MXPA04002814A

MXPA04002814A - Composiciones farmaceuticas que comprenden dioxido de silicio coloidal.

Info

Publication number: MXPA04002814A
Application number: MXPA04002814A
Authority: MX
Inventors: Haeberlin Barbara
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2002-09-27
Publication date: 2004-07-05
Also published as: CN1951390A; DK1432408T3; TWI242449B; AR097341A2; PL367896A1; ZA200401300B; GB0123400D0; HUP0402394A3; NZ542273A; ATE485813T1; US20120289536A1; CN101912392A; NO20041270D0; SI1432408T1; CA2458455C; EP2193788B1; CN1561201A; US20110306630A1; HUP0402394A2; RU2004113205A

Abstract

Una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de macrolido, un desintegrante y un dioxido de silicio coloidal, en donde la composicion comprende de 1 hasta el 5% de dioxido de silicio coloidal en peso.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales novedosas que comprenden un macrólido, por ejemplo, una rapamicina o un derivado del mismo o una ascomicina, en una dispersión sólida. El término "macrólido" como se usa en la presente, se refiere a una lactona macrocíclica, por ejemplo un compuesto que tiene un anillo de lactona más grande o de 12 miembros. De interés particular son las "macrólidos de lactama" esto es, compuestos macrocíclicos que tienen un enlace de lactama (amida) en el macrociclo además de un enlace de lactona (éster), por ejemplo, los macrólidos de lactama producidos por microorganismos del género Streptomyces tal como rapamicina, ascomicina y F -506, y sus diversos derivados y análogos. Tales macrólidos de lactama han demostrado tener propiedades farmacéuticas interesantes, particularmente propiedades anti-inflamatorias e inmunodepresoras. La rapamicina es un macrólido de lactama inmunodepresor que se produce por Streptomyces hygroscopicus. La estructura de la rapamicina se da en Kesseler, H., et al., 1993; Helv. Chim. Acta; 76: 117. Ver, por ejemplo cAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; Patente E.U.A. No. 3 929 992. La rapamicina es un Inmunodepresor extremadamente potente, y también se ha demostrado que tiene actividad antitumor y antifungal. Su utilidad como un producto farmacéutico, sin embargo, está restringida por su biodisponibiiidad muy baja y variable así como su alta toxicidad. Además, la rapamicina es altamente insoluble en medios acuosos, por ejemplo agua, haciendo difícil formular composiciones medicas estables. Se conocen diversos derivados de la rapamicina. Ciertos derivados de rapamicina 16-0 substituida se detallan en la WO 94/02136, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia. Se describen derivados de rapamicina 40-O substituida en, por ejemplo la US 5 258 389 y WO 94/09010 (O-aril y O-alquil derivados de rapamicinas); WO 92/05179 (esteres del ácido carboxílico), US 5 118 677 (ásteres de amida), US 5 118 678 (carbamatos), US 5 100 883 (ásteres fluorados), US 5 151 413 (acétales), US 5 120 842 (ásteres de sililo), WO 93/11130 (rapamicina de metileno y sus derivados), WO 94/02136 (derivados de metoxi), WO 94/02385 y WO 95/14023 (derivados de alquenilo) todos los cuales se incorporan en la presente como referencia. Se describen derivados de rapamicina 32-0 dihidro o substituidas por ejemplo en US 5 256 790, que se incorporan en la presente como referencia. Los derivados adicionales de la rapamicina se describen en la solicitud PCT EP96/02441, por ejemplo 32-desoxorapamicina como se describe en el ejemplo 1, y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorapamicina como se describe en los ejemplos 2 y 3. Los contenidos de la solicitud PCT EP96/02441 se incorporan en la presente como referencia.

La rapamicina y sus derivados estructuralmente similares se denominan colectivamente como "rapamicinas y derivados de rapamicinas". La clase de ascomicina, de las cuales FK-506 y ascomicina son los miembros mejor conocidos, comprenden otro tipo de macrólidos de lactama, muchos de los cuales tienen una potente actividad inmunodepresora y anti-inflamatoria. FK506 es un inmunodepresor de un macrólido de lactama que se produce por Streptomyces tsukubaensis No 9993. La estructura de FK506 se da en el apéndice para el índice Merck, 11a ed. (1989) como apartado A5. La ascomicina se describe por ejemplo, en la patente de E.U.A 3,244,592. Se han sintetizado muchos derivados de la ascomicina y FK506, incluyendo derivados halogenados tales como 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina descritos en EP 427 680. La ascomicina, FK-506 y sus análogos y derivados estructuralmente similares se denominan colectivamente "ascomicinas y derivados de ascomicinas".

