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WO2006095666A1 - ピラゾロピリジン－４－イルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤 - Google Patents

ピラゾロピリジン－４－イルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤 Download PDF

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Publication number
WO2006095666A1
WO2006095666A1 PCT/JP2006/304230 JP2006304230W WO2006095666A1 WO 2006095666 A1 WO2006095666 A1 WO 2006095666A1 JP 2006304230 W JP2006304230 W JP 2006304230W WO 2006095666 A1 WO2006095666 A1 WO 2006095666A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
general formula
pyridine
nmr
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/304230
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasushi Kohno
David Roger Adams
Naoki Ando
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2007507090A priority Critical patent/JP4890439B2/ja
Priority to US11/884,617 priority patent/US7763617B2/en
Publication of WO2006095666A1 publication Critical patent/WO2006095666A1/ja

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrazomouth pyridine-4-pyrididazinone derivative useful as a phosphodiesterase (PDE) inhibitor, an addition salt thereof, and a hydrate.
  • PDE phosphodiesterase
  • Patent Document 1 More recently, there has been a report that minocycline was effective as a PDEIOA modulator in patients with Nonthinton's disease (Patent Document 1), and PDE10 inhibitors are Huntington, Alzheimer, dementia, Parkinson's disease, schizophrenia, etc.
  • Patent Document 2 An open patent publication showing effectiveness as a therapeutic agent for various mental disorders has also been disclosed (Patent Document 2).
  • Patent Document 9 a pyrazomouth pyridine derivative having a bronchodilator action is disclosed in (Patent Document 9), and the compounds disclosed therein are completely different in structure from the compound of the present invention.
  • Patent Document 3 Republished W098Z14448
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 10-109988
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 4-253978
  • R is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or 3 to 3 carbon atoms.
  • R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, a cyclopropylmethyloxy group, It may have a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylsulfur group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkylsulfol group having 1 to 4 carbon atoms, or a substituent !, 1 to 4 carbon atoms Lower alkylamino group, phenylamino group, aromatic heterocyclic ring which may contain 1 to 2 heteroatoms or saturated heterocyclic ring, lower alkanol group having 1 to 4 carbon atoms, acylamido having 1 to 4 carbon atoms Group, a phenyl group which may have a substituent, a strong rubamoyl group, a cyano group, a lower alkoxycarbol
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, or a lower alkoxy force having 1 to 4 carbon atoms.
  • R is a hydrogen atom or R-(CH) m- (wherein R is a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms,
  • the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the general formula (la)
  • a novel pyrazomouth pyridine-4-ylpyridazinone derivative and its addition salt have an excellent PDE inhibitory action.
  • Such compounds with PDE inhibitor activity include therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, platelet aggregation inhibitors, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, allergy
  • PDE inhibitor activity include therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, platelet aggregation inhibitors, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, allergy
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • interstitial pneumonia allergy
  • Preventive or therapeutic agent for various psychiatric disorders such as rhinitis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, Huntington, Alzheimer, dementia, Parkinson's disease, depression, schizophrenia It is also useful as a treatment for male sexual
  • Aromatic heterocycle optionally having 1 to 2 heteroatoms '' means an aromatic 5-membered monocyclic compound such as pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, isoxazole, isothiazole, imidazole, oxazole, thiazole, etc.
  • aromatic 6-membered monocyclic compounds such as pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like can be mentioned.
  • Examples of the “saturated heterocyclic ring optionally containing 1 to 2 heteroatoms” include 5- or 6-membered monocyclic compounds such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, and morpholine. .
  • the “phenyl group which may have a substituent” means a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a lower group having 1 to 4 carbon atoms on the benzene ring.
  • a full group having an alkylamino group is exemplified.
  • R and R are hydrogen atoms.
  • the compound represented by the formula is allowed to act with 0-mesitylene sulfo-hydroxylamine (MSH). (Process Al).
  • the compound represented by the general formula (2) is dissolved in methylene chloride, and the reaction is carried out at 0 ° C to room temperature.
  • G represents a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a benzyloxy group, or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R and R are as described above.
  • Step A-2 Can be produced by acting in the presence of a base (step A-2).
  • the compound represented by general formula (4) can be produced by demethylating, hydrolyzing and decarboxylating or decarboxylating the compound represented by the general formula (4) (step A— 3).
  • R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group, and R is as described above]
  • the reaction is carried out by adding trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of an organic base such as diisopropylpropylamine or triethylamine in THF, black-form or tetrasalt-carbon, preferably methylene chloride solvent in the presence of an organic base such as diisopropylpropylamine or triethylamine. It can be obtained by reacting at normal temperature to obtain trifluoromethanesulfonate, followed by Heck reaction and acid hydrolysis.
  • an organic base such as diisopropylpropylamine or triethylamine in THF, black-form or tetrasalt-carbon, preferably methylene chloride solvent
  • organic base such as diisopropylpropylamine or triethylamine
  • the solvent is not particularly limited, but generally DMF is used, palladium acetate and 1,3-bis (diphenylphosphino) propane are added as catalysts, and in the presence of triethylamine, the general formula (9)
  • the resulting compound can be dissolved in 1,4-dioxane, DMF, preferably THF, and diluted hydrochloric acid can be allowed to act at room temperature. .
  • the reaction is sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, lithium diisopropylamide (LDA), lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bis Trimethylsilylamide or bismuth trimethylsilylamide is used as a base, and THF, 1,4 dioxane or 1,2 dimethoxyethane is used as a reaction solvent, and the reaction can be carried out at 78 ° C. to room temperature.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • LDA lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperide
  • lithium bistrimethylsilylamide sodium bis Trimethylsilylamide or bismuth trimethylsilylamide
  • THF 1,4 dioxane or 1,2 dimethoxyethane
  • the compound represented by the general formula (lb) described above may be reacted with hydrazine after hydrolysis of the compound represented by the general formula (7) or directly with hydrazine. Therefore, it can be manufactured (Process A-6).
  • reaction is via hydrolysis, ethanol, methanol, THF, 1,4 dioxane or the like is used as a solvent, and a sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution or lithium hydroxide aqueous solution is used as a base.
  • a 1 ⁇ -butyl group it is preferably hydrolyzed using trifluoroacetic acid in the absence of a solvent or in a methylene chloride solvent.
  • the obtained hydrolyzate can be reacted with hydrazine or hydrazine acetate at room temperature or preferably under heating and reflux using benzene, toluene or acetic acid, preferably ethanol as a reaction solvent.
  • the compound represented by the general formula (7) is directly reacted with hydrazine, it is preferable to add a catalytic amount of acetic acid in an alcohol solvent or in an acetic acid solvent at normal temperature to heating.
  • R ′ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R, R, and R are as described above]
  • the reaction is preferably carried out with heating under reflux using an organic base such as sodium alkoxide, potassium alkoxide or potassium hydride, preferably using a compound of general formula (14) in a solvent amount in the presence of sodium hydride. .
  • the compound represented by general formula (11) and the compound represented by general formula (10) can be produced in the presence of a base (step B-2). ).
  • the reaction is sodium hydride, potassium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, LDA, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide or Potassium bistrimethylsilylamide can be used as a base, and THF, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane or the like can be used as a reaction solvent at 78 ° C. to room temperature.
  • the compound represented by general formula (12) can be produced by hydrolysis and decarboxylation of the compound represented by the general formula (12) (step B-3).
  • the reaction is carried out by reacting by heating to 80-100 ° C in hydrochloric acid or hydrobromic acid in the case of acidic conditions, or in the case of an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide in the case of alkaline conditions.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, THF, DMF or
  • the compound represented by the general formula (lb) in the synthetic route B can be produced by reacting the compound represented by the general formula (12) with hydrazine (step B-4).
  • the reaction can be carried out using hydrazine or hydrazine acetate as a reaction solvent using benzene, toluene or acetic acid, preferably ethanol, at room temperature or preferably under heating and reflux.
  • the compound represented by the general formula (13), which is an intermediate for the synthesis of the compound (lb) in the synthetic route B, can also be produced by the following synthetic route C.
  • the reaction is carried out using sulfuryl chloride, bromine, iodine or N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS) or N-iodosuccinimide (NIS), preferably cupric chloride.
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • cupric chloride Cupric bromide or cupric iodide, THF, 1,4 dioxane, methylene chloride or chloroform, preferably ethyl acetate as a solvent, and can be carried out with heating under reflux.
  • the reaction may be sodium alkoxide, potassium alkoxide, LDA, lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, or potassium hydride.
  • An inorganic base preferably sodium hydride is used, and THF, DMF, 1,4 dioxane, DMSO or the like is used as a reaction solvent.
  • the compound represented by the general formula (13) in the synthesis route C can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (16) (step C3).
  • the reaction is carried out using an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution, followed by hydrolysis at room temperature using an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or a reaction solvent such as THF, DMF or DMSO. It can be decarboxylated by acidification. If decarboxylation is insufficient, decarboxylation can be completed by dissolving the obtained dicarboxylic acid in methanol or ethanol and heating to reflux.
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • a reaction solvent such as THF, DMF or DMSO.
  • the intermediate compound represented by the general formula (6) in the synthesis routes A and B can be produced by the following synthesis route D.
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a acetyl group, tetrahydrovilla
  • reaction is performed by dissolving the compound represented by the general formula (17) in methylene chloride at 0 ° C to room temperature.
  • step D-2 Can be produced by reacting the compound represented by the general formula (19) and the compound represented by the general formula (8) in the presence of a base (step D-2).
  • the reaction is carried out using methanol, ethanol, 1,4 dioxane, DMSO, DMF, THF, toluene, benzene, cyclohexane, cyclopentane, methylene chloride, chloroform, or acetonitrile as a reaction solvent.
  • the reaction temperature is 0 ° C, preferably at room temperature, in the presence of an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, or potassium carbonate, or in the presence of an organic base such as triethylamine. it can.
  • the intermediate compound represented by the general formula (6) in the synthesis routes A, B and C can also be produced by the following synthesis route E.
  • the reaction is performed by dissolving the compound represented by the general formula (23) in methylene chloride at 0 ° C to room temperature.
  • reaction temperature is 0 ° C, preferably at room temperature. it can.
  • the compound represented by the general formula (6) in the synthesis route E can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (25), followed by decarboxylation or decarboxylation. Yes (E 3).
  • the reaction is performed by using hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide under heating and reflux to simultaneously perform hydrolysis and decarboxylation, or in a solvent of methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF, or dioxane.
  • a potassium hydroxide aqueous solution or a lithium hydroxide aqueous solution, preferably a sodium hydroxide aqueous solution is allowed to act at room temperature to under reflux with heating to hydrolyze to a carboxylic acid, followed by decarboxylation.
  • an organic solvent such as benzene, black benzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene is used and reacted by heating to 140 to 160 ° C or in ethanol or dioxane.
  • An aqueous sulfuric acid solution can be added and heated at 100 ° C, or stirred at 100 ° C in 50% sulfuric acid.
  • Decarbonylation is preferably carried out under heating and refluxing in hydrobromic acid, acetic acid containing hydrogen bromide or 50% sulfuric acid.
  • the compound represented by general formula (27) and the compound represented by general formula (8) can be produced in the presence of a base (step F-2).
  • reaction temperature is 0 ° C, preferably at room temperature. it can.
  • Synthesis route F represents general formula (29)
  • the compound represented by general formula (28) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (28) and then decarboxylating or decarboxylating (step F-3).
  • the reaction is carried out using hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide under heating and reflux to simultaneously perform hydrolysis and decarboxylation, or methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF or Can be decarboxylated after hydrolysis to a carboxylic acid by reacting a potassium hydroxide aqueous solution or a lithium hydroxide aqueous solution, preferably a sodium hydroxide aqueous solution in a dioxane solvent, at room temperature to heating under reflux.
  • an organic solvent such as benzene, black benzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene is used, and the reaction is carried out by heating to 140 to 160 ° C or in ethanol or dioxane.
  • a 100% aqueous solution of sulfuric acid can be added and heated at 100 ° C, or heated to 100 ° C in 50% sulfuric acid.
  • Decarboxylation is preferably carried out in hydrobromic acid, acetic acid containing hydrogen bromide or 50% sulfuric acid under heating and reflux.
  • step F-4 Can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (29) (step F-4).
  • reaction temperature is 0 ° C, preferably at room temperature. it can.
  • step F-7 In the case of producing from the compound represented by the general formula (29), it can be produced by subjecting it to an oxidation reaction (step F-7).
  • the reaction can be carried out by using a commonly used acid method for converting alcohol to an aldehyde.
  • chromium oxide pyridine complex such as pyridinium chromate or pyridinium dichromate, chromium oxide, silver carbonate or manganese dioxide.
  • DMSO acids using various DMSO activators such as oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, DCC or sulfur trioxide pyridine complex.
  • reaction is carried out using hydrobromic acid or acetic acid containing hydrogen bromide with heating under reflux to simultaneously perform hydrolysis and decarboxylation, or in a solvent of methanol, ethanol, THF, DMSO, DMF or dioxane.
  • a potassium hydroxide aqueous solution or a lithium hydroxide aqueous solution, preferably a sodium hydroxide aqueous solution is allowed to act at room temperature to under reflux with heating to hydrolyze it to a carboxylic acid, followed by decarboxylation.
  • an organic solvent such as benzene, black benzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene or xylene is used, and the reaction is carried out by heating to 140 to 160 ° C or in ethanol or dioxane.
  • a 100% aqueous solution of sulfuric acid can be added and heated at 100 ° C, or heated to 100 ° C in 50% sulfuric acid.
  • Decarboxylation is preferably carried out in hydrobromic acid, acetic acid containing hydrogen bromide or 50% sulfuric acid under heating and reflux.
  • the compound represented by the general formula (21) is the compound represented by the above general formula (34) and the general formula (35).
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of -78 ° C to room temperature using THF, ether, or 1,4 dioxane as a reaction solvent.
  • R is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R and R are as described above.
  • the compound represented by general formula (12) is a compound in which R is a hydrogen atom
  • the compound represented by general formula (21) is a compound represented by general formula (21), wherein R is a hydrogen atom, that is, general formula (21a)
  • the reaction is carried out by adding the corresponding silyl chloride, silyl bromide, or silyltrifluoromethanesulfonate in the presence of triesylamine or imidazole.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as THF, DMF, acetonitrile, or methylene chloride at 0 ° C to room temperature.
  • reaction is carried out using butyllithium or lithium bistrimethylsilylamide, preferably LDA as a base, and reacting in a THF solvent at 78 to 0 ° C, and then NCS, NBS, NIS, nitrogen, iodine. 1,2-dibromoethane or 1,2-jodoethane is preferably used.
  • acetyl group it can be carried out at 0 ° C to room temperature using an aqueous solution of sodium hydroxide, aqueous solution of lithium hydroxide or aqueous solution of lithium hydroxide, and THF, methanol, ethanol or 1,4 dioxane as a solvent. .
  • Oxidation reaction can be carried out using chromium oxide-pyridine complex such as pyridinium chromate or pyridinium dichromate, metal oxidizer such as chromium oxide, silver carbonate or manganese dioxide, oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, anhydrous
  • chromium oxide-pyridine complex such as pyridinium chromate or pyridinium dichromate
  • metal oxidizer such as chromium oxide, silver carbonate or manganese dioxide, oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, anhydrous
  • DMSO acids using various DMSO activators such as acetic acid, DCC or sulfur triacid pyridine complex.
  • the compound represented by the general formula (37) can also be produced by the following synthesis route H.
