MX2011006428A

MX2011006428A - Triazolopiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa para tratamiento de enfermedades dermicas.

Info

Publication number: MX2011006428A
Application number: MX2011006428A
Authority: MX
Inventors: Anne Marie Horneman; Simon Feldbaek Nielsen; Thomas Vifian; Jesper Faergemann Lau
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2011-07-28
Also published as: SG172206A1; JP5743901B2; RU2544011C2; AU2009328752A1; EP2379548B1; US8952162B2; US20120028974A1; JP2015096535A; ZA201104422B; HUE027770T2; AU2009328752B2; DK2379548T3; RS54752B1; WO2010069322A1; CA2747022A1; HK1165791A1; JP2012512192A; ES2570769T3; NZ593595A; NO20110871A1

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de conformidad con la fórmula I, en donde R1, R2 y A son como se definen en la presente, el cual exhibe actividad inhibitoria de PDE4 y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes, en particular enfermedades dérmicas inflamatorias o proliferativas. (Ver fórmula (I)).

Description

TRIAZOLOPIRIDINAS COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DERMICAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos con actividad inhibitoria de fosfodiesterasa, así como también a su uso como agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias.

Antecedentes de la Invención Las fosfodiesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de AMP cíclica y/o GMP cíclica en células a 5-AMP y 5 -GMP, respectivamente, y como tal son críticas para regulación celular de niveles cAMP o cGMP. De las 11 fosfodiesterasas identificadas hasta el momento, fosfodiesterasas (PDE) 4, PDE7 y PDE8 son selectivas para cAMP. PDE4 es el modulador más importante de cAMP expresado en células inmunes e inflamatorias tal como neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). Como cAMP es un segundo mensajero clave en la modulación de respuestas inflamatorias, PDE4 se ha encontrado por regular respuestas inflamatorias de células inflamatorias y modulando citocinas proinflamatorias tales como TNFa, IL-2, IFN-?, GM-CSF y LTB4. La inhibición de PDE4 se ha convertido en un objetivo atractivo para la terapia de enfermedades inflamatorias tales como asma, REF. : 221281 enfermedad obstructiva crónica (COPD) , artritis reumatoide, dermatitis atópica, enfermedad del intestino irritable tal como Enfermedad de Crohn, etc. (M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Como los pacientes con dermatitis atópica han incrementado la actividad de PDE, la inhibición de PDE4 puede también parecer ser un tratamiento viable de AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).

La familia del gen PDE4 consiste de al menos cuatro genes, A, B, C y D, los cuales tienen un alto grado de homología (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinión Investig. Drugs 6(11), 2006, pp . 1136-1141). Las cuatro isoformas de PDE4 son diferencialmente expresadas en diferentes tejidos y tipos de células. Así, PDE4B es predominantemente expresado en monocitos y neutrófilos, pero no en la corteza y células epiteliales, mientras PDE4D se expresa en el pulmón, corteza, cerebelo y células T (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinión Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124) . Se ha especulado que la inhibición de PDE4D en el cerebro está asociada con los efectos adversos encontrados cuando se administran clínicamente inhibidores PDE , principalmente náuseas y émesis, mientras que la inhibición de PDE4B está asociada con efectos antiinflamatorios (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp . 167-175). Sin embargo, los inhibidores PDE desarrollados hasta el momento no se cree que sean específicos para cualquiera de las cuatro isoformas PDE4.

Se han estudiado numerosos inhibidores PDE4 por su efecto terapéutico en enfermedades inflamatorias, principalmente asma y COPD.

El primero de estos, treofilina, es un inhibidor de fosfodiesterasa no selectivo, débil usado en el tratamiento de enfermedades respiratorias tal como asma y COPD. El tratamiento con teofilina puede, sin embargo, dar lugar a efectos adversos tanto leves como severos, por ejemplo, arritmias y convulsiones, restringiendo la utilidad clínica de teofilina (Kroegel and Foerster, supra) . Ya que la fosfodiesterasa ha permanecido como un objetivo atractivo para terapia anti-inflamatoria, se han desarrollado e investigado otros variados inhibidores PDE4 más selectivos en un marco clínico. El desarrollo clínico de muchos de los inhibidores PDE4 de primera generación tal como rolipram se descontinúo debido a efectos secundarios que limitan la dosis, principalmente náuseas y émesis. Los inhibidores PDE4 de segunda generación con aparentemente menos efectos adversos pronunciados están actualmente en ensayos clínicos (Houslay, supra) . Los inhibidores PDE-4 son por ejemplo descritos en EP 0771794 y EP 0943613.

El documento WO 2008/125111 describe compuestos de triazolopiridina con una actividad de inhibición PDE4 potente. Estos compuestos incluyen un enlazador que incluye un grupo carbonilo entre un sistema de anillo bicíclico, heterocíclico y un sistema de anillo monocíclico. Se ha mostrado un compuesto relacionado, piclamilast, que el enlazador es extremadamente importante para el posicionamiento del anillo monocíclico de forma que pueda interactuar con la enzima PDE4 (Card G. L., England B. P., Suzuki Y., Fong D., Powell B., Lee B.; Luu C, Tabrizizad M . , Gillette S., Ibrahim P. N. , Artis D. R. , Bollag G. , Milburn M.V., Kim S. H., Schlessinger J., Zhang K.Y., "Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases" , Structure 2004 Dic; 12(12); 2233-47) para proporcionar el efecto inhibitorio deseado.

Breve Descripción de la Invención Los inventores han sorprendentemente encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención, los cuales son similares a aquellos descritos en wo 2008/125111, pero los cuales no incluyen un enlazador carbonilo entre los dos sistemas de anillos que exhiben actividad inhibitoria de PDE4 a pesar de que el enlazador está ausente. Así, los compuestos pueden ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, COPD, rinitis alérgica y nefritis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso sistémico; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico causado por falla cardiaca, choque y enfermedades cerebrovasculares , y similares; diabetes resistente a la insulina; heridas; SIDA, y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser benéficos para prevenir, tratar o mejorar una variedad de enfermedades, tales como enfermedades o condiciones dérmicas, tal como trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios y en particular psoriasis, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroide, envejecimiento de la piel, foto envejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, urticaria, prurito y eczema.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general I, en donde Ri es halógeno, hidroxi, ciano o tiociano, o Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, -S (O) alquilo, -S (O) 2alquilo , cicloalquilo, cicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, amino, -C (0) alquilo, -C (0) Oalquilo, OC (0) alquilo, -NHC (0) alquilo, -N (alquil) C (O) alquilo, -C(0)NH-(alquil) , -C (0) N- (alquil) (alquil) , sulfamoilo, sulfinamoilo, -NHS (0) 2alquilo, o - (alquil) S (O) 2alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R3; R2 es hidrógeno, ciano o halógeno, o R2 es alquilo, cicloalquilo , alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo , alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo , cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo, heterocicloalquenilalquenilo, heterocicloalquenilalquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, cicloalquiltio, -S (0) alquilo , -S (0) 2-alquilo, sulfamoilo, sulfinamoilo, -C(0)0R3, -C(0)R3, -NR5Re, -alquilo (NR5R6) , -cicloalquilo (NR5R6) , -cicloalquilalquilo (NR5R6) , -alquilcicloalquilo (NR5R6) , -C(0)NR7R8, -alquilo (C (0) NR7R8) , -cicloalquilo (C(0)NR7R8) , -cicloalquilalquilo (C (0) R7R8) , o -alquilcicloalquilo (C (O) NR7R8) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4; R3 es hidrógeno, halógeno, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, oxo, ciano, amino, aminoalquilo, alquilamino o dialquilamino ; R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, carboxi, o trihalometilo, o R es NR5R6, -C(0)NR7R8 , -C(0)R7, -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, -OC(0)R3, NC(0)R7, -0R7, -NC(0)OR3, -NS02R7, -S02NR7R8, o -S02R7R8, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquilo , cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo, heterocicloalquenilalquenilo, heterocicloalquenilalquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo , heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, cicloalquiltio, sulfamoilo, sulfinamoilo, alquilamino o cicloalquilamino, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R9; R5 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C (O) alquilo, -C (O) Oalquilo , -C (O) cicloalquilo, -C (0) N-alquilo, carboxialquilo , -C(0) alquil-C(0)OH, -C (O) alquil-C (O) N-alquilo, -C (O) -arilo, -S (0) 2alquilo, -S (O) alquilo, -S(0)2arilo, -S (O) 2N-alquilo, -S(0)arilo, arilo, heteroaril alquilarilo o alquilheteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o más halógenos, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, carboxialquilo, carbanoilalquilo, alquiloxialquilo, alqueniloxialquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o alquilheteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, oxo, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-NRnR12, -NC(0)-alquilo, -C (O) -alquilo, -NC (O) 0-alquilo, -0C (0) N-alquilo , - NC (0) NRuRiz, -NRuS02-alquilo, -S (O) -alquilo , o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi o trihalometilo ; X y Y son cualquiera de C y N o N y C, respectivamente; A es arilo, cicloalq ilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R10; Rio es hidrógeno, ciano, halógeno, hidroxi, u oxo, o R10 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo, heterocicloalquenilalquenilo, heterocicloalquenilalquinilo, arilalquilo, arilalquenilo , arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, cicloalquiltio , -S (O) alquilo , -S (O) 2-alquilo, sulfamoilo, sulfinamoilo, -C(0)OR3, -C(0)R3, -NR5R6, -alquilo (NR5R6) , -cicloalquilo (NR5R6) , -cicloalquilalquilo (NR5R6) , -alquilcicloalquilo (NR5R6) , -C(0)NR7R8, -alquilo (C (0) NR7R8) , -cicloalquilo (C (0) NR7R8) , -cicloalquilalquilo (C (0) NR7R8) o -alquilcicloalquilo (C (0) R7R8) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4 ; Rn y R12 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo; y sales, hidratos, N-óxidos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general I como se define en la presente para uso en terapia, tal como para el uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones dérmicas o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos .

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general I como se define anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o portador (es) farmacéuticamente aceptable (s) , opcionalmente junto con uno o más de otro(s) compuesto (s) farmacéuticamente activo (s) .

En aún otro aspecto, la invención se refiere a uso de un compuesto de fórmula general I como se define anteriormente, y ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente desdoblables , sales, hidratos, N-óxidos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en la manufactura de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejoramiento de enfermedades o condiciones dérmicas, o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos.

En aún otro aspecto, la invención se refiere a un método de prevención, tratamiento o mejoramiento de enfermedades o condiciones dérmicas, o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos, el método que comprende administrar a una persona que sufre de al menos una de las enfermedades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de formula I como se define anteriormente y ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente desdoblables, sales, hidratos, N-óxidos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables; opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable o uno o más excipientes, opcionalmente en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos .

Descripción Detallada de la Invención En el presente contexto, el término "arilo" tiene por objeto indicar un radical de anillos carbocíclico aromáticos que comprende 6-20 átomos de carbono, tal como 6-14 átomos de carbono, preferiblemente 6-10 átomos de carbono, en particular anillos de 5 o 6 elementos, opcionalmente anillos carbocíclicos fusionados con al menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo, indenilo e indanilo.

El término "heteroarilo" tiene por objeto indicar radicales de anillos aromáticos heterocíclicos que comprende 1-6 heteroátomos (seleccionados de 0, S y N) y 1-20 átomos de carbono, tal como 1-5 heteroátomos y 1-10 átomos de carbono, tal como 1-5 heteroátomos y 1-6 átomos de carbono, tal como 1-5 heteroátomos y 1-3 átomos de carbono, en particular anillos de 5 o 6 elementos con 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, o opcionalmente anillos bicíclicos fusionados con 1-4 heteroátomos, y en donde al menos un anillo es aromático, por ejemplo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, dihidroisoindolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazinilo, piridazinilo, isotiazolilo, bencimidazolilo, benzopiridilo, benzofuranilo y isobenzofuranilo .

El término "alquilo" tiene por objeto indicar el radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno se remueve de un hidrocarburo. El alquilo puede ser lineal o ramificado y puede comprender 1-20, preferiblemente 1-12, tal como 1-6, tal como 1-4 átomos de carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo) , alquilo secundario y terciario, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.

El término " cicloalquilo" tiene por objeto indicar un radical cicloalcano saturado, que incluye radicales policíclicos , tal como radicales bicíclicos o tricíclicos, que comprenden 3-20 átomos de carbono, preferiblemente 3-10 átomos de carbono, en particular 3-8 átomos de carbono, tal como 3-6 átomos de carbono, tal como 4-5 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo , ciclooctilo, biciclo [2.2.1] heptilo y adamantilo.

El término "cicloalquenilo" tiene por objeto indicar radicales de hidrocarburo cíclicos mono-, di- tri- o tetrainsaturado non-aromático, que incluyen radicales policíclicos , que comprenden 3-20 átomos de carbono, típicamente que comprenden 3-10 átomos de carbono, tal como 3-6 átomos de carbono, tal como 4-5- átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo , ciclohexenilo, biciclo [2.2.1] heptenilo, o biciclo [4.1.0] heptenilo.

El término "heterocicloalquilo" tiene por objeto indicar un radical cicloalcano como se define anteriormente, que comprende 1-6 heteroátomos , preferiblemente 1, 2, o 3 heteroátomos, seleccionados de O, N, o S, por ejemplo, piperidina, [1 , 3] dioxoxolano y [l,3]dioxol.

El término "heterocicloalquenilo" tiene por objeto indicar un radical cicloalquenilo como se define anteriormente, que incluye radicales policíclicos, opcionalmente fusionados con anillos carbocíclicos , que comprende 1-6 heteroátomos, preferiblemente 1-3 heteroátomos, seleccionados de O, N, o S, por ejemplo, 1,6-dihidropiridinilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo, 4 , 5-dihidro-lH- [1 , 2 , 4] -triazolilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo, 1H- indazolilo , 1-H-pirazolilo , o 4,5- dihidro- isoxazolilo .

El término "alquenilo" tiene por objeto indicar un radical hidrocarburo mono-, di-, tri-, tetra- o pentainsaturado que comprende 2-10 átomos de carbono, en particular 2-6 átomos de carbono, tal como 2-4 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo.

El término "alquinilo" tiene por objeto indicar un radical hidrocarburo que comprende 1-5 enlaces C-C triples y 2-20 átomos de carbono, la cadena alcano típicamente comprende 2-10 átomos de carbono, en particular 2-6 átomos de carbono, tal como 2-4 átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo.

El término "halógeno" tiene por objeto indicar un sustituyente del 7o grupo principal de la tabla periódica, tal como fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "alcoxi" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -OR', en donde R ' es alquilo como se indica anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi , etc. El término "cicloalquiloxi" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -O-Cyc, en donde Cyc es cicloalquilo como se define anteriormente.

El término "amino" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -N(R)2, en donde cada R independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o arilo como se indica anteriormente, por ejemplo, -NH2, aminofenilo, metilamino, dietilamino, ciclohexiloamino, -NH-fenilo, terc-butilamino o etilamino.

Cuando dos o más de los términos definidos anteriormente se usan en combinación, tal como arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y similares, se entenderá que el primer radical mencionado es un sustituyente en el último radical mencionado, en donde el punto de unión a otra parte de la molécula, está en el último radical.

Por lo tanto, el término "cicloalquilalquilo" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -R' -cicloalquilo, en donde R' es alquilo tal como se define anteriormente; El término "cicloalquenilalquilo" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -R 1 -cicloalquenilo, en donde R' es alquilo tal como se define anteriormente; El término "heterocicloalquenilalquilo" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -R' -cicloalquenilo, en donde R1 es alquilo tal como se define anteriormente; El término "arilalquilo" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -R'-Ar, en donde R1 es alquilo como se define anteriormente y Ar es arilo tal como se define anteriormente ; El término "arilalquenilo" tiene por objeto indicar un radical de formula -R"-Ar, en donde Ar es arilo como se define anteriormente y R" es alquenilo tal como se define anteriormente ; El término "arilalquinilo" tiene por objeto indicar un radical de formula -R' ' ' -Ar, en donde Ar es arilo como se define anteriormente y R' ' ' es alquinilo tal como se define anteriormente ; El término "heteroarilalquilo" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -R'-Het, en donde R' es alquilo como se define anteriormente y Het es heteroarilo tal como se define anteriormente; El término "heteroarilalquenilo" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -R"-Het, en donde R" es alquenilo como se define anteriormente y Het es heteroarilo tal como se define anteriormente; El término "heteroarilalquinilo" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula - R'''-Het, en donde R' ' ' es alquinilo como se define anteriormente y Het es heteroarilo tal como se define anteriormente; El término "alquiltio" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -SR1, en donde R' es alquilo como se indica anteriormente. El término "cicloalquiltio" tiene por objeto indicar un radical de la fórmula -S-Cyc, en donde Cyc es cicloalquilo como se define anteriormente.

El término "sulfamoilo" tiene por objeto indicar un radical de formula -S(0)2NH2. El término " sulfinamoilo" tiene por objeto indicar un radical de formula -S(0)NH2.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" tiene por objeto indicar sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de formula I con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2 , 2-dicloroaético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactárico, láctico, maleico, L-málico, itálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metansulfónico , salicilico, succínico, malónico, tartárico, bencensulfónico, etan-1, 2-disulfónico, 2-hidroxi etansulfónico, ácido toluensulfónico, sulfámico o fumárico. Sal farmacéuticamente aceptables de compuestos de formula I también se puede preparar haciéndola reaccionar con una base adecuada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de hidróxido, hidróxido de plata, amoníaco o similares, o aminas no tóxicas adecuadas, tal como alquilaminas inferiores, por ejemplo, trietilamina, hidroxi-alquilaminas inferiores, por ejemplo 2-hidroxietilamina, bis- (2-hidroxietil) -amina, cicloalquilaminas , por ejemplo diciclohexilamina, o bencilaminas , por ejemplo N, ' -dibenciletilendiamina, y dibencilamina, o L-arginina o L-lisina. Sales obtenidas haciéndolas reaccionar con una base adecuada incluyen, pero no se limitan a sales de sodio, sales de colina, sales de 2- (dimetilamino) -etanol , sales de 4- (2- hidroxietil) -morfolina, sales de L-lisina, sales de N- (2-hidroxietil) -pirrolidina, sales de etanolamina, sales de potasio, sales de tetrabutilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de cetiltrimetilamonio , sales de tetrametilamonio, sales de tetrapropilamonio, sales de tris (hidroximetil) aminometano, sales de N-metil-D-glucamina, sales de plata, sales de bencetonio, y sales trietanolamina .

El término "solvato" tiene por objeto indicar una especie formada por interacción entre un compuesto, por ejemplo, un compuesto de formula I, ' y un solvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, en donde las especies están en una forma sólida. Cuando agua es el solvente, las especies son referidas como un hidrato.

Modalidades de la presente invención En una modalidad de la presente invención, R2 es hidrógeno, ciano, halógeno, o R2 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo, heterocicloalquenilalquenilo, heterocicloalquenilalquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, -C(0)OR3, -C(0)R3, -alquilo (NR5R6) , -cicloalquilo (NR5R6) , -cicloalquilalquilo (NR5R6) , -alquilcicloalquilo (NR5R6) , -C(0)NR7R8, -alquilo (C (O) NR7R8) , -cicloalquilo (C (O) NR7R8) , -cicloalquilalquilo (C (O) R7R8) , -alquilcicloalquilo (C (O) NR7R8) cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4 como se define anteriormente.

En una modalidad de la presente invención, A puede ser opcionalmente sustituido con R10, en donde R10 es diferente de hidrógeno. Por ejemplo, A puede ser opcionalmente arilo sustituido tal como fenilo opcionalmente sustituido o indanilo opcionalmente sustituido. Cuando A es fenilo, puede adecuadamente ser sustituido con ciano, halógeno, arilo, alquilo, heteroarilo, sulfamoilo, -C(0)R3, -C(0)OR3 o -NR5R6, en donde R3 , R5 y R6 son como se definen anteriormente.

En una modalidad alterna, A es opcionalmente heteroarilo sustituido tal como piridilo opcionalmente sustituido, benzofurani lo opcionalmente sustituido, 3H-isobenzofuran-l-on-ilo opcionalmente sustituido o 2,3-dihidro-isoindol-l-on-ilo opcionalmente sustituido.

Cuando A es piridilo, benzofuranilo , 3H-isobenzofuran-l-on-ilo o 2 , 3 -dihidro- isoindol - 1 - on- ilo , puede adecuadamente ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, fluoro, o bromo.

En una modalidad de la invención A es opcionalmente heterocicloalquilo sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido tal como piperidinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido.

En una modalidad de la invención R10 es hidrógeno, ciano, halógeno, oxo, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi , -S (0) alquilo , -S (0) 2-alquilo, C(0)R3, -C(0)OR3, -C(0)NR7R8, en donde R3 , R7 y R8 son como se define anteriormente.

