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MX2013003785A - Co-cristales y sales de inhibidores de ccr3. - Google Patents

Co-cristales y sales de inhibidores de ccr3.

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Publication number
MX2013003785A
MX2013003785A MX2013003785A MX2013003785A MX2013003785A MX 2013003785 A MX2013003785 A MX 2013003785A MX 2013003785 A MX2013003785 A MX 2013003785A MX 2013003785 A MX2013003785 A MX 2013003785A MX 2013003785 A MX2013003785 A MX 2013003785A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
formula
acid
compounds
crystals
Prior art date
Application number
MX2013003785A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Santagostino
Thorsten Pachur
Ulrike Werthmann
Markus Frank
Hans Haeberle
Manuel Henry
Uwe Stertz
Thomas Trebing
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Esta invención se refiere a co-cristales y sales de inhibidores de CCR3 de fórmula (1), (ver fórmula) a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos de uso de los mismos como agentes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor CCR3.

Description

CO-CRISTALES Y SALES DE INHIBIDORES DE CCR3 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a co-cristales y sales de inhibidores de CCR3, a composiciones farmacéuticas que contienen uno de ellos, y a métodos de uso de los mismos como agentes para el tratamiento y/o prevención de una gran diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos (incluyendo virus), patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y atérosclerosis, así como degeneración macular asociada a la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético.
INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas, de un peso molecular de 6-15 kDa, que son liberadas por una amplia diversidad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, a macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrofilos (revisado en Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998). Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997); Lloyd, Curr Opin Pharmacol., 3, 443-448 (2003); Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006); Smit, Eur J Pharmacol., 533,277-88 (2006).
Existen dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un solo aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC). Las quimiocinas CXC, tales como la interleucina-8 (IL-8), la proteína activadora de neutrofilos 2 (NAP2) y la proteína estimulante del desarrollo de melanoma (MGSA - siglas en inglés) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-lá, MIP-1 , las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1 , -2 y -3) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, mastocitos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1 , linfotactina-2 (ambas quimiotactinas C) y fractalquina (una quimiocina CXXXC) que no cae en ninguna de las subfamilias principales de quimiocinas.
Las quimiocinas se unen a receptores específicos de la superficie de la célula que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a la proteína G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994); Murphy, Pharmacol Rev., 54 (2):227-229 (2002); Alien, Annu. Rev. Immunol., 25, 787-820 (2007)) que se denominan "receptores de quimiocinas". Tras unirse a sus ligandos afines, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido incremento en la concentración intracelular de calcio, activación de proteínas G, cambios en la forma de la célula, una expresión incrementada de moléculas de adhesión celular, desgranulación, fomento de la migración de células, supervivencia y proliferación. Existen al menos once receptores de quimiocinas humanos que se unen o responden a quimiocinas CC con los siguientes patrones característicos: CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B"or"CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1 , MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Nati. Acad. Sci.
USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1 , eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995) , Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5 (o "CKR-5M o "CCCKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sansón, et al., Biochemistry, 35, 3362- 3367 (1996)); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC- CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996) , Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)); CCR-10 (o "CKR- 10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249- 1256 (1997)); y CCR31 (o "CKR-11" o "CC-CKR-11") [MCP-1 , MCP-2, MCP-4](Schweickart et al., J Biol Chem, 275 9550-9556 (2000)).
Además de los receptores de quimiocinas de mamíferos, los receptores señuelo (decoy) CCX-CKR, D6 y DARC/Duffy así como proteínas expresadas por citomegalovirus de mamíferos, herpesvirus y poxvirus, muestran propiedades de unión de receptores de quimiocinas (revisado por Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997); Comerford, Bioessays., 29(3):237-47 (2007)). Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden provocar una rápida movilización del calcio a través de estos receptores codificados por virus. La expresión de los receptores puede ser permisiva para la infección, permitiendo la subversión de la vigilancia normal del sistema inmune y la respuesta a la infección. Adicionalmente, receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR-4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamíferos por parte de microbios, tal como, por ejemplo, con los virus de la ¡nmunodeficiencia humana (VIH).
Los receptores de quimiocinas se han implicado como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide, enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y aterosclerosis. Por ejemplo, el receptor de quimiocinas CCR3 se expresa, entre otros, en eosinófilos, basófilos, células TH2, macrófagos alveolares, mastocitos, células epiteliales,1 células de microglía, astrocitos y fibroblastos. CCR3 juega un papel fundamental en la atracción de eosinófilos a sitios de inflamación alérgica y en la activación subsiguiente de estas células. Los ligandos de quimiocinas para CCR3 inducen un aumento rápido en la concentración de calcio intracelular, un aumento en el intercambio de GTP de proteínas G, una fosforilación de ERK aumentada, una internalización de receptores aumentada, un cambio en la morfología de eosinófilos, una expresión aumentada de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y estimulación de la migración. Por consiguiente, en trastornos y enfermedades de este tipo serían útiles agentes que inhiban los receptores de quimiocinas. Además, también serían útiles agentes que inhiban los receptores de quimiocinas en enfermedades infecciosas, tal como bloqueando la infección de células que expresan CCR3 por parte de VIH o previniendo la manipulación de respuestas celulares inmunes por parte de virus tales como citomegalovirus.
Por lo tanto, CCR3 es una diana importante y el antagonismo de CCR3 probablemente será eficaz en el tratamiento de trastornos y enfermedades inflamatorias, eosinofílicas, inmunorreguladoras e infecciosas (Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., 36(1):61-67 (2007); Fryer J Clin Invest., 116(1):228-236 (2006); De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006) Por lo tanto, el problema subyacente de la presente invención era la provisión de antagonistas de CCR3, preferiblemente con efectos secundarios reducidos que no fueran solo potentes inhibidores de CCR3, sino que también fueran útiles para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR3.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las piperidinas sustituidas de fórmula 1 son muy adecuadas como antagonistas de CCR3, y que tienen menos efectos secundarios, por ejemplo, inhibición de transportadores de la recaptación de norepinefrina (NET), dopamina (DAT) o serotonina (5-HTT) como se describe por Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5695-5699 (2006), o inhibición de los receptores 5HT2A, 5HT2C o Dopamina D2 como se describe por De Lucca, J Med Chem., 48(6):2194-2211(2005), o inhibición del canal de hERG como se describe por De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006), o inhibición del receptor adrenérgico alfal B.
Sin embargo, dichos compuestos son bases y, por lo tanto, pueden ser problemáticos para la preparación de un medicamento, ya que su comportamiento físico puede causar problemas a la hora de encontrar una forma farmacéutica adecuada. Esto podría producir problemas estructurales tales como estabilidad, leve sensibilidad o delicuescencia, pero también un problema físico, por ejemplo si un compuesto no es soluble o no es adecuado para los procesos de preparación comunes tales como molienda.
Ahora, sorprendentemente se ha descubierto que los co-cristales o sales reivindicadas de los compuestos de fórmula 1 satisfacen suficientes criterios para un desarrollo farmacéutico para preparar un medicamento como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, una estabilidad suficiente, una delicuescencia controlable, una solubilidad lo suficientemente alta para ser útiles como un medicamento, un estado sólido útil para procesos de preparación convencionales o una forma de cristal lo suficientemente definida.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La materia objeto de la presente invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1 en la que R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo C1-5, O-haloalquilo C1-6, halógeno; m es 1 , 2 ó 3; preferiblemente 1 ó 2; cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci.6, alquenilo Ci.6, alquinilo C -6, cicloalquilo C3-6, COO-alquilo d-e, O-alquilo Ci-6, CONR2b 1R2b , halógeno; R2b 1 es H, alquilo C -6, alquil Co-4-cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci-6; R2b 2 es H, alquilo C1-6; o R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; R3 es H o alquilo Ci-ß; X 1 es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartrato, dibenzoiltartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato; preferiblemente cloruro o dibenzoiltartrato; j es 0, 0,5, 1 , 1 ,5 02; preferiblemente 1 ó 2; con un agente de formación de co-cristales seleccionado entre el grupo que consiste en ácido prótico, ácido hipúrico, ácido L-piroglutámico, ácido D- piroglutámico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico), ácido pamoico (embónico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido desoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracilo, L-lisina, L-prolina, D-valina, L-arginina, glicina, preferiblemente ácido ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, l-lisina, l-prolina.
Esos co-cristales son útiles para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR3.
