MXPA00012957A - Composicion para dosis oral de liberacion extendida. - Google Patents
Composicion para dosis oral de liberacion extendida.Info
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Abstract
Se describe una composicion solida bicapa comprimida que comprende (a) una primer capa de liberacion inmediata que comprende una cantidad anti-alergica efectiva de desloratadina y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable y (b) una segunda capa de liberacion sostenida de una cantidad efectiva de un descongestivo nasal y un agente de liberacion sostenida farmaceuticamente aceptable donde la composicion contiene menos del 2% de productos de la descomposicion de la desloratadina.
Description
COMPOSICIÓN PARA DOSIS ORAL DE LIBERACIÓN EXTENDIDA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a una composición para dosis oral de liberación sostenida bicapa que contiene un descongestivo nasal por ejemplo, pseudoefedrina en una capa y la anti-histamina no sedativa, desloratadina, en una segunda capa, y que tienen menos que alrededor del 2% de productos de la degradación de desloratadina. Las composiciones para dosis oral de esta invención son útiles para tratar pacientes que muestran signos y síntomas asociados con las condiciones alérgicas y/o inflamatorias de la piel y vías aéreas como por ejemplo, dermatitis, rinitis alérgica, rinitis alérgica de estación y congestión nasal, enfermedades respiratorias superiores, rinitis alérgica y congestión nasal. La desloratadina, también llamada descarbetoxiloratadina, se describe en la patente estadounidense No. 4,659,716 como una antihistamina no sedativa útil como agente anti-alérgico. La patente estadounidense No. 5,595,997 describe los métodos y composiciones para tratar los síntomas de rinitis alérgica de estación usando desloratadina. La patente estadounidense No. 4,990,535 y la patente estadounidense No. 5,100,675 describe una tableta revestida de liberación sostenida que se toma dos veces al día donde el contenido de la tableta comprende descarbetoxiloratadina y un polímero hidrofílico y polietilenglicol, y el núcleo de la tableta comprende acetaminofeno, pseudoefedrina o su sal, un polímero hidrofílico que se dilata y excipientes farmacéuticamente aceptables. La patente estadounidense No. 5,314,697 describe una tableta de liberación extendida que contiene un núcleo matriz que comprende sulfato de pseudoefedrina y un revestimiento que contiene loratadina. La técnica anterior no describe la composición de dosis oral sólida que no está revestida con una película para tomar dos veces al día de esta invención. Sería conveniente el desarrollo exitoso de una formulación de un producto de desloratadina-pseudoefedrina para ingerir dos veces al día, pero requeriría lograr (1 ) un perfil de liberación para el componente de pseudoefedrina de un período extendido mayor a doce horas manteniendo, al mismo tiempo, la seguridad y efectividad de la desloratadina, y (2) minimizar la formación de impurezas debido a la interacción entre la desloratadina y excipientes en la capa de pseudoefedrina que son incompatibles con la desloratadina. Sería conveniente para lograr una mejor adecuación del paciente, conseguir un producto de desloratadina-pseudoefedrina de liberación prolongada estable sustancialmente libre de impurezas de la desloratadina y las formas polimórficas adicionales que sea efectivo y seguro cuando se utiliza para un tratamiento sobre la base de una o dos tomas diarias, para el tratamiento, control y/o alivio de los signos y síntomas asociados con el resfrío común, así como también, las condiciones alérgicas y/o inflamatorias de la piel o vías aéreas superiores e inferiores como por ejemplo, la rinitis de estación, rinitis alérgica y congestión nasal.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Hemos descubierto que la desloratadina se decolora y descompone ante la presencia de los excipientes descritos en la técnica anterior. Hemos descubierto que estos problemas se resuelven sustancialmente (a) cuando se evita el uso de un excipiente ácido en la capa de desloratadina y cuando la desloratadina se combina con un medio portador farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad protectora de desloratadina de una sal básica farmacéuticamente aceptable, o (b) cuando una cantidad protectora de la desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable está presente en al menso una capa y preferiblemente, al menos uno de dichos antioxidantes están presentes en cada capa de la tableta bicapa. De este modo, esta invención provee una composición sólida bicapa comprimida que comprende (1 ) una primer capa de liberación inmediata que comprende una cantidad anti-alérgica efectiva de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de una sal de calcio, magnesio o aluminio básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, o una cantidad protectora de la desloratadina de al menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda capa de liberación sostenida que comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o su sal, y un agente de liberación sostenida farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, una cantidad protectora de desloratadina de una antioxidante farmacéuticamente aceptable. De este modo, en una modalidad preferida, esta invención provee una composición sólida bicapa comprimida que comprende (1 ) una capa, una primer capa de liberación inmediata que comprende una cantidad anti-alérgica efectiva de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de una sal de calcio, magnesio o aluminio básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, y (2) otra capa, una segunda capa de liberación sostenida que comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o su sal, y un agente de liberación sostenida farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticamente de la presente invención contienen menos que alrededor del 2.0% de productos de la descomposición de desloratadina como por ejemplo, N-formildesloratadina (ver cuadro I) cuando estas composiciones se almacenan a 25°C y a una humedad relativa del 60% durante períodos extendidos de tiempo, por ejemplo, alrededor de 18 meses. En una modalidad preferida, esta invención provee una composición sólida bicapa comprimida que comprende: (a) a una primera capa de liberación inmediata que comprende:
INGREDIENTE Mg/composición Desloratadina, micronizada 2.5 Almidón de maíz 11.0 Fosfato de calcio dibásico dihidratado 53.0 Celulosa microcristalina 30.22 Talco 3.0 Tintura azul FD & C Nr 2 Aluminium Lake 5627 0.28 TOTAL EN LA PRIMERA CAPA 100.00
(b) una sequnda capa de liberación sostenida que comprende: INGREDIENTE Mg/composición Sulfato de pseudoefedrina 120.0 Hidroxipropil metilcelulosa 105.0 Celulosa microcristalina 100.0 Povidona 18.0 Dióxido de silicio 5.0 Estearato de magnesio 2.0 TOTAL DE LA SEGUNDA ETAPA 350.0
