BR112015014900B1

BR112015014900B1 - Dentifrício compreendendo um complexo haleto de aminoácidozinco e uso de uma fonte de íon de zinco junto com um aminoácido

Info

Publication number: BR112015014900B1
Application number: BR112015014900-6A
Authority: BR
Inventors: Long Pan; Shaotang Yuan; Vyoma Patel; Shira Pilch; James G. Masters; Zhiqiang Liu
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 2012-12-19
Filing date: 2012-12-19
Publication date: 2019-05-14
Also published as: CA2892419A1; PH12015501436B1; US10792236B2; US20190183766A1; CN104853723A; US20150328110A1; US10245222B2; PH12015501436A1; MX2015007980A; TW201526919A; TW201424762A; CA2892419C; AU2012397265B2; MX368740B; IL239530A0; RU2015123653A; BR112015014900A2; US9763865B2; AU2012397265A1; TWI522120B

Abstract

resumo gel oral compreendendo complexo de zinco-aminoácido a presente invenção refere-se a dentifrícios compreendendo um haleto de aminoácido e zinco, que proveem um precipitado de óxido de zinco mediante o uso com a diluição com água e/ou saliva. métodos de preparação e uso de dentifrícios.

Description

DENTIFRÍCIO COMPREENDENDO UM COMPLEXO HALETO DE AMINOÁCIDOZINCO E USO DE UMA FONTE DE ÍON DE ZINCO JUNTO COM UM AMINOÁCIDO

Antecedentes [001] A erosão dental envolve a desmineralização e os danos à estrutura dentária devido ao ataque ácido de fontes não bacterianas. A erosão é encontrada inicialmente no esmalte e, se não for controlada, pode prosseguir à dentina subjacente. A erosão dental pode ser causada ou agravada por alimentos e bebidas ácidos, exposição à água clorada de piscina e regurgitação de ácidos gástricos. O esmalte do dente é uma superfície carregada negativamente, que naturalmente tende a atrair os íons carregados positivamente, tais como íons de hidrogênio e cálcio, enquanto resiste aos íons carregados negativamente, tais como íons de fluoreto. Dependendo do pH relativo da saliva circundante, o esmalte do dente perderá ou ganhará íons carregados positivamente, tais como íons de cálcio. Em geral, a saliva tem um pH entre 7,2 a 7,4. Quando o pH é abaixado e a concentração de íons de hidrogênio torna-se relativamente alta, os íons de hidrogênio substituirão os íons de cálcio no esmalte, formando fosfato de hidrogênio (ácido fosfórico), que danifica o esmalte e cria uma superfície áspera tipo esponjosa. Se a saliva permanecer ácida durante um período prolongado, então, a remineralização pode não ocorrer, e o dente vai continuar perdendo minerais, fazendo com que o dente enfraqueça e, finalmente, perca a estrutura.

[002] A hipersensibilidade dentinária é a dor de dente local aguda, em resposta à estimulação física da superfície da dentina, como por combinação tátil osmótica térmica

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2/58 (quente ou fria) de estímulo tátil, osmótico e térmico da dentina exposta. A exposição da dentina, que é geralmente devida à recessão das gengivas, ou perda de esmalte leva, frequentemente, à hipersensibilidade. Os túbulos dentinários abertos à superfície têm uma alta correlação com a hipersensibilidade da dentina. Os túbulos dentinários se originam da polpa até o cimento. Quando o cimento da superfície da raiz do dente é corroído, os túbulos dentinários ficam expostos ao ambiente externo. Os túbulos dentinários expostos proveem um caminho para a transmissão de fluxo de fluido até os nervos pulpares, a transmissão é induzida por variações de temperatura, pressão e gradientes iônicos.

[003] Os íons de metais pesados, tais como zinco, são resistentes ao ataque ácido. As fileiras de zinco estão acima do hidrogênio na série eletroquímica, desta forma o zinco metálico em uma solução ácida reagirá para liberar o gás hidrogênio conforme o zinco passar na solução para formar dicátions, Zn²⁺. O zinco mostrou ter propriedades antibacterianas em estudos de placa e cárie.

[004] Os sais de zinco solúveis, tais como o citrato de zinco, foram usados nas composições do dentifrício, vide, por exemplo, Patente Norte-americana N° 6.121.315, mas têm várias desvantagens. Os íons de zinco na solução conferem uma sensação na boca adstringente desagradável, assim as formulações que proveem níveis eficazes de zinco e também têm propriedades organolépticas aceitáveis, foram difíceis de ser obtidas. Finalmente, os íons de zinco reagirão com tensoativos aniônicos, tais como lauril sulfato de sódio, interferindo assim com a formação de espuma e limpeza. O óxido de zinco e os sais de zinco insolúveis, por outro

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3/58 lado, podem fazer um péssimo trabalho de distribuição de zinco aos dentes devido a sua insolubilidade.

[005] Embora a técnica anterior descreva o uso de diversas composições orais para o tratamento da hipersensibilidade dentinária, cáries dentárias e erosão do esmalte e desmineralização, ainda há uma necessidade por composições e métodos adicionais que proveem desempenho melhorado em tais tratamentos.

Sumário [006] Descobriu-se recentemente que os íons de zinco podem formar um complexo solúvel com um aminoácido. O complexo compreendendo zinco e aminoácido e opcionalmente um ânion e/ou oxigênio, forma uma porção catiônica solúvel, que por sua vez, pode formar um sal com um haleto ou outro ânion. Quando colocado na formulação, este complexo provê uma concentração eficaz de íons de zinco ao esmalte protegendo, assim, contra erosão, reduzindo a colonização bacteriana e o desenvolvimento de biofilme e provendo brilho intensificado para os dentes. Além disso, mediante uso, a formulação provê um precipitado que pode tampar os túbulos dentinários reduzindo, assim, a sensibilidade do dente. Embora provenha distribuição eficiente de zinco em comparação às formulações com sais de zinco insolúveis, as formulações compreendendo o complexo de aminoácido-zinco não apresentam sabor e sensação ruins na boca, distribuição de fluoreto ruim, e formação de espuma e limpeza ruins, associada com os produtos convencionais de higiene bucal a base de zinco usando os sais de zinco solúveis.

[007] Em uma modalidade particular, o complexo de aminoácido-zinco é um complexo de zinco-lisina-HCl, por

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4/58 exemplo, o novo complexo designado ZLC, que pode ser formado a partir de uma mistura de óxido de zinco e cloreto de lisina. ZLC tem a estrutura química [Zn(C6H14N2O2)2Cl]⁺Cle pode existir em solução do cátion catiônico ([Zn(C6H14N2O2)2Cl]⁺) e o ânion cloreto, ou pode ser um sal sólido, por exemplo, um cristal, opcionalmente na forma mono ou di-hidratada.

[008] A invenção provê assim, composições de higiene bucal, por exemplo, colutório, gel oral ou composições do dentifrício, que compõem um complexo de aminoácido-zinco, por exemplo, um complexo cloreto de lisina-zinco, por exemplo, um ZLC. As composições podem, opcionalmente, compreender ainda uma fonte de fluoreto e/ou uma fonte adicional de fosfato. As composições podem ser formuladas em uma formulação adequada de higiene bucal, por exemplo, um dentifrício convencional, gel oral ou base de colutório, por exemplo, compreendendo um ou mais abrasivos, tensoativos, agentes espumantes, vitaminas, polímeros, enzimas, umectantes, espessantes, agentes antimicrobianos, conservantes, flavorizantes e/ou colorantes.

[009] Em uma modalidade particular, a invenção provê composições de gel oral, por exemplo, compreendendo um complexo de aminoácido-zinco, por exemplo, um complexo cloreto de lisina-zinco, por exemplo, ZLC, que são livres quando formulados, mas que proveem um precipitado de óxido de zinco, quando diluído com água.

[0010] A invenção provê ainda métodos de uso das composições da invenção para reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, limpar os dentes, reduzir a placa e a biopelícula geradas por bactéria, reduzir a gengivite,

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5/58 inibir a deterioração do dente e a formação de cavidades e reduzir a hipersensibilidade dentinária, compreendendo aplicar uma composição da invenção nos dentes.

[0011] A invenção provê ainda métodos de fazer as composições da invenção compreendendo combinar uma fonte de íon de zinco (por exemplo, ZnO), um aminoácido (por exemplo, um aminoácido básico, por exemplo, arginina ou lisina) e, opcionalmente, uma fonte de haleto, por exemplo, combinando o óxido de zinco e o cloridrato de lisina em solução aquosa, por exemplo, a uma razão molar de Zn: aminoácido de 1:1 a 1:3, por exemplo, 1:2 e Zn: haleto onde está presente é de 1:1 a 1:3, por exemplo, 1:2; isolando, opcionalmente, o complexo iônico formado, assim, como um sólido; e misturando com uma base de gel oral.

[0012] Outras áreas de aplicabilidade da presente invenção tornar-se-ão aparentes da descrição detalhada provida a seguir. Deve-se entender que a descrição detalhada e exemplos específicos, embora indicando a modalidade preferida da invenção, são destinados aos propósitos de ilustração apenas e não são destinados a limitar o escopo da invenção.

Descrição Detalhada [0013] A descrição a seguir da(s) modalidade(s) preferida(s) é meramente exemplar em natureza e não é de forma alguma destinada a limitar a invenção, sua aplicação ou usos.

[0014] A invenção provê, portanto, em uma primeira modalidade, uma composição de gel oral (Composição 1), compreendendo zinco no complexo com um aminoácido; por exemplo:

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1.1. Composição 1, onde o aminoácido é selecionado da lisina, glicina e arginina, em forma de sal de adição de ácido livre ou oralmente aceitável, por exemplo, a forma de cloridrato.

1.2. Composição 1 ou 1.1, onde o aminoácido é um aminoácido básico, por exemplo, arginina ou lisina, em forma de sal livre ou oralmente aceitável.

1.3. Qualquer uma das composições anteriores compreende ainda um haleto em associação iônica com o zinco e o aminoácido.

1.4. Qualquer uma das composições anteriores, em que a razão molar de Zn:aminoácido é de 3:1 a 1:5, por exemplo, cerca de 1:2 e a razão molar de Zn: haleto onde está presente é de 3:1 a 1:3, por exemplo, cerca de 1:2.

1.5. Qualquer uma das composições anteriores, em que o complexo de aminoácido-zinco é formado, no todo ou em parte, no local após a composição ser aplicada.

1.6. Qualquer uma das composições anteriores, em que o complexo de aminoácido-zinco é formado, no todo ou em

parte, no local após a 1.7. Qualquer uma	composição ser	formulada.
das	composições	anteriores,	em que o
aminoácido é lisina.
1.8. Qualquer uma	das	composições	anteriores,	em	que	o
zinco está presente em uma quantidade de 0,05 a	10	%	em

peso da composição, opcionalmente pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10% em peso da composição, por exemplo, cerca de 1-3%, por exemplo, cerca de 2-2,7% em peso.

1.9. Qualquer uma das composições anteriores, em que o

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7/58 aminoácido está presente em uma quantidade de 0,05 a 30 % em peso da composição, opcionalmente pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20 até 30% em peso, por exemplo, cerca de 1-10% em peso.

1.10. Qualquer uma das composições anteriores, em que uma razão molar de zinco para aminoácido é 2:1 a 1:4, opcionalmente 1: 1 a 1:4, 1:2 a 1:4, 1:3 a 1:4, 2:1 a 1:3, 2:1 a 1:2, 2:1 a 1: 1, por exemplo, cerca de 1:2 ou 1:3.