Con la administración oral a los humanos, las rapamicinas sólidas o derivados de rapamicina, no se pueden absorber hasta un grado importante en el torrente sanguíneo. La solicitud PCT WO 97/03654, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia, describe composiciones farmacéuticas en forma de una dispersión sólida que comprende un macrólido, por ejemplo una rapamicina, ascomicina o un derivado de la misma, y un medio portador. Estas composiciones proporcionan una elevada biodisponibilidad de la substancia de fármaco, son convenientes de administrar, y son estables. Sin embargo, para ciertos grupos de pacientes, la administración oral de medicamentos en forma de tableta sólida es ya sea indeseable o impráctica. En particular, los niños y pacientes de edad mayor pueden no ser capaces de ingerir tales tabletas convenientemente. Para estos pacientes, típicamente es más deseable proporcionar una tableta que pueda primer dispersarse en un líquido que se ingiere, antes de su consumo por el paciente. Para la administración a niños y pacientes de edad avanzada, sería altamente deseable proporcionar una tableta que se disperse rápidamente en un líquido que se puede ingerir tal como agua. Un problema con las formulaciones de macrólido de la técnica anterior es que, debido a que estas no necesariamente se dispersan rápidamente en las soluciones acuosas, pueden ser inconvenientes y que consumen tiempo para preparar una preparación líquida suficientemente dispersa antes de la administración al paciente. Una dificultad particular en la formulación de una composición de dispersión sólida de macrólido en la forma de una tableta dispersable, es la alta cantidad de portador usado en las composiciones de dispersión sólidas, que actúa como un aglutinante en las formulaciones de tableta. Se conoce que una tableta que se puede desintegrar más rápidamente, puede producirse al usar una fuerza de compactación inferior durante el procedimiento de fabricación de la tableta. Sin embargo, esto resulta típicamente en una tableta que tiene propiedades mecánicas inferiores. En particular, ías tabletas débilmente comprimidas muestran una dureza insuficiente y son responsables de desboronar, deshacer o desintegrar estas antes de lo deseable (esto es, durante su empaque, tránsito, almacenamiento o en cualquier momento antes de la adición de la tableta a un líquido que se ingiere para su consumo). La presente invención ayuda a proporcionar una composición farmacéutica que alivia los problemas de las composiciones de la técnica anterior. En consecuencia, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de macrólido, un desintegrante y un dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende del 1 hasta el 5% de dióxido de silicio coloidal en peso. La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente de que particularmente una composición de dispersión rápida que comprende una dispersión sólida de macrólido puede proporcionarse con el uso de dióxido de silicio coloidal para promover la desintegración. El dióxido de silicio coloidal se conoce de la técnica anterior primariamente como un lubricante o agente regulador de flujo en composiciones farmacéuticas. Donde se usa para tal propósito, el dióxido de silicio comprende típicamente alrededor de 0.5% en peso de la composición. De conformidad con la presente invención, la inclusión del 1 hasta el 5% en peso de dióxido de silicio coloidal se ha encontrado que es particularmente efectivo en promover la desintegración de una dispersión sólida de macrólido en una solución acuosa, cuando se combina con otro desintegrante. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención muestran una alta estabilidad e integridad físicas, por ejemplo, durante el almacenado, manejo, empaque, y similares, sin limitar el desempeño de desintegración de la composición. La inclusión de dióxido de silicio coloidal en una cantidad apropiada, es adicionalmente ventajoso debido a que resulta en una composición que, cuando se comprime en una tableta, posee propiedades mecánicas aumentadas. En particular, las tabletas formadas de composiciones de conformidad con la presente invención, poseen una combinación sorprendente de rápida desintegración en soluciones acuosas con una estabilidad mecánica. Para un nivel dado de dureza, la inclusión de dióxido de silicio resulta en tabletas que tienen una velocidad de desintegración más rápida. Alternativamente, para una velocidad de desintegración dada, las tabletas que contienen el dióxido de silicio de conformidad con la presente invención son más duras que las tabletas que no contienen dióxido de silicio. Las composiciones de la presente invención comprenden uno o más desintegrantes. Los ejemplos de desintegrantes incluyen polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo está comercialmente disponible como Crospovidone® , o Polypiasdone® (Handbook of Excipients, p. 143-144), disponible comercialmente de la empresa ISP; glicolato de almidón de sodio disponible comercialmente de ia empresa Generichem; y croscarmelosa de sodio, por ejemplo, como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Ac-di-sol® de FMC Corporation. Preferiblemente, el desintegrante comprende polivinilpirrolidona entrelazada. Se incluye preferiblemente la Crospovidona® en la composición de esta invención en una cantidad de hasta alrededor del 50% en peso, por ejemplo, de 10 a 30% en peso, preferiblemente en una cantidad de alrededor de 20% en peso todos los pesos con base en el peso total de la composición. Las composiciones de la presente invención comprenden del 1 hasta el 5% en peso de dióxido de silicio coloidal además del desintegrante como se define arriba. El dióxido de silicio coloidal puede obtenerse comercialmente disponible como Aerosil®. El dióxido de silicio coloidal se incluye en la composición de esta invención en una cantidad desde alrededor de 1 hasta 5% del peso total de la composición, preferiblemente en una cantidad de 2 hasta 5% del peso total de la composición. Más preferiblemente, la composición comprende 2 hasta 4% y todavía más preferiblemente 2.5 hasta 3.5% de dióxido de silicio coloidal en base al peso total de la composición. Más preferiblemente, la composición comprende alrededor de 3% de dióxido de silicio coloidal en peso. Preferiblemente, una mezcla de dióxido de silicio coloidal y polivinilpirrolidona reticulada, puede usarse, por ejemplo en una relación desde 1:1 (tal como desde 1:3) hasta 1:50 (tal como desde 1:10). El macrólido usado en la dispersión sólida de esta invención puede ser una rapamicina o cualquier derivado de la misma, por ejemplo un derivado substituido en O en el cual el grupo hidroxilo en el anillo de ciclohexilo de la rapamicina se reemplaza por -OP^ en el cual R es hidroxialquilo, hidroalcoxialquilo, acilaminoalquilo y aminoalquilo, por ejemplo como se describe en WO94/09010, por ejemplo 40-O-(2-h¡droxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hídroxipropil)-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-rapamicina y 40-O-(2-acetaminoetil)-rapamicina. El derivado de la rapamicina puede ser un derivado 26- o 28- substituido. El derivado de rapamicina puede ser un epímero de un derivado mencionado arriba, particularmente un epímero de un derivado substituido en la posición 40, 28 ó 26, y puede opcionalmente ser además hidrogenado, por ejemplo, como se describe en WO 95/14023 y 99/15530, por ejemplo ABT578, o puede ser un rapálogo como se describe, por ejemplo, en WO 98/02441 y WO01/14387, por ejemplo AP23573. Los derivados de rapamicina preferidos para su uso en esta invención incluyen rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina, 32-desoxorapamicina y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidrorapamicina. Un compuesto más preferido es el 40-O-(2hidroxi)etil rapamicina. La numeración de los derivados de rapamicina como se usa en la presente, se refiere a la estructura descrita en la formula A pagina 4 de la PCT WO 96/13273, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia. Los ejemplos de los compuestos de la clase ascomicina son aquellos mencionados arriba, por ejemplo FK 506, ascomicina y otros compuestos que se presentan naturalmente, o análogos sintéticos de los mismos. Un compuesto preferido de la clase ascomicina se describe en EP 427 680, Ejemplo 66a, también conocido como 33-epi-cloro-33-desoxl-ascomicina. Otros compuestos preferidos se describen en EP 465 426, y en EP 569 337, (Ejemplo 71). Es particularmente preferido el 33-epi-cloro-desox i -ascomicina. El macrólido (por ejemplo, rapamicina o un derivado del mismo, tal como 40-O-(2-hídroxietil)rapamicina o una ascomicina tal como 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina o FK-506) se presenta preferiblemente en la composición en una cantidad de alrededor de 0.01 hasta alrededor de 30%, más preferiblemente 0.1 hasta 20% en peso con base en el peso total de la composición. En particular, un derivado de rapamicina, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina, puede presentarse en la composición en una cantidad de 0.1% en peso. El macrólido usado en esta invención, puede estar en forma cristalina o amorfa antes de la formación de la dispersión sólida. Una ventaja, por lo tanto, de esta invención, es que el macrólido no necesita ser cristalino. De esta manera, el macrólido puede usarse directamente en combinación, por ejemplo, con un solvente, y no tiene que aislarse por adelantado. Otra ventaja de la invención es que las velocidades de disolución de la dispersión sólida son mayores que las velocidades de disolución encontradas para un macrólido cristalino o un macrólido amorfo en una mezcla simple. El medio portador para la preparación de la dispersión sólida preferiblemente comprende un portador, por ejemplo uno o una mezcla de los siguientes polímeros se pueden usar: Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Se