc. Pteridine derivatives for treating respiratory disease

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110050745A (ko) 2011-05-16
HK1079789A1 (zh) 2006-04-13
AU2003282726B2 (en) 2010-10-07
WO2004030635A2 (en) 2004-04-15
AU2003282726A1 (en) 2004-04-23
KR20050056227A (ko) 2005-06-14
KR20120032574A (ko) 2012-04-05
US20100278811A1 (en) 2010-11-04
CA2500727A1 (en) 2004-04-15
JP4560483B2 (ja) 2010-10-13
BR0315053A (pt) 2005-08-09
WO2004030635A3 (en) 2004-08-12
EP1549614A4 (en) 2008-04-16
EP1549614A2 (en) 2005-07-06
AU2010221802A1 (en) 2010-10-07
US20070208019A1 (en) 2007-09-06
JP2006515317A (ja) 2006-05-25
US7208493B2 (en) 2007-04-24
US20040167198A1 (en) 2004-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05003477A (es) Agentes vasculo-estaticos y metodos de uso de los mismos.
US20100330030A1 (en) Vasculostatic Agents and Methods of Use Thereof
CN105246887B (zh) 香豆素衍生物以及用于治疗过度增生性疾病的方法
KR20070113288A (ko) 피리미딘 화합물 및 사용 방법
US20070259876A1 (en) Kinase inhibitors and methods of use thereof
TW201908306A (zh) 作為ask抑制劑的雜環化合物及其應用
TWI295670B (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN101450939B (zh) 新型苯并咪唑类化合物
AU2006229343A1 (en) Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency
CN110563703A (zh) 基于crbn配体诱导parp-1降解的化合物及制备方法和应用
KR101632326B1 (ko) 니트릴 유도체
US20200039923A1 (en) Heat shock protein 90 inhibitors
KR102128376B1 (ko) α-치환 글라이신아마이드 유도체
EP2039683B1 (en) Vasculostatic agents and methods of use thereof
EP3388419A1 (en) Gli1 inhibitors and uses thereof
CN109336829B (zh) 含1,2,3-三氮唑结构的芳基甲酰胺类化合物及其用途
HK1129674A (en) Vasculostatic agents and methods of use thereof
CN104177312B (zh) 一种含硒化合物及其医药用途
EP3747866B1 (en) Benzamide compound and preparation method, use, and pharmaceutical composition thereof
WO2021104506A1 (zh) 环状砜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN102336740B (zh) 一类咪唑类化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration