MXPA05001077A - Formulacion farmaceutica oral bajo forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s). - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a microcapsulas de liberacion prolongada de principios activos (PA) de baja solubilidad, constituidos de un nucleo que contiene PA y revestido de una capa de polimero que controla la liberacion de PA. El objeto es que estas microcapsulas orales de PA poco solubles, tengan una pelicula de revestimiento de espesor suficiente para asegurar una permeabilidad controlada e industrialmente reproducible. Este objetivo se logra por las microcapsulas segun la invencion de diametro medio inferior a 1000 micrones, y de las cuales, la pelicula de revestimiento contiene un polimero filmogeno (P1) insoluble en los liquidos del tracto gastrointestinal; un polimero hidrosoluble (P2); un plastificante (PL); y eventualmente un agente tensioactivo (TA) lubricante; que se caracterizan porque su pelicula de revestimiento representa al menos 3% p/p seco, de su masa total, y su nucleo contiene un PA poco soluble y un agente solubilizante (aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado) que confiere al nucleo en el cual se incluye, las propiedades tales como el comportamiento de nucleo descubierto (sin revestir) en una prueba de disolucion TD proporcionada, el cual es el siguiente: liberacion de 80% de PA en al menos dos horas. La invencion tambien se refiere a las aplicaciones de dichas microcapsulas galenicas.

Description

WO 2004/010983 A3 (I II 11 , 1 ?G? ? li I ! f ! ?{ !! < ! li I!! t II 1G II 1 lili 11 En ce qui concerne les codes a deux lettres et autres abrévia-tions, se référer aux "Notes explicatives relatives aux codes et abréviations" figurant au début de chaqué numero ordinaire de la Gazette du PCT.

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA ORAL BAJO FORMA DE UNA PLURALIDAD DE MICROCÁPSULAS QUE PERMITEN LA LIBERACIÓN PROLONGADA DE PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) POCO SOLUBLE(S) El campo de la invención es aquel de la liberación modificada de principios activos (PA) farmacéuticos de baja solubilidad. En la presente exposición, la expresión "liberación modificada", designa indiferentemente una liberación del(los) principio(s) activo(s) que principia al contactar la forma galénica con su medio de disolución (in vivo o in vitro) o bien una liberación dei(los) principio(s) activo(s) que no principia más que después de una duración predeterminada que tiene, por ejemplo, de 0.5 a varias horas. Así en el sentido de la invención, una prolongación de la liberación corresponde a un tiempo de liberación de 50% del(los) principio(s) activo(s) que es típicamente de varias horas y que se puede extender de 0.25 a 20 horas, por ejemplo. La expresión "baja solubilidad" se refiere a principios activos de los cuales la solubilidad en el agua es inferior a 10 g/i a 25°C. De manera más precisa, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada de principios activos de baja solubilidad, esta formulación constituyéndose de una pluralidad de microcápsulas constituidas de un núcleo que contiene el - 2 -principio activo de baja solubilidad y cubierto con una capa de polímero que controla la liberación de PA. Entre los diferentes sistemas de liberación modificada, los sistemas galénicos de liberación modificada constituidos de una pluralidad de microcápsulas de tipo receptor de diámetro medio inferior a 1000 micrones, son particularmente ventajosos. En efecto, en estos sistemas, la dosis de principro(s) activo(s) a administrarse se reparte entre un gran número de microcápsulas (típicamente 1000 para una dosis de 500 mg y un diámetro de 400 micrones) y este tipo de sistema presenta, de esta manera, las siguientes ventajas intrínsecas: • El empleo de una mezcla de microcápsulas de perfiles de liberación modificada diferentes, permite realizar perfiles de liberación que presentan varios vacíos de liberación o que aseguran por un reglaje adecuado de las diferentes fracciones, un nivel de concentración plásmica de PA constante; • La sensibilidad a la variabilidad del vaciado gástrico es menor, ya que el vaciado, que se efectúa aquí sobre un gran número de partículas, es estáticamente más reproducible; • Se evita el contactar los tejidos con una dosis elevada de PA "descarga de dosis". Cada microcápsula no contiene en efecto más que una dosis muy reducida de principio(s) activo(s). Se exenta así el riesgo de deterioración de tejidos por sobreconcentración local de principio(s) activo(s) agresiva; • Es posible combinar varias formas galénicas (liberación inmediata y/o retardada y/o prolongada) que comprende uno o varios principios activos, en estos sistemas "multimicrocapsulares"; • No induce la degradación de PA; • El tiempo de estancia de las microcápsulas en las partes altas del tracto puede prolongarse, lo que asegura un crecimiento de la duración de paso del(los) principio(s) activo(s) volviéndose las ventanas de absorción y se maximiza así la biodisponibiiidad del(los) principio(s) activo(s). En el caso donde la solubilidad de PA es baja, la realización de una forma microparticular de liberación modificada se afronta a una dificultad importante. La difusión del principio activo a través de la película de revestimiento que rodea cada microcápsula se efectúa bajo la acción del gradiente de concentración en PA disuelto entre el interior y el exterior de la microcápsula. En otros términos, es la diferencia de presión osmótica de PA entre el interior y el exterior de Ja