En una modalidad de la invención R10 es ciano, halógeno, oxo, alquilo, alcoxi, o -C(0)R3, en donde R3 es como se define anteriormente.

En una modalidad de la invención, R es halógeno, hidroxi o tiociano, o Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, -S (0) alquilo, -S (0) 2alquilo , cicloalquilo , cicloalcoxi, heterocicloalquilo , heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -C (0) alquilo , - C ( O) Oalquilo , NHC (O) alquilo, - ( alquil ) C ( 0) alqui lo , -C(0)NH- (alquilo) , - C (O) N- ( alquil ) ( alquilo) , sulfamoilo, sulf inamoilo, -NHS (O) 2alquilo o - (alquil ) S (O) 2alquilo , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sus tituyentes seleccionados de R3 , en donde R3 es como se define anteriormente. Más específicamente, Ri puede ser alcoxi Ci-6, tal como metoxi, mono-, di- o trif luormetoxi , halógeno, o hidroxi.

En una modalidad de la presente invención el compuesto de la fórmula general I es un compuesto de fórmula general la en donde R1# R2 y A son como se define anteriormente .

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula general I es un compuesto de fórmula general Ib en donde Rlf R2 y A son como se define anteriormente.

En una modalidad de la invención R2 es alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo , -cicloalquilo (C (O) NR7R8) , o -cicloalquilalquilo (C (0) NR7R8) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4; en donde R4 es como se define anteriormente.

En una modalidad de la invención R2 es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, o cicloalquilo (C (0) R7R8) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4, en donde R4 es como se define anteriormente.

En una modalidad de la invención R2 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, tal como ciclopropilo opcionalmente sustituido.

En una modalidad de la invención R3 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, u oxo.

En una modalidad de la invención R3 es alquilo o heterocicloalquilo.

En una modalidad de la invención R4 es halógeno, hidroxi, o ciano, o R4 es NR5R6, -C(0)NR7R8 , -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, -0C(0)R3, -NC(0)R7, -0R7, -NC(0)OR3, -NS02R7, -S02NR7R8, -S02R7R8, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R9; en donde R3, R5, R6, R7, R8, y Rg son como se define anteriormente.

En una modalidad de la invención R4 es hidroxi o ciano, o R4 es -C(0)NR7R8 , -COOR7, -NR5C (O) NR7R8 , -OC(0)NR7R8, -NC(0)R7, -OR7, - NC(0)OR3, alquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R9; en donde R9 es hidrógeno, halógeno, o hidroxilo, y en donde R3, R7 y R8 son como se define anteriormente.

En una modalidad de la invención R5 y Rs cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo.

En una modalidad de la invención R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o alqueniloxialquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, oxo, ciano, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (O) 2- RnRi2, -NC (O) -alquilo, -C (O) N- alquilo, -NC(0)0-alquilo, -0C (O) N- alquilo , -NRnS02-alquilo, -S (0) -alquilo, o R y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; en donde Rn y Ri2 son hidrógeno o alquilo Ci-4.

En una modalidad de la invención R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alqueniloxialquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, ciano, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, -S(0)2- alquilo, -S(0)2-NRuRi2, -NC (O) -alquilo, -NRnS02 -alquilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; en donde Rn y R12 son hidrógeno o alquilo Ci-4.

Ejemplos de compuestos de formula I pueden ser seleccionados del grupo que consiste de 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (3-acetil-fenil) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-fenil- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (4 -metoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (4-trifluorometil-fenil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5- a] iridina, 2-Ciclopropil-5- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, 2 - Ciclopropil - 8 -metoxi - 5 - 1iofen- 2 - il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, N- [3- (2 -Ciclopropil -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -fenil] -acetamida, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (3-trifluorometoxi- fenil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5- a]piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, 1- [5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] piridin-5-il) -tiofen-2-il] -etanona, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-pirimidin-5-il-[1,2,4] triazol [1 , 5 -a] iridina, 2-Ciclopropil-5- (3-metansulfonil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridina, N- [3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] piridin-5-il) -fenil] -metansulfonamida, 3- (2-Ciclopropil-8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] piridin-5-il) -N-metil-benzamida, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (4-acetil-fenil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5- ] piridin-5-il) -fenil] -acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -benzoico, 2-Ciclopropil-8 -metoxi-5-piridin-3 -il-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, Ester metílico del ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -benzoico, 2-Ciclopropil-5- (4 -metansulfonil-fenil) -8-metoxi-[1 , 2 , 4] triazol [1 , 5 -a] piridina, 2-Ciclopropil-5- (2-fluoro-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- [4- (2-metoxi-etoxi) - fenil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -benzamida, 5- (3 -Butoxi-fenil) -2-ciclopropil-8-metoxi-[1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-5- (3-fluoro-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8 -metoxi-5-piridin-4 -il-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-5- (2 , 4 -dicloro- fenil) -8-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -bencil] -acetamida, N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -bencil] -metansulfonamida, 2-Ciclopropil-5- (4 - fluoro-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 4- (2-Ciclopropil-8-raetoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -benzonitrilo, Ester metílico del ácido 3- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -fenil] -propanoico, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] piridin-5-il) -benzonitrilo, Ácido 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-5-il) -benzoico, [3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -fenil] -metanol, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -N, -diraetilbenzamida, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-5-il) -benzamida, Ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2/4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -benzoico, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -N, -dimetil -benzamida, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -N-metil-benzamida, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-piperidin-l-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 1- [3- (2-Ciclopropil-8-hidroxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) -fenil] -etanona, 2- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -isonicotinonitrilo, Ester etílico del ácido 1- [5- (4 -Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, 3- [2- (1-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il] -benzonitrilo , Ester 1- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetilico del ácido pirrolidin-l-carboxílico, Ester 1- [5- (3 -ciano-fenil) -8-metoxi-[1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropil metílico del ácido isopropil-carbámico, 3- [2- (l-Benciloximetil-ciclopropil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il] -benzonitrilo, N- {l- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetil-isobutiramida, Ester ciclopentilo del ácido {l- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 -il] -ciclopropilmetil } -carbámico, {l- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetil} -amida del ácido pirrolidin- -carboxílico, 6- (2 -Ciclopropil-8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-] piridin-5-il) -5-metil-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona, 5- (2 -Ciclopropil- 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-] piridin-5-il) -nicotinonitrilo, 5- (2 -Ciclopropil- 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-] piridin-5-il) -indan-l-ona, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-] iridin-5-il) -2-metil-benzonitrilo, 4- (2 -Ciclopropil- 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-] piridin-5-il) -indan-l-ona, 3- (2 -Ciclopropil- 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-] piridin-5-il) -5-fluoro-benzonitrilo, 4- (2 -Ciclopropil- 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-] piridin-5-il) -2-fluoro-benzonitrilo, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-] piridin-5-il) -2-metoxi-benzonitrilo, 5- (2 -Ciclopropil- 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-] piridin-5-il) -3H-isobenzofuran-l-ona, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-] piridin-5-il) -5-hidroximetil-benzonitrilo, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-] piridin-5-il) -5-metoxi-benzonitrilo, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-] piridin-5-il) -3H-isobenzofuran-l-ona, 5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -2, 3-dihidro-isoindol-l-ona, Bencilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Bencilamida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) - 8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico , Isopropilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-indan-4-il) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(4-Ciano-3 -metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Bencilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Bencilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5- il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Bencilamida del ácido 1- [8 -Metoxi- 5 -( 1-oxo- indan- 5 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo- indan-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo- indan- 5 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil -amida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3-il) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(5- Ciano-piridin-3-il) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[8-Metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Ester etílico del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-raetoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Ester etílico del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Ester etílico del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-raetoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, (piridin-3 -ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, 3 - { 8 -Metoxi-2 - [1- (morfolin-4-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol- [1, 5-a] piridin-5-il} -benzonitrilo, Bencilamida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8- metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (3 -Ciano-fenil) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(3-Ciano-fenil) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, 3- {8-Metoxi-2- [1- (Pirrolidin-l-carbonil) -ciclopropil] -[1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il} -benzonitrilo, Ester 2- ( {l- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarbonil } -amino) -etílico del ácido 2-Metil-acrílico, (2-metoxi-etil) -amida del ácido 1- [5- (3 -Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico , 4- {8-Metoxi-2- [1- (4 -metil-piperazin-l-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il} -benzonitrilo, 4- {8-Metoxi-2- [1- (morfolin-4 -carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il} -benzonitrilo, Bencilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2 -il] - ciclopropancarboxílico, (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico , (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(4- Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Metilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Etilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi - [1,2,4] riazol [1, 5-a] iridin- 2 - il] -ciclopropancarboxílico, Propilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ciclopropilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 2 -il] -ciclopropancarboxílico, Isobutil-amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin- 2 - il] -ciclopropancarboxílico , Cianometil-amida ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin- 2 - il] - ciclopropancarboxílico, (2-acetilamino-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonilamino-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -amida del ácido 1-[5- (4 -Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[5-(4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, [2- (metansulfonil-metil-amino) -etil] -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, 1- (3- {8-Metoxi-2- [1- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il} -fenil) -etanona, 1- (3- {8-Metoxi-2- [1- (morfolin-4-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin- 5 - il } -fenil) -etanona, Bencilamida del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxí1ico, (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarbox lico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico, Ester 2- ( {l- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarbonil } -amino) -etílico del ácido 2-Metil-acrílico, (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) - 8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico, Ester 1- [5- ( 5-ciano-piridin-3 -il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetllico del ácido ciclohexil-carbámico , Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetllico del ácido propil-carbámico, Metil éster 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilo del ácido dimetil-carbámico , Éster 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- ( 1-oxo- indan-4 - il ) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido propil-carbámico, Ester 1- [5- ( -ciano- 3 -metoxi- fenil ) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin-l-carboxílico, Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi-1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido propil-carbámico, etil éster 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilo del ácido propi1-carbámico, Éster 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin-l-carboxílico, Éster 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol'[l, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico, Éster 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) - [1 , 2 , ] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropilmetílico del ácido ciclohexil-carbámico, Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 -il] -ciclopropilmetílico del ácido ciclohexil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin-l-carboxílico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico, Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi-1, 2, 4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-4 -il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, 5- [2- (1-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5 - il] -nicotinonitrilo, 4- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5- a] iridin-8-il) -2-metoxi-benzonitrilo, 4- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-8-il) -2 -metil-benzonitrilo, 3- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-8-il) -benzonitrilo, 5- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-8-il) -indan-l-ona, 4- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-8-il) -indan-l-ona, Isopropilamida del ácido 1- [8- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Hidroxi-8- (1-oxo-índan-4-il) - [1, 2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[8-(5- Ciano-piridin-3 -il) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isobutil -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- ( l-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [8- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -5-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[8-(4- Ciano-3-metoxi-fenil) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isobutil-amida del ácido 1- [8- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] - ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Hidroxi-8- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico , (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi- 5- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [8- etoxi-5- (1-oxo- 1 , 3 -dihidro- isobenzofuran-5- il) -[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-l , 3 -dihidro- isobenzofuran- 5-il) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan- -il) -[1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isobenzofuran- 5 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido ciclohexil-carbámico, 4- [2- (l-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il] -2-metoxi-benzonitrilo, 4- [2- (1-Isobutoximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il] -2-metoxi-benzonitrilo, Isobutil-amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonilamino-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ciclopropilamida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, 5- [2- (1-Isobutoximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin- 5 -il] -nicotinonitrilo, 5 - (2-Ciclopropil- 5 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-8-il) -nicotinonitrilo, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[5-(4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] - ciclopropancarboxílico, [2- (metansulfonil -metil -amino) -etil] -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2 -dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[5-(4- Ciano-3 -metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[5-(5-Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico y sales, hidratos, N-óxidos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

En una o más modalidades de la presente invención, los compuestos de la fórmula general I tienen un peso molecular debajo de 800 Dalton, tal como debajo de 750 Dalton, por ejemplo, debajo de 700 Dalton, o debajo de 650, 600, 550, o 500 Dalton.

En una o más modalidades de la presente invención, los compuestos de formula I como se definen anteriormente son útiles en terapia, tal como para el uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones dérmicas o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos .

En una o más modalidades de la presente invención, la enfermedad o condición dérmica se selecciona del grupo que consiste de trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroide, envejecimiento de la piel, foto envejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, pruritos, y eczema .

Los compuestos de formula I se pueden obtener en forma cristalina ya sea directamente por concentración de un solvente orgánico o por cristalización o recristalización de un solvente orgánico o mezcla del solvente y un cosolvente que puede ser orgánico o inorgánico, tal como agua. Los cristales pueden ser aislados en forma esencialmente libre de solvente o como un solvato, tal como un hidrato. La invención cubre todas las modificaciones y formas cristalinas y también mezclas de los mismos.

Los compuestos de fórmula I pueden o no pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos (quiral) los cuales pueden dar lugar a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y posiblemente diastereómeros . La presente invención se refiere a todos los isómeros, ya sea en forma pura o como mezclas de los mismos (por ejemplo, racematos) . Formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios de esta invención se pueden obtener por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Las variadas formas isoméricas se pueden separar por métodos de separación física tal como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas , por ejemplo, cromatografía líquida usando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros se pueden separar entre sí por la cristalización selectiva de cualquiera de las sales diastereoméricas con aminas ópticamente activas, tal como 1-efedrina. Alternativamente, los enantiómeros pueden ser separados por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Las formas estereoisoméricas puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoisoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoselectivamente o estereoespecíficamente .

Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, el compuesto puede ser sintetizado por métodos estereoselectivo o estereoespecífico de la preparación. Estos métodos pueden ventajosamente emplear materiales de partida puros quirales.

Los compuestos de la invención, opcionalmente en combinación con otros compuestos activos, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones dérmicas, o trastornos de herida cutánea agudos o crónicos, en particular para el tratamiento de trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroide, envejecimiento de la piel, foto envejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, pruritos, y eczema.

Además de ser útiles para tratamiento humano, los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles para tratamiento veterinario de animales, que incluyen mamíferos tales como caballos, ganado, ovejas, cerdos, perros y gatos.

Para uso en terapia, los compuestos de la presente invención están típicamente en la forma de una composición farmacéutica. La invención por lo tanto se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente activo. El excipiente puede ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicar al receptor del mismo.

Convenientemente, el ingrediente activo comprende de 0.05-99.9% en peso de la formulación.

En la forma de una dosis unitaria, el compuesto puede ser administrado una o más veces al día a intervalos apropiados, siempre dependiendo, sin embargo, de la condición del paciente, y de conformidad con la prescripción hecha por el médico tratante. Convenientemente, una dosificación unitaria de una formulación contiene entre 0.1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 100 mg, tal como 5-50 mg de un compuesto de fórmula I .

Una dosis adecuada del compuesto de la invención puede depender, ínter alia, de la edad y condición del paciente, la severidad de la enfermedad a ser tratada y otros factores bien conocidos por el médico tratante. El compuesto puede ser administrado ya sea oralmente, parenteralmente o tópicamente de conformidad con los diferentes esquemas de dosificación, por ejemplo, diariamente o con intervalos semanales. En general, una dosis única puede ser en el intervalo de 0.01 hasta 400 mg/kg por peso corporal. El compuesto puede ser administrado como un bolo (es decir, la dosis diaria se administra una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día.

En el contexto de tratamiento tópico, puede ser más apropiado referirse a "unidad de uso" , la cual se refiere a una dosis única la cual es capaz de ser administrada a un paciente, y la cual puede ser fácilmente manipulada o envasada, que permanece como una dosis unitaria físicamente y químicamente estable que comprende ya sea el material activo como tal o una mezcla de este con diluyentes o portadores farmacéuticos sólidos o líquidos.

El término "unidad de uso" en conexión con uso tópico se refiere a unitario, es decir, una dosis única capaz de ser administrada tópicamente a un paciente en una aplicación por centímetro cuadrado del área infectada de hasta 0.1 mg hasta 10 mg y preferiblemente de 0.2 mg hasta 1 mg del ingrediente activo en cuestión.

También se advierte que en ciertos regímenes de tratamiento, la administración con intervalos más largos, por ejemplo, cada tercer día, cada semana o aún con intervalos más grandes puede ser benéfica.

Si el tratamiento involucra la administración de otro compuesto terapéuticamente activo, se recomienda consultar Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis de Therapeutics, 9th Ed. , J. G. Hardman y L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para dosificaciones útiles de los compuestos .

La administración de un compuesto de la presente invención con uno o más de otros compuestos activos puede ser ya sea concomitantemente o secuencialmente .

Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas en una forma adecuada para administración oral (que incluye liberación regulada o sostenida) , rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intraperitoneal , intramuscular, intraarticular e intravenosa) , transdérmica, oftálmica, tópica, dérmica, nasal o bucal. La administración tópica de la formulación reivindicada es particularmente adecuada.

Las formulaciones pueden convenientemente ser presentadas en forma unitaria de dosificación y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia, por ejemplo, como se describe en Remington, The Science and Practice de Pharmacy, 20th ed. , 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de introducir el ingrediente activo en asociación con el portador, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan por uniformidad e íntimamente introducir el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y después si es necesario, formar el producto en la formulación deseada.

Formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquillos, tabletas o gragea, cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o granulo; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en la forma de una emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. Los aceites pueden ser aceites comestibles, tales como, por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite cacahuate. Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbomeros y polivinilpirrolidona . Los ingredientes activos pueden también ser administrados en la forma de un bolo, sustancia azucarada o pasta.

. Una tableta se puede elaborar por compresión o moldeo del ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión, en una máquina adecuada, los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulo, opcionalmente mezclado por un aglutinante, tal como, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilen glicol, ceras o similares; un lubricante tal como por ejemplo, aleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, crospovidona o similares o un agente dispersante, tal como polisorbato 80. Tabletas moldeadas se pueden elaborar moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y portador adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte.

Formulaciones para administración rectal pueden estar en la forma de supositorios en los cuales el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos solubles en agua con punto de fusión bajo o insolubles tal como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilen glicol o ásteres de ácidos grasos de polietilen glicoles, mientras se pueden preparar los elíxires usando palmitato de miristilo.

Formulaciones adecuadas para administración parenteral convenientemente comprenden una preparación aceitosa o acuosa estéril de los ingredientes activos, la cual es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, solución salina isotónica, glucosa isotónica o solución amortiguadora. La formulación puede ser convenientemente esterilizada, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, adición de agentes de esterilización a la formulación, irradiación de la formulación o calentar la formulación. Las formulaciones liposomales como se describen en por ejemplo, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, también son adecuadas para administración parenteral.

Alternativamente, los compuestos de formula I pueden estar presentes como una preparación estéril, sólida, por ejemplo, un polvo liofilizado, el cual es fácilmente disuelto en un solvente estéril inmediatamente antes del uso.

Formulaciones transdérmicas pueden estar en la forma de masilla o parche.

Formulaciones adecuadas para administración oftálmica pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, los cuales pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina acuosa. Formulaciones liposomales 0 sistemas poliméricos biodegradables , por ejemplo, como se describe en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, también se pueden usar para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica.

Formulaciones adecuadas para administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones aceite en agua o agua en aceite tales como crema, ungüentos, o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas . Las composiciones para tratamiento oftálmico pueden preferiblemente de manera adicional contener una ciclodextrina .

Para administración tópica, el compuesto de fórmula 1 puede típicamente estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 hasta 20% en peso de la composición, tal como 0.1% hasta aproximadamente 10%, pero puede también estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50% de la composición .

Formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, auto- impulsoras y de rocío, tales como aerosoles y atomizadores. Estas formulaciones se describen en mayor detalle en, por ejemplo, Modern Pharmaceutics , 2nd ed. , G. S. Banker y C.T. Rhodes (Eds.), páginas 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed. , G. S. Banker y C.T. Rhodes (Eds.), páginas 618-619 y 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick y J.C. Boylan (Eds), página 191-221, Marcel Dekker, New York.

Además a los ingredientes antes mencionados, las formulaciones de un compuesto de fórmula I puede incluir uno o más de ingredientes adicionales tal como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, colorantes, agentes activos de superficie, espesantes, preservativos, por ejemplo, metil hidroxibenzoato (que incluye anti-oxidantes) , agentes emulsificantes y similares.

Cuando el ingrediente activo se administra en la forma de sales con ácidos o bases no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, sales preferidas son por ejemplo fácilmente soluble en agua o ligeramente solubles en agua, para obtener una proporción particular y apropiada de absorción.

La composición farmacéutica puede adicionalmente comprender uno o más de otros componentes activos convencionalmente usados en el tratamiento de enfermedad o condición dérmica, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de glucocorticoides , vitamina D y análogos de vitamina D, antihistamina, antagonistas del factor de activación de plaqueta (PAF) , agentes anticolinérgicos , metilxantinas, agentes ß-adrenérgicos , inhibidores COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes que disminuyen el colesterol en suero, retinoides, sales de zinc, salicilazosulfapiridina e inhibidores de calcineurina .

