MXPA04001807A - Uso de pregnano dionas o dioles como agentes analgesicos neuropaticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de pregnanos en la induccion de analgesia, preferiblemente sin sedacion evidente en un mamifero, en respuesta a dolor neuropatico y composiciones y kits de los mismos.

Description

USO DE PREGNANO DIONAS O DIOLES COMO AGENTES ANALGÉSICOS NEUROPÁTICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere de manera general, a métodos para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático, el cual involucra administración de compuestos como se muestra en la fórmula I, en particular, pregnano-dionas o pregnano-dioles, opcionalmente en asociación con un o más de otros compuestos analgésicos tales como compuestos opioides. La presente invención también se refiere a composiciones y kits empleados en la inducción de analgesia en respuesta a dolor neuropático. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere de manera general, a la inducción de analgesia en respuesta a dolor neuropático. Considerando los procedimientos para el tratamiento del dolor, es importante entender la distinción entre el dolor agudo y crónico. El dolor agudo ocurre como un resultado de la lesión o inflamación de tejido, y está mediado por estimulación química, mecánica o térmica de receptores del dolor. Por el contrario, el dolor crónico en si mismo, constituye una enfermedad la cual no sirve para la función biológica protectiva. El dolor crónico es inexorable y puede persistir por años después de una lesión inicial. El dolor REF. : 154111 crónico, no maligno, predominantemente constituye dolor neuropático el cual puede ser definido como dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción dentro del sistema nervioso1. El dolor neuropático está asociado con una variedad de estados de enfermedad y presentes en la clínica con un rango de síntomas2. El dolor neuropático es a menudo reportado por tener un carácter lancinante o ardor continuo, y está a menudo asociado con la aparición de signos sensoriales anormales, tales como alodinia e hiperalgesia . La alodinia está definida como dolor que resulta de un estímulo el cual no estimula normalmente una respuesta dolorosa y la hiperalgesia está caracterizada por una respuesta incrementada de dolor, a un estímulo el cual es normalmente doloroso. Algunos trastornos caracterizados por dolor neuropático incluyen monoradiculopatías , neuralgia trigeminal, neuralgia posterpética, dolor de miembro inexistente, síndromes de dolor regional complejos y las varias neuropatías periféricas. Mientras existan numerosas terapias efectivas para dolores agudos causados por procesos inflamatorios o lesiones agudas, especialmente que incluyen tratamiento con opioides y fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs) , el dolor neuropático será un área de necesidad terapéutica ampliamente inconveniente. Debido a los distintos mecanismos patofisiológicos asociados con el dolor neuropático relativo a dolores inflamatorios, los agentes empleados en el tratamiento de dolores inflamatorios y otros, han reducido la efectividad en el tratamiento del dolor neuropático. En particular, la efectividad de los opioides en tratamiento del dolor neuropático está disminuyendo con relación al tratamiento del dolor inflamatorio y la curva de respuesta de dosis de opioides en el dolor neuropático se cambia a la derecha de aquellas para el dolor inflamatorio5. Los soportes principales farmacológicos convencionales de manejo clínico de dolor neuropático, son los anti-depresivos tricíclicos y ciertos anti-convulsionantes3,4, pero aún estos logran alivio del dolor clínicamente significante (que es mayor del 50% del alivio del dolor), en menos del 50% de pacientes. Estos agentes también están asociados con perfiles de efectos colaterales significantes. Existe por lo tanto, una necesidad urgente para regímenes de tratamiento mejorados para dirigir el problema de dolor neuropático y es en éste contexto que la presente invención se ha concebido. Otros objetos de la presente invención llegarán a ser aparentes a partir de la siguiente descripción detallada de la misma. SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I . en donde Ri es H, OH, alquilo ¾-0 , alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o -OR; R2 es H, OH, OR o =0; R3 es H, OH o alquilo Ci-C ; R4 es H, OH, =0, alquilo Ci~C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o -OR; R5 es H, OH, alquilo Ca-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o OR; R6 es H, OH, =CH2 o alquilo Ci-C4; R7 es H, OH, halógeno, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C , alcanoilo C2-C4, SH, SR o -OR; y R es alquilo Ci-C / alquenilo C2-C2 o alcanoilo C2-C4; o un derivado de los mismos farmacéuticamente aceptable. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para inducir analgesia, sin sedación evidente, en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, que comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad adicional de la invención, proporciona una composición para inducir analgesia, sin sedación evidente, en respuesta al dolor neuropático en un mamífero, que comprende un compuesto de fórmula I, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos, un aditivo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad aún adicional de la presente invención, se proporciona un método para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, el cual comprende administrar concurrentemente o secuencialmente al mamífero, cantidades efectivas de un compuesto analgésico, tal como un opioide, y un compuesto de fórmula I o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, el compuesto analgésico y compuesto de fórmula I , o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, se administran en cantidades sinergísticamente efectivas. Preferiblemente, el método no resulta en sedación evidente. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para inducir analgesia, preferiblemente sin sedación evidente, en respuesta a dolor neuropático.

En una modalidad aún' adicional de la presente invención, se proporciona un kit para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, el cual comprende un compuesto analgésico tal como un opioide, y un compuesto de fórmula I o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el compuesto analgésico puede ser un opioide seleccionado de uno o más de fentanilo, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, acetato enol de dihidrocodeína, morfina, desomorfina, apomorfina, petidina, metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, dextromoramida, oximorfona, hidromorfona, dihidromorfina, noscapina, papaverina, papaveretum, alfentanilo, buprenorfina y tradamol y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad preferida, R7 es OH, OR, SH, SR o halógeno, más preferiblemente OH, OR, SH o SR. En otra modalidad preferida, R2 es OH o OR, más preferiblemente en la conformación- . Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde : Ri es H, OH o metilo; R2 es OH; R3 es H o metilo; R4 es H, OH u =0; R5 es H, OH o metilo; R6 es H o metilo; R7 es OH, alcanoilo OC2-4 (tal como OCOCH3) , SH, SCOCH3, Cl, Br o F. En otra modalidad preferida, Rx es H, R2 es OH en conformación alfa, R3 es metilo (en conformación alfa o beta) y R7 es OH o OR. En otra modalidad preferida, el compuesto de fórmula I es un pregnano-diona, es decir R2 o R4 es =0. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el compuesto de conformidad con la fórmula I es acetato de alfadolona. Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser administrados ínter alia, oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, intragástricamente, intratecalmente, transdérmicamente o intestinalmente . En una forma particularmente preferida, los compuestos son administrados oralmente . Preferiblemente, los compuestos de conformidad con la fórmula I, se administran hasta una dosis máxima de alrededor de 2 gramos/70 kg cada 6 horas. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el mamífero es un humano. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La presente invención será además descrita con referencia a las siguientes figuras, en donde: La Figura 1 muestra un trazo de dosis de acetato de alfadolona (mg/kg) contra el tiempo de reposo (segundos) para ratas Wistar macho administradas intraperitonealmente 60-200 mg/kg de acetato de alfadolona. Los resultados para ratas de control tratadas con salina están representados por las líneas interrumpidas . La Figura 2 muestra un trazo de dosis de oxicodona (mg/kg) contra tiempo de reposo (segundos) para ratas Wistar macho administradas intraperitonealmente con 0.125-1.0 mg/kg de oxicodona. Los resultados para ratas de control tratadas con salina se muestran por las líneas interrumpidas . La Figura 3 muestra una representación en gráfica de barras, de conteos de retracción para oxicodona (0.5 mg/kg) administrado intraperitonealmente, y oxicodona (0.5 mg/kg) , combinado con acetato de alfadolona (10 mg/kg) , también administrado intraperitonealmente. La Figura 4 muestra un trazo de tiempo de administración de fármaco (horas) , contra umbral de retracción (gramos log) para ratas Wistar macho sometidas a modelo de neuropatía Chung de ligación Estrecha L5 y L6. Se midió el umbral de retracción de pata antes y después de la inyección intraperitoneal de acetato de alfadolona a 20 y 40 mg/kg. Las Figuras 5A - 5C muestran trazos de efectos anti-nociceptivos en ratas Wistar macho neuropáticas diabéticas, comparados con ratas Wistar macho normales de peso igualado, después de la administración de oxicodona (250 HEr/kg) , acetato de alfadolona (acetato de a.) (6 mg/kg) u oxicodona y acetato de alfadolona combinados (acetato de a.) a la mismas dosis. La valoración de los efectos anti-nocicéptivos se condujo monitoreando la corriente eléctrica nociva (ETC) (Fig. 5?) , latencia de golpe de rabo (Fig. 5B) y presión de pata (Fig. 5C) . Las Figuras 6A - 6B muestran las curvas de respuesta de dosis para el efecto anti-nociceptivo de fentanilo administrado intraperitonealmente en ratas Wistar macho de control (Fig. 6A) y fentanilo administrado intraperitonealmente dado solo y también acetato de alfadolona junto con fentanilo en ratas Wistar macho neuropáticas diabéticas (Fig. 6B) . Las Figuras 7A - 7B muestran curvas de respuesta de dosis para el efecto anti-nociceptivo de morfina administrada intraperitonealmente en ratas Wistar macho de control (Fig. 7A) y morfina administrada intraperitonealmente dada sola y también acetato de alfadolona junto con morfina en ratas Wistar macho neuropáticas diabéticas (Fig. 7B) . Las Figuras 8A - 8B muestran curvas de respuesta de dosis para el efecto anti-nociceptivo de oxicodona administrada intraperitonealmente en ratas Wistar macho de control (Figura 8A) y de oxicodona administrada intraperitonealmente dada sola y también acetato de alfadolona junto con morfina en ratas Wistar macho neuropaticas diabéticas (Fig. 8B) . La Figura 9A - 9B muestran curvas de respuesta de dosis para el efecto anti-nociceptivo de acetato de alfadolona administrado intraperitonealmente en ratas Wistar macho en control (Fig. 9A) y neuropáticas diabéticas (Fig. 9B) . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN A través de esta especificación y las reivindicaciones las cuales siguen, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra "comprende" y variaciones tales como "comprenden" y "que comprende" , serán entendidas por implicar la inclusión de un integrante o etapa declarada o grupo de integrantes o etapas, pero sin la exclusión de cualquier otro integrante o etapa o grupo de integrantes o etapas . Como se comunica anteriormente, la presente invención se refiere a métodos para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático en un mamífero. En este contexto, el término "mamífero" está propuesto para abarcar tanto humanos como otros mamíferos tales como animales de laboratorio que incluyen ratas, ratones, simios y cobayos, animales domésticos que incluyen gatos, perros, conejos, animales agrícolas que incluyen ovejas, cabras, caballos y cerdos y animales cautivos silvestres tales como leones, tigres, elefantes y similares. A través de ésta especificación, el término "dolor neuropático" es entendido por significar dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria dentro del sistema nervioso. Es la intención de los métodos de conformidad con la presente invención, inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático siendo sufrido por mamíferos, preferiblemente un paciente humano. En este contexto, el término "analgesia" está propuesto para describir un estado de sensibilidad reducida al dolor, el cual preferiblemente ocurre sin sedación evidente y preferiblemente, sin un efecto sobre la sensación de toque. Preferiblemente, la sensibilidad al dolor se reduce por al menos 30%, preferiblemente al menos 50%, más preferiblemente al menos 70% y particularmente preferiblemente al menos 85%. En el aspecto más preferido de la invención, la sensibilidad al dolor neuropático es completamente o substancialmente completamente eliminada. Para valorar el nivel de reducción de sensibilidad al dolor asociado con la analgesia inducida por los métodos de conformidad con la presente invención, es posible conducir pruebas tales como el cuestionario de dolor de forma corta McGuill y/o escala análoga visual para intensidad de dolor y/o escala de valuación verbal para intensidad de dolor y/o medición de alodinia táctil usando dispositivos de cabellos Frey o similares . Estas pruebas son pruebas estándares dentro de la técnica y podrán ser bien conocidas para la persona expert . Por el término "sedación evidente" , se pretende comentar que los métodos (y composiciones) de la invención, no resultan en una sedación prácticamente significante del paciente, es decir, adormecimiento o inconciencia aparente, visible o significante del paciente a ser tratado. De este modo, la administración de compuestos preferidos descritos en éste documento, no resultará en somnolencia o adormecimiento en el paciente, en la extensión de que interfiera con, o inhiba las actividades asociadas día con día a la vida, por ejemplo, conducir un vehículo motor u operar maquinaria para sujetos humanos o alimentación y acicalamiento para un sujeto animal. En donde un compuesto de fórmula I, o un derivado del mismo f rmacéuticamente aceptable es administrado concurrentemente o secuencialmente con otro compuesto analgésico, se entiende que "sedación evidente" se refiere a la sedación sobre y arriba de cualquier sedación la cual puede ser causada por el compuesto analgésico. En una modalidad, los compuestos preferidos de Fórmula I de conformidad con la presente invención, son compuestos de pregnano-diona. Como un ejemplo, la estructura química de 3 , 20-pregnano-diona, junto con numeración convencional del sistema de anillo esferoidal, se muestra en la Fórmula II abajo. Otros compuestos pregnano-diona contemplados son 11 , 20-pregnano-dionas Los compuestos abarcados por la Fórmula I y compuestos relacionados, tales como amino pregnanos C20, los cuales pueden también ser empleados en los métodos descritos en éste documento, son por ejemplo, descritos en The Merck Index (por sus siglas en inglés, Indice Merck) (13ava. Edición) y Patente Australiana No. 698,746, Patente Estadounidense No. 3,558,608, Patente . GB No. 1,317,184, Patente GB No. 1,317,185, así como también Patentes Alemanas Nos. 2,162,593 y 2,162,554. El total del tema sujeto de los documentos anteriores junto con los puntos 105627c y 9285v de Resúmenes Químicos, Vol. 77, 1972; 64113v, 64114w, 20793? de Resúmenes Químicos 5, Vol. 75, 1971; 115783f y 66672h de Resúmenes Químicos Vol. 79, 1973; y 1020345 de Resúmenes Químicos Vol. 78, 1973, será considerado incluido e importado en esto. Los documentos referidos anteriormente, proporcionan detalles de procedimientos sintéticos los cuales pueden ser adoptados en la producción de compuestos de conformidad con la Fórmula I . Otros compuestos pueden ser comercialmente disponibles de fuentes tales como Esteraloides (Newport, Rhode Island) , u originarse naturalmente. Todavía otros compuestos se pueden obtener por manipulación química, usando métodos estándares conocidos en la técnica de compuestos tales como aquellos descritos en las referencias anteriores. Un compuesto particularmente preferido de conformidad con la Fórmula I, es 21-acetoxi-3a-hidroxi-5a-pregnano-11 , 20-diona, el cual es comúnmente referido como acetato de alfadolona y está demostrado en la Fórmula III.

