JPH09188617A - 徐放性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 腸溶性高分子、酸可溶性高分子及び薬物
を含有する徐放性医薬組成物。 【効果】 薬物放出を任意に制御し得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は徐放性医薬組成物に
関し、特に胃内ｐＨ領域及び腸内ｐＨ領域において薬物
放出が任意に制御された徐放性顆粒製剤として好適な徐
放性医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】徐放性製剤は、製剤の服用回数を減少さ
せ、患者のコンプライアンスを向上させ、治療効果を高
める等医療上多くの利点を有する。

【０００３】徐放性製剤による治療効果を高めるために
は、長時間にわたり有効血中濃度を維持させる必要があ
り、徐放性製剤として、水に対する薬物の溶解性、酸性
・塩基性度等に関わらず、経口投与後の様々な生理学的
環境下で単位時間当たり一定量の薬物を放出する、いわ
ゆる０次放出型の徐放性製剤が要望されている。更に、
胃粘膜刺激性薬物、酸性環境で不安定な薬物、初回通過
効果を受ける性質を有する薬物等を含有する徐放性製剤
では、胃内での薬物放出を抑制し小腸以降で薬物を制御
放出させることが切望されている。

【０００４】そのため、従来より徐放性製剤を得るため
に種々の放出制御法の試みがなされており、その代表的
なものとして、拡散型放出制御法や溶出型放出制御法が
知られている。

【０００５】拡散型放出制御法には、薬物含有核を水不
溶性皮膜で被覆した皮膜型の微透析膜顆粒剤、微透析膜
カプセル剤や水不溶性基剤中に薬物を分散したマトリッ
クス型のグラデュメット形、ワックスマトリックス形が
ある。

【０００６】溶出型放出制御法には、薬物含有核を水可
溶性皮膜で被覆した皮膜型のスパンスル形や、水可溶性
基剤中に薬物を分散したマトリクッス型のスパスタブ
形、スパンタブ形、ロンタブ形がある。溶出型放出制御
法には、水可溶性基剤として腸溶性基剤を用いて、消化
管ｐＨにより薬物放出を制御する方法もある。（医薬品
の開発 Vol.１３ 「薬物送達法」 廣川書店）

【０００７】更に、腸溶性基剤中に薬物を分散させた核
を水不溶性皮膜で被覆した徐放性製剤（特公昭６４−７
０４７号公報）、薬物含有核を水不溶性皮膜で被覆し更
に腸溶性皮膜を被覆した徐放性製剤（特公平６−２１０
６６号公報）、薬物含有核を腸溶性基剤及び水不溶性基
剤からなる皮膜で被覆した徐放性製剤（特開平４−２３
４８１２号公報）など拡散型と溶出型を組み合わせた放
出制御法も提案されている。

【０００８】これらの従来の放出制御法による徐放性製
剤を経口投与したときの問題点として以下のことが挙げ
られる。

【０００９】（１）水不溶性皮膜による薬物放出制御法
では０次放出は得られ易いと言われているが、薬物の溶
解性がｐＨ依存性を示す場合消化管ｐＨの変動（約ｐＨ
１〜ｐＨ８）により薬物放出速度が変化すること、小腸
以降での薬物放出が望ましい薬物においては胃内での薬
物放出が抑制できないおそれがある。

【００１０】（２）水可溶性皮膜による薬物放出制御法
では０次放出は得られ難く、小腸以降での薬物放出が望
ましい薬物においては胃内での薬物放出が抑制できない
おそれがある。腸溶性基剤を用いた薬物放出制御法で
は、小腸以降での薬物放出が望ましい薬物においては胃
内での薬物放出を抑制し、薬物を小腸内に送達すること
は可能であるが、薬物放出は０次放出に制御されないお
それがある。

【００１１】（３）水不溶性基剤及び水可溶性基剤によ
るマトリックス型放出制御法では薬物放出速度は時間の
経過と共に減少傾向を示し、０次放出は得難い。更に消
化管内においてバースト現象を引き起こすおそれがあ
る。

