MX2015007788A - Productos para el cuidado oral que comprenden cloruro tetrabasico de zinc y trimetilglicina. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona composiciones para el cuidado oral que comprenden una mezcla de haluro tetrabásico de zinc y trimetilglicina, en forma libre o de una sal oralmente aceptable. También se proporcionan métodos para hacer y usar las composiciones.

Description

PRODUCTOS PARA EL CUIDADO ORAL QUE COMPRENDEN CLORURO TETRABASICO DE ZINC Y TRIMETILGLICINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La erosión dental involucra desmineralización y daño a la estructura del diente debido al ataque ácido proveniente de fuentes no bacterianas. La erosión se encuentra primero en el esmalte y, si no se detiene, puede avanzar a la dentina subyacente. La erosión dental puede ser causada o exacerbada por alimentos y bebidas ácidas, exposición al agua clorada de una piscina, y por la regurgitación de ácidos gástricos. El esmalte dental es una superficie cargada negativamente que naturalmente tiende a atraer iones cargados positivamente como los iones de hidrógeno y calcio, a la vez que rechaza iones cargados negativamente como los iones fluoruro. Dependiendo del pH relativo de la saliva circundante, el esmalte dental perderá o ganará iones de carga positiva como los iones de calcio. La saliva generalmente tiene un pH entre 7.2 y 7.4. Cuando el pH baja y la concentración de iones hidrógeno se hace relativamente alta, los iones hidrógeno reemplazarán a los iones calcio en el esmalte formando fosfato de hidrógeno (ácido fosfórico), el cual daña el esmalte y crea una superficie porosa, tipo esponja. Si la saliva permanece ácida por un periodo extenso de tiempo puede no ocurrir la remineralización y el diente continuará perdiendo minerales causando que el diente se debilite y finalmente pierda su estructura.

La hipersensibilidad dentinal es un dolor agudo localizado en el diente, que responde a un estimulo físico sobre la superficie de la dentina, como osmosis térmica (calor o frío), combinación táctil de estimulación térmica, osmótica y táctil sobre la dentina expuesta. La exposición de la dentina, generalmente debida a retracción de las encías o pérdida de esmalte, frecuentemente deriva en hipersensibilidad. Los túbulos dentinales abiertos a la superficie tienen una alta correlación con la hipersensibilidad dentinal. Los túbulos dentinales van de la pulpa al cemento. Cuando el cemento superficial del diente se erosiona, los túbulos dentinales quedan expuestos al ambiente externo. Los túbulos dentinales expuestos ofrecen un paso para la transmisión de un flujo fluido a los nervios pulpares, siendo que la transmisión es inducida por cambios de temperatura, presión y gradientes iónicos.

Los iones de metales pesados, como el zinc, son resistentes a los ataques ácidos. El zinc está posicionado por encima del hidrógeno en la serie electroquímica, de manera que el zinc metálico en una solución ácida reaccionará para liberar gas hidrógeno a medida que el zinc pasa a solución para formar dicationes, Zn2+. En estudios sobre la placa y las caries se ha demostrado que el zinc tiene propiedades antibacterianas.

Las sales solubles de zinc, como el citrato de zinc, han sido utilizadas en composiciones dentífricas, ver por ejemplo, Patente de E.U.A. No.6,121,315, pero tienen varias desventajas. Los iones de zinc en solución imparten una desagradable sensación astringente en boca, de manera que ha sido difícil lograr formulaciones que tengan niveles efectivos de zinc a la vez que propiedades organolépticas aceptables. Finalmente, los iones de zinc reaccionarán con los aniones tensoactivos, como el lauril sulfato de sodio, interfiriendo así con la formación de espuma y la limpieza.

El cloruro de zinc tetrabásico (TBZC, por sus siglas en inglés) es un hidroxi compuesto de zinc de fórmula química Zn5(OH)8012-H2O. También se le conoce como hidróxido cloruro de zinc monohidrato, cloruro básico de zinc, hidroxicloruro de zinc, u oxicloruro de zinc. Ocurre en la Naturaleza como simonkoleita. A diferencia del cloruro de zinc, el TBZC es insoluble en agua. Se ha sugerido el uso de TBZC en composiciones para el cuidado oral, ver GB2243775A, pero dichas formulaciones no suministran zinc eficientemente a los dientes debido a la insolubilidad del TBZC.

La N,N,N-trimetilglicina (TMG o glicina betaina) es un aminoácido cuaternario. Bajo un pH neutro el compuesto existe como zwiterión, formando una sal interna entre el amonio cuaternario y las porciones carboxi de la molécula. En presencia de ácidos fuertes forma sales ácidas de adición, como por ejemplo, clorhidratos. El compuesto se aísla originalmente de las remolachas dulces y se usa como suplemento alimentario en forraje para animales, y es un estabilizador de reactivos en laboratorio, por ejemplo, en reacciones en cadena de polimerasas. Existen reportes de su uso en productos orales para el tratamiento de la boca seca, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6,156,293, y en productos antitranspirantes, como por ejemplo, la Patente de E.U.A. No.6,969,510.

Aún cuando en la téenica previa se ha descrito el uso de diversas composiciones orales para el tratamiento de la hipersensibilidad dentinal, las caries dentales, y la erosión y desmineralización del esmalte, persiste la necesidad de composiciones y métodos adicionales que aporten un mejor resultado en tales tratamientos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN A pesar de que el TBZC es sustancialmente insoluble en formulaciones del arte previo, ahora se ha descubierto que el cloruro de zinc tetrabásico puede formar un complejo soluble con la TMG tanto en su forma libre como en la acidificada.

Cuando se incluye en una formulación, este complejo suministra una concentración efectiva de iones de zinc al esmalte y/o a la superficie dentinal, protegiéndolas asi contra la erosión, reduciendo la colonización bacteriana y el desarrollo de una biopelicula, además de aportar un brillo mejorado a los dientes. Más aún, al diluirse durante el uso la formulación aporta un precipitado que puede taponar los túbulos dentinales, reduciendo asi la sensibilidad de los dientes. Esto resulta inesperado, al menos parcialmente, porque con la dilución es de esperarse una mejor solubilidad. A la vez que provee eficiencia en el suministro de zinc en comparación con formulaciones convencionales con TBZC insoluble, las formulaciones que comprenden TBZC y TMG no exhiben el mal sabor ni la desagradable sensación en boca, el bajo suministro de fluoruro, ni la pobre formación de espuma y limpieza asociados con los productos convencionales para el cuidado oral basados en zinc que utilizan sales solubles de zinc.

La formación de este complejo soluble es particularmente sorprendente dado que complejos similares no se forman entre zinc y, por ejemplo, creatina (un aminoácido con un grupo funcional guanidina en lugar de un grupo funcional amonio) o cetilpiridinio cloruro, o formas acidificadas de ambos.

Cuando la TMG está presente en su forma acidificada (como la forma de clorhidrato de TMG) el complejo soluble constituye un componente importante de las especies iónicas. Cuando se utiliza el TMG en su forma libre, este complejo soluble todavía se puede formar, pero en cantidades menores, más bien insignificantes en cantidad respecto a los monómeros y oligómeros de TMG. Sin apego a ninguna teoría, parece que al combinarse el TBZC y el clorhidrato de trimetilglicina en una solución acuosa, se forman dos especies altamente solubles -un complejo que comprende zinc, TMG y cloruro, y un segundo complejo que comprende zinc y cloruro. Con una mayor dilución de la solución, estos complejos se rompen y un precipitado formado principalmente por compuestos contentivos de zinc (como el TBZC, hidróxido de zinc).

La invención provee entonces, en una sola modalidad, un complejo que comprende TBZC y TMG, en su forma libre o acidificada, por ejemplo un complejo de zinc-TMG-HCl, por ejemplo, formado mediante la combinación de TBZC y clorhidrato de trimetilglicina en una solución acuosa.

En una modalidad adicional, la invención propone composiciones para el cuidado oral, por ejemplo enjuagues bucales, geles orales o composiciones dentífricas, que comprenden TBZC en combinación con TMG, en su forma libre o acidificada, por ejemplo, que comprenden un complejo como el antes descrito. Las composiciones además pueden comprender opcionalmente una fuente de fluoruro y/o una fuente adicional de fosfato. Las composiciones pueden ser formuladas en una formulación adecuada para el cuidado oral, por ejemplo, un dentífrico convencional, un gel oral o una base para enjuague bucal, por ejemplo, que comprendan uno o más abrasivos, tensoactivos, agentes espumantes, vitaminas, polímeros, enzimas, humectantes, espesantes, agentes antimicrobianos, conservadores, saborizantes y/o colorantes.

La invención además aporta métodos de uso de las composiciones de la invención para reducir e inhibir la erosión ácida del esmalte, limpiar los dientes, reducir la biopelícula y la placa generadas por bacterias, reducir la gingivitis, inhibir el deterioro de los dientes y la formación de cavidades, y reducir la hipersensibilidad dentinal, métodos que comprenden aplicar una composición de la invención al diente. La invención además aporta métodos de uso de las composiciones de la invención para blanquear los dientes mediante la aplicación de una capa sobre los dientes, donde la capa es más blanca que los dientes naturales.

Aparecerán otras áreas de aplicación de la invención a partir de la descripción detallada que a continuación se ofrece. Debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican la modalidad preferida de la invención, se incluyen solo con propósitos de ilustración y no se pretende que sean limitantes del alcance de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción de la(s) modalidad(s) preferida(s) es meramente a titulo de ejemplo y de ninguna manera se pretende limitar la invención, su aplicación o usos.

Tal como se usa en el presente documento, "trimetilglicina" se refiere a la N,N,N-trimetilglicina, y ambos términos se pueden intercambiar con el mismo significado.

