MXPA01010503A - Sistema terapeutico percutaneo con un neuroleptico de gran eficacia. - Google Patents

Abstract

Un sistema terapeutico percutaneo, constituido por una capa posterior, por lo menos una capa-matriz que contiene principio activo, que puede tener tambien propiedades autoadhesivas, asi como una capa de proteccion separable, que se caracteriza por el hecho de que contiene un neuroleptico, por lo menos un intensificador de la permeacion asi como una capa autoadhesiva, por el lado de la piel a base de polimeros que constituyen hidrocarburos puros.

Description

SISTEMA TERAPÉUTICO PERCUTANEO CON UN NEUROLEPTICO DE GRAN EFICACIA La flufenacina es un neuroléptico tricíclico, de enorme eficacia, del grupo de las perfenacinas . Estas sustancias poseen una acción antipsicótica -en particular en las psicosis esquizoides- que no incide de forma considerable en la conciencia y en las facultades intelectuales . La dosis 1 oral diaria típica es de 3-6 mg, en condiciones de ingreso en hospital, hasta 24 mg (véase Mutschler E. "Arzneimittelwirkungen" , (Efectos de los medicamentos), Sexta Edición, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1991) .

El semi-período de vida en el plasma sanguíneo es de 15 horas. Para la terapia intravenosa se dispone de las formas esféricas, como por ejemplo, decanoato y enantato, con un semi-período de vida considerablemente prolongado. En la terapia oral, se utiliza el dihidrocloruro de flufenacina (véase Rote Liste Win 1997/11 Vers . 2.4, Rote Liste Service GmbH, ECV Editio Cantor Verlag) .

La terapia en pacientes v enfermos de psicosis esquizoides suele requerir la administración crónica, a veces durante toda la vida de la medicación correspondiente. Muchas veces, los pacientes sólo son tratables temporalmente y, frecuentemente con ciertas limitaciones, y por consiguiente no se suele obtener una cooperación activa durante la terapia. Por consiguiente, no siempre se puede saber con seguridad si el paciente va a tomar él rrfismo su medicación .

Lo que se pretende por lo tanto con la presente invención es presentar un sistema terapéutico percutáneo, que contiene flufenacina, que emite por ilo menos 1 µg/cm2. d de principio activo a la piel humana y por lo tanto sustituye la toma oral diaria (una o incluso varias veces) por una aplicación de 1 a 3 veces por semana.

El problema se puede resolver haciendo que el TTS presente un intensificador y posea una capa autoadhesiva del lado de la piel, a base polímeros, que constituyen hidrocarburos puros .

El desarrollo de sistemas terapéuticos percutáneos correspondientes se ha visto frenado hasta la fecha por la sospecha de que la flufenacina y en particular sus sales no atraviesan fácilmente la piel.

Por consiguiente, es de esperar que la piel humana presente una mala permeabilidad i al dihidrocloruro de flufenacina debido a la estructura de la sal y a la hidrofilia correspondiente. Contribuye a esta dificultad el peso molecular relativamente elevado de 437.53 Da, así como el triciclo estéricamente fijado en la molécula.

La absorción percutánea de varios miligramos por día sobre una superficie de aplicación aceptable de 50 cm2 como máximo tropieza por lo tanto con ciertas reservas.

Por consiguiente, no se encuentra en la literatura ninguna descripción de sistemas percutáneos utilizables en la práctica que consigan una eficacia sistémica.

La flufenacina se menciona más bien en la literatura de patentes únicamente allí donde se describen TTS con determinadas propiedades físico-química (US 5.474.783) o sustancias aditivas (US 5.120.545), sin que se establezca una referencia a ejemplos de realización concretos para este principio activo. Estas patentes solo incluyen la flufenacina como posible principio activo dentro de una lista teórica de principios activos imaginables. Últimamente, se publicaron nuevos ensayos sobre la farmacocinética de la flufenacina después de administración oral (Koytchev R et al.: "Absolute Bioavailability of oral inmmediate and slow reléase fluphenazine in healthy volunteers" Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996; 51: 183-187). Por consiguiente, sólo se encuentran disponible en la sangre aproximadamente 2,5 o 3,5% de la( dosis de flufenacina administrada oralmente.