O tro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1 , en la que R2a es H, alquilo C^, alquenilo C1-6, alquinilo C -6, cicloalquilo C3-6; O-alquilo C1-6. CONR2a 1R2a 2; R2a 1 es H, alquilo C1.6, haloalquilo Ci-6; R2a 2 es H, alquilo C^; R2b es H, alquilo Ci^, alquenilo C1-6, alquinilo C^, cicloalquilo C3-6, COO- alquilo C1-6l O-alquilo C1-6, CONR2b 1R2b 2, halógeno; R2b 1 es H, alquilo C1-6, alquil C0-4-cicloalquiló C3^, haloalquilo Ci^; R2b 2 es H, alquilo Ci* o R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxigeno; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1, en la que R2a es H, alquilo Ci-6, alquinilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, O-álquilo C1-6, CONR2a 1R2a 2; R2a 1 es alquilo d-e; R2a 2 es H; R2b es H, alquilo C1-6, O-alquilo C^, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquilo C1-6, alquil C0- -cicloalquilo C3-6, haloalquilo C^; R2 2 es H, alquilo C^; o R2b 1 y R2 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1, en la que R2a es H, alquilo Ci-4, alquinilo C1-4) cicloalquilo C3-6, O-alquilo C1-4, CONR2a 1R2a 2; R2a 1 es alquilo CM; R a 2 es H; R2b es H, alquilo CM, O-alquilo C^, CONR2b 1R2b 2; R b 1 es alquilo CM, alquil Co-4-cicloalquilo C3-6, haloalquilo C- ; R2b 2 es H, alquilo C1- ; o R2b y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1 , en la que R2a es H, alquilo d-4, R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquilo d-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6, haloalquilo Ci^; R b 2 es H, alquilo C ; o R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1 , en la que R1 es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, O-haloalquilo C1.6, halógeno; m es 1 ó 2; R a es H, alquilo C- ; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3-6l haloalquilo C1-4; R2b 2 es H, alquilo CM; o R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno' C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; R3 es H o alquilo C1-6; X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro o dibenzoiltartrato; j es 1 ó 2.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1 , en la que R2a es H, alquilo C- ; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2b es alquilo C1-4; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b 2 es alquilo C1- ; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1 , en la que R2a es H, alquilo C1-4; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquil C0- -cicloalquilo C3-6; R2b 2 es H, alquilo C- ; preferiblemente H, Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1 , en la que R2a es H, alquilo C1-4; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es haloalquilo C1-4; R2b 2 es H, alquilo C1-4, preferiblemente H, Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1 , en la que R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1, en la que R1, m, R2a, R2b, R3, X y j son como se han definido anteriormente y el agente de formación de co-cristales se selecciona entre el grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, l-lisina, l-prolina, o hidratos o hidrocloruros de los mismos.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2a, R2b, R3, X yj son como se han definido anteriormente Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2a es H, alquilo C1-4; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquilo C1-4; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b 2 es alquilo C1-4; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2a es H, alquilo Ci^; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R b es H, CONR2b R2b 2; R2b 1 es alquil Co- -cicloalquilo C3-6¡ R2b 2 es H, alquilo Ci^; preferiblemente H, Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2a es H, alquilo C^; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2 1 es haloalquilo C1- ; R b 2 es H, alquilo C1-4; preferiblemente H, Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son co-cristales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Las bases libres de compuestos de fórmula 1 (j = 0) normalmente son amorfas y se usan para un proceso de fabricación de co-cristal, pero sin embargo se prefieren sales de los compuestos de fórmula 1 para un proceso de fabricación de co-cristal. Por lo tanto, otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1 en la que R1, m, R2a, R2b, R3 son como se han definido para los agentes de formación de co-cristales y X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartrato, dibenzoiltartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato; preferiblemente cloruro o dibenzoiltartrato, j es 0, 0,5, 1, 1 ,5 ó 2; preferiblemente 1 ó 2.
Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1, en la que R1, m, R2a, R2b, R3 son como se han definido para los agentes de formación de co-cristales y X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro o dibenzoiltartrato, j es 1 ó 2, Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1, en la que R1, m, R2a, R2b, R3 son como se han definido para las sales anteriores y X es cloruro y j es 2.
Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1 , en la que R1, m, R2a, R2b, R3 son como se han definido para las sales anteriores y X es dibenzoiltartrato y j es 1.
Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2a, R2b, R3, X y j son como se han definido anteriormente Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1a, en la que R a es H, alquilo C^; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquilo C -4; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b Z es alquilo C1-4; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2a es H, alquilo Ci^; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R b es alquil Co-4-cicloalquilo C3-6; R2b 2 es H, alquilo C^; preferiblemente H, Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2a es H, alquilo C^; preferiblemente Metilo, Etilo, Propilo; R2b es H, CONR2 1R2b 2; R b 1 es haloalquilo C1-4; R2b 2 es H, alquilo C1-4; preferiblemente H, Metilo, Etilo, Propilo; y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1a, en la que R2b 1 y R b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno, y los demás restos son como se han definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1a, en la que R1, m, R2a, R2b, R3 son como se han definido para las sales anteriores y X es cloruro y j es 2.
Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1a, en la que R1, m, R2a, R b, R3 son como se han definido para las sales anteriores y X es dibenzoiltartrato y j es 1. Otro aspecto de la invención son sales de compuestos de fórmula 1a, en la que R1, m, R2a, R , R3 son como se han definido para las sales anteriores y X es (S)-(S)-(+)-2,3-dibenzoil-tartrato y j es 1.
Las sales mencionadas anteriormente también son útiles para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR3.
Otro aspecto de la invención son co-cristales o sales de los compuestos de los ejemplos 1 a 36 de la sección -Síntesis de Ejemplos- que se muestra a continuación con un ácido (HX)j en el que X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartrato, dibenzoiltartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato; preferiblemente cloruro o dibenzoiltartrato y j es 0, 0.5, 1 , 1.5 ó 2; preferiblemente 1 ó 2; y en el caso de los co-cristales con un agente de formación de co-cristales seleccionado entre el grupo que consiste en ácido prótico, ácido hipúrico, ácido L- piroglutámico, ácido D-piroglutámico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico), ácido pamoico (embónico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido desoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracilo, L-lisina, L-prolina, D-valina, L-arginina, glicina, preferiblemente ácido ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, l-lisina, l-prolina.
Otro aspecto de la invención son co-cristales o sales de los compuestos de los ejemplos 1 a 36 de la sección -Síntesis de Ejemplos- que se muestra a continuación con un ácido (HX)j en el que X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro o dibenzoiltartrato y j es 1 ó 2; y en el caso de los co-cristales con un agente de formación de co-cristales seleccionado entre el grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido múcico. ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, l-lisina, l-prolina.
Especialmente, la sal dihidrocloruro y las sales (S)-(S)-(+)-2,3-dibenzoil-tartrato de un compuesto de fórmula 1, 1a o los ejemplos 1 a 36 de la sección -Síntesis de Ejemplos- que se muestra a continuación son ejemplos preferidos de la invención que son útiles para la preparación/fabricación de los co-cristales descritos anteriormente y/o para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR3.
En el contexto de esta invención, si se menciona dibenzoiltartrato, el enantiómero preferido de dibenzoiltartrato es siempre (S)-(S)-(+)-2,3-dibenzoil- tartrato.
Otro aspecto de la invención son nuevos intermedios para preparar los compuestos de fórmula 1. Esos intermedios pueden obtenerse a partir de eductos disponibles en el mercado como se describe más adelante en la sección experimental.
I3'-Me 14" A' El apostrofe ' simboliza en este contexto la diferencia entre el nombre que da la estructura mostrada en la sección experimental y el nuevo intermedio. La diferencia es que R1 está restringido a Cl y Me y m es 1.
TÉRMINOS. EXPRESIONES Y DEFINICIONES UTILIZADAS Los términos que no se definen de forma específica en la presente memoria tendrán el significado que les den los expertos en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Sin embargo, tal y como se usan en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se adhieren a los siguientes convenios.
En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo detrás del grupo, por ejemplo alquilo C -6 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el subgrupo nombrado en primer lugar es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "alquil C^-arilo" se refiere a un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo Ci_3, estando este último unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
En el caso en que un compuesto de la presente invención se represente en forma de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula. Se puede usar un asterisco en las sub-fórmulas para indicar el enlace que está conectado al núcleo de la molécula como se ha definido.
A menos que se indique específicamente otra cosa, a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado incluirá los tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros E/Z, etc..) y los racematos de los mismos así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereoisómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores cuando existan dichos isómeros y enantiómeros, así como las sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
El término halógeno representa generalmente flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "alquilo Ci-n", en el que n es un número entero de 2 a n, solo o junto con otro radical, representa un radical hidrocarburo aciclico, saturado, lineal o ramificado, con 1 a n átomos de C. Por ejemplo, el término alquilo Ci-5 incluye los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C- CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C- CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)- CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
La expresión "haloalquilo Ci.n", en la que n es un número entero de 2 a n, sola o junto con otro radical, representa un radical hidrocarburo aciclico, saturado, lineal o ramificado, con 1 a n átomos de C, donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de halógeno seleccionado entre flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor y cloro, de forma particularmente preferida flúor. Ejemplos incluyen: CH2F, CHF2, CF3.
La expresión "alquileno Ci-n" en la que n es un número entero comprendido entre 2 y n, sola o en combinación con otro radical, indica un radical alquilo divalente de cadena lineal o ramificada, aciclico, que contiene entre 1 y n átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión alquileno incluye -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-,-CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- y -C(CH3)(CH2CH3)-.
La expresión "alquenilo C2-n" se usa para un grupo como se ha definido en la definición de "alquilo Ci-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo están unidos entre sí mediante un doble enlace.
La expresión "alquinilo C2-n" se usa para un grupo como se ha definido en la definición de "alquilo C1-n" con al menos dos átomos de carbono, si al menos dos de esos átomos de carbono de dicho grupo está unidos entre sí mediante un triple enlace.
La expresión "cicloalquilo C3-n", en la que n es un número entero de 4 a n, sola o junto con otro radical, representa un radical hidrocarburo cíclico, saturado, sin ramificar, con 3 a n átomos de C. Por ejemplo, la expresión cicloalquilo C37 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
PREPARACIÓN PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE FÓRMULA 1 Los ejemplos de la presente invención, representados por la estructura general 1 , pueden sintetizarse por los métodos 1 a 6 que se resumen a continuación, en los que m, R1, R2a y R2b son como se han definido anteriormente y Xs es cloro o bromo e Y es metilo o etilo. Estos métodos son directa o indirectamente dependientes del Intermedio A que se sintetiza de acuerdo con el esquema I. Si no se menciona otra cosa, los materiales de partida están disponibles en el mercado.
Esquema I 14 Intermedio A Método 1 Método 2 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Intermedio A *- I7 i8 ? Ejemplos Método 3A Etapa 1 Intermedio A . *- Ejemplos Método 3B Etapa 1 Etapa 2 Intermedio A *¦ 11 1 - Ejemplos Método 4 16 Ejemplos Método 5 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 •5 — I ' ~ 18 _ Ejemplos Método 6 Síntesis de Intermedio A (Ejemplificado con R1 siendo 4-cloro-3-metilo) Etapa 1 : Se calentaron bromuro de 4-cloro-3-metilbencilo (20 g) [sintetizado de acuerdo con la bibliografía: J.L. Kelley, J.A. Linn, J.W.T. Selway, J. Med. Chem. 1989, 32(8), 1757-1763], 4-Piperidona (22 g), K2C03 (26 g) en acetonitrilo (300 mi) se calienta a 50 °C durante 14 h. La suspensión se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (1 : 1 de ciclohexano/EtOAc) para producir el intermedio 11 (17.4 g).
