CN102471355A - 二苯硫醚衍生物和含有其作为活性成分的药物 - Google Patents
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Abstract
提供的是具有优异的S1P3拮抗活性且作为药物有用的二苯硫醚衍生物。已经进行了深入研究以制备具有S1P3拮抗活性的化合物。作为深入研究的结果,已经发现通式(1)所示的二苯硫醚衍生物具有优异的S1P3拮抗活性。通式(1)中,R1为氢原子等;R2为具有1-6个碳原子的任选取代的烷基等;X为可以被一个或两个氟原子取代的亚甲基等;Y为氢原子等;并且Z为卤素原子。[式1]
Description
技术领域
本发明涉及作为药物有效的新型二苯硫醚衍生物,或其药学上可接受的盐或水合物,以及含有其作为活性成分的鞘氨醇-1-磷酸酯3(S1P3)受体拮抗剂和药物。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)被认为只是鞘氨醇代谢中的中间代谢产物。然而,已经报道说S1P具有细胞生长促进作用和细胞运动功能的控制作用,并且现在已清楚的是,S1P是显示出各种生理作用,如凋亡作用、细胞形态调节作用和血管收缩的新的脂质介质(非专利文献1和2)。
该S1P兼有两个作用,用作细胞内第二信使和用作细胞间介质。对于S1P作为细胞间介质的作用的研究尤其活跃。已经报道,信息是经由在细胞膜表面上存在的多个的G蛋白偶联受体来进行传输的(Endothelial Differentiation Gene,EDG)(非专利文献1和3)。目前,已知S1P受体的五种亚型,包括Edg-1,Edg-3,Edg-5,Edg-6和Edg-8,它们分别被称作S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5。
由对这些S1P受体的各种研究,已报道了对该受体显示激动或拮抗作用的所谓S1P受体调节剂对各种疾病有效。专利文献2和非专利文献4到7报道了S1P3拮抗剂可有效作为下列疾病的治疗或预防药物:呼吸道收缩,支气管哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),肺气肿,气管狭窄,弥漫性泛细支气管炎,感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎,弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病(diffuse pulmonary hamartoangiomyomatosis),成人型呼吸窘迫综合征(ARDS),间质性肺炎,肺癌,过敏性肺炎,特发性间质性肺炎,肺纤维化,败血症或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴(cytokine storm)。
此外,专利文献3-6表明S1P3拮抗剂也对下述疾病有效:动脉硬化,血管内膜肥厚,实性肿瘤,糖尿病性视网膜病,类风湿性关节炎,心脏停搏,缺血性再灌注损伤 ,蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞,肾小球肾炎,血栓形成,由肺水肿引起的肺病如ARDS,心律失常,眼病,眼高血压,青光眼,青光眼性视网膜病,视神经病,黄斑变性等。
此外,虽然目前可有效作为败血症治疗药物的药物中存在重组体形式的人活化蛋白质C(rhAPC),但是rhAPC也会引起作为副作用的出血。因此仍然需求不显示此类副作用的新型败血症治疗或预防药物。非专利文献5和7基于采用S1P3敲除小鼠的分析结果,报道了S1P3受体参与败血症引起的多器官损害,因此暗示S1P3拮抗剂作为败血症治疗或预防药物有效。另外,还报道了S1P1拮抗剂会提高血管壁渗透性,并且引起肺水肿(非专利文献8)。因此,为了使新型败血症治疗或预防药物具有高水平的安全性,该治疗或预防药物应该具有弱的S1P1拮抗作用,优选显示S1P1激动作用,并且更优选对S1P1受体不显示作用。
已知的S1P受体调节剂包括,例如,专利文献1中记载的下述通式(A)所示的化合物,
[式1]
式(A)中,R1表示氢原子,卤素原子,具有1-4个碳原子的卤代或未卤代低级烷基,羟基,苯基,芳烷基,具有1-4个碳原子的低级烷氧基,三氟甲氧基,任选取代的芳烷氧基,任选取代的苯氧基,环己基甲氧基,任选取代的芳烷氧基,吡啶基甲氧基,肉桂基氧基,萘基甲氧基,苯氧基甲基,羟甲基,羟乙基,具有1-4个碳原子的低级烷硫基,具有1-4个碳原子的低级烷基亚磺酰基,具有1-4个碳原子的低级烷基磺酰基,苄基硫基,乙酰基,硝基或氰基;R2表示氢原子,卤素原子,具有1-4个碳原子的卤代或未卤代低级烷基,具有1-4个碳原子的低级烷氧基,芳烷基或芳烷氧基;R3表示氢原子,卤素原子,三氟甲基,具有1-4个碳原子的低级烷基,具有1-4个碳原子的低级烷氧基,羟基,苄氧基,苯基,具有1-4个碳原子的低级烷氧基甲基或具有1-4个碳原子的低级烷硫基;R4表示氢原子,卤素原子,三氟甲基,具有1-4个碳原子的低级烷基,具有1-4个碳原子的低级烷氧基甲基,具有1-4个碳原子的低级烷基硫基甲基,羟甲基,苯基或芳烷基;R5表示氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基;X表示O,S,SO或SO2;并且Y表示-CH2O-,-CH2-,-CH=CH-,-CF=CF-,-CH2CH2-,-CH2CFH-,-CH2CF2-,或-CH(OH)CF2-。
然而,专利文献1不包括具有二苯硫醚骨架(其中苯基上取代有羟基)的2-氨基磷酸单酯衍生物或3-氨基磷酸衍生物。此外,也不知道具有该结构的2-氨基磷酸单酯衍生物或3-氨基膦酸衍生物会显示优异的S1P3受体拮抗作用。
已知的S1P受体调节剂的其它例子包括专利文献6中下述通式(B)所示的化合物,
[式2]
在式(B)中,R1表示氯原子,具有1-3个碳原子的直链状烷基或三氟甲基;R2表示氟原子或氯原子;R3表示具有1-3个碳原子的直链状烷基;X表示氧原子或硫原子;并且n表示2或3的整数。
此外,通式(B)所示的化合物中,已报道了通式(Ba)所示的光学活性化合物具有弱的S1P3激动作用以及对于S1P1和/或S1P4的优异的激动作用。
[式3]
式(Ba)中,R1、R3和X如上所定义。
然而,尚不知道与式(Ba)所示光学活性化合物具有相反不对称中心的化合物。 另外,也不知道此类光学活性化合物会显示优异的S1P3受体拮抗作用。
专利文献1: WO04074297号小册子
专利文献2: WO03020313号小册子
专利文献3: 日本特开2005-247691号公报
专利文献4: WO07043568号小册子
专利文献5: WO06063033号小册子
专利文献6: WO08018427号小册子
非专利文献1: Y. Takuma et al., Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001)。
非专利文献2: Y. Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19(1998)。
非专利文献3: H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104(1993)。
非专利文献4: Y. Gon et.al., Proc Natl Acad Sci U S A. 102(26),9270(2005)。
非专利文献5: F. Nissen et al., Nature,452,654(2008)
非专利文献6: D. Christina et al., Am.J.Pathol.,170(1),281(2007)
非专利文献7: F. Nissen et al., Blood,113(12),2859(2009)
非专利文献8: M.G.Sanna et al., Nature Chemical biology,2,434(2006)。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供具有优异的S1P3拮抗活性的二苯硫醚衍生物。
解决问题的方式
作为对S1P3拮抗剂进行深入研究的结果,本发明人发现新型的二苯硫醚衍生物具有优异的S1P3拮抗作用,从而完成了本发明。
具体地,本发明的第一方面涉及下述通式(1)所示的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,
[式4]
式(1)中,R1表示氢原子,卤素原子,三氟甲基,具有1-6个碳原子的任选取代的烷基,具有3-6个碳原子的任选取代的环烷基,具有6-10个碳原子的任选取代的芳基,具有1-4个碳原子的任选取代的烷氧基,任选取代的苄氧基,具有1-4个碳原子的任选取代的酰基,氰基或羧基;R2表示具有1-6个碳原子的任选取代的烷基或具有2-6个碳原子的任选取代的烯基;X表示可以被1个或2个氟原子取代的亚甲基或表示氧原子;Y表示氢原子或具有1-6个碳原子的任选取代的烷基;并且Z表示卤素原子。
此外,本发明的第二方面涉及根据本发明的第一方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,所述通式(1)所示的化合物是通式(1a)所示,
[式5]
式(1a)中,R1,R2,X和Y如上所定义。
另外,本发明的第三方面涉及根据本发明的第一方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,所述通式(1)所示的化合物是通式(1b)所示,
[式6]
式(1b)中,Xa表示氧原子或-CH2-,并且R1,R2和Y如上所定义。
更进一步,本发明的第四方面涉及根据本发明的第一方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,所述通式(1)所示的化合物是通式(1c)所示,
[式7]
式(1c)中,R1和R2如上所定义。
另外,本发明的第五方面涉及根据本发明的第四方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,R1表示三氟甲基,具有1-6个碳原子的烷基,具有3-6个碳原子的环烷基,具有6-10个碳原子的芳基,或苄氧基。
更进一步,本发明的第六方面涉及根据本发明的第一方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,所述通式(1)所示的化合物为:
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(R)-2-烯丙基-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-联苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,或
(S)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯。
另外,本发明的第七方面涉及根据本发明的第一方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,所述通式(1)所示的化合物为:
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-烯丙基-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-联苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,或
(-)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯。
更进一步,本发明的第八方面涉及以鞘氨醇-1-磷酸酯3(S1P3)受体拮抗作用为基础的药物,该药物包括根据本发明的第一至第七方面中的任一者的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分。
另外,本发明的第九方面涉及根据本发明的第八方面的药物,其中,所述药物是下列疾病的治疗或预防药物:呼吸道收缩,支气管哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),肺气肿,气管狭窄,弥漫性泛细支气管炎,感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎,弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病,成人型呼吸窘迫综合征(ARDS),间质性肺炎,肺癌,过敏性肺炎,特发性间质性肺炎,肺纤维化,败血症,或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴。
更进一步,本发明的第十方面涉及根据本发明的第八方面的药物,其中,所述药物是下列疾病的治疗药物:动脉硬化,血管内膜肥厚,实性肿瘤,糖尿病性视网膜病,类风湿性关节炎,心脏停搏,缺血性再灌注损伤 ,蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞,肾小球肾炎,血栓形成,由肺水肿引起的肺病,心律失常,眼病,眼高血压,青光眼,青光眼性视网膜病,视神经病,或黄斑变性。
另外,本发明的第十一方面涉及根据本发明的第八方面的药物,其中,所述药物是败血症的治疗或预防药物。
进一步,本发明的第十二方面涉及药物组合物,该组合物包括根据本发明的第一至第七方面中任一者的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,以及药学上可接受的载体。
另外,本发明的第十三方面涉及根据本发明的第一至第七方面中任一者的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物在以S1P3受体拮抗作用为基础的药物的制造中的用途。
进一步,本发明的第十四方面涉及根据本发明的第十三方面的药物,其中,所述以S1P3受体拮抗作用为基础的药物是下列疾病的治疗或预防药物:呼吸道收缩,支气管哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),肺气肿,气管狭窄,弥漫性泛细支气管炎,感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎,弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病,成人型呼吸窘迫综合征(ARDS),间质性肺炎,肺癌,过敏性肺炎,特发性间质性肺炎,肺纤维化,败血症,或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴。
另外,本发明的第十五方面涉及根据本发明的第十三方面的用途,其中,所述以S1P3受体拮抗作用为基础的药物是下列疾病的治疗药物:动脉硬化,血管内膜肥厚,实性肿瘤,糖尿病性视网膜病,类风湿性关节炎,心脏停搏,缺血性再灌注损伤 ,蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞,肾小球肾炎,血栓形成,由肺水肿引起的肺病,心律失常,眼病,眼高血压,青光眼,青光眼性视网膜病,视神经病,或黄斑变性。
进一步,本发明的第十六方面涉及根据本发明的第十三方面的用途,其中,所述以S1P3受体拮抗作用为基础的药物是败血症的治疗或预防药物。
另外,本发明的第十七方面涉及根据本发明的第一至第七方面中任一者的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,它们用于诱导S1P3受体拮抗作用。
进一步,本发明的第十八方面涉及根据本发明的第一至第七方面中任一者的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,它们用于下列疾病的治疗或预防:呼吸道收缩,支气管哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),肺气肿,气管狭窄,弥漫性泛细支气管炎,感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎,弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病,成人型呼吸窘迫综合征(ARDS),间质性肺炎,肺癌,过敏性肺炎,特发性间质性肺炎,肺纤维化,败血症,或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴。
另外,本发明的第十九方面涉及根据本发明的第一至第七方面的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,它们用于下列疾病的治疗:动脉硬化,血管内膜肥厚,实性肿瘤,糖尿病性视网膜病,类风湿性关节炎,心脏停搏,缺血性再灌注损伤 ,蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞,肾小球肾炎,血栓形成,由肺水肿引起的肺病,心律失常,眼病,眼高血压,青光眼,青光眼性视网膜病,视神经病,或黄斑变性。
进一步,本发明的第二十方面涉及根据本发明的第一至第七方面中任一者的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,它们用于败血症的治疗或预防。
另外,本发明的第二十一方面涉及根据本发明的第一至第七方面中任一者的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,它们用于诱导S1P3受体拮抗作用。
进一步,本发明的第二十二方面涉及在对象中诱导S1P3受体拮抗作用的方法,该方法包括将有效量的根据本发明的第一至第七方面中任一者的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物施用于需要诱导S1P3受体拮抗作用的对象。
发明效果
根据本发明,可以提供具有优异的S1P3拮抗作用的二苯硫醚衍生物。本发明的化合物对下列疾病的预防或治疗有效:呼吸道收缩,支气管哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),肺气肿,气管狭窄,弥漫性泛细支气管炎,感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎,弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病,成人型呼吸窘迫综合征(ARDS),间质性肺炎,肺癌,过敏性肺炎,特发性间质性肺炎,肺纤维化,败血症,或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴(过量产生),动脉硬化,血管内膜肥厚,实性肿瘤,糖尿病性视网膜病,类风湿性关节炎,心脏停搏,缺血性再灌注损伤 ,蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞,肾小球肾炎,血栓形成,由肺水肿引起的肺病如ARDS,心律失常,眼病,眼高血压,青光眼,青光眼性视网膜病,视神经病,和黄斑变性。
具体实施方式
用于本发明中的“卤素原子”为氟原子,氯原子,溴原子或碘原子。“具有1-6个碳原子的烷基”的例子包括具有1-6个碳原子的直链状烃基,如甲基,乙基,正丙基,正丁基,正戊基或正己基;和具有1-6个碳原子的支链烃基,如异丙基或叔丁基。“具有3-6个碳原子的环烷基”的例子包括环丙基,环丁基,环戊基和环己基。“具有6-10个碳原子的芳基”的例子包括苯基和萘基。“具有1-4个碳原子的烷氧基”的例子包括甲氧基,乙氧基,正丙氧基,正丁氧基,异丙氧基和叔丁氧基。“具有2-6个碳原子的烯基”的例子包括烯丙基。“具有1-4个碳原子的酰基”的例子包括乙酰基。“可以被1个或2个氟原子取代的亚甲基”的例子包括-CH2-,-CHF-和-CF2-。
此外,“具有1-6个碳原子的烷基”,“具有3-6个碳原子的环烷基”,“具有6-10个碳原子的芳基”,“具有1-4个碳原子的烷氧基”,“苄氧基”,“具有1-4个碳原子的酰基”,和“具有2-6个碳原子的烯基”可具有取代基。该“取代基”的例子包括卤素原子,三氟甲基,具有1-6个碳原子的烷基,具有3-6个碳原子的环烷基,具有6-10个碳原子的芳基,具有1-4个碳原子的烷氧基,苄氧基,具有1-4个碳原子的酰基,氰基,具有2-6个碳原子的烯基,羟基,硝基和氨基。
考虑到本发明为了获得优异S1P3拮抗作用的目的,优选的是,R1为三氟甲基,具有1-6个碳原子的烷基,具有3-6个碳原子的环烷基,具有6-10个碳原子的芳基,或苄氧基。更优选,R1为三氟甲基,苄氧基,正丙基,异丙基,叔丁基,环丙基或苯基。进而更优选,R1为三氟甲基,叔丁基或苯基。此外,优选的是,R2为具有1-6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的烯基。更优选,R2为甲基,正丙基或烯丙基。为了实现高水平的安全性,进而更优选的是,R2为正丙基。另外,优选的是,R2具有通式(1a)中所述的空间构型。此外,优选的是,X为亚甲基或氧原子,且更优选为氧原子。更进一步,优选的是,Z为氯原子。
在本发明中药学上可接受的盐的例子包括酸加成盐,如盐酸盐,氢溴酸盐,乙酸盐,三氟乙酸盐,甲磺酸盐,柠檬酸盐,或酒石酸盐,和碱加成盐,如钠盐,钾盐,钙盐,镁盐或铝盐。
根据本发明,通式(1)所示的化合物之中,X为氧原子且Y为氢原子的化合物,即通式(1d)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物),可以以例如下列合成途径A为基础来制备。
[式8]
式(1d)中,R1表示氢原子,卤素原子,三氟甲基,具有1-6个碳原子的任选取代的烷基,具有3-6个碳原子的任选取代的环烷基,具有6-10个碳原子的任选取代的芳基,具有1-4个碳原子的任选取代的烷氧基,任选取代的苄氧基,具有1-4个碳原子的任选取代的酰基,氰基或羧基;R2表示具有1-6个碳原子的任选取代的烷基或具有2-6个碳原子的任选取代的烯基;并且Z表示卤素原子。
<合成途径 A>
[式9]
在合成途径A中,通式(4)所示的光学活性化合物,
[式10]
(式(4)中,R3表示具有1-6个碳原子的任选取代的烷基;并且R2如上所定义),
可以通过使通式(2)所示的光学活性化合物,
[式11]
(式(2)中,R3如上所定义),
与通式(3)所示的化合物,
[式12]
(式(3)中,Aa表示典型的离去基团,如卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基,或三氟甲磺酰氧基;并且R2如上所定义),在碱存在下进行反应来制备(步骤A-1)。
具体地,首先,在反应溶剂如1,4-二烷、四氢呋喃或二乙醚中,在-78℃下用碱处理通式(2)所示的化合物。然后,使通式(3)所示的化合物在-78℃下与所得的通式(2)所示化合物的阴离子进行反应。接着,将温度逐渐升高到常温,从而获得通式(4)所示的化合物。用于该反应中的碱的例子包括正丁基锂和二异丙氨基锂 ,且优选正丁基锂。
在本说明书中,术语“常温”是指在日本药典中定义的15-25℃。
在合成途径A中,通式(6)所示的光学活性化合物,
[式13]
(式(6)中,Ab表示典型的离去基团如卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基,或三氟甲磺酰氧基;并且R2、R3和Z如上所定义),
可以通过使通式(4)所示的光学活性化合物与通式(5)所示的化合物,
[式14]
(式(5)中,Ac表示典型的离去基团如卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基,或三氟甲磺酰氧基;并且Ab和Z如上所定义),在碱存在下进行反应来制备(步骤A-2)。
具体地,首先,在反应溶剂如1,4-二烷、四氢呋喃或二乙醚中,在-78℃下用碱处理通式(4)所示的化合物。然后,使通式(5)所示的化合物在-78℃下与所得的通式(4)所示化合物的阴离子进行反应。接着,将温度逐渐升高到常温,从而获得通式(6)所示的化合物。用于该反应中的碱的例子包括正丁基锂和二异丙氨基锂 ,且优选正丁基锂。
在合成途径A中,通式(7)所示的化合物可以通过使通式(6)所示的化合物进行酸水解,然后用典型的保护剂保护氨基来制备。
[式15]
(式(7)中,R4表示氨基的一般保护基;并且Ab、R2、R3和Z如上所定义),
式中的R4没有特别限制,只要其保护氨基即可。例如可以使用酰基如乙酰基,或氨基甲酸酯如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基(步骤A-3)。
具体地,首先,在无机酸或有机酸中,或在无机酸或有机酸与有机溶剂的混合溶剂中,使通式(6)所示的化合物在常温下进行酸水解。这里,作为无机酸,可以使用盐酸,氢溴酸等。作为有机酸,可以使用三氟甲磺酸等。进一步,作为有机溶剂,可以使用甲醇,乙醇,四氢呋喃,1,4-二烷,乙酸乙酯等。它们之中,优选的是在1,4-二烷中使用盐酸进行酸水解。
接着,在用碱中和获得氨基酯后,使该氨基酯和酰氯或酸酐在0℃-常温下在溶剂中反应,而获得通式(7)所示的化合物。可以用于该步骤中的溶剂的例子包括乙酸乙酯,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,1,4-二烷,二氯甲烷,氯仿,甲醇,乙醇和乙腈。作为酰氯,可以使用乙酰氯,苄氧基碳酰氯等。作为酸酐,可以使用乙酸酐,二碳酸二叔丁酯等。它们之中,优选使用二碳酸二叔丁酯进行该反应。
在合成途径A中,通式(8)所示的化合物可以通过使通式(7)所示的化合物还原来制备(步骤A-4)。
[式16]
(式(8)中,Ab,R2,R4和Z如上所定义)
例如,在反应溶剂如四氢呋喃,1,4-二烷,乙醇,甲醇等中,使用还原剂在0℃至回流温度下,且优选在常温下使通式(7)所示的化合物还原。可以使用的还原剂的例子包括硼烷,烷基硼烷衍生物如9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN),金属氢化物配合物如二异丁基氢化铝((iBu)2AlH),硼氢化钠(NaBH4),硼氢化锂(LiBH4),氢化锂铝(LiAlH4)等。优选还原剂为硼氢化锂。
在合成途径A中,通式(10)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物),
[式17]
(式(10)中,R5表示氢原子或酚羟基的一般保护基;并且R1,R2,R4和Z如上所定义),
可以通过使通式(8)所示的化合物和通式(9)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)进行反应来制备。
[式18]
(式(9)中,R1和R5如上所定义)
酚羟基的一般保护基没有特别限制,只要其保护酚羟基即可。例如,可以使用甲基,苄基,甲氧基甲基,四氢吡喃基,叔丁基二甲基甲硅烷基,乙酰基,或叔丁氧基羰基(步骤A-5)。