El término "compuesto de fórmula I" como se usa en la presente tiene por objeto incluir compuestos de fórmula la.

Métodos de Preparación Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de formas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis. Los compuestos de fórmula I pueden por ejemplo ser preparados usando las reacciones y técnicas resumidas posteriormente junto con métodos bien conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones de la misma como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos posteriormente. Las reacciones se pueden llevar a cabo en solventes apropiados a los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones a ser efectuadas. También, en los métodos sintéticos descritos posteriormente, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de desarrolló, se eligen por ser condiciones estándares para la reacción, las cuales pueden ser fácilmente reconocidas por un experto en la técnica de síntesis orgánica. No todos los compuestos que caen dentro de una clase proporcionada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Las restricciones de los sustituyentes , los cuales con compatibles con las condiciones de reacción pueden ser fácilmente aparentes a un experto en la técnica y se pueden usar métodos alternos .

Materiales de partida son ya sea compuestos conocidos o comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos sintéticos de rutina bien conocidos por una persona experta en la técnica.

Procedimientos Generales, Preparaciones y Ejemplos Se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (NMR) a 300 MHz y espectro 13C NMR a 75.6 MHz o 151 MHz. Se citan los valores de cambio químico (d, en ppm) en el solvente específico en relación a tetrametilsilano interno (d = 0.00) o cloroformo (d = 7.25) o deuteriocloroformo (d = 76.81 para 13C NMR) estándares. El valor de un multiplete, ya sea definido (doblete (d) , triplete (t) , cuartete (q) ) o no (m) en el punto medio aproximado se proporciona a menos que se citen un intervalo, (bs) indica un singlete amplio. Los solventes orgánicos usados son usualmente anhidros. Se realiza la cromatografía en gel de sílice Merck (0.040-0.063 mm) . Las proporciones de solvente indican si se refiere a v:v a menos que se señale de otra forma.

Se han usado las siguientes abreviaturas a través de todo : DCM diclorometano DMF ?,?' -dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido Et etilo L litro LDA diisopropilamida de litio LiHMDS hexametildisilazida de litio m mili Me metilo NMP N-metilpiperidinona NMR resonancia magnética nuclear Rt tiempo de retención THF tetrahidrofurano v volumen HPLC/MS Preparativa Se realiza la HPLC/MS preparativa en un sistema Dionex APS con dos bombas Shimadzu PP150 prep., y un espectrómetro de masa Thermo MSQ Plus, Columna: Waters XTerra C-18, 150 mm x 19 mm, 5 µp?; sistema de solvente: A = agua (ácido fórmico al 0.1%) y B = acetonitrilo (ácido fórmico al 0.1%); relación de flujo = 18 ml/min; método (10 min) : Método gradiente lineal pasando de 10% de B hasta 100% de B en 6 minutos y permaneciendo a 100% de B por otros 2 minutos. Las fracciones se recolectaron en base a restos iónicos de iones relevantes y señal PDA (240-400 nm) .

HPLC/MS Analítico Se realiza la HPLC/MS analítica en un sistema que consiste de HPLC Waters 2795, espectrómetro de masa Micromass ZQ, PDA Waters 996. Columna: Waters XTerra C-18, 50 mm x 3.0 mm, 5 µp?; sistema de solvente: A = agua : acetonitrilo 95:5 (ácido fórmico al 0.05%) y B = acetonitrilo (ácido fórmico al 005%); relación de flujo = 1.0 ml/min; método (8 min): Método de gradiente lineal pasando de 10% de B hasta 100% de B en 6.0 minutos y permaneciendo a 100% de B por 1 minuto.

HPLCMS Analítico (B) Se realiza la HPLC/MS analítica en un sistema Dionex APS con una bomba analítica P680A y un espectrómetro de masa Thermo MSQ Plus. Columna: Waters XTerra C-18, 150 rara x 4.6 mm, 5 µ??; sistema de solvente: A = agua (ácido fórmico al 0.1%) y B = acetonitrilo (ácido fórmico al 0.1%); relación de flujo = 1.0 ml/min; método (10 min) : Método de gradiente lineal pasando de 10% de B hasta 100% en 6.6 minutos y permaneciendo a 100% de B por otros 1.5 minutos.

Procedimiento General de preparación: Los compuestos de la invención pueden por ejemplo, ser preparados por los siguientes métodos generales: a) Reacción de compuestos de la fórmula general II en donde Hal es un halógeno; Rl, R2 ( X y Y se definen como se describe en la presente, con ácidos borónicos (A-B(0H)2) o ésteres de ácido borónico (A-B(OR)2) bajo condiciones Suzuki en donde A se define como se describe en la presente, bajo condiciones Suzuki usando un catalizador adecuado (por ejemplo, tetraquistrifenilfosfinpaladio, y una base adecuada, tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, trietilamina, K3P04 en un solvente adecuado tal como pero no se limita a DMF, MP, 1 , 2-dimetoxietano, THF, 1,4-dioxano, agua o una mezcla de dos o más de estos, a temperaturas de por ejemplo, menos 78 °C hasta reflujo, b) Reacción de compuestos de la fórmula general II en donde Hal es un halógeno; Rl, R2, X y Y se definen como se describe en la presente, con sistemas heterocicloalquilo nucleofílicos (por ejemplo, piperidina; A-H) potencialmente en la ausencia o presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina-paladio, y una base adecuada, tal como trietilamina en la presencia o ausencia de un solvente adecuado tal como 2-propanol, etilenglicol , DMF, NMP, 1 , 2 -dimetoxietano, THF, 1,4-dioxano o una mezcla de dos o más de estos a temperaturas de por ejemplo,' menos 78°C hasta reflujo.

Materiales de partida de formula II se preparan de conformidad con procedimientos estándares conocidos por un experto químico en la técnica de síntesis orgánica. Las 2-amino piridinas son N-aminadas en el nitrógeno de piridina usando hidroxilamina de O-mesitilensulfonilo y después se tratan con aldehidos para formar los heterociclos 1, 2, 4-trizol- [1, 5, a] -piridina deseados de conformidad con procedimientos conocidos como se describe en el Esquema de Reacción 1 y Esquema de Reacción 2 (Tet. Lett. (2003), 44, 1675-78).

Esquema de Reacción 1 quema de Reacción 2 Reacción de compuestos de la fórmula general III en donde R1 es hidrógeno o alquilo; Rl , R2 , X y Y se definen como se describe en la presente, con haluros (A-Hal) en donde A se definen como se describe en la presente, bajo condiciones Suzuki usando un catalizador adecuado (por ejemplo, tetraquistrxfenilfosfinpaladio) , y una base adecuada, tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio, trietilamina, K3P04 en un solvente adecuado tal como pero no se limita a D F, NMP, 1,2-dimetoxietano , THF, 1,4-dioxano, agua o una mezcla de dos o más de estos, a temperaturas de por ejemplo, menos 78 °C hasta reflujo. d) Reacción de compuestos de la fórmula general IV IV en donde R es alquilo; Rl, R2, X y Y se definen como se describe en la presente, con haluros (A-Hal) en donde A se definen como se describe en la presente bajo condiciones Stille usando un catalizador adecuado (por ejemplo, tetraquistrifenilfosfinpaladio o Pd2(dba)3 y P(furil)3), en un solvente adecuado tal como pero no se limita a tolueno, benceno, 1, 2-dimetoxietano, THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo, DMF o una mezcla de dos o más de estos, a temperaturas de por ejemplo, menos 78 °C hasta reflujo.

Preparación 1 (compuesto 301) 2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina Se mezclaron O-mesitilsulfonilacetohidroxamato de etilo (22.7g, 77.1 mmol, 97% puro) y dioxano (14.8 mi) bajo Argón. La suspensión se enfrió en hielo y se trató con HC104 al 70% (8.68 mi). Después de 10 minutos a 0°C, se agregó agua enfriada con hielo (130 mi) y lo precipitado blanco se filtró y lavó con agua adicional enfriada con hielo. Lo precipitado se disolvió nuevamente en DCM (140 mi) . El exceso de agua se decantó y el DCM se secó con Na2S04. Después de la filtración, la solución DCM se usó directamente por la siguiente etapa. La solución lentamente se agregó (20 minutos) a una solución fría (5°C) de 2-amino-3-metoxi-piridina (7.97g, 64.2 mmol) en DCM (100 mi) . La suspensión marrón amarilla se agitó a TA por 120 minutos y después se trató con éter metílico de tercbutilo (120 mi) . Lo precipitado blanco formado se filtró y lavó con DCM: éter metílico de tere-butilo (1:1) para proporcionar 19.2 g de un sólido blancuzco. 12.2g del producto se disolvió nuevamente en dioxano (120 mi) , bajo argón, y se trató con carboxaldehído de ciclopropano (3.34 mi) y se calentó a 90°C por 2.5 horas. Se agregó carboxaldehído de ciclopropano adicional (1.11 mi). El calentamiento se continúo por otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con KOH 1N en MeOH (36 mi) y se dejó a TA por 17 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se agregó una solución de NaCl al producto. El producto se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM-EtOAc como eluyente. Se obtuvo 2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridina como un sólido amarillo ligero (5.15g, 76%). 1H MR (300 MHz, CDC13) d 8.10 (dd, 1H) , 6.81 (bt, 1H) , 6.71 (bd, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 1.18 (m, 2H) , 1.04 (m, 2H) LC/MS (Sistema A): (m/z) 190.3 (MH+) ; Rt = 2.01 min; pureza (UV) = 100% Preparación 2 (compuesto 302) 2-Ciclopropil-5-yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridina Se agregó el compuesto 301 (5.54g, 29.3 mmol) y N- yodosuccinimida (6.94g, 29.3 mmol) BF3x2H20 (14.9 mi, 234 mmol) con enfriamiento (0°C) bajo argón. La suspensión se agitó por 20 horas a TA y se agregó N-yodosuccinimida adicional (3.48 g, 17.4 mmol). Después de 30 horas adicionales, la suspensión lentamente se agregó a una mezcla de NaHC03 saturada (400 mi) y DCM (250 mi) . La fase orgánica se lavó con una solución de Na2S203 y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x250ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM-EtOAc como eluyente. Se obtuvo 2-Ciclopropil-5- yodo-8- metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridina como un sólido amarillo verdoso (7.75g, 84%) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.26 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 2.29 (m, 1H) , 1.22 (m, 2H) , 1.04 (m, 2H) LC/ S (sistema A): (m/z) 316.4 (MH+) ; Rt = 2.87 min; pureza (UV) -80% Ejemplo 1 Procedimiento para la síntesis paralela de compuestos 101 -142 A una solución de 2-ciclopropil-5-yodo-8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridina (15.8 mg, 0.05 mmol) en 300 µ? de 1, 2-dimetoxietano bajo argón, se agregó K2C03 (100 L, 1 N en H20, 0.1 mmol o alternativamente 150 µ? en casos en donde el bloque de construcción de ácido borónico contiene un protón acídico) . La mezcla se agregó al ácido borónico (0.0625 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (2.9 mg, 0.0025 mmol) y se calentó a 80 °C en un recipiente de reacción cerrada por 3 días .

Se agregó salmuera (2 mi) a la mezcla de reacción. Se agregaron HC1 4N (75 yL) a las reacciones en donde se usaron 150 L de K2C03. La mezcla de reacción se extrajo con 3 mi de diclorometano y las fases se separaron usando un cartucho de separación de fase (Chromabond, PTS) . La fase orgánica se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en 350 de N, -dimetilformamida y se purificó por HPLC/MS preparativa .

Comp Nombre estructura HPLC- Rt HPLC- SisteS (M+l) MS [min] ma HPLC- MS 101 2 -Ciclopropil - 8 - 308.3 3.2 A metoxi-5- (3- acetil-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina 0 102 2-Ciclopropil-8- 266.2 5.7 B metoxi -5- feni1- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina K.C-0 103 2 -Ciclopropil -8- 296.1 5.7 B me'toxi-5- (4- metoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina G;V 104 2 -Ciclopropil-8 - 334.1 6.2 B metoxi-5- (4- trifluorometil- fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina •Vo 105 2 -Ciclopropil -5- 326.1 5.3 B (3 , 4-dimetoxi- fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina 106 2 -Ciclopropil-8- 272.1 6 B metoxi-5-tiofen- Y 2-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina 114 3- (2-Ciclopropil- 323 0 4.7 B 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5- il) -N-metil- benzamida 115 2 -Ciclopropil- 8- 308 1 5.4 B metoxi-5- (4- acetil-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina 116 N- [4- (2- 323 1 4.8 B Ciclopropil-8- metoxi [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5- il) -fenil] - acetamida 117 Ester metílico 0 324 1 5.7 B del ácido 3- (2- Ciclopropil-8- metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5- il) -benzoico 118 2 -Ciclopropil- 8 - 267 2 4 B metoxi -5 -piridin- 3-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina H,C-° 119 Ester metílico 324 1 5.7 B del ácido 4- (2- ° Ciclopropil-8- metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5- il) -benzoico 120 2 -Ciclopropil -5- 344 1 5 B (4 -metansulfonil - fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina 121 2-Ciclopropil-5- (2- 284 1 5 5 B fluoro- fenil ) -8- metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] iridina 122 2-Ciclopropil-8- 340 1 5 5 B metoxi-5- [4- (2- metoxi-etoxi) - fenil] - [1,2,4] triazol [1,5- a] iridina V 123 4- (2-Ciclopropil-8- tyj .o 309 1 4 4 B metoxi- [l,2,4]triazol [1,5- a] piridin-5-il) - benzamida 124 5- (3-Butoxi-fenil) - 338 1 6 5 B 2- ciclopropil-8- metoxi - [1,2,4] triazol [1,5- a] piridina 125 2-Ciclopropil-5- (3- fluoro-fenil) -8- 'O 284 1 5 8 B metoxi - [1,2,4] triazol [1,5- a] iridina H,C-° 126 2-Ciclopropil-8- 267 2 3 6 B metoxi-5-piridin-4- il- [1,2,4] triazol [1,5- a] piridina 127 2-Ciclopropil-5- a 334 0 6 1 B (2 , 4-dicloro- fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] piridina 128 2-Ciclopropil-8- metoxi-5- [4- 0 415 0 5 4 B (morfolin-4 - sulfonil) -fenil] - [1,2,4] triazol [1,5- a] piridina 129 N- [4- (2- 337 1 4 6 B Ciclopropil-8- metoxi [1, 2,4] triazol [1,5- a] iridin-5-il) - bencil] -acetamida 130 N- [4- (2- 373 1 4 9 B Ciclopropil-8- metoxi [1,2,4] triazol [1,5- a] iridin-5-il) - bencil] - metansulfonamida 131 2-Ciclopropil-5- (4- r 284 1 5 8 B fluoro-fenil) -8- metoxi - [1,2,4] triazol [1,5- a] iridina 132 4- (2-Ciclopropil-8- 291 1 5 5 B metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5- a] iridin-5-il) - benzonitrilo 133 Ester metílico del 352 3 3 8 A ácido 3- [4- (2- Ciclopropil-8- metoxi [1,2,4] triazol [1,5- OH a] iridin-5 il) -fenil] - propiónico 134 4- (2-Ciclopropil-8- 389 3 2 6 A metoxi - [1,2,4] triazol [1,5- a] piridin-5-il) -N- (2-hidroxi-etil) - bencensulfonamida 135 3- (2-Ciclopropil-8- 291 4 3 4 A metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] iridin-5-il) - benzonitrilo 136 Ácido 3- (2- 310 5 2 9 A Ciclopropil-8- metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] piridin-5-il) - 0 benzoico 137 [3- (2-Ciclopropil- 296 3 2 7 A 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] iridin-5-il) - fenil] -metanol -JO 138 3- (2-Ciclopropil-8- 337 4 2 7 A metoxi - [1,2,4] triazol [1,5- a] piridin-5-il) - ^ MI N,N-dimetil- O benzamida 139 3- (2-Ciclopropil-8- 309 4 2 4 A metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- O a] piridin-5-il) - benzamida 0 140 Ácido 4- (2- 310 5 2 8 A Ciclopropil-8- metoxi - [1,2,4] triazol [1,5- a] piridin-5-il) - 0 OH benzoico 141 4- (2-Ciclopropil-8- 337 5 2 7 A metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] piridin-5-il) - N,N-dimetil- t benzamida OS 142 4- (2-Ciclopropil-8- 323 5 2 5 A metoxi - [l,2,4)triazol [1,5- a] iridin-5-il) -N- Y meti1 -benzamida Ejemplo 2 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-piperidin-l-il- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (Compuesto 143) Se mantuvieron bajo argón yo uro de cobre (1.0 mg, 0.005 mmol) y fosfato de potasio (42.5 mg, 0.200 mmol) , se agregó 2-propanol (200 µ?), etilen glicol (12.4 mg, 0.200 mmol), piperidina (10.1 mg, 0.12 mmol) y 2-ciclopropil-5-yodo-8- metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridina (31.5 mg, 0.100 mmol) . La suspensión resultante se calentó a 80°C por 4 días. La mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente antes de extraerse con diclorometano (3 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se filtró antes de concentrarse in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (Si02, EtOAc al 20% en tolueno hasta EtOAc al 40% en tolueno) para proporcionar 2-ciclopropil-8-metoxi-5-piperidin-l-il- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridina (2.2 mg) . 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 6.97 (d, 1H) , 6.32 (d, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.18 (m, 4H) , 2.16 (m, 1H) , 1.75-1.55 (m, 6H) , 1.05-0.90 (m, 4H) LC/MS (Sistema A): (m/z) 273.5 (MH+) ; Rt = 3.59 minutos .

Ejemplo 3 1- [3- (2-Ciclopropil-8-hidroxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-5- il) -fenil] -etanona (Compuesto 144) En un recipiente con tapa de rosca, se disolvió el Compuesto 101 (30.7mg( 0.10 mmol) en DMF (0.70 mi) bajo argón. Se agregaron terc-dodecil mercaptan (0.41g, 2.0 mmol) y K2C03 (0.138g, 1.0 mmol). La suspensión se agitó a 140°C por 16h y la suspensión se vertió en H20. el pH se ajustó a 6 con HC1 2N y la mezcla se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, CH2C12 : MeOH 99.5:0.5 --> 97.5:2.5. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido ligeramente incoloro. 1H NMR (600 Hz , DMSO-SPE) d 8.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.20 - 8.17 (m, 1H) , 8.10 - 8.06 (m, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.7, 5.9 HZ, 1H) , 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.22 - 7.19 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.49 (s, 2H) , 3.41 - 3.36 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.20 (s, 2H) , 2.07 (s, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.47 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H) , 1.39 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H) .

Preparación 3 Ácido (2-ciclopropil-8-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il)borónico (Compuesto 303) En un matraz de dos cuellos bajo argón, se disolvió el compuesto 302 (0.16g, 0.50 mmol) en THF seco (2 mi) . La solución se enfrió a -78°C. Se agregó por goteo iPrMgCl*LiCl (1.0M en THF, 0.5 mi, 0.5 mmol) durante 5 minutos. Se agitó por 20 min a -70°C. Se agregó trimetilborato (0.070 mi, 0.63 mmol) y la solución se agitó a TA por lh. Se agregó HC1 4N en dioxina (0.5 mi) . La suspensión se concentró, se suspendió in tolueno y se concentró nuevamente. El producto crudo se disolvió en NaOH 2N (10 mi) y se lavó con EtOAc . Se agregó HC1 4N (6 mi) a la fase acuosa a pH 1. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 + EtOH al 5% (x 3) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. Esto proporcionó el compuesto 303 como un sol ido .

Ejemplo 4 2 - (2-Ciclopropil-8 -metoxi - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin- 5 - il ) - isonicotinonitrilo (Compuesto 145) En un vial con tapa de rosca, se disolvió ácido ( 2 - c iclopropil - 8-meto i - [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5- il)borónico, compuesto 303, (26mg, 0.1 mmol) en DME (0.6 mi) y K2C03. 1 M (0.2 mi) bajo argón. Se agregaron 2-Bromo-isonicotinonitrilo (18mg, 0.1 mmol) y Pd(PPh3)4 (6mg, 0.005 mmol) . La suspensión se agitó a 80°C por 17 h después de lo cual se agregó salmuera y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concen raron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, eluyente TBME : heptano 4:1 -> 9:1. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido 1H NMR (300 MHz , D SO) d 9.23 - 9.09 (m, 1H), 9.00 (dd, J = 4.9, 0.8 Hz, 1H) , 7.95 ( dd , J = 4.9, 1.5 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 2.29 (tt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H) , 1.18 - 0.87 (m, 4H) .