La composición bicapa comprimida preferida listada anteriormente contiene menos que alrededor del 2.0% de productos de la descomposición de desloratadina como por ejemplo, N-formildesloratadina (ver cuadro I) cuando estas composiciones se almacenan a 25°C y a una humedad relativa del 60% durante períodos extensos de tiempo de alrededor de 18 meses. De este modo, en otra modalidad preferida, la presente invención también provee una composición sólida bicapa comprimida que comprende (1 ) una primer capa de liberación inmediata que comprende una cantidad antialérgica efectiva de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de al menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda capa de liberación sostenida que comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o su sal, un agente de liberación sostenida farmacéuticamente aceptable y una cantidad protectora de la desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable. La composición bicapa comprimida preferida mencionada contiene menos que alrededor del 2.0% de productos de descomposición de la desloratadina como por ejemplo, N-formildesloratadina (ver cuadro I) cuando estas composiciones se almacenan a 25°C y a una humedad relativa del 60% durante períodos extendidos de alrededor de 18 meses. La presente ¡nvención provee una composición sólida bicapa comprimida que comprende (a) una primer capa de liberación inmediata que comprende una cantidad anti-alérgica efectiva de desloratadina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y (b) una segunda capa de liberación sostenida que comprende una cantidad efectiva de un descongestivo nasal y un agente de liberación sostenida farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, la composición sólida bicapa comprimida contiene al menos que alrededor del 2.0% de productos de la descomposición de desloratadina como por ejemplo, N-formildesloratadina después de almacenar durante alrededor de 18 meses, y donde al menos alrededor del 80% de la desloratadina se disuelve en 0J N HCL a 37°C en alrededor de 45 minutos. En otra modalidad preferida, la presente ¡nvención también provee una composición sólida bicapa comprimida que comprende (1 ) una primer capa de liberación inmediata que comprende 5 mg de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de una sal de calcio, magnesio o aluminio básicas insolubles en agua farmacéuticamente aceptables, y (2) una segunda capa de liberación sostenida que comprende 120 mg de sulfato de pseudoefedrina, y un agente de liberación sostenida farmacéuticamente aceptable. Esta composición preferida provee una dosis de 24 horas de desloratadina y una dosis de 12 horas de sulfato de pseudoefedrina. De este modo, la presente invención también provee un método para tratar y/o prevenir las condiciones alérgicas e inflamatorias de las vías aéreas superiores e inferiores y de la piel que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de una composición sólida bicapa comprimida de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Durante el transcurso del desarrollo de las composiciones de la presente invención, se encontró que la desloratadina era inestable y se decoloraba cuando se almacenó combinada con varios excipientes como por ejemplo, aquellos descritos en la patente estadounidense No. 5,314,697, como parte del núcleo matriz que contiene sulfato de pseudoefedrina. Los excipientes que producen la decoloración e inestabilidad de la desloratadina incluyen los excipientes ácidos que tienen un pH mayor a 7 en agua, como por ejemplo, los ácidos orgánicos, como por ejemplo, ácido esteárico, povidona, crospovidona así como también , ácido hidroxicarboxílico, ácido ascórbico y materiales que contienen carbonilo como por ejemplo, lactosa, y etilcelulosa e hidroxipropilmetilceulosa. Los aglutinantes tipo povidona y polímeros como por ejemplo, hidroxipropilmetilceulosa son útiles como matriz polimérica para la liberación sostenida del sulfato de pseudoefedrina del núcleo matriz polimérico interno. También hemos descubierto que los iones de metal catalizados estaban involucrados en la formación de los productos de la degradación de la desloratadina. Hemos descubierto dos soluciones para inhibir y/o prevenir la formación de productos de la degradación de desloratadina. En una modalidad preferida, una cantidad protectora de la desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable debe estar presente en al menos una de las bicapas, preferentemente, una de dicho antioxidante en cada capa. En una segunda modalidad preferida, también hemos descubierto que es posible preparar una tableta bicapa que contiene desloratadina en una primer capa de liberación inmediata en contacto íntimo con una segunda capa de liberación sostenida que contiene un descongestivo nasal y excipientes incompatibles con la desloratadina incorporando una cantidad protectora de la desloratadina de una sal de calcio, magnesio o aluminio básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable dentro de la capa de desloratadina de liberación inmediata. El término "en contacto íntimo" como se usa aquí con respecto a las dos capas que conforman la tableta bicapa se refiere a que no existe una interfaz de película entre las dos capas.
El término "antioxidante farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí con respecto a la desloratadina (fórmula I en el cuadro) se refiere a un agente quelante farmacéuticamente aceptable que protege a la desloratadina de la formación de productos de la degradación incluyendo, pero limitándose a aquellos de las fórmulas ll-V ilustrados en el cuadro, por ejemplo, N-formil-desloratadina o N-formil DL(fórmula II en el cuadro), N-hidroxilamina de DL (fórmula V en el cuadro), N-óxido de DL (fórmulalV en el cuadro), y 3'-hidroxil N-óxido de DL (fórmula lll en el cuadro). Las estructuras mencionadas en el cuadro se determinaron por medio de las técnicas fisioquímicas por ejemplo, LC-MS, y LC-RMN. Típicamente, los antioxidantes farmacéuticamente aceptables adecuados para DL son agentes quelantes farmacéuticamente aceptables como por ejemplo, aquellos descritos en "Chelating Agents" ("Agentes quelantes"), páginas764-794, Vol 5 de la Enciclopedia de tecnología química de Kirth-Othmer, Cuarta Edición, 1993, John Wiley and Sons Inc., NY, y preferiblemente, incluyendo, pero no limitándose a, ácidos hidroxicarboxílicos, como ejemplo, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido glucónico, y sus sales farmacéuticamente aceptable, ácidos aminocarboxílicos como por ejemplo, ácido edético (ácido etilendiamina tetraacético) y sus sales farmacéuticamente aceptables como por ejemplo, edetato calcico disódico, edetato disódico, edetato trisódico y edetato tetrasódico. El edetato disódico y ácido cítrico son los antioxidantes farmacéuticamente aceptables. Debe evitarse el uso de ácido hidrocarboxílico, ácido ascórbico.