Por lo tanto la invención divulga, en una primera modalidad, una composición para el cuidado oral (Composición 1) que comprende o fue preparada de una mezcla de cloruro de zinc tetrabásico (TBZC) y N,N,N-trimetilglicina (TMG) en forma libre o de una sal de adición oralmente aceptable, por e emplo, 1.1. La Composición 1 en la cual el nivel de zinc, en peso, en la formulación sobre una base elemental es de 0.25 -4%, por ejemplo, 1-2%, por ejemplo, 0.5-1.5%, por ejemplo, cerca de 1%. 1.2. La Composición 1 o 1.1 donde la TMG es suministrada en forma de una sal de adición oralmente aceptable, por ejemplo, una sal en forma de clorhidrato, o donde la TMG se forma in si tu aportando TMG y ácido (como el HCl) en forma de entes separados en proporciones molares entre 1:5 a 5:1 (moles de TMG vs moles de protones liberados del ácido). 1.3. Cualquiera de las composiciones anteriores donde la proporción molar de TBZC a TMG es de 1:1 a 1:10, por ejemplo, cerca de 1:5. 1.4. Cualquiera de las composiciones anteriores donde la proporción molar de zinc a TMG es de 5:1 a 1:2, por ejemplo, cerca de 1:1. 1.5. Cualquiera de las composiciones anteriores donde el pH es de entre pH 5 y pH 6. 1.6. Cualquiera de las composiciones anteriores donde la formulación incluye el paso de combinar TBZC y clorhidrato de trimetilglicina en una solución acuosa. 1.7. Cualquiera de las composiciones anteriores donde la TMG se aporta en forma de una sal hidrohaluro, y el TBZC y la TMG forman complejos solubles seleccionados entre complejos zinc-TMG-haluro, complejos zinc-haluro, y mezclas de los mismos, por ejemplo, donde el haluro se selecciona de entre fluoruro, cloruro, bromuro, y mezclas de los mismos. 1.8. Cualquiera de las composiciones anteriores donde la TMG se aporta en forma de una sal hidrohaluro, y el TBZC y la TMG forman dos complejos solubles, uno con la composición química Zn20sH6X2 y el otro con la composición química Zn208H5X2-TMG, donde X se selecciona entre Cl, F, Br, y mezclas de los mismos. 1.9. Cualquiera de las composiciones anteriores donde la TMG se aporta en forma de una sal clorhidrato, y el TBZC y la TMG forman complejos solubles seleccionados entre complejos zinc-TMG-cloruro, complejos zinc-cloruro, y mezclas de los mismos. 1.10. Cualquiera de las composiciones anteriores donde la TMG se aporta en forma de una sal clorhidrato, y el TBZC y la TMG forman dos complejos solubles, uno con la composición química Zn208H6Cl2 y el otro con la composición química Zn208H5Cl2-TMG. 1.11. Cualquiera de las composiciones anteriores donde el complejo que comprende TBZC y TMG se forma, total o parcialmente, in situ luego de que se aplica la composición. 1.12. Cualquiera de las composiciones anteriores donde el complejo que comprende TBZC y TMG se forma, total o parcialmente, in situ luego de que la composición es formulada. 1.13. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprendan un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, por ejemplo, tales que el pH de la composición esté entre 5 y 6. 1.14. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprendan adicionalmente un aminoácido básico, por ejemplo, U sina o arginina. 1.15. Cualquiera de las composiciones anteriores en un portador sustancialmente anhidro, por ejemplo, un portador que comprenda menos de 10% de agua. 1.16. Cualquiera de las composiciones anteriores en forma de pasta dental, gel, enjuague bucal, polvo, crema, tira, o goma. 1.17. Cualquiera de las composiciones anteriores en una base oralmente aceptable, por ejemplo, un enjuague bucal, un gel, o una base dentífrica. 1.18. Cualquiera de las composiciones anteriores en forma de un dentífrico, por ejemplo, donde el TBZC y la TMG estén presentes en una cantidad efectiva, por ejemplo, en una cantidad de 0.05-4% en peso de zinc, por ejemplo, cerca de 0.5-3%, por ejemplo, cerca de 1% en peso de zinc, en una base dentífrica. 1.19. La Composición 1.1, en la cual la base dentífrica comprende un abrasivo, por ejemplo, una cantidad efectiva de un abrasivo de sílice, por ejemplo, 10-30%, por ejemplo, cerca de 20%. 1.20. La composición 1 en forma de enjuague bucal, por ejemplo, donde el TBZC está presente en una cantidad efectiva, por ejemplo, en una cantidad de 0.05-4% en peso de zinc, por ejemplo, cerca de 1% en peso de zinc. 1.21. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además una cantidad efectiva de una fuente de iones fluoruro, por ejemplo, que aporte de 500 a 3000 ppm de fluoruro. 1.22. Cualquiera de las composiciones anteriores que además comprenda una cantidad efectiva de fluoruro, por ejemplo, donde el fluoruro sea una sal seleccionada entre fluoruro de estaño, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, monofluorofosfato de sodio, fluorosilicato de sodio, fluorosilicato de amonio, amino fluoruro (por ejemplo, N'-octadeciltrimetilendiamina-N,N,N'-tris(2-etanol)-dihidrofluoruro), fluoruro de amonio, fluoruro de titanio, hexafluorosulfato, y combinaciones de los mismos. 1.23. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda una cantidad efectiva de una o más sales álcali fosfato, por ejemplo, sales de sodio, potasio o calcio, por ejemplo, seleccionadas de entre sales álcali fosfato dibásicas y sales álcali pirofosfato, por ejemplo, sales álcali fosfatos seleccionadas entre fosfato dibásico de sodio, fosfato dibásico de potasio, fosfato dihidrato dicálcico, pirofosfato de calcio, pirofosfato tetrasódico, pirofosfato tirofsetrapotásico, tripolifosfato de sodio, y mezclas de cualquiera de dos o mas de éstas, por ejemplo, en una cantidad de 1-20%, por ejemplo, 2-8%, por ejemplo, cerca de 5% en peso con relación al peso de la composición. 1.24. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda agentes amortiguadores, por ejemplo, buffer de fosfato de sodio (por ejemplo, fosfato de sodio monobásico y fosfato disódico). 1.25. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda un humectante, por ejemplo, seleccionado entre glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, xilitol, y mezclas de los mismos, por ejemplo, que comprenda al menos 20%, por ejemplo, 20-40%, por ejemplo, 25-35% de glicerina . 1.26. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda uno o más tensoactivos, por ejemplo, seleccionado entre tensoactivos aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos y no iónicos, por ejemplo, que comprenda un tensoactivo aniónico, por ejemplo, un tensoactivo seleccionado entre lauril sulfato de sodio, éter lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos, por ejemplo, en una cantidad de cerca de 0.3% a cerca de 4.5% en peso, por ejemplo, 1-2% de lauril sulfato de sodio (SLS, siglas en inglés); y/o un tensoactivo zwitteriónico, por ejemplo un tensoactivo de betaina, por ejemplo cocamidopropilbetaina, por ejemplo, en una cantidad de cerca de 0.1% a cerca de 4.5% en peso, por ejemplo, 0.5-2% de cocamidopropilbetaína. 1.27. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además una cantidad de una o más gomas polisacáridas modificadoras de viscosidad, por ejemplo goma xantano o carragenano, sílice espesante, y combinaciones de los mismos. 1.28. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda tiras de goma o fragmentos. 1.29. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además saborizantes, fragancias y/o colorantes. 1.30. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda una cantidad efectiva de uno o más agentes antibacterianos, por ejemplo que comprenda un agente antibacteriano seleccionado de entre difenil éter halogenado (por ejemplo, triclosán), extractos herbales y aceites esenciales (por ejemplo, extracto de romero, extracto de té, extracto de magnolia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinositol {hinokitol) , catecol, metil silicato, epigalocatequina galato, epigalocatequina, ácido gálico, extracto del árbol de miswak ( Salvadora pérsica) , extracto de Espino cerval de mar ( Hippophae rhamnoides) ; antisépticos de biguanida (por ejemplo, clorhexidina, alexidina u octenidina), compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio (CPC, siglas en inglés) , cloruro de benzalcomio, cloruro de tetradecil piridinio (TPC, siglas en inglés) , N-tetradecil-4-etilpiridinio cloruro (TDEPC, siglas en inglés ) , antisépticos fenólicos, hexetidina, octenidina, sanguinarina, yodo povidona, delmopinol, salifluor, iones metálicos (sales de zinc, por ejemplo citrato de zinc, sales de estaño, sales de cobre, sales de hierro), sanguinarina, propolis y agentes oxigenantes (por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peroxiborato o peroxicarbonato buf erado) , ácido ftálico y sus sales, ácido monopertálico y sus sales y ésteres, estearato de ascorbil, sarcosina oleoil, alquil sulfato, dioctil sulfosuccinato, salicilaniluro, domifen bromuro, delmopinol, octainol y otros derivados de la triclosán, preparaciones de nicina, sales clorito, y mezclas de cualesquiera de los anteriores, por ejemplo, que comprendan triclosán o cloruro de tetradecil piridinio. 1.31. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda una cantidad antibacterialmente eficiente de triclosán, por ejemplo, 0.1-0.5%, por ejemplo, cerca de 0.3%. 1.32. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda un agente blanqueador, por ejemplo, uno seleccionado de entre un grupo formado por peróxidos, cloritos metálicos, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos, y combinaciones de los mismos. 1.33. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además peróxido de hidrógeno o una fuente de peróxido de hidrógeno, por ejemplo, peróxido de úrea o una sal peróxido o un complejo (por ejemplo, peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxisilicato, o sales persulfato; por ejemplo, peroxifosfato de calcio, perborato de sodio, peróxido carbonato de sodio, peroxifosfato de sodio, y persulfato de potasio). 1.34. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además un agente que interfiera con o prevenga la agregación bacteriana, por ejemplo, solbrol o chitosan. 1.35. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda una fuente de calcio y fosfatos seleccionada de (i) complejos calcio-vidrio { calcium-glass) , por ejemplo, fosfosilicatos de calcio sodio, y (ii) complejos de calcio-proteínas, por ejemplo, fosfato amorfo de calcio-fosfopéptido de caseína. 1.36. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además una sal soluble de calcio, por ejemplo, seleccionada de entre sulfato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, acetato de calcio, lactato de calcio, y combinaciones de los mismos. 1.37. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además una sal de potasio fisiológica u oralmente aceptable, por ejemplo, nitrato de potasio o cloruro de potasio, en una cantidad de efectiva para reducir sensibilidad dentinal. 1.38. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además un polímero aniónico, por ejemplo, un policarboxilato polimérico aniónico sintético, por ejemplo, donde el polímero aniónico se selecciona de entre copolímeros 1:4 a 4:1 de anhídrido o ácido maleico con otro monómero no saturado polimerizable etilénicamente; por ejemplo, donde el polímero aniónico sea un copolímero anhídrido metil vinil éter/maleico (PVM/MA, siglas en inglés) con un peso molecular promedio de (M.W., siglas en inglés) de cerca de 30,000 a cerca de 1,000,000, por ejemplo, cerca de 300,000 a cerca de 800,000, por ejemplo, donde el polímero aniónico sea cerca de 1-5%, por ejemplo, cerca de 2%, del peso de la composición. 1.39. Cualquiera de las composiciones anteriores que comprenda además un refrescador del aliento, fragancia o saborizante. 1.40. Cualquiera de las composiciones anteriores para uso en reducir e inhibir la erosión ácida del esmalte, limpiar los dientes, reducir la placa y la biopelícula generada por bacterias, reducir la gingivitis, inhibir el deterioro dental y la formación de cavidades, y reducir la hipersensibilidad dentinal. 1.41. Cualquiera de las composiciones anteriores producida mediante un proceso que comprenda el paso de mezclar TBZC y clorhidrato de trimetilglicina en un medio acuoso. 1.42. Cualquiera de las composiciones anteriores en las cuales al diluir con agua, por ejemplo, a un nivel de 1% o menos de zinc con relación al agua, se forma un precipitado de zinc, por ejemplo, un precipitado de TBZC.

