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MX2011013182A - Derivados de sulfuro de difenilo y medicinas que los contienen como ingrediente activo. - Google Patents

Derivados de sulfuro de difenilo y medicinas que los contienen como ingrediente activo.

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MX2011013182A
MX2011013182A MX2011013182A MX2011013182A MX2011013182A MX 2011013182 A MX2011013182 A MX 2011013182A MX 2011013182 A MX2011013182 A MX 2011013182A MX 2011013182 A MX2011013182 A MX 2011013182A MX 2011013182 A MX2011013182 A MX 2011013182A
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MX
Mexico
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group
reference example
amino
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
MX2011013182A
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English (en)
Inventor
Yasushi Kohno
Kiyoshi Fujii
Momoko Taru
Keita Miyoshi
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
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Abstract

Se proporcionan derivados de sulfuro de difenilo que tienen excelente actividad antagonista de S1P3 y son útiles como fármacos. Se han hecho estudios intensivos para el propósito de crear un compuesto que tiene actividad antagonista de S1P3. Como resultado de los estudios intensivos, se ha encontrado que los derivados de disulfuro de difenilo representados por la fórmula general (1) tienen excelente actividad antagonista de S1P3. En la fórmula general (1), R1 es un átomo de hidrógeno o similar; R2 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o similar; X es un grupo metileno que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, o similares; Y es un átomo de hidrógeno o similar; y Z es un átomo de halógeno. (ver fórmula (1)).

Description

DERIVADOS DE SULFURO DE DIFENILO Y MEDICINAS QUE LOS CONTIENEN COMO INGREDIENTE ACTIVO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo derivado de sulfuro de difenilo que es efectivo como una medicina, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y un antagonista del receptor de esfingosina-l-fosfato 3 (S1P3) y una medicina que contiene el mismo como un ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El esfingosina-l-fosfato (S1P) se consideró que es sólo un metabolito intermedio en el metabolismo de esfingosina. Sin embargo, se ha reportado que S1P tiene una acción promotora de crecimiento celular y una acción de control de la función de motilidad celular, y ahora es claro que S1P es un nuevo mediador lipídico que exhibe varias acciones fisiológicas, .tal como una acción de apoptosis, un acción de regulación de morfología celular, y vasoconstricción (Literaturas 1 y 2 no de Patente) . 2) .
Este S1P combina dos acciones, una acción como un segundo mensajero intracelular y una acción como un mediador intercelular. Están especialmente activos los estudios de la acción de S1P como un mediador intercelular. Se ha reportado que se transmite información mediante una pluralidad de receptores acoplados a proteína G presentes en la superficie de membrana celular (Gen de Diferenciación Endotelial, EDG, por sus siglas en inglés) (Literaturas 1 y 3 no de Patente) . Actualmente, se conocen cinco subtipos de receptores de S1P, incluyendo Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6, y Edg-8 que se llaman como S1P1( S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5, respectivamente.
De varios estudios en estos receptores de S1P, se ha reportado que el llamado regulador de receptor de S1P, que exhibe una acción agonista o antagonista contra este receptor, es efectivo contra una amplia variedad de enfermedades. La Literatura 2 de Patente y las Literaturas 4 a 7 no de Patente reporta que el antagonista de S1P3 es efectivo como una medicina terapéutica preventiva para contracción de tracto respiratorio, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis que resulta de infección, enfermedad de tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , pneumonitis intersticial, cáncer de pulmón, hipersensibilidad, por pneumonía, pneumonía intersticial idiopática, fibrosis del pulmón, sepsis, y acceso de citocinas provocado por una infección de virus RS o virus de influenz .
Adicionalmente , las Literaturas 3 a 6 de Patente muestran que también el antagonista de S1P3 es efectivo 5 contra esclerosis arterial, hipertrofia intimal de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, detención cardíaca, trastornos por isquemia- reperfusión, espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después de sangrado subaracnoideo , angina de pecho o infarto al -Lo miocardio provocado por espasmos de vasos coronarios, glomerulonefritis , trombosis, enfermedad pulmonar provocada por edema pulmonar tal como ARDS , arritmia cardíaca, enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa , neuropatía óptica, degeneración de mácula-lútea 5 y similares.
Adicionalmente, aunque actualmente hay una forma recombinante de la proteína C activada, humana (rhAPC) en medicinas que son efectivas como medicinas terapéuticas de sepsis, la rhAPC también puede provocar hemorragia como un 20 efecto secundario. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar una nueva medicina preventiva o terapéutica de sepsis que no exhiba estos efectos secundarios. Las Literaturas 5 y 7 no de Patente reportan que el receptor de S1P3 contribuye a falla de múltiples órganos provocada por sepsis en base al análisis usando ratones con supresión de S1P3, sugiriendo de este modo que el antagonista de S1P3 puede ser efectivo como una medicina terapéutica o preventiva de sepsis. Además, se ha reportado que el antagonista de SlPl incrementa la permeabilidad de pared vascular, y provoca edema pulmonar (Literatura 8 no de Patente) . Por lo tanto, a fin de que una nueva medicina terapéutica o preventiva de sepsis tenga un alto nivel de seguridad, esa medicina terapéutica o preventiva debe tener una débil acción antagonista de SlPl, exhibir preferentemente una acción agonista de SlPl, y de manera más preferente no exhibir una acción contra el receptor de SlPl.
Los reguladores conocidos del receptor de S1P incluyen, pero ejemplo, los compuestos representados por la siguiente fórmula genera (A) descritos en la Literatura 1 de Patente .
(En la fórmula (A) , R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometiloxi , un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo fenoxi opcionalmente sustituido, un grupo ciclohexilmetiloxi , un grupo aralquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo piridilmetiloxi , un grupo cinamiloxi, un 5 grupo naftilmetiloxi , un grupo fenoximetilo, un grupo hidrometilo, un grupo hidroxietilo , un grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo inferior que tiene de 1 a 4 ]_Q átomos de carbono, un grupo benciltio, un grupo acetilo, un grupo nitro, un grupo ciano; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior halogenado o no halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos 5 de carbono, un grupo aralquilo, o un grupo aralquiloxi; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo , un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo 20 benciloxi, un grupo fenilo, un grupo alcoximetilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltiometilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo , un grupo fenilo, un grupo aralquilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; X representa O, S, SO, o S02 ; e Y representa -CH20-, -CH2-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH2CH2-, CH2CFH- , -CH2CF2 - , o -CH (OH) CF2 - ) .
Sin embargo, la Literatura 1 de patente no incluye derivados de monoéster de ácido 2 -aminofosfórico o derivados de ácido 3 -aminofosfónico que tienen una estructura de sulfuro de difenilo en la cual un grupo hidroxilo se sustituye por un grupo fenilo. Adicionalmente , tampoco se conoce el hecho que los derivados de monoéster de ácido 2-aminofosfórico o derivado de ácido 3 -aminofosfórico que tienen esta estructura exhiben una excelente acción antagonista del receptor de S1P3.
Otros ejemplos de reguladores conocidos del receptor de SIP incluyen los compuestos representados por la siguiente fórmula genera (B) en la Literatura 6 de Patente (B) (En la fórmula (B) , R1 representa un átomo de cloro, un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo trifluorometilo ; R2 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro; R3 representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y n denota un número entero de 2 o 3) .
Adicionalmente , entre los compuestos representados por la fórmula general (B) , se ha reportado que los compuestos ópticamente activos representados por la fórmula general (Ba) , tienen una débil acción agonista de S1P3 y una excelente acción agonista contra SlPl y/o S1P4.
R1YVXYV ' 2 ^ ^ScH2)n ^OP°(°H>2 (Ba) R3 (En la fórmula (Ba) , R1, R3, y X son como se define anteriormente) .
Sin embargo, no se conocen los compuestos que tienen un centro asimétrico inverso a los compuestos ópticamente activos representados por la fórmula general (Ba) . Adicionalmente, tampoco se conoce el hecho que estos compuestos ópticamente activos exhiben una excelente acción antagonista del receptor de S1P3.
Literatura 1 de Patente.- panfleto de WO04074297 Literatura 2 de Patente.- panfleto de WO03020313 Literatura 3 de Patente.- Solicitud de Patente Japonesa revelada No. 2005-247691 Literatura 4 de Patente.- panfleto de WO07043568 Literatura 5 de Patente.- panfleto de WO06063033 Literatura 6 de Patente.- panfleto de WO08018427 Literatura 1 de no de Patente.- Y. Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol . , 177, 3(2001) .
Literatura 2 no de Patente Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998) .
Literatura 3 no de Patente.- H. Okazaki et al., Biochem. Biophs . Res. 20 Commun., 190, 1104(1993) .
Literatura 4 no de Patente.- Y. Gon et.al., Proc Nati Acad Sci E U A. 102 (26) , 9270 (2005) .
Literatura 5 no de Patente.- F. Nissen et al., Nature, 452 , 654 (2008) Literatura 6 no de Patente.- D. Christina et al., Am. J. Pathol .,170(1) , 281(2007) Literatura 7 no de Patente.- F. Nissen et al., Blood, 113 (12) , 2859 (2009) Literatura 8 no de Patente.- M.G.Sanna et al., Nature Chemical biology, 2,434(2006) BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que se van a Solucionar por la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de sulfuro de difenilo que tiene una excelente actividad antagonista de S1P3.
Medios para Solucionar los Problemas Como resultado de estudios intensos en el antagonismo de S1P3, los presentes inventores descubrieron que un nuevo derivado de sulfuro de difenilo tiene una excelente acción antagonista de S1P3, terminando de este modo la presente invención.
Específicamente, un primer aspecto de la invención se refiere a un derivado de sulfuro de difenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, representado por la siguiente fórmula general (1), (En fórmula (1), R1 representa un átomo de hidrógeno, a átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, o un grupo carboxilo; R2 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; X representa un grupo metileno que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor o representa un átomo de oxígeno; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y Z representa un átomo de halógeno) .
Adicionalmente , un segundo aspecto de la invención se refiere a un derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo al primer aspecto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) se representa por la fórmula general (la), (En la fórmula (la) , R1, R2, X, e Y son como se definen anteriormente) .
Además, un tercer aspecto de la invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo al primer aspecto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) se representa por la fórmula general (Ib) , (En la fórmula (Ib) , Xa representa un átomo de oxígeno o -CH2-, y R1, R2, e Y son como se definen anteriormente) .
Aún adicionalmente , un cuarto aspecto de la invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo al primer aspecto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) se representa por la fórmula general (le), (En la fórmula (le) , R1 y R2 son como se definen anteriormente) .
Adicionalmente, un quinto aspecto de la invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo al cuarto aspecto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde R1 representa un grupo trifluorometilo , un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo benciloxi .
Aún adicionalmente , un sexto aspecto de la invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo al primer aspecto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es monoéster de ácido (S) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 -( 2 -hidroxi-5 -trifluorometilfeniltio) fenil] -2 -propilbutilfosfórico, mono éster de ácido (R) -2 -alil -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] butilfosfórico, monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 -( 2 -hidroxi - 5 -trifluorometilfeniltio) fenil] -2 -metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -2 -metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- ( 5 -ciclopropil -2 -hidroxifeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [4- (5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) -2 -clorofenil ] -2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S ) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi - 5 -propilfeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi- 5 -isopropilfeniltio) fenil] -2 -propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S ) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 -( 5 -ciclopropil -2 -hidroxifeniltio) fenil] -2 -propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [4- ( 5 -1 -butil -2 -hidroxifeniltio) -2-clorofenill] -2 -propilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi- 5 -bifeniltio) fenil] -2 -propilbutilfosfórico, o monoéster de ácido (S) -2 -amino-4 - [4 - ( 5-benciloxi-2 -hidroxifeniltio) - 2 - clorofenil ] -2 -propilbutilfosfórico .
Adicionalmente , un séptimo aspecto de la invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo al primer aspecto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es monoéster de ácido (-) -2-amino-4- [2-cloro-4- ( 2 -hidroxi - 5 - trifluorometilfenil -tio) fenil] -2 -propilbutilfosfórico, monoéster de ácido {-) - 2 -alil -2 -amino-4 - [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] butilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2 -amino-4 -[2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( - ) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4- (2-hidroxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( - ) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - ( 5 -ciclopropil -2 -hidroxifeniltio) fenil] -2 - metilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( - ) -2 -amino-4 - [4 - ( 5 -benciloxi -2 -hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2 -metilbutil -fosfórico, monoéster de ácido ( - ) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi-5-propilfeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( - ) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi- 5 -isopropilfeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2-amino-4- [2-cloro-4- (5-ciclopropil-2-hidroxifeniltio) fenil] -2 -propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2-amino-4- [4- ( 5 -t -butil -2 -hidroxifeniltio) -2-clorofenill ] -2 -propilbutilfosfórico , monoéster de ácido (-)-2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-bifeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, o monoéster de ácido ( - ) -2 -amino-4 - [4 -(5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) -2 -clorofenil ] -2-propilbutilfosfórico .
Aún adicionalmente , un octavo aspecto de la invención se refiere a una medicina que se basa en una acción antagonista del receptor de esfingosina-l-fosfato 3 (S1P3), que comprende como un ingrediente activo el derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera del primero al séptimo aspectos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
Adicionalmente, un noveno aspecto de la invención se refiere a la medicina de acuerdo al octavo aspecto de la invención, en donde la medicina es una medicina terapéutica o preventiva para contracción de tracto respiratorio, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis .que resulta de infección, enfermedad de tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , pneumonitis intersticial, cáncer de pulmón, hipersensibilidad por pneumonía, pneumonía intersticial idiopática, fibrosis del pulmón, sepsis, o acceso de citocinas provocado por una infección de virus RS o virus de influenza.
Aún adicionalmente , un décimo aspecto de la invención se refiere a la medicina de acuerdo al octavo aspecto de la invención, en donde la medicina es una medicina terapéutica para esclerosis arterial, hipertrofia intimal de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, detención cardíaca, trastornos por isquemia-reperfusión, espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después de sangrado subaracnoideo, angina de pecho o infarto al miocardio provocado por espasmos de vasos coronarios, glomerulonef itis , trombosis, enfermedad pulmonar provocada por edema pulmonar, arritmia cardíaca, enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa , neuropatía óptica, degeneración de mácula- lútea .
Adicionalmente , un onceavo aspecto de la invención se refiere a la medicina de acuerdo al octavo aspecto de la invención, en donde la medicina es una medicina terapéutica o preventiva para sepsis. Adicionalmente, un doceavo aspecto de 5 la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera del primero al séptimo aspecto aspectos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. ]_ Adicionalmente, un treceavo aspecto de la invención se refiere al uso del derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera del primero al séptimo aspecto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en la elaboración de una medicina basada en la ]_5 acción antagonista del receptor de S1P3.
Adicionalmente, un catorceavo aspecto de la invención se refiere al uso de acuerdo al treceavo aspecto de la invención, en donde la medicina basada en una acción antagonista del receptor de S1P3 es una medicina terapéutica 20 o preventiva para contracción de tracto respiratorio, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis que resulta de infección, enfermedad de tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , pneumonitis intersticial, cáncer de pulmón, hipersensibilidad por pneumonía, pneumonía intersticial idiopática, fibrosis del pulmón, sepsis, o acceso de 5 citocinas provocado por una infección de virus RS o virus de influenza .
Adicionalmente , un quinceavo aspecto de la invención se refiere al uso de acuerdo al treceavo aspecto de la invención, en donde la medicina basada en una acción -LO antagonista del receptor de S1P3 es una medicina terapéutica para esclerosis arterial, hipertrofia intimal de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, detención cardíaca, trastornos por isquemia- reperfusión, espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después 5 de sangrado subaracnoideo, angina de pecho o infarto al miocardio provocado por espasmos de vasos coronarios, glomerulonefritis , trombosis, enfermedad pulmonar provocada por edema pulmonar, arritmia cardíaca, enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa , 20 neuropatía óptica, degeneración de mácula- lútea .
Adicionalmente, un dieciseisavo aspecto de la invención se refiere al uso de acuerdo al treceavo aspecto de la invención, en donde la medicina basa en una acción antagonista del receptor de S1P3 es una medicina preventiva o terapéutica para sepsis.
Adicionalmente , un diecisieteavo aspecto de la invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a cualquiera del primero al séptimo aspectos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para el uso en la inducción de una acción antagonista del receptor de S1P3.
Adicionalmente, un dieciochoavo aspecto de la invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera del primero al séptimo aspectos de la invención, o una sal farmacéu icamente aceptable o hidrato del mismo, para el uso en el tratamiento o prevención de contracción de tracto respiratorio, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis que resulta de infección, enfermedad de tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , pneumonitis intersticial, cáncer de pulmón, hipersensibilidad por pneumonía, pneumonía intersticial idiopática, fibrosis del pulmón, sepsis, y acceso de citocinas provocado por una infección de virus RS o virus de influenza.
Adicionalmente, un diecinueveavo aspecto de la invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera del primer al séptimo aspecto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para el uso en el tratamiento de esclerosis arterial, hipertrofia intimal de vasos sanguíneos, tumores 5 sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, detención cardíaca, trastornos de isquemia-reperfusión, espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después de sangrado subaracnoideo , angina de pecho o infarto al miocardio provocado por espasmos de vasos coronarios, -¡_0 glomerulonefritis , trombosis, enfermedad pulmonar provocada por edema pulmonar, arritmia cardíaca, enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa , neuropatía óptica y degeneración de mácula-lútea.
Adicionalmente , un veinteavo aspecto de la -¡_5 invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera del primero al séptimo aspectos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para el uso en el tratamiento o prevención de sepsis.
Adicionalmente, un veintiunavo aspecto de la 20 invención se refiere al derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera del primero o al séptimo aspectos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, para inducir una acción antagonista del receptor de S1P3. 2 O Adicionalmente, un veintidosavo aspecto de la invención se refiere un método para inducir una acción antagonista del receptor de S1P3 en uno objetivo o diana que comprende administrar una cantidad efectiva del derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera del primero al séptimo aspectos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo a un objetivo o diana que requiere la inducción de una acción antagonista del receptor de S1P3.
Efectos Ventajosos de la Invención De acuerdo a la presente invención, se puede proporcionar un derivado de sulfuro de difenilo que tiene una excelente acción antagonista de S1P3. El compuesto inventivo es efectivo como un preventivo o una terapia para sepsis, contracción de tracto respiratorio, asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis que resulta de infección, enfermedad de tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , pneumonitis intersticial, cáncer de pulmón, hipersensibilidad por pneumonía, pneumonía intersticial idiopática, fibrosis del pulmón, o acceso (hiper-producción) de citocinas provocado por una infección de virus RS o virus de influenza, esclerosis arterial, hipertrofia intimal de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, detención cardíaca, trastornos por isquemia-reperfusión, espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después de sangrado 5 subaracnoideo, angina de pecho o infarto al miocardio provocado por espasmos de vasos coronarios, glomerulonefritis , trombosis, enfermedad pulmonar provocada por edema pulmonar tal como ARDS, arritmia cardíaca, enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía -J_Q glaucomatosa, neuropatía óptica, degeneración de mácula-lútea .
Modo para Llevar a Cabo la Invención El "átomo de halógeno" usado en la presente invención es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. Los ejemplos del "grupo alquilo 5 que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen un grupo de hidrocarburo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, y un grupo de hidrocarburo ramificado que tiene de 20 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo i -propilo un grupo t-butilo. Los ejemplos del "grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono" incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Los ejemplos del "grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono" incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo. Los ejemplos del "grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo i-propoxi y un grupo t-butoxi. Los ejemplos de "grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono" incluyen un grupo alilo. Los ejemplos del "grupo acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen un grupo acetilo. Los ejemplos del "grupo metileno que puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor" incluyen -CH2-, -CHF- , y -CF2- .
Adicionalmente , el "grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono" , el "grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono", el "grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono" , el "grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono", el "grupo benciloxi" , el "grupo acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono", y el "grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono" pueden tener un sustituyente . Los ejemplos de este "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo acilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, y un grupo aminio.
En vista del objeto de la presente invención, que se va a obtener una excelente acción antagonista de S1P3 , se prefiere que R1 sea un grupo trifluorometilo , un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo benciloxi . De manera más preferente, R1 es un grupo trifluorometilo, un grupo benciloxi, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo t-butilo, un grupo ciclopropilo , un grupo fenilo. De manera aún más preferente, R1 es un grupo trifluorometilo , un grupo t-butilo, o un grupo fenilo. Adicionalmente , se prefiere que R2 sea un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. De manera más preferente, R2 es un grupo metilo, un grupo n-propilo, o un grupo alilo. Para lograr un alto nivel de seguridad, es aún más preferido que R2 sea un grupo n-propilo. Además, se prefiere que R2 tenga la configuración estérica ilustrada en la fórmula general (la) . Además, se prefiere que X sea un grupo metileno o un átomo de oxígeno, y de manera más preferente un átomo de oxígeno. Aún adicionalmente se prefiere que Z sea un átomo de cloro.
Los ejemplos de una sal farmacéuticamente aceptable en la presente invención incluyen una sal de adición de ácido, tal como una sal de clorhidrato, una sal de bromhidrato, una sal de acetato, una sal de trifluoroacetato , una sal de metanosul fonato , una sal de citrato, una sal de tartrato, y una sal de adición alcalina, tal como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio, o una sal de aluminio.
De acuerdo a la presente invención, entre los compuestos representados por la fórmula general (1) , un compuesto en el cual X es un átomo de oxígeno e Y es un átomo de hidrógeno, específicamente, un compuesto representado por la fórmula general (Id) (excluyendo los compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , se puede preparar en base a la siguiente ruta A de síntesis, a manera de ejemplo. (1 d) OPO(OH)2 (En la fórmula (Id) , R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, o un grupo carboxilo; R2 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; y Z representa un átomo de halógeno) .
Ruta A de Síntesis (2) (4) En la ruta A de síntesis, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (4), OR3 (En la fórmula (4) , R3 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R2 es como se define anteriormente) , se puede preparar al hacer reaccionar ' un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (2), (En la fórmula (2) , R3 es como se define anteriormente) , con un compuesto representado por la fórmula general (3), R2-Aa (3) (En la fórmula (3) , Aa representa un grupo saliente típico tal como un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi , un grupo para- toluenosulfoniloxo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi ; y R2 es como se define anteriormente) , en la presencia de una base (paso A-l) .
Específicamente, primero, en un solvente de reacción tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano , o éter dietílico, el compuesto representado por la fórmula general (2) se trata a -78°C usando una base. Entonces, un compuesto representado por la fórmula general (3) se hace reaccionar a -78°C en el anión obtenido del compuesto representado por la fórmula general (2) . Entonces, la temperatura se incrementa gradualmente a temperatura normal para obtener un compuesto representado por la fórmula general (4) . Los ejemplos de la base que se pueden usar en la reacción incluyen n-butil-litio y diisopropilamida de litio, y se prefiere n-butil-litio.
En la presente especificación, el término "temperatura normal" significa de 15 a 25°C como se define en la Farmacopea Japonesa.
En la ruta A de síntesis, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (6) , (En la fórmula (6) , Ab representa un grupo saliente típico tal como un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi , un grupo para-toluenosulfoniloxi , o un grupo trifluorometanosulfoniloxi ; y R2, R3 , y Z son como se define anteriormente) , se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (4) con un compuesto representado por la fórmula general (5) , (En la fórmula (5) , Ac representa un grupo saliente típico tal como un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi , un grupo para-toluenosulfoniloxi , o un grupo trifluorometanosulfoniloxi ; y Ab y Z son como se definen anteriormente) , en la presencia de una base (Paso A-2) .
Específicamente, primero, en un solvente de reacción tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano , o éter dietílico, el compuesto representado por la fórmula general (4) se trata a -78°C usando una base. Entonces, el compuesto representado por la fórmula general (5) se hace reaccionar a -78°C en el anión obtenido del compuesto representado por la fórmula general (4) . Entonces, la temperatura se incrementa gradualmente a temperatura normal para obtener el compuesto representado por la fórmula general (6) . Los ejemplos de la base que se pueden usar en esta reacción incluyen n-butil-litio y diisopropilamida de litio, y se prefiere n-butil-lítio .
En la ruta A de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (7) , al someter el compuesto representado por la fórmula general (6) a hidrólisis acida, y luego al proteger el grupo amino con un reactivo protector típico.
(En la fórmula (7) , R representa un grupo protector general para el grupo amino; y Ab, R2, R3, y Z son como se definen anteriormente) , R4 en la fórmula no se limita de manera especial en tanto que protege el grupo amino. Por ejemplo, se puede usar (Paso A-3) un grupo acilo, tal como un grupo acetilo, o un grupo carbamato, tal como t -butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo .
Específicamente, primero, en un ácido orgánico o inorgánico, o en un solvente mezclado de un ácido orgánico o inorgánico y un solvente orgánico, el compuesto representado por la fórmula general (6) se somete a hidrólisis ácido a temperatura normal. Aquí, se puede usar el ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o similar. Como el ácido orgánico, se puede usar ácido trifluorometanosulfónico o similar. Adicionalmente , como el solvente orgánico, se puede usar metanol, etanol, tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, acetato de etilo o similar. Entre estos, se prefiere llevar a cabo la hidrólisis ácido usando un ácido clorhídrico en 1,4-dioxano .
Entonces, después de la neutralización con una base 3 O para obtener un amino-éster, éster amino-éster y un cloruro de acilo o un anhídrido ácido se hacen reaccionar de 0°C a temperatura normal en un solvente para obtener el compuesto representado por la fórmula general (7) . Los ejemplos del solvente que se pueden usar en este paso incluyen acetato de etilo, tetrahidrofurano , N, N-dimetilformamida , 1,4-dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, metanol , etanol , y acetonitrilo . Como el cloruro de acilo, se puede usar cloruro de acetilo, cloruro de benciloxicarbonilo o similar. Como el anhídrido ácido, se puede usar anhídrido acético, dicarbonato de di-t-butildicarbonato o similar. Entre estos, se prefiere llevar a cabo la reacción usando dicarbonato de di-t-butilo.
En la ruta A de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (8) al reducir el compuesto representado por la fórmula general (7) (Paso A-4) .
NHR (En la fórmula (8) , Ab, R2, R4, y Z son como se definen anteriormente) Por ejemplo, en un solvente de reacción tal como tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, etanol, metanol o similar, el compuesto representado por la fórmula general (7) se prepara por reducción usando un reductor de 0°C a la temperatura de reflujo, y de manera preferente a temperatura normal. Los ejemplos del reductor que se pueden usar incluyen borano, derivado de borano de alquilo tal como 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) , complejos de hidruro metálico tal como hidruro de diisobutilaluminio ((iBu)2AlH), borohidruro de sodio (NaBH4) , borohidruro de litio (LiBH ) , hidruro de aluminio-litio (LiAlH ) o similares. De manera preferente, el reductor es borohidruro de litio.
En la ruta A de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (10) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , (En la fórmula (10) , R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector general para un grupo hidroxilo fenólico; y R1, R2 , R4 , y Z son como se definen anteriormente), se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto representado por la general fórmula (8) y el compuesto representado por la fórmula general (9) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) .
(En la fórmula (9) , R1 y R5 son como se definen anteriormente) El grupo protector general para un grupo hidroxilo fenólico no se limita de manera especial en tanto que proteja un grupo hidroxilo fenólico. Por ejemplo, se puede usar un grupo metilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo t -but ildimetilsililo , un grupo acetilo, o un grupo t -butoxicarbonilo (Paso A-5) .
Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente de reacción, tal como tolueno, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, o éter dietílico, en la presencia de una base orgánica o inorgánica usando un catalizador de temperatura normal a la temperatura de reflujo. Los ejemplos de bases inorgánicas que se pueden usar incluyen carbonato de sodio, o t-butóxido de potasio. Los ejemplos de bases orgánicas que se pueden usar incluyen diisopropiletilamina . Adicionalmente , los ejemplos del catalizador que se pueden usar incluyen compuestos de paladio, tal como tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) o acetato de paladio(II) . De manera preferente, se usa tris (dibencilidenacetono) dipaladio (0) .
Un compuesto de fosfina, tal como 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno, bis [2- (difenilfosfino) fenil] éter , o 1 , 1 ' -bis (di -1 -butil fos ino) ferroceno , se puede adicionar al solvente de reacción como un acelerador de reacción.
En la ruta A de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (12) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , (En la fórmula (12), R1, R2, R3, R , R5 , y Z son como se definen anteriormente) , se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (10) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) y un compuesto representado por la fórmula general (11) (Paso A-6) .
P(OR3)3 (ID (En la fórmula (11), R3 es como se define anteriormente) Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia de tetrabromuro de carbono y piridina, no usando solvente o un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo , acetato de etilo, tetrahidrofurano , o éter dietílico, de 0°C a temperatura normal.
En la ruta A de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (Id) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) al someter el compuesto representado por la fórmula general (12) (excluyendo compuestos en los cuales R1 5 es un grupo carboxilo) a hidrólisis ácida o tratamiento con un reactivo nucleófilo, tal como bromuro de trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo (Paso A-7) .
Para la reacción de hidrólisis ácida, la hidrólisis ácida se puede llevar a cabo en un ácido inorgánico tal como -¡_Q ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o en un solvente mezclado de un solvente orgánico tal como metanol o etanol y un solvente inorgánico, a la temperatura de reflujo. Adicionalmente , se puede llevar a cabo un tratamiento usando un reactivo nucleófilo al . hacer reaccionar bromuro de 5 trimetilsililo o yoduro de trimetilsililo de 0°C a temperatura normal usando acetonitrilo cloruro de metileno como un solvente preferido de reacción. De manera alternativa, el tratamiento con un reactivo nucleófilo también se puede llevar a cabo al hacer reaccionar cloruro de 20 trimetilsililo y bromuro de sodio o cloruro de trimetilsililo y yoduro de sodio, conjuntamente.
En la ruta A de síntesis, el compuesto representado por la fórmula general (7) también se puede prepara en base a la siguiente ruta B de síntesis, a manera de ejemplo.
Ruta B de Síntesis En la ruta B de síntesis, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (14), (14) son como se definen anteriormente) , se puede preparar en base el mismo método como en el Paso A-2 usando un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (13), y el compuesto representado por la fórmula general (5) (Paso B-l) .
OR3 (En la fórmula (13), R3 es como se define anteriormente) En la ruta B de síntesis, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (15) , (En la fórmula (15) , Ab, R2, R3 , y Z son como se definen anteriormente) , se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A-l usando el compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (14) y el compuesto representado por la fórmula general (3) (Paso B-2) .
En la ruta B de síntesis, el compuesto representado por la fórmula general (7) se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A- 3 usando el compuesto representado por la fórmula general (15) (Paso B-3) .
En la ruta A de síntesis, el compuesto representado por la' fórmula general (10) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) se puede preparar en base a la siguiente ruta C de síntesis, a manera de ejemplo.
Ruta C de Síntesis En la ruta C de síntesis, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (17) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , (En la fórmula (17), R1, R2, R3, R5,y Z son como se definen anteriormente) , se puede preparar en base al mismo método como en- el Paso A-2 usando el compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (4) y un compuesto representado por la fórmula general (16) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carbonilo) (Paso C-1) .
(En la fórmula (16) , R1, R5, Ac, y Z son como se definen anteriormente) En la ruta C de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (18) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A-3 usando el compuesto representado por la fórmula general (17) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso C-2) .
(En la fórmula (18), R1 , R2 , R3, R4 , R5 , y Z son como se definen anteriormente) En la ruta C de síntesis, el compuesto representado por la fórmula general (10) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A-4 usando el compuesto representado por la fórmula general (18) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso C-3) .
En la ruta C de síntesis, el compuesto representado por la fórmula general (18) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) se puede preparar en base a la siguiente ruta D de síntesis, a manera de ejemplo.
Ruta D de Síntesis OR3 En la ruta D de síntesis, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (19) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A- 2 usando el compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (13) y el compuesto representado por la fórmula general (16) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso D-l) .
(En la fórmula (19), R1, R3 , R5, y Z son como se definen 4 O anteriormente) En la ruta D de síntesis, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (20) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A-l usando el compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (19) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) y el compuesto representado por la fórmula general (3) (Paso D-2) .
(En la fórmula (20) , R1 , R2 , R3 , R5, y Z son como se definen anteriormente) .
En la ruta D de síntesis, el compuesto representado por la fórmula general (18) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A-3 usando el compuesto representado por la fórmula general (20) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso D-3) .
En la ruta A de síntesis, entre los compuestos representados por la fórmula general (10) , un compuesto en el cual R1 es un grupo ciano, o un grupo acetilo y R5 es un grupo protector general para fenol, específicamente, un compuesto representado por la fórmula general (10a), se puede preparar por la siguiente ruta E de síntesis, a manera de ejemplo. (10a) (En la fórmula (10a) , Rla representa un grupo acetilo o un grupo ciano y R5a representa un grupo protector general para un grupo hidroxilo fenólico; y R2 , R4 , y Z son como se definen anteriormente) R5a no se limita de manera especial, en tanto que proteja un grupo hidroxilo fenólico. Por ejemplo, se puede usar un grupo metilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo acetilo, o un grupo t-butoxicarbonilo .
Ruta £ de Síntesis En la ruta E de síntesis, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (22), (En la fórmula (22), R representa un grupo protector general para un grupo hidroxilo fenólico; y R2, R4, y Z son como se definen anteriormente) , se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A- 5 usando el compuesto ópticamente activo representado por la fórmula general (8) y un compuesto representado por la fórmula general (21) .
(En la fórmula (21) , R5b es como se define anteriormente) .
R5b no se limita de manera especial, en tanto que proteja un grupo hidroxilo fenólico. Por ejemplo, se puede usar (Paso E-l) , un grupo metilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo , un grupo tetrahidropiranilo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo acetilo, un grupo t-butoxicarbonilo .
En la ruta E de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (23), se puede preparar al proteger el grupo hidroxilo fenólico del compuesto representado por la fórmula general (22) (Paso E-2) .
(En la fórmula (23) , R2, R4, R5a, R5b, y Z son como se definen anteriormente) .
Esta reacción se puede llevar a cabo por cualquier técnica que se use comúnmente para proteger un grupo hidroxilo fenólico. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como acetonitrilo , tetrahidrofurano , N, N-dimetilformamida, cloruro de metileno, o cloroformo, en la presencia de una base orgánica o inorgánica, al hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula general (22) con un cloruro o un cloruro de acilo. Como la base inorgánica, se puede usar carbonato de potasio y similares. Como la base orgánica, se puede usar trietilamina, diisopropiletilamina o similares. Adicionalmente , los ejemplos del cloruro que se pueden usar incluyen cloruro de metoximetilo, cloruro de t-butildimetilsililo y cloruro de bencilo. Los ejemplos del cloruro de acilo que se pueden usar incluyen cloruro de acetilo. Entre éstos, se prefiere proteger el grupo hidroxilo fenólico usando cloruro de metoximetilo. Además, la reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar de 0°C a temperatura normal.
En la ruta E de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (24), se puede preparar al remover el R5b en el compuesto representado por la fórmula general (23) (Paso E-3) .
(En la fórmula (24), R2, R4 , R5a, y Z son como se definen anteriormente) .
La reacción no se limita de manera especial, en tanto que la técnica se use comúnmente para remover un grupo protector para un grupo hidroxilo fenólico, y no se remueva R5a. Se describirá un ejemplo en el cual R5b es un grupo protector de sililo, tal como un grupo t-butildimetilsililo. En este caso, la reacción de desprotección se puede llevar a cabo en un solvente de reacción tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo , o cloruro de metileño usando un compuesto de flúor, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, o fluoruro de hidrógeno, piridina, y de manera preferente fluoruro de tetrabutilamonio. Esta reacción de desprotección se puede llevar a cabo de 0°C a la temperatura de reflujo, y de manera preferente a 0°C.
En la ruta E de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (25), al hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (24) con N-feniltrifluorometanosulfonimida (Paso E-4) .
(En la fórmula (25) , R2, R4 , R5a, y Z son como se definen anteriormente) .
Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar con N-feniltrifluorometanosulfonimida en la presencia de una base orgánica tal como piridina, trietilamina o similar usando un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tolueno o similar de 0°C a 80°C, y de manera preferente a temperatura normal .
En la ruta E de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (10a) se puede preparar en base a un método conocido usando cianuro de zinc (por ejemplo, Synth. Coraraun. , 25, 3255-3261 (1995)), o un método conocido usando una reacción de Heck (por ejemplo, J. Org . , Chem. , 55, 3654- 3655 (1990) ) a partir de un compuesto representado por la fórmula general (25) (Paso E-5) .
Se describirá un ejemplo en el cual Rla es un grupo ciano. En este caso, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de cianuro de zinc, en un solvente de reacción tal como tolueno, N, -dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o similar usando un catalizador de temperatura normal a la temperatura de reflujo. Los ejemplos -LO del catalizador que se pueden usar incluyen compuestos de paladio tal como tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) o tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) , y de manera preferente tetrakistrifenilfosfina paladio (0) . Adicionalmente, se puede adicionar un compuesto de fosfina, tal como 1,1'- ]_ bis (difenilfosfino) -ferroceno o 1 , 3 -bis (difenilfosfino) - propano, al solvente de reacción como un acelerador de reacción.
Se describirá otro ejemplo en el cual Rla es un grupo acetilo. En este caso, la reacción se puede llevar a 20 cabo en la presencia de una base orgánica, usando un catalizador y un acelerador de reacción, en un solvente tal como tolueno, N, -dimetilformamida , 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o similares, al hacer reaccionar con éter vinílico de butilo. Como la base orgánica, se puede usar trietilamina , diisopropiletilamina o similares.
Adicionalmente , como el catalizador, se puede usar acetato de paladio (II) . Como el acelerador de reacción, se puede usar 1 , 3 -bis (difenilfosfino) -propano . La reacción se puede llevar a cabo de temperatura normal a temperatura de reflujo.
Entre los compuestos representados por la fórmula general (1) , un compuesto en el cual X es -CH2- o -CHF- e Y es un átomo de hidrógeno, específicamente, un compuesto representado por la fórmula general (le) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , se puede preparar en base a la siguiente ruta F de síntesis, a manera de ejemplo.
PO(0H)2 (1e) (En la fórmula (le) , Rs representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y R1, R2, y Z son como se definen anteriormente) .
Ruta F de síntesis Ri F-1 R2 -CHO (26) ÑHR4 En la ruta F de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (26) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , por oxidación del compuesto representado por la fórmula general (10) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso F-l) . (26) (En la fórmula (26), R1, R2 , R4 , R5, y Z son como se definen anteriormente) .