La cantidad protector de desloratadina del antioxidante farmacéuticamente aceptable en la capa de liberación inmediata DL está dentro de una escala entre alrededpr del 0.1 % y alrededor de 10% en peso, preferentemente, entre alrededor del 1 % y el 8% o entre alrededor del 1 % y alrededor del 6%, más preferentemente, entre alrededor del 4% y alrededor del 8%, o entre alrededor del 4% y alrededor del 6%, preferentemente, entre alrededor del 5% y alrededor del 6%. La cantidad protectora de la desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable en la capa de liberación sostenida PES está dentro de una escala entre el 0% y alrededor del 10%, preferentemente, entre alrededor del 0.1 % y alrededor del 10%, o entre alrededor del 0.1% y alrededor del 3%, más preferentemente, entre alrededor del 1 y alrededor del 2%, y más preferentemente, es alrededor del 1 %. En una modalidad preferida de la presente invención, está presente en la capa de liberación sostenida PES alrededor del 1.0% en peso de un antioxidante farmacéuticamente aceptable por ejemplo, edetato disódico. En otra modalidad preferida, alrededor del 6% en peso de una mezcla de dos antioxidantes farmacéuticamente aceptables por ejemplo, edetato disódico y ácido cítrico, está presente en la capa de liberación inmediata DL en una relación entre alrededor de 5:1 y alrededor de 1 :5, preferentemente, alrededor de 5:1 y está presente alrededor de 1 % del antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, edetato disódico en la capa de liberación sostenida. En otra modalidad preferida, está presente alrededor del 5% en peso de un antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, edetato disódico, en la capa de liberación inmediata DL. En otra modalidad preferida, está presente entre alrededor de 5.0 mg (una provisión de 24 horas) de DL en la capa de liberación inmediata DL y 120 mg (una provisión de 12 horas) del descongestivo nasal, sulfato de pseudoefedrina, en la capa de liberación sostenida (ver los ejemplos 4, 5 y 6). En una modalidad preferida, la sal de fosfato dibásica preferentemente, fosfato de calcio dibásico dihidratado, está presente en la capa de liberación DL y no está presente el antioxidante farmacéuticamente aceptable en ninguna de las capas, está presente 6.0 g (una provisión de 24 horas) de DL y alrededor de OJ al 10% de al menos un antioxidante en la capa de liberación inmediata DL, está presente preferentemente, entre alrededor del 4% y alrededor del 6% de una mezcla de dos antioxidantes, por ejemplo, edetato disódico y ácido cítrico en una relación de 5:1 a 1 :1 , preferentemente, en una relación de 5:1 , y entre alrededor de 0.1% y alrededor del 10%, preferentemente, entre alrededor del .0.1 % y alrededor del 5%, más preferentemente, entre alrededor del 0.1 % y alrededor del 3%, más preferentemente, alrededor del 1.0% de un antioxidante, por ejemplo, edetato disódico, está presente en la capa de liberación sostenida PES (ver los ejemplos 5 y 6). Se descubrió que la desloratadina tenía un perfil de liberación intermedia aceptable desde la segunda capa (80% de liberación en 0.1 N HCL en menos que alrededor de 45 minutos) y contiene menos que alrededor del 2% de productos de la degradación de desloratadina incluso después de almacenar durante al menos 18 meses a 25°C y alrededor del 60% de humedad relativa ("HR"). La frase "condiciones alérgicas e inflamatorias de la piel y vías aéreas" se refiere a aquellas condiciones alérgicas e inflamatorias y síntomas encontrados en la piel y en las vías aéreas superiores e inferiores desde la nariz hasta los pulmones. Las condiciones alérgicas e inflamatorias típicas de la piel y las vías aéreas superiores e inferiores incluyen a las rinitis alérgica de estación y crónica, rinitis no alérgica, asma incluyendo el asma alérgico y no alérgico, sinusitis, resfríos (combinados con NSAID, por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, o APAP) y/o un descongestivo por ejemplo, pseudoefedrina), dermatitis, especialmente dermatitis alérgica y atópica, y urticaria y dermografismo sintomático así como también retinopatía y enfermedades de los vasos pequeños asociadas con la diabetes mellitus. La cantidad de desloratadina efectiva para tratar o prevenir las condiciones alérgicas e inflamatorias de la piel y vías aéreas superiores e inferiores variará con la edad, el sexo, el peso corporal y severidad de la condición alérgica e inflamatoria del paciente. Típicamente, la cantidad de desloratadina efectiva para tratar o prevenir estas condiciones alérgicas e inflamatorias está dentro de una escala entre alrededor de 2.5 mg/día y alrededor de 60 mg/día, preferentemente, entre alrededor de 2.5 mg/día y alrededor de 20 mg/día, o entre alrededor de 4.0 mg/día y alrededor de 15 mg/día, o entre alrededor de 5.0 mg/día y alrededor de 10 mg/día, más preferentemente, entre alrededor de 5.0 mg/día y alrededor de 10.0 mg/día, y más preferentemente, entre alrededor de 5.0 mg/día en una sola dosis en dos dosis divididas de 2.5 mg/dosis. La desloratadina es un antagonista de histamina de larga duración no sedativo con una actividad potente antagonista del receptor H1 periférico selectivo. Luego de la administración oral, la loratadina se metaboliza rápidamente en descarboetoxiloratadina o desloratadina, un metabolito farmacológicamente activo. Se han llevado a cabo