1.11. Qualquer das composições anteriores compreendendo um haleto em associação iônica com o zinco e o aminoácido, em que o haleto é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro e as misturas dos mesmos.

1.12. Qualquer das composições anteriores, em que o complexo de aminoácido-zinco é um complexo cloreto de lisina-zinco (por exemplo, (ZnLys2Cl)⁺Cl^- ou (ZnLys3)²⁺Cl2) ou um complexo cloreto de arginina-zinco.

1.13. Qualquer uma das composições anteriores, em que o complexo de aminoácido-zinco é um complexo cloreto de lisina-zinco, por exemplo, ZLC, por exemplo, um complexo cloreto de lisina-zinco tendo a estrutura química [Zn(C6H14N2O2)2Cl]⁺Cl^-, ou na solução do cátion catiônico (por exemplo, [Zn(C6H14N2O2)2Cl]⁺) e o ânion cloreto, ou na forma de sal sólido, por exemplo, forma cristalina, opcionalmente na forma mono ou di-hidratado.

1.14. Qualquer das composições anteriores, na forma de um gel claro que provê um óxido de zinco precipitado quando diluído.

1.15. Qualquer uma das composições anteriores, na forma

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8/58 de um dentifrício, por exemplo, no qual o complexo de aminoácido-zinco está presente em uma quantidade eficaz, por exemplo, em uma quantidade de 0,5-4% em peso de zinco, por exemplo, cerca de 1-3% em peso de zinco, em uma base de dentifrício.

1.16. Qualquer das composições anteriores, na forma de um dentifrício, em que a base do dentifrício compreende um abrasivo, por exemplo, uma quantidade eficaz de um abrasivo de sílica, por exemplo, de 10-30%, por exemplo, cerca de 20%.

1.17. Qualquer uma das composições anteriores, em que o complexo de aminoácido-zinco está presente em uma quantidade eficaz, por exemplo, em uma quantidade de 0,1-3% em peso de zinco, por exemplo, cerca de 0,2-1% em peso de zinco.

1.18. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda uma quantidade eficaz de uma fonte de íon de fluoreto, por exemplo, provendo fluoreto de 500 a 3000 ppm.

1.19. Qualquer das composições anteriores, compreendendo ainda uma quantidade eficaz de fluoreto, por exemplo, em que o fluoreto é um sal selecionado de fluoreto de estanho, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina (por exemplo, N'-octadeciltrimetilenodiamina-Ν,Ν,Ν'-tris(2-etanol)-dihidrofluoreto), fluoreto de amônio, fluoreto de titânio, hexafluorossulfato e as combinações dos mesmos.

1.20. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo uma quantidade eficaz de uma ou mais sais de

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9/58 fosfato alcalino, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio, por exemplo, selecionados de fosfato dibásico alcalino e sais de pirofosfato alcalinos, por exemplo, sais de fosfato alcalino selecionados de fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato dicálcico di-hidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássio, tripolifosfato de sódio e misturas de qualquer um dos dois ou mais dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade de 1 a 2 0%, por exemplo, 2-8%, por exemplo, cerca de 5%, em peso da composição.

1.21. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo os agentes de tamponamento, por exemplo, tampão fosfato de sódio (por exemplo, fosfato de sódio monobásico e fosfato dissódico).

1.22. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo um umectante, por exemplo, selecionado de glicerina, sorbitol, propileno glicol, polietilenoglicol, xilitol e as misturas dos mesmos, por exemplo, compreendendo pelo menos 20%, por exemplo, 20-40%, por exemplo, 25-35% de glicerina.

1.23. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo um ou mais tensoativos, por exemplo, selecionados a partir de tensoativos aniônicos, catiônicos, zwiteriônicos, e não iônicos e as misturas dos mesmos, por exemplo, compreendendo um tensoativo aniônico, por exemplo, um tensoativo selecionado de lauril sulfato de sódio, éter lauril sulfato de sódio e as misturas dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,3% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 1-2% de lauril sulfato de sódio

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10/58 (SLS); e/ou um tensoativo zwiteriônico, por exemplo, um tensoativo betaína, por exemplo, cocamidopropilbetaína, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, 0,5-2% de cocamidopropilbetaína.

1.24. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda uma quantidade modificadora de viscosidade de uma ou mais gomas de polissacarídeo, por exemplo, goma xantana ou carragenina, sílica espessante e as combinações das mesmas.

1.25. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo fragmentos ou tiras de goma.

1.26. Qualquer uma compreendendo ainda um colorante.

1.27. Qualquer uma das composições anteriores, flavorizante, fragrância e/ou das composições anteriores, compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais agentes antibacterianos, por exemplo, compreendendo um agente antibacteriano selecionado de difenil éter halogenado (por exemplo, triclosan), extratos de ervas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de chá, extrato de magnólia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinoquitiol, catecol, metil salicilato, epigalocatequina galato, epigalocatequina, ácido gálico, extrato de miswak, extrato de espinheiro), antissépticos de bisguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos amônio quaternários (por exemplo, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de tetra-decilpiridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC)), antissépticos fenólicos, hexetidina, octenidina, sanguinarina, iodopovidona,

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11/58 delmopinol, saliflúor, íons metálicos (por exemplo, sais de zinco, por exemplo, citrato de zinco, sais de estanho, sais de cobre, sais de ferro), sanguinarina, própolis e agentes oxigenantes (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou peroxicarbonato), ácido ftálico e seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, ascorbil estearato, sarcosina oleoíla, alquil sulfato, dioctil sulfosuccinato, salicilanilida, brometo de domifeno, delmopinol, octapinol e outros derivados piperidino, preparações de nicina, sais de cloreto; e as misturas de qualquer um dos anteriores; por exemplo, compreendendo cloreto de triclosan ou cetilpiridínio.

1.28. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo uma quantidade eficaz antibacteriana de triclosan, por exemplo, 0,1-0,5%, por exemplo, cerca de 0,3%.

1.29. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda um agente de branqueamento, por exemplo, um selecionado do grupo consistindo em peróxidos, metais cloritos, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos e as combinações dos mesmos.

1.30. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um complexo ou sal de peróxido (por exemplo, tais como sais de peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxissilicato ou persulfato; por exemplo, peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, peróxido carbonato de sódio, peroxifosfato de sódio e persulfato de potássio);

1.31. Qualquer uma das composições anteriores,

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12/58 compreendendo ainda um agente que interfere ou impede a fixação bacteriana, por exemplo, solbrol ou quitosana.

1.32. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda uma fonte de cálcio e fosfato selecionada a partir de (i) complexos de cálcio-vidro, por exemplo, fosfossilicatos de sódio cálcio e (ii) complexos de cálcio-proteína, por exemplo, fosfato de caseína fosfopeptídeo-cálcio amorfo.

1.33. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda um sal de cálcio solúvel, por exemplo, selecionado de sulfato de cálcio, cloreto de cálcio, nitrato de cálcio, acetato de cálcio, lactato de cálcio e as combinações dos mesmos.

1.34. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda um sal de potássio fisiologica ou oralmente aceitável, por exemplo, nitrato de potássio ou cloreto de potássio, em uma quantidade eficaz para reduzir a sensibilidade dentinária.

1.35. Qualquer uma das composições compreendendo ainda um polímero aniônico, por policarboxilato polimérico aniônico sintético, anteriores, exemplo, um por exemplo, no qual o polímero aniônico é selecionado de 1:4 a 4:1 copolímeros de anidrido maleico ou ácido com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado; por exemplo, no qual o polímero aniônico é um copolímero de anidrido maleico/éter vinil metila (PVM/MA) tendo um peso molecular médio (M.W.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, por exemplo, cerca de 300.000 a cerca de 800.000, por exemplo, em que o polímero aniônico é de cerca de 15%, por exemplo, cerca de 2%, do peso da composição.

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1.36. Qualquer uma das composições anteriores, compreendendo ainda um flavorizante, fragrância e/ou refrescante de hálito.

1.37. Qualquer uma das composições anteriores, em que o pH da composição é aproximadamente neutro, por exemplo, de pH 6 a pH 8, por exemplo, cerca de pH 7.

1.38. Qualquer uma das composições anteriores na forma de um gel oral, em que o aminoácido é a lisina e o zinco e a lisina formam um complexo cloreto de lisina-zinco, tendo a estrutura química [Zn(C₆H14N2O2)2Cl]⁺Cl^-, em uma quantidade para prover 0,1-2%, por exemplo, cerca de 0,5% de zinco em peso, e compreendendo ainda um umectante, por exemplo, sorbitol, propileno glicol e as misturas dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade de 45-65%, por exemplo, cerca de 50-60%, espessantes, por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, selecionados de carboximetilcelulose (CMC), trimetilcelulose (TMC) e as misturas dos mesmos, por exemplo, em uma quantidade de 0,1-2%, adoçante e/ou flavorizantes e água, por exemplo, um gel oral compreendendo:

Ingredientes	% em peso
Sorbitol	40-60%, por exemplo, 50-55%
ZLC	Para prover 0,1-2% de ZN, por exemplo, cerca de 0,5% Zn
Carboximetilcelulose (CMC)	0,5-1%, por exemplo, cerca de
e Trimetilcelulose (TMC)	0,7%
Flavorizante e/ou adoçante	0,01-1%
Propileno glicol	1-5%, por exemplo, cerca de 3,00%

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1.1. Qualquer uma das composições anteriores para uso para reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, limpar os dentes, reduzir a placa e a biopelícula geradas por bactéria, reduzir a gengivite, inibir a deterioração do dente e a formação de cavidades e reduzir a hipersensibilidade dentinária.

[0015] A invenção provê ainda métodos para reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, limpar os dentes, reduzir a placa e a biopelícula geradas por bactéria, reduzir a gengivite, inibir a deterioração do dente e a formação de cavidades e reduzir a hipersensibilidade dentinária, compreendendo a aplicação de uma quantidade eficaz de uma composição da invenção, por exemplo, qualquer uma da Composição 1, et seq. aos dentes e, opcionalmente, enxaguar com água ou solução aquosa suficiente para acionar a precipitação do óxido de zinco da composição.

[0016] A invenção provê ainda um método de fazer uma composição de higiene bucal, compreendendo um complexo de aminoácido-zinco, por exemplo, qualquer Composição 1, et seq. compreendendo combinar uma fonte de íons de zinco com um aminoácido, na forma livre ou de sal (por exemplo, combinação de óxido de zinco com cloridrato de lisina), em um meio aquoso, opcionalmente, isolando o complexo assim formado na forma de sal sólido, e combinando o complexo com uma base de higiene bucal, por exemplo, um dentifrício ou base de colutório.

[0017] Por exemplo, em várias modalidades, a invenção provê métodos para (i) reduzir a hipersensibilidade dos dentes, (ii) reduzir o acúmulo de placa, (iii) reduzir ou inibir a desmineralização e

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15/58 promover a remineralização dos dentes, (iv) inibir a formação de biopelículas microbianas na cavidade oral, (v) reduzir ou inibir a gengivite, (vi) promover a cicatrização de feridas ou cortes na boca, (vii) reduzir os níveis de ácido que produzem bactérias , (viii) aumentar os níveis relativos de bactérias não formadoras de placa/ não cariogênicas, (ix) reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, (x) reduzir, reparar ou inibir lesões pré-cárie do esmalte, por exemplo, detectadas por fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou medição elétrica de cáries (ECM), (xi) tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, (xii) limpar os dentes e a cavidade oral, (xiii) reduzir a erosão, (xiv) branquear os dentes; (xv) reduzir o acúmulo de tártaro e/ou (xvi) promover a saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, reduzindo o potencial de infecção sistêmica por meio dos tecidos orais, compreendendo a aplicação de qualquer uma das Composições 1, et seq. conforme descrito acima para a cavidade oral de uma pessoa em necessidade das mesmas, por exemplo, uma ou mais vezes por dia. A invenção provê ainda as Composições 1, et seq. , para uso em qualquer um desses métodos.