microcápsula la que es el motor de la liberación. La concentración interna en PA es la concentración de saturación. La concentración externa de PA es cuanto a ella despreciable, en condiciones usuales (dichas - 4 - "de hundimiento"). El motor de la liberación por lo tanto se relaciona directamente con la concentración de saturación de PA, es decir con su solubilidad. Para los PA poco solubles, la concentración de saturación en PA es poco elevada y la difusión de PA hacia el exterior es por lo tanto a priori muy lenta, igual para las películas de revestimiento poco espesas. Y de todas maneras, para las películas de revestimiento de bajos espesores, se enfrenta a las siguientes dificultades: (a) El depósito de una película de revestimiento de muy bajo espesor no se regula: los espacios rodean las zonas de espesor en exceso, y la liberación de PA no se prolonga. (b) El control industrial del procedimiento de depósito dé un espesor muy bajo se vuelve muy delicado y poco reproducible. Además, para las películas de revestimiento más espesas, la liberación de PA es extremadamente lenta, casi inexistente. La dificultad de modificar la liberación de PA poco soluble explica el poco número de soluciones técnicas que se han propuesto hasta ahora. Al tratarse de sistemas galénicos, sólidos, multimicrocapsulares, se conocen aquellos constituidos por una En fin, la solicitud de patente europea EP-B-0 249 587 se refiere a una preparación sólida que permite la liberación lenta de una substancia activa, peco soluble (<0.1 % en peso). Esta preparación de liberación controlada puede presentarse bajo forma de cápsulas que comprenden las cápsulas constituidas de gránulos revestidos. Los gránulos comprenden el principio activo poco soluble y un solubilizador constituido por el producto comercial Cremophor® RH 40 (aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno: 40 motivos de óxido de etileno), así como otros aditivos tales como polivinilpirrolidona, celulosa, almidón y lactosa. Estos gránulos de tamaño comprendido entre 700 y 1 120 µ?t\ se revisten de una capa de revestimiento de etilcelulosa, que permite el control de la liberación. Los ingredientes de gránulos que son polivinilpirrolidona, celulosa, almidón de maíz y lactosa, parecen ser los elementos del sistema de gel hidrofílico apropiado a la forma galénica según EP-B-0 249 587. Estas cápsulas comprenden por lo tanto un solo constituyente (etilcelulosa) en su capa de revestimiento, lo que limita sus capacidades en materia de modificación de la liberación del principio activo. En particular, está dotado de una capa de revestimiento únicamente compuesta de etilcelulosa (conocida para formar películas impermeables), permite la liberación de un PA poco soluble, de manera controlada e industrialmente reproducible, en una duración de algunas horas, por ejemplo. Ninguna de las solicitudes de patente describe micropartículas de tipo receptor o microcápsulas para las cuales la liberación prolongada de principio activo poco soluble se controla por su difusión a través de una membrana, teniendo un espesor suficiente para asegurar una permeabilidad controlada e industrialmente reproducibie. No se enseña más qué la manera de llegar a tal sistema. Antes de esta vacuidad de la técnica anterior, uno de los objetivos esenciales de la presente invención es proponer una forma de liberación modificada de PA poco soluble constituida de una pluralidad de microcápsulas, formada cada una por un núcleo que contiene PA y revestido de una película de revestimiento. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una pluralidad de microcápsulas de tipo receptor de PA de baja solubilidad, para la administración oral de esta(s) última(s), la película de revestimiento de estas microcápsulas teniendo un espesor suficiente para asegurar una permeabilidad controlada e industrialmente reproducibie. Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una pluralidad de microcápsulas de PA poco soluble(s), de tamaño inferior a 1000 µp?. Otro objetivo de la presente invención es proponer una forma galénica oral y constituida de un gran número (por ejemplo, del orden de varios millares) de microcápsulas, esta multiplicidad asegurando estadísticamente una buena reproducción de la cinética de tránsito de PA bajo todo el tracto gastrointestinal, de manera que resulta en un mejor control de la biodisponibilidad y por lo tanto una mejor eficacia. Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una pluralidad de microcápsuias dé PA poco solubles, para la administración oral de esta(s) última(s) según un perfil de liberación prolongada y/o eventualmente retardada, de manera que el tiempo de semi-Hberación t1 2 sea comprendido entre 0.25 y 20 horas. Otro objetivo esencial de la presente invención es proporcionar una forma oral de liberación modificada en la cual el(los) PA está(n) bajo forma de pluralidad de partículas revestidas individualmente para formar microcápsuias y en la cual es posible mezclar varios principios activos bajo forma multimicrocapsular, liberados según tiempos de liberación respectivos diferentes. Fijándose todos los objetivos anteriores entre otros, los inventores han tenido el mérito de emplear un sistema galénico multimicrocapsular de liberación prolongada de PA poco solubles: - que permite ajustar el tiempo de semj-liberación de PA entre 0.25 y 20 horas, - que sea reproducible y fácil de emplear industrialmente gracias una relación de la masa de la película de revestimiento con la masa de la partícula, superior a 3% p/p