estudios farmacológicos en animales in vitro e in vivo para evaluar varios efectos farmacodinámicos de la desloratadina y loratadina. Al evaluar la actividad anti-histamínica en ratones (evaluación del valor ED50), la desloratadina estaba relativamente libre de producir alteraciones en el comportamiento, la función neurológica o autónoma. El potencial de la desloratadina o loratadina para ocupar los receptores H1 del cerebro se evaluaron en cobayos luego de la administración i.p., y los resultados sugieren un acceso pobre a los receptores de histamina centrales para la desloratadina o loratadina. Además de la actividad anti-histamínica, la desloratadina demostró actividad anti-alérgica y anti-inflamatoria para numerosas pruebas in vitro e in vivo. Estas pruebas in vitro (principalmente llevadas a cabo sobre células de origen humano) han demostrado que la desloratadina puede inhibir muchos eventos en la cascada de inflamación alérgica. Estos efectos antiinflamatorios de la desloratadina son independientes del efecto H1-antagonista de la desloratadina e incluyen: la liberación de mediadores inflamatorios, histamina, truptasa, leucotrieno y prostablandina D2 de los mastocitos; la liberación de citocinas inflamatorias incluyendo IL-4, IL-6, IL-8 e lL-13; la liberación de la quimiocinas inflamatorias como por ejemplo,
RANTES (reguladas luego de la activación, células T normales expresadas y presumiblemente secretadas); producción de anión de superóxido de neutrófilos polimorfonucleares; la expresión de moléculas de adhesión celular como por ejemplo, moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1 ) y P-selectina en las células endoteliales; y migración y adhesión de eosinófilo. Los estudios in vivo también sugieren que se puede esperar un efecto inhibidor de la desloratadina sobre el broncoespasmo alérgico y tos. La eficacia y seguridad clínica de la desloratadina ha sido documentada en 3,200 pacientes con rinitis alérgica de estación en 4 pruebas clínicas doble ciegas, aleatorias. Los resultados de estos estudios químicos demostraron la eficacia de desloratadina en el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes con rinitis de estación. Los descongestivos nasales útiles en la presente invención ¡ncluyen a fenilpropanolamina, fenilefrina y pseudoefedrina. La pseudoefedrina, así como también, las sales adicionales acidas farmacéuticamente aceptables por ejemplo, aquellas HCl o H2SO4 son una droga simpatomimética reconocida por los expertos en la técnica como un agente terapéutico seguro efectivo para tratar la congestión nasal y, se administra normalmente de manera oral y concomitantemente con una anti-histamina para el tratamiento de la congestión nasal asociada con la rinitis alérgica. Se prefiere el uso de pseudoefedrina como descongestivo nasal en la presente invención; el más preferido es el uso de 120 mg de sulfato de pseudoefedrina en la capa de liberación extendida. En el transcurso del desarrollo de la composición para dosis oral bicapa comprimida de esta invención, se descubrió que la selección de polímeros para la capa de liberación extendida fue crítica para lograr el período de liberación extendida deseado de al menos 12 horas para el sulfato de pseudoefedrina. Por ejemplo, el uso de hidroxipropilmetilcelulosa de 4.000 cps o 15.000 cps como polímeros en el núcleo matriz no proveyó este período de liberación extendida más preferido de al menos 16 horas para la dosis de sulfato de pseudoefedrina. Se ha descubierto que sólo seleccionando la inclusión en el núcleo matriz de relaciones específicas de peso de los tres polímeros específicos, se logra el perfil de liberación de pseudoefedrina deseado. Solo combinado (1 ) alrededor de 1 parte en peso, preferentemente, 1.05 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP, 100.000 cps con (2) alrededor de una parte en peso, preferentemente, parte en peso de celulosa microcristalina junto con (3) alrededor de 0J 5-0.20 partes en peso, preferentemente, 0.17-0.18 partes en peso de povidona (por 1.05 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa) como aglutinante secundario, se logra el perfil más preferido de liberación extendida de 12 horas para el sulfato de pseudoefedrina desde la capa de liberación extendida. La capa de liberación extendida además contiene cantidades específicas de dióxido de silicio como deslizante y estearato de magnesio como lubricante. La dureza de la tableta 20 ± 4 Unidades Stong-Cobb (SCU) no se ve muy afectada por el mayor nivel de lubricante (6 mg/tableta), pero se prefiere mantener el nivel del lubricante en 1/9 partes en peso del lubricante para una parte en peso de povidona como aglutinante secundario. El término "lubricante" como se utiliza aquí se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosis para permitir la forma de dosis, por ejemplo, una tableta, después de haber sido comprimida para ser liberada del molde o matriz. Los lubricantes adecuados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y similares. Preferentemente, se utiliza estearato de magnesio o talco. El término "deslizantes" como se usa aquí se refiere a una sustancia, como por ejemplo, un agente anti-aglutinante, que mejora las características de flujo de la mezcla en polvo. Los deslizantes adecuados ¡ncluyen al dióxido de silicio y talco. Preferentemente, se utiliza el dióxido de silicio.