La administración directa en la corriente sanguínea, evitando el tracto gastro-intestinal y* el efecto First-Pass en el hígado, como se puede hacer por vía percutánea, sería por lo tanto suficiente con una fracción de la dosis oral típica.

Una dosis percutánea típica debería ser de 90 a 180 µg; en estado ingresado hasta 840 µg.

Todos los ensayos se realizaron con dihidrocloruro de flufenacina ICN Biomedicals Inc. Ohio, EE.UU). Esta forma de sustancia se utiliza terapéuticamente en todo el mundo de modo que, contrariamente a la base libre, se dispone de informes toxicológicos y de regulación muy amplios. El ensayo de penetración en la piel se realizó in vitro, utilizando piel completa de ubre de vaca o epidermis humana, que se separó de la piel humana completa aplicando calor.

Los ensayos se realizaron a 32°C en un dispositivo de permeación adecuado (célula Franz-modificada) y en las muestras obtenidas se midió la flufenacina utilizando un método adecuado HPLC. Todos los valores indicados toman como base n=3 muestras.

Utilizando la tecnología de la matriz o también la tecnología Drug-in-Adhesive se estudiaron primero láminas autoadhesivas a base de poli (met) acrilatos, como matrices.

Se trataba de los productos, que se encuentran en el mercado: Durotak 387-2051, Durotak 387-2287 y Durotak 387-2353 (National Starch and Chemical Co) .

Estos adhesivos de contacto suelen utilizarse mucho en los productos médicos debido a que " son muy agradables para la piel y a que su potencial alergénico es reducido.

La sal de dihidrocloruro es. casi insoluble en estos polímeros, es decir en los disolventes orgánicos necesarios para la elaboración. Se ha previsto por lo tanto, en todos los casos una adición de Eudragit R100 (Rohm Pharma GmbH) . Este copolímero de poli- (met) -acrilato a base de esteres metacrílicos neutros y dimetilaminoetilmetacrilato presenta grupos trialquilamino en la cadena y puede hacer las veces de resina intercambiadora de aniones. • En este sentido, los aniones de cloruro del dihidrocloruro de flufenacina se unen al Eudragit E100, absorbiendo simultáneamente protones, formándose flufenacina, como base libre, en cierto equilibrio. Lo favorable es una proporción por lo menos equimolar de Eudragit E100 y dihidrocloruro de flufenacina, es decir de cantidades en peso que presentan el mismo peso equivalente calculado como hidróxido potásico. La cantidad del aditivo alcalino, de preferencia un polímero, como por ejemplo Eudragit E100, puede corresponder también de preferencia a 0,5 a 1,5 veces el peso equivalente de la cantidad de principio activo contenida, expresado como hidróxido potásico.

Al proceder de esta forma se encontró una solubilidad sorprendentemente elevada de por lo menos 15% en peso de dihidrocloruro de flufenacina en Durotak 387-2051; y para el Durotak 387-2287 era todavía ".por lo menos de 10% en peso.

Sin embargo, las tasas de permeación en piel de ubre de vaca dieron resultados muy bajos (ejemplos: Flul-Flu5, véase figura 1, véase tabla 1). , El Durotak 387-2287 libre de' grupos carboxilo (véase por ejemplo Flu5) resultó siendo muy superior al 387-2051, que contenía grupos carboxilo (véase ejemplos Flu3 y Flu5) . Los grupos carboxilo, debido a la posibilidad de formar sales con la base de flufenacina, resultan un obstáculo para su liberación. Esta hipótesis pudo confirmarse neutralizando Durotak 387-2051, y manteniendo por lo demás las mismas condiciones, con una cantidad equimolar de hidróxido potásico (véase ejemplos Flu2 y Flu4) . Esto dio como resultado valores de permeación elevados que no alcanzan sin embargo el Durotak 387-2287 neutro.

En general, se obtiene para matrices adhesivas a base de poli (met) acrilato una elevada solubilidad de flufenacina, con simultáneamente, una mala liberación.