例如,该反应可以在反应溶剂如甲苯,N,N-二甲基甲酰胺,1,4-二烷,四氢呋喃或二乙醚中,在无机酸或有机碱存在下,使用催化剂在常温至回流温度下进行。可以使用的无机碱的例子包括碳酸钠或叔丁醇钾。可以使用的有机碱的例子包括二异丙基乙基胺。此外,可以使用的催化剂的例子包括钯化合物,如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)。优选使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
在合成途径A中,通式(12)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物),
[式19]
(式(12)中,R1,R2,R3,R4,R5和Z如上所定义),
可以通过使通式(10)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)和通式(11)所示的化合物进行反应来制备(步骤A-6)。
[式20]
(式(11)中,R3如上所定义)
例如,该反应可以在四溴化碳和吡啶存在下,不使用溶剂或使用溶剂如二氯甲烷,氯仿,乙腈,乙酸乙酯,四氢呋喃或二乙醚,在0℃至常温下进行。
在合成途径A中,通式(1d)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以通过将通式(12)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)进行酸水解或用亲核试剂如三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷处理来制备(步骤A-7)。
对于酸水解反应,酸水解可以在无机酸如盐酸或氢溴酸中,或在有机溶剂如甲醇或乙醇与无机酸的混合溶剂中,在回流温度下进行。此外,使用亲核试剂的处理可以通过使用乙腈或二氯甲烷作为优选的反应溶剂,使三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷在0℃至常温下进行反应来进行。另外,使用亲核试剂的处理也可以通过使三甲基氯硅烷和溴化钠,或三甲基氯硅烷和碘化钠一起反应来进行。
在合成途径A中,通式(7)所示的化合物也可以以例如下列合成途径B为基础来制备。
<合成途径 B >
[式21]
在合成途径B中,通式(14)所示的光学活性化合物,
[式22]
(式(14)中,Ab,R3和Z如上所定义),
可以以与步骤A-2中相同的方法为基础,通过使用通式(13)所示的光学活性化合物,和通式(5)所示的化合物来制备(步骤B-1)。
[式23]
(式(13)中,R3如上所定义)
在合成途径B中,通式(15)所示的光学活性化合物,
[式24]
(式(15)中,Ab,R2,R3和Z如上所定义),
可以以与步骤A-1中相同的方法为基础,通过使用通式(14)所示的光学活性化合物,和通式(3)所示的化合物来制备(步骤B-2)。
在合成途径B中,通式(7)所示的化合物可以以与步骤A-3中相同的方法,通过使用通式(15)所示的化合物来制备(步骤B-3)。
在合成途径A中,通式(10)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以例如下列合成途径C为基础来制备。
<合成途径C >
[式25]
在合成途径C中,通式(17)所示的光学活性化合物(排除R1为羧基的化合物),
[式26]
(式(17)中,R1,R2,R3,R5和Z如上所定义),
可以以与步骤A-2中相同的方法为基础,通过使用通式(4)所示的光学活性化合物和通式(16)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤C-1)。
[式27]
(式(16)中,R1,R5,Ac和Z如上所定义)
在合成途径C中,通式(18)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-3中相同的方法为基础,通过使用通式(17)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤C-2)。
[式28]
(式(18)中,R1,R2,R3,R4,R5和Z如上所定义)
在合成途径C中,通式(10)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-4中相同的方法为基础,通过使用通式(18)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤C-3)。
在合成途径C中,通式(18)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以例如下列合成途径D为基础来制备。
<合成途径 D>
[式29]
在合成途径D中,通式(19)所示的光学活性化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-2中相同的方法为基础,通过使用通式(13)所示的光学活性化合物和通式(16)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤D-1)。
[式 30]
(式(19)中,R1,R3,R5和Z如上所定义)
在合成途径D中,通式(20)所示的光学活性化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-1中相同的方法为基础,通过使用通式(19)所示的光学活性化合物(排除R1为羧基的化合物)和通式(3)所示的化合物来制备(步骤D-2)。
[式31]
(式(20)中,R1,R2,R3,R5和Z如上所定义)
在合成途径D中,通式(18)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-3中相同的方法为基础,通过使用通式(20)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤D-3)。
在合成途径A中,通式(10)所示的化合物之中,R1为氰基或乙酰基且R5为苯酚的一般保护基的化合物,即通式(10a)所示的化合物可以通过例如下列合成途径E来制备。
[式32]
(式(10a)中,R1a表示乙酰基或氰基且R5a表示酚羟基的一般保护基;并且R2,R4和Z如上所定义)
R5a没有特别限制,只要其保护酚羟基即可。例如,可以使用甲基,苄基,甲氧基甲基,四氢吡喃基,叔丁基二甲基甲硅烷基,乙酰基,或叔丁氧基羰基。
<合成途径E >
[式33]
在合成途径E中,通式(22)所示的光学活性化合物,
[式34]
(式(22)中,R5b表示酚羟基的一般保护基;并且R2,R4和Z如上所定义),
可以以与步骤A-5中相同的方法为基础,通过使用通式(8)所示的化合物和通式(21)所示的化合物来制备。
[式35]
(式(21)中,R5b如上所定义)
R5b没有特别限制,只要其保护酚羟基即可。例如,可以使用甲基,苄基,甲氧基甲基,四氢吡喃基,叔丁基二甲基甲硅烷基,乙酰基,或叔丁氧基羰基(步骤E-1)。
在合成途径E中,通式(23)所示的化合物可以通过保护通式(22)所示的化合物的酚羟基来制备(步骤E-2)。
[式36]
(式(23)中,R2,R4,R5a,R5b和Z如上所定义)
该反应可以通过通常用于保护酚羟基的任何技术来进行。例如,该反应可以在溶剂如乙腈,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺,二氯甲烷或氯仿中,在无机碱或有机碱存在下,通过使通式(22)所示的化合物与氯化物或酰氯反应来进行。作为无机碱,可以使用碳酸钾等。作为有机碱,可以使用三乙胺,二异丙基乙胺等。此外,可以使用的氯化物的例子包括甲氧基甲基氯,叔丁基二甲基甲硅烷基氯,和苄基氯。可以使用的酰氯的例子包括乙酰氯。它们之中,优选用甲氧基甲基氯来保护酚羟基。另外,该反应可通过在0℃至常温的温度下反应来进行。
在合成途径E中,通式(24)所示的化合物可以通过除去通式(23)所示的化合物中的R5b来制备(步骤E-3)。
[式37]
(式(24)中,R2,R4,R5a和Z如上所定义)
该反应没有特别限制,只要该技术通常用于除去酚羟基的保护基并且R5a不被除去即可。下面将描述R5b为甲硅烷基保护基如叔丁基二甲基甲硅烷基的例子。在这种情况下,该脱保护反应可以在反应溶剂如四氢呋喃,乙腈或二氯甲烷中,通过使用氟化合物如四丁基氟化铵或氟化氢-吡啶且优选四丁基氟化铵来进行。该脱保护反应能够在0℃至回流温度下且优选在0℃下进行。
在合成途径E中,通式(25)所示的化合物可以通过通式(24)所示的化合物与N-苯基三氟甲磺酰亚胺反应来制备(步骤E-4)。
[式38]
(式(25)中,R2,R4,R5a和Z如上所定义)
例如,该反应可以通过与N-苯基三氟甲磺酰亚胺,在有机碱如吡啶、三乙胺等存在下,使用溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯等,在0℃至80℃下且优选在常温下反应来进行。
在合成途径E中,通式(10a)所示的化合物可以以使用氰化锌的已知方法(例如,Synth. Commun.,25,3255-3261(1995)),或使用Heck反应的已知方法(例如,J. Org.,Chem.,55,3654-3655(1990))为基础,从通式(25)所示的化合物制备(步骤E-5)。
下面将描述R1a为氰基的例子。在这种情况下,该反应可以在氰化锌存在下,在反应溶剂如甲苯,N,N-二甲基甲酰胺,1,4-二烷,四氢呋喃等中,通过使用催化剂而在常温至回流温度下进行。可以使用的催化剂的例子包括钯化合物,如四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0),且优选四(三苯基膦)钯(0)。此外,膦化合物如1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁或1,3-双(二苯基膦基)-丙烷可以作为反应促进剂被添加到反应溶剂中。
下面将描述R1a为乙酰基的另一例子。在这种情况下,该反应可以在有机碱存在下,通过使用催化剂和反应促进剂,在溶剂如甲苯,N,N-二甲基甲酰胺,1,4-二烷,四氢呋喃等中,通过与丁基乙烯基醚反应来进行。作为有机碱,可以使用三乙胺,二异丙基乙胺等。此外,作为催化剂,可以使用乙酸钯(II)。作为反应促进剂,可以使用1,3-双(二苯基膦基)-丙烷。该反应可以在常温至回流温度下进行。
通式(1)所示的化合物之中,X为-CH2-或-CHF-且Y为氢原子的化合物,即通式(1e)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物),可以以例如下列合成途径F为基础来制备。
[式39]
(式(1e)中,R6表示氢原子或氟原子;并且R1,R2和Z如上所定义)
<合成途径F>
[式40]
在合成途径F中,通式(26)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以通过通式(10)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)的氧化来制备(步骤F-1)。
[式41]
(式(26)中,R1,R2,R4,R5和Z如上所定义)
该反应可以通过使用一般所使用的从醇产生醛的氧化方法来进行。氧化处理可以通过使用金属氧化剂,比如氧化铬-吡啶配合物如氯铬酸吡啶或重铬酸吡啶嗡盐,氧化铬,碳酸银或二氧化锰,来进行。另外,可以使用采用各种二甲亚砜活化剂如草酰氯,三氟醋酐,乙酸酐,二环己基碳二亚胺或三氧化硫-吡啶配合物的二甲亚砜氧化。
在合成途径F中,通式(29)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物),
[式42]
(式(29)中,R1,R2,R3,R4,R5,R6和Z如上所定义),
可以通过,例如,使通式(26)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)和通式(27)所示的化合物,在反应溶剂中,在碱存在下进行反应来制备。
[式43]
(式(27)中,R3如上所定义)
此外,通式(29)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以通过使通式(26)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)和通式(28)所示的化合物,在反应溶剂中,在三甲基氯硅烷和碱存在下进行反应来制备(步骤F-2)。
[式44]
(式(28)中,R3如上所定义)
在合成途径F中,通式(30)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以通过还原通式(29)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤F-3)。
[式45]
(式(30)中,R1,R2,R3,R4,R5,R6和Z如上所定义)
例如,该反应可以在催化氢化用催化剂存在下,在溶剂如乙醇,甲醇,四氢呋喃,N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中,在常温下,在常压至加压的氢压下进行。可以使用的催化氢化用催化剂的例子包括钯碳,铂碳,氧化铂,铑碳,或钌碳。
在合成途径F中,通式(1e)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-7中相同的方法为基础,通过使用通式(30)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤F-4)。
通式(1)所示的化合物之中,X为氧原子且Y为具有1-6个碳原子的烷基的化合物,即通式(1f)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物),可以以例如下列合成途径G为基础来制备。
[式46]
(式(1f)中,Ya表示任选取代的具有1-6个碳原子的烷基;并且R1,R2和Z如上所定义)
<合成途径G >
[式47]
在合成途径G中,通式(31)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物),
[式48]
(式(31)中,R1,R2,R4,R5,Ya和Z如上所定义),
可以通过使通式(26)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)和通式(32)所示的化合物进行反应来制备(步骤G-1)。
[式49]
(式(32)中,M表示Li,MgCl,MgBr或MgI;并且Ya如上所定义)
在合成途径G中,通式(33)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-6中相同的方法为基础,通过使通式(31)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)和通式(11)所示的化合物进行反应来制备(步骤G-2)。
[式50]
(式(33)中,R1,R2,R3,R4,R5,Ya和Z如上所定义)
在合成途径G中,通式(1f)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-7中相同的方法为基础,通过使用通式(33)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤G-3)。
通式(1)所示的化合物之中,X为-CH2-且Y为氢原子的化合物,即通式(1g)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以例如下列合成途径H为基础来制备。
[式51]
(式(1g)中,R1,R2和Z如上所定义)
<合成途径H>
[式52]
在合成途径H中,通式(35)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物),
[式53]
(式(35)中,R1,R2,R3,R4,R5和Z如上所定义),
可以通过使通式(26)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)和通式(34)所示的化合物在碱存在下进行反应来制备(步骤H-1)。
[式54]
(式(34)中,R3如上所定义)
具体地,首先,在反应溶剂如1,4-二烷、四氢呋喃、二乙醚等中,在-78℃下用碱处理通式(34)所示的化合物。然后,使通式(26)所示的化合物在-78℃下与所得的通式(34)所示化合物的阴离子进行反应而获得通式(35)所示的化合物。可以使用的碱的例子包括正丁基锂和二异丙氨基锂 ,且优选二异丙氨基锂 。
在合成途径H中,通式(36)所示的化合物可以通过将通式(35)所示的化合物上的羟基卤代或通过将该羟基转化成典型的离去基团如甲磺酰氧基来制备(步骤H-2)。
[式55]
(式(36)中,R1,R2,R3,R4,R5,Aa和Z如上所定义)
例如,该反应可以在溶剂如二氯甲烷、氯仿或甲苯中,在有机碱存在下,通过使用磺酰氯或磺酸酐在0℃-80℃下且优选在常温下进行。作为有机碱,可以使用吡啶,三乙胺等。作为磺酰氯,可以使用甲磺酰氯等。此外,作为磺酸酐,可以使用甲磺酸酐等。另外,碱金属卤化物如碘化钾或碘化钠可以添加到溶剂中。
在合成途径H中,通式(37)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以通过除去通式(36)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)上的离去基团来制备(步骤H-3)。
[式56]
(式(37)中,R1,R2,R3,R4,R5和Z如上所定义)
例如,该反应可以在反应溶剂如N,N-二甲基甲酰胺,二甲硫醚,甲基吡咯烷酮等中,在0℃至回流温度下,通过使用烷基硼烷衍生物或金属氢化物配合物来进行。作为烷基硼烷衍生物,可以使用硼烷或9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)。作为金属氢化物配合物,可以使用二异丁基氢化铝((iBu)2AlH),硼氢化钠(NaBH4),硼氢化锂(LiBH4),氢化锂铝(LiAlH4)等。它们之中,优选使用硼氢化锂来进行该反应。
在合成途径H中,通式(1g)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)可以以与步骤A-7中相同的方法为基础,通过使用通式(37)所示的化合物(排除R1为羧基的化合物)来制备(步骤H-4)。
在通式(1d)所示的化合物之中,R1为羧基的化合物,即通式(1h)所示的化合物可以以例如下列合成途径I为基础来制备。
[式57]
(式(1h)中,R2和Z如上所定义)
<合成途径I >
[式58]
在合成途径I中,通式(1h)所示的化合物,
[式59]
(式(1h)中,R2和Z如上所定义),
可以在碱存在下通式(1i)所示的化合物的水解来制备(步骤I-1)。
[式60]
(式(1i)中,R2和Z如上所定义)
例如,该反应可以在碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下,在水溶液或含水醇溶液中,在室温至回流温度下进行。通式(1i)所示的化合物可以以合成途径A为基础来制备。
此外,通式(16)所示的化合物的合成方法可以以WO 03029184,WO 03029205,WO 04026817,WO 04074297,和WO 050444780小册子中记载的方法为基础来进行。
根据本发明的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物显示优异的S1P3拮抗作用。因此,以至少一种或多种此类化合物作为活性成分的药物可有效作为已知S1P3拮抗剂是有效的治疗或预防药物的疾病的治疗或预防药物。 已知S1P3拮抗剂是有效的治疗或预防药物的疾病的例子包括:
败血症,呼吸道收缩,支气管哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),肺气肿,气管狭窄,弥漫性泛细支气管炎,感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎,弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病,成人型呼吸窘迫综合征(ARDS),间质性肺炎,肺癌,过敏性肺炎,特发性间质性肺炎,肺纤维化,以及由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴。
此外,除上述疾病之外,根据本发明的药物对于已知S1P3拮抗作用是有效的疾病的治疗或预防也是有效的。已知S1P3拮抗作用是有效的疾病的例子包括:动脉硬化,血管内膜肥厚,实性肿瘤,糖尿病性视网膜病,类风湿性关节炎,心脏停搏,缺血性再灌注损伤 ,蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞,肾小球肾炎,血栓形成,由肺水肿引起的肺病如ARDS,心律失常,眼病,眼高血压,青光眼,青光眼性视网膜病,视神经病,和黄斑变性。
根据本发明的药物可以口服给药或经由非口服途径例如,直肠内,皮下,静脉内,肌内注射,皮下等途径给药。
为了作为药物使用,根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以为固体组合物、液体组合物或一些其它组合物中的任何一种形式。根据需要来选择最佳的形式。根据本发明的药物组合物可以通过将本发明所述的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。具体地,本发明所述的组合物可以通过常规的制剂技术,通过添加常用的稀释剂,填料,粘结剂,崩解剂,包衣剂,糖衣剂,pH调节剂,溶解剂,或水性溶剂或非水溶剂而制备成片剂,丸剂,胶囊剂,颗粒剂,粉剂,散剂,液体剂,乳剂,悬浮剂,注射剂等。
现在,以下列具体例为基础来说明本发明。然而,本发明不局限于这些例子。
<参考实施例1>
(2S,5R)-2-(4-溴-2-氯苯基)乙基-3,6-二甲氧基-2-甲基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪
[式61]
在氩气氛中,将正丁基锂-己烷溶液(1.60 mol/L,25.5 ml)在-78℃下添加到(5R)-3,6-二甲氧基-2-甲基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪(7.36 g)的四氢呋喃(160 mL)溶液中而形成反应溶液。接着,将该反应溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后,将4-溴-2-氯-1-(3-碘乙基)苯(15.34 g)的四氢呋喃(26 ml)溶液添加到反应溶液中,将反应溶液在-78℃下搅拌30分钟,然后在0℃下搅拌1小时。将水添加到反应溶液中,将反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 60 : 1)而获得无色油形式的目标产物(8.40 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.35 (3H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.08 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.21-2.31 (1H, m), 2.35 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz), 2.46 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 415 [M+H]+。
<参考实施例2>
(2R,5R)-2-烯丙基-2-(4-溴-2-氯苯基)乙基-3,6-二甲氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪
[式62]
以与参考实施例1中相同的方式,通过使(5R)-2-烯丙基-3,6-二甲氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪(3.64 g)反应,而获得无色油形式的目标产物(6.04 g)。
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.79 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.02 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.27-2.48 (4H, m), 2.54 (1H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.97 (1H, dd, 10.4, 2.4 Hz), 5.01 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.61-5.72 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 441 [M+H]+。
<参考实施例3>
(S)-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁酸甲酯
[式63]
将0.5 mol/L盐酸(200 mL)添加到参考实施例1的化合物(8.40 g)的1,4-二烷(400 mL)溶液中,形成第一反应溶液。将该第一反应溶液在常温下搅拌1小时,然后在常温下静置一夜。然后,浓缩第一反应溶液,用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和,然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。在通过过滤除去无水硫酸钠之后,浓缩萃取物,将所得残渣溶于乙腈(16 mL)中。将二叔丁氧基二碳酸酯(Di-tert-butoxydicarbonate)(11.0 g)添加到该溶液中而形成第二反应溶液。将该第二反应溶液在常温下搅拌1小时,然后在常温下静置一夜。将水添加到第二反应溶液中,将第二反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 4 : 1)而获得无色油形式的目标产物(6.58 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.09 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.39 (1H, br s), 2.51 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.65 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.75 (3H, s), 5.42 (1H, br s), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 420 [M+H] +。