pueden obtener buenos resultados usando HPMC con una viscosidad baja aparente, por ejemplo debajo de 100 cps como se mide a 20°C para una solución acuosa al 2% en peso, por ejemplo debajo de 50 cps, preferiblemente debajo de 20 cps, por ejemplo 3 cps de HPMC. La HPMC es bien conocida y se describe, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, p. 229 a 232, los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia. HPMC, incluyendo HPMC de 3 cps, está comercialmente disponible bajo el nombre de Pharmacoat® 603 de la compañía Shinetsu; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), por ejemplo, como se conoce y está comercialmente disponible bajo el nombre HPMCP HP50 o HPMCP HP55; Polivinilpirrolidona (PVP), por ejemplo PVP K30 o PVP K12. PVP está comercialmente disponible por ejemplo, como Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 392- 399) de la compañía BASF. Un PVP que tiene un peso molecular promedio entre alrededor de 8,000 y alrededor de 50,000 daltones se prefiere, por ejemplo PVP K30; los poli(met)acrilatos, por ejemplo un copolímero que es resistente a los jugos gástricos y soluble en los jugos intestinales, por ejemplo, un copolímero formado de monómeros seleccionados del grupo que consiste de ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico, ácido aerifico y ésteres del ácido acrílico, por ejemplo como aquellos conocidos y comercialmente disponibles como Eudragit® de Rohm Pharma GmbH. Un polímero especialmente preferido es el copolímero de 1:1 ó 1:2 formado de los monómeros seleccionados del grupo que consiste de ácido metacrílico y ésteres de alquilo inferior del ácido metacrílico, tal como el copolímero 1:1 ó 1:2 formado del ácido metacrílico y el metacrilato de metilo. Los copolímeros 1:1 están disponibles bajo la marca comercial Eudragit® L, los copolímeros 1:2 están disponibles bajo la marca comercial Eudragit® S. Un polímero particularmente preferido es el copolímero 1:1 del ácido metacrílico y el éster de etilo del ácido acrílico, comercialmente como Eudragit® L 100-55; Hidroxipropilcelulosa (HPC) o un derivado de la misma. Los ejemplos de los derivados HCP incluyen aquellos que tienen una baja viscosidad dinámica en medios acuosos, por ejemplo, agua, por ejemplo, agua, por ejemplo debajo de alrededor de 400 cps, por debajo de 150 cps como se mide en una solución acuosa al 2% a 25°C. Los derivados preferidos HPC tienen un bajo grado de substitución y un peso molecular promedio debajo de alrededor de 200,000 Daltones, por ejemplo, entre 50,000 y 150,000 Daltones. Los ejemplos del HPC comercialmente disponibles incluyen Klucel® LF, Klucel®EF y Klucel® JF de la empresa Aqualon, y Nisso® HPC-L de la empresa Nippon Soda Ltd; Un glicol polietilénico (PEG). Los ejemplos incluyen PEGs que tienen un peso molecular promedio entre 1000 y 9000 Daltones, por ejemplo, entre 1800 y 7000, por ejemplo PEG 2000, PEG 4000 ó PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 355-361); Un glicérido poliglicolisado saturado, disponible por ejemplo, como Gelucire®, por ejemplo, Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 ó 35/10 de la compañía Gattefossé; o Una ciclodextrina, por ejemplo, una ß-ciclodextrina o una a- ciclodextrina. Los ejemplos de las ß-ciclodextrinas adecuadas incluyen metil-p-ciclodextrina; dimetil-p-ciclodextrina; h id roxipropil-ß- ciclodextrina; glicosil-p-ciclodextrina; maltosil-ß- ciclodextrina; sulfo^-ciclodextrina; sulfoalquileteres de ß- ciclodextrina, por ejemplo, éteres de sulfo-alquilo Ci-4. Ejemplos de las -ciclodextrinas incluyen glucosil-a- ciclodextrina y maltosil-a-ciclodextrina. El medio portador o dispersión sólida está presente en una cantidad de, por ejemplo 0.1 hasta 99.99% en peso, por ejemplo, 0.1 a 99.9% en peso, por ejemplo, 1 a 95% en peso, por ejemplo 5 a 95% en peso, por ejemplo 10 a 90% en peso, con base en el peso total de la dispersión sólida. En una modalidad de esta invención, la composición de la dispersión sólida comprende 2% en peso de una rapamicina, por ejemplo, 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina, y 80% en peso HPMC 3 cps. El medio portador para la preparación de la dispersión sólida puede comprender una combinación de un portador soluble en agua o de azúcar insoluble en agua, u otro portador aceptable o relleno tal como sacarosa, lactosa, amilosa, dextrosa, manitol, inosltol, y similares, preferiblemente lactosa; o celulosa microcristalina, por ejemplo, como está comercialmente disponible Avicel®, Pharmacel®, Emcocell®, Vivapur®, por ejemplo, de FMC Corporation (Handbook of P armaceutical Excipients, p.84-87). Preferiblemente, se puede usar la lactosa. El relleno, si está presente, puede estar generalmente presente en una cantidad de hasta alrededor de 50% en peso, por ejemplo, desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 50% en peso, por ejemplo, desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 40% en peso, preferiblemente desde alrededor de 5 hasta alrededor de 35% en peso, en particular alrededor de 20% en peso de la composición de dispersión sólida. El medio portador puede comprender además uno o más tensoactivos, por ejemplo, un tensoactivo no iónico, iónico o anfotérico. Ejemplos de los tensoactivos adecuados incluyen: copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y copolímeros de bloque comercialmente disponibles como Pluronic® o Poloxamer®, por ejemplo, como se describe en H. Fiedler, "Lexikon der Hifsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebíete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4a edición, expandida y modificada (1996), los contenidos de la cual se incorporan en la presente como referencia. Un copolimero de bloque preferido de polioxietileno- polioxipropileno es, por ejemplo, el Poloxamer® 188 disponible comercialmente de la empresa BASF; colesterinas etoxiladas, comercialmente disponibles como Solulan®, por ejemplo Solulan® C24 de la compañía Amerchol; derivados de vitaminas, por ejemplo, derivados de vitamina E tal como el succinato de polietinel glicol tocoferol (TPGS) disponible de la compañía Eastman; dodecilsulfato de sodio o laurilsulfato de sodio; un ácido biliar o una sal del mismo, por ejemplo, ácido cólico, ácido glicólico, o una sal, por ejemplo, colato de sodio; o lecitina, por ejemplo, fosfolípido de soya, por ejemplo comercialmente disponible como Lipcid® S75 de Lipoid; o fosfolipido de huevo, por ejemplo, comercialmente disponible como Phospholipon®90 de Nattermann. Si están presentes en las composiciones de esta invención, los tensoactivos pueden estar generalmente presentes en una cantidad desde alrededor de 0.01% hasta alrededor de 30% en peso, por ejemplo, 1 a 20% en peso, por ejemplo, 1 a 15% en peso con base en el peso de la dispersión sólida. Los solicitantes han obtenido buenos resultados usando dispersiones sólidas libres de tensoactivos. En otra modalidad, el medio portador para la preparación de la dispersión sólida puede comprender aditivos o ingredientes adicionales, por ejemplo, un antioxidante y/o un estabilizador por ejemplo, en una cantidad de hasta alrededor de 5% en peso, por ejemplo, alrededor de 0.05 a 5% en peso, por ejemplo, 0.05 a 1% en peso, en particular alrededor de 0.2%, todos los pesos con base en el peso total de la composición de la dispersión sólida. Los ejemplos de los antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), butilhidroxi anisol (BHA), DL-c-tocoferol, galato de propilo, palmitato de ascorbilo y ácido fumárico. Preferiblemente se puede usar el hidroxitolueno butilado. El ácido malónico puede ser un estabilizador adecuado. El 40-O-(2-hidroxi)etil rapamicina se puede mezclar especialmente con un estabilizador, por ejemplo, hidroxitolueno butilado, por ejemplo, en una relación desde 5:1 a 20:1. El medio portador puede incluir además agentes antimicrobianos, inhibidores de enzima y/o agentes conservadores. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir una composición farmacéutica que contienen un macrólido, que comprenden preparar una dispersión sólida de macrólido y mezcla la dispersión sólida de macrólido con un desintegrante y dióxido de silicio coloidal para formar la composición farmacéutica. En el procedimiento anterior, la dispersión sólida de macrólido se prepara primero. El término dispersión sólida como se usa en la presente, significa una preparación en la cual el macrólido está en una forma amorfa o substancialmente amorfa y se dispersa en un medio portador. Por ejemplo, la dispersión sólida puede ser un co-precipitado o co-evaporado del macrólido con el medio portador. La dispersión sólida puede ser una composición que se adapta por un procedimiento adicional a una formación administrable. A. En una modalidad, la dispersión sólida se puede obtener al disolver o suspender el macrólido y el medio portador, por ejemplo, que comprende un polímero soluble en agua, un relleno y un antioxidante, en un solvente o mezcla de solvente. El solvente puede ser un solvente simple o una mezcla de solventes, y el orden de disolución y suspensión del macrólido con el medio portador en el solvente se puede variar. Los solventes adecuados para su uso en la preparación de la dispersión sólida puede ser solventes orgánicos tales como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol; un éster, por ejemplo, acetato de etilo; un éter, por ejemplo, dietiléter; una cetona, por ejemplo, acetona; o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, dicloroetano. Preferiblemente, se puede usar una mezcla de solvente de etanol/acetona que tenga una relación en peso de etanol :acetona de entre alrededor de 1:10 hasta alrededor de 10:1, por ejemplo, 1:5 hasta 5:1. Típicamente, el macrólido y el medio portador están presentes en una relación en peso con el solvente de 1:0.1 a 1:20. El solvente se puede evaporar y el macrólido co-precipitarse con el medio portador.

