MXPA04009703A - Composiciones farmaceuticas que contienen promedicamentos solubles en agua de propofol y metodoss para administrar los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a composiciones farmaceuticas que contienen promedicamentos solubles en agua de propofol y metodos para administrar el promedicamento. En un aspecto, un metodo para inducir y/o mantener un estado anestesico generalizado comprende, administrar por infusion parenteral un promedicamento de propofol en una cantidad suficiente para causar y/o mantener la perdida de conciencia. En otro aspecto, un promedicamento de propofol se administra para producir un estado sedado en un sujeto.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIE NEN PRO MEDICAMENTOS SOLUBLES EN AGUA DE PROPOFOL Y M ÉTODOS PARA ADMINISTRAR LOS MIS MOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama beneficio bajo 35 U.S.C. § 1 1 9(e) a Solicitud de Patente de EE. UU. No. 60/370,213, presentada el 8 de Abril de 2002 y a Solicitud de Patente de EE . UU . No. 60/370,245, presentada el 8 de Abril de 2002, la descripción de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a composiciones q u e contienen promedicamentos solubles en agua de propofol y a métod os para admin istrar los promedicamentos, incluyendo métodos para inducir y mantener periodos extendidos de sedación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Propofol (2,6-diisopropílfenol) es un derivado de fenol de bajo peso molecular que se utiliza ampliamente como un agente sedante o hipnótico pa ra administración intravenosa en la inducción y mantenimiento de anestesia o sedación en humanos y animales. Entre sus características útiles como un medicamento anestésico se encuentran: administración a través de la vía intravenosa, inicio rápido y desvío de anestesia, despejo rápido y un perfil de efecto secundario que hace preferible a otros anestésicos inyectables, tales como barbituratos. El uso de agentes anestésicos inyectables generalmente, y de propofol específicamente, en la inducción y mantenimiento de anestesia general ha ganado aceptación por todo el mundo en cuidado anestésico durante al menos 15 años. La anestesia intravenosa con propofol se ha descrito por tener varas ventajas sobre métodos preexistentes, tal como inducción radialmente tolerada, ya que los pacientes no necesitan tener miedo de máscaras, sofocación o el olor excesivo de anestésicos volátiles; recuperación predecible y rápida; profundidad fácilmente ajustable de anestesia al ajustar la dosis IV de propofol; una incidencia inferior de reacciones adversas en comparación con anestésicos de inhalación; y disforia disminuida, nausea y vómito en la recuperación de anestesia [Padfield NL, Introduction, history y development. En: Padfield NL (Ed.) Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]. Además de sus efectos anestésicos y sedantes, propofol tiene un rango de otras aplicaciones médicas y biológicas. Por ejemplo, se ha reportado por ser anti-emético [McCollum JSC et al., Anesthesia 43(1988) 239], un anti-epiléptico [Chilvers CR, Laurie PS, Anesthesia 45 (1990) 995], y un anti-prurítico [Borgeat ef al., Anesthesiology 76 (1992) 510]. Los efectos anti-eméticos y anti-pruríticos se observan típicamente en dosis sub-hipnóticas, es decir, en dosis que logran concentraciones de plasma de p ropofol inferiores a aquellas requeridas para se dación o anestesia. \~a actividad antiepiléptica, por el otro lado, se obse rva sobre un rango m ás amplio de concentraciones de plasma [Borge at eí al., Anestesiolog y 80 (1994) 642]. Se ha especulado además que propofo l, debido a sus propiedades antioxidantes en sistemas biológicas, puede ser útil en el tratamiento de condiciones inflamatorias, especialmente condiciones inflamatorias con un componente respiratorio, y en el tratamiento de daño neuronal relacionado con la neurodegen eración o trauma. Ta les condiciones se cree que se asocian con la generación de especies de oxígeno reactivo y por lo tanto apropiadas para el tratamiento con antioxidantes (ver, por ejemplo, Patente de EE. UU. 6,254 ,853 para Hendler et al. , ] - Propofol típicamente se formula para uso clínico como u na emulsión de aceite en agua. La formulación tiene una vida media limitada y se ha mostrado que es sensible a contaminación fúngica o bacteriana , que ha conducido a casos de infecciones post-quirúrgicas [Bennett SN eí al., N Engl. J ed 333 (1995) 147]. Debido al color blanco denso de la formulación, la contambinación fúngica o bacteriana no puede detectarse por inspección visual del frasco en el primer caso. No solamente propofol es deficientemente soluble en agua , sino que también causa dolor en el sitio de inyección, que con frecuencia puede aliviarse al utilizar un anestésico local [Dolin SJ, Drugs and pharmacology En : N. Padfield, Ed . , Total Intravenous Anesthesia . Butterworth Heinemann , Oxford 2000]. Debido a su formulación en una emulsión lípida, su administración intravenosa también se asocia con hipertngliceridemia indeseable en pacientes, especialmente en pacientes que reciben infusiones prolongadas [Fulton B and Sorkin EM, Drugs 50 (1995) 636]. Su formulación como una emulsión lípida hace difícil coadministrar otros medicamentos IV. Cualquier cambio físico en la formulación , tal como un cambio en el tamaño de gota de lípid o, puede conducir a cambios en las propiedades farmacológicas del medicamento y causar efectos secundarios, tales como embolismos de pulmón. Se ha reportado además que el uso de propofo l en inducción de anestesia se asocia con una incidencia significativa de apnea, q ue parece ser dependiente de la dosis, velocidad de inyección y pre-medicación [Revés, JG, Glass, PSA, Lubarsky DA, Non-barbiturate intravenois anesthetics. En : R.D. Miller et al., Eds. , Anesthesia, 5,h Ed . Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000]. Las consecuencias respiratoras de administrar dosis de inducción anestésica de propofol , incluyendo u na reducción en apnea y volumen de caudal, ocurre en hasta 83% de los pacientes [Bryson et al., Drugs 50 (1995) en 520]. Las dosis de inducció n de propofol también se conoce que tienen un efecto hipotensivo marcado, que es dependiente de la concentraci ón de dosis y plasma [Revés eí al., supra]. La hipotensión asociada con niveles de plasma máxi mos después de una inyección de bolo rápid a de propofol algunas veces requiere el uso de bombas de infusión controlada o el rompimiento de la dosis de bolo de inducción en varias dosis crecientes más pequeñ as. Además, la corta duración de inconciencia causada por las dosis de inducción de bolo vuelve al propofol adecuado para solame nte procedimientos breves médicos. Por todas las razones anteriores, propofol para inducción y/o mantenimiento de anestesia norm almente debe admin istrarse en un paciente colocado bajo supervis ión de un a anestesiólogo, y con frecuencia se considera inapropiado util izarse por no anestesiólogos en un caso del día o ambulatorio. Además de su uso en inducción y mantenimiento de anestesi a , propofol se ha utilizado exitosamente como un sedante para acompañar ya sea anestesia local o regional en pacientes concientes. Sus propiedades sedantes también se han explotado en procedimientos de diagnóstico que tienen un efecto no consolidado en pacientes concientes , tales como procedimientos de formación de imágenes o colonoscopia. Propofol se ha también utilizado como un sedante en niños que se someten a procedimientos de diagnóstico de formación de imágenes o radioterapia. Un desarrollo reciente es aquel de la sedación controlada por el paciente con propofol. Esta técnica se prefiere por pacientes y es tan efectiva como la sedación administrada por el anestesiólogo. En comparación con midazolam sedante ampliamente utilizado u otros de tales agentes, propofol proporcionó mejores efectos sedantes o similares cuando la calidad de sedación y/o la cantidad de tiempo en donde los pacientes estuvieron a niveles adecuados de sedación , se miden [ver Fulton B and Sorkin EM, Drugs 50 (1 995) 636]. La recuperación más rápida y amnesia similar o menor asociada con propofol lo hace una alternativa atractiva a otros sedantes, particularmente para pacientes que requieren solamente corta sedación . Sin embargo, debido al potencial de hiperlipidemia asociada con la formulación de propofo l actual, y el desarrollo de tolerancia a sus efectos sedantes , la utilidad de propofol para pacientes que requiren sedación más larga se establece menos bien. Por todas estas razones dadas arriba, existe una necesidad clínica de agentes hipnóticos. El desarrollo de promedicamentos estables y solubles en agua de propofol, que se describe en Patente de EE.UU. 6,204,257 para Stella et al., ha hecho posible dirigir estas necesidades hasta ahora no satisfechas, y explorar las ventajas farmacéuticas de un promedicamento de propofol acuoso en la inducción y mantenimiento de sedación y anestesia en pacientes. Los promedicamentos de la presente invención difieren de propofol en que el grupo 1-hidroxi de propofol se reemplaza con un grupo éter de fosfonooximetilo Propofol Promedicamento (Z=Hidrógeno, ión de metal álcali, o amina) Aunque la presente invención no se limita por ninguna teoría, el promedicamento se cree que experimenta hidrólisis por fosfatases alcalinas de superficie celular endotelial para liberar propofol. Stella reporta que el promedicamento tiene buena estabilidad a niveles de pH adecuados para hacer formulaciones farmacéuticas, y se interrumpe rápidamente in vivo bajo condiciones fisiológicas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un método para inducir o mantener un estado anestésico generalizado en un sujeto en necesidad el mismo. El método comprende administrar al menos una inyección de bolo de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, ión de metal álca li, y amina. El compuesto se administra en una cantidad de desde más de 1 0 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona un método para inducir o mantener un estado anestésico generalizado. El método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar u n segundo agente sedante o anestésico. De acuerdo con otra modalidad de la invención, se proporciona u n método para inducir y mantener la anestesia general en un sujeto. El método comprende administrar un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primer cantida d suficiente para causar la pérdida de conciencia , y admin istrar u n compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , en una segunda cantidad suficiente para mantener la p érdida d e conciencia. La presente invención también incluye un método pa ra producir un estado sedado en un sujeto. El método comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una inyecció n de bo l o parenteral de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de desde aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg. En otra modalidad , un método para producir un estado sedad o en un sujeto comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una infusión parenteral de un compuesto de la fórmula I, o una sa l farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/min. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, u n método para producir un estado sedado comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y administra r un segundo agente sedante o anestésico. De acuerdo a otro aspecto de la invención, un método para tratar al menos una condición seleccionada del grupo que consiste de una condición epiléptica, nausea o vómito, comezón, condiciones respiratorias patológicas, relacionadas con el daño del tejido oxidativo y condiciones patológicas que tienen un componente inflamatorio, comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad anestésica de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente sedante o anestésico, y una vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva anti-emética de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente anti-emético, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva anti-prurítica de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo agente anti-prurítico y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra las concentraciones de plasma medidas promedio de propofol derivadas de infusiones controladas objetivo de propofol (panel izquierdo), y de propofol derivado de infusiones de sal de disodio de propofol de O-fosfonooximetilo Cpromedicamento"; pa nel derecho) en sujetos humanos. Este estudio se conduce en nueve volu ntarios machos para demostrar la utilidad de colocar un a infusión de una solución acuosa de sal de disodio de propofol de O-fosfonooximetil o para i nducir y mantener un estado anestesiado generalizado. La figura 2 muestra los resultados promedio de valores de escala BIS y OAA/S así como también concentraciones de plasma medidas de propofol derivado de infusiones controladas objetivo de sal de disodio de propofol de O-fosfonooximetilo en sujetos humanos. Este estudio se conduce en doce voluntarios saludables para demostrar la utilidad de colocar una infusión de una solución acuosa de sal de disod io de propofol de O-fosfonooximetilo para inducir y mantener un estado sedado conciente. La figura 3 muestra las alteraciones promedio en puntuaciones BIS de voluntarios humanos con dosis de bolo 20 mg/kg de sal de disodio de propofol de O-fosfonooximetilo (AQ 20 mg/kg) en comparación con voluntarios humanos con dosis de u na rápida infusión de propofol calculada pa ra dar una puntuación BIS pico equivalente (equivalente DIPRIVAN, 2.8 mg/kg). El diagrama muestra que el promedicamento puede administrarse para causar un inicio de sedación y anestesia que es tan rápida como aquella causada por propofol, pero que su efecto dura más tiempo y muestra un desgaste más gradual. La figura 4 muestra las alteraciones promedio de puntuaciones BIS de voluntarios humanos con dosis de inyecciones de bolo 5-30 mg/kg de sal de d isodio de propofol de O-fosfonooximetilo . Los procedimientos experi mentales para este estudio son aquellos descritos en el ejemplo 3. .

DESC RIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que el propofol de plasma derivado de infusiones del promedicamento de propofol fue significativamente más potente para suprimir la actividad de EEG y causar un efecto hipnótico en sujetos humanos, que el propofol de plasma derivado de infusiones de propofol (figura 3). Las propiedades inesperadas y excelentes de l promedicamento como un agente de infusión se demuestran además por su habilidad para inducir rápidamente y mantener un estado sedado conciente en sujetos humanos, que podría ajustarse rápidamente al altera r la velocidad de infusión . De acuerdo a una modalidad de la presente invención, un estado anestésico generalizado se induce o mantiene en un sujeto a l administrar una infusión parenteral de un promedicamento de propofol en una cantidad suficiente para causar y/o mantener pérdida de conciencia . El promedica mento es un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión dé metal álcali, y amina. Cada Z preferentemente es un ión de metal álcali , especialmente un ión de sodio. El compuesto de la fórmula I puede administrarse por s í mismo o puede co-administrar junto con uno o más agentes activos adicionales, tales como, por ejemplo, agentes hipnóticos, analgésicos , anti-inflamatorios, amnésicos, relajadores musculares y sedantes. Ejemplos no limitantes de tales agentes adicionales incluyen midazolam , fentanilo, meperidina y propofol . Tales agentes activos adicionales pueden incorporarse en una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula I, o puede administrarse en una formulació n farmacéutica separada. Una composición puede incluir un compuesto d e la fórmula I y uno más agentes sedantes o anestésicos adicionales , ejemplos no limitantes de los cuales incluyen midazolam, fentanilo , meperidina y propofol. Cuando el compuesto de la fórmula I se administra a un sujet o por infusió n parenteral para mantener anestesia general, la s dosificaciones adecuadas típicamente varían de aproximadamente 1 0 mg/min a aproximadamente 35 mg/min , más típicamente d e aproximada mente 1 5 mg/min a aproximadamente 30 mg/min , y aún má s típicamente de aproximadamente 15 mg/min a aproximadamente 20 mg/min. En otra modalidad de la presente invención , se induce u n estado seda do conciente, o se mantiene durante un periodo de tiemp o extendido, en un sujeto. El estado sedado puede inducirse o mantenerse al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cualquier vía adecuada de administración puede utilizarse en la práctica de esta modalidad, como se apreciará por aquellos expertos en la materia. Las vías de administración contempladas por este aspecto de la invención incluyen, por ejemplo, administración oral y parenteral, con administración parenteral prefiriéndose. Las vías adecuadas para administración parenteral son, por ejemplo, la vía subcutánea, intramuscular y preferentemente la intravenosa. Los modos de administración contemplados por este aspecto de la invención incluyen administración de bolo único del compuesto de la fórmula I, o infusiones continuas, que pueden extenderse durante periodos extendidos. La longitud del tiempo de infusión dependerá del propósito médico para el cual las infusiones se administran, y de las necesidades del sujeto individual, según sea el caso. Los niveles de dosis apropiados para inducir o mantener un estado sedado conciente en un sujeto por inyecciones de bolo repetidas o únicas varían desde aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 2 mg/kg a menos de 15 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. La inducción de un estado sedado conciente a través de una inyección de bolo de un compuesto de la fórmula I puede requerir una dosis más alta que el mantenimiento de un estado sedado conciente, existente. De esta manera, por ejemplo, un estado sedado conciente puede inducirse en un paciente por una inyección de bolo de aproximadamente 7.5 mg/kg a aproximadamente 1 0 mg/kg , y después mantenerse por in yecciones de bolo adicionales de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg/kg. Si un estado sedado está por inducirse o mantenerse por infusión parenteral, las vías apropiadas de infusión de un compuesto de la fórmula I típicamente variarán de aproximadamente 5 mg/min a aproximadamente 25 mg/min , más típicamente de aproximadamente 7 mg/min a aproxi madamente 20 mg/min , y aún más preferentemente típicamente de aproximadamente 7 mg/min a aproximadamente 1 5 mg/min . Como sea el caso para administración a través de inyección de bolo, las velocidades de infusión para la inducción de sedación conciente pueden ser más altas que las velocidades para el mantenimiento de sedación conciente. De esta manera, por ejemplo, un estado sedado conciente puede inducirse en un paciente por infusión de aproximadamente 7 mg/min a aproximadame nte 25 mg/min, y después mantenerse por infusión de aproximadamente 5 mg/min a 15 mg/min . Los periodos extendidos de sedación conciente son deseables, por ejemplo, en procedimientos que tienen a tener un efecto no consolidado en el sujeto, por ejemplo , estudios de formación de imagen durante los cuales los sujetos se confinan a un tubo NMR estrecho por periodos extendidos; colonoscopia; cirugía bajo anestesia espinal; cirugía de ojos y lo similar. Los compuestos de la fórmula I poseen excelentes propiedades como agentes infusibles, y su administración por infusión a un sujeto puede realizarse en varias maneras, como se apreciará por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto puede coloca rse por infusión a través de un "goteo" intravenoso . Altern ativamente, las bombas de infusión electrónicamente controlad as puede n emplearse. Dependiendo del propósito médico para el cual las infusiones se administran, y en las necesidades individuales del sujeto , la velocidad de infusión puede ajustarse de tiempo en tiempo. Un sujeto en necesidad de sedación , por ejemplo , puede, durante el curso de un procedimiento médico, requerir velocidades incrementadas o disminuidas de infusión para ajusfar la profundidad de sedación según sea necesario . Un sujeto en necesidad de anestesia, por ejemplo, puede recibi r inicialmente un compuesto de la fórmula I a una dosis de bolo o a u na velocidad de infusión alta para lograr la rápida pérdida de conciencia , seguida por una velocidad de infusión inferior para mantener un estado inconsciente durante un procedimiento médico; la profundidad de anestesia puede de nuevo controlarse al incrementar o reducir la velocidad de infusión. Por ejemplo, para incrementar la profundidad de anestesia en un sujeto inconsciente, la velocidad de infusión puede incrementarse a una velocidad de hasta aproximadamente 5O0 mg/min por un periodo corto de tiempo. Las variaciones en la velocidad de infu sión pueden predetermina rse por un procedimiento dado al utilizar bombas de infusión de velocidad variable programable. Así, puede ser posible log rar concentracio nes de sitio de efecto o plasma actual o predicho de l compuesto de la fórmula I, o de propofol derivado del mismo, en sujetos individuales como el procedimiento médico lo requiera. Las bombas de infusión de velocidad variable también pueden emplearse para admin istración controlada por el paciente de un compuesto de la fórmu la I. Tal administración controlada por el paciente puede , por ejemplo, ser útil para pacientes concientes en necesidad de sedación, para el control de náusea y vómito, tal como vómito y náusea relacionado con l a quimioterapia de cáncer o después de cirugía, y para controlar la comezó n intratable general o localizada con condiciones prurtticas. Aquellos expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la fórmula I, aunque son útiles en la inducción y mantenimiento de anestesia y sedación como se describe arriba, también son útiles para tratar otras condiciones médicas conocidas por ser apropiadas para el tratamiento con propofol. Por lo tanto, se proporciona en otro aspecto de esta invención un método para suprimir náusea o vómito en un sujeto, en donde un compuesto de la fórmula I se administra a un sujeto en una cantidad suficiente para suprimir la náusea o vómito. Este aspecto de la invención tiene aplicaciones particulares en casos donde el sujeto padece de náusea o vómito relacionado con quimioterapia de cáncer, o donde el sujeto padece de vómito o náusea postoperativa . El modo de administración del compuesto dentro de este aspecto de la invención puede ser por administración de bolo único, o por infusión de velocidad va riable o constante, como se describe arriba. Los compuestos pueden adm inistrarse a través de vías, oral o parenteral, con parenteral y prefiriéndose particularmente la vía intravenosa. Dentro de este aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran preferentemente en dosis sub-hipnóticas, es decir, las concentraciones de plasma de propofol logradas después de la administración de un compuesto de la fórmula I no causan pérdida de conciencia y, si el sujeto también está en necesidad de sedación , preferentemente no causan u n estado sedado. Si la náusea o vómito está por tratarse por infusión parenteral de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo, las velocidades de infusión apropiadas típicamente variarán de aproximadamente 1 mg/mi n a aproximadamente 20 mg/min, más típicamente de aproximadamente 2 mg/min a aproximadamente 1 5 mg/min . Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar comezón asociada con una condición prurítica en un sujeto, donde un compuesto de la fórmula I se administra a un sujeto en u na cantidad suficiente para prevenir, aliviar, o suprimir la comezón genera l o localizada. El modo de administración del compuesto dentro de este aspecto de la invención puede ser por administración de bolo única, o por infusión de velocidad variable o constante, como se describe arriba. Los compuestos pueden administrarse a través de las vías, oral o parente ral , con parenteral y prefiriéndose particularmente la vía intravenosa. Dentro de este aspecto de la invención , los compuestos de la fórmula I se administran preferentemente en dosis sub-hipnóticas, es decir, las concentraciones de plasma de propofol logradas después de la administración de un compuesto de la fórmula I no causan pérdida de "conciencia, y, si el sujeto no está también en necesidad de sedación , preferentemente no causan un estado sedado. Si la comezón asociada con una condición prurítica está por tratarse con una infusión parenteral de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, las velocidades de infusión apropiadas típicamente variarán desde aproximadamente 1 mg/min a aproximadamente 20 mg/min, más típicamente desde aproximadamente 2 mg/min a aproximadamente 1 5 mg/min. El compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse para tratar sujetos que padecen de una condición epiléptica. A un sujeto en necesidad de tal tratamiento se administra una dosis de un compuesto de la fórmula I en una cantidad suficiente para prevenir, suprimir o aliviar la condición epiléptica. Esta modalidad de la invención encuentra aplicación particular en el tratamiento de status epilepticus. Las dosificaciones adecuadas para trata r a pacientes que padecen de una condición epiléptica varían de dosis su b-hipnóticas, como se define arriba, a dosis hipnóticas, más altas, según se requiera por las necesidades del paciente individual. Las dosis adecuadas individuales pueden determinarse por aquellos expertos en la materi a, especialmente en vista de la guía proporcionada en la presente. Una dosis adecuada de un paciente inconsciente que presenta status epilepticus, por ejemplo, puede determinarse y ajustarse según sea necesario al monitorear la actividad de ataque cerebral en u n electroencefalograma, en analogía a los métodos empleados en el ejemp lo 1 , de abajo. Si una condición epiléptica está por tratarse por inyecciones de bolo repetidas o únicas de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo, las dosis apropiadas típicamente varían de aproximadamente 0.1 mg/kg a 40 mg/kg , más usualmente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, y aún más usualmente de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. Si una condició n epiléptica está por tratarse por infusión parenteral de un compuesto de l a fórmula I, por ejemplo, las velocidades apropiadas de infusión típicamente varían de aproximadamente 1 mg/min a aproximadamente 30 mg/min, más típicamente de aproximadamente 2 mg/min a aproximadamente 20 mg/min . En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir oxidación de material biológico, donde el material se contacta con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición patológica que tiene un componente inflamatorio en un paciente, donde una cantidad farmacológicamente efectiva de u n compuesto de la fórmula I se administra al paciente. Esta modalidad de la invención encuentra aplicación particular en el tratamiento de una condición patológica del sistema nervioso que tiene un componente inflamatorio . En otro aspecto , la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una condición respiratoria patológica en u n paciente, en donde una cantidad farmacológicamente efectiva de u n compuesto de la fórmula I como se define arriba se administra al paciente . Esta modalidad de la invención encuentra aplicación particular e n condiciones respiratorias patológicas asociadas con daño del tejido oxidativo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un métod o de tratamiento donde un compuesto de la fórmula I como se define arrib a se administra a un sujeto junto con un agente quimioterapéutico citoestático , y donde el sujeto padece cáncer. Las dosificaciones descritas arriba son ejemplificativas y n o deben construirse como limitantes de la invención . Como será aparente para personas expertas en la materia , muchos factores q ue modifican la acción del medicamento se tomarán en cuenta para determinar la dosificación incluyendo la edad , sexo , d ieta y condiciones físicas del sujeto . Los métodos para la síntesis química del promedicamento de propofol de la fórmula I de propofol se describen en la Patente de EE.UU . 6,204, 257 para Stella ef al., la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia. El promedicamento de propofol de la fórmu la I es soluble en agua y puede formularse en soluciones acuosas o en otras composiciones farmacéuticas adecuadas. La composición puede contener una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, excipiente s, diluyentes y/o adyuvantes. Cualquier medio acuoso farmacéuticamente adecuado puede utilizarse para preparar las formulaciones, tales como agua estéril, salina fisiológica , o una mezcla de agua y un solvente orgánico, tal como glicol de propileno, etanol y lo similar. L a concentración del promedicamento en la formulación más frecuentemente varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20% (p/v), más usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% . La formulación también puede contener un antioxidante pa ra prevenir o reducir la degradación oxidativa del promedicamento e n compuestos deficientemente solubles en agua. Cuando esta presente, l a concentración de antioxidante más frecuentemente varia d e aproximadamente 0. 1 a aproximadamente 1 % (p/v). Una variedad d e antioxidantes pueden utilizarse, incluyendo sin limitación, monoti oglicerol, glutationa, ácido cítrico, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, y queladores de metal, tales como EDTA. Cuando la composición se formula para administración parenteral, es preferible hacer soluciones de manera que la tonicidad, es decir, osmolalidad, es esencialmente la misma que los fluidos fisiológicos normales con objeto de prevenir el hinchado post-administración o rápida absorción de la composición debido a las concentraciones de ión diferenciales entre los fluidos fisiológicos y composición. Si es necesario, un modificador de tonicidad está presente en una cantidad adecuada que puede acertarse por personas expertas en la materia con la ayuda de no más que la experimentación de rutina. Cuando se utiliza, la cantidad de modificador de tonicidad utilizada más frecuentemente varia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1% (p/v). Los modificadores de tonicidad adecuados incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, glicerina, ácido bórico, cloruro de calcio, dextrosa, y cloruro de potasio. El pH de la formulación preferentemente se mantiene para proporcionar estabilidad a largo plazo de la formulación a temperatura ambiente. En la mayoría de los casos un pH adecuado es de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, y preferentemente es al menos aproximadamente 8.5. La solución puede regularse utilizando cualquier regulador estándar efectivo en un rango de pH de 7-10, por ejemplo, carbonato, fosfato, borato o glicina Un regulador preferido es trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), también referido como TRIS. La cantidad de regulador necesario para este propósito con más frecuencia varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mmol. Otros componentes pueden estar presentes en la formulación. Por ejemplo, en el caso de u n frasco de múltiples dosis, un conservador puede incluirse, tal como alcohol de bencilo. La formula ción también puede contener co-solventes tales como glicol de polietileno (PEG 200, PEG 400), glicol de propileno, y/o etanol. Las concentraciones de los co- solventes pueden variar durante un amplio rango, más frecuentemente de 0 a aproximadamente 20%. Las formulaciones pueden empaquetarse, por ej emplo, en un "-frasco de vidrio, en una jeringa pre-llenada, o en una am polleta. Las formulaciones pueden administrarse con soluciones d iluyentes IV estándar, por ejemplo, D5W, salina normal o solución de Ringer lactada . Las dosis de bolo únicas del promedicamento soluble en agua de la fórmula I se encuentra que causan pérdida de conciencia con substancialmente la misma rapidez como una infusión rápida equipotente de propofol. Se encontró que las dosis de bolo únicas de los compuestos de la fórmula I no se asocian con dolor en el sitio de inyección y resulta n en duraciones relativamente más largas de inconciencia. Además, se encontró que la administración de compuestos de la fórmula I se asocia con ocurrencias menos frecuentes de apnea y otros efectos secunda rios convencionalmente asociados con propofol. Estos factores contribuyen a la habilidad de administrar concentraciones apropiadas de compuestos de la fórmula I en dosis de bolo únicas que son efectivas para indu ci r anestesia.