Por consiguiente, el grado de utilización cuantitativo del principio activo contenido resulta particularmente pésimo.

Esto se pudo mejorar sorprendentemente mediante adiciones. La permeación a través de la piel de ubre de vaca pudo incrementarse notablemente con el alcohol graso 2 -octil -dodecanol (Eutanol® G) así como con1 el ácido graso: ácido oléico (véase figura 2, véase tabla 2) .

En particular, el ácido graso muestra efectos notablemente positivos, que pueden ser debido a la formación de un par iónico con base de flufena.cina. Los especialistas conocen la buena penetración a través de la piel de estos complejos de pares iónicos . i Por consiguiente, mientras la utilización de una sustancia auxiliar básica como Eudragit E100, utilizando simultáneamente una sustancia auxiliar acida como ácido oléico, presenta ventajas apreciables, los adhesivos de contacto a base de poli- (met) -acrilato ofrecen una matriz poco adecuada .

, El principio desarrollado se aplicó por lo tanto a otras posibles matrices adhesivas.

Se comprobó sorprendentemente que una matriz de polímero a base de hidrocarburos puros (Oppanol BIO y BlOO) da como resultado unas tasas de permeación a través de la piel de ubre de vaca fuertemente mejoradas (véase figura 3, véase tabla 3) .

Particularmente en fases iniciales del ensayo, después de 24 y 32 horas, se aprecia una ventaja considerable respecto de las matrices de referencia.

La formulación autoadhesiva a base de polímeros -hidrocarburos puros muestra por lo tanto ventajas apreciables respecto de los poli- (met) -acrilatos y sorprendentemente también respecto de un adhesivo de silicona (BioPSA Q7-4301, Dow Corning Chem.Co.) De preferencia, la capa autcjadhesiva del lado de la piel está constituida esencialmente por polímeros del grupo de s los poli-isobutilenos o de los poliisoprenos . Según una forma de realización particular, se ha previsto que esta capa esté constituida por dos a tres polímeros diferentes que, con igual estructura molecular, se distingan solamente por sus pesos moleculares medios. « Especialmente la proporción de carga de principio activo (ahora solamente de 5% en peso, de preferencia entre 0,5 y 5% en peso de principio activo en la capa matriz), respecto de la permeación de principio activo y por consiguiente el grado de utilización han mejorado » considerablemente .

En otro experimento, se comprobó finalmente la receta optimizada sobre piel humana. Los datos obtenidos muestran un excelente comportamiento de permeación con un Lagtime reducido y una característica casi lineal (véase figura 4) .

Da resultados óptimos una proporción equimolar de flufenacina, Eudragit E100 y ácido oléico (referido a los pesos equivalentes, calculados como hidróxido potásico) . El aumento de la proporción de ácido oléico así como de la proporción de Eudragit E100 arrojaron esultados peores (véase figura 4, véase tabla 4) .

Se consiguieron velocidades de flujo máximas de 2,9 µg/h.cm2 de base de flufenacina.

La dosis diaria percutánea esperada de 90-180 µg de flufenacina (véase más arriba) se podría obtener por consiguiente ya con un TTS de solamente 2-4 cm2 de tamaño. Incluso los 840 µg diarios posiblemente necesarios en terapia para pacientes ingresados se podrían conseguir de forma percutánea con un sistema de menos de, 20 cm2.

En base a estos datos, se ha hecho posible la terapia percutánea con flufenacina. Se pueden utilizar incluso TTS de tamaños sorprendentemente reducidos en virtud de la invención.

Con la invención es posible realizar la terapia percutánea con flufenacina con una dosificación muy inferior a las cantidades que se requieren para la administración oral. La terapia percutánea con flufenacina constituye no solamente una forma de administración alternativa sino que ofrece incluso, debido a su mayor eficacia en cuanto a la dosis, ventajas respecto de la terapia oral permanente conocida.

Debido a la gran afinidad química, al efecto farmacodinámico de misma naturaleza,! a las dosificaciones terapéuticas necesarias comparables y a la similitud de la farmacocinética esperada, la invención se puede trasladar a los siguientes principios activos: Trif lupromacina y Flupentixol forma ds En el caso del flupentixol, se prefiere el cis-isómero (oo- flupentixol) , debido a su mayor potencia farmacodinámica .