  • the compound represented by general formula (6) is a compound represented by general formula (6), wherein R is a hydrogen atom, that is, general formula (6c)
  • Step H-1 Can be produced by reacting with a compound represented by the formula (Step H-1).
  • the reaction is preferably carried out using benzene, toluene or xylene with heating under reflux using a catalytic amount of paratoluenesulfonic acid or pyridinium paratoluenesulfonate.
  • the compound represented by general formula (40) can be produced by halogenating the compound represented by the general formula (40) (step H-2).
  • reaction is carried out using butyl lithium or lithium bistrimethylsilylamide, preferably LDA as a base, in a THF solvent at 78 to 0 ° C, and then reacting with NCS, NBS, NIS, nitrogen, iodine. 1,2-dibromoethane or 1,2-jodoethane is preferably used.
  • the compound represented by the general formula (37) in the synthesis route H can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula (41) (step H-3).
  • the reaction may be carried out in an acetone solvent by reacting paratoluenesulfonic acid at normal temperature to heating under reflux, or using hydrogen chloride-containing methanol, ethanol, ethyl acetate or jetyl ether at 0 ° C to normal temperature.
  • paratoluenesulfonic acid at normal temperature to heating under reflux
  • hydrogen chloride-containing methanol, ethanol, ethyl acetate or jetyl ether at 0 ° C to normal temperature.
  • R may have a substituent at the 7-position of the pyrazoguchi pyridine ring, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, A cyclopropylmethyloxy group, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted lower group having 1 to 4 carbon atoms Alkylamino group, phenylamino group, aromatic heterocyclic ring and saturated heterocyclic ring which may contain 1 to 2 heteroatoms, optionally substituted phenyl group, lower acylamino group having 1 to 4 carbon atoms Or a compound having a cyano group, ie, the general formula (42)
  • Y may have a substituent, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cyclopropylmethyloxy group, a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, or a substituent.
  • a good lower alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, a phenylamino group, an aromatic heterocyclic ring which may contain 1 to 2 heteroatoms and a saturated heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl group, C1-C4 lower acylamino group or cyano group, R and R are as described above]
  • the compound represented by formula (37) can be produced by inducing the compound represented by the general formula (37) to the corresponding compound.
  • the corresponding phenylboric acid derivative is used as a base with sodium carbonate or cesium carbonate in the presence of a palladacycle catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium. It is preferably carried out in a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4 dioxane at 80 ° C. to heating under reflux.
  • a palladacycle catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium. It is preferably carried out in a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4 dioxane at 80 ° C. to heating under reflux.
  • R is a halogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • the compound represented by general formula (6) is a compound obtained by halogenating the compound represented by general formula (6), that is, general formula (6d)
  • NCS, NBS, or NIS is preferably used as a halogenating agent and reacted in a DMF solvent at room temperature.
  • a fluorine-containing agent such as Sel ectfluor can be allowed to act at room temperature in acetonitrile.
  • R is a lower alkoxycarbo having 1 to 4 carbon atoms.
  • R is a hydrogen atom,--is a single bond, ie, the general formula (Id)
  • the compound represented by general formula (22a) is a compound in which G is a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, that is, the general formula (22a)
  • R and R are hydrogen atoms, and--is a double bond.
  • the reaction is carried out using a palladium catalyst such as tetrakistrifluorophosphine palladium or bistriphenylphosphine palladium dichloride and an organic base such as triethylamine, jetylamine or dibutylamine in the presence of copper bromide or copper iodide.
  • a fungus head reaction in which reaction is performed at room temperature to 80 ° C. in an organic solvent such as acetonitrile, THF, DMF, or benzene can be used.
  • the compound represented by general formula (44) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (44) with MSH (D @ J2).
  • the reaction is carried out by dissolving the compound represented by the general formula (44) in an organic solvent such as THF, DMF, cyclohexane, benzene, toluene or methylene chloride, and then subjecting the MSH salt to 0 ° C to room temperature. ⁇ ⁇ After reacting with a methylene solution, react by adding an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or reacting with MSH, and then synthesize palladium by heat refluxing palladium chloride in acetonitrile. Can do.
  • an organic solvent such as THF, DMF, cyclohexane, benzene, toluene or methylene chloride
  • the reaction is carried out in the presence of a palladacycle catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium, using sodium carbonate or cesium carbonate as a base, in a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene or 1, 4 dioxane, 80 ° C ⁇ It is preferable to carry out under reflux with heating. Yes.
  • a palladacycle catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium, using sodium carbonate or cesium carbonate as a base
  • a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene or 1, 4 dioxane
  • the compound represented by the general formula (le) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (47) (D @ J-5).
  • the reaction is preferably carried out by heating to 80 to 90 ° C in acetic acid.
  • the reaction was carried out in the presence of a palladacycle catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium using sodium carbonate or cesium carbonate as a base in a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4 dioxane at 80 ° C.
  • a palladacycle catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium using sodium carbonate or cesium carbonate as a base
  • a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4 dioxane
  • the synthesis can be performed by reacting ammonia water in a solvent such as methanol, ethanol or THF.
  • Step K-1 It can be produced by reacting with the compound represented by the general formula (49) after the metallization represented by the formula (Step K-1).
  • the reaction is a force that allows a compound represented by the general formula (53) to react with LDA, n-butyl lithium, s-butyl lithium, or t-butyl lithium at -78 ° C in THF.
  • a compound represented by the general formula (49) it is preferable to react with the compound represented by the general formula (49) at 78 ° C to room temperature.
  • the reaction was conducted in the presence of a palladacycle catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium using sodium carbonate or cesium carbonate as a base in a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4 dioxane at 80 ° C. ⁇ It is desirable to react with heating under reflux.
  • a palladacycle catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium using sodium carbonate or cesium carbonate as a base
  • a solvent such as THF, benzene, toluene, xylene, or 1,4 dioxane
  • the compound represented by the general formula (lg) in the synthetic route K is a compound represented by the general formula (8) after treating the compound represented by the general formula (55) with MSH.
  • G is a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, i.e.
  • Step K3 the compound represented by the general formula (55) is dissolved in an organic solvent such as THF, DMF, cyclohexane, benzene, toluene or methylene chloride, and MSH salt solution in methylene chloride at 0 ° C to room temperature. It is preferable to react general formula (8a) with an inorganic base such as sodium carbonate or potassium carbonate and react at 0 ° C to room temperature.
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxycarbo group having 1 to 4 carbon atoms, and R, R, R, R and m are as described above]
  • reaction is carried out in acetic acid solvent using bromine to react at 50-60 ° C, in acetonitrile.
  • Copper (II) chloride can be reacted at room temperature to under heating.
  • it can be synthesized by reacting sodium m-trobenzenesulfonate in an aqueous sodium hydroxide solution at room temperature to heating under reflux.
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom or a carbon number of 1 to 4
  • the compound represented by general formula (lj) can also be produced by reducing the compound represented by the general formula (lj).
  • the reaction is preferably carried out at 80 to 90 ° C in zinc in an acetic acid solvent.
  • the reaction is preferably carried out at room temperature in a DMF solvent using NCS, NBS or NIS as a halogenating agent.
  • a fluorinating agent such as Selectfluor at a normal temperature in the acetonitrile.
  • R is a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent and a substituent at the 7-position of the pyrazomouth pyridine ring, that is, General formula (lq) [0343] [Chemical 96]
  • reaction is carried out by using a compound represented by the general formula (57) in a solvent amount, using THF or DMF as a solvent, adding metallic sodium, potassium hydride or sodium hydride, from room temperature to 80
  • Example 10 1H-NMR (400 MHz,
  • Example 1 The compound shown in Table 2 was obtained by reacting the compound of 14 with various alkyne derivatives.
  • the obtained oil (8.64 g) was dissolved in black mouth form (200 mL), and ethyl bromoacetate (6.66 mL) was stirred at room temperature for 6 hours. After the solvent was distilled off, it was washed with jetyl ether to obtain a yellow oily substance. The obtained oily substance was mixed with black mouth form (290
  • Example 23 The compound of Example 23 (4.30 g,) was dissolved in dichloromethane (50 mL) under an argon atmosphere, and boron tribromide (1.0 mol / L dichloromethane solution, 23.4 mL) was dissolved at 0 ° C. The mixture was stirred for 1 hour. Boron tribromide (23.4 mL) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure to give a yellow powder (4.80

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Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ピラゾロピリジン－４－イルピリダジノン誘導体を提供すること。 【解決手段】下記一般式（１） 　　【化１】 で表されるピラゾロピリジン－４－イルピリダジノン誘導体（具体例：６－（２－エチル－７－メトキシ－ピラゾロ[１，５－ａ]ピリジン－４－イル）－５－メチル－４，５－ジヒドロ－３（２H）－ピリダジノン）。

Description

明 細 書
ピラゾ口ピリジン一 4—ィルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを 有効成分とする PDE阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、ホスホジエステラーゼ (PDE)阻害剤として有用なピラゾ口ピリジンー4 ィルピリダジノン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
背景技術
[0002] ホスホジエステラーゼ（PDE)は生体内のセカンドメッセンジャーである cyclic AMP (cAMP)、および cyclic GMP(cGMP)を分解する酵素である。現在までに、 PDEは 1 〜： L 1までのタイプが見つかっており、タイプ毎に cAMPを特異的に分解する力、 cG MPを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプの P DE組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプの PDEにより細胞反 応がコントロールされて 、ると考えられて 、る。
[0003] PDE阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えば PDE3阻害剤は狭心 症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、 また PDE4阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺炎、ァレ ルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症 性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期 待されて!、る。 PDE5阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床にぉ 、て利 用されている。さらに最近では PDEIOA modulatorとして、 minocyclineをノヽンチントン 病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献 1)、 PDE10阻害剤がハ ンチントン、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、精神分裂症などの各種精神 障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている (特許 文献 2)。