[0018] A invenção provê ainda o uso de zinco e um aminoácido para fazer uma composição de higiene bucal, compreendendo um complexo de aminoácido-zinco.

[0019] A invenção provê ainda o uso de um complexo de aminoácido-zinco, por exemplo, um haleto de aminoácidozinco, por exemplo, um complexo cloreto de lisina-zinco, para reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, limpar os dentes, reduzir a placa e a biopelícula geradas por bactéria, reduzir a gengivite, inibir a deterioração de

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16/58 dente e formação das cavidades e/ou reduzir a hipersensibilidade dentinária.

[0020] Sem desejar estar ligado pela teoria, acredita-se que a formação do haleto de aminoácido-zinco prossegue por meio da formação do haleto de zinco em seguida a coordenação de resíduos de aminoácido em torno de um zinco central. Usando a reação de ZnO com cloridrato de lisina na água como um exemplo, o zinco pode reagir com a lisina e/ou lisina HCl para formar uma solução clara do complexo cloreto de lisina-zinco (ZnLys3Cl2) , em que Zn⁺⁺está localizado em um centro octaédrico coordenado com dois átomos de oxigênio e dois de nitrogênio no plano equatorial proveniente de dois ácidos carboxílicos e grupos amina da lisina, respectivamente. O zinco também é coordenado com a terceira lisina por meio de seu nitrogênio e oxigênio carboxílico, na posição apical da geometria de metal.

[0021] Em outra modalidade, um cátion de zinco é complexo com dois resíduos de aminoácido e dois resíduos de cloreto. Por exemplo, onde o aminoácido é lisina, o complexo tem a fórmula [Zn(C₆H14N2O2)2Cl]⁺Cl. Neste complexo, o cátion de Zn é coordenado por dois ligantes de lisina com dois átomos N dos grupos NH2 e átomos de O dos grupos carboxílicos em um plano equatorial. Ele exibe uma geometria piramidal quadrada distorcida com a posição apical ocupada por um átomo Cl^-. Esta nova estrutura da origem a uma porção de cátion positiva, a qual um ânion de Cl^- e combinado para formar um sal iônico.

[0022] Outros complexos de zinco e aminoácido são possíveis, e a forma precisa depende em parte das razões molares dos compostos precursores, por exemplo, se houver

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17/58 haleto limitado, complexos livres de haleto podem formar, por exemplo, ZnOLys2, tendo uma geometria de pirâmide, com o plano equatorial que é o mesmo que o composto acima (Zn está ligado a dois átomos de oxigênio e dois de nitrogênio de lisinas diferentes), em que o topo da pirâmide é ocupado por um átomo de O.

[0023] As misturas dos complexos e/ou estruturas de complexo adicionais, por exemplo, envolvendo múltiplos íons de zinco com base na estrutura do zinco, são possíveis e contemplados no escopo da invenção. Quando os complexos estão na forma sólida, eles podem formar cristais, por exemplo, na forma hidratada.

[0024] Independentemente da estrutura precisa do complexo ou dos complexos, no entanto, a interação do zinco e do aminoácido converte o óxido de zinco insolúvel ou sais de zinco a um complexo altamente solúvel a um pH aproximadamente neutro. Com o aumento da diluição em água, no entanto, o complexo desassocia, e converte o íon de zinco para óxido de zinco insolúvel. Essa dinâmica é inesperada, tipicamente, as composições iônicas tornam-se mais solúveis a maior diluição, não inferiores - e isso facilita a deposição do precipitado de zinco nos dentes mediante administração, na presença de saliva e com enxague. Esta precipitação oculta os túbulos dentinários, reduzindo assim a hipersensibilidade e também provê zinco ao esmalte, que reduz a erosão ácida, a formação de biopelícula e placa.

[0025] Entender-se-á que outros aminoácidos podem ser usados no lugar de lisina no esquema anterior. Entender-se-á também que, embora, o zinco, aminoácido e

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18/58 opcionalmente, haleto possam estar principalmente na forma de materiais precursores ou na forma de um complexo iônico, pode haver algum grau de equilíbrio, de modo que a proporção de material que está atualmente no complexo comparada proporção na forma precursora pode variar dependendo das condições precisas da formulação, concentração de materiais, pH, presença ou ausência de água, presença ou ausência de outras moléculas carregadas, e assim por diante.

[0026]

Os ativos podem ser distribuídos na forma de quaisquer formulações de higiene bucal, por exemplo, uma pasta de dente, gel, colutório, pó, creme, tira, goma ou qualquer outro conhecido na técnica.

[0027] Se os ativos são distribuídos na forma de um colutório, uma pessoa que deseja os benefícios enxagua com a solução estoque e a diluição natural da solução estoque pela saliva irá iniciar a precipitação do zinco. Alternativamente, a pessoa pode misturar a solução estoque com quantidade apropriada de um diluente aquoso (tal como aproximadamente 1 parte da solução estoque e 8 partes de água para as amostras de zinco-lisina) e enxaguar com a mistura.

[0028] Em outra modalidade, a mistura é preparada e imediatamente transferida para um molde de retenção, tal como aqueles usados na realização de géis de branqueamento, e a pessoa pode usar o molde pelo período efetivo de tempo. Os dentes que estiverem em contato com a mistura serão tratados. Para uso com molde de retenção, a mistura pode estar na forma de um líquido de baixa viscosidade ou um gel.

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19/58 [0029] Em outra modalidade, a solução estoque, ou uma mistura da solução estoque com água, é aplicada aos dentes em uma formulação de gel, por exemplo, em que o gel pode ficar no dente por um longo período de tempo para um tratamento eficaz.

[0030] Em outra modalidade, o ativo é provido em uma pasta de dente. Após a escovação, o ativo é diluído pela saliva e a água, levando a precipitação e a formação de depósitos e oclusão de partículas.

[0031] A taxa de precipitação a partir da formulação pode ser modulada ajustando a concentração do complexo na solução estoque, e alterando a razão do estoque para água. Uma fórmula mais diluída leva a precipitação rápida e é, assim, preferida quando um tratamento rápido é desejado.

[0032] Os benefícios das composições de higiene bucal da invenção são numerosos. Ao prover íons de zinco e zinco contendo compostos que podem liberar os íons de zinco nas cavidades orais, as composições de higiene bucal da invenção proveem benefícios antimicrobianos, antiplaca, antigengivite, antimau odor, anticáries e anticálculo. As partículas de oclusão e os depósitos de superfície são compostos contendo zinco (particularmente ZnO), bem como de outros derivados de zinco que podem liberar íons de zinco nas cavidades orais e prover vários benefícios, como reconhecido acima. Benefícios adicionais incluem, entre outros, antifixação, antiperiodontite e perda antióssea, bem como a promoção da cicatrização de feridas.

[0033] Um segundo benefício é as propriedades antierosivas dos íons de zinco, que constituem os depósitos

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20/58 antierosivos sobre as superfícies do dente, por meio da oxidação e hidrólise. Os depósitos de superfície, bem como as partículas de oclusão, podem reagir com e neutralizar os ácidos, protegendo, assim, a superfície dental dos efeitos erosivos dos ácidos. Nesse sentido, quanto mais as deposições/oclusão de superfície os tratamentos levarem, eles serão mais eficazes e, portanto, zinco-arginina e zinco-lisina são os preferidos. É também observado que quando os depósitos de superfície e as partículas de oclusão neutralizam os ácidos, os íons de zinco benéficos e os aminoácidos (infra) podem ser liberados, proporcionando benefícios de higiene bucal que não seja a antierosão.

[0034] Um terceiro benefício é o benefício de antissensibilidade como um resultado da oclusão. A oclusão dos túbulos dentinários leva ao alívio da sensibilidade.

[0035] Um quarto benefício é o benefício associado com os aminoácidos. As partículas de oclusão e os depósitos de superfície contêm os aminoácidos correspondentes, tais como arginina e lisina. Estes aminoácidos proveem de múltiplos benefícios. Por exemplo, aminoácidos básicos levam a pH mais elevado da placa e pode prover benefícios anticáries. Além disso, também é esperado que a arginina possa intensificar a atividade da bactéria arginolítica, levando a uma placa mais saudável. A arginina também é conhecida por promover a cicatrização de feridas e a integridade do colágeno.

[0036] A composição pode incluir um haleto de aminoácido-zinco e/ou seus precursores. Os precursores, que podem reagir no local com água para formar o haleto de aminoácido-zinco, incluem (i), zinco e um aminoácido

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21/58 halídrico, ou (ii) cloreto de zinco e aminoácido, ou (iii) uma fonte de íon de zinco, um aminoácido e um ácido de halogênio ou (iv) combinações de (i), (ii), e/ou (iii). Em uma modalidade, o haleto de aminoácido-zinco pode ser preparado à temperatura ambiente pela mistura dos precursores em uma solução, tal como água. A formação no local provê facilidade de formulação. Os precursores podem ser usados em vez de primeiro ter que formar o haleto de aminoácido e zinco. Em outra modalidade, a água que permite a formação do haleto de aminoácido-zinco do precursor vem da saliva e/ou água para enxague que entra em contato com a composição após a aplicação.

[0037] O haleto de aminoácido-zinco é um complexo solúvel em água formado do sal de adição de ácido haleto de zinco (por exemplo, cloreto de zinco) e um aminoácido ou do sal de adição de ácido haleto de um aminoácido (por exemplo, cloridrato de lisina) e fonte de íon de zinco e/ou da combinação de todos os três de um ácido de halogênio, um aminoácido e uma fonte de íon de zinco.

[0038] Exemplos de aminoácidos incluem, mas não são limitados aos aminoácidos naturais comuns, por exemplo: lisina, arginina, histidina, glicina, serina, treonina, asparagina, glutamina, cisteína, selenocisteína, prolina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptofano, ácido aspártico e ácido glutâmico. Em algumas modalidades, o aminoácido é um aminoácido neutro ou ácido, por exemplo, glicina.

[0039] Como visto dos exemplos abaixo, a precipitação do zinco do complexo após a diluição com água é mais notável, quando o complexo é formado a partir de um

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22/58 aminoácido básico. Assim, quando a precipitação após a diluição é desejada, um aminoácido básico pode ser preferido. Em algumas modalidades, portanto, o aminoácido é um aminoácido básico. Por aminoácido básico se entende os aminoácidos básicos de ocorrência natural, tais como arginina, lisina, e histidina, assim como qualquer aminoácido básico tendo um grupo carboxila e um grupo amino na molécula, que é solúvel em água e provê uma solução aquosa com um pH de cerca de 7 ou maior. Consequentemente, aminoácidos básicos incluem, mas não são limitados a, arginina, lisina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanoico, ácido diaminopropiônico, sais dos mesmos ou combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o aminoácido é lisina. Em outras modalidades, o aminoácido é arginina.

[0040] O haleto pode ser cloro, bromo ou iodo, mais tipicamente cloro. O sal de adição de ácido de um aminoácido e um ácido de halogênio (por exemplo, HCl, HBr ou HI) é algumas vezes referido aqui como um aminoácido halídrico. Assim um exemplo de um aminoácido halídrico é cloridrato de lisina. Outro é cloridrato de glicina.