Etapa 2: El intermedio 11 (10 g) y D-H-Glu(OlBu)-OMe (10.8 g) se disuelven en DMF (200 mi) y HOAc (5 mi). Después se añaden tamices moleculares (1.0 g, 4 Á, en polvo) y la suspensión se agitó durante uria noche. Se añade triacetoxiborohidruro (37.5 g) y la suspensión se agita hasta que se observa la completa conversión de la imina intermedia formada. Se consigue un pH básico mediante la lenta adición de una solución acuosa de NaHC03 antes de que se añadan más cantidad de agua y diclorometano (500 mi). La fase orgánica se separa y la fase de agua se extrae con diclorometano (500 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca y se concentra al vació para producir el intermedio 12 (19,5 g).
Etapa 3: El intermedio 12 (19.5 g, 74% de pureza) se disuelve en diclorometano (40 mi) y ácido trifluoroacético (20 mi). La solución se agita a 25 °C durante 14 h antes de que se añada más cantidad de TFA (40 mi) y la solución continúa en agitación durante 7 h más. Después, la mezcla de reacción se concentra al vacío, se disuelve en tolueno y se concentra de nuevo para proporcionar el intermedio 13 (29.5 g).
Etapa 4: El intermedio 13 (29 g, pureza del 55%) se disuélve en una mezcla de diclorometano (100 mi) y DIPEA (22 mi). Se añade TBTU (15 g) y la solución se agita durante 30 min. Después, se añaden diclorometano (150 mi), agua (100 mi) y una solución saturada de NaHCO3 (100 mi), la fase orgánica se separa y la fase de agua se extrae una vez con diclorometano (100 mi). La fase orgánica se seca y se concentra para proporcionar un aceite que después se fracciona por HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas se concentran al vacío, después se ajusta a pH básico con la adición de una solución de NaHCÜ3 y el producto se extrae con diclorometano para proporcionar el intermedio 14 (8.1 9)- Etapa 5: El intermedio 14 (7 g) se disuelve en dioxano (50 mi). Se añaden LiOH (solución acuosa 2.5 M, 23 mi) y agua (20 mi) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. La solución se acidifica con HCI acuoso 4 N y después se concentra al vacío. El residuo se disuelve en agua, acetonitrilo y una pequeña cantidad de dioxano y se liofiliza para proporcionar el intermedio A (10.4 g, 71 % de pureza).
Ruta Alternativa para el Intermedio A (Ejemplificada con R1 siendo 4-cloro-3-metilo) Etapa 1 : Se calientan cloruro de 4-cloro-3-metilbencilo (85.7 g), hidrocloruro de 4-piperidona hidrato (80.5 g) y K2CO3 (141.8 g) a la temperatura de reflujo durante 3.5 h en una mezcla 1 :1 de dioxano/agua (600 mi). La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se añade agua (200 mi). Después, la mezcla se extrae con tolueno (2 x 400 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 400 mi), se secan sobre N32S0 y se filtran. Después de la evaporación a sequedad, se obtiene el intermedio 11 [110.8 g, Fr = 0.27 (TLC, sílice, EP/EtOAc = 7:3)].
Etapas 2+3+4: Se disuelven D-H-Glu (OMe)-OMe*HCI (11.4 g) y el intermedio 11 (1 1.4 g) en DMF (35 mi) y se agitan a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añade una solución de NaBH(OAc)3 (36.8 g) en DMF (40 mi) por debajo de 15 °C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Ahora, puede aislarse un compuesto de fórmula I3'-Me o se añade AcOH (0.3 mi) sin aislamiento de un producto intermedio y la mezcla se calienta a 105 °C durante 1.5 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade agua fría (188 mi). El pH se ajusta a pH = 8 mediante la adición de NaOH (solución al 50% en agua). Finalmente, la mezcla se extrae con terc-butil metil éter (3 x 75 mi) y las fases orgánicas combinadas sé lavan con salmuera (1 x 50 mi), se secan sobre Na2S04 y se filtran. Después de la evaporación a sequedad, se obtiene el intermedio 14 [15.9 g, ee = 98.3%, Fr = 0.30 (TLC, sílice, tolueno/EtOH = 85:15)].
Etapa 5: El intermedio 14 (150.3 g) se disuelve en MeOH (526 mi), se añade NaOH 4 N (145.7 mi) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 h. Después, el MeOH se retira por destilación y se añade agua (500 mi). La mezcla se extrae con terc-butil metil éter (2 x 300 mi). La fase acuosa se diluye con agua (402 mi) y el pH se ajusta a pH = 6.5 mediante la adición de HCI 4 N. La suspensión se enfría a 5 °C y se agita durante 2 h más. Finalmente, la mezcla se filtra, el residuo se lava con agua y se seca para producir el intermedio A [107.8 g, ee > 99.0%, p.f.: 260 ± 3 °C, Fr = 0.2 (TLC, sílice, tolueno/EtOH = 9:1]).
SÍNTESIS DE EJEMPLOS Síntesis de Ejemplos por el Método 1 (Ejemplificado con R1 siendo 4-cloro-3-metilo; R2a siendo etilo; R2b siendo ?,?-dimetilcarboxamido; Xs siendo bromo; Y siendo metilo).
Etapa 1: El intermedio A, en forma de su sal N,N- düsopropiletilamina (500 mg), se suspende en DMF seca (7 mi) en una atmósfera inerte y se añade TBTU (836 mg), seguido de ?,?-diisopropiletilamina (0.53 mi). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añade hexametildisilazano (0.44 mi) y la mezcla se agita durante 6 h. Se añaden porciones adicionales de TBTU (334 mg) y hexametildisilazano (0.22 mi) y la reacción se agita durante 18 h más. El disolvente se evapora a presión reducida y el residuo se reparte entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan en Na2S04, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (cartucho de 20 g Isolute® de gel de sílice; eluyente: diclorometano/MeOH/NH4OH 95/5/0,5) proporcionando 15 (295 mg). UPLC (Tr) = 1.24 min (método M).
Etapa 2: A una solución agitada de ácido citrazínico (15 g) se le añade oxibromuro de fósforo (45 g) y la mezcla se calienta a 140 °C. Después de 14 h, la mezcla se enfría a 0 °C y se añade cuidadosamente MeOH (100 mi) con agitación vigorosa. Después, la mezcla se vierte en una solución acuosa enfriada (0 °C) de carbonato sódico (1 M, 500 mi) y se añade cloroformo (500 mi). La mezcla bifásica se filtra y la capa orgánica se separa. Después de filtrar a través de carbón vegetal, la solución se concentra al vacío. El residuo se purifica por MPLC (de 100:3 a 100:6 de diclorometano:MeOH) para producir 2,6-dibromoisonicotinato de metilo (13.7 g). HPLC (Tr) = 1.62 (método D). A una solución agitada de 15 (2.6 g) en dioxano (30 mi) en una atmósfera de argón se le añaden 2,6-dibromoisonicotinato de metilo (2.2 g), acetato de paladio (167 mg), Xanthphos (432 mg) y Cs2C03 (5.6 g) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y después se añade a agua y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan en Na2S04, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica por HPLC (Método E), proporcionando 16 (0.6 g).
Etapa 3: A una solución agitada de 15 (500 mg) en dipxano (10 mi) en una atmósfera de argón se le añaden 1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) (65 mg) y dietilcinc (1 M en hexano, 1.1 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h y después se deja enfriar a ta. Después, se inactiva con NH4CI (ac.) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan en Na2SO4, se filtran y el disolvente se evapora a presión reducida, proporcionando 17.
Etapa 4: (Se utiliza el procedimiento de la Etapa 5 en la síntesis del Intermedio A con una temperatura de la reacción de 50 °C). Se proporciona 18 (137 mg). HPLC (Rt) = 1.32 min (método D).
Etapa 5: A una solución agitada de I8 (800 mg) en DMF (10 mi) se le añaden TBTU (772 mg), DIPEA (0.7 mi) y dimetilamina (0.36 g). Después de 2 h, la reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan en Na2SO4, se filtran y él disolvente se evapora a presión reducida, proporcionando el ejemplo 25 (410 mg). HPLC (Tr) = 1.32 min (método D).
Síntesis de Ejemplos mediante el Método 2 (Ejemplificado con R1 siendo 4-cloro-3-metilo; R2a siendo hidrógeno; R2b siendo N-metilcarboxamido; Y siendo etilo).
Etapa 1 : A una solución agitada del Intermedio A (0.48 g) en diclorometano (5 mi) se le añade cloruro de oxalilo (2 M en diclorometano, 2.5 mi). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. A la mezcla de reacción se le añade una suspensión de éster etílico 2-amino- isonicotínico (0.51 g) en piridina (1 mi) y dioxano (2 mi) y se agita durante 10 min. La mezcla se concentra a presión reducida para proporcionar 17 (0.3 g). HPLC (Rt) = 1.37 min (método D).
Etapa 2: (Se utilizó el procedimiento de la Etapa 5 en la síntesis de Intermedio A).
Se proporcionó 18 (55 mg). HPLC (Rt) = 1.23 min (método D).
Etapa 3: A una solución agitada de 18 (55 mg) a temperatura ambiente se le añaden HATU (60 mg), DMF (1 mi) y DIPEA (0.07 mi). Después de 5 min, se añade metilamina (2 M en THF, 0.2 mi). Después de 5 min más, se añade agua y la mezcla se acidifica con TFA. El producto en bruto se purifica por HPLC, proporcionando el ejemplo 8 (50 mg). HPLC (Rt) = 1.22 min (método D). Se prepara éster metílico del ácido 2-amino-6-metilisonicotínico también relevante para la Etapa 1 como se indica a continuación: Etapa a: Se añaden ácido 2-cloro-6-metilisonicotInico (9g), amoniaco ac. (44 mi), Cu (II) S04 (0.9 g) y sulfuro sódico (0.32 g) a un autoclave y se calientan a 155 °C durante una noche. El producto en bruto se suspende en agua para producir ácido 2-amino-6-metilisonicotínico (3.6 g). HPLC: Tr = 0.37 min (método D) Etapa b: A 50 mi de MeOH se le añade gota a gota cloruro de acetilo (3 mi) a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añade ácido 2-amino-6-metilisonicotínico (2.3 g) y la mezcla se agita durante una noche a 50 °C. Después de concentrar la solución, el residuo resultante se suspende en acetona y después se filtra y se seca a 50 °C al vacío, para producir éster metílico del ácido 2-amino-6-metilisonicotínico (4.1 g). HPLC: Tr = 0.91 min (método D) Síntesis de Ejemplos mediante el Método 3A (Ejemplificado con R1 siendo 4-cloro-3-metilo¡ R2a siendo metilo; R2b siendo N,N- dimetilcarboxamido).