Otro compuesto de fórmula I contemplado por invención, es la forma desacilada de acetato de alfadolona Aún otro compuesto de fórmula I contemplado por Otros compuestos preferidos de conformidad con la invención pueden incluir, 3a-hidroxi-5a-pregnano-ll, 20-diona; 3a-hidroxi-21-propioniloxi-5a-pregnano-ll, 20-diona; 21-iso- butiriloxi-3a-hidrbxi-5a-pregnano-11,20-diona; 21- hemisucciniloxi-3a-hidroxi-5cc-pregnano-ll , 20-diona; 3a- hid o i-5ß-pregnan-20-ona; y 3a-hidroxi-5 -pregnan-20-ona; (3a-5a) -3 , 17 , 21-trihidroxi-pregnan-ll , 20-diona; (3a-5ß- 3 , 17, 21-trihidroxi-0pregnan-ll, 20-diona; 3ß17ßa, 21-trihidroxi- 5a-pregnan-ll, 20-diona; 3ß, 11ß, 21-trihidroxi-5a-pregnan- 11, 20-diona; 3ß, 17a21-trihidroxi-5a-pregnan-20-ona; 5a- pregnan-3 , 20-diona y 5ß-pregnan-3 , 20-diona. Los compuestos particularmente preferidos de la invención, tienen un grupo oxi o tio en la posición 21, por ejemplo, en donde R7 es OH, SH, OR (por ejemplo, alcanoilo OC2-4) o SR, más preferiblemente OH o OR. Otras modalidades preferidas de la invención son compuestos de fórmula I, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, los cuales son capaces de formar un metabolito glucurónido una vez administrado al paciente. Todavía otros compuestos preferidos son compuestos pregnan-diona, por ejemplo, en donde R2 o R4 es =0. En otra modalidad, R5 y R6 son hidrógeno. En otra modalidad, R7 es alcanoilo 0C2-C4. En todavía otra modalidad preferida de la invención, R7 y 2 son ambos seleccionados independientemente del grupo de OH y OR, por ejemplo R2 es OH y R7 es OH u OR. Otros compuestos preferidos son aquellos en donde R3 es ß-metilo. Compuestos particularmente preferidos de fórmula I pueden poseer, en donde sea apropiado, dos o más de las características preferidas anteriores . Con referencia a la Fórmula I, por supuesto, será bien entendido por una persona experta en la técnica, que los substituyentes no definidos específicamente, pero la presencia de los cuales es necesaria debido a la valencia extra, serán recuperados por átomos de hidrógeno. También se entenderá en la situación, en donde por ejemplo, R2 representa un radical oxo en la posición del carbono 3 , no será unido al hidrógeno en esta posición. Esto también aplica cuando R4 es oxo y R6 es metileno. El término "alquilo" usado en éste documento, denota alquilo de cadena lineal, ramificada, o monocíclica, preferiblemente que incluye de 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilos de cadena lineal, ramificada y cíclica incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo y ciclobutilo. El término "alquenilo" usado en éste documento, denota grupos formados de alquenos de cadena lineal, ramificada o cíclica, que incluyen grupos alquilo o cicloalquilo mono o poli-insaturados . Ejemplos específicos incluyen vinilo, alilo, 1-metilvinilo, butenilo e isobutenilo . El término "alcanoilo" está propuesto para denotar grupos alcanoilo de cadena lineal o ramificada (COalquilo) , tales como acetilo (COCH3) , propionilo (COCH2CH3) , butirilo (COCH2CH2CH3) e isobutirilo (COCH (C¾) 2) . En otro aspecto de la presente invención, el método para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático puede involucrar, administración concurrente o secuencial al mamífero en necesidad de tal tratamiento, de cantidades aditivamente, o más preferiblemente sinergísticamente efectivas de un compuesto de fórmula I, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, y otro compuesto analgésico tal como un opioide. De este modo, una cantidad sinergísticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) , o un derivado del mismo farmacéuticamente, cuando se administran concurrentemente o secuencialmente con un opioide, pueden restaurar la sensibilidad del opioide al dolor neuropático. El compuesto de fórmula I, o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, y el opioide, pueden ser administrados ya sea como una forma combinada, es decir, una composición única que contiene los agentes activos, o como dosificaciones discretas. Los agentes activos son temporalmente administrados de manera tal que se logra el efecto aditivo deseado o sinergístico analgésico. Como se usa en éste documento, los compuestos opioide (opioides) , incluyen cualquier compuesto el cual es un agonista parcial o completo de un receptor opioide. Los compuestos opioides son bien conocidos e incluyen compuestos que se originan naturalmente, derivados de opio tal como codeína, morfina y papavarina, así como también derivados de tales compuestos los cuales generalmente tienen similitud estructural y otros compuestos, los cuales son activos como agentes analgésicos. Ejemplos específicos de compuestos opioides contemplados por la presente invención pueden incluir: fentanilo, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, acetato enol de dihidrocodeinona, morfina, desomorfina, apomorfina, petidina, metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, dextromoramida, oximorfona, hidromorfona, dihidromorfina, noscapina, papaverina, papaveretum, alfentañilo, buprenorfina y tramadol y derivados y/o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables. La frase "derivado farmacéuticamente aceptable" , está propuesta para comunicar cualquier sal farmacéuticamente aceptable, pro-fármaco, hidrato, solvato, metabolito o cualquier compuesto el cual, después de la administración al sujeto, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) , el compuesto relacionado o un compuesto equivalente fisiológicamente activo (por ejemplo, analgésicamente) , o un metabolito activo o residuo del mismo. Un ejemplo de un derivado adecuado es un éster formado de la reacción de un grupo OH u SH (por ejemplo, C21 OH o SH) con un ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, alquilo Ci-3-C02H y H02C- (CH2) n-C02H (en donde n es 1-10, preferiblemente 1-4), y C02H-CH2fenilo. De este modo, los compuestos de fórmula I pueden estar en la forma cristalina, ya sea como los compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) . Los métodos de solvatación son generalmente conocidos dentro de la técnica. Las sales de los compuestos activos de la invención son preferiblemente farmacéuticamente aceptables, pero se apreciará que sales no farmacéuticamente aceptables también caen dentro del ámbito de la presente invención, puesto que estas son empleadas como intermediarios en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio; sales de adición acida de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como ácido clorhídrico, ortofosfórico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico, sulf mico y bromhídrico o sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como ácido acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, cítrico, láctico, múcico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metansulfónico, trihalometansulfónico, toluensulfónico, bencensulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, oléico, laúrico, pantoténico, tánico, ascórbico y valérico. El término "pro-fármaco" , es usado en éste documento en su sentido más amplio para incluir aquellos compuestos los cuales pueden ser convertidos in vivo al compuesto de interés (por ejemplo, por desdoblamiento enzimático o hidrolitico) . Ejemplos de los mismos incluyen ésteres tales como acetatos de grupos hidroxi o tio, así como también fosfatos y sulfonatos. Procesos para acilar grupos hidroxi o tio se conocen en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un grupo alcohol (grupo hidroxi) o tio, con un ácido carboxílico. Otros ejemplos de pro-fármacos adecuados se describen en Design of Prodrgus, H. Bundgaard, Elsevier, 1985. El término wmetabolito" incluye cualquier compuesto en el cual, el compuesto de fórmula I puede ser convertido in vivo una vez administrado al sujeto.