[0041] A fonte de íon de zinco para combinação com um haleto de aminoácido ou um aminoácido, opcionalmente, mais halogênio neste caso pode ser, por exemplo, óxido de zinco ou cloreto de zinco.

[0042] Em determinadas modalidades, a quantidade de haleto de aminoácido-zinco na composição é 0,05 a 10% em peso da composição. Em determinadas modalidades, os precursores, por exemplo, zinco e aminoácido halídrico, estão presentes em quantidades tal que quando combinadas no

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23/58 haleto de aminoácido-zinco, o haleto de aminoácido-zinco estaria presente em uma quantidade de 0,05 a 10 % em peso da composição. Em ambas estas modalidades, a quantidade do haleto de aminoácido-zinco pode ser variada quanto ao propósito desejado, tal como um dentifrício ou um colutório. Em outras modalidades, a quantidade de haleto de aminoácido-zinco é pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10% em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade do haleto de aminoácido-zinco é menor do que 9, menor do que 8, menor do que 7, menor do que 6, menor do que 5, menor do que 4, menor do que 3, menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5 a 0,05% em peso da composição. Em outras modalidades, as quantidades são 0,05 a 5%, 0,05 a 4%, 0,05

a 3%, 0,05 a 2%, 0,1 a 5%, 0,1 a 4%, 0,1 a 3%	, 0,1 a 2%,
0,5 a 5%,	0,5 a 4%, 0,5 a 3%	, ou 0,5 a	2%	em peso da
composição.
[0043]	Em determinadas	modalidades,	o	zinco está

presente em uma quantidade de 0,05 a 10% em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade de zinco é pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, ou pelo menos 4 até 10% em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade do zinco é menor do que 9, menor do que 8, menor do que 7, menor do que 6, menor do que 5, menor do que 4, menor do que 3, menor do que 2, menor do que 1, menor do que 0,5 a 0,05% em peso da composição. Em outras modalidades, as quantidades são 0,05 a 5%, 0,05 a 4%, 0,05 a 3%, 0,05 a 2%, 0,1 a 5%, 0,1 a 4%, 0,1 a 3%, 0,1

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24/58 a 2%, 0,5 a 5%, 0,5 a 4%, 0,5 a 3%, ou 0,5 a 2% em peso da composição.

[0044] Em determinadas modalidades, o aminoácido halídrico está presente em uma quantidade de 0,05 a 30% em peso. Em outras modalidades, a quantidade é pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5, pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20 até 30% em peso. Em outras modalidades, a quantidade é menor do que 30, menor do que 25, menor do que 20, menor do que 15, menor do que 10, menor do que 5, menor do que 4, menor do que 3, menor do que 2 ou menor do que 1 a 0,05% em peso da composição.

[0045] Onde os materiais precursores estão presentes, eles estão preferivelmente presentes em razões molares aproximadamente como exigido para produzir o haleto de aminoácido-zinco desejado, embora um excesso de um material ou outro possa ser desejável em determinadas formulações, por exemplo, para equilibrar o pH contra outros constituintes da formulação, para prover zinco antibacteriano adicional ou para prover tampão de aminoácido. Preferivelmente, no entanto, a quantidade de haleto é limitada, visto que restringindo o nível de haleto de alguma forma estimula a interação entre o zinco e o aminoácido.

[0046] Em algumas modalidades, a quantidade total de zinco na composição é 0,05 a 8 % em peso da composição. Em outras modalidades, a quantidade total de zinco é pelo menos 0,1, pelo menos 0,2, pelo menos 0,3, pelo menos 0,4, pelo menos 0,5 ou pelo menos 1 até 8% em peso da

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25/58 composição. Em outras modalidades, a quantidade total de zinco na composição é menor do que 5, menor do que 4, menor do que 3, menor do que 2, ou menor do que 1 a 0,05% em peso da composição.

[0047] Em determinadas modalidades, uma razão molar de zinco para aminoácido é pelo menos 2:1. Em outras modalidades, a razão molar é pelo menos 1: 1, pelo menos 1:2, pelo menos 1:3, pelo menos 1:4, 2:1 a 1:4, 1: 1 a 1:4, 1:2 a 1:4, 1:3 a 1:4, 2:1 a 1:3, 2:1 a 1:2, 2:1 a 1: 1 ou 1:3. Acima 1:4, espera-se que o zinco seja totalmente dissolvido.

[0048] Em determinadas modalidades, a composição é anidra. Por anidra, há menos do que 5% em peso em água, opcionalmente menos do que 4, menos do que 3, menos do que 2, menos do que 1, menos do que 0,5, menos do que 0,1 até 0% em peso em água.

[0049] Quando providos em uma composição anidra, precursores, por exemplo, TBZC e aminoácido halídrico, não reagirão significativamente para formar o haleto de aminoácido-zinco. Quando contatados com uma quantidade suficiente de água, que pode ser na forma de saliva e/ou água usada para enxaguar a boca durante ou após a aplicação da composição, os precursores reagirão, então, para formar o haleto de aminoácido-zinco, em seguida, após outra diluição, proverão o precipitado contendo zinco para os dentes.

[0050] O veículo representa todos os outros materiais na composição que não o complexo haleto de aminoácido-zinco ou seus precursores. A quantidade de veículo é então a quantidade para alcançar 100% pela adição

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26/58 ao peso do haleto de aminoácido-zinco, incluindo quaisquer precursores.

[0051] Agentes ativos: as composições da invenção podem compreender vários agentes que são ativos para proteger e intensificar a resistência e integridade do esmalte e estrutura do dente e/ou para reduzir as bactérias e cárie dentária e/ou doença da gengiva associadas, incluindo ou em adição aos complexos haleto de aminoácidozinco. A concentração eficaz dos ingredientes ativos usados aqui dependerá do agente particular e di sistema de distribuição usado. Entende-se que uma pasta de dente, por exemplo, será tipicamente diluída com água mediante o uso, enquanto um enxaguatório bucal tipicamente não será. Assim, uma concentração eficaz de ativo em uma pasta de dente será ordinariamente 5-15x maior do que exigido para um enxaguatório bucal. A concentração também dependerá do sal ou polímero exato selecionado. Por exemplo, onde o agente ativo for provido na forma de sal, o contraíon afetará o peso do sal, de modo que se o contraíon for mais pesado, mais sal em peso será exigido para prover a mesma concentração de íon ativo no produto final. Arginina, onde presente, pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 20 % em peso (expresso como o peso de base livre), por exemplo, cerca de 1 a cerca de 10 % em peso para uma pasta de dente do consumidor ou cerca de 7 a cerca de 20 % em peso para um produto de tratamento profissional ou com prescrição. Fluoreto onde presente pode estar presente em níveis de, por exemplo, cerca de 25 a cerca de 25.000 ppm, por exemplo cerca de 750 a cerca de 2.000 ppm para uma pasta de dente do consumidor ou cerca de

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2.000 a cerca de 25.000 ppm para um produto de tratamento profissional ou com prescrição. Os níveis de agentes antibacterianos variarão similarmente com níveis usados na pasta de dente sendo, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 15 vezes maior do que usado no enxaguatório bucal. Por exemplo, uma pasta de dente de triclosan pode conter cerca de 0,3 % em peso de triclosan.

[0052] Fonte de íon de fluoreto: As composições para a higiene bucal podem ainda incluir uma ou mais fontes de íon de fluoreto, por exemplo, sais de fluoreto solúveis. Uma ampla variedade de materiais que rendem íon de fluoreto pode ser empregada como fontes de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais adequados que rendem íon de fluoreto são encontrados na Patente norteamericana N° 3.535.421, para Briner et al.; Patente norteamericana N° 4.885.155, para Parran, Jr. et al. e Patente norte-americana N° 3.678.154, para Widder et al. Fontes de íon de fluoreto representativas incluem, mas não são limitados a, fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, a fonte de íon de fluoreto inclui fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoretos de amina, monofluorofosfato de sódio, assim como misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, a composição para a higiene bucal da invenção também pode conter uma fonte de íons de fluoreto ou ingrediente que provê flúor em quantidades suficientes para fornecer cerca de 50 a cerca de 5000 ppm de íon de fluoreto, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de

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1000, de cerca de 200 a cerca de 500, ou cerca de 250 ppm de íon de fluoreto. O nível apropriado de fluoreto dependerá da aplicação particular. Uma pasta de dente para o uso geral do consumidor teria tipicamente cerca de 1000 a cerca de 1500 ppm, com pasta de dente pediátrica tendo um pouco menos. Um dentifrício ou revestimento para a aplicação profissional poderia ter tanto quanto cerca de 5.000 ou mesmo cerca de 25.000 ppm de fluoreto. Fontes de íon de fluoreto podem ser adicionados às composições da invenção em um nível de cerca de 0,01 % em peso a cerca de 10 % em peso em uma modalidade ou cerca de 0,03 % em peso a cerca de 5 % em peso e em outra modalidade cerca de 0,1 % em peso a cerca de 1 % em peso em peso da composição em outra modalidade. Os pesos de sais de fluoreto para prover o nível apropriado de íon de fluoreto variarão obviamente com base no peso do contraíon no sal.

[0053] Aminoácidos: Em algumas modalidades, as composições da invenção ainda compreendem um aminoácido. Em modalidades particulares, o aminoácido pode ser um aminoácido básico. Por aminoácido básico se entende os aminoácidos básicos de ocorrência natural, tais como arginina, lisina, e histidina, assim como qualquer aminoácido básico tendo um grupo carboxila e um grupo amino na molécula, que é solúvel em água e provê uma solução aquosa com um pH de cerca de 7 ou maior. Consequentemente, aminoácidos básicos incluem, mas não são limitados a, arginina, lisina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanoico, ácido diaminopropiônico, sais dos mesmos ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particular, os aminoácidos básicos são selecionados dentre

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29/58 arginina, citrulina e ornitina. Em determinadas modalidades, o aminoácido básico é arginina, por exemplo, 1-arginina, ou um sal dos mesmos.

[0054] Em várias modalidades, o aminoácido está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 20 % em peso do peso total da composição, cerca de 0,5 % em peso a cerca de 10 % em peso do peso total da composição, por exemplo cerca de 1,5 % em peso, cerca de 3,75 % em peso, cerca de 5 % em peso ou cerca de 7,5 % em peso do peso total da composição no caso de um dentifrício, ou por exemplo cerca de 0,5-2 % em peso, por exemplo, cerca de 1% no caso de um colutório.

[0055] Abrasivos: As composições da invenção, por exemplo, a Composição 1 et seq. incluem abrasivos de sílica e podem compreender abrasivos adicionais, por exemplo, um abrasivo de fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato de tricálcio (Ca3(PO4)2), hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), ou fosfato de dicálcio di-hidratado (CaHPO4^2H2O, da mesma forma algumas vezes referido aqui como DiCal) ou pirofosfato de cálcio; abrasivo de carbonato de cálcio; ou abrasivos tais como metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais siliciosos ou combinações dos mesmos.