Preparación 4 Ester etílico del ácido 1- (8-Metoxi- [1, 2, 4] triazol [i, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 304) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió éster etílico del ácido 1-Hidroximetil-ciclopropancarboxílico (5.0 g, 34.7 mmol) en DCM (200 mi). Se agregaron NaHC03 (11.7g, 139 mmol) y peryodinano Dess Martin (29.4g, 69.4 mmol). La suspensión se agitó a TA por 30 minutos. Se agregó una solución 1:1 de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (200 mi) mientras se mantuvo la temperatura a 20°C. La mezcla se agitó por 20 minutos seguido por extracción con DCM (x2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron para proporcionar un producto crudo de éster etílico del ácido 1-formil-ciclopropancarboxílico (5.1g) el cual se usó directamente en la siguiente etapa.

Se mezclaron O-mesitilsulfonilacetohidroxamato de etilo (22.7g, 77.1 mmol, 97% puro) y dioxano (14.8 mi) bajo argón. La suspensión se enfrió en hielo y se trató con HC104 70% (8.68 mi) . Después de 10 minutos a 0°C se agregó agua enfriada con hielo (130 mi) y lo precipitado blanco se filtró y lavó con agua adicional enfriada con hielo. Lo precipitado se disolvió nuevamente en DCM (140 mi) . El exceso de agua se decantó y la DCM se secó con Na2S04. Después de la filtración, la solución DCM se usó directamente por la siguiente etapa. La solución lentamente se agregó (20 min) a una solución fría (5°C) de 2-amino-3-metoxi-piridina (7.97g, 64.2 mmol) en DCM (100 mi) . La suspensión marrón amarilla se agitó a TA por 120 minutos y después se trató con éter metílico de tere-butilo (120 mi) . Lo precipitado blanco formado se filtró y lavó con DCM: ter metílico de tere-butilo (1:1) para proporcionar 19.2 g de un sólido blancuzco (2 , 4 , 6-Trimetil- bencensulfonato-1, 2-diamino-3-metoxi-piridinio) . Se disolvió 6. llg (18 mmol) del producto nuevamente en dioxano (60 mi) bajo argón, y se trató con éster etílico del ácido 1-formil-ciclopropancarboxílico (5.1g, 27 mmol) y se calentó a 90°C por 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se trató con KOH 1N en MeOH (18 mi) y se dejó a TA por 24 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se agregó una solución de NaCl al producto. El producto se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM-EtOAc como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo ligero (4.15g). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.17 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H) , 6.79 - 6.70 (m, 1H) , 4.18 (q, J = 7.1, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 1.72 (dt, J = 6.7, 3.5 Hz, 2H) , 1.62 - 1.52 (m, 2H) , 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

Preparación 5 Ester etílico del ácido 1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 305) Bajo una atmósfera de argón, se mezcló éster etílico del ácido 1- (8 -Metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il) -ciclopropancarboxílico (4.1g, 13.7 mmol) con N-yodosuccinimida (4.9g, 21.9 mmol). Se agregó BF3*2H20 (7.0 mi, 110 mmol) a 20°C. La suspensión oscura se agitó a TA por 24h. Se agregaron NIS (2.5 g) y BF3*2H20 (2.0 mi) y la suspensión se agitó por 24h. NIS (2.5 g) y BF3*2H20 (2.0 mi) se agregaron y la suspensión se agitó por otras 24h después de lo cual se vertió en una solución 1:1 de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (300 mi) . La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM-EtOAc como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (4.1g) . 1H N R (300 MHz, CDC13) d 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 1.73 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 2H) , 1.63 - 1.54 (m, 2H) , 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

Ejemplo 5 Ester etílico del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 146) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió éster etílico del ácido 1- (5-Yodo-8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (0.50g, 1.3 mmol) en DME (7.8 mi). Se agregó K2C03 1 en H20 (2.6 mi), seguido por la adición de ácido 4-CN-fenil borónico (0.38g, 2.6 mmol) y Pd(PPh3)4 (75.1mg, 0.065 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 17h y se enfrió a TA. La suspensión se vertió en salmuera y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM :EtOAc 20:1 -> 10:1 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente incoloro. 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.12 - 8.05 (m, 2H) , 7.82 - 7.75 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.89 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 1.72 (dt, J = 6.8, 3.6 Hz, 2H) , 1.62 - 1.54 (m, 2H) , 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

Ejemplo 6 Ácido 1- [5- (4-Clano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 147) Se suspendió éster etílico del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (0.39g, 1.08 mmol) en 1,4-dioxan (10 mi) y LiOH acuoso (68mg, 1.6 mmol en 1.6 mi de H20) y se agitó a TA por 17h. La mezcla se concentró in vacuo. Lo crudo se suspendió en H20 (3 mi) y se agregó HCl 4N (0.6 mi) . La fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido ligeramente incoloro. 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.02 - 7.92 (m, 2H) , 7.87 - 7.77 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 1.99 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 2H) , 1.78 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H) .

Ejemplo 7 Amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 148) Se disolvió ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (27mg, 0.08 mmol) en DCM (0.3 mi) . Se agregó cloruro de oxalilo (0.008 mi, 0.09 mmol) y gotas de DMF. Se agitó por 5 minutos. Se agregó cloruro de oxalilo (0.003 mi) . Después de 20 minutos, la suspensión se concentró y se resuspendió en dioxano (0.3 mi) . Se agregó H3 acuoso (25%, 0.1 mi) . La suspensión se agitó a TA por 2h después de lo cual se concentró in vacuo. El producto crudo se mezcló con a2C03 acuoso y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente incoloro. 1H MR (300 MHz, DMSO) d 8.21 - 8.12 (m, 2H) , 8.04 - 7.98 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H) , 1.50 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H) , 1.37 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H) .

Preparación 6 Ácido 1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropancarboxilico (Compuesto 306) Se suspendió éster etílico del ácido 1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (compuesto 305) (0.06g, 0.16 mmol) en 1,4-dioxano (1.4 mi) y se agregó LiOH (O.Olg, 0.23 mmol) en H20 (0.23 mi) . La suspensión se agitó por 15 h. La mezcla se concentró in vacuo. Se agregó H20 y HC1 4N (0.085 mi). Se agregó salmuera y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente incoloro.

Preparación 7 Isopropilamida del ácido 1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 307) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió ácido 1- (5-Yodo-8-raetoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (compuesto 306) (0.05g, 0.14 mmol) en DMF (0.5 mi) y Et3N (0.058 mi, 0.42 mmol). Se agregaron HATU (0.082g, 0.21 mmol) y isopropil amina (0.018 mi, 0.21 mmol). La solución se agitó a TA por 2 h. Se agregó H20 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera y se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM : EtOAc 9:1 -> 3:1 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un sólido. 1H N R (300 MHz, CDC13) d 9.00 (bs, 1H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.25 - 4.10 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 1.88 - 1.81 (ra, 2H) , 1.71 - 1.64 (m, 2H) , 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

Ejemplo 8 Isopropilamida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 149) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió isopropilamida del ácido 1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2 -il ) -ciclopropancarboxílico (compuesto 307)(0.022g, 0.055 mmol) en DME (0.33 mi) y K2C03 1M (0.11 mi) . Se agregó ácido 5-CN-3-piridinil borónico (0.016g, 0.11 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (0.003g, 0.003 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C por 20 h. Se agregó salmuera y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM : EtOAc 3:7 -> 15:85 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.90 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.54 - 7.48 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.96 (td, J = 13.2, 6.5 Hz , 1H) , 1.52 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H) , 1.41 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz , 2H) , 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .

Preparación 8 [1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropil] -metanol (Compuesto 308) A una solución de 1- (terc-Butil-difenil- silaniloximetil) - ciclopropancarbaldehído (7.0g, 20.71 mmol) en dioxano (175 mi) se agregó 2 , 4 , 6 -Trimetil-bencensulfonatol , 2-diamino-3-metoxi-piridinio (6.9 g, 20.71 mmol, se preparó como se describe en la preparación del compuesto 304) bajo una atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de 24 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y después de remover la atmósfera de N2, se agregó lentamente KOH 1M (20.71 mmol, 20ml) . La mezcla de reacción se agitó adicionalmente . Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc . La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2-(l-((terc-butildifenilsililoxi) metil) ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridina (4.5 g, 47%) como un sólido.

A una solución de 2-(l-((terc-butildifenilsililoxi) metil) ciclopropil) -8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] iridina (4.5 g, 9.84 mmol) en THF seco (40 mi) se agregó TBAF (38.38 mmol, 1M en THF) a TA y la mezcla se agitó adicionalmente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (1- (8-metoxi- [1 , 2 , ] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il) ciclopropil) metanol (1.7 g, 79%) como un sólido.

A mezcla de ( 1- (8 -metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5 -a]piridin-2- il ) ciclopropil ) metanol (1.7 g, 7.76 mmol) y N-yodosuccinimida (1.7 g, 7.76 mmol) se trató con BF3.2H20 (8.5 g, 77.6mmol, 5.3ml) a TA. Después de 24 h, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla 1:1 de las soluciones acuosas de NaHC03 (1 M) y Na2S203 (1 M) y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con H20, sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para proporcionar (1- (5-yodo-8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a]piridin-2- il) ciclopropil) metanol (1.4 g, 52%) como un sólido. 1H MR (300 MHz, dmso) d 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (m, 2H) , 1.09 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 1.03 (t, J = 5.0 Hz, 2H) .

Ejemplo 9 3- [2- (1-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il] -benzonitrilo (Compuesto 150) [1- (5 -Yodo- 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropil] -metanol (compuesto 308) (0.24 g, 0.07 mmol) se disolvió en DME (4.5 mi) y K2C03 1 M (1.4 mi) . Se agregó ácido 5-CN-3 -piridinil borónico (0.21g, 1.4 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (0.04g, 0.035 mmol). La mezcla se agitó a 80°C por 18 h. Se agregó salmuera y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM :MeOH 99:1 como eluyente. El producto impuro se suspendió en 2 -propanol y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.45 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.38 - 8.31 (m, 1H) , 7.95 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz , 1H) , 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.61 (t, J = 5.7 Hz , 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.89 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.10 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz , 2H) , 1.03 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 2H) .

Ejemplo 10 Ester 1- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin-1-carboxílico (Compuesto 151) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió 3-[2-(l-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il] - enzonitrilo (compuesto 150) (0.03g, 0.08 mmol) en DMF (0.5 mi). Se agregó NaH (0.02 g, 0.48 mmol) y la suspensión se calentó a 65°C por 1 h después de lo cual se agregó carbonilcloruro de 1-pirrolidina (0.088 mi, 0.8 mmol) . La agitación se realizó a 65°C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó NaHCX¾ acuoso y H20. La fase acuosa se extrajo con EtQAc (x2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM : MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.19 (d, J = 18.8 Hz, 4H) , 1.72 (t, J = 6.5 Hz, 4H) , 1.26 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 2H) , 1.15 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H) .

Ejemplo 11 Ester 1- [5- (3-ciano-fenil) - 8-metoxi - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2-il) -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico (Compuesto 152) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió 3- [2-(l- Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5- a] piridin-5-il] -benzonitrilo (compuesto 150) (0.03g, 0.08 - mmol) en CH3CN (1 mi) . Se agregaron Et3N (0.005 mi) e isocianato de isopropilo (0.04 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C por 20h. Se agregaron nuevamente Et3N (0.005 mi) e isocianato de isopropilo (0.04 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 65°C por otras 24h. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM : MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.41 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.65 - 3.48 (m, 1H) , 1.25 (dd, J = 6.3, 4.1 Hz, 2H) , 1.12 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 2H) , 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .

Ejemplo 12 3- [2- (1-Benciloximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il] -benzonitrilo (Compuesto 153) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió [l-(5- Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il) -ciclopropil] -metanol (compuesto 150) (0.033g, 0.06 mmol) en DMF (0.5 mi). Se agregó NaH (0.014 g, 0.36 mmol) y la suspensión se calentó a 65 °C por 1 h después de lo cual, se agregó bromuro de bencilo (0.071 mi, 0.6 mmol),. La mezcla de reacción se agitó a 65°C por 30 minutos después de lo cual se enfrió a TA. Se agregó NaHC03 acuoso y H20. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM : MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido. 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.47 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.37 - 8.28 (m, 1H) , 8.00 - 7.90 (m, 1H) , 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.29 - 7.22 (m, 5H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.97 - 3.80 (m, 2H) , 1.27 - 1.15 (m, 2H) , 1.07 (dd, J = 6.4, 3.9 Hz , 2H) . Preparación 9 C- [1- (8-Metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropil] -metilamina (Compuesto 309) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió ácido 1- ( terc-Butoxicarbonilamino-metil) -ciclopropancarboxílico (3.23g, 15.0 mmol) en THF (50 ral) y enfriado a -70 C. Se agregó complejo borano tetrahidrofurano (1 M en THF, 22.5 mi, 22.5 mmol) a -70 C. La mezcla después se agitó a 0 C por 2.5h después de lo cual se agregó complejo borano tetrahidrofurano (1 M en THF, 7.5 mi, 7.5 mmol) a 0 C. La mezcla se agitó a TA por 1.5 h. Se agregó NHC1 acuoso (50 mi) a 20 C y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar éster terc-butílico del ácido (1-Hidroximetil-ciclopropilmetil) -carbámico (2.6g) como un aceite.

Bajo una atmósfera de argón, se disolvió cloruro de oxalilo (1.17 mi, 13.8 mmol) en DCM (30 mi) y enfriado a -70C. Se agregó DMSO (1.95 mi, 27.6 mmol) en DCM (2.5 mi) durante 5 minutos y se agitó por 10 minutos. Se agregó éster terc-butílico del ácido (1-Hidroxiraetil-ciclopropilmetil) -carbámico (2.6g, 12 mmol) en DCM (8.5 mi) a -70 C durante 5 minutos y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó Et3N (6.4 mi, 45.6 mmol) durante 5 minutos y la temperatura se dejó alcanzar a TA durante 1 h. Se agregó H20 y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 2) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando heptano : EtOAc 1:15 como eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido (1-Formil-ciclopropilmetil) -carbámico (0.65g)como un aceite.

Bajo una atmósfera de argón, se disolvió éster terc-butílico del ácido (1-Formil-ciclopropilmetil) -carbámico (0.63g, 3.19 mmol) en dioxano (8.2 mi) y se agregó 2,4,6-Trimetil-bencensulfonatol , 2 -diamino-3 -metoxi-piridinio (0.73g, 2.13 mmol, preparación como se describe por el compuesto 304) . La suspensión se calentó a 90°C por 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se trató con KOH 1N en MeOH (2.13 mi) y se agitó a TA por 24 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se agregó una solución de NaCl al producto. El producto se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando Tolueno : EtOAc 85:15 -> 70:30 como eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido [1- (8- etoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -carbámico (0.37 g) como un sólido.

Bajo una atmósfera de argón, se mezcló éster terc-butílico del ácido [1- (8-Metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropilmetil] -carbámico (0.37 g, 1.16 mmol) con N-yodosuccinimida (0.42g, 1.9 mmol). Se agregó BF3*2H20 (0.6 mi, 9.3 mmol) a 20°C. La suspensión oscura se agitó a TA por 24 h después de lo cual se vertió en una solución 1:1 de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (30 mi) . La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM : MeOH : NH3 95:5:0.5 como el eluyente para proporcionar el compuesto boc-desprotegido C- [1- (8-Metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il) -clopropil] - metilamina. 1H MR (300 MHz , DMSO) d 8.47 - 8.36 (m, 1H) , 7.04 - 6.93 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 2.96 (s, 2H) , 1.11 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 2H) , 0.98 (dd, J = 6.4, 3.8 Hz, 2H) .

Ejemplo 13 N- {l- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetil } - isobutiramida (Compuesto 154) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió C-[l-(8- Metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropil] -metilamina (0.05g, 0.23 mmol) en THF (1 mi) y Et3N (0.048 mi, 0.35 mmol). Se agregó Cloruro de isobutirilo (0.03 mi, 0.29 mmol) . Se agitó por 30 minutos. Se agregó NaHC03 Acuoso y H20. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar N- [1- (8-Metoxi-[1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -isobutiramida como un sólido.

Bajo una atmósfera de argón, se mezcló N- [1- (8- Metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -isobutiramida (0.063g, 0.22 mmol) con N-yodosuccinimida (0.15g, 0.65 mmol). Se agregó BF3*2H20 (0.47 mi, 7.4 mmol) a 0°C. La suspensión oscura se agitó a TA por 3 h después de lo cual se vertió en una solución 1:1 de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (20 mi) . La fase acuosa se extrajo con DCM (x2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando EtOAc : Tolueno 3:1 -> 7:1 como el eluyente para proporcionar N- [1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -isobutiramida como un sólido.

En un vial con tapa de rosca, se disolvió N- [1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il) -ciclopropilmetil] -isobutiramida (0.03g, 0.07 mmol) en D E (0.45 mi) y K2C03 1 M (0.14 mi) bajo argón. Se agregaron ácido 3-cianofenil borónico (0.021g, 0.15 mmol) y Pd(PPh3)4 (4mg, 0.004 mmol) . La suspensión se agitó a 80°C por 17 h después de lo cual se agregó salmuera, y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, eluyente tolueno : EtOAc 1:7 -> 0:100. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.45 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.37 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.98 - 7.91 (m, 1H) , 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 - 7.60 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.43 - 2.32 (m, 1H) , 1.12 (t, J = 3.0 Hz, 2H) , 0.99 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 2H) , 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .

Ejemplo 14 Ester ciclopentilo del ácido (l- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazo [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetil ) -carbámico (Compuesto 155) Bajo una disolvió C-[l-(8- Metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il) -ciclopropil] -metilamina (0.063g, 0.29 mmol) en THF (1 mi) y Et3N (0.06 mi, 0.43 mmol). Se agregó cloroformiato de ciclopentilo (0.053g, 036 mmol) . Se realizó la agitación a TA por 24h. Se agregaron NaHC03 acuoso y H20. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando tolueno : EtOAc 2:1 -> 1:1 como el eluyente para proporcionar éster ciclopentilo del ácido [1- ( 8 -Metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -carbámico.

Bajo una atmósfera de argón, se mezcló éster ciclopentilo del ácido [1- (8-Metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -carbámico con N-yodosuccinimida. Se agregó BF3*2H20 a 0°C. La suspensión oscura se agitó a TA por 3 h después de lo cual se vertió en una solución 1:1 de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (20 mi) . La fase acuosa se extrajo con DCM (x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice para proporcionar éster ciclopentilo del ácido [l-(5-Yodo- 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -carbámico .

En un vial con tapa de rosca, se disolvió éster ciclopentilo del ácido [1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -carbámico en DME (0.45 mi) y K2C03 1 M (0.14 mi) bajo argón. Se agregaron ácido 3-cianofenil borónico (0.021g, 0.15 mmol) y Pd(PPh3)4 (4mg, 0.004 mmol) . La suspensión se agitó a 80°C por 17 h después de lo cual se agregó salmuera, y la fase acuosa se extrajo con DC (x3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc : tolueno 1:1 -> 2:1 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite. 1H MR (300 MHz, DMSO) d 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.36 - 8.27 (m, 1H) , 8.01 - 7.90 (m, 1H) , 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 5.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.61 (d, J = 5.9 Hz , 2H) , 3.21 - 3.08 (ra, 4H) , 1.76 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 4H) , 1.15 - 0.97 (m, 4H) .

Ejemplo 15 (l- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il] -ciclopropilmetil) -amida del ácido pirrolidin- 1-carboxílico (Compuesto 156) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió C- [1- (8-Metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropil] -metilamina (0.050g, 0.23 mmol) en THF (1 mi) y Et3N (0.048 mi, 0.35 mmol) . Se agregó cloruro de 1-Pirrolidincarbonilo (0.032 mi, 0.29 mmol). Se realizó la agitación a TA por 24h. Se agregaron NaHC03 acuoso y H20. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar [1- (8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2 -il) -ciclopropilmetil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxílico como un producto crudo.

Bajo una atmósfera de argón, se mezcló [l-(8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2 -il) -ciclopropilmetil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxílico (0.085g, 0.23 mmol) con N-yodosuccinimida (0.16g, 0.69 mmol). Se agregó BF3*2H20 (0.5 mi, 7.8 mmol) a 0°C. La suspensión oscura se agitó a TA por 4 h después de lo cual se agregaron N-yodosuccinimida (0.08 gl) y BF3*2H20 (0.25 mLl) . La suspensión se agitó por 24h toda junta después de lo cual se vertió en una solución 1:1 de Na2S203 saturado y NaHC03 saturado (30 mi). La fase acuosa se extrajo con DCM (x2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM : MeOH 97:3 como el eluyente para proporcionar [1- (5-yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropilmetil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxílico.

