MXPA01000669A

MXPA01000669A - Sales cristalinas de 2-(n,n-dimetilamino)-propionato de dodecilo.

Info

Publication number: MXPA01000669A
Application number: MXPA01000669A
Authority: MX
Inventors: Servet Buyuktimkin
Original assignee: Nexmed Holdings Inc
Priority date: 1999-05-19
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2002-07-02
Also published as: DK1097126T3; EP1428816A1; CY1113331T1; BR0006133A; EP1428816B1; CN1306502A; CN1733706A; IL140569A0; HK1037607A1; EP1097126A1; PT1097126E; HUP0202090A3; ES2390952T3; KR100688920B1; KR20010071969A; US6118020A; HK1088592A1; EP1097126B1; HU230508B1; CN1837187A

Abstract

El 2-(N,N-dimetilamino)-propionato de dodecilo (DIAP) se prepara por transesterificacion de 2-(N;N-dimetilamino)-propionato de etilo. Se preparan sales cirtalinas de adicion de acido de DDAIP por mezclado frio de DDAIP con uno acido de un grupo seleccionado, en la presencia de un solvente inmiscible en agua tal como hexano. Las sales resultantes de DDAIP son cristalinas y exhiben un patron de picos definidos de deteccion en el analisis por difraccion de rayos X en polvo.

Description

SALES CRISTALINAS DE 2- (N , N-DIMETILAMINO) -PROPIONATO DE DODECILO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a sales cristalinas de adición de ácido de 2-(N,N- dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP), a su preparación y a su uso como intensificadores de penetración en la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Están bien reconocidas las ventajas de la distribución transdérmica de fármacos con respecto a otros métodos de administración de fármacos. Cuando trabajan solos, la mayoría de los fármacos no penetran de forma suficiente la ' piel para proporcionar niveles terapéuticos de distribución de fármacos. La piel, especialmente la capa exterior (stratum corneum) , proporciona una barrera formidable a la penetración de la mayoría de las substancias. Para superar la barrera protectora, natural de la piel, las formulaciones tópicas de fármacos incluyen típicamente un intensificador de penetración en piel. Los intensificadores de penetración en piel también se refieren como intensificadores de absorción, aceleradores, adyuvantes, solubilizadores, promotores de la adsorción, etc. Cualquiera que sea el nombre, estos agentes sirven para mejorar la absorción de los fármacos a través de la piel. Los intensificadores ideales de penetración no sólo incrementan el flujo de fármaco a través de la piel, sino también lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar la piel. Adicionalmente, los intensificadores ideales de penetración no deben afectar adversamente la estabilidad del fármaco activo, la estabilidad física de la forma de dosis (por ejemplo, crema o gel) o la calidad cosmética de la composición tópica. Se han evaluado una amplia variedad de compuestos en cuanto a su efectividad en la mejora de la velocidad de penetración de fármacos a través de la piel. Ver, por ejemplo, Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement en Transdermal and Topica l Drug Del ivery Sys tems , Ghost T.K. Pfister W.R., Yum S.I. /Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL (1397), los cuales examinan el uso y prueba de varios intensificadores de penetración en piel. De los muchos grupos de compuestos que se evalúan, varios esteres de alquilo (amino-alcanoato N, N-disus tituido ) han mostrado ser promisorios como intensificadores de penetración. De los esteres de alquilo (amino-alcanoato N, N-disus tituido ) , el 2-(N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) ha mostrado ser particularmente promisorio debido a su biodegradabilidad confirmada. Para un anélisis de las propiedades de intensificación de penetración del DDAIP ver Büyüktimkin et al., Alkyl N, N-Disubstituted Amíno Acetates en Percu taneous Pene tra tion Enhancers , Maibach H.I. y Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Ratón, F.L. (1995) . El DDAIP, que también se puede referir como el 2-metil-2- (N, N-dimetil-amino ) -acetato de dodecilo, es un intensificador efectivo de penetración en piel para una amplia variedad de medicamentos y tiene la siguiente fórmula química: El DDAIP es un líquido a temperatura ambiente y como tal no es fácil de purificar. El DDAIP no es soluble en agua, pero es miscible con la mayoría de los solventes orgánicos. La Tabla I a continuación, contiene una lista de otros atributos reportados del DDAIP.