[0056] Outros materiais de polimento abrasivo de sílica úteis aqui, assim como os outros abrasivos, têm geralmente um tamanho de partícula médio variando entre cerca de 0,1 e cerca de 30 mícrons, cerca de 5 e cerca de 15 mícrons. Os abrasivos de sílica podem ser de sílica precipitada ou géis de sílica, tais como os xerogeis de

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30/58 sílica descritos na Patente norte-americana N° 3.538.230, para Pader et al. e Patente norte-americana N° 3.862.307, para Digiulio. Os xerogéis de sílica particulares são comercializados sob a marca comercial Syloid® pela W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Os materiais de sílica precipitados incluem aqueles comercializados pela J. M. Huber Corp. sob a marca comercial Zeodent®, incluindo a sílica que recebe a designação Zeodent 115 e 119. Estes abrasivos de sílica são descritos na Patente norteamericana N° 4.340.583, para Wason. Em determinadas modalidades, os materiais abrasivos úteis na prática das composições para a higiene bucal de acordo com a invenção incluem sílica géis e sílica amorfa precipitada tendo um valor de absorção de óleo menor do que cerca de 100 cm³/100 g de sílica e na faixa de cerca de 45 cm³/100 g a cerca de 70 cm³/100 g de sílica. Os valores de absorção de óleo são medidos usando o método rub-out ASTA D281. Em determinadas modalidades, as sílicas são partículas coloidais tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 3 mícrons a cerca de 12 mícrons e cerca de 5 a cerca de 10 mícrons. Abrasivos de sílica com baixa absorção de óleo particularmente úteis na prática da invenção são comercializados sob a designação comercial Sylodent XWA® por Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA®, um hidrogel de sílica composto de partículas de sílica coloidal tendo um teor de água de 29% em peso medindo cerca de 7 a cerca de 10 mícrons em diâmetro e uma absorção de óleo menor do que cerca de 70 cm³/100 g de sílica é um exemplo de um abrasivo de sílica com baixa absorção de óleo útil na prática da presente invenção.

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31/58 [0057] Agentes de espumação: As composições para a higiene bucal da invenção também podem incluir um agente para aumentar a quantidade de espuma que é produzida quando a cavidade oral é escovada. Os exemplos ilustrativos de agentes que aumentam a quantidade de espuma incluem, mas não são limitados a, polioxietileno e determinados polímeros incluindo, mas não limitados a, polímeros de alginato. O polioxietileno pode aumentar a quantidade de espuma e a espessura da espuma gerada pelo componente do veículo para a higiene bucal da presente invenção. O polioxietileno também é comumente conhecido como polioxietileno glicol (PEG) ou óxido de polioxietileno. Os polioxietilenos adequados para esta invenção terão um peso molecular de cerca de 200.000 a cerca de 7.000,000. Em uma modalidade, o peso molecular será de cerca de 600.000 a cerca de 2.000,000 e em outra modalidade cerca de 800.000 a cerca de 1.000,000. Polyox® é a marca comercial para o polioxietileno com alto peso molecular produzido por Union Carbide. O polioxietileno pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 90%, em uma modalidade cerca de 5% a cerca de 50% e em outra modalidade cerca de 10% a cerca de 20% em peso do componente do veículo para a higiene bucal das composições para a higiene bucal da presente invenção. Onde presente, a quantidade de agente de espumação na composição para a higiene bucal (isto é, uma dose única) é cerca de 0,01 a cerca de 0,9 % em peso, cerca de 0,05 a cerca de 0,5% em peso, e em outra modalidade cerca de 0,1 a cerca de 0,2 % em peso.

[0058] Tensoativos: As composições úteis na invenção podem conter tensoativos aniônicos, por exemplo:

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i. Sais solúveis em água de monoglicerídeo monossulfatos de ácido graxo superiores, tais como o sal de sódio do monoglicerídeo monossulfatado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado tais como N-metil N-cocoil taurato de sódio, cocomonoglicerídeo sulfato de sódio, ii. alquil sulfatos superiores, tais como sódio lauril sulfato, iii.

alquil éter sulfatos superiores, por exemplo, da fórmula

CH3 (CH2)mCH2 (OCH2CH2)nOSO3X, em que m é 6-16, por exemplo,

10, n é 1-6, por exemplo,

2, 3 ou 4,

Na ou

K, por exemplo lauret-2 sulfato de sódio (CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2)2OSO3Na) .

iv. alquil aril sulfonatos superiores tais como dodecil benzeno sulfonato de sódio (lauril benzeno sulfonato de sódio)

v. alquil sulfoacetatos superiores, tais como lauril sulfoacetato de sódio (dodecil sulfoacetato de sódio), ésteres de ácido graxo superiores de 1,2 dihidroxi propano sulfonato, sulfocolaurato (N-2-etil laurato sulfoacetamida de potássio) e lauril sarcosinato de sódio.

[0059] Por alquila superior entende-se, por exemplo, C6-30 alquila. Em modalidades particulares, o tensoativo aniônico é selecionado dentre lauril sulfato de sódio e lauril éter sulfato de sódio. O tensoativo aniônico pode estar presente em uma quantidade que é eficaz, por exemplo, > 0,01% em peso da formulação, mas não em uma concentração que seria irritante para o tecido oral, por exemplo, <10%, e concentrações ótimas dependem da formulação particular e do tensoativo particular. Por exemplo, concentrações usadas ou um colutório são

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33/58 tipicamente na ordem de um décimo daquela usada para uma pasta de dente. Em uma modalidade, o tensoativo aniônico está presente em uma pasta de dente em cerca de 0,3% a cerca de 4,5% em peso, por exemplo, cerca de 1,5%. As composições da invenção podem conter opcionalmente misturas de tensoativos, por exemplo, compreendendo tensoativos aniônicos e outros tensoativos que podem ser aniônicos, catiônicos, zwiteriônicos ou não iônicos. Geralmente, tensoativos são aqueles que são razoavelmente estáveis através de uma ampla faixa de pH. Tensoativos são descritos mais completamente, por exemplo, na Patente norte-americana N° 3,959,458, para Agricola et al; Patente norte-americana N° 3,937,807, para Haefele; e Patente norte-americana N°

4,051,234, para Gieske et al. Em determinadas modalidades, os tensoativos aniônicos úteis aqui incluem os sais solúveis em água de alquil sulfatos tendo cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono no radical alquila e os sais solúveis em água de monoglicerídeos sulfonados de ácidos graxos tendo cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono. Lauril sulfato de sódio, lauroil sarcosinato de sódio e monoglicerídeo sulfonatos de coco de sódio são exemplos de tensoativos aniônicos do tipo. Em uma modalidade particular, a composição da invenção, por exemplo, Composição 1, et seq., compreende lauril sulfato de sódio.

[0060] O tensoativo ou misturas de tensoativos compatíveis podem estar presentes nas composições da presente invenção em cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, em outra modalidade cerca de 0,3% a cerca de 3,0% e em outra modalidade cerca de 0,5% a cerca de 2,0% em peso da composição total.

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34/58 [0061] Agentes de controle de tártaro: Em várias modalidades da presente invenção, as composições compreendem um agente anticálculo (controle de tártaro). Os agentes anticálculo adequados incluem sem limitação fosfatos e polifosfatos (por exemplo, pirofosfatos), ácidos poliaminopropanossulfônicos (AMPS), sais hexametafosfato, citrato de zinco tri-hidratado, polipeptídeos, sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos. A invenção assim pode compreender sais de fosfato. Em modalidades particulares, estes sais são sais de fosfato alcalino, isto é, sais de hidróxidos metálicos alcalinos ou hidróxidos alcalino terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou cálcio. Fosfato como usado aqui abrange monoe polifosfatos oralmente aceitáveis, por exemplo, P1-6 fosfatos, por exemplo, fosfatos monoméricos tais como fosfato monobásico, dibásico ou tribásico; fosfatos diméricos tais como pirofosfatos; e fosfatos multiméricos, por exemplo, hexametafosfato de sódio. Em exemplos particulares, o fosfato selecionado é selecionado dentre sais de fosfato alcalino dibásico e pirofosfato alcalino, por exemplo, selecionados dentre sódio fosfato dibásico, fosfato dibásico de potássio, fosfato de dicálcio dihidratado, pirofosfato de cálcio, pirofosfato de tetrassódio, pirofosfato de tetrapotássio, tripolifosfato de sódio e misturas de quaisquer dois ou mais destes. Em uma modalidade particular, por exemplo, as composições compreendem uma mistura de pirofosfato de tetrassódio (Na4P207) , pirofosfato de cálcio (Ca2P207), e fosfato dibásico de sódio (Na2HPO4), por exemplo, em quantidades de cerca de 3-4% do fosfato dibásico de sódio e cerca de 0,2

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1% de cada um dos pirofosfatos. Em outra modalidade, as composições compreendem uma mistura de pirofosfato de tetrassódio (TSPP) e tripolifosfato de sódio (STPP) (Na5P3O10) , por exemplo, em proporções de TSPP em cerca de 1-2% e STPP em cerca de 7% a cerca de 10%>. Tais fosfatos são providos em uma quantidade eficaz para deduzir a erosão do esmalte, para auxiliar na limpeza dos dentes, e/ou para reduzir o acúmulo de tártaro nos dentes, por exemplo, em uma quantidade de 2-20%, por exemplo, cerca de 5-15%, em peso da composição.

[0062] Agentes flavorizantes: As composições para a higiene bucal da invenção também podem incluir um agente flavorizante. Agentes flavorizantes que são usados na prática da presente invenção incluem, mas não são limitados a, óleos essenciais assim como vários aldeídos flavorizantes, ésteres, álcoois, e materiais similares. Exemplos dos óleos essenciais incluem oleos de hortelã, hortelã-pimenta, gaultéria, sassafrás, cravo, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, limão, toranja e laranja. Também úteis são tais produtos químicos como mentol, carvona e anetol. Determinadas modalidades empregam os óleos de hortelã-pimenta e hortelã. O agente flavorizante pode ser incorporado na composição oral em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso por exemplo cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em peso.

[0063] Polímeros: As composições para a higiene bucal da invenção também podem incluir polímeros adicionais para ajustar a viscosidade da formulação ou intensificar a solubilidade dos outros ingredientes. Tais polímeros adicionais incluem polioxietileno glicóis, polissacarídeos

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36/58 (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetil celulose, ou gomas de polissacarídeo, por exemplo, goma xantana ou goma carragenina). Os polímeros ácidos, por exemplo, géis de poliacrilato, podem ser providos na forma de seus ácidos livres ou metal alcalino solúvel em água parcialmente ou completamente neutralizado (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio.

[0064] Os espessantes de sílica, que formam estruturas poliméricas ou géis no meio aquoso, podem estar presentes. Observe que estes espessantes de sílica são fisicamente e funcionalmente distintos dos abrasivos de sílica particulados também presentes nas composições, visto que os espessantes de sílica são muito finamente divididos e proveem pouca ou nenhuma ação abrasiva. Outros agentes de espessamento são polímeros de carboxivinila, carragenina, hidroxietil celulose e sais solúveis em água de éteres de celulose tais como sódio carboximetil celulose e carboximetil hidroxietil celulose de sódio. As gomas naturais tais como caraia, goma arábica e goma tragacanto também podem ser incorporadas. O silicato de alumínio e magnésio coloidal também pode ser usado como componente da composição de espessamento para ainda melhorar a textura da composição. Em determinadas modalidades, os agentes de espessamento em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso da composição total são usados.