Esta reacción se puede llevar a cabo usando un método de oxidación usado en general para generar aldehido a partir de alcohol . El tratamiento de oxidación se puede llevar a cabo usando un oxidante metálico, tal como complejo de óxido de cromo - piridina tal como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio, óxido de cromo, carbonato de plata, o dióxido de manganeso. De manera alternativa, se puede usar oxidación con sulfóxido de dimetilo usando varios agentes activadores de sulfóxido de dimetilo, tal como cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético, diciclohexilcarbodiímid , o un complejo de trióxido de azufre - piridina.
En la ruta F de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (29) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , R6 (En la fórmula (29) , R1, R2 , R3 , R , R5, R6, y Z son como se define anteriormente), se puede preparar por ejemplo al hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (26) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) y un compuesto representado por la fórmula general (27) , en un solvente de reacción en la presencia de una base. ?0(OR¾ < (27) PO(OR¾ (En la fórmula (27) , R3 es como se define anteriormente) .
Adicionalmente , el compuesto representado por la fórmula general (29) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) se puede preparar al hacer reaccionar 5 O el compuesto representado por la fórmula general (26) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) y un compuesto representado por la fórmula general (28) , en un solvente de reacción en la presencia de clorotrimetilsilano y una base (Paso F-2) .
FBr2CPO(OR3)2 (28) (En la fórmula (28) , R3 es como se define anteriormente) Los ejemplos de la base que se pueden usar en esta reacción incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, alcóxido de sodio, alcóxido de potasio, o n-butil -litio, y de manera preferente n-butil-litio . Como el solvente de reacción, se puede usar tetrahidrofurano , éter dietílico, o 1,4-dioxano. Adicionalmente, la temperatura de reacción se puede ajustar a -78°C hasta temperatura normal.
En la ruta F de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (30) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , al reducir un compuesto representado por la fórmula general (29) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso F-3) .
(En la fórmula (30) , R1, R2 , R3 , R , R5 , R6 , y Z son como se definen anteriormente) Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador para hidrogenación catalítica, en un solvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano , N , N-dimetil formamida , o acetato de etilo, bajo una presión normal a presión incrementada de hidrógeno a temperatura normal. Los ejemplos de catalizadores para hidrogenación catalítica que se pueden usar incluyen paladio en carbón, platino en carbón, óxido de platino, rodio en carbón, o rutenio en carbón.
En la ruta F de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (le) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) en base al mismo método como en el Paso A-7 usando el compuesto representado por la fórmula general (30) (excluyendo los compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso F-4) .
Entre los compuestos representados por la fórmula general (1) , un compuesto en el cual X es un átomo de oxígeno e Y es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, específicamente, un compuesto representado por la fórmula general (lf) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , se puede preparar en base a la siguiente ruta G de síntesis, a manera de ejemplo.
(En la fórmula (lf ) , Ya representa · un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R1 , R2 , y Z son como se definen anteriormente) . Ruta G de síntesis En la ruga ruta G de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (31) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , (En la fórmula (31) , R1, R2, R , R5, Ya, y Z son como se definen anteriormente) , al hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (26) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) y un compuesto representado por la fórmula general (32) (Paso G-1) .
Ya-M (32) (En la fórmula (32) , M representa Li , MgCl , MgBr, o Mgl; e Ya es como se define anteriormente) .
Por ejemplo, esta reacción se puede realizar a -78 °C hasta temperatura normal usando un solvente tal como éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o similares.
En la ruta G de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (33) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , al hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (31) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) y el compuesto representado por la fórmula general (11) en base al mismo método como en el Paso A-6 (Paso G-2) .
(En la fórmula (33), R1, R2, R3, R4 , R5, Ya, y Z son como se definen anteriormente) .
En la ruta G de síntesis, el compuesto representado por la fórmula general (lf) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A- 7 usando el compuesto representado por la fórmula general (33) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso G-3) .
Entre los compuestos representados por la fórmula general (1) , se puede preparar un compuesto en el cual X es -CF2- e Y es un átomo de hidrógeno, específicamente, un compuesto representado por la fórmula general (lg) (excluyendo los compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo), en base a la siguiente ruta H de síntesis, a manera de ejemplo.
(En la fórmula ( anteriormente) .
Ruta H de síntesis En la ruta H de síntesis, un compuesto representado por la fórmula general (35) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , (En la fórmula (35) , R1, R2, R3, R4 , R5 , y Z son como se definen anteriormente) , se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (26) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) y un compuesto representado por la fórmula general (34) , en la presencia de una base (Paso H-l) .
HF2CPO(OR3)2 (34) (En la fórmula (34) , R3 es como se define anteriormente) Específicamente, primero, en un solvente de reacción tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico o similares, el compuesto representado por la fórmula general (34) se trata a -78°C usando una base.
Entonces, el compuesto representado por la fórmula general (26) se hace reaccionar a -78°C con el anión obtenido del compuesto representado por la fórmula general (34) para obtener el compuesto representado por la fórmula general (35) . Los ejemplos de la base que se pueden usar incluyen n-butil-litio y diisopropilamida de litio, y se prefiere diisopropilamida de litio.
En la ruta H de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (36), al halogenar un grupo hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula general (35) o al convertir ese grupo hidroxilo en un grupo saliente típico tal como un grupo metanosulfoniloxi (Paso H-2) .
PO(OR¾ (36) F F (En la fórmula (36), R1 , R2 , R3 , R4 , R5, Aa, y Z son como se definen anteriormente) .
Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo, en un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, o tolueno, en la presencia de una base orgánica, al usar un cloruro de ácido sulfónico o un anhídrido de ácido sulfónico de 0°C a 80°C, y de manera preferente a temperatura normal.
Como la base orgánica, se puede usar piridina, trietilamina o similares. Como el cloruro de ácido sulfónico, se puede usar cloruro de metanosulfónico o similares. Adicionalmente , como el anhídrido de ácido sulfónico, se puede usar anhídrido metanosulfónico o similar. Además, al solvente se puede adicionar un haluro de metal alcalino tal como yoduro de potasio y yoduro de sodio.
En la ruta H de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (37) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) , al remover el grupo saliente en el compuesto representado por la fórmula general (36) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso H- (En la fórmula (37) , R1, R2, R3, R , R5, y Z son como se definen anteriormente) .
Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente de reacción tal como N, -dimetilformamida , sulfuro de dimetilo, metilpirrolidona o similares a 0°C a la temperatura de reflujo usando un derivado de alquil -borano o un complejo de hidruro metálico. Como el derivado de alquil-borano, se puede usar borano o 9 -borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) . Como el complejo de hidruro metálico, se puede usar hidruro de diisobutilaluminio ((iBu)2AlH), borohidruro de sodio (NaBH4) , borohidruro de litio (LiBH4) , hidruro de aluminio y litio (LiAlH4) o similares. Entre estos, se prefiere realizar esta reacción usando borohidruro de litio.
En la ruta H de síntesis, el compuesto representado por la fórmula general (lg) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) se puede preparar en base al mismo método como en el Paso A- 7 usando el compuesto representado por la fórmula general (37) (excluyendo compuestos en los cuales R1 es un grupo carboxilo) (Paso H-4) .
Entre los compuestos representados por la fórmula general (Id), se puede preparar un compuesto en el cual R1 es un grupo carboxilo, específicamente, un compuesto representado por la fórmula general (lh), en la siguiente ruta I de síntesis, a manera de ejemplo.
(En la fórmula (lh) , R2 y Z son como se definen anteriormente) .
Ruta I de síntesis 1-1 ???(??)2 En la ruta I de síntesis, se puede preparar un compuesto representado por la fórmula general (lh) , Oh) (En la fórmula (lh) , son como se definen anteriormente) , por hidrólisis de un compuesto representado por la fórmula general (li) , en la presencia de una base (Paso I-l) . (1¡) OPO(OH)2 (En la fórmula (li) , R y Z son como se definen anteriormente) .
Por ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en una solución acuosa o una solución alcohólica acuosa de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. El compuesto representado por la fórmula general (li) se puede preparar en base a la ruta A de síntesis.
Adicionalmente , el método de síntesis del compuesto 5 representado por la fórmula general (16) se puede llevar a cabo en base al método descrito en los panfletos de O 03029184, WO 03029205, WO 04026817, WO 04074297, y WO 050444780.
El derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo a la -LO presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, exhibe una excelente acción antagonista de S1P3. Por lo tanto, una medicina que tiene al menos una clase o más de estos compuestos como un ingrediente activo es efectiva como una medicina terapéutica o preventiva para 5 enfermedades para las cuales se sabe que un antagonista de S1P3 es una medicina preventiva terapéutica efectiva. Los ejemplos de enfermedades para los cuales se conoce que un antagonista de S1P3 es una medicina preventiva o terapéutica efectiva incluyen sepsis, contracción de tracto respiratorio, 20 asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis que resulta de infección, enfermedad de tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos (ARDS) , pneumonitis intersticial, cáncer de pulmón, hipersensibilidad, por pneumonía, pneumonía intersticial idiopática, fibrosis del pulmón, y acceso de citocinas provocado por una infección de virus de influenza o 5 virus RS .
Adicionalmente , diferente de las enfermedades descritas anteriormente, la medicina de acuerdo a la presente invención también es efectiva para terapia o prevención de enfermedades para las cuales se sabe que es efectiva una •j_Q acción antagonista de S1P3. Los ejemplos de enfermedades para los cuales se conoce que es efectiva una acción antagonista de S1P3 incluyen esclerosis arterial, hipertrofia intimal de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, detención cardíaca, trastornos por isquemia-reperfusión, espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después de sangrado subaracnoideo, angina de pecho o infarto al miocardio provocado por espasmos de vasos coronarios, glomerulonefritis , trombosis, enfermedad pulmonar provocada por edema pulmonar tal como ARDS, arritmia cardíaca, 20 enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa , neuropatía óptica, degeneración de mácula- lútea .
La medicina de acuerdo a la presente invención se puede administrar de manera oral, o mediante un medio no oral, por ejemplo, de forma intrarectal, subcutáneamente, de manera intravenosa, intramuscularmente , de forma transdérmica o similares.
Para usarse como una medicina, el compuesto de acuerdo a la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, puede estar en la forma de cualquiera de una composición sólida, una composición líquida, o alguna otra composición. La forma óptima se selecciona como sea necesario. La composición de medicina de acuerdo a la presente invención se puede preparar al mezclar el compuesto de acuerdo a la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable. Específicamente, la composición de acuerdo a la presente invención se puede preparar por técnicas ordinarias de formulación tal como una tableta, pildora, cápsula, gránulo, polvo, dispersión, líquido, emulsión, suspensión, inyección o similares, al adicionar diluyentes, agentes de relleno, aglutinantes, desintegrantes, revestimientos, revestimientos de azúcar, agentes ajustadores de pH, agentes de disolución, o solventes acuosos o no acuosos, comunes.
La presente invención se describirá ahora en base a los siguientes ejemplos específicos. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1 de Referencia (2S , 5R) -2- (4-bromo-2-clorofenil) etil-3, 6-dimetoxi-2-metil-5-isopropil-2 , 5-dihidropirazina Bajo una atmósfera de argón, se adicionó una solución de n-butil - litio-hexano (1.60 mol/L, 25.5 mL) a -78°C en una solución de ( 5R) -3 , 6 -dimetoxi -2 -metil -5 -isopropil-2 , 5-dihidropirazina (7.36 g) en tetrahidrofurano (160 mL) para formar una solución de reacción. Entonces, esta solución de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Entonces, a la solución de reacción se adicionó una solución de 4-bromo-2-cloro-l- (3-yodoetil) benceno (15.34 g) en tetrahidrofurano (26 mL) y la solución de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego a 0°C durante 1 hora. A la solución de reacción se adicionó agua, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y entonces se removió el solvente por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 60 : 1) para obtener el producto objetivo (8.40 g) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.35 (3H, s) , 1.78 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz) , 2.08 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz) , 2.21-2.31 (1H, m) , 2.35 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz) , 2.46 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz) , 3.68 (3H, s), 3.69 (3H, s) , 4.00 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS ( + ) : 415 [M+H] + .
Ejemplo 2 de Referencia (2R, 5R) -2-alil-2- (4-bromo-2-clorofenil) etil-3 , 6-dimetoxi-5-isopropil-2 , 5-dihidropirazina El producto objetivo (6.04 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar (5R) -2-alil-3 , 6-dimetoxi-5 - isopropil -2 , 5 -dihidropirazina (3.64 g) de la misma manera como en Ejemplo 1 de Referencia.
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.79 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz) , 2.02 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz) , 2.27-2.48 (4H, m) , 2.54 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz) , 3.69 (3H, s) , 3.70 (3H, s) , 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 4.97 (1H, dd, 10.4, 2.4 Hz), 5.01 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 5.61-5.72 (1H, m) , 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS ( + ) : 441 [ +H] \ Ejemplo 3 de Referencia Butirato de (S) -4- (4-bromo-2-clorofenil) -2-t-butoxi-carbonilamino-2-metilo NHBoc Se adicionaron 0.5 mol/L de ácido clorhídrico (200 mL) a una solución del compuesto del Ejemplo 1 de Referencia (8.40 g) en 1,4-dioxano (400 mL) para formar una primera solución de reacción. Esta primera solución de reacción se agitó a temperatura normal durante 1 hora, y luego se dejó reposar a temperatura normal durante la noche. Entonces, la primera solución de reacción se concentró, se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, se concentró el extracto, el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (16 mL) . Se adicionó di - er-butoxidicarbonato (11.0 g) a esta solución para formar una segunda solución de reacción. Esta segunda solución de reacción se agitó a temperatura normal durante 1 hora y luego se dejó reposar a temperatura normal durante la noche. Se adicionó agua a la segunda solución de reacción, y la segunda solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener el producto objetivo (6.58 g) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.45 (9H, s), 1.58 (3H, s) , 2.09 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.39 (1H, br s), 2.51 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.65 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.75 (3H, s) , 5.42 (1H, br s) , 7.04 (1H, d, J = 7.S Hz) , 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS ( +) : 420 [M+H] +.
Ejemplo 4 de Referencia (R) -2-alil-4- (4-bromo-2-clorofenil) -2-t-butoxicarbonilamino butirato de metilo Br. i2Me Una solución de ácido trifluoroacético al 50 % en agua (108 mL) se adicionó al compuesto 2 de referencia del Ejemplo de Referencia (5.44 g) para formar una primera solución de reacción. Esta primera solución de reacción se agitó a temperatura normal durante 1 hora, y luego se dejó reposar a temperatura normal durante la noche. Entonces, la primera solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, el extracto se concentró, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (86 mL) . Se adicionó di-ter-butoxidicarbonato (11.0 g) a esta solución para formar una segunda solución de reacción. Esta segunda solución de reacción se agitó a temperatura normal durante 1 hora y luego se dejó reposar a temperatura normal durante la noche. Se adicionó agua a la segunda solución de reacción, y la segunda solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvéntese removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 6 : 1) para obtener el producto objetivo (6.16 g) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDC13 , 400 MHz) : d 1.45 (9H, s), 2.08 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 5.5 Hz) , 2.39-2.51 (2H, m) , 2.51-2.61 (1H, m) , 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.00-3.14 (1H, m) , 3.74 (3H, S) , 5.07 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 5.10 (1H, s), 5.52-5.69 (1H, m) , 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 446 [M+H] +.
Ejemplo 5 de Referencia (S) -4- (4-bromo-2-clorofenil) -2-t-butoxicarbonilamino-2-metilbutan-l-ol Se adicionó borohidruro de litio (259 mg) a una solución del compuesto del Ejemplo 3 de Referencia (1.00 g) en tetrahidrofurano (24 mL) bajo enfriamiento con hielo para formar una solución de reacción. Entonces, se adicionó gota a gota etanol (2.4 mL) a la solución de reacción, y la solución de reacción entonces se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. Se adicionó una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para obtener el producto objetivo (775 mg) como un sólido blanco.
RMN XH (CDC13 , 400 MHz) : d 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s) , 1.81 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.05 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.67 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.74 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 3.53-3.74 (2H, m) , 4.07 (1H, br s) , 4.67 (1H, s) , 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS ( +) : 392 [M+H] +.
Ejemplo 6 de Referencia (R) -2- [2- (4-bromo-2-clorofenil) etil] -2-t-butoxicarbonilamino-4-penten-l-ol 7 O OH El producto objetivo (3.20 g) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 4 de Referencia (6.16 g) de la misma manera como en el Ejemplo 5 de Referencia.
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 1.43 (9H, s) , 1.80-1.94 (2H, m) , 2.32 (1H, td, J = 14.1, 7.9 Hz) , 2.44 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz) , 2.63-2.77 (2H, m) , 3.69-3.79 (2H, m) , 4.09 (1H, br s) , 4.72 (1H, s) , 5.19 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 5.22 (1H, s) , 5.80-5.91 (1H, s) , 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 418 [M+H] +.
Ejemplo 7 de Referencia 1- (Metoximetoxi) -4-propilbenceno Se adicionaron etildiisopropilamina (10.3 mL) y éter metílico de clorometilo (4.5 mL) a una solución de 4-propilfenol (4.09 g) en cloruro de metileno (60 mL) bajo enfriamiento con hielo para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo, y luego se dejó durante la noche a temperatura normal . A la solución de reacción se adicionó agua, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en 5 ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) ]_Q para obtener el producto objetivo (4.50 g) como un aceite incoloro .
RMN XH (CDC13( 400 MHz) : d 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m) , 2.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (3H, s), 5.15 (2H, s) , 6.95 (2H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.09 (2H, dt , J = 8.6, 15 2.4 Hz) .
EIMS ( + ) : 180 [M] +.
Ejemplo 8 de Referencia l-Ciclopropil-4- (metoximetoxi) benceno 20 El producto objetivo (958 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar 4 -ciclopropilfenol (1.00 g) de la misma manera como en el Ejemplo 7 de Referencia.
RMN ? (CDC13, 400 MHz) : d 0.59-0.62 (2H, m) , 0.86-0.93 (2H m) , 1.80-1.90 (1H, m) , 3.47 (3H, s) , 5.14 (2H, s) , 6.94 (2H dt, J = 9.2, 2.4 Hz) , 7.01 (2H, dt , J = 9.2, 2.4 Hz) .
EIMS ( + ) : 178 [M] +.
Ejemplo 9 de Referencia 2- (Metoximetoxi) -5-metilbencenotiol Bajo una atmósfera de argón, se adicionaron ?,?,?' ,?' - tetrametiletilendiamina (375 µ?^) y una solución de n-butil -litio-hexano (1.60 mol/L, 1.5 mL) bajo enfriamiento con hielo a una solución de 1 - (metoximetoxi ) -4 -metilbenceno (304 mg) en éter dietílico (10 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura normal. Entonces, se adicionó azufre (80 mg) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se agitó durante 12 horas. Se adicionó ácido clorhídrico 1 mol/L a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1) para obtener el producto objetivo (200 mg) como un aceite incoloro.
RMN ¾ (CDC13/ 400 MHz) : d 2.24 (3H, s), 3.50 (3H, s) , 3.75 (1H, s) , 5.21 (2H, s) , 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.07 (1H, d, J = 1.2 Hz) .
EIMS ( + ) : 184 [M] +.