El término "aglutinantes" como se usa aquí se refiere a cualquier material que se agrega a las composiciones farmacéuticas para ayudar a mantener juntas a estas composiciones y liberar de allí el medicamento. Los aglutinantes adecuados de aquellos que se encuentran en NF XVII, página 2206 (1995) e ¡ncluyen a povidonas, almidones, celulosa, alginatos y gomas e hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular, especialmente hidroxipropilmetilcelulosa 2910. El término "sales de calcio, magnesio y aluminio básicas ¡nsolubles en agua farmacéuticamente aceptables" como se usa aquí, se refiere a los carbonatos, fosfatos, silicatos de calcio, magnesio y aluminio o sus mezclas. Típicamente, las sales básicas farmacéuticamente adecuadas incluyen al sulfato de calcio anhidro, hidratos de sulfato de calcio, como por ejemplo, sulfato de calcio dihidratado, sulfato de magnesio anhidro, hidratos de sulfato de magnesio, fosfato calcico dibásico, silicato de calcio dibásico, trisilicato de magnesio, fosfato de magnesio, silicato de aluminio, e hidratos de fosfato de magnesio, fosfato de aluminio; el más preferido es el fosfato de calcio. Se prefiere aún más el uso del fosfato de calcio bibásico dihidratado. La cantidad protectora de la desloratadina de una sal de calcio, magnesio o aluminio básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable está dentro de una escala entre alrededor de 50-60% de la capa de liberación inmediata DL, y la relación p/p de la sal de calcio, magnesio o aluminio básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable con respecto a DL está dentro de una escala entre alrededor de 8:1 y alrededor de 40:1 , más preferentemente, está dentro de una escala entre alrededor de 10:1 y alrededor de 20:1 , y más preferentemente, está dentro de una escala entre 10:1 y alrededor de 11 :1. En la modalidad preferida de la presente invención donde está presente la cantidad protectora de la desloratadina del antioxidante farmacéuticamente aceptable, no está presente la sal de calcio básica insoluble en agua en la capa de liberación inmediata que contiene desloratadina; en su lugar, al menos uno, preferentemente, dos antioxidantes farmacéuticamente aceptable están presentes, por ejemplo, edetato de sodio y ácido cítrico y se aumenta la cantidad de celulosa microcristalina. Además, cuando se utiliza el antioxidante farmacéuticamente aceptable en lugar de la sal de calcio, magnesio o aluminio básica insoluble en agua, se reemplaza la povidona en la capa de liberación sostenida por otro aglutinante, preferentemente una hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular ("HPMC"), preferentemente HPMC 2910. La composición de dosis oral de esta invención proporciona también una vida útil de hasta 18 meses en tanto que las tabletas sean almacenadas en envases estándares y entre 2° y 30°C en un medio ambiente de 60% de humedad relativa. En la preparación de la tableta bicapa, la capa de liberación sostenida se compacta primero. La segunda capa de liberación inmediata se agrega sobre la parte superior y se aplica una fuerza de compresión suficiente para formar una tableta bicapa en la escala de 8-12 kilo Newstons, preferentemente alrededor de 9 kilo Newtons (kN). La granulación seca, de liberación sostenida es molida y mezclada con las cantidades requeridas de dióxido de silicona y estearato de magnesio. En una modalidad preferida, un colorante azul farmacéuticamente aceptable que contiene EDTA como agente quelate se incorpora dentro de la capa de liberación inmediata de desloratadina. Se prefiere la utilización de un colorante azul farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, colorante azul FD&C N° 2 Aluminum Lake 5627.
EJEMPLO 1
Este ejemplo ilustra la preparación de la composición para dosis oral preferida de esta invención. Los ingredientes y las cantidades específicas de ésta están listados a continuación.
A. Método de fabricación de la capa de liberación inmediata 1.- Preparar una pasta de almidón por medio de la dispersión de una porción de pasta de almidón de maíz dentro de agua purificada en un contenedor apropiado equipado con un agitador. 2.- Mientras se mezcla, calentar el contenido hasta aproximadamente 95°C y mantener la temperatura durante 30 minutos.
3-. Luego de completar la etapa 2, agregar agua purificada adicional y dejar que la pasta de almidón se enfríe hasta aproximadamente 50°C. 4.- Mientras se mezcla, agregar desloratadina a la pasta de almidón. Continuar mezclando durante el paso de granulación. 5.- Pasar el azul FD&C N° 2 Aluminum Lake que contiene EDTA como un quelante, por ejemplo, Spectra Spray Med Blue, con la cantidad requerida de fosfato de calcio dibásico a través de un tamiz o molino apropiado. 6.- Cargar en un cuenco de procesamiento de lecho fluido apropiado el dihidrato de fosfato de calcio dibásico restante, el material molido de la etapa 5, una porción del almidón de maíz, y una porción de celulosa microcristalina. Ubicar el cuenco de procesamiento dentro del equipo de lecho fluido. 7.- Fluidizar el lecho de polvo hasta que la temperatura del producto alcance aproximadamente 29°C. 8.- Comenzar a granular el polvo por medio del bombeo de la pasta de almidón de la etapa 4 dentro del lecho fluidizado a una velocidad de pulverización apropiada y una temperatura del lecho de aproximadamente 22°C. 9.- Continuar con el secado de la granulación con aire incorporado a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta que se alcanza una pérdida final de secado (LOD) de 2% o menos.
10.- Pasar la granulación secada a través de un tamiz o molino apropiado. 11.- Cargar la granulación en un mezclador apropiado y agregar las cantidades requeridas de la porción restante de celulosa microcristalina, almidón de maíz, y talco. Mezclar durante 5 minutos.
B. Fabricación de la mezcla de liberación sostenida 1.- Cargar agua purificada y alcohol a un contenedor apropiado equipado con un agitador. 2.- Disolver povidona en la mezcla agua/alcohol. Continuar mezclando durante un mínimo de 10 minutos. 3.- Mezclar hidroxipropilmetilcelulosa, sulfato de pseudoefredina y celulosa microcristalina en un granulador apropiado. 4.- Granular la mezcla con la solución de povidona, usando mezcla de agua/alcohol adicional si es necesario para lograr la consistencia de granulación apropiada. 5.- Secar la granulación húmeda a aproximadamente 50°C en un secador adecuado hasta que la pérdida por secado (LOD) sea de entre 1% y 3%. 6.- Pasar la granulación seca a través de un tamiz o molino adecuado. 7.- Cargar la granulación molida en un mezclador apropiado.
8.- Pasar el dióxido de silicona a través de una criba de tamiz N°
30 dentro del mezclador. 9.- Mezclar la cantidad requerida de dióxido de silicona cribado
con la granulación durante aproximadamente 10 minutos en un mezclador
apropiado. 10.- Pasar el estearato de magnesio a través de una criba de
tamiz N° 30. 11.- Mezclar la cantidad requerida de estearato de magnesio
requerida con la mezcla de la etapa 9 durante 5 minutos.