<参考实施例4>
(R)-2-烯丙基-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸甲酯
[式64]
将50% 三氟乙酸-水溶液(108 mL)添加到参考实施例2的化合物(5.44 g)中而形成第一反应溶液。将该第一反应溶液在常温下搅拌1小时,然后在常温下静置一夜。然后,将第一反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和,然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。在通过过滤除去无水硫酸钠之后,浓缩萃取物,将所得残渣溶于乙腈(86 mL)中。将二叔丁氧基二碳酸酯 (11.0 g)添加到该溶液中而形成第二反应溶液。将该第二反应溶液在常温下搅拌1小时,然后在常温下静置一夜。将水添加到第二反应溶液中,将第二反应溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 6 : 1)而获得无色油形式的目标产物(6.16 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.08 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 5.5 Hz), 2.39-2.51 (2H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.00-3.14 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.52-5.69 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 446 [M+H]+。
<参考实施例5>
(S)-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁-1-醇
[式65]
在冰冷却下,将硼氢化锂(259 mg)添加到参考实施例3的化合物(1.00 g)的四氢呋喃(24 mL)溶液中,形成反应溶液。接着,将乙醇(2.4 mL)滴加到反应溶液中,然后在冰冷却下搅拌反应溶液2小时。将10%柠檬酸水溶液添加到反应溶液中,将反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得白色固体形式的目标产物(775 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.67 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 3.63-3.74 (2H, m), 4.07 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 392 [M+H]+。
<参考实施例6>
(R)-2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙基]-2-叔丁氧基羰基氨基-4-戊烯-1-醇
[式66]
以与参考实施例5中相同的方式,通过使参考实施例4的化合物(6.16 g)反应而获得白色粉末形式的目标产物(3.20 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.32 (1H, td, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.63-2.77 (2H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.72 (1H, s), 5.19 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 5.22 (1H, s), 5.80-5.91 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 418 [M+H]+。
<参考实施例7>
1-(甲氧基甲氧基)-4-丙基苯
[式67]
在冰冷却下,将乙基二异丙基胺(10.3 ml)和氯甲基甲基醚(4.5 ml)添加到4-丙基苯酚(4.09 g)的二氯甲烷(60 mL)溶液中,形成反应溶液。将该反应溶液在冰冷却下搅拌15分钟,然后在常温下静置一夜。将水添加到反应溶液中,将反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 9 : 1)而获得无色油形式的目标产物(4.50 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.95 (2H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.09 (2H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz)。
EIMS (+): 180 [M]+。
<参考实施例8>
1-环丙基-4-(甲氧基甲氧基)苯
[式68]
以与参考实施例7中相同的方式,通过使4-环丙基苯酚(1.00 g)反应而获得无色油形式的目标产物(958 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.59-0.62 (2H, m), 0.86-0.93 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3.47 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.01 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz)。
EIMS (+): 178 [M]+。
<参考实施例9>
2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苯硫醇
[式69]
在氩气氛中,将N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(375 μL)和正丁基锂-己烷溶液(1.60 mol/L,1.5 mL)在冰冷却下添加到1-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯(304 mg)的二乙醚(10 mL)溶液中,形成反应溶液。将该反应溶液在常温下搅拌1.5小时。然后,在冰冷却下将硫(80 mg)添加到反应溶液中,然后搅拌反应溶液12小时。将1 mol/L盐酸添加到反应溶液中,将反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 9 : 1)而获得无色油形式的目标产物(200 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.24 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.75 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
EIMS (+): 184 [M]+。
<参考实施例10>
5-乙基-2-(甲氧基甲氧基)苯硫醇
[式70]
以与参考实施例9中相同的方式,通过使1-乙基-4-(甲氧基甲氧基)苯(665 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(600 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.51 (3H, s), 3.76 (1H, s), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
EIMS (+): 198 [M]+。
<参考实施例11>
2-(甲氧基甲氧基)-5-丙基苯硫醇
[式71]
以与参考实施例9中相同的方式,通过使参考实施例7的化合物(720 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(687 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.65 (2H. m), 2.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (3H, s), 3.76 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
EIMS (+): 212 [M]+。
<参考实施例12>
2-(甲氧基甲氧基)-5-异丙基苯硫醇
[式72]
以与参考实施例9相同的方式,通过使1-(甲氧基甲氧基)-4-异丙基苯(720 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(646 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.21 (6H, t, J = 6.7 Hz), 2.74-2.83 (1H. m), 3.51 (3H, s), 3.78 (1H, s), 5.22 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
EIMS (+): 212 [M]+。
<参考实施例13>
5-环丙基-2-(甲氧基甲氧基)苯硫醇
[式73]
以与参考实施例9中相同的方式,通过使参考实施例8的化合物(450 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(210 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.61 (2H, dt, J = 6.1, 4.9 Hz), 0.86-0.92 (2H, m), 1.75-1.86 (1H. m), 3.50 (3H, s), 3.76 (1H, s), 5.20 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
EIMS (+): 210 [M]+。
<参考实施例14>
6-乙氧基-1,3-苯并氧硫杂戊环-2-酮
[式74]
将碳酸钾(533 mg)和乙基碘(160 μL)添加到6-羟基-1,3-苯并氧硫杂戊环-2-酮(336 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中,形成反应溶液。将该反应溶液在常温下搅拌4小时。将水添加到反应溶液中。滤取析出的结晶并用水和二异丙基醚彻底洗涤,然后在减压下干燥而获得白色粉末形式的目标产物(245 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.02 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
EIMS (+): 196 [M]+。
<参考实施例15>
6-异丙氧基-1,3-苯并氧硫杂戊环-2-酮
[式75]
将碳酸钾(829 mg)和异丙基碘(300μL)添加到6-羟基-1,3-苯并氧硫杂戊环-2-酮(504 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)溶液中,形成反应溶液。将该反应溶液在常温下搅拌4小时,然后在40℃下搅拌8小时。将水添加到反应溶液中,将反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 4 : 1)而获得无色油形式的目标产物(300 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.44-4.53 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
EIMS (+): 210 [M]+。
<参考实施例 16>
5-乙氧基-2-羟基苯硫醇
[式76]
在氩气氛中,将氢化锂铝(119 mg)在冰冷却下添加到参考实施例14的化合物(245 mg)的四氢呋喃(12.5 mL)溶液中,形成反应溶液。将该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。然后,将1 mol/L盐酸添加到反应溶液中,将反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,通过在减压下蒸馏除去溶剂而获得无色油形式的目标产物(210 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (1H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.73 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz)。
EIMS (+): 170 [M]+。
<参考实施例17>
2-羟基-5-异丙氧基苯硫醇
[式77]
以与参考实施例16中相同的方式,通过使参考实施例15的化合物(300 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(120 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (6H, d, J = 6.1 Hz), 3.09 (1H, s), 4.33-4.43 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.1 Hz)。
EIMS (+): 184 [M]+。
<参考实施例18>
(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)乙氧基甲烷-1-硫酮
[式78]
在氩气氛中,将水(13 mL)和浓盐酸(6.9 mL)在冰冷却下添加到2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(2.50 g)的甲醇(13 mL)溶液中,形成第一反应溶液。将该第一反应溶液在冰冷却下搅拌10分钟,然后将亚硝酸钠(1.26 g)添加到其中,然后将第一反应溶液在冰冷却下搅拌1小时。将第一反应溶液缓慢滴加到已加热到65℃的乙基黄原酸钾(4.19 g)的水溶液(13 mL)中而形成第二反应溶液。将第二反应溶液在65℃下搅拌1小时。将该第二反应溶液的温度恢复到常温。然后将冰水添加到第二反应溶液中,将第二反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 20 : 1)而获得无色油形式的目标产物(913 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
EIMS (+): 296 [M]+。
<参考实施例19>
2-甲氧基-5-三氟甲基苯硫醇
[式79]
以与参考实施例16中相同的方式,通过使参考实施例18的化合物(600 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(400 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.93 (1H, s), 3.95 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
EIMS (+): 296 [M]+。
<参考实施例20>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式80]
在氩气氛中,将4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(52 mg)添加到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(47 mg)的1,4-二烷(1 mL)中的溶液中,形成反应溶液。将该反应溶液加热回流15分钟。将参考实施例5的化合物(178 mg)的1,4-二烷(0.7 mL)溶液,乙基二异丙基胺(148 μL),和参考实施例9的化合物(100 mg)的1,4-二烷(0.6 mL)溶液添加到上述反应溶液中,然后将反应溶液加热回流3小时。将水添加到反应溶液中,将反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂,将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 4 : 1)而获得无色油形式的目标产物(188 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.80 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.05 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.25 (3H, s), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.62-3.74 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.02-7.07 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 496 [M+H]+。
<参考实施例21>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-乙基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式81]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例10的化合物(100 mg)和参考实施例5的化合物(165 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(205 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.04 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.40 (3H, s), 3.62-3.75 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 5.17 (2H, s), 7.06-7.12 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 510 [M+H]+。
<参考实施例22>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式82]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例11的化合物(110 mg)和参考实施例5的化合物(170 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(152 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 1.79 (1H, ddd, J = 13.6, 12.2, 5.5 Hz), 2.04 (1H, ddd, J = 13.6, 12.2, 5.5 Hz), 2.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.40 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.09 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.08 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 524 [M+H]+。
<参考实施例23>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式83]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例12的化合物(139 mg)和参考实施例5的化合物(200 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(264 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (6H, t, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.03 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.78-2.87 (1H. m), 3.39 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.08 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.06-7.16 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 524 [M+H]+。
<参考实施例24>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-甲氧基甲氧基-苯硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式84]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例13的化合物(129 mg)和参考实施例5的化合物(200 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(262 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.58 (2H, dt, J = 6.1, 4.9 Hz), 0.86-0.92 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.74-1.85 (2H. m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.38 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.06 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.15 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 522 [M+H]+。
<参考实施例25>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-甲氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式85]
以与参考实施例20相同的方式,通过使2-羟基-5-甲氧基苯硫醇(100 mg)和参考实施例5的化合物(209 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(233 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.59-2. 76 (2H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.06 (1H, br s), 4.65 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
ESIMS (+): 468 [M+H]+。
<参考实施例26>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式86]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例16的化合物(104 mg)和参考实施例5的化合物(200 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(204 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz). 1.43 (9H, s), 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.64 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.71 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.10 (1H, br s), 4.66 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
ESIMS (+): 482 [M+H]+。
<参考实施例27>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式87]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例17的化合物(113 mg)和参考实施例5的化合物(200 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(252 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.43 (9H, s), 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 4.07 (1H, br s), 4.35-4.46 (1H, m), 4.65 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
ESIMS (+): 496 [M+H]+。
<参考实施例28>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式88]
以与参考实施例20相同的方式,通过使5-苄氧基-2-羟基苯硫醇(142 mg,Z. J. Song等人,Proc Natl Acad Sci USA,101(16),5776(2004))和参考实施例5的化合物(200 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(132 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.01 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.59-2.78 (2H, m), 3.62-3.74 (2H, m), 4.04 (1H, br s), 4.65 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30-7.45 (5H, m)。