[0065] As composições da invenção podem incluir um polímero aniônico, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 5%. Tais agentes são conhecidos geralmente para o uso em dentifrício, embora não sejam para esta aplicação particular úteis na presente invenção, são

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37/58 descritos na Patente norte-americana N° 5.188.821 e 5.192.531; e incluem carboxilatos poliméricos aniônicos sintéticos, tais como 1:4 a 4:1 copolímeros de anidrido maleico ou ácido com outro monômero etilenicamente insaturado polimerizável, preferivelmente metil vinil éter/anidrido maleico tendo um peso molecular (M.W.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000, mais preferivelmente cerca de 300.000 a cerca de 800.000. Estes copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez, por exemplo, AN 139 (M.W. 500.000), AN 119 (M.W. 250.000) e preferivelmente S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 700.000) disponível de ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J. 08805. Os agentes de intensificação quando presentes estão presentes em quantidades variando de cerca de 0,05 a cerca de 3% em peso. Outros polímeros operacionais incluem aqueles tais como os 1:1 copolímeros de anidrido maleico com etil acrilato, hidroxietil metacrilato, N-vinil-2pirolidona ou etileno, o último sendo disponível, por exemplo, como Monsanto EMA No. 1103, M.W. 10,000 e EMA Grade 61 e 1:1 copolímeros de ácido acrílico com metil ou hidroxietil metacrilato, metil ou etil acrilato, isobutil vinil éter ou N-vinil-2-pirrolidona. Adequados, geralmente, são os ácidos carboxílicos olefinicamente ou etilenicamente insaturados polimerizados contendo uma ligação dupla olefínica carbono a carbono ativada e pelo menos um grupo carboxila, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica que funciona prontamente na polimerização porque sua presença na molécula de monômero seja na posição alfabeta com relação a um grupo carboxila ou como parte de um grupamento metileno terminal. Ilustrativos são tais ácidos

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38/58 são ácidos acrilic, metacrílico, etacrílico, alfacloroacrílico, crotônico, beta-acriloxi propiônico, sórbico, alfa-clorosórbico, cinâmico, beta-estirilacrílico, mucônico, itacônico, citracônico, mesacônico, glutacônico, aconítico, alfa-fenilacrílico, 2-benzil acrílico, 2-ciclohexilacrílico, angélico, umbélico, fumárico, maleico e anidridos. Outros monômeros elefínicos diferentes copolimerizáveis com tais monômeros carboxílicos incluem vinilacetato, vinil cloreto, dimetil maleato e os similares. Copolímeros contêm grupos de sal carboxílico suficientes quanto à solubilidade da água. Uma classe adicional de agentes poliméricos incluem uma composição contendo homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e sais dos mesmos, em particular onde polímeros são baseados nos ácidos sulfônicos insaturados selecionados dentre ácidos acrilamidoalcano sulfônicos tais como ácido 2-acrilamida 2metilpropano sulfônico tendo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000.000, descritos na Patente norteamericana N° 4.842.847, Jun. 27, 1989 para Zahid. Outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos contendo proporções de aminoácidos ativos na superfície aniônicos tais como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfosserina, por exemplo como descrito na Patente norteamericana N° 4.866.161 Sikes et al.

[0066] Água: as composições orais podem compreender significativos níveis de água. A água empregada na preparação de composições orais comerciais deve ser deionizada e livre de impurezas orgânicas. A quantidade de água nas composições inclui a água livre que é adicionada

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39/58 mais aquela quantidade que é introduzida com outros materiais .

[0067]

Umectantes:

Dentro de determinadas modalidades das composições orais, também é desejável incorporar um umectante para impedir que a composição endureça mediante a exposição ao ar.

Determinados umectantes também podem conferir doçura ou sabor desejável às composições de dentifrício. Os umectantes adequados incluem álcoois poli-hídricos comestíveis tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol assim como outros polióis e misturas destes umectantes. Em uma modalidade da invenção, o principal umectante é glicerina, que pode estar presente em níveis de maior do que 25%, por exemplo, 25-35% cerca de 30%, com 5% ou menos de outros umectantes.

[0068] Outros ingredientes opcionais: Em adição aos componentes descritos acima, as modalidades desta invenção podem conter uma variedade de ingredientes de dentifrício opcionais alguns dos quais são descritos abaixo. Os ingredientes opcionais incluem, por exemplo, mas não são limitados a, adesivos, agentes de formação de espuma, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes antiplaca adicionais, abrasivos e agentes de coloração. Estes e outros componentes opcionais são ainda descritos na Patente norte-americana N° 5.004.597, para Majeti; Patente norteamericana N° 3.959.458 para Agricola et al. e Patente norte-americana N° 3.937.807, para Haefele, todos sendo incorporados aqui por referência.

[0069] A menos que determinado o contrário, todas as porcentagens de componentes da composição dados neste

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40/58 relatório descritivo são em peso com base em um peso total da composição ou formulação de 100%.

[0070] A menos que identificado especificamente o contrário, os ingredientes para o uso nas composições e formulações da presente invenção são preferivelmente ingredientes cosmeticamente aceitáveis. Por cosmeticamente aceitável entende-se adequado para o uso em uma formulação para a aplicação tópica à pele humana. Um excipiente cosmeticamente aceitável, por exemplo, é um excipiente que é adequado para a aplicação externa nas quantidades e concentrações contempladas nas formulações desta invenção e inclui, por exemplo, excipientes que são Geralmente Reconhecidos como Seguros (GRAS) pelo United States Food e Drug Administration.

[0071] As composições e formulações como providas aqui são descritas e reivindicadas com referência a seus ingredientes, como é comum na técnica. Como seria evidente a alguém versado na técnica, os ingredientes podem, em alguns casos, reagir uns com os outros, de modo que a composição verdadeira da formulação final pode não corresponder exatamente aos ingredientes listados. Assim, deve-se entender que a invenção se estende ao produto da combinação dos ingredientes listados.

[0072] Como usado ao longo deste relatório, as faixas são usadas como abreviação para descrever cada valor que esteja dentro da faixa. Qualquer valor dentro da faixa pode ser selecionado como o término da faixa. Em adição, todas as referências citadas aqui são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de um conflito em uma definição na presente descrição e

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41/58 naquela de uma referência citada, a presente descrição tem prioridade.

[0073] A menos que especificado o contrário, todas as porcentagens e quantidades expressas aqui e em outros lugares no relatório descritivo devem ser compreendidas como se referindo às porcentagens em peso. As quantidades dadas são baseadas no peso ativo do material.

Exemplos

Exemplo 1 [0074] A reação geral para a formação de ZLC é como a seguir:

ZnO + 2(Lisina-HCl)— > [Zn(Lisina)2Cl]Cl.2H2O (ZLC) [0075] Uma razão molar de 2:1 de suspensão de

ZnO:Lisina HCl é preparada com agitação à temperatura ambiente por cerca de 12 horas. A mistura é centrifugada. 1ml de sobrenadante é transferido para um tubo de RMN. O tubo de RMN é então colocado em um tubo de teste fechado cheio com etanol para o crescimento do cristal. Vários cristais cúbicos, incolores são formados após uma semana. A estrutura cristalina do cristal de ZLC é determinada por difração de raios X de cristal único. A dimensão desta molécula do complexo é 1,7nm*7,8nm*4,3nm. Neste complexo, o cátion de Zn é coordenado por dois ligantes de lisina com dois átomos de N de grupos NH2 e átomos O de grupos carboxílicos em um plano equatorial. Ele exibe uma geometria piramidal quadrada distorcida com a posição apical ocupada por um átomo Cl. Esta nova estrutura da origem a uma porção de cátion positiva, a qual um ânion de Cl é combinado para formar um sal iônico.

[0076] Síntese de escalonamento laboratorial de pó

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42/58 de ZLC puro: 2 mols de Lisina HCl são dissolvidos em 1000 ml de água DI com agitação à temperatura ambiente, 1 mol de ZnO sólido é adicionado lentamente à solução de Lisina HCl com agitação e a agitação é continuada à RT durante a noite (cerca de 12 horas). A solução de suspensão é centrifugada em alta velocidade por 15 min. O sobrenadante é derramado lentamente em EtOH. Um precipitado é formado imediatamente. Aproximadamente 5-8 ml de EtOH são necessários para conseguir 1 g de pó. O solvente EtOH com pó é filtrado e um pó esbranquiçado é obtido. O pó é colocado em um forno a 50°C para a secagem e um rendimento de produto de 88% é obtido. PXRD confirma a pureza de pó de ZLC comparado ao cristal de ZLC.

Exemplo 2 [0077] Quatro lotes de 500 g de colutório os quais contêm NaF, ZLC, ZnCl2 e ZnO como ingrediente ativo são formulados com os ingredientes mostrados na Tabela 1. O objetivo deste estudo é comparar a clareza das amostras com diferentes ativos. A turvação é avaliada pela transmissão percentual de luz através da solução como medido por um analisador de estabilidade de dispersão TurbiScan®. Quanto maior a transmissão percentual, mais transparente ela é. Assim, uma transmissão percentual menor sugere que a solução é mais turva. A concentração de íons de zinco na solução de ZLC é 25300 ppm obtida pela análise de ICP (Plasma Acoplado Indutivamente), que corresponde a aproximadamente 17% peso de ativos de ZLC na solução. A concentração de íon de zinco em todos os lotes é controlada no mesmo nível, isto é, 1,01% em peso. Dentre os quatro lotes, aquele que tem ZnO como ativo parece branco leitoso,

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43/58 com 0% de transmissão, enquanto as outras três amostras são tão claras quanto a água deionizada (Tabela 2).

Tabela 1

Colutório com NaF
Ingredientes	%	Carga (g)	Atual (g)
Sorbitol 70% sol	5,5	27,5	27,51
Fluoreto de sódio	0,05	0,25	0,25
Sacarina de Na	0,02	0,1	0,1
Propileno glicol	7	35	35
Poloxâmero 407	0,4	2	2,01
Ácido cítrico	0,2	0,1	0,1
Sorbitol de potássio	0,05	0,25	0,25
Glicerina	7,5	37,5	37,5
Sabor de hortelã pimenta	0,1	0,5	0,5
Água deionizada	79,36	396,8	396,8
Total	100	500	500,02

Colutório com ZnCl2
Ingredientes	o, %	Carga (g)	Atual (g)
Sorbitol 70% sol	5,5	27,5	27,5
ZnCl2 47,97 % de Zn	2,11	10,55	10,56
Sacarina de Na	0,02	0,1	0,1
Propileno glicol	7	35	34,98
Poloxâmero 407	0,4	2	2
Ácido cítrico	0,02	0,1	0,1
Sorbitol de potássio	0,05	0,25	0,25
Glicerina	7,5	37,5	37,48

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Sabor de hortelã pimenta	0,1	0,5	0,48
Água deionizada	77,3	386,5	386,88
Total	100	500	500,33
Zn %	1,01

Colutório com ZnO
Ingredientes	o, %	Carga (g)	Atual (g)
Sorbitol 70% sol	5,5	27,5	27,55
ZnO 80,34% de Zn	1,26	6,3	6,28
Sacarina de Na	0,02	0,1	0,1
Propileno glicol	7	35	34,98
Poloxâmero 407	0,4	2	2,02
Ácido cítrico	0,02	0,1	0,1
Sorbitol de potássio	0,05	0,25	0,25
Glicerina	7,5	37,5	37,52
Sabor de hortelã pimenta	0,1	0,5	0,52
Água deionizada	78,15	390,75	390,62
Total	100	500	499,94
Zn %	1,01

Colutório com ZLC
Ingredientes	o, %	Carga (g)	Atual (g)
Sorbitol 70% sol	5,5	27,5	27,49
ZLC 2,53% de Zn	40	200	200
Sacarina de Na	0,02	0,1	0,1
Propileno glicol	7	35	35,1
Poloxâmero 407	0,4	2	2

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Ácido cítrico	0,02	0,1	0,1
Sorbitol de potássio	0,05	0,25	0,25
Glicerina	7,5	37,5	37,5
Sabor de hortelã pimenta	0,1	0,5	0,5
Água deionizada	39,41	197,05	196,98
Total	100	500	499,93
Zn %	1,01

Tabela 2

	Água DI	NaF MW	ZLC MW	ZNcL2 mw	ZnO MW
PH	5,89	4,79	7,18	3,49	7,03
Turvação (% de transmissão)	88,68%	88,40%	86,23%	89,03	0,0016%

[0078] Experimento de diluição: Todos os lotes de colutório originais são diluídos em 2 vezes, 4 vezes, 8 vezes, 16 vezes e 32 vezes. As medições de turvação são realizadas após todas as soluções serem preparadas e bem agitadas. Os dados de turvação das amostras são mostrados nas Tabelas 3, 4, 5 e 6, quanto às diluições de colutório contendo NaF, ZLC, ZnCl2 e ZnO, respectivamente. A precipitação é observada à medida que a amostra de colutório de ZLC é diluída, mas a turvação das outras amostras é inalterada.