La concentración del promedicamento en la formulación va ría dependiendo del tratamiento particular para el cual se propone y típicamente varía de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20% (p/v), más usualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 0%. Un modo preferido para administración de dosis de bolo única es inyección intravenosa. La anestesia general pueden inducirse en un sujeto a l administrar una dosis de bolo única de un compuesto de la fórmula I en una cantidad suficiente para causar la pérdida de conciencia . De manera similar, la anestesia general puede mantenerse en un sujeto al administrar dosis de bolo repetidas o únicas de un compuesto de la fórmula I. Las dosis efectivas para la inyección de bolo típicamente varían de aproximadamente 10 a aproximadamente mg/kg de peso corporal. El extremo inferior del rango de dosis adecuada para anestesia típicamente será de alguna manera más alto que las dosis requeridas para sedación conciente. De esta manera, aunque muchos factores afectan una respuesta del paciente individual a la acción del medicame nto, como se apreciará por aquellos expertos en la materia, las dosis utilizadas para (a inducción o mantenimiento de anestesia general son preferentemente más altas que 1 0 mg/kg. Los rangos típicos preferidos son > 10 mg/kg a aproximada mente 40 mg/kg, y más usualmente de aproximadamente 1 5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. La inducción de la anestesia general a través de una inyección de bolo puede requerir una dosis más alta que el mantenimiento de anestesia a través de las inyecciones de bolo subsecuentes. De esta manera , por ejemplo, una dosis de bolo de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 30 mg/ kg puede utilizarse para causar la perdida de conciencia en un paciente, y el estado anestesiado general puede, después, mantenerse por inyección de bolo de aproximadamente 1 0 mg/kg, a aproximadamente 20 mg/kg . Muchos factores pueden modificar la acción del medicamento y se toma rán en cuenta para determinar la dosificación, incluyendo la edad, sexo, dieta y condiciones físicas del paciente. Aquellos expertos en la materia serán capaces de acertar, sin experimentación indebida, procedimientos de tratamiento apropiados para administrar el promedicamento de propofol-La dosificación y programa de administración no se limitan ¿particularmente. De esta manera, la formulación puede adm inistrarse por cualquier vía adecuada de administración, y prefere ntemente se administra parenteralmente. Las vías adecuadas para administración parenteral de un compuesto de la fórmula I incluyen, sin limitación, las vías subcutánea, intramuscular, y preferentemente intravenosa. La dosis del compuesto de la fórmula I para administración por inyección de bolo única puede ajustarse para lograr las duraciones variables de inconciencia o sedación conciente, según se requiera por el procedimiento médico, o las necesidades médicas del paciente individua l . Por ejemplo, si una duración de inconciencia de aproximadamente 25 minutos se requiere, el sujeto puede recibir una dosis de boto intravenos a única de aproximadamente 20 mg/kg de un compuesto de la fórmula I. S i , por ejemplo, una duración de inconciencia en el rango d e aproximadamente 45 minutos se requiere, la dosis de bolo intravenos a puede incrementarse a aproximadamente 25 mg/kg. La inyección d e aproximadamente 10 mg/kg, por el otro lado, puede utilizarse para indu cir un estado sedado conciente de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 minutos en duración. Al variar la dosis de bolo administrada del ' compuesto de la fórmula I, un experto en la materia puede de esta manera variar la duración de inconsciencia y/o sedación conciente en un sujeto dado de acuerdo al procedimiento médico para el cual se induce. Las variaciones adicionales pueden introducirse por la co-administración de medicamentos adicionales. De esta manera, por ejemplo, si un paciente está por sedarse utilizando una dosis de bolo de 5-1 0 mg/kg del compuesto de la fórmula I, la profundidad y duración de sedación puede variarse por la co-administración de analgésicos de opiato tales como meperidina o fentanilo. Una dosis adecuada de fentanilo para la co- administración sería aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 microgramos/kg de peso corporal, preferentemente aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2, y más preferentemente aproximadamente 1 .5 microgramos/kg. Una dosis de bolo única de un compuesto de la fórmula I es efectiva para tratar náusea o vómito, particularmente vómito o náusea postoperativa (PONV), y vómito o náusea asociada con quimioterapia de cáncer. Para lograr un efecto anti-emético, el promedicamento se administra preferentemente en dosis sub-hipnóticas, es decir, la s concentraciones de plasma de propofol logradas después de la administración del promedicamento no causan la pérdida de conciencia, y , si el sujeto no está también en necesidad de sedación, preferentemente no causan un estado sedado. Las dosis ejemplificativas para una inyección de bo lo de un compuesto de la fórmula I para suprimir náu sea o vóm ito varían de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1 5 mg/kg , preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 0 mg/ g , y más preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproxi madamente 5 mg/kg. Las formulaciones para tratar ná usea o vómito pueden administrarse en cualquier forma adecuada y preferente mente se administran parenteralmente. Las vías adecuadas para administración parenteral incluyen, sin limitación , las vías subcutánea, intramuscular, y preferentemente intravenosa. Una dosis de bolo única de un compuesto de la fórmula I también es efectiva para tratar el vómito. Las composiciones farmacéuticas para tratar vómito comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I suficiente para prevenir o suprimir el vómito y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. Las composiciones pueden administrase en cualquier forma adecuada y preferentemente se administran intravenosamente. El promedicamento se administra preferentemente en dosis sub-hipnóticas, es decir, las concentraciones de plasma de propofol logradas después de la administración del promedicamento no causan pérdida de conciencia, y, si el sujeto no está también en necesidad de sedación, preferentemente no causan un estado sedado. Las dosis ejemplificativas para una inyección de bolo de un compuesto de la fórmula I para tratar vómito varían de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg , preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 0 mg/kg, y más preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproxi madamente 5 mg/kg. Las formulaciones para tratar vómito pued en admin istrarse en cualquier forma adecuada , y preferentemente se admin istran parenteralmente. Las vías ejemplificativas adecua das pa ra admin istración parenteral son , sin limitación , vías su bcutánea , intramuscular y preferentemente intravenosa . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también son efectivas para causar un efecto anti-emético en un sujeto. Las composiciones anti-eméticas ejemplificativas, adecuadas contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un segundo agente anti-emético, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. Los segundos agentes anti-eméticos adecuados para formulación en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se conocen bien por aquellos expertos en la materia, e incluyen, sin limitación, agentes anticolinérgicos, agentes antihistaminérgicos , butirofenonas, fenotiacinas, canabinoides, benzamidas, glucocorticoides , benzodiacepinas , y antagonistas serotonérgicos. Los agentes antieméticos específicos incluyen, por ejemplo, atropina, hioscina , difenilhidramina, proclorperacina, clorpromacina, haloperidol, droperidol , tetrahidrocanabinol, metoclopramida, trimetobenzamida, dexametasona , lorazepam y odansetrón. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son efectivas para causar un efecto anti-prurítico en un sujeto . Las composiciones anti-pruríticas ejemplificativas, adecuadas contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un segundo agente anti-prurítico , y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. Segundos agentes anti-pruríticos adecuados para formulaci ón en las composiciones farmacéuticas de la presente invenció n se conocen bien por aquellos expertos en la materia, e incluyen , por ejemplo, antihistaminas y corticoesteroides. Otros componentes activos pueden estar presentes en , o pueden co-administrarse con, las formulaciones de esta invención. Los componentes activos adicionales incluyen, sin limitaci ón, agentes hipnóticos, analgésicos, anti-inflamatorios, amnésicos, relajadores musculares y sedantes. Los ejemplos no limitantes incluyen tiopentanona, metohexitona, diazepam, midalozam, cetamina, etomidato , propofl, droperidol, morfina, petidina, fentanilo, meperidina, alfentanilo, sufentanilo, y remifentanilo. Las cantidades adecuad as de tales componentes activos pueden acertarse por personas expertas en la materia con la ayuda de no más que la experimentación de rutina, Las formulaciones pueden empaquetarse, por ejemplo, en un frasco de vidrio, en una jeringa pre-llenada, o en una am polleta. Las formulaciones pueden administrarse con soluciones diluyentes IV estándar, por ejemplo, D5W, salina normal o solución de Ringer lactada. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporciona para facilitar un mejor entendimiento de la invención. Los ejemplos deben considerarse como ilustrativos en lugar de limitantes. 2 '% de solución de base acuosa de propofol de O-fosfonooximetilo se prepara teniendo la composición establecida en la Tabla 1 de abajo.

Tabla 1 EJEMPLO 1 Este ejemplo compara los efectos de infusiones controladas objetivo (TCI) de propofol y sal de disodio de propofol de O- fosfonooximetilo (AQUAVAN™) en actividad cerebral eléctrica y concien cia de voluntarios hombres saludables. Se prepara una solución estéril en u n frasco de 20 ml_, con 20 mg/mL de AQUAVAN™ y 0.4% en peso de Na CI. El pH de la solución se ajusta a 8.6 + 0.4 con HCI o NaOH, según sea necesario. Nuevo voluntarios hombres (edad 1 9 a 35 años, 70 a 86 kg de peso corporal) recibieron propofol como una infusión controlada objetivo (TCI) con tres concentraciones objetivo diferentes durante 60 min . Después de u n periodo de corrimiento de 14 días, los mismos voluntarios recibieron una infusión de TCI de AQUAVAN™ con concentraciones objetivo de propofol idénticas (diseño cruzado). El esquema de infusión es una concentración de propofol creciente lineal hasta 5 microgramos/m l por los primeros 20 minutos, un objetivo de 3 microgramos/ml por los siguientes 20 minutos, y una concentración de plasma de propofol objetiv o de 1 .5 microgramos/ml por los sigu ientes 20 minutos . En 60 minutos, l a infusión se detiene. EEG se registra utilizando el sistema CATEE ® y el análisis de datos se basa en Oi-Cz de plomo. Todos los sujetos se prueban cada 1.5 min utos para pérdida y recuperación de conciencia (LOC y ROC), y para pérdida y recuperación de reflejo corneal (LOCR y ROCR). Las muestras de sangre arterial se extraen en tiempos predeterminados hasta 240 minutos después del inicio de la infusión. Concentracion es en plasma de propofol y AQUAVAN™ se miden con un análisis validado LC/MS/ S y un análisis validado HPLC-FL (ver figura 1 ). Con concentraciones en plasma de propofol crecientes, ambos grupos mostraron una reducción de la frecuencia de energía promedio ( PF) en EEG , y un cambio de un EEG dominado por banda alfa a un EEG dominado por banda delta. Aunque las concentraciones en plasma comparables de propofol se lograron en ambos grupos, existe una mayor reducción de MPF para propofol en plasma de AQUAVAN™, según se compara por el propofol en plasma de propofol, y este efecto duró más tiempo después de que las infusiones se han detenido. Los parámetros clínicos también ilustran la efectividad de las infusiones de AQUAVAN™. Los sujetos con infusiones de AQUAVAN™ desplegaron el inicio de anestesia en aproximadamente el mismo tiempo después del inicio de las infusiones como lo hicieron los sujetos con infusiones de propofol. Los efectos de AQUAVAN™ también duran más tiempo que aquellos de propofol, como se muestra en la Tabla 2, abajo: Tabla 2 EJEMPLO 2 Este ejemplo demuestra los efectos de infusiones controladas objetivo (TCI) de AQUAVAN™ en niveles de alerta y sedación de voluntarios saludables. Una solución estéril de AQUAVAN™ se prepara como se describe para el ejemplo 1 , arriba. Seis voluntarios mujeres (28±3 años, 57±4 kg de peso corporal) y 6 machos (32±6 años, 78±9 kg de peso corporal) se estudiaron. Por un periodo de 2 horas, una infusión TCI de AQUAVAN™ se administró para proporcionar sedación adecuada. La concentración objetivo inicialmente seleccionada de propofol de AQUAVAN™ fue 1 .8 µ?/G??. La sedación se clasifica como adecuada si de acuerdo a una valoración de observadores de escala de sedación y alerta de los observadores (OAA/S), el valor de escala OAA/S fue 2 a 3. Después de 60 min, la concentración objetivo se incrementa a 2.4 a 3 µg/ml si el valor de escala OAA/S fue 4 o 5 , respectivamente, o se redujo a 1 .4 µ-g/ml si el valor de escala OAA/S fue 0 a 1 . Con un monitor Aspect® A-1 O00 y d os líneas frontales, los valores BIS se registran. ECG , presió n sanguínea , ritmo cardiaco, Sa02 y GPI así como también concentraciones e n plasma de propofol se miden . Todos los valores se dan como promedio ± desviación estándar). La cantidad de AQUAVAN™ colocada por infusión durante 2 horas fue 2534 ± 506 mg. El valor de escala OAA/S después de 60 minutos fue 3.7 ± 1 .1 . En 60 minutos, la concentración objetivo tuvo que incrementarse a 2.4 g/ml en 7 voluntarios y a 3.0 µg ml en 2 voluntarios . La figura 2 muestra los resultados promedio para valores de escala OAA/S y BIS así como también las concentraciones en plasma de propofol medidas. En 4.2 ± 2.5 minutos después de que el objetivo TCI se ha cambiado, el valor de escala OAA/S estuvo en el rango objetivo de 2 a 3. en 18 ± 3 minutos después de detener la infusión, los voluntarios se ha n recuperado a un valor de escala OAA/S de 5. Los valores Bi S disminuyeron en paralelo con valores de escala OAA/S en reducción de 96 ± 2 antes de la infusión a 74 ± 1 3 durante la primer hora y 64 ± 14 durante la segunda hora de infusión. Las concentraciones en plasma de propofol medidas fueron 1 .2 ± 0.39 y 1 .9 ± 0.66 µg/ml para la primera y segunda hora de infusión, respectivamente. BP sistolítico disminuyó de 134 ± 14 a 1 06 ± 10 mm Hg o 21 %. El ritmo cardiaco aumento de 64 ± 14 a 72 ± 8 o 1 3% . Estos resultados demuestran que una infusión de AQUAVAN™ puede administrarse para mantener un nivel adecuado de sedación con u n valor de escala OAA/S de 2 a 3 por 2 horas. Con una infusión TCI, u n incremento de la concentración objeto sanguínea se sigue rápidamente a l incrementar los niveles de sedación.

