CN103172658B - 一种适合药用的前体药物晶型、制备方法及药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适合药用的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其制备方法及含有该晶型的药用组合物。本发明的晶型，长期放置不会发生晶型改变，吸湿性低、性质稳定，溶解性好，适合药用。此外，本发明还公开了含有治疗有效剂量的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I与一种或多种药用可接受的药用辅料的组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种水溶性丙泊酚前体化合物的新颖晶型，和制备该水溶性丙泊酚前体化合物晶型的方法。
背景技术
式(1)结构的丙泊酚磷酸酯二钠盐是无水结构的丙泊酚水溶性前体药物，可通过注射方式等进入人体并很快释放出丙泊酚产生镇静催眠或麻醉作用，在美国专利US6204257、US6451776、US6872838、WO03059255及中国专利CN99811440.5等文献中均已有报道。但由于式(1)的丙泊酚磷酸酯二钠盐在制备中的吸湿性较强，导致了难以控制其水分的含量及制定其质量标准上的困难。
式(1)
针对上述情况，公开号为CN101845057A的中国专利文献，提供了式(1)结构的丙泊酚磷酸酯二钠盐水合物，X为1-10的整数。
式(2)
该发明提供了控制水溶性丙泊酚前体化合物所带结晶水的方法。但通过普通方法制备的水溶性丙泊酚前体系列化合物很难在长期稳定性考察中保持低吸湿性和稳定性，不利于药物质量的安全可控。。
发明内容
发明人经大量的研究，令人惊奇地发现一种适合药用的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，成功地克服了现有技术存在的不足。
本发明的第一个目的在于提供了一种良好水溶性和低吸湿性适合药用的稳定水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I。
本发明的第二个目的在于提供制备水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的方法。
本发明的第三个目的在于提供含有水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的药用形式，或与一种/多种药学上可接受辅料形成的药用组合物，在临床上可用于成人全身麻醉诱导。
在本发明的技术方案中，所述的水溶性丙泊酚前体化合物是指下列式(1)化合物：
式(1)
具体地说，本发明所提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其辐射源-铜的X射线粉末衍射图，以度2θ±0.2计，特征峰具有至少5个下述的峰：4.709、5.356、9.393、13.290、14.100、14.981、15.894、18.291、18.833、19.451、21.632、22.419、23.042、24.051、25.626、26.719、27.658和28.387，优选地，具有至少11个峰，最优选地，具有所有的峰。特别优选地，其具有与图1所示的X-射线衍射图谱。
在本发明的具体实施方案中，本发明所提供的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其中，水分含量为重量百分比5.1％-7.0％，优选地，为5.4-6.0％，更优选的5.5％-5.8％。
在本发明的具体实施方案中，本发明所提供的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其热重分析图谱在210℃起表现大的吸热转变，更优选地，具有与图3所示相同的曲线。
在本发明的具体实施方案中，本发明所提供的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其KBr压片法测定的红外光谱，在3520、3300、3050、2964、2930、2890、1740～1600、1500～1350、1200～1050cm-1处具有红外吸收谱带。更优选地，其红外吸收光谱如图4所示。
在本发明的具体实施方案中，本发明所提供的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I具有低吸湿性，将所述晶型的保持在40℃，湿度75％的条件下放置6个月，水分含量不超过7％；该条件下放置溶解后始终是无色澄清液；有关物质不变，含量无降低，且不会发生晶型变，。
另一方面，本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，将水溶性丙泊酚前体化合物溶解完全，活性炭脱色过滤后，采用冷冻干燥的方式即可获得。
本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，包括以下步骤：
a)将水溶性丙泊酚前体化合物于溶剂中，任选地加热回流，完全溶解；
b)水溶性丙泊酚前体化合物完全溶解后，加活性炭脱色、精滤；
c)冷冻干燥；
这里，所述的溶剂为水、异丙醇、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种溶剂混合。
本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，其中，所采用作为起始原料的水溶性丙泊酚前体化合物可以按照中国专利CN101845057记载的方法制备，可以是纯品或粗品，也可以包括不同的含水量。
本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，其中，采用的所述溶剂可以是水，也可以是水/异丙醇、水/甲醇、水/乙醇、水/丙酮的混合体系，体积比(V/V)为20∶1-5，优选的为20∶1-2，更优选的为20∶1。
