CN102552291A

CN102552291A - 一种磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102552291A
Application number: CN2012100004323A
Authority: CN
Inventors: 杨成; 强建华; 张起愿
Original assignee: SHAANXI SYNTHETIC PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAANXI SYNTHETIC PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-01-04
Filing date: 2012-01-04
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明提供了一种磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法和用途。本静脉给药制剂包括磷丙泊酚钠、pH缓冲调节剂、渗透压调节剂、抗氧化剂，本制剂的主要用于手术中的麻醉剂，本发明的优点在于使用了合适的pH缓冲调节剂，所缓冲的pH范围能使磷丙泊酚钠在高温121℃条件下降解产物最少，且在室温下能保持制剂的稳定。

Description

一种磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及一种磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法和用途。

技术背景：

丙泊酚为无色油状物，不溶于水，由于其低的水溶性，则该药物通常使用共溶剂为载体配制，但有文献表明共溶剂能在体内引起严重的副作用。临床用药安全无法保障。

磷丙泊酚钠(Fospropofol disodium)，化学名2，6-二异丙基苯氧甲基磷酸二钠，磷丙泊酚钠是丙泊酚的水溶性前体药物，是一种应用于诊断和治疗阶段的镇静催眠药。磷丙泊酚钠水溶性好，所以在制剂的过程中可直接用水做溶剂，避免使用共溶剂和表面活性剂提高了用药安全性。磷丙泊酚钠是丙泊酚的前体药，本身没有药物活性，但该药物水溶性好，进入体内后通过碱性磷酸酶的作用代谢为丙泊酚活性成分，从而发挥药物活性。

发明内容

本发明提供一种磷丙泊酚钠静脉给药制剂，该制剂包括有效量的磷丙泊酚钠，pH缓冲调节剂，抗氧化剂，渗透压调节剂。在制剂的过程中使用合适的pH缓冲调节剂，将注射液的pH缓冲至合适的pH，使药物在高温121℃条件下和长期贮存期间降解产物减少至最低。

本发明的具体说明

本发明制剂包括磷丙泊酚钠结构式如下：

本发明的目的在于提供一种含有药用剂量磷丙泊酚钠静脉给药制剂。

磷丙泊酚钠静脉给药制剂中还包括抗氧化剂、pH缓冲调节剂、渗透压调节剂。

磷丙泊酚钠在制剂过程中的用量范围为1-20％(w/v)。

本发明中制剂的pH可以控制磷丙泊酚钠的降解产物的多少，所以选择合适的pH，才能让磷丙泊酚钠在长期贮存期间稳定，使降解产物降低最少。通过多次试验，pH在8-10范围内，可以有效抑制降解产物的产生，其中使用pH缓冲调节剂有碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、精氨酸、甘氨酸、氨基丁三醇中的一种或多种，其中用量范围为0-0.5mol/L。

本发明中使用的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖、氯化钾、柠檬酸钠、氯化钙、乳酸中的一种或几种。其中使用量的范围为0-6％。可以单独使用氯化钠制成相应的磷丙泊酚钠氯化钠注射液，也可以使用葡萄糖制成相应的磷丙泊酚钠葡萄糖注射液，亦可以使用乳糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙制成磷丙泊酚钠林格注射液。

本发明中使用的抗氧化剂有柠檬酸、抗坏血酸、一硫代甘油、亚硫酸钠、EDTA、半胱氨酸、偏重亚硫酸钠。其中使用量的范围为0-1％。

本发明的另一目的在于提供磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备方法。

本发明是通过以下措施实现的：

一种磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备方法，其制备过程为：将主成分磷丙泊酚钠及适量的pH缓冲调节剂和抗氧化剂溶于注射用水中，调节pH为8.5～10.5，再加活性炭吸附热原，过滤，充氮、分装，扎盖，灭菌。

本发明所述的制备方法包括以下几步，在配液容器中加入10％～95％的注射用水，加入处方量90％～115％的磷丙泊酚钠、0～0.5％(W/V)氯化钠、0～0.3％(W/V)偏重亚硫酸钠，搅拌使溶解，加入(0.01～1％)Na2CO3/NaHCO3，调节pH至8.5～10.5，补加水至全量，然后加入0.01％～1％(W/V)的药用炭，，搅拌10～60分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，充氮，测定中间体含量合格后，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min既得。

本发明所述制备方法中产品pH调节为8.5～10.5，试验中发现，在此pH下，能有效的控制在高温条件下降解产物的产生。

本发明的另一个目的在于提供一种用于镇静催眠的制剂，主要用于手术中的麻醉剂。其给药剂量为初始静脉推注6.5mg/kg需要时接着通过补充剂量1.6mg/kg，初始剂量不得过577.5mg，追加剂量不得过140mg。可用于手术中麻醉。

磷丙泊酚钠经代谢成丙泊酚。从磷丙泊酚钠中释放的丙泊酚与丙泊酚在适时药理学效应上有所差别。给健康受试者快速静脉注射本品10mg/kg，镇静效果用改良观察者觉醒/镇静评分(MOAA/S)并综合PK和PD的结果。从磷丙泊酚钠中释放的丙泊酚血药浓度峰值(2.1±0.6)μg/mL，平均约8min。受试对象应用本品后完全恢复镇静效应的时间为20min至45min。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备

处方

在配液容器中加24000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，充氮，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min，即得。

实施例2：磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备

处方

在配液容器中加24000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、柠檬酸，搅拌使溶解，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，充氮，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min，既得。

