MXPA02000316A

MXPA02000316A - Derivados de benzofurano.

Info

Publication number: MXPA02000316A
Application number: MXPA02000316A
Authority: MX
Inventors: Henning Boettcher
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-07-10
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2002-07-30
Also published as: AR024671A1; RU2278862C2; MY122667A; TR200200017T2; ZA200201085B; WO2001004112A3; NO20020095D0; JP4908706B2; ES2226884T3; EP1194426B1; BR0012329A; AU6266500A; JP2003504364A; NO20020095L; CA2378603C; CN1178934C; HUP0201903A3; SI1194426T1; EP1194426A2; NO328209B1

Abstract

Los derivados del benzofurano de formula I (ver formula) y sus sales. en donde R y R' tienen los significados indicados en la reivindicacion 1 son adecuados para ser empleados como compuestos intermedios en la sintesis de medicamentos.

Description

DERIVADOS DE BENZOFURANO Descripción de la Invención El invento se refiere a los derivados del benzofurano de fórmula I en donde R representa l-piperazinilo, 4-R1-piperazinilo o L, R' representa 2-R2 -5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, N, N-di (terbutiloxicarbonil) aminocarbonilo, -CH=C(R5R6), benzofuran-2-il-C=C-, -C(Hal)3, -CO-C(Hal)3, 1, -dihidrobenzo[d] (1, 2] oxazin-3- ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin 2-iIcarbonilo, L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado en un grupo reactivo, R1, R4 representan, cada cual independientemente, H, bencilo u otro grupo protector de amino, R2, R3 - representan, cada cual independientemente, REF.: 134573 H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R5, R6 representan, cada cual independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I , y a las sales de estos compuestos. En las patentes alemanas N° 43 33 254 y 195 14 567 se describen compuestos similares. El objetivo del invento era encontrar nuevos compuestos que puedan ser utilizados, en particular, como productos intermedios en la sintesis de medicamentos, pero que también puedan ser empleados directamente para la producción de medicamentos . Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales constituyen productos intermedios importantes para la producción de medicamentos y tienen, al mismo tiempo, propiedades farmacológicas. Asi, estos compuestos ejercen, por ejemplo, efectos sobre el sistema nervioso central. El invento se refiere a los derivados del benzofurano de fórmula I y a sus sales. Los radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6, R, R', L, Q y Q" que se indican en este texto tienen los significados indicados en las fórmulas I a V, salvo indicación contraria.

En las fórmulas indicadas anteriormente, A tiene 1 a 4, preferentemente 1, 2 6 3 átomos de carbono. A representa preferentemente metilo o etilo, luego propilo o isopropilo, y también adicionalmente butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo. El radical Ph representa fenilo. En los compuestos de fórmulas I, II, V, VI y VII, L, Q y Q' representan preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo tal como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de C (preferentemente un grupo metilsulfoniloxi) o un grupo alrilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de C (preferentemente un grupo tenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi) . La expresión "grupo protector de amino" es ampliamente conocida y se refiere a los grupos que son apropiados para proteger (bloquear) a un grupo amino de las reacciones químicas, pero que se pueden escindir fácilmente después de haber llevado a cabo la reacción química deseada en otro sitio de la molécula. Ejemplos típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos o sustituidos de acilo, arilo, aralcoximetilo o de aralquilo. Dado que los grupos protectores de amino se escinden después de transcurrida la reacción deseada (o la secuencia de reacciones) , el tipo y el tamaño de los mismos no es un punto critico; sin embargo se prefieren aquellos grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. En el contexto del procedimiento del presente invento, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo que derivan de ácidos carboxilicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos tales como, en particular, los grupos de alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y principalmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son las grupos de alcanoilo tales como el acetilo, propionilo y butirilo; los de aralcanoilo tales como el fenilacetilo, los de aroilo tales como el benzoilo o toluilo; los de ariloxialcanoilo tales como el fenoxiacetilo; los de alcoxicarbonilo tales como el metoxicarboniio, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo (BOC) , 2-yodoetoxicarbonilo; los de aralquiloxicarbonilo tales como el carbobenzoxicarbonilo (CBZ o también Z), 4-metoxibenci-loxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC) ; los de ariisulfonilo tales como el Mtr (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil fenilsulfonilo) . Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, y también el CBZ o FMOC. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por lo tanto, presentar diferentes formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas formas.