EJEMPLO 3 Este ejemplo compara las farmacodinámicas de propofoi cuando se administra como una dosis de bolo única del promed icame nto de sal de disodio de propofl de O-fosfonooximetilo (AQUAVAN™) de acuerdo con la presente invención, con las farmacodinámicas de propofoi cuando se administra como tal. Una solución estéril, la "formulación de estudio", se prepara en un frasco de 20 ml_, con 20 mg/mL de AQUAVAN™ y 0.4% en peso de NaCI. El pH de la solución se ajusta a 8.6 ± 0.4 con HCI o NaOH, según sea necesario. Veinticuatro sujetos saludables (todos ASA 1 , 25 ± 5 años, 70 ± 8 kg) se aleatorizaron en 4 grupos, con 3 hombres y 3 mujeres en cada uno. A cada uno de los cuatro grupos se les da una dosis única de la formulación de estudio descrita en la Tabla 1 de arriba (5 , 1 0, 20 y 25 mg/kg , AQUAVAN™ respectivamente). El efecto anestésico se mide continuamente utilizando un monitor BIS-XP (Aspect Medical Systems , Natick, MA). El nivel BIS más bajo (BISpiCo) se registra. Una semana después, el propofoi se da a los mismos individuos a una velocidad de rápida infusión de 300 ml/h para alcanzar un BISpic0 similar. El ritmo cardiaco (HR), saturación de 02, presión sangu ínea diastólica (DBP) y sistólica (S B P) se monitorean no invasivamente. La incidencia y duración de apnea, pérdida (LOC) y retorno (ROC) de conciencia y duración d e inconciencia (DOU) se miden con la puntuación OAA/S . Los eventos adversos se registran . El análisis estadístico se realiza utilizando la prueba ilcoxon Signed Ranks, prueba Mann-Whitney-U , prueba Ch i-Square y correlación Pearson donde sea apropiado. En los grupos de AQUAVAN™ de 5 y 10 mg/kg, no se alcanzó LOC. En grupos de AQUAVAN™ de 20 y 25 mg/kg , todo s los sujetos alcanzaron LOC. No existe diferencia significativa para tiempo a LOC entre AQUAVAN™ y propofi. ROC ocurrió significativamente después y DOU fue significativamente más larga (AQUAVAN™) en comparación con propofol (Tabla 3). Aunque el inicio y disminución en BIS fue simila r, BISpico AQUAVAN™ ocurrió después con propofi (AQUAVAN™: 630 ± 225s; propofol: 358 ± 31 5s, p<0.05). El dolor en la inyecci ón se reportó solamente para propofol, que ocurrió en 10 de los 24 sujetos . Después de la administración, un incremento inicial en el ritmo cardiaco (HR>90 bpm) se observó en 1 7 de los 24 sujetos para AQUAVAN™ y en 4 de los 24 sujetos para propofi (p<0.05), así como también un incremento en SBP y DBP. Con AQUAVAN™, los incrementos tempranos en la presió n sanguínea fueron menos pronunciados con un tiempo de inicio menos claro. Después del incremento inicial, una reducción similar en SBP y DBP sin hipotensión clínicamente relevante se encontró con ambo s medicamentos. Sin embargo, la reducción pico ocurrió de manera temprana con AQUAVAN™ que con propofol. Apnea dependiente de dosi s fue más pronunciada con propofol (10 de 24 sujetos) que con AQUAVAN™ (7 de 24 sujetos). BIS y OAA/S se correlacionaron altamente tanto para AQUAVAN™ (r=0.8937) como propofol (r=0.7960). La administración de bolo de AQUAVAN™ se muestra q u e logra LOC a un tiempo substancialmente similar como una rá pida infusió n equipotente de propofol, pero mostró un tiempo más largo a pico e in icio más lento de efecto anestésico. Hemodinámicos fueron similares con ambos grupos, excepto para una taquicardia inicial en AQUAVAN™ durante una sensación de picazón que dura poco tiempo después de la inyección. Dolor en la inyección y apnea fueron más pro nunciados al administrar propofol que al administrar AQUAVAN™. Tabla 3 * = p < 0.05 diferencia entre AQ UAVA y propofol; promedio ± desviación estándar. Sin pérd ida de conciencia (LOC) ocurrió con dosis d e bolo de 5 mg/kg (grupo 1 ) y 1 0 mg/kg (grupo 2).

Además de la inducción de inconciencia y duración de anestesia general (ver arriba), la respuesta de los sujetos del estudio para AQUAVAN™ también se examinó con respecto a la sedació n. Para este propósito, dos grupos adicionales (n=6 cada uno) se dosificaron con 1 5 y 30 mg/kg de AQUAVAN™ como se describe arriba. Para sujetos en todos los seis grupos, la puntuación OAA/S más baja lograda después de la administración de AQUAVAN™ y la duración de sedación se registran , con una puntuación OAA/S de 5 indicando no sedación, las puntuaciones variando de 4-2 indicando estados sedados crecientemente profundos, y una puntuación de 1 indicando pérdida de conciencia (LOC) (pero permitiendo una respuesta indirecta a estímulos táctiles dolorosos). Los descubrimientos de este análisis se resumen en la Tabla 4, abajo. La sedación conciente, pero no pérdida de conciencia, se observa en rangos de dosis de 5-10 mg/kg. Las dosis de bolo de 1 5 mg/kg y más a ltas indujeron estados inconscientes que variaron en duración , dependiendo de la dosis utilizada. Un estado sedado conciente típicamente precedió y se siguió por un periodo de inconciencia en sujetos que alcanzaron LOC . "Duración promedio de sedación/LOC" en la Tabla 4 se refiere al intervalo de tiempo total desde el inicio de sedación a través de LOC a recuperación de alerta (sin sedación).