En un vial con tapa de rosca, se disolvió [l-(5- yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropilmetil] -amida del ácido pirrolidin-l-carboxílico en DME (0.45 mi) y K2C03 1 M (0.14 mi) bajo argón. Se agregaron ácido 3-cianofenil borónico (0.021g, 0.15 mmol) y Pd(PPh3)4 (4mg, 0.004 mmol). La suspensión se agitó a 80°C por 17 h después de lo cual se agregó salmuera, y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando DCM : MeOH 97:3 como el eluyente para proporcionar el compuesto del título amorfo . 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.32 (ddd, J = 8.0, 1.7, 1.2 Hz, 1H) , 8.00 - 7.92 (m, 1H) , 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.20 - 3.10 (m, 4H) , 1.79 - 1.71 (m, 4H) , 1.14 - 0.99 (m, 4H) .

Preparación 10 2-Ciclopropil-8 -metoxi-5-trimetilstananil- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina (Compuesto 310) Bajo una atmósfera de argón se disolvió distanano de hexametilo (0.63g, 1.9 mmol) en tolueno (9 mi) . Se agregó 2 -Ciclopropil- 5 -yodo-8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina (0.49g, 1.5 mmol) seguido por adición de (PPh3) 2Pd (OAc) 2 (0.041g, 0.055mmol) . La suspensión oscura se agitó a 100°C por 1 h. Se agregó KF (10% en H20, 4.2 mi . ) a TA y la mezcla se agitó por 2h a TA. La mezcla se filtró a través de Hyflo y se lavó con tolueno. Lo filtrado se extrajo con tolueno (x2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando tolueno: EtOAc 10:1 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.

Ejemplo 17 6- (2 -Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin- 5- il) -5-metil-4 , 5-dihidro-2H-pirazidin-3-ona (Compuesto 158) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió 2-Ciclopropil- 8 -metoxi-5-trimetilstananil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridina (compuesto 310) (1.33g, 3.8 mmol) en tolueno (20 mi). Se agregaron cloruro de propionilo (0.39g, 4.2 mmol) y Pd2(dba)3 (0.087g, 0.095 mmol). La solución se calentó a 70C por 2.5 h después de lo cual se agregó NaHC03 acuoso. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando tolueno : EtOAc 8:2 -> 7:3 como el eluyente para proporcionar 1- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-] piridin-5-il) -propan-l-ona como un sólido .

Bajo una atmósfera de argón, se disolvió l-(2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-5-il) -propan-l-ona (0.42g, 1.7 mmol) en THF (5.0 mi). La solución se enfrió a -70C y se agregó Litio-bis (trimetilsilil) amida (1 en THF, 1.96 mi, 1.96 mmol) durante 3 minutos. El baño de enfriamiento se removió y la suspensión se agitó a TA por 40 minutos. La suspensión se enfrió a -70C y se agregó t-Butilbromoacetato (0.29 mi, 1.96 mmol). La solución se agitó a TA por 22h y se agregó NH4C1 acuoso. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando tolueno : EtOAc 85:15 como el eluyente para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-5-il) -3 -metil-4 -oxo-butírico .

Bajo una atmósfera de argón se disolvió éster tere- butílico del ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -3-metil-4-oxo-butírico (0.29g) en ácido trifluoroacético (0.6 mi) y se agitó a TA por 2h después de lo cual la mezcla se concentró in vacuo. El producto crudo se suspendió en NaOH 1 N (5 mi) y se lavó con Et20 (x 2) . La fase acuosa se ajustó a pH 1 con HC1 4N (1.5 mi) La fase acuosa se extrajo con DCM (x 2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -3 -metil-4 -oxo-butírico como un producto crudo.

Bajo una atmósfera de argón, se disolvió ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -3-metil-4-oxo-butírico (0.1 g, ca. 0.33 mmol) en EtOH (1.5 mi). Se agregaron AcOH (0.11 mi, 1.98 mmol) y NH2NH2*H20 (0.048 mi, 0.99 mmol). La solución se calentó a reflujo por 17h, después de lo cual se concentró in vacuo y se co-concentró con tolueno. Se agregó NaHC03 acuoso y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc como el eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 11.17 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.66 -3.50 (m, 1H) , 2.72 (dd, J = 16.7, 6.7 Hz , 1H) , 2.34 (dd, J = 16.8, 5.1 Hz, 1H) , 2.22 - 2.10 (m, 1H) , 1.10 -1.00 (m, 5H) , 0.99 - 0.92 (m, 2H) .

Procedimiento General 1 Bajo una atmósfera de argón se disolvió el compuesto 310 (25 mg, 0.07 mmol) en tolueno (0.8 mi) . Se agregó bromuro de arilo o bromuro de heteroarilo (0.085 mmol) seguido por adición de Pd(PPh3)4 (3 mg, 0.003 mmol) . La mezcla se agitó a 100°C por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de decalite y lo filtrado se lavó con 0.5 mi de tolueno. Lo filtrado se purificó por HPLC/MS preparativa para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 18: Compuestos 159 - 171 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 1. 5- (2 -Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -nicotinonitrilo (Compuesto 159) 1H N R (300 MHz , DMSO) d 9.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 2.29 - 2.10 (m, 1H) , 1.12 - 0.89 (m, 4H) . 5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-5-il) -indan-l-ona (Compuesto 160) 1H NMR (300 MHz, D SO) d 8.13 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.77 (d, J 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.25 - 3.10 (m, 2H) , 2.78 - 2.62 (m, 2H) , 2.16 (tt, J = 8.1, 5.0 Hz , 1H) , 1.11 0.88 (m, 4H) . 4- (2 -Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] riazol [1, 5 -a] piridin-5-il) -2-metil-benzonitrilo (Compuesto 161) 1H N R (300 MHz, DMSO) d 8.01 (s, 1H), 8.01 -7.96 (m, 1H) , 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.19 - 7.09 (m, 1H) , 3.99 (d, J = 4.4 Hz , 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.16 (tt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H) , 1.09 -0.91 (m, 4H) . 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -indan-l-ona (Compuesto 162) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.91 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz , 1H) , 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.84 (s, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 3.08 - 2.98 (ra, 2H) , 2.76 -2.65 (m, 2H) , 2.19 (tt, J = 8.4, 4.9 Hz , 1H) , 1.22 - 1.13 (m, 2H) , 1.05 - 0.98 (m, 2H) . 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) -5 - fluoro-benzonitrilo (Compuesto 164) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.32 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.27 (ddd, J = 10.2, 2.3, 1.6 Hz, 1H) , 7.98 (ddd, J = 8.4, 2.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 2.20 (tt, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H) , 1.10 -0.90 (m, 4H) . 4 - (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -2 - fluoro-benzonitrilo (Compuesto 165) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.26 - 8.17 (m, 1H) , 8.13 - 8.06 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 2.24 - 2.14 (tt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H) , 1.11 - 0.90 (m, 4H) . 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -2 -metoxi-benzonitrilo (Compuesto 166) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.73 - 7.68 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 0.9 Hz, 6H) , 2.18 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H) , 1.09 - 0.91 (m, 4H) . 5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-5-il) -3H-isobenzofuran-l-ona (Compuesto 167) 1H NMR (300 Hz, DMSO) d 8.24 (s, 1H), 8.15 -8.09 (m, 1H) , 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.14 - 0.85 (m, 4H) . 3- (2-Ciclopró il-8-metoxi - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -5-hidroximetil-benzonitrilo (Compuesto 168) 1? NMR (300 MHz, DMSO) d 8.53 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 6.9 Hz , 1H), 4.65 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 2.25 - 2.10 (m, 1H) , 1.07 - 0.93 (m, 4H) . 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) 5 -metoxi-benzonitrilo (Compuesto 169) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1.91 (t, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz , 1H) , 7.56 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz , 1H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 2.18 (dq, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H) , 1.02 (dt, J = 7.7, 2.5 Hz, 2H) , 0.99 - 0.95 (m, 2H) . 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-5-il) -3H-isobenzofuran-l-ona (Compuesto 170) Purificación: Un sólido precipitó durante la reacción. Lo sólido se filtró y lo sólido se purificó por HPLC/MS preparativa. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.12 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.47 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 2.25 -2.10 (m, 1H) , 1.08 - 0.85 (m, 4H) . 5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) - 2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona (Compuesto 171) Purificación: Un sólido precipitó durante la reacción. Lo sólido se filtró y lo sólido se purificó por HPLC/MS preparativa. 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.67 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.05 - 7.97 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 2.22 - 2.09 (m, 1H) , 1.08 - 0.89 (m, 4H) .

Procedimiento General 2 Bajo una atmósfera de argón, se disolvió ácido 1- (5-Yodo-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico, compuesto 306, (0.075g, 0.20 mmol) en DMF (0.7 mi). Se agregaron Et3N (0.086 mi, 0.6 mmol) y HATU (0.12 g, 0.3 mmol). Se agregó la amina (0.3 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 2h. El solvente se concentró in vacuo y se agregó NaHC03 acuoso (1 mi) . La fase acuosa se agitó con DCM (1.5 mi) y las fases se separaron usando un cartucho de separación de fase (Chromabond, PTS) . La fase orgánica se concentró y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa.

Bajo una atmósfera de argón el yoduro crudo (ca. 0.03 mmol) de lo anterior se disolvió en 1,4-dioxano (0.5 mi) y H20 (0.25 mi) . Se purgó argón a través de la mezcla. Se agregaron Ácido borónico o éster del ácido borónico (3 eq) y K3PO4 (3.5 eq) , seguido por la adición de Pd2(dba)3 (0.01 eq) y PCy3 (0.02 eq) . La mezcla se calentó en un horno de microondas at 100°C por 5 minutos. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se purificó por HPLC/MS preparativa.

E emplo 19: Compuestos 172 - 178 y 180- 186 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 2.

Procedimiento General 3 una atmósfera de argón, se disolvió ácido 1- (5-Yodo- 8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2-il) -ciclopropancarboxílico, compuesto 306, (0.075g, 0.20 mmol) en DMF (0.7 mi) . Se agregaron Et3N (0.086 mi, 0.6 mmol) y HATU (0.12 g, 0.3 mmol). Se agregó la amina (0.3 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 2H. El solvente se concentró in vacuo y se agregó NaHCOj acuoso (1 mi) . La fase acuosa se agitó con DCM (1.5 mi) y las fases se separaron usando un cartucho de separación de fase (Chromabond, PTS) . La fase orgánica se concentró y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa. Bajo atmósfera de argón el yoduro crudo (ca. 0.03 mmol) de lo anterior se disolvió en DME (0.8 mi) y K2C03 acuoso (1M, 0.1 mi, 0.1 mmol). Se purgó argón a través de la mezcla. Se agregó ácido borónico o éster del ácido borónico (3 eq) seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (0.002g, 0.002 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se purificó por HPLC/MS preparativa.

Ejemplo 20: Compuestos 179 y 187 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 3.

Bencilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- [l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxilico (Compuesto 172) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.72 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.27 - 7.15 (m, 6H) , 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.05 - 2.95 (s, 2H) , 2.61 - 2.54 (m, 2H) , 1.50 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H) , 1.36 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz , 2H) .

Bencilamida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxilico (Compuesto 173) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.90 (t, J = 2.0 Hz , 1H) , 8.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.38 - 7.14 (m, 6H) , 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 1.53 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H) , 1.40 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz , 2H) .

Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 174) 1H N R (300 MHz, DMSO) d 8.64 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.9 - 0.7 (m, 15H) .

Isopropilamida del ácido 1- [5- (4 -Ciano-3 -metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 175) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79 - 7.66 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 4.00 - 3.85 (m, 1H) , 1.52 (d, J = 3.5 Hz , 2H) , 1.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .

Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- ( l-oxo-indan-4 -il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico (Compuesto 176) 1H NMR (300 MHz, D SO) d 8.57 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J 7.4 Hz , 1H) , 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.25 (s, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 2.96 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz , 4H) , 2.69 - 2.60 (m, 2H) , 1.52 (d, J = 19.2 Hz, 8H) , 1.38 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 1.26 (S, 1H) , 1.13 - 0.92 (m, 4H) , 0.75 (d, J = 10.9 Hz, 2H) . ( 2 -me tansul f oni 1 - e t i 1 ) - amida del ácido 1 - [ 5 - ( 4 - Ciano -3-metoxi-fenil) -8-metoxi - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxí lico (Compuesto 177 ) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 1.2 Hz , 1H) , 7.73 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz , 1H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.99 (S, 3H) , 3.56 (q, J = 6.4 Hz , 2H) , 3.31 - 3.23 ( m , 2H) , 2.98 (s, 3H) , 1.52 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) , 1.38 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz , 2H) .

Bencilamida del ácido 1- [5- (4 -Ciano-3 -metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2- il] -ciclopropancarboxilico (Compuesto 178) 1H NMR (300 MHz, D SO) d 8.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.32 - 7.19 (m, 6H) , 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 1.55 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H) , 1.42 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) .

Bencilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico (Compuesto 179) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.28 - 7.17 (m, 6H) , 5.37 (s, 2H) , 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 1.55 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H) , 1.43 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz , 2H) .

Isopropilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il] -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 180) 1H N R (300 MHz, DMSO) d 8.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.85 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H) , 3.05 - 2.97 (m, 2H) , 2.69 - 2.60 (m, 2H) , 1.50 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 2H) , 1.39 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 2H) , 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .

Isopropilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 181) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.13 (: 1H) , 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J 8.1 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.95 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H) , 3.23 - 3.15 (m, 2H) , 2.76 - 2.66 (m, 2H) , 1.52 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 2H) , 1.41 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 2H) , 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .

Bencilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 182) 1H MR (300 MHz, DMSO) d 8.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.30 - 7.13 (m, 6H) , 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.14 - 3.00 (m, 2H) , 2.67 (dd, J = 6.7, 4.9 Hz, 2H) , 1.55 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 2H) , 1.42 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H) . (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-4- il) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz , 1H) , 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 4.05 (s, 3H) f 3.59 - 3.47 (m, 2H) , 3.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.07 - 2.96 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.66 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz , 2H) , 1.47 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz , 2H) , 1.32 ( dd , J = 7.0, 3.6 Hz , 2H) . ( 2 -metansulf oni 1 - e t i 1 ) - amida del ácido 1 - [ 8 -Metoxi - 5 -( 1 -oxo- indan- 5 -il)- [l,2,4]triazol[l,5-a]piridin-2-il] - ciclopropancarboxí lico (Compuesto 184) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.62 - 3.51 (m, 2H) , 3.40 - 3.25 (m, 2H) , 3.26 - 3.18 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.76 - 2.68 (m, 2H) , 1.51 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H) , 1.38 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) .

Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 185) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.90 (t, J = 2.0 Hz , 1H) , 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.72 - 1.34 (m, 10H) , 1.12 (t, J = 10.2 Hz , 3H) , 0.86 (t, J = 10.8 Hz, 2H) . (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3 - il) -8-metoxi- [1,2,4] riazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 186) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.91 (t, J = 2.0 Hz , 1H) , 8.34 (t,J = 5.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.63 - 3.49 (m, 2H) , 3.29 - 3.22 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 1.55 - 1.48 (m, 2H) , 1.43 - 1.34 (m, 2H) . (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [8- etoxi-5- (1-oxo- 1 , 3 -dihidro- isobenzofuran- 5-il ) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 187) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 5.52 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.53 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 2H) , 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.77 - 2.70 (m, 7H) , 1.52 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) , 1.40 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H) .

Ejemplo 21 Ester etílico del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2 - il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 188) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió éster etílico del ácido 1- (5-Yodo-8-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropancarboxilico (compuesto 305) (0.5 g, 1.3 mmol) en 1,4-dioxano (2.8 mi) y H20 (1.4 mi). Se purgó argón a través de la mezcla. Se agregaron ácido 3-CN-fenil borónico (0.19g, 1.3 mmol) y K3P04 (0.96g, 4.5 mmol), seguido por la adición de Pd2(dba)3 (12mg, 0.013 mmol)) y PCy3 (9mg, 0.03 mmol) . La mezcla se calentó en un horno de microondas a 145°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea usando P.éter : EtOAc 2:1 -> 1:5 como el eluyente. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.25 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.21 - 8.15 (m, 1H) , 7.74 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 1.72 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H) , 1.60 - 1.56 (m, 2H) , 1.27 - 1.19 (m, 3H) . Ejemplo 22 (Compuesto 190) Éster etílico del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito por el compuesto 188. 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.24 - 8.12 (m, 1H) , 8.10 - 8.00 (m, 1H) , 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.22 - 4.13 (m, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 1.71 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 2H) , 1.62 - 1.56 (m, 2H) , 1.19 (t, J = 7.0 Hz , 3H) .

Ejemplo 23 Ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 191) Se disolvió éster etílico del ácido l-[5-(3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il] - ciclopropancarboxí lico - (compuesto 188) (0.32g, 0.88 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) por calentamiento. Se agregó LiOH (0.06g, 1.4 mmol) en H20 (2.5 mi) a TA. La suspensión se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se agregó H20. La fase acuosa se lavó con EtOAc y se acidificó con HC1 4N a pH 1. La fase acuosa se extrajo con DCM (x 2) y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido. 1H NMR ( 300 MHz, CDC13) d 8.14 - 8.05 (m, 2H) , 7.78 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H) , 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.05 - 6.96 (m, 1H), 4.12 (s, 3H) , 1.99 ( dd , J = 7.9, 3.6 Hz, 2H) , 1.78 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz , 2H) .

Ejemplo 24 Ácido 1- [5- ( 3 -Acet il - f enil ) -8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 193) El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito por compuesto 191. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 13.93 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.06 (ddd, J = 9.1, 8.4, 1.2 Hz, 2H) , 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.11 (s, 3H), 2.67 (s, 3H) , 1.98 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz , 2H), 1.80 ( dd , J = 7.6, 3.8 Hz , 2H) .

Ejemplo 25 Isopropilamida del ácido 1 - [ 5 - ( 3 - Ciano - feni 1 ) - 8 - metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il] - ciclopropancarboxí lico (Compuesto 194) Bajo una atmósfera de argón, se disolvió ácido 1- [5- (3 -Ciano- fenil) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2- il] -ciclopropancarboxílico (compuesto 191) (0.026g, 0.08 mmol) en DMF (0.25 mi). Se agregaron Et3N (0.23 mi, 0.6 mmol) y HATU (0.043 g, 0.11 mmol). Se agregó isopropil amina (0.01 mi, 0.11 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Se agregó H20 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 3), las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea, MeOHrDC 2:98 -> 4:96, proporcionó el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.79 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.20 - 4.04 (m, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 1.83 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 2H) , 1.69 - 1.63 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .

Procedimiento General 4 Bajo una atmósfera de argón el ácido carboxílico (0.04 mmol) se disolvió en DMF (0.25 mi). Se agregaron Et3N (0.016 mi, 0.12 mmol o 0.025 mi, 0.18 mmol de la amina fue una sal de HCl) y HATU (0.022 g, 0.06 mmol). Se agregó la amina (0.06 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se filtró en una placa de microfiltro y se lavó con DMF (0.05 mi) y se purificó por HPLC.

Ejemplo 26: Compuestos 195 - 199 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 4 usando el compuesto 191 ácido (1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico) como material de partida. (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 195) 1H N R (600 MHz, DMSO) d 8.69 (t, J = 6.0 Hz , 1H) , 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.45 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.31 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.97 - 7.93 (m, 1H) , 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.65 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.30 (ddd, J = 7.7, 4.8, 0.5 Hz, 1H) , 7.26 - 7.22 (ra, 1H) , 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 1.52 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz , 2H) , 1.40 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz , 2H) . 3-{8-Metoxi-2 - [1- (raorf olin-4 -carbonil) -ciclo ro il] - [1,2,4] triazol- [1,5- a]piridin-5-il} -benzonitrilo (Compuesto 196) 1H NMR (600 MHz, DMSO) d 8.45 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.27 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz , 1H) , 8.02 - 7.95 (m, 1H) , 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.27 - 7.12 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.55 (d, J = 10.6 Hz, 4H) , 3.42 (s, 4H) , 1.49 -1.46 (m, 2H) , 1.45 - 1.41 (m, 2H) .

Bencilamida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 197) 1H NMR (600 MHz , DMSO) d 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.30 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.98 - 7.92 (m, 1H) , 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.32 - 7.17 (m, 6H) , 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 1.53 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H) , 1.41 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H) . (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 198) 1H NMR (600 MHz, DMSO) d 8.43 - 8.33 (m, 2H) , 8.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.97 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz , 1H) , 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.31 - 7.17 (m, 1H) , 6.89 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.59 - 3.45 (m, 2H) , 3.13 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 2H) , 1.57 - 1.44 (m, 2H) , 1.42 - 1.26 (m, 2H) . (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 199) 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 9.35 (s, 1H) , 8.20 - 8.11 (m, 2H) , 7.78 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz , 1H) , 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.84 (dd, J = 12.3, 6.0 Hz, 2H) , 3.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 1.83 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 2H) , 1.68 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 2H) .