seco, de preferencia superior a 5% p/p seco, y más preferentemente aún comprendida entre 3 y 40 % p/p seco. Por este hecho, los inventores han tenido el mérito de descubrir después de numerosos análisis, las microcápsuias de estructura particular que permiten satisfacer los objetivos mencionados anteriormente, entre otros Así, la invención se refiere a microcápsulas que permiten la liberación modificada de al menos un PA poco soluble, destinadas a administrarse por vía oral y del tipo: • constituidas cada una por un núcleo que comprende al menos un principio activo y por una película de revestimiento aplicada en el núcleo y reactivando la liberación prolongada del(los) PA, • de las cuales el diámetro medio es inferior a 1000 micrones, de preferencia comprendido entre 800 y 50 micrones y más preferentemente aún comprendido entre 600 y 100 micrones, • de las cuales la película de revestimiento de cada microcápsula contiene los siguientes compuestos: ? -I- al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal ? -II- ai menos un polímero rtidrosoluble (P2) ? -III- al menos un plastificante (PL) ? -IV- y eventualmente al menos un agente tensioactivo (TA) lubricante; caracterizado porque > su película de revestimiento representa al menos 3% p/p seco, de preferencia al menos 5% p/p seco de su masa total, > su núcleo contiene al menos un PA y al menos un agente solubilizante teniendo por particularidad, cuando se emplea en solución acuosa a una concentración de 20% p/p a 37°C, aumentar más del 50% la solubilidad de PA. Es interesante observar que esta estructura original de microcápsulas con un núcleo que comprende un agente solubilizante y un revestimiento a base de P1 /P2/PL/(TA), es conocido a manera de mejorar significativamente la solubilidad de PA en solución acuosa. Para alcanzar esto, las microcápsulas según la invención se realizan en efecto de tal manera que facilitan el molido de la superficie de cristales de PA por agua. La solubilidad del principio activo es por ejemplo, medida al introducir el PA en una solución acuosa que contiene el agente solubilizante. La solución se agita a 37°C durante 6 horas después se filtra en un filtro de 0.2 µ?? de diámetro de poro. El contenido de PA solubilizado se evalúa por cromatografía HPLC antes de otra técnica analítica apropiada. De preferencia, los compuestos P1 , P2, PL de la película de revestimiento satisfacen las siguientes características: ¦ fracción másica en peso seco de P1 con respecto a la masa total del revestimiento, comprende entre 40 y 90% y de preferencia entre 50 y 80%; • fracción másica en peso seco P2/P1 +P2 comprende entre 15 y 60% y de preferencia entre 15 y 55%; ¦ fracción másica en peso seco PL/P1 +PL comprende entre 1 y 30% y de preferencia entre 5 y 25%. Según una variante ventajosa, la película de revestimiento comprende un compuesto TA en razón de 2 y 20% y de preferencia entre 4 y 15% de la masa total del revestimiento seco. De preferencia, la película de revestimiento representa 3 a 40% p/p seco de la masa total de microcápsulas. Conforme a las modalidades preferidas de la realización de la invención, el núcleo que contiene el PA y el agente solubilizante puede tener una u otra de las siguientes estructuras: Estructura A El núcleo está constituido de una microbola agregada para la administración oral crónica, compuesta por ejemplo y de manera no limitativa, de derivados de la celulosa y/o de compuestos hidroftlicos tales como sacarosa y/o dextrosa, etc. Este núcleo neutro se recubre de una capa que comprende una mezcla de PA y de al menos un agente solubilizante tal como se define a continuación. Estructura B El núcleo se compone de un monocristal de PA recubierto por una capa que contiene el agente solubilizante definido a continuación. Estructura C El núcleo es un gránulo compuesto de mezcla del o los PA, de uno o varios excipientes de granulación conocidos por el experto en la materia y de uno o varios agentes solubilizantes definídos a continuación. Otro hecho que les permite resolver el problema técnica a la base de la invención, una de numerosas características ventajosas de estos agentes solubtüzantes es que pertenecen a la familia de excipientes farmacéuticos agregados para la administración oral crónica, para ta mayor parte de autoridades competentes en la materia en el mundo. Además, estos solubilizantes se seleccionan de manera que no inducen la degradación de PA. Ventajosamente, el(los) agente(s) solubilizante(s) presente(s) en el núcleo con PA, confiere(n) al núcleo en el cual se incluye(n) las propiedades tales como el comportamiento de núcleo descubierto (sin revestir) en una prueba de disolución TD proporcionada definida en los ejemplos infra, el cual es el siguiente: liberación de 80% de PA en al menos dos horas, de preferencia en al menos una hora. Estos agentes solubilizantes son de preferencia elegidos de manera no exhaustica entre las siguientes familias: (a) los polímeros hidrofílicos, de preferencia: - PoliVinilPirrolidona, - Alcohol PoliVinílico, - derivados hidrofílicos de la celulosa de preferencia hidroxipropilcelulosa y/o CarboxiMetilCelulosa, - maltodextrinas, - polietilenglico(PEG); (b) los tensioactivos, eje preferencia: - Copotímeros polietileno-polioxipropileno, - Aceite de ricino hidrogenado, polioxietilenado, - SodioDodecilSulfato, - Esteres de sacarosa y de sorbitan, - Fosfolípidos, - Polietilen glicol(PEG)-estearato, - Disodiopamoato, - Aceites polioxietilenados, - Poiisorbatos; (c) o aún entre Jos secuestrantes, de preferencia las