Ejemplos de tal metabolito son glucorónido, sulfato e hidroxilatos . Se entenderá que los compuestos como se describen aguí, pueden existir en una forma tautómerica a aquella demostrada, es decir como un tautómero del mismo. El término "tautómero" es usado en éste documento en su sentido más amplio, para incluir compuestos los cuales son capaces de existir en un estado de equilibrio entre dos formas isoméricas. Dichos compuestos pueden diferir en el enlace que conecta dos átomos o grupos y la posición de estos átomos o grupos en el compuesto. Un ejemplo especifico es el tautomerismo ceto-enol. Los compuestos de la invención pueden ser eléctricamente neutrales o ser policationes con aniones asociados por neutralidad eléctrica. Aniones asociados adecuados incluyen sulfato, tartrato, citrato, cloruro, nitrato, nitrito, fosfato, perclorato, halosulfonato o trihalometilsulfonato . El dolor neuropático el cual puede ser tratado por los métodos de la invención incluye, monoradiculopatías, neuralgia trigeminal , neuralgia posterpética, dolor de miembro inexistente, síndromes de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con SIDA e infección con el virus de inmunodeficiencia humana y varias neuropatías periféricas, que incluyen pero no se limitan a inducidas por fármacos y neuropatías diabéticas. Los compuestos de Fórmula I, y los farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos analgésicos (por ejemplo opiatos) los cuales pueden ser opcionalmente administrados en conjunto con éstos (referidos como los "ingredientes activos, agentes o compuesto"), pueden ser administrados por terapia por cualquier ruta adecuada. Se entenderá que los compuestos de fórmula I o sus derivados, son preferiblemente administrados vía una ruta la cual no resulta en la sedación evidente del sujeto. Las rutas adecuadas de administración pueden incluir oral, rectal, nasal, inhalación de aerosoles o particulados, tópica (que incluye bucal y sublingual) , transdérmica, vaginal, intravesicular y parentérica (que incluyen subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrasternal , intratecal, epidural e intradérmica) . Preferiblemente, la administración de un compuesto de fórmula I o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, será por una ruta la cual cuando se administra primero, presenta el compuesto al estomago del sujeto. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el compuesto de fórmula I se administra vía una ruta oral, sin embargo se apreciará que la ruta preferida variará con la condición y edad del sujeto, la naturaleza del dolor neuropático a ser tratado, su localización dentro del sujeto y el juicio del médico o veterinario.

Como se usa aquí, una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de compuesto activo el cual proporciona la actividad analgésica adecuada, cuando se administra de conformidad a un régimen de dosificación adecuado. Preferiblemente, la cantidad de un compuesto de fórmula I, o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, es una cantidad la cual proporciona la actividad analgésica deseada sin causar sedación evidente. La dosificación puede ocurrir a intervalos de minutos, horas, días, semanas o meses. Las cantidades y regímenes de dosificación adecuados pueden ser determinados por la atención del médico o veterinario. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser administrados a un sujeto a una relación de 50 hasta 2000 mg cada seis horas, tal como 50-500 mg. La dosificación del agente analgésico, tal como un opioide, puede ser determinada por la atención del médico de conformidad proporciones de dosificación en práctica. Por ejemplo, el fentarilo puede ser administrado en una cantidad de alrededor de 100 µg, mientras que la morfolina pueda ser administrada en una cantidad de 1-5 gramos . Las composiciones de la presente invención comprenden al menos , un compuesto de Fórmula I o sus derivados del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con un compuesto analgésico tal como un opioide, junto con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como portadores, adyuvantes diluyentes y/o excipientes y opcionalmente otros medicamentos . Estos incluyen todos los solventes convencionales, agentes de dispersión, filtros, portadores sólidos, agentes de revestimiento, agentes antifúngicos o antibacterianos, agentes de penetración dérmica, tensioactivos , agentes de absorción e isotónicos y matrices de liberación lenta o controlada. Las composiciones para uso en la presente invención pueden incluir otros agentes fisiológicamente activos suplementarios, por ejemplo otros agentes analgésicos . Los compuestos pueden estar presentes en la forma de un kit de componentes los cuales se adaptan para permitir la administración concurrente o secuencial de los componentes activos. Cada portador, diluyente, adyuvante y/o excipiente podrá ser farmacéuticamente "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser dañino al sujeto. Las composiciones pueden convenientemente, estar presentadas en forma de dosificación unitaria, y pueden ser preparadas por métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de traer en asociación, el ingrediente activo con el portador el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan llevando uniformemente e íntimamente en asociación el ingrediente activo con portadores líquidos, diluyentes, adyuvantes y/o excipientes o portadores sólidos finamente divididos o ambos y si después si es necesario, formar el producto . Las composiciones de la presente invención adecuadas para administración oral, pueden estar presentes como unidades discretas tales como cápsulas, saquillos o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en una fase acuosa o liquida no acuosa; o como una emulsión líquida aceite-en-agua o una emulsión agua-en-aceite . El ingrediente activo puede también estar presente como un bolo, electuario o pasta. Una tableta puede ser elaborada por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada, el ingrediente activo en forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un enlazador (por ejemplo, diluyente inerte, desintegrante preservativo (por ejemplo, glicolato almidón de sodio, povidona reticulada, carboxilmetilcelulosa de sodio reticulada) agente activo de la superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas moldeando en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente ser revestidas o marcadas y pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en éste usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en variadas proporciones para proveer el perfil de liberación deseada. Las tabletas pueden opcionalmente ser proporcionadas con un revestimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino, distintas del estómago. Composiciones adecuadas para administración parentérica incluyen, soluciones de inyección estériles isotónicas, acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos las cuales proporcionan la composición isotónica con la sangre del sujeto propuesto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden estar presentes en contenedores sellados de dosis única o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y viales, y pueden ser almacenadas en una condición seca por congelamiento (liofilizada) , que requiere únicamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones inmediatamente antes del uso. Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden ser preparadas de polvos estériles, granulos y tabletas del tipo previamente descrito. Composiciones adecuadas para administración tópica a la piel, es decir administración transdérmica, pueden comprender los compuestos activos disueltos o suspendidos en cualquier portador o base adecuada y pueden estar en la forma de lociones, geles, cremas, pastas, ungüentos y similares. Portadores adecuados pueden incluir aceite mineral, propilenglicol, ceras de polioxietileno, y alcoholes de cadena larga. Dispositivos transdérmicos , tales como parches, pueden también ser usados y pueden comprender una membrana microporosa elaborada de material adecuado tal como nitrato/acetato de celulosa, propileno y policarbonatos . Los parches pueden también contener adhesivos a la piel adecuados y materiales de respaldo. Los compuestos de fórmula I, pueden también estar presentes como implantes los cuales pueden comprender un dispositivo polimérico que porta el fármaco, en donde el polímero es biocompatible y no tóxico. Polímeros adecuados pueden incluir hidrogeles, siliconas, polietilenos y polímeros biodegradables . Los compuestos de la invención pueden ser administrados en una forma de liberación sostenida (es decir controlada) o lenta. Una preparación de liberación sostenida es una en la cual, el ingrediente activo es liberado lentamente dentro del cuerpo del sujeto una vez administrado, y mantiene la concentración de fármaco deseado durante un periodo mínimo de tiempo. La preparación de formulaciones de liberación sostenida es conocida por la persona experta. Las formas de dosificación pueden incluir formas orales, implantes y formas transdérmicas . Para administración de liberación lenta, los ingredientes activos pueden ser suspendidos como partículas de liberación lenta o dentro de liposomas . Se debe entender que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, la composición de esta invención puede incluir otros agentes convencionales en la técnica, que tienen en consideración al tipo de composición en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para administración oral pueden incluir tales agentes adicionales como enlazantes, endulzantes, espesantes, agentes saborizantes, agentes desintegrantes, agentes de revestimiento, preservativos, lubricantes y/o agentes retardantes de tiempo. Otros detalles de portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables y métodos de preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas, se proporcionan en Remmingtons Pharmaceutical Sciences 18th Edición, 1990 Marck Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA, la descripción de la cual se incluye en este documento en su totalidad por medio de referencia. Los compuestos para uso en la invención, pueden \ también estar 'presentes para uso en composiciones veterinarias . Estos pueden ser preparados por cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Ejemplos de tales composiciones incluyen aquellos adaptados para: (a) administración oral, por ejemplo dosis que incluyen soluciones o suspensiones acuosas y no acuosas, tabletas, bolos, polvos, granulados, pelotillas para mezclarse con alimentos, pastas para aplicación en la lengua; (b) administración parentérica, por ejemplo subcutánea, instramuscular o inyección intravenosa como una solución o suspensión estéril; (c) aplicación tópica, por ejemplo cremas, ungüentos, geles, lociones, etc. Compuestos particularmente preferidos de conformidad con la Fórmula 1 incluyen, acetato de alfadolona y glucurónido de alfadolona u otro pro-fármaco el cual se proporcionará un grupo 21-OH in vivo. Si otras formas de sal del agente activo de conformidad con la Fórmula I se adoptan, se prefiere adoptar ya sea, sales de sulfonato de sulfato o metano, más preferiblemente en la posición C21. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el compuesto de conformidad con la Fórmula I se administra oralmente, preferiblemente en la forma de una tableta, cápsula, pastilla o liquido. La composición administrada incluirá preferiblemente, un tensioactivo y/o mej orador de la solubilidad. Un mej orador de la solubilidad adecuado es aceite de vaciado polietoxilado soluble en agua y un ejemplo de un tensioactivo adecuado es Cremophor EL. Los rangos de dosis adecuados para alfadolona o pregnano-dionas son por ejemplo, 50 hasta 500 mg oralmente, cada seis horas. Los intervalos de- dosis adecuados para morfina son, 2.5 hasta 20 mg cada 3 a 6 horas y para oxxcodona y otros opioides, 2 a 50 mg cada 3 a 12 horas. EJEMPLOS La presente invención sera ahora adem s, descrita con referencia a los siguientes ejemplos los cuales están propuestos para propósitos de ilustración únicamente y no están pensados pata limitar la generalidad descrita aquí anteriormente . Ejemplo 1 Modelos animales de dolor neuropático - procedimiento experimental No existen modelos de dolor neuropático experimentales humanos . Existen varios modelos animales que difieren en el método de inducción del dolor y en la balanza relativa de signos y síntomas. Así, investigadores en un intento por identificar una farmacoterapia útil, usarán una pila de estos modelos . La mayoría de modelos de dolor neuropático en uso actual, portan como una característica común, alteraciones en el umbral sensorio cutáneo del miembro trasero, después de la lesión parcial de un nervio periférico (usualmente ciático) . En particular, la demostración de hiperalgesia a estímulos térmicos nocivos y alodinia a estímulos de frío y mecánicos, es usada como medidas de resultados . Dos de los modelos más comúnmente usados son, la lesión de constricción crónica (LCC) del nervio ciático7, y el modelo de ligación de nervio espinal (LNE)6. El modelo LCC consiste de ligación suelta del nervio ciático en el nivel estrecho medio con suturas intestinales7 crónicas. Una reacción inflamatoria se desarrolla en respuesta al catgut y consecuentemente, una pérdida de la mayoría de fibras A y algunas fibras C, pero algunos cuantos cuerpos celulares8. Esto está asociado con el comportamiento relacionado con el dolor espontáneo, alodinia e hiperalgesia. El modelo LNE (modelo Chung) , consiste de lesión a los nervios espinales L5 y L6, lo cual contribuye al nervio ciático5. Una vez nuevamente, esto está asociado con el desarrollo de comportamiento similar al dolor espontáneo, así como también alodinia de acción prolongada e hiperalgesia. La mayoría de modelos animales de neuropatía se han basado en una lesión del nervio periférico discreto. Sin embargo, algunos se han desarrollado a estados de enfermedad individual más cercanamente mímicos. Un ejemplo de esto es el modelo estreptozotocina de neuropatía diabética periférica9. En este modelo, las inyecciones de estreptozotocina inducen diabetes y después hiperalgesia y alodina. En las investigaciones presentes, los efectos sedativos de acetato de alfalodona y un opioide, oxicodeno, se investigaron cuando los fármacos se dan solos y también juntos. Dosis no sedativas así identificadas, se probaron para eficacia analgésica es dos modelos de dolor neuropático en rata, el modelo Cheng de ligación de la raíz del nervio L5/6 estrecho, y neuropatía diabética inducida por estreptozotocina . Se usó el acetato de alfadolona como un ejemplo de neuroesteroides analgésicos que tienen la única propiedad de propiedades analgésicas por una acción en los receptores GABAA del cordón espinal y se escogió