El invento también se refiere a un procedimiento para preparar derivados del benzofurano de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, procedimiento caracterizado porque a) para preparar compuestos de fórmula I, en la cual R representa Cl, Br, I, l-piperazinilo o 4-R1-piperazinilo, y R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, 1, -dihidrobenzo- [d] [1, 2] -oxazin-3-ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde R representa Cl, Br, I, l-piperazinilo o 4-R1-piperazinilo, y Q representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado en un grupo reactivo, y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III R' -H III, en donde R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-i-ilo, 4-R4-pipera- zin-1-ilo, 1, -dihidrobenzo[d] [1, 2] -oxazin-3- ilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilo, y R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) para preparar compuestos de fórmula I, en la cual R representa Cl, Br, I, l-piperazinilo o 4-R' -piperazinilo, y R' representa -CH=C (R5R6) , benzofuran-2-il-C=C-, -C (Hal) 3 o -CO-C(Hal)3, y R1, R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, i) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde R representa Cl, Br, I, l-piperazinilo o 4-R1-piperazinilo, con un compuesto de fórmula V Q-CH2-CO-Rf V, en donde R' representa -CH=C (R5R6) , benzofuran-2-il-C=C-/ -C(Hal)3 o -CO-C(Hal)3, y Q' representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente transformado en un grupo reactivo y R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o ii) se cicla un compuesto de fórmula Va en donde R u R' tienen los significados indicados en i) , c) por introducción de un grupo protector de amino se transforma un compuesto de fórmula I en donde R es un radical l-piperazinilo, en otro compuesto de fórmula I, en donde R es el radical 4-R1-piperazinilo, siendo R1 un grupo protector de amino, o d) se transforma un compuesto de fórmula I, en donde R representa un grupo 4-R1-piperazinilo, siendo R1 bencilo u otro grupo protector de amino, en un compuesto de fórmula I en donde R1 es l-piperazinilo por remoción del grupo bencilo o del grupo protector de amino, o e) en un compuesto de fórmula I se transforma un radical R en otro radical R, ya sea, por ejemplo, i) reemplazando un átomo de Br por OH, ii) esterificando un grupo OH o iii) reemplazando un átomo de Br por un grupo 4-R1- piperazinilo, en el cual R1 representa bencilo o un grupo protector de amino, y/o se transforma un base de fórmula I en una de sus sales tratamiento con un ácido. Por lo general, los compuestos de fórmula I y los materiales de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos estándar cono los de Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se describen detalladamente en este texto. Si se desea, los materiales de partida también se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reaccionar inmediatamente a continuación para formar los compuestos de fórmula I . En los compuestos de fórmula II, el radical Q representa preferentemente Cl o Br; sin embargo, también puede representar I, OH o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo tal como un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de o (preferentemente un grupo metilsulfoniloxi) o un grupo arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de C (preferentemente un grupo fenilsulfoniloxi o P-tolilsulfoniloxi, 1- ó 2-naftalenosulfoniloxi) . En los compuestos de fórmula II, el radical R representa preferentemente Br o 4-bencil-piperazinilo. Algunos compuestos de fórmula II son conocidos; los compuestos desconocidos pueden ser preparados fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos.