La invención además propone métodos para reducir e inhibir la erosión ácida del esmalte, limpiar los dientes, reducir la placa y la biopelicula generada por bacterias, reducir la gingivitis, inhibir el deterioro dental y la formación de cavidades, blanquear los dientes, y reducir la hipersensibilidad dentinal, siendo que comprende la aplicación de una cantidad efectiva de una composición de la invención, por ejemplo, cualquiera de la Composición 1, y posteriores a los dientes.

La invención además propone un método para hacer una composición que comprende una combinación de TBZC y TMG, por ejemplo, cualquiera de la Composición 1, y posteriores que comprenda el paso de combinar TBZC y una sal ácida de adición oralmente aceptable de TMG, por ejemplo, TMG-HCl en un medio acuoso.

Por ejemplo, en varias modalidades, la invención propone métodos para (i) reducir la hipersensibilidad de los dientes, (ii) reducir la acumulación de placa, (iii) reducir o inhibir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes, (iv) inhibir la formación de película microbiana en la cavidad oral, (v) reducir o inhibir la gingivitis, (vi) promover la sanación de lesiones o cortes en la boca, (vii) reducir los niveles de bacterias productoras de ácido, (viii) aumentar los niveles relativos de bacterias no cariogénicas y/o no formadoras de placa, (ix) reducir o inhibir la formación de caries dentales, (x) reducir, reparar o inhibir lesiones precariosas del esmalte, por ejemplo, según sean detectadas por medición cuantitativa de fluorescencia inducida por luz (QLF, siglas en inglés) o medición eléctrica de caries (ECM, siglas en inglés) , (xi) tratar, aliviar o reducir la sensación de boca seca, (xii) limpiar los dientes y la cavidad bucal, (xiii) reducir la erosión, (xiv) blanquear los dientes, (xv) reducir la acumulación de sarro, y/o (xvi) promover la salud sistémica, incluyendo la salud cardiovascular, por ejemplo, reduciendo el potencial de infecciones sistémicas por medio de los tejidos orales, que comprende la aplicación de cualquiera de las Composiciones 1, y posteriores, tal como se describen arriba, a la cavidad oral de una persona que lo necesite, por ejemplo, una o más veces al dia. La invención provee además las Composiciones 1, y posteriores para ser usadas en estos métodos.

La invención propone además el uso de TBZC y TMG en forma de sal libre u oralmente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de trimetilglicina, para hacer una composición para el cuidado oral, por ejemplo, cualquiera de las Composiciones 1, y posteriores.

La invención propone además el uso de TBZC junto con TMG en forma libre o de una sal oralmente aceptable para reducir e inhibir la erosión ácida del esmalte, limpiar los dientes, reducir la biopelicula y la placa generadas por bacterias, reducir la gingivitis, inhibir el deterioro de los dientes y la formación de cavidades, y reducir la hipersensibilidad dentinal; (ii) el uso de un precursor de un haluro de un aminoácido de zinc seleccionado entre (a) cloruro de zinc tetrabásico y un haluro aminoácido, y/o (b) cloruro de zinc tetrabásico, un aminoácido y, opcionalmente, un ácido halógeno, en la fabricación de una composición para reducir e inhibir la erosión ácida del esmalte, limpiar los dientes, reducir la biopelicula y la placa generadas por bacterias, reducir la gingivitis, inhibir el deterioro de los dientes y la formación de cavidades, y reducir la hipersensibilidad dentinal.

Se ha descubierto que la interacción del zinc y la TMG convierte el TBZC insoluble en un complejo altamente soluble. Preferiblemente, el TMG está en forma de sal ácida de adición, por ejemplo, en forma de clorhidrato. El complejo es altamente soluble en concentraciones en agua, por ejemplo, a niveles que corresponden a cerca de 1% o más de zinc. Pero al aumentar la dilución en agua, por ejemplo, a concentraciones de 0.1 a 1%, por ejemplo, cerca de 0.5% de zinc en agua, el complejo se disocia y el ion zinc del complejo se revierte a formas insolubles distintas al óxido de zinc (como TBZC e hidróxido de zinc). En experimentos en los cuales los complejos se forman usando TBZC y un aminoácido como la lisina o arginina, la precipitación al ocurrir la dilución también se observa, aunque a niveles mayores de dilución, pero el precipitado es óxido de zinc, de manera que la formación de un precipitado de TBZC es inesperada.

Esta dinámica -solubilidad reducida al aumentar la dilución- es inusual e inesperada. La dilución durante el cepillado o enjuague o en la combinación con saliva facilita la deposición del precipitado de zinc en los dientes, lo cual actúa para ocluir los túbulos dentinales, reduciendo asi la hipersensibilidad, además de suministrar zinc al esmalte, lo cual reduce la erosión ácida, y la formación de biopelicula y placa.

Debe entenderse que aunque el zinc y la TMG pueden estar principalmente en forma de materiales precursores (por ejemplo, TBZC y TMG-HCl) o en forma de un complejo, debe haber algún grado de equilibrio de manera que la proporción de material que realmente está en el complejo comparada con la proporción de la forma precursora puede variar dependiendo de las condiciones precisas de la formulación, concentración de materiales, pH, presencia o ausencia de agua, presencia o ausencia de otras moléculas cargadas, etc.

Los componentes activos pueden administrarse en forma de cualquier formulación oral, por ejemplo una pasta dental, gel, enjuague bucal, polvo, crema, tiras, goma, o cualquier otra conocida en la téenica.

Si los componentes activos se administran en forma de enjuague bucal, la persona que desea los beneficios se enjuaga con la solución envasada y la dilución natural de la solución envasada por la acción de la saliva iniciará la precipitación del zinc. Alternativamente, la persona puede mezclar la solución envasada con una cantidad adecuada de un diluente acuoso (por ejemplo, para suministrar una concentración relativa de zincragua de cerca de 0.1-1%, y enjuagarse con la mezcla.

En otra modalidad, la mezcla se prepara y se transfiere de inmediato a un recipiente portaliquidos como los usados para retener geles blanqueadores, y la persona puede usar el recipiente portaliquidos por un periodo efectivo de tiempo. Los dientes que queden en contacto con la mezcla serán tratados. Para el uso con un recipiente portaliquidos la mezcla puede estar en forma de liquido de baja viscosidad o de gel.

En otra modalidad, la solución envasada, o una mezcla de la solución envasada con agua, se aplica a los dientes en forma de gel, por ejemplo, donde el gel pueda mantenerse sobre el diente por un periodo extenso de tiempo para un tratamiento efectivo.

En otra modalidad, el componente activo se aporta en una pasta dental. Al cepillarse, el componente activo se diluye en la saliva y agua, conduciendo a la precipitación y a la formación de depósitos y partículas oclusivas.

La tasa de precipitación de la formulación se puede modular ajustando la concentración del complejo en la solución envasada y cambiando la proporción de solución envasada:agua. Una fórmula más diluida lleva a una precipitación más rápida y por ello es preferida cuando se desea un tratamiento rápido.

Los beneficios de las composiciones para el cuidado oral de la invención son numerosos. Al suministrar iones zinc y compuestos contentivos de zinc que pueden liberar iones de zinc en las cavidades orales, las composiciones para el cuidado oral de la invención aportan beneficios antimicrobianos, antiplaca, antigingivitis, anti mal aliento, anticaries y anticálculos. Las partículas oclusivas y los depósitos superficiales son compuestos contentivos de sales de zinc que pueden liberar iones de zinc dentro de las cavidades orales y suministrar los diversos beneficios antes reconocidos. La capa que se forma sobre las superficies dentales debido a la deposición puede mejorar la blancura de la superficie dental suministando así beneficios de blancura. Entre los beneficios adicionales se incluyen, sin ser limitantes, capacidad de antifijación {anti-attachment) , antiperiodontitis y antipérdida de hueso, así como la promoción de la sanación de heridas.

Un segundo beneficio son las propiedades antierosivas de los iones de zinc, los cuales forman depósitos antierosivos sobre las superficies mediante oxidación e hidrólisis. Los depósitos superficiales, así como las partículas oclusivas, pueden reaccionar con y neutralizar los ácidos protegiendo así la superficie dental contra los efectos erosivos de los ácidos. También debe notarse que cuando los depósitos superficiales y las partículas oclusivas neutralizan los ácidos se pueden liberar iones beneficiosos de zinc que aportan beneficios de cuidado bucal adicionales a la antierosión.

Un tercer beneficio es el de la antisensibilidad como resultado de la oclusión. La oclusión de los túbulos dentinales lleva a un alivio de la sensibilidad.

Un cuarto beneficio es el asociado con la TMG. La TMG, debido a su carácter zwitteriano aporta un efecto buffer al contrarrestar el ácido que puede dañar los dientes y por ello puede aportar beneficios anticaries. Adicionalmente, se ha reconocido la capacidad de la TMG de suministrar alivio de la sensación de boca seca.

En una modalidad en particular, la invención propone un complejo iónico que comprende TBZC, TMG y una especie aniónica, por ejemplo, un haluro, por ejemplo cloruro. En una modalidad en particular, la invención propone un complejo formado al combinar TBZC y TMG HCl en un medio acuoso para formar un complejo que por conveniencia se refiere como un complejo TBZC-TMG HC1.

En otra modalidad, la invención propone formulaciones para el cuidado oral que comprenden un complejo TBZC-TMG HC1, por ejemplo, composiciones según la Composición 1, y posteriores, que comprenden un complejo TBZC-TMG HC1, por ejemplo, en forma de un enjuague bucal, un gel, una pasta dental, una crema, un polvo, una tira, o una goma.

En una modalidad, si la formulación deseada está en forma de enjuague bucal, se contempla un sistema de liberación de dos componentes. El primer componente es una solución concentrada del complejo TBZC-TMG HCl, y el segundo componente es sustancialmente agua. Los dos componentes son mezclados por el administrador/usuario inmediatamente antes de su uso. Alternativamente, se contempla un sistema de liberación de un solo componente en forma de enjuague bucal, en el cual el sistema comprende una solución concentrada del complejo TBZC-TMG HC1 y el diluente es suministrado por el administrador/usuario ya sea en forma del agua que normalmente se usa en un tratamiento de cuidado oral típico, y/o saliva generada por el usuario.