[0004] 一方、 PDE阻害作用を有するピラゾ口ピリジンピリダジノン誘導体が（特許文献 3、 4 )に開示されている力 本出願化合物の特徴でもあるピラゾ口ピリジン環の 4位でピリ ダジノン環と連結した化合物類は含まれていない。また、ジヒドロピリダジノン基及び ピリダジノン基がピラゾ口ピリジン環の 3位に置換したィ匕合物がアデノシン拮抗剤とし て（特許文献 5、 6、 7、 8)に開示されている力 ピラゾ口ピリジン環の 4位で連結した 本特許請求化合物は含まれて ヽな ヽ。
[0005] また、気管支拡張作用を有するピラゾ口ピリジン誘導体が (特許文献 9)に開示され ているが、これらで開示されたィ匕合物は本発明化合物と全く構造を異にするものであ る。
特許文献 1： WO01024781号パンフレット
特許文献 2 :特開 2002— 363103号公報
特許文献 3：再公表 W098Z14448号公報
特許文献 4:特開平 10— 109988号公報
特許文献 5：特開平 2— 243689号公報
特許文献 6：特開平 4— 253978号公報
特許文献 7 :WO02018382号パンフレット
特許文献 8 :WO03004494号パンフレット
特許文献 9：特開平 8 - 12673号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少な 、ビラ ゾロピリジン 4—ィルピリダジノン誘導体を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高!ヽ化合物を 創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られて!/ヽる PDE阻害剤とは構造を 異にした新規なピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘導体が強力な PDE阻害作 用を有することを見出し、本発明を完成した。
[0008] 即ち、本発明は
1) 一般式 (1)
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0010] [式中、 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4の低級アルキル基、置換基を有 しても良い炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフィエル基、炭素数 1 〜4の低級アルキルスルホ-ル基、置換基を有しても良!、炭素数 1〜4の低級アルキ ルァミノ基、フエ-ルァミノ基、 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環 若しくは飽和複素環、炭素数 1〜4の低級アルカノィル基、炭素数 1〜4のァシルアミ ノ基、置換基を有しても良いフエ-ル基、力ルバモイル基、シァノ基、炭素数 1〜4の 低級アルコキシカルボ-ル基又はカルボキシル基を、
Rは水素原子、置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 3〜
2
8のシクロアルキル基、炭素数 2〜4の低級ァルケ-ル基、炭素数 1〜4の低級アル力 ノィル基又は炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基を、
Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシ力
3
ルボニル基又はヒドロキシ基を、
R及び Rは同一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜4の低級アルキル基を、
4 5
Rは水素原子又は R - (CH )m- (式中、 Rは炭素数 3〜8のシクロアルキル基、ヒド
6 7 2 7
口キシ基又は 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複 素環を、 mは 1〜2の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘導体、その光学 異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
[0011] 2) 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0013] [式中、 R 、 R 、 R及び-
1 2 4
-は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする 1)に記載のピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘導 体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
[0014] 3) 前記一般式（la)において Rカ^トキシ基であることを特徴とする 2)に記載のビラ ゾロピリジン 4ーィルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうる その塩又はその水和物、
[0015] 4) 前記一般式（la)において Rカ^チルチオ基であることを特徴とする 2)に記載の ピラゾ口ピリジン 4ーィルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し うるその塩又はその水和物、
[0016] 5) 前記一般式（la)において Rカ^チルァミノ基であることを特徴とする 2)に記載 のピラゾ口ピリジン 4ーィルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容 しうるその塩又はその水和物、
[0017] 6) 前記一般式（1)で示される化合物が、
6- (2—ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチル
-4, 5 ジヒドロー 3 (2H)—ピリダジノン、
(+ ) -6- (2—ェチノレ一 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5 — a]ピリジンー4 ィル） 5 ーメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、
(一） -6- (2 ェチノレ一 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5 — a]ピリジンー4 ィル） 5 ーメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、
6- (2 ェチル 7—メチルチオ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メ チノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、 6- (2 ェチル 7—メチルァミノ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メ チノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、
(+ ) -6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4— ィル） 5—メチルー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン
(-) -6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4— ィル） 5—メチルー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒドロー 3 (2H)—ピリダジノン
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチルー 3 (2H) ピリダジノン又は
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 3 (2H)—ピリダジノンである 1)に記載のピラゾ口ピリジン一 4—ィルピリダジノン誘導 体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
[0018] 7) 一般式（1)
[0019] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0020] [式中、 Rは水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4の低級アルキル基、置換基を有 しても良い炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフィエル基、炭素数 1 〜4の低級アルキルスルホ-ル基、置換基を有しても良!、炭素数 1〜4の低級アルキ ルァミノ基、フエ-ルァミノ基、 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環 若しくは飽和複素環、炭素数 1〜4の低級アルカノィル基、炭素数 1〜4のァシルアミ ノ基、置換基を有しても良いフエ-ル基、力ルバモイル基、シァノ基、炭素数 1〜4の 低級アルコキシカルボ-ル基又はカルボキシル基を、
Rは水素原子、置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 3〜
2
8のシクロアルキル基、炭素数 2〜4の低級ァルケ-ル基、炭素数 1〜4の低級アル力 ノィル基又は炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基を、
Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシ力
3
ルボニル基又はヒドロキシ基を、
R及び Rは同一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜4の低級アルキル基を、
4 5
Rは水素原子又は R - (CH )m- (式中、 Rは炭素数 3〜8のシクロアルキル基、ヒド
6 7 2 7
口キシ基又は 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複 素環を、 mは 1〜2の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘導体、その光学 異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有 効成分とするホスホジエステラーゼ (PDE)阻害剤、
[0021] 8) 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)
[0022] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0023] [式中、 R、R、R及び-
1 2 4
-は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする 7)に記載のピラゾ口ピリジン— 4—ィルピリダジノン誘導 体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一 種類以上を有効成分とすることを特徴とする 7)に記載の PDE阻害剤、 [0024] 9) 上記 1)〜6)のいずれ力 1項に記載されたピラゾ口ピリジン 4ーィルピリダジノン 誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくと も一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
発明の効果
[0025] 上述のように、本発明は、新規なピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘導体とそ の付加塩が優れた PDE阻害作用を有することを見出したものである。このような PDE 阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板 凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺炎、ァレ ルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症 性大腸炎、ハンチントン、アルツハイマー、痴呆、パーキンソン病、うつ病、精神分裂 症などの各種精神障害等の予防または治療薬ならびに男性性機能障害治療薬とし て有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 本発明における上記一般式（1)、一般式（la)は新規ィ匕合物である。
[0027] 本発明における一般式（1)で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩 酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クェン酸塩 又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
[0028] また、本発明の一般式（1)において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を表し、「炭素数 1〜4の低級アルキル基」、「炭素数 1〜4 の低級アルコキシ基」、「炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基」、「炭素数 1〜4の低級 アルキルスルフィエル基」、「炭素数 1〜4の低級アルキルスルホ-ル基」、「炭素数 1 〜4の低級アルキルアミノ基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又は t ブチルなどの直鎖もしくは分岐し た炭素数 1〜4の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低 級アルコキシ基」、「置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルキル基」、「置換基 を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルキルアミノ基」とは、分岐あるいは直鎖上の炭 素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数 1〜4の低級アルキルアミノ基又は炭素 数 1〜4の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「炭素数 3〜8のシクロアル キル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシ ルなどの炭素数 3〜8の環状炭化水素が挙げられる。「炭素数 2〜4の低級ァルケ- ル基」とは、例えばビニル基、ァリル基、 1 プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1ーブ テニル基、 2—ブテュル基、 2—メチルァリル基又は 1 プロべ-ル基などの不飽和 2 重結合を有する炭素数 2〜4の炭化水素が挙げられる。「炭素数 1〜4の低級アル力 ノィル基」とは、ホルミル基、ァセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基又はイソブチリ ル基などの直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜4の低級アルカノィル基が挙げられる。「 炭素数 1〜4の低級ァシルァミノ基」とはホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオ -ルァミノ基、プチリルアミノ基又はイソプチリルアミノ基などの炭素数 1〜4の低級ァ ルカノィル基によりァシルイ匕されたァミノ基が挙げられる。「1〜2個の複素原子を含ん でいても良い芳香族複素環」とはピロール、フラン、チォフェン、ピラゾール、イソキサ ゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ォキサゾール、チアゾールなどの芳香族 5員 環単環化合物又はピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの芳香族 6員環単環 化合物が挙げられる。「1〜2個の複素原子を含んでいても良い飽和複素環」とは、 例えばピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリンなどの 5又は 6員環性の単環化 合物が挙げられる。「置換基を有しても良いフエ-ル基」とはベンゼン環上にハロゲン 原子、炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシ基又は炭素数 1〜4の低級アルキルアミノ基を有するフ -ル基が挙げられる。
[0029] 本発明よれば、上記一般式（1)で表される化合物のうち、 R及び Rが水素原子で
3 6
、 - -が単結合である化合物、即ち一般式（lb)
[0030] [化 5]
Figure imgf000009_0001
[0031] [式中、 R、 R、 R及び Rは前述の通り] で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路により製造することができる。
[0032] <合成経路 A>
[0033] [化 6]
Figure imgf000010_0001
(1 b)
[0034] 合成経路 Aで一般式 (3)
[0035] [化 7]
Figure imgf000010_0002
[0036] [式中、 は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（2)
[0037] [化 8]
Figure imgf000010_0003
[0038] [式中、 Rは前述の通り]
で表される化合物を 0-メシチレンスルホ -ルヒドロキシァミン（MSH)と作用させる とによって製造することができる（工程 A-l)。
[0039] 反応は一般式（2)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて M
SHの塩化メチレン溶液を作用させることが好まし 、。
[0040] 合成経路 Aで一般式 (4)
[0041] [化 9]
Figure imgf000011_0001
[0042] [式中、 Gは炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、ベンジルォキシ基又は炭素数 1〜4の 低級アルキル基を示し、 R及び Rは前述の通り]
1 2
で表される化合物は、前記一般式 (3)で表される化合物と一般式 (8)
[0043] [化 10]
R2 = (8)
[0044] [式中、 R及び Gは前述の通り]
2
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 A- 2)。
[0045] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO ；)、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、テトラヒドロフラン（THF)、トルエン、ベンゼン 、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセトニトリルなど を反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリェチルァミンなどの有機塩基の存在下、 反応温度としては 0°C、好適には常温下にて行うことができる。
[0046] 合成経路 Aで一般式 (5)
[0047] [化 11]
Figure imgf000012_0001
[0048] [式中、 R及び Rは前述の通り]
1 2
で表される化合物は、前記一般式 (4)で表される化合物を脱メチル化、加水分解な らびに脱炭酸させるか又は脱カルボ-ルイ匕させることによって製造することができる（ 工程 A— 3)。
[0049] 反応は一挙にすベてを行う手法として臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い 加熱還流下に作用させる方法が好ましい。又、塩ィ匕アルミニウム、三塩ィ匕ホウ素など のルイス酸、好ましくは三臭化ホウ素を用いクロ口ホルム、好ましくは塩化メチレンを 溶媒として、 0°C〜常温下で脱メチル化した後、メタノール、エタノール、 THF、 DMS 0、 DMF又は 1, 4 ジォキサン溶媒中で水酸ィ匕カリウム水溶液又は水酸化リチウム 水溶液好ましくは水酸ィ匕ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン 酸へと加水分解し、ついで脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロ口 ベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒 を用い、 140〜160°Cに加熱して反応させる力、エタノール又は 1, 4 ジォキサン中 、 2〜10%硫酸水溶液をカ卩えて 100°Cで加熱するかあるいは 50%硫酸中で 100°C に加熱撹拌することもできる。又、脱カルボ-ルイ匕は臭化水素酸、臭化水素含有酢 酸または 50%硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。
[0050] 合成経路 Aで一般式 (6)
[0051] [化 12]
Figure imgf000012_0002
[式中、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は上記一般式（5)で表される化合物をトリフルォロメタンスルホ ル化後、一般式 (9) [0053] [化 13]
[0054] [式中、 Rは炭素数 1〜4の低級アルキル基又はベンジル基を示し、 Rは前述の通り]
4
で表される化合物と Heck反応に付すことによって製造することができる（工程 A— 4)
[0055] 反応は、 THF、クロ口ホルム又は四塩ィ匕炭素好ましくは塩化メチレン溶媒中、ジイソ プロピルェチルァミン又はトリェチルァミンなどの有機塩基の存在下、無水トリフルォ ロメタンスルホン酸を 0°C〜常温下に作用させトリフルォロメタンスルホネート体を得た 後、 Heck反応に付し、酸加水分解することで得られる。 Heck反応については特に溶 媒は限定されないが、一般的には DMFを用い、酢酸パラジウムと 1,3-ビス (ジフエ- ルホスフイノ）プロパンを触媒として加え、トリェチルァミンの存在下、一般式（9)で表 される化合物と常温、好ましくは 80°Cにて反応させた後、得られた化合物を 1, 4ージ ォキサン、 DMF好ましくは THFに溶解し、希塩酸を加え常温にて作用させることが できる。
[0056] 合成経路 Aで一般式 (7)
[0057] [化 14]
Figure imgf000013_0001
[0058] [式中、 R、 R、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 2 4 5
で表される化合物は上記一般式 (6)で表される化合物と一般式（10)
[0059] [化 15]
R5
人 (10)
Xへ C02R
[0060] [式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R及び R前述の通り] で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 A—5)。
[0061] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリ ジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又は力リウ ムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としては THF、 1, 4 ジォキ サン又は 1, 2 ジメトキシェタンなどを用い、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0062] 合成経路 Aで前述一般式（lb)で表される化合物は、上記一般式（7)で表される化 合物を加水分解後にヒドラジンと作用させるか、直接ヒドラジンと作用させることによつ て製造することができる（工程 A— 6)。
[0063] 反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、 THF又は 1, 4 ジォキ サンなどを溶媒として用い、塩基として水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶 液又は水酸化リチウム水溶液などを、 0°C〜常温下に作用させるか、あるいは 1^カ¾― ブチル基の場合にはトリフルォロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下 に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はベンゼン、トルエン又は酢酸 、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下に ヒドラジン又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。また直接一般式 (7)で表さ れる化合物をヒドラジンと反応させる場合には、アルコール溶媒中、酢酸を触媒量添 加するか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
[0064] <合成経路 B>
[0065] [化 16]
Figure imgf000014_0001
[0066] 合成経路 Bで一般式（11)
[0067] [化 17]
(I D
Figure imgf000015_0001
[0068] [式中、 R'は炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R、 R及び Rは前述の通り]で
1 2 4
表される化合物は、前記一般式 (6)で表される化合物と一般式（14)
[0069] [化 18]
ROゝノ OR' (14)
0
[0070] [式中、 R'は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 B— 1)。