Tabla I Propiedades Físicas del DDAIP Peso molecular 285.47 Número CAS 149196-89-4 Forma física Líquido incoloro, claro Punto de congelación -17.5°C Punto de ebullición 142 - 144°C/0.1 mm de Hg Viscosidad 7.32 centistokes a 23°C índice de refracción (nD) 1.4435 a 24.5°C Peso específico (D23) 0.85 Lo que se necesita es una forma del DDAIP que se pueda purificar fácilmente y se adapte para el uso en la variedad de formas de dosis usadas para la distribución transdérmica. Adicionalmente, lo que se necesita es un método redituable, confiable para fabricar el DIAP.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona sales cristalinas de adición de ácido de 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIF). Las sales de adición de DDAIP de acuerdo con la presente invención incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tal como sales de adición de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico, así como sales de adición de ácidos orgánicos tal como las sales de adición de ácido acético, benzoico, salicilico, glicólico, succínico, nicotínico, tartárico, maleico, málico, pamoico, metansulfónico, ciclohexansulfónico, pícrico y .láctico. Las sales cristalinas, preferidas de DDAIP son cloruro ácido de DDAIP y sulfato diácido de DDAIP. El DDAIP se puede fabricar convenientemente por trans-esterificación del 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo. Para este fin, el 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de etilo se calienta con 1-dodecanol en la presencia de un catalizador de transesterificación. Para este propósito está disponible una amplia variedad de catalizadores de transesterificación. Los alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, metóxido de sodio, metóxido de ootasio y similares son los catalizadores básicos preferidos de transesterificación. Otros catalizadores básicos, adecuados de transesterificación son n-butil-litio, cianuro de potasio y similares. El método para la fabricación de estas sales de adición de ácido de DDAIP comprende combinar el DDAIP con un ácido seleccionado en la presencia de un solvente inmiscible en agua para formar un precipitado salino y luego recuperar el precipitado salino de la solución. El DDAIP se combina con el ácido seleccionado a una temperatura controlada en el intervalo de aproximadamente 10° a aproximadamente -10° Celsius. El solvente inmiscible en agua es preferentemente un hidrocarburo alifático, de manera más preferente, hexano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En los dibuj os : La Figura 1 es un espectro infrarrojo de una muestra de una sal cristalina de adición de ácido clorhídrico de DDAIP (DDAIP-HC1) dispersada en aceite mineral; La Figura 2 es un espectro infrarrojo de una sal cristalina de adición de ácido sulfúrico de DIAP (DDAIP • H2S04) dispersada en aceite mineral.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES En tanto que esta invención es susceptible a modalidades en muchas formas diferentes, las modalidades preferidas de la invención se describen a continuación. Se debe entender, sin embargo, que la presente descripción se va a considerar como un ejemplo de los principios de la invención y no se propone para limitar la invención a las modalidades específicas ilustradas. Las sales cristalinas de adición de ácido de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) pueden ser inorgánicas así como orgánicas. Las sales representativas de adición de ácidos inorgánicos incluyen las sales de adición de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico de DDAIP y sus solvatos. Las sales de adición de adición de ácidos orgánicos de ejemplo incluyen las sales de adición de ácido acético, benzoico, salicílico, glicólico, succínico, nicotínico, tartárico, maleico, málico, pamoico, metansulfónico, ciclohexansulfámico, pícrico y láctico así como sus solvatos respectivos. Preferidas entre las sales de adición de ácidos inorgánicos está el cloruro ácido de DDAIP, y el sulfato diácido de DDAIP Además, los alquil-2- (N, N-disubstituidos amino) -alcanoatos tal como el DDAIP se pueden sintetizar a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles como se escribe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,980,378 