La reacción de los compuestos de fórmula II con los compuestos de fórmula III transcurre conforme a métodos tales como los conocidos de la literatura para la alquilación de aminas. En ausencia de un disolvente, los componentes pueden ser fundidos entre si, de ser conveniente en un tubo sellado o en un autoclave. Sin embargo, también es posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte. Entre los disolventes inertes adecuados se pueden nombrar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno a xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terbutanol; los éteres tales como el dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicol monometil éter (metilglicol) o el etilenglicol monoetil éter (etilglicol) , etilenglicol dimetil éter (diglime); las cetonas tales como la acetona o la butanona, las amidas tales como la acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; los nitrilos tales como el acetonitrilo, los sulfóxidos tales como el dimetiisulfóxido (DMSO) ; el sulfuro de carbono; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o nitrobenceno; los esteres tales como el acetato de etilo, y eventualmente también las mezclas de los disolventes mencionados entre si o las mezclas con agua. A veces conviene agregar un agente capturador del ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, u otra sal de un ácido débil y un metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente una sal de potasio, sodio o calcio, o bien agregar una base orgánica tal como la trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinoleina o un exceso del componente de amina. Los tiempos de reacción pueden ser de algunos minutos y hasta de 14 dias, dependiendo de las condiciones empleadas, y las temperaturas de reacción se encuentran comprendidas entre 0 y 150°C, generalmente entre 20 y 130°C. En los compuestos de fórmula V, el radical Q' representa preferentemente Cl o Br; sin embargo, también puede representar I, OH o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo tal como un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de C (preferentemente un grupo metilsulfoniloxi) o un grupo arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de C (preferentemente un grupo fenilsulfoniloxi o P-tolilsulfoniloxi, 1- ó 2-naftalenosulfoniloxi) . En los compuestos de fórmula IV, el radical R representa preferentemente Br o 4-bencilpiperazinilo.

La reacción de los compuestos de fórmula IV con los compuestos de fórmula V transcurre conforme a métodos tales como los conocidos de la literatura para la alquilación de fenoles. Algunos compuestos de fórmula IV son conocidos; los compuestos desconocidos pueden ser preparados fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos. La ciclación se lleva a cabo conforme a métodos generalmente conocidos. La remoción de un grupo protector de amino a partir de un compuesto de fórmula I se lleva a cabo - según el grupo protector empleado - por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con ácido trifluoroacético (TFA) o perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o sulfúrico, con ácidos carboxilicos orgánicos fuerces tales como el ácido tricloroacético, o con los ácidos sulfónicos tales como el bencenosulfónico o el p-toluenosulfónico. Es posible llevar a cabo la reacción en un disolvente inerte adicional, pero la presencia del mismo no es indispensable en todos los casos. En calidad de disolventes inertes adecuados se pueden emplear preferentemente los disolventes orgánicos como, por ejemplo, los ácidos carboxilicos tales como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tales como la dimetilformamida, los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, también los alcoholes tales como el metanol, etanol o isopropanol, y el agua. También se pueden emplear las mezclas de estos disolventes. El ácido trifluoroacético se emplea preferentemente en exceso y sin el agregado adicional de otro disolvente; el ácido perclórico se emplea en forma de una mezcla compuesta por ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción se encuentran comprendidas convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C, preferentemente entre 15 y 30°C. El grupo BOC ser escindido preferentemente con, por ejemplo, TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3N a 5N en dioxano, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C.