B. En otra modalidad, la dispersión sólida se puede preparar al fundir el medio portador para formar una mezcla fundida, y combinar la mezcla fundida con el macrólido, por ejemplo, por agitación, opcionalmente en presencia de un solvente o una mezcla de solventes como se describe en la presente. La mezcla resultante se puede granular con un relleno, por ejemplo, lactosa o manitol. C. En otra modalidad, la dispersión sólida de la invención se pueden preparar al disolver o suspender el macrólido y un medio portador, en un solvente o mezcla de solventes como se describe arriba, y granular la solución/dispersión resultante con un relleno, por ejemplo, lactosa. D. La dispersión sólida pueden prepararse por técnicas de secado por atomización como se describe, por ejemplo, en Theory and Pratice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986. Una solución/dispersión del macrólido y el medio portador en un solvente o mezcla de solventes como se describe arriba, se dispersa a través de una boquilla en una cámara mantenida a, por ejemplo 20 a 80°C, y una presión de atomizador de, por ejemplo, 3 barias. El solvente se evapora de la boquilla y se recolectan las partículas finamente dispersas. E. En una modalidad adicional la dispersión sólida se puede preparar por granulado por atomización de la solución/dispersión del macrólido y el medio portador en un solvente o mezcla de solventes como se describe arriba, sobre un relleno, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, o mezcla de los mismos, en el lecho fluid izado. De acuerdo con la presente invención, la dispersión sólida que contiene el macrólido como se describe arriba, se procesa además para una composición farmacéutica en la forma de una tableta dispersable. La tableta dispersable tiene preferiblemente un tiempo de degradación de 3 minutos o menos. En un aspecto alternativo de esta invención, la composición de dispersión sólida como se describe arriba puede procesarse además para un polvo o gránulos de rápida desintegración que pueden rellenarse en, por ejemplo, pequeños sacos o cápsulas de gelatina. Los residuos resultantes de cada uno de los procedimientos A al B arriba descritos se pueden pasarse por mallas y moler las partículas, por ejemplo, que tengan un tamaño medio de partículas de menos de alrededor de 0.9 mm, por ejemplo, menos de alrededor de 0.8 mm, por ejemplo, menos de alrededor de 350 mieras. Preferiblemente, el tamaño de partículas es de al menos alrededor de 5 mieras, por ejemplo, alrededor de 200 a 300 mieras. La dispersión sólida (molida) se puede combinar con dióxido de silicio coloidal, uno o más desintegrantes tal como Crospovidone®, y otros excipientes, tales como un rellenador, por ejemplo lactosa, y molerse, tamizarse y combinarse con un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, mezclado y, por ejemplo, comprimido para obtener una tableta de dispersión y llenarse en saquitos o cápsulas de gelatina. Se pueden además incluir uno o más lubricantes en ia composición de esta invención. El estearato de magnesio se puede incluir en una cantidad desde 0.5 hasta 2% en peso, preferiblemente, alrededor de 0.5%, todos los pesos con base en el peso total de la composición. En una modalidad particularmente preferida, la composición farmacéutica comprende además un lubricante y un relleno. Puede ser ventajoso Incluir uno o más agentes endulzantes o saborizantes en las composiciones de esta invención, por ejemplo en una cantidad de alrededor de 2.5 ó 5% en peso, con base en el peso total de la composición. En otra modalidad de esta invención, puede incluirse en las composiciones de esta invención un relleno apropiado soluble en agua o insoluble en agua, u otro relleno apropiado tal como sacarosa, lactosa, o celulosa microcristalina (por ejemplo, disponible como Avicel®, de FMC Corporation). Preferiblemente puede usarse la lactosa, en particular lactosa anhidra, por ejemplo en una cantidad de hasta alrededor de 90% en peso, por ejemplo 20 hasta 80% en peso, preferiblemente desde alrededor de 50 hasta alrededor de 72%, todos los pesos con base en el peso total de la composición. Las composiciones de rápida desintegración de esta invención se pueden administrar en cualquier forma conveniente por ejemplo, en tabletas, cápsulas, granulos o formas en polvo, por ejemplo, en un saquito. Preferiblemente la formulación está en forma de una tableta. Aunque de aquí en adelante las composiciones de la invención se describen con referencia particular a las tabletas, se pueden producir otros tipos de formas de dosis y se abarcan dentro del alcance de esta invención. Las tabletas pueden producirse de las composiciones de la presente invención con el uso de cualquier aparato o procedimiento apropiado. Típicamente se usa una prensa de tableta para comprimir las composiciones. Pueden comprimirse varias cantidades de las composiciones con objeto de producir tabletas de diferentes pesos. En modalidades preferidas, se comprime en cada tableta de 50 hasta 500 mg de la composición. Más preferiblemente, las tabletas se producen para tener un peso de alrededor de 100 mg o alrededor de 250 mg. La fuerza usada para comprimir las presentes composiciones puede variar con objeto de variar la dureza y tiempo de desintegración de las tabletas resultantes. Usando una fuerza de comprimido más grande, resulta en una tableta más dura con un tiempo de desintegración más largo. Para una tableta dispersable, es importante que el tiempo de desintegración sea suficientemente corto para que la tableta pueda dispersarse convenientemente en una solución acuosa antes de su consumo. Por lo tanto es necesario seleccionar una fuerza de compresión apropiada con objeto de alcanzar el tiempo de desintegración deseado. Sin embargo, también es importante que ias tabletas tengan un grado suficiente de resistencia mecánica. Las presentes composiciones son ventajosas debido a una fuerza de compresión dada, las tabletas resultantes se desintegran más rápidamente en la solución acuosa que las tabletas de la técnica anterior. Aún así, las tabletas de la presente invención mantienen un grado suficiente de dureza. Con objeto de realizar una tableta dispersable que tiene un tiempo de desintegración suficientemente corto con el uso de formulaciones de la técnica anterior, sería necesario usarse una fuerza de compresión muy baja. Esto produciría una tableta que tiene una dureza y propiedades mecánicas inadecuadas. También es importante tomar en cuenta el peso de la tableta cuando se selecciona una fuerza de compresión. El nivel de dureza requerido es menor para tabletas más pequeñas, y se usa típicamente una fuerza de compresión inferior. Una persona experta puede seleccionar una fuerza de compresión apropiada con objeto de alcanzar el tiempo de desintegración deseado para una tableta de un tamaño particular. En un aspecto las tabletas de dispersión rápida de esta invención, tienen una alta porosidad que muestra una desintegración rápida en una solución acuosa tal como agua. La rápida dispersabilidad puede observarse en pruebas estándar. El tiempo de desintegración se mide preferiblemente de conformidad con la prueba estándar para tabletas de dispersión descrito en European Pharmacopoeia 4.1, página 2435, (2002) en combinación con European Pharmacopoeia 4, página 191, 2.9.1 (2002). Esta prueba examina el tiempo de desintegración de tabletas en agua a 15 hasta 25°C. La dispersión puede observarse visualmente. La desintegración se considera que se alcanza cuando no quedan residuos en la malla, o si hay residuo, este consiste de una masa suave que no es palpablemente firme, núcleo sin humedad, o solo quedan fragmentos del recubrimiento (tabletas), o solo fragmentos de la concha (cápsulas) en la malla. Las tabletas de la presente invención preferiblemente tienen un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos, cuando se mide de conformidad con la prueba anterior. Más preferiblemente, el tiempo de desintegración es de 2 minutos o menos, todavía más preferiblemente el tiempo de desintegración es de 90 segundos o menos y aún más preferiblemente el tiempo de desintegración es de 30 hasta 65 segundos. La dureza, o resistencia al quebrado, de las tabletas de la presente invención pueden determinarse por pruebas estándar. La dureza de la tableta se determina preferiblemente de conformidad con la prueba estándar específica en European Pharmacopoeia 4, página 201, 2.9.8 (2002). Un dispositivo tal como un dispositivo de prueba de tableta Kraemer® 3S puede usarse. Esta prueba determina la resistencia al quebrado de las tabletas, medido a través de la fuerza necesaria para romperlas por quebrado. La dureza de las tabletas de la presente invención varía de conformidad con el peso y el diámetro de las tabletas y la fuerza de compresión. Para una tableta de 200 hasta 300 mg, por ejemplo una tableta de 250 mg, que tiene un diámetro de aproximadamente 9 mm, la dureza es preferiblemente de 35 hasta 80 N. Con objeto de alcanzar tal dureza, se aplica preferiblemente una fuerza de compresión de 8 hasta 11 kN. Para una tableta de 50 hasta 150 mg, por ejemplo una tableta de 100 mg, que tiene un diámetro de aproximadamente 7mm, la dureza es preferiblemente de 25 hasta 60 N, y puede alcanzarse al aplicar una fuerza de compresión de 7 hasta 9 kN. Para otros pesos y diámetros de tabletas, la dureza preferida varía. De esta manera, las propiedades ventajosas de las presentes composiciones pueden demostrarse por la dureza y el tiempo de desintegración de las tabletas producidas por tales composiciones. En consecuencia, en una modalidad preferida la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se define arriba, en donde 250 mg de la composición, cuando se comprime con el uso de una fuerza de compresión de 8 hasta 11 kN con un corte de 9 mm y perforaciones planas estándar, forman una tableta que tiene una dureza de 35 hasta 80 N. Preferiblemente la composición se comprime con el uso de una prensa de tableta tal como una prensa de Tableta Fette® PT 2080 Rotary. La dureza se mide por el procedimiento estándar mencionado arriba, por ejemplo con el uso de un dispositivo de prueba de tableta Kraemer® 3S. La composición farmacéutica es más preferible de tal manera que 250 mg de