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CN104936582B - 用于激素和其他药剂的经皮传送的组合物和方法 - Google Patents

用于激素和其他药剂的经皮传送的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了经皮传送系统、药盒以及使用经皮传送系统和药盒用于医疗应用，如传送避孕药，以控制生育的方法。

Description

用于激素和其他药剂的经皮传送的组合物和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2012年12月21日提交的美国临时专利申请系列号61/740,879的权益和优先权，将其内容按引用并入本文中。
发明领域
本发明提供了经皮传送系统、药盒以及使用经皮传送系统和药盒用于医疗应用的方法，如传送避孕药，以控制生育。
背景
药剂的经皮传送提供了优于其他给药途径的优势。例如，可以通过经皮给药来避免与口服药剂相关的首过代谢和易变的吸收速率。静脉内注射和其他通过注射给药药剂的方法在将皮下注射针插入病人时会引起疼痛。经皮给药可以避免给药部位的疼痛并且提供更多的优势：药剂可以在几天内连续给药而不需要病人的任何持续行动。
多个团体已经研究了经皮传送避孕药来控制生育。参见，例如，美国专利No.5,296,230；5,512,292；和5,788,983。避孕药的经皮传送的优势包括使用多日易用贴时的病人顺从性以及降低的避孕药过量或剂量不足的发生，这是病人使用重复口服给药避孕药时有时会发生的情况。
已经描述了含有雌激素和/或孕激素的经皮传送系统。参见，例如，美国专利No.5,296,230；5,512,292；和5,788,983。通过雌激素和/或孕激素经皮传送实现有效避孕的一个挑战是许多雌激素和/或孕激素的低透皮性。已经描述了特定渗透增强剂，用于提高特定药剂渗透皮肤的速率。例如，美国专利No.7,045,145描述了包括二甲亚砜的透皮增强剂的组合物。然而，含有二甲亚砜的经皮制剂遇到各种缺陷，包括由于二甲亚砜的挥发性，在经皮传送系统制造过程中产生的令人不愉快(malpleasant)的气味和潜在的复杂性。此外，根据用于提高药剂透皮性的制剂的浓度和性质，在经皮传送装置中使用透皮增强剂会引起不合需要的副作用，如病人皮肤的发炎。
因此，需要新的经皮传送系统和经皮给药药剂的方法。本发明解决了这个需求并且提供了其他相关优势，这部分是由于发现了增强避孕药左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的透皮速率的新制剂组合。
概述
本发明提供了经皮传送系统、药盒以及使用经皮传送系统和药盒用于医疗应用的方法，如传送避孕药，以控制生育。经皮传送系统利用提高药剂(如，左炔诺孕酮和乙炔雌二醇)透皮速率的新制剂组合。以下进一步详细地描述本发明的各个方面和实施方案。
本发明的一个方面提供了一种经皮传送系统。经皮传送系统可以包括固定于粘合性聚合物基质上的垫层，其中粘合性聚合物基质提供至少一种药剂的受控释放。为了实现受控释放，粘合性聚合物基质包括粘合性聚合物和至少两种(优选两种或三种)选自乙酰丙酸、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸及其药物学上可接受盐的渗透增强剂。为了实现针对药剂的所需释放特性，同时最小化不利事件(如，由粘合性聚合物基质引起的皮肤刺激)的发生，选择上述渗透增强剂的含量和性质。粘合性聚合物基质可以进一步包含润湿剂。覆盖层和/或防粘衬里可以用于经皮传送系统中。
更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：(a)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；(d)润湿剂；(e)左炔诺孕酮；和(f)乙炔雌二醇。这种经皮传送系统用于控制雌性患者的生育。在特定的实施方案中，第一种渗透增强剂是乙酰丙酸，而第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯。
另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：(a)约3.5％(w/w)至约4％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约2.2％(w/w)至约2.8％(w/w)的第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油酯；(c)约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；(d)约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；(e)约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和(f)约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：(a)约2.5％(w/w)至约5％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约2.0％(w/w)至约4％(w/w)的第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油酯；(c)约80％(w/w)至约92％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；(d)约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；(e)约0.6％(w/w)至约1.0％(w/w)的左炔诺孕酮；和(f)约0.6％(w/w)至约1.0％(w/w)的乙炔雌二醇。
另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：(a)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；(d)润湿剂；(e)左炔诺孕酮；和(f)乙炔雌二醇。
另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：(a)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；(d)润湿剂；(e)左炔诺孕酮；和(f)乙炔雌二醇。
另一个更特定的实施方案提供了一种经皮传送系统，其包括固定于粘合性聚合物基质的覆盖层，其中粘合性聚合物基质包括：(a)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；(d)润湿剂；(e)左炔诺孕酮；和(f)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了将左炔诺孕酮和乙炔雌二醇经皮给药于患者的方法。该方法包括将本文中所述的经皮传送系统施用于患者的皮肤上。
本发明的另一个方面提供了一种控制雌性患者生育的方法。该方法包括将本文中所述的经皮传送系统施用于雌性患者的皮肤上。在特定的实施方案中，每周更换一次经皮传送系统，持续至少连续三周。
附图简述
图1是显示了作为实施例5中所述经皮流量测试中的时间函数的左炔诺孕酮的传送剂量的图。
图2是显示了作为实施例5中所述经皮流量测试中的时间函数的乙炔雌二醇的传送剂量的图。
发明详述
本发明提供了经皮传送系统、药盒以及使用经皮传送系统和药盒用于医疗应用的方法，如传送避孕药，以控制生育。经皮传送系统利用提高药剂(如，左炔诺孕酮和乙炔雌二醇)透皮速率的新制剂组合。以下部分中列出了本发明的各个方面；然而，一个特定部分中描述的本发明的方面不受限于任何特定部分。
I.定义
为了促进本发明的理解，以下限定了各种术语和短语。
如本文中使用的，术语“一个(a)”和“一个(an)”表示“一个或多个”并且包括复数，除非内容不合适。
如本文中使用的，术语“患者”和“病人”是指通过本发明的方法治疗的生物体。这样的生物体优选是哺乳动物(例如，鼠、猿、马、牛、猪、犬、猫等)，并且更优选人。
如本文中使用的，术语“有效量”是指足以实现有益或所需结果的化合物含量。可以在一次或多次给药、施用或剂量中给药有效量，并且确定不限于特定的制剂或给药途径。如本文中使用的，术语“治疗”包括导致病症、疾病、失调等改善或改善其症状的任何作用，例如，减少、减轻、调整、改善或消除。
如本文中使用的，术语“药物学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药物学上可接受的盐(例如，酸或碱)，其给药于受试者时，能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残留物。如本领域技术人员已知的，本发明化合物的“盐”可以源自无机或有机酸和碱。酸的实例包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-p-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，如草酸，尽管自身不是药物学上可接受的，但可以用于制备用作获得本发明化合物及其药物学上可接受的酸式加成盐中的中间体的盐。
碱的实例包括，但不限于，碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)氢氧化物、氨和通式NW4+的化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括，但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子(如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团))等化合的本发明化合物的阴离子。
对于治疗性使用，考虑本发明化合物的盐是药物学上可接受的。然而，也可以使用非药物学上可接受的酸和碱的盐，例如，用于药物学上可接受化合物的制备或纯化中。
在整个描述中，在组合物和药盒描述为具有、包括或包含特定组分的情况中，或在过程和方法描述为具有、包括或包含特定步骤的情况中，考虑到另外，存在基本上由所述组分组成或由所述组分组成的组合物和药盒，以及存在基本上由所述加工步骤组成或由所述加工步骤组成的根据本发明的过程和方法。
作为一般性的问题，说明组合物的百分比是以重量计的，除非另外指出。此外，如果变量没有伴随定义，那么以之前的变量定义为准。
II.经皮传送系统
本发明提供了用于一种或多种药剂给药的经皮传送系统。以下描述了经皮传送系统的一般特征，连同用于避孕药传送的特定的、示例性的经皮传送系统。作为一般性的问题，经皮传送系统含有粘合性聚合物基质，其包含一种或多种药剂、粘合性聚合物和两种或三种选自乙酰丙酸、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸及其药物学上可接受盐的渗透增强剂。为了实现针对药剂的所需释放特性，同时最小化不利事件(如，由粘合性聚合物基质引起的皮肤刺激)的发生，选择上述渗透增强剂的含量和性质。使用上述渗透增强剂的一个优势在于特定的药剂(如，左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的组合)可以足量溶解于粘合性聚合物基质中，以在经皮传送系统施用于病人皮肤时提供医学益处。特别地，使用上述渗透增强剂允许制备用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的经皮传送系统，而不需要使用二甲亚砜(DMSO)，并且因此，在特定的实施方案中，本文中描述的经皮传送系统的粘合性聚合物基质不含DMSO。垫层和/或覆盖层可以固定于粘合性聚合物层的表面上。经皮传送系统可用于本文中所述的医疗应用和药盒中。
经皮传送系统的一般特征
第一种构造提供了包含固定于垫层或覆盖层的粘合性聚合物基质的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括(a)两种或三种选自乙酰丙酸、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸及其药物学上可接受盐的渗透增强剂，(b)粘合性聚合物和(c)至少一种药剂。
