ES2226884T3 - Derivados de benzofurano. - Google Patents
Derivados de benzofurano.Info
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Abstract
Derivados de benzofurano de la fórmula I en la que R significa 1-piperazinilo, 4-R1-piperazinilo o L, R¿ significa 2-R2-5-R3-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R4- piperazin-1-il-carbonilo, N, N-di-(terc.- butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1, 4-dihidro- benzo[d][1, 2]oxazin-3-il-carbonilo o 3, 4-dihidro- benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo, L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono, R1, R4 significan, independientemente entre sí, H, bencilo u otro grupo protector de amino, R2, R3 significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R5, R6 significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales.
Description
Derivados de benzofurano.
La invención se refiere a derivados de
benzofurano de la fórmula I
en la
que
- R
- significa 1-piperazinilo, 4-R^{1}-piperazinilo o L,
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)- aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
- L
- significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
- R^{1}, R^{4}
- significan, independientemente entre sí, H, bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{2}, R^{3}
- significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- R^{5}, R^{6}
- significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
así como sus
sales.
Se conocen compuestos similares por las
publicaciones DE 43 33 254 y DE 195 14 567.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos, que pudiesen ser empleados, especialmente, como
productos intermedios en la síntesis de medicamentos, y que también
pudiesen encontrar aplicación directa para la fabricación de
medicamentos.
Se ha encontrado ahora, que los compuestos de la
fórmula I y sus sales son productos intermedios importantes para la
fabricación de medicamentos y que, al mismo tiempo, tienen
propiedades farmacológicas. De este modo presentan, por ejemplo,
actividades sobre el sistema nervioso central.
El objeto de la invención está constituido por
los derivados de benzofurano de la fórmula I y sus sales.
En lo que antecede y a continuación los restos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R, R', L, Q y
Q' tienen los significados indicados en las fórmulas I y III, cuando
no se diga expresamente otra cosa.
En las fórmulas anteriores A tiene de 1 a 4,
preferentemente 1, 2 ó 3 átomos de carbono. Preferentemente A
significa metilo o etilo, además propilo, isopropilo, además también
butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo. El resto Ph significa
fenilo.
En los compuestos de las fórmulas I, IV y V, L, Q
o bien Q' significan, preferentemente, Cl, Br, I o un grupo OH
modificado, reactivo tal como por ejemplo un éster activado, un
imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono
(preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10
átomos de carbono (preferentemente fenil- o
p-tolilsulfoniloxi).
La expresión "grupo protector de amino" es
conocida en general, y se refiere a grupos que son apropiados para
proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas,
pero que son fácilmente eliminables, una vez que se haya llevado a
cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. Para
tales grupos son típicos, en especial, grupos acilo, arilo,
aralcoximetilo, o aralquilo, no substituidos o substituidos. Puesto
que los grupos protectores de amino se eliminan después de la
reacción deseada (o secuencia de reacciones), su tipo y tamaño no
son críticos; no obstante son preferentes aquellos con 1 - 20, en
especial 1 - 8 átomos de carbono. La expresión "grupo protector de
acilo" debe entenderse en relación con el procedimiento presente,
en el sentido más amplio. Esta abarca grupos acilo derivados de
ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos,
aromáticos o heterocíclicos, así como, especialmente, grupos
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo.
Son ejemplos de tales grupos acilo: alcanoilo, como acetilo,
propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como
benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como fenoxiacetilo;
alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC
(terc.-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo;
aralquiloxicarbonilo, como CBZ (carbobenzoxicarbonilo, denominado
también "Z"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC
(9-flúorenilmetoxicarbonilo); arilsulfonilo, como
Mtr
(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo).
Los grupos protectores de amino preferentes son BOC y Mtr, además de
CBZ o FMOC.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno
o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en
diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas
formas.
La publicación WO 79 00426 describe simplemente
metoxibenzofuranos, que no constituyen el objeto de la presente
invención.
Los autores Dauzonne d et al: "Synthesis
and some CNS activities of new
benzofuranylacryloyl-piperazines" European
journal of medicinal Chemistry. Chimica therapeutica, Fr. editions
scientifique Elsevier, París, tomo 30, número 1, 1995, páginas
53-59 y la publicación WO 94 29290 divulgan
ciertamente benzofuranos, sin embargo se diferencian de los
compuestos según la invención entre otras cosas por el resto R, que
significa 1-piperazinilo,
4-R^{1}-piperazinilo o L.