Ejemplo 10 de Referencia 5-Etil-2- (metoximetoxi) bencenotiol SH El producto objetivo (600 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar l-etil-4-(metoximetoxi) benceno (665 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 9 de Referencia.' RMN XH (CDC13 , 400 MHz) : d 1.19 (3H, t, J = 7.9 Hz) , 2.54 (2H, q, J = 7.9 Hz) , 3.51 (3H, s) , 3.76 (1H, s), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
EIMS ( + ) : 198 [M] +.
Ejemplo 11 de Referencia 2- (Metoximetoxi) -5-propilbencenotiol El producto objetivo (687 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 7 de Referencia (720 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 9 de Referencia.
RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) : d 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.65 (2H, m) , 2.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (3H, s), 3.76 (1H, s) , 5.21 (2H, s) , 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
EIMS ( + ) : 212 [M] +.
Ejemplo 12 de Referencia 2- (Metoximetoxi) -5-isopropilbencenotiol El producto objetivo (646 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar 1- (metoximetoxi) -4-isopropilbenceno (720 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 9 de Referencia.
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 1.21 (6H, t, J ¦ 6.7 Hz) , 2.74-2.83 (1H. m) , 3.51 (3H, s), 3.78 (1H, s) , 5.22 (2H, s) , 6.94 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
EIMS ( + ) : 212 [M] +.
Ejemplo 13 de Referencia 5-Ciclopropil-2- (metoximetoxi) bencenotiol El producto objetivo (210 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 8 de Referencia (450 mg) de la misma manera como en el 9 Ejemplo de Referencia.
RMN *H (CDC13, 400 Hz) : d 0.61 (2H, dt , J = 6.1, 4.9 Hz) , 0.86-0.92 (2H, m) , 1.75-1.86 (1H. m) , 3.50 (3H, s), 3.76 (1H, s) , 5.20 (2H, s) , 6.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
EIMS ( + ) : 210 [M] +.
Ejemplo 14 de Referencia 6-Etoxi-l , 3-benzoxatiol-2-ona Se adicionaron carbonato de potasio (533 mg) y yoduro de etilo (160 yL) a una solución de 6-hidroxi-l, 3-benzoxatiol -2 -ona (336 mg) en N, N-dimetilformamida (10 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura normal . Se adicionó agua a la solución de reacción. Los cristales precipitados se filtraron completamente, se lavaron completamente con agua y éter diisopropílico , luego se secaron bajo presión reducida para obtener el producto objetivo (245 mg) como un polvo blanco.
RMN ?? (CDC13, 400 MHz) : d 1.42 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.02 (2H, q, J = 6.7 Hz) , 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
EIMS (+) : 196 [M] +.
Ejemplo 15 de Referencia 6-Isopropoxi-l , 3-benzoxatiol-2-ona Se adicionaron carbonato de potasio (829 mg) y yoduro de isopropilo (300 L) a una solución de 6-hidroxi-1, 3-benzoxatiol-2-ona (504 mg) en N, N-dimetilformamida (15 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura normal, y luego durante 8 horas a 40°C. A la solución de reacción se adicionó agua, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener el producto objetivo (300 mg) como un aceite incoloro.
MN ¾ (CDC13, 400 MHz) : d 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz) , 4.44-4.53 (1H, m) , 6.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz) , 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz) .
EIMS ( + ) : 210 [M] +.
Ejemplo 16 de Referencia 5-Etoxi-2-hidroxibencenotiol Bajo una atmósfera de argón, se adicionó hidruro de aluminio y litio (119 mg) bajo enfriamiento con hielo a una solución del compuesto del Ejemplo 14 de Referencia (245 mg) en tetrahidrofurano (12.5 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Entonces, se adicionó 1 mol/L de ácido clorhídrico a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida para obtener el producto objetivo (210 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDC13 , 400 Hz) : d 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (1H, s) , 3.96 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 5.73 (1H, s) , 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz) , 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz) .
EIMS (+) : 170 [M] +.
Ejemplo 17 de Referencia 2-Hidroxi-5-isopropoxibencenotiol El producto objetivo (120 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 15 de Referencia (300 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 16 de Referencia.
RMN H (CDCI3, 400 MHz) : 5 1.29 (6H, d, J = 6.1 Hz) , 3.09 (1H, s) , 4.33-4.43 (1H, m) , 5.74 (1H, s) , 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz) , 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 3.1 Hz) .
EIMS ( + ) : 184 [M] +.
Ejemplo 18 de Referencia 18 (2-Metoxi-5-trifluorometilfeniltio) etoximetano-l-tiona Bajo una atmósfera de argón, se adicionaron agua (13 mL) y ácido clorhídrico concentrado (6.9 mL) bajo enfriamiento con hielo a una solución de 2 -metoxi - 5 -trifluorometilanilina (2.50 g) en metanol (13 mL) para formar una primera solución de reacción. Esta primera solución de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos, y se adicionó a esto nitrito de sodio (1.26 g) y luego la primera solución de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. La primera solución de reacción se adicionó lentamente gota a gota a una solución acuosa (13 mL) de etilxantato de potasio (4.19 g) calentado a 65 °C para formar una segunda solución de reacción. La segunda solución de reacción se agitó a 65°C durante 1 hora. La temperatura de esta segunda solución de reacción se regreso a temperatura normal. Entonces se adicionó agua con hielo a la segunda solución de reacción, y la segunda solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20 : 1) para obtener el producto objetivo (913 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s) , 4.60 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
EIMS ( + ) : 296 [M] + .
Ejemplo 19 de Referencia 2-Metoxi-5-trifluorometilbencenotiol El producto objetivo (400 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 18 de Referencia (600 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 16 de Referencia.
RMN *H (CDCI3 , 400 MHz) : d 3.93 (1H, s), 3.95 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
EIMS (+) : 296 [M] +.
Ejemplo 20 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-metilfeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol H Bajo una atmósfera de argón, se adicionó 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (52 mg) a una solución de un aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (47 mg) en 1,4-dioxano (1 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos. A la solución de reacción, se adicionaron en ese orden una solución del compuesto del Ejemplo 5 de Referencia (178 mg) en 1,4-dioxano (0.7 mL) , etildiisopropilamina (148 µ?,) , y a una solución del compuesto del Ejemplo 9 de Referencia (100 mg) en 1,4-dioxano (0.6 mL) y la solución de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Se adicionó agua a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener el producto objetivo (188 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 1.24 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.80 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.25 (3H, s), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 5.5 Hz) , 2.74 (1H, td, J = 12.8, 5.5 Hz) , 3.40 (3H, s), 3.62-3.74 (2H, m) , 4.09 (1H, br s) , 4.68 (1H, s) , 5.16 (2H, s) , 7.02-7.07 (3H, m) , 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ES1MS ( +) : 496 [M+H] + .
Ejemplo 21 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-etil-2-metoximetoxifeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol El producto objetivo (205 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 10 de Referencia (100 mg) y el compuesto del Ejemplo de 5 Referencia (165 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN *H (CDCI3, 400 MHz): d 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.24 (3H, S) , 1.44 (9H, s) , 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.04 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.40 (3H, s) , 3.62-3.75 (2H, m) , 4.09 (1H, br s) , 4.68 (1H, s) , 5.17 (2H, s) , 7.06-7.12 (4H, m) , 7.14 (1H, d, J 5 = 7.9 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 510 [M+H] +.
Ejemplo 22 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5- propilfeniltio) fenil] -2-metilbu an-l-ol 10 El producto objetivo (152 mg) se obtuvo como un -j_c, aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 11 de Referencia (110 mg) y el compuesto del Ejemplo de 5 Referencia (170 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
R N ¾ (CDC13, 400 MHz) : d 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, 0 s) , 1.44 (9H, s) , 1.51-1.61 (2H, m) , 1.79 (1H, ddd, J = 13.6, 12.2, 5.5 Hz) , 2.04 (1H, ddd, J = 13.6, 12.2, 5.5 Hz) , 2.48 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.40 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m) , 4.09 (1H, br s), 4.67 (1H, s) , 5.16 (2H, s) , 7.08 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz) . 5 ESIMS (+) : 524 [M+H] +.
Ejemplo 23 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -2-me,bilbutan-l-ol El producto objetivo (264 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 12 de Referencia (139 mg) el compuesto del Ejemplo de 5 Referencia (200 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN XH (CDC13 , 400 MHz) : d 1.19 (6H, t, J = 6.7 Hz) , 1.24 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.03 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.78-2.87 (1H. m) , 3.39 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m) , 4.08 (1H, br s) , 4.67 (1H, s) , 5.16 (2H, s), 7.06-7.16 (5H, m) , 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESI S (+) : 524 [M+H] + .
Ejemplo 24 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-ciclopropil-2-metoximetoxi-feniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol El producto objetivo (262 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 13 de Referencia (129 mg) y el compuesto del Ejemplo 5 de Referencia (200 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 10 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.58 (2H, dt , J = 6.1, 4.9 Hz) , 0.86-0.92 (2H, m) , 1.24 (3H, s) , 1.44 (9H, s), 1.74-1.85 (2H. m) , 1.98-2.08 (1H, m) , 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.38 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m) , 4.06 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.15 (2H, s) , 6.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 522 [M+H] +.
Ejemplo 25 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5 metoxifeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol El producto objetivo (233 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar 2-hidroxi-5-metoxibencenotiol (100 mg) y el compuesto del Ejemplo 5 de Referencia 5 (209 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN ?? (CDC13, 400 Hz) : d 1.23 (3H, s) , 1.43 (9H, s) , 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.59-2.76 (2H, m) , 3.61-3.73 (2H, ra), 3.77 (3H, s) , 4.06 (1H, br s), 4.65 (1H, s) , 6.03 (1H, s) , 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
ESIMS (+) : 468 [M+H] +.
Ejemplo 26 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilam-Li.o-4- [2-cloro-4- (5-etoxi-2-hidroxifeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol producto objetivo (204 mg) se. obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 16 de Referencia (104 mg) y el compuesto del Ejemplo de 5 Referencia (200 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : 1.22 (3H, s) , 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz) . 1.43 (9H, s) , 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.64 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.71 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz) , 3.60 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 4.10 (1H, br s) , 4.66 (1H, s) , 6.03 (1H, s) , 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
ESIMS (+) : 482 [M+H] +.
Ejemplo 27 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-isopropoxifeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol El producto objetivo (252 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 17 de Referencia (113 mg) y el compuesto del Ejemplo 5 de Referencia (200 mg) de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 20.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.22 (3H, s) , 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz) , 1.43 (9H, s) , 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz) , 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz) , 2.59-2.75 (2H, m) , 3.61-3.73 (2H, m) , 4.07 (1H, br s) , 4.35-4.46 (1H, m) , 4.65 (1H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.06 (1H, d, J - 1.8 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
ESIMS (+) : 496 [M+H] +.
Ejemplo 28 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2-metilbutan-l-ol OH NHBoc producto objetivo (132 tng) se obtuvo como aceite incoloro al hacer reaccionar 5-benciloxi-2-hidroxibencenotiol (142 mg, Z. J. Song et al., Proc Nati Acad Sci EUA, 101 (16), 5776 (2004)) y el compuesto del Ejemplo 5 de Referencia (200 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de referencia.
RMN XH (CDC13 , 400 MHz) : d 1.23 (3H, s) , 1.43 (9H, s) , 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.01 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.59-2.78 (2H, m) , 3.62-3.74 (2H, m) , 4.04 (1H, br s) , 4.65 (1H, s) , 5.01 (2H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.00 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 7.04 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.30-7.45 (5H, m) .
ESIMS (+) : 544 [M+H] +.
Ejemplo 29 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-cloro-2-metoxifeniltio) fenilj -2-metilbutan-l-ol El producto objetivo se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 5 de Referencia (200 mg) y el compuesto descrito en el Ejemplo 1(1) del panfleto de WO 05018529 (5-cloro-2-metoxibencenotiol , 107 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN K (CDC13, 400 MHz) : d 1.26 (3H, s) , 1.45 (9H, s) , 1.83 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz) , 2.08 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz) , 2.71 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.78 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.68 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz) , 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz) , 3.86 (3H, s) , 4.10 (1H, br s) , 4.69 (1H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.15-7.24 (3H, m) , 7.36 (1H, d, J = 1.2 Hz) .
ESIMS (+) : 486 [M+H] +.
Ejemplo 30 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-5-clorofeniltio) -2-clorofenil] -2-metilbutan-l-ol OH Bajo una atmósfera de argón, se adicionó solución de tribromuro de boro - cloruro de metileno (1 mol/L, 1.4 mL) bajo enf iamiento con hielo a una solución del compuesto del Ejemplo 29 de Referencia (228 mg) en cloruro de metileno (5 mL) para formar una primera solución de reacción. Esta primera solución de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Entonces, se adicionó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la primera solución de reacción, y la primera solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuos resultante se disolvió en un solvente mezclado de acetonitrilo (5 mL) / metanol (0.2 mL) . Se adicionaron trietilamina (197 pL) y di-ter-butoxidicarbonato (307 mg) a la solución para formar una segunda solución de reacción. Esta segunda solución de reacción se agitó a temperatura normal durante 2 horas y luego se dejo reposar durante la noche. Entonces, se adicionó agua a la segunda solución de reacción, y la segunda solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener el producto objetivo (188 mg) como un aceite incoloro.
R N XH (CDC13 , 400 MHz) : d 1.25 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.53 (9H, s) , 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.07 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.70 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.77 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz) , 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz) , 4.11 (1H, br s) , 4.69 (1H, s) , 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 1.2 Hz) , 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 1.2 Hz) .
CI S ( + ) : 572 [M+H] + .
Ejemplo 31 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio) -2-clorofenil] -2-metilbutan-l-ol Se obtuvo un sulfuro de difenilo al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 19 de Referencia (127 mg) y el compuesto del Ejemplo 5 de Referencia (200 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia. Entonces, se obtuvo el producto objetivo (160 mg) como un aceite incoloro al hacer reaccionar este sulfuro de difenilo de la misma manera como en el Ejemplo 30 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s) , 1.54 (9H, s) , 1.83 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz) , 2.07 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz) , 2.65-2.82 (2H, m) , 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz) , 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 4.06 (1H, br s) , 4.68 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 1.8 Hz) , 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = I 1.8 Hz) , 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) .
ESI S ( + ) : 606 [ +H] + .
Ejemplo 32 de Referencia (R) -2-alil-2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoxi-5 -trifluorometilfeniltio) fenil]butan-l-ol El producto objetivo (1.60 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 19 de Referencia (750 mg) y el compuesto del Ejemplo 6 de Referencia (1.26 g) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN *H (CDCI3, 400 MHz) : d 1.47 ( 9H , s), 1.92 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) , 1.95 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) , 2.37 (1H, dd, J = 14.1, 7.9 Hz) , 2.48 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz) , 2.73-2.82 (2H, m) , 3.71-3.84 (2H, m) , 3.95 (3H, s) , 4.12(1H, br s) 4.76 (1H, s) , 5.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.25 (1H, s), 5.86-5.96 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.36 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESI S ( + ) : 546 [ +H] + .
Ejemplo 33 de Referencia (R) -2-alil-2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-trifluorometilfeniltio) fenil]butan-l-ol Bajo una atmósfera de argón, se adicionó una solución de tribromuro de boro - cloruro de metileno (1 mol/L, 8.5 mL) bajo enfriamiento con hielo a una solución del el compuesto del Ejemplo 32 de Referencia (1.55 g) en cloruro de metileno (30 mL) para formar una primera solución de reacción. Esta primera solución de reacción bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Entonces, se adicionó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la primera solución de reacción, y la primera solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que se removió el sulfato de sodio anhidro por filtración, el solvente se removió por 5 destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en un solvente de acetonitrilo (30 mL) . Se adicionó Di-ter-butoxidicarbonato (930 mg) a esta solución para formar una segunda solución de reacción. Esta segunda solución de reacción se agitó a temperatura normal durante 2 horas y ]_Q luego se dejo reposar durante la noche. Entonces, se adicionó agua a la segunda solución de reacción, y la segunda solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio 5 anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener el producto objetivo (940 mg) como un aceite incoloro. 20 RMN ¾ (CDC13, 400 Hz) : d 1.43 (9H, s) , 1.82-1.88 (2H, m) , 2.31 (1H, dd, J = 14.1, 8.6 Hz) , 2.43 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz) , 2.69 (2H, dt, J = 11.0, 6.7 Hz) , 3.67-3.78 (2H, m) , 4.07(1H, br s)4.71 (1H, s) , 5.18 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) , 5.21 (1H, s) , 5.78-5.90 (1H, m) , 6.74 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.15 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
ESI S (+) : 532 [M+H] +.
Ejemplo 34 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio) -2-clorofenil] -2-propilbutan-l-ol NHBoc Se adicionó un complejo de paladio en carbón activado/etilen-diamina (100 mg) a una solución del compuesto 33 del Ejemplo (473 mg) en acetato de etilo (9 mL) para formar una primera solución de reacción. Esta primera solución de reacción se agitó a temperatura normal durante 20 horas bajo purga con hidrógeno. La primera solución de reacción se filtró a través de Celita, y el solvente se removió por destilación. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (9 mL) . Se adicionaron trietilamina (145 pL) y di -ter-butoxidicarbonato (284 mg) a esta solución para formar una segunda solución de reacción. Esta segunda solución de reacción se agitó a temperatura normal durante 2 horas y luego se dejo reposar durante la noche. Entonces, se adicionó agua a la segunda solución de reacción, y la segunda solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener el producto objetivo (434 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.42 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.54 (9H, s) , 1.54-1.60 (2H, m) , 1.83 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 1.94 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.62-2.77 (2H, m) , 3.74 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 4.10 (1H, br s) 4.62 (1H, s) , 7.20 (2H, s) , 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, 20 d, J = 1.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESIMS ( +) : 634 [M+H] + .
Ejemplo 35 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-metilfeniltio) enil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano Se adicionaron tetrabromuro de carbono (130 mg) y trimetil - fosfito (46 yL) bajo enfriamiento con hielo a una solución del el compuesto del Ejemplo 20 (97 mg) en piridina (0.5 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento con hielo. Entonces, se adicionó agua a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo (84 mg) como un aceite incoloro.
R N XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.35 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.76 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 6.1 Hz) , 2.05-2.13 (1H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.62-2.75 (2H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.62 (1H, s) , 5.16 (2H, s), 7.02-7.07 (3H, m) , 7.11 (2H, d, J = 1.8 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 604[M+H]+.
Ejemplo 36 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-etil-2-metoxi-metoxifeniltio) fenil] -1-dimetoxifosoriloxi-2-metilbutano OPO(OMe)2 El producto objetivo (114 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 21 de Referencia (100 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz) , 1.98-2.15 (1H, m) , 2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 2.61-2.76 (2H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s) , 7.05-7.13 (5H, m) , 7.24 (1H, d, J = 1.2 Hz) . ESIMS ( +) : 618 [M+H] + .
Ejemplo 37 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-propilfeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano El producto objetivo (112 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 22 de Referencia (100 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN ? (CDC13, 400 MHz): d 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.35 (3H, s) , 1-44 (9H, s) , 1.51-1.61 (2H, m) , 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz) , 1.97-2.13 (1H, m) , 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.61-2.76 (2H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.62 (1H, s) , 5.16 (2H, s) , 7.05-7.13 (5H, m) , 7.24 (1H, d, J = 1.2 Hz) .