ciclodextrinas; (d) y sus mezclas. Siguiendo una característica preferida de la invención, la fracción másica [agente solubilizante] x 100 / [agente solubilizante + PA] es superior o igual a 5% y de preferencia comprendido entre 10 y 98%. De preferencia, P1 se selecciona del grupo de productos siguientes: • los derivados no hidrosolubles de la celulosa, de preferencia etílcelulosa y/o acetato de celulosa, • tos derivados acrílicos, • los polivinilacetatos, • y sus mezclas. De preferencia, P2 se selecciona del grupo de productos siguientes: los derivados hidrosolubles de la celulosa, las poliacrilamidas, los poli-N-vinilamidas, los poli-N-vinil-lactamos, los alcoholes polivinílicos (APV), los polioxietilenos (POE), las polivinilpjrrolidonas (PVP) (estas últimas siendo preferidas), y sus mezclas. preferencia, PL se selecciona del grupo de productos el glicerol y sus ásteres, de preferencia en el subgrupo siguiente: glicéridos acetilados, glicerolmonoestearato, gliceriltriacetato, gliceroltributirato, los eftalatos, de preferencia en el subgrupo siguiente: dibutileftatato, dietileftalato, dímetileftalato, dioctileftaiato, los citratos, de preferencia en el subgrupo siguiente; acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato, los secabatos, de preferencia en el subgrupo siguiente: dietilsebacato, dibutilsebacato, los adipatos, los azelatos, los benzoatos, • los aceites vegetales, • los fumaratos de preferencia el dietilfumarato, • los malatos, de preferencia el dietilmalato, • los oxalatos, de preferencia el dietifoxalato, • los succinatos, de preferencia el dibutilsuccinato, • los butiratos, • los esteres del alcohol cetílico, • el ácido salicílico, • la triacetina, • los malonatos, de preferencia el dietilmalonato, • la cutina, • el aceite de ricino (este siendo particularmente preferido), • y sus mezclas. De preferencia, TA se selecciona del grupo de productos • los tensioactivos amónicos, de preferencia en el subgrupo de sales alcalinas o alcaiinoterréas de ácido graso, ácido esteárico y/o oleico siendo preferidos, • y/o los tensioactivos no iónicos, de preferencia en el subgrupo siguiente: o los aceites polioxietilenados de preferencia el aceite de ricino hidrogenado polioxtetilenado, o los copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, o los esteres de sorbitan polioxietilenados, o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, o ios estearatos, de preferencia de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o los estearilfumaratos, de preferencia de sodio, o el behertato de glicerol, o y sus mezclas. Esta preparación según la invención permite realizar una forma multimicrocapsular de liberación modificada de PA poco solubles, el tiempo de semi-liberación de PA pudiéndose ajustar entre 0.25 y 20 horas de manera reproducible gracias al uso de una película de revestimiento que se puede calificar de película de revestimiento de difusión, suficientemente espesa. Además, para PA poco solubles de los cuales la ventana de absorción se limita, tal pluralidad de microcápsulas (típicamente 10 000 para una dosis de 500 mg y un diámetro medio de 400 micrones) presenta las ventajas intrínsecas siguientes: • El empleo de una mezcla de microcápsulas de perfiles de liberación retardada y controlada diferentes, permite realizar los perfiles de liberación que presentan varios vacíos de liberación o que aseguran por un reglaje adecuado de diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmática de PA constante, • La variabilidad del vaciado gástrico se menor, ya que el vaciado que se efectúa aquí sobre un gran número de partículas es estadísticamente más reproducible. • Se evita el contactar los tejidos con una dosis elevada de PA "descarga de dosis". Cada microcápsula no contiene en efecto más que una dosis muy reducida de PA. Se exenta así el riesgo de deterioración de tejidos por concentración local de PA agresivo. • El tiempo de estancia de las microcápsuias en las partes altas del tracto puede prolongarse, lo que asegura un crecimiento de la duración de paso de PA delante de las ventanas de absorción y maximizar así la biodisponibilidad de PA. Los PA poco solubles utilizados para la preparación de microcápsuias de liberación modificada, de preferencia controlada, según la invención pueden elegirse entre al menos una de grandes variedades de substancias activas siguientes: antiulcerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrombóticas, hipo-iipemiantes, antiarrítmicas, vasodilatadoras, antianginosas, antihipertensoras, vasoprotectoras, promotoras de fecundidad, inductores e inhibidores de trabajo uterino, anticonceptivas, antibióticas, antifúngicas, antivirales, anticancerosas, anti-inflamatorias, analgésicas, antieiipépticas, antiparkinson, neuro-lépticas, hipnóticas, ansiolíticas, psicoestimulantes, anti-migraña, antidepresoras, antitensivas, antihistamínicas o antialérgicas. De preferencia, el o los PA se elige(n) entre los compuestos siguientes: prazosina, aciclovir, nifedipina, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indometacina, diciofenac, sulpirida, terfenadina, carbamazepina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir, espironolactona, ácido acetilsalicílíco, quinidina, morfina, amoxicilina, paracetamol, metociopramida, verapamil y sus mezclas. Al tratarse de la preparación de microcápsulas según la invención, se reexpiden las técnicas de microcapsuiación accesibles por el experto en la materia, de las cuales los principios se resumen en el artículo de C. DUVERNEY y J.P. BENOIT