La invención también va dirigida, en otras modalidades, a un sistema de liberación controlada en las cavidades orales y un método para la entrega de iones zinc y TMG durante un período extendido de tiempo que comprende administrar una composición según la Composición 1, y posteriores.

En modalidades particulares las Composiciones 1, y posteriores, aportan complejos de TBZC y TMG, por ejemplo complejos zinc-TMG-cloruro, y/o el TBZC y TMG en forma libre o de sal ácida de adición, por ejemplo, TMG-HC1, como precursores de complejos que pueden reaccionar in situ con agua para formar complejos. La formación in situ aporta facilidad para la formulación. En otra modalidad, el agua que permite la formación del complejo a partir del precursor proviene de la saliva y/o el agua de enjuague que entra en contacto con la composición luego de la aplicación.

En una modalidad en particular, la TMG se provee en forma de una sal de adición ácida, por ejemplo un hidrohaluro, por ejemplo, clorhidrato de trimetilglicina, la cual forma con TBZC un complejo de complejos en un medio acuoso.

Debido a que el número de moles o el porcentaje en peso de las diversas sales de zinc y complejos aquí descritos variará según la sal o la forma del complejo en particular, con frecuencia nos referimos a la cantidad total de zinc en la formulación mediante unidades de peso o en cantidad molar, independientemente de la forma de la sal o del complejo. En algunas modalidades, la cantidad total de zinc en la composición es de 0.05 a 8% en peso con relación al peso de la composición. En otras modalidades, la cantidad total de zinc es de al menos 0.1, al menos 0.2, al menos 0.3, al menos 0.4, al menos 0.5, o al menos de 1 hasta 8% en peso con relación al peso de la composición. En otras modalidades, la cantidad total de zinc en la composición es menos de 5, menos de 4, menos de 3, menos de 2, o menos de 1 a 0.05% en peso con relación al peso de la composición. Por ejemplo, En algunas modalidades la cantidad total de zinc en la composición puede ser cerca de 1%.

Agentes activos: las composiciones de la invención pueden comprender varios agentes activos en la protección y mejoramiento de la resistencia e integridad del esmalte y la estructura dental, y/o en la reducción de las bacterias y el deterioro dental y/o enfermedades de las encías asociadas a ellas, incluyendo, o además de, complejos zinc-aminoácido-haluro. La concentración efectiva de los ingredientes activos aquí usados dependerá del agente y sistema de entrega utilizados. Se entiende, por ejemplo, que una pasta dental normalmente será diluida durante su uso mientras que un enjuague bucal no. Asi, la concentración efectiva del activo [agente] en una pasta dental será normalmente 5-15 veces más alta que la requerida para un enjuague bucal. La concentración también dependerá de la sal o el polímero exactos seleccionados. Por ejemplo, donde el agente activo sea una sal, el contraión afectará el peso de la sal de manera que si el contraión es más pesado se requerirá más sal en peso para lograr la misma concentración del ión activo en el producto final. Donde esté presente la arginina puede estarlo a niveles, por ejemplo, de cerca de 0.1 a cerca de 20% en peso (expresado como peso de base libre), por ejemplo, cerca de 1 a 10% en peso para una pasta dental de consumo masivo, o de cerca de 7 a cerca de 20% en peso para un producto de uso profesional o de prescripción médica por tratamiento. Donde esté presente el fluoruro lo puede estar a niveles de, por ejemplo, de cerca de 25 a cerca de 25,000 ppm, por ejemplo de cerca de 750 a cerca de 2,000 pp para una pasta dental de consumo masivo, o de cerca de 2,000 a cerca de 25,000 ppm, para un producto de uso profesional o de prescripción médica por tratamiento. Los niveles de agentes antibacterianos variarán de manera similar, con los niveles usados en pastas dentales siendo cerca de 5 a cerca de 15 veces mayores que los usados en enjuagues bucales. Por ejemplo, una pasta dental con triclosán puede contener cerca de 0.3% en peso de triclosán.

Fuente de iones fluoruro: las composiciones para el cuidado oral pueden incluir además una o más fuentes de iones fluoruro, por ejemplo, sales solubles de fluoruro. Existe una gran variedad de materiales generadores de iones fluoruro que pueden utilizarse como fuentes de fluoruro soluble en las presentes composiciones. Ejemplos de materiales adecuados generadores de iones fluoruro se encuentran en la Patente de E.U.A. No.3,535,421 concedida a Briner et al.; la Patente de E.U.A. No. 4,885,155 concedida a Parran, Jr. et al, y la Patente de E.U.A. No. 3,678,154 concedida a Widder et al.

Fuentes representativas de iones fluoruro incluyen, sin ser limitantes, fluoruro de estaño, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, monofluorofosfato de sodio, fluorosilicato de sodio, fluorosilicato de amonio, fluoruro de amina, fluoruro de amonio, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, la fuente de iones fluoruro incluye fluoruro de estaño, fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, asi como mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, la composición para el cuidado oral de la invención puede también contener una fuente de iones fluoruro o ingredientes aportadores de flúor en cantidades suficientes para suministrar cerca de 25 ppm a cerca de 25,000 ppm de iones fluoruro, generalmente al menos cerca de 500 ppm, por ejemplo, cerca de 500 a cerca de 2,000 ppm, por ejemplo, cerca de 1,000 a cerca de 1,600 ppm, por ejemplo, cerca de 1,450 ppm. El nivel adecuado de fluoruro dependerá de la aplicación particular. Una pasta dental para un consumidor normal tendría típicamente entre cerca de 1,000 a cerca de 1,500 ppm, la pasta dental pediátrica con algo menos. Un dentífrico o recubrimiento para aplicación profesional podría tener tanto como 5,000 o inclusive cerca de 25,000 ppm. Se pueden añadir fuentes de iones fluoruro a las composiciones de la invención a un nivel de cerca de 0.01% en peso a cerca de 10% en peso en una modalidad, o de cerca de 0.03% en peso a cerca de 5% en peso, y en otra modalidad de cerca de 0.1% en peso a cerca de 1% en peso con relación al peso de la composición. Los pesos de las sales de fluoruro para proveer el nivel adecuado de iones fluoruro evidentemente estarán basados en el peso del contraión de la sal.

En varias modalidades, el aminoácido está presente en una cantidad de cerca de 0.5% en peso a cerca de 20% en peso del peso total de la composición, de cerca de 0.5% en peso a cerca de 10% en peso del peso total de la composición, por ejemplo cerca de 1.5% en peso, cerca de 3.75% en peso, cerca de 5% en peso, o cerca de 7.5% en peso del peso total de la composición en el caso de un dentífrico, o por ejemplo cerca de 0.5-2% en peso, por ejemplo, cerca de 1% en el caso de un enjuague bucal.

Abrasivos: las composiciones de la invención, por ejemplo, la Composición 1, y posteriores, incluyen abrasivos de sílice, y pueden comprender abrasivos adicionales, por ejemplo, un abrasivo de fosfato de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico (Ca3(P04)2) hidroxiapatita (Caio(P04)6(OH)2), o fosfato dicálcico dihidratado (CaHP04 · 2H2O, a veces también llamado DiCal) o pirofosfato de calcio; abrasivo de carbonato de calcio; o abrasivos como el metafosfato de sodio, metafosfato de potasio, silicato de aluminio, alúmina calcinada, bentonita u otros minerales silíceos, o combinaciones de los mismos.

Otros materiales de pulitura de sílice abrasiva útiles en la presente, así como otros abrasivos, tienen generalmente un tamaño promedio de partículas que oscila entre cerca de 0.1 y cerca de 30 micrones, cerca de entre 5 y cerca de 15 micrones. Los abrasivos de sílice pueden provenir de sílice precipitada o geles de sílice, como los xerogeles de sílice descritos en la Patente de E.U.A. No.3,538,230 concedida a Pader et al. y Patente de E.U.A. No. 3,862,307 concedida a Digiulio. Hay xerogeles de sílice particulares que se comercializan bajo el nombre comercial Syloid® de W.R. Grace & Co., Davison Chemical División. Los materiales precipitados de sílice incluyen a los comercializados por J.M. Huber Corp. bajo el nombre comercial Zeodent®, incluyendo la sílice bajo la designación Zeodent 115 y 119. Estos abrasivos de sílice aparecen descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,340,583 concedida a Wason. En algunas modalidades, los materiales abrasivos de las composiciones usados en la práctica para el cuidado oral según la invención incluyen geles de sílice y precipitados amorfos de sílice con un valor de absorción de aceite de menos de cerca de 100 cc/100 g de sílice, y en un rango de cerca de 45 cc/100 g a cerca de 70 cc/100 g de sílice. Los valores de absorción de aceite se miden usando el método ASTA Rub-Out Method D281. En algunas modalidades, las sílices son partículas coloidales con un tamaño promedio de partícula de unos 3 micrones a cerca de 12 micrones, y cerca de 5 a cerca de 10 micrones. Los abrasivos de sílice con un nivel bajo de absorción de aceite que son particularmente útiles en la práctica de la invención se comercializan bajo el nombre comercial Sylodent XWA® de Davison Chemical División de W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. El Sylodent 650 XWA®, un hidrogel de sílice compuesto por partículas de sílice coloidal con un contenido de agua del 29% en peso con un promedio entre cerca de 7 a cerca de 10 micrones de diámetro, y una absorción de aceite de menos de cerca de 70 cc/100 g de sílice, es un ejemplo de un abrasivo de sílice de baja absorción de aceite que es útil en la práctica de la presente invención.

Agentes espumantes: las composiciones para el cuidado oral también pueden incluir un agente para aumentar la cantidad de espuma que se produce cuando se cepilla la cavidad bucal. Entre los ejemplos ilustrativos de agentes que aumentan la cantidad de espuma se incluyen, sin ser limitantes, polioxietileno y ciertos polímeros que incluyen, sin ser limitantes, polímeros alginatos. El polioxietileno puede aumentar la cantidad de espuma y el espesor de la espuma generada por el componente portador para el cuidado bucal de la presente invención. El polioxietileno también es conocido comunmente como polietilenglicol ("PEG") u óxido de polietileno. Los polioxietilenos adecuados para esta invención tienen un peso molecular de cerca de 200,000 a cerca de 7,000,000. En una modalidad, el peso molecular será de cerca de 600,000 a cerca de de 2,000,000, y en otra modalidad, de cerca de 800,000 a cerca de 1,000,000. Polyox® es el nombre comercial del polioxietileno de alto peso molecular producido por Union Carbide. El polioxietileno puede estar presente en una cantidad de cerca de 1% a 90%, en una modalidad de cerca de 5% a cerca de 50%, y en otra modalidad de cerca de 10% a cerca de 20% en peso con relación al peso del componente portador para el cuidado bucal de las composiciones para el cuidado oral de la presente invención. Donde está presente, la cantidad de agente espumante en la composición para el cuidado oral (es decir, una dosis sencilla) es de cerca de 0.01 a cerca de 0.9% en peso, de cerca de 0.05 a cerca de 0.5% en peso, y en otra modalidad de cerca de 0.1 a cerca de 0.2% en peso.