第二种构造提供了包含固定于垫层或覆盖层的粘合性聚合物基质的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括(a)选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂，(b)选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂，(c)粘合性聚合物和(d)至少一种药剂。
第三种构造提供了包含固定于垫层或覆盖层的粘合性聚合物基质的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括(a)选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂，(b)选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂，(c)粘合性聚合物和(d)至少一种药剂。
第四种构造提供了包含固定于垫层或覆盖层的粘合性聚合物基质的经皮传送系统，其中粘合性聚合物基质包括(a)选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂，(b)选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第二种渗透增强剂，(c)粘合性聚合物和(d)至少一种药剂。
第五种构造提供了一种经皮传送系统，其包含固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：(a)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；(b)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯的第二种渗透增强剂；(c)粘合性聚合物；(d)药剂。
为了实现所需性能特性，可以调整经皮传送系统中的组分的性质和/或含量。例如，为了实现针对药剂的所需释放特性，同时最小化不利事件(如，由粘合性聚合物基质引起的皮肤刺激)的发生，可以选择渗透增强剂的性质和含量。以下描述可以用于经皮传送系统中的示例性组分的更多描述。
粘合性聚合物基质
粘合性聚合物基质包括至少两种渗透增强剂、粘合性聚合物、药剂和任选的润湿剂。以下提供了考虑用于经皮传送系统中的示例性渗透增强剂、粘合性聚合物、药剂和润湿剂。
A.渗透增强剂
粘合性聚合物基质包括至少两种选自乙酰丙酸、单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸及其药物学上可接受盐的渗透增强剂。为了实现药剂的特定释放特性同时最小化不利事件(如，由粘合性聚合物基质引起的皮肤刺激)的发生，可以调整渗透增强剂的性质和含量。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括(a)选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂和(b)选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂。在特定的实施方案中，第一种渗透增强剂是乙酰丙酸。在特定的实施方案中，第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯。在特定的其他实施方案中，第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括(a)选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂和(b)选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂。在特定的实施方案中，第一种渗透增强剂是乳酸。在特定的实施方案中，第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括(a)选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂和(b)选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第二种渗透增强剂。在特定的实施方案中，第一种渗透增强剂是乳酸，而第二种渗透增强剂是乙酰丙酸。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括第三种渗透增强剂，如肉豆蔻酸异丙酯。
为了实现所需的药剂从粘合性聚合物基质释放的特性，可以选择第一种渗透增强剂和第二种渗透增强剂的含量。例如，在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括(a)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的第一种渗透增强剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约2.5％(w/w)至约5％(w/w)的第一种渗透增强剂，或约3.0％(w/w)至约4.0％(w/w)的第一种渗透增强剂，如第一种渗透增强剂是乙酰丙酸时。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约3％(w/w)至约5％(w/w)的第一种渗透增强剂，或约3.5％(w/w)至约4.0％(w/w)的第一种渗透增强剂，如第一种渗透增强剂是乙酰丙酸时。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括(a)约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的第二种渗透增强剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约2.0％(w/w)至约4.0％(w/w)的第二种渗透增强剂，或约2.25％(w/w)至约3.25％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯时。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约6.0％(w/w)至约10.0％(w/w)的第二种渗透增强剂，或约6.5％(w/w)至约8.5％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯时。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约2.0％(w/w)至约3.0％(w/w)的第二种渗透增强剂，或约2.25％(w/w)至约2.75％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯时。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约6.0％(w/w)至约9.0％(w/w)的第二种渗透增强剂，或约7.0％(w/w)至约8.0％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯时。还在其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约7.20％(w/w)至约7.5％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯时。
可以根据粘合性聚合物基质中的第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例来表征粘合性聚合物基质。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质中的第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例在约1:1至2:1的范围中。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质中的第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量比的百分比为约1.5:1，如第一种渗透增强剂是乙酰丙酸且第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯时。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质中的第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例在约1:1至1:3的范围中，或约1:2，如第一种渗透增强剂是乙酰丙酸且第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯时。
在其中粘合性聚合物基质包括第三种渗透增强剂时，粘合性聚合物基质可以包括约0.5(w/w)至约15％(w/w)的第三种渗透增强剂，如肉豆蔻酸异丙酯。在其中粘合性聚合物基质包括第三种渗透增强剂的特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约4％(w/w)至约10％(w/w)的第三种渗透增强剂，如肉豆蔻酸异丙酯。在其中粘合性聚合物基质包括第三种渗透增强剂的特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约3％(w/w)至约8％(w/w)的第三种渗透增强剂，如肉豆蔻酸异丙酯。
B.粘合性聚合物
考虑使用的粘合性聚合物包括，例如，聚丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯共聚物或硅酮粘合剂。考虑用于粘合性聚合物基质中的其他粘合性聚合物包括，例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮弹性体、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、交联聚丙烯酸甲酯聚合物、聚偏二氯乙烯、聚(乙烯对苯二酸酯)、丁基橡胶、表氨醇橡胶、乙烯乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧乙醇共聚物、硅酮共聚物(如聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物、聚硅氧烷聚环氧乙烷共聚物、聚硅氧烷-聚丙烯酸甲酯共聚物、聚硅氧烷-烷撑共聚物(例如，聚硅氧烷-乙烯/硅烷共聚物)、纤维素聚合物(如甲基或乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和纤维素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯，及其组合。
理想地，粘合性聚合物具有低于室温的玻璃转化温度。粘合性聚合物可以在室温下具有一定程度的结晶度。可以将交联单体单元或位点结合至这样的聚合物中。例如，交联单体可以结合至聚丙烯酸酯聚合物中，其提供了用于交联针对聚丙烯酸酯聚合物的单体的位点，所述聚丙烯酸酯聚合物包括，例如，多元醇的聚甲基丙烯酸酯，如丁烯二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯和三甲基醇丙烷三甲基丙烯酸酯。提供这样的位点的其他单体包括，例如，丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸烯丙酯和顺丁烯二酸二烯丙酯。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物包括由以下通式表示的双自由基：
其中x表示足以提供粘合性聚合物中的所需特性的重复单体的数量(如其中x是约10至约100范围中的整数)并且R是H或C1-C10烷基(如甲基、乙基、丁基、2-乙基己基、辛基和癸基)。在特定的实施方案中，在以上通式中的R位置连接的基团是氢原子。