Tabla 4 Aunque las modalidades particulares de la presente invención se han descrito e ilustrado, debe entenderse que la invención no se limita a la misma ya que las modificaciones pueden hacerse por personas expertas en la materia. La presente solicitud contempla cua lquiera y todas las modificaciones que caen dentro del espíritu y alcance de la invención subyacente descrita en la presente.

Claims (35)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para inducir o mantener anestesia general S que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo al menos una inyección de bolo de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali , y amina; en donde el compuesto se administra en una cantidad de desde más de 1 0 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de desde aproximadamente 1 5 a aproximadamente 30 mg por kilogramo de peso corporal para causar pérdida de conciencia. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de desde más de 1 O a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal para ma ntener la pérdida de conciencia. 4. Un método para inducir o mantener anestesia general que comprende administrar a un sujeto en necesidad de l mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali , y amina; y administrar un segundo agente sedante o anestésico. 5. El método según la reivindicación 4 , cara cterizado porque el segundo agente sedante o anestésico se selecciona del gru po que consiste de midazolam, fentanilo, meperidina , propofol, y combinaciones de los mismos. 6. El método según la reivindicación 5 , caracterizado porque el segundo agente sedante o anestésico es un a nalgésico de opiato seleccionado del grupo que consiste de meperid ina, fe ntanilo y combinaciones de los mismos. 7. El método según la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I se administra por infusió n parenteral. 8. El método según la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I se administra por una o más inyecciones de bolo. 9. Un método para inducir y mantener anestesia general en un sujeto que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ió n de metal álcali , y amina, en una primer cantidad suficiente p ara causar la pérdida de conciencia; y administrar, una vez o repetidamente, a dicho sujeto un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda cantidad suficiente para mantener la pérdida de conciencia. 1 0. El método según la reivindicación 9, caracterizado porque la primer cantidad se administra por una inyección de bolo en una dosis de desde aproximadamente 15 a aproximadamente 30 mg po r kilogramo de peso corporal para causar la pérdida de con ciencia, y la segunda cantidad se administra por una inyección de bolo en una dosis de desde aproxi madamente 10 a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corpora l para mantener la pérdida de conciencia. método según la reivindicación 9 , caracterizado porque la primer cantidad se administra mediante infusión pa renteral, y la segunda cantidad se administra por infusión parenteral a una velocidad de desde aproximadamente 10 a aproximadamente 35 mg/min para mantener la pérdida de conciencia. 1 2. Un método para producir un estado sedado en un sujeto que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali, y amina ; en donde el compuesto se administra por al menos una inyección de bolo parenteral en una cantidad de desde aproximadamente 2 mg/kg a menos de 1 5 mg/kg. 1 3. El método según la reivindicación 12 , caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de desd e aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 1 0 mg/kg. 14. Un método para inducir y mantener un estado sedado en un sujeto que comprende administrar a un sujeto en necesid ad del mismo un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali , y amina; en una cantidad suficiente para mantener e l estado sedado; y administrar, una vez o repetidamente, a dicho sujeto un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda cantidad suficiente para mantener el estado sedado . 1 5. El método según la reivindicación 14, caracterizad o porque la primer cantidad se administra por una inyección de bol o en un a dosis de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso corporal, y la segunda cantidad se admin istra por una inyección de bolo en una dosis de desde aproximadamente 2 a aproximadamente 1 0 mg por kilogramo de peso corporal. 16. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque la primer cantidad se administra mediante una infusión parentera l, a una velocidad de desde aproximadamente 5 mg/min a aproximadamente 25 mg/min, y la segunda cantidad se administra mediante una infusió n parenteral a una velocidad de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 1 5 mg/min. 1 7. Un método para producir un estado sedado en un sujeto que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una infusión parenteral de un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali, y amina; en donde el compuesto se administra en una cantida d d e desde aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/min . 18. El método según la reivindicación 17 , caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de desde aproximadamente 7 a aproximadamente 20 mg/min. 19. El método según la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto se administra en una cantidad de desde aproximadamente 7 a aproximadamente 1 5 mg/min, 20. Un método para producir un estado sedado en un sujeto que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali, y amina; y administrar un segundo agente seleccionado de agentes anestésicos , analgésicos y sedantes. 21 . El método según la reivindicación 20, caracterizado porque el segundo agente se selecciona del grupo que consiste de midazolam, analgésicos de opiato, propofol, y combinaciones de los mismos. 22. El método según la reivindicación 21 , caracterizado porque el segundo agente es un analgésico de opiato seleccionado del grupo que consiste de meperidina, fentanilo y combinaciones de los mismos. 23. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I se administra por infusión parenteral . 24. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I se administra po r una o má s inyecciones de bolo. 25. Un método para tratar al menos una condición seleccionada del grupo que consiste de una condición epilépt ica, ná usea o vómito, condiciones respiratorias patológicas relacionadas co n el daño del tejido oxidativo y condiciones patológicas que tienen un componente inflamatorio, el método comprendiendo administrar a u n sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali, y amina . 26. El método según la reivindicación 25, caracterizad o porque el compuesto se administra mediante infusión parenteral.- 27. El método según la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto se administra por una o más inyecciones de bolo. 28. Una composición farmacéutica que comprende u n anestésico efectivo de un compuesto de la fórmula I : Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno , ión de metal álcali , y amina; un segundo a nestésico o agente sedante; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente . 29. La composición según la reivind icación 28, caracterizada porque el segundo anestésico o agente sedante se selecciona del grupo que consiste de midazolam, fentanilo , meperid ina, propofol, y combinaciones de los mismos. 30. La composición según la reivind icaci ó n 29 , caracterizada porque el segundo anestésico o agente sedante es u n analgésico de opiato seleccionado del grupo que consiste de me peridina , fentanilo y combinaciones de los mismos. 31 . Una composición^ farmacéutica que co mpre nde una cantidad efectiva anti-emética de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali, y amina ; un segundo agente anti-emético; y un vehículo farmacéuticamente aceptable , diluyente o excipiente. 32. La composición según la reivindicación 31 , caracterizada porque el segundo agente anti-emético se selecciona d el grupo que consiste de agentes anticolinérgicos, agentes antihistaminérgicos, butirofenonas, fenotiacinas, cana binoides, benzamidas, glucocorticoides, benzodiazepinas, antagonista s serotonérgicos y combinaciones de los mismos. 33. La composición según la reivindicación 32 , caracterizada porque el segundo agente anti-emético se selecciona del grupo que consiste de atropina, hioscina, difenilh idramina , proclorperacina, clorpromacina, haloperidol, droperidol , tetrahidrocanabinol, metoclopramida, trimetobenzamida, dexametasona , lorazepam, odansetrón.y combinaciones de los mismos. 34. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva anti-prurítica de un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idrógeno, ión de metal álcali, y amina; un segundo agente anti-prurítico; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. 35. La composición según la reivind icación 34 , caracterizada porque el segundo agente anti-prurítico se selecciona del grupo que consiste de antihistaminas, corticoesteroides, y combinaciones de los mismos.