Etapa 1 : El intermedio A (8.30g), 2-amino-6,/V,/V- trimetilisonicotinamida (4.24 g) y NE¾ (43 mi) se mezclan en THFabs, (66 mi) y se calientan a 55 °C. Se añade T3P (solución al 50% en EtOAc, 56 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden EtOAc (66 mi) y agua (50 mi). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (1 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se retira al vacío para producir el ejemplo 11 [9.78 g, Fr = 0.55 (TLC, sílice, tolueno/EtOH = 3:2)].
Síntesis de la sal dibenzoiltartrato El Ejemplo 1 1 (200 mg), EtOH (0.8 mi) y agua (0.4 mi) se mezclan y se calientan a 70 °C. Se añade una solución de ácido (S)-(S)-(+)-2,3-dibenzoil-tartárico (175 mg) en EtOH (0.6 mi) y agua (0.6 mi). Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtra, se lava con EtOH/H2O (7:3) y se seca para proporcionar el (S)-(S)-(+)-2,3-dibenzoil-tartrato del ejemplo 11 (200 mg).
Síntesis de Ejemplos mediante el Método 3B (Ejemplificado con R1 siendo 4-cloro-3-metilo; R2a siendo metilo; R2b siendo N,N-dimetilcarboxamido).
Etapa 1 : El intermedio A (73.3 g) y NEt3 (1 17 mi) se mezclan en THF seco (440 mi) y se añade T3P (solución al 50% en EtOAc, 246 mi). La mezcla se calienta a 50 °C durante 30 minutos y se añade éster metílico del ácido 2-amino-6-metilisonicotínico (34.7 g). Después de agitar durante lina noche, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añaden agua (440 mi) y NaOH 4 N (52 mi). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con ¡PrOAc (2 x 220 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 220 mi), se secan sobre Na2SO_i, se filtran y se evaporan a sequedad para producir el intermedio 111. [99.1 g, p.f.: 155 ± 3 °C, Fr = 0.29 (TLC, sílice, tolueno/EtOH = 85:15)].
Etapa 2: El intermedio 11 (138.6 g) se suspende en ¡PrOH (415 mi) y se añade NaOH (solución al 50% en agua, 14.5 mi). La mezcla se calienta a 55 °C durante 1 h. Después, el disolvente se retira al vacío y el residuo se co-disuelve con ¡PrOH (2 x 200 mi) y MeTHF (1 x 500 mi). Después, se añaden eTHF seco (701 mi), Me2NH (solución 2 M en THF, 208 mi) y NEt3 (117 mi) y la mezcla se calienta a 50 °C. Se añade T3P (solución al 50% en EtOAc, 327.4 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 1.5 h más a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua (818 mi). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con ¡PrOAc (2 x 281 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 281 mi), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan a sequedad. El residuo (ejemplo 11 en bruto) se disuelve en acetona (1.46 I) y se dosifica HCI (solución 2.98 M en EtOAc, 240 mi). La suspensión se agita durante I h a la temperatura ambiente. El precipitado se retira por filtración, se lava con acetona (100 mi) y se suspende en una mezcla de acetona (1.53 I) y EtOHabs. (180 mi) durante 30 minutos a 50 °C. Después, la suspensión se enfría a 10 °C y se agita durante 30 minutos. El precipitado se retira por filtración, se lava con acetona fría (200 mi) y se seca intensamente para producir el ejemplo 1 1 en forma de la sal dihidrocloruro (117 g, ee= 99.9%, p.f.: 194 ± 5 °C), opcionalmente el producto también puede existir como el hidrato del dihidrocloruro del ejemplo I I sin punto de fusión definido.
Síntesis de 2-amino-6,/V,A/-trimetilisonicotinamida Etapa 1 : Se suspende ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico [Lit.: Sperber et al., JACS 1959, 81 , 704-707] (96,1 g) en tolueno (480 mi) y se añade DMF (0.5 mi). Después de calentar a 85 °C, se dosifica SOCI2 (61.5 mi). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1.5 h y después se enfría a temperatura ambiente. Después de retirar el disolvente y el exceso de reactivo al vacío, el residuo se co-disuelve con tolueno (2 x 200 mi) y finalmente se disuelve en tolueno (300 mi). Después, la solución preparada anteriormente se añade a una mezcla de ?ß2 ? (solución 2 M en THF, 336 mi) y NEt.3 (94 mi) por debajo de 10 °C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos más. Se añade agua (300 mi) y la mezcla se extrae con tolueno (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1 x 200 mi), se secan sobre a2SO4l se filtran y se evaporan. El residuo oleoso se trata con n-heptano (288 mi) y se añaden cristales seminales. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, el precipitado se retira por filtración, se lava y se seca al vacío para producir el intermedio 112 [93.7 g, p.f.: 85 ± 3 °C, Fr = 0.22 (TLC. sílice, EP/EtOAc = 1:1)].
Etapa 2: El intermedio 112 (26.7 g), Cs2CO3 (70 g), Pd(OAc)2 (302 mg) y (2-Bifenil)-di-terc-butilfosfina (0.92 g) se mezclan en dioxanoabs. (270 mi) y se añade bencilamina (22,3 mi). La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se añade HCI acuoso (2 M, 100 mi) y la mezcla se extrae con t-butil metil éter (70 mi). A la fase acuosa se le añade NaOH (4 N, 55 mi). Después de la extracción con terc-butil metil éter (3 x 70 mi), las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan a sequedad para producir el intermedio 113 [23.0 g, p.f.: 124 ± 3 °C, Fr = 0.20 (TLC, sílice, EP/EtOAc = 2:3)].
Etapa 3: El intermedio 113 (37,0 g) y Pd(OH)2/C se suspenden en EtOHabs. (185 mi) y AcOH (16 mi). La mezcla se hidrogena a 70 °C y 413.68 kPa (60 psi) hasta que se consume completamente. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo restante se disuelve en diclorometano (250 mi), se lava con una solución de Na2CO3 (al 10% en agua, 150 mi) y se seca sobre Na2S04. Después de la filtración y la evaporación, se aisla la 2-amino-6,/\/,A/- trimetilisonicotinamida 114 [22.2 g, p.f.: 168 ± 3 °C, Fr = 0.15 (TLC, sílice, desactivado con ???ß/??, EtOAc)].
Alternativa: El intermedio 112 (26.6 g), Cs2C03 (48.9 g), benzofenonimina (25.0 g), Pd(OAc)2 (0.60 g) y BINAP racémico (4.52 g) se suspenden en tolueno (266 mi) y se calientan a 100 °C durante 2 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Al filtrado se le añade HCI 4 N (67 I mi) y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade (67 mi) y las fases se separan. La fase orgánica se extrae con agua (50 mi). Las fases acuosas combinadas se lavan con tolueno (100 mi). Después de la adición de NaOH 4 N (70 mi), la fase acuosa alcalina se extrae con CH2CI2 (4 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 mi), se secan sobre Na2S04 y se filtran. Después de la evaporación a sequedad, se aisla la 2-amino-6,/V,/V-trimetilisonicotinamida 114 [22.1 g, Fr = 0.15 (TLC, sílice, desactivado con NEta/EP, EtOAc)].
En lugar de bencilamina (como en la Etapa 1) o benzofenoimina (como en la Alternativa) como se ha descrito anteriormente pueden usarse fuentes adicionales de N tales como CH3CONH2 o CF3CONH2 para la síntesis de 2-amino-6,A ,A/-trimetilisonicotinamida.
Síntesis de Ejemplos mediante el Método 4 (Ejemplificado con R1 siendo 3-metil-4-cloro; R2a siendo ciclopropilo; R2b siendo N,N- dimetilcarboxamido; X siendo bromo e Y siendo metilo).
Etapa 1 : A una solución agitada de 16 (90 mg) en THF (3 mi) a temperatura ambiente se le añade LiOH (solución acuosa al 10%; 0.05 mi). Después de 1 h, la reacción se calienta a 30 °C y después de 30 min más, se concentra a presión reducida, proporcionando 19 (1 10 mg). HPLC (Tr) = 1.34 min (método D).
Etapa 2: A una solución agitada de 19 (80 mg) en diclorometano (5 mi) que contiene unas gotas de DMF a temperatura ambiente se le añade HATU (110 mg). Después de 45 min, se añade dimetilamina (0.014 mi) y la mezcla se agita durante 2 h. Se añaden más cantidad de HATU (110 mg) y dimetilamina (1 mi) y después de 2 h la reacción se añade a agua/diclorometano y las fases se separan mediante un cartucho Isolute H N. La fase orgánica se seca en Na2S04, se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. La purificación del residuo por HPLC proporciona 110 (20 mg). HPLC (Tr) = 1.32 min (método D).
Etapa 3: A una solución agitada de bromociclopropano (0.039 mi) en THF a -78 °C en una atmósfera de argón se le añade gota a gota t-butil litio (0.056 mi). Después de 25 min, se añade bromuro de ciclopropilcinc (0.5 M en THF, 0.096 mi) y la mezcla se deja calentar a ta. Después de 1 h, 11 Ó (23 mg) y 1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) (3 mg). Después de 35 min más, se añaden más cantidad de bromuro de ciclopropilcinc (0.5 M en THF, 0.096 mi) y 1 h después se añade más cantidad de bromuro de ciclopropilcinc (0.5 M en THF, 0.096 mi) y la mezcla se agita durante una noche. Se añade más cantidad de bromuro de ciclopropilcinc (0.5 M en THF, 0.24 mi) y, después de 4 h, la mezcla se diluye con THF y se filtra. La purificación por HPLC proporciona el ejemplo 32 (7 mg). HPLC (Tr) = 1.34 min (método D).