en "L'actualité chimique", diciembre 1986. De manera más, precisa, la técnica considerada es la microencapsulación por película, conduciendo a los sistemas "receptores" individualizados por oposición a sistemas matriciales. Para más detalles, se referirá a la patente EP-B-0 953 359. Las partículas de PA de granulometría deseada y necesaria para la realización de microcápsulas según la invención pueden ser cristales de PA puro y/o habiendo experimentado un tratamiento por una de las técnicas convencionales en la materia, como por ejemplo, la granulación, en presencia de un agente enlazador clásico y/o de un agente modificador de las características de solubilidad intrínseca de PA. La presente invención comprende igualmente un medicamento que comprende las microcápsulas tales como se definen anteriormente. Este medicamento podrá estar bajo forma sólida: comprimida, en cápsula, polvo, etc. o bajo forma líquida, por ejemplo suspensión acuosa. Conforme a la invención, se propone igualmente a manera de solución de los problemas evocados en la presente exposición, es decir: liberación modificada, de preferencia prolongada, PA poco solubles, en una forma galénica disponible fácilmente, todo en una perspectiva de cobertura terapéutica larga, eficaz y segura, utilizar una pluralidad de microcápsulas: * constituidas cada una por un núcleo que comprende al menos un principio activo y por una película de revestimiento aplicada sobre el núcleo y que reactiva la liberación prolongada de PA, * de las cuales el diámetro medio es inferior a 1000 micrones, de preferencia comprendido entre 800 y 50 micrones y más preferentemente aún comprendido entre 600 y 100 micrones, * de las cuales la película de revestimiento de cada microcápsgla contiene los siguientes compuestos: ? -I- al menos un polímero filmógeno (P1 ) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal ? -II- al menos un polímero hidrosoluble (P2) ? -III- al menos un plastificante (PL) ? -IV- y eventualmente al menos un agente tensioactivo (TA) lubricante; caracterizado porque > la película de revestimiento de las microcápsulas representa al menos 3% p/p seco, de preferencia al menos 5% p/p seco de fa masa total, > y su núcleo contiene al menos un PA y al menos un agente solubilizante teniendo por particularidad, cuando se emplea en solución acuosa a una concentración de 20% p/p a 37°C, aumentar más del 50% la solubilidad de PA. para fabricar un medicamento a base de al menos un PA poco soluble y administrable por vía oral, disponible fácilmente y que se libera in vivo de manera controlada, prolongada y eventualmente retardada. Según todavía otro de sus objetos, la presente invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico, en el cual hemos recorrido a un medicamento tal como el definido anteriormente como el producto per se o como el producto obtenido por el procedimiento arriba descrito. La invención se comprenderá mejor en el plano de su composición de sus propiedades y de su obtención, en la lectura de los siguientes ejemplos, proporcionados únicamente a manera de ilustración y que permiten resaltar las variantes de realización y las ventajas de la invención.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 representa la curva de porcentaje de PA disuelto (%D) en función del tiempo (t) en horas (H), microcápsulas del ejemplo 1 , en la prueba de disolución TD. La figura 2 representa la curva de porcentaje de PA disuelto (%D) en función del tiempo (t) en horas (H), de microcápsulas del ejemplo 2, en la prueba de disolución TD. La figura 3 representa la curva de porcentaje de PA disuelto (%D) en función del tiempo (t) en horas (H), de microcápsulas del ejemplo 3, en la prueba de disolución TD. Ejemplo 1 1.1 Preparación de microcápsulas de espironolactona: Etapa 1: Gránuío 180 g de espironolactona, 100 g de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (40 motivos de óxido de etileno), comercializado bajo la marca Cremophor® RH 40 y 120 g de Povidona (Plasdone® K29/32) se solubilizan previamente en una mezcla de agua/acetona/isopropanol (5/57/38 m/m). Esta solución se pulveriza enseguida en 800 g de esferas de celulosa Celphere® CP-305 (ASAHI KASEI; diámetro comprendido entre 300 y 500 µp?) en un aparato de lecho de aire fluidizado Glatt® GPC-G1 . Etapa 2: Revestimiento 50 g de gránulos obtenidos precedentemente se revisten por 1.60 g de etilcelulosa (Ethocel® 7 Premíum), 0.16 g de Dibutil-Sebacato, 0.64 g de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (40 motivos de óxido de etileno), comercializado bajo la marca Cremophor® RH 40 y 0.80 g de povidona (Plasdone® K29/32) disueltos en una mezcla de acetona/isopropanol (60/40 m/m), en un aparato de lecho de aire fluidizado miniGlatt. 1 .2 Composición de microcápsuias: Tabla 1 En una solución acuosa de pH 6.8 y que comprende 20% en peso de Cremophor® RH 40, la solubilidad a 25°C de la espironolactona, que sin agente solubilizante es del orden de 38 mg/l, se multiplica por un factor 5. 1.4 Prueba de Disolución (TD): La cinética de liberación de la espironolactona se determina por una prueba de disolución (Aparato del tipo II según la farmacopea Europea 3era edición, medio de tampón de fosfato pH 6.8, volumen 1000 mi, temperatura 37°C, paletas de agitación 100 vuletas/min, detección UV 240 nm). La prueba TD se realiza en los gránulos no revestidos, después en las microcápsuias que comprenden estos gránulos. Resultado de la prueba TD: - Gránulos no revestidos: la liberación se completa (superior a 97% disolución) a t = 1 hora.