在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物是聚丙烯酸酯粘合性共聚物。在特定的实施方案中，粘合性聚合物是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物是包括丙烯酸2-乙基己基酯单体和大约50-60％(w/w)乙酸乙烯酯作为共同单体的聚丙烯酸酯共聚物。用于本发明中的合适聚丙烯酸酯粘合性共聚物的一个实例包括，但不限于，由National Starch and Chemical Co.,Bridgewater,N.J.依据商品名DUROTAK 87-4098销售的(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物)。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物是聚丙酸酯共聚物，如包括丙烯酸2-乙基己基酯单体的聚丙烯酸酯共聚物。在特定的实施方案中，粘合性聚合物是包括C6-C10丙烯酸烷基酯单体和乙酸乙烯酯单体的聚丙酸酯共聚物。在再其他实施方案中，粘合性聚合物是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物。
可以根据重量平均分子量来表征粘合性聚合物。在特定的实施方案中，粘合性聚合物具有约10,000g/mol至约50,000g/mol，约50,000g/mol至约200,000g/mol，约200,000g/mol至约500,000g/mol，约500,000g/mol至约1,000,000g/mol，或约约50,000g/mol至约500,000g/mol的重量平均分子量。在特定的实施方案中，粘合性聚合物具有高于50,000g/mol的重量平均分子量。
为了实现所需的经皮传送系统的性能特性，如药剂从粘合性聚合物基质释放的特定释放特性，可以选择粘合性聚合物基质中的粘合性聚合物的含量。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括至少约55％(w/w)粘合性聚合物。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约80％(w/w)至约92％(w/w)粘合性聚合物。在再其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约86％(w/w)至约90％(w/w)粘合性聚合物。在再其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约88％(w/w)至约90％(w/w)粘合性聚合物。
C.药剂
考虑了经皮传送系统适用于传送多种药剂。药剂左炔诺孕酮和乙炔雌二醇是可以包括在粘合性聚合物基质中的避孕药的实例。可以包括在粘合性聚合物基质中的示例性其他药剂包括，例如，乙炔雌二醇的单酯或乙炔雌二醇的二酯。单酯可以是3-酯或17-酯。示例性雌二醇酯，包括，例如，雌二醇-3,17-二乙酸酯；雌二醇-3-乙酸酯；雌二醇-17-乙酸酯；雌二醇-3,17-二戊酸酯；雌二醇-3-戊酸酯；雌二醇-17-戊酸酯；3-特戊酸酯；17-特戊酸酯；3,17-二特戊酸酯；3-丙酸酯；17-丙酸酯；3,17-二丙酸酯；3-环戊基-丙酸酯；17-环戊基-丙酸酯；3,17-二-环戊基-丙酸酯；以及相应的环戊丙酸酯、庚酸酯和苯甲酸酯。药剂还可以是孕激素，如甲基炔诺酮、诺孕酯、去氧孕烯、孕二烯酮、炔诺酮、异炔诺酮、氢孕酮、双醋炔诺酮、己酸羟孕酮、醋酸甲孕酮、醋酸炔孕酮、孕酮、醋酸甲地孕酮或助孕素。
可以根据治疗剂的溶解性、所需的待给药药剂的日剂量、经皮传送系统固定于患者时(常常为数天的时间段)待给药于患者的药剂总量和其他因素，来选择粘合性聚合物基质中的药剂含量。在其中粘合性聚合物基质包括左炔诺孕酮的特定实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约0.6％(w/w)至约1.0％(w/w)左炔诺孕酮。在其中粘合性聚合物基质包括左炔诺孕酮的特定其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)左炔诺孕酮。在其中粘合性聚合物基质包括左炔诺孕酮的特定其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约0.75％(w/w)至约0.85(w/w)左炔诺孕酮。在其中粘合性聚合物基质包括乙炔雌二醇的特定实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约0.6％(w/w)至约1.0％(w/w)乙炔雌二醇。在其中粘合性聚合物基质包括乙炔雌二醇的特定实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。在其中粘合性聚合物基质包括乙炔雌二醇的特定实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约0.8％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
D.润湿剂
考虑使用的润湿剂包括，例如，包括聚乙烯吡咯烷酮共聚物的材料。考虑用于粘合性聚合物基质中的其他润湿剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮。在特定的其他实施方案中，润湿剂包括乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。在再其他实施方案中，润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，所述共聚物具有约30,000g/mol至约50,000g/mol的重量平均分子量。在再其他实施方案中，润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，所述共聚物具有约40,000g/mol的重量平均分子量。在特定的实施方案中，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物包括(i)约55％(w/w)至约65％(w/w)乙烯吡咯烷酮和(ii)约35％(w/w)至约45％(w/w)乙酸乙烯酯。在特定的实施方案中，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物包括约60％(w/w)乙烯吡咯烷酮和约40％(w/w)乙酸乙烯酯。可以使用的其他润湿剂包括丙二醇和二丙二醇。
为了所需的经皮传送系统的性能特性，可以选择粘合性聚合物基质中的润湿剂含量。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括低于约15％(w/w)润湿剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括低于约10％(w/w)润湿剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2％(w/w)至约8％(w/w)润湿剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)润湿剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.5％(w/w)至约4％(w/w)润湿剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.75％(w/w)至约3.75％(w/w)润湿剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)润湿剂。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括超过一种的润湿剂。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括两种润湿剂，如其中第一种润湿剂是聚乙烯吡咯烷酮共聚物(例如，包括(i)约55％(w/w)至约65％(w/w)乙烯吡咯烷酮和(ii)约35％(w/w)至约45％(w/w)乙酸乙烯酯的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)，而第二种润湿剂是丙二醇或二丙二醇。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)的第一种润湿剂，以及约2％(w/w)至约10％(w/w)(或约2％(w/w)至约8％(w/w))的第二种润湿剂。在再其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约0.1％(w/w)至约10％(w/w)的丙二醇或二丙二醇。
E.粘合性聚合物基质的物理特征
可以根据其物理特征，如药剂的大小和/或释放特性，来表征粘合性聚合物基质。因此，在特定的实施方案中，经皮传送系统的特征在于包括具有约50μm至约150μm厚度的粘合性聚合物基质。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物具有约110μm至约140μm的厚度。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质具有约100μm的厚度。在再其他实施方案中，相对垫层的粘合性聚合物基质的表面具有约15cm2的表面积。在再其他实施方案中，相对垫层的粘合性聚合物基质的表面具有约10cm2至约15cm2，或约10cm2至约20cm2的表面积。
可以根据药剂从经皮传送系统释放的速率来表征经皮传送系统。例如，在其中粘合性聚合物基质包括乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的实施方案中，经皮传送系统的特征在于具有为乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的传送配制的粘合性聚合物基质，其中以约5μg至约25μg/天的速率经皮传送乙炔雌二醇约七天的期限，并且以约25μg至约35μg/天的速率经皮传送左炔诺孕酮约七天的期限。在特定的其他实施方案中，为乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的传送配制粘合性聚合物基质，其中以约10μg至约20μg/天的速率经皮传送乙炔雌二醇约七天的期限，并且以约30μg/天的速率经皮传送左炔诺孕酮约七天的期限。
还可以根据从经皮传送系统释放至患者的药剂的患者血清浓度来表征经皮传送系统。例如，在其中粘合性聚合物基质包括左炔诺孕酮的实施方案中，经皮传送系统的特征在于在人患者中产生至少1,000pg/mL的左炔诺孕酮血清浓度。
垫层
垫层存在时，将其固定于粘合性聚合物基质。垫层提供了粘合性聚合物基质的支撑和保护。理想地，垫层是柔性的，使得可以紧密接触所需的患者局部位置。理想地，垫层由不吸收粘合性聚合物基质中的药剂的材料制成，并且垫层理想地没有允许粘合性聚合物基质中的药剂从固定于垫层的支持物那侧释放出来。
垫层的大小可以基本上是与粘合性聚合物基质相同大小的层，或可以具有较大的尺寸，以延伸超出粘合性聚合物基质的侧面，如向外超出粘合性聚合物经皮传送系统延伸至患者皮肤。
垫层可以由例如无纺布、机织织物、薄膜(包括薄片)、多孔坯体、发泡体、纸、通过将薄膜层压在无纺布或织物上获得的复合材料，或前述的组合制得。将经皮传送系统施用于患者皮肤数天(例如，5、7或9天)时，使用由微孔和/或可呼吸层压材料制得的垫层是有益的，使得最小化皮肤的水合或浸渍。
可以使用的示例性无纺布包括，例如，聚烯烃树脂，如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂，如聚乙烯对苯二甲酸酯、聚丁烯对苯二甲酸酯和聚乙烯萘二甲酸酯；人造丝；聚酰胺；聚(酯醚)；聚氨酯；聚丙烯酸树脂；聚乙烯醇；苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物；苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。可以用于垫层中的示例性织物包括，例如，棉布、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇，及其组合。