Tensoactivos: las composiciones útiles en la invención pueden contener tensoactivos aniónicos, por ejemplo: i. sales solubles en agua de monosulfatos monoglicéridos de ácidos grasos superiores, como la sal de sodio del monoglicérido monosulfatado de los ácidos grasos del aceite hidrogenado de coco, como el taurato N-metil N- cocoil de sodio, el sulfato cocomonoglicérido de sodio, ii. alquil sulfatos superiores, co o el lauril sulfato de sodio, iii. alquil-éter sulfatos superiores, por ejemplo, de fórmula CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOS03X, donde m es 6-16, por ejemplo, 10, n es 1-6, por ejemplo, 2, 3 o 4, y X es Na o K, por ejemplo sodio laureth-2 sulfato (CH3(CH2)IOCH2(OCH2CH2)2OS03Na). iv. alquil aril sulfatos superiores como el sodio dodecil benceno sulfonato (sodio lauril benceno sulfonato). v. alquil sulfoacetatos superiores, como el sodio lauril sulfoacetato (sodio dodecil sulfoacetato), ésteres superiores de ácidos grasos del 1,2 dihidroxi propano sulfonato, sulfocolaurato (N-2-etil laurato potasio sulfoacetamida) y lauril sarcosinato de sodio.

Por "alquil superior" se indica, por ejemplo, alquil Ce so. En modalidades particulares, el tensoactivo aniónico se selecciona entre el lauril sulfato de sodio y el éter lauril sulfato de sodio. El tensoactivo aniónico puede estar presente en una cantidad que sea efectiva, por ejemplo, > 0.01% en peso de la formulación, pero no a una concentración que pudiese ser irritante al tejido oral, por ejemplo, <10%, y las concentraciones óptimas dependen de la formulación particular y el tensoactivo particular. Por ejemplo, las concentraciones típicamente usadas en un enjuague bucal están en el orden de un décimo de las usadas en pastas dentales. En una modalidad, el tensoactivo aniónico está presente en una pasta dental desde cerca de 0.3% a cerca de 4.5% en peso, por ejemplo, cerca de 1.5%. Las composiciones de la invención pueden opcionalmente contener mezclas de tensoactivos, por ejemplo, que comprendan tensoactivos aniónicos y otros tensoactivos que pueden ser aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos o no iónicos. En general, los tensoactivos son aquellos que son razonablemente estables dentro de un amplio rango de pH. Los tensoactivos están descritos con mayor detalle, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 3,959,458 concedida a Agrícola et al.; la Patente de E.U.A. No. 3,937,807 concedida a Haefele; y la Patente de E.U.A. No.4,051,234, concedida a Gieske et al. En ciertas modalidades, los tensoactivos aniónicos utilizables aquí incluyen las sales solubles de alquil sulfatos con cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono en el radical alquil, y las sales solubles de monoglicéridos sulfonados de ácidos grasos con cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono. Los sulfonatos del lauril sulfato de sodio, del lauroil sarcosinato de sodio y del sodio monoglicérido de coco son ejemplos de tensoactivos aniónicos de este tipo. En una modalidad particular, la composición de la invención, por ejemplo, la Composición 1, y posteriores, comprende lauril sulfato de sodio.

El tensoactivo o las mezclas de tensoactivos compatibles pueden estar presentes en las composiciones de la presente invención en cerca de 0.1% a cerca de 5%, en otra modalidad de cerca de 0.3% y en otra modalidad de cerca de 0.5% a cerca de 2.0% en peso con relación al peso total de la composición.

Agentes de control del sarro: en varias modalidades de la presente invención las composiciones contemplan un agente anticálculos (control del sarro). Entre los agentes anticálculos se incluyen, sin ser limitantes, fosfatos y polifosfatos (por ejemplo, pirofosfatos), ácido poliaminopropanosulfónico (AMPS, por sus siglas en inglés), sales hexametafosfatos, citrato de zinc trihidrato, polipéptidos, sulfonatos de poliolefinas, difosfonatos. La invención, entonces, puede comprender sales fosfatos. En modalidades particulares, estas sales son sales álcali fosfatos, por ejemplo, sales de hidróxidos de metales alcalinos o de hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio o calcio. El término "fosfato" como se usa aquí abarca mono- y polifosfatos aceptables oralmente, por ejemplo fosfatos Pi-6, por ejemplo fosfatos monoméricos como fosfatos monobásicos, dibásicos o tribásicos; fosfatos diméricos como los pirofosfatos; y fosfatos multiméricos, por ejemplo, el hexametafosfato de sodio. En ejemplos particulares el fosfato seleccionado se selecciona de sales de álcali fosfatos dibásicos y de álcali pirofosfatos, por ejemplo, seleccionados de fosfato dibásico de sodio, fosfato dibásico de potasio, fosfato dicálcico dihidrato, pirofosfato de calcio, pirofosfato tetrasódico, pirofosfato tetrapotásico, tripolifosfato de sodio, y mezclas de dos cualesquiera de estos o más. En una modalidad en particular, por ejemplo las composiciones comprenden una mezcla de pirofosfato tetrasódico (Na4P207), pirofosfato cálcico (Ca2P207), y fosfato dibásico de sodio (Na2HP04), por ejemplo, en cantidades cercanas a 3-4% del fosfato dibásico de sodio y cerca de 0.2-1% de cada uno de los pirofosfatos. En otra modalidad, las composiciones comprenden una mezcla de pirofosfato tetrasódico (TSPP, siglas en inglés) y tripolifosfato sódico (STPP, siglas en inglés) (Na5P3Oio), por ejemplo, en proporciones de TSPP cerca de 1-2% y de STPP cerca de 7% a cerca de 10%. Dichos fosfatos se suministran en una cantidad efectiva para reducir la erosión del esmalte, ayudar a la limpieza de los dientes, y/o reducir la acumulación de sarro en los dientes, por ejemplo en una cantidad de 2-20%, por ejemplo, cerca de 5-15% en peso con relación al peso de la composición.

Agentes sabor izantes: Las composiciones para el cuidado oral de la invención también pueden incluir un agente saborizante. Entre los agentes saborizantes usados en la práctica de la presente invención se incluyen, sin ser limitantes, aceites esenciales asi como varios aldehidos, ésteres y alcoholes saborizantes, y materiales similares. Entre los ejemplos de aceites esenciales se incluyen yerbabuena, menta, wintergreen ( Gaultheria procumbens) , sasafrás, clavo de olor, salvia, eucalipto, mejorana, canela, limón, lima, toronja y naranja. También son útiles algunos químicos como el mentol, alcaravea [ carvone) , y anetol. Ciertas modalidades utilizan aceites de menta y yerbabuena. El agente saborizante puede ser incorporado a la composición en una concentración de cerca de 0.1 a cerca de 5% en peso, por ejemplo, de cerca de 0.5 a cerca de 1.5% en peso.

Polímeros: Las composiciones para el cuidado oral de la invención también pueden incluir polímeros adicionales para ajustar la viscosidad de la formulación o mejorar la solubilidad de otros ingredientes. Tales polímeros adicionales incluyen polietilenglicoles, polisacáridos (por ejemplo, derivados de la celulosa, por ejemplo la carboximetil celulosa, o gomas polisacáridas, por ejemplo la goma xantano o la goma carragenano). Pueden incorporarse polímeros ácidos, como por ejemplo geles poliacrilatos, en la forma de sus ácidos libres o sales solubles en agua, parcial o totalmente neutralizadas, de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) o amonio.

Pueden estar presentes espesantes de sílice, que forman estructuras poliméricas o geles en medios acuosos. Nótese que estos espesantes de sílice son física y funcionalmente diferentes de los abrasivos de particulados de sílice que también están presentes en las composiciones, ya que los espesantes de sílice están divididos muy finamente y aportan poca o ninguna acción abrasiva. Otros agentes espesantes son los polímeros carboxivinilos, carragenano, hidroxietil celulosa y sales solubles en agua de ésteres de celulosa como la carboximetil celulosa sódica y la carboximetil hidroxietil celulosa sódica. También se pueden incorporar gomas naturales como la karaya, la arábiga, y goma tragacanto. El silicato de magnesio aluminio coloidal también puede ser usado como componente espesante de la composición para mejorar más la textura de la composición. En ciertas modalidades, se usan los agentes espesantes en una cantidad de cerca de 0.5% a cerca de 5.0% en peso con relación al peso de la composición total.

Las composiciones de la invención pueden incluir un polímero aniónico, por ejemplo en una cantidad de cerca de 0.05 a cerca de 5%. Dichos agentes son generalmente conocidos por su uso en dentífricos, y aunque no para esta aplicación en particular, resultan útiles en la presente invención los divulgados en las Patente de E.U.A. No. 5,188,821 y 5,192,531; e incluyen policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos, como los polímeros 1:4 y 4:1 del anhídrido maleico o del ácido, con otro monómero insaturado etilénicamente polimerizable, preferiblemente, el éter metil vinil o el anhídrido maleico con un peso molecular (M.W., por sus siglas en inglés) de cerca de 30,000 a cerca de 1.000.000, más preferiblemente de cerca de 300,000 a cerca de 800.000. Estos copolímeros están disponibles, por ejemplo, como Gantrez, por ejemplo, AN 139 (M.W. 500,000), AN 119 (M.W. 250,000) y preferiblemente S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 700,000) disponibles de ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J. 08805. Los agentes mejoradores, cuando están presentes lo están en cantidades que oscilan entre de cerca de 0.05 a cerca de 3% en peso. Otros polímeros operativos incluyen tales como los copolímeros 1:1 del anhídrido maleico con etil acrilato, el hidroxietil metacrilato, la N-vinil-2-pirolidona, o etileno, este último disponible como Monsanto EMA No.1103, M.W.10,000 y EMA Grade 61, y copolímeros 1:1 del ácido acrílico con metil o hidroxietil metacrilato, metil o etil acrilato, isobutil vinil éter, o N-vinil-2-pirolidona. Generalmente adecuados son los ácidos carboxílicos insaturados polimerizados d efina o etilénicamente que contienen un doble enlace olefinico activado carbono-carbono y al menos un grupo carboxil, es decir, un ácido que contiene un doble enlace olefinico que fácilmente funciona en la polimerización por su presencia en la molécula del monómero sea en posición alfa-beta con respecto a un grupo carboxil o como parte de una agrupación metileno terminal. Ilustrativamente, esos ácidos son acrilico, metacrilico, etacrilico, alfa-cloroacrilico, crotónico, beta-acriloxi propiónico, sórbico, alfa-clorosórbico, cinámico, beta-estirilacrílico, mucónico, itacónico, citracónico, mesacónico, glutacónico, aconitico, alfa-fenilacrilico, 2-bencil acrilico, 2-ciclohexil acrilico, angélico, umbélico, fumárico, ácidos maleicos y anhídridos. Otros monómeros olefinicos diferentes, copolimerizables con tales monómeros carboxilicos incluyen el vinilbacetato, vinil cloruro, dimetil maleato y similares. Los copolimeros contienen suficientes grupos de sales carboxilicas para la solubilidad en agua. Una clase adicional de agentes poliméricos incluye una composición contentiva de homopolimeros de acrilamidas sustituidas y/u homopolimeros de ácidos sulfónicos insaturados y sales de los mismos, particularmente donde los polímeros están basados en ácidos sulfónicos insaturados seleccionados de entre ácidos sulfónicos acrilamidoalicanos como el 2-acrilamido 2 metilpropano ácido sulfónico con un peso molecular de cerca de 1,000 a cerca de 2,000,000, descrito en la Patente de E.U.A. No.4,842,847, de Jun.27, 1989, concedida a Zahid. Otra clase útil de agentes poliméricos incluye los poliamino ácidos que contienen proporciones de aminoácidos aniónicos activos en superficie como el ácido aspártico, ácido glutámico y la fosfoserina, por ejemplo, como se divulgan en la Patente de E.U.A. No. 4,866,161 concedida Sikes et al.