oxicodona para tipificar el comportamiento y resultados esperados de un intervalo de fármacos opioides usados clínicamente. (i) Examinación de efectos de sedación Se dio a ratas istar macho (n = 10 por grupo de dosis) , un intervalo de dosis de acetato de alfadolona (60 hasta 200 mg/kg intraperitonealmente en Cremophor EL al 10%) u oxicodona (0.125 hasta 1.0 mg/kg intraperitonealmente en salina) sola y también oxicodona (0.5 mg/kg), al mismo tiempo como una dosis de acetato de alfadolona (10 mg/kg, ambos intraperitonealmente) . Estas ratas fueron sin afectación natural a los fármacos y también al monitor de actividad de campo libre. Después de la inyección del fármaco o combinación de fármaco, la actividad de cada rata se monitoreó por el rompimiento de una reja de intersección de haces infrarrojos en una caja obscura. El tiempo de retracción calculado para el número de rompimientos de haces, se contó por 30 minutos. Las diez observaciones replicadas para cada dosis del fármaco se combinaron y trazaron medias +/- SEM, en curvas de respuesta de dosis junto con controles salinos . Los resultados para los tiempos de retracción en los experimentos usando el monitor de actividad de campo abierto, son mostrados abajo para acetato de alfadolona y oxicodona dados solos, comparados con controles de salina (figuras 1 y 2) y para oxicodona 0.5 mg/kg dado solo y con acetato de alfadolona 10 mg/kg (figura 3) . Las dosis de acetato de alfadolona menores de 100 mg/kg y oxicodona de menos de 1.0 mg/kg, no incrementan los tiempos de retracción comparados con controles salinos. Las dosis inferiores de cada fármaco (acetato de alfadolona 60 mg/kg; oxicodona 0.25 y 0.125 mg/kg), actualmente diminuyen los tiempos de retracción, comparados con controles salinos. Además, la adición de 10 mg/kg de acetato de alfadolona a 0.5 mg/kg de oxicodona, no causa algún incremento en la sedación valorada por el tiempo de retracción en el monitor de actividad de campo abierto. De este modo, cualquier actividad anti-nociceptiva observada en modelos de dolor neuropático que estas dosis o disminución de cada fármaco dado solo o en combinación podrían exhibir, no podrá ser explicada por la ocurrencia de sedación. (ii) Modelo Chung de dolor neuropático Se prepararon ratas con ligaciones de raíz de nervio estrecho, de conformidad con el método descrito por im y Chung6. Los umbrales de retiro de pata se midieron antes y después de las inyecciones intraperitoneales de alfadolona (20 y 40 mg/kg; n=10 por grupo) . Esto se logró usando un aparato Randall Sellito en el cual, un incremento en peso se aplicó a la pata neuropática. El umbral de retiro de pata fue la altura a la cual la rata retrae su pata del aparato. Este es un modelo de dolor neuropático en el cual, la alodinia es inducida en una pata trasera de la rata por ligaduras estrechas colocadas en la raicilla dorsal lumbar ipsilateral . Los resultados en este modelo para grupos de 10 ratas que recibieron acetato de aldafolona intraperitonealmente, se muestran en la figura 4. Se puede observar que la ligación del nervio reduce el umbral de retiro de un estímulo mecánico a partir de niveles de estímulos nociceptivos normales pre-op., a niveles que son normalmente no nociceptivos al tiempo 0 cuando se administra alfadolona. (ili) Modelo de dolor neuropático diabético Se inyectaron intraperitonealmente setenta ratas con estreptozotocina (STF) (150 mg/kg de dosis total) (Aspire Vicíense), disuelta en cloruro de sodio (0.9%) . La dosis de 150 mg se dio en dos inyecciones de 75 mg/kg en días consecutivos . Se inyectó un grupo adicional de animales con salina, para actuar como un vehículo de control (n=10) . Se confirmó la diabetes una semana después de la inyección con STZ, por medición de los niveles de glucosa en la sangre de la vena de la cola, con tiras de prueba Ames Glucofilm y un colorímetro de reflectancia (Ames Glucometer 3 , Bayer Diagnostics) . Solamente los animales con niveles finales de glucosa en la sangre de j>15 mM se juzgaron por ser diabéticos. Las ratas se sometieron a prueba nuevamente para determinar hiperglicemia inmediatamente después de cada sesión de pruebas nociceptivas . Se valoró la hiperalgesia usando la prueba de presión de pata, previamente descrita por Randall y Selitto (Randall L.O., Selitto, J.J. 1957 A Method fox Measure ent of Analgesic Activity in Inflamed Tissue Archiv. Int. Pharmacodynamie : 111; 409) . Los resultados replicados en cada grupo se combinaron para calcular medias +/- SEM que se trazaron como histogramas. Las pruebas tomaron lugar 5 semanas después de la primera inyección de STZ. Animales que tienen umbrales nociceptivos de presión de pata por debajo de 30 g (60% del valor en ratas normales de peso igualado) , se juzgaron por haber desarrollado dolor de hiperalgesia/neuropático y de este modo, se usaron en experimentos adicionales. Esto fue 81% de todas las ratas tratadas con STZ. Los efectos anti-nociceptivos de acetato de alfadolona (6 mg/kg ip) y oxicodona (250 µg/kg) , cada uno dado solo y en combinación a grupos de ratas neuropáticas diabéticas y normales de peso igualado (n=10 por grupo) , se valoraron con corriente eléctrica nociva (ECT) , latencia de golpe de rabo (TFL) y presión de pata. Los efectos anti-nociceptivos valorados con corriente eléctrica nociva (ECT) , latencia de golpe de rabo (TFL) y presión de pata de acetato de alfadolona (6 mg/kg ip) y oxicodona (250 g/kg) , cada uno dado solo o en combinación con grupos de ratas neuropáticas diabéticas y normales de peso igualado, se muestran en la figura 5 (A, B y C respectivamente) . Se puede ver que el dolor neuropático diabético es mínimamente responsable de la acción anti-nociceptiva del opioide o acetato de alfadolona cuando el fármaco es ya sea, usado solo. Sin embargo, la combinación de ambos fármacos conduce a la anti-nocicepción igual en magnitud que la obtenida en ratas normales con el opioide. Las dosis del neuroesteroide y opioide usados solos o en combinación, fueron también por debajo de aquellas que causan sedación como se valora por el monitor de actividad de campo abierto. De manera importante, el efecto anti-nociceptivo muestra que cuando el opioide y acetato de alfadolona se administran juntos, fue mayor que el esperado de la adición de sus efectos individuales . Ejemplo 2 Modelo para Dolor Neuropátlco Courteix y colaboradores, han desarrollado un modelo que induce diabetes para dolor neuropático. Encontraron que la inducción de diabetes melitus independiente de la insulina experimental en ratas, causa alodinia e hiperalgesia10. Ellos siguieron mostrando que la morfina intravenosa induce un efecto anti-nociceptivo dependiente de la dosis a dosis dos veces tan altas como aquellas en ratas normales usando la prueba mecánica de presión de pata nociceptiva10. De este modo, el modelo diabético reproduce la experiencia de dolor neuropático diabético en humanos; es resistente al opioide. Los experimentos reportados aquí usan este modelo para valorar la eficacia relativa de acetato de alfadolona y tres opioides, fentanilo, morfina y oxicodona, dados solos y en combinaciones causando anti-nocicepción valorada con presión de pata medida usando el método Randall Sellito. MÉTODOS: Se usaron ratas Wistar macho (peso 65-80g) , para estos experimentos. Los animales se alojaron 5 por jaula bajo condiciones estándares de laboratorio. Se proporcionó alimento y agua a