[0071] 反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド又は水素化カリウムなどの無 機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（14)の化合物を溶媒量用い 、加熱還流下に行うことが好ましい。
[0072] 合成経路 Bで一般式（12)
[0073] [化 19]
Figure imgf000015_0002
[0074] [式中、 R、 R、 R、 R、 R及び R'は前述の通り]
1 2 4 5
で表される化合物は、上記一般式（11)で表される化合物と前記一般式（10)で表さ れる化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程 B- 2)。 [0075] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、 LDA、リチウム— 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを 塩基として用い、反応溶媒としては THF、 1, 4 ジォキサン又は 1, 2 ジメトキシェ タンなどを用い、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0076] 合成経路 Bで一般式（13)
[0077] [化 20]
Figure imgf000016_0001
[0078] [式中、 R、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 2 4 5
で表される化合物は上記一般式（12)で表される化合物を加水分解及び脱炭酸させ ること〖こよって製造することができる（工程 B— 3)。
[0079] 反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて 80〜100°Cに加熱して反 応を行うか、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水 溶液を用い、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒や、 THF、 DMF又は
DMSOなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによ つて脱炭酸させることができる。
[0080] 合成経路 Bで一般式（lb)で表される化合物は上記一般式（ 12)で表される化合物 をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程 B— 4)。
[0081] 反応はヒドラジンまたはヒドラジン酢酸塩をベンゼン、トルエン又は酢酸、好ましくは エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは好ましくは加熱還流下に行うことがで きる。
[0082] 合成経路 Bで化合物（lb)合成の中間体である一般式（13)で表される化合物は、 下記合成経路 Cによっても製造することができる。
[0083] <合成経路 C >
[0084] [化 21]
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
[0087] [式中、 R、 R、 R及び Xは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は、前記一般式 (6)で表される化合物をハロゲンィ匕することによつ て製造することができる（工程 C 1)。
[0088] 反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素又は、 N クロロコハク酸イミド (NCS)、 N— ブロモコハク酸イミド（NBS)又は N ヨウドコハク酸イミド（NIS)を作用させる力、好ま しくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、 THF、 1, 4 ジォキサン 、塩化メチレン又はクロ口ホルム、好ましくは酢酸ェチルを溶媒として用い、加熱還流 下に行うことができる。
[0089] 合成経路 Cで一般式（16)
[0090] [化 23]
Figure imgf000017_0003
[0091] [式中、 R、 R、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 2 4 5
で表される化合物は上記一般式（ 15)で表される化合物と一般式（ 17)
[0092] [化 24] R5CH(C02R)2 (17)
[0093] [式中、 R及び Rは前述の通り]
5
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（ェ 程 C 2)。
[0094] 反応はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、 LDA、リチウム— 2, 2, 6, 6— テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリ ルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド又は水素化カリウムなどの無機塩基、好適 には水素化ナトリウムを用い、反応溶媒として THF、 DMF、 1, 4 ジォキサン又は D MSOなどを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
[0095] 合成経路 Cで前述一般式（13)で表される化合物は、上記一般式（16)で表される 化合物を加水分解することによって製造することができる（工程 C 3)。
[0096] 反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノールやエタ ノールなどのアルコール系溶媒や、 THF、 DMF又は DMSOなどの反応溶媒を用い 、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。 また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶 解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。
[0097] 合成経路 A、及び Bで一般式 (6)で表される中間化合物は下記合成経路 Dによつ てち製造することがでさる。
[0098] <合成経路 D>
[0099] [化 25]
Figure imgf000018_0001
[0100] 合成経路 Dで一般式（19)
[0101] [化 26]
Figure imgf000019_0001
[0102] [式中、 Rは水素原子、炭素数 1〜4の低級アルキル基、ァセチル基、テトラヒドロビラ
8
ニル基、 tーブチルジメチルシリル基、 t ブチルジフヱニルシリル基又はトリイソプロ ビルシリル基を示し、 R及び Rは前述の通り]
1 4
で表される化合物は、一般式（18)
[0103] [化 27]
Figure imgf000019_0002
[0104] [式中、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 4 8
で表される化合物を MSHと作用させることによって製造することができる（工程 D— 1
) o
[0105] 反応は一般式（17)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて
MSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好まし 、。
[0106] 合成経路 Dで一般式（20)
[0107] [化 28]
Figure imgf000019_0003
[式中、 R、 R、 R、 R及び Gは前述の通り]
1 2 4 8
で表される化合物は上記一般式（ 19)で表される化合物と前記一般式 (8)で表される 化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程 D— 2)。 [0109] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、トルェ ン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセト 二トリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力 リウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリェチルァミンなどの有機塩 基の存在下、反応温度としては 0°C、好適には常温下にて行うことができる。
[0110] 合成経路 Dで一般式 (21)
[0111] [化 29]
Figure imgf000020_0001
[0112] [式中、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は上記一般式 (20)で表される化合物を加水分解後、脱炭酸する 力または脱カルボ二ルイ匕することによって製造することができる（工程 D— 3)。
[0113] 反応は Rが炭素数 1〜4の低級アルキル基、テトラヒドロビラ-ル基である場合は臭
8
化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ脱保護と加水分解 及び脱炭酸を同時に行うことができる。また Rがァセチル基の場合、メタノール、エタ
8
ノール、 THF、 DMSO、 DMF又はジォキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水 酸化リチウム水溶液好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用さ せカルボン酸へと加水分解後、脱炭酸させることもできる。さらに R力 ¾ プチルジメ
8
チルシリル基、 tーブチルジフエ-ルシリル基、トリイソプロビルシリル基の場合、テトラ プチルアンモ -ゥムフルオリドを THF溶媒中作用させシリル基を除去した後、上述し た酸又はアルカリ法にて加水分解後、脱炭酸させることができる。脱炭酸には、ベン ゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トノレェン又はキシレンなど の有機溶媒を用い、 140〜160°Cに加熱して反応させる力、エタノールまたはジォキ サン中、 2〜10%硫酸水溶液を加えて 100°Cで加熱するかあるいは 50%硫酸中で 1 00°Cに加熱撹拌することもできる。また脱カルボ二ルイ匕は臭化水素酸、臭化水素含 有酢酸又は 50%硫酸中で加熱還流下に行うことがのぞましい。
[0114] 合成経路 Dで一般式 (6)で表される化合物は上記一般式（21)で表される化合物 を酸ィ匕することによって製造することができる (工程 D— 4)。
[0115] 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸ィ匕的手法を用 いることができ、例えばクロ口クロム酸ピリジ-ゥム又はニクロム酸ピリジ-ゥムなどの 酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化 剤や、塩化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCC又は三酸化硫黄ーピ リジン錯体などの各種 DMSO活性化剤を用いた DMSO酸ィ匕が挙げられる。
[0116] 合成経路 Dで一般式 (22)
[0117] [化 30]
Figure imgf000021_0001
[0118] [式中、 R、 R、 R及び Gは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は、前記一般式（20)で表される化合物を必要であれば脱保護し た後、酸ィ匕することによって製造することができる（工程 D— 5)。
[0119] 脱保護には Rが炭素数 1〜4の低級アルキル基の場合、塩化メチレン中、三塩ィ匕
8
ホウ素又は三臭化ホウ素を 0°C〜常温下にて作用させることが好ましい。 Rがテトラヒ
8 ドロビラニル基の場合、様々な手法で脱保護が可能である力 メタノール又はエタノ ールなどのアルコール溶媒又は THF中、常温にて塩酸を作用させる手法が簡便で ある。ァセチル基の場合、メタノール又はエタノール中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を常温で作用させ るなど一般的な脱ァセチルイ匕反応が利用できる。さらにシリル保護基の場合、テトラ ブチルアンモ -ゥムフルオリドを THF中作用させることが好ましい。酸化反応は、一 般に用いられるアルコールのアルデヒド、及びケトンへの酸ィ匕的手法を用いることが でき、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム又はニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩 化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCC又は三酸化硫黄 ピリジン錯 体などの各種 DMSO活性化剤を用いた DMSO酸ィ匕が挙げられる。
[0120] 合成経路 Dで一般式 (6)で表される化合物は上記一般式（22)で表される化合物 を加水分解後、脱炭酸する力脱カルボ-ルイ匕することによって製造することができる（ 工程 D— 6)。
[0121] 反応は臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分 解と脱炭酸を同時に行うか、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 DMF又 はジォキサン溶媒中で水酸ィ匕カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは 水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後 、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロべンゼ ン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、 140〜160°Cに 加熱して反応させるか、エタノール又はジォキサン中、 2〜 10%硫酸水溶液を加えて 100°Cで加熱するかあるいは 50%硫酸中で 100°Cに加熱撹拌することもできる。ま た脱カルボ二ル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または 50%硫酸中で加熱還 流下に行うことがのぞましい。
[0122] 合成経路 A、 Bおよび Cで一般式 (6)で表される中間化合物は下記合成経路 Eによ つても製造することができる。
[0123] <合成経路 E>
[0124] [化 31]
Figure imgf000022_0001
[0125] 合成経路 Eで一般式（24)
[0126] [化 32]
Figure imgf000022_0002
[0127] [式中、 R及び Rは前述の通り]
1 4
で表される化合物は一般式（23)
[0128] [化 33]
Figure imgf000023_0001
[0129] [式中、 R及び Rは前述の通り]
1 4
で表される化合物を MSHと作用させることによって製造することができる（工程 E— 1
) o
[0130] 反応は一般式（23)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて
MSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好まし 、。
[0131] 合成経路 Eで一般式（25)
[0132] [化 34]
Figure imgf000023_0002
[0133] [式中、 R、 R、 R及び Gは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物は上記一般式（24)で表される化合物と前記一般式 (8)で表される 化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程 E— 2)。
[0134] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4—ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、トルェ ン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセト 二トリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力 リウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリェチルァミンなどの有機 塩基の存在下、反応温度としては 0°C、好適には常温下にて行うことができる。
[0135] 合成経路 Eで一般式 (6)で表される化合物は上記一般式（25)で表される化合物を 加水分解後、脱炭酸するか脱カルボ二ルイ匕することによって製造することができる（E 3)。
[0136] 反応は臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分 解と脱炭酸を同時に行う力、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 DMF、ジ ォキサン溶媒中で水酸ィ匕カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは水酸 化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後、脱 炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、 ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、 140〜160°Cにカロ熱 して反応させるか、エタノール又はジォキサン中、 2〜 10%硫酸水溶液を加えて 100 °Cで加熱するかあるいは 50%硫酸中で 100°Cに加熱撹拌することもできる。また脱 カルボ二ル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または 50%硫酸中で加熱還流下 に行うことがのぞましい。
[0137] 合成経路 Dで一般式 (21)で表される中間化合物は下記合成経路 Fに示すように、 一般式（26)及び一般式（31)で表される 2つの化合物を原料としても合成することも できる。
[0138] <合成経路 F>
[0139] [化 35]
Figure imgf000025_0001
[0140] 合成経路 Fで一般式 (27) [0141] [化 36]
Figure imgf000025_0002
[0142] [式中、 Rは前述の通り]
で表される化合物は一般式（26) [0143] [化 37]
Figure imgf000025_0003
[0144] [式中、 Rは前述の通り] で表される化合物を MSHと作用させることによって製造することができる（工程 F— 1
) o
[0145] 反応は一般式（26)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて
MSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好まし 、。
[0146] 合成経路 Fで一般式 (28)
[0147] [化 38]
Figure imgf000026_0001
[0148] [式中、 R、 R及び Gは前述の通り]
1 2
で表される化合物は上記一般式（27)で表される化合物と前記一般式 (8)で表される 化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程 F— 2)。
[0149] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4—ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、トルェ ン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセト 二トリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力 リウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリェチルァミンなどの有機 塩基の存在下、反応温度としては 0°C、好適には常温下にて行うことができる。
[0150] 合成経路 Fで一般式（29)
[0151] [化 39]
Figure imgf000026_0002
[0152] [式中、 R及び Rは前述の通り]
1 2
で表される化合物は上記一般式 (28)で表される化合物を加水分解後、脱炭酸する か脱カルボ二ルイ匕することによって製造することができる（工程 F— 3)。
[0153] 反応は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分 解と脱炭酸を同時に行うか、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 DMF又 はジォキサン溶媒中で水酸ィ匕カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは 水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後 、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロべンゼ ン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、 140〜160°Cに 加熱して反応させるか、エタノール又はジォキサン中、 2〜 10%硫酸水溶液を加えて 100°Cで加熱するかあるいは 50%硫酸中で 100°Cに加熱撹拌することもできる。ま た脱カルボ二ル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸または 50%硫酸中で加熱還 流下に行うことがのぞましい。
[0154] 合成経路 Fで一般式 (30)
[0155] [化 40]
Figure imgf000027_0001
[0156] [式中、 R、 R及び Gは前述の通り]
1 2
で表される化合物は前記一般式 (29)で表される化合物を酸化することによって製造 することができる（工程 F— 4)。
[0157] 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸ィ匕的手法を用いることが でき、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム又はニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩 化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCC又は三酸化硫黄 ピリジン錯 体などの各種 DMSO活性化剤を用いた DMSO酸ィ匕が挙げられる。
[0158] 合成経路 Fで一般式（32)
[0159] [化 41]
Figure imgf000027_0002
[0160] [式中、 は前述の通り]
で表される化合物は一般式（31)
[0161] [化 42]
Figure imgf000028_0001
[0162] [式中、 Rは前述の通り]
で表される化合物を MSHと作用させることによって製造することができる（工程 F— 5
) o
[0163] 反応は一般式（31)で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、 0°C〜常温下にて
MSHの塩化メチレン溶液を作用させることが好まし 、。
[0164] 合成経路 Fで一般式 (33)
[0165] [化 43]
Figure imgf000028_0002
[0166] [式中、 R、 R及び Gは前述の通り]
1 2
で表される化合物は上記一般式（32)で表される化合物と前記一般式 (8)で表される 化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程 F— 6)。
[0167] 反応は、メタノール、エタノール、 1, 4—ジォキサン、 DMSO、 DMF、 THF、トルェ ン、ベンゼン、シクロへキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロ口ホルム又はァセト 二トリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力 リウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、あるいはトリェチルァミンなどの有機 塩基の存在下、反応温度としては 0°C、好適には常温下にて行うことができる。
[0168] 合成経路 Fで一般式 (34)
[0169] [化 44]
Figure imgf000029_0001
[0170] [式中、 R及び Rは前述の通り]
1 2
で表される化合物は前述一般式 (29)、 (30)及び (33)で表される化合物から製造 することができる。
[0171] 一般式 (29)で表される化合物から製造する場合、酸化反応に付すことによって製 造することができる（工程 F— 7)。
[0172] 反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸ィ匕的手法を用いることが でき、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム又はニクロム酸ピリジニゥムなどの酸化クロム ピリジン錯体ゃ酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩 化ォキザリル、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCC又は三酸化硫黄 ピリジン錯 体などの各種 DMSO活性化剤を用いた DMSO酸ィ匕が挙げられる。
[0173] また、一般式 (30)で表される化合物から製造する場合、加水分解反応と引き続く 脱炭酸反応あるいは脱カルボ-ルイ匕反応により製造することができる（工程 F— 8)。