La publicación
EP-A-0 648 767 describe únicamente
aquellos compuestos de benzofurano que están enlazados,
adicionalmente, a través de un anillo de piperidina, sobre un resto
indol. Tales compuestos no constituyen el objeto de la presente
solicitud.
La publicación
EP-A-0 738 722 divulga únicamente
benzofuranos substituidos por restos de imidazol-, de triazol- o de
tetrazol-il-carbonilo, que no están
contenidos en el ámbito de las reivindicaciones de la presente
solicitud.
Por lo demás, los compuestos de la fórmula I, y
también los productos de partida para su obtención, se obtienen
según métodos conocidos en sí, como se describen en la literatura
(por ejemplo en los manuales, como Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y,
concretamente, bajo condiciones de reacción que son conocidas y
adecuadas para las citadas reacciones. En este caso también se puede
hacer uso de variantes conocidas en sí, aquí no mencionadas mas
detalladamente.
En caso deseado, los productos de partida también
se pueden formar in situ, de tal manera que no se aíslan de
la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar adicionalmente
de inmediato para dar los compuestos de la fórmula I.
Puede ser conveniente la adición de un agente
aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o
bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra
sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos,
preferentemente del potasio, del sodio o del calcio o la adición de
una base orgánica tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la
piridina o la quinolina o de un exceso del aminocomponente. El
tiempo de reacción se encuentra comprendido, según las condiciones
empleadas en cada caso, entre algunos minutos y 14 días, la
temperatura de la reacción está comprendida entre 0 y 150ºC,
normalmente entre 20 y 130ºC.
En los compuestos de la fórmula V, el resto Q'
significa, preferentemente, Cl o Br; sin embargo puede significar
también I, OH o un grupo OH modificado, reactivo, tal como
alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente
metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono
(preferentemente fenil-, p-tolilsulfoniloxi, 1- o
2-naftalinsulfoniloxi).
Los compuestos de la fórmula IV, el resto
significa, preferentemente, Br o
4-bencilpiperazinilo.
La reacción de los compuestos de la fórmula IV
con los compuestos de la fórmula V transcurre según métodos que son
conocidos por la literatura para la alquilación de fenoles.
Los compuestos de la fórmula II son parcialmente
conocidos; los compuestos que no son conocidos pueden prepararse de
manera análoga a la de los compuestos conocidos. La ciclación se
lleva a cabo según métodos conocidos en general.
La disociación de un grupo protector de amino a
partir de un compuesto de la fórmula I se lleva a cabo - según el
grupo protector utilizado - por ejemplo con ácidos fuertes,
convenientemente con TFA (ácido triflúoracético) o con ácido
perclórico, así como también con otros ácidos inorgánicos fuertes,
como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos
orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos,
como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. La
presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no
siempre necesaria. Como disolventes inertes son apropiados
preferentemente ácidos orgánicos, a modo de ejemplo ácidos
carboxílicos, como ácido acético, éteres, como tetrahidrofurano o
dioxano, amidas, como dimetilformamida, hidrocarburos halogenados,
como diclorometano, además de también alcoholes, como metanol,
etanol o isopropanol, así como agua. Además entran en consideración
mezclas de los citados disolventes. El TFA se emplea preferentemente
en exceso, sin adición de un disolvente ulterior, el ácido
perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido
perclórico al 70%, en proporción 9 : 1. De modo conveniente, las
temperaturas de reacción se sitúan entre aproximadamente 0 y
aproximadamente 50º; preferentemente se trabaja entre 15 y 30º.
El grupo se disociará, preferentemente, con TFA
en diclorometano, o con ácido clorhídrico aproximadamente 3 a 5 n en
dioxano, a 15 - 30º.
Los grupos protectores, que pueden ser eliminados
por hidrogenolisis (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden ser disociados
por ejemplo mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un
catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como
paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón). Como
disolventes son adecuados en este caso los que se han indicado
anteriormente, especialmente por ejemplo alcoholes tales como
metanol o etanol o amidas tal como DMF. La hidrogenolisis se lleva a
cabo, en general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente
0 y 100ºC y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200
bares, de forma especialmente preferente a 20-30ºC y
a 1-10 bares.