de Wong et al., que se incorpora en la presente como referencia al grado que no es inconsistente. Como se describe en la presente, los alquil-2- (N, N-disubstituidos amino) - alcanoatos se preparan fácilmente vía una síntesis de dos pasos. El primer paso, los halogenoacetatos de alquilo de cadena larga se preparan por reacción de los alcandés correspondientes de cadena larga con los halogenoformiatos de halogenometilo o similares en la presencia de una base apropiada tal como trietilamina, típicamente en un solvente adecuado tal como cloroformo. Para el DDAIP, esta reacción se puede representar como sigue: La temperatura de reacción se puede seleccionar desde aproximadamente 10° Celsius a aproximadamente 200° Celsius o reflujo, con la temperatura ambiente que es la preferida. El uso de un solvente es opcional. Si se usa un solvente, se puede seleccionar una amplia variedad de solventes orgánicos . La elección de una base igualmente no es critica. Las bases preferidas incluyen aminas terciarias tal como trietilamina, piridina y similares . El tiempo de reacción se extiende en general desde aproximadamente una hora a tres días. En el segundo paso, el halogenoacetato substituido con alquilo se condensa con una amina apropiada de acuerdo al esquema: Típicamente se usa un reactivo de amina en exceso como la base y la reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado tal como éter. Este segundo paso se corre de manera preferente a temperatura ambiente, aunque puede variar la temperatura. El tiempo de reacción varía usualmente desde aproximadamente una hora a varios días . Un planteamiento alternativo y preferido a la síntesis de DDAIP es la transesterificación de 2-(N, N-dimetilamino ) -propionato de etilo. El 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de etilo se puede preparar al hacer reaccionar el 2-bromopropionato de etilo comercialmente disponible con dimetilamina seguido por destilación para separar compuestos halogenados sin reaccionar. Para activar la transesterificación, el 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo se calienta en la presencia de 1-dodecanol y un catalizador básico de transesterificación tal como metóxido de sodio. Otros catalizadores básicos, adecuados de transesterificación son el n-butil-litio, cianuro de potasio y similares. También adecuados como los catalizadores de transesterificación son los ácidos tal como ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfúrico y similares. Aún otros catalizadores de transesterificación que se pueden usar son tribromuro de boro, yoduro de trimetilsililo, trimetilsilil-yodo, óxido de aluminio, titanato de tetraisopropilo, tamices moleculares que contienen t-butanol y ter-bu~óxido de potasio, reactivos de Grignard, lipasa pancreática porcina, estearasa de hígado de cobayo, estearasa de hígado de caballo (con soporte sólido), a-quimotripsina, trifluoroacetato de plata, trifluoroacetato de mercurio (II), cloruro de paladio (II), acetato de mercurio (II) con ácido sulfúrico, cloruro de mercurio (II) (carbonato de cadmino), trifluoroacetato de talio (II) y compuestos de la fórmula X-Sn (n-Bu) 2-0-Sn (n-Bu) 2-OH, donde X es un halógeno . Un esquema de reacción representativo es como sigue CHaCH^O-CO-HCÍCH^-NÍCH^ + CH^fCH^-OH <*bf + ^H3-NaO 2 a--ddi?mmß&ttiillaammiinnoopDrro_?pDÍioonn_g?ttoí- d daß e -ttiilloo 1-d?decanol CH5-(CHi)11- -CO-HC(CH3)-N(CH3)2 + CH3CH2OH DDA1P El 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo se somete a reflujo de forma preferente durante aproximadamente 2 horas en la presencia de un exceso estequiométrico de 10 por ciento 1-dodecanol y una cantidad catalítica de metóxido de sodio (predisuelto en tolueno) . Durante este proceso, el etanol formado se remueve del medio de reacción por destilación azeotrópica. Después de la fase de reacción, los sólidos de la mezcla restante se filtran, dando por resultado un filtrado de DDAIP. El planteamiento de transesterificación para sintetizar el DDAIP da por resultado un producto que contiene niveles relativamente bajos de subproductos y reactivos sin reaccionar, que son indeseables, frecuentemente irritadores de la piel y difíciles de remover por métodos convencionales . De acuerdo