albedrío. (i) Inducción de diabetes/hiperalgesia Se inyectaron ratas intraperitonealmente (IP) , con estreptozotocina (STZ) (150 mg/kg de dosis total) (Sapp ire Bioscience) , disuelta en cloruro de sodio (0.9%) . La dosis de 150 mg se dio en dos inyecciones de 75 mg/kg en días consecutivos . Se confirmó la diabetes una semana después de la inyección con STZ por medición de los niveles de glucosa en la sangre de la vena de la cola, con tiras de prueba Ames Glucofilm y un colorímetro de reflectancia (Ames Glucometer 3, Bayer Diagnostics) . Solamente los animales con niveles finales de glucosa en la sangre de >15 mM se juzgaron por ser diabéticos. Las ratas se sometieron a prueba nuevamente para determinar hiperglicemia una vez por semana, para confirmar que continúan las lecturas altas de glucosa en la sangre. Se valoró la hiperalgesia usando la prueba de presión de pata, previamente descrita por Randall y Selitto11. La prueba tomó lugar 5 semanas después de la primera inyección de STZ. Animales que tienen umbrales nociceptivos de presión de pata por debajo de 30 g (60% del valor en ratas normales de peso igualado) , se juzgaron por haber desarrollado dolor de hiperalgesia/neuropático y de este modo, se usaron en experimentos adicionales. Esto fue del 25% de todas las ratas tratadas con STZ en esta serie de experimentos . (xi) Pruebas nociceptívas Después de la documentación exitosa del desarrollo de hiperalgesia en animales diabéticos por la prueba de presión de pata, se llevaron a cabo paradigmas de pruebas nociceptivas más extensivas, en animales neuropáticos diabéticos y controles de peso igualado; las ratas de control fueron jóvenes de 1-2 semanas. La presión de pata (PP) se midió por el método descrito por andall y Selitto11, usando un Algesímetro Ugo-3asile (Apelex; sonda 1 mm; peso 10 g; se aplicó presión incrementada en la pata trasera izquierda, hasta que se provocó la vocalización. Se usó el siguiente protocolo en cada experimento en grupos de ratas (n= 4-8) , con neuropatía diabética y controles normales de peso igualado: t · umbrales de retiro de pata medidos cada 5 minutos por minutos para dar las lecturas a, b y c • inyección intraperitoneal de fármaco o combinación de fármaco . • umbrales de retiro de pata medidos cada 5 minutos por unos 35 minutos adiciones para dar las lecturas d, e, f, g, h, i y j · Los umbrales iniciadores a, b y c, variaron entre ratas individuales. De este modo, para obtener resultados significantes en las respuestas a los fármacos intraperitoneales , se estandarizaron de conformidad con la ecuación siguiente en ratas neuropáticas . % de efecto máximo = (media de h, i, j) - (media de a, br c) X 100 (X) - (media de a, b, c) y estandarizados de conformidad con la siguiente ecuación en controles normales de peso igualado incremento de umbral como relación (media de h, i, j)- (media de a, b, c) = + de nivel iniciador (X) en la cual, X representa la media de todos los umbrales de presión de pata de profármacos en ratas normales de peso igualado. En ratas normales de peso igualado, una respuesta asi calculada de 2.0 podría indicar que el tratamiento del fármaco dobla el umbral nociceptivo para la presión de pata. En ratas neuropáticas diabéticas, una respuesta del 100% así calculada, significa que el fármaco o combinación del fármaco, eleva el umbral de retiro de pata al umbral encontrado en ratas normales; la alodinia e hiperalgesia fue totalmente invertida. Resultados para experimentos replicados con un fármaco particular o combinación de fármaco en cada dosis, se combinaron y expresaron como medias y SEM. Los experimentos se realizaron en una forma blindada, es decir, la persona que realizó las mediciones de los umbrales de presión de pata fue inadvertida de las dosis de fármacos dados . Las curvas de respuesta de dosis se construyeron para cada uno de los opioides dado solo en ratas normales de control de peso igualado y también para cada uno de los opiopides dado solo y en combinación con 1.0 mg/kg de acetato de alfadolona intraperitoneal en ratas con neuropatía diabética. Además, las curvas de respuesta de dosis se construyeron para acetato de alfadolona dado solo en ratas normales de control de peso igualado, así como también en ratas con neuropatía diabética. (ííi) Resultados Las Figuras 6A, 7A y 8A, muestran las curvas de respuesta de dosis para cada uno de los 3 opioides en ratas normales y ratas neuropáticas diabéticas. En todos los casos las dosis de opioides que causan antinocicepción significante en ratas normales de peso igualado, causan poco o ninguna inversión de alodinia e hiperalgesia en ratas con neuropatía diabética . El acetato de alfadolona, por otra parte, como puede ser visto en la Figura 9, causa efectos anti-nociceptivos relacionados con la dosis, en ratas con neuropatía diabética con la misma potencia como para respuestas anti-nociceptivas en ratas normales de peso igualado. Las dos curvas de respuesta de dosis se traslapan entre sí. La dosis máxima de acetato de alfadolona usada en estos estudios (10 mg/kg) , invirtió 80% de la alodinia e hiperalgesia a presión de pata en ratas neuropáticas diabéticas . Cuando 1.0 mg/kg de acetato de alfadolona, el cual es inefectivo causando anti-nocicepción cuando se da solo, es coadministrado con cada uno de los opioides en ratas neuropáticas diabéticas, ocurre la anti-nocicepción significante (Figuras 6B, 7B, y 8B) . Las dosis de opioides que fueron inefectivas cuando se dan solas, completamente invierten la alodinia e hiperalgesia a presión de pata en ratas neuropáticas diabéticas. Se debe entender que la presente invención se ha descrito por medio del ejemplo solamente y que las modificaciones y/o alteraciones a esta, las cuales podrían ser aparentes a un experto en la técnica, basadas en la descripción de este documento, están también consideradas por caer dentro del ámbito y espíritu de la invención. REFERENCIAS 1 Merskey H, Bogduk N. Classification of Chronic Pain, 2nd edn. Seattle: IASP Press, 1994; 394 2 Woolf CJ y Mannion J. Pain: neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms and management. Lancet 1999; 353: 1959-64 3 McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. ? systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996; 68: 217-27 4 Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of p armacological treatments of neuropat ic pan: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 398-400 5 Rowbotham MC. Kalso E, McQuay HJ, Wiesenfeld-Hallin Z, eds. The debate over opioids and neuropathic pain. Opioid Sensitivity of Chronic Non-cancer Pain. Seattle: IASP Press, 1999; 18: 307-17 6 Kim SH, Chung JM. An experimental raodel for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50: 355-63 7 Bennett GJ, Xie YK. A paripherial mononeuro athy in rat that disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107 8 Tandrup T, Woolf CJ, Coggeshall RE. Delayed loss of small dorsal root ganglion cells after transaction of the rat sciatic nerve, J. Comp Neurol 2000; 422: 172-80 9 Malcangio M, Tomlinson DR. A pharmacologic analysis of mechanical hyperalgesia in streptozotocin/diabetic rats. Pain 1998; 76: 151-7 10 Courteix, C. , Eschalier, A., y Lavarenne, J., Streptozocin-induced diabetic rates : behavioural evidence for a model of chronic pain, Pain, 1993, 63, 81-88. 11 Randell, L.O., y Selitto, J. J. , A method for measurement of analgesic activity of inflamed tissue, Archiv, Inst.