Síntesis de Ejemplos mediante el Método 5 (Ejemplificado con R1 siendo 4-cloro-3-metilo; R2a siendo metoxi; R2b siendo N,N- dimetilcarboxamido; Y siendo metilo).
Etapa 1: Una solución de metóxido sódico (375 mg) y 2.6 dibromo- isonicotinato de metilo (1.0 g) en MeOH (20 mi) se calienta en un horno microondas a 130 °C durante 30 min. Después, se añade más cantidad de metóxido sódico (281 mg) y el calentamiento se continúa durante 15 min más a 130 °C. Después, a la mezcla de reacción se le añade ácido sulfúrico concentrado (1.86 mi) y la suspensión resultante se calienta durante 4 h a 80-85 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en una solución acuosa enfriada con hielo de carbonato sódico (100 mi) y se extrae con diclorometano (100 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El residuo se purifica por PLC (diclorometano:MeOH = de 100:3 a 100:5) para producir 710 mg de una mezcla 7:3 de 2-bromo-6- metoxiisonicotinato (497 mg) y el ácido trimetilcitrazínico correspondiente (213 mg). HPLC (Tr) = 1.66 min (método D). Después, esta mezcla se usa en un procedimiento análogo a la Etapa 2 del Método 1.
Etapas 2+3: (Se realizaron de forma análoga a las Etapas 2,3, respectivamente, del Método 2) Se proporciona el ejemplo 26 (7 mg). HPLC (Tr) = 1.29 min (método D), Síntesis de Ejemplos mediante el Método 6 (Ejemplificado con R1 siendo 4-cloro-3-metilo; R2a siendo etinilo; R2b siendo N,N-dimetilcarboxamido; X siendo bromo; Y siendo metilo).
Etapa 1 : A una solución de 16 (3.5 g) en THF (20 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se le añaden TEA (2 mi), cloruro de bistrifenilfosfinpaladio (219 mg) y yoduro de cobre (I) (59 mg) seguido de trimetilsililacetileno (1 mi). Después de agitar durante una noche, la mezcla se añadió a hielo-agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío. La cromatografía ultrarrápida (95:5 de diclorometano:MeOH) proporciona 115 (3 g). Fr (95:5 de diclorometano.MeOH) 0.22.
Etapa 2: A una solución agitada de 115 (3 g) en dioxano (30 mi) a temperatura ambiente se le añade LiOH (solución acuosa 1 M, 10.4 mi). Después de 2 h, se añade HCI (solución acuosa 1 M) a pH neutro y la suspensión resultante se filtra y se seca. La purificación por HPLC proporciona 118 (siendo R2a etinilo) (2.3 g). HPLC (Tr) = 1.31 min (método D).
Etapa 3: (Se realizó de forma análoga a la Etapa 3 del Método 2). Se proporciona el ejemplo 34 (210 mg). HPLC (Tr) = 1.23 min (método E) Los siguientes ejemplos pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos anteriores: ?? EJEMPLOS DE CO-CRISTALES Otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de tos ejemplos siguientes más detallados que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención.
Síntesis de co-cristales partiendo del dihidrocloruro de compuestos de fórmula 1 : Se combinaron cantidades equimolares del dihidrocloruro de un compuesto de fórmula 1 , preferiblemente uno de los Ejemplos 1 a 36 anteriores, y el agente de formación de co-cristales apropiado (seleccionado entre ácido prótico, ácido hipúrico, ácido L-piroglutámico, ácido D-piroglutámico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico), ácido pamoico (embónico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido desoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracilo, L-lisina, L-prolina, D-valina, L-arginina, glicina) en un disolvente apropiado (elegido entre, por ejemplo, 2-butanona, acetona, acetonitrilo, acetato de isopropilo) a 80-50 °C. Después de agitar durante 10-60 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y si era necesario se añadió más cantidad de disolvente para facilitar la agitación de la mezcla. Finalmente, el sólido se recuperó tras la filtración, se lavó con un disolvente orgánico adecuado y después se secó al vacío para producir el co- cristal correspondiente.
Síntesis de co-cristales partiendo de la base libre de compuestos de fórmula 1 : Se combinaron cantidades equimolares de la base libre de un compuesto de fórmula 1 , preferiblemente uno de los Ejemplos 1 a 36 anteriores, el agente de formación de co-cristales apropiado (seleccionado entre ácido prótico, ácido hipúrico, ácido L-piroglutámico, ácido D-piroglutámico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido múcico (galactárico), ácido pamoico (embónico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido desoxicólico, nicotínamida, isonicotinamida, succinamida, uracilo, L- lisina, L-prolina, D-valina, L-arginina, glicina) y ácido clorhídrico (1.5-2 equiv.) en un disolvente apropiado (elegido entre, por ejemplo, 2-butanona, acetona, acetonitrilo, acetato de isopropilo) y la mezcla se ajustó a 80-50 °C. Después de agitar durante 10-60 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y si era necesario se añadía más cantidad de disolvente para facilitar la agitábilidad de la mezcla. Finalmente, el sólido se recuperó tras la filtración, se lavó con un disolvente orgánico adecuado y después se secó al vacío para producir el co-cristal correspondiente.
Datos analíticos de los co-cristales y sales ejemplificados Las formas cristalinas de co-cristal y sales se caracterizaron por un patrón de difracción de polvo de rayos X, realizado usando radiación con CuKai , que comprende picos a los grados específicos 2T (±0.05 grados 2T).
Se registran los patrones de difracción de polvo de rayos X, dentro del alcance de la presente invención, usando un difractómetro STOE - STADI P en modo de transmisión equipado con un detector sensible a la localización (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CUKQ.1, (? = 1.54056 A, 40 kV, 40 mA).
Tabla: 4 picos característicos más altos de difracción de polvo de rayos X para los co-cristales obtenidos en el Ejemplo 11 y el agente de formación de co-cristales respectivo (ccf) 4 picos característicos más altos de relación ccf usado difracción de polvo de rayos X Ejemplo 11 :ccf 2-theta [°] ácido ascórbico 1:0.5 10.75 16.04 17.26 19.41 Ácido múcico 1:0.5-2 10.73 16.14 19.61 30.71 Ácido pamoico 1:1.25 9.45 15.63 26.27 2990 succinamida 1:1-2 16.16 18.39 19.83 22.24 Ácido nicotínico 1:1.1-1.2 6.29 14.64 18.71 26.66 Nicotinamida 1:1-1.1 14.68 18.58 24.11 26.51 isonicotinamida 1:1-1.1 13.30 14.70 17.46 18.60 l-lisina hidratada 1:0.8-1 11.32 14.69 18.61 21.99 l-lisina hidratada* 1:0.8-1 13.30* 23.98* 24.62* 31.45* l-prolina 1:1.1 16.39 17.69 18.71 21.55 *co-cristal de l-lisina hidratada obtenido después del experimento de sorción de vapor dinámica del co-cr¡stal de l-lisina (exposición de humedad relativa en el intervalo de 10-90%) Tabla: 4 picos característicos más altos de difracción de polvo de rayos X para sales del ejemplo 11 (#Metil-isobutil-cetona) 4 picos característicos más altos de sal difracción de polvo de rayos X 2-theta [°] (S)-(S)-(+)-2,3-dibenzo¡l- 3.72 13.60 16.89 19.34 tartrato dihidrocloruro 16.02 16.86 19.45 19.71 dihidrocloruro * 1.5 H20 5.10 10.67 16.07 25.13 dihidrocloruro * MIBK* 5.08 15.97 16.81 18.56 PARTE FARMACOLÓGICA En otro aspecto, la presente invención se puede utilizar para evaluar los supuestos agonistas o antagonistas específicos de ün receptor acoplado a proteína G. La presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de selección de compuestos que modulen la actividad de receptores de quimiocinas. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimiocinas, por ejemplo por inhibición competitiva o como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. En el desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, se podrían utilizar compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su eficacia.
Específicamente, dichos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo para uso en la investigación farmacéutica que implica las enfermedades antes mencionadas. Los compuestos de la presente invención son también útiles para la evaluación de supuestos moduladores específicos de los receptores de quimiocinas. Además, se podrían utilizar compuestos de esta invención para examinar la especificidad de los receptores acoplados a la proteína G que se piensa que no son receptores de quimiocinas, al servir como ejemplos de compuestos que no se unen, o como variantes estructurales de compuestos activos sobre estos receptores que pueden ayudar a definir sitios de interacción específicos.
El ensayo de unión a receptor CCR3 se basa en una línea celular K562 (células blásticas de leucemia mielógena) transfectada con eí receptor de quimiocinas humano CCR3 (células hCCR3-C1). Las membranas celulares se prepararon por ruptura de las células hCCR3-C1 por descomposición con nitrógeno. La preparación se centrifugó a 400 g a 4 °C durante 30 min. El sobrenadante se transfirió a tubos limpios, seguido de una segunda centrifugación a 48000 g, 4 °C durante 1 h. Las membranas se resuspendieron en el tampón de incubación de SPA (HEPES 25 mM, MgCI2 6xH20 25 mM, CaCI2 2XH2O 1 mM) sin albúmina de suero bovino y se homogeneizaron por paso a través de una aguja de un solo uso (Terumo, 23G x 1"). Las membranas se almacenaron en alícuotas a -80 °C.