Ejemplo 27: Compuestos 200 - 202 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 4 usando el compuesto 191 ácido (1- [5-(3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico) como material de partida. Las mezclas de reacción se desarrollaron agregando H20 (4 mi) a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea. 3- {8-Metoxi-2- [1- (pirrolidin-l-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il} -benzonitrilo (Compuesto 200) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.16 - 8.10 (m, 1H) , 7.72 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz , 1H) , 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 6.92 - 6.82 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.96 - 1.76 (m, 4H) , 1.70 - 1.64 (m, 2H) , 1.59 - 1.50 (m, 2H) .

Ester 2- ( {l- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] piridin-2-il] -ciclopropancarbonil } -amino) -etílico del ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 201) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.21 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 8.21 - 8.12 (m, 2H) , 7.77 (ddd, J = 7.7, 3.5, 2.1 Hz, 1H) , 7.69 - 7.61 (m, 1H) , 7.07 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H) , 6.04 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz , 1H) , 5.49 (p, J = 1.5 Hz, 1H) , 4.29 - 4.21 (m, 2H) , 4.10 (d, J = 4.3 Hz, 3H) , 3.75 - 3.65 (m, 2H) , 1.90 - 1.86 (m, 3H) , 1.83 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 2H) , 1.66 - 1.59 (m, 2H) . (2-metoxi-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 202) 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 9.09 (s, 1H) , 8.23 - 8.17 (m, 1H) , 8.17 - 8.11 (m, 1H) , 7.77 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz , 1H) , 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.97 - 6.89 (m, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.62 - 3.52 (m, 2H) , 3.49 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 1.83 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H) , 1.65 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H) .

Ejemplo 28: Compuestos 203 - 209 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 4 usando el compuesto 147 ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico) como el compuesto de partida: (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8- metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 203) 1H NMR (600 MHz , DMSO) d 8.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.18 - 8.08 (m, 2H) , 7.96 - 7.89 (m, 2H) , 7.66 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.35 - 7.28 (m, 1H) , 7.27 - 7.20 (m, 1H) , 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 1.52 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H) , 1.39 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz , 2H) . 4- (8-Metoxi-2- [1- (4 -metil-piperazin-l-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5- il } -benzonitrilo (Compuesto 204) 1H NMR (600 MHz, DMSO) d 8.21 - 8.13 (m, 2H) , 8.05 - 7.98 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.26 - 7.17 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.51 (s, 2H) , 3.40 - 3.36 (m, 2H) , 2.25 (s, 2H) , 2.07 (s, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.46 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H) , 1.40 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz , 2H) . 4- {8-Metoxi-2- [1- (morfolin-4 -carbonil) -ciclopropil] - [1, 2 , 4] riazol [1, 5-a] piridin-5-il} -benzonitrilo (Compuesto 205) 1H NMR (600 Hz, DMSO) d 8.22 - 8.13 (m, 2H) , 8.06 -8.00 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.26 - 7.17 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.54 (d, J = 10.5 Hz, 4H) , 3.46 - 3.35 (m, 4H) , 1.47 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H) , 1.43 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H) .

Bencilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxilico (Compuesto 206) 1H NMR (600 MHz , DMSO) d 8.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H) 8.16 - 8.07 (m, 2H) , 7.92 - 7.81 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.24 - 7.22 (m, 1H) , 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 1.54 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H) , 1.41 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H) . (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-2-il) -ciclcprx-pancarboxílico (Compuesto 207) 1H MR (600 MHz, DMSO) d 8.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.23 -8.18 (m, 2H), 8.04 - 7.99 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.92 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.59 - 3.48 (m, 2H) , 3.14 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H) , 1.50 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H) , 1.37 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H) . (2-metansulfonil-etil) -amida de ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 1H NMR (600 MHz, DMSO) d 8.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.22 - 8.17 (m, 2H) , 8.06 - 7.99 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 15.5 Hz , 3H) , 3.55 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz , 2H) , 3.27 (t, J = 6.7 Hz , 2H) , 2.98 (s, 3H) , 1.51 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H) , 1.37 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H) .

Isopropilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico (Compuesto 209) 1H R (300 MHz, CDC13) d 8.73 (m, H) , 8.06 - 7.99 (m, 2H) , 7.85 - 7.78 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.2 HZ, 1H) , 4.20 - 4.05 (m, 4H) , 1.83 (m, 2H) , 1.71 - 1.57 (m, 2H) , 1.15 (S, 3H) , 1.14 (S, 3H) .

Ejemplo 29: Compuestos 210 - 220 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 4 usando el compuesto 192 ácido (1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico) como el compuesto de partida. Las mezclas de reacción se desarrollaron agregando H20 (4 mi) a la mezcla de reacción o agregando a2C03 acuoso a las reacciones que se corrieron con sales de HC1 de la amina. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 4 mi) . La fase orgánica se depositó en un cartucho de separación (Chromabond, PTS) , se concentró y se purificó por HPLC/MS preparativa.

Metilamida del ácido 1- [5- (4 -Ciano- fenil ) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 210) 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.81 (s, 1H) , 8.09 - 7.95 (m, 2H) , 7.86 - 7.74 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.00 - 6.86 (m, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 1.83 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 2H) , 1.60 (dd, J = 7.4, 3.5 Hz , 2H) .

Etilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 211) 1H NMR (300 Hz , CDC13) d 8.79 (s, 1H) , 8.05 - 7.99 (ra, 2H) , 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H) , 3.37 (qd, J = 7.3, 5.3 Hz, 2H) , 1.83 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 2H) , 1.63 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .

Propilamida del ácido 1 - [5 - ( 4 - Ciano- fenil ) - 8 -metoxi -[1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-2-il] -ciclopropancarboxllico (Compuesto 212) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.87 (s, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 2H) , 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.5 Hz, 2H) , 3.30 (td, J = 7.0, 5.5 Hz, 2H) , 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 2H) , 1.60 - 1.46 (ra, 2H) , 0.90 (t, J = 7.4 Hz , 3H) .

Ciclopropilamida de ácido 1 - [ 5 - ( 4 - Ciano - feni 1 ) - 8 metoxi - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-2-il] -ciclopropancarboxí lico (Compuesto 213) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.96 (s, 1H) , 8.04 - 7.96 (m, 2H) , 7.87 - 7.77 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 2.83 (dq, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H) , 1.85 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 2H) , 1.64 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 2H) , 0.87 - 0.70 (m, 2H) , 0.52 - 0.38 (m, 2H) .

Isobutil-amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 214) 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.96 (s, 1H) , 8.06 - 7.95 (m, 2H) , 7.85 - 7.73 (m, 2H) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.16 (dd, J = 6.7, 5.6 Hz, 2H) , 1.83 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 2H) , 1.80 - 1.69 (m, 1H) , 1.65 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .

Cianometil-amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropancarboxilico (Compuesto 215) 1H NMR (300 Hz, CDC13) d 9.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H) 8.07 - 7.94 (m, 2H) , 7.92 - 7.78 (m, 2H) , 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.30 (d, J = 5.6 Hz , 2H) , 4.12 (s, 3H) , 1.89 (dd, J = 7.5, 3.6 Hz, 2H) , 1.72 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 2H) . (2-acetilamino-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 216) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.16 ( d , J = 5.6 Hz, 1H) , 8.06 - 7.98 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.2 Hz., 1H) , 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.51 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 2H) , 3.41 (dd, J = 11.1, 5.3 Hz, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.81 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 2H) , 1.64 (dd, J = 7.4, 3.6 HZ , 2H) . ( 2 -metansulf onilamino- et il ) -amida del ácido l- [5-(4-Ciano-fenil) -8-meto i- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il] - c ic lopropancarboxí 1 ico (Compuesto 217) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.24 - 8.16 (m, 2H) , 8.08 - 7.96 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.09 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.28 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H) , 3.03 (s, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 1.52 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) , 1.38 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H) . (3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] riazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 218) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.12 - 8.06 (m, 2H) , 7.90 - 7.85 (m, 2H) , 7.10 - 7.06 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 4.3 Hz , 3H) , 3.70 - 3.61 (m, 6H) , 3.58 (d, J = 4.9 Hz , 2H) , 3.50 - 3.39 (m, 2H) , 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.80 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 2H) , 1.63 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H) . (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 219) [2- (metansulfonil-metil-amino) -etil] -amida del ácido l-[5-(4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2 - il] -ciclopropanecarboxílico (Compuesto 220) Ejemplo 30: Compuestos 221 - 226 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 4 usando el compuesto 193 ácido (l-[5-(3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico) como el compuesto de partida. (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 221) 1H NMR (600 MH.z, DMSO) d 8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.50 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 8.44 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.21 - 8.17 (m, 1H) , 8.07 - 8.03 (m, 1H) , 7.64 (ddd, J = 7.7, 4.8, 2.8 Hz, 2H) , 7.38 (d, J Hz, 1H) , 7.31 - 7.26 (m, 1H) , 7.25 - 7.21 (m, 1H) , 4.39 = 6.0 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 1.52 (dd, J 3.5 Hz, 2H) , 1.40 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H) . 1- (3 - { 8 -Metoxi-2 - [1- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin- 5 - il } -fenil) -etanona (Compuesto 222) 1H N R (600 MHz , D SO) d 8.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.20 - 8.17 (m, 1H) , 8.10 - 8.06 (m, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.22 - 7.19 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.49 (s, 2H) , 3.41 - 3.36 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.20 (s, 2H) , 2.07 (s, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.47 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H) , 1.39 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H) . 1- (3- {8-Metoxi-2- [1- (morfolin-4-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il} -fenil) -etanona (Compuesto 223) 1H NMR (600 MHz, DMSO) d 8.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.19 - 8.13 (m, 1H) , 8.11 - 8.05 (m, 1H) , 7.70 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , .7.23 - 7.17 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.51 (s, 4H) , 3.42 (d, J = 15.2 Hz, 4H) , 2.65 (s, 3H) , 1.49 - 1.45 (m, 2H) , 1.45 - 1.40 (m, 2H) .

Bencilamida del ácido 1- [5- ( 3 -Acetil-f enil) -8 -metoxi-[1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxí lico (Compuesto 224) 1H NMR (600 MHz, DMSO) d 8.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.50 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.26 - 8.13 (m, 1H) , 8.10 - 7.99 (m, 1H) , 7.61 ( dd , J = 9.7, 5.9 Hz , 1H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.30 - 7.17 ( m , 6H) , 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 1.54 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H) , 1.42 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H) . (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1 - [ 5 - ( 3 -Ace t i 1 -fenil) -8-metoxi - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxí lico (Compuesto 225) 1H N R (600 MHz, DMSO) d 8.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.24 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H) , 8.10 - 8.05 (m, 1H) , 7.71 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz , 1H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.27 - 7.21 (m, 1H) , 6.90 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.58 - 3.49 (m, 2H) , 3.17 - 3.07 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 1.50 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H) , 1.37 (dd, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H) . (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 226) 1H NMR (600 MHz, DMSO-SPE) d 8.53 (t, J = 1.7 Hz 1H) , 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.25 - 8.18 (m, 1H) , 8.11 8.06 (m, 1H) , 7.72 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H) , 7.40 (d, J 8.1 Hz, 1H) , 7.27 - 7.22 (ra, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.57 (dd, J 12.9, 6.6 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.97 (s, 3H) 2.66 (s, 3H) , 1.51 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H) , 1.39 (dd, J 7.3, 3.5 Hz, 2H) .

Ejemplo 31 (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8 metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] - ciclopropancarboxílico (Compuesto 228) Se disolvió el compuesto 201 (0.03g, 0.07 ramol) en 1,4-dioxano (3 mi). Se agregó LiOH (0.09g, 0.21 mmol) en H20 (0.5 mi) . La suspensión se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se agregó H20. La fase acuosa se acidificó con HCl 4N a pH 1. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2) y DCM (x 2) . Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo. Esto proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 9.22 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.16 - 8.08 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.81 - 3.73 (ra, 2H) , 3.54 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H) , 1.85 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H) , 1.68 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 2H) .

Procedimiento General 5 Se disolvió [1- (5-Yodo-8-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il) -ciclopropil] -metanol (0.1 g, 0.29 mmol) en CH3CN (2 mi) . Se agregó Et3N (0.29g, 2.9 mmol) y se agregó isocianato (3.5 mmol) . La solución se agitó a 65°C durante la noche. El producto crudo se purificó por HPLC/MS preparativa. Procedimiento General 6 Se disolvió el Compuesto 308 ( [1- (5-Yodo-8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il) -ciclopropil] -metanol ) (0.8 g, 0.23 mmol) en CH3CN. Se agregó 1 , 1-Carbonil-diimidazol (0.19g, 1.2 mmol) y mezcla se agitó a TA por 15 minutos. Se agregó la amina (2.3 mmol) y la suspensión se calentó en el horno de microondas a 100°C por 10 minutos. El producto crudo se purificó por HPLC/MS preparativa.

Procedimiento General 7 (Acoplamiento Suzuki de derivados de yodo) Se desgasificaron Dioxano y H20. Bajo una atmósfera de argón, se disolvieron el yoduro (0.017g, 0.04 mmol) y ácido borónico o el pinacol éster del ácido borónico (0.12 mmol) en 1,4-dioxano (0.3 mi). Se agregaron Pd2(dba)3 (ca. 0.4mg, 0.0004 mmol) y PCy3 (ca. 0.2mg, 0.0008 mmol). Se agregó K3P04 (0.03g, 0.14 mmol) en H20 (0.14 mi). La suspensión se calentó en el horno de microondas a 120°C por 10 min, después de lo cual se filtró y se purificó por HPLC/MS preparativa.

Ejemplo 32: Compuestos 229, 230, 232, 233, 235-237, 239-241 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 5 seguido por el Procedimiento General 7.

Ejemplo 33: Compuestos 231, 234, 238, 242-247 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 6 seguido por el Procedimiento General 7.

Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido ciclohexil-carbámico (Compuesto 229) 1H R (300 MHz, DMSO) d 9.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 9.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 7.60 - 7.53 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.30 - 3.10 (bs, 1H) , 1.72 - 1.43 (m, 5H) , 1.31 - 0.89 (m, 9H) .

Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido propil-carbámico (Compuesto 230) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.20 (s, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.20 - 7.14 (m, 1H) , 7.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.24 - 3.15 (m, 2H) , 2.88 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H) , 2.77 - 2.65 (m, 2H) , 1.39 - 1.21 (m, 4H) , 1.12 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 2H) , 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico (Compuesto 231) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 2.73 (bs, 6H) , 1.28 (dd, J = 6.7, 4.1 Hz, 2H) , 1.15 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 2H) .

Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico (Compuesto 232) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.89 (t, J = 2.1 Hz7 1H) 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz , 1H) 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) 3.66 - 3.46 (m, 1H) , 1.26 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H) 1.13 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 2H) , 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H) Ester 1- [8-metoxi-5- ( 1 - oxo - indan- 4 - i 1 ) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido propil-carbámico (Compuesto 233) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.87 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H) , 7.83 - 7.76 (m, 1H) , 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.21 - 7.12 (m, 2H) , 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.05 - 2.96 (m, 2H) , 2.85 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H) , 2.63 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H) , 1.40 - 1.24 (m, 2H) , 1.21 ( dd , J = 6.5, 4.1 Hz, 2H) , 1.08 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H) , 0.78 (t, J = 7.4 Hz , 3H) .

Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetilico del ácido pirrolidin-l-carboxilico (Compuesto 234) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 4.44 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.25 - 3.15 (m, 2H) , 3.15 -3.00 (m, 2H) , 1.68 (bs, 4H) , 1.27 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H) , 1.15 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H) .

Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- 1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico (Compuesto 235) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.03 (s, 1H) , 7.87 - 7.81 (m, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.3 HZ, 1H) , 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.01. (s, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 1H) , 1.27 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H) , 1.14 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H) , 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .

Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropilmetilico del ácido propil-carbámico (Compuesto 236) 1H MR (300 MHz, D SO) d 9.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.02 (S, 1H), 4.41 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 2.88 (q, 7.4 Hz, 2H) , 1.40 - 1.20 (m, 4H) , 1.13 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 2H) , 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Éster 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido propil-carbámico (Compuesto 237) 1H NMR (300 Hz, DMSO) d 8.04 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.68 (d, J 7.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.03 (bs, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 2.86 (q, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.35 - 1.25 (m, 4H) , 1.15 (d, J = 3.4 Hz, 2H) , 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin-1-carboxílico (Compuesto 238) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.20 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.25 - 3.07 (m, 6H) , 2.72 (dd, J = 6.6, 5.0 Hz, 2H) , 1.70 (bs, 4H) , 1.30 - 1.22 (m, 2H) , 1.18 - 1-13 (m, 2H) .

Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico ácido isopropil-carbámico (Compuesto 239) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.19 (s, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.20 - 7.14 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.40 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) , 3.64 - 3.48 (m, 1H) , 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H) , 1.26 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz , 2H), 1.12 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 2H) , 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .

Ester 1- [ 8 -metoxi - 5 - ( 1 - oxo - indan- 4 - i 1 ) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmet í lico del ácido c ic lohexi 1 - carbámico (Compuesto 240) 1H NMR (300 MHZ, DMSO) d 7.87 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 4.02 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.23 - 3.06 (m, 1H) , 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H) , 1.80 - 1.40 (m, 5H) , 1.29 - 0.93 (m, 9H) .

Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- 1,2,4] triazol [?, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetilico del ácido ciclohexil-carbámico (Compuesto 241) 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.04 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.25 - 3-10 (m, 1H) , 1.70 - 1- 45 (m, 5H) , 1.32 - 0.89 (m, 9H) .

Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetilico del ácido pirrolidin-l-carboxílico (Compuesto 242) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.90 (t, J = 2.1 Hz , 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.30 - 3.10 (m, 4H) , 1.72 (bs, 4H) , 1.31 - 1.24 (m, 2H) , 1.19 - 1.14 (m, 2H) .

Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico (Compuesto 243) 1H MR (300 MHz, DMSO) d 8.20 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.22 - 3.12 (m, 2H) , 2.84 - 2.65 (m, 8H) , 1.27 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H) , 1.14 (dd, J = 6.9, 4.3 Hz, 2H) .

Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico (Compuesto 244) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.90 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 2.78 (s, 6H) , 1.28 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H) , 1.16 (dd, J = 6.5, 4.1 Hz, 2H) .

Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi-l, 2, 4] triazol [1,5-a] Piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico (Compuesto 245) 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.01 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.10 (s, 4H) , 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 3.0 Hz, 2H) , 0.88 (2s, 6H) .

Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico (Compuesto 246) 1H NMR (300 MHz, D SO) d 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.17 (s, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 4.02 (S, 3H), 3.07 (s, 4H) , 3.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.22 (m, 2H) , 1.09 (m, 2H) , 0.94 (s, 3H) , 0.82 (s, 3H) .

Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5- a] Piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico (Compuesto 247) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.53 - 7.46 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.13 (m, 4H) , 1.28 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H) , 1.20 - 1.10 (m, 2H) , 0.96 (m, 6H) .

Ejemplo 34 5- [2- (1-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] piridin-5-il] -nicotinonitrilo (Compuesto 248) El compuesto del título se preparó de conformidad con el Procedimiento General 7 partiendo del compuesto 308. 1H MR (300 MHz, DMSO) d 9.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.12 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 2H) , 1.04 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 2H) .

Preparación 11 8 -Bromo-2 -ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina (Compuesto 311) Bajo una atmósfera de argón, se suspendió 2-amino-6- idroxi-piridina (19.6 g, 178 mmol) en ácido acético (100%, 390 mi) . Se agregó Br2 (9.2 mi, 178 mmol) a 20°C durante 5 minutos. La suspensión verde se agitó a TA por 20 minutos. La mezcla se vertió en H20 (400 mi) y se filtró. Lo filtrado se mezcló con salmuera (200 mi.) y se extrajo con EtOAc (10 x 400 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar 6-Amino-5-bromo-piridin-2 -ol como un sólido amarillo (23 g) .

Bajo una atmósfera de argón, se disolvió 6-amino - 5 - bromo - iridin - 2 - ol (23g, 122 mmol) en DMF (300 mi) . Se agregó K2C03 (50.6g, 366 mmol) seguido por la adición de yoduro de metilo (11.4 mi, 183 mmol) . La mezcla se agitó por 4 h mientras se mantuvo la temperatura a 20 - 25°C. La suspensión se vertió en H20 (l 1) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (0.5 1) y salmuera (200 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, eluyente tolueno : heptano 2:1 -> 100:0 seguido por tolueno : EtOAc 95:5 para proporcionar 3-bromo-6-metoxi -piridin- 2 - ilamina como un sólido (3g) .