- Microcápsulas: El resultado está presente en la figura 1 , anexa. La composición de las microcápsulas descrita anteriormente permite obtener un perfil de liberación modificado en 8 h, de espironolactona muy poco soluble (0.02 g/l). La membrana representa 6% en peso de la microcápsula, lo que asegura un perfil de liberación reproducible en un procedimiento industrial. Ejemplo 2 2.1 Preparación de microcápsulas de Espironolactona: Etapa 1: Qrénulo 180 g de espironolactona, 100 g de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (40 motivos de óxido de eíileno), comercializado bajo la marca Cremophor® RH 40 y 120 g de Povidona (Plasdone® K29/32) se solubilizan previamente en una mezcla de agua/acetona/isopropanol (5/57/38 m/m). Esta solución se pulveriza enseguida en 800 g de esferas de celulosa (de diámetro comprendido entre 300 y 500 µ??) en un aparato de lecho de aire fluidizado Giatt® GPC-G1. Etapa 2: Revestimiento 50 g de granulos obtenidos precedentemente se revisten por 1.44 g de etilcelulosa (Ethocel® 7 Premium), 0.16 g de aceite de ricino, 0.64 g de copolímeros polioxietileno-prolioxipropileno (Lutrol® F-68) y 0.96 de povidona (Plasdone® 29/32) disueltos en una mezcla de acetona/isopropanol (60/40 m/m), en un aparato de lecho de aire fluidizado miniGlatt®. 2.2 Composición de microcápsulas: Tabla 2 2.3 Prueba TD: La cinética de liberación de la espironolactona se determina por una prueba de disolucjón (Aparato del tipo II según la farmacopea Europea 3era edición, medio de tampón de fosfato pH 6.8, volumen 1000 mi, temperatura 37°C, paletas de agitación 100 vuletas/min, detección UV 240 nm). Resultado de la prueba TD: El resultado está presente en la figura 2, anexa. La composición de las microcápsulas descrita anteriormente permite obtener un perfil de liberación modificado en 8 h, de espironolactona muy poco soluble (0.02 g/1). La membrana representa 6% en peso de la microcápsula, lo que asegura un perfil de liberación reproducible en un procedimiento industrial. Ejemplo 3 3.1 Preparación de microcápsulas de Espironolactona: Etapa 1: Granulo 35 g de espironolactona, 2.5 g de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (40 motivos de óxido de etileno), comercializado bajo la marca Cremophor® H 40 y 12.5 g de Povidona (Plasdone® K29/32) y 200 g de lactosa se mezclan previamente en seco en un granulador de laboratorio (Mi-PRO/Pro-C-ept) durante 5 minutos. Esta mezcla pulverulenta se granula enseguida con agua (20 g). Los gránulos se secan a 40°C en estufa ventilada, después se calibra sobre rejilla de 500 µ??. Se selecciona por tamizado la fracción 200-500 µ??. Etapa 2: Revestimiento 50 g de gránulos obtenidos precedentemente se revisten por 1 .88 g de etilcelulosa (Ethocel® 7 Premium), 0.23 g de aceite de ricino, 0.75 g de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (40 motivos de óxido de etileno), comercializado bajo la marca Cremophor® RH 40 y 0.90 g de povidona (Plasdone® K29/32) disueltos en una mezcla de acetona/isopropanol (60/40 m/m), en un aparato de lecho de aire fluidizado miniGlatt. 3.2 Composición de microcápsulas: Tabla 3 3.3 Prueba: La cinética de liberación de la espironolactona determina por una prueba de disolución (Aparato del tipo II según farmacopea Europea 3era edición, medio de tampón de fosfato pH 6.8, volumen 1000 mi, temperatura 37°C, paletas de agitación 100 vuletas/min , detección UV 240 nm). Resultado de la prueba TD: El resultado está presente en la figura 3, anexa. La composición de las microcápsulas descrita anteriormente permite obtener un perfil de liberación modificado en 12 h, de espironolactona muy poco soluble (0.02 g/l). La membrana representa 7% en peso de la microcápsula, lo que asegura un perfil de liberación reproducible en un procedimiento industrial. Ejemplo 4 La capacidad del agente solubilizante formado por Cremophor® RH 40 para solubilizar un principio activo formado por la espironolactona, se prueba según el método de medición de la siguiente solubilidad: PA se introduce en una solución acuosa que contiene el agente solubilizante. La solución se agita a 37°C durante 6 horas después se filtra en un filtro de 0.2 µ?? de diámetro de poro. El contenido de PA solubilizado se evalúa por HPLC. Los resultados se proporcionan en la tabla a continuación. Tabla 4