El ensayo de unión al receptor CCR3 se realizó en un diseño de Ensayo de Centelleo por Proximidad (SPA) con el radioligando 125Yodo-eotaxina-1 humana recombinante. Las membranas celulares de células hCCR3 C1 se homogeneizaron de nuevo por paso a través de una aguja de un solo uso (Terumo, 23G x 1 ") y se diluyeron en tampón de incubación de SPA en concentraciones adecuadas (0.5-1 ?µ? proteína/pocillo) en placas de microtitulación de 96 pocilios (1450-514, Perkin Elmer). El ensayo de SPA se preparó en el tampón de incubación de SPA con un volumen final de 200 µ? y una concentración final de HEPES 25 mM, MgCI2 6xH20 25 mM, CaCI2 2xH20 1 mM y albúmina de suero bovino al 0.1%. La mezcla de ensayo de SPA contenía 60 µ? de la suspensión de membrana, 80 µ? de perlas de PVT recubiertas con aglutinina de germen de trigo (escintilador orgánico, GE Healthcare, RPNQ-0001) 0.2 mg/pocillo), 40 µ? de 125yodo-eotaxina-1 humana recombinante (Biotrend) diluida en tampón SPA a una concentración final de 30.000 dpm por pocilio y 20 µ? del compuesto de ensayo (disuelto en diluciones de DMSO). La mezcla de ensayo de SPA se incubó durante 2 h a temperatura ambiente. Se determinó la radiactividad unida con un contador de centelleo (Micro Beta "Trilux", Wallac). Se incluyeron controles para unión total (sin adición de desplazador, Bo) y unión inespecífica (NSB) por adición de Eotaxina-1 humana recombinante sin marcar (Biotrend, N° Cat 300-21) o un compuesto de referencia.
La determinación de la afinidad de un compuesto de ensayo se calculó por resta de la unión inespecífica (NSB) de la unión total (Bo) o de la unión en presencia del compuesto de ensayo (B) a una concentración dada de compuesto. El valor de NSB se ajustó a una inhibición de 100%. El valor de Bo-NSB se ajustó a una inhibición de 0%.
La constante de disociación K¡ se calculó por ajuste iterativo de los datos experimentales obtenidos a varias concentraciones de compuesto en un intervalo de dosificación de 0.1 a 10000 nM usando el programa basado en la ley de acción de masas "easy sys" (Schittkowski, Num Math 68, 129-142 (1994)).
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de la actividad de receptores de quimiocinas puede demostrarse por metodología conocida en la técnica, tal como los ensayos para unión de ligando a CCR3, como se describe por Ponath et al., J. Exp. Med., 183,2437-2448 (1996) y Uguccioni et al., J. Clin. Invest., 100,11371143 (1997). Las líneas celulares para la expresión del receptor de interés incluyen las que expresan de forma natural el receptor de quimiocinas, tales como EOL-3 o ???- 1 , las inducidas a expresar el receptor de quimiocinas mediante la adición de agentes químicos o proteicos, tales como células HL-60 o AML14.3D10 tratadas con, por ejemplo, ácido butírico con interleucina-5 presente, o una célula modificada por ingeniería genética para expresar un receptor de quimiocinas recombinante, tal como células L1.2, K562, CHO o HEK-293, Finalmente, pueden utilizarse en dichos ensayos células sanguíneas o tisulares, por ejemplo eosinófilos de sangre periférica humana, aisladas usando métodos como se describen por Hansel et al., J. Immunol. Methods, 145,105-110 (1991). En particular, los compuestos de la presente invención tienen actividad en la unión al receptor CCR3 en los ensayos mencionados anteriormente e inhiben la activación de CCR3 por ligandos de CCR3, incluyendo eotaxina-1 , eotaxina-2, eotaxina-3, MCP-2, MCP-3, MCP-4 o RANTES.
Como se usa en la presente memoria, el término "actividad" pretende indicar un compuesto que demuestra una inhibición de 50% a 1 µ? o una inhibición superior cuando se mide en los ensayos mencionados anteriormente. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos como inhibidores de la actividad del receptor CCR3, Los valores de Ki son (Eotaxina-1 humana en Receptor CCR3 humano): 5 INDICACIONES Los co-cristales y sales de los compuestos de fórmula 1 como se ha anteriormente son útiles para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades en las que está implicada la actividad de un receptor CCR3.
Se prefiere la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una gran diversidad de enfermedades y trastornos inflamatorios, infecciosos e inmunoreguladores de dolencias respiratorias y gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedades eosinofílicas, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluyen virus), así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis, así como enfermedades asociadas con una neovascularización aumentada anormal tal como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético. La degeneración macular relacionada con la edad es una causa importante de ceguera en todo el mundo. La mayoría de las cegueras en la AMD son el resultado de la invasión de la retina por neovascularización coroidal. CCR3 se expresa específicamente en células endoteliales neovasculares coroidales de pacientes con AMD. En un modelo animal de ratón para AMD usado a menudo, la neovascularización coroidal inducida por lesión con láser se disminuyó por reducción genética de CCR3 o ligandos de CCR3, así como por tratamiento de los ratones con un anticuerpo anti-CCR3 o un antagonista de CCR3 (Takeda et al, Nature 2009, 460 (7252): 225-30) Es más preferida la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de, por ejemplo, enfermedades y afecciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo enfermedades respiratorias alérgicas tales como asma, rinitis alérgica estacional y perenne, conjuntivitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, neumonitis por hipérsensibilidad, celulitls eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Well), neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinofílica crónica), fascitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociadas con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositís); asma no alérgica; broncoconstricción inducida por el ejercicio; anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas), síndrome de eosinofilia- mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, trombocitopenia inmune (ITP en adultos, trombocitopenia neonatal, ITP pediátrica), anemia hemolítica inmune (autoinmune e inducida por fármacos), síndrome de Evans (citopenias inmunes de plaquetas y eritrocitos), enfermedad por incompatibilidad del Rh del recién nacido, síndrome de Goodpasture (enfermedad anti-GBM), celiaquía, cardiomiopatía autoinmune, diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo, en trasplantes), incluido rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; psoriasis (incluida psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias, tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y de hipersensibilidad); eritema nodoso; miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica; cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o de órganos; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético.
MÉTODO DE TRATAMIENTO Por consiguiente, la presente invención se refiere a co-cristales y sales de compuestos de fórmula 1 como se ha descrito anteriormente que son útiles en la prevención y/o tratamiento de una gran diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos (que, por definición, incluyen virus), patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y aterosclerosis; asi como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético.
Por ejemplo, un co-cristal o sal de un compuesto de la presente invención que inhibe una o más funciones de un receptor de quimiocinas de mamíferos (por ejemplo, un receptor de quimiocinas humano) puede administrarse para inhibir (es decir, reducir o prevenir) la inflamación, enfermedades infecciosas o una neovascularización aumentada anormal. Como resultado, se inhiben uno o más procesos inflamatorios, tales como emigración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis (por ejemplo, dé enzimas, factores de crecimiento, histamina) o la liberación de mediadores inflamatorios, supervivencia o proliferación de células que expresan CCR. Por ejemplo, de acuerdo con el presente método se puede inhibir la infiltración de eosinófilos en sitios inflamatorios (por ejemplo, en asma o rinitis alérgica). En particular, el co- cristal o sal de los siguientes ejemplos tiene actividad en el bloqueo de la activación y migración de células que expresan el receptor CCR3 usando las quimiocinas apropiadas en los ensayos antes mencionados. En otro caso, puede inhibirse la proliferación endotelial y la neovascularizáción (es decir, reducirse o prevenirse). Como resultado, se inhibe una neovascularizáción aumentada anormal, por ejemplo, de la retina.
Además de los primates, tales como los seres humanos, se puede tratar a una diversidad de mamíferos distintos según el método de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos, incluyendo pero sin limitarse a ellos, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especias bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o especies murinas. Sin embargo, el método también se puede poner en práctica en otras especies, tales como especies aviares. El sujeto tratado en los métodos anteriores es un mamífero, macho o hembra, en el que se desea la inhibición de la actividad del receptor de quimiocinas.
Las enfermedades o afecciones de seres humanos u otras especies que se pueden tratar con inhibidores de la función del receptor de quimiocinas incluyen, pero no se limitan: enfermedades y estados inflamatorios o alérgicos, incluidas enfermedades respiratorias alérgicas, tales como asma, rinjtis alérgica, enfermedades pulmonares hipersensibles, neumonitis hipersensible, celulitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Well), neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffier, neumonía eosinofílica crónica), fascitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD - siglas en inglés) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociadas a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo reagudizaciones inducidas por rinovirus); anafiláxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas), síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de comienzo juvenil; glomerulonefritís, tiroiditis autoínmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo, en trasplantes), incluido rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; psoriasis (incluida psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias, tales como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea y de hipersensibilidad); miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica; cánceres con infiltración de leucocitos en la piel u órganos. Se pueden tratar otras enfermedades o afecciones en las que se han de inhibir respuestas inflamatorias indeseables, que incluyen, pero no se limitan a, lesión por reperfusión, aterosclerosis, ciertas malignidades hematológicas, toxicidad inducida por citoquinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico), polimiositis, dermatomiositis. Las enfermedades o afecciones infecciosas de seres humanos u otras especies que pueden ser tratadas con inhibidores de la función del receptor de quimiocinas incluyen, pero no se limitan a, el VIH.
También pueden tratarse enfermedades asociadas con una neovascularización aumentada anormal tal como degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético.
En otro aspecto, la presente invención se puede utilizar para evaluar los supuestos agonistas o antagonistas específicos de un receptor acoplado a proteína G. La presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de Selección de compuestos que modulen la actividad de receptores de quimiocinas. Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimiocinas, por ejemplo por inhibición competitiva o como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. En el desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, se podrían utilizar compuestos de acuerdo con la presente invención para ensayar su eficacia.
Específicamente, dichos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo para uso en la investigación farmacéutica que implica las enfermedades antes mencionadas. Los compuestos de la presente invención son también útiles para la evaluación de supuestos moduladores específicos de los receptores de quimiocinas. Además, se podrían utilizar compuestos de esta invención para examinar la especificidad de los receptores acoplados a la proteína G que se piensa que no son receptores de quimiocinas, al servir como ejemplos de compuestos que no se unen, o como variantes estructurales de compuestos activos sobre estos receptores que pueden ayudar a definir sitios de interacción específicos.