con otro aspecto del método de la presente invención, la base libre de DDAIP se mezcla con un solvente inmiscible en agua tal como hexano para formar una solución de reactivos. La solución de reactivos se mantiene a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10° a aproximadamente -10° Celsius. Luego se adiciona ácido a la solución con temperatura controlada en una cantidad suficiente para la formación de un precipitado salino de una solución de reactivos. Durante la adición de ácido, es opcional la agitación constante (o meneo) de la solución de reactivos, pero se prefiere esto. El precipitado salino de DDAIP se recupera por cualquier método adecuado, tal como filtración. El método anterior para elaborar las sales de DDAIP se puede utilizar como un paso de purificación para remover los subproductos de reacción y los reactivos sin reaccionar de DDAIP. Los procedimientos de síntesis de acuerde ?;on la presente invención puede dar por resultado precipitados salinos esencialmente puros de DDAIP. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1: Preparación de Sal de adición de Acido Clorhídrico de DDAIP. El DDAIP se preparó por transesterificación de 2- (N, -dimetilamino ) -propionato de etilo obtenido a partir de Varsal Instruments Inc. (Warminster, PA) . De forma específica, una mezcla de 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de etilo, 1-dodecano y metóxido de sodio predisuelto en tolueno se sometió a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Conforme se formó el etanol, se removió por destilación azeotrópica. Después de aproximadamente 2 horas de reflujo, el producto de reacción restante se filtró para remover los sólidos. Se preparó el DDAIP-HC1 al diluir 50 gramos de filtrado de DDAIP con 200 mililitros de hexano en un matraz, en donde se mezclaron completamente el hexano y el DDAIP. La mezda resultante de hexano- DDAIP se enfrío a aproximadamente 5° Celsius. Después, bajo agitación constante, se burbujea gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla durante aproximadamente 2 a 5 minutos, después de lo cual se advirtió un precipitado. El precipitado resultante se recuperó por filtración. Se recuperaron aproximadamente 49 gramos de precipitado. Las muestras de la sustancia recuperada se analizaron para el contenido de carbono-nitrógeno-hidrógeno, punto de fusión, espectros de difracción de rayos X en polvo, espectros de masa, espectros de infrarrojo y resonancia magnética nuclear (RMN) en los modos 1H y 13C. Antes de la prueba de las propiedades, el precipitado recuperado se disolvió en acetato de etilo hirviente y luego se recristalizó al dejar que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente . Un análisis de carbono-nitrógeno-hidrógeno elemental detectó 63.29 por ciento de carbono, 4.26 por ciento de nitrógeno y 11.34 por ciento de hidrógeno, que correspondió en general a los valores calculados de 63.4 por ciento de carbono, 4.3 por ciento de nitrógeno y 11.2 por ciento de hidrógeno para DDAIP-HC1 (C?7H35N02 • HCl ) . El punto de fusión se probó y verificó que esté en el inte valo de aproximadamente 88° a aproximadamente 90° Celsius. Para la prueba de difracción de rayos X en polvo, se probó una muestra molida de DDAIP-HC1 usando un difractómetro en polvo automatizado Siemens D500 equipado con un monocromador de grafito y una fuente de rayos X de Cu (?=1.54Á) operada a 50 kV y 40 m . El intervalo de exploración de dos-teta fue de 4o a 40° con una ventana de exploración gradual de 0.05° por 1.2 segundos. Las ranuras del haz se ajustaron al No. (1)1°, (2)1°, (3)1°, (4)0.15° y (5)0.15° de anchos. Los picos bien definidos se detectaron en los siguientes valores de dos-teta: 19.5°, 21°, 25°, 29.6°. La espectroscopia de masa de una muestra disuelta en diclorometano produjo picos para las moléculas más grandes detectadas en masas unitarias de 284 y 286, que se comparan bien al peso molecular de una molécula de DDAIP, aproximadamente 285.47. Los resultados de un análisis de espectroscopia infrarroja de una muestra de DDAIP-HC1 (en aceite mineral) se presentan en la Figura 1. Los datos generados por análisis de RMN para los espectros 1H y 13C no revelaron cambios que sean consistentes con DDAIP-HC1.