Se mezclaron 0-mesit ilsulfoni lacetohidroxamato de etilo (0.88gg, 3.0 mmol, 97% puro) y dioxano (0.56 mi) bajo argón. La suspensión se enfrió en hielo y se trató con HC104 al 70% (0.34 mi) . La agitación se mantuvo por 10 minutos, después de lo cual se agregó agua enfriada con hielo (4 mi) y se agitó completamente. Lo precipitado blanco se filtró y lavó con agua adicional enfriada con hielo (2 x 3 mi) . Lo precipitado se disolvió nuevamente en DCM (5 mi) y se secó con Na2S04. Después de la filtración, la solución DCM se usó directamente por la siguiente etapa. Bajo una atmósfera de argón se agregó lentamente la solución (3 minutos) a una solución fría (0°C) de 3-bromo- 6 -metoxi -piridin- 2 - ilamina (0.51g, 2.5 mmol) en DCM (3.9 mi) . La suspensión amarilla se agitó a TA por 2h y después se trató con éter metílico de tere-butilo (5 mi) . Lo precipitado' formado se filtró y lavó con DCM:éter metílico de tere-butilo (1:1) para proporcionar 0.62 g de un sólido blanco (2,4,6-Trimetil -bencensulfonato 1 , 2 - diamino - 3 -bromo - 6 -metoxi -piridinio ) .

Se disolvió 0.82g (2.0 mmol) del producto anterior en dioxano (7.5 mi) bajo argón, y se trató con ciclopropancarboxaldehído (0.29 mi, 4.0 mmol) y se calentó a 90°C por 2 horas y 15 minutos. La solución roja se enfrió a TA y se trató con KOH 1N en MeOH (2,0 mi) y se dejó a TA por 18 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se agregó una solución de NaCl al producto. El producto se extrajo con DCM (x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM: EtOAc 96:4 -> 90:10 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo ligero (0.3g) . 1H NMR ( 300 MHz, CDC13) d 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 4.15 (s, 3H) , 2.35 - 2.25 (m, 1H) , 1.25 - 1.18 (m, 2H) , 1.12 - 1.04 (m, 2H) .

Ejemplo 35 4 - (2 -Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-8-il) -2-metoxi-benzonitrilo (Compuesto 249) En un vial con tapa de rosca, se disolvió el compuesto 311 (8-Bromo-2-ciclopropil-5-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridina) (0.025g, 0.093 mol) en DME (0.6 mi) y K2C03 1 M (0.2 mi) bajo argón. Se agregaron ácido 4-CN-3-metoxifenil borónico (0.033g, 0.19 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.005g, 0.005 mmol) . La suspensión se agitó a 80°C por 5 h después de lo cual se agregó salmuera, y la fase acuosa se extrajo con DCM (x 3) . Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea, eluyente DCM : EtOAc 9:1. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.18 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 2.21 (tt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H) , 1.13 - 0.97 (m, 4H) .

Ejemplo 36 4- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-8-il) -2-metil-benzonitrilo (Compuesto 250) El compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la preparación del compuesto 249. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.22 - 8.12 (m, 2H) , 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.90 - 7.80 (m, 1H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.21 (tt, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H) , 1.13 - 0.94 (m, 4H) . Ejemplo 37 3- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-8-il) -benzonitrilo (Compuesto 251) El compuesto se preparó de conformidad con procedimiento descrito por la preparación del compuesto 24 Ejemplo 38 5- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-8-il) -indan-l-ona (Compuesto 252) El compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la preparación del compuesto 249. 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.29 (s, 1H) , 8.15 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 4.17 (s, 3H) , 3.24 -3.10 (m, 2H) , 2.74 - 2.64 (m, 2H) , 2.21 (tt, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H) , 1.05 - 0.98 (m, 3H) .

Ejemplo 39 4 - (2 -Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-8-il) -indan-l-ona (Compuesto 253) compuesto se preparó de conformidad con procedimiento descrito por la preparación del compuesto 249. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.83 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz , 1H) , 7.75 - 7.65 (m, 2H) , 7.56 (t, J = 7.5 Hz , 1H) , 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 3.13 - 3.01 (m, 2H) , 2.69 -2.57 (m, 2H) , 2.15 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz , 1H) , 1.04 - 0.88 (m, 4H) .

Preparación 12 Ester etílico del ácido 1- (8-Bromo-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2 - il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 312) Se disolvió 1. Og (2.6 mmol) de 2 , 4 , 6-Trimetil-bencensulfonato 1, 2-diamino-3-bromo-6-metoxi-piridinio crudo (véase preparación de compuesto 311) en dioxano (8.5 mi), bajo argón, y se trató con éster etílico del ácido 1-formil-ciclopropancarboxílico (0.56g, 3.9 mmol) y se calentó a 90°C por 22 horas. La solución marrón se enfrió a TA y se trató con KOH 1N en MeOH (2,6 mi) y se dejó a TA por 6 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se agregó una solución de NaCl al producto así como también NaHC03 acuoso. El producto se extrajo con DCM (x 3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El producto se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando DCM : EtOAc 96:4 -> 85:15 como eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (0.22g) . 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.74 ( dd , J = 7.5, 4.3 Hz , 2H), 1.58 (dd, J = 7.1, 3.9 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz , 3H) .

Preparación 13 Ácido 1 - ( 8 - Bromo - 5-metoxi - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico ( Compuesto 313 ) Se disolvió éster etílico del ácido l-(8-Bromo -5-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (0.22g, 0.64mmol) en 1,4-dioxano (15 mi) . Se agregó LiOH (0.085g, 1.9 mmol) en H20 (3 mi) . La mezcla se agitó a TA durante la noche. El solvente se evaporó. Se agregó H20 (50 mi) y la fase acuosa se ajustó a pH 1 con HCl 2 N. La fase acuosa se extrajo (x 3) con EtOH/DCM 1/10. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.54 (dd, J = 7.2, 4.1 HZ, 2H) , 1.42 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz , 2H) .

Preparación 14 4 - (4,4,5,5 -Tetramet il - [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -indan-l-ona Compuesto (314) Se disolvió 4 - Bromo - indan- 1 - ona (1.0 g, 4.9 mmol) en 1,4 dioxano (40 mi) y la mezcla se burbujeó a través de con argón. Se agregaron Bis - (pinacolato) -diborano (1.3g, 5.1 mmol) y PdCl2 ( dppf ) 2 * CH2 Cl2 (0.16g, 0.19 mmol) seguido por la adición de KOAc (1.4g, 14.6 mmol) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 80°C por 3h. La mezcla se diluyó con EtOAC y se filtró. Lo filtrado se purificó por cromatografía instantánea usando heptano: EtOAc como el eluyente. Esto proporcionó el compuesto del título como un sól ido .

Preparación 15 5 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -Tetramet il - [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -indan-l-ona (Compuesto 315) El compuesto del título se preparó como se describe en la Preparación 14 usando 5-Bromo-indan-l-ona como el material de partida.

Preparación 16 5- (4,4,5, 5 -Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -3H-isobenzofuran-l-ona (Compuesto 316) El compuesto del título se preparó como se describe en la Preparación 14 usando 5-Bromo-3H- isobenzofuran-l-ona como el material de partida.

Ejemplo 40: Compuestos 254 - 256, 258-259, 261 y 264-267 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 3 usando el compuesto 313 ácido (1- (8-Bromo-5-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il) -ciclopropancarboxí lico) como compuesto de partida.

Ej emplo 1 : Compuestos 257 y 268 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 2 usando el compuesto 313 ácido ( 1 - ( 8 -Bromo- 5 -metoxi - [1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5 -a] iridin- 2 - i 1 ) -ciclopropancarboxí lico) como compuesto de partida.

I sopropi lamida del ácido 1 - [ 8 - ( 4 - Ciano - 3 -metoxi -fenil) -5-metoxi - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico (Compuesto 254) 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.78 (d, J = 7.3 Hz , 1H) , 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.85 - 7.81 (m, 1H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 4.00 - 3.87 (m, 1H), 1.60 -1.51 (m, 2H) , 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.13 (s, 3H) , 1.10 ( s , 3H) .

Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-l, 3-dihidro- isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] - ciclopropancarboxílico (Compuesto 255) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 4.21 (s, 3H) , 3.96 (dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H) , 1.57 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 2H) , 1.51 - 1.41 (m, 2H) , 1.15 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) .

Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 256) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.20 (s, 3H) , 3.98 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H) , 3.25 - 3.13 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 1.58 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H) , 1.46 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H) , 1.16 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) .

Isopropilamida del ácido 1- [5-Hidroxi-8- (l-oxo-indan-4-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 257) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.27 - 8.94 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.69 - 7.56 (m, 2H) , 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.89 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.67 - 2.59 (ra, 2H) , 1.56 - 1.46 (m, 2H) , 1.45 - 1.36 (ra, 2H) , 1.05 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) . (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 258) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.20 (s, 3H) , 3.52 (ra, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 3.16 - 3.07 (m, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.74 - 2.61 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) , 1.37 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H) . (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8- (5-Ciano-piridin-3-il) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il] -ciclopropancaroxílico (Compuesto 259) 1H NMR (300 MHz, EMSO) d 9.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 9.03 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 8.99 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 3.58 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H) , 3.27 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 2H) , 3.03 - 2.98 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H) , 1.42 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H) .

Isdtautil-amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- [l-cxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 261) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.26 (s 1H), 8.11 (m, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 4.20 (S, 3H) , 3.22 - 3.13 (m, 2H) , 3.09 - 2.95 (m, 2H) , 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H) , 1.62 - 1.51 (m, 2H) , 1.50 - 1.40 (m, 2H) , 0.89 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) . (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -5-metoxi- [1,2,4] triazol[l,5-a]piridin-2-il] -cicloprOpancarboxílico (Conpuesto 264) 1H NMR (300 Hz, DMSO) d 8.55 - 8.48 (m, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.21 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) , 3.58 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.30 - 3.23 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 1.55 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H) , 1.44 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 2H) . (2-metans\lfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8-l-oxo-:ijidan-5-il) - [1,2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il] -ciclcprcpancarboxilico (Compuesto 265) 1H NMR (300 MHz, D SO) d 8.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.29 (; 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.77 (d, J 8.1 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.20 (s, 3H) , 3.59 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.26 (m, 2H) , 3.20 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H) , 2.98 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H) , 1.56 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) , 1.43 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) . (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-l, 3-dihidro-iso enzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 266) 1H N R (300 MHz, DMSO) d 8.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.17 - 8.11 (m, 1H) , 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.52 (s, 2H) , 4.21 (s, 3H) , 3.60 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.3 (m. 2H) , 3.00 (s, 3H) , 1.56 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H) , 1.44 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H) .

Isobutil-amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzof uran-5-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 267) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.30 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.49 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 6.5, 5.9 Hz, 2H) , 1.55 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H) , 1.46 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H), 0.87 (s, 3H) , 0.85 ( s , 3H) .

Isopropilamida del ácido 1 - [ 5 -Hidroxi - 8 - ( 1 - oxo- indan-5 - il ) - [l,2,4]triazol[l,5-a]piridin-2-il] -ciclopropancarboxí lico (Compuesto 268) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.14 - 8.85 (m, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 ( s , 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.25 - 3.08 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H) , 1.56 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz , 2H) , 1.46 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz , 2H) , 1.16 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) Ejemplo 42: Compuestos 269 - 270 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 3 (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 269) 1H MR (300 Hz, D SO) d 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.52 (s, 2H) , 4.05 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (ra, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 1.52 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) , 1.39 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H) .

Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-iso enzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 270) 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.55 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.51 (S, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 3.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.53- 0.81 (m, 15H) .

Ejemplo 43 Compuesto 273 se preparó de conformidad con el Procedimiento General 6 seguido por el Procedimiento General 7.

Ester 1- [8-metoxi-5- ( 1 - oxo - 1 , 3 - dihidro - sobenzofuran -5 - il) - [l,2,4]triazol[l,5-a]piridin-2-il] -ciclopropilmet í lico del ácido dimetil-carbámico (Compuesto 273) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.28 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.96 (d, J 8.1 Hz , 1H) , 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 5.50 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.04 (d, J = 8.7 Hz, 3H) , 2.75 (s, 6H) , 1.27 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz , 2H) , 1.14 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 2H) .

E j emplo 44 : Ester 1- [ 8 -metoxi - 5 - ( 1 -oxo- 1 , 3 -dihidro- isobenzof uran-5-il) - [1,2,4] triazol[l,5-a]piridin-2-il) -c ic lopropi lme t í lico del ácido c ic lohexi 1 - carbámi co (Compuesto 276) El Compuesto 276 se preparó de conformidad con el Procedimiento General 5 seguido por Procedimiento General 7. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.33 (d, J = 0.5 Hz, 1H) , 8.16 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.17 (m, 1H) , 1.54 (m, 5H) , 1.33 - 0.87 (m, 9H) .

Ejemplo 45 4- [2- (1-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il] -2 -metoxi -benzonitrilo (Compuesto 277) El compuesto del título se preparó de conformidad con el Procedimiento General 7 partiendo del compuesto 308. 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 8.04 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.02 (m, 6H) , 3.95 - 3.85 (m, 2H) , 1.17 - 1.09 (m, 2H) , 1.04 (dd, J = 6.2, 3.8 HZ, 2H) .

Ejemplo 46 4- [ 2 - (l-Isobutoximetil-ciclopropin-8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-5-il] -2-metoxi-benzonitrilo (Compuesto 278) El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito in ejemplo 48 por la preparación del compuesto 283 usando el compuesto 277 como el material de partida. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.96 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.02 (m, 6H) , 3.85 (s, 2H) , 3.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.72 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz , 1H) , 1.19 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 1.06 (t, J = 2.9 Hz , 2H) , 0.77 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) .

Ejemplo 47: Compuestos 279 - 282 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 4 usando el compuesto 191 como material de partida.

Isobutil-amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 279) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.4 (m, 1H) 8.31 - 8.23 (m, 1H) , 8.01 - 7.93 (m, 1H) , 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.00 (dd, J = 6.7, 5.9 Hz, 2H) , 1.80 - 1.62 (m, 1H) , 1.52 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H) , 1.41 (dd, J = 7.0, 3.5 Hz, 2H) , 0.82 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) . (2-metansulfonilamino-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 280) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.4 (m, 1H) , 8.34 (m, 2H) , - 7.87 (m, 1H) , 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H), 3.27 (m, 2H) , 3.09 - 2.94 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 1.51 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 2H) , 1.37 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H) .

Ciclopro ilamida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico (Compuesto 281) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.40 (m, 2H) , 8.30 - 8.23 (m, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 4.02 (S, 3H) , 2.72 (tq, J = 7.8, 4.0 Hz, 4H) , 1.57 - 1.46 (m, 7H) , 1.39 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 8H) , 1.37 (s, 2H) , 0.70 - 0.58 (m, 7H) , 0.42 (dt, J = 7.0, 4.6 Hz, 7H) .

Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin- 2 - il ) -ciclopropancarboxílico (Compuesto 282) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.41 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.61 (m, 5H) , 1.54 - 1.48 (m, 2H) , 1.45 - 1.38 (m, 3H) , 1.10 (m, 3H) , 0.84 (m, 2H) .

Ejemplo 48: 5- [2- (1-Isobutoximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il] -nicotinonitrilo (Compuesto 283) El Compuesto 248 (0.02g, 0.06 mmol) se disolvió en DCM (2 mi). Se agregaron TEA (0.035 mi, 0.25 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.007 mi, 0.09 mmol) y se agitó bajo argón por 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con H20 y la fase orgánica se filtró a través de un cartucho de separación de fase (chromabond PTS) . El solvente se concentró y el producto crudo se suspendió en iso-butanol (6 mi) bajo una atmósfera de argón. Se agregó DIPEA (0.05 mi, 0.31 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C por 18 h. Se evaporó Iso-butanol y el producto crudo se purificó por HPLC/MS preparativa para proporcionar el compuesto del título. 1H N R (300 MHz , CDC13) d 9.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.79 (t, J = 2.1 Hz , 1H) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 3.90 (s, 2H) , 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.87 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H) , 1.43 (q, J = 4.2 Hz, 2H) , 1.17 - 1.08 (m, 2H) , 0.86 (S, 3H) , 0.84 (s, 3H) .

Ejemplo 49 5- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-8-il) -nicotinonitrilo (compuesto 284) El compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento descrito por la preparación del compuesto 249. 1H NMR (300 MHz , DMSO) d 9.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.04 - 8.91 (m, 2H) , 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.19 (s, 3H) , 2.22 (tt, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H) , 1.17 - 0.99 (m, 4H) .

Ejemplo 50: Los Compuestos 285 y 286 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 4 usando el compuesto 192 como material de partida. (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 285) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.08 - 8.00 (m, 2H) , 7.90 - 7.80 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.97 - 6.88 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.80 (dd, J = 12.3, 6.0 Hz, 2H) , 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.87 (s, 6H) , 1.82 (dd, J = 7.3, 3.6 Hz, 2H) , 1.67 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz , 2H) . [2- (metansulfonil-metil-amino) -etil] -amida del ácido l-[5-(4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 286) 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 9.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.07 - 7.98 (ra, 2H) , 7.88 - 7.80 (m, 2?) , 7.08 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H) , 6.98 - 6.89 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.57 (q, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 1.81 ( dd , J = 7.4, 3.6 Hz, 2H) , 1.68 - 1.61 (m, 2H) .

Ejemplo 51 Los Compuestos 287 - 289 se prepararon de conformidad con el Procedimiento General 2. ( 2 - dime t i 1 sul f amoi 1 - e t i 1 ) - amida del ácido l- [5-(4-Ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi - [1, 2,4] triazol [1, 5 -a]piridin-2-il] - c iclopropancarboxí 1 ico ( Compuesto 287 ) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.43 (s, 1H) , 7.92 -7.82 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.99 (S, 3H) , 3.49 (dd, J = 15.3, 9.4 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.75 (s, 6H) , 1.52 (d, J = 3.4 Hz, 2H) , 1.39 (d, J = 3.4 Hz, 2H) . (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3 - il ) - 8 -metoxi- [1 , 2,4] triazol [1 , 5 -a] iridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 288) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.21 - 3.12 (m, 2H) , 2.76 (s, 6H) , 1.52 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) . (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico (Compuesto 289) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.56 - 3.45 (m, 2H) , 3.19 (m, 4H) , 2.79 - 2.67 (m, 8H) , 1.57 - 1.48 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) .

Ejemplo 52 Se incubó PDE4 recombinante humano (Genbank, número de acceso NM_006203) por 1 hora con el compuesto de prueba a una concentración de hasta 10 µ?, con cAMP (Ixl0-5M) , y con una cantidad baja (0.021 MBq ) de cAMP radioactivamente etiquetado. Al final de la incubación, se evaluó el desdoblamiento del sustrato por el enlace del producto AMP para perlillas SPA, lo cual genera quimioluminiscencia cuando se enlaza al trazador radioactivo. El producto AMP inhibe el enlace del trazador radioactivo de las perlillas, y compitieron las señales quimioluminiscentes . Los resultados se calcularon como las concentraciones molares resultando en 50% de inhibición del desdoblamiento de sustrato comparado a muestras de control, y se expresaron como un intervalo de IC50 (M) .