Los compuestos de la fórmula I en los cuales R'
significa
N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo,
se obtienen, preferentemente, mediante reacción de los
aminocarbonilcompuestos no protegidos, en los que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo o L,
- L
- tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
con (BOC)_{2}O en un
disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF o dioxano con adición
de una base, tal como por ejemplo dietilamina y, preferentemente, de
una cantidad catalítica de
dimetilaminopiridina.
Puede transformarse una base de la fórmula I con
un ácido en la correspondiente sal de adición con ácido, de manera
ejemplificativa mediante reacción de cantidades equivalentes de base
y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos
hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico,
ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos,
además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos,
sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos,
aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico,
ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono- y
disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con
ácidos no adecuados desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo
picratos, para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos
de la fórmula I.
Por otro lado, puede transformarse un ácido de la
fórmula I con bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de
potasio), en las correspondientes sales metálicas, especialmente en
sus sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos o en las
correspondientes sales de amonio.
El objeto de la invención es, además, el empleo
de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios para la
síntesis de medicamentos. Los medicamentos correspondientes están
descritos,por ejemplo, en la publicación DE 4333254.
El objeto de la invención es, especialmente, el
empleo de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios
para la síntesis de medicamentos, que presentan efectos sobre el
sistema nervioso central. En este caso deben citarse de una manera
muy especialmente preferente la
1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y sus sales.
Así pues, el objeto de la invención es,
especialmente, el empleo de los compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 en la que
- R
- significa Cl, Br, I o 4-R^{1}-piperazinilo,
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{4}
- significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{2}, R^{3}
- significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
en la síntesis de la
1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y de sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar
3-R-6-hidroxi-benzaldehído,
donde R
\hskip1cmsignifica Cl, Br o I,
con un compuesto de la fórmula
II
IIX-CH_{2}-CO-Q
en la
que
- X
- significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado,
- Q
- significa OH u OR'' y
- R''
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
para dar compuestos de la fórmula
IV
en la
que
- R
- significa Cl, Br o I, y
- Q
- tiene los significados indicados,
porque se transforma Q, en el
compuesto obtenido de este modo, en Cl, Br, I o en un grupo OH
funcionalmente
modificado,
porque se hacen reaccionar el
compuesto, obtenido de este modo, con un compuesto de la fórmula
III
IIIR'-H
en la
que
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo, y
R^{2}, R^{3} y R^{4}
\hskip0.8cmtienen los significados indicados,
para dar un compuesto de la fórmula
I
en la
que
- R
- significa Cl, Br o I,
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
- R^{4}
- significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{2}, R^{3}
- significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
porque se transforma R, en el
compuesto de la fórmula I obtenido de este modo, en otro resto
R,
por reacción, catalizada por medio
de metales de transición, con un compuesto de la fórmula
V
V4-R^{1}-piperazina
en la
que
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
para dar un compuesto de la fórmula
I en la
que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo,
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{4}
- significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{2}, R^{3}
- significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
porque se transforma el compuesto
de la fórmula I, obtenido de este
modo,
i) mediante saponificación básica en primer lugar
en un compuesto de la fórmula VI y/o en su sal de adición con
ácido
en la
que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo y
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
y, a continuación, se transforma
con amoníaco en un compuesto de la fórmula
VII
en la
que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo y
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
o
ii) se transforma directamente con amoníaco en un
compuesto de la fórmula VII
en la
que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo y
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
porque se transforma el compuesto
de la fórmula VII, obtenido de este modo, mediante disociación del
grupo protector R^{1} en la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
o en una sal de adición con ácido,
y
porque se hace reaccionar la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
con
3-(4-clorobutil)-5-cian-indol
para dar la
1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y,
en caso dado, se transforma en una
sal de adición con
ácido.
El
3-(4-clorobutil)-5-cian-indol
es conocido por la publicación DE 4101686, la
1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
es conocida por la publicación DE 4333254.
En lo que antecede y a continuación, todas las
temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes,
"elaboración usual" significa: en caso necesario se añade agua,
en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y
10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de
etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre
sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante
cromatografía a través de gel de sílice y/o mediante cristalización.
valores Rf a través de gel de sílice.