COMBINACIONES Los co-cristales y sales de compuestos de fórmula 1 como se ha descrito anteriormente pueden usarse por sí solos o combinados con otras sustancias activas de fórmula 1 de acuerdo con la invención. Los compuestos de la fórmula general 1 también se pueden combinar opcionalmente con otras sustancias farmacológicamente activas. Éstas incluyen agonistas de receptores 2-adrenérgicos (de acción corta y prolongada), anti-colinérgicos (dé acción corta y prolongada), esferoides anti-inflamatorios (corticosteroides orales y tópicos), cromoglicato, metilxantina, miméticos de glucocorticoides disociados, inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antagonistas de PAF, derivados de Lipoxina A4, moduladores de FPRL1, antagonistas del receptor de LTB4 (BLT1, BLT2), antagonistas del receptor de Histamina H1, antagonistas del receptor de Histamina H4, antagonistas del receptor dual de Histamina H1/H3, inhibidores de la PI3-quinasa, inhibidores de tirosina quinasas no receptoras como por ejemplo LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK o ITK, inhibidores de MAP quinasas como por ejemplo p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 o SAP, inhibidores de la ruta de señalización de NF-?? como por ejemplo inhibidores de la qüinasa IKK2, inhibidores de la ¡NOS, inhibidores de MRP4, inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos como por ejemplo inhibidores de la 5-Lipooxigenasa (5-LO), inhibidores de cPLA2, inhibidores de la Leucotrieno A4 Hidrolasa o inhibidores de FLAP, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antagonistas de CRTH2, moduladores del receptor DP1 , antagonistas del receptor de tromboxano, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR30, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR3, antagonistas de Neuroquinina (NK1 , NK2), moduladores del' receptor de Esfingosina 1 -Fosfato, inhibidores de la Esfingosina 1 -Fosfato liasa, moduladores de receptores de adenosina como por ejemplo agonistas de A2a, moduladores de receptores purinérgicos como por ejemplo inhibidores de P2X7, activadores de la Histona Desacetilasa (HDAC), antagonistas de bradicinina (BK1, BK2), inhibidores de TACE, moduladores de PPAR gamma, inhibidores de la Rho-quinasa, inhibidores de la enzima conversora de ¡nterleucina 1-beta (ICE), moduladores del receptor de tipo Toll (TLR), inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antagonistas de VLA-4, inhibidores de ICA -1, agonistas de SHIP, antagonistas del receptor GABAa, inhibidores de ENaC, moduladores del receptor de melanocortina (MC1 R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas de endotelina, antagonistas de TNFa, anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-GM-CSF, anticuerpos anti- CD46, anticuerpos anti-IL-1, anticuerpos anti-IL-2, anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IL-13, anticuerpos anti-IL-4/IL-13, anticuerpos anti-TSLP, anticuerpos anti-OX40, mucorreguladores, agentes inmunoterapéuticos, compuestos contra la inflamación de las vías respiratorias, compuestos contra la tos, inhibidores de VEGF, pero también combinaciones de dos o tres sustancias activas.
Se prefieren betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de CRTH2, inhibidores de 5-LO, antagonistas del receptor de histamina e inhibidores de SYK, pero también combinaciones de dos o más sustancias activas, es decir: • Betamiméticos con corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4, • Anticolinérgicos con betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4, • Corticosteroides con inhibidores de PDE4, inhibidores dé CRTH2 o antagonistas de LTD4, • Inhibidores de PDE4 con inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4, • Inhibidores de CRTH2 con antagonistas de LTD4.
FORMAS FARMACÉUTICAS Las preparaciones adecuadas para administrar los co-cristales o sales de compuestos de fórmula 1 incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones y polvos, etc. El contenido del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo de 0.05 a 90% en peso, preferiblemente de 0.1 a 50% en peso de la composición en su conjunto. Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo coh diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, con disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, con aglutinantes tales como almidón o gelatina, con lubricantes tales como estearato magnésico o talco y/o con agentes para retardar la liberación, tales como carboximetilcelulpsa, ftalato-acetato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos también pueden comprender varias capas.
Por consiguiente, se pueden preparar comprimidos revestidos, revistiendo los núcleos producidos de manera análoga a los comprimidos, con sustancias normalmente usadas para revestimientos de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir la liberación retardada o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en un cierto número de capas. De forma similar, el recubrimiento de los comprimidos puede consistir en un cierto número de capas para lograr una liberación retardada, usando posiblemente los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos.
Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azúcar y un potenciador del sabor, por ej. un saporífero tal como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno o conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos.
Las disoluciones se preparan de la manera usual, por ej., con la adición de agentes isotónicos, conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos o estabilizantes, tales como sales de metales alcalinos del ácido etilendiaminotetraacético, usando opcionalmente emulsionantes y/o dispersantes, mientras que si se usa agua como diluyente, por ejemplo, se pueden usar opcionalmente disolventes orgánicos como solubilizantes o adyuvantes de disolución y las disoluciones se pueden transferir a viales o ampollas para inyección o a frascos de perfusión.
Las cápsulas que contienen una o más sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes tales como lactosa o sorbitol e introduciéndolas en cápsulas de gelatina.
Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando con vehículos proporcionados para este propósito, tales como grasas neutras o polietilenglicol o los derivados de los mismos.
Los excipientes que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como parafinas (por ej., fracciones del petróleo), aceites vegetales (por ej., aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ej., etanol o glicerol), vehículos, tales como, por ejemplo polvos minerales naturales (por ej., caolines, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ej., ácido silícico y silicatos altamente dispersados), azúcares (por ej., azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ej., lignina, licor de sulfito agotado, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ej., estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato sódico).
Para uso oral, los comprimidos pueden contener, obviamente, además de los vehículos especificados, aditivos tales como citrató de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico junto con diferentes sustancias adicionales tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Para producir los comprimidos también se pueden utilizar lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas se pueden combinar con diferentes potenciadores del sabor o colorantes, además de los excipientes mencionados anteriormente.
Para administrar los co-cristales o sales de compuestos de fórmula 1 , se prefiere particularmente de acuerdo con la invención usar preparaciones o formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para inhalación. Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles de dosis medida que contienen agentes propulsores o soluciones inhalables exentas de agentes propulsores. En el alcance de la presente invención, el término disoluciones inhalables sin propulsor también incluye concentrados o disoluciones estériles inhalables listas para el uso. Las formulaciones que se pueden utilizar dentro del alcance de la presente invención se describen con mayor detalle en la siguiente parte de la memoria descriptiva.
Los polvos inhalables que pueden usarse de acuerdo con la invención pueden contener un co-cristal o sal de 1 por sí sola o en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables adecuados.
Si las sustancias activas 1 están presentes en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables, se pueden utilizar los siguientes excipientes fisiológicamente aceptables para preparar estos polvos inhalables de acuerdo con la invención: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes. Preferentemente se usan mono- o disacáridos, aunque se prefiere el uso de lactosa o glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Para los fines de la invención, la lactosa es el excipiente particularmente preferido, aunque es más particularmente preferido el monohidrato de lactosa.
Dentro del alcance de los polvos inhalables de acuerdo con la invención, los excipientes tienen un tamaño medio de partículas máximo de hasta 250 µ??, preferiblemente entre 10 y 150 µ??, lo más preferiblemente entre 15 y 80 µ??. Algunas veces parece apropiado añadir al excipiente mencionado más arriba fracciones más finas de excipiente con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 µ??. Estos excipientes más finos se seleccionan también del grupo de posibles excipientes descritos anteriormente. Finalmente, con el fin'de preparar los polvos inhalables de acuerdo con la invención, se añade a la mezcla de excipientes la sustancia activa 1 micronizada, preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µ?t?, más preferiblemente de 1 a 5 µp?. Los procedimientos para producir los polvos inhalables de acuerdo con la invención moliendo y micronizando y, finalmente, mezclando los ingredientes entre sí son conocidos de la técnica anterior.
Los polvos inhalables de acuerdo con la invención pueden administrarse utilizando inhaladores conocidos de la técnica anterior.
Los aerosoles para inhalación que contienen gas propulsor de acuerdo con la invención pueden contener un co-cristal y/o una sal de 1 disuelta en el gas propulsor o en forma dispersada. Los co-cristales y/o sales de 1 pueden incluirse en formulaciones separadas o en una formulación común en la que tanto los co-cristales como las sales de 1 están disueltas, ambos dispersados o en cada caso sólo un componente está disuelto y el otro está dispersado. Los gases propulsores que se pueden utilizar para preparar los aerosoles de inhalación son conocidos de la técnica anterior. Los gases propulsores adecuados se seleccionan de entre hidrocarburos, tales como n-propano, n-butano o isobutano y halogenohidrocarburos, tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores arriba mencionados se pueden utilizar por sí mismos o mezclados entre sí. Los gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano halogenados, seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de los mismos.
Los aerosoles de inhalación accionados con propulsor también pueden contener otros ingredientes, tales como co-d ¡solventes, estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH. Todos estos ingredientes se conocen en la técnica.
Los aerosoles para inhalación accionados con propulsores según la invención mencionados más arriba pueden administrarse utilizando inhaladores conocidos en la técnica (ID = inhaladores de dosis medida).
Además, las sustancias activas 1 de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma de soluciones y suspensiones inhalables exentas de propulsor. El disolvente utilizado puede ser una solución acuosa o alcohólica, preferiblemente una solución etanólica. El disolvente puede ser agua por sí sola o una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol, comparada con agua, no está limitada, pero el máximo es preferiblemente de hasta 70 por ciento en volumen, más particularmente de hasta 60 por ciento en volumen y, lo más preferiblemente, de hasta 30 por ciento en volumen. El resto del volumen se completa con agua. Las soluciones o suspensiones que contienen un co-cristal o sal de 1 se ajustan a un pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5, usando ácidos adecuados. El pH puede ajustarse utilizando ácidos seleccionados entre ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados incluyen ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácidos clorhídrico y sulfúrico. También se pueden usar los ácidos que ya han formado una sal de adición de ácidos con una de las sustancias activas. De los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea, pueden utilizarse mezclas dé los ácidos anteriores, en particular en el caso de los ácidos que tienen otras propiedades además de sus cualidades acidificantes, por ejemplo como saporíferos, antioxidantes o agentes complejantes, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, se prefiere en particular el uso de ácido clorhídrico para ajustar el pH.