Los grupos protectores que se separan por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden ser escindidos, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble tal como el paladio, convenientemente sobre un soporte como el carbón) . Los disolventes adecuados son los mismos que se han mencionado anteriormente, en particular, por ejemplo, los alcoholes tales como el metanol o el etanol o las amidas tales como la DMF. Por lo general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C y presiones comprendidas entre 1 y 10 bares. Los compuestos de fórmula I, en las cuales R' representa N,N-di (terbutiloxicarbonil) aminocarbonilo, se preparan preferentemente por reacción de un compuesto de aminocarbonilo desprotegido, en el cual R representa 4-R1-piperazinilo o L, L tiene el significado indicado en la reivindicación 1, Y R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, con (BOC)20 en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF en dioxano, y en presencia de una base tal como, por ejemplo dietilamina, y preferentemente de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina. Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol, y por evaporación subsiguiente. Para esta reacción son particularmente apropiados los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhidrico, los ácidos fosfóricos tales como el ortofosfórico, el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxilicos, sulfónicos o sulfúricos monobásicos o poli-básicos alifánicos, aliciclicos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succinico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotinico, isonicoti-nico, metanosulfónico o etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenomonosulfónico, naftalenodisul-fónico y laurilsulfúrico. Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleadas para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I . Por el contrario, los compuestos de fórmula I pueden ser transformados con bases (por ejemplo, el hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en sus sales metálicas correspondientes, en particular en sus sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en sus respectivas sales de amonio . El invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula i como productos intermedios para la síntesis de medicamentos. Los medicamentos correspondientes se describen, por ejemplo, en la patente alemana N° 4333254. En particular, el invento se refiere al empleo de los compuestos de fórmula I como productos intermedios para la sintesis de medicamentos que ejercen su efecto sobre el sistema nervioso central, entre los cuales la 1- [4- (5-ciano-indol-3-il) butil] -4- (2-carbamoilbenzofuran-5-il) piperazina y sus sales son particularmente preferidos. Por consiguiente, el invento se refiere, en particular, al empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en donde R representa Cl, Br, I o 4-R1-piperazinilo, R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, 1, 4-dihidrobenzo [d] [1, 2] oxazin-3-ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, R4 representa H, bencilo u otro grupo protector de amino R,R3 representan, cada cual independientemente, H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, en la síntesis de 1- [4- (5-cianoindol-3-il) butil] -4- (2-carbamoilbenzofuran-5-il) piperazin y sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar el 3-R-6-hidroxibenzaldehido, en donde R representa Cl, Br o I, con un compuesto de fórmula VI X-CH2-CO-Q VI en donde X representa Cl, Br, 1 o un grupo OH libre o funcionalmente modificado, Q representa OH o OR' ' y R' ' representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, para obtener un compuesto de fórmula VII en donde R representa Cl, Br o I y Q tiene los significados indicados, porque en el compuesto, asi obtenido, se transforma Q en Cl, Br, I o un grupo OH funcionalmente modificado, porque el compuesto, asi obtenido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III R' -H III en donde R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, 1, -dihidrobenzo [d] [l,2]oxazin-3-ilcarbonilo, o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, y R2, R3 y R4 tienen los significados indicados, para obtener un compuesto de fórmula I en donde R representa Cl, Br o I, R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, 1, 4-dihidrobenzo [d] [1, 2] oxazin-3-ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, R4 representa H, bencilo u otro grupa protector de amino, R2, R3 representan, cada cual independientemente, H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, porque en el compuesto de fórmula I, asi obtenido, se transforma el radical R en otro radical R por reacción, bajo catálisis de un metal de transición, con un compuesto de fórmula VIII 4 -R^piperazina VTII , en donde R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, para obtener un compuesto de fórmula I en donde R representa 4-R1-piperazinilo, R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo; 1, 4-dihidrobenzo [d] [1, 2]oxazin-3-ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, R4 representa H, bencilo u otro grupo protector de amino, R2, R3 representan, cada cual independientemente, H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, porque el compuesto de fórmula I, asi obtenido, i) se transforma primero por hidrólisis básica en un compuesto de fórmula IX y/o en su sal de adición de ácido en donde R representa 4-R1-piperazinilo y R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, y luego empleando amoniaco se transforma en µn compuesto de fórmula X en donde R representa 4-R1-piperazinilo y R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, O ii) se transforma directamente en un compuesto de fórmula X empleando amoniaco en donde R representa 4-R1-piperazinilo y R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, porque el compuesto de fórmula X, asi obtenido, se transforma en la 5- (1-piperazinil) benzofuran-2-carboxamida o una sal de adición de ácido por remoción del grupo protector de amino R1, y porque la 5- (1-piperazinil) benzofuran-2-carboxamida se hace reaccionar con 3- (4-clorobutil) -5-cianoindol para obtener la 1- [4- (5-cianoindol-3-il)butil]-4- (2-carbamoilbenzofuran-5-il) piperazina y opcionalmente se transforma en su sal de adición de ácido. El 3- (4-clorobutil) -5-cianoindol se describe en la patente alemana N° 4101686; y la 1- [4- (5-cianoindol-3- il) butil] -4- (2-carbamoilbenzofuran-5-il) piperazina se describe en la patente alemana N° 4333254. Todas las temperaturas que se indican en este texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión 5 "se trabaja o trata de manera usual" significa lo siguiente: si es necesario, se agrega agua, en caso necesario se ajusta, según la constitución del producto final, a valores de pH comprendidos entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases y se seca la fase 10 orgánica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía sobre gel de silice y/o por recristalización.