[0174] 反応は臭化水素酸または臭化水素含有酢酸を用い加熱還流下に作用させ加水分 解と脱炭酸を同時に行うか、又はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO, DMF又 はジォキサン溶媒中で水酸ィ匕カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液好ましくは 水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させカルボン酸へと加水分解後 、脱炭酸させることもできる。脱炭酸には、ベンゼン、クロ口ベンゼン、ジクロロべンゼ ン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、 140〜160°Cに 加熱して反応させるか、エタノール又はジォキサン中、 2〜 10%硫酸水溶液を加えて 100°Cで加熱するかあるいは 50%硫酸中で 100°Cに加熱撹拌することもできる。ま た脱カルボ二ル化は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は 50%硫酸中で加熱還流 下に行うことがのぞましい。
[0175] さらに一般式 (33)で表される化合物から製造する場合にも加水分解反応と脱炭酸 反応あるいは脱カルボ-ルイ匕反応によって上記と同様に製造することができる（工程 F— 9)。 [0176] 合成経路 Fで一般式（21)で表される化合物は上記一般式（34)で表される化合物 と一般式 (35)
[0177] [化 45]
M八 R4 (35)
[0178] [式中、 Mは Li、 ClMg、 BrMg又は IMgを示し、 Rは前述の通り]
4
で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
[0179] 反応は THF、エーテル又は 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用い、反応温度と しては— 78°C〜常温下に行うことができる。
[0180] 前述一般式 (6)で表される化合物の中、 Rが炭素数 1〜4の低級アルキル基である
4
化合物、すなわち一般式 (6a)
[0181] [化 46]
Figure imgf000030_0001
[0182] [式中、 Rは炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R及び Rは前述の通り]
9 1 2
で表される化合物は、一般式 (6)で表される化合物で Rが水素原子である化合物、
4
すなわち一般式 (6b)
[0183] [化 47]
Figure imgf000030_0002
[0184] [式中、 R及び Rは前述の通り]
1 2
で表される化合物と一般式 (36)
[0185] [化 48]
X— R9 (36) [0186] [式中、 R及び Xは前述の通り]
9
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる。
[0187] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、 LDA、リチウム— 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを 塩基として用い、反応溶媒としては THF、 1, 4 ジォキサン又は 1, 2 ジメトキシェ タンなどを用い、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0188] 前述合成経路 Bで一般式（11)で表される化合物の中、 Rが炭素数 1〜4の低級ァ
4
ルキル基、すなわち一般式（1 la)
[0189] [化 49]
Figure imgf000031_0001
[0190] [式中、 R、 R、 R及び R'は前述の通り]
1 2 9
で表される化合物は一般式（11)で表される化合物で Rが水素原子である化合物、
4
すなわち一般式（l ib)
[0191] [化 50]
Figure imgf000031_0002
[0192] [式中、 R、 R及び R'は前述の通り]
1 2
で表される化合物と前述一般式 (36)で表される化合物を塩基の存在下に作用させ ること〖こよって製造することができる。
[0193] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、 LDA、リチウム— 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを 塩基として用い、反応溶媒としては THF、 1, 4 ジォキサン又は 1, 2 ジメトキシェ タンなどを用い、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0194] 前述合成経路 Bで一般式（12)で表される化合物の中、 Rが炭素数 1〜4の低級ァ
4
ルキル基である化合物、すなわち一般式（12a)
[0195] [化 51]
Figure imgf000032_0001
[0196] [式中、 R、 R、 R、 R、 R及び R'は前述の通り]
1 2 5 9
で表される化合物は一般式（12)で Rが水素原子で表される化合物、すなわち一般
4
式（12b)
[0197] [化 52]
Figure imgf000032_0002
[0198] [式中、 R、 R、 R、 R及び R'は前述の通り]
1 2 5
で表される化合物を前述一般式 (36)で表される化合物と塩基の存在下に作用させ ることのよつて製造することができる。
[0199] 反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキ シド、 LDA、リチウム— 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリ ルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを 塩基として用い、反応溶媒としては THF、 1, 4 ジォキサン又は 1, 2 ジメトキシェ タンなどを用い、 78°C〜常温下に行うことができる。
[0200] 一般式 (6)及び一般式（34)で表される化合物の中、 Rがピラゾ口ピリジン環の 7位 でしかもハロゲン原子である化合物、すなわち一般式 (37)
[0201] [化 53]
Figure imgf000033_0001
[0202] [式中、 R は水素原子又は炭素数 1
10 〜5の低級アルキル基を示し、 R及び Xは前述
2
の通り]
で表される化合物は、下記合成経路 Gによって合成することもできる。
[0203] <合成経路 G>
[0204] [化 54]
Figure imgf000033_0002
[0205] 合成経路 Gで一般式 (38)
[0206] [化 55]
Figure imgf000033_0003
[0207] [式中、 Proはメトキシメチル基、 tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシ リル基、トリイソプロビルシリル基、テトラヒドロビラニル基又はァセチル基などのアルコ ール保護基を示し、 R
2及び R
10は前述の通り]
で表される化合物は一般式 (21)で表される化合物で Rが水素原子である化合物、 すなわち一般式（21a)
[0208] [化 56]
Figure imgf000034_0001
[0209] [式中、 R及び Rは前述の通り]
2 4
で表される化合物、及び一般式 (29)で表される化合物で Rが水素原子である化合 物、すなわち一般式（29a)
[0210] [化 57]
Figure imgf000034_0002
[0211] [式中、 Rは前述の通り]
2
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造するこ とができる（工程 G—l)。
[0212] メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリェチルァミン又はェチルジ イソプロピルァミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドを T HF又はァセトニトリル好ましくは塩化メチレン中で 0°C〜常温下に作用させることが 望ましい。また、 tーブチルジメチルシリル基、 tーブチルジフヱ-ルシリル基又はトリイ ソプロビルシリル基を導入する場合、反応はトリエシルァミン又はイミダゾールなどの 存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルォロメタンスルホナ ートを THF、 DMF、ァセトニトリル又は塩化メチレンなどの溶媒中、 0°C〜常温で行う ことができる。テトラヒドロビラ-ル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトル エンスルホン酸などの酸触媒をカ卩え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さら にァセチル基を導入する場合には、ァセチルクロリド、ァセチルブロミド、又は無水酢 酸をトリエチルァミン、ェチルジイソプロピルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存 在下、 THF、 1, 4—ジォキサン、塩化メチレンを溶媒として用いる力、あるいはピリジ ンを溶媒兼用として用いて 0°C〜常温下に行うことができる。
[0213] 合成経路 Gで一般式（39) [0214] [化 58]
Figure imgf000035_0001
[0215] [式中、 R、R 、 X及び Proは前述の通り]
2 10
で表される化合物は上記一般式（38)で表される化合物をハロゲンィ匕することによつ て製造することができる（工程 G— 2)。
[0216] 反応は、ブチルリチウム又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくは LD Aを塩 基として用い、 THF溶媒中、 78〜0°Cにて反応させた後、 NCS、 NBS、 NIS、臭 素、ヨウ素、 1, 2—ジブロモェタンあるいは 1, 2—ジョードエタンを作用させることが 好ましい。
[0217] 合成経路 Gで前記一般式（37)で表される化合物は上記一般式（39)で表される化 合物を脱保護し、酸ィ匕することによって製造することができる（工程 G— 3)。
[0218] 脱保護反応はメトキシメチル基又はテトラヒドロビラ-ル基の場合、塩ィ匕水素含有メ タノール、エタノール、酢酸ェチル又はジェチルエーテルを用い 0°C〜常温下にて反 応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテ トラブチルアンモ -ゥムフルオリドを用い、ァセトニトリル又は THF溶媒中 0°C〜常温 下に行うことが好ましい。またァセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化力 リウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、 THF、メタノール、エタノール又は 1 , 4 ジォキサンなどを溶媒として用い 0°C〜常温下に行うことができる。酸化反応は クロ口クロム酸ピリジ-ゥム又はニクロム酸ピリジ-ゥムなどの酸化クロム一ピリジン錯 体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化ォキザリル 、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸、 DCC又は三酸ィ匕硫黄 ピリジン錯体などの各種 DMSO活性化剤を用いた DMSO酸ィ匕が挙げられる。
[0219] 前述一般式（37)で表される化合物は下記合成経路 Hによっても製造することがで きる。
[0220] <合成経路 H> [0221] [化 59]
Figure imgf000036_0001
[0222] 合成経路 Hで一般式 (40)
[0223] [化 60]
Figure imgf000036_0002
[0224] [式中、 R及び R は前述の通り]
で表される化合物は、一般式 (6)で表される化合物で Rが水素原子である化合物、 すなわち一般式 (6c)
[0225] [化 61]
Figure imgf000036_0003
[0226] [式中、 R及び Rは前述の通り]
2 4
で表される化合物、及び一般式 (34)で表される化合物で Rが水素原子である化合 物、すなわち一般式（34a)
[0227] [化 62]
Figure imgf000036_0004
[0228] [式中、 Rは前述の通り]
2
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができ る（工程 H - 1)。
[0229] 反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジ-ゥムパラトルエンスルホネートを触媒 量用い、ベンゼン、トルエン又はキシレン中、加熱還流下に反応させることが好ましい
[0230] 合成経路 Hで一般式 (41)
[0231] [化 63]
Figure imgf000037_0001
[0232] [式中、 R 、 R 及び Xは前述の通り]
2 10
で表される化合物は上記一般式 (40)で表される化合物をハロゲンィ匕することによつ て製造することができる（工程 H— 2)。
[0233] 反応は、ブチルリチウム又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくは LD Aを塩 基として用い、 THF溶媒中、 78〜0°Cにて反応させた後、 NCS、 NBS、 NIS、臭 素、ヨウ素、 1, 2—ジブロモェタンあるいは 1, 2—ジョードエタンを作用させることが 好ましい。
[0234] 合成経路 Hで一般式（37)で表される化合物は上記一般式 (41)で表される化合物 を脱保護することによって製造することができる（工程 H— 3)。
[0235] 反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させる 力 あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸ェチル又はジェチルエーテ ルを用い 0°C〜常温下にて反応させることが好ま 、。
[0236] 一般式（6)及び（34)で表される化合物の中、 Rがピラゾ口ピリジン環の 7位でかつ 置換基を有しても良 、炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルォキシ 基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級 アルキルアミノ基、フエニルァミノ基、 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族 複素環および飽和複素環、置換基を有しても良いフ ニル基、炭素数 1〜4の低級 ァシルァミノ基又はシァノ基である化合物すなわち一般式 (42)
[0237] [化 64]
Figure imgf000038_0001
[0238] [式中、 Yは置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、シクロプロピルメ チルォキシ基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、置換基を有しても良い炭素数 1 〜4の低級アルキルアミノ基、フエ-ルァミノ基、 1〜2個の複素原子を含んでいても 良い芳香族複素環および飽和複素環、置換基を有しても良いフエニル基、炭素数 1 〜4の低級ァシルァミノ基又はシァノ基を、 R及び R は前述の通り]
2 10
で表される化合物は前述一般式 (37)で表される化合物を対応する化合物に誘導す ること〖こよって製造することができる。
[0239] 置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルォキ シ基又は炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基の場合、対応するアルコール又はチォ ールに水素化ナトリウム又は水素化カリウムを塩基としてカ卩え、 THF又は DMSO、好 ましくは DMFを溶媒として用い常温〜 60°Cにて加熱することが好ましい。
[0240] 置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルキルアミノ基、フエ-ルァミノ基又は 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環及び飽和複素環の場合、対 応するアミンをメタノール又は THF好ましくは DMF溶媒中、 60〜70°Cにて反応させ ることが好ましい。
[0241] さらに置換基を有しても良いフエニル基の場合、対応するフエ-ルホウ酸誘導体を テトラキストリフエ-ルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在下、炭酸 ナトリウム又は炭酸セシウムなどを塩基として用い THF、ベンゼン、トルエン、キシレ ン又は 1, 4 ジォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に行うことが好ましい。
[0242] 炭素数 1〜4の低級ァシルァミノ基の場合、対応するァシルァミンを、炭酸セシウム 存在下、ジベンジリデンアセテートパラジウム及びトリブチルフォスフィンを触媒量カロ え 1 , 4 ジォキサン中 80〜 100°Cにて加熱することが好まし！/、。
[0243] シァノ基の場合、シアンィ匕ナトリウム、シアン化カリウム又はシアン化銅を用い、 DM SO、 1, 4 ジォキサン又は DMFなどを溶媒として用い、 80〜160°Cにて加熱する ことが好ましい。
[0244] 前記一般式（1)で表される化合物のうち、 Rがハロゲン原子、 Rが水素原子で、 -
3 6
-が単結合である化合物、即ち一般式（lc)
[0245] [化 65]
Figure imgf000039_0001
[0246] [式中、 R、 R、 R、 R及び Xは前述の通り]
1 2 4 5
で表される化合物は一般式 (6)で表される化合物をハロゲンィ匕して得られる化合物、 すなわち一般式 (6d)
[0247] [化 66]
Figure imgf000039_0002
[0248] [式中、 R、 R、 R及び Xは前述の通り]
1 2 4
で表される化合物を合成後、合成経路 A、 B又は Cの経路を利用し製造することがで きる。
[0249] 一般式 (6d)で表される化合物の合成は、 NCS、 NBS又は NISをハロゲン化剤とし て用い DMF溶媒中、常温にて反応させることが好ましい。また、ァセトニトリル中、 Sel ectfluorなどのフッ素ィ匕剤を常温にて作用させることもできる。 [0250] 前記一般式（1)で表される化合物の中、 Rが炭素数 1〜4の低級アルコキシカルボ
3
ニル基、 Rが水素原子、 - -が単結合である化合物、即ち一般式（Id)
6
[0251] [化 67]
Figure imgf000040_0001
[0252] [式中、 R、 R、 R、 R、及び R'は前述の通り]
1 2 4 5
で表される化合物は合成経路 Dで一般式 (22)で表される化合物の中、 Gが炭素数 1 〜4の低級アルコキシ基である化合物、すなわち一般式 (22a)
[0253] [化 68]
Figure imgf000040_0002
[0254] [式中、 R、 R、 R及び R'は前述の通り]
1 2 4
で表される化合物を加水分解並びに脱炭酸をすることなくこのまま合成経路 Aに則り 製造することができる。
[0255] 一般式（1)で表される化合物の中、 R及び Rが水素原子で、 - -が 2重結合である
3 6
化合物、即ち一般式 (le)
[0256] [化 69]
Figure imgf000040_0003
[0257] [式中、 R、 R、 R及び Rは前述の通り] で表される化合物は下記合成経路 Jによって製造することができる。
[0258] <合成経路 J>
[0259] [化 70]
Figure imgf000041_0001
(47) (1e)
[0260] 合成経路 Jで一般式 (44)
[0261] [化 71]
Figure imgf000041_0002
[0262] [式中、 R、 R及び Xは前述の通り]
1 2
で表される化合物は一般式 (43)
[0263] [化 72]
Figure imgf000041_0003
[0264] [式中、 R及び Xは前述の通り]
で表される化合物と一般式 (48)
[0265] [化 73]
«2 (48)
[0266] [式中、 Rは前述の通り] で表される化合物をパラジウム触媒存在下に作用させることによって製造することが できる（工程 J— 1)。
[0267] 反応は、テトラキストリフエ-ルフォスフィンパラジウム又はビストリフエ-ルフォスフィ ンパラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、及び臭化銅又はヨウ化銅の存在下、トリ ェチルァミン、ジェチルァミン又はジブチルァミンなどの有機塩基をカ卩え、ァセトニトリ ル、 THF、 DMF又はベンゼンなどの有機溶媒中、常温〜 80°Cにて反応させる菌頭 反応を利用することができる。
[0268] 合成経路 Jで一般式 (45)
[0269] [化 74]
Figure imgf000042_0001
[0270] [式中、 R、 R及び Xは前述の通り]
1 2
で表される化合物は上記一般式 (44)で表される化合物を MSHと作用させることに よって製造することができる（ェ @J 2)。
[0271] 反応は一般式 (44)で表される化合物を THF、 DMF、シクロへキサン、ベンゼン、 トルエン又は塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解し、 0°C〜常温下にて MSHの塩ィ匕 メチレン溶液を作用させた後、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基を加え て反応させるか、 MSHを作用させた後、ァセトニトリル中、塩化パラジウムをカ卩ぇカロ 熱還流することによって合成することができる。
[0272] 合成経路 Jで一般式 (46)
[0273] [化 75]
Figure imgf000042_0002
[式中、 R及び Rは前述の通り]
1 2
で表される化合物は上記一般式 (45)で表される化合物をメタル化後、一般式 (49) [0275] [化 76]
B(OR)3 (49)
[0276] [式中、 Rは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（ェ @J 3)。
[0277] 反応は THF中、一般式 (45)で表される化合物を LDA、 n—ブチルリチウム、 s ブ チルリチウム又は t ブチルリチウムとー 78°Cにて作用させる力、ある ヽはマグネシゥ ムを加えて加熱還流させた後、一般式 (49)で表される化合物と 78°C〜常温にて 反応させることが好ましい。
[0278] 合成経路 Jで一般式 (47)
[0279] [化 77]
Figure imgf000043_0001
[0280] [式中、 R、 R、 R、 R及び Xは前述の通り]
1 2 4 5
で表される化合物は、上記一般式 (46)で表される化合物と一般式（50)
[0281] [化 78]
Figure imgf000043_0002
[0282] [式中、 R、 R及び Xは前述の通り]
4 5
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（ェ @J 4)。
[0283] 反応はテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在 下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い THF,ベンゼン、トルエン、キ シレン又は 1、 4 ジォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に行うことが好まし い。
[0284] 合成経路 Jで一般式（le)で表される化合物は上記一般式 (47)で表される化合物 を加水分解することによって製造することができる（ェ @J— 5)。
[0285] 反応は、酢酸中 80〜90°Cに加熱して行うことが好ましい。
[0286] また、前記一般式 (46)で表される化合物を一般式（51)
[0287] [化 79]
Figure imgf000044_0001
[0288] [式中、 R、 R、 R及び Xは前述の通り]
4 5
で表される化合物と、工 @J 4と同様に反応させた後、加水分解することによつても 製造することができる（工 @J - 6)。
[0289] 反応は、テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在 下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い THF,ベンゼン、トルエン、キ シレン又は 1、 4 ジォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に反応させた後、メ タノール、エタノール又は THFなどの溶媒中アンモニア水を作用させることによって 合成ですることがきる。
[0290] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rが水素原子で、 - -が 2重結合である化合物
3
、即ち一般式 (if)
[0291] [化 80]
Figure imgf000044_0002
[0292] [式中、 R、R、R R及び Rは前述の通り] で表される化合物は、合成経路 Jの中間化合物、一般式 (46)で表される化合物と一 般式（53)
[0293] [化 81]
Figure imgf000045_0001
[0294] [式中、 R、 R、 R及び Xは前述の通り]
4 5 6
で表される化合物を反応させることによって製造することができる。
[0295] 反応は、テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在 下、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムを塩基として用い THF,ベンゼン、トルエン、キシレ ン又は 1、 4 ジォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に反応ることが望ましい