可以用于垫层中的示例性薄膜包括，例如，聚烯烃树脂，如聚乙烯和聚丙烯；聚丙烯酸树脂，如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂，如聚乙烯对苯二甲酸酯、聚丁烯对苯二甲酸酯和聚乙烯萘二甲酸酯；聚乙烯醇；乙烯-乙烯醇共聚物；聚氯乙烯；聚苯乙烯；聚氨酯；聚丙烯腈；氟树脂；苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物；苯乙烯-丁二烯橡胶；聚丁二烯；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺；聚砜；及其组合。可以用于垫层中的示例性的纸包括，例如，可以包括浸渍纸、涂布纸、道林纸、牛皮纸、和纸、玻璃纸、合成纸，及其组合。
在特定的实施方案中，垫层包括高密度和/或低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚酯(如聚(乙烯邻苯二甲酸酯))、金属箔(例如，铝箔)或聚合物薄膜的金属箔层压材料。
在特定的其他实施方案中，垫层是包括聚酯薄膜和乙烯乙酸乙烯酯共聚物薄膜的层压材料。
覆盖层
经皮传送系统可以任选包括覆盖层。各种覆盖层是本领域已知的，并且适用于本发明中。覆盖层在层的一个表面上含有粘合剂，所述具有粘合剂的表面施加于粘合性聚合物基质层和垫层(如果存在)上并且延伸超出粘合性聚合物基质(和垫层，如果存在)，以提高经皮传送系统与病人皮肤的粘附。
在一个构造中，覆盖层在所有方向延伸超出粘合性聚合物基质(和垫层，如果存在)的外周，如超出约0.1至约2.5cm，0.1至约1.0cm，约0.3至约0.7cm，或0.5cm的边缘。在不同的构造中，覆盖层在特定的方向部分延伸超出粘合性聚合物基质(和垫层，如果存在)的边缘，形成覆盖材料的“短小突出部分”。覆盖层可以用经皮传送系统的外层组成部分来制造(其中在经皮传送系统制造过程中可以固定于垫层上)。或者，可以分开制造覆盖层，例如，与其自身的防粘衬里，在分开的小袋中，使得可以在使用者的判断下来施用覆盖层。
防粘衬里
经皮传送系统可以任选包括防粘衬里。防粘衬里存在时临时固定于相对垫层(或覆盖层)的粘合性聚合物基质的表面上。防粘衬里在粘合性聚合物层施用于病人皮肤之前保护粘合性聚合物基质。特别地，就在粘合性聚合物基质施用于病人皮肤之前，从粘合性聚合物基质分离防粘衬里。
本领域中描述了各种防粘衬里并且考虑适用于本发明中。示例性防粘衬里包括，例如，聚乙烯-涂敷的道林纸、聚烯烃涂敷的玻璃纸、聚乙烯对苯二甲酸酯(聚酯)薄膜、聚丙烯薄膜等，使用硅酮处理。理想地，防粘衬里由不吸收防粘衬里中的药剂的材料制造。
含有乙酰丙酸或其药物学上可接受盐的示例性经皮传送系统
本发明的一个方面是提供一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；
c.粘合性聚合物；
d.润湿剂；
e.左炔诺孕酮；和
f.乙炔雌二醇。
在特定的实施方案中，第一种渗透增强剂是乙酰丙酸。在特定的实施方案中，第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯。在特定的其他实施方案中，第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯。
为了实现所需的性能特性，可以选择第一种和第二种渗透增强剂的含量。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约3％(w/w)至约5％(w/w)的第一种渗透增强剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约3.5％(w/w)至约4.0％(w/w)的第一种渗透增强剂，如第一种渗透增强剂是乙酰丙酸时。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.0％(w/w)至约3.0％(w/w)的第二种渗透增强剂。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.25％(w/w)至约2.75％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯时。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约6.0％(w/w)至约9.0％(w/w)的第二种渗透增强剂，或约7.0％(w/w)至约8.0％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯时。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.5％(w/w)至约5％(w/w)的第一种渗透增强剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约3.0％(w/w)至约4.0％(w/w)的第一种渗透增强剂，如第一种渗透增强剂是乙酰丙酸时。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约2.0％(w/w)至约4.0％(w/w)的第二种渗透增强剂。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.25％(w/w)至约3.25％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯时。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质可以包括约6.0％(w/w)至约10.0％(w/w)的第二种渗透增强剂，或约6.5％(w/w)至约8.5％(w/w)的第二种渗透增强剂，或约7.2％(w/w)至约7.5％(w/w)的第二种渗透增强剂，如第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯时。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质中的第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例在约1:1至2:1的范围中。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质中的第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量比的百分比为约1.5:1，如第一种渗透增强剂是乙酰丙酸且第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯时。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质中的第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例在约1:1至1:3的范围中，或约1:2，如第一种渗透增强剂是乙酰丙酸且第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯时。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约0.5(w/w)至约15％(w/w)的第三种渗透增强剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质进一步包括约3％(w/w)至约8％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质进一步包括约4％(w/w)至约10％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
粘合性聚合物可以是聚丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯共聚物或硅酮粘合剂。在特定的实施方案中，粘合性聚合物是聚丙烯酸酯共聚物。在特定的实施方案中，粘合性聚合物是丙烯酸酯-乙烯丙烯酸酯共聚物。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物是包括丙烯酸2-乙基己基酯单体的聚丙烯酸酯共聚物。在特定的实施方案中，粘合性聚合物是包括C6-C10丙烯酸烷基酯单体和乙酸乙烯酯单体的聚丙烯酸酯共聚物。在特定的实施方案中，粘合性聚合物是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物。
可以调整粘合性聚合物基质中的粘合性聚合物的含量，以实现所需的性能特征。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括至少约55％(w/w)粘合性聚合物。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约80％(w/w)至约92％(w/w)粘合性聚合物。在再其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约86％(w/w)至约90％(w/w)粘合性聚合物。在再其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约88％(w/w)至约90％(w/w)粘合性聚合物。
在特定的实施方案中，润湿剂包括聚乙烯吡咯烷酮共聚物。在特定的实施方案中，润湿剂包括乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。在特定的实施方案中，润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，所述共聚物具有约30,000g/mol至约50,000g/mol的重量平均分子量。在特定的实施方案中，润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，所述共聚物具有约40,000g/mol的重量平均分子量。在特定的实施方案中，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物包括(i)约55％(w/w)至约65％(w/w)乙烯吡咯烷酮和(ii)约35％(w/w)至约45％(w/w)乙酸乙烯酯。在特定的实施方案中，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物包括约60％(w/w)乙烯吡咯烷酮和约40％(w/w)乙酸乙烯酯。在特定的其他实施方案中，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物包括约60％(w/w)乙烯吡咯烷酮，约40％(w/w)乙酸乙烯酯，并且具有约30,000g/mol至约50,000g/mol的重量平均分子量。
可以调整润湿剂的含量，以实现所需的性能特征。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2％(w/w)至约8％(w/w)润湿剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.5％(w/w)至约3.5％(w/w)润湿剂。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约2.5％(w/w)至约3.75％(w/w)润湿剂。