Agua : Las composiciones orales pueden comprender niveles significativos de agua. El agua empleada en la preparación de composiciones orales comerciales debe ser deionizada y libre de impurezas orgánicas. La cantidad de agua en las composiciones incluye el agua libre que se agrega más la cantidad que se introduce con los demás materiales.

Humectantes: en ciertas modalidades de las composiciones orales también es deseable incorporar un humectante para prevenir que la composición se endurezca con la exposición al aire. Ciertos humectantes también pueden impartir un dulzor o sabor deseables a las composiciones dentífricas. Entre los humectantes adecuados están alcoholes polihídricos comestibles como la glicerina, sorbitol, xilitol, propilenglicol, así como otros polioles o mezclas de estos humectantes. En una modalidad de la invención el principal humectante es la glicerina, la cual puede estar presente a niveles mayores de 25%, por ejemplo, 25-35%, cerca de 30%, con 5% o menos de otros humectantes.

Otros ingredientes opcionales: adicionalmente a los componentes antes descritos, las modalidades de esta invención pueden contener una variedad de ingredientes opcionales para dentífricos, algunos de los cuales se describen más adelante. Entre los ingredientes adicionales se incluyen, sin ser limitantes, adhesivos, agentes espumantes, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, agentes antiplaca adicionales, abrasivos y agentes colorantes. Estos y otros componentes opcionales se describen con detalle en las Patente de E.U.A. No. 5,004,597, concedida a Majeti; Patente de E.U.A. No. 3,959,458 concedida a Agrícola et al. y la Patente de E.U.A. No.3,937,807, concedida a Haefele, todas incorporadas por referencia a la presente memoria.

Salvo indicación en contrario, todos los porcentajes de los componentes de la composición que se dan en el presente documento son en peso con relación al peso total (100%) de la composición o la formulación Salvo que se identifique específicamente de otra manera, los ingredientes para las composiciones y formulaciones de la presente invención son preferiblemente ingredientes cosméticamente aceptables. Por "cosméticamente aceptable" se entenderá que es de uso adecuado en una formulación para uso tópico sobre la piel humana. Un excipiente cosméticamente aceptable, por ejemplo, es un excipiente adecuado para la aplicación externa en las cantidades y concentraciones contempladas en las formulaciones de esta invención, e incluye, por ejemplo, excipientes que son "Generalmente Reconocidos como Seguros" (GRAS, siglas en inglés) por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA, siglas en inglés) .

Las composiciones y formulaciones divulgadas aquí se describen y reivindican con referencia a sus ingredientes, como es práctica común en la téenica. Tal como resultaría evidente para alguien diestro en la técnica, los ingredientes en algunos casos pueden reaccionar entre sí de manera que la verdadera composición de la formulación final puede que no corresponda exactamente con los ingredientes listados. En consecuencia, debe entenderse que la invención se extiende al producto de la combinación de los ingredientes listados.

En la forma como se usan en todo este documento, los rangos son una forma taquigráfica para describir todos y cada uno de los valores contenidos dentro del rango. Cualquier valor dentro del rango puede seleccionarse como el valor último del rango. Adicionalmente, todas las referencias aquí citadas se consideran enteramente incorporadas por su sola referencia. En caso de conflicto entre una definición en la presente divulgación y una contenida en una referencia citada, prevalecerá la de la presente divulgación.

Salvo que se especifique lo contrario, todos los porcentajes y cantidades expresadas aquí y en cualquier otra parte de las especificaciones, debe entenderse como una referencia a porcentajes en peso. Las cantidades dadas están basadas en el peso activo del material.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Se demuestra que el TBZC puede reaccionar con la TMG HCl y producir formas solubles de especies de zinc, convenientemente llamadas TBZC-TMG HC1. Sorprendentemente, se descubre que el TBZC-TMG HC1 produce material sólido al diluirse con la cantidad adecuada de agua. El material sólido se hace presente en forma de un precipitado o floculación, y se enlaza a la superficie dental si la superficie dental está expuesta a la mezcla de reacción. También se espera que el material sólido sea enlazable a los tejidos suaves dentro de una cavidad bucal que requiere cuidados. La capacidad del TBZC-TMG HC1 de flocular/precipitar es única e inesperada.

El TBZC-TMG, sin acidificación, se diluye pero no genera precipitación/floculación al diluirse. En consecuencia, cuando se desea precipitación al diluir se prefiere que exista un ácido presente, sea por adición o al suministrar la TMG en forma de una sal de adición ácida. Se probaron otros complejos con estructuras relacionadas y fallaron en generar precipitación/floculación con o sin acidificación. Entre estos últimos están TBZC-cetil piridinio cloruro (CPC, siglas en ingles) , TBZC-CPC HCl (con HC1 parcial, lo que significa proporciones molares de HC1 vs CPC menores de 1), TBZC-Creatina, TBZC-Creatina HC1 (tanto con HC1 parcial y moles iguales de HC1).

Se prepararon y caracterizaron soluciones estables de complejos. Estos complejos incluyen TBZC-TMG, TBZC-TMG HC1, TBZC-CPC, TBZC-CPC HC1 (HC1 parcial), TBZC-Creatina, y TBZC-Creatina HC1 (2 tipos): Muestra 1, la TBZC-TMG se prepara como sigue. A temperatura ambiente, se agregan lentamente 5.5178 g (0.01 mol) de TBZC en polvo a 50 mL de solución de TMG (5.8577 g, 0.05 mol de TMG en 50 mL de agua DI). Se remueve la mezcla toda una noche y durante unas 20 horas. Se retira el TBZC que no reacciona mediante centrifugación seguida de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. El producto final es una solución transparente. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 1 Muestra 2, el TBZC-TMG se prepara como sigue. A temperatura ambiente, se agregan lentamente 5.5193 g (0.01 mol) de TBZC en polvo a 50 mL de solución de TMG (5.8573 g, 0.05 mol de TMG en 50 mL de agua DI). Se remueve la mezcla toda una noche y durante unas 20 horas. Se retira el TBZC que no reacciona mediante centrifugación seguida de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. El producto final es una solución transparente. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 2 Muestra 3, el TBZC-TMG HCl se prepara como sigue. A temperatura ambiente, se agregan lentamente 5.5188 g (0.01 mol) de TBZC en polvo a 50 mL de solución de TMG (7.68 g, 0.05 mol de TMG HC1 en 50 mL de agua DI). Se remueve la mezcla toda una noche y durante unas 20 horas. Se retira el TBZC que no reacciona mediante centrifugación seguida de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. El producto final es una solución transparente. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 3 Muestra 4, el TBZC-TMG HC1 se prepara como sigue. A temperatura ambiente, se agregan lentamente 5.5207 g (0.01 mol) de TBZC en polvo a 50 mL de solución de TMG (7.6804 g, 0.05 mol de TMG HC1 en 50 mL de agua DI). Se remueve la mezcla toda una noche y durante unas 20 horas. Se retira el TBZC que no reacciona mediante centrifugación seguida de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. El producto final es una solución transparente. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 4 Muestra 5, el TBZC-Creatina se prepara como sigue. A temperatura ambiente, se agregan lentamente 5.5183 g (0.01 mol) de TBZC en polvo a 50 mL de solución de creatina monohidrato (7.4595 g, 0.05 mol de creatina monohidrato en 50 mL de agua DI). Se utiliza sonicación para facilitar la disolución. Se remueve la mezcla toda una noche y durante unas 20 horas. Se retira el TBZC que no reacciona mediante centrifugación seguida de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. El producto final es una solución transparente. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 5 Muestra 6, el TBZC-Creatina 1/3 HCl se prepara como sigue. Se agrega creatina monohidrato a una solución acuosa de HC1, revolviendo a temperatura ambiente. Después de unos 15 minutos se agrega TBZC. Se centrifuga la suspensión a 7200 rpm durante 30 minutos seguidos de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. Se recoge una solución transparente y se descarta el sólido blanco que no reaccionó. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 6 Muestra 7, el TBZC-CPC se prepara como sigue. A temperatura ambiente, se agregan lentamente 5.5183 g (0.01 mol) de TBZC en polvo a 50 mL de una solución de cetil piridinio cloruro (17.8998 g. 0.05 mol de cetil piridinio cloruro en 50 L de agua DI). Se utiliza sonicación para facilitar la disolución. Se remueve la mezcla toda la noche y durante unas 20 horas. Se retira el TBZC que no reacciona mediante centrifugación seguida de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. El producto final es una solución transparente. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 7 Muestra 8, el TBZC-CPC 1/3 HCl se prepara como sigue. Se agrega cetil piridinio cloruro a una solución acuosa de HC1, revolviendo a temperatura ambiente. Después de unos 15 minutos se agrega TBZC. Se centrifuga la suspensión a 7200 rpm durante 30 minutos seguidos de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. Se recoge una solución transparente y se descarta el sólido blanco que no reaccionó. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 8 Muestra 9, TBZC-Creatina HC1, con moles iguales de HC1 y Creatina se prepara como sigue. Se agrega creatina monohidrato a una solución acuosa de HC1, revolviendo a temperatura ambiente. Después de lograr la disolución completa se agrega TBZC y resulta una suspensión. Se centrifuga la suspensión a 7200 rpm durante 30 minutos seguidos de filtrado a través de una membrana de 0.45 micrones. Se recoge una solución transparente y se descarta el sólido blanco que no reaccionó. La concentración de zinc se determina por espectroscopia atómica de absorción luego de digestión ácida.