Si se desea, en estas formulaciones se puede omitir la adición de ácido edifico (EDTA) o una de sus sales conocidas, edetato de sodio, en calidad de estabilizante o agente complejante. Otras realizaciones pueden contener este compuesto o estos compuestos. En una realización preferida, el contenido, basado en edetato de sodio, es menor que 100 mg/100 mi, preferiblemente menor que 50 mg/100 mi, más preferiblemente menor que 20 mg/100 mi. Generalmente, se prefieren soluciones inhalables en las cuales el contenido en edetato de sodio es de 0 a 10 mg/100 mi. A las soluciones inhalables exentas de propulsor se pueden añadir co-disolventes y/u otros excipientes. Los co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de polioxietileno de ácidos grasos. Los términos excipientes y aditivos en este contexto significan cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no sea una sustancia activa, pero que se pueda formular con la sustancia o sustancias activas en el disolvente fisiológicamente adecuado con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancia activa. Preferiblemente, estas sustancias no tienen un efecto farmacológico o, respecto a la terapia deseada, no tienen un efecto farmacológico apreciable o al menos no deseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina dé soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes complejantes, antioxidantes y/o conservantes que garantizan o prolongan la vida útil de la formulación farmacéutica final, saporíferos, vitaminas y/o otros aditivos conocidos en la técnica. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro sódico como agentes isotónicos.
Los excipientes preferidos incluyen antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico con la condición de que éste no se haya utilizado previamente para ajusfar el pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que se encuentran en el cuerpo humano.
Pueden utilizarse conservantes para proteger la formulación frente a la contaminación con patógenos. Los conservantes adecuados son aquellos que son conocidos en la técnica, en particular cloruro de cetil-piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como benzoato sódico en la concentración conocida de la técnica anterior. Los conservantes mencionados más arriba están presentes preferiblemente en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi, más preferiblemente entre 5 y 20 mg/100 mi.
Las formulaciones preferidas contienen, además del disolvente, agua y el co-cristal o sal de 1 , sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra realización preferida, no está presente el edetato de sodio.
La dosificación de los compuestos de acuerdo con la invención depende, naturalmente, en gran medida del método de administración y de la afección que se esté tratando. Cuando se administran por inhalación, los compuestos de la fórmula 1 se caracterizan por una alta potencia, incluso con dosis en el intervalo de µg. Los co-cristales o sales de compuestos de fórmula 1 también pueden usarse de forma eficaz por encima del intervalo de µg anterior. Entonces, la dosificación puede estar en el intervalo de gramos, por ejemplo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas arriba mencionadas como tales, que se caracterizan por contener un co-cristal o sal de un compuesto de fórmula 1 , particularmente las formulaciones farmacéuticas arriba mencionadas que se pueden administrar por inhalación.
Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención sin limitar su alcance: EJEMPLOS DE FORMULACIONES FARMACÉUTICAS A) Comprimidos por comprimido sustancia activa 1 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polívinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, lactosa y parte del almidón de maíz. La mezcla se tamiza, después se humedece con una solución de polívinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Los gránulos, el almidón de maíz restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime en comprimidos de forma y tamaño adecuados.
B) Comprimidos por comprimido sustancia activa 1 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg Se mezclan entre sí la sustancia activa finamente molida, parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se deseca y se tamiza. Se añaden el carboximetil almidón sódico y el estearato de magnesio y se mezclan y la mezcla se comprime para formar comprimidos de un tamaño adecuado.
C) Solución en ampolla sustancia activa 1 50 mg cloruro sódico 50 mg agua para iny. 5 mi La sustancia activa se disuelve en agua a su propio pH o bien, opcionalmente, de pH 5.5 a 6.5 y se añade cloruro de sodio para hacer isotónica la solución. La solución resultante se filtra para separar los pirógenos y el filtrado se transfiere en condiciones asépticas a ampollas que luego se esterilizan y se sellan en caliente. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.
D) Aerosol dosificador sustancia activa 1 0.005 trioleato de sorbitán 0.1 monofluorotriclorometano y TG134a: TG227 2:1 hasta 100 La suspensión se transfiere a un recipiente de aerosol convencional con válvula dosificadora. Preferiblemente, en cada actuación se liberan 50 µ? de suspensión. La sustancia activa también se puede liberar en dosis mayores, si se desea (por ejemplo 0.02% en peso).
E) Soluciones (en mg/100 mi) sustancia activa 1 333.3 mg cloruro de benzalconio 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCI (1 N) hasta pH 2.4 Esta solución se puede preparar de la manera habitual.
F) Polvo inhalable sustancia activa 1 12 µg monohidrato de lactosa hasta 25 mg El polvo inhalable se prepara de la manera habitual mezclando los ingredientes individuales.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1.- Co-cristales de compuestos de fórmula 1 en la que R es alquilo C^, haloalquilo C1 -6, O-haloalquilo d.6, halógeno; M es 1 , 2 ó 3; cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-e, alquenilo Ci_6, alquinilo C^, cicloalquilo C3^, COO-alquilo C1-6, O-alquilo C1-6l CONR2b 1R2b 2, halógeno; R2b l es H, alquilo Ci.6, alquil Co-4-cicloalquilo C3-$, haloalquilo C1-6; R2b 2 es H, alquilo C^; o R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; R3 es H, alquilo C1-6; X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citráto, salicilato, fumarato, tartrato, dibenzoiltartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato; j es 0, 0.5, 1 , 1.5 ó 2; con un agente de formación de co-cristales seleccionado entre el grupo que consiste en ácido prótico, ácido hipúrico, ácido L-piroglutámico, ácido D-piroglutámico, ácido nicotínico, ácido L-(+)-ascórbico, sacarina, piperazina, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ábido múcico (galactárico), ácido pamoico (embónico), ácido esteárico, ácido cólico, ácido desoxicólico, nicotinamida, isonicotinamida, succinamida, uracilo, L-lisina, L- prolina, D-valina, L-arginina, glicina.
2. - Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R2a es H, alquilo C^, alquenilo C1-6, alquinilo Ci^, cicloalquilo C3-6, O-alquilo 01-6> CONR2a 1R2a 2; R2a 1 es H, alquilo d*, haloalquilo Ci^; R2a 2 es H, alquilo C -6; R2b es H, alquilo d-e, alquenilo C1-6, alquinilo C -6, cicloalquilo C3-6, COO-alquilo C^, O-alquilo C1-6l CONR2b 1R2b 2, halógeno; R2b 1 es H, alquilo C1-6, alquil Co-4-cicloalquilo C3_6, haloalquilo Ci-6¡ R2b 2 es H, alquilo C-i-e; o R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3^ que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno.
3. - Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R1 es alquilo Ci^, haloalquilo Ci-6, O- haloalquilo C1-6, halógeno; m es 1 ó 2; R a es H, alquilo C1-4; R2b es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquilo C1-4, alquil C0-4-cicloalquilo C3^, haloalquilo ClJt; R2b 2 es H, alquilo Ci^; o R2b 1 y R2b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno; R3 es H, alquilo d-e; X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro o dibenzoiltartrato; j es 1 ó 2.
4. - Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2a es H, alquilo C-i-4; R2 es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquilo C^; R2b 2es alquilo C1-4.
5. - Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2a es H, alquilo C1-4; R2 es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es alquil C0-4-cicloalquilo C3.6; R2b 2 es H, alquilo C .
6. - Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2a es H, alquilo C1- ; R2 es H, CONR2b 1R2b 2; R2b 1 es haloalquilo CM; R2b 2 es H, alquilo C^.
7. - Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2b y R b 2 juntos son un grupo alquileno C3-6 que forma con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico, donde opcionalmente un átomo de carbono o el anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno.
8. - Co-cristales de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el agente de formación de co-cristales se selecciona entre el grupo que consiste en ácido ascórbico, ácido múcico, ácido pamoico, succinamida, ácido nicotínico, nicotinamida, isonicotinamida, l-lisina, I- prolina, o hidratos o clorhidratos de los mismos.
9. - Sales de compuestos de fórmula 1 , en donde R1, m, R2a, R2b, R3 se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 8 y X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, fumarato, tartrato, dibenzoiltartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato; j es 0, 0.5, 1 , 1.5 ó 2.
10.- Sales de compuestos de fórmula 1 , en donde R1, m, R a, R2 , R se definen como en una de las reivindicaciones 1 a 8 y X es un anión seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro o dibenzoiltartrato; j es 1 ó 2.
11. - Sales de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, usadas para la fabricación de un co-cristal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8.
12. - Compuestos de fórmula 112 para la fabricación de un co-cristal o una sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1 1.
13.- Compuestos de fórmula 113 para la fabricación de un co-cristal o una sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1 1.
14.- Compuestos de fórmula 114 para la fabricación de un co-cristal sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.
15.- Compuestos de fórmula I3'-Me para la fabricación de un co-cristal o una sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.
16.- Compuestos de fórmula ?4' para la fabricación de un co-cristal o una sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1 1.
17.- Compuestos de fórmula A1 para la fabricación de un co-cristal o una sal de fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 1 1.
18. - Una composición farmacéutica que comprende al menos un co-cristal o sal de un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. - Un co-cristal o sal de un compuesto de fórmula 1 , de acuerdo on una de las reivindicaciones 1 a 10, como un medicamento.
20.- Uso de un co-cristal o sal de un compuesto de, fórmula 1 , de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, para la prevención o tratamiento de una gran diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patógenos (incluyendo virus), patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y aterosclerosis así como degeneración macular asociada a la edad (AMD), retinopatía diabética y edema macular diabético.
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