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. icrocápsulas que permiten la liberación modificada de al menos un PA poco soluble del cual la solubilidad en agua es inferior a 10 g/l a 25">C, destinadas a administrarse por vía oral y del tipo: • constituidas cada una por un núcleo que comprende al menos un principio activo y por una película de revestimiento aplicada en el núcleo y reactivando la liberación modificada del(los) PA, • de las cuales el diámetro medio es inferior a 1000 micrones, de preferencia comprendido entre 800 y 50 micrones y más preferentemente aún comprendido entre 600 y 100 micrones, • de las cuales la película de revestimiento de cada microcápsula contiene los siguientes compuestos: ? -l- al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal - -H- al menos un polímero hidrosoluble (P2) ? -lll- ai menos un plastificante (PL) ? -IV- y eventualmente al menos un agente tensíoactivo (TA) lubricante; caracterizado porque > su película de revestimiento representa al menos 3% p/p seco, de preferencia al menos 5% p/p seco de su masa total, > su núcleo contiene al menos un PA y al menos un agente solubilizante teniendo por particularidad, cuando se emplea en solución acuosa a una concentración de 20% p/p a 37°C, aumentar más del 50% la solubilidad de PA. > el(los) agente(s) solubilizante(s) presente(s) en el núcleo con PA, confiere(n) al núcleo en el cual se incluye(n) las propiedades tales como el comportamiento de núcleo descubierto (sin revestir) en una prueba de disolución TD proporcionada, el cual es el siguiente: liberación de 80% de PA en al menos dos horas, de preferencia en al menos una hora.
2. 2. Microcápsulas según la reivindicación 1 , caracterizadas porque los compuestos P1 t P2, PL de película de revestimiento satisfacerán tas siguientes características: ¦ fracción másica en peso seco de P1 con respecto a la masa total del revestimiento, comprende entre 40 y 90% y de preferencia entre 50 y 80%; ¦ fracción másica en peso seco P2/P1 +P2 comprende entre 15 y 60% y de preferencia entre 15 y 55%; ¦ fracción másica en peso seco PL/P1 +PL comprende entre 1 y 30% y de preferencia entre 5 y 25%.
3. 3. Microcápsulas según ia reivindicación 1 o 2, caracterizadas porque la película de revestimiento comprende el compuesto TA en razón de 2 y 20% y de preferencia entre 4 y 15% de ia masa totai del revestimiento seco.
4. 4. Microcápsulas según cualquiera de( las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el agente soiubílizante se elige entre las siguientes familias: (a) los polímeros hidrofíiicos, de preferencia: - PoliVinilPirrolidona, - Alcohol PoliVinílico, - derivados hidrofíiicos de la celulosa de preferencia hidroxipropilcelulosa y/o CarboxiMetilCelulosa, - maltodextrinas, - polietilenglico(PEG); (b) los tensioactivos, de preferencia: - Copolímeros polietileno-polioxipropileno, - Aceite de ricino hidrogenado, polioxietiienado, - SodioDodeciISulfato, - Esteres de sacarosa y de sorbitan, - Fosfolípidos, - Polietilen glicol(PEG)-estearato, - Disodiopamoato, - Aceites polioxietilenados, - Poüsorbatos; (c) o aún entre los secuestrantes, de preferencia las ciclodextrinas; (d) y sus mezclas.
5. 5. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque la fracción másica [agente solubilizante] x 100 / [agente solubilizante + PA] es superior o igual a 5% y de preferencia comprendido entre 10 y 98%,
6. 6. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque P1 se selecciona del grupo de productos siguientes: • los derivados no hidrosolubies de la celulosa, de preferencia etilcelulosa y/o acetato de celulosa, · los derivados acrílicos, • los polivinilacetatos, • y sus mezclas.
7. 7. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque P2 se selecciona del grupo de productos siguientes: • los derivados hidrosolubies de la celulosa, « las poiiacrilamidas, • los poli-N-vinilamidas, • los poli-Nf-vinil-lactamos, · los alcoholes polivinílicos (APV), • los polioxtetilenos (POE), • las polivinilpirrolidonas (PVP) (estas últimas siendo preferidas), • y sus mezclas.