la composición, cuando se comprime con el uso de una fuerza de compresión de 9.5 kN con un corte de 9 mm y perforaciones planas estándar, forme una tableta que tiene una dureza de 40 hasta 66 N. El tiempo de desintegración de una tableta forma de tal manera de la composición, es de preferiblemente 3 minutos o menos, más preferiblemente 90 segundos o menos cuando se determina con el uso de la prueba especificada arriba. En una modalidad alternativa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se define arriba, en donde 100 mg de la composición, cuando se comprime con el uso de una fuerza de compresión de 7 hasta 9 kN con un corte de 7 mm y perforaciones planas estándar, forman una tableta que tiene una dureza de 25 hasta 60 N. Más preferiblemente, la composición farmacéutica es tal que 100 mg de la composición, cuando se comprime con el uso de una fuerza de compresión de 8.3 kN con un corte de 7 mm y perforaciones planas estándar, forma una tableta que tiene una dureza de 29 hasta 53 N. El tiempo de desintegración de una tableta formada de tal manera a partir de la composición, es preferiblemente como se da en el párrafo precedente. Las declaraciones anteriores de la invención definen la composición farmacéutica en términos de las propiedades de una tableta particular que puede hacerse de tal composición. Sin embargo, es claro que la invención no se limita de ningún modo por ello a tabletas que tienen tal peso, diámetro, o dureza, o solo al procedimiento de producción que involucra el uso de tal fuerza de compresión. Como se discute arriba, estos valores pueden variar para diferentes tipos de tabletas. La definición anterior se da de preferencia con objeto de clarificar las propiedades intrínsecas ventajosas de las presentes composiciones farmacéuticas, que significa que cuando se formulan en tabletas, estas proporcionan un tiempo de desintegración rápido en combinación con un buen grado de dureza. Las tabletas obtenidas por el método de compresión antes descrito, pueden variar en forma y ser, por ejemplo, redondas, ovaladas, oblongas, cilindricas, planas, o curvadas, o cualquier otra forma adecuada, y pueden también variar en tamaño dependiendo de la concentración de los agentes terapéuticos. En una modalidad preferida de la invención, las tabletas obtenidas por el método de compresión antes descrito son redondas y planas. Los bordes de las tabletas pueden estar biselados o redondeados. Las composiciones de esta invención pueden administrarse a un paciente, tal como un niño, en forma de una composición que se puede desintegrar rápidamente, por ejemplo una tableta dispersable, cuya composición puede administrarse junto con un líquido, por ejemplo un medio acuoso tal como agua. Durante la adición del líquido a la formulación, por ejemplo, una forma de dosis unitaria o dosis tal como una tableta, por ejemplo en una cuchara, la composición se desintegra rápidamente para formar una dispersión, por ejemplo, en menos de 3 minutos, preferiblemente menos de 90 segundos, más preferiblemente entre 30 y 65 segundos, permitiendo de esta manera una administración conveniente. Para la administración a niños, puede agregarse un edulcorante u otros aditivos al medio acuoso en el cual se dispersa la tableta, con objeto de disfrazar cualquier sabor desagradable y para hacer la dispersión más apetecible. Cuando se requiere, las composiciones de la invención en forma de una composición que se desintegra rápidamente se componen preferiblemente en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como una tableta dlspersable, cápsula, gránulos o polvo, preferiblemente como una tableta dispersable. Donde la composición está en forma de dosis unitaria, cada forma de dosis unitaria que comprende rapamicina o un derivado del mismo, contendrá apropiadamente entre 0.05 mg y 10 mg de la substancia de fármaco, más preferiblemente entre 0.1 y 5 mg; por ejemplo 0.1 ó 0.25 mg. Tales tabletas son apropiadas para su administración 1 hasta 5 veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares. Cuando la composición de esta invención está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta dispersable, que comprenden ascomicina, cada forma de dosis unitaria contendrá apropiadamente entre 1 mg y 50 mg de la substancia del fármaco, más preferiblemente entre 10 y 25 mg; por ejemplo 10, 15, 20 ó 25 mg. Tales tabletas son apropiadas para la administración 1 hasta 5 veces al día dependiendo del propósito particular de la terapia, la fase de la terapia y similares. Las composiciones de la invención pueden mostrar buenas características de estabilidad como se indica por los ensayos estándar de estabilidad, por ejemplo, tienen una vida de anaquel establemente de hasta uno, dos o tres años, y aún más largas. Las partículas o gránulos obtenidos por cualesquiera de los procedimientos A hasta E, como se describen arriba se puede recubrir, por ejemplo usando un recubrimiento entérico. Los recubrimientos adecuados pueden comprender ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, un polímero de ácido metacrílico, por ejemplo, Eudragit® L, S; o succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las tabletas obtenidas por el método de compresión antes descrito, pueden adicionalmente colorearse, y las tabletas marcarse de manera que impartan una apariencia individual y hacerlas inmediatamente reconocibles. El uso de pigmentos también puede servir para aumentar la apariencia así como para identificar las composiciones. Los colorantes adecuados para su uso en farmacia incluyen típicamente carotinoides, óxidos de hierro o clorofila. Preferiblemente, las tabletas de la invención se marcan usando un código. Los procedimientos que se pueden usar se conocen en la técnica, por ejemplo, aquellos descritos en L. Lachman et al. The theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores. Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles para las mismas indicaciones como el macrólido, por ejemplo rapamicina o ascomicina. Las composiciones farmacéuticas de la invención que comprenden rapamicina o un derivado de rapamicina son particularmente útiles para: a) tratamiento y prevención del rechazo de alo o xeno- transplantes, de órganos, tejidos o células, por ejemplo, para transplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñon, intestino, páncreas, células que producen insulina, piel o transplantes de cornea. Las composiciones farmacéuticas también se indican para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped, tal como sucede algunas veces después del transplante de medula ósea; b) tratamiento y prevención de enfermedades autoinmunes y de condiciones inflamatorias, en particular condiciones inflamatorias con una etiología que incluye un componente autoinmune tal como la artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica, progrediente crónico de artritis y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Las enfermedades autoinmunes específicas para las- cuales se pueden emplear los compuestos de la invención incluyen padecimientos hematológicos autoinmunes (incluyendo por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de glóbulos rojos y trombositopenia idiopática), lupus eritematosos sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastemia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, esprue ideopático, enfermedad autoinmune inflamatoria del intestino (incluyendo por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) oftalmología endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveitis (anterior y posterior), cetaroconjuntivitis sica y ceratoconjuntivitis vernal, fibrosis interticial del pulmón, artritis psoriática, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrítico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) y dematomiositis juvenil; c) tratamiento y prevención del asma d) tratamiento o prevención de rechazo al injerto crónico o restenosis; e) tratamiento de cáncer, enfermedad de la piel hiperproliferativa y similares; f) tratamiento de infecciones, por ejemplo infecciones por hongos; g) tratamiento y prevención de la inflamación, especialmente la que potencia la acción de esteroides; Las composiciones farmacéuticas de la invención, que comprenden una ascomicina o un derivado de ascomicina, son particularmente útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas, y de manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente. Más específicamente, las composiciones de esta invención son útiles como agentes anti-inf lamatorios y como inmunodepresores y antiproliferativos, para su uso en la prevención y tratamiento de condiciones inflamatorias y de condiciones que requieren la inmunodepresión, tales como a) la prevención o tratamiento de rechazo de transplante de órganos o tejidos, por ejemplo, de corazón, riñon, hígado, medula ósea, y piel, enfermedad de injerto contra huésped tal como la que sigue a los injertos de medula ósea, enfermedades autommunes tales como artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastemia gravis, diabetes tipo I y uveítis, manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente; b) el tratamiento de enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas, tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y dermatitis eczematosa adicional, dermatitis seborreica, Lichen planus, Pemfigo, Pemfigo boloso, Epidermolisis bulosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritematoso y acné; y c) alopecia areata. En un aspecto adicional, la presente invención proporcionar el uso de una composición como se define arriba, para la fabricación de un medicamento para usarse como un inmunodepresor, por ejemplo en el tratamiento o prevención de una de las enfermedades o padecimientos arriba mencionados. Así en otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto que padece de un padecimiento que se trata con un macrólido, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la invención, a un sujeto que necesita de tal tratamiento. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de administración de una composición farmacéutica de la invención, a un sujeto que necesita de terapia, que comprende (i) poner en contacto la composición con agua y (ii) ingerir la mezcla resultante.