ESIMS (+) : 632 [M+H] +.
Ejemplo 38 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-met:oximetoxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -1-dimetoxifos oriloxi-2-me,bilbutano El producto objetivo (86 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 23 de Referencia (132 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.19 (6H, t, J = 7.3 Hz) , 1.35 (3H, S) , 1.44 (9H, s) , 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.00-2.15 (1H, m) , 2.61-2.76 (2H, m) , 2.76-2.87 (1H. m) , 3.39 (3H, s) , 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s) , 5. (2H, s) , 7.05-7.13 (5H, m) , 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESI S (+) : 632 [M+H] +.
Ejemplo 39 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-ciclopropil-2-metoximetoxifeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano El producto objetivo (144 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 24 de Referencia (.122 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 0.58 (2H, dt , J = 6.7, 4.9 Hz) , 0.80-0.90 (2H, m) , 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.69-1.85 (2H, m) , 1.96-2.14 (1H, m) , 2.61-2.76 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.62 (1H, s), 5.14 (2H, s) , 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.03-7.13 (3H, m) , 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS ( + ) : 630 [M+H] + .
Ejemplo 40 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5- metoxifeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano 5 El producto objetivo (89 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo -J^Q 25 de Referencia (110 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13( 400 MHz): d 1.34 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.73 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz) , 1.99-2.09 (1H, m) , 2.64 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz) , 2.68 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz) , 15 3.77 (3H, s) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.61 (1H, s) , 6.05 (1H, s) , 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 1.8 20 Hz) ,. 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
ESIMS (+) : 576 [M+H] +.
Ejemplo 41 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-etoxi-2-hidroxi- feniltio) fenil] -1-dimetoxifos oriloxi-2-metilbutano 'OPO(OMe)2 El producto objetivo (108 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 26 de Referencia (146 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : d 1.34 (3H; s) , 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz) . 1.43 (9H, s) , 1.73 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 1.99-2.09 (1H, m) , 2.64 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz) , 2.68 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.97 (2H, q, J = 7.3 Hz) , 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.61 (1H, s), 6.04 (1H, s) , 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz). ESIMS (+) : 590 [M+H]+.
Ejemplo 42 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-iso-propoxifeniltio) fenil] -1-dimetoxi osforiloxi-2-met:ilbutano El producto objetivo (90 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 27 de Referencia (129 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XE (CDC13, 400 MHz) : d 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz) , 1.34 (3H, s) , 1.43 (9H, s) , 1.73 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 6.1 Hz) , 1.98-2.10 (1H, m) , 2.59-2.75 (2H, m) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.36-4.46 (1H, m) , 4.60 (1H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) , 6.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
ESIMS ( + ) : 604 [M+H] + .
Ejemplo 43 de Referencia (S) -4- [4- (5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2-t-butoxicarbonilamino-1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutaño El producto objetivo (158 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 28 de Referencia (132 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
R N H (CDCI3 , 400 MHz) : d 1.34 (3H, s), 1.43 (9H, s) , 1.74 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 1.95-2.14 (1H, m) , 2.59-2.73 (2H, m) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.61 (1H, s) , 5.01 (2H, s), 6.06 (1H, s) , 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.04 (2H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.30-7.43 (5H, m) .
ESIMS (+) : 652 [M+H] +.
Ejemplo 44 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-5-clorofeniltio) -2-clorofenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano El producto objetivo (105 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 30 de Referencia (94 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN H (CDCI3, 400 MHz): d 1.36 (3H, s). 1.45 (9H, s) , 1.53 (9H, s) , 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz) , 2.05-2.17 (1H, m) , 2.65-2.79 (2H, m) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.24 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.64 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16-7.21 (2H, m) , 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
ESI S (+) : 680 [M+H] +.
Ejemplo 45 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio) -2-clorofenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano El producto objetivo (80 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 31 de Referencia (90 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN H (CDC13, 400 MHz) : d 1.36 (3H, s) . 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s) , 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.06-2.18 (1H, m) , 2.65-2.80 (2H, m) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.63 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 1.2 Hz) , 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESI S (+) : 714 [M+H] +.
Ejemplo 46 de Referencia (R) -2-alil-2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-trifluorometilfeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxibutano NHBoc El producto objetivo (350 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 33 de Referencia (473 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.43 (9H, s) , 1.75-1.78 (1H, m) , 1.90-2.03 (1H, m) , 2.41-2.55 (2H, m) , 2.64-2.75 (2H, m) , 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.08 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.19 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.58 (1H, s) , 5.18 (1H, s) , 5.21 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 5.73-5.87 (1H, m) , 6.80 (1H, s) , 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.15(1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS ( +) : 640 [M+H] +.
Ejemplo 47 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio) -2-clorofenil] -1-dimetoxifosforiloxi-S-?G???^??'?ß?? NHBoc El producto objetivo (222 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 34 de Referencia (209 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.31-1.42 (3H, m) . 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.59-1.72 (1H, m) , 1.75-1.85 (1H, m) , 1.95-2.11 (1H, m) , 2.66-2.74 (2H, m) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.11 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.25 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.51 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J = 1.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.39 (1H, s) , 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) . ESIMS (+) : 742 [M+H] +.
Ejemplo 1 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-metilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico ???(??)2 Se adicionó gota a gota yodotrimetilsilano (97 pL) bajo enfriamiento con hielo y bajo una atmósfera de argón a una solución del compuesto del Ejemplo 35 de Referencia (84 mg) en acetonitrilo (1.4 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Entonces a la solución de reacción se adicionó agua (10 mL) y la solución de reacción entonces se agitó adicionalmente bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Los cristales precipitados entonces se filtraron, se lavaron completamente con agua y acetato de etilo, y luego se secaron para obtener el producto objetivo (42 mg) como un polvo blanco.
Rotación óptica: [a]D24 -8.32 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 1.27 (3H, s) , 1.69-1.85 (2H, m) , 2.17 (3H, s) , 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.01-7.10 (4H, m) , 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 432.07951 (432.08013 calculado para C18H24C1N05PS) . Análisis elemental: medido C 47.06 %, H 5.35 %, N 2.95 %, calculado para Ci8H23ClN05PS . 1.5 H20 : C 47.11 %, H 5.71 %, N 3.05 % .
Ejemplo 2 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (5-etil-2-hidroxifeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (65 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 36 de Referencia (114 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -9.94 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 1.09 (3H, , J = 7.3 Hz) , 1.27 (3H( s) , 1.67-1.86 (2H, m) , 2.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.93 (1H, dd, J - 11.0, 4.9 Hz) , 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.04 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.07-7.14 (2H, m) , 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
HRESIMS (+) : 446.09569 (446.09578 calculado para C19H26ClM05PS) Análisis elemental: medido C 48.89 %, H 5.66 %, N 2.75 %, calculado para C19H25CINO5PS . H20 C 49.19 %, H 5.87 %, N 3.02 Ejemplo 3 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-propilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (60 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 37 de Referencia (112 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D 25 -9.86 (c 0.50, MeOH) .
RMN ? (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz) , I.27 (3H, s) , 1.43-1.56 (2H, m) , 1.68-1.85 (2H, m) , 2.42 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.65 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 2.67 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.92 (1H, dd, J = II.0, 4.9 Hz) , 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.00-7.11 (4H, m) , 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 460.11106 (460.11143 calculado para C20H28C1N05PS) .
Ejemplo 4 Mono éster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidro3ei-5-isopropilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico ??0(0?)2 El producto objetivo (40 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo de 38 Referencia (86 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -8.12 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 1.12 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, s) , 1.67-1.87 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 2.74-2.81 (1H, m) , 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.11 - 7.17 (2H, m) , 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 460.11124 (460.11143 calculado para C2oH28ClN05PS) Análisis elemental: medido C 50.13 %, H 5.88 %, N 2.72 %, calculado para C2oH27ClN05PS . H20 C 50.26 %, H 6.12 %, N 2.93 ¾ .
Ejemplo 5 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (5-ciclopropil-2-hidroxifeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico ???(??)2 NH2 producto objetivo (99 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 39 de Referencia (144 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -8.15 (c 0.50, MeOH) .
RMN H (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : 5 0.52 (2H, dt , J = 6.1, 4.3 Hz) , 0.80-0.86 (2H, m) , 1.28 (3H, s), 1.67-1.86 (3H, m) , 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.05 (1H, s), 7.11-7.17 (2H, m) , 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 458.09631 (458.09578 calculado para C20H26C1N05PS) .
Ejemplo 6 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-metoxifeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (50 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo de 40 Referencia (89 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -8.31 (c 0.50, MeOH) .
RMN 1H (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 1.23 (3H, s) , 1.64-1.84 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 3.63 (3H, s) , 3.76 (2H, d, J = 11.0 Hz) , 6.73 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz) , 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 448.07498 (448.07505 calculado para C18H24C1N06PS) . Análisis elemental: medido C 45.69 %, H 5.08 %, N 2.96 %, calculado para Ci8H23ClN06PS . 1.2 H20 C 46.06 %, H 5.45 %, N 2.98 % .
Ejemplo 7 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (5-etoxi-2-hidroxifeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (72 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 41 de Referencia (108 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -8.50 (c 0.50, eOH) .
R N XH (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 1.23 (3H, t, J = 6.7 Hz) , 1.28 (3H, s) , 1.70-1.88 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 3.87 (2H, q, J = 6.7 Hz) , 3.88 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz) , 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 462.09023 (462.09070 calculado para C19H26C1N06PS ) Análisis elemental: medido C 47.55 %, H 5.32 %, N 2.55 %, calculado para Ci9H25ClN06PS . H20 C 47.55 %, H 5.67 %, N 2.92 ¾ .
Ejemplo 8 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5- isopropoxifeniltio) fenil] -2-metilb tilfosfórico El producto objetivo (41 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo de 42 Referencia (90 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -8.51 (c 0.50, eOH) .
RMN XH (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 1.16 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.28 (3H, s) , 1.71-1.86 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.88 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 4.31-4.40 (1H, m) , 6.69 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz) , 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
HRESIMS (+) : 476.10592 (476.10635 calculado para C2oH28ClN06PS) . Análisis elemental: medido C 49.21 %, H 5.61 %, N 2.72 %, calculado para C20H27ClNO6PS . 0.7 H20 C 49.17 %, H 5.86 %, N 2.87 % .
Ejemplo 9 Monoéster de ácido (S) -2-amino- - [4- (5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (26 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo de 43 Referencia (59 mg) de la misma manera como en el Ejemplo i .
Rotación óptica: [a]D25 -9.77 (c 0.50, eOH) .
RMN XH (DMSO-dg-dTFA, 400 MHz) : d 1.27 (3H, s), 1.68-1.86 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 4.95 (2H, s) , 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 6.85 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz) , 6.85 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.28-7.31 (6H, m) .
HRESIMS ( +) : 524.10694 (524.10635 calculado para C24H28C1N06PS) . Análisis elemental: medido C 52.62 %, H 5.05 %, N 2.50 % , calculado para C24H27C1 06PS . 1.2 H20 C 52.83 %, H 5.43 %, N 2.57 % .
Ejemplo 10 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (5-cloro-2- hidroxifeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (56 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 44 de Referencia (105 mg) de la misma manera como en el Ejemplo i .
Rotación óptica: [a]D25 -8.28 (c 0.50, MeOH) .
RMN ?? (DMSO-d6 -dTFA, 400 MHz) : d 1.29 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.94 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.19 (1H, dt , J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.23 (1H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.26 (1H, t, J = 8.6 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 452.02541 (452.02551 calculado para C17H21CI 2NO5PS ) Análisis elemental: medido C 43.98 %, H 4.46 %, N 3.15 %, calculado para C17H2oCl2N05PS . 0.5 H20 C 44.26 %, H 4.59 %, N 3.04 % .
Ejemplo 11 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (30 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 45 de Referencia (71 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [ ]D24 -7.12 (c 0.50, MeOH) .
RMM ?? (DMSO-d6 -dTFA, 400 Hz) : d 1.28 (3H, s), 1.71-1.88 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.94 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
HRESI S ( + ) : 486.05108 (486.05187 calculado para Ci8H2iClF3N05PS) Análisis elemental: medido C 42.61 %, H 4.00 %, N 2.76 %, calculado para Ci8H2oClF3N05PS . H20 C 42.91 %, H 4.40 %, N 2.78 %.
Ejemplo 12 Monoéster de ácido (R) -2-alil-2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -butilfosfórico El producto objetivo (89 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo de 46 Referencia (156 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [ ]D25 -7.41 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6 -dTFA, 400 MHz) : d 1.65-1.73 (2H, m) , 2.39 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 2.66-2.74 (2H, m) , 3.42-3.53 (2H, m) , 5.19 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz) , 5.24 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz) , 5.55 (1H, s) , 5.75-5.88 (1H, m) , 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.94 (3H, br s) .
HRESIMS ( + ) : 512.06693 (512.06752 calculado para C2oH23ClF3N05PS) Análisis elemental: medido C 45.80 %, H 4.08 %, N 2.61 %, calculado para C20H22CI F3 O5PS . 0.5 H20 C 46.12 %, H 4.45 %, N 2.69 %.
Ejemplo 13 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometil eniltio) f nil] -2-propilbutilfosfórico El producto objetivo (50 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 47 de Referencia (122 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -7.67 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-dg-dTFA, 400 Hz) : d 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.26-1.40 (2H, m) , 1.54-1.66 (2H, m) , 1.70-1.82 (2H, m) , 2.61-2.75 (2H, m) , 3.86-3.97 (2H, m) , 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 514.08255 (514.08317 calculado para C2oH25ClE3 05PS) .
Ejemplo 48 de Referencia 2-Cloro-4- (2-metoxifeniltio)benzaldehído El producto objetivo (5.50 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar 2 -metoxibencenotiol (2.80 g) y 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (3.17 g) en base a las mismas operaciones de experimento como en el Ejemplo 1 de Referencia del panfleto de WO 03029205.
RMN XH (CDC13, 400 Hz) : d 3.83 (3H, s)( 6.98-7.08 (4H, m) , 7.49 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 10.34 (1H, s) .
EIMS (+) : 278 [M] +.
Ejemplo 49 de Referencia [2-Cloro-4- (2-metoxifeniltio) enil] acetaldehído El producto objetivo (5.60 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 48 de Referencia (5.50 g) en base a las mismas operaciones de experimento en el Ejemplo 326 de Referencia del panfleto de RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : d 3.80 (2H, d, J = 1.8 Hz) , 3.86 (3H, s) , 6.92-6.99 (2H, m) , 7.12 (2H, d, J = 1.8 Hz) , 7.29 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.35 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz) , 9.73 (1H, t , J = 1.8 Hz) .
EIMS ( + ) : 292 [M] +.
Ejemplo 50 de Referencia 2-Cloro—1- (2-yodoetil) -4- (2-metoxifeniltio) benceno El producto objetivo (5.40 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 49 de Referencia (5.60 g) en base a las mismas operaciones de experimento como en el Ejemplo 327 de Referencia del panfleto de WO04074297.
RMN ? (CDC13, 400 MHz): d 3.25 (2H, ddd, J = 8.6, 6.7, 1.8 Hz) , 3.34 (2H, ddd, J = 8.6, 6.7, 1.8 Hz) , 3.86 (3H, s) , 6.90-6.96 (2H, m) , 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.21-7.26 (2H, m) , 7.32 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz) .
EIMS (+) : 404 [M] +.
Ejemplo 51 de Referencia (2S,5R) -2- [2-cloro-4- (2-metoxifeniltio) fenil] etil-3 , 6-dimetoxi-2-metil-5-isopropil-2 , 5-dihidropirazina El producto objetivo (843 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 50 de Referencia (1.23 g) de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1.
RMN XH (CDC13 , 400 MHz) : d 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.36 (3H, s) , 1.80 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz) , 2.11 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz) , 2.21-2.33 (1H, m) , 2.38 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.46 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 3.68 (3H, s) , 3.69 (3H, s) , 3.87 (3H, s) , 3.99 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 6.85-6.93 (2H, m) , 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.21-7.26 (2H, m) .
ESIMS (+) : 475 [M+H] +.
Ejemplo 52 de Referencia (S) -4- [2-cloro-4- (2-metoxifeniltio) fenil] -2-t-butoxi-carbonilamino-2-bu iranto de metilo OMf ¦C02Me ÑHBoc El producto objetivo (457 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 51 de Referencia (542 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 3 de Referencia.
RMN Hí (CDC13, 400 MHz) : d 1.45 (9H, s) , 1.58 (3H, a) , 2.11 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz) , 2.38 (1H, br s) , 2.52 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.74 (3H, s) , 3.86 (3H, s) , 5.41 (1H, br s) , 6.91 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.14 (1H, td, J = 7.9, 1.8Hz) , 7.28 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz) .
ESIMS ( +) : 480 [M+H] + .
Ejemplo 53 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoxifeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol El producto objetivo (457 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 52 de Referencia (542 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 5 de Referencia.
RMN ¾ (CDC13, 400 Hz) : d 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s) , 1.81 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.68 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.75 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.63-3.75 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.09 (1H, br s) , 4.68 (1H, s), 6.91 (2H, td, J = 7.3, 1.2 Hz) , 7.09-7.18 (3H, m) , 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz) , .
ESIMS (+ ) : 452 [M+H] + .
Ejemplo 54 de Referencia (S) -2-t-b toxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-feniltio) -2-clorofenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-nietilbutano Se obtuvo un compuesto de O-butoxicarbonilo (363 mg) al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 53 de Referencia (457 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 30 de Referencia. Entonces, el producto objetivo (169 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar este compuesto de O-butoxicarbonilo (199 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 1.35 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.52 (9H, s) , 1.76 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 5.5 Hz) , 2.02-2.16 (1H, m) , 2.61-2.77 (2H, m) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.63 (1H, s), 7.09-7.17 (2H, m) , 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 7.27-7.35 (3H, m) .
ESIMS (+) : 646 [M+H] +.
Ejemplo 14 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-feniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (80 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 54 de Referencia (199 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [ ]D27 -9.06 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6 -dTFA, 400 MHz) : d 1.26 (3H, s) , 1.66-1.85 (2H, m) , 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.84 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz) , 3.91 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz) , 6.81 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz, 7.07 (1H, s) , 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz) .
HRESIMS ( +) : 418.06445 (418.06448 calculado para C17H22CINO5PS ) Análisis elemental: medido C 47.91 %, H 4.94 %, N 3.21 %, calculado para C17H21C1N05PS . 0.4 H20 C 48.04 %, H 5.17 %, N 3.30 % .
Ejemplo 55 de Referencia 6-t-butildimetilsililoxi-l , 3-benzoxatiol -2-ona Se adicionaron imidazol (972 mg) y t-butilclorodimetilsilano (2.15 g) a una solución de 6-hidroxi-1 , 3-benzoxatiol-2-ona (2.00 5 g) en N, N-dimetilformamida (60 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura normal . A la solución de reacción se adicionó agua, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20:1) para obtener el producto objetivo (3.00 g) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDCI3, 400 MHz) : d 0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s) , 6.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
CIMS ( +) : 283 [M+H] +.
Ejemplo 56 de Referencia 5-t-butildimetilsililoxi-2-hidroxibencenotiol SH El producto objetivo (2.72 g) se obtuvo como un aceite incoloro 5 al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 55 de Referencia (3.00 g) de la misma manera como en el Ejemplo 16 de Referencia.