Se disponen 0,3 g de hidruro de sodio (suspensión
al 60% en aceite de parafina) en 10 ml de THF y se añaden, gota a
gota, 0,5 ml de 2,5-dimetil-pirrol
en 10 ml de THF (5 minutos). Al cabo de 1 hora de agitación a 50ºC
se presenta una suspensión rojiza. Se añaden a 25ºC, gota a gota,
1,3 g de cloruro de
5-bromo-benzofuran-2-carbonilo
en 10 ml de THF (5 minutos) y se continua agitando durante 2 horas.
A continuación se lleva a cabo la adición de 100 ml de agua
completamente desionizada y de 100 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica, separada, se lavó otras 2 x con
100 ml de agua y se concentró por evaporación en vacío. El aceite
remanente proporcionó, tras cromatografía a través de gel de sílice
(eluyente heptano/acetato de etilo 4:1) 700 mg de cristales
amarillos (rendimiento 44%), punto de fusión
115-116º.
Se mezclan 1,3 g de cloruro de
5-bromo-benzofuran-2-carbonilo,
1 ml de etildiisopropilamina y 30 ml de tolueno y se añaden, bajo
agitación, a la solución coloreada de pardo, 0,62 ml de dietilamina.
Se forma un precipitado con fuerte exotermia. Al cabo de 5 minutos
se combinó con 30 ml de agua completamente desionizada y se
separaron las fases. La fase orgánica se lavó con 1.) 20 ml de HCl
1N 2.) 20 ml de NaOH 1N 3.) 20 ml de agua y, a continuación, con 20
ml de solución saturada de NaCl y, a continuación, se liberó, en
vacío de las partes de disolvente. El aceite amarillento, remanente,
se forma tras cromatografía a través de gel de sílice en el eluyente
MtB-éter/heptano 2:1. Pesada: 1,3 g de cristales incoloros.
(Rendimiento: 88%), punto de fusión 79-81º.
Se introducen en 100 ml de THF, 12 g de
5-bromobenzofuran-2-carboxamida,
23,5 ml de BOC_{2}O, 600 mg de DMAP y 8 ml de trietilamina a 20ºC.
Al cabo de 3 horas se forma, en una reacción endotérmica, una
solución anaranjada, clara. Esta se calienta a 25ºC y se combina con
100 ml de agua y con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se
separa, se lava 2 veces con 100 ml de agua y 100 ml de solución
saturada de sal común. La fase orgánica se concentra por evaporación
y forma una mezcla constituida por aceite y cristales (22
g/rendimiento 40%). Tras cristalización del producto en bruto en 160
ml de etanol, se obtienen 9,0 g de cristales amarillos, punto de
fusión 138-139º.
Se añade, gota a gota, a 5,2 g de cloruro de
5-bromo-benzofuran-2-carbonilo,
en 100 ml de tolueno, bajo agitación, a 50-60ºC, una
solución formada por 50 ml de tolueno y 7,9 g de dibencilamina en el
transcurso de 10 minutos. Precipita un producto sólido, incoloro.
Una vez concluida la adición gota a gota, se continúa agitando
durante otras 3 horas a 100-110ºC. Tras
refrigeración a 10ºC se separa el producto sólido (cloruro de
dibencilamonio) mediante filtración por succión. A continuación se
combina el filtrado con una mezcla formada por 150 ml de agua y 10 g
de carbonato de sodio y se sacude perfectamente. La fase orgánica se
separa, se lava de nuevo con 100 ml de agua, se seca con sulfato de
sodio y se filtra. El filtrado se concentra por evaporación en el
evaporador rotativo en vacío hasta residuo (residuo: 9,5 g). Tras
recristalización en 100 ml de metanol quedan, tras el aislamiento,
6,5 g de producto (rendimiento 77%). Punto de fusión
114-115º.
Se agitaron, bajo nitrógeno, 0,06 mg de Pd2DBA3 y
0,007 g de
2-diciclohexil-fosfino-2'-dimetilamino-bifenilo
en 40 ml de tolueno a 25ºC durante 20 minutos. A continuación se
añaden 1,58 g de la dibencilamida del ácido
5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico,
0,98 g de 1-bencilpiperazina y 1,43 g de
terc.-butilato de sodio y se agita durante 2 horas a 120ºC. La
mezcla de la reacción, enfriada, se introduce, bajo agitación, en
una mezcla formada por 150 ml de agua y 5 ml de ácido clorhídrico al
37%. Se neutraliza la mezcla de la reacción con 1,5 g de carbonato
de sodio y se extraen las fases 3 veces con 100 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con 5 g de sulfato de
sodio y el filtrado se concentra por evaporación, en vacío, hasta
residuo de tipo céreo (1,8 g de producto en bruto). El producto en
bruto se disuelve en 100 ml de acetato de etilo, se aclara con
carbón activo y se filtra. Mediante adición de 25 ml de ácido
clorhídrico etanólico, 2 molar, precipita el producto de la
piperazina en forma de hidrocloruro, se filtra, se lavan
ulteriormente los cristales con 10 ml de acetato de etilo y se secan
en vacío, a 40ºC. Pesada: 1,5 g/rendimiento 53% de la teoría, punto
de fusión 196-198º.