Las tabletas de rápida dispersión de esta invención, pueden dispersarse antes de la ingestión en, por ejemplo, 20 hasta 50 mi de agua con agitación. La cantidad exacta de las composiciones a administrarse depende de varios factores, por ejemplo la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del macrólido. Las composiciones de la invención exhiben propiedades especialmente ventajosas cuando se administran oralmente; por ejemplo, en términos de consistencia y nivel alto de biodisponibilidad obtenidos en ensayos de biodisponibilidad estándar. Estos ensayos se realizan en animales, por ejemplo, ratas o perros, o voluntarios sanos. Los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, los niveles de absorción y de sangre, también se vuelven sorprendentemente más predecibles, y los problemas en la administración con una absorción errática pueden eliminarse o reducirse. Adicionalmente, las composiciones son efectivas con materiales tensores, por ejemplo, sales biliares, que se presentan en el tracto gastrointestinal. La utilidad de las composiciones farmacéuticas puede observarse en pruebas clínicas estándar en, por ejemplo, indicaciones conocidas de dosis de agente activo dando niveles sanguíneos equivalentes del agente activo; por ejemplo, con el uso de dosis en el rango de 0.01 mg hasta 5 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, 0.5 hasta 5 mg/kg de peso corporal por día de rapamicina o un derivado del mismo en mamíferos, por ejemplo niños (por ejemplo, menores a 12 años y por ejemplo, de al menos 3 años) o mayores, y en modelos de animal estándar; o por ejemplo, se usan dosis en el rango de 1 mg hasta 1000 mg, por ejemplo, 2.5 hasta 1000 mg, preferiblemente 10 hasta 250 mg, por día de una ascomicina para un adulto 75 y en modelos de animal estándar. El incremento de la biodisponibilidad de la substancia fármaco proporcionada por las composiciones, puede observarse en pruebas de animal estándar y ensayos clínicos. Lo siguiente es una descripción, únicamente a modo de ejemplo, de la composición farmacéutica de la invención.