[0296] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rが炭素数 1〜4の低級アルコキシカルボ-ル
3
基で、 - -が 2重結合である化合物、即ち一般式（lg)
[0297] [化 82]
Figure imgf000045_0002
[0298] [式中、 R、 R、 R、 R、 R及び R'前述の通り]
1 2 4 5 6
で表される化合物は下記合成経路 κによって製造することができる。
[0299] <合成経路 K>
[0300] [化 83]
Figure imgf000046_0001
[0301] 合成経路 Κで一般式 (54)
[0302] [化 84]
Figure imgf000046_0002
[0303] [式中、 Rは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（53)
[0304] [化 85]
Figure imgf000046_0003
[0305] [式中、 R及び Xは前述の通り]
で表される化合物メタル化後、前記一般式 (49)で表される化合物と反応させることに よって製造することができる（工程 K— 1)。
[0306] 反応は THF中、一般式（53)で表される化合物を LDA、 n プチルリチウム、 s ブ チルリチウム又は t ブチルリチウムとー 78°Cにて作用させる力、ある ヽはマグネシゥ ムを加えて加熱還流させた後、一般式 (49)で表される化合物と 78°C〜常温にて 反応させることが好ましい。
[0307] 合成経路 Kで一般式 (55)
[0308] [化 86]
Figure imgf000047_0001
[0309] [式中、 R、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 4 5 6
で表される化合物は上記一般式（54)で表される化合物と前記一般式（52)で表され る化合物を反応させることによって製造することができる (Κ— 2)。
[0310] 反応は、テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウムなどのパラダサイクル触媒存在 下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い THF,ベンゼン、トルエン、キ シレン又は 1、 4 ジォキサンなどの溶媒中、 80°C〜加熱還流下に反応ることが望ま しい。
[0311] 合成経路 Kで一般式（lg)で表される化合物は、上記一般式（55)で表される化合 物を MSHで処理した後、一般式 (8)で表される化合物の中、 Gが炭素数 1〜4の低 級アルコキシ基である化合物、即ち一般式 (8a)
[0312] [化 87]
(8a)
[0313] [式中、 R及び R'は前述の通り]
2
で表される化合物と塩基の存在下に作用させることによって製造できる（工程 K 3) 。反応は一般式（55)で表される化合物を THF、 DMF、シクロへキサン、ベンゼン、 トルエン又は塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解し、 0°C〜常温下にて MSHの塩ィ匕 メチレン溶液を作用させた後、一般式 (8a)と炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの 無機塩基を加えて 0°C〜常温にて反応させることが好ましい。
[0314] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rが水素原子、ハロゲン原子又は炭素数 1〜4
3
の低級アルコキシカルボニル基、 Rが R - (CH )m- (式中、 Rは炭素数 3〜8のシクロ
6 7 2 7
アルキル基、ヒドロキシ基、 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環又 は飽和複素環を、 mは 1〜2の整数を示す)で、
-が単結合である化合物、即ち一般式（lh)
[化 88]
Figure imgf000048_0001
[0316] [式中、 Zは水素原子、ハロゲン原子又は炭素数 1〜4の低級アルコキシカルボ-ル 基を示し、 R、 R、 R、 R、 R及び mは前述の通り]
1 2 4 5 7
で表される化合物は前述一般式（lb)、（lc)及び（Id)で表される化合物と一般式 (5 6)
[0317] [化 89]
X(CH2)mR7 (56)
[0318] [式中、 R、 X及び mは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。
[0319] 反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアル コキシドを塩基として用い、反応溶媒として THF又は DMFを用いて 0〜60°Cにて行 うことが望ましい。
[0320] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rが水素原子、ハロゲン原子又は炭素数 1〜4
3
の低級アルコキシカルボニル基で、 - -が二重結合である化合物、即ち一般式（lj) [0321] [化 90]
Figure imgf000048_0002
[0322] [式中、 R、R、R、R、R及び Zは前述の通り]
1 2 4 5 6
で表される化合物は前述一般式（lb)、（lc)、（Id)及び（lh)で表される化合物を酸 化することによって製造する事ができる。
[0323] 反応は酢酸溶媒中、臭素を作用させ 50〜60°Cにて反応させる力、ァセトニトリル中
、塩化銅 (II)を常温〜加熱下に反応させることができる。また、 m—-トロベンゼンス ルホン酸ナトリウムを水酸ィ匕ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下に作用させ ること〖こよっても合成することができる。
[0324] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rが水素原子、ハロゲン原子又は炭素数 1〜4
3
の低級アルコキシカルボニル基で、 - -が単結合である化合物、即ち一般式（lk) [0325] [化 91]
Figure imgf000049_0001
[0326] [式中、 R、R、R、R、R及び Zは前述の通り]
1 2 4 5 6
で表される化合物は上記一般式（lj)で表される化合物を還元することによつても製 造することができる。
[0327] 反応は、酢酸溶媒中、亜鉛をカ卩ぇ 80〜90°Cにて行うことが好ましい。
[0328] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rがハロゲン原子である化合物、すなわち
3 一 般式（lm)
[0329] [化 92]
Figure imgf000049_0002
[0330] [式中、 R、R、R、R、R及び Xは前述の通り]
1 2 4 5 6
で表される化合物は一般式（1)で表される化合物で Rが水素原子である化合物、す
3
なわち一般式（In)
[0331] [化 93]
Figure imgf000050_0001
[0332] [式中、 R、 R、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 2 4 5 6
で表される化合物をハロゲンィ匕することによつても製造することができる。
[0333] 反応は、 NCS、 NBS又は NISをハロゲン化剤として用い DMF溶媒中、常温にて 反応させることが好ましい。また、ァセトニトリル中、 Selectfluorなどのフッ素化剤を常 温にて作用させることことが好ましい。
[0334] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rがヒドロキシ基である化合物、すなわち一般
3
式（lo)
[0335] [化 94]
Figure imgf000050_0002
[0336] [式中、 R、 R、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 2 4 5 6
で表される化合物は前記一般式（In)で表される化合物をヒドロキシ化することによつ て製造することができる。
[0337] 反応は、クロ口ホルム又は四塩ィ匕炭素、好ましくは塩化メチレン溶媒中、過酢酸、好 ましくは m—クロ口過安息香酸を 0°C〜常温下に作用させることが好ましい。
[0338] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rがカルボキシル基である化合物は、即ち一 般式 (lp)
[0339] [化 95]
Figure imgf000051_0001
[0340] [式中、 R、 R、 R、 R及び Rは前述の通り]
1 2 4 5 6
で表される化合物は前記一般式（Id)、（lg)で表される化合物、及び一般式（lh)で 表される化合物の中、 Zが炭素数 1〜4の低級アルキル基である化合物を加水分解 すること〖こよって製造することができる。
[0341] 反応はメタノール、エタノール、 THF、 DMSO、 DMF又は 1, 4 ジォキサンを溶 媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水 溶液を加え、常温〜加熱還流下に行うことができる。
[0342] 一般式（1)で表される化合物の中、 Rがピラゾ口ピリジン環の 7位でし力も置換基を 有しても良い炭素数 1〜4の低級アルコキシ基である化合物、すなわち一般式（lq) [0343] [化 96]
Figure imgf000051_0002
[0344] [式中、 Qは置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R、 R、 R
2 3 '
、 R及び Rは前述の通り]で表される化合物は下記一般式（lr)
5 6
[0345] [化 97]
Figure imgf000052_0001
[0346] [式中、 R、 R、 R、 R及び Rは前述の通り]
2 3 4 5 6
で表される化合物と一般式 (57)
[0347] [化 98]
H0Q (57)
[0348] [式中 Qは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。
[0349] 反応は、一般式（57)で表される化合物を溶媒量用いる力、 THF又は DMFを溶媒 として用い、金属ナトリウム、水素化カリウム又は水素化ナトリウムをカ卩え、常温〜 80
°Cにて行うことができる。
[0350] 実施例
次に本発明を具体例によって説明する力 これらの例によって本発明が限定される ものではない。
[0351] <実施例 1 >
N-ァミノ 3—クロ口ピリジ-ゥムメシチレンスルホネート
[0352] [化 99]
Figure imgf000052_0002
N—ヒドロキシァセトイミド酸ェチル (47.2g)の DMF(200mL)溶液を 0°Cにて撹拌下、 トリェチルァミン (70mL)、ついでメシチレンスルホユルクロリド (100g)をゆっくりと加えた 。同温にて 1.5時間撹拌後、氷水を加え、酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1の混液にて抽 出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し無色固形 物を得た。得られた固形物をジォキサン (lOOmL)に溶解し、 0°C冷却撹拌下に 70%HC 10 (40mL)をゆっくりと滴下した。滴下後、同温にて 30分撹拌し、氷水を加え析出物を
4
濾取し (注意：この固形物を完全に乾燥状態にしてしまうと爆発する）、水洗後ぬれた 状態のままで塩化メチレン約 300mLに溶解し、有機層を分取後、硫酸マグネシウムで 乾燥した。 3—クロ口ピリジン (43.0g)の塩化メチレン (40mL)溶液に 0°Cにて撹拌下、上 記の硫酸マグネシウムで乾燥した塩化メチレン溶液を滴下した。その後、常温にて 30 分撹拌し約 350mLのエーテルをカロえ、析出した結晶を濾取した。エーテルにて洗浄 後、乾燥物 (69.0g)を無色粉末として得た。
元素分析（％)： C14H17C1N203Sとして
計算値： C 51.14, H 5.21, N 8.52実測値：
C 51.20, H 5.10, H 8.47.
[0354] <実施例 2〜15 >
各種ピリジン誘導体を用いて上記実施例 1と同様に反応させ表 1に示すィ匕合物を 合成した。
[0355] [表 1]
Figure imgf000053_0001
実施例 R' R" 性状 実施例 R R' R" 性状
2 F H H 無色粉末 Γ
9 < J3 H H 無色油状物 3 F F H 無色粉末 Me
10 H CH2OH MeO 無色粉末
4 CI CI H 無色粉末
5 θΟ H 11 H CH(OH)Et MeO
H 無色油状物 黄色油状物
6 MeO CI H 無色粉末 12 H Br MeO 無色粉末
7 CH2OH H H te色油状物 13 CH(OH)Et H H 無色油状物
8 CH(OH) e H H 14 CH2OTHP H H
無色油状物 無色粉末
15 H CH2OTBDMS MeO 淡黄色油状物
THP:tetrahydropyran i'BD S:tBuMe2Si
[0356] 実施例 2 : H- NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 2.17 (3H， s)， 2.49 (6H， s) 6.74 (2H, s),8.05— 8.11 (IH, m), 8.28—8.32 (IH, m), 8.68 (IH, t, J=6.4Hz), 8.71(2H, br s), 9.06— 9.08(1H, m).
[0357] 実施例 3 : 1H- NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 2.16 (3H, s), 2.48 (3H, s),
6
2.49(6H, s), 6.73 (2H, br s), 8.59—8.65 (IH, m), 8.91 (2H, br s), 9.00— 9.01(2H, m).
[0358] 実施例 4 : 1H- NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.16 (3H, s), 2.48 (3H, s),
6
2.49(6H, s),6.73 (2H, br s), 8.71 (2H, br s), 8.78-8.79 (IH, m), 9.01— 9.02(1H, m).
[0359] 実施例 5 : - NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s),
6
3.98(3H, s), 6.74 (2H, s), 8.20-8.21 (IH, m), 8.58 (2H, br s), 8.59- 8.60(1H, m), 8.67-8.68(lH, m).
[0360] 実施例 6 : — NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.17(3H, s), 2.49(6H, s),
6
3.98(3H, s), 6.74(2H, s), 8.19(1H, s), 8.60(2H, br s), 8.67(1H, s).
[0361] 実施例 7 : — NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.33(3H, s), 2.50(6H, s), 4.69(2H,
6
s), 5.86(1H, br s), 6.74(2H, s), 7.96(1H, dd, J=8.0, 6.1Hz), 8.15(1H, d, J=8.0Hz), 8.50(2H, s), 8.66(1H, d, J=6.1Hz), 8.71(1H, s).
[0362] 実施例 8 : - NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 1.35 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.14
6
(3H, s), 2.47 (6H, s), 4.84 (IH, q, J = 6.7 Hz), 6.72 (2H, s), 7.63 (IH, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 8.07-8.09 (IH, m), 8.58 (IH, dd, J = 1.5, 4.9 Hz), 8.66 (IH, s).
[0363] 実施例 9 : 1H- NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s),
6
3.55 (3H, s),
3.72-3.78 (2H, m), 4.01—4.04 (2H, m),
6.72 (2H, s), 7.98 (IH, dd, J = 6.7, 7.9 Hz), 8.22 (IH, d, J = 7.9 Hz),
8.70-8.72 (IH, m), 8.77 (IH, s).
[0364] 実施例 10： 1H-NMR (400MHz,
DMSO— d ) δ 2.15 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.23 (3H ,s), 4.56 (2H, s),
6
6.72 (2H ,s), 7.68-7.70 (3H, m), 8.14-8.17 (IH, s), 8.44 (IH, s).
[0365] 実施例 12： 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 2.14 (3H, s), 2.49 (6H, s), 4.26 (3H, s),6.74 (2H, s),
6
7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (2H, brs), 8.50 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
[0366] 実施例 13： 1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d ) δ 0.81 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54—1.66 (2H, m), 2.11 (3H,
6
s), 2.44 (6H, s), 4.68 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.68 (2H, s), 7.89-7.93 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (2H, brs), 8.58—8.63 (1H, m), 8.68 (1H, s).
[0367] 実施例 14: - NMR (400 MHz,
DMSO-d ) δ 1.44-1.69 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.44 (6H, s), 3.42-3.47
6
(1H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.71 (lH,t, J = 3.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 6.5, 7.9 Hz), 8.16(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (2H, brs), 8.64 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.71 (1H, s).
[0368] 実施例 15: 'H-NMR (400 MHz,
DMSO-d ) δ 0.13(6H, s), 0.92(9H, s), 2.18(3H, s), 2.50(6H, s),
6
3.57(3H, s), 4.25(2H, d, J=1.2Hz), 6.76(2H, s), 7.69-7.73(2H, m), 8.11— 8.16(1H m), 8.43-8.48(lH, m).
[0369] <実施例 16>
3 -ァセチル - 2-ェチル 4 メトキシ ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0370] [化 100]
Figure imgf000055_0001
[0371] 実施例 5の化合物 (29.8g)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (lOOmL)に溶解し、 3—へキシ ンー 2—オン (lOmL)及び炭酸カリウム (37.9g)をカ卩え、常温にて 24時間撹拌した。氷水 を注ぎ、酢酸ェチルにて抽出後、水 (2回)及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル =10： 1〜5： 1)で精製し、 目的物 (8.02g)を黄色粉末として得た。
1H— NMR(400MHzゝ CDC1 ) δ 1.32(3H, t, J=7.6Hz), 2.63(3H, s), 2.98(2H, q, J=7.6Hz), 3.97(3H, s), 6.61(1H, d, J=7.3Hz),
6.76(1H, t, J=7.3Hz), 8.11(1H, d, J=7.3Hz).
[0372] <実施例 17 38>
実施例 1 14の化合物を用い、各種アルキン誘導体と反応させ表 2に示す化合物 を得た。
[0373] [表 2]
Figure imgf000056_0001
実施例 R R' R" R2 R3 収率 (％) 性状
17 F F H Et C02Et 10 無色粉末
18 H CH2OH ΟΜθ CH(OEt)2 C02Et 56 黄色油状物
19 H CH2OH OMe CH2OMe C02CH2Ph 20 黄色粉末
20 H CH2OH OMe CH2OTHP C。2Et 33 褐色油状物
21 H CH(OH)Me H cycloPr C02CH2Ph 30 黄色油状物
22 H CH(OH)Et H Pr C02CH2Ph 25 黄色粉末
23 H ΟΜΘ H H C02Et 43 黄色油状物
24 H ΟΜθ H Me C02Et 32 黄色油状物
25 H cQ) H Et co2a 12 黄色粉末
Γ
26 H o o H CF3 C02Et 40 無色粉末
27 H CH2OH H Et C02Et 23 黄色粉末
28 H CH2OH OMe Et C02Et 19 無色粉末
29 H CH2OH OMe CF3 C02Et 30 黄色粉末
30 H CH(OH)Et OMe CF3 C02Et 42 淡黄色粉末
31 H Br OMe C02 e C02Me 15 黄色粉末
32 H CH2OH H CF3 C02Et 42 黄色粉末
33 CI OMe H Et C02Et 11 淡黄色粉末
34 F F H Et COEt 46 黄色粉末
35 H CH2OTBDMS OMe Et C02Et 31 褐色油状物
36 H CH2OH OMe CH2OTBDMS C02CH2Ph 24 黄色粉末
37 H CH2OH H Et COEt 29 黄色粉末
38 H OMe H Et C02Et 35 黄色粉末
THP:tetrahydropyran TBDMS:tBuMe2Si
[0374] 実施例 17: LRMS(E :254 [Ml
JH-NMR (CDCl , 400 MHz) δ 1.34(3H, t J=7.6Hz), 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 3.10(2H, q, J=7.6Hz), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 7.00-7.05(lH, m), 8.27- 8.29(1H, m).
[0375] 実施例 18: LRMS(FAB"):353
([M+H]+)
1H-NMR (CDCl , 400 MHz) δ 1.25 (6H, t, J =
3
7.3Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.66—3.74 (4H,m), 4.12(3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.77-4.81 (2H, m), 6.19 (IH,
s), 6.22 (IH, d, J = 7.3Hz), 7.31 (IH,
d, J = 7.3Hz).
[0376] 実施例 19： 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 3.31 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.73-4.86 (5H, m), 5.39 (2H, s), 6.26 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.44 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 6.7 Hz).
[0377] 実施例 20： 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.50-1.70 (2H, m), 1.70—1.90 (2H, m), 3.52—3.61 (2H, m), 3.80—3.88 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.83 (IH, t, J = 3.1 Hz).
[0378] 実施例 21： 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 0.89-1.06 (4H, m), 1.55 (3H, s), 2.48—2.53 (IH, m), 4.67 (IH, d, J = 5.5 Hz), 5.40 (IH, d, J = 12.2 Hz), 5.44 (IH, d, J = 12.2 Hz), 5.50—5.58 (IH, m), 6.87 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.38-7.49 (6H, m), 8.28 (IH, dd, J = 1.2, 6.7 Hz).