Los valores de Rf están dados sobre gel de silice. Ejemplo 1 (2, 5-Dimetilpirrol-l-il) -5-bromobenzofuran-2-il-metanona 15 20 Se añaden 0.3 g de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite de parafina) a 10 ml de THF y se agregan, de a >*»***-gotas, 0.5 ml de 2, 5-dimetilpirrol en 10 ml de THF (5 minutos) . Después de agitar a 50°C durante 1 hora se obtiene una suspensión rojiza. A 25°C se agregan, de a gotas (5 minutos), 1.3 g de cloruro de 5-bromobenzofuran-2-carbonilo en 10 ml de TNF, y la mezcla se agita durante 2 horas. A continuación se agregan 100 ml de agua completamente deionizada y 100 ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se lava adicionalmente dos veces con 100 ml de agua y se concentra al vacio. Después de cromatografiar sobre gel de silice (eluyente heptano/acetato de etilo 4:1), se obtiene un aceite residual que produce 700 mg de cristales amarillos (rendimiento 44%), p.f. 115-116°. Ejemplo 2 Dietilamida del ácido 5-bromobenzofuran-2-carboxilico Se mezclan 1.3 g de cloruro de 5-bromobenzofuran-2-carbonilo, 1 ml de etildiisopropilamina y 30 ml de tolueno. A esta solución de color marrón se agrega 0.62 ml de dietilamina mientras se agita sin parar. Se forma un precipitado con una reacción levemente exotérmica Después de 5 minutos se trata la mezcla con 30 ml de agua completamente deionizada y se separan las fases. La fase orgánica se lava con 1) 20 ml de HCl ÍN, 2) 20 ml de NaOH ÍN, 3) 20 ml de agua y luego con 20 ml de solución saturada de NaCl, y finalmente se remueven los disolventes con vacío. Después de purificar por cromatografía sobre gel de sílice se forma en el eluyente MtB éter/heptano 2:1 un aceite residual y amarillento. Peso final: 1.3 g de cristales incoloros (rendimiento: 88%), p.f. 79-81°. Ejemplo 3 N- (5-bromobenzofuran-2-carbonil) imido-dicarboxilato de di-terbutilo A 20°C se introducen 12 g de 5-bromobenzofuran-2 carboxamida, 23.5 ml de B0C20, 600 mg de DMAP y 8 ml de trienilamina en 100 ml de THF. Mediante una reacción endotérmica se forma en 3 horas una solución límpida y anaranjada Esta solución se calienta hasta 25°C y se trata con 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se lava dos veces con 100 ml de agua y 100 ml de solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se concentra y forma una mezcla de aceite y cristales (22g/rendimiento 40%) . Después de recristalizar el producto crudo de 160 ml de etanol se obtienen 9.0 g de cristales amarillos, p.f. 138-139°. Ejemplo 4 Dibencilamida del ácido 5-bromobenzofuran-2-carboxílico A 5.2 g de cloruro de 5-bromobenzofuran-2-carbonilo en 100 ml de tolueno se agrega, de a gotas, con agitación continua, a 50-60°C y en un lapso de 10 minutos, una solución de 50 ml de tolueno y 7,9 g de dibencilamina. Se obtiene un sólido incoloro. Una vez finalizado el agregado por goteo se agita la mezcla a 100-110°C durante 3 horas más. Después de enfriar a 10CC, se separa el producto sólido (cloruro de dibencilamonio) por filtración con succión. Luego se trata el filtrado con una mezcla de 150 ml de agua y 10 g de carbonato de sodio, y se agita vigorosamente. Se separa la fase orgánica, la cual se lava nuevamente con 100 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se concentra en un evaporador rotatorio con vacío hasta obtener un residuo (residuo: 9.5 g) . Después de recristalizar de 100 ml de metanol se aislan 6.5 g del producto (rendimiento 77%), p.f. 114-115°. Ejemplo 5 Dibencilamida del ácido 5- (4-bencilpiperazin-l-il) bromobenzofuran-2-carboxílico En atmósfera de nitrógeno se agitan 0.06 g mg de Pd2DBA3 y 0.007 y de 2-diciclohecilfosfino-2' -dimetilaminobifenilo en 40 ml de tolueno a 25°C y durante 20 minutos. Luego se agregan 1.58 g de dibencilamida del ácido 5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxílico, 0.98 g de 1-bencilpipe-razina y 1.43 g de terbutóxido de sodio, y la mezcla se agita durante 2 horas a 120°C. La mezcla de reacción enfriada se agita dentro de una mezcla de 150 ml de agua y 5 ml de ácido clorhídrico 37%. La mecía de reacción resultante se neutraliza con 1.5 g de carbonato de sodio y la fase acuosa se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre 5 y de sulfato de sodio y el filtrado se concentra al vacío para obtener un residuo resinoso (1.8 g del producto crudo). Este producto crudo se disuelve en 100 ml de acetato de etilo, se clarifica con carbón activado y se filtra. Al agregar 25 ml de ácido clorhídrido etanólico 2 molar precipita el producto de la piperazina en la forma de su clorhidrato. Este producto se filtra y los cristales se lavan con 10 ml de acetato de etilo y se secan al vacío a 40°C. Peso final: 1.5 y/rendimiento 53%, p.f. 196-198°.