El principio activo conteniólo puede ser también una forma de sal farmacéuticamente aceptable, de preferencia la sal del hidrocloruro o del dihidrocloruro.

En particular, la invención se extiende por consiguiente a sistemas terapéuticos percutáneos, constituidos por una capa posterior, por lo menos una capa-matriz que contiene principio activo, que puede tener también propiedades autoadhesivas, así como una capa de protección separable, consiguiéndose una tasa de emisión a la piel humana de por lo menos 1 µg/cm2. d de un neuroléptico elegido dentro del grupo que comprende: flufenacina, flupentixol o triflupromacina.

La invención se refiere también a un método para la administración de un neuroléptico de gran eficacia a una persona que necesita ser tratada con un principio activo de este tipo, donde el principio activo es la flufenacina, y la emisión a la piel humana se realiza a una velocidad de por lo menos 1 µg/cm2. d. Con este método se 'pueden emitir también a la piel humana, de modo similar y a la mencionada velocidad, los principios activos flupentixol o triflupromacina.

Los sistemas terapéuticos percutáneos según la invención se puede utilizar por, lo tanto para la administración de un neuroléptico de gran eficacia, elegido dentro del grupo que comprende la flufenacina, el flupentixol o la triflupromacina, a una persona que necesita ser tratada con un principio activo de este tipo.

El método según la invención para la administración de los neurolépticos mencionados y la¡ utilización de los TTS según la invención para la administración de estos neurolépticos resultan particularmente ventajosos en el tratamiento de pacientes que padecen psicosis o psicosis esquizoides.

V Como ya se mencionó al principio, especialmente en el caso de pacientes que deben seguir un tratamiento con medicamentos durante mucho tiempo, la administración oral de medicamentos presenta desventajas.

A continuación, se indican otros requisitos que debe cumplir un TTS: Debido a la conocida foto-reactividad de la estructura de la fenotiacina, pueden ¡ser necesarios aditivos estabilizadores. Estos pueden ser, además de las sustancias o pigmentos que absorben las radiaciones UV, en particular, antioxidantes. Serán de preferencia: ascorbilpalmitato, Vitamina E y sus esteres farmacéuticamente aceptables así como butilhidroxianisol (BHA) y butilhidroxitoluol (BHT) . También i pueden ser necesarios estabilizadores que contienen azufre, como metionina o sulfitos inorgánicos. También es posible la utilización de hexametilen-tetramina (metenamina) como estabilizador específico para fenotiacinas (véase Monografía "Fenotiacinas" en Merck Index, 12th Edition 1996) .

La adición de estas sustancias se realiza normalmente en concentraciones de menos de 1% en peso, de preferencia en una cantidad de 0,01 a 1,0% en peso, a la matriz del TTS que contiene principio activo.

Teniendo en cuenta la fotosensibilidad, puede ser conveniente además utilizar como capa posterior del TTS una lámina pigmentada, lacada o metalizada, para que no deje penetrar la luz o un compuesto de materiales correspondientes. V Además, según otra forma de realización, se ha previsto que el TTS contenga un Tackifier como aditivo, de preferencia del grupo de aceites minerales así como de resinas naturales o sintéticas.

) El intensificador de permeación mencionado puede ser de preferencia un ácido graso saturado o simplemente insaturado de fórmula general H2x+?Cx-COOH o H2x-?Cx-COOH para x=5 a 17, en particular el ácido undecilénico, el ácido laúrico, el ácido miristíco o el ácido oléico, añadiéndose el ácido graso en una cantidad de, preferentemente 0,5 a 1,5 veces el peso equivalente de la cantidad de principio activo contenida, calculado como hidróxido potásico. *? Por otra parte, el intensificador de permeación es un alcohol graso saturado o simplemente insaturado de fórmula general H2x+?Cx-CH2-OH o H2x-?Cx-CH2-OH para x=5 a 17, en particular 1-decanol, 1-dodecanol, oleilalcohol o el alcohol de cadena ramificada 2-octil-dodecanol , estando contenido este intensificador en una cantidad de preferentemente 1 a 20% en peso, en la capa-matriz que contiene principio activo.