【００１２】（４）胃内において薬物放出を抑制し、小
腸内に薬物を送達し、薬物放出を０次放出させることを
可能にした薬物放出制御法として、腸溶性基剤中に薬物
を分散させた核を水不溶性皮膜で被覆した薬物放出制御
法、薬物含有核を水不溶性皮膜で被覆し更に腸溶性皮膜
を被覆した薬物放出制御法、薬物含有核を腸溶性基剤及
び水不溶性基剤からなる皮膜で被覆した薬物放出制御法
が提案されている。しかしながら、これらの薬物放出制
御法においても小腸内ｐＨの変動（ｐＨ５〜８）により
腸溶性基剤の溶解性が影響を受けて、薬物放出速度が小
腸内で変化してしまうおそれがある。薬物の溶解性がｐ
Ｈ依存性を示すときは、薬物を制御放出させることは更
に困難なものとなると推察される。

【００１３】これらのことは、実際に製剤を患者に投与
した場合に、消化管の生理学的要因、特に消化液の液
性、量あるいは食事の質、量によって薬物の放出速度が
個体間、個体内で異なることにより薬物血中濃度が変動
すること、即ちバイオアベイラビリティーが変動するこ
とを示し、全ての患者において薬効の持続化が図られ、
適切な治療効果が得られているとは言い切れない原因と
なっている。即ち、薬物放出が胃内ｐＨ領域及び腸内ｐ
Ｈ領域において任意に制御された徐放性医薬組成物は現
在のところまだ得られていない。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、薬
物放出を任意に制御し得る医薬組成物を提供することを
目的とする。

【００１５】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者らは、種々の製剤用基剤を用いてより実用
的な薬物放出制御法について鋭意研究を重ねた結果、上
記従来の徐放性製剤において、薬物血中濃度推移の安定
化、薬効の持続化、及び治療効果の向上を図るために
は、種々のｐＨ環境下での薬物放出を自由に調節し、任
意に制御放出させることが効果的であることに着目し、
薬物含有核を腸溶性皮膜で被覆し、更に酸可溶性皮膜で
被覆することにより、優れた薬物放出制御効果が得られ
ることを見出し、本発明を完成した。

【００１６】即ち、本発明は、腸溶性高分子、酸可溶性
高分子及び薬物を含有することを特徴とする徐放性医薬
組成物を提供するものである。

【００１７】

【発明の実施の形態】消化管のｐＨは、胃ではｐＨ１〜
３．５付近、十二指腸ではｐＨ５〜６付近、空腸ではｐ
Ｈ６〜７付近、回盲腸以降ではｐＨ８付近であることが
知られている。薬物吸収性においては、胃内ｐＨとして
ｐＨ１．２、腸内ｐＨとしてｐＨ６．５及びｐＨ７．２
が、製剤からの薬物放出性に特に関与していると一般に
知られている。本発明の徐放性医薬組成物は、胃内ｐＨ
領域（ｐＨ１．２）及び腸内ｐＨ領域、特にｐＨ６．５
及びｐＨ７．２の近傍した両ｐＨにおける薬物放出を任
意に制御し得るものである。

【００１８】本発明で用いる腸溶性基剤としては、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロ−スフタレ−ト（商品名：
ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学社製）、メタクリル
酸−メタクリル酸メチルコポリマ−（商品名：オイドラ
ギットＬ１００、オイドラギットＬ１００−５５、オイ
ドラギットＳ１００、レ−ムファルマ社製）、メタアク
リル酸−アクリル酸エチルコポリマ−（商品名：オイド
ラギットＬ３０Ｄ−５５、レ−ムファルマ社製）、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロ−スアセテ−トサクシネ−
ト（商品名：ＡＱＯＡＴ、信越化学社製）、カルボキシ
メチルエチルセルロ−ス（商品名：ＣＭＥＣ、フロイン
ト産業社製）等が挙げらる。これらは一種を単独で用い
ることもでき、二種以上を組み合わせて用いることもで
きる。これらのうち、好ましいものはメタクリル酸−メ
タクリル酸メチルコポリマ−（商品名：オイドラギット
Ｌ１００（別名：メタクリル酸コポリマーＬ）、オイド
ラギットＬ１００−５５（別名：メタクリル酸コポリマ
ーＬ）、オイドラギットＳ１００（別名：メタクリル酸
コポリマーＳ）、レ−ムファルマ社製）またはこれらの
混合物である。

【００１９】本発明の組成物における腸溶性高分子の好
ましい含有量は、薬物、徐放型、放出速度等の適用目的
によって異なるが、１〜３０重量％が好ましく、３〜２
０重量％が特に好ましく、５〜１５．３重量％が更に好
ましい。