[0379] 実施例 22： 1H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76—1.82 (4H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 4.55-4.57 (IH, m), 5.36 (2H, s), 6.89 (IH, t, J = 6.7 Hz), 7.35-7.47 (6H, m), 8.35 (IH, d, J = 6.7 Hz).
[0380] 実施例 23： 1H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 4.26(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.57 (IH, d, J = 7.3 Hz), 6.75 (IH, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.09 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0381] 実施例 24： 'H-NMR (CDCl ,
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
'b'HI)ZrS '(ω 'HSW -8S' '(s 'H£)6Vf 'P 'Ηΐ)εθ·
'(ω 'H2)T6"T-S8T(ZHS-Z=f '； 'HZ)ZV \ WL=i ' 'HS)20"T 9 (ZH 00，
8S0]
Figure imgf000058_0003
' 'HI)S9' '(zH0"Z=f '^'HZ)ZV '(s 'm)0Z'f '(zH0"Z=f '； 'HZ)ZV \ 9 (ZH 00，
Figure imgf000058_0004
顺- HT： 圏第 [98S0] "(ZHS" = f 'P 'HT)0S"Z '(ZHS"
= f 'P 'HIW9 '(ZHS" = f 'P 'Ηΐ) 6· '(ZHS" = f 'P 'Ηζ)ΐ8· '(ΖΗΖ·9 = f 'b
'm)wf '(s Ήε)9ΐ· '(，·8 = f 'b 'H2)srs '(ΖΗΖ·9 = f Ήε) ·ΐ '(zHO-8
= f '； Ήε "! 9 (ZH 00 'ειつ αつ） Η Ν-ΗΤ
[+ ]8Ζ2： (+m)si^n : 8Sii ¾i第 [S8S0]
•(ΖΗ Ζ·9 = f 'P 'Ηΐ) 0 ·8 '(ΖΗ Ζ·9 = f 'Ρ 'Ηΐ) 0S"Z '(ΖΗ Ζ·9
= f 'Ηΐ) Ζ8·9 '(ΖΗ S"Z = f 'Ηΐ) 20"3 '(ΖΗ Z'L = f 'Ρ 'ΗΖ) 98·， '(ΖΗ Z'L
= f 'b 'ΗΖ) Iff '(ΖΗ Z'L = f 'b 'ΗΖ) 80"S '(ΖΗ Z'L = f ^ 'HS) ·ΐ '(^H S"Z =
f Ήε) es"i 9 (znn oof
Figure imgf000058_0005
H N-HT
[+n 8^S:CI3)S HI 第 8εο] •(ω 'HI) Lvs-fvs '(ΖΗ ζ·ΐ 'ε·
= f 'ΡΡ 'Ηΐ) 23" '(ΖΗε· = f 'Ηΐ) 86·9 '(ΖΗ Z'L = f 'b 'ΗΖ) Off '(ω 'Η2)
'(ω Ή2) ΐζ·ε— 09·ε '(s Ήε) 8·ΐ '(ΖΗ ε- = f '； Ήε) 6ε·ΐ 9 (ζΗ ΟΟ
'ειつ αつ） Η顺- ΗΤ： 圏第 [εβεο]
•(ΖΗ Ζ"9 = f 'Ρ 'Ηΐ) εε·8 '(ΖΗ 9 = f 'Ρ 'Ηΐ) TS" '(ΖΗ
9 = f ' 'Ηΐ) S -9 '(ω Ή2) 66·ε— 96·ε '(ω Ή2) 9·ε— ΐ9·ε '(ω 'Η Z^Z-L Z
'(s Ήε) 08·ΐ '(ΖΗ z'L = f Ήε) w\ '(ΖΗ "9 = f Ήε) 9 (ζ 。0
Figure imgf000058_0006
Η顺- ΗΤ： 圏第 [28S0] •(ZH Z'L = f 'P
'Ηΐ) 60·8 '(ΖΗ Z'L 'S"Z= f 'PP 'Ηΐ) 8Γ9 '(ΖΗ Z'L = f 'P 'Ηΐ) Z9'9 '(ZH Z'L = f 'b Ήζ) 6ε· '(s Ήε) 66·ε '(s Ήε)
Figure imgf000058_0007
9 (ΖΗ ΟΟ οεひ οε/9θουτ/ェ:) d 19 999S60/900Z OAV = f 'Ηΐ) 68'S '(ΖΗ S"Z = f 'Ηΐ) W '(ΖΗ S"Z = f 'Ρ 'Η2) S ^ '(ΖΗ S"
= f 'b Ή2) 60·ε '(ΖΗ Z'L = f 'b 'ΗΖ) L6'Z '(ΖΗ Z'L = f ^ 'HS) '(ZH Z'L =
f Ήε) LZ'I 9 (znn oof
Figure imgf000059_0001
H N-HT
[ ] zzz - (+ )snm- [^6εο]
•(ZH VZ = f 'P 'Ηΐ) fVS '(ΖΗ Ζ '6"Ζ = f 'PP 'HZ) 6VL
'(ω 'Η ) 2^" -0S" '(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ) £Z'9 '(s 'ΗΖ) 8S"S '(s Ή2) 80"S '(s Ή2) 18· '(S 'HI) S9' '(s Ήε) fVf 'Η6) Ζ8 '(S 'Η9) WTO 9 (2 00，
' OQD) H N-HT：
Figure imgf000059_0002
[S6S0] •(ZH6" '8·ΐ=ί" 'P 'HI)9S'Z 'P 'Ηΐ) 9 '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'P 'HZ)ZV )SS' '(s 'H£)fVf 'b 'H2)60"S
' '
Figure imgf000059_0003
Ήε)εε·ΐ '(S Ή6)36 '(S Ή9)Π 9 (2 οο
"(sjq 'Ηΐ) ΐε·8 '(ω 'Ηΐ) 60"Z-S0"Z '(^H Z'L = f 'b 'ΗΖ) SOT '(ω
Ή2) 66"2-s6"s '(zH s- = f Ήε) εε·ΐ '(ζΗ ε- = f Ήε) ·ΐ 9 (ζΗ ΟΟ
'ειつ αつ） Η Ν-ΗΤ： M [ΐβεο]
•(s 'Ηΐ)εΐ·8 '(s Ήΐ)93·9 '(ZHS- =f 'b 'ΗΖ)9ζ' '(S 'HS)96"S
'(zHS"Z=f 'b 'H2)T0"S'(zHS"Z=f '； Ήε)0^"ΐ '(zHS" =f '； 'HS)2S"T 9 (^Η 00
つ αつ） Η Ν-ΗΤ： Z M [06S0]
Figure imgf000059_0004
= f 'P 'Ηΐ) OS'8 '(ZH Z'L = f 'P 'Ηΐ) WL '(ZH Z'L = f ^ 'Ηΐ) 90· '(^H Z'L
= f 'P ΉΖ) 06·， '(ZH Z'L = f ^ 'Ηΐ) S9' '(ZH Z'L = f 'b 'ΗΖ) Wf '(ZH Z'L =
f ^ Ήε) ZY\ 9 (OQD <ZH 00，） 顺— HT
[ ]
Figure imgf000059_0005
•(ZH 9·8 = f 'P 'Ηΐ) 6VL
'(ZH 6" = f 'p 'HI) oz'9 '(s Ήε) LVf Ήε) οο· '(s Ήε) ββτ 9 (2 οο
' OQD) H N-HT： ΐ [88S0] θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d 89 999S60/900Z OAV 6.7 Hz), 7.30-7.32 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m).
[0395] 実施例 38: 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.33(3H, t, J=7.6Hz), 1.40(3H, t, J=7.0Hz),3.03(2H, q, J=7.6Hz),
3.96(3H, s), 4.37(2H, q, J=7.0Hz), 6.59(1H, d, J=7.6Hz), 6.75(1H, t, J=7.6Hz),
8.09(1H, d, J=7.6Hz).
[0396] <実施例 39>
3 エトキシカルボ二ルー 2—メチルチオ 4 （テトラヒドロピラン 2—ィルォキシ メチル）一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン
[0397] [化 101]
Figure imgf000060_0001
[0398] 実施例 14の化合物（45.6 g)をエタノール (500mL)に溶解させ、二硫化炭素 (10.3 mL)、ジメチル硫酸 (16.3 mL)をカ卩え、水酸化カリウム (14.5 g)の水 (100 mL)に溶液を 1. 5時間かけてゆっくりと滴下した.氷水をカ卩ぇ酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 :4)で精製し、黄色油状物 (6.78 g)を得た。得られた油状物（8.64 g)をクロ口ホルム (200 mL)に溶解し、ブロモ酢酸ェチ ル (6.66 mL)をカ卩ぇ常温にて 6時間攪拌した。溶媒留去後、ジェチルエーテルにて洗 浄し黄色油状物を得た。得られた油状物をクロ口ホルム (290
mL)に溶解し、炭酸カリウム (20.0 g)を加え常温にて 16時間攪拌した。ろ過後、溶媒を 留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =8 : 1)で精製し、 目的物と 3 エトキシカルボ-ルー 2—メチルチオー6 （テトラヒドロピラン 2—ィル ォキシメチル） ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジンを分離不能の混合物 (3.71
g、 0.6 : 1)黄色油状物として得た。
[0399] <実施例 40>
4 -ァセチルー 3 ベンジルォキシカルボ-ルー 2 シクロプロピル一ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン [0400] [化 102]
Figure imgf000061_0001
[0401] 実施例 21の化合物 (7.60 g)をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン (59.0
g)を加え常温にて 30時間攪拌した。セライトろ過し減圧下溶媒を留去した。シリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 8 : 1のち 1 : 1)で精製し、黄色固体を 得た。得られた固体をジクロロメタン (90
mL)に溶解し、再度活性二酸ィ匕マンガン (32.0 g)を加え、常温にて 24時間攪拌した。 セライトろ過し減圧下溶媒を留去することで目的物 (5.57 g)を黄色固体として得た。 JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.02—1.05 (2Η,
3
m), 1.07-1.10 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.64-2.70 (1H, m), 5.35 (2H, s), 6.89 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.36-7.44 (6H, m), 8.41 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0402] <実施例 41 >
2 -ェチル 3—エトキシカルボ-ル 6 フルォロ 4 メトキシピラゾ口 [1 , 5— a
]ピリジン
[0403] [化 103]
Figure imgf000061_0002
[0404] 実施例 17の化合物 (340mg)のメタノール (15mL)溶液にナトリウムメトキシド (362mg)を 加え、 3時間加熱還流した。更にナトリウムメトキシド (181mg)を加え、 2時間撹拌した。 放冷後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥムをカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、水及び飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン：
酢酸ェチル =5: 1)で精製し、 目的物 (302mg)を無色粉末として得た。 Ή-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.31(3H, t,
3
J=7.6Hz), 3.00(2H, q, J=7.6Hz), 3.89(3H, s), 3.98(3H, s), 6.55(1H, dd, J=1.8,
10.1Hz), 8.05(1H, dd, J=1.8, 3.4Hz).
[0405] <実施例 42 >
4 ァセチルォキシメチル 3 エトキシカルボニル 2 ジエトキシメチル 4ーメ トキシーピラゾロ [1, 5— a]ピリジン
[0406] [化 104]
Figure imgf000062_0001
[0407] 実施例 18の化合物 (2.10g)をピリジン (20mL)に溶解し、無水酢酸 (1.12mL)をカロえ、 常温で 6時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸ェチルで抽出後、水、飽和食塩 水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物
(2.01g)を無色油状物として得た。
LRMS (E : 394[M+]
JH-NMR (400MHz,CDCl ) δ 1.25(6H, t, J =
3
7.3Hz), 1.41(3H, t, J = 7.3Hz), 2.04 (3H, s), 3.67-3.75(4H, m), 4.13(3H, s), 4.37(2 H,
q, J = 7.3Hz), 5.47(2H, s), 6.17(1H, s), 6.19(1H, d, J = 8.0Hz), 7.35(1H, d, J
= 8.0Hz).
[0408] <実施例 43 >
4 ァセチルォキシメチル 3 エトキシカルボニル 2 ホルミル 4ーメトキシ ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン
[0409] [化 105]
Figure imgf000063_0001
[0410] 実施例 42の化合物 (2.01g)をアセトン-水 (2:1)の混合溶媒に溶解させ、 p-トルエンス ルホン酸一水和物 (97.3mg)を加え、 70°Cで 2時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸ェチ ルにて抽出後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製することで目的物（1.47g)を無色粉末として 得た。
LRMS (El"): 320[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl )： δ 1.43 (3Η, t, J =
3
7.3Hz), 2.05 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.50 (2H, s), 6.36
(1H, d, J = 8.0Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0Hz), 10.49 (lH,s).
[0411] <実施例 44>
4 ァセチルォキシメチル 3 エトキシカルボニル 2 ジフルォロメチル 4 メトキシーピラゾロ [1, 5— a]ピリジン
[0412] [化 106]
Figure imgf000063_0002
[0413] アルゴン気流下実施例 43の化合物（1.47g)をジクロロメタン (23mL
)に溶解し、氷冷下にてジェチルアミノスルファートリフルオリド (1.52mL)を滴下し、常 温にて 1.5時間攪拌した。反応液を飽和重曹水でタエンチ後、酢酸ェチルにて抽出 後、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル =2 : 3)にて精製することで目的物（1.21g)を無色粉末として 得た。
LRMS (El"): 342[M+]
1H-NMR (400MHz,CDCl ) δ 1.42 (3H, t, J =
3
7.3Hz), 2.06 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.60 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.26 (1H, t, J = 53.8Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9Hz).
[0414] <実施例 45 >
2 -ェチル 4 ヒドロキシピラゾロ [1 , 5 - a]ピリジン
[0415] [化 107]
Figure imgf000064_0001
[0416] アルゴンガス気流下、実施例 16の化合物 (4.00g)をジクロロメタン (50mL)に溶解し、 氷冷撹拌下、三臭化ホウ素 (27.5mL,
lmol/Lジクロロメタン溶液)をカ卩え、同温にて 30分撹拌した。氷水をカ卩え、酢酸ェチル にて抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶 媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =10 : 1〜5： 1) で精製し、 4ーヒドロキシ体 (1.85g)を黄色粉末として得た。 1H- NMR(400MHz、 CDC1 )
3 δ 1.44(3H, t, J=7.3Hz), 2.62(3H, s), 3.08(2H, q, J=7.3Hz), 6.81(1H, dd, J=0.9, 7.6Hz), 6.90(1H, dd, J=6.4, 7.6Hz), 8.00(1H, dd, J=0.9, 6.4Hz), 12.98(1H, s).
[0417] 得られたフ ノール体 (1.85g)を 50%硫酸 (70mL)に懸濁し、 150°Cにて 10時間撹拌し た。放冷後、水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸ェチルにて抽出した。水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去することによ り、 目的物 (1.42g)を褐色粉末として得た。
[0418] (方法 A)。
NMR(400MHzゝ CDC1 ) δ 1.36(3H, t,
3
J=7.6Hz), 2.87(2H, q, J=7.6Hz), 5.68(1H, brs), 6.41— 6.43(2H, m), 6.54(1H, t, J=7.0Hz), 8.06(1H, d, J=7.0Hz).