Además, el intensificador de permeación preferido es un compuesto del grupo de los polioxietiléteres de alcohol graso, metilésteres de ácido graso) etilésteres de ácido graso, isopropilésteres de ácido graso, lactato-ácido graso o de esteres de ácido graso - alcohol graso, de preferencia en una cantidad de 1 a 20% en peso en la capa-matriz que contiene principio activo. 1 Ejemplos 1 a 13: La obtención de las recetas del ejemplo Fluí a Flul3 se realizó en las siguientes condiciones generales: i Los diversos adhesivos Durotak y el adhesivo de silicona se utilizaron en forma de las soluciones suministradas por el fabricante, en disolventes orgánicos.

Eudragit E100 se elaboró en forma de solución en etilacetato (60% en peso) .

La mezcla de 75 partes en peso de Oppanol BIO con 25 partes en peso de Oppanol BlOO se upilizó como solución en bencina especial 80-110 (31% en peso) .

La neutralización de los adhesivos de poliacrilato que contienen grupos carboxilo (Durotak 387-2353) se realizó haciendo reaccionar estas soluciones adhesivas con hidróxido potásico en solución de metanol (10% en peso) . La cantidad de hidróxido potásico utilizada correspondía al límite inferior del índice de hidróxido potásico especificado por el fabricante (mg KOH/g polímero) , para el producto correspondiente . V La cantidad indicada de dihidrocloruro de flufenacina (flufenacina.2 HCl) se mezcló primero con una solución de Eudragit, antes de incorporar las soluciones autoadhesivas y finalmente, eventualmente otros componentes. La dilución, eventualmente necesaria d la masa, hasta obtener una viscosidad adecuada se realizó con etilacetato.

Las masas, agitadas para hacerlas homogéneas, se recubrieron con un dispositivo de aplicación de brazos sobre una lámina de 100 µm de espesor de polietilentereftalato siliconizado (PET) y seguidamente se secó durante 5 minutos a 80°C en un horno de aire de salida. La lámina adhesiva seca se recubrió con una lámina PET (15 µm de espesor) como lámina protectora.

El peso por unidad de superficie de la matriz adhesiva se ajustó en todos los casos a 80 g/m2 eligiendo adecuadamente el espesor de recubrimiento.

Las composiciones reproducidas en las tablas de las recetas dadas como ejemplo se refieren a la capa de TTS seca que contiene principio activo (tabla 1 a 4) .

Tabla 1: Composición de - la capa de matriz autoadhesiva en % en peso.

Tabla 2: Composición de la capa de matriz autoadhesiva en % en peso.

Tabla 3 : Composición de la capa de matriz autoadhesiva en % en peso Tabla 4: Composición de la capa de matriz autoadhesiva en % en peso

Claims (19)

REIVINDICACIONES DE LA PATENTE

1. Sistema terapéutico percutáneo, constituido por una capa posterior, por lo menos una capa-matriz que contiene principio activo, que puede tener también propiedades autoadhesivas, así como una capa de protección separable, que se caracteriza por el hecho de que contiene un neuroléptico, por lo menos un intensificador de la permeación así como una capa autoadhesiva, por el lado de la piel, a base de polímeros que constituyen hidrocarburos puros.

2. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el neuroléptico es flufenacina, flupentixol o triflupromacina.

3. Sistema terapéutico percutáneo según la i reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza por el hecho de que la concentración de principio activo en la capa de la matriz oscila entre 0,5 y 5,0% en peso.

4. Sistema terapéutico percutáneo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por el hecho de que la tasa de emisión del neuroléptico es de por lo menos 1 µg/cm2.d.

5. Sistema terapéutico percutáneo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que se -¡?aracteriza por el hecho de que el principio activo contenido es una forma de sal farmacéuticamente aceptable, de preferencia la del hidrocloruro o la del dihidrocloruro.