ESIMS (+): 544 [M+H]+。
<参考实施例 29>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式89]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例5的化合物(200 mg)和WO 05018529小册子的实施例1(1)中记载的化合物(5-氯-2-甲氧基苯硫醇,107 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.83 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.08 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.71 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.78 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.10 (1H, br s), 4.69 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
ESIMS (+): 486 [M+H]+。
<参考实施例30>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基-5-氯苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式90]
在氩气氛中,将三溴化硼-二氯甲烷溶液(1 mol/L,1.4 mL)在冰冷却下添加到参考实施例29的化合物(228 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中,形成第一反应溶液。将该第一反应溶液在冰冷却下搅拌1小时。然后,将饱和碳酸氢钠水溶液添加到第一反应溶液中,然后第一反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。在通过过滤除去无水硫酸钠之后,在减压下蒸馏除去溶剂,将所得残渣溶于乙腈(5 mL)/甲醇(0.2 mL)混合溶剂中。将三乙胺(197μL)和二叔丁氧基二碳酸酯(307 mg)添加到该溶液中,形成第二反应溶液。将该第二反应溶液在常温下搅拌2小时,然后静置一夜。然后将水添加到第二反应溶液中,第二反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得无色油形式的目标产物(188 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.07 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.70 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.77 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 4.11 (1H, br s), 4.69 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
CIMS (+): 572 [M+H]+。
<参考实施例31>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基-5-三氟甲基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式91]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例19的化合物(127 mg)和参考实施例5的化合物(200 mg)进行反应而获得二苯硫醚。然后,以与参考实施例30中相同的方式,通过使该二苯硫醚进行反应而获得无色油形式的目标产物(160 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.83 (1H, ddd, J = 14,1, 12.2, 5.5 Hz), 2.07 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.65-2.82 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 4.06 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 606 [M+H]+。
<参考实施例32>
(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]丁-1-醇
[式92]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例19的化合物(750 mg)和参考实施例6的化合物(1.26 g)进行反应而获得无色油形式的目标产物(1.60 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.92 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 1.95 (1H, dd, J = 6.1, 1,8 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.73-2.82 (2H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.12(1H, br s)4.76 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.25 (1H, s), 5.86-5.96 (1H, m), 6.98(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 546 [M+H]+。
<参考实施例33>
(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]丁-1-醇
[式93]
在氩气氛中,将三溴化硼-二氯甲烷溶液(1 mol/L,8.5 mL)在冰冷却下添加到参考实施例32的化合物(1.55 g)的二氯甲烷(30 mL)溶液中,形成第一反应溶液。将该第一反应溶液在冰冷却下搅拌1小时。然后,将饱和碳酸氢钠水溶液添加到第一反应溶液中,然后将第一反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠之后,在减压下蒸馏除去溶剂,将所得残渣溶于乙腈(30 mL)溶剂中。将二叔丁氧基二碳酸酯(930 mg)添加到该溶液中以形成第二反应溶液。将该第二反应溶液在常温下搅拌2小时,然后静置一夜。然后将水添加到第二反应溶液中,将第二反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得无色油形式的目标产物(940 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.82-1.88 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J = 14.1, 8.6 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 14.1, 6.7 Hz), 2.69 (2H, dt, J = 11.0, 6.7 Hz), 3.67-3.78 (2H, m), 4.07(1H, br s)4.71 (1H, s), 5.18 (1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 5.21 (1H, s), 5.78-5.90 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
ESIMS (+): 532 [M+H]+。
<参考实施例34>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基-5-三氟甲基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式94]
将担载于活性炭上的钯/乙二胺配合物(100 mg)添加到实施例33的化合物(473 mg)的乙酸乙酯(9 mL)溶液中,形成第一反应溶液。将该第一反应溶液在氢气冲洗下在常温下搅拌20小时。将第一反应溶液经硅藻土过滤,然后通过蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶于乙腈(9 mL)中。将三乙胺(145μL)和二叔丁氧基二碳酸酯(284 mg)添加到该溶液中,形成第二反应溶液。将该第二反应溶液在常温下搅拌2小时,然后静置一夜。然后将水添加到第二反应溶液中,将第二反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得无色油形式的目标产物(434 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.83 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 1.94 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.62-2.77 (2H, m), 3.74(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.10(1H, br s)4.62 (1H, s), 7.20 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 634 [M+H]+。
<参考实施例35>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-甲基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式95]
将四溴化碳(130 mg)和亚磷酸三甲基酯(46μL)在冰冷却下添加到实施例20的化合物(97 mg)的吡啶(0.5 mL)溶液中,形成反应溶液。将该反应溶液在冰冷却下搅拌2小时。然后,将水添加到反应溶液中,反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得无色油形式的目标产物(84 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.76 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 6.1 Hz), 2.05-2.13 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.62-2.75 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.02-7.07 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 604[M+H] +。
<参考实施例36>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-乙基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式96]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例21的化合物(100 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(114 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 1.98-2.15 (1H, m), 2.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.61-2.76 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.05-7.13 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
ESIMS (+): 618 [M+H]+。
<参考实施例37>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-丙基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式97]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例22的化合物(100 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(112 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 1.97-2.13 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.61-2.76 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.05-7.13 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
ESIMS (+): 632 [M+H]+。
<参考实施例38>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式98]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例23的化合物(132 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(86 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.75 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.00-2.15 (1H, m), 2.61-2.76 (2H, m), 2.76-2.87 (1H. m), 3.39 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.05-7.13 (5H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 632 [M+H]+。
<参考实施例39>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式99]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例24的化合物(122 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(144 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.58 (2H, dt, J = 6.7, 4.9 Hz), 0.80-0.90 (2H, m), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.69-1.85 (2H, m), 1.96-2.14 (1H, m), 2.61-2.76 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.62 (1H, s), 5.14 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03-7.13 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 630 [M+H]+。
<参考实施例40>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-甲氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式100]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例25的化合物(110 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(89 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.73 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz), 2.68 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.61 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
ESIMS (+): 576 [M+H]+。
<参考实施例41>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式101]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例26的化合物(146 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(108 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz). 1.43 (9H, s), 1.73 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz), 2.68 (1H, td, J = 13.4, 5.5 Hz), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.61 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
ESIMS (+): 590 [M+H]+。
<参考实施例42>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式102]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例27的化合物(129 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(90 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.34 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.73 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 6.1 Hz), 1.98-2.10 (1H, m), 2.59-2.75 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.36-4.46 (1H, m), 4.60 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+): 604 [M+H]+.
<参考实施例43>
(S)-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式103]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例28的化合物(132 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(158 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.74 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 1.95-2.14 (1H, m), 2.59-2.73 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.61 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30-7.43 (5H, m)。
ESIMS (+): 652 [M+H]+。
<参考实施例44>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基-5-氯苯基硫基)-2-氯苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式104]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例30的化合物(94 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(105 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (3H, s). 1.45 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 5.5 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.64 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
ESIMS (+): 680 [M+H]+。
<参考实施例45>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基-5-三氟甲基苯基硫基)-2-氯苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式105]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例31的化合物(90 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(80 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (3H, s). 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.78 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.06-2.18 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.63 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 714 [M+H]+。
<参考实施例46>
(R)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基丁烷
[式106]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例33的化合物(473 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(350 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.75-1.78 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.78 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.58 (1H, s), 5.18 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.73-5.87 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 640 [M+H]+。
<参考实施例47>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基-5-三氟甲基苯基硫基)-2-氯苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷
[式107]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例34的化合物(209 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(222 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.42 (3H, m). 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.59-1.72 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.95-2.11 (1H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.51 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 742 [M+H]+。
[实施例1]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式108]
将碘代三甲基硅烷 (97μL)在冰冷却下、在氩气氛中滴加到参考实施例35的化合物(84 mg)的乙腈(1.4 mL)溶液中,形成反应溶液。将该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。然后将水(10 mL)添加到反应溶液中,反应溶液然后进一步在冰冷却下搅拌30分钟。滤取析出的结晶并用水和乙酸乙酯彻底洗涤,然后干燥而获得白色粉末形式的目标产物(42 mg)。
旋光度: [α]D 24-8.32 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.27 (3H, s), 1.69-1.85 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.10 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