R N XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.16 (6H, s) , 0.97 (9H, s) , 3.06 (1H, s) , 5.73 (1H, s) , 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
CIMS (+) : 257 [M+H] +.
Ejemplo 57 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (5-t-butildimetilsililoxi-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2-metilbutan-l-ol El producto objetivo (633 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 5 de Referencia (800 mg) y el compuesto del Ejemplo 56 de Referencia 56 (627 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN H (CDC13, 400 MHz) : d 0.17 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.58-2.76 (2H, m) , 3.65 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz) , 3.70 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz) , 4.07 (1H, br s) , 4.65 (1H, s) , 6.05 (1H, s) , 6.90 (2H, td, J = 8.6, 2.4 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.98 (1H, d, J - 2.4 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
ESIMS (+) : 568 [M+H] +.
Ejemplo 58 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (5-t-butildimetilsililoxi-2-metoximetoxifeniltio) -2-clorofenil] -2-metilbutan-l-ol Se adicionaron carbonato de potasio (185 mg) y éster metílico de clorometilo (102 yL) bajo enfriamiento con hielo a una solución del compuesto del Ejemplo 57 de Referencia (760 mg) en acetona (13.4 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo. Se adicionó agua a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3:1) para obtener el producto objetivo (639 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.08 (6H, s) , 0.91 (9H, s) , 1.25 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.80 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.02 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.69 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.76 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.45 (3H, s) , 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz) , 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz) , 4.08 (1H, br s) , 4.68 (1H, s) , 5.13 (2H, s) , 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 6.68 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 1.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 612 [M+H] +.
Ejemplo 59 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-hidroxi-2-metoximetoxifeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol Se adicionó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio-tetrahidrofurano (1.0 mol/L, 1.0 mL) bajo enfriamiento con hielo a una solución del compuesto del Ejemplo 58 de Referencia (639 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se adicionó agua a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto objetivo (486 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH (DMSO-d6( 400 MHz) : 8 1.17 (3H, s) , 1.37 (9H, s) , 1.65-1.77 (1H, m) , 1.81-1.95 (1H, m) , 2.60 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.29 (3H, S) , 3.36-3.41 (2H, m) , 4.72 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 5.08 (2H, s) , 6.28 (1H, s) , 6.42 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 6.63 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 9.24 (1H, s) .
ESIMS (+) : 498 [M+H] + .
Ejemplo 60 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-trifluorometanos lfoniloxifeniltio) fenil] -2-metilbu an-l-ol NHBoc Bajo una atmósfera de argón, se adicionaron trietilamina (273 ]iL) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (366 mg) bajo enfriamiento con hielo a una solución del compuesto del Ejemplo 59 de Referencia (486 mg) en cloruro de metileno (5 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura normal. Se adicionó agua a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener el producto objetivo (586 mg) como un aceite incoloro.
RMN ? (CDC13, 400 Hz) : d 1.26 (3H, s) , 1.45 (9H, s) , 1.84 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz) , 2.06 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz) , 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 2.81 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz) , 3.47 (3H, s) , 3.68 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz) , 3.73 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz) , 4.08 (1H, br s) , 4.69 (1H, s) , 5.24 (2H, s) , 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz) , 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.27 (2H, d, J = 1.8 Hz) , 7.43 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 630 [M+H] + .
Ejemplo 61 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-ciano-2-metoxi-metoxifeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol Bajo una atmósfera de argón, se adicionó 1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno (17.6 mg) en una solución de tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) (36.7 mg) en N,N-dimetilformamida (1.6 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura normal .
Entonces, se adicionaron cianuro de zinc (74.5 mg) y el compuesto del Ejemplo 60 de Referencia (200 mg) a la solución de reacción, y la solución de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C. Entonces, a la solución de reacción se adicionaron adicionalmente tetrakistrifenilfosf ina paladio (0) (36.7 mg) , 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) - ferroceno (17.6 mg) , y cianuro de zinc (74.5 mg) y la solución de reacción se agitó durante 2 horas a 80 °C. Se adicionó agua a la solución de reacción, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturadas en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener el producto objetivo (15 mg) como un aceite incoloro .
RMN ?? (CDC13, 400 MHz) : d 1.26 (3H, s) , 1.45 (9H, s) , 1.84 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz) , 2.07 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz) , 2.69-2.85 (2H, m) , 3.47 (3H, s) , 3.66-3.75 (2H, m) , 4.06 (1H, br s) , 4.69 (1H, s) , 5.24 (2H, s) , 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz) , 7.16 (1H, d, J = 9.2 HZ) , 7.27 (2H, s) , 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz) .
ESIMS ( + ) : 490 [M+H] +.
Ejemplo 62 de Referencia (S) -4- [4- (5-acetil-2-metoximetoxifeniltio) -2-clorofenil] -2-t-butoxicarbonilamino-2-metilbutan-l-ol O H Bajo una atmósfera de argón, se adicionó 1,3'-bis (difenilfosfino) -propano (26.2 mg) a una solución de acetato de paladio (II) (7.1 mg) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura normal. Entonces, se adicionaron trietilamina (44 yL) , éter vinílico de butilo (205 pL) , y una solución del compuesto del Ejemplo 60 de Referencia (200 mg) en N, N-dimetilformamida (3.5 mL) a la solución de reacción, y la solución de reacción se agitó durante 18 horas at 80°C. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener el producto objetivo (117 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.25 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.81 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz) , 2.04 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz) , 2.50 (3H, s) , 2.64-2.81 (2H, m) , 3.38 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m) , 4.07 (1H, br s) , 4.68 (1H, s) , 5.27 (2H, s) , 7.13-7.21 (3H, m) , 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 524 [M+H] +.
Ejemplo 63 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-ciano-2-metoxi- metoxifeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano El producto objetivo (62¦ mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 61 de Referencia (97 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN ½ (CDCI3, 400 MHz): d 1.38 (3H, s) , 1.45 (9H, s) , 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.07-2.21 (1H, m) , 2.69- 2.84 (2H, m) , 3.45 (3H, s) , 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.80 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.04 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.25 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz) , 4.65 (1H, s), 5.29 (2H, s) , 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.27 (2H, m) , 7.42 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 7.46 (1H, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 615 [M+H] +.
Ejemplo 64 de Referencia (S) -4- [4- (5-acetil-2-metoximetoxifeniltio) -2-clorofenil] -2-t-butoxicarbonilamino-l-dimetoxifosforiloxi-2-metilbutano PO(0Me)2 El producto objetivo (112 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 62 de Referencia (117 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 1.36 (3H, s), 1.44 (9H, s) , 1.76 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 1.98-2.17 (1H, m) , 2.50 (3H, s) , 2.64-2.76 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz) , 4.63 (1H, s) , 5.26 (2H, s) , 7.16 (2H, S), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.29 (1H, s) , 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) . ESIMS (+) : 632 [M+H] +.
Ejemplo 15 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (5-ciano-2-hidroxifeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico El producto objetivo (30 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 63 de Referencia (62 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -6.74 (c 0.50, MeOH) .
RMN *H (DMSO-ds-dTFA, 400 MHz) : d 1.27 (3H, s) , 1.69-1.87 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.26-7.44 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 443.05981 (443.05973 calculado para C18H21C1N205PS) Ejemplo 16 - Monoéster de ácido (S) -4- [4- (5-acetil-2-hidroxi eniltio) -2-clorofenil] -2-amino-2-metilbutilfosfórico O El producto objetivo (69 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 64 de Referencia (112 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -9-53 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 1.27 (3H, s), 1.68-1.86 (2H, m) , 2.43 (3H, s) , 2.68 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz) , 7.19 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 460.07487 (460.07505 calculado para C19H24C1N06PS) Análisis elemental: medido C 47.44 %, H 5.07 %, N 2.59 %, calculado para Ci9H23ClN06PS . H20 C 47.75 %, H 5.27 %, N 2.93 %.
Ejemplo 65 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol NHBoc Se obtuvo un sulfuro de difenilo al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 19 de Referencia (400 mg) y el compuesto del Ejemplo 5 de Referencia (554 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia. Entonces, el producto objetivo (480 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar este sulfuro de difenilo de la misma manera como en el Ejemplo 33 de Referencia.
RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : d 1.22 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.01 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.60-2.76 (2H, m) , 3.61-3.73 (2H, m) , 4.00 (1H, br s) , 4.65 (1H, s) , 6.74 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.12-7.18 (2H, m) , 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
ESIMS (+) : 506 [M+H] +.
Ejemplo 66 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- ^-metoximetoxi-S-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-ol El producto objetivo (302 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 65 de Referencia (300 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 58 de Referencia.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : d 1.25 (3H, s) , 1.44 (9H, s) , 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz) , 2.66-2.83 (2H, ra) , 3.41 (3H, s) , 3.65-3.74 (2H, m) , 4.03 (1H, br s) , 4.67 (1H, s) , 5.25 (2H, s) , 7.16-7.24 (3H, m) , 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 550 [M+H] +.
Ejemplo 67 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-metilbutan-l-al NHBoc Bajo una atmósfera de argón, se adicionó una solución de sulfuro de dimetilo en cloruro de metileno (1 mL) a -78°C a una solución del cloruro de oxalilo (67.5 µ??) en cloruro de metileno (5 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos. Entonces, a la solución de reacción se adicionó una solución del compuesto del Ejemplo 66 de Referencia (213 mg) en cloruro de metileno (2 mL) y la solución de reacción se agitó a -78°C durante 1.5 horas. A la solución de reacción se agitó trietilamina (378pL) y luego se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. Entonces, a la solución de reacción se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3:1) para obtener el producto objetivo (201 mg) como un aceite incoloro.
RMN 1H (CDC13, 400 Hz) : d 1.41 (3H, s) , 1.46 (9H, s) , 1.91-2.08 (1H, m) , 2.16-2.31 (1H, m) , 2.57 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.68 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 3.41 (3H, s) , 5.24 (1H, br s) , 5.25 (2H, s) , 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 9.40 (1H, s) .
ESI S (-) : 546 [M-H] + .
Ejemplo 68 de Referencia (S) -3-t-butoxicarbonilamino-5- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -3-metil-l-pentenilfosfonato de dimetilo F3C PO(OMe)2 NHBoc Bajo una atmósfera de argón, se adicionó una solución de n-butillitio-hexano (1.60 mol/L, 25.5 mL) a -78°C a una solución de metilenodifosfonato de tratrametilo 111 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Entonces, a la solución de reacción se adicionó una solución del compuesto del Ejemplo 67 de Referencia (111 mg) en tetrahidrofurano (1 mL) la solución de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas, y luego se agitó durante 2 horas a temperatura normal. Entonces, se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la solución de reacción de extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio anhidro se removió por filtración, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1, y luego acetato de etilo) para obtener el producto objetivo (160 mg) como un aceite incoloro.
R N H (CDCI3 , 400 MHz) : d 1.44 (3H, s), 1.46 (9H, s) , 1.90 (1H, td, J = 12.2, 4.9 Hz) , 2.06-2.17 (1H, m) , 2.61-2.78 (2H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.73 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.65 (1H, br s) , 5.25 (2H, s) , 5.70 (1H, t, J = 17.7 Hz) , 6.82 (1H, dd, J = 22.6, 17.7 Hz) , 7.16-7.18 (2H, m) , 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 654 [M+H] .
Ejemplo 69 de Referencia (S) -3-t-butoxicarbonilamino-5- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -3-metil-l-pentilfosfonato de dimetilo F3C Se adicionó paladio al 10 % en carbón activado (200 mg) a una solución del compuesto del Ejemplo 68 de Referencia (160 mg) en acetato de etilo (16 mL) para formar una solución de reacción. Esta solución de reacción se agitó, bajo purga con hidrógeno, durante 20 horas a temperatura normal. La solución de reacción se filtró usando Celita, y luego el solvente se removió por destilación. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para obtener el producto objetivo (150 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) : d 1.30 (3H, s), 1.46 (9H, s) , 1.77-1.86 (4H, m) , 2.04-2.15 (1H, m) , 2.16-2.28 (1H, m) , 2.66-2.82 (2H, m) , 3.45 (3H, s), 3.79 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.44 (1H, br s) , 5.30 (2H, s) , 7.17-7.28 (3H, m) , 7.38-7.42 (2H, m) , 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) .
ESIMS (+) : 656 [M+H] +.
Ejemplo 17 Ácido (S) -3-amino-5- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorornetil-feniltio) fenil] -3-metilpentilfosfónico NH2 El producto objetivo (19 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 69 de Referencia (70 mg) de la misma manera como en el Ejemplo. Rotación óptica: [a]D25 -14.62 (c 0.11, MeOH) .
RMN ¾ (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : d 1.23 (3H, s) , 1.37-1.52 (2H, m) , 1.64-1.86 (4H, m) , 2.56-2.70 (2H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.21 (1H, s) , 7.24-7.33 (1H, m) , 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, d, J - 8.6 Hz) .
HRESIMS (+) : 484.07277 (484.07260 calculado para C19H23CI F3NO4 PS ) Ejemplo 70 de Referencia (2S , 5R) -2- (4-bromo-2-clorofenil) etil-3 , 6-dimetoxi-2-propil -5-isopropil-2 , 5-dihidropirazina El producto objetivo (8.01 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar (5R) -3 , 6-dimetoxi-2-propil-5-isopropil-2 , 5-dihidropirazina (5.21 g) de la misma manera como en el Ejemplo 1 de Referencia.
R N ¾ (CDCI3, 400 MHz) : d 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.15-1.30 (2H, m) , 1.49-1.62 (1H, m) , 1.71-1.84 (2H, m) , 1.98 (1H, td, J = 12.4, 4.8 Hz) , 2.29-2.47 (3H, m) , 3.69 (3H, s) , 3.70 (3H, s) , 3.95 (1H, d, J = 3.0 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) :443 [ +H] + .
Ejemplo 71 de Referencia (2S,5R) -2- (4-bromo-2-clorofenil)etil-2-butil-3, 6-dimetoxi- 5-isopropil-2 , 5-dihidropirazina BP El producto objetivo (2.52 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar ( 5R) -2 -butil -3 , 6 -dimetoxi-5-isopropil-2 , 5 -dihidropirazina (3.83 g) de la misma manera como en el Ejemplo 1 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : 5 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.94-1.06 (1H, m) , 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.12-1.30 (3H, m) , 1.57-1.64 (1H, m) , 1.74-1.84 (2H, m) , 1.98 (1H, dt, J = 12.2, 4.9 Hz) , 2.30-2.45 (3H, m) , 3.70 (3H, s) , 3.71 (3H, s) , 3.95 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.25-7.29 (1H, ra), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
EIMS (+) : 456 [M] + Ejemplo 72 de Referencia (S) -4- (4-bromo-2-clorofenil) -2-t-butoxicarbonilamino-2-propilbutirato de metilo El producto objetivo (35.6 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 70 de Referencia (53.4 g) de la misma manera como en el Ejemplo 4 de Referencia.
RMN 1H (CDC13, 400 MHz) : d 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz) . 0.96-1.10 (1H, m) , 1.25-1.39 (1H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.69 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5. 4.8 Hz) , 1.99-2.10 (1H, m) , 2.20-2.35 (1H, m) , 2.42 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 4.8 Hz) , 2.49-2.60 (1H, m) , 2.64 (1H, td, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.74 (3H, s) , 5.62 (1H, br s) , 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 7.48 (1H, J = 1.8 Hz) .
ESI S (+) : 448 [M+H] +.
Ejemplo 73 de Referencia (S) -4- (4-bromo-2-clorofenil) -2-t-butoxicarbonilamino-2-butilbutirato de metilo NHBoc El producto objetivo (1.26 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 71 de Referencia (2.52 g) de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4.
RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz) : d 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz) , 0.95-1.02 (1H, m) , 1.22-1.32 (3H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.65-1.75 (1H, m) , 2.00-2.10 (1H, m) , 2.22-2.34 (1H, m) , 2.38-2.48 (1H, m) , 2.50-2.70 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 5.62 (1H, br) , 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
ESIMS (+) : 462 [M+H] +.
Ejemplo 74 de Referencia (S) -2- [2- (4-bromo-2-clorofenil) etil] -2-t-butoxicarbonil-aminopentan-l-ol El producto objetivo (28.6 g) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 72 de Referencia (35.6 g) de la misma manera como en el Ejemplo 5 de Referencia.
RM XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.29-1.42 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.53-1.62 (2H, m) , 1.81 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz) , 1.93 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz) , 2.59-2.75 (2H, m) , 3.73 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 4.15 (1H, br s), 4.62 (1H, br s) , 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 420 [M+H] +.
Ejemplo 75 de Referencia (S) -2- [2- (4-bromo-2-clorofenil) etil] -2-t-butoxicarbonil- aminohexan-l-ol 5 El producto objetivo (1.17 g) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 73 -J_Q de Referencia (1.26 g) de la misma manera como en el Ejemplo 5 de Referencia.
RMN ? (CDC13, 400 MHz) : d 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.30-1.40 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.58-1.62 (2H, m) , 1.78-1.86 (1H, m) , 1.88-1.94 (1H, m) , 2.60-2.72 (2H, m) , 3.73 (2H, d, J = 6.2 15 Hz) , 4.13 (1H, br) , 4.62 (1H, br) , 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
ESIMS (+) : 434 [M+H] +.
Ejemplo 76 de Referencia 5-t-Butil-2- (metoximetoxi) bencenotiol 0 El producto objetivo (3.78 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar l-t-butil-4- (metoximetoxi ) enceno (10.0 g) de la misma manera como en el Ejemplo 9 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 1.27 (9H, s), 3.51 (3H, s) , 3.78 (1H, br) , 5.22 (2H, s) , 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
EIMS (+) : 226 [M] + .
Ejemplo 77 de Referencia 2- (Metoximetoxi) -5- enilbencenotiol El producto objetivo (4.58 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar 4 - (metoximetoxi ) bifenilo (10.0 g) de la misma manera como en el Ejemplo 9 de Referencia.
RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 3.53 (3H, s) , 3.86 (1H, s) , 5.29 (2H, s) , 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.27-7.38 (2H, m) , 7.39-7.45 (2H, m) , 7.48-7.56 (3H, m) .
EIMS (+ ) : 246 [M] +.
Ejemplo 78 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-propilfeniltio) fenil] -2-propilbutan-l-ol ?? NHBoc El producto objetivo (2.90 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 11 de Referencia (2.00 g) y el compuesto del Ejemplo 74 de Referencia (1.21 g) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.30-1.40 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.55-1.60 (2H, m) , 1.74-1.84 (2H, m) , 1.88-1.94 (2H, m) , 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.60-2.70 (2H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 4.16 (1H, br) , 4.62 (1H, br) , 5.16 (2H, s) , 7.05-7.O8 (3H, m) , 7.09-7.10 (1H, m) , 7.11-7.13 (1H, m) , 7.22-7.24 (1H, m) .
ESIMS (+) : 552 [M+H] +.
Ejemplo 79 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -2-propilbutan-l-ol El producto objetivo (770 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 12 de Referencia (350 mg) y el compuesto del Ejemplo 74 de Referencia (584 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN ¾ (CDC13( 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.18 (6H, d, J = 6.7 Hz) , 1.30-1.40 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.45-1.60 (2H, m) , 1.75-1.83 (1H, m) , 1.86-1.95 (1H, m) , 2.59-2.71 (2H, m) , 2.82 (1H, sept, J = 6.7 Hz) , 3.39 (3H, s), 3.70-3.72 (2H, m) , 4.19 (1H, br) , 4.63 (1H, br) , 5.16 (2H, s), 7.08-7.16 (5H, m) , 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 552 [M+H] + .