C. Compresión Comprimir las dos mezclas según las especificaciones como tabletas bicapas usando una prensa de tabletas de doble capa adecuada utilizando una fuerza de compresión de 9 k Newtons. Comprimir primero la capa de liberación sostenida.
Peso de la tableta: 450 mg ± 5% - Capa de liberación sostenida: 350 mg ± 5% - Capa de liberación inmediata: 100 mg ± 5% Dureza: 20 ± 4 SCU (unidades Strong Cobb)
La siguiente tabla bicapa fue preparada utilizando el
procedimiento anterior.
Capa de liberación inmediata de desloratadina
Capa de liberación sostenida de sulfato de pseudoefedrina
EJEMPLO 2
Se usó el procedimiento del ejemplo 1 , se utilizó edetato de disodio en lugar de la sal dibásica de calcio y se aumentó la cantidad de celulosa microcristalina en la capa de desloratadina. Se utilizó edetato de disodio en la capa de liberación sostenida y se utilizó
hidroxipropilmetilcelulosa 2910 en lugar de povidona.
Capa de liberación inmediata de desloratadina
INGREDIENTE Mq/composición
Desloratadina, micronizada 2.5 Almidón de maíz NF/Ph. Eur. 8.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP 71.35 Edetato de disodio 5.0 Talco USP/Ph. Eur. 3.0 Colorante azul FD&C No. 2 Aluminum Lake 5627 0.15 Agua purificada USP/Ph. Eur. — Total 100.00
Capa de liberación sostenida de sulfato de pseudoefedrina
INGREDIENTE Mq/composición
Sulfato de pseudoefedrina USP 120.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, USP/Ph. Eur. 105.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP 103.5 Edetato de disodio 3.5 Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP/Ph. Eur./JP 10.5 Dióxido de silicona NF 5.0 Estearato de magnesio NF/Ph. Eur.JP (No bobino) 2.5 Agua purificada USP/Ph. Eur. Alcohol USP/3 A alcohol Total 350.0 Total de la tableta 450.0
Dureza:20±4 SCU (unidades Strong Cobb)
EJEMPLO 3 Se siguió el procedimiento del ejemplo 2, pero se agregó 1 mg
de ácido cítrico a la capa de desloratadina y se disminuyó la cantidad de
celulosa microcristalina en 1 mg.
Capa de liberación inmediata de desloratadina
INGREDIENTE MG/composición
Desloratadina, micronizada 2.5 Almidón de maíz NF/Ph. Eur. 18.0 Edetato de disodio 5.0 Acido cítrico 1.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP 70.35 Talco USP/Ph.Eur. 3.0 Colorante azul FD&C No. 2 Aluminum Lake 5627 0.15 Agua purificada USP/Ph.Eur. Total 100.00
Capa de liberación sostenida de sulfato de pseudoefedrina
INGREDIENTE Mq/composición
Sulfato de pseudoefedrina USP 120.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 100.00 cps USP/Ph.Eur. 105.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP 103.5 Edetato de disodio 3.5 Hidroxiproipilmetilcelulosa 2910 10.5 Dióxido de silicona NF 5.0 Estearato de magnesio NF/Ph. Eur.JP (No bobino) 2.5 Agua purificada USP/Ph.Eur. Alcohol USP/3 A alcohol Total 350.0 Total de la tableta 450.0
Dureza: 20±4 SCU (unidades Strong Cobb)
EJEMPLO 4
Se utilizó el procedimiento del ejemplo 1. La tableta bicapa del ejemplo 1 se modificó mediante la inclusión de 5.0 mg de desloratadina en la capa de liberación inmediata (una dosis de 24 horas) con los cambios correspondientes en las cantidades de los otros ingredientes y utilizando la capa de liberación sostenida de pseudoefedrina de la dosis de 12 horas del ejemplo 1.
Dureza: 20±4 SCU (unidades Strong Cobb)
Capa de liberación inmediata de desloratadina
INGREDIENTE Mq/composición
Desloratadina, micronizada 5.0 Almidón de maíz NF/Ph. Eur. 11.0 Dihidrato de fosfato de calcio dibásico USP/Ph.Eur. 53.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP 27.72 Talco USP/Ph.Eur. 3.0 Colorante azul FD&C No. 2 Aluminum Lake 5627 0.28 Agua purificada USP/Ph.Eur. Total 100.00
Capa de liberación sostenida de sulfato de pseudoefedrina
INGREDIENTE Mq/composición
Sulfato de pseudoefedrina USP 120.0 Hidroximetilcelulosa 2208, 1000.00 USP/Ph. Eur. 105.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur/JP 100.0 Povidona USP/Ph. Eur./JP 18.0 Dióxido de silicona NF 5.0 Estearato de magnesio NF/Ph. Eur. JP (no bovino) 2.0 Agua purificada USP/Ph. Eur. Alcohol USP/3 A alcohol Total 350.0 Total de la tableta 550.0 EJEMPLO 5
Se utilizó el procedimiento del ejemplo 1 y se modificó la tableta bicapa del ejemplo 4 mediante el reemplazo del dihidrato de fosfato de calcio dibásico en la capa de liberación inmediata por 10 mg de edetato de disodio y
se aumentó la cantidad de celulosa microcristalina en 2.7 mg. Dureza: 20±4
SCU (Unidades Strong Cobb).