Ejemplo 2: Preparación de Sal de Adición de Acido Sulfúrico de DDAIP. Se preparó la' DDAIP-H2S0 al mezclar 200 mililitros de hexano con 50 gramos de DDAIP preparado como se escribe en el Ejemplo 1 en un matraz, donde se mezclaron conjuntamente de forma completa el hexano y el DDAIP. La mezcla resultante de hexano-DDAIP se enfría a aproximadamente 5° Celsius. Luego se adicionó gota a gota ácido sulfúrico concentrado bajo agitación constante para formar un precipitado. Después de adicionar aproximadamente 18 gramos de ácido sulfúrico, la agitación se descontinúo y el precipitado resultante de DDAIP-H2S04 se separó por filtración. Se recuperaron aproximadamente 60 gramos de precipitado. Las muestras se analizaron por les mismos métodos listados en el Ejemplo 1. Antes de la prueba de propiedades, el DDAIP-H2S04 se disolvió en acetato de etilo hirviente- y se recristalizó. El análisis elemental indicó 53.41 por ciento de carbono, 3.63 por ciento de nitrógeno y 9.61 por ciento de hidrógeno. Estos valores correspondieron en general a los valores calculados de 53.23 por ciento de carbono, 3.65 por ciento de nitrógeno, 9.72 por ciento de hidrógeno para DDAIP-H2S04 (C?7H37N06S) . Se probó el punto de fusión y se verificó que está en el intervalo de aproximadamente 58° a aproximadamente 60° Celsius. Para la difracción de rayos x en polvo, se probó una muestra de DDAIP-H2S0 usando el difractómetro y ajustes de equipo descritos en el Ejemplo 1. Se detectaron los picos bien definidos en los siguientes valores de dos-teta: 13.3°, 16.6°, 21.8°, 23.3°. La espectroscopia de masas de una muestra en diclorometano produjo picos para las moléculas más grandes detectadas en masas unitarias 284 y 286, que se compara bien al peso molecular de DDAIP, aproximadamente 285.47. Los resultados de un análisis de espectroscopia infrarroja se presentan en la Figura 2. Los datos generados por análisis por RMN para los espectros de 1H y 13C no revelan cambios que son inconsistentes con DDAIP-H2S04. Lo anterior se propone que sea ilustrativo de la presente invención, pero no limitante. Se pueden efectuar numerosas variaciones y modificaciones sin que se aparten del espíritu y alcance verdadero de la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes , REIVINDICACIONES : 1. Una sal cristalina de 2-(N,N- dimetilamino) -propionato de dodecilo.
2. Una sal inorgánica, cristalina de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo.
3. La sal inorgánica, cristalina según la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste de las sales de adición de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico fosfórico y nítrico .
4. Una sal orgánica cristalina de 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo.
5. La sal orgánica cristalina según la reivindicación 4, que se selecciona a partir del grupo que consiste de las sales de adición de ácido acético, benzoico, salicílico, glicólico, succínico, nicotínico, tartárico, maleico, málico, pamoico, metansulfónico, ciclohexansulfámico, pícrico y láctico .
6. El clorhidrato de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo, cristalino.
7. La sal cristalina según la reivindicación 6, caracterizada por picos definidos por detección de rayos X en el análisis por difracción de rayos X en polvo con una fuente de rayos X de Cu a los siguientes valores de dos-teta: 19.5°, 21°, 25°, 29.6°.
8. El sulfato ácido de 2-(N,N- dimetilamino) -propionato de dodecilo, cristalino.
9. La sal cristalina según la reivindicación 8, caracterizada por picos definidos de detección en el análisis por difracción de rayos X en polvo con una fuente de rayos X de Cu a los siguientes valores de dos-teta: 13.3°, 16.6°, 21.8°, 23.3° .
10. Una composición cristalina que tiene la fórmula : • HC1 ,
11. Una composición cristalina que tiene la fórmula :
12. Un método para la fabricación de sales cristalinas de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo que comprende: combinar el 2- (N, N-dimetilamino ) -propionato de dodecilo con un ácido en la presencia de un solvente inmiscible en agua y a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente -10° Celsius en una cantidad suficiente para formar un precipitado salino; y recuperar el precipitado salino.
13. El método según la reivindicación 12, en donde el ácido es un ácido inorgánico.
14. El método según la reivindicación 13, en donde el ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico.
15. El método según la reivindicación 12, en donde el ácido es un ácido orgánico.
16. El método según la reivindicación 15, en donde el ácido orgánico se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido acético, ácido oenzoico, ácido salicílico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido nicotínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido pamoico, ácido metansulfónico, ácido ciclohexansulfámico, ácido pícrico y ácido láctico .
17. El método según la reivindicación 12, que compren de los pasos de: combinar el 2- (N, N-dimetilamino ) -propionato de dodecilo con el solvente inmiscible en agua para formar una solución de reactivos; mantener la solución de reactivos a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10° a aproximadamente -10° Celsius; adicionar el ácido a la solución de reactivos para formar un precipitado salino en la solución de reactivos; y recuperar el precipitado salino.
18. El método según la reivindicación 12, en donde el ácido es ácido clorhídrico que se mezcla con 2- (N, N-dimetilamino ) -propionato de dodecilo al burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de una mezcla de 2- (N, -dimetilamino ) -propionato de dodecilo y el solvente .
19. El método según la reivindicación 12, en donde el ácido es ácido sulfúrico que se mezcla con 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo por adición creciente de ácido sulfúrico concentrado a una mezcla de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo y el solvente.
20. El método según la reivindicación 12, en donde el solvente es hexano.
21. Un método para la fabricación de 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo que comprende los pasos de: combinar el 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de etilo, 1-dodecanol y un catalizador de transesterificación para formar una mezcla de reacción; y calentar la mezcla de reacción formada durante un periodo de tiempo suficiente para producir el 2- (N, -dimetilamino) -propionato de dodecilo.
22. El método según la reivindicación 21, en donde el etanol se remueve por destilación azeotrópica durante el paso de calentamiento.
23. El método según la reivindicación 21, en donde un exceso estequiométrico de 1-dodecanol está presente en la mezcla de reacción.
24. El método según la reivindicación 21, en donde el catalizador de transesterificación es básico .
25. El método según la reivindicación 24, en donde el catalizador básico de transesterificación es metóxido de sodio.