可以调整左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的含量，以实现所需的性能特征。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约0.6％(w/w)至约1.0％(w/w)左炔诺孕酮。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)左炔诺孕酮，或约0.8％(w/w)左炔诺孕酮。在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质包括约0.6％(w/w)至约1.0％(w/w)乙炔雌二醇。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质包括约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇，或约0.84％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)至约4％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.约2.2％(w/w)至约2.8％(w/w)的第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙烯丙烯酸酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质进一步包括约3％(w/w)至约8％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.0％(w/w)至约4.0％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.约2.25％(w/w)至约3.25％(w/w)的第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙烯丙烯酸酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质进一步包括约4％(w/w)至约10％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)至约4.0％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.约2.2％(w/w)至约2.8％(w/w)的第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质进一步包括约3％(w/w)至约8％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.0％(w/w)至约4％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.约2.25％(w/w)至约3.25％(w/w)的第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质进一步包括约4％(w/w)至约10％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)至约4％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.2％(w/w)至约2.8％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.0％(w/w)至约4％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.25％(w/w)至约3.25％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)至约4％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.2％(w/w)至约2.8％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.0％(w/w)至约4％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.25％(w/w)至约3.25％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)至约3.7％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.2％(w/w)至约2.4％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至约90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.8％(w/w)至约0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；和
f.约0.8％(w/w)至约0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.75％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.5％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约89％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约3.1％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.80％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.84％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.6％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.3％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约84％(w/w)至约92％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.8％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.6％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.3％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约86％(w/w)至90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.8％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.6％(w/w)乙酰丙酸；
b.约2.3％(w/w)单油酸甘油酯；
c.约89％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约3％(w/w)的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.8％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)至约4％(w/w)乙酰丙酸；
b.约6％(w/w)至约9％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约80％(w/w)至约88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.0％(w/w)至约4％(w/w)乙酰丙酸；
b.约6％(w/w)至约10％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约80％(w/w)至约88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)至约4％(w/w)乙酰丙酸；
b.约6％(w/w)至约9％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约80％(w/w)至约88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.0％(w/w)至约4％(w/w)乙酰丙酸；
b.约6％(w/w)至约10％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约80％(w/w)至约88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.75％(w/w)乙酰丙酸；
b.约7.5(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约84％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.约3.1％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.80％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.84％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.2％(w/w)至约3.7％(w/w)乙酰丙酸；
b.约6％(w/w)至约9％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约80％(w/w)至约88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.7％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.4％(w/w)至约3.6％(w/w)乙酰丙酸；
b.约7％(w/w)至约8％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约80％(w/w)至约88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.7％(w/w)至约0.8％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.8％(w/w)至约0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)乙酰丙酸；
b.约7％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约80％(w/w)至约88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.约2％(w/w)至约4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.8％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.8％(w/w)乙炔雌二醇。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约3.5％(w/w)乙酰丙酸；
b.约7％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.约84％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯；
d.约3％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.约0.8％(w/w)左炔诺孕酮；和
f.约0.8％(w/w)乙炔雌二醇。
如经皮传送系统的一般特征中所述的，可以根据药剂从系统释放的速率来表征经皮传送系统。因此，在特定的实施方案中，为乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的传送配制经皮传送系统，其中以约5μg至约25μg/天的速率经皮传送乙炔雌二醇约七天的期限，并且以约25μg至约35μg/天的速率经皮传送左炔诺孕酮约七天的期限。在特定的其他实施方案中，为乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的传送配制经皮传送系统，其中以约10μg至约20μg/天的速率经皮传送乙炔雌二醇约七天的期限，并且以约30μg/天的速率经皮传送左炔诺孕酮约七天的期限。在再其他实施方案中，经皮传送系统的特征在于以足以在人中产生至少1,000pg/mL血清浓度的含量来经皮传送左炔诺孕酮。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质具有约50μm至约150μm厚度。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物具有约110μm至约140μm的厚度。在特定的其他实施方案中，粘合性聚合物基质具有约100μm的厚度。在特定的实施方案中，相对垫层的粘合性聚合物基质的表面具有约15cm2的表面积。