本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，其中，原料与所述溶剂的投料质量体积比(W/V)为1∶5-15，优选为1∶6-10，特别优选为1∶8。搅拌得澄清液，是否加热，取决于所依赖的溶剂的沸点，常温搅拌可得澄清液的无需加热。
本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，其中，适量注射用活性炭(0.05～1.00％W/V)脱色5-30分钟，优选地为10-20分钟，更优选地为15分钟，收集滤液。
本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，其中，所述冷冻干燥，温度控制在-60℃～40℃，冷冻干燥时间29h～57h；优选为温度-55℃～30℃，时间36h～53h；特别优选为-55℃～25℃，时间45h～47h。
本发明提供了水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，其中，所述冷冻干燥预冻温度-5℃～-10℃，预冻时间1～2小时，优选为-5℃，1.5小时；然后降温至-20℃～-30℃保持2～5小时，优选为-25℃保持4小时；再在0.5小时内降温至-40℃～-60℃保持3～4小时，优选为-45℃～-55℃保持3～4小时，特别优选为-55℃，保持4小时。保持真空度在10～30Pa，优选10～20Pa，特别优选15Pa；干燥温度-35℃～-10℃，干燥15～24小时，优选为-20～-10℃，干燥18～24小时，特别优选的为-15℃，干燥22小时；然后提高温度至-5℃～10℃，干燥时间5～15小时，优选为-5℃～5℃℃，干燥8～12小时，特别优选的为-5℃，干燥10小时；再提高温度至15℃～40℃，干燥2～6小时，优选为20～30℃，干燥3～5小时，特别优选的为25℃，干燥4小时。
第三方面，本发明提供了一种包含治疗有效量的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的药物或/与药用载体/赋形剂混合形成的药物组合物，可用于成人全身麻醉诱导，可用于静脉注射给药，可以是水针、冻干形式向病人给药。
向病人给药时，可以使用常规的、安全的外周静脉输液装置大剂量输注，初始给药剂量范围为10-20mg/kg，优选为20mg/kg，快速静脉输注，5min内患者未达到MOAA/S(改良警觉镇静评分)评分4级，则按50％的初始剂量追加药物。本品可以溶于以下液体：5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖和0.2％氯化钠、5％葡萄糖和0.45％氯化钠注射液、0.9％氯化钠注射液、乳酸林格氏液、乳酸林格氏液和5％葡萄糖注射液、0.45％氯化钠注射液、5％葡萄糖，0.45％氯化钠和20mg当量氯化钾。
本发明提供的一种包含治疗有效量的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的药物或/与药用载体/赋形剂混合形成的药物组合物的制备方法包括将本发明所制备的水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，称量后溶解于注射用水，任选的加入辅料/赋形剂或不添加，后采用直接灌装方式制成水针，或采用冷冻干燥方式制成冻干制剂。
附图说明
图1表示按实施例1方式得到的样品(下简称样品1)晶型的X-射线衍射图谱。
图2表示按实施例1方式得到的样品在40℃，湿度75％的条件下放置6个月后的X-射线衍射图谱。
图3表示按实施例1方式得到的样品的TG图
图4表示按实施例1方式得到的样品晶型的红外图谱
图5表示按现有文献(注：现有文献为公开号CN101845057A的中国专利)含水量6％样品(下简称样品2)的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
本发明使用的分析方法如下：
(1)X-射线粉末衍射试验
使用布鲁克公司D8ADVANCE多晶X射线粉末衍射仪。样品用刮刀边均匀压碎，使用下述仪器参数：扫描范围3.0至40.0度2θ，步长0.02度2θ，每步扫描时间0.5秒，辐射源-铜X-射线管能量40KV/40mA。
(2)TG试验
使用耐驰NETZSCHTG209热重分析仪，测定实施例1得到的样品的，得到的图谱如图3。TG图表明，样品在210℃处有大的吸热转变，这与样品的熔点一致。
(3)红外光谱试验
使用安捷伦公司的Varian660傅立叶变换红外光谱仪，取1～3mg固体样品与300mg的干燥高纯KBr粉末置于研钵中混匀，再转移到压片机的模具中，压成透明的薄片后，置于光路中进行测定。
(4)吸湿性试验
使用梅特勒-托利多公司的T-50-DV705电位水分滴定仪，测定实施例1方式得到的样品水分含量。样品在温度40℃，湿度75％的条件下放置6个月，每月定时测定样品水分含量，观察外观及水溶液性状，
(5)稳定性试验
使用安捷伦公司的1200S高效液相色谱，分析实施例1得到的样品，在温度40℃，湿度75％的条件下放置6个月的有关物质和含量。
实施例1
取公开号为CN101845057的中国专利文献中，含水量为6％的样品13.0g，加水/异丙醇(V/V＝20∶1)104ml常温搅拌全溶，全溶后加适量活性炭脱色15分钟，过滤。滤液置物料盘，于冻干机，在-5℃，预冻2小时；然后降温至-25℃，保持4小时；在1小时内降温至-55℃，保持4小时。保持真空度15Pa，升高温度至-15℃，干燥22小时；然后升高温度至-5℃，干燥10小时；最后升高温度至25℃，干燥4小时，得白色结晶12.29g，测定含水量为重量百分比5.5％。
样品1经燃烧分解，定量转换，使用ElementaVarioELIII型元素分析仪检测，得到C、H的百分含量，测定数据及分析如下：
元素分析结果
实施例2
取公开号为CN101845057的中国专利文献中，含水量为10％的样品13.0g，加水/乙醇(V/V＝10∶1)104ml常温搅拌全溶，全溶后加适量活性炭脱色15分钟，过滤。滤液置物料盘，于冻干机，在-5℃，预冻2小时；然后降温至-25℃，保持4小时；在1小时内降温至-55℃，保持4小时。保持真空度15Pa，升高温度至-15℃，干燥22小时；然后升高温度至-5℃，干燥10小时；最后升高温度至25℃，干燥4小时，得白色结晶10.32g，测定含水量为重量百分比5.6％。