HRESIMS (+): 432.07951 (作为C18H24ClNO5PS的计算值432.08013)。
元素分析: 实测值C 47.06%, H 5.35%, N 2.95%, 作为C18H23ClNO5PS.1.5 H2O的计算值: C 47.11%, H 5.71%, N 3.05%。
[实施例2]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-乙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式109]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例36的化合物(114 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(65 mg)。
旋光度: [α]D 25-9.94 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, s), 1.67-1.86 (2H, m), 2.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
HRESIMS (+): 446.09569 (作为C19H26ClNO5PS的计算值446.09578)
元素分析:实测值 C 48.89%, H 5.66%, N 2.75%, 作为C19H25ClNO5PS. H2O的计算值:C 49.19%, H 5.87%, N 3.02%。
[实施例3]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式110]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例37的化合物(112 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(60 mg)。
旋光度: [α]D 25-9.86 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, s), 1.43-1.56 (2H, m), 1.68-1.85 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 2.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.11 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
HRESIMS (+): 460.11106 (作为C20H28ClNO5PS的计算值460.11143).
[实施例4]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式111]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例38的化合物(86 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(40 mg)。
旋光度: [α]D 25-8.12 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.12 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, s), 1.67-1.87 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.11-7.17(2H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
HRESIMS (+): 460.11124 (作为C20H28ClNO5PS的计算值460.11143)
元素分析:实测值 C 50.13%, H 5.88%, N 2.72%, 作为C20H27ClNO5PS. H2O的计算值:C 50.26%, H 6.12%, N 2.93%。
[实施例5]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式112]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例39的化合物(144 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(99 mg)。
旋光度: [α]D 25-8.15 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 0.52 (2H, dt, J = 6.1, 4.3 Hz), 0.80-0.86 (2H, m), 1.28 (3H, s), 1.67-1.86 (3H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.11-7.17(2H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
HRESIMS (+): 458.09631 (作为C20H26ClNO5PS的计算值458.09578)。
[实施例6]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-甲氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式113]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例40的化合物(89 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(50 mg)。
旋光度: [α]D 25-8.31 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.23 (3H, s), 1.64-1.84 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.76 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
HRESIMS (+): 448.07498 (作为C18H24ClNO6PS的计算值448.07505)。
元素分析:实测值 C 45.69%, H 5.08%, N 2.96%, 作为C18H23ClNO6PS.1.2 H2O的计算值:C 46.06%, H 5.45%, N 2.98%。
[实施例7]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-乙氧基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式114]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例41的化合物(108 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(72 mg)。
旋光度: [α]D 25-8.50 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.23 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.28 (3H, s), 1.70-1.88 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.87 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
HRESIMS (+):462.09023 (作为C19H26ClNO6PS的计算值462.09070)
元素分析:实测值 C 47.55%, H 5.32%, N 2.55%, 作为C19H25ClNO6PS.H2O的计算值:C 47.55%, H 5.67%, N 2.92%。
[实施例8]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式115]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例42的化合物(90 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(41 mg)。
旋光度: [α]D 25-8.51 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.16 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.28 (3H, s), 1.71-1.86 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 4.31-4.40 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
HRESIMS (+):476.10592 (作为C20H28ClNO6PS的计算值476.10635)。
元素分析:实测值 C 49.21%, H 5.61%, N 2.72%, 作为C20H27ClNO6PS.0.7H2O的计算值:C 49.17%, H 5.86%, N 2.87%。
[实施例9]
(S)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式116]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例43的化合物(59 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(26 mg)。
旋光度: [α]D 25-9.77 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.27 (3H, s), 1.68-1.86 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 4.95 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28-7.31 (6H, m)。
HRESIMS (+):524.10694 (作为C24H28ClNO6PS的计算值524.10635)。
元素分析:实测值 C 52.62%, H 5.05%, N 2.50%, 作为C24H27ClNO6PS.1.2H2O的计算值:C 52.83%, H 5.43%, N 2.57%。
[实施例10]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-氯-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式117]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例44的化合物(105 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(56 mg)。
旋光度: [α]D 25-8.28 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz) : δ 1.29 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
HRESIMS (+): 452.02541 (作为C17H21Cl2NO5PS的计算值452.02551)
元素分析:实测值 C 43.98%, H 4.46%, N 3.15%, 作为C17H20Cl2NO5PS.0.5 H2O的计算值:C 44.26%, H 4.59%, N 3.04%。
[实施例11]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式118]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例45的化合物(71 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(30 mg)。
旋光度: [α]D 24-7.12 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.28 (3H, s), 1.71-1.88 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
HRESIMS (+): 486.05108 (作为C18H21ClF3NO5PS的计算值486.05187)
元素分析:实测值 C 42.61%, H 4.00%, N 2.76%, 作为C18H20ClF3NO5PS. H2O的计算值:C 42.91%, H 4.40%, N 2.78%。
[实施例12]
(R)-2-烯丙基-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-丁基磷酸单酯
[式119]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例46的化合物(156 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(89 mg)。
旋光度: [α]D 25-7.41 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.65-1.73 (2H, m), 2.39 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2,66-2.74 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 5.19 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 5.55 (1H, s), 5.75-5.88 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (3H, br s)。
HRESIMS (+): 512.06693 (作为C20H23ClF3NO5PS的计算值512.06752)
元素分析:实测值C 45.80%, H 4.08%, N 2.61%, 作为C20H22ClF3NO5PS. 0.5H2O的计算值:C 46.12%, H 4.45%, N 2.69%。
[实施例13]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯
[式120]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例47的化合物(122 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(50 mg)。
旋光度: [α]D 25-7.67 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.40 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 2,61-2.75 (2H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
HRESIMS (+): 514.08255 (作为C20H25ClF3NO5PS的计算值514.08317)。
<参考实施例48>
2-氯-4-(2-甲氧基苯基硫基)苯甲醛
[式121]
以与WO 03029205小册子的参考实施例1中相同的实验操作为基础,通过使2-甲氧基苯硫醇(2.80 g)和2-氯-4-氟苯甲醛(3.17 g)进行反应而获得无色油形式的目标产物(5.50 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.83 (3H, s), 6.98-7.08 (4H, m), 7.49 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.34 (1H, s)。
EIMS (+): 278 [M]+。
<参考实施例49>
[2-氯-4-(2-甲氧基苯基硫基)苯基]乙醛
[式122]
以与WO 04074297小册子的参考实施例326中相同的实验操作为基础,通过使参考实施例48的化合物(5.50 g)进行反应获得无色油形式的目标产物(5.60 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.80 (2H, d, J = 1.8 Hz), 3.86 (3H, s), 6.92-6.99 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.73 (1H, t, J = 1.8 Hz)。
EIMS (+): 292 [M]+。
<参考实施例50>
2-氯-1-(2-碘乙基)-4-(2-甲氧基苯基硫基)苯
[式123]
以与WO 04074297小册子的参考实施例327中相同的实验操作为基础,通过使参考实施例49的化合物(5.60 g)进行反应获得无色油形式的目标产物(5.40 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.25 (2H, ddd, J = 8.6, 6.7, 1.8 Hz), 3.34 (2H, ddd, J = 8.6, 6.7, 1.8 Hz), 3.86 (3H, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.32 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz)。
EIMS (+): 404 [M]+。
<参考实施例51>
(2S,5R)-2-[2-氯-4-(2-甲氧基苯基硫基)苯基]乙基-3,6-二甲氧基-2-甲基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪
[式124]
以与参考实施例1中相同的方式,通过使参考实施例50的化合物(1.23 g)反应而获得无色油形式的目标产物(843 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.36 (3H, s), 1.80 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.11 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.21-2.33 (1H, m), 2.38 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 2.46 (1H, ddd, J = 12.8, 11.6, 4.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.85-6.93 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.21-7.26 (2H, m)。
ESIMS (+): 475 [M+H]+。
<参考实施例52>
(S)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基苯基硫基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁酸甲酯
[式125]
以与参考实施例3中相同的方式,通过使参考实施例51的化合物(542 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(457 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.11 (1H, ddd, J = 13.4, 11.6, 4.9 Hz), 2.38 (1H, br s), 2.52 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.74 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.41 (1H, br s), 6.91 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.9, 1.8Hz), 7.28 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz)。
ESIMS (+) : 480 [M+H] +。
<参考实施例53>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式126]
以与参考实施例5中相同的方式,通过使参考实施例52的化合物(542 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(457 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.68 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.75 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.63-3.75 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.09 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 6.91 (2H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz)。
ESIMS (+): 452 [M+H]+。
<参考实施例54>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基苯基硫基)-2-氯苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式127]
以与参考实施例30中相同的方式,通过使参考实施例53的化合物(457 mg)进行反应而获得O-丁氧基羰基化合物(363 mg)。然后,以与参考实施例35中相同的方式,通过使该O-丁氧基羰基化合物(199 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(169 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.76 (1H, ddd, J = 13.4, 11.0, 5.5 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.63 (1H, s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.35 (3H, m)。
ESIMS (+): 646 [M+H]+。
[实施例14]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式128]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例54的化合物(199 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(80 mg)。
旋光度: [α]D 27-9.06 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.66-1.85 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 6.81 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz, 7.07 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
HRESIMS (+): 418.06445 (作为C17H22ClNO5PS的计算值418.06448)
元素分析:实测值 C 47.91%, H 4.94%, N 3.21%, 作为C17H21ClNO5PS. 0.4H2O的计算值:C 48.04%, H 5.17%, N 3.30%。
<参考实施例55>
6-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-1,3-苯并氧硫杂戊环-2-酮
[式129]
将咪唑(972 mg)和叔丁基氯二甲基硅烷(2.15 g)添加到6-羟基-1,3-苯并氧硫杂戊环-2-酮(2.00 g)的N,N-二甲基甲酰胺(60 mL)溶液中,形成反应溶液。 该反应溶液在常温下搅拌4小时。将水添加到反应溶液中,反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 20 : 1)而获得无色油形式的目标残留物(3.00 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s), 6.77 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
CIMS (+): 283 [M+H]+。
<参考实施例56>
5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-羟基苯硫醇
[式130]
以与参考实施例16中相同的方式,通过使参考实施例55的化合物(3.00 g)反应而获得无色油形式的目标产物(2.72 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.16 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.06 (1H, s), 5.73 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
CIMS (+): 257 [M+H]+。