如经皮传送系统的一般特征中所述的，经皮传送系统可以任选包括覆盖层和/或防粘衬里。因此，在特定的实施方案中，经皮传送系统进一步包括固定于相对粘合性聚合物基质的垫层表面的覆盖层，其中覆盖层涂敷粘合剂并且延伸超过垫层和粘合性聚合物基质的部分或全部外周。在特定的实施方案中，经皮传送系统进一步包括固定于相对垫层的粘合性聚合物基质表面的防粘衬里。在特定的实施方案中，防粘衬里是含氟聚合物涂敷的聚酯薄膜。
垫层可以是经皮传送系统的一般特征中所述的垫层之一。在特定的实施方案中，垫层是包括聚酯薄膜和乙烯乙酸乙烯酯共聚物薄膜的层压材料。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的覆盖层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；
c.粘合性聚合物；
d.润湿剂；
e.左炔诺孕酮；和
f.乙炔雌二醇。
以上的描述描述了与经皮传送系统相关的多个实施方案。本专利申请特意考虑了实施方案的所有组合。例如，本发明考虑了包括固定于粘合性聚合物基质的覆盖层的经皮传送系统(如前一段中所述的)，其中粘合性聚合物是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。
含有乳酸或其药物学上可接受盐的示例性经皮传送系统
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自乳酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂；
c.粘合性聚合物；
d.润湿剂；
e.左炔诺孕酮；和
f.乙炔雌二醇。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质进一步包括约0.5％(w/w)至约15％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的另一个方面提供了一种经皮传送系统，包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中粘合性聚合物基质包括：
a.约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的第一种渗透增强剂，其是乳酸；
b.约0.5％(w/w)至约10％(w/w)的第二种渗透增强剂，其是乙酰丙酸；
c.粘合性聚合物；
d.润湿剂；
e.左炔诺孕酮；和
f.乙炔雌二醇。
在特定的实施方案中，粘合性聚合物基质进一步包括约0.5％(w/w)至约15％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
以上的描述描述了与经皮传送系统相关的多个实施方案，如第一种渗透增强剂、第二种渗透增强剂、粘合性聚合物、润湿剂的含量和性质，左炔诺孕酮的含量以及乙炔雌二醇的含量。这些实施方案在此重申了含有乳酸或其药物学上可接受盐的示例性经皮传送系统。本专利申请特意考虑了实施方案的所有组合。
III.治疗应用
本发明的一个方面提供了一种将药剂经皮给药于患者的方法。该方法包括将本文中所述的含有药剂的经皮传送系统施用于患者的皮肤上。
本发明的另一个方面提供了将左炔诺孕酮和乙炔雌二醇经皮给药于患者的方法。该方法包括将本文中所述的含有左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的经皮传送系统施用于患者的皮肤上。
本发明的另一个方面提供了控制雌性患者生育的方法。该方法包括将本文中所述的含有左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的经皮传送系统施用于患者的皮肤上。在特定的实施方案中，经皮传送系统每周更换一次，持续至少连续三周。
IV.用于医疗应用中的药盒
本发明的另一个方面提供了药盒。该药盒包括：(i)本文中所述的经皮传送系统，和(ii)使用说明书，如用于控制雌性患者的生育。
以上的描述描述了本发明的多个方面和实施方案，包括经皮传送系统，使用经皮传送系统的方法和药盒。本专利申请特意考虑了这些方面和实施方案的所有组合和变换。
实施例
参照以下实施例将更容易地理解正在一般性描述的本发明，包括所述实施例只是用于说明本发明的特定方面和实施方案的目的，并不是用来限制本发明。
实施例1-含有渗透增强剂乙酰丙酸、单油酸甘油酯和/或肉豆蔻酸异丙酯的经皮传送系统的制备
以下描述了制备并测试用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇给药的经皮传送系统。粘合性聚合物基质含有乙酰丙酸、单油酸甘油酯和/或肉豆蔻酸异丙酯。
实验程序：
部分I：经皮传送系统的制备
将左炔诺孕酮和乙炔雌二醇加入乙醇和PVP/VAS-630(乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的水溶性、热塑性共聚物，含有大约60％乙烯吡咯烷酮和40％乙酸乙烯酯)的混合物中。混合所得到的混合物，直至组分完全溶解。接着，将一种或多种渗透增强剂(乙酰丙酸、单油酸甘油酯和/或肉豆蔻酸异丙酯)加入混合物中，并混合所得到的混合物。然后，将由HenkelCorporation依据商品名Duro-Tak 87-4098(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物)销售的粘合性聚合物加入混合物中，形成粘合性聚合物基质预混物。以下表1中提供了配方A至I中每一个的粘合性聚合物基质预混物(即，在以下所述的浇注步骤之前)中的组分重量百分比。
表1-配方A-I的粘合性聚合物基质预混物
将粘合性聚合物基质预混物以400μm厚度浇注在防粘衬里(依据商品名Scotchpak1022销售的硅化聚酯薄片)上。将预混物在干燥箱中在40℃下干燥12分钟，以产生具有大约100μm厚度的粘合性聚合物基质。以下表2中提供了配方A至I每一个的粘合性聚合物基质中的组分重量百分比。将粘合剂聚合物基质与垫层(依据商品名Scotchpak 9732销售的聚(乙烯对苯二酸酯)薄膜)进行层压。
表2-配方A-I的粘合性聚合物基质
*估算的w/w百分比基于粘合性聚合物基质的总重，用于制备粘合性聚合物基质的粘合性聚合物基质预混物中的其他成分的含量以及粘合性聚合物基质中的PVP/VA S-630和Duro TAK 87-4098的含量。
部分II：经皮流量测试中的经皮传送系统的测试
为了测试左炔诺孕酮和乙炔雌二醇穿过皮肤屏障的经皮流量，使用了传统的Franz扩散池。将人尸体皮肤表皮用作全部流量实验中的基质，以模拟体内条件。
在开始扩散实验之前，通过将皮肤样品漂浮在60℃水中2分钟，从基底真皮组织分离人尸体表皮，接着用刮刀从真皮组织温和地剥离表皮。然后将所得到的表皮组织切成具有大约2cm×2cm大小的方块。然后通过用5/8”冲压机和杠杆式冲床冲切贴片来制备贴片样品。然后除去冲切过的样品的防粘衬里，并且将贴片样品放置在表皮上，使得药物粘合剂层接触角质层。给贴片样品施加温和的压力，以实现粘合剂层和角质层之间良好的接触。
通过将表皮-贴片样品放置在扩散池的接收和供给室之间并且用弹簧夹将室夹在一起来装配Franz扩散池。将接收室装满pH7.4的磷酸盐缓冲盐水溶液，添加0.2％(w/w)NaN3作为防腐剂，并加入2％(w/w)β-羟丙基环糊精，确保接收流体在整个实验过程中的下沉条件。此外，将搅拌棒加入每个接收室中。小心操作，以确保在开始流量研究前，除去皮肤下的任何气泡。然后将装配好的扩散池放在搅拌干浴加热器中。在整个实验过程中持续搅拌接收室，并且将温度维持在32℃。在七天的时间段内，以规律的间隔取出样品，并使用新鲜的接收溶液来替换取出的样品等份试样。通过高性能液相色谱(HPLC)分析样品等份试样，使用梯度方法，使用水(含有0.01％(w/w)甲酸)和乙腈(0.006％(w/w)甲酸)作为移动相，Eclipse Plus C8柱，以及在220nm下紫外线(UV)检测。从接收区隔中的药物累积量相对时间的斜率计算流量值。
结果：
以下表3中提供了配方A至I每个的左炔诺孕酮的经皮流量。表3中的数据显示出相对于对照配方A(其不含乙酰丙酸、单油酸甘油酯或肉豆蔻酸异丙酯)，乙酰丙酸、单油酸甘油酯和/或肉豆蔻酸异丙酯中的每一种都提高了左炔诺孕酮的流量。含有乙酰丙酸、单油酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯的配方I产生了配方A-I的最高左炔诺孕酮流量。表3中提供的增强比例(ER)是每个配方相对于对照配方A的左炔诺孕酮流量的增加。单油酸甘油酯比乙酰丙酸引起更高的左炔诺孕酮流量增加。乙酰丙酸比肉豆蔻酸异丙酯产生更高的左炔诺孕酮流量增加。
表3-配方A-I的左炔诺孕酮流量
以下表4中提供了配方A至I每个的乙炔雌二醇的经皮流量。表4中的数据显示出相对于对照配方A(其不含乙酰丙酸、单油酸甘油酯或肉豆蔻酸异丙酯)，乙酰丙酸、单油酸甘油酯和/或肉豆蔻酸异丙酯中的每一种都提高了乙炔雌二醇的流量。含有乙酰丙酸、单油酸甘油酯和肉豆蔻酸异丙酯的配方I产生了配方A-I的最高乙炔雌二醇流量。表4中提供的增强比例(ER)是每个配方相对于对照配方A的乙炔雌二醇流量的增加。
表4-配方A-I的乙炔雌二醇流量
实施例2-含有渗透增强剂乙酰丙酸和/或单油酸甘油酯的经皮传送系统的制备
按照实施例1中所述的制备和测试用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇给药的经皮传送系统，除了粘合性聚合物基质含有乙酰丙酸和/或单油酸甘油酯。
以下表5中提供了配方C和J至Q中每一个的粘合性聚合物基质预混物(即，在浇注之前)中的组分重量百分比。
表5-配方C和J-O的粘合性聚合物基质预混物
以下表6中提供了配方C和J至O每一个的粘合性聚合物基质中的组分重量百分比。
表6-配方C和J-O的粘合性聚合物基质
*估算的w/w百分比基于粘合性聚合物基质的总重，用于制备粘合性聚合物基质的粘合性聚合物基质中的其他成分的含量以及粘合性聚合物基质中的PVP/VA S-630和DuroTAK 87-4098的含量。
以下表7中提供了针对配方C和J至Q每一个测量的左炔诺孕酮的经皮流量。因为实施例2中流量试验中所用的皮肤是来自不同于实施例1中所用的人尸体，因此实施例2中测量的配方C的左炔诺孕酮流量不同于实施例1中测量的配方C的左炔诺孕酮流量。
表7-配方C和J-O的左炔诺孕酮流量
实施例3-含有渗透增强剂乙酰丙酸和/或单油酸甘油酯的其他经皮传送系统的制备
按照实施例1中所述的制备和测试用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇给药的经皮传送系统，除了粘合性聚合物基质含有乙酰丙酸和/或单油酸甘油酯，以及使用了药物级PVP/VAS-630(由位于Wayne，N.J.的International Specialty Products依据商品名PlasdoneS-630销售)。
以下表8中提供了配方P至S每一个的粘合性聚合物基质预混物(即，在浇注之前)中的组分重量百分比。
表8-配方P-S的粘合性聚合物基质预混物
以下表9中提供了配方P至S每一个的粘合性聚合物基质中的组分重量百分比。
表9-配方P-S的粘合性聚合物基质
*估算的w/w百分比基于粘合性聚合物基质的总重，用于制备粘合性聚合物基质的粘合性聚合物基质中的其他成分的含量以及粘合性聚合物基质中的PVP/VA S-630和DuroTAK 87-4098的含量。
以下表10中提供了配方P至S每一个测量的左炔诺孕酮经皮流量。配方R产生了配方P至S的最高左炔诺孕酮流量。
表10-配方P-S的左炔诺孕酮流量
实施例4-含有渗透增强剂乙酰丙酸和/或月桂醇乳酸酯的经皮传送系统的制备
按照以下所述的制备和测试用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇给药的经皮传送系统。粘合性聚合物基质含有乙酰丙酸和/或月桂醇乳酸酯。
实验程序：
部分I：经皮传送系统的制备