【００２０】本発明で用いる酸可溶性高分子としては、
医薬組成物に被覆などの目的で用いられる高分子であっ
て、酸に可溶なものであればよく、特に限定されるもの
ではない。この様な高分子としては、例えば、アミノア
ルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラ
ギットＥ１００、レ−ムファルマ社製）、ポリビニルア
セタールジエチルアセテート（商品名：ＡＥＡ、三共社
製）などが挙げられる。これらは、一種を単独で用いて
もよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。

【００２１】本発明の組成物における酸可溶性高分子の
含有量は、薬物、徐放型、放出速度等の製剤設計により
異なるが、０．１〜１０重量％が好ましく、０．５〜８
重量％が特に好ましく、０．８〜５重量％が更に好まし
い。

【００２２】本発明で用いる薬物は経口投与により薬効
が期待されるものであれば特に制限されない。即ち、ベ
ンズジアゼピン等の中枢・末梢神経用剤、ニフェジピ
ン、ニカルジピン等の循環器官用剤、呼吸器官用剤、消
化器官用剤、ホルモン剤、ビタミン剤、アレルギー用
剤、解熱用剤、ケトプロフェン、ケトチフェン等の鎮痛
用剤、シスプラチン、アドレアマイシン、５−フルオロ
ウラシル等の腫瘍用剤、フォスフォマイシン、メチシリ
ン等の抗生物質製剤、ビフォナゾール、ミコナゾール等
の化学療法剤等の分野から選択され、水に対する薬物の
溶解性、酸性・塩基性度等に関わらず、通常使用されて
いる薬物を配合することができる。また、これらの薬物
の生理学的に許容される塩も用いることができる。本発
明において好適に使用される薬物としては、ｐＨ依存性
の溶解性を示す塩基性薬物が挙げられる。塩基性薬物の
中でも塩酸ニカルジピン等は、薬物の溶解性が胃内ｐＨ
領域に対して小腸内ｐＨ領域では著しく低いのにも関わ
らず、肝臓での初回通過効果を受ける性質を有するた
め、胃内での薬物放出を抑制し、高含量で薬物を小腸に
送達させ、小腸全域において一定速度で薬物放出させる
ことが望まれるため特に好ましいものである。

【００２３】本発明の組成物における薬物の含有量は、
その薬物の種類と製剤設計の目的により異なるが、０．
１〜４０重量％が好ましく、０．５〜３０重量％がより
好ましく、１〜２００重量％が更に好ましい。

【００２４】本発明の医薬組成物における腸溶性高分
子、酸可溶性高分子及び薬物の配合方法は、通常、医薬
組成物の製造で用いられている方法であればよく、特に
限定されない。例えば、これらの成分と任意成分とを混
合し、造粒したり、薬物を含む核を作成し、これに腸溶
性高分子と酸可溶性高分子を被覆させたりすればよい。
これらの中でもっとも好ましい方法は、薬物を含む核の
顆粒を作成し、これを腸溶性高分子を含む溶液でコーテ
ィングし、しかる後に酸可溶性高分子を含む溶液でコー
ティングする方法である。

【００２５】本発明の徐放性医薬組成物は顆粒製剤とす
ることが好ましく、この顆粒及び医薬組成物の中間生成
物となる顆粒は、日本薬局方等に記載の通常の製剤技術
またはその変法、改良法を用いて調製できる。この様な
方法としては、例えば、薬物含有核顆粒は乾式造粒法、
撹拌造粒法、流動層造粒法、溶融造粒法、押し出し造粒
法、コ−ティング造粒法等により調製される。薬物含有
核顆粒の調製に際して用いる製剤素材は賦形剤、結合
剤、滑沢剤、凝集防止剤、不活性核粒子、有機酸、界面
活性剤等であり、医薬組成物に通常使用されるものであ
ればいずれも使用できる。

【００２６】中間生成物である薬物含有核顆粒は平均粒
径が１００〜１２００μｍのものが好ましく、１００〜
５００μｍのものが特に好ましい。本発明においては速
放性の薬物放出を示す薬物含有核顆粒が好適に用いられ
る。調製された薬物含有核顆粒における薬物含有量は好
ましくは１〜５０重量％であるが、必ずしもこの量に限
定されず薬物の物理化学的性質、用量等により変えるこ
とができる。