Ejemplo 80 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-ciclopropil-2- metoximetoxifeniltio) fenil] -2-propilbutan-l-ol El producto objetivo (760 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 13 de Referencia (350 mg) y el compuesto del Ejemplo 74 de Referencia (584 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN XH (CDC13 , 400 MHz): d 0.55-0.60 (2H, m) , 0.85-0.92 (2H, m) , 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.30-1.40 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.52-1.60 (2H, m) , 1.72-1.85 (2H, m) , 1.91 (1H, dt , J = 11.6, 5.5 Hz) , 2.60-2.75 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 4.18 (1H, br) , 4.63 (1H, br) , 5.15 (2H( s) , 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.02-7.12 (3H, m) , 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 550 [M+H] +.
Ejemplo 81 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-t-bu il-2-metoxi metoxifeniltio) fenil] -2-propilbutan-l-ol El producto objetivo (532 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 76 de Referencia (269 mg) y el compuesto del Ejemplo 74 de Referencia (428 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.26 (9H, S) , 1.28-1.40 (2H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.50-1.61 (2H, m) , 1.72-1.82 (1H, m) , 1.84-1.96 (1H, m) , 2.58-2.72 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.72 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 4.18 (1H, br) , 4.62 (1H, br) , 5.16 (2H, s) , 7.06 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) , 7.07-7.14 (2H, m) , 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.30 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 3.0 Hz) .
ESIMS (+) : 566 [M+H] \ Ejemplo 82 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5- bifeniltio) fenil] -2-propilbutan-l-ol El producto objetivo (453 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 77 de Referencia (118 mg) y el compuesto del Ejemplo 74 de Referencia (428 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN XH (CDC13 , 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.28-1.40 (2H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.54-1.62 (2H, m) , 1.75-1.85 (1H, m) , 1.88-1.96 (1H, m) , 2.60-2.74 (2H, m) , 3.42 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 4.16 (1H, br) , 4.62 (1H, br) , 5.24 (2H, s) , 7.14-7.16 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.34 (2H, m) , 7.34-7.42 (2H, m) , 7.44-7.50 (4H, m) .
ESI S (+) : 586 [M+H] +.
Ejemplo 83 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (5-benciloxi-2-hidroxi-feniltio) -2-clorofenil] -2-propilbutan-l-ol El producto objetivo (705 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar 5-benciloxi-2-hidroxibencenotiol (161 mg) y el compuesto del Ejemplo 74 de Referencia (583 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
R N ¾ (CDC13( 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.20-1.40 (2H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.52-1.58 (2H, m) , 1.72-1.94 (2H, m) , 2.55-2.70 (2H, m) , 3.71 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 4.15 (1H, br) , 4.61 (1H, br) , 5.00 (2H, s), 6.06 (1H, s) , 6.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.02-7.07 (2H, m) , 7.08-7.12 (2H, m) , 7.30-7.42 (5H, m) .
ESIMS (+) : 572 [M+H] +.
Ejemplo 84 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoxi-5-trifluorometil eniltio) fenil] -2-butilbutan-l-ol NHBoc El producto objetivo (479 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 19 de Referencia (230 mg) y el compuesto del Ejemplo 75 de Referencia (400 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN 1H (CDC13 , 400 MHz) : d 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.20-1.40 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.57-1.62 (2H, m) , 1.78-1.88 (1H, m) , 1.90-2.00 (1H, m) , 2.60-2.78 (2H, m) , 3.74 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 3.92 (3H, s) , 4.20 (1H, br) , 4.63 (1H, br) , 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.31-7.35 (2H, m) , 7.47-7.54 (1H, m) .
ESIMS (+) : 562 [M+H] +.
Ejemplo 85 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-°5-trifluorometilfeniltio) -2-clorofenil] -2-butilbutan-l-ol El producto objetivo (319 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 84 de Referencia (440 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 30 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.20-1.40 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.54 (9H, s), 1.56-1.62 (2H, m) , 1.77-1.87 (1H, m) , 1.90-1.97 (1H, m) , 2.60-2.80 (2H, m) , 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz) , 4.13 (1H, br) , 4.62 (1H, br) , 7.20 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.39 (1H, s) , 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESIMS ( + ) : 648 [M+H] + .
Ejemplo 86 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-met.oximetoxi-5-propilfeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano El producto objetivo (1.90 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 78 de Referencia (2.90 g) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz) : d 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.30-1.40 (2H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.52-1.60 (2H, m) , 1.61-1.71 (2H, m) , 1.72-1.82 (1H, m) , 1.85-2.05 (1H, m) , 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.39 (3H, s) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.06-4.14 (1H, m) , 4.23 (1H, dd, J = 10.3, 4.9 Hz) , 4.50 (1H, br) , 5.16 (2H, s) , 7.06-7.12 (5H( m) , 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 660 [M+H] +.
Ejemplo 87 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano El producto objetivo (687 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 79 de Referencia (650 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.18 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 1.20-1.40 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.58-1.82 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 2.82 (1H, sept, J = 6.8 Hz) , 3.39 (3H, s) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.08-4.14 (1H, m) , 4.20-4.26 (1H, m) , 4.50 (1H, br) , 5.16 (2H, s) , 7.02-7.20 (5H, m) , 7.23 (1H, d, J = 1.6 Hz) .
ESIMS (+) : 660 [M+H] +.
Ejemplo 88 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-ciclopropil-2-metoximetoxifeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano A NHBoc El producto objetivo (622 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 80 de Referencia (710 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.55-0.60 (2H, m) , 0.85-0.90 (2H, m) , 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.30-1.40 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.54-1.68 (2H, m) , 1.72-1.84 (2H, m) , 1.95-2.05 (1H, m) , 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.38 (3H, s) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.11 (1H, dd, J = 9.7, 4.9 Hz) , 4.23 (1H, dd, J = 9.7, 4.9 Hz) , 4.50 (1H, br) , 5.14 (2H, s) , 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.02-7.12 (3H, m) , 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 658 [M+H] +.
Ejemplo 89 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (5-t-butil-2-metoximetoxifeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbu ano El producto objetivo (308 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 81 de Referencia (400 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.26 (9H, s) , 1.30-1.40 (2H, m) , 1.44 (9H, s), 1.60-1.80 (3H( m) , 1.90-2.05 (1H, m) , 2.62-2.76 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.09-4.14 (1H, m) , 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.0 Hz), 4.49 (1H, br) , 5.16 (2H, s) , 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz) , 7.08-7.12 (2H, m) , 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz) .
ESIMS (+) : 674 [M+H] +.
Ejemplo 90 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-bifeniltio) fenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbutano ???(??T)2 NHBoc El producto objetivo (421 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 82 de Referencia (360 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN ? (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.30-1.38 (2H, m) , 1.43 (9H, m) , 1.60-1.70 (2H, m) , 1.72-1.82 (1H, m) , 1.85-2.02 (1H, m) , 2.62-2.72 (2H, m) , 3.42 (3H, s) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.09-4.14 (1H, m) , 4.20-4.28 (1H, m) , 4.50 (1H, br) , 5.23 (2H, s) , 7.10-7.17 (2H, m) , 7.20-7.25 (1H, m) , 7.28-7.34 (2H, m) , 7.36-7.43 (2H, m) , 7.45-7.51 (4H, m) .
ESIMS (+) : 694 [M+H] +.
Ejemplo 91 de Referencia (S) -4- [4- (5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2-t -butoxicarbonilamino-1-dimetoxifosforiloxi-2-propilbu año p O e)2 El producto objetivo (445 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 83 de Referencia (450 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.28-1.38 (2H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.58-1.68 (2H, m) , 1.72-1.82 (1H, m) , 1.90-2.05 (1H, m) , 2.58-2.68 (2H, m) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 4.02-4.12 (1H, m) , 4.22 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz) , 5.00 (2H, s), 6.07 (1H, s); 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.12 (4H, m) , 7.30-7.38 (1H, m) , 7.35-7.42 (4H, m) .
ESIMS ( + ) : 680 [M+H] + .
Ejemplo 92 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [4- (2-t-butoxicarboniloxi-5-trifluorometilfeniltio) -2-clorofenil] -1-dimetoxifosforiloxi-2-butilbutano El producto objetivo (258 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 85 de Referencia (260 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 35 de Referencia.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : d 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.27-1.40 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.54 (9H, s) , 1.62-1.70 (2H, m) , 1.77-1.84 (1H, m) , 1.96-2.04 (1H, m) , 2.64-2.74 (2H, m) , 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz) , 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz ) , 4.08 -4.14 (1H, m) , 4.20-4.27 (1H, m) , 7.19 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.39 (1H, s) , 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESI S ( + ) : 756 [M+H] +.
Ejemplo 18 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-propilfeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico El compuesto del Ejemplo 86 de Referencia (1.90 g) se disolvió en cloruro de hidrógeno al 10 %- metanol (19 mL) para formar una primera solución de reacción. Esta primera solución de reacción se agitó a 40°C durante 3 horas. El solvente en la primera solución de reacción se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (20 mL) . Bajo una atmósfera de argón, se adicionó gota a gota yodotrimetilsilano (1.85 mL) bajo enfriamiento con hielo a la solución de acetonitrilo para formar una segunda solución de reacción. Esta segunda solución de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. A la segunda solución de reacción se adicionó agua (80 mL) , y la solución de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos adicionales. El producto aceitoso entonces se separó por decantación. El producto aceitoso obtenido se secó, luego se recristalizó en acetonitrilo- tetrahidrofurano . El sólido obtenido de la recristalización se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.5 mol/L (10.0 mL) , y entonces se adicionó ácido clorhídrico 1.0 mol/L a la solución resultante para ajustar el pH a 3. El sólido precipitado se removió por filtración y luego se secó para obtener el producto objetivo (1.00 g) como un polvo blanco.
Rotación óptica: [á]D26 -2.00 (c 0.51, MeOH) .
RMN XH (DMSO-dg-dTFA, 400 MHz) : d 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.35 (2H, m) , 1.43-1.60 (4H, m) , 1.64-1.76 (2H, m) , 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.54-2.66 (2H, m) , 3.65-3.85 (2H, m) , 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.98-7.04 (2H, m) , 7.05-7.09 (2H, m) , 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz) . HRESIMS ( + ) : 488.1430 (488.1427 calculado para C22H32CINO5PS ) Análisis elemental: medido C 52.49 %, H 6.24 ¾, N 2.79 %, calculado para C22H3iClN05PS . 0.75 H20 C 52.69 %, H 6.53 %, N 2.79 % .
Ejemplo 19 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5- isopropilfeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico 5 El producto objetivo (376 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 87 -|_Q de Referencia (640 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a]D25 -2.08 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6, 400 MHz): d 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.11 (6H, d, J = 6.7 Hz) , 1.20-1.40 (2H, m) , 1.45-1.60 (2H, m) , 15 1.68 (2H, br) , 2.59 (2H, br) , 2.76 (1H, sept, J = 6.7 Hz) , 3.70-3.82 (2H, m) , 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.95-7.05 (2H, m) , 7.10-7.15 (2H, m) , 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
HRESIMS (+) : 488.1433 (488.1427 calculado para C^HaaClNOsPS ) Análisis elemental: medido C 51.93 %, H 6.38 %, N 2.69 %, 20 calculado para C22H31ClN05PS . H20 C 52.22 %, H 6.18 %, N 2.77 "5.
Ejemplo 20 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (5-ciclopropil-2- hidroxifeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico ???(??)2 El producto objetivo (314 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo de 88 Referencia (622 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a] D26 -1.68 (c 0.50, MeOH) .
RMN ?? (DMSO-dg, 400 MHz): d 0.50-0.58 (2H, m) , 0.80-0.87 (2H, m) , 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.28-1.40 (2H, m) , 1.50-1.63 (2H, m) , 1.68-1.76 (2H, m) , 1.78-1.88 (1H, m) , 2.58-2.70 (2H, m) , 3.70-3.84 (2H, m) , 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) , 7.00-7.07 (3H, m) , 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz) .
HRESIMS ( + ) : 486.1276 (486.1271 calculado para C22H30CINO5 PS ) . Análisis elemental: medido C 52.06 %, H 5.97 %, N 2.64 %, calculado para C22H29C1N05PS . 1.2H20 C 52.06 %, H 5.76 %, N 2.76 %.
Ejemplo 21 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [4- (5-t-butil-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2-propilbutilfosfórico polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 89 de Referencia (308 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [OÍ] D -1.94 (c 0.53, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6, 400 MHz): d 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (9H, s) , 1.20-1.35 (2H, m) , 1.45-1.60 (2H, m) , 1.62-1.74 (2H, m) , 2.55-2.70 (2H, m) , 3.60-3.85 (2H, m) , 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.96-7.04 (2H, m) , 7.22-7.30 (3H, m) .
HRESIMS ( + ) : 502.1582 (502.1584 calculado para C23H34C INO5PS ) Análisis elemental: medido C 53.85 %, H 6.44 %, N 2.55 %, calculado para C23H33CINO5PS . 0.5H20 C 54.06 %, H 6.71 %, N 2.74 % .
Ejemplo 22 onoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-bifeniltio) fenil] -2-propilbutilfos órico ??0(0?)2 El producto objetivo (219 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 90 de Referencia (400 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a] D26 -1.32 (c 0.50, MeOH) .
RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.35 (2H, m) , 1.45-1.62 (2H, m) , 1.64-1.76 (2H, m) , 2.58-2.68 (2H, m) , 3.68-3.80 (2H, m) , 7.03-7.10 (2H, m) , 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.22-7.30 (2H, m) , 7.38 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 7.48-7.58 (4H, m) .
HRESIMS ( + ) : 522.1275 (522.1271 calculado para C25H30CINO5PS ) . Análisis elemental: medido C 56.58 %, H 5.52 %, N 2.38 %, calculado para C^H^ClNOsPS . 0.5H20 C 56.55 %, H 5.69 %, N 2.64 % .
Ejemplo 23 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [4- (5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2-propilbutilfosfórico El producto objetivo (210 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 91 de Referencia (430 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a] D26 -2.15 (c 0.50, MeOH) .
RMN XH (DMSO-d6, 400 MHz): d 0.88 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.22-1.38 (2H, m) , 1.46-1.62 (2H, m) , 1.66-1.80 (2H, m) , 2.56-2.70 (2H, m) , 3.70-3.82 (2H, m) , 4.96 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz) , 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.24-7.38 (6H, m) .
HRESIMS ( +) : 552.1384 (552.1377 calculado para Cze^ClNOgPS) . Análisis elemental: medido C 54.89 %, H 5.53 %, N 2.52 %, calculado para C26H3iClN06PS . H20 C 54.78 %, H 5.48 %, N 2.46 g.
? . Ejemplo 24 Monoéster de ácido (S) -2-antino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-butilbutilfosfórico El producto objetivo (90 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 92 de Referencia (250 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [a] D26 -1.76 (c 0.50, MeOH).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : d 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.32 (4H, m) , 1.50-1.64 (2H, m) , 1.68-1.80 (2H, m) , 2.60-2.70 (2H, m) , 3.70-3.80 (2H, m) , 7.11 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz) .
HRESIMS (+) : 528.0985 (528.0988 calculado para C21H27C1F3N05PS) .
Análisis elemental: medido C 47.06 %, H 4.92 %, N 2.22 %, calculado para C2iH26ClF3N05PS . l/2H20 C 46.98 %, H 5.07 %, N 2.61 % .
Ejemplo 25 Monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-carboxifeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico O Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/L (2.00 mi) se adicionó al compuesto del Ejemplo 13 (100 mg) , y la solución resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se adicionó 3 mol/L de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 6, por lo que precipitó un sólido. El Sólido precipitado se removió por filtración para obtener el producto objetivo (75.0 mg) como un polvo blanco.
Rotación óptica: [a]D25 -5.00 (c 0.10, DMSO) .
RMN XH (DMS0-d6, 400 MHz): d 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.30 (2H, br) , 1.53 (2H, br) , 1.68 (2H, br) , 2.62 (2H, br) , 3.70-3.75 (2H, m) , 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m) , 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.65-7.72 (2H, m) .
HRESIMS ( +) : 490.0857 (490.0856 calculado para C20H26CINO7PS ) . Análisis elemental: medido C 44.94 %, H 4.89 ¾, N 2.51 %, calculado para C2oH25ClN07PS . 0.7NaCl C 45.25 %, H 4.75 %, N 2.64 % .
Ejemplo 93 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-propilbutan-l-ol El producto objetivo (19.2 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 19 de Referencia (11.0 g) y el compuesto del Ejemplo 74 de Referencia (18.5 g) de la misma manera como en el Ejemplo 20 de Referencia.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): d 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.43 (2H, m) , 1.44 (9H, s), 1.59 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 1.83 (1H, ddd. J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz) , 1.96 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz) , 2.63-2.78 (2H, m) , 3.75 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 3.92 (3H, s) , 4.17 (1H, br s) , 4.64 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.32-7.35 (2H, m) , 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) .
ESI S (+) : 548 [M+H] +.
Ejemplo 94 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) enil] -2-propilbutan-l-ol El producto objetivo (3.34 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 93 de Referencia (3.69 g) de la misma manera como en el Ejemplo 33 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.41 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.59 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz) , 1.79 (1H, ddd. J = 13.9, 11.6, 5.5 Hz) , 1.90 (1H, ddd, J = 13.9, 11.6, 5.5 Hz) , 2.57-2.72 (2H, m) , 3.72 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 4.16 (1H, br s) , 4.61 (1H, br s) , 6.77 (1H, s) , 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.16 (1H, J = 7.9 Hz) , 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 534 [M+H] +.
Ejemplo 95 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-S-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-propilbutan-l-ol El producto objetivo (1.05 g) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 94 de Referencia (1.00 g) de la misma manera como en el Ejemplo 58 de Referencia.
RMN H (CDC13, 400 MHz) : d 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.43 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.54-1.60 (2H, m) , 1.82 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz) , 1.94 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz) , 2.63-2.78 (2H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.74(2H, d, J = 3.0 Hz) , 4.16(1H, br s)4.63 (1H, s) , 5.25 (2H, s) , 7.16-7.23 (3H, m) , 7.36 (2H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) .
ESIMS (+) : 578 [M+H] +.
Ejemplo 96 de Referencia (S) -2-t-butoxicarbonilamino-4- [2-cloro-4- ^-metoximetoxi-S-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-propilbutan-l-al F3C OMOM T NHBoc El producto ob etivo (940 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 95 de Referencia (1.05 g) de la misma manera como en el Ejemplo 67 de Referencia.
RMN 1H (CDCI3 , 400 MHz) : d 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.43 (2H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.53-1.64 (2H, m) , 1.89-2.30 (2H, m) , 2.56 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 2.65 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz) , 3.41 (3H, s) , 5.23 (1H, br s), 5.25 (2H, s) , 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 9.34 (1H, s) .
ESIMS (+) : 576 [M+H] +.
Ejemplo 97 de Referencia (S) -3-t-butoxicarbonilamino-5- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5- trifluorometilfeniltio) fenil] -3-propil-l-pentenilfosfonato de dimetilo El producto objetivo (662 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 96 de Referencia (940 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 68 de Referencia.