Claims (5)
1. Derivados de benzofurano de la fórmula I
en la
que
- R
- significa 1-piperazinilo, 4-R^{1}-piperazinilo o L,
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
- L
- significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
- R^{1}, R^{4}
- significan, independientemente entre sí, H, bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{2}, R^{3}
- significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- R^{5}, R^{6}
- significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
así como sus
sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
- a)
- (5-bromo-benzofuran-2-il)-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-metanona;
- b)
- (4-bencil-piperazin-1-il)-[5-(4-bencil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-il]-metanona;
- c)
- [5-(4-bencil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-il]-(1,4-dihidrobenzo[d][1.2]-oxazin-3-il-metanona;
- d)
- [5-(4-bencil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-il]-(3,4-dihidro-1H-ftalazin-2-il)-metanona;
así como sus
sales.
3. Empleo de los compuestos de la fórmula I,
según la reivindicación 1,
en la
que
- R
- significa Cl, Br, I o 4-R^{1}-piperazinilo,
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{4}
- significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{2}, R^{3}
- significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
en la síntesis de la
1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y de sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar
3-R-6-hidroxi-benzaldehído,
donde R
\hskip1cmsignifica Cl, Br o I,
con un compuesto de la fórmula
II
IIX-CH_{2}-CO-Q
en la
que
- X
- significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o un éster activado, un imidazoluro o alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
- Q
- significa OH u OR'' y
- R''
- significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
para dar compuestos de la fórmula
IV
en la
que
- R
- significa Cl, Br o I, y
- Q
- tiene los significados indicados,
porque se transforma Q, en el
compuesto obtenido de este modo, en Cl, Br, I o en un éster
activado, un imidazoluro o alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de
carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de
carbono,
porque se hacen reaccionar el
compuesto, obtenido de este modo, con un compuesto de la fórmula
III
IIIR'-H
en la
que
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin- 3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo, y
R^{2}, R^{3} y R^{4}
\hskip0.8cmtienen los significados indicados,
para dar un compuesto de la fórmula
I
en la
que
- R
- significa Cl, Br o I,
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
- R^{4}
- significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{2}, R^{3}
- significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, porque se transforma R, en el compuesto de la fórmula I obtenido de este modo, en otro resto R, por reacción, catalizada por medio de metales de transición, con un compuesto de la fórmula V
V4-R^{1}-piperazina
en la
que
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
para dar un compuesto de la fórmula
I en la
que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo,
- R'
- significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{4}
- significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
- R^{2}, R^{3}
- significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
porque se transforma el compuesto
de la fórmula I, obtenido de este
modo,
i) mediante saponificación básica, en primer
lugar, en un compuesto de la fórmula VI
en la
que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo y
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
y a continuación se transforma con
amoníaco en un compuesto de la fórmula
VII
en la
que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo y
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
o
ii) se transforma directamente con amoníaco en un
compuesto de la fórmula VII
en la
que
- R
- significa 4-R^{1}-piperazinilo y
- R^{1}
- significa bencilo u otro grupo protector de amino,
porque se transforma el compuesto
de la fórmula VII, obtenido de este modo, mediante disociación del
grupo protector R^{1} en la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
o en una sal de adición con ácido,
y
porque se hace reaccionar la
5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida
con
3-(4-clorobutil)-5-cian-indol
para dar la
1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina
y en caso dado se transforma en una sal de adición con
ácido.
4. Empleo de los compuestos de la fórmula I según
la reivindicación 1 como productos intermedios para la síntesis de
medicamentos.
5. Empleo de los compuestos de la fórmula I según
la reivindicación 1 como productos intermedios para la síntesis de
medicamentos, que muestran efectos sobre el sistema nervioso
central.
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