【００２７】薬物含有核顆粒を腸溶性高分子で被覆する
方法は、パンコーティング法、流動層コーティング法、
転動流動層コーティング法等が採用できる。これは、薬
物含有核顆粒を転動及び、または流動させた層に腸溶性
高分子を溶媒に溶解または懸濁したコーティング液を噴
霧し、温風により溶媒を乾燥させ、薬物含有核顆粒の外
層に腸溶性皮膜を形成させるものである。

【００２８】更に、酸可溶性高分子を用いて腸溶性皮膜
を被覆するときと同様に操作して、腸溶性皮膜層の外層
に酸可溶性皮膜層を形成させる。

【００２９】腸溶性高分子を被覆するとき又は酸可溶性
高分子を被覆するときに、可塑剤、滑沢剤、色素、矯味
・矯臭剤等を配合するが、これらは通常使用されるもの
であればいずれも使用できる。溶媒として、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、クロロホルム、ア
セトン、メチレンクロライド、水等が挙げられる。これ
らは単独で使用してもよく、適宜混合して使用してもよ
い。

【００３０】このようにして調製された徐放性顆粒製剤
の好ましい平均粒子径は１００〜２０００μｍであり、
１００〜５００μｍが特に好ましい。

【００３１】かくして得られた顆粒は一定の放出特性を
有しているため、この顆粒のみで優れた徐放性薬剤とし
て使用することが可能である。この顆粒は、高分子で被
覆していない通常の速効性顆粒や従来の徐放性顆粒等と
組み合わせて用いることができる。このうち、０次にあ
る程度の放出量が要求される、例えばニフェジピンやニ
カルジピン等の難溶性循環器用薬には、速効性顆粒との
組み合わせが有効である。

【００３２】また、更に速効性薬剤組成物との組み合わ
せには、本発明の徐放性顆粒に速放性薬物層を層積して
得たものが例示できる。これは本発明の医薬組成物の上
に、速効性薬剤組成物、即ち、薬物とコーティング用の
高分子以外の製剤上の任意成分からなる組成物をコーテ
ィングすれば容易に得られる。

【００３３】上記、本発明の医薬組成物と速効性薬剤の
組み合わせにおいて、本発明の医薬組成物及び従来の徐
放性薬剤組成物を徐放部、高分子被覆のない薬剤とコー
ティング用の高分子以外の製剤上の任意成分からなる速
効性の組成物を速放部とすれば、徐放部と速放部の割合
は適度な初期血中濃度及びその持続効果を得るために適
宜調整すればよい。一般的には徐放性顆粒中の薬物量と
速効性顆粒または速放層中の薬物量を重量比で、１：２
〜５０：１とすることが好ましく、２：３〜３０：１が
特に好ましく、１：１〜２０：１が更に好ましい。

【００３４】本発明の実施の形態において最良のもの
は、薬物としてニカルジピン及び／又は生理学的に許容
されるそれらの塩を用い、これを顆粒状白糖でコーティ
ングして薬物含有核顆粒とし、これにメタクリル酸コポ
リマー皮膜を作成し、しかる後この皮膜上にアミノアル
キルメタクリレートの皮膜を生成させたものである。

【００３５】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に詳しく説
明するが、これらは本発明を何ら限定するものではな
い。なお、特記しない限り、％は重量％を示す。

【００３６】比較例１ 精製白糖球状顆粒（商品名：ノンパレル１０３ ２４−
３２メッシュ、フロイント産業社製）２００ｇに塩酸ニ
カルジピン７０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルロ−ス
（商品名：ＴＣ−５、信越化学社製）７０ｇ、ポリソル
ベ−ト８０（商品名：ＴＯー１０ Ｍ、日光ケミカルズ
社製）３２ｇ、タルク４０ｇ（商品名：ビクトリーライ
トＳＫーＣ、勝光山鉱業所社製）、水１７８ｇをエタノ
−ル１６１０ｇに溶解・分散したコ−ティング液を転動
流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥
し、薬物含有顆粒を得た。

【００３７】比較例２ 比較例１で得た顆粒１００ｇにエチルセルロ−ス５０ｇ
（商品名：エトセルＮ−１０−Ｇ、信越化学社製）、ク
エン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス、中外貿
易社製）５ｇ、タルク１５ｇをエタノ−ル９３０ｇに溶
解・分散したコ−ティング液１００ｇを転動流動層コ−
ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆
粒得た。