Tabla 9 Se hacen intentos de preparar TBZC-CPC HC1, con moles iguales de HC1 y CPC. Se agrega el Cetil Piridinio a una solución acuosa de HC1 revolviendo a temperatura ambiente, y se forma una suspensión blanca (no hay disolución total luego de revolver durante 15 minutos). Se agrega entonces el TBZC. Luego de remover por un rato la mezcla se torna un "sólido suave" que no es posible seguir removiendo. Se abandona el experimento.

Tabla 10 Para la preparación que incluye CPC HCl (TBZC-CPC 1/3 HC1, Muestra 8), el HC1 se agrega en proporciones molares de 1:3 (HC1:CPC). Cuando el HC1 se agrega en igual número de moles que el CPC, la mezcla de reacción es una lechada espesa de la cual no se puede extraer liquido.

Para las preparaciones que incluyen Creatina HC1 se hicieron dos tipos. Un primer tipo involucró el uso de HC1 en proporción molar de 1:3 con la creatina, y la muestra se codificó TBZC-Creatina 1/3 HC1, es decir, Muestra 6. Un segundo tipo involucró el uso de HC1 en proporción molar de 1:1 con creatina, y la muestra se codificó TBZC-Creatina HC1, es decir, Muestra 9.

Cada complejo se evaluó por su capacidad y tasa de formar precipitado o floculado al diluirse. Para este análisis, se prepararon las muestras con varias proporciones de dilución (por ejemplo, 2x hasta 32x) y se mantuvieron a 37°C. Las muestras se monitorearon periódicamente y se registró su eficiencia para generar precipitación/floculación.

Los experimentos de dilución indican que el TBZC-TMG HC1 es el único capaz de generar precipitación/floculación, y en consecuencia, es el preferido para depositar partículas sólidas en la superficie dentinal. La tasa de precipitación/floculación depende de la tasa de dilución, la cual está asociada a la concentración inicial de zinc al momento en el cual el agua se mezcla con las soluciones envasadas en las proporciones deseadas.

Se realiza un primer experimento de dilución usando el lote de la muestra TBZC-TMG HCl con una concentración de zinc de 3.77% en peso. Se preparan diluciones con concentraciones (previas a la precipitación) de 0.118% en peso, 0.236% en peso, 0.471% en peso, 0.628% en peso, 0.942% en peso y 1.88% en peso. Las muestras diluidas se mantienen a 37°C y se monitorean las tasas de floculación/precipitación. Las diluciones con concentraciones iniciales de zinc de 0.471% en peso, 0.628% en peso, y 0.942% en peso fueron capaces de generar algo de floculación visible un par de minutos luego del momento en el cual la solución envasada se mezcló con agua. A una hora de haber sido mezcladas, se observó floculación visible en las diluciones con concentraciones iniciales de zinc de 0.236% en peso, 0.471% en peso, 0.628% en peso, y 0.942% en peso. Luego de 20 horas se pudo observar floculación en todas las muestras.

Se realiza un segundo experimento de dilución usando el lote de la muestra TBZC-TMG HC1 con una concentración de zinc de 3.42% en peso. Se preparan diluciones con concentraciones iniciales de zinc de 0.107% en peso, 0.214% en peso, 0.428% en peso, 0.855% en peso, y 1.71% en peso. Se mantienen las muestras disueltas a 37°C durante unas 24 horas y se inspeccionaron al final del periodo. Las muestras con concentraciones iniciales de zinc de 0.428% en peso, 0.855% en peso, y 1.71% en peso fueron capaces de generar floculación/precipitación. Las muestras con concentraciones iniciales de zinc de 0.107% en peso, 0.214% en peso fallaron en generar cantidades visibles de floculación/precipitación, aún después de 24 horas de incubación.

Las preparaciones que generan floculación/precipitación pueden utilizarse para depositar agentes activos en las superficies bucales, incluyendo las dentales y mucosales. A este respecto, se pueden usar las diluciones con concentraciones iniciales de zinc entre cerca de 0.118% en peso a cerca de 1.88% en peso con respecto al agua. En la formulación real, claro está, la concentración de zinc en la formulación seria menor que la concentración en dilución respecto al agua, dado que la formulación total comprenderla componentes adicionales al agua. Las preparaciones en los extremos alto y bajo del espectro de concentración tienden a requerir más horas de tratamiento y no están entre las más fiables para producir floculación/precipitación. Son preferidas las diluciones con concentraciones iniciales de zinc entre cerca de 0.236% en peso y cerca de 0.942% en peso con respecto al agua debido a su capacidad para generar floculación/precipitación en el transcurso de una hora. Las diluciones con concentraciones iniciales de zinc entre cerca de 0.471% en peso y cerca de 0.942% en peso con respecto al agua son más preferidas debido a su capacidad para generar floculación/precipitación en un par de minutos luego de la dilución.

Las preparaciones que no generan floculación/precipitación visible al ojo directo también pueden usarse para depositar agentes activos en superficies bucales. La falla en generar una floculación/precipitación visible puede deberse a una tasa desfavorable de dilución o una duración inadecuada del tratamiento. Sin embargo, las preparaciones pueden aún ser capaces de generar partículas, como partículas colidales. Aunque estas partículas no forman precipitados dentro de la duración del tratamiento, pueden formar depósitos sobre las superficies bucales. A este respecto, los rangos operables de tasa de dilución y/o duración de tratamientos son más amplios de lo que pueda inferirse directamente de los experimentos de dilución antes descritos.

El TBZC-TMG-HCl aporta niveles relativamente altos de zinc solubilizado, como puede verse de los datos de las muestras 3 y 4, y más aún, genera floculación/precipitación al diluirse.

Las otras muestras fueron diluidas y fallaron en generar floculación/precipitación, con o sin acidificación. La capacidad del TBZC-TMG HCl para generar floculación/precipitación, única entre las formulaciones probadas, es inesperada. La presencia de un anión, por ejemplo, de una forma de sal de adición de TMG o aportado por separado como un ácido, mejora el desempeño en este respecto. Las muestras de TBZC-CPC y TBZC-CPC 1/3 HC1 no presentan floculación/precipitación al diluirse, lo cual sugiere que la capacidad de generar floculación/precipitación no es común a toda estructura que contenga un grupo funcional amino cuaternario. Las muestras TBZC-Creatina, TBZC-Creatina 1/3 HC1 y TBZC-Creatina HC1 tampoco mostraron precipitación al diluirse, sugiriendo esto que la capacidad para generar floculación/precipitación no es común a todas las estructuras con grupos funcionales fuertemente básicos. La falla con el TBZC-Creatina 1/3 HC1, que tiene una carga sustancial de zinc y un valor de pH esencialmente igual al del TBZC-TMG-HC1, es prueba adicional del carácter único del TBZC-TMG-HC1. También resulta sorprendente que el TBZC-TMG (sin acidificar) no funciona para producir precipitados. Puede verse que sin acidificar la TMG tiene una capacidad muy limitada de disolver el TBZC. Adicionalmente, la TMG está presente en el TBZC-TMG principalmente como su monómero y oligómeros, en lugar de estar en complejo con iones contentivos de zinc como sucede con el TBZC-TMG-HCl.

Ejemplo 2 Las soluciones complejas de TBZC-TMG-HC1 tal como se describen en el ejemplo precedente son efectivas para ocluir los túbulos dentinales cuando se aplican a los dientes y se diluyen para disparar la precipitación. Esta deposición y oclusión de túbulos debe reducir la sensibilidad y, además, suministrar una reserva de zinc para ayudar a proteger el esmalte contra la erosión y la colonización bacteriana.

Se prepararon secciones finas de dentina humana siguiendo los procedimientos establecidos para dientes humanos completos. Las secciones de dentina se preparan cortando un diente humano en secciones finas de dentina de unos 800 micrones de espesor, designando un lado de prueba y lijando dicho lado de prueba con un papel de lija grado 600 aproximadamente, y puliendo dicho lado de prueba usando una tela de pulir Buehler y óxido de aluminio Buehler de 5 micrones, grabando con ácido dicha sección de dentina en una solución de ácido cítrico al 1% (en peso) durante unos 20 segundos, sonicando ( sonicating ) dicha sección de dentina durante 10 minutos y luego almacenándola en una salmuera amortiguada con fosfato (PBS, pH 7.4, Gibco Cat. No.10010).

Las secciones finas de dentina humana se llevaron primero al microscopio confocal para establecer la caracterización de base. Se tomaron imágenes cenitales en modo XYZ, e imágenes laterales en modo XYZ. Las imágenes típicas se toman con un lente objetivo 50x y x4 de zoom (magnificación digital). Cuando es deseable una vista más global a una magnificación menor, las imágenes se toman a xl o xl.6 zoom para las imágenes cenitales y xl.6 zoom para las imágenes laterales.

Las secciones finas de dentina humana son entonces tratadas utilizando las soluciones de tratamiento correspondientes. Las soluciones envasadas de TBZC-TMG HCl (con 3.42% en peso de zinc) son primero mezcladas en una ampolla con la cantidad adecuada de agua en proporciones 1:3 por volumen, generando 0.855% en peso de concentración inicial de zinc. A los pocos segundos, la sección fina de dentina se agrega a la ampolla, se tapa la ampolla y se coloca en una incubadora a 37°C durante 1 hora de tratamiento. Al concluir el tratamiento, se retira la ampolla de la incubadora y el líquido y el precipitado, de haberlos, se retiran mediante un pipeteador. El disco de dentina se enjuaga 4 veces, cada vez usando 1 mL de una solución de PBS (pH=7.4). Se seca el disco de dentina usando una toallita de papel.

Las secciones finas tratadas se examinan bajo el microscopio confocal para ver si hay signos de oclusión y precipitación sobre la superficie. Se repiten los tratamientos a los discos ya tratados usando el mismo procedimiento de tratamiento usado en el tratamiento previo. Se toman imágenes confocales para monitorear el progreso de oclusión y deposición adicionales luego de uno o más tratamientos repetidos.

Las imágenes confocales documentan que el TBZC-TMG HCl sustancialmente ocluye completamente los túbulos dentinales y sustancialmente cubre por completo la superficie de la sección de dentina luego de 1 hora de tratamiento.