Intervalos IC50 de PDE4 * indica que los valores IC50 son = 1000 nM ** indica que los valores IC50 son = 500 y < 1000 nM *** indica que los valores IC50 son < 500 nM Comp . Nombre Intervalo IC50 de PDE4 101 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (3-acetil-fenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] iridina * * * 102 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-fenil- [l,2,4]triazol [1,5-a] piridina * * * 103 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (4-metoxi-fenil) - [l,2,4]triazol [1,5-a] iridina * * * 104 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (4-trifluorometil- fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridina * * 105 2-Ciclopropil-5- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -8- metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina * * * 106 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-tiofen-2-il- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridina * * * 107 N- [3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -fenil] - * acetamida 108 2 -Ciclopropil - 8 -metoxi - 5 - ( 3 -trifluorometoxi - fenil ) - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] iridina * * * 109 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridina * * * 110 1- [5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -tiofen-2 - * * * il] -etanona 111 2 -Ciclopropil -8 -metoxi -5 -pirimidin- 5- il- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridina * * 112 2 -Ciclopropil-5- (3 -metansulfonil-fenil) -8- metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina * * 113 N- [3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -fenil] - * * metansulfonamida 114 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-5-il) -N-metil- * benzamida 115 2 -Ciclopropil- 8 -metoxi -5- (4-acetil-fenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridina * * * 116 N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-5-il) -fenil] - * acetamida 117 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il ) -benzoico ? * * éster metílico del ácido 118 2 -Ciclopropil -8 -metoxi- 5 -piridin-3 - il - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina * * * 119 éster metílico del ácido 4- (2-Ciclopropil-8- metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) - * benzoico 120 2-Ciclopropil-5- (4-metansulfonil-fenil) -8- metoxi- { 1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridina * 121 2 -Ciclopropil-5- (2-fluoro-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina * * 122 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- [4- (2-metoxi- etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina * 123 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -benzamida * * * 124 5- (3-Butoxi-fenil) -2-ciclopropil-8-metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridina * * * 125 2-Ciclopropil-5- (3-fluoro-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] iridina * * * 126 2 -Ciclopropil -8 -metoxi -5 -piridin-4 -il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina * * * 127 2-Ciclopropil-5- ( 2 , 4 -dicloro- fenil ) -8- metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina * * 128 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- [4- (morfolin-4- sulfonil) -fenil] - [1,2,4] triazol [1,5- * a] piridina 129 N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5- il) -bencil] - * acetamida 130 N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- {1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5-il) -bencil] - * metansulfonamida 131 2-Ciclopropil-5- (4-fluoro-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina * * * 132 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin- 5-il) - * * * benzonitrilo 133 éster metílico del ácido 3- [4- (2- Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5- * * a] piridin-5-il) -fenil] -propiónico 134 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -N- (2- * hidroxi-etil) -bencensulfonamida 135 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin- 5 - il ) - ¦Jt * Jr benzonitrilo 136 ácido 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5- il ) -benzoico * * 137 [3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] riazol [1 , 5 -a] piridin-5 -il) -fenil] - * * * metanol 138 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5 -il) -N,N- * * dimetil -benzamida 139 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-5-il) -benzamida * * * 140 ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -benzoico * * * 141 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] iridin-5 - il ) -N,N- * dimetil -benzamida 142 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) -N-metil- * benzamida 143 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-piperidin-l-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina * * * Ejemplo 53 Se condujo un ensayo PDE4 como se describió en el Ejemplo 52 anterior. Los resultados se calcularon como las concentraciones molares resultando en 50% de inhibición del desdoblamiento del sustrato comparado a muestras de control, y se expresan como un intervalo de IC50 (M) Intervalos IC50 de PDE4 * indica que los valores IC50 son = 1000 nM ** indica que los valores IC50 son > 500 y < 1000 nM *** indica que los valores IC50 son < 500 nM Intervalo IC50 de PDE4 Compuestos * 191-193, 204-205 * * 145-146, 158, 196, 200, 222 * * * 144, 148-156, 159-162, 164-186, 188, 190, 194-195, 197-199, 201- 203, 206-221, 223-228, 230-242, 269-270 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de fórmula general I, caracterizado porque Ri es halógeno, hidroxi, ciano o tiociano, o Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, -S (O) alquilo , -S (O) 2alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, amino, -C (0) alquilo, -C (0) Oalquilo , OC (O) alquilo, -NHC (O) alquilo, -N (alquil) C (O) alquilo, -C(0)NH-(alquil) , -C (O) N- (alquil) (alquil) , sulfamoilo, sulfinamoilo, -NHS (O) 2alquilo, o -N (alquil) S (O) 2alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R3; R2 es hidrógeno, ciano o halógeno, o R2 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo , heterocicloalquenilo , heterocicloalquenilalquilo, heterocicloalquenilalquenilo, heterocicloalquenilalquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, cicloalquiltio, -S (0) alquilo, -S (O) 2-alquilo, sulfamoilo, sulfinamoilo, -C(0)0R3, -C(0)R3, -NR5R6, -alquilo (NR5R6) , -cicloalquilo (NR5R6) , -cicloalquilalquilo (NR5R6) , -alquilcicloalquilo (NR5R6) , -C(0)NR7R8, -alquilo (C (0) NR7R8) , -cicloalquilo (C (O) NR7R8) , -cicloalquilalquilo (C (0) NRR8) , o -alquilcicloalquilo (C (O) NR7R8) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4; R3 es hidrógeno, halógeno, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, oxo, ciano, amino, aminoalquilo , alquilamino o dialquilamino ; R4 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, carboxi, o trihalometilo, o R4 es NR5R6, -C(0)NR7R8 , -C(0)R7, -C00R7, -NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, -OC(0)R3, NC(0)R7, -0R7, -NC(0)0R3, -NS02R7, -S02NR7R8, o -SO2R7R3, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo , cicloalquenilalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo, heterocicloalquenilalquenilo, heterocicloalquenilalquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alcoxi, cicloalquiloxi , alquiltio, cicloalquiltio, sulfamoilo, sulfinamoilo, alquilamino o cicloalquilamino, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustxtuyentes seleccionados de R9; R5 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C (O) alquilo, -C (O) Oalquilo , -C (O) cicloalquilo, -C (O) -alquilo, carboxialquilo, -C(0)alquil-C(0)OH, -C (0) alquil-C (O) -alquilo, -C (0) N-arilo, -S (O) 2alquilo, -S (0) lquilo, -S(0)2arilo, -S (O) 2N-alquilo, -S(0)arilo, arilo, heteroaril alquilarilo o alquilheteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con hidroxi o uno o más halógenos, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, carboxialquilo, carbanoilalquilo, alquiloxialquilo, alqueniloxialquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o alquilheteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, oxo, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S (0) ¡¡-alquilo, -S (0) 2-NRuRu, -NC(0)-alquilo, -C (O) N-alquilo, -NC (O) O-alquilo, -0C (O) -alquilo, - NC (0) NRnRi2, -NRuS02-alquilo, -S (0) -alquilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi o trihalometilo; X y Y son cualquiera de C y N o N y C, respectivamente; A es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de R10; Rio es hidrógeno, ciano, halógeno, hidroxi, u oxo, o Rio es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo , cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo , heterocicloalquenilalquenilo, heterocicloalquenilalquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alquiltio, cicloalquiltio , -S (O) alquilo, -S (0) 2-alquilo, sulfamoilo, sulfinamoilo, -C(0)0R3/ -C(0)R3, -NR5R6, -alquilo (NR5R5) , -cicloalquilo (NR5R6) , -cicloalquilalquilo (NR5R6) , -alquilcicloalquilo (NR5R6) , -C(0)NR7R8, -alquilo (C (0) NR7R8) , -cicloalquilo (C (0) NR7R8) , -cicloalquilalquilo (C (0) NR7R8) o -alquilcicloalquilo (C (O) NR7R8) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4 ; R11 y R12 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo; y sales, hidratos, N-óxidos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, ciano, halógeno, o R2 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquenilalquilo, heterocicloalquenilalquenilo, heterocicloalquenilalqumi arilalquilo, arilalquenilo, arilalquini. heteroarilalquenilo, heteroarilalquinil -alquilo ( NR5R6 ) , -cicloalquilo ( NR5RS ) , -cicloalquilalquilo ( NR5R6 ) , -alquilcicloalquilo ( NR5R6 ) , -C(0) NR7R8 , -alquilo (C (0) NR7R8 ) , -cicloalquilo (C (0) NR7R8 ) , -cicloalquilalquilo (C (O) R7R8 ) , -alquilcicloalquilo (C (0) NR R8 ) cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4 , en donde R4 es como se definió de conformidad con la reivindicación 1.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es opcionalmente sustituido con Ri0 , en donde R10 es diferente de hidrógeno.

. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es opcionalmente arilo sustituido.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque A es fenilo opcionalmente sustituido o indanilo opcionalmente sustituido.

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Rio es ciano, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, sulfamoilo, -C(0) R3 , -C(0)0R3, - NR5Rs , en donde R3 , R5 y Rs son de conformidad con la reivindicación 1.

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es opcionalmente heteroarilo sustituido .

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque A es opcionalmente piridilo sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, 3H-isobenzofurari-l-on-ilo opcionalmente sustituido o 2,3-di idro-isoindol-l-on-ilo opcionalmente sustituido.

9. Compuesto de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque A es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido.

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque A es piperidinilo opcionalmente sustituido o piridazinilo opcionalmente sustituido.

11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 7, 8, 9, o 10, caracterizado porque Ri0 es hidrógeno, ciano, halógeno, oxo, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, -S (O) alquilo, - S (O) 2-alquilo, -C(0)R3, -C(0)0R3, -C(0)NR7R8( en donde R3 , R7 y R8 son de conformidad con en la reivindicación 1.

12. Compuesto de conformidad con la reivindicación II, caracterizado porque Ri0 es ciano, halógeno, oxo, alquilo, alcoxi, o -C(0)R3, en donde R3 es de conformidad con en la reivindicación 1.

13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ri es halógeno, hidroxi o tiociano, o Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, -S (0) alquilo, -S (0) 2alquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, -C (0) alquilo, -C (0) Oalquilo, -NHC (O) alquilo, - (alquil) C (0) alquilo, -C(0)NH- (alquil) , -C(0)N- (alquil) (alquil) , sulfamoilo, sulfinamoilo, -NHS (O) 2alquilo o -N (alquil) S (0) 2alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R3 , en donde R3 es de conformidad con en la reivindicación 1.

14. Compuesto de conformidad de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Rx es alcoxi Ci-6, tal como metoxi, mono-, di- o trifluormetoxi , halógeno, o hidroxi .

15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula general la caracterizado porque R1; R2 y A son como se definió en la reivindicación 1.

16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, de la fórmula general Ib caracterizado porque Ri; R2 y A son de conformidad con en la reivindicación 1.

17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -cicloalquilo (C (O) NR7R8) , o -cicloalquilalquilo (C (O) NR7R8) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4 ; en donde R4 es de conformidad con en la reivindicación 1.

18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, o cicloalquilo (C (O) NR7R8) , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R4, en donde R4 es de conformidad con la reivindicación 1.

19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-s opcionalmente sustituido.

20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2 es ciclopropilo opcionalmente sustituido.

21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , u oxo.

22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 es alquilo o heterocicloalquilo.

23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es halógeno, hidroxi, o ciano, o R4 es NR5R6, -C(0)NR7R8 , -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, -OC(0)R3, -NC(0)R7, -OR7, -NC(0)0R3, -NS02R7, -S02NR7R8, -S02R7R8, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R9; en donde R3, R5, R6, R7/ Rs, y R9 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es hidroxi o ciano, o R4 es -C(0)NR7R8 , -COOR7, -NR5C (0) NR7R8 , -OC(0)NR7R8, -NC(0)R7/ -OR7, - NC(0)OR3, alquilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R9; en donde R9 es hidrógeno, halógeno, o hidroxilo, y en donde R3, R7 y R8 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 y R6 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, o Rs y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo.

26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o alqueniloxialquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, oxo, ciano, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -S (O) 2-alquilo, S(0)2- NRuRi2, -NC (O) -alquilo, -C (O) -alquilo, -NC(0)0-alquilo, -OC (O) N-alquilo , -NRnS02- alquilo, -S(O)-alquilo, o R7 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; en donde Rn y R12 son hidrógeno o alquilo C1-4.

27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alqueniloxialquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, ciano, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, -S(0)2-alquilo, -S (O) 2-NRnRi2, -NC (O) -alquilo, -NRuS02-alquilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocicloalquilo, en donde el anillo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; en donde Rn y R12 son hidrógeno o alquilo Ci-4.

28. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (3-acetil-fenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2 -Ciclopropil- 8 -metoxi-5 -fenil- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (4-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (4-trifluorometil-fenil) - [1 , 2 , 4] triazol [1 , 5- a]piridina, 2-Ciclopropil-5- (3, 4-dimetoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, 2 -Ciclopropil- 8 -metoxi-5 -tiofen-2- il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina, N- [3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] piridin-5-il) -fenil] -acetamida, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (3 -trifluorometoxi-fenil) -[1, 2 , 4] triazol [1, 5- a]piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (3 -metoxi-fenil) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 1- [5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] iridin-5-il) -tiofen-2-il] -etanona, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-pirimidin-5-il-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-5- (3-metansulfonil-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina, N- [3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] piridin-5-il) -fenil] -metansulfonamida, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] iridin-5-il) -N-metil-benzamida, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- (4-acetil-fenil) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- ] iridin-5-il) -fenil] -acetamida, Ester metílico del ácido 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -benzoico, 2-Ciclopropil-8 -metoxi-5-piridin-3 -il-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridina, Ester metílico del ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -benzoico, 2-Ciclopropil-5- (4-metansulfonil-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-5- (2-fluoro-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- [4- (2-metoxi-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) -benzamida, 5- (3-Butoxi-fenil) -2-ciclopropil-8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-5- (3-fluoro-fenil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5-piridin-4-il-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-5- (2, 4-dicloro-fenil) -8-metoxi-[1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridina, 2-Ciclopropil-8-metoxi-5- [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridina, N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -bencil] -acetamida, N- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-5-il) -bencil] -metansulfonamida, 2-Ciclopropil-5- (4-fluoro-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridina, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -benzonitrilo, Ester metílico del ácido 3- [4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) -fenil] -propanoico, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-5-il) -benzonitrilo, Ácido 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1 , 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -benzoico, [3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -fenil] -metanol, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -N, N-dimetilbenzamida, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -benzamida, Ácido 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2/4] triazol [1,5-a] iridin-5-il) -benzoico, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -N, -dimetil-benzamida, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -N-metil-benzamida, 2 -Ciclopropil- 8 -metoxi- 5 -piperidin- 1- il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridina, 1- [3- (2-Ciclopropil-8-hidroxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -fenil] -etanona, 2- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) - isonicotinonitrilo , Ester etílico del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-raetoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico , 3- [2- (1-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il] -benzonitrilo , Ester 1- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin-l-carboxílico, Ester 1- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropil metílico del ácido isopropil-carbámicó, 3- [2- (1-Benciloximetil-ciclopropil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5 - il] -benzonitrilo, N- {l- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetil-isobutiramida, Ester ciclopentilo del ácido {l- [5- (3-Ciano-fenil) -8-me oxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] iridin-2-il] -ciclopropilmetil } -carbámico, {l- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetil} -amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico, 6- (2 -Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -5-metil-4 , 5-dihidro-2H-piridazin-3 -ona, 5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -nicotinonitrilo, 5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) -indan-l-ona, 4- (2 -Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -2-metil-benzonitrilo, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -indan-l-ona, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) -5-fluoro-benzonitrilo, 4- (2 -Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -2-fluoro-benzonitrilo, 4- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -2-metoxi-benzonitrilo , ,5- (2 -Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5- a] piridin-5-il) -3H-isobenzofuran-l-ona, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -5-hidroximetil-benzonitrilo, 3- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridin-5-il) -5-metoxi-benzonitrilo, 4 - (2-Ciclopropil-8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-5-il) -3H-isobenzofuran-l-ona, 5- (2-Ciclopropil-8-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5 - il ) -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona, Bencilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Bencilamida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3-il) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-3-metoxi- fenil ) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo- indan-4 - il ) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(4- Ciano-3 -metoxi- fenil) - 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxilico, Bencilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Bencilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Bencilamida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8- etoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [5- (5-Ciano-piridin-3 -il) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] - ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(5-Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[8- Metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ester etílico del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ester etílico del ácido 1- [5- (4 -Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ester etílico del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, 3- {8-Metoxi-2- [1- (morfolin-4 -carbonil ) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol- [1, 5-a] piridin- 5 - il } -benzonitrilo, Bencilamida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2 -metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(3-Ciano-fenil ) -8-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, 3- {8-Metoxi-2- [1- (Pirrolidin-l-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5 -il} -benzonitrilo, Ester 2- ( {l- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarbonil } -amino) -etílico del ácido 2 -Metil-acrílico, (2-metoxi-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (piridin-3 -ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] - ciclopropancarboxílico, 4- {8-Metoxi-2- [1- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-5-il} -benzonitrilo, 4- {8-Metoxi-2- [1- (morfolin-4-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-5-il } -benzonitrilo, Bencilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Metilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Etilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Propilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ciclopropilamida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8- metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isobutil-amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Cianometil-amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-acetilamino-etil) -amida del ácido 1- [5 - (4 -Ciano-fenil) -8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonilamino-etil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[5-(4-Ciano- fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, [2- (metansulfonil-metil-amino) -etil] -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] - ciclopropancarboxílico, 1- (3-{8-Metoxi-2- [1- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-5-il} -fenil) -etanona, 1- (3-{8-Metoxi-2- [1- (morfolin-4-carbonil) -ciclopropil] - [1,2,4] triazol [1 , 5 -a] piridin-5-il} -fenil) -etanona, Bencilamida del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (2-sulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[5-(3-Acetil-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropancarboxílico, Ester 2- ( {i- [5- (3-ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarbonil } -amino) -etílico del ácido 2-Metil-acrílico, (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-ciclopropancarboxílico , Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido ciclohexil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido propil-carbámico, Metil éster 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi-[1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilo del ácido dimetil-carbámico, Éster 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico, Éster 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido propil-carbámico, Éster 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin- 1-carboxílico , Éster 1- [5-,(4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- 1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico, Éster 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido propil-carbámico, Metil éster 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilo del ácido propil-carbámico, Éster 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin-l-carboxílico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido isopropil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido ciclohexil-carbámico, Ester 1- [5- (4 -ciano-3 -metoxi-fenil) -8-metoxi-[1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido ciclohexil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido pirrolidin-l-carboxílico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico, Ester 1- [5- (4-ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- 1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 - il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) -[1 , 2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, 5- [2- (1-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5 - il] -nicotinonitrilo, 4- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-8-il) -2-metoxi-benzonitrilo, 4 - (2 -Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-8-il) -2-metil-benzonitrilo, 3- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin-8-il) -benzonitrilo, 5- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1, 2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 8 - il ) -indan-l-ona, 4- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-8-il) -indan-l-ona, Isopropilamida del ácido 1- [8- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -5 -metoxi- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Hidroxi-8- (1-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8- (5-Ciano-piridin-3-il) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5 -a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isobutil-amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Metoxi-8- ( l-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [8- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico , (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido l-[8-(4-Ciano-3 -metoxi-fenil) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi- 8- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [5-Metoxi-8- (l-oxo-l, 3 -dihidro- isobenzofuran-5 -il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isobutil- mida del ácido 1- [8- (4-Ciano-3-metoxi-fenil) -5-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Isopropilamida del ácido 1- [5-Hidroxi-8- (1-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonil-etil) -amida del ácido 1- [8- etoxi-5- (l-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1, 2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (1-oxo-1, 3 -dihidro- isobenzofuran-5-il) - [1, 2,4] riazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [8-Metoxi-5- (l-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-indan-4-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetilico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- (l-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] - ciclopropilmetílico del ácido dimetil-carbámico, Ester 1- [5- (5-ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [5- (4 -ciano-3 -metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropilmetílico del ácido dietil-carbámico, Ester 1- [8-metoxi-5- (1-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5 - il) - [1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-2 -il] -ciclopropilmetílico del ácido ciclohexil-carbámico, 4- [2- (1-Hidroximetil-ciclopropil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1,5-a] iridin-5-il] -2-metoxi-benzonitrilo, 4- [2- (1-Isobutoximetil-ciclopropil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin- 5 - il] -2-metoxi-benzonitrilo, Isobutil-amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, (2-metansulfonilamino-etil) -amida del ácido 1- [5-(3 -Ciano- fenil) - 8 -metoxi- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ciclopropilamida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2 -il] -ciclopropancarboxílico, Ciclohexilmetil-amida del ácido 1- [5- (3-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-2 -il] - ciclopropancarboxílico, 5- [2- (1-lsobutoximetil-ciclopropil) -8-metoxi-[1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin- 5 - il] -nicotinonitrilo , 5- (2-Ciclopropil-5-metoxi- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-8-il) -nicotinonitrilo, (2-diraetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[5-(4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, [2- (metansulfonil-metil-amino) -etil] -amida del ácido 1- [5- (4-Ciano-fenil) -8-metoxi- [1, 2 , 4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[5-(4-Ciano-3-metoxi-fenil) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido 1- [5- (5- Ciano-piridin-3-il) -8-metoxi- [1,2,4] triazol [1, 5-a] iridin-2-il] -ciclopropancarboxílico, (2-dimetilsulfamoil-etil) -amida del ácido l-[8-Metoxi-5- (l-oxo-indan-5-il) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-2-il] -ciclopropancarboxílico y sales, hidratos, N-óxidos o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque es para uso en terapia .

30. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones dérmicas o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos .

31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroide, envejecimiento de la piel, foto envejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, pruritos, y eczema.

32. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o portador (es) farmacéuticamente aceptable (s) .

33. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque adicionalmente comprende uno o más de otro(s) compuesto (s) farmacéuticamente activo (s) .

34. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en la manufactura de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejoramiento de enfermedades o condiciones dérmicas, o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos .

35. Uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde la enfermedad o condición dérmica se selecciona del grupo que consiste de trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroide, envejecimiento de la piel, foto envejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, pruritos, y eczema.

36. Método de prevención, tratamiento o mejoramiento de enfermedades o condiciones dérmicas, o trastornos de heridas cutáneas agudos o crónicos, caracterizado porque comprende administrar a una persona que sufre de al menos una de las enfermedades, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable o uno o más excipientes, opcionalmente en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos .

37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad o condición dérmica se selecciona del grupo que consiste de trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios, psoriasis, cáncer, inflamación epidérmica, alopecia, atrofia de la piel, atrofia de la piel inducida por esteroide, envejecimiento de la piel, foto envejecimiento de la piel, acné, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, urticaria, pruritos, y eczema.