将左炔诺孕酮和乙炔雌二醇加入乙醇和PVP/VAS-630(由位于Wayne，N.J.的International Specialty Products依据商品名Plasdone S-630销售的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的水溶性、热塑性共聚物，其中共聚物含有大约60％乙烯吡咯烷酮和40％乙酸乙烯酯)的混合物中。混合所得到的混合物，直至组分完全溶解。接着，将一种或多种渗透增强剂(乙酰丙酸和/或月桂醇乳酸酯)加入混合物中，并混合所得到的混合物。然后，将由Henkel Corporation依据商品名Duro-Tak87-4098(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物)销售的粘合性聚合物加入混合物中，形成粘合性聚合物基质预混物。以下表11中提供了配方T至W中每一个的粘合性聚合物基质预混物(即，在以下所述的浇注步骤之前)中的组分重量百分比。
表11-配方T-W的粘合性聚合物基质预混物
将粘合性聚合物基质预混物以400μm厚度浇注在防粘衬里(依据商品名Scotchpak1022销售的硅化聚酯薄片)上。将预混物在干燥箱中在40℃下干燥12分钟，以产生具有大约100μm厚度的粘合性聚合物基质。以下表12中提供了配方T至W每一个的粘合性聚合物基质中的组分重量百分比。将粘合剂聚合物基质与垫层(依据商品名Scotchpak 9732销售的聚(乙烯对苯二酸酯)薄膜)进行层压。
表12-配方T-W的粘合性聚合物基质
*估算的w/w百分比基于粘合性聚合物基质的总重，用于制备粘合性聚合物基质的粘合性聚合物基质中的其他成分的含量以及粘合性聚合物基质中的PVP/VA S-630和DuroTAK 87-4098的含量。
部分II：经皮流量测试中的经皮传送系统的测试
按照实施例1中所述的进行了测量左炔诺孕酮流量的经皮流量试验。以下表13中提供了配方T至W每一个的左炔诺孕酮经皮流量。表13中的数据显示出相对于对照配方T(其不含乙酰丙酸或月桂醇乳酸酯)，乙酰丙酸和月桂醇乳酸酯中的每一种都提高了左炔诺孕酮的流量。含有乙酰丙酸和月桂醇乳酸酯的配方V产生了配方T-W的最高左炔诺孕酮流量。表13中提供的增强比例(ER)是每个配方相对于对照配方T的左炔诺孕酮流量的增加。乙酰丙酸比月桂醇乳酸酯引起了更高的左炔诺孕酮流量增加。
表13-配方T-W的左炔诺孕酮流量
实施例5-含有渗透增强剂乙酰丙酸、月桂醇乳酸酯和/或单油酸甘油酯的其他经 皮传送系统的制备
按照以下所述的制备了用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇给药的经皮传送系统。粘合性聚合物基质含有乙酰丙酸、月桂醇乳酸酯和/或单油酸甘油酯。
实验程序：
部分I：经皮传送系统的制备
将PVP/VAS-630(乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的水溶性、热塑性共聚物，其中共聚物含有大约60％乙烯吡咯烷酮和40％乙酸乙烯酯)称重，并转移至100mL有盖的培养瓶中。将乙醇称重，并加入培养瓶中。用涡旋仪搅拌所得到的混合物，直至溶液澄清。将左炔诺孕酮称重，并加入培养瓶中。用涡旋仪再次混合所得到的混合物直至澄清(～1-2分钟)。将乙炔雌二醇称重并加入到培养瓶中。用涡旋仪再次混合所得到的混合物直至澄清(～1-2分钟)。接着，将一种或多种渗透增强剂(乙酰丙酸、月桂醇乳酸酯和/或单油酸甘油酯)加入混合物中，并用涡旋仪将所得到的混合物混合～1-2分钟。在这个步骤过程中的混合后，混合物略浑。对于之前的每一个步骤，将培养瓶盖上盖子密闭，同时进行混合。然后，将由HenkelCorporation依据商品名Duro-Tak 87-4098(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物)销售的粘合性聚合物加入培养瓶中。然后用盖子盖上培养瓶，中心有个孔，允许三片式推进器的杆穿过。使用顶部搅拌器，然后将培养瓶中的内含物搅拌5分钟(盖子限制了这个处理过程中的蒸发)。混合完成后，溶液是澄清的。然后，将培养瓶完全密封，并使所得到的粘合性聚合物基质预混物在室温(RT)下静置过夜，以使任何包裹的空气逸出。
以下表14中提供了配方A1至E1每一个的粘合性聚合物基质预混物(即，在以下所述的浇注步骤之前)的重量百分比。
表14-配方A1-E1的粘合性聚合物基质预混物
将粘合性聚合物基质预混物(5mL)以400μm厚度浇注在防粘衬里(依据商品名Scotchpak 1022销售的硅化聚酯薄片)上。将预混物在干燥箱中在40℃下干燥12分钟，以产生粘合性聚合物基质。一旦粘性聚合物基质干燥，允许其在室温下平衡10分钟。从配方A1得到的粘合性聚合物基质具有126μm的厚度。从配方B1得到的粘合性聚合物基质具有130μm的厚度。
将粘合剂聚合物基质与垫层(依据商品名Scotchpak 9732销售的聚(乙烯对苯二酸酯)薄膜)进行层压使聚酯侧固定到贴片上。以下表15中提供了配方A1和B1的粘合性聚合物基质中的组分重量百分比。
表15-配方A1和B1的粘合性聚合物基质
*估算的w/w百分比基于粘合性聚合物基质的总重，用于制备粘合性聚合物基质的粘合性聚合物基质中的其他成分的含量以及粘合性聚合物基质中的PVP/VA S-630和DuroTAK 87-4098的含量。
部分II：经皮流量测试中的经皮传送系统的测试
为了测试左炔诺孕酮和乙炔雌二醇穿过皮肤屏障的经皮流量，使用了传统的Franz扩散池(FDC)。将人尸体皮肤表皮用作全部流量实验中的基质，以模拟体内条件。
完整的人尸体皮肤购自Allosource(Centennial，CO)。通过Allosource将皮肤取成～500μm厚度。供体标准限于：种族：高加索人，年龄：30-70岁，供体部位：大腿或躯干后部(posterior torso)，死因：无疾病、癌症或损害皮肤的化疗。收到皮肤时，将其储存在-20℃，直至研究的那天早晨。然后从制冷器中取出皮肤，并使其在室温下解冻。彻底解冻后，通过在60℃水浴中漂浮2分钟来热分离皮肤，取出皮肤，然后用刮刀从基底的真皮组织分离表皮。然后将分离的表皮拍干，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗并再次拍干。
然后将表皮切成～2cm×2cm方块并安装在FDC中。使用具有3.3mL接收体积和0.55cm2扩散面积的FDC。接收池装满pH7.4的含有0.1％NaN3和1％羟丙基β环糊精(HPBCD)的等渗PBS。将HPBCD加入接收器流体中，以确保整个实验过程中活性物质的下沉条件。将搅拌棒加入每个接收池中。在装配FDC之前，使用5/8”直径冲压机，将原型贴片冲压成一定大小，除去防粘衬里，并将贴片牢固地固定在皮肤片的中央。一旦贴片处于适当位置，用真空润滑油的薄珠覆盖供应池边缘并且中心在皮肤片上。真空润滑油固定住皮肤并且使得易于装配FDC。然后将供应池排列在接收池上，并且使用弹簧夹将两个池夹在一起。然后将FDC放入搅拌干模块(block heater)加热器中。持续搅拌接收器流体并在整个实验过程中维持在32±0.5℃。在7天时间段的不同时间点，取出样品等份试样并用新鲜缓冲剂替代样品体积。通过高性能液相色谱(HPLC)分析样品，从接收区隔中药物累积量相对时间的斜率计算活性物质(即，左炔诺孕酮和乙炔雌二醇)的流量值。
结果：
图1中提供了配方A1和B1的左炔诺孕酮的经皮流量。图2中提供了配方A1和B1的乙炔雌二醇的经皮流量。图1和图2中的每个数据点是三个供体皮肤每一个上的十个重复的平均，每个数据点总共三十个重复。
部分III：经皮传送系统的稳定性测试
为了分析经皮传送系统的稳定性，针对每个配方(即，配方A1、B1、C1、D1和E1)制备了五个贴片，并且放置在25℃/60％相对湿度的稳定性室中。在实验开始时(即，T＝0)以及储存1个月、3个月和6个月后，分析每个贴片样品的乙炔雌二醇、左炔诺孕酮、月桂醇乳酸酯、单油酸甘油酯、乙酰丙酸以及与乙炔雌二醇和左炔诺孕酮相关的杂质的含量。符号“N/A”表示不适用。表16-21中提供了稳定性研究的结果。
表16-乙炔雌二醇(EE)的百分回收率
表17-左炔诺孕酮(LN)的百分回收率
表18-月桂醇乳酸酯(LL)的百分回收率
表19-单油酸甘油酯(GM)的百分回收率
表20-乙酰丙酸(LA)的百分回收率
表21-与乙炔雌二醇(EE)和左炔诺孕酮(LN)相关的杂质百分比
实施例6-含有渗透增强剂乙酰丙酮、月桂醇乳酸酯、单油酸甘油酯和/或肉豆蔻酸 异丙酯的其他经皮传送系统的制备
按照实施例5中所述的制备用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇给药的经皮传送系统并测试稳定性，除了(i)粘合性聚合物基质含有乙酰丙酸、月桂醇乳酸酯、单油酸甘油酯和/或肉豆蔻酸异丙酯，和(ii)将粘合性聚合物基质预混物以700μm的厚度浇注在防粘衬里上。
以下表22中提供了配方F1至K1每一个的粘合性聚合物基质预混物(即，在浇注之前)中的组分重量百分比。
表22-配方A-I的粘合性聚合物基质预混物
部分II：经皮传送系统的稳定性测试
为了分析经皮传送系统的稳定性，针对每个配方(即，配方F1、G1、H1、I1和K1)制备了五个贴片，并且放置在25℃/60％相对湿度的稳定性室中。在实验开始时(即，T＝0)以及储存1个月和3个月后，分析每个贴片样品的乙炔雌二醇、左炔诺孕酮、月桂醇乳酸酯、单油酸甘油酯、乙酰丙酸以及与乙炔雌二醇和左炔诺孕酮相关的杂质的含量。符号“N/A”表示不适用。表23-28中提供了稳定性研究的结果。
表23-乙炔雌二醇(EE)的百分回收率
表24-左炔诺孕酮(LN)的百分回收率
表25-月桂醇乳酸酯(LL)的百分回收率
表26-单油酸甘油酯(GM)的百分回收率
表27-乙酰丙酸(LA)的百分回收率
表28-与乙炔雌二醇(EE)和左炔诺孕酮(LN)相关的杂质百分比
引用参考
将本文中提及的每篇专利文献和科学论文的完整公开内容按引用并入本文中作为参考，用于所有目的。
等价体
本发明可以以其他特定的形式来具体说明，而没有脱离其精神或实质性特征。因此认为之前的实施方案在所有方面都是说明性的，而不是限制本文中所述的发明。因此本发明的范围由所附权利要求来表示，而不是由之前的描述来表示，并且确定权利要求等价的含义和范围内的所有变化包括在其中。

Claims (52)

1.一种经皮传送系统，它包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中所述的粘合性聚合物基质包括：
a.0.5％(w/w)至10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.0.5％(w/w)至10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂，其中所述粘合性聚合物基质中所述第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量比的比例在(i)1:1至2:1或(ii)1:1至1:3的范围内；
c.至少55％(w/w)的粘合性聚合物；
d.2％(w/w)至8％(w/w)的润湿剂；
e.左炔诺孕酮；以及
f.乙炔雌二醇。
2.权利要求1的经皮传送系统，其中所述的第一种渗透增强剂是乙酰丙酸。
3.权利要求2的经皮传送系统，其中所述的第二种渗透增强剂是单油酸甘油酯。
4.权利要求2的经皮传送系统，其中所述的第二种渗透增强剂是月桂醇乳酸酯。
5.权利要求4的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括3％(w/w)至5％(w/w)的所述第一种渗透增强剂。
6.权利要求3的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括3.5％(w/w)至4.0％(w/w)的所述第一种渗透增强剂。
7.权利要求6的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括2.0％(w/w)至3.0％(w/w)的所述第二种渗透增强剂。
8.权利要求6的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括2.25％(w/w)至2.75％(w/w)的所述第二种渗透增强剂。
9.权利要求5的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括7.0％(w/w)至8.0％(w/w)的所述第二种渗透增强剂。