8. 8. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque PL se selecciona del grupo de productos siguientes: • ei glicerol y sus ásteres, de preferencia en eí subgrupo siguiente: glicéridos acetílados, gjicerolmonoestearato, gliceriltriacetato, gliceroltributiraío, • ios eftalatos, de preferencia en eí subgrupo siguiente: dibutileftalato, dietíleftalato, dimetiteftalato, dioctileftalato, • los citratos, de preferencia en el subgrupo siguiente; acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato, • los secabatos, de preferencia en ei subgrupo siguiente: dietilsebacato, dibutiisebacato, • los adipatos, » los azelatos, • los benzoatos, • los aceites vegetales, • los fumaratos de preferencia el dietilfumarato, • los malatos, de preferencia el dietilmalato, • los oxalatos, de preferencia el dietiioxalato, • los succinatos, de preferencia et dibuülsuccinato, • ios butiratos, • los ésteres del alcohol cetílico, • el ácido salicílico, • la triacetina, • los malonatos, de preferencia el dietilmalonato, • la cuíina, • el aceite de ricino (este siendo particularmente preferido), • y sus mezclas.
9. 9. icrocápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque TA se selecciona del grupo de productos siguientes: • los tensioactivos amónicos, de preferencia en el subgrupo de sales alcalinas o alcalinoterréas de ácido graso, ácido esteárico y/o oleico siendo preferidos, • y/o los tensioactivos no iónicos, de preferencia en el subgrupo siguiente: o los aceites polioxietilenados de preferencia el aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, o los copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, o los ésteres de sorbitan polioxietilenados, o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, o los estearatos, de preferencia de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o los estearilfumaratos, de preferencia de sodio, o el behenato de glicerol, o y sus mezclas.
10. 10. Microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque los PA pocos solubles se eligen entre al menos una de las grandes variedades de las substancias activas siguientes: antiuicerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrombóticas, hipo-lipemiantes, antiarrítmicas, vasodilatadoras, antianginosas, antihipertensoras, vasoprotectoras, promotoras de fecundidad, inductores e inhibidores de trabajo uterino, anticonceptivas, antibióticas, antifúngicas, antivirales, anticancerosas, anti-inflamatorias, analgésicas, antielipépticas, antiparkinson, neuro-lépticas, hipnóticas, ansiolíticas, psicoestimulantes, anti-migraña, antidepresaras, antitensivas, antihistamínicas o antialérgicas. 1 1. icrocápsulas según la reivindicación 10, caracterizadas porque el(los) PA poco soluble(s) se elige(n) entre los compuestos siguientes: prazosina, aciclovir, nifedipina, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indometacina, diclofenac, sulpirida, terfenadina, carbamazepina, fiuoxetina, aíprazolam, famotidina, ganciclovir, espironolactona, ácido acetilsalicílico, quinidina, morfina, amoxicilina, paracetamo!, metoclopramida, verapamil y sus mezclas. 12. Medicamento que comprende las microcápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1. 13. Medicamento según ia reivindicación 12, caracterizado porque está bajo forma sólida de preferencia: comprimida, cápsula o polvo, o bajo forma líquida, de preferencia suspensión acuosa. 14. Uso de microcápsulas: constituidas cada una por un núcleo que comprende al menos un principio activo y por una película de revestimiento aplicada en el núcleo y reactivando la liberación modificada del(los) PA, de las cuales el diámetro medio es inferior a 1000 micrones, de preferencia comprendido entre 800 y 50 micrones y más preferentemente aún comprendido entre 600 y 100 micrones, de las cuales la película de revestimiento de cada microcápsula contiene los siguientes compuestos: ? -I- al menos un pol ímero filmógeno (P 1 ) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal ? Ai- al menos un polímero hidrosoluble (P2) ? -III- al menos un plastificante (PL) ? -IV- y eventualmente al menos un agente tensioactivo (TA) lubricante; caracterizado porque > su película de revestimiento representa al menos 4% p/p seco, de preferencia al menos 5% p/p seco de su masa totaí, > su núcleo contiene al menos un PA y al menos un agente solubilizante teniendo por particularidad, cuando se emplea en solución acuosa a una concentración de 20% p/p a 37°C, aumentar más del 50% la solubilidad de PA. > el(los) agente(s) solubilizante(s) presente(s) en el núcleo con PA, conffere(n) al núcleo en el cual se incluye(n) las propiedades tales como el comportamiento de núcleo descubierto (sin revestir) en una prueba de disolución TD proporcionada, el cual es el siguiente: liberación de 80% de PA en al menos dos horas, de preferencia en al menos una hora. para fabricar un medicamento a base de al menos un PA poco soluble del cual la solubilidad en el agua es inferior a 10 g/l a 25eC, y administrable por vía oral, disponible fácilmente y que se libera in vivo de manera controlada, prolongada y eventualmente retardada.