【００３８】比較例３ 精製白糖球状顆粒 ２００ｇに塩酸ニカルジピン７０
ｇ、エチルセルロ−ス７０ｇ、ポリソルベ−ト８０ ３
２ｇ、タルク４０ｇをエタノ−ル１７８８ｇに溶解・分
散したコ−ティング液を転動流動層コ−ティング法によ
りコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００３９】比較例４ 比較例１で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポリマ−
Ｌ（商品名：オイドラギットＬ１００、レ−ムファルマ
社製）７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７ｇ、
水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散したコ−
ティング液１２０ｇを転動流動層コ−ティング法により
コ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００４０】比較例５ 精製白糖球状顆粒２００ｇに塩酸ニカルジピン７０ｇ、
メタクリル酸コポリマ−Ｌ７０ｇ、ポリソルベ−ト８０
３２ｇ、タルク４０ｇをエタノ−ル１７８８ｇに溶解
・分散したコ−ティング液を転動流動層コ−ティング法
によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００４１】比較例６ 比較例５で得た顆粒１００ｇにエチルセルロ−ス５０
ｇ、クエン酸トリエチル５ｇ、タルク１５ｇをエタノ−
ル９３０ｇに溶解・分散したコ−ティング液６０ｇを転
動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥
し、徐放性顆粒を得た。

【００４２】比較例７ 比較例１で得た顆粒１００ｇにエチルセルロ−ス５０
ｇ、クエン酸トリエチル５ｇ、タルク１５ｇをエタノ−
ル９３０ｇに溶解・分散したコ−ティング液６０ｇを転
動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥
し、更にメタアクリル酸コポリマ−Ｌ７０ｇ、クエン酸
トリエチル７ｇ、タルク７ｇ、水１００ｇをエタノ−ル
９１６ｇに溶解・分散したコ−ティング液１１０ｇを転
動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥
し、徐放性顆粒を得た。

【００４３】比較例８ 比較例１で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポリマ−
Ｌ３０ｇ、エチルセルロース３０ｇ、クエン酸トリエチ
ル６ｇ、タルク１０ｇ、水５０ｇをエタノ−ル８７４ｇ
に溶解・分散したコ−ティング液１２０ｇを転動流動層
コ−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放
性顆粒を得た。

【００４４】比較例９ 比較例６で得た顆粒と比較例１で得た顆粒とを塩酸ニカ
ルジピン量で３：１となるように混合して徐放性顆粒を
得た。

【００４５】実施例１ （１）精製白糖球状顆粒２００ｇに塩酸ニカルジピン７
０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス７０ｇ、ポ
リソルベ−ト８０ ３２ｇ、タルク４０ｇ、水１７８ｇ
をエタノ−ル１６１０ｇに溶解・分散したコ−ティング
液を転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした
後乾燥し、薬物含有顆粒を得た。 （２）上記で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポリマ
−Ｓ（商品名：オイドラギットＳ１００、レ−ムファル
マ社製）７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液７８ｇを転動流動層コ−ティング法によ
りコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタ
クリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇ
をエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液
２５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティング
した後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００４６】実施例２ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液７８ｇを転動流動層コ−ティング法によ
りコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタ
クリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇ
をエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液
１６５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００４７】実施例３ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液２４０ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメ
タクリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８
ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング
液２５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００４８】実施例４ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液２４０ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメ
タクリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８
ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング
液１６５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティ
ングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００４９】実施例５ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液２４０ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にポリビニルアセタ
ールジエチルアセテート（商品名：ＡＥＡ、三共製）１
２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶
解・分散したコ−ティング液４０ｇを転動流動層コ−テ
ィング法によりコ−ティングした後乾燥し徐放性顆粒を
得た。ポリビニルアセタールジエチルアセテートをコー
ティングする際、必要によりコーティング液にマクロゴ
ール６０００を若干量添加することができる。