[0419] <実施例 46> 2 -ェチル 6 フルォロ 4 ヒドロキシピラゾロ [1 , 5 - a]ピリジン
[0420] [化 108]
Figure imgf000065_0001
[0421] 実施例 41の化合物 (4.53 g)をジクロロメタン (50
mL)に溶解させ、 0 °Cにて三臭化ホウ素（21.6 mL、 1.0 mol/Lジクロロメタン溶液）を 加え 1時間攪拌した。水を加え酢酸ェチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体
(4.29 g)をエタノール（40 mL)に溶解させ、水（40 mL)、水酸化カリウム（4.10 g)をカロ え加熱還流条件下 2時間攪拌した。水と濃塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルにて 3回 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥しろ過後、減圧下溶 媒を留去した。得られた固体
(3.58 g)をエタノール（100 mL)に溶解させ、濃硫酸（2 mL)を加え加熱還流条件下 7 .5時間攪拌した。エタノールを減圧下留去後酢酸ェチルにて三回抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去することで灰色粉 末の目的物
(2.88 g)を得た。（方法 B)。
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.34 (3Η, t, J
3
= 8.0 Hz), 2.84 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.42—6.45 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 3.0
Hz).
[0422] <実施例 47>
4ーヒドロキシピラゾロ [1, 5— a]ピリジン
[0423] [化 109]
Figure imgf000065_0002
[0424] アルゴン雰囲気下、実施例 23の化合物 (4.30 g，)をジクロロメタン (50 mL)に溶解させ、 0°Cにて三臭化ホウ素ン (1.0 mol/Lジクロロメタン溶液， 23.4 mL，)を 加え 1時間攪拌した。三臭化ホウ素 (23.4 mL)を更に加え、常温にて 3時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去することで黄色粉末 (4.80
g)を得た。得られた粉末に 47%臭化水素酸 (100 mL)を加え、加熱還流条件下 5時間攪 拌した。水酸ィ匕ナトリウムにより塩基性とした後、塩酸により酸性へ戻し酢酸ェチルに て 3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶 媒を留去することで目的物 (2.1
0g)を黄色粉末として得た。（方法 C)
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 5.76 (1Η, brs),
3
6.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.62-6.65 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0425] <実施例 48>
4 -ァセチノレー 2—シクロプロピルピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0426] [化 110]
Figure imgf000066_0001
[0427] 実施例 40の化合物 (5.57 g)をエタノール (30 mL)、水 (30
mL)に溶解し、水酸ィ匕カリウム (3.70g)を加え加熱還流条件下 3.5時間攪拌した。濃塩 酸により中和し酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をトルエン (150
mL)に溶解し、加熱還流条件下 6時間攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 4: 1のち 1： 1)で精製し目的物 (2.64 g)を黄色粉末として得た。（方法 D)
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 0.85—0.89 (2Η,
3
m), 0.98-1.03 (2H, m), 2.04-2.11(1H, m), 2.58 (3H, s), 6.66 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.88 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0428] <実施例 49>
2 -ェチル 4 メトキシ ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0429] [化 111]
Figure imgf000067_0001
[0430] 実施例 38の化合物（2.8 g)をエタノール（30 mL)に溶解させ、水
(30 mL)、 水酸化カリウム（3.35 g)を加え、加熱還流条件下 1.5時間攪拌した。溶媒 を一部減圧留去した後、大量の水と濃塩酸を加え酸性とした。酢酸ェチルにて 3回抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 した。得られた白色固体をエタノール
(75 mL)に溶解させ、濃硫酸（1.5 mL)を加え、加熱還流条件下 4時間攪拌した。溶 媒を一部減圧留去後、酢酸ェチルにて 3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した
。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し目的物を灰色油状物 (2.07 g)として得た。（方法 E)
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.35 (3Η, t, J
3
= 8.0 Hz), 2.84 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.94 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.42 (1H, s), 6.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, t, J = 7.3 Hz).
[0431] <実施例 50>
6 クロ口一 2 ェチノレー 4 -ヒドロキシ ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0432] [化 112]
Figure imgf000067_0002
実施例 33の化合物 (220mg)を 47%臭化水素酸に懸濁し、 5時間加熱還流した。 20% 水酸ィ匕カリウム水溶液でアルカリ性にした後、濃塩酸で中和し、酢酸ェチルにて抽出 した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製し、 目的物 (80m g)を無色粉末として得た。（方法 F)
1H-NMR (DMSO-d , 400 MHz) δ 1.24(3H, t,
6
J=7.6Hz), 2.71(2H, q, J=7.6Hz), 6.40(1H, d, J=1.5Hz), 6.48(1H, s), 8.35(1H, dd, J=0.9, 1.5Hz), 10.9K1H, br s).
[0434] <実施例 51〜63 >
表 2に示した化合物及び実施例 39、実施例 44を用い、実施例 45〜50と同様に反応 させ表 3に示す化合物を合成した。
[0435] [表 3] 表 3
Figure imgf000068_0001
実施例 R R' R" R2 収率 (％) 方法 性状
51 H CH2OH OMe CHF2 77 D 褐色粉末
52 H CH2OH OMe CH2OMe 61 D 無色粉末
53 H CH2OH OMe CH2OTHP 54 D 淡褐色油状物
54 H CH(OH)Et H Pr 39 D 黄色油状物
55 H OH H Me 96 C 掲色粉末
56 H Ac H CF3 83 F 無色粉末
57 H CH2OH H Et 79 D 褐色粉末
58 H CHzOH OMe Et 61 D 褐色粉末
59 H CH2OH OMe CF3 73 D 無色粉末
60 H CH(OH)Et OMe CF3 44 D 掲色油状物
61 H Br OMe C02Et 91 E 無色粉末
62 CI OH H Et 100 A,B 無色粉末
63 H CH2OTHP H SMe 21 D 黄色油状物
THPitetrahvdropyran
[0436] 実施例 51： LRMS (El"): 228[M+]
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.77(1H, t, J = 'Ρ Ήΐ)2ζ·9 '(ΖΗ6 =Γ 'Ρ 'Η Ζ8· '(s Ήε)8ΐ· '(s ^ 'Ηΐ)93·ΐ 9 ( n OOf
Figure imgf000069_0001
Η顺- ΗΤ： 6S圏第 [ O] "(ZHS" = f 'P Ήΐ)80"Ζ '(s 'Ηΐ)ε ·9 '(ZHS" = f 'P 'HT)66"S
'(s 'HZ)Wf '(s 'm)ZVf '(ΖΗ0·8= f <b 'HS)S6 Ή 'HI)S9'I '(ΖΗ0·8
= f '； Ήε)9ε·ΐ 9 (znn oof
Figure imgf000069_0002
H N-HT
[m 902:(+I3)S Hi : 8Sp }¾i^ [ZffO •(ZH Z'L = f 'P 'Ηΐ) εε·8 '(ω 'Ηΐ) OVL-60'L '(ΖΗ Z'L = f ' 'Ηΐ) 89·9 '(s Ήΐ) 8S'9 '(sjq Ήζ) 98·， '(ΖΗ Z'L = f 'b 'ΗΖ) LS'Z '(ΖΗ Z'L =
f Ήε) ζε-ΐ 9 (ζηη oof 'ειつ αつ） Η Ν-ΗΤ
[+ ]9ΖΪ (+ )snm - izff
•(ZH Z"9 = f 'P 'HI) Z9"8 '(ZH 6"Z
= f 'P 'Ηΐ) Z6'L '(s Ήΐ)29"Ζ '(^H 9 = f 'Ηΐ) WL '(s Ήε) 0Z"2 9 (^H 00
つ αつ） H N-HT： 9Sf^¾?第 [ΐ^Ο] •(ZH Z'L = f 'P 'HI) S0'8 '(ZH Z'L 'Z'L = f 'PP 'Ηΐ) W9 '(ΖΗ ε- =f 'P 'Ηΐ) ZV9 '(s 'Ηΐ) 8S"9 '(s Ήε) 6^"2 9 ： (ZHW 00，
つ aつ） H N-HT： [0^0] •(ZH Ζ·9 = f 'P 'Ηΐ) 6Z'S '(ZH Ζ·9 = f 'P 'Ηΐ) LO'L '(ΖΗ Ζ·9
= f ' 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Ηΐ) 8ε·9 '(ΖΗ ΐ·9 = f ' 'Ηΐ) 98·， '(ω 'Η2) WZ-L Z '(ω
'Η ) 06"T-SZ"T '(ΖΗ Z'L = f Ήε) ΐθ'ΐ '(ΖΗ Z'L = f Ήε) Ζ6 9 (ζ 00
つ αつ） H N-HT： f M [6SW)] •(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ) ΐ0·8 '(s 'Ηΐ) 69· '(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ) ΐε·9
'(s Ήε) LZ' '(ΖΗ z'L = f Ήζ) εο·ε '(ζΗ Z~L = f ^ Ήε) 8S"i 9 (znn oof
つ aつ） H N-HT： [8SW)] •(ZH Z"9 = ΓΡ 'Ηΐ) εΓ '(s Ήΐ) 9·9 '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) S0"9 '(s
Ήζ) z^ '(s Ή2) ζ· (s Ήε) fvf '(s Ήε) jq 'HI) 9 -T 9 (^un oof
'ειつ aつ） H N-HT：
Figure imgf000069_0003
-(WL = f 'P 'Ηΐ) ZZ'l 'Wf = f ' 'Ηΐ) 6·9 '(s 'Ηΐ) 98·9 '(ZHS" = f 'P 'Ηΐ) ΖΓ9 '(ZHS'S = f 'P Ή2) 8·， '(s 'HS) SVf '(ZHS'S
0£ひ 0£/900Zdf/ェ:) d 89 999S60/900Z OAV J=7.6Hz), 6.92(1H, s), 7.24-7.27(lH, m).
[0445] 実施例 60： 1H-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 0.96(3H, t, J=7.3Hz), 1.88— 1.96(2H, m), 1.98(1H, br s), 4.17(3H, s), 4.87(1H, t, J=5.8Hz), 6.23(1H, d, J=7.6Hz), 6.93(1H, s), 7.25(1H, d, J=7.6Hz).
[0446] 実施例 61： 1H-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.48(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0447] 実施例 62 :実施例 50と同一化合物。 'H-NMR
(CDC1 , 400 MHz) δ 1.34(3Η, t, J=7.6Hz),
3
2.84(2Η, q, J=7.6Hz), 6.12(1H, br s),
6.43(1H, s), 6.46(1H, d, J=1.5Hz), 8.10— 8.11(1H, m).
[0448] 実施例 63： 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.57-1.86(6H, m), 2.61(3H, s), 3.55- 3.60(1H, m), 3.89— 3.92(1H, m) 4.64(1H, d, J = 12.8 Hz), 4.72-4.74(lH, m), 4.90(1H, d, J = 12.8 Hz), 6.65 (1H, s), 6.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.11(1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30(1H, d, J = 7.3 Hz).
[0449] <実施例 64>
2 -トリフルォロメチル 4 ヒドロキシメチル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0450] [化 113]
Figure imgf000070_0001
[0451] 実施例 32の化合物（10.0 g)を 40%硫酸水溶液 (300 mL)に溶解し、 100°Cにて 2.5 時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウムにより中和した後、濃 塩酸にて酸性とした。これを酢酸ェチルにて 3回抽出し、有機層を水、飽和食塩水の 順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4: 1)にて精製し、 目的物（5.17
g, crude)を茶褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に用いた。
[0452] <実施例 65 > 3 クロロー 2 ェチノレー 4ーメトキシーピラゾロ [ 1 , 5— a]ピリジン
[0453] [化 114]
Figure imgf000071_0001
[0454] 実施例 49の化合物 (2.07 g)を DMF (60 mL)に溶解させ、 NCS
(1.88 g，）を加え常温にて 5.5時間攪拌した。水を加えた後、酢酸ェチルにて 3回抽出 し有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した 。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル =3 : 1)で精製し， 目的物（2.28 g)を灰色粉末として得た。 1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.33 (3Η, t, J
3
= 8.0 Hz), 2.82 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.94 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz),
6.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0455] <実施例 66>
3 クロ口一 2 ェチノレー 4 -ヒドロキシ ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0456] [化 115]
Figure imgf000071_0002
[0457] アルゴン雰囲気下、上記実施例 65の化合物（3.07 g)をジクロロメタン
(40 mL)に溶解させ、 0 °Cにて三臭化ボラン（17.6 mL, 1.0 mol/mLジクロロメタン溶 液）を加え、 0 °Cから加熱還流条件下にて 26時間攪拌した。水を加え反応を停止し 酢酸ェチルにて 3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去することで目的物
(2.91 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.34 (3Η, t, J
3
= 8.0 Hz), 2.82 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.32 (1H, brs), 6.50 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0458] <実施例 67>
2 -ェチルー 6 -フルォロ 4 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン
[0459] [化 116]
Figure imgf000072_0001
[0460] 実施例 46の化合物 (2.88 g)をジクロロメタン (100
mL)に溶解させ、トリェチルァミン（4.51 mL)を加えた後 0 °Cにて無水トリフルォロメタ ンスルホン酸 (2.97 mL)を加え、常温にて 1時間攪拌した。水を加え反応を停止させ 、酢酸ェチルにて 3回抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル =20 : 1)で精製し、 目的物を黄色油状物 (4.25 )として得た。 JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.36 (3Η, t, J
3
= 8.0 Hz), 2.87 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.51 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 1.8, 8.6
Hz), 8.39-8.40 (1H, m).
[0461] <実施例 68〜72 >
実施例 45、 47、 50 (62)、 55、 66の化合物を用い上記実施例 67と同様に反応させ表
4に示す化合物を合成した。
[0462] [表 4] [ Π^] [69W)]
Figure imgf000073_0001
<zm ^> [89W)] '(ω 'Ηΐ) ' 8- ε '8 '(zHS'I=f 'Ρ Ήΐ)ΟΓΖ '(s Ήΐ)ΐ3·9
Figure imgf000073_0002
'； 'HS)9S"T 9
Οθαθ ΖΗ 00^)Η Ν-Ητ ¾ϊ第 [Ζ9^0] •
Figure imgf000073_0003
'Ρ Ήΐ)Ζ0"Ζ '(ΖΗ9'Ζ
Ό"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)89·9 '(s 'Ηΐ)6 ·9 '(zH9"Z=f 'H2)68"2 '(zH9"Z=f '； Ήε ε'ΐ 9
( Ι αつ
Figure imgf000073_0004
•(ZH Z'L = f 'P 'Ηΐ) Ζε·8 '(ΖΗ Z'L = f 'P 'HI) 90"Z '(ZH ε- 'ε· = f 'PP Ήΐ) Ζ9·9 '(s 'Ηΐ) LV9 '(s Ήε) IS 9 (^Η 00，
Figure imgf000073_0005
H N-HT： 第 [S9W)]
•(ZH Z'L = f 'P 'Ηΐ) OS'8 '(H VZ = f 'P 'Ηΐ) S0"8 '(ZH S"Z = f 'P
'HI) srz '(ZH ε- 'ε· = f pp 'HI) 6 -9 '(ZH = f 'p 'HI) or9 9 (ZH OO
つ αつ） H N-HT -69 M L 9f0 •(ZH Ζ·9 = f 'P 'Ηΐ) εε·8 '(ZH 0·8 = f 'P 'Ηΐ) 0ΓΖ '(^H 0·8
= f '； 'Ηΐ) 69·9 '(ΖΗ Z'L= f 'b 'ΗΖ) LS'Z '(ΖΗ Z'L = f '； Ήε) 9£Ί 9 (ZH 00
つ aつ） H N-HT -S9 M 9W)]
H lョ 10 ZL
H lョ H \L
Figure imgf000073_0006
H H H 69
10 )3 H 89
ZH [麵
tl u T o、; :OSOEd
0£ひ 0£/900Zdf/ェ:) d ZL 999S60/900Z OAV
Figure imgf000074_0001