Capa de liberación inmediata de desloratadina
INGREDIENTE Mq/composición Desloratadina, micronizada 5.0 Almidón de maíz NF/Ph. Eur. 36.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP 142.7 Edetato de disodio 10.0 Talco USP/Ph. Eur. 6.0 Colorante azul FD&C N° 2 Aluminum Lake 5627 0.30 Agua purificada USP/Ph. Eur. Total 200.0
y Capa de liberación sostenida de sulfato de pseudoefedrina
INGREDIENTE Mq/composición
Sulfato de pseudoefedrina USP 120.0 Hidroximetilcelulosa 2208, 1000.00 USP/Ph. Eur. 105.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur/JP 103.5 Edetato disodio 3.5 Dióxido de silicona NF 5.0 Estearato de magnesio NF/Ph. Eur. JP (No bovino) 2.5 Agua purificada USP/Ph. Eur. Alcohol USP/3 A alcohol Total 350.0 Total de la tableta 550.0 EJEMPLO 6
La tableta bicapa del ejemplo 5 se modificó mediante el agregado de 2.0 mg de ácido cítrico a la capa de liberación inmediata y la disminución de la cantidad de celulosa microcristalina a 2.7 mg y la utilización
de la capa de liberación sostenida de pseudoefedrina del ejemplo 1. Dureza:
20±4 SCU (Unidades Strong Cobb).
Capa de liberación inmediata de desloratadina
INGREDIENTE Mq/composición
Desloratadina, micronizada 5.0 Almidón de maíz NF/Ph. Eur. 36.0 Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur./JP 140.7 Edetato de disodio 10.0 Acido cítrico 2.0 Talco USP/Ph. Eur. 6.0 Colorante azul FD&C N° 2 Aluminum Lake 5627 0.30 Agua purificada USP/Ph. Eur. — Total 200.0
Capa de liberación sostenida de sulfato de pseudoefedrina
INGREDIENTE Mq/composición
Sulfato de pseudoefedrina USP 120.0 Hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 1000.00 USP/Ph. 105.0 Eur. Celulosa microcristalina NF/Ph. Eur/JP 103.5 Edetato disodio 3.5 Dióxido de silicona NF 5.0 Estearato de magnesio NF/Ph. Eur. JP (no bovino) 2.5 Agua purificada USP/Ph. Eur. Alcohol USP/3 A alcohol Total 350.0 Total de la tableta 550.0
El perfil de disolución in vitro de las tabletas de los ejemplos 1-6 fueron medidos en una solución agitada de HCl, 0.1 N a 37°C (1o hora) y luego en una solución reguladora agitada de fosfato que tenía un pH de 7.5 a 37°C. El 80% de desloratadina en las capas de liberación inmediata se disolvió dentro de los primeros 30 minutos y el total de la dosis de sulfato de pseudoefedrina de las capas de liberación sostenida se liberaron lentamente por mecanismos de erosión y disolución durante un período de al menos 12
horas (30-45% en 1 hora, 50-65% en 2 horas, y > 80% en 6 horas).
Se esperarían resultados similares si se utiliza una cantidad efectiva de descongestivo de otra sal de pseudoefedrina farmacéuticamente aceptable, por ejemplo hidrocloruro de pseudoefedrina en lugar del sulfato de pseudoefedrina.
Las composiciones de la presente invención so útiles para el tratamiento de condiciones alérgicas y/o inflamatorias de la piel (por ejemplo, urticaria) y las vías respiratorias superiores o inferiores incluyendo los síntomas nasales y no nasales de las rinitis alérgicas de estación incluyendo la congestión nasal en un paciente que necesita tal tratamiento. El régimen para dosis preciso puede variar según la prescripción médica de acuerdo con lo aquí descrito dependiendo de los requerimientos del paciente, por ejemplo, la edad, sexo y la severidad de la condición alérgica y/o inflamatoria del paciente que se trata. La determinación de la dosis o régimen para dosis apropiado para un paciente particular estará dentro de las habilidades del médico clínico que lo atienda. En tanto que se han presentado más arriba un número de modalidades preferidas de esta invención a modo de ejemplo, se hace aparente que el alcance de la ¡nvención se definirá por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
CUADRO 15 V
Claims (21)
1.- Una composición sólida bicapa comprimida que comprende: (1 ) una primera capa que comprende una cantidad efectiva anti-alérgica de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de una sal de calcio, magnesio o aluminio básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, o una cantidad protectora de la desloratadina de al menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda capa que comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o su sal, y un excipiente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, una cantidad protectora de la desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
2. La composición sólida bicapa comprimida que comprende: (1 ) una primer capa que comprende una cantidad anti-alérgica efectiva de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de al menos un antioxidante farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda capa que comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o su sal, un excipiente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad protectora de la desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
3.- La composición sólida bicapa comprimida que comprende (1 ) una primer capa que comprende una cantidad anti-alérgica efectiva de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de una sal de calcio magnesio o aluminio básica ¡nsoluble en agua farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda capa que comprende una cantidad efectiva de pseudoefedrina o su sal.
4.- La composición sólida bicapa comprimida que comprende: (1 ) una primer capa de liberación inmediata que comprende una cantidad antialérgica efectiva de desloratadina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y (b) una segunda capa de liberación sostenida que comprende una cantidad efectiva de un descongestivo nasal y un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde la cantidad total de productos de la degradación de desloratadina es menor que alrededor del 2%.
5.- La composición sólida bicapa comprimida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la primer capa es una capa de liberación inmediata y donde la segunda capa es una capa de liberación sostenida que contiene un agente para la liberación sostenida farmacéuticamente aceptable.
6.- La composición sólida bicapa comprimida de la reivindicación 5, donde el descongestivo nasal es pseudoefedrina, o su sal farmacéuticamente aceptable.
7.- La composición sólida bicapa comprimida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde al menos alrededor del 80% de la desloratadina se disuelve en una solución OJ N HCL a 37°C en alrededor de 45 minutos.
8.- La composición sólida bicapa comprimida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la cantidad de N-formildesloratadina es menor que alrededor del 0.5% después de almacenar a 25°C y a una humedad relativa del 60% durante un período extendido.
9.- La composición sólida bicapa comprimida de la reivindicación 1 ó 2 donde está presente entre alrededor del 0.1% y alrededor del 10% de un antioxidante farmacéuticamente aceptable en cada capa.
10.- La composición sólida bicapa comprimida de cualquiera reivindicación precedente donde la cantidad anti-alérgica efectiva de desloratadina en la primer capa es de alrededor de 2.5 mg.