【００５０】実施例６ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液３０ｇを転動流動層コ−ティング法によ
りコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタ
クリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇ
をエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液
１０ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティング
した後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５１】実施例７ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液３０ｇを転動流動層コ−ティング法によ
りコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタ
クリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇ
をエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液
３３０ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５２】実施例８ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液４００ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメ
タクリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８
ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング
液１０ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５３】実施例９ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液４００ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメ
タクリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８
ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング
液３３０ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティ
ングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５４】実施例１０ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ２３．３ｇ、メタアクリル酸コポリマ−Ｌ４
６．７ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７ｇ、水１
００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散したコ−ティ
ング液７８ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−テ
ィングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレー
トコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇをエタノ
−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液２５ｇを
転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾
燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５５】実施例１１ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ２３．３ｇ、メタアクリル酸コポリマ−Ｌ４
６．７ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７ｇ、水１
００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散したコ−ティ
ング液７８ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−テ
ィングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレー
トコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇをエタノ
−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液１６５ｇ
を転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後
乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５６】実施例１２ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ２３．３ｇ、メタアクリル酸コポリマ−Ｌ４
６．７ｇ、、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７ｇ、水
１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散したコ−テ
ィング液２４０ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ
−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリ
レートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇをエ
タノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液２５
ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした
後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５７】実施例１３ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ２３．３ｇ、メタアクリル酸コポリマ−Ｌ４
６．７ｇ、、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７ｇ、水
１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散したコ−テ
ィング液２４０ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ
−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリ
レートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇをエ
タノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液１６
５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングし
た後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５８】実施例１４ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ２３．３ｇ、メタクリル酸コポリマ−Ｌ４６．
７ｇ、、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７ｇ、水１０
０ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散したコ−ティン
グ液１６０ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−テ
ィングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタクリレー
トコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇをエタノ
−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液６５ｇを
転動流動層コ−ティング法によりコ−ティングした後乾
燥し、徐放性顆粒を得た。

【００５９】実施例１５ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｓ２３．３ｇ、メタクリル酸コポリマ−Ｌ４６．
７ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７ｇ、水１００
ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散したコ−ティング
液１６０ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティ
ングした後乾燥し、更にポリビニルアセタールジエチル
アセテート（商品名：ＡＥＡ、三共社製）１２ｇ、タル
ク６ｇ、水１８ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散し
たコ−ティング液１００ｇを転動流動層コ−ティング法
によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。
ポリビニルアセタールジエチルアセテートをコーティン
グする際、必要によりコーティング液にマクロゴール６
０００を若干量添加することができる。

【００６０】実施例１６ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｌ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液７８ｇを転動流動層コ−ティング法によ
りコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタ
クリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇ
をエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液
２５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティング
した後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００６１】実施例１７ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｌ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液７８ｇを転動流動層コ−ティング法によ
りコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメタ
クリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇ
をエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング液
１６５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００６２】実施例１８ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｌ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液２４０ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメ
タクリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８
ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング
液２５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００６３】実施例１９ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｌ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液２４０ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメ
タクリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８
ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング
液１６５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティ
ングした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００６４】実施例２０ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｌ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液１２５ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にアミノアルキルメ
タクリレートコポリマーＥ１２ｇ、タルク６ｇ、水１８
ｇをエタノ−ル３６４ｇに溶解・分散したコ−ティング
液６５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００６５】実施例２１ 実施例１（１）で得た顆粒１００ｇにメタクリル酸コポ
リマ−Ｌ７０ｇ、クエン酸トリエチル７ｇ、タルク７
ｇ、水１００ｇをエタノ−ル９１６ｇに溶解・分散した
コ−ティング液１２５ｇを転動流動層コ−ティング法に
よりコ−ティングした後乾燥し、更にポリビニルアセタ
ールジエチルアセテート（商品名：ＡＥＡ、三共社製）
１２ｇ、タルク６ｇ、水１８ｇをエタノ−ル３６４ｇに
溶解・分散したコ−ティング液１００ｇを転動流動層コ
−ティング法によりコ−ティングした後乾燥し、徐放性
顆粒を得た。ポリビニルアセタールジエチルアセテート
をコーティングする際、必要によりコーティング液にマ
クロゴール６０００を若干量添加することができる。

【００６６】実施例２２ 実施例１（１）で得た顆粒と実施例１４で得た顆粒を塩
酸ニカルジピン量で３：１となるように混合して徐放性
顆粒を得た。

【００６７】実施例２３ 実施例１４で得た顆粒１００ｇに塩酸ニカルジピン７０
ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス７０ｇ、ポリ
ソルベ−ト８０ ３２ｇ、タルク４０ｇ、水１７８ｇを
エタノ−ル１６１０ｇに溶解・分散したコ−ティング液
１５６ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００６８】実施例２４ 実施例１（１）で得た顆粒と実施例１５で得た顆粒とを
塩酸ニカルジピン量で３：１となるように混合して徐放
性顆粒を得た。