6. Sistema terapéutico percutáneo según una o varias de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que contiene una sustancia aditiva de reacción alcalina, de preferencia en una cantidad que, expresada como hidróxido potásico, corresponde a 0,5-1,5 veces el peso equivalente de la cantidad de principio activo contenida.

7. Sistema terapéutico percutáneo según una o varias de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que la sustancia aditiva alcalina es un polímero, de preferencia un copolímero formado por unidades de dimetil -amino-etilmetacrilato y de metacrilato.

8. Sistema terapéutico "percutáneo según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el t intensificador de permeación es un ácido graso saturado o simplemente insaturado de fórmula general H2x+1Cx-C00H o Hx-?Cx-COOH para x=5 a 17, en particular el ácido undecilénico, el ácido laúrico, el ácido miristíco o ,el ácido oléico en una cantidad de, preferentemente 0,5 a 1,5 veces el peso eeqquuiivvaalleennttee ddee llaa ccaannttiiddaadd ddee principio activo contenida, calculado como hidróxido potásico.

9. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el intensificador de permeación es un alcohol graso saturado o simplemente insaturado de fórmula general H2x+?Cx-CH2-OH o H2x-!Cx-CH2-OH para x=5 a 17, en particular 1-decanol, 1-dodecanol, oleilalcohol o el alcohol de cadena ramificada 2-octil-dodecanol, en una cantidad de preferentemente 1 a 20% en peso, referido a la capa-matriz que contiene principio activo.

10. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que el intensificador de permeación es un compuesto del grupo de los polioxietiléteres de alcohol graso, metilésteres de ácido graso, etilésteres de ácido graso, isopropilésteres de ácido graso, lactato-ácido graso o de esteres de ácido graso -alcohol graso en una cantidad de preferentemente, 1 a 20% en peso referido a la capa-matriz que contiene principio activo.

11. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que la capa autoadhesiva del lado de la • piel está constituida esencialmente por polímeros del grupo de los poli-isobutilenos i o poli-isoprenos .

12. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1 ó 10, que se caracteriza por el hecho de que la capa autoadhesiva del lado de la piel está constituida por dos a tres polímeros distintos que, con una estructura molecular idéntica sólo se diferencian en sus pesos moleculares medios.

13. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, que se caracteriza" por el hecho de que contiene como sustancia aditiva un Tackifier, de preferencia del grupo de los aceites minerales así como de las resinas naturales o sintéticas. "l

14. Sistema terapéutico percutáneo según una o varias de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por el hecho de que contiene un aditivo estabilizador del grupo de los antioxidantes o hexametilen-tetramina en una cantidad de preferentemente 0,01 a 1', 0% en peso en la capa autoadhesiva.

15. Sistema terapéutico percutáneo, con una contenido de un neuroléptico del grupo que comprende flufenacina, flupentixol y triflupromacina, constituido por una capa posterior, por lo menos una capa-matriz que contiene principio activo, que puede tener también propiedades autoadhesivas, así como una capa de protección separable, que se caracteriza por el hecho de que la' capa-matriz es una capa a base de hidrocarburos puros y contiene por lo menos un intensificador de permeación, y que emite el neuroléptico a la piel humana con una tasa de emisión de por lo menos 1 µg/cm2. d.

16. Método para la administración de un neuroléptico de gran eficacia a una persona que necesita ser tratada con un principio activo de este tipo, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo es la flufenacina, y la emisión a la piel humana se realiza a una velocidad de por lo menos 1 µg/cm2.d. "i

17. Método para la administración de un neuroléptico de gran eficacia a una persona que necesita ser tratada con un principio activo de este tipo, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo es el flupentixol o la triflupromacina, y la emisión a la piel humana se realiza a una velocidad de por lo menos 1 µg/cm2. d.

18. Utilización de un sistema terapéutico percutáneo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 15 para la administración de un neuroléptico de gran eficacia, elegido dentro del grupo que comprende la flufenacina, el flupentixol o la triflupromacina, a una persona que necesita ser tratada con un principio activo de este tipo.

19. Método según la reivindicación 16 o 17 o utilización según la reivindicación 18 para el tratamiento terapéutico de pacientes que padecen psicosis o psicosis esquizoides .