11.- La composición sólida bicapa comprimida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la cantidad anti-alérgica efectiva de desloratadina en la primer capa es de alrededor de 5.0 mg.
12.- La composición sólida bicapa comprimida de la reivindicación 1 ó 2 donde dos antioxidantes farmacéuticamente aceptables están presentes en al capa de desloratadina.
13.- La composición sólida bicapa comprimida de la reivindicación 1 ó 3 donde la primer capa de liberación inmediata comprende: 2.5 mg/composición de desloratadina micronizada, 11.0 mg/composición de almidón de maíz, 53.0 de fosfato de calcio dibásico dihidratado, 30.22 mg/composición de celulosa microcristalina, 3.0 mg/composición de talco, 0.28 mg/composición de tintura FD + C Azul NR 2 Aluminium Lake, el total es 100.00; y donde la capa de liberación sostenida comprende: 120.0 mg/composición de sulfato de pseudoefedrina, 105.0 mg/composicion de hidroxipropilmetilcelulosa, 100.0 mg/composición de celulosa microcristalina, 18.0 mg/composición de povidona, 5.0 mg/composición de dióxido de silicio, 2.0 mg/composición de estearato de magnesio, en total es 350.0.
14.- La composición sólida bicapa comprimida de al reivindicación 1 ó 3 donde la primer capa de liberación inmediata comprende: 2.5 mg/composición de desloratadina micronizada, 18.0 mg/composición de almidón de maíz 70.35-7.135 mg/composición de celulosa microcristalina, 5.0 mg/composición de edetato disodio, 0-1.0 mg/composición de ácido cítrico, 3.0 mg/composición de talco, 0.28 mg/composición de tintura FD + C Azul NR 2 Aluminium Lake, el total es 100.00; y donde la capa de liberación sostenida comprende: 120.0 mg/composición de sulfato de pseudoefedrina, 105.0 mg/composición de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 103.5 mg/composición de celulosa microcristalina, 3.5 mg/composición de edetato disódico, 10.5 mg/composición de hidropropilmetilcelulosa 2910, 5.0 mg/composición de dióxido de silicio, 2.0 mg/composición de estearato de magnesio, el total es 350.0.
15.- Una composición sólida bicapa comprimida que comprende (1 ) una primer capa que comprende 2.5 ó 5 mg de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de una sal de calcio, magnesio o aluminio básica insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, y (2) una segunda capa que comprende 120 mg de pseudoefedrina o su sal, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16.- La composición sólida bicapa comprimida que comprende una primer capa que comprende 2.5 mg ó 5.0 de desloratadina y una cantidad protectora de la desloratadina de al menos antioxidante farmacéuticamente aceptable; y (2) una segunda capa que comprende120 mg de pseudoefedrina o su sal, un excipiente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad protectora de la desloratadina de un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
17.- La composición sólida bicapa comprimida de reivindicación 15 ó 16 donde la cantidad de desloratidina en la primera capa es de alrededor de 2.5 mg.
18.- La composición sólida bicapa comprimida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 15 ó 16 donde la cantidad de desloratadina en la primer capa es de alrededor de 5.0 mg.
19.- La composición sólida bicapa comprimida de la reivindicación 1 ó 3 donde la primer capa deliberación inmediata comprende: en la capa de liberación inmediata de desloratadina: 5.0 mg/composición de desloratadina micronizada, 11.0 mg/composición de almidón de maíz, NF/Ph. Eur., 53.0 mg/composición de fosfato de calcio dibásico dihidratado USP/Ph. EUR., 27.72 mg/composición de celulosa microcristalina NF/PH. Eur./JP, 3.0 mg/composición de talco USP/PH. Eur., 0.28 mg/composición de tintura FD + C Azul NR 2 Aluminium Lake, -- de agua purificada USP/PH. Eur., el total es 100.0 y la capa de liberación sostenida de sulfato de pseudoefedrina: 120.0 mg/composición de sulfato de pseudoefedrina USP, 105.0 mg/composición de hidroxipropilmetilcelulosa 22.8, 1000.00 cps, USP/Ph. Eur., 100.0 mg/composición de celulosa microcristalina NF/PH. Eur./JP, 18.0 mg/composición de povidona USP/Ph. Eur./JP, 5.0 mg/composición de esterato de magnesio NF/Ph. Eur./JP (no bovino), - de agua purificada USP/PH.Eur., - de alcohol USP/3 A Alcohol, el total es 350.0 y el total de la tableta 450.0.
20.- La composición sólida bicapa comprimida de la reivindicación 1 ó 2 donde la primer capa de liberación inmediata comprende: en la capa de liberación inmediata de desloratadina: 5.0 mg/composición de desloratadina micronizada, 36.0 mg/composición de almidón de maíz, NF/Ph. Eur., 140.7-142.7 mg/composición de celulosa microcristalina NF/PH. Eur./JP, 10.0 mg/composición de edetato disódico, 0-2.0 mg/composición de ácido cítrico, 0.6 mg/composición de talco USP/PH.Eur., 0.30 mg/composición de tintura FD + C Azul NR 2 Aluminium Lake, - de agua purificada USP/PH.Eur., el total es 200.0 y la capa de liberación sostenida de sulfato de pseudoefedrina: 120. mg/composición de sulfato de pseudoefedrina USP, 105.0 mg/composición de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, 1000.00 cps USP/pH.Eur., 103.5 mg/composición de celulosa microcristalina NF/PH. Eur./JP, 10.5 mg/composición de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 3.5 mg/composición de edetato disódico, 5.0 mg/composición de dióxido de silicio, NF, 2.5 mg/composición de estearato de magnesio NF/Ph. Eur.JP (no bovino), - de agua purificada USP/PH. Eur., - de alcohol USP/3 A Alcohol, el total es 350.0 mg/composición, el peso total de la tableta es 550.0 mg/composición.
21.- La composición sólida bicapa comprimida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la cantidad total de los productos de la degradación de desloratadina es menor que alrededor de 2%.
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