<参考实施例57>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式131]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例5的化合物(800 mg)和参考实施例56的化合物(627 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(633 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.17 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.77 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.00 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.58-2.76 (2H, m), 3.65 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11,6, 7.3 Hz), 4.07 (1H, br s), 4.65 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.90 (2H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
ESIMS (+): 568 [M+H]+。
<参考实施例58>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式132]
将碳酸钾(185 mg)和氯甲基甲基醚(102 μL)在冰冷却下添加到参考实施例57的化合物(760 mg)的丙酮(13.4 mL)溶液中,形成反应溶液。该反应溶液在冰冷却下搅拌3小时。将水添加到反应溶液中,反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 3 : 1)而获得无色油形式的目标产物(639 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.80 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.02 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.69 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.76 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.45 (3H, s), 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11,6, 7.3 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 5.13 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 612 [M+H]+。
<参考实施例59>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-羟基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式133]
将四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(1.0 mol/L,1.0 mL)在冰冷却下添加到参考实施例58的化合物(639 mg)的四氢呋喃(10 mL)溶液中,形成反应溶液。 该反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。将水添加到反应溶液中,反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 1 : 1)而获得无色油形式的目标产物(486 mg)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.17 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.65-1.77 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.36-3.41 (2H, m), 4.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.08 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.24 (1H, s)。
ESIMS (+):498 [M+H]+。
<参考实施例60>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲磺酰氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式134]
在氩气氛中,将三乙胺(273μL)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(366 mg)在冰冷却下添加到参考实施例59的化合物(486 mg)的二氯甲烷(5 mL)溶液中,形成反应溶液。该反应溶液在常温下搅拌2小时。将水添加到反应溶液中,反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得无色油形式的目标产物(586 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.84 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.74 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 2.81 (1H, td, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.47 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J = 11.6, 4.9 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 11,6, 7.3 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.69 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 630 [M+H]+。
<参考实施例61>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式135]
在氩气氛中,将1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁(17.6 mg)添加到四(三苯基膦)钯(0)(36.7 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.6 mL)溶液中,形成反应溶液。 该反应溶液在常温下搅拌10分钟。然后,将氰化锌(74.5 mg)和参考实施例60的化合物(200 mg)添加到反应溶液中,反应溶液在80℃下搅拌4小时。然后,将四(三苯基膦)钯(0)(36.7 mg),1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁(17.6 mg),和氰化锌(74.5 mg)进一步添加到反应溶液中,该反应溶液在80℃下搅拌2小时。将水添加到反应溶液中,反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得无色油形式的目标产物(97 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.84 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.07 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.69-2.85 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.66-3.75 (2H, m), 4.06 (1H, br s), 4.69 (1H, s), 5.24 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, s), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
ESIMS (+): 490 [M+H]+。
<参考实施例62>
(S)-4-[4-(5-乙酰基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁-1-醇
[式136]
在氩气氛中,将1,3’-双(二苯基膦基)-丙烷(26.2 mg)添加到乙酸钯(II)(7.1 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5 mL)溶液中,形成反应溶液。该反应溶液在常温下搅拌30分钟。然后,将三乙胺(44 μL),丁基乙烯基醚(205 μL),和参考实施例60的化合物(200 mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3.5 mL)溶液添加到反应溶液中,然后反应溶液在80℃下搅拌18小时。将饱和氯化铵水溶液添加到反应溶液中,反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得无色油形式的目标产物(117 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.04 (1H, ddd, J = 14.1, 12.2, 5.5 Hz), 2.50 (3H, s), 2.64-2.81 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 4.07 (1H, br s), 4.68 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.13-7.21 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 524 [M+H]+。
<参考实施例63>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式137]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例61的化合物(97 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(62 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.80 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.65 (1H, s), 5.29 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 615 [M+H]+。
<参考实施例64>
(S)-4-[4-(5-乙酰基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷
[式138]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例62的化合物(117 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(112 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.76 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 1.98-2.17 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.64-2.76 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.79 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.63 (1H, s), 5.26 (2H, s), 7.16 (2H, S), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 632 [M+H]+。
[实施例15]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-氰基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯
[式139]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例63的化合物(62 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(30 mg)。
旋光度: [α]D 25-6.74 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.27 (3H, s), 1.69-1.87 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.26-7.44 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz)。
HRESIMS (+): 443.05981 (作为C18H21ClN2O5PS的计算值443.05973)
[实施例16]
(S)-4-[4-(5-乙酰基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-氨基-2-甲基丁基磷酸单酯
[式140]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例64的化合物(112 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(69 mg)。
旋光度: [α]D 25-9.53 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.27 (3H, s), 1.68-1.86 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 11.0, 4.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz)。
HRESIMS (+): 460.07487 (作为C19H24ClNO6PS的计算值460.07505)
元素分析:实测值 C 47.44%, H 5.07%, N 2.59%, 作为C19H23ClNO6PS. H2O的计算值:C 47.75%, H 5.27%, N 2.93%。
<参考实施例65>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式141]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例19的化合物(400 mg)和参考实施例5的化合物(554 mg)进行反应而获得二苯硫醚。然后,以与参考实施例33中相同的方式,通过使该二苯硫醚进行反应而获得目标产物(480 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.79 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.01 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.60-2.76 (2H, m), 3.61-3.73 (2H, m), 4.00 (1H, br s), 4.65 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
ESIMS (+): 506 [M+H]+。
<参考实施例66>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醇
[式142]
以与参考实施例58中相同的方式,通过使参考实施例65的化合物(300 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(302 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.82 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.06 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 5.5 Hz), 2.66-2.83 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.65-3.74 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 5.25 (2H, s), 7.16-7.24 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 550 [M+H]+。
<参考实施例67>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁-1-醛
[式143]
在氩气氛中,将二甲硫醚的二氯甲烷(1 mL)溶液在-78℃添加到草酰氯(67.5 μL)的二氯甲烷(5 mL)溶液中,形成反应溶液。该反应溶液在-78℃下搅拌10分钟。然后,将参考实施例66的化合物(213 mg)的二氯甲烷(2 mL)溶液添加到反应溶液中,然后将反应溶液在-78℃下搅拌1.5小时。将三乙胺(378μL)添加到反应溶液中,然后在冰冷却下搅拌30分钟。然后,将饱和氯化铵水溶液添加到反应溶液中,然后反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 3 : 1)而获得无色油形式的目标产物(201 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.91-2.08 (1H, m), 2.16-2.31 (1H, m), 2.57 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 5.24 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.40 (1H, s)。
ESIMS (-): 546 [M-H]+。
<参考实施例68>
(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-3-甲基-1-戊烯基膦酸二甲基酯
[式144]
在氩气氛中,将正丁基锂-己烷溶液(1.60 mol/L,25.5 mL)在-78℃下添加到亚甲基二膦酸四甲基酯(111 mg)的四氢呋喃(3 mL)溶液中,形成反应溶液。该反应溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后,将参考实施例67的化合物(111 mg)的四氢呋喃(1 mL)溶液添加到该反应溶液中。反应溶液在-78℃下搅拌2小时,然后在常温下搅拌2小时。然后,将饱和氯化铵水溶液添加到反应溶液中,然后反应溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水依次进行洗涤,然后用无水硫酸钠进行干燥。通过过滤除去无水硫酸钠,然后在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯=2:1,然后乙酸乙酯)而获得无色油形式的目标产物(160 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.90 (1H, td, J = 12.2, 4.9 Hz), 2.06-2.17 (1H, m), 2.61-2.78 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.73 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.65 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 5.70 (1H, t, J = 17.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 22.6, 17.7 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 654 [M+H]+。
<参考实施例69>
(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-3-甲基-1-戊基膦酸二甲基酯
[式145]
将10%钯-活性炭(200 mg)添加到参考实施例68的化合物(160 mg)的乙酸乙酯(16 mL)溶液中,形成反应溶液。 该反应溶液在氢气冲洗下在常温下搅拌20小时。反应溶液经硅藻土过滤,然后通过蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱纯化(己烷:乙酸乙酯 = 2 : 1)而获得无色油形式的目标产物(150 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.77-1.86 (4H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.66-2.82 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.79 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.44 (1H, br s), 5.30 (2H, s), 7.17-7.28 (3H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz)。
ESIMS (+): 656 [M+H]+。
[实施例17]
(S)-3-氨基-5-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-3-甲基戊基膦酸
[式146]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例69的化合物(70 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(19 mg)。
旋光度: [α]D 25-14.62 (c 0.11, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6-dTFA, 400 MHz): δ 1.23 (3H, s), 1.37-1.52 (2H, m), 1.64-1.86 (4H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.24-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
HRESIMS (+): 484.07277 (作为C19H23ClF3NO4PS的计算值484.07260)
<参考实施例70>
(2S,5R)-2-(4-溴-2-氯苯基)乙基-3,6-二甲氧基-2-丙基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪
[式147]
通过以与参考实施例1中相同的方式使(5R)-3,6-二甲氧基-2-丙基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪(5.21 g)进行反应而获得无色油形式的目标产物(8.01 g)。
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.49-1.62 (1H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 1.98 (1H, td, J = 12.4, 4.8 Hz), 2.29-2.47 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+):443 [M+H]+。
<参考实施例71>
(2S,5R)-2-(4-溴-2-氯苯基)乙基-2-丁基-3,6-二甲氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪
[式148]
通过以与参考实施例1中相同的方式使(5R)-2-丁基-3,6-二甲氧基-5-异丙基-2,5-二氢吡嗪(3.83 g)反应而获得无色油形式的目标产物(2.52 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.94-1.06 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.12-1.30 (3H, m), 1.57-1.64 (1H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.98 (1H, dt, J = 12.2, 4.9 Hz), 2.30-2.45 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
EIMS (+): 456 [M]+。
<参考实施例72>
(S)-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基丁酸甲酯
[式149]
以与参考实施例4中相同的方式,通过使参考实施例70的化合物(53.4 g)反应而获得无色油形式的目标产物(35.6 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz). 0.96-1.10 (1H, m), 1.25-1.39 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5. 4.8 Hz), 1.99-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.42 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 4.8 Hz), 2.49-2.60 (1H, m), 2.64 (1H, td, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.74 (3H, s), 5.62 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.48 (1H, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 448 [M+H]+。