Ejemplo 1 Preparación de una dispersión sólida Se prepara una composición de dispersión sólida (SD) al 2% que contiene los siguientes ingredientes: Peso (g) % en peso 40-0-(2-hidroxi)etil rapa mi ciña 0.04 2.0 Hidroxitolueno butilado 0.004 0.2 HPMC 3 cps 1.6 80.0 Lactosa, monohidrato (malla 200) 0.356 17.8 Total 2.0 100 La composición se prepara al (i) al mezclar la 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina e hidroxitolueno butilado, (ii) disolver la mezcla obtenida en (i) en una mezcla de etanol/acetona, (iii) agregar el HPMC y ia lactosa, (iv) dispersar homogéneamente la mezcla obtenida en la etapa (iii), y (v) remover los solventes por evaporación. El residuo resultante se seca, se tamiza y se muele.

Preparación de una composición farmacéutica Se prepara una composición farmacéutica (que contiene la dispersión sólida descrita arriba) que contiene los siguientes ingredientes (en partes por peso): 40-O-(2-hidroxietil)-rapamic¡na SD 2% 5 Crospovidona® 20 Aerosil® 3 Estearato de magnesio 0.5 Lactosa, anhidro 71.5 Total 100 La composición se prepara al (i) mezclar la dispersión sólida (SD), lactosa, Crospvidona® , y Aerosil®, (ii) tamizar (0.8 mm), y mezclar, (iii) agregar el estearato de magnesio tamizado (0.8 mm), y mezclar.