Ejemplo 6 Cis/trans-1, 2-di (5-bromobenzofuran) -2-ileteno A) Preparación del diéter E/Z El compuesto se obtiene por reacción de 5-bromo-salicilaldehido con C1-CH2-CH=CN=CH2-C1. B) El derivado de dibenzofurano se obtiene por ciclación. Ejemplo 7 2,2' -Etindiil-bis~5~bromobenzofurano A) Preparación del diéter Reacción de -bromosalicilaldehido con C1-CH2-CC-CH2-C1. B) Ciclación del diéter.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Derivados del benzofurano de fórmula I caracterizados porque

R representa l-piperazinilo, 4-R1-piperazinilo o L, R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, N,N-di (terbutiloxicarbonil) aminocarbonilo, -CH=C(R5R6), benzofuran-2-il-C=C-, -C(Hal)3, -CO-C(Hal)3, 1, 4-dihidrobenzo[d] (1, 2] oxazin-3- ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin 2-ilcarbonilo, L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado en un grupo reactivo, R1, R4 representan, cada cual independientemente, H, bencilo u otro grupo protector de amino, R2, R3 representan, cada cual independientemente, H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R5, R6 representan, cada cual independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, y a las sales de estos compuestos. 2. Compuestos según la reivindicación 1 a) (5-bromobenzofuran-2-il) - (2, 5-dimetilpirrolil) metanona; b) (4-bencilpiperazin-l-il) - [5- (4-bencilpiperazin-l-il) - benzofuran-2-il] etanona; c) [5- (4-bencilpiperazin-l-il)benzofuran-2-il] - (1, 4-dihidro- benzo [d] [1, 2] oxazin-3-ilmetanona; d) [5- (4-bencilpiperazin-l-il)benzofuran-2-il] - (3, 4-dihidro- lH-ftalazin-2-il) metanona; e) 5-bromo-2- (2-metilpropenil) benzofurano, y las sales de estos compuestos. 3. Procedimiento para preparar derivados del benzofurano de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) para preparar compuestos de fórmula I, en la cual R representa Cl, Br, I, l-piperazinilo o 4-R1-piperazinilo, y R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R-pi?erazin-l-ilcarbonilo, 1, 4-dihidrobenzo- [d] [1, 2] -oxazin-3-ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde R representa Cl, Br, I, l-piperazinilo o 4-R1-piperazinilo, y Q representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado en un grupo reactivo, y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III

R' -H III, en donde R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-i-ilo, 4-R4-pipera- zin-1-ilo, 1, 4-dihidrobenzo [d] [1, 2] -oxazin-3- ilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilo, y R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) para preparar compuestos de fórmula I, en la cual R representa Cl, Br, I, l-piperazinilo o 4-R" -piperazinilo, y R' representa -CH=C(R5R6), benzofuran-2-il-C=C-, -C (Hal) 3 o -CO-C(Hal)3, y R1, R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, i) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde R representa Cl, Br, I , l-piperazinilo o 4-R1-piperazinilo, con un compuesto de fórmula V Q-CH2-CO-Rf V, en donde R' representa -CH=C(R5R6), benzofuran-2-il-C=C-, -C(Hal)3 o -CO-C(Hal)3, y Q' representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente transformado en un grupo reactivo y R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, ii) se cicla un compuesto de fórmula Va en donde R u R' tienen los significados indicados en i) , c) por introducción de un grupo protector de amino se transforma un compuesto de fórmula I en donde R es un radical l-piperazinilo, en otro compuesto de fórmula I, en donde R es el radical 4- R1-piperazinilo, siendo R1 un grupo protector de amino, d) se transforma un compuesto de fórmula I, en donde R representa un grupo 4-R1-piperazinilo, siendo R1 bencilo u otro grupo protector de amino, en un compuesto de fórmula I en donde R1 es l-piperazinilo por remoción del grupo bencilo o del grupo protector de amino, o e) en un compuesto de fórmula I se transforma un radical R en otro radical R, ya sea, por ejemplo, i) reemplazando un átomo de Br por OH, ii) esterificando un grupo OH o iii) reemplazando un átomo de Br por un grupo 4-R1- piperazinilo, en el cual R1 representa bencilo o un grupo protector de amino, y/o se transforma un base de fórmula I en una de sus sales tratamiento con un ácido.

4. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, como compuestos intermedios para la sintesis de medicamentos.

5. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, como compuestos intermedios para la sintesis de medicamentos que ejercen un efecto sobre el sistema nervioso central.

6. Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa Cl, Br, I o 4-R1-piperazinilo, R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, 1, 4-dihidrobenzo [d] [1, 2] oxazin-3-ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, R4 representa H, bencilo u otro grupo protector de amino R2,R3 representan, cada cual independientemente, alquilo de 1 a 6 átomos de C, en la síntesis de 1- [4- (5-cianoindol-3-il) butil] -4- (2-carbamoilbenzofuran-5-il) piperazin y sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar el 3-R-6-hidroxibenzaldehido, en donde R representa Cl, Br o I, con un compuesto de fórmula VI X-CH2-CO-Q VI en donde X representa Cl, Br, 1 o un grupo OH libre o funcionalmente modificado, Q representa OH o OR' ' y R' ' representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, para obtener un compuesto de fórmula VII en donde R representa Cl, Br o I y Q tiene los significados indicados, porque en el compuesto, asi obtenido, se transforma Q en Cl, Br, I o un grupo OH funcionalmente modificado, porque el compuesto, asi obtenido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III Rf -H III en donde R' representa 2-R-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, 1, -dihidrobenzo [d] [1, 2]oxazin-3-ilcarbonilo, o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, y R2, R3 y R4 tienen los significados indicados, para obtener un compuesto de fórmula I en donde R representa Cl, Br o I, R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo, 1, 4-dihidrobenzo [d] [1, 2] oxazin-3-ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, R4 representa H, bencilo u otro grupa protector de amino, R2, R3 representan, cada cual independientemente, H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, porque en el compuesto de fórmula I, así obtenido, se transforma el radical R en otro radical R por reacción, bajo catálisis de un metal de transición, con un compuesto de fórmula VIII 4 -R^piperazina VIII, en donde R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, para obtener un compuesto de fórmula I en donde R representa 4-R1-piperazinilo, R' representa 2-R2-5-R3-pirrol-l-ilcarbonilo, 4-R4-piperazin-l-ilcarbonilo; 1, -dihidrobenzo [d] [1,2] oxazin-3-ilcarbonilo o 3, 4-dihidrobenzo-lH-ftalazin-2-ilcarbonilo, R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, R4 representa H, bencilo u otro grupo protector de amino, R2, R3 representan, cada cual independientemente, H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, porque el compuesto de fórmula I, así obtenido, i) se transforma primero por hidrólisis básica en un compuesto de fórmula IX y/o en su sal de adición de ácido en donde R representa 4-R1-piperazinilo y R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, y luego empleando amoníaco se transforma en un compuesto de fórmula X en donde R representa 4-R1-piperazinilo y R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, o ii) se transforma directamente en un compuesto de fórmula X empleando amoniaco en donde R representa 4-R1-piperazinilo y R1 representa bencilo u otro grupo protector de amino, porque el compuesto de fórmula X, así obtenido, se transforma en la 5- (l-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida o una sal de adición de ácido por remoción del grupo protector de amino R1, y porque la 5- (1-piperazinil) benzofuran-2-carboxamida se hace reaccionar con 3- (4-clorobutil) -5-cianoindol para obtener la 1- [4- (5-cianoindol-3-il) butil] -4- (2-carbamoilbenzofuran-5-il) piperazina y opcionalmente se transforma en su sal de adición de ácido.