<参考实施例73>
(S)-4-(4-溴-2-氯苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丁基丁酸甲酯
[式150]
以与参考实施例4中相同的方式,通过使参考实施例71的化合物(2.52 g)反应而获得无色油形式的目标产物(1.26 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 0.95-1.02 (1H, m), 1.22-1.32 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.38-2.48 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.62 (1H, br), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
ESIMS (+): 462 [M+H]+。
<参考实施例74>
(S)-2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊-1-醇
[式151]
以与参考实施例5中相同的方式,通过使参考实施例72的化合物(35.6 g)反应而获得白色粉末形式的目标产物(28.6 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.62 (2H, m), 1.81 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz), 1.93 (1H, ddd, J = 13.9, 11.5, 5.4 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, br s), 4.62 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 420 [M+H]+。
<参考实施例75>
(S)-2-[2-(4-溴-2-氯苯基)乙基]-2-叔丁氧基羰基氨基己-1-醇
[式152]
以与参考实施例5中相同的方式,通过使参考实施例73的化合物(1.26 g)反应而获得白色粉末形式的目标产物(1.17 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.30-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.58-1.62 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.13 (1H, br), 4.62 (1H, br), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
ESIMS (+): 434 [M+H]+。
<参考实施例76>
5-叔丁基-2-(甲氧基甲氧基)苯硫醇
[式153]
以与参考实施例9中相同的方式,通过1-叔丁基-4-(甲氧基甲氧基)苯(10.0 g)进行反应而获得无色油形式的目标产物(3.78 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (9H, s), 3.51 (3H, s), 3.78 (1H, br), 5.22 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
EIMS (+): 226 [M]+。
<参考实施例77>
2-(甲氧基甲氧基)-5-苯基苯硫醇
[式154]
以与参考实施例9中相同的方式,通过使4-(甲氧基甲氧基)联苯(10.0 g)进行反应而获得目标产物(4.58 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.53 (3H, s), 3.86 (1H, s), 5.29 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m)。
EIMS (+): 246 [M]+。
<参考实施例78>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式155]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例11的化合物(2.00 g)和参考实施例74的化合物(1.21 g)进行反应而获得无色油形式的目标产物(2.90 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.60 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.16 (1H, br), 4.62 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.05-7.08 (3H, m), 7.09-7.10 (1H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 7.22-7.24 (1H, m)。
ESIMS (+): 552 [M+H]+。
<参考实施例79>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式156]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例12的化合物(350 mg)和参考实施例74的化合物(584 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(770 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.45-1.60 (2H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 2.82 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 3.39 (3H, s), 3.70-3.72 (2H, m), 4.19 (1H, br), 4.63 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.08-7.16 (5H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 552 [M+H]+。
<参考实施例80>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式157]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例13的化合物(350 mg)和参考实施例74的化合物(584 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(760 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.55-0.60 (2H, m), 0.85-0.92 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 1.91 (1H, dt, J = 11.6, 5.5 Hz), 2.60-2.75 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.18 (1H, br), 4.63 (1H, br), 5.15 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 550 [M+H]+。
<参考实施例81>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式158]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例76的化合物(269 mg)和参考实施例74的化合物(428 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(532 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (9H, s), 1.28-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.61 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.18 (1H, br), 4.62 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.0 Hz)。
ESIMS (+): 566 [M+H]+。
<参考实施例82>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-联苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式159]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例77的化合物(118 mg)和参考实施例74的化合物(428 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(453 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.54-1.62 (2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.16 (1H, br), 4.62 (1H, br), 5.24 (2H, s), 7.14-7.16 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.44-7.50 (4H, m)。
ESIMS (+): 586 [M+H]+。
<参考实施例83>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式160]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使5-苄氧基-2-羟基苯硫醇(161 mg)和参考实施例74的化合物(583 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(705 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.52-1.58 (2H, m), 1.72-1.94 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.15 (1H, br), 4.61 (1H, br), 5.00 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.30-7.42 (5H, m)。
ESIMS (+): 572 [M+H]+。
<参考实施例84>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丁基丁-1-醇
[式161]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例19的化合物(230 mg)和参考实施例75的化合物(400 mg)进行反应而获得无色油形式的目标产物(479 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.57-1.62 (2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.20 (1H, br), 4.63 (1H, br), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.47-7.54 (1H, m)。
ESIMS (+): 562 [M+H]+。
<参考实施例85>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基-5-三氟甲基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丁基丁-1-醇
[式162]
以与参考实施例30中相同的方式,通过使参考实施例84的化合物(440 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(319 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.56-1.62 (2H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.13 (1H, br), 4.62 (1H, br), 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 648 [M+H]+。
<参考实施例86>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-丙基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷
[式163]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例78的化合物(2.90 g)反应而获得无色油形式的目标产物(1.90 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 1.61-1.71 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.39 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.06-4.14 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 10.3, 4.9 Hz), 4.50 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.06-7.12 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 660 [M+H]+。
<参考实施例87>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷
[式164]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例79的化合物(650 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(687 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.58-1.82 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.82 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.08-4.14 (1H, m), 4.20-4.26 (1H, m), 4.50 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.02-7.20 (5H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
ESIMS (+): 660 [M+H]+。
<参考实施例88>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷
[式165]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例80的化合物(710 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(622 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.55-0.60 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54-1.68 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 9.7, 4.9 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 9.7, 4.9 Hz), 4.50 (1H, br), 5.14 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 658 [M+H]+。
<参考实施例89>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(5-叔丁基-2-甲氧基甲氧基苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷
[式166]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例81的化合物(400 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(308 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (9H, s), 1.30-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.8, 4.0 Hz), 4.49 (1H, br), 5.16 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
ESIMS (+): 674 [M+H]+。
<参考实施例90>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-联苯基硫基)苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷
[式167]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例82的化合物(360 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(421 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.38 (2H, m), 1.43 (9H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.85-2.02 (1H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.50 (1H, br), 5.23 (2H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.45-7.51 (4H, m)。
ESIMS (+): 694 [M+H]+。
<参考实施例91>
(S)-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丙基丁烷
[式168]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例83的化合物(450 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(445 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.38 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 5.00 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.12 (4H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.35-7.42 (4H, m)。
ESIMS (+): 680 [M+H]+。
<参考实施例92>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(2-叔丁氧基羰基氧基-5-三氟甲基苯基硫基)-2-氯苯基]-1-二甲氧基磷酰氧基-2-丁基丁烷
[式169]
以与参考实施例35中相同的方式,通过使参考实施例85的化合物(260 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(258 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.62-1.70 (2H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 3.77 (3H, d, J = 11.0 Hz), 3.78 (3H, d, J = 11.0 Hz),4.08-4.14 (1H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 756 [M+H]+。
[实施例18]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯
[式170]
将参考实施例86的化合物(1.90 g)溶于10%氯化氢-甲醇(19 mL)中,形成第一反应溶液。第一反应溶液在40℃下搅拌3小时。通过在减压下蒸馏除去第一反应溶液中的溶剂,然后将所得残渣溶于乙腈(20 mL)中。在氩气氛中,将碘代三甲基硅烷 (1.85 mL)在冰冷却下滴加到该乙腈溶液中,形成第二反应溶液。该第二反应溶液在冰冷却下搅拌30分钟。将水(80 mL)添加到第二反应溶液中,该反应溶液在冰冷却下搅拌另外30分钟。通过滗析,分离油性产物。干燥所得的油性产物,然后在乙腈-四氢呋喃中重结晶。将从重结晶中获得的固体溶于0.5 mol/L氢氧化钠水溶液(10.0 mL)中,然后将1.0 mol/L盐酸添加到所得溶液中以便将pH调节至3。滤取析出的固体,然后干燥而获得白色粉末形式的目标产物(1.00 g)。
旋光度: [α]D 26-2.00 (c 0.51, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.43-1.60 (4H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.54-2.66 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
HRESIMS (+): 488.1430 (作为C22H32ClNO5PS的计算值488.1427)。
元素分析:实测值 C 52.49%, H 6.24%, N 2.79%, 作为C22H31ClNO5PS. 0.75H2O的计算值:C 52.69%, H 6.53%, N 2.79%。
[实施例19]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯
[式171]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例87的化合物(640 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(376 mg)。
旋光度:[α]D 25-2.08 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.68 (2H, br), 2.59 (2H, br), 2.76 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 3.70-3.82 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz)。
HRESIMS (+): 488.1433 (作为C22H32ClNO5PS的计算值488.1427)
元素分析:实测值 C 51.93%, H 6.38%, N 2.69%, 作为C22H31ClNO5PS. H2O的计算值:C 52.22%, H 6.18%, N 2.77%。
[实施例20]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯
[式172]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例88的化合物(622 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(314 mg)。
旋光度: [α]D 26-1.68 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.50-0.58 (2H, m), 0.80-0.87 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.78-1.88 (1H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.00-7.07 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
HRESIMS (+): 486.1276 (作为C22H30ClNO5PS的计算值486.1271)。
元素分析:实测值 C 52.06%, H 5.97%, N 2.64%, 作为C22H29ClNO5PS. 1.2H2O的计算值:C 52.06%, H 5.76%, N 2.76%。
[实施例21]
(S)-2-氨基-4-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯
[式173]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例89的化合物(308 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(157 mg)。