Las imágenes de base indican la presencia de túbulos abiertos y superficie limpia entre las aberturas. Luego de un solo tratamiento, se puede observar una oclusión significativa de los túbulos, asi como deposición entre las aberturas de los túbulos. Se examinaron dos puntos bajo el microscopio confocal. En el primer punto, tanto las imágenes cenitales como las laterales indicaron la presencia de deposición y oclusión, tal como lo conformaron las imágenes tomadas a menor resolución (que muestran un área mayor). En el segundo punto se observa una oclusión y deposición sobre casi toda la superficie.

Luego del segundo tratamiento, se observó una mayor oclusión tubular y deposición superficial. Las imágenes laterales indicaron una cobertura superficial completa, incluyendo las aberturas tubulares. Las imágenes cenitales indicaron una sustancialmente completa cobertura superficial y oclusión tubular, excepto en algunos lugares aislados. Una imagen lateral muestra un ensanchamiento de depósito superficial que se extiende hacia arriba desde la línea base (tanto en la superficie de la dentina como en el tope de la superficie de los depósitos en las áreas adyacentes) por una altura de unos 10 micrones.

Luego del tercer tratamiento, se observa una sustancial deposición superficial y oclusión tubular. Tanto las imágenes cenitales como las laterales muestran algunos espacios abiertos de superficie dentinal y túbulos, pero sin embargo, la cobertura es sustancial. También vale la pena señalar que los túbulos que parecían abiertos probablemente están bloqueados a una profundidad que no puede captar el microscopio confocal.

El significativo aumento de deposición/oclusión con los tratamientos repetidos, particularmente del primer tratamiento al segundo, sugiere que la superficie del disco dentinal resulta condicionada por los tratamientos previos y es capaz de recibir más depósitos/ocluyentes durante los tratamientos subsiguientes. El resultado del tercer tratamiento puede indicar un punto de saturación. En contraste, los tratamientos repetidos con TBZC-TMG fallan en generar depósitos superficiales u oclusión tubular visible en las imágenes confocales.

La duración del tratamiento puede ser reducida del periodo de una hora usado en este ensayo. Tal como se hizo notar anteriormente en los experimentos de dilución, la preparación de TBZC-TMG HCl con concentraciones iniciales de zinc en el rango de cerca de 0.45% en peso de agua produce cantidades visibles de floculación/precipitación a los pocos minutos de iniciarse la mezcla inicial de agua con la solución envasada. Igualmente, en el estudio de 1 hora de tratamiento, se observa opacidad en la solución (con 0.855% en peso de concentración inicial de zinc en agua) durante el primer minuto siguiente a la mezcla de agua con la solución envasada. En consecuencia, es posible usar estos tratamientos de corta duración, por ejemplo, 1 minuto o menos. Estos tratamientos de corto tiempo habilitan muchas plataformas de entrega que no son prácticas con el tratamiento de 1 hora, como es el caso de pastas dentales y enjuagues bucales. Cualquier reducción potencial de la eficacia en el depósito de partículas se ve compensada con más tratamientos repetidos. Por ejemplo, el régimen de tratamiento puede comprender 3 o más tratamientos, cada uno con una duración de 1 a 2 minutos.

Los discos de dentina tratados también se caracterizaron utilizando Espectroscopia de Electrones para Análisis Químico (Electron Spectroscopy for Chemical Analysis - ESCA, en inglés) para precisar la presencia y naturaleza del zinc, así como la presencia de TMG. Adicionalmente, los precipitados libres de las soluciones TBZC-TMG HCl también se prepararon y caracterizaron con ESCA.

Las composiciones de los precipitados se examinaron con ESCA tanto como entes independientes como recubrimiento de la superficie dentinal. Los datos sugieren que los precipitados comprenden una combinación de compuestos contentivos de zinc y cantidades variables de betaína.

Se condujo el análisis ESCA sobre los precipitados de diluciones TBZC-TMG HC1, tanto como fueron preparados como después de ser enjuagados con agua deionizada. Ambas muestras contenían cantidades significativas de C1 (cloro). La muestra enjuagada estaba compuesta de TBZC, Zn(0H)2, así como de otras especies de zinc, y no se consiguió TMG en la muestra enjuagada. La muestra tai-como- fue-preparada contenía una mezcla de TBZC y Zn(OH)2, así como de otras especies de zinc. Adicionalmente, la muestra tai-como- fue-preparada contenía pequeñas cantidades de TMG. No apareció ZnO como forma primaria de zinc ni en los precipitados enjuagados ni en los preparados, lo cual contrastó con los experimentos con los complejos de TBZC-aminoácido.

Los resultados del análisis ESCA también indican la presencia de compuestos contentivos de zinc (fosfato asi como al menos una forma más de un compuesto contentivo de zinc) en el disco de dentina tratado con TBZC-TMG HCl. Se detectó zinc en niveles significativos (15.07 vs 0 en la linea de base). También se detectó fósforo (P) a niveles significativamente más altos que en los discos no tratados (8.75 vs 1.02 o 2.09 en la linea de base), lo cual sugiere que al menos algo de zinc está presente en la superficie como un compuesto contentivo de fósforo. Los picos de zinc no son consistentes con zinc en la forma de Zh3(R04)2· Por ello, los datos sugieren que el zinc está presente como un fosfato pero no como ortofosfato. Las cantidades relativas de zinc y fósforo sugieren que al menos una forma más de zinc está presente en el disco, además de fosfato. Los datos no sugieren la presencia de ZnO.

Los análisis ESCA no muestran la presencia de TMG en el disco de dentina tratado con TBZC-TMG HC1. Se detectaron átomos de nitrógeno (N) en la superficie del disco a niveles menores que en los discos no tratados (3.55 vs 13.77 o 14.51 en la linea de base), lo cual refleja el recubrimiento de zinc sobre la superficie. El nitrógeno detectado probablemente es de la dentina, dado que está presente en un estado no cargado. El nitrógeno de la TMG seria detectado en la superficie como N+, y su presencia no seria aparente. El análisis SIMS no indica TMG. El ESCA detecta composiciones químicas en la superficie externa de las partículas depositadas y la TMG pudiera estar presente bajo la superficie externa, eludiendo así su detección. Un diferencial en el contenido orgánico entre la capa superficial y el grueso del depósito se observa con las preparaciones TBZC-aminoácido y tal diferencial podría razonablemente esperarse en el caso del TBZC-TMG. Este diferencial puede ser atribuido a la disminución del contenido orgánico de la capa superficial por el enjuague. La ausencia de TMG en los precipitados enjuagados y la presencia de TMG en los precipitados tai-como- fue-preparado apoyan esta noción.

El TBZC-TMG en ausencia de un anión no aporta depósitos significativos a la dentina luego de la dilución, en contraste con el TBZC-TMG HCl. El análisis ESCA solo muestra la presencia de una cantidad menor de un compuesto contentivo de zinc, y nada de TMG en la superficie dentinal tratada con TBZC-TMG. Los niveles de C, O y N son similares a los de los discos no tratados, lo cual indica poca deposición superficial. El zinc se detectó a un nivel bajo, lo cual indica una absorción menor con el tratamiento. El fósforo se detectó a un nivel levemente mayor con relación a los discos no tratados, lo cual sugiere que el zinc puede estar presente en la superficie como fosfato. Sin embargo, los picos de zinc no son conssitentes con la presencia de zinc como Zn3(P04)2· Los picos de zinc también indican que el zinc no está presente como ZnO. El análisis SIMS no detecta TMG. En consecuencia, cuando se desee deposición de zinc luego de la dilución debe aportarse un anión en forma de una sal ácida de adición o como un ácido agregado en cantidad aproximadamente equimolar al TMG.

Ejemplo 3 El dentífrico de prueba con TBZC-TMG HCl, 1450 ppm de fluoruro y fosfatos se preparó como se indica a continuación: Tabla 11 Ejemplo 4 Una formulación estable para un enjuague bucal se propone así: Tabla 12 Aunque la invención se ha descrito haciendo referencia a ejemplos específicos que incluyen modos preferidos de ejecutar la invención, para aquellos diestros en la téenica resultará evidente que existen numerosas variaciones y permutaciones de los sistemas y técnicas antes descritas. Debe entenderse que se pueden utilizar otras modalidades y que pueden hacerse modificaciones estructurales y funcionales sin apartarse del alcance de la presente invención. En consecuencia, el alcance de la invención debe interpretarse ampliamente tal como se expone en las reivindicaciones anexas.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición para el cuidado oral, caracterizada porque comprende una mezcla de un haluro tetrabásico de zinc y trimetilglicina (TMG), en forma libre o de una sal oralmente aceptable.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el haluro se selecciona entre cloruro, bromuro y fluoruro.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el haluro es cloruro.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la TMG se suministra en forma de una sal ácida de adición oralmente aceptable.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la TMG se suministra en forma de una sal clorhidrato.

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad de zinc es 0.05-4% en peso.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el haluro tetrabásico de zinc es disuelto en la formulación pero aporta un precipitado de zinc al usarse y diluirse con la saliva y/o enjuague.

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la mezcla del haluro tetrabásico de zinc y TMG se prepara antes de ser incorporada a la composición para el cuidado oral.

9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se encuentra en forma de pasta dental, gel, enjuague bucal, polvo, crema, tira o goma.

10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además una cantidad efectiva de una fuente de iones fluoruro.

11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una base oralmente aceptable que comprende ingredientes seleccionados entre un abrasivo, un agente amortiguador, un humectante, un tensoactivo, un espesante, una tira o fragmento de goma, un refrescador de aliento, un saborizante, un aromatizante, un colorante, un agente antibacteriano, un agente blanqueador, un agente que interfiere con o previene el asentamiento bacteriana, una fuente de calcio, una fuente de fosfato, una sal oralmente aceptable de potasio, un polímero aniónico, y una combinación de dos o más de los mismos.

12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el pH de la mezcla antes de la adición de la composición es de pH 5 a pH 6.

13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es para su uso con el fin de reducir e inhibir la erosión ácida del esmalte, limpiar los dientes, reducir la biopelicula y la placa generadas por bacterias, reducir el mal aliento, reducir la gingivitis, inhibir la degradación dental y la formación de caries, y/o reducir la hipersensibilidad dentinal.

14. Un complejo iónico, caracterizado porque comprende un haluro tetrabásico de zinc, TMG y una especie aniónica.

15. El uso de un haluro de zinc tetrabásico junto con TMG en la elaboración de un producto de cuidado oral.

16. Un método para tratar o reducir la erosión del esmalte dental, limpiar los dientes, reducir la placa y la biopelicula generada bacterianamente, reducir la gingivitis, inhibir la caries dental y la formación de cavidades, y/o reducir la hipersensibilidad dentinal, caracterizado porque comprende aplicar una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 a los dientes.

17. Un complejo de haluro tetrabásico de zinc-trimetilglicina.