Tabela 3

	2X	4X	8X	16X	32X
Turvação (% de	89,85%	88,90%	88,44%	88,77%	88,61%
transmissão)

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Tabela 4

	2X	4X	8X	16X	32X
pH	7,46	7,67	7,86	7,80	7,94
Turvação (% de	86,73%	85,99%	60,50%	59,61%	23,21%
transmissão)

Tabela 5

	2X	4X	8X	16X	32X
Turvação (% de	89,63%	88,04%	87,77%	87,42%	87,99%
transmissão)

Tabela 6

	2X	4X	8X	16X	32X
Turvação (% de transmissão)	0%	0%	0%	0%	0%

[0079] Experimento de envelhecimento: as amostras de colutório de ZLC diluídas são colocadas em um forno a 37°C durante o fim de semana (cerca de 60 horas) para um estudo de estabilidade. Os resultados são mostrados na Tabela 7. A precipitação pode ser observada iniciando de 4 vezes de diluição. A maior quantidade de precipitação é encontrada em diluição em 16 vezes. O lote original, no entanto, ainda é estável e não mostra precipitação mesmo sendo envelhecido por 60 horas.

Tabela 7

	0X	2X	4X	8X	16X	32X
pH	7,16	7,48	7,65	7,82	7,85	7,95
Turvação (%	86,16%	86,15%	8,33%	6,37%	0,14%	9,91%
de
transmissão)

[0080] Comparado com os lotes do colutório formulados usando ZnCl2 e ZnO, apenas a formulação com ZLC

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47/58 como ativo pode formar uma solução clara, estável, mas gera o precipitado quando diluída. Esta formulação de colutório de ZLC tem um pH neutro e é estável a 37°C. O ZLC provê uma formulação de colutório que é estável na prateleira, mas precipita na solução diluída. Esta formação de precipitado insolúvel pela diluição permite a formação de tampões nos túbulos dentinários, provendo benefícios para a hipersensibilidade.

Exemplo 3 [0081] A formulação de colutório do exemplo anterior usando ZLC como ingrediente ativo não apenas mostra clareza competitiva com o produto de colutório comercial atual que contém NaF como ingrediente ativo, mas também exibe capacidade de precipitação quando diluída em água. Esta propriedade única facilita os efeitos antissensibilidade e anticáries e é assim de interesse empregar ZLC em um produto de pasta de dente.

[0082] Uma pasta de dente em gel oral com ZLC como ingrediente ativo é formulada e comparada com outras formulações contendo ZnCl2, ZnO, e NaF. Apenas a formulação com ZLC mostra clareza competitiva como a fase em gel atual contendo NaF. A propriedade de precipitação de fase em gel de ZLC também é investigada pelo estudo da reação de hidrólise, provendo evidência de que quando os dentes estão sendo escovados com pasta de dente contendo ZLC, as partículas insolúveis formadas durante a escovação podem penetrar nos túbulos dentinários e bloquear os túbulos resultando no efeito antissensibilidade e sinal para o consumidor.

[0083]

Quatro lotes de fase em gel com 500,0 g que

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48/58 contêm NaF (controle) , ZLC, ZnCl2 e ZnO como ingrediente ativo são formulados com os ingredientes mostrados na Tabela 8. A clareza das amostras com diferentes ativos é comparada e a característica de precipitação de fase em gel de ZLC pela diluição é avaliada. A concentração de íons de zinco na solução de ZLC é 25300 ppm obtida por ICP, que em termos oferece aproximadamente 17% em peso de ativos de ZLC na solução. As concentrações de íon de zinco nos lotes a seguir são todas preparadas em nível de zinco de 0,5% (p/p).

Tabela 8

Gel oral com ZLC (2,53% de Zn)
Ingredientes	o, %	Carga (g)	Atual (g)
Sorbitol 70% sol	76,03	380,15	380,14
Solução aquosa de ZLC 2,53% de Zn	20	100	100
Carboximetil celulose (CMC) e trimetil celulose (TMC)	0,7	3,5	3,51
Sacarina de Na	0,27	1,35	1,35
Propileno glicol	3	15	15
Total	100	500	500
Zn %	0,506		0,5060%

Gel oral com ZnCl2 (47,97% de Zn)
Ingredientes	%	Carga (g)	Atual (g)
Sorbitol 70% sol	80	400	399,99
ZnCl2 47,97% de Zn	1,06	5,275	5,27
CMC TMC	0,7	3,5	3,5

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Sacarina de Na	0,27	1,35	1,35
Propileno glicol	3	15	14,98
Água DI	14,98	74,875	74,91
Total	100	500	500
% Zn	0,508		0,5056%

Gel oral com ZnO (80,34% de Zn)
Ingredientes	%	Carga (g)	Atual (g)
Sorbitol 70% sol	80,2	401	400,99
ZnO 80,34% de Zn	0,63	3,15	3,15
CMC TMC	0,7	3,5	3,5
Sacarina de Na	0,27	1,35	1,35
Propileno glicol	3	15	15
Água deionizada	15,2	76	75,99
Total	100	500	499,98
% Zn	0,505		0,5062%

Gel oral com NaF
Ingredientes	o, %	Carga (g)	Atual (g)
Sorbitol 70% sol	80,2	401	401
NaF	0,76	3,8	3,79
CMC TMC	0,7	3,5	3,51
Sacarina de Na	0,27	1,35	1,35
Propileno glicol	3	15	15,01
Água deionizada	15,07	75,35	75,36
Total	100	500	500,02

[0084]

O espectômetro Lambda

UV/VIS (PerkinElmer) é usado para obter a informação de absorbância para todas as amostras a fim de comparar a

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50/58 clareza da fase em gel entre diferentes ativos. A absorbância é uma medida logarítmica da quantidade de luz que é absorvida ao passar através de uma substância. Visto que as partículas no gel absorvem luz, quanto mais partículas existirem na solução, mais luz será absorvida pelo gel. Assim, um número pequeno de absorbância de um gel indica uma clareza maior. A absorbância é corrigida pelo uso de água deionizada (DI) como a solução em branco sob o comprimento de onda da fonte de luz de 610 nm. ZnO não é dissolvido e é suspenso na fase em gel resultando em uma alta absorbância. Mesmo que ZnCl2 seja solúvel em água, a fase em gel contendo ZnCl2 parece turva. Apenas a fase em gel formulada por ZLC forma uma solução homogênea e mostra clareza competitiva como a fase em gel formulada por NaF. A absorbância e pH de todas as amostras são mostrados na Tabela 9.

Tabela 9

	NaF	ZLC	ZnCl2	ZnO
Absorbância	0,0344	0,1765	0,9204	2,4626
pH	7,63	7,37	5,25	8,30

[0085] Experimento de diluição: todos os lotes de fase em gel originais são diluídos em 2 vezes, 4 vezes, 8 vezes, 16 vezes e 32 vezes. Há uma diminuição de absorbância visto que o gel de NaF, gel de ZnCl2 e gel de ZnO são ainda diluídos e um aumento de absorbância na solução em gel de ZLC ainda diluída. Esta observação confirma a formação de precipitado quando gel de ZLC está sendo diluído em água. Os pHs de soluções em gel de ZLC diluídos 2 vezes, 4 vezes, 8 vezes, 16 vezes, e 32 vezes são 7,71, 7,91, 8,03, 8,12 e 8,14, respectivamente.

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Tabela 10

Ingredien te ativo	Diluição em 2 vezes	Diluição em 4 vezes	Diluição em 8 vezes	Diluição em 16 vezes	Diluição em 32 vezes
NaF	0,0106	0,0104	0,0107	0,0075	0,0137
ZLC	0,1436	0,1887	0,1860	0,1336	0,2998
ZnCl2	0,7315	0,3700	0,1701	0,0570	0,0280
ZnO	2,4630	2,5340	2,1883	1,8638	1,0492

[0086] Os géis acima podem ser usados sozinhos ou em uma pasta de dente tendo uma fase em gel e uma fase de pasta de abrasivo. ZLC como ingrediente ativo na fase em gel de formulação de pasta de dente. Comparado com os lotes de fase em gel formulados por ZnCl2 e ZnO, apenas a formulação com ZLC como ativo mostra clareza competitiva e pH como aquela usada no produto comercial (NaF como ingrediente ativo). O experimento de diluição mostra que apenas a fase em gel de ZLC pode formar precipitado insolúvel de gel transparente quando ele é diluído. A formação de precipitado insolúvel pela diluição facilita a formação de tampões nos túbulos dentinários após o uso deste tipo de pasta de dente e, além disso, ela provê um sinal do precipitado branco durante o uso pelo consumidor.

Exemplo 4 [0087] A oclusão dentinária por um gel oral com ZLC é medida em comparação com um gel oral sem ZLC quanto ao benefício anti-hipersensibilidade potencial. Um instrumento Flodec é usado para medir o fluxo de fluido através dos túbulos dentinários. Um método celular Pashley (por exemplo, Pashley DH, O'Meara JA, Kepler EE, et al. Dentin permeability effects of desensitizing dentifrices in vitro.

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J Periodontal. 1984,-55(9):522-525) é usado após um procedimento usado para medir a oclusão dentinária nas formulações para a lavagem bucal por S. Mello. Dois tratamentos de 10 minutos de amostra com 400 pl são aplicados com uma pipeta nos discos da dentina em intervalos de 10 minutos. Após cada tratamento, os discos são enxaguados com solução salina tamponada com fosfato (PBS) e medidos quanto ao fluxo usando um aparelho FLODEC, um dispositivo que rastreia a posição de um menisco dentro de um tubo capilar para medir mudanças pequenas no volume. A Tabela 8 mostra fluxo médio do gel oral com ZLC e redução do fluxo percentual após a aplicação da amostra.

Tabela 11

Fluxo médio com ZLC	(pl/min) de gel oral	% de redução de fluxo
	Base de referência	Tratamento n°2	Diferença	(de base de referência)
Rep n°1	7,51	3,47	4,05	53,87
Rep n°2	13,02	7,20	5,82	44,68
Rep n°3	25,74	19,79	5,95	23,13
Média				4,56
Padrão EV				15,78

[0088] Como mostrado acima, a redução de fluxo percentual média de gel oral com triplicatas de ZLC é cerca de 41% através dos túbulos dentinários.

[0089] A tabela 12 mostra fluxo médio de gel oral sem ZLC (controle) e redução do fluxo percentual após a aplicação da amostra.