Preparación de una tableta dispersable Se obtiene una tableta dispersable al formar en tabletas la mezcla obtenida en la etapa (iii). Se comprime 250 mg de la composición farmacéutica con una prensa de tableta Fette® PT 2080 Rotary con el uso de una fuerza de compresión de 10.5 kN con un corte de 9 mm y perforaciones planas estándar, la dureza de la tableta resultante se evalúa después al medir la fuerza requerida para quebrar la tableta usando un dispositivo de prueba de tableta Kraemer 3S. La dureza de las tabletas elaboradas bajo estas condiciones fue entre 35 y 79 N. El tiempo de desintegración de tales tabletas fue de 0.4 hasta 1.4 minutos (24 hasta 84 segundos).

Ejemplo 2 Se prepara una composición farmacéutica como se describe arriba. Se prepara una tableta dispersable al comprimir 100 mg de la formulación farmacéutica con una prensa de tableta Fette® PT 2080 Rotary con el uso de una fuerza de compresión de 7.5 kN con un corte de 7 mm y perforaciones planas estándar. La dureza de las tabletas elaboradas bajo estas condiciones fue desde 25 hasta 79 N. El tiempo de desintegración de tales tabletas fue de 1.1 hasta 1.7 minutos (66 hasta 102 segundos). Los ejemplos anteriores ¡lustran las composiciones y tabletas útiles, por ejemplo, en la prevención de rechazo al transplante o para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, en una administración desde 1 hasta 5 dosis unitaria/día a una dosis de entre 0.01 hasta 5 mg/kg de peso corporal por día. Los ejemplos se describen con particular referencia al 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina. Sin embargo, en ejemplos adicionales el método descrito en los ejemplos 1 y 2 se repite excepto que el 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina- se reemplaza por un macrólido alternativo. El macrólido alternativo puede ser cualquier derivado de rapamicina o derivado de ascomicina mencionado arriba, por ejemplo FK-506 o 33-ep¡-cloro-33-desoxi-ascomicina. Las Tabletas que comprenden tales macrólidos alternativos tienen una dureza y tiempo de desintegración que es similar al que se da arriba para las tabletas que contienen el 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina, y también son útiles como ¡mnunodepresores.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, que comprende una dispersión de macrólido sólido, un desintegrante y dióxido de silicio coloidal, en donde la composición comprende 1 hasta 5% de dióxido de silicio coloidal en peso.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde 250 mg de la composición, cuando se comprimen con el uso de una fuerza de 8 hasta 11 kN con un corte de 9 mm y perforaciones planas estándar, forma una tableta que tiene una dureza de 35 hasta 80 N y un tiempo de desintegración de 3 minutos o menos.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición está en la forma de una tableta dispersable.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la tableta tiene un tiempo de desintegración de 90 segundos o menos.

5. La composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el macrólido es rapamicina o un derivado de la misma.

6. La composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado de rapamicina es 40-O-(2-hidroxi)etil- rapamicina.

7. El uso de la composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, para la fabricación de un medicamento para el uso como un inmunodepresor.

8. Un método para administrar una composición farmacéutica de cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, a un sujeto que necesite de tal terapia, que comprende (i) poner en contacto la composición con una solución acuosa, (ii) permitir que la composición se disperse en la solución acuosa para formar una mezcla dispersa y (ii) ingerir la mezcla dispersa.

9. El uso de dióxido de silicio coloidal como un co-desintegrante, en donde el dióxido de silicio coloidal está compuesto en una composición farmacéutica que comprende además una dispersión de macrólido sólido y un desintegrante, y el dióxido de silicio coloidal se usa para incrementar la velocidad de desintegración de la composición farmacéutica en una solución acuosa.

10. Un procedimiento para producir una tableta dispersable que contiene macrólido, que comprende preparar una dispersión sólida de macrólido, mezclar la dispersión sólida de macrólido con un desintegrante y dióxido de silicio coloidal para formar una composición farmacéutica y comprimir la composición farmacéutica para formar la tableta dispersable.