Pharmacdynamie, 1957, 111, 409. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (48)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en donde Ra es H, OH, alquilo Ca-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo
3. C2-C4, o -0R; R2 es H, OH, OR o =0; R3 es H, OH o alquilo Ci-C4; R4 es H, OH, =0, alquilo Ca-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, O -OR; R5 es H, OH, alquilo Ca-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o OR; Rs es H, OH, =C¾ o alquilo Ci-C4; R7 es H, OH, halógeno, alquilo Ca-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, SH, SR o -OR; y R es alquilo Ca-C / alguenilo C2-C2 o alcanoilo C2-C4; o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es OH, SH, OR o SR. 3. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ¾ es H, OH o metilo; R2 es OH; R3 es H o metilo; R es H, OH u =0; R5 es H, OH o metilo; Rs es H o metilo; R7 es OH, 0C0CH3, SH, SC0CH3, Cl , Br o F. 4. Método de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque Rx es H, R2 es OH en conformación alfa,
4. R3 es metilo y R7 es OH o OR.
5. 5. Método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque R3 es metilo en la conformación alfa.
6. 6. Método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 o R4 es = 0.
7. 7. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R7 son seleccionados independientemente de OH y R.
8. 8. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula I es acetato de alfadolona.
9. 9. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula I es administrado oralmente.
10. 10. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula I es administrado intravenosamente, intramuscularmente', intraperitonealmente, intragástricamente, intestinalmente, transdérmicamente o intratecalmente .
11. 11. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dolor neurop tico se selecciona del grupo que consiste de monoradiculopatías , neuralgia trigeminal, neuralgia posterpética, dolor de miembro inexistente, síndromes de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con SIDA o infección con el virus de inmunodeficiencia humana y neuropatía diabética e inducida por fármaco.
12. 12. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es administrado hasta una dosis máxima de alrededor de 2 gramos/70 kg cada 6 horas.
13. 13. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mamífero es un humano.
14. 14. Método para inducir analgesia sin sedación evidente, en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en donde Ri es H, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4/ alcanoilo C2-C4, o -OR; R2 es H, OH, OR o =0; R3 es H, OH o alquilo Cx-C4; R4 es H, OH, =0, alquilo Ca-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2~C4, o -OR; R5 es H, OH, alquilo C -C1f alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o OR; R6 es H, OH, =CH2 o alquilo C1-C4; R7 es H, OH, halógeno, alquilo Cx-C1f alquenilo C2-C4, alcanoilo' C2-C4, SH, SR o -OR; y R es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C2 o alcanoilo C2-C4; o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. 15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R7 es OH, SH, OR o SR.
16. 16. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Rx es H, OH o metilo; R2 es OH; R3 es H o metilo; R4 es H, OH u =0; R5 es H, OH o metilo; R6 es H o metilo; R7 es OH, 0C0CH3, SH, SCOCH3, Cl, Br o F.
17. 17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Rx es H, R2 es OH en conformación alfa, R3 es metilo y R7 es OH o OR.
18. 18. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es metilo en la conformación alfa o beta.
19. 19. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 o R4 es = O.
20. 20. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 y R7 son seleccionados independientemen e de OH y R.
21. 21. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula I es acetato de alfadolona.
22. 22. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula I es administrado oralmente.
23. 23. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula I es administrado intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, intragástricamente, intestinalmente, transdérmicamente o intratecalmente .
24. 24. Método de conformidad con la reivindicación 14 , caracterizado porgue el dolor neuropático se selecciona del grupo que consiste de monoradiculopatías, neuralgia trigeminal, neuralgia posterpética, dolor de miembro inexistente, síndromes de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con SIDA o infección con el virus de inmunodeficiencia humana y neuropatía diabética e inducida por fármaco.
25. 25. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es administrado hasta una dosis máxima de alrededor de 2 gramos/70 kg cada 6 horas .
26. 26. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el mamífero es un humano.
27. 27. Método para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar concurrentemente o secuencialmente al mamífero, cantidades efectivas de un compuesto analgésico y un compuesto de fórmula I o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable . en donde Ri es H, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o -OR; R2 es H, OH, OR o =0; R3 es H, OH o alquilo Ci-C ; R4 es H, OH, =0, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o -OR; R5 es H, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, O OR; s R6 es H, OH, =CH2 o alquilo QL-C ; R7 es H, OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4/ alcanoilo C2-C4, SH, SR o -OR; y R es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C2 o alcanoilo C2-C ; o derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables.
28. 28. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R7 es OH, SH, OR o SR.
29. 29. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Ri es H, OH o metilo ,- R2 es OH; R3 es H o metilo; R4 es H, OH o; R5 es H, OH o metilo; R6 es H o metilo; R7 es OH, OCOCH3, SH, SC0CH3, Cl, Br o F.
30. 30. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Rx es H, R2 es OH en conformación alfa, R3 es metilo y R7 es OH o OR.
31. 31. Método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R3 es metilo en la conformación alfa o beta.
32. 32. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R2 o R4 es = 0.
33. 33. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R2 y R7 son seleccionados independientemente de OH y R.
34. 34. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula I es acetato de alfadolona.
35. 35. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto analgésico es un opioide.
36. 36. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el opioide se selecciona de uno o más de fenta ilo, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, acetato enol de dihidrocodeinona, morfina, desomorfina, apomorfina, petidina, metadona, dextropropoxifeno, pentazocina, dextromor mida, oximorfona, hidromorfona, dihidromorfina, noscapina, papaverina, papaveretum, alfentañilo, buprenorfina y tramadol y derivados, sales, pro-fármacos y/o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.
37. 37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el opioide es morfina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
38. 38. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el opioide es oxicodona o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
39. 39. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el opioide es fentanilo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
40. 40. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque al menos, uno de los compuestos es administrado oralmente.
41. 41. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque al menos, uno de los compuestos se administra intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, intragástricamente, intestinalmente, transdérmicamente o intratecalmente .
42. 42. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el dolor neuropático se selecciona del grupo que consiste de monoradiculopatias, neuralgia trigeminal, neuralgia posterpética, dolor de miembro inexistente, síndromes de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado con SIDA o infección con el virus de inmunodeficiencia humana y neuropatía diabética e inducida por fármaco .
43. 43. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porgue el mamífero es un humano.
44. 44. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula I, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, es administrado hasta una dosis máxima de alrededor de 2 gramos/70 kg cada 6 horas.
45. 45. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque no resulta en sedación evidente.
46. 46. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto de fórmula I, o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable y el opioide, se administran en una cantidad sinergísticamente efectiva.
47. 47. Un kit para inducir analgesia en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, caracterizado porque comprende un compuesto analgésico y un compuesto de fórmula I en donde Ra es H, OH, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C , o -OR; R2 es H, OH, OR o =0; R3 es H, OH o alquilo CT_-C4; R4 es H, OH, =0, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo R5 es H, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o OR; R6 es H, OH, =C¾ o alquilo C -C4; R7 es H, OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4/ SH, SR o -OR; y R es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C2 o alcanoilo C -C4; o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.
48. 48. Una composición para inducir analgesia, sin sedación evidente en respuesta a dolor neuropático en un mamífero, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I en donde i es H, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C1t alcanoilo C2-C4/ o -OR; R2 es H, OH, OR o =0; R3 es H, OH o alquilo C1-C4; R4 es H, OH, =0, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alcanoilo C2-C4, o -OR; R5 es H, OH, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C , alcanoilo C2-C4/ o OR; R6 es H, OH, =CH2 o alquilo Ci-C4; R7 es H, OH, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 alcanoilo C2-C4, SH, SR o -0R; y R es alquilo Ca-C4, alquenilo C2-C2 o alcanoilo C2-C ; o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable junto con al menos, un aditivo farmacéuticamente aceptable.