Tabela 12

Fluxo médio (pl/min) de gel oral sem ZLC

% de redução

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(controle)	de fluxo
	Base de	Tratamento	Diferença	(de base de
	referência	n°2		referência)
Rep n°1	7,25	5,02	2,23	30,85
Rep n°2	13,94	8,43	5,51	39,57
Rep n°3	22,84	17,93	4,91	21,53
Média				30,65
Padrão EV				9,02

[0090] Como mostrado acima, a redução de fluxo percentual média de gel oral sem triplicatas de ZLC (controle) é cerca de 31%) através dos túbulos dentinários.

[0091] O gel oral com ZLC mostra melhor desempenho direcionalmente, quando comparado com o gel oral sem ZLC (controle) em um modelo de condutância hidráulica in vitro usando um aparelho FLODEC.

Exemplo 5 [0092] Várias diluições de ZLC estão presentes para avaliar sua eficiência na produção de precipitados visíveis e/ou floculação, os quais podem ser distribuídos in situ sobre uma superfície oral ou em uma abertura dentária, tal como túbulos abertos.

[0093] Uma solução pura de ZLC é preparada por 1), reagindo 0,5 mol de pó de ZnO com 1 mol de lisina HCl em 1 litro de água à temperatura ambiente por cerca de 2 horas, e 2) coletando o sobrenadante através da centrifugação seguido por filtração usando uma membrana de 0,45 mícron. A solução pura tem uma concentração de zinco de 2,39% em peso e um pH de cerca de 7,03.

[0094] O experimento de diluição é conduzido pela mistura da solução pura com água deionizada. A solução pura

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54/58 é diluída em 2x, 4x, 6x, 7x, 8x, 10x, 12x, 16x, 20x, 24x, 28x, e 32x, correspondendo a concentrações iniciais de zinco de 1,20 %, 0,598 %, 0,398 %, 0,341 %, 0,299%, 0,239 %, 0,199%, 0,149 %, 0,120 %, 0,0996 %, 0,0854%, 0,0747%, em peso, respectivamente. As amostras diluídas são mantidas em 37°C e as taxas nas quais a floculação/precipitação ocorreu são monitoradas. As diluições com concentrações iniciais de zinco em 0,149 % e 0,199 % são capazes de gerar alguma floculação visível dentro de 30 minutos a partir do momento quando a solução estoque é misturada com água. Uma hora a partir da mistura, a floculação visível foi observada em diluições com concentrações iniciais de zinco dentre 0,0854 % e 0,239 %. Uma hora e meia após a mistura, a floculação visível é observada em diluições com concentrações iniciais de zinco dentre 0,0747% e 0,239%. Duas horas após a mistura, a amostra adicional com a concentração inicial de zinco de 0,299% também mostrou presença de floculação. Após um total de 19 horas, a floculação e/ou a precipitação podem ser observadas em todas as amostras exceto aquela com a concentração inicial de zinco de 1,20 % e aquelas com concentrações iniciais de zinco dentre 0,0747 % e 0,239 % exibem a maioria dos precipitados.

[0095] Os valores de pH de amostras finais diluídas são adequados para aplicações de higiene bucal. As amostras com concentrações iniciais de zinco de 0,0747 %, 0,0854 %, 0,0996 %, 0,120 %, 0,149 %, 0,199 % em peso e 0,239 % tinham um valor de pH final de 7,99, 8,13, 8,11, 7,97, 7,99, 6,80 e 6,70, respectivamente. Estes valores de pH estavam bem dentro da faixa de 5,5 a 10, que define a faixa adequada para as formulações para a higiene bucal.

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55/58 [0096] Zinco está presente nos precipitados principalmente na forma de óxido de zinco. Lisina está presente no precipitado como um componente integral da mesma e/ou como uma impureza.

Exemplo 6 [0097] As imagens confocais demonstram a eficiência de ZLC na geração de depósitos superficiais e aberturas de túbulo de oclusão na superfície da dentina, sob condições onde a precipitação visível pode ser formada.

[0098] O ensaio de deposição/oclusão é conduzido usando fatias de dentina humanas e a solução pura do Exemplo 5. As fatias de dentina foram preparadas pelo corte de dentes humanos em seções de dentina finas de cerca de 800 mícrons em espessura, escolhendo um lado do teste, lixar o referido lado de teste usando uma lixa de cerca de 600 grit, polindo o dito lado do teste usando um pano de polimento Buehler e 5 mícrons de óxido de alumínio Buehler, condicionamento ácido da dita seção de dentina em 1 % (em peso) de solução de ácido cítrico por cerca de 20 segundos, submetendo a ultrassom a dita seção de dentina por 10 minutos e armazenando a dita seção de dentina em solução salina tamponada com fosfato (PBS, pH 7,4).

[0099] Para o tratamento, a solução pura é diluída 16 vezes com água, rendendo uma solução de tratamento com uma concentração inicial de zinco de cerca de 0,149% em peso. A seção de dentina é imersa na solução de tratamento por 1 hora em 37°C. A seção de dentina tratada é a seguir removida da solução de tratamento e enxaguada 4 vezes, a cada vez com 1 mL de PBS. A seção de dentina é então seca usando um tecido à base de papel e examinada sob o

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56/58 microscópio confocal em ambos os modos XIZ e XIZ. Os subsequentes tratamentos são conduzidos da mesma maneira.

[00100] A deposição e a oclusão progressivas podem ser observadas por meio de formação de imagem confocal. O primeiro tratamento leva à deposição perceptível. O segundo tratamento leva à cobertura completa da superfície, incluindo o bloqueio de substancialmente todas as aberturas de túbulo. Os depósitos superficiais podem ter 10 mícrons ou mais em espessura. Após o terceiro tratamento, a cobertura completa da superfície e o bloqueio completo de aberturas de túbulo são observados. Os depósitos superficiais podem ter 25 mícrons ou mais em espessura. Os depósitos conferem uma cor branca à superfície da dentina.

[00101] Os depósitos superficiais proveem vários benefícios, incluindo aqueles comumente associados com zinco e lisina, assim como a proteção contra a erosão através da neutralização de ácidos erosivos pelos depósitos, a proteção da sensibilidade através do bloqueio de túbulos e liberação controlada de ativos devido à liberação gradual de zinco e lisina a partir dos depósitos, particularmente, mediante o desafio de ácido.

Exemplo 7 [00102] As imagens confocais demonstram a eficiência de ZLC na geração de depósitos superficiais e aberturas de túbulo de oclusão na superfície da dentina, sob condições onde precipitação visível não é observada.

[00103] Seções de dentina, como preparadas no Exemplo 6, são repetidamente tratadas com diluições de ZLC com a concentração inicial de zinco de 0,0747% em peso. Cada tratamento envolveu 32 mL de solução diluída (1 mL de

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57/58 solução pura do Exemplo 5 e 31 mL de água deionizada) e dura por 10 minutos a 37°C, durante cujo tempo, nenhuma precipitação é observada a olhos nus. A seção de dentina é examinada sob o microscópio confocal após cada tratamento. Após 4 tratamentos consecutivos, significativa deposição na superfície é observada. Após 12 tratamentos consecutivos, a cobertura completa da superfície é observada deixando nenhum sinal de presença de aberturas de túbulo.

[00104] Portanto, a deposição na superfície e a oclusão de túbulos podem ocorrer sob condições, ambos em termos de razões de diluição e durações de tratamento, que não produzem a precipitação visível.

Exemplo 8 [00105] O dentifrício de teste compreendendo zincolisina, 1450 ppm de fluoreto, e fosfatos é preparada como descrito na Tabela 13 (abaixo).

Tabela 13

Ingrediente	% em peso
PEG600	3
CMC-7	0,65
Xantano	0,2
Sorbitol	27
Glicerina	20
Sacarina	0,3
Pirofosfato de tetrassódio	0,5
Pirofosfato de calico	0,25
Fosfato dibásico de sódio	3,5
Fluoreto de sódio (para prover 1450 ppm de fluoreto)	0,32
Dióxido de titânio	0,5

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Sílica abrasiva	8
Sílica espessante	8
ZLC	7
Lauril sulfato de sódio	1,5
Sabor	1,2
água	Q.S.

[00106] Embora a invenção tenha sido descrita com relação aos exemplos específicos incluindo os modos atualmente preferidos de realizar a invenção, os versados na técnica apreciarão o fato de que existem numerosas variações e permutas dos sistemas e técnicas descritos acima. Deve-se entender que outras modalidades podem ser utilizadas e modificações estruturais e funcionais podem ser feitas sem se afastar do escopo da presente invenção. Assim, o escopo da invenção deve ser construído amplamente como apresentado nas reivindicações em anexo.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dentifrício caracterizado pelo fato de que compreende um complexo haleto de aminoácido-zinco, em que o zinco é solubilizado, tal que o gel é substancialmente claro, que provê um precipitado de zinco mediante o uso e a diluição com saliva e/ou enxágue.
2. Dentifrício, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o complexo haleto de aminoácido-zinco é formado de precursores, opcionalmente em que os precursores são uma fonte de íon de zinco, uma fonte de aminoácido e uma fonte de haleto.
3. Dentifrício, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a fonte de haleto pode ser parte da fonte de íon de zinco, a fonte de aminoácido ou um ácido de halogênio.
4. Dentifrício, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o aminoácido é um aminoácido básico, na forma de sal oralmente aceitável ou livre, ou em que o aminoácido é selecionado dentre lisina, glicina e arginina na forma de sal de adição de ácido oralmente aceitável ou livre.
5. Dentifrício, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a quantidade de zinco é 0,05-4% em peso.
6. Dentifrício, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o complexo é um complexo cloreto de lisina-zinco ou um complexo cloreto de arginina-zinco.
7. Dentifrício, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o

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2/3 complexo haleto de aminoácido-zinco é um complexo cloreto de lisina-zinco tendo a estrutura química [Zn(C6H14N2O2)2Cl]⁺Cl^-, seja em solução do cátion catiônico (por exemplo, [Zn(C6H14N2O2)2Cl]⁺) e o ânion cloreto ou em

forma de sal sólido, opcionalmente na forma mono ou di- hidratada. 8. Dentifrício, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de uma fonte de íon de fluoreto. 9. Dentifrício, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que

compreende uma base oralmente aceitável compreendendo ingredientes selecionados dentre um ou mais de abrasivos, agentes de tamponamento, umectantes, tensoativos, espessantes, tiras ou fragmentos de goma, refrescantes do hálito, flavorizantes, fragrância, corantes, agentes antibacterianos, agentes de branqueamento, agentes que interferem com ou previnem a fixação bacteriana, fontes de cálcio, fontes de fosfato, sais de potássio oralmente aceitáveis e polímeros aniônicos.
10. Dentifrício, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o pH do gel é de pH 6 a pH 8.
11. Dentifrício, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser usado para reduzir e inibir a erosão ácida do esmalte, limpar os dentes, reduzir a biopelícula e placa geradas por bactérias, reduzir a gengivite, inibir a cárie dentária e a formação de cavidades e/ou reduzir a hipersensibilidade da

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3/3 dentina.
12. Uso de uma fonte de íon de zinco junto com um aminoácido em complexo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um dentifrício.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser para preparar um dentifrício conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para tratamento ou redução da erosão do esmalte dentário, limpar os dentes, reduzir a biopelícula e a placa geradas por bactérias, reduzir a gengivite, inibir a cárie dentária e a formação de cavidades e/ou a reduzir a hipersensibilidade da dentina, que compreende a aplicação do dentifrício aos dentes e, opcionalmente, então o enxágue com água ou solução aquosa suficiente para acionar a precipitação de óxido de zinco do gel.