10.权利要求1的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质中第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例在1:1至2:1的范围中。
11.权利要求1的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质中第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量百分比的比例为1.5:1。
12.权利要求1的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质进一步包括0.5％(w/w)至15％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
13.权利要求1的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质进一步包括4％(w/w)至10％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
14.权利要求1-13任一项的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括80％(w/w)至92％(w/w)的粘合性聚合物。
15.权利要求1-13任一项的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括88％(w/w)至90％(w/w)粘合性聚合物。
16.权利要求14的经皮传送系统，所述的其中粘合性聚合物是聚丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯共聚物或硅酮粘合剂。
17.权利要求14的经皮传送系统，所述的其中粘合性聚合物是聚丙烯酸酯共聚物。
18.权利要求14的经皮传送系统，所述的其中粘合性聚合物是包括丙烯酸2-乙基己基酯单体的聚丙烯酸酯共聚物。
19.权利要求14的经皮传送系统，所述的其中粘合性聚合物是包括C6-C10烷基丙烯酸酯单体和乙酸乙烯酯单体的聚丙烯酸酯共聚物。
20.权利要求14的经皮传送系统，所述的其中粘合性聚合物是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物。
21.权利要求14的经皮传送系统，其中所述的润湿剂是聚乙烯吡咯烷酮共聚物。
22.权利要求14的经皮传送系统，其中所述的润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
23.权利要求14的经皮传送系统，其中所述的润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，所述共聚物具有30,000g/mol至50,000g/mol的重量平均分子量。
24.权利要求14的经皮传送系统，其中所述的润湿剂是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，所述共聚物具有40,000g/mol的重量平均分子量。
25.权利要求23的经皮传送系统，其中所述的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物包括(i)55％(w/w)至65％(w/w)乙烯吡咯烷酮和(ii)35％(w/w)至45％(w/w)乙酸乙烯酯。
26.权利要求14的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括2.75％(w/w)至3.75％(w/w)润湿剂。
27.权利要求14的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质进一步包括0.1％(w/w)至10％(w/w)丙二醇或二丙二醇。
28.权利要求14的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括0.6％(w/w)至1.0％(w/w)左炔诺孕酮。
29.权利要求28的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括0.6％(w/w)至1.0％(w/w)乙炔雌二醇。
30.一种经皮传送系统，它包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中所述的粘合性聚合物基质包括：
a.3.5％(w/w)至4％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.2.2％(w/w)至2.8％(w/w)的第二种渗透增强剂，其是单油酸甘油酯；
c.86％(w/w)至90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.2％(w/w)至4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.0.7％(w/w)至0.9％(w/w)的左炔诺孕酮；以及
f.0.7％(w/w)至0.9％(w/w)的乙炔雌二醇。
31.权利要求30的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质进一步包括3％(w/w)至8％(w/w)的肉豆蔻酸异丙酯。
32.权利要求30的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括：
a.3.6％(w/w)乙酰丙酸；
b.2.3％(w/w)单油酸甘油酯；
c.86％(w/w)至90％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的无规共聚物；
d.2％(w/w)至4％(w/w)的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.0.8％(w/w)左炔诺孕酮；以及
f.0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
33.一种经皮传送系统，它包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中所述的粘合性聚合物基质包括：
a.3.2％(w/w)至3.7％(w/w)乙酰丙酸；
b.6％(w/w)至9％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.80％(w/w)至88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.2％(w/w)至4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.0.7％(w/w)至0.9％(w/w)左炔诺孕酮；以及
f.0.7％(w/w)至0.9％(w/w)乙炔雌二醇。
34.权利要求33的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括：
a.3.5％(w/w)乙酰丙酸；
b.7％(w/w)月桂醇乳酸酯；
c.80％(w/w)至88％(w/w)的粘合性聚合物，其是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；
d.2％(w/w)至4％(w/w)的润湿剂，其是乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；
e.0.8％(w/w)左炔诺孕酮；以及
f.0.8％(w/w)乙炔雌二醇。
35.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，它为乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的传送配制，其中以5μg至25μg/天的速率经皮传送乙炔雌二醇七天的期限，并且以25μg至35μg/天的速率经皮传送左炔诺孕酮七天的期限。
36.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，它为乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的传送配制，其中以10μg至20μg/天的速率经皮传送乙炔雌二醇七天的期限，并且以30μg/天的速率经皮传送左炔诺孕酮七天的期限。
37.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，其中以足以在人中产生至少1,000pg/mL血清浓度的含量经皮传送左炔诺孕酮。
38.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质具有50μm至150μm的厚度。
39.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质具有110μm至140μm的厚度。
40.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质具有100μm的厚度。
41.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，其中相对垫层的粘合性聚合物基质的表面具有15cm2的表面积。
42.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，它进一步包括固定于相对粘合性聚合物基质的垫层表面的覆盖层，其中该覆盖层涂敷粘合剂并且延伸超过垫层和粘合性聚合物基质的部分或全部外周。
43.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，它进一步包括固定于相对垫层的粘合性聚合物基质表面的防粘衬里。
44.权利要求43的经皮传送系统，其中所述的防粘衬里是含氟聚合物-涂敷的聚酯薄膜。
45.权利要求1-13或30-34任一项的经皮传送系统，其中所述的垫层是包括聚酯薄膜和乙烯乙酸乙烯酯共聚物薄膜的层压材料。
46.一种经皮传送系统，它包括固定于粘合性聚合物基质的覆盖层，其中所述的粘合性聚合物基质包括：
a.0.5％(w/w)至10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.0.5％(w/w)至10％(w/w)的选自单油酸甘油酯和月桂醇乳酸酯的第二种渗透增强剂，其中所述粘合性聚合物基质中所述第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量比的比例在(i)1:1至2:1或(ii)1:1至1:3的范围内；
c.至少55％(w/w)的粘合性聚合物；
d.2％(w/w)至8％(w/w)的润湿剂；
e.左炔诺孕酮；以及
f.乙炔雌二醇。
47.一种经皮传送系统，它包括固定于粘合性聚合物基质的垫层，其中所述的粘合性聚合物基质包括：
a.0.5％(w/w)至10％(w/w)的选自乙酰丙酸及其药物学上可接受盐的第一种渗透增强剂；
b.0.5％(w/w)至10％(w/w)的选自单油酸甘油酯、月桂醇乳酸酯和肉豆蔻酸异丙酯的第二种渗透增强剂，其中所述粘合性聚合物基质中所述第一种渗透增强剂与第二种渗透增强剂的重量比的比例在(i)1:1至2:1或(ii)1:1至1:3的范围内；
c.至少55％(w/w)的粘合性聚合物；
d.2％(w/w)至8％(w/w)的润湿剂；
e.左炔诺孕酮；以及
f.乙炔雌二醇。
48.权利要求1-47任一项的经皮传送系统在制备用于左炔诺孕酮和乙炔雌二醇经皮给药的药物中的用途。
49.权利要求1-47任一项的经皮传送系统在制备用于控制雌性患者生育的药物中的用途。
50.权利要求49的用途，其中每周更换一次所述的经皮传送系统，持续至少连续三周。
51.权利要求1的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括选自如下的配方A1：
52.权利要求1的经皮传送系统，其中所述的粘合性聚合物基质包括选自如下的配方B1：
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