RMN XH (CDC13, 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.44 (2H, m) , 1.46 (9H, s) , 1.52-1.65 (2H, m) , 1.92 (1H, td, J = 12.2, 4.9 Hz) , 2.02-2.16 (1H, m) , 2.62-2.80 (2H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.72 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.63 (1H, br s) , 5.22 (2H, s) , 5.73 (1H, t, J = 17.7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 22.6, 17.7 Hz) , 7.16-7.19 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz) .
ESI S ( +) : 682 [M+H] + .
Ejemplo 98 de Referencia (S) -3-t-butoxicarbonilamino-5- [2-cloro-4- (2-metoximetoxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -3-propilpentilfosfonato de dimetilo PO(OMe)2 El producto objetivo (290 mg) se obtuvo como un aceite incoloro al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 97 de Referencia (662 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 69 de Referencia.
RMN XH (CDCI3, 400 Hz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.40 (2H, m) , 1.44 (9H, s), 1.52-1.65 (2H, m) , 1.65-1.86 (4H, m) , 2.04-2.28 (2H, m) , 2.60-2.72 (2H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.74 (6H, d, J = 11.0 Hz) , 4.27 (1H, br s), 5.25 (2H, s) , 7.10-7.28 (3H( m) , 7.38-7.42 (2H, m) , 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) . ESIMS (+) : 684 [M+H] +.
Ejemplo 26 Ácido (S) -3-amino-5- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometil-feniltio) fenil] -3-propilpentilfosfónico PO(OH)2 El producto objetivo (30 mg) se obtuvo como un polvo blanco al hacer reaccionar el compuesto del Ejemplo 98 de Referencia (250 mg) de la misma manera como en el Ejemplo 1.
Rotación óptica: [ ]D25 -17.81 (c 0.10, MeOH) .
RMN ¾ (DMSO-dg, 400 MHz) : d 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.22-1.58 (6H, m) , 1.64-1.86 (4H, m) , 2.52-2.78 (2H, m) , 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.23 (1H, s) , 7.25-7.33 (1H, m) , 7.41 (1H, s) , 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
ESIMS (+) : 512 [M+H] +.
Los resultados que soportan la efectividad de los compuestos ilustrados como ejemplos ahora se mostraran en los ejemplos 1, 2, 3 y 4 de experimento.
Ejemplo 1 de Experimento Efecto de supresión de compuesto de prueba contra movilización de calcio celular de célula de expresión de receptor de S1P3 humano por S1P (esfingocina 1-ácido fosfórico) Se sub-cultivaron células CHO de expresión de receptor de S1P3 humano en medio de cultivo F-12 de Ham que contiene 10 % de suero bovino fetal, y 300 µ9/p??- de Geneticina. Las células CHO de expresión de receptor de S1P3 humano se sometieron a 0.25 % de tripsinación, luego se recuperaron de la caja, y se hicieron flotar en un medio de cultivo F-12 de Ham que contiene 10 % de suero bovino fetal, y 300 µ9/p? de Geneticina. Después de eso, las células CHO de expresión de receptor de S1P3 humano se diseminaron en una placa de fondo claro, negra de 96 concavidades (BD Falcon Biocat) de modo que se diseminaron 3xl04/l00 µ-Lj/concavidad de células CHO de expresión de receptor de S1P3 humano. Y entonces, las células CHO de expresión de receptor de S1P3 humano se cultivaron durante la noche a 37 °C bajo 5 % de C02. El siguiente día, las concavidades se lavaron 3 veces con 100 µ?? de PBA que contiene 0.1 % de albúmina de suero bovino (BSA) libre de ácido graso. El medio de cultivo se intercambió con un medio de cultivo F-12 de Ham que contiene 0.1 % de BSA, y luego se privó de suero durante 6 horas en una incubadora de C02 a 37 °C.
El medio de cultivo se botó después las 6 horas. Entonces, se adicionaron 50 µ11?/????3???3? de un amortiguador de carga Fluo3 , y los cultivos se cultivaron durante 1 hora adicional. El amortiguador de carga Fluo3 se preparó como sigue. Primero, se mezclaron cantidades iguales de Fluo3-AM (Dojindo) y pluronic F-127 (solución al 20 % de DMSO, invitrogen) . Entonces, se adicionó la mezcla de Fluo3-AM y pluronic F-127 a un amortiguador de Hanks-HEPES (solución salina balanceada que contiene HEPES 20 mM (pH 7.4), 0.1 % de BSA (libre de ácido graso), y probenecid 2.5 mM) para forma un amortiguador der carga Fluo3 que tiene una concentración final de Fluo3-AM de 4 µ?.
Después de la incubación durante 1 hora, los cultivos se lavaron 3 veces con 100 ?. del amortiguador de Hanks-HEPES. Entonces, a los cultivos se adicionaron se adicionaron 100 µ?.. del mismo amortiguador en el cual se ha disuelto un compuesto de prueba (125 nM, 1.25 µ?, 12.5 µ?) o DMSO, y luego se incubaron durante 30 minutos a 37°C en un espectrofluorómetro de microplaca (FLEX Station) (Molecular Device Co., Ltd.) . Luego, se adicionaron 25 pL de S1P preparado a 5 veces la concentración de la concentración final por dilución en serie (concentración final de 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 100 nM, y 1 µ?) , y se detectó la fluorescencia basada en el Fluo3 debida a movilización de calcio y se midió a una longitud de onda de excitación de 485 nm y/o una longitud de onda de excitación de 525 nm usando el mismo aparato. En base a los datos de medición, el incremento en la fluorescencia se calculó al sustraer la intensidad de fluorescencia mínima de la intensidad de fluorescencia máxima. El incremento medido en la fluorescencia se usó para realizar una aproximación de curva de la relación entre la concentración de S1P y el incremento en la fluorescencia usando el software PRISM 4 (GraphPad) . En base a los resultados, se calcularon el valor EC50 de lo no tratado con el compuesto y el valor EC50 de lo tratado con el compuesto a cada concentración. Se realizó el análisis por gráfica de Schild en base a estos valores para determinar el valor Kd de constante de disociación. Los resultados se muestran en la Tabla 1. En la Tabla se indica 1, 1,000 nmol/L > Kd valor > 100 nmol/L se indica como " + ," 100 nmol/L > Kd valor = 10 nmol/L se indica como "++," 10 nmol/L > Kd valor = 1 nmol/L se indica como "+++," y 1 nmol/L > Kd valor se indica como Tabla 1 Ej emplo S1P3 Ej emplo S1P3 Ej emplo S1P3 Número Número Número 1 + + 10 + + 18 + ++ 2 + + 11 +++ 19 + + + 3 + + 12 + + + + 20 + ++ 4 ++ + 13 + + + + 21 + +++ 5 + + + 14 + + 22 + +++ 6 + 15 + 23 + ++ 7 ++ 16 + + 8 + + 17 + 9 ++ + Ejemplo 2 de Experimento Prueba de derivación de movilización de calcio intracelular del compuesto de prueba contra célula de expresión de receptor de SlPl humano Células CHO de expresión de receptor de S1P humano (células CHO de expresión de receptor de hSIPi, células CHO de expresión de receptor de hSlP3 y células CHO de expresión de receptor de hSlP4) sub-cultivadas en un medio de cultivo F-12 de Ham que contiene 10 %' de suero bovino fetal, y 200 µ<3/p{1^ de Geneticina se diseminaron en una placa de fondo claro, negra de 96 concavidades (coaster) de modo que se diseminaron 4 x 104 células/concavidad de las células CHO de expresión de receptor de S1P humano. Las células CHO de expresión de receptor de S1P3 humano entonces se cultivaron durante una noche a 37 °C bajo 5 % de C02. Se adicionó un reactivo de equipo de examen de calcio (Dojindo) como un indicador de fluorescencia de unión a Ca2+, y entonces los cultivos se cultivaron durante 60 minutos a 37 °C bajo 5 % de C02. Después del cultivo, se midió la intensidad de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de detección de 525 nm usando un espectrofotofluorómetro de microplaca (FLEX Station) (Molecular Device Co . , Ltd.). S1P preparado en un medio de cultivo de modo que la concentración será 10 veces a aquella de la concentración final, o un compuesto de prueba (concentración final de DMSO de 0.1 %) se adicionó 18 segundos después del inicio de la medición de fluorescencia, y se midió continuamente la intensidad de fluorescencia cada 1.5 segundos hasta 100 segundos después de la adición. En base a los datos de medición, se calculó el incremento en la fluorescencia al sustraer la intensidad mínima de fluorescencia de la intensidad máxima de fluorescencia. El porcentaje de incremento en la fluorescencia (%) del compuesto de prueba se calculó en base a una diferencia de 100 % entre el incremento en la fluorescencia cuando se adicionó el solvente y el incremento en la fluorescencia cuando actúo por S1P 10"6 M. El valor EC50 se calculó usando el software PRISM (GraphPad) como la acción derivada de movilización de calcio intracelular del compuesto de prueba.
Los valores EC50 de los compuestos del Ejemplo 13 y el Ejemplo 15 fueron mayores que 10 µp???/L. adicionalmente , una evaluación de la acción antagonista del receptor de S1P1 usando el método del Ejemplo 1 de Experimento mostró que los valores Kd de los compuestos del Ejemplo 13 y Ejemplo 15 fueron mayores que 100 µt????/L.
Ejemplo 3 de Experimento Modelo de sepsis inducida por LPS El experimento se llevó a cabo con referencia al método descrito en la Literatura 5 No de Patente (F. Nissen et al., Nature, 452, 654 (2008)) . Una solución de 1 mg/ml de LPS (lipopolisacárido) en solución salina fisiológica se administró intraperitonealmente (10 ml/kg) a ratones C57BL/6J (Charles River, machos, de 7 a 8 semanas) . El compuesto de prueba en una cantidad de 10 mg/kg se administró intravenosamente dos veces, 15 minutos antes de la administración de LPS y 2 horas después de la administración de LPS. El ratón se diseccionó 18 horas después de la administración de LPS, y se escindieron los pulmones y nodulos linfáticos mesentéricos . Los nodulos linfáticos mesentéricos se disolvieron en 200 ^iL y los pulmones en 1 mi de un amortiguador de disolución (Tris 30 mM (pH7.4), NaCl 150 mM, 0.1 % de TritonX-100, CaCl2 2 mM, y MgCl2 2 mM) . La materia no disuelta se removió por separación centrífuga. La IL-?ß en las soluciones de tejido se midió usando un equipo de ELISA de IL-?ß (Thermo Co . , Ltd.). Los resultados se muestran en la Tabla 2. En la Tabla 2, los compuestos que tienen una proporción de supresión de 50 % o más se indican como "+++" , los compuestos que tienen una proporción de supresión de 50 % > proporción de supresión > 30 % se indican como "++," y los compuestos que tienen una proporción de supresión de 30 % > proporción de supresión > 20 % se indican como "+" .
La proporción de supresión se calculó usando la siguiente ecuación de cálculo. a = (1-X/Y) xlOO X: Cantidad de producción de IL-?ß cuando se administraron 10 mg/kg de compuestos de prueba al tejido respectivo Y: Cantidad de producción de IL-?ß cuando no se administró el compuesto de prueba al tejido respectivo a: Proporción de supresión (%) Tabla 2 Ej emplo Proporción de Proporción de Supresión Número Supresión para Nodulos Linfáticos para Pulmón Mesentéricos 11 + + ++ 12 ++ + 13 + + + ++ + Ejemplo 4 Experimental Modelo se sepsis por perforación y ligación cecal Este modelo se usa ampliamente como un modelo para sepsis abdominal polimicrobiana provocada por fuga de bacterias intestinales. El experimento se llevó a cabo con referencia al método descrito en la Literatura 9 No de Patente (D. Rittirsch et al., Nature Protocols, 4, 31 (2009) ) . Se usaron ratas Long-Evans (Nihon SLC, machos de 9 semanas) . La proporción abdominal de las ratas se cortó abierta bajo anestesia de isoflurano, y se removió el intestino ciego. El intestino ciego se ligó con hilo de seda, y se abrieron 3 agujeros en la porción de punta del intestino ciego usando una aguja de jeringa de 18 g. Después del tratamiento, el intestino ciego se regresó al cuerpo, y se suturó la herida. Las ratas entonces se regresaron a sus jaulas, y se observaron durante 4 días para determinar la proporción de supervivencia. El compuesto de prueba (0.1 mg/kg/hr) se administró de forma continua de una cánula pegada en la vena femoral de 2 horas después del tratamiento de CLP.
El grupo administrado con el compuesto del Ejemplo 22 se encontró que tiene una curva de supervivencia que se ha desplazado a la derecha en comparación con el grupo de administración de medio (acción de alargamiento de supervivencia) . Adicionalmente , aunque la proporción de supervivencia después de 4 días fue de 40 % para el grupo de medio, se encontró una mejora en la proporción de supervivencia de 70 % para el compuesto del Ejemplo 22. Estos resultados sugieren que el compuesto del Ejemplo 22 es efectivo contra sepsis.
En base a los resultados anteriores, es claro que a pesar de exhibir una excelente acción antagonista contra el receptor de S1P3 humano, el compuesto de la presente invención exhibe una débil o ninguna acción antagonista o acción agonista contra el receptor de S1P1. Adicionalmente, también se confirmó que el compuesto de la presente invención exhibe un excelente efecto supresor contra sepsis.
Aplicabilidad Industrial De acuerdo a la presente invención, se puede proporcionar un derivado de difenil -sulfuro que tiene una excelente actividad antagonista de S1P3. El compuesto inventivo es efectivo como un preventivo o una medicina terapéutica para contracción de tracto respiratorio, asma bronqueal , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis 5 difusa, bronquitis que resulta de infección, enfermedad de tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de esfuerzo respiratorio en adulto (ARDS) , pneumonitis intersticial, cáncer de pulmón, hipersensibilidad por pneumonía, pneumonía intersticial -LO idiopática, fibrosis del pulmón, o acceso de citocinas provocado por una infección de virus de influenza o virus RS, esclerosis arterial, hipertrofia intimal de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, detención cardiaca, trastornos de isquemia-reperfusión, 5 espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después de sangrado subaracnoideo, angina de pecho o infarto al miocardio provocado por espasmos de vasos coronarios, glumerulonefritis , trombosis, enfermedad de pulmón provocada por edema pulmonar tal como ARDS, arritmia cardiaco, 20 enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa , neuropatía óptica, y degeneración de mácula- lútea .

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un derivado sulfuro de difenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, representado por la fórmula general (1) , (1) (en la fórmula (1) , R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano, o un grupo carboxilo; R2 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; X representa un grupo metileno que puede estar sustituido con 1 o 2 átomos de flúor o representa un átomo de oxígeno; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y Z representa un átomo de halógeno) .
2. El derivado de sulfuro de difenilo de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) se representa por la fórmula general (la) , (en la fórmula (la), R1, R2, X, e Y son como se definen anteriormente) .
3. El derivado de sulfuro de difenilo de conformidad con la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) se representa por la fórmula general (Ib), (En la fórmula (Ib) , Xa representa un átomo de oxígeno o -CH2- y R1, R2 , e Y son como se definen anteriormente) .
4. El derivado de sulfuro de difenilo de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) se representa por la fórmula general (le), (en la fórmula (le) , R1, y R2 son como se definen anteriormente) .
5. El derivado de sulfuro de difenilo de conformidad con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, caracterizado porque R1 representa un grupo trifluorometilo , un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo benciloxi .
6. El derivado de sulfuro de difenilo de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) es monoéster de ácido (S) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-propilbut ilfosfórico , monoéster de ácido (R) -2 -alil - 2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2-hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] butilfosfórico, monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi -5 - trifluorometilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 -( 5 -ciclopropil-2-hidroxifeniltio) fenil] -2 -metilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [4 - ( 5 -benciloxi-2 -hidroxifeniltio) -2 -clorofenil] -2 -metilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi-5-propilfeniltio) fenil] -2 -propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (5) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2-hidroxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( S) - 2 -amino-4 - [2 -cloro- 4 - ( 5 - ciclopropil -2 -hidroxifeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [4 - ( 5 - 1 -butil -2 - hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2 -propilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( S) - 2 -amino- 4 - [2 - cloro- - ( 2 - 5 hidroxi -5 -bifeniltio) fenil] -2 -propilbutilfosfórico, o monoéster de ácido ( S) -2 -amino-4 - [4 - ( 5-benciloxi-2 - hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2 -propilbutilfosfórico .
7. El derivado de sulfuro de difenilo de conformidad con la reivindicación 1, o una sal -LO farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) es monoéster de ácido (-) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 - hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2- propilbutilfosf rico, monoéster de ácido (-) -2 -alil -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi-5- trif luorometilfeniltio) fenil] butilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 - hidroxi-5-trifluorometilfeniltio) fenil] -2-20 metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2-amino-4- [2-cloro-4- (2- hidroxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -2-metilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2 -amino-4- [2 -cloro-4- (5- ciclopropil-2-hidroxifeniltio) fenil] -2-me ilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2-amino-4- [4- (5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) - 2 - clorofenil ] -2 -metilbutilfosfórico , monoéster de ácido (-) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi-5-propilfeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi-5-isopropilfeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (5-ciclopropil-2-hidroxifeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido ( - ) - 2 -amino-4 - [4 - ( 5- -butil-2 -hidroxifeniltio) - 2 -clorofenil ] -2-propilbutilfosfórico, monoéster de ácido (-) -2 -amino-4 - [2 -cloro-4 - (2 -hidroxi-5-bifeniltio) fenil] -2-propilbutilfosfórico, o monoéster de ácido (-) -2-amino-4- [4- (5-benciloxi-2-hidroxifeniltio) -2-clorofenil] -2-propilbutilfosfórico.
8. Una medicina que se basa en una acción antagonista del receptor de esf ingocina- 1-fosfato 3 (S1P3) , la medicina está caracterizada porque comprende como un ingrediente activo el derivado de sulfuro de difenilo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.
9. La medicina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la medicina es una medicina preventiva o terapéutica para contracción de tracto respiratorio, asma bronqueal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfisema pulmonar, estenosis traqueal, panbronquiolitis difusa, bronquitis que resulta de infección, enfermedad de tejido conectivo, o trasplante, hamartoangiomiomatosis pulmonar difusa, síndrome de esfuerzo 5 respiratorio en adulto (ARDS) , pneumonitis intersticial, cáncer de pulmón, hipersensibilidad por neumonía, neumonía intersticial idiopática, fibrosis del pulmón, sepsis o acceso de citocinas provocado por una infección de virus de influenza o virus RS .
-LO 10. La medicina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la medicina es una medicina terapéutica para esclerosis arterial, hipertrofia intimal de vasos sanguíneos, tumores sólidos, retinopatía diabética, artritis reumatoide, detención cardiaca, 5 trastornos de isquemia-reperfusión, espasmos de vasos sanguíneos cerebrales después de sangrado subaracnoideo, angina de pecho o infarto al miocardio provocado por espasmos de vasos coronarios, glomerulonefritis , trombosis, enfermedad de pulmón provocada por edema pulmonar, arritmia cardiaco, 20 enfermedad ocular, hipertensión ocular, glaucoma, retinopatía glaucomatosa, neuropatía óptica, o degeneración de mácula- lútea .
11. La medicina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la medicina es una medicina terapéutica o preventiva para sepsis.
12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el derivado de sulfuro de difenilo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
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