实施例3
取公开号为CN101845057的中国专利文献中，含水量为21％的样品13.0g，加水/丙酮(V/V＝20∶1)130ml常温搅拌全溶，全溶后加适量活性炭脱色15分钟，过滤。滤液置物料盘，于冻干机，在-8℃，预冻1.5小时；然后降温至-30℃，保持2.5小时；在1小时内降温至-60℃，保持3小时。保持真空度20Pa，升高温度至-20℃，干燥22小时；然后升高温度至-5℃，干燥10小时；最后升高温度至25℃，干燥4小时，得白色结晶10.32g，测定含水量为重量百分比5.5％。
实施例4
取公开号为CN101845057的中国专利文献中，含水量为35％的样品13.0g，加水/异丙醇(V/V＝20∶1)65ml常温搅拌全溶，全溶后加适量活性炭脱色15分钟，过滤。滤液置物料盘，于冻干机，在-5℃，预冻1.5小时；然后降温至-25℃，保持4小时；在1小时内降温至-55℃，保持4小时。保持真空度15Pa，升高温度至-15℃，干燥22小时；然后升高温度至-5℃，干燥10小时；最后升高温度至25℃，干燥4小时，得白色结晶8.67g，测定含水量为重量百分比5.5％。
实施例5
按实施例1的方法得到的样品，按配方称量，将样品溶解于注射用水，搅拌至完全溶解。加入适量活性炭(0.05～1.00％W/V)，搅拌30分钟，过滤。滤液通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，灌装于西林瓶或管制瓶中，半加塞，置冷冻干燥机隔板上，在-30℃，预冻4小时；然后在-10℃，干燥10小时；最后在30℃，干燥10小时，真空或充氮气压塞即可，制得样品复溶迅速，溶液澄清。药物组合物配比如下：
实施例1样品0.5g(以无水计)
甘露醇0.1g
注射用水适量
实施例1所得样品X-射线粉末衍射的结果如下表1
表1
| 散射角(2θ) | d-间距 | 相对强度(％) | |
| 1. | *4.709 | 18.749 | 100.0 |
| 2. | *5.356 | 16.487 | 3.2 |
| 3. | *9.393 | 9.408 | 2.6 |
| 4. | *13.290 | 6.657 | 2.5 |
| 5. | *14.100 | 6.276 | 6.0 |
| 6. | *14.987 | 5.906 | 4.0 |
| 7. | *15.894 | 5.571 | 2.8 |
| 8. | 16.221 | 5.460 | 1.5 |
| 9. | 17.090 | 5.184 | 0.7 |
| 10. | *18.291 | 4.846 | 1.7 |
| 11. | *18.833 | 4.708 | 3.1 |
| 12. | *19.451 | 4.560 | 4.2 |
| 13. | *21.632 | 4.105 | 2.1 |
| 14. | *22.419 | 3.963 | 0.9 |
| 15. | *23.042 | 3.857 | 1.3 |
| 16. | 23.665 | 3.757 | 1.3 |
| 17. | *24.051 | 3.697 | 1.6 |
| 18. | *25.626 | 3.473 | 1.9 |
| 19. | *26.719 | 3.334 | 1.9 |
| 20. | *27.658 | 3.223 | 2.1 |
| 21. | *28.387 | 3.142 | 2.8 |
| 22. | 29.774 | 2.998 | 1.4 |
| 23. | 31.856 | 2.807 | 1.5 |
| 24. | 34.169 | 2.622 | 1.0 |
| 25. | 35.756 | 2.509 | 0.7 |
| 26. | 37.520 | 2.395 | 1.2 |
实施例2至4制得的产品，其PXRD图谱与实施例1的相同。
按照实施例1的方式得到的样品，有相似的PXRD实验图谱，且在6个月，温度40℃，湿度75％的条件放置后，样品表现出的PXRD实验图谱与晶型I一致(参见图2)，可见长期放置，该样品的晶型保持不变。
实施例1得到晶体的TG图如图3所示，样品在210℃处有大的吸热转变。
实施例1得到晶体红外光谱如图4所示，在3520、3300、3050、2964、2930、2890、1740～1600、1500～1350、1200～1050cm-1处的特定的红外吸收谱带。
样品2X-射线粉末衍射的结果如下表2，图谱见图5
表2
| 散射角(2θ) | d-间距 |
| 4.859 | 18.173 |
| 9.360 | 9.441 |
| 12.307 | 7.186 |
| 19.799 | 4.480 |
| 20.955 | 4.236 |
样品吸湿及复溶结果如下
样品1、样品2在温度40℃，湿度75％的条件下放置6个月，实施例1水分含量始终小于7％，不易吸潮，较稳定，情况如表3所示，
表3
样品稳定性考察结果如下
样品1、样品2在温度40℃，湿度75％的条件下放置，样品1有关物质不变，含量无降低，情况如表4所示。
表4
Claims (10)
1.一种水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其辐射源-铜的X射线粉末衍射图，以度2θ±0.2计，特征峰具有下述的峰：4.709、5.356、9.393、13.290、14.100、14.981、15.894、18.291、18.833、19.451、21.632、22.419、23.042、24.051、25.626、26.719、27.658和28.387；
这里，所述水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其中，水分含量为重量百分比5.1-7.0％；
所述的水溶性丙泊酚前体化合物是指下列式(1)化合物：
2.根据权利要求1所述水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其通过X-射线衍射图谱表征，如图1所示。
3.根据权利要求1所述水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其热重分析曲线，在210℃起表现大的吸热转变。
4.根据权利要求1所述水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，红外光谱显示在3520、3300、3050、2964、2930、2890、1740～1600、1500～1350、1200～1050cm-1处的特定的红外吸收谱带。
5.根据权利要求1所述水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I，其中所述晶型具有低吸湿性，所述晶型的保持在40℃，湿度75％的条件下放置6个月，水分含量始终不超过7％。
6.权利要求1至5中任一权利要求所述水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的制备方法，包括以下步骤：
a)将水溶性丙泊酚前体化合物于溶剂中，任选地加热回流，完全溶解；
b)水溶性丙泊酚前体化合物完全溶解后，加活性炭脱色、精滤；
c)冷冻干燥。
7.权利要求6的制备方法，其中，步骤a)所述溶剂是水、异丙醇、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种溶剂混合。
8.权利要求6的制备方法，其中，步骤a)水溶性丙泊酚前体化合物与溶剂的投料质量体积比为1:5～15。
9.权利要求6的制备方法，其中，步骤c)中所述冷冻干燥，油温-60℃～40℃，冷冻干燥时间29h～57h。
10.含有权利要求1至5中任一权利要求所述水溶性丙泊酚前体化合物水合物晶型I的药用组合物。
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|---|---|
| CN (1) | CN103172658B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12364704B2 (en) * | 2022-12-07 | 2025-07-22 | Epalex Corporation | Fospropofol salts, methods and compositions |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1625414A (zh) * | 2002-02-01 | 2005-06-08 | 施摩达生物技术有限公司 | 药物组合物 |
| CN101716149A (zh) * | 2009-11-30 | 2010-06-02 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种新的前体药物制剂 |
| CN101845057A (zh) * | 2009-03-27 | 2010-09-29 | 四川大学 | 取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法 |
| EP2281565A2 (en) * | 2002-04-08 | 2011-02-09 | Eisai Inc. | Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same |
| CN102351895A (zh) * | 2011-08-08 | 2012-02-15 | 陕西合成药业有限公司 | 甲磷丙泊酚二钠水合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL210812B1 (pl) * | 2007-02-14 | 2012-03-30 | Inst Ciężkiej Syntezy Organicznej Blachownia | Sposób otrzymywania bisfenolu A |
-
2011
- 2011-12-26 CN CN201110444471.8A patent/CN103172658B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1625414A (zh) * | 2002-02-01 | 2005-06-08 | 施摩达生物技术有限公司 | 药物组合物 |
| EP2281565A2 (en) * | 2002-04-08 | 2011-02-09 | Eisai Inc. | Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same |
| CN101845057A (zh) * | 2009-03-27 | 2010-09-29 | 四川大学 | 取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法 |
| CN101716149A (zh) * | 2009-11-30 | 2010-06-02 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种新的前体药物制剂 |
| CN102351895A (zh) * | 2011-08-08 | 2012-02-15 | 陕西合成药业有限公司 | 甲磷丙泊酚二钠水合物及其制备方法和用途 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12364704B2 (en) * | 2022-12-07 | 2025-07-22 | Epalex Corporation | Fospropofol salts, methods and compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103172658A (zh) | 2013-06-26 |
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