旋光度: [α]D 26-1.94 (c 0.53, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (9H, s), 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.62-1.74 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96-7.04 (2H, m), 7.22-7.30 (3H, m)。
HRESIMS (+): 502.1582 (作为C23H34ClNO5PS的计算值502.1584)
元素分析:实测值 C 53.85%, H 6.44%, N 2.55%, 作为C23H33ClNO5PS. 0.5H2O的计算值:C 54.06%, H 6.71%, N 2.74%。
[实施例22]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-联苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯
[式174]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例90的化合物(400 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(219 mg)。
旋光度: [α]D 26-1.32 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.62 (2H, m), 1.64-1.76 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.58 (4H, m)。
HRESIMS (+): 522.1275 (作为C25H30ClNO5PS的计算值522.1271)。
元素分析:实测值 C 56.58%, H 5.52%, N 2.38%, 作为C25H29ClNO5PS. 0.5H2O的计算值:C 56.55%, H 5.69%, N 2.64%。
[实施例23]
(S)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯
[式175]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例91的化合物(430 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(210 mg)。
旋光度: [α]D 26-2.15 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.88 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.22-1.38 (2H, m), 1.46-1.62 (2H, m), 1.66-1.80 (2H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.24-7.38 (6H, m)。
HRESIMS (+): 552.1384 (作为C26H32ClNO6PS的计算值552.1377)。
元素分析:实测值 C 54.89%, H 5.53%, N 2.52%, 作为C26H31ClNO6PS. H2O的计算值:C 54.78%, H 5.48%, N 2.46%。
[实施例24]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丁基丁基磷酸单酯
[式176]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例92的化合物(250 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(90 mg)。
旋光度: [α]D 26-1.76 (c 0.50, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.32 (4H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz)。
HRESIMS (+): 528.0985 (作为C21H27ClF3NO5PS的计算值528.0988)。
元素分析:实测值 C 47.06%, H 4.92%, N 2.22%, 作为C21H26ClF3NO5PS. 1/2H2O的计算值:C 46.98%, H 5.07%, N 2.61%。
[实施例25]
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-羧基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯
[式177]
将1 mol/L氢氧化钾水溶液(2.00 mL)添加到实施例13的化合物(100 mg)中,所得溶液在50℃下搅拌2小时。 将反应溶液冷却到室温,然后添加3 mol/L盐酸以调节pH至6,使固体析出。滤取析出的固体,获得白色粉末形式的目标产物(75.0 mg)。
旋光度: [α]D 25-5.00 (c 0.10, DMSO)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.87 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.30 (2H, br), 1.53 (2H, br), 1.68 (2H, br), 2.62 (2H, br), 3.70-3.75 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.06 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-7.72 (2H, m)。
HRESIMS (+): 490.0857 (作为C20H26ClNO7PS的计算值490.0856)。
元素分析:实测值 C 44.94%, H 4.89%, N 2.51%, 作为C20H25ClNO7PS. 0.7NaCl的计算值:C 45.25%, H 4.75%, N 2.64%。
<参考实施例93>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式178]
以与参考实施例20中相同的方式,通过使参考实施例19的化合物(11.0 g)和参考实施例74的化合物(18.5 g)进行反应而获得无色油形式的目标产物(19.2 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 1.83 (1H, ddd. J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz), 1.96 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.17 (1H, br s), 4.64 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.35 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz)。
ESIMS (+):548 [M+H]+。
<参考实施例94>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式179]
以与参考实施例33中相同的方式,通过使参考实施例93的化合物(3.69 g)反应而获得无色油形式的目标产物(3.34 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.41 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 1.79 (1H, ddd. J = 13.9, 11.6, 5.5 Hz), 1.90 (1H, ddd, J = 13.9, 11.6, 5.5 Hz), 2.57-2.72 (2H, m), 3.72 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.16 (1H, br s), 4.61 (1H, br s), 6.77 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 534 [M+H]+。
<参考实施例95>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醇
[式180]
以与参考实施例58中相同的方式,通过使参考实施例94的化合物(1.00 g)反应而获得无色油形式的目标产物(1.05 g)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54-1.60 (2H, m), 1.82 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz), 1.94 (1H, ddd, J = 13.9, 12.1, 5.4 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.74(2H, d, J = 3.0 Hz), 4.16(1H, br s)4.63 (1H, s), 5.25 (2H, s), 7.16-7.23 (3H, m), 7.36 (2H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 578 [M+H]+。
<参考实施例96>
(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁-1-醛
[式181]
以与参考实施例67中相同的方式,通过使参考实施例95的化合物(1.05 g)反应而获得无色油形式的目标产物(940 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.64 (2H, m), 1.89-2.30 (2H, m), 2.56 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 2.65 (1H, ddd, J = 13.4, 12.2, 4.9 Hz), 3.41 (3H, s), 5.23 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.34 (1H, s)。
ESIMS (+): 576 [M+H]+。
<参考实施例97>
(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-3-丙基-1-戊烯基膦酸二甲基酯
[式182]
以与参考实施例68中相同的方式,通过使参考实施例96的化合物(940 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(662 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 1.92 (1H, td, J = 12.2, 4.9 Hz), 2.02-2.16 (1H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.72 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.63 (1H, br s), 5.22 (2H, s), 5.73 (1H, t, J = 17.7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 22.6, 17.7 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz)。
ESIMS (+): 682 [M+H]+。
<参考实施例98>
(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(2-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-3-丙基戊基膦酸二甲基酯
[式183]
以与参考实施例69中相同的方式,通过使参考实施例97的化合物(662 mg)反应而获得无色油形式的目标产物(290 mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 1.65-1.86 (4H, m), 2.04-2.28 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.74 (6H, d, J = 11.0 Hz), 4.27 (1H, br s), 5.25 (2H, s), 7.10-7.28 (3H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz)。
ESIMS (+): 684 [M+H]+。
[实施例26]
(S)-3-氨基-5-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-3-丙基戊基膦酸
[式184]
以与实施例1中相同的方式,通过使参考实施例98的化合物(250 mg)反应而获得白色粉末形式的目标产物(30 mg)。
旋光度: [α]D 25-17.81 (c 0.10, MeOH)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.58 (6H, m), 1.64-1.86 (4H, m), 2.52-2.78 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.25-7.33 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
ESIMS (+): 512 [M+H]+。
现在,将支持作为例子所列出的化合物的效果的结果示于实验实施例1,2,3和4中。
<实验实施例1> 试验化合物对于由S1P(鞘氨醇1-磷酸)引起的人S1P3受体表达细胞的细胞钙动员的抑制效果
将人S1P3受体表达CHO细胞在含有10%胎儿牛血清和300 ug/mL遗传霉素的Ham’s F-12培养基中传代培养。对人S1P3受体表达CHO细胞进行0.25 %胰酶消化,然后从培养皿中回收,然后漂浮在含有10%胎儿牛血清和300 ug/mL遗传霉素的Ham’s F-12培养基中。在此之后,将人S1P3受体表达CHO细胞接种到96孔黑色澄明的底板(BD Falcon Biocoat)之中,以使接种7×104/100μL/孔的人S1P3受体表达CHO细胞。然后,人S1P3受体表达CHO细胞在5% CO2氛围中在37℃下培养一夜。第二天,这些孔用100μL含有0.1 %的无脂肪酸的牛血清清蛋白(BSA)的PBS洗涤3次。将培养基更换为含有0.1% BSA的Ham’s F-12培养基,然后在CO2培养箱中在37℃下进行血清饥饿处理6小时。
6小时后弃去培养基。然后,添加50μL/孔的Fluo3上样缓冲液,培养物培养另外1小时。如下制备Fluo3上样缓冲液。首先,等量的Fluo3-AM(Dojindo)和pluronic F-127(20% DMSO溶液,invitrogen)进行混合。接着,将Fluo3-AM和Pluronic F-127的混合物添加到Hanks-HEPES缓冲液(含有20 mM HEPES(pH 7.4),0.1% BSA(无脂肪酸)和2.5 mM羧苯磺丙胺的平衡盐溶液)中,形成具有4μM的最终Fluo3-AM浓度的Fluo3上样缓冲液。
在培养1小时后,培养物用100μL的Hanks-HEPES缓冲液洗涤3次。然后,将其中已溶解了试验化合物(125 nM,1.25μM,12.5 μM)或DMSO的100μL相同缓冲液添加到培养物中,然后在微量培养板荧光分光光度计(FLEX Station)(Molecular Device Co., Ltd.)中于37℃培养30分钟。然后,添加25μL的通过连续稀释以最终浓度的5倍浓度所制备的S1P(最终浓度为0.1 nM、1nM、10 nM、100 nM和1μM),使用相同的装置在485 nm的激发波长和525 nm的检测波长下检测并测量以钙动员所引起的Fluo3为基础的荧光。以测量数据为基础,通过从最大荧光强度中扣除最小荧光强度来计算荧光的增加。所测量到的荧光的增加用于采用PRISM4软件(GraphPad)来进行S1P浓度和荧光性增加之间的关系的曲线近似化。以所得结果为基础,计算化合物未处理时的EC50值和各浓度下的化合物处理的EC50值。以这些值为基础来进行席尔德曲线分析(Schild Plot analysis)以测定离解常数Kd值。结果示于表1中。在表1中,1,000 nmol/L > Kd值 ≥ 100 nmol/L表示为“+”,100 nmol/L > Kd值 ≥10 nmol/L表示为“++”,10 nmol/L > Kd值 ≥ 1 nmol/L表示为“+++”,并且1 nmol/L > Kd值表示为“++++”。
[表1]
<实验实施例2> 试验化合物对人S1P1受体表达细胞的细胞内钙动员诱导试验
将人S1P受体表达CHO细胞(hS1P1受体表达CHO细胞,hS1P3受体表达CHO细胞,和hS1P4受体表达CHO细胞)在含有10%胎牛血清和200 ug/mL遗传霉素的Ham’s F-12培养基中传代培养,然后接种到96孔黑色澄明底板(coaster)上,以使接种4×104个细胞/孔的人S1P受体表达CHO细胞。然后,将人S1P3受体表达CHO细胞在5% CO2氛围中在37℃下培养一夜。钙筛选用试剂盒试剂(Dojindo)作为Ca2+结合荧光指示剂而添加,然后培养物在5% CO2氛围中于37℃下培养60分钟。在培养之后,通过使用微量培养板荧光分光光度计(FLEX Station)(Molecular Device Co. , Ltd.)在485 nm的激发波长和525 nm的检测波长下测量荧光强度。将在培养基中以使浓度为最终浓度的10倍而制备的S1P,或试验化合物(最终DMSO浓度0.1%)在荧光测量开始18秒后添加,然后连续地每1.5秒测量荧光强度,直到添加后的100秒为止。以测量数据为基础,通过从最大荧光强度中扣除最小荧光强度来计算荧光的增加。以添加溶剂时的荧光增加与以10-6 M S1P起作用时的荧光增加的差值作为100%,基于该差值,计算试验化合物的荧光增加百分比(%)。EC50值是使用PRISM软件(GraphPad),而作为试验化合物的细胞内钙动员诱导作用来测定的。
实施例13和实施例15的化合物的EC50值大于10μmol/L。此外,使用实验实施例1的方法所获得的S1P1受体的拮抗作用的评价表明实施例13和实施例15的化合物的Kd值大于100μmol/L。
<试验实施例3> LPS诱导的败血症模型
参考非专利文献5(F. Nissen等人,Nature,452,654 (2008))中记载的方法来进行实验。将1 mg/ml LPS(脂多糖)的生理盐水溶液腹腔内给药(10 ml/kg)于C57BL/6J小鼠(Charles River,雄性,7-8周龄)。试验化合物以10 mg/kg的量在LPS给药15分钟前和LPS给药2小时后静脉内给药两次。在LPS给药18小时后解剖小鼠,摘出肠系膜淋巴结和肺。将肠系膜淋巴结溶于200μL、肺溶解于1 mL的溶解缓冲液(30 mM Tris(pH7.4),150 mM NaCl,0.1% TritonX-100,2 mM CaCl2,和2mM MgCl2)中。离心分离除去未溶解的物质。使用IL-1β ELISA试剂盒(Thermo Co., Ltd.)来测量组织溶液中的IL-1β。 结果示于下表2中。在表2中,具有50%以上抑制率的化合物表示为“+++”,具有50% > 抑制率 ≥30%的抑制率的化合物表示为“++”,并且具有30% > 抑制率 ≥20%的抑制率的化合物表示为“+”。
通过使用下列计算方程式来计算抑制率。
[公式1]
a = (1-X/Y)×100
X: 当10mg/kg的试验化合物给药于各组织时的IL-1β产生量
Y: 当试验化合物没有给药于各组织时的IL-1β产生量
a: 抑制率(%)
[表2]
<实验实施例4> 盲肠结扎和穿刺败血症模型
这一模型广泛用作由大肠菌的渗漏所引起的多微生物腹部败血症的模型。参考非专利文献9(D. Rittirsch等人,Nature Protocols,4,31(2009))中记载的方法进行实验。使用Long-Evans大鼠(Nihon SLC,雄性,9周龄)。在异氟烷麻醉下将大鼠腹部切开,将盲肠露出至外部。将盲肠用丝线结扎,然后使用18 G注射器针头在盲肠前端部分开3个孔。处理后将盲肠放回身体中,伤口用缝合线缝合。然后将该大鼠放回其笼中,观察4天以测定存活率。在CLP处理2小时后,试验化合物(0.1 mg/kg/hr)从插入股静脉中的套管中连续地给药。
给予了实施例22化合物的组与给予介质的组相比,发现具有发生了右移的存活曲线(存活延长作用)。此外,虽然对于给予介质的组而言,在4天之后的存活率是40%,但是对于实施例22的化合物而言,发现存活率改善至70%。这些结果暗示实施例22的化合物对于败血症是有效的。
基于上述结果可知,尽管显示出对人S1P3受体的优异拮抗作用,但本发明的化合物对于S1P1受体显示弱的或不显示拮抗作用或激动作用。此外还确认本发明的化合物对于败血症显示优异的抑制效果。
产业实用性
根据本发明,可以提供具有优异的S1P3拮抗活性的二苯硫醚衍生物。本发明的化合物作为下列疾病的预防或治疗药物有效:呼吸道收缩,支气管哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),肺气肿,气管狭窄,弥漫性泛细支气管炎,感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎,弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病,成人型呼吸窘迫综合征(ARDS),间质性肺炎,肺癌,过敏性肺炎,特发性间质性肺炎,肺纤维化,或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴(cytokine storm),动脉硬化,血管内膜肥厚,实性肿瘤,糖尿病性视网膜病,类风湿性关节炎,心脏停搏,缺血性再灌注损伤 ,蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞,肾小球肾炎,血栓形成,由肺水肿引起的肺病如成人型呼吸窘迫综合征,心律失常,眼病,眼高血压,青光眼,青光眼性视网膜病,视神经病,和黄斑变性。
Claims (12)
3.权利要求1所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,所述通式(1)所示的化合物为通式(1b)所示,
[式3]
式(1b)中,Xa表示氧原子或-CH2-,以及R1,R2,和Y如上所定义。
5.权利要求4所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,R1表示三氟甲基,具有1-6个碳原子的烷基,具有3-6个碳原子的环烷基,具有6-10个碳原子的芳基,或苄氧基。
6.权利要求1所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,其中,所述通式(1)所示的化合物是:
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(R)-2-烯丙基-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(S)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-联苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,或
(S)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯。
7.权利要求1所述的二苯硫醚衍生物,或其药学上可接受的盐或水合物,其中,所述通式(1)所示的化合物为:
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-烯丙基-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-三氟甲基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-异丙基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(5-环丙基-2-羟基苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[4-(5-叔丁基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,
(-)-2-氨基-4-[2-氯-4-(2-羟基-5-联苯基硫基)苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯,或
(-)-2-氨基-4-[4-(5-苄氧基-2-羟基苯基硫基)-2-氯苯基]-2-丙基丁基磷酸单酯。
8.以鞘氨醇-1-磷酸酯3(S1P3)受体拮抗作用为基础的药物,该药物包括作为活性成分的权利要求1-7中任一项所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物。
9.权利要求8所述的药物,其中,所述药物是下列疾病的治疗或预防药物:呼吸道收缩,支气管哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),肺气肿,气管狭窄,弥漫性泛细支气管炎,感染、结缔组织疾病或移植引起的支气管炎,弥漫性肺淋巴管平滑肌瘤病,成人型呼吸窘迫综合征(ARDS),间质性肺炎,肺癌,过敏性肺炎,特发性间质性肺炎,肺纤维化,败血症,或由流感病毒或RS病毒感染引起的细胞因子风暴。
10.权利要求8所述的药物,其中,所述药物是下列疾病的治疗药物:动脉硬化,血管内膜肥厚,实性肿瘤,糖尿病性视网膜病,类风湿性关节炎,心脏停搏,缺血性再灌注损伤 ,蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛,由冠状血管痉挛引起的心绞痛或心肌梗塞,肾小球肾炎,血栓形成,由肺水肿引起的肺病,心律失常,眼病,眼高血压,青光眼,青光眼性视网膜病,视神经病,或黄斑变性。
11.权利要求8所述的药物,其中,所述药物是败血症的治疗或预防药物。
12.药物组合物,其包括:权利要求1-7中任一项所述的二苯硫醚衍生物或其药学上可接受的盐或水合物,以及药学上可接受的载体。
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