实施例3：磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备

处方

在配液容器中加25000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、氯化钠、柠檬酸，搅拌使溶解，补加水至全量，然后加入0.02％(W/V)的药用炭，搅拌45分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，充氮，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min，既得。

实施例4：磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备

处方

在配液容器中加20000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、柠檬酸，搅拌使溶解，加入处方量的碳酸钠和碳酸氢钠调节溶液pH至9.0，然后加入0.02％(W/V)的药用炭，搅拌30分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，充氮，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min，既得。

实施例5：磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备

处方

在配液容器中加24000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、柠檬酸，搅拌使溶解，加入处方量的碳酸钠和磷酸二氢钠调节溶液pH至9.5，补加水至全量，然后加入1％(W/V)的药用炭，搅拌10分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，冲氮，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min，既得。

实施例6：磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备

处方

在配液容器中加15000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠、抗坏血酸及氯化钾，搅拌使溶解，加入处方量的氨基丁三醇调节溶液pH至10.5，补加水至全量，然后加入0.5％(W/V)的药用炭，搅拌10分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，充氮，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min，既得。

实施例7：磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备

在配液容器中加24000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠水合物，搅拌使溶解，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，充氮，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min，既得。

实施例8：磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备

在配液容器中加24000ml的注射用水，加入处方量磷丙泊酚钠溶剂化合物，搅拌使溶解，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，充氮定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌8min，既得。

实施例9：磷丙泊酚钠静脉给药制剂稳定性考察

取实施例4所得的磷丙泊酚钠静脉注射液，放置于相对湿度75％的，温度40℃生化培养箱中，分别于1、2、3、6个月末取样，考察外观、不溶性微粒，可见异物、有关物质、含量。结果见表1

表1磷丙泊酚钠静脉给药制剂稳定性考察

经考察，加速放置6个月，本品质量无明显变化。

实施例10：磷丙泊酚钠注射液在实验犬外科手术中的效果实验

13只实验犬全部做开腹腔外科手术。术前24h禁食水。皮肤清洁处理，腹部备皮。静脉推注磷丙泊酚钠注射液20mg/Kg。麻醉起效后呼吸减慢，肢体活动逐渐减少乃至消失，眼球固定与角膜反射迟钝至逐渐消失。迅速进行气管插管。

麻醉效果评价指标：注射后观察动物肢体动作、疼痛反射和眼部情况等，了解麻醉深度，记录麻醉起效时间、单次剂量麻醉维持时间、重复剂量维持时间、重复次数及动物在实验中的死亡情况等麻醉效果的评价指标。

统计学分析：采用SPSS13.0软件对数据进行分析

结果：13只实验犬(体重18.5±2.2Kg)，均采用磷丙泊酚钠注射液麻醉，进行开腹手术和肝道进行局部手术。起效时间(36.2±4.3)s，首次剂量维持时间(15.1±4.2)min，手术时间(63.4±12.3)min，重复给药3.8次，重复剂量维持时间(14.9±5.8)min.手术中实验犬无牵拉反应，肌肉松弛度满意，麻醉效果平稳，无心跳停止等麻醉紧急情况出现。术后苏醒时间6-24min，苏醒后实验犬无不良反应，精神状况良好，马上恢复自主呼吸和自主活动，存活率100％。实验犬术后存活时间均达到实验要求。

Claims

1.一种磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法，其特征在于含有药用剂量的磷丙泊酚钠、渗透压调节剂、抗氧化剂、pH缓冲调节剂。

2.一种磷丙泊酚钠静脉给药制剂的制备方法，其制备过程为：将磷丙泊酚钠、张力调节剂、抗氧化剂溶于注射用水中，加pH缓冲调节剂调节pH为8.5～10.5，再加活性炭吸附热原，过滤，充氮，分装，轧盖，灭菌。

3.如权利要求1、2所述磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法，其特征在于所涉及的磷丙泊酚钠包括它的水合物、无水物及溶剂化合物，其用量范围为1～20％(W/V)。

4.如权利要求1、2所述磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法，其特征在于所涉及的渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、氯化钾、柠檬酸钠、氯化钙、乳酸中的一种至几种，其加入量为0～6.0％。

5.如权利要求1、2所述磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法，其特征在于所涉及的抗氧化剂为柠檬酸、抗坏血酸、一硫代甘油、亚硫酸钠、EDTA、半胱氨酸、偏重亚硫酸钠中的一种至几种，其加入量为0～1.0％。

6.如权利要求1、2所述磷丙泊酚钠静脉给药制剂及其制备方法，其特征在于所涉及的pH缓冲调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、精氨酸、甘氨酸、氨基丁三醇中的一种至几种，其加入量为0～0.5mol/L。

7.如权利要求2所述制备方法，其特征在于：在配液容器中加入10％～100％的注射用水，加入处方量90％～115％的磷丙泊酚钠、0～0.5％(W/V)氯化钠、0～0.3％(W/V)偏重亚硫酸钠，搅拌使溶解，加入(0.01～1％)Na2CO3/NaHCO3，调节pH至8.5～10.5，补加水至全量，然后加入0.01％～1％(W/V)的药用炭，搅拌10～60分钟，用0.45μm的滤膜滤至澄明度合格，充氮，测定中间体含量合格后，定装量并分装于玻璃瓶中，轧盖，灭菌即得。

8.如权利要求2、7所述制备方法，其特征在于pH范围为8.5～10.5。

9.磷丙泊酚钠静脉给药制剂的用途，主要用于手术中的麻醉剂。