【００６９】実施例２５ 実施例１５で得た顆粒１００ｇに塩酸ニカルジピン７０
ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス７０ｇ、ポリ
ソルベ−ト８０ ３２ｇ、タルク４０ｇ、水１７８ｇを
エタノ−ル１６１０ｇに溶解・分散したコ−ティング液
１５５ｇを転動流動層コ−ティング法によりコ−ティン
グした後乾燥し、徐放性顆粒を得た。

【００７０】（試験例）実施例で得られた本発明の徐放
性顆粒及び比較例で得られた徐放性顆粒について薬物
（塩酸ニカルジピン）の放出性ならびにイヌに経口投与
した時の薬物血中動態を以下のようにして比較した。

【００７１】試験例１（溶出試験） 実施例及び比較例で得られた徐放性顆粒の塩酸ニカルジ
ピン４０ｍｇ相当量を用いて、日本薬局方 一般試験法
溶出試験法 第２法（パドル法）により、薬物の放出速
度を比較した。試験液は局方第１液(ｐＨ１．２)、ｐＨ
６.５リン酸緩衝液（ポリソルベ−ト８０ ０．１％含
有）及びｐＨ７．２リン酸緩衝液（ポリソルベ−ト８０
０.１％含有）を用い、液量は９００ｍｌとした。設定
温度は３７℃、パドル回転数は１００ｒｐｍとし、試験
液に溶出した塩酸ニカルジピンの定量は吸光度法（波長
３５５ｎｍ）により測定した。

【００７２】（試験結果）比較例１〜９の徐放性顆粒に
関する試験結果を図１〜９に、実施例１〜２５の徐放性
顆粒に関する試験結果を図１０〜３４に示す。この結果
より、本発明の徐放性顆粒は、腸溶性皮膜に用いる腸溶
性高分子の種類（メタクリル酸コポリマ−Ｌ、メタクリ
ル酸コポリマ−Ｓまたはこれらの混合物）、量（薬物含
有核顆粒に対して約５〜１５重量％）及び酸可溶性皮膜
に用いる酸可溶性高分子の種類（アミノアルキルメタク
リレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチル
アセテート）、量（薬物含有核顆粒に対して約０．８〜
５重量％）を変化させることにより、胃内ｐＨ領域（ｐ
Ｈ１．２）及び腸内ｐＨ領域（ｐＨ６．５、ｐＨ７．
２）において薬物放出を長時間にわたり任意に制御可能
であることが明らかである。即ち、本発明の徐放製剤
は、長時間にわたり任意に制御可能なものである。

【００７３】種々の薬物放出パターンを示す実施例の徐
放性顆粒中で、塩酸ニカルジピンに望まれる胃内ｐＨ領
域（ｐＨ１．２）で薬物放出を抑制し、腸内ｐＨ領域
（ｐＨ６．５、ｐＨ７．２）で同一の薬物放出速度を示
す徐放性顆粒は、実施例１４、実施例１５、及びこれら
と速放部と組み合わせた実施例２２、実施例２３、実施
例２４、実施例２５のものである。

【００７４】試験例２（イヌ薬物血中動態試験） １２時間絶食させた雄性ビーグル犬６匹（約１０ｋｇ）
に実施例２２で得られた徐放性顆粒及び比較例９で得ら
れた徐放性顆粒の塩酸ニカルジピン４０ｍｇ相当量をそ
れぞれ経口投与し、投与後経時的に採血して血中塩酸ニ
カルジピン濃度を高速液体クロマトグラフィー法により
求めた。

【００７５】（試験結果）試験結果を図３５に示す。こ
の結果より、本発明の徐放性顆粒は長時間にわたり安定
した薬物血中濃度推移を示し、更に個体間における薬物
血中濃度の変動が小さく、優れた徐放性を有しているこ
とが明らかであった。

【００７６】実施例、試験例等で示したように、本発明
の徐放性顆粒は、薬物の水に対する溶解性（水、ｐＨ）
に関わらず、薬物放出を胃内ｐＨ領域（ｐＨ１．２）及
び腸内ｐＨ領域、特にｐＨ６．５及びｐＨ７．２の近傍
した両ｐＨにおいて薬物放出を長時間にわたり任意に制
御することが可能であり、薬物血中濃度推移の安定化、
個体間（内）薬物血中濃度変 動の減少が図られること
が明らかである。これらのことにより、本発明の徐放性
顆粒においては、薬効の安定した持続化による治療効果
の向上、患者のＱＯＬの改善等が期待できる。

【００７７】

【発明の効果】本発明によれば、薬物放出を任意に制御
し得る医薬組成物を提供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】比較例１の溶出試験結果を示す図である。

【図２】比較例２の溶出試験結果を示す図である。

【図３】比較例３の溶出試験結果を示す図である。

【図４】比較例４の溶出試験結果を示す図である。

【図５】比較例５の溶出試験結果を示す図である。

【図６】比較例６の溶出試験結果を示す図である。

【図７】比較例７の溶出試験結果を示す図である。

【図８】比較例８の溶出試験結果を示す図である。

【図９】比較例９の溶出試験結果を示す図である。

【図１０】実施例１の溶出試験結果を示す図である。

【図１１】実施例２の溶出試験結果を示す図である。

【図１２】実施例３の溶出試験結果を示す図である。

【図１３】実施例４の溶出試験結果を示す図である。

【図１４】実施例５の溶出試験結果を示す図である。

【図１５】実施例６の溶出試験結果を示す図である。

【図１６】実施例７の溶出試験結果を示す図である。

【図１７】実施例８の溶出試験結果を示す図である。

【図１８】実施例９の溶出試験結果を示す図である。

【図１９】実施例１０の溶出試験結果を示す図である。

【図２０】実施例１１の溶出試験結果を示す図である。

【図２１】実施例１２の溶出試験結果を示す図である。

【図２２】実施例１３の溶出試験結果を示す図である。

【図２３】実施例１４の溶出試験結果を示す図である。

【図２４】実施例１５の溶出試験結果を示す図である。

【図２５】実施例１６の溶出試験結果を示す図である。

【図２６】実施例１７の溶出試験結果を示す図である。

【図２７】実施例１８の溶出試験結果を示す図である。

【図２８】実施例１９の溶出試験結果を示す図である。

【図２９】実施例２０の溶出試験結果を示す図である。

【図３０】実施例２１の溶出試験結果を示す図である。

【図３１】実施例２２の溶出試験結果を示す図である。

【図３２】実施例２３の溶出試験結果を示す図である。

【図３３】実施例２４の溶出試験結果を示す図である。

【図３４】実施例２５の溶出試験結果を示す図である。

【図３５】比較例９及び実施例２２で得られた徐放性顆
粒（塩酸ニカルジピン４０ｍｇ相当量）の血中動態試験
結果を示す図である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 腸溶性高分子、酸可溶性高分子及び薬物
   を含有することを特徴とする徐放性医薬組成物。
2. 【請求項２】 腸溶性高分子がメタクリル酸−メタクリ
   ル酸メチルコポリマ−であり、酸可溶性高分子がメタク
   リル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメ
   チルアミノエチルコポリマーまたはポリビニルアセター
   ルジエチルアセテートである請求項１記載の徐放性医薬
   組成物。
3. 【請求項３】 腸溶性高分子の含有量が医薬組成物中５
   〜１５．３重量％であり、酸可溶性高分子の含有量が医
   薬組成物中０．８〜５重量％である請求項１又は２記載
   の徐放性医薬組成物。
4. 【請求項４】 薬物含有核顆粒に腸溶性高分子と酸可溶
   性高分子とを順次コーティングしたものである請求項１
   〜３のいずれか１項記載の徐放性医薬組成物。
5. 【請求項５】 徐放性顆粒製剤である請求項〜４のいず
   れか１項記載の徐放性医薬組成物。
6. 【請求項６】 請求項５記載の徐放性顆粒と速効性顆粒
   とを含有することを特徴とする徐放性医薬組成物。
7. 【請求項７】 請求項５記載の徐放性顆粒と速効性顆粒
   の薬物重量比が１：１〜２０：１である請求項６記載の
   徐放性医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項５記載の徐放性顆粒に速放性薬物
   層を薬物重量比で１：１〜２０：１の割合で層積した徐
   放性顆粒製剤。
9. 【請求項９】 薬物が塩基性薬物及び／又は生理学的に
   許容されるその塩から選ばれる一種又は二種以上である
   請求項５〜８のいずれか１項記載の徐放性医薬組成物。
10. 【請求項１０】 塩基性薬物がニカルジピン及び／又は
    生理学的に許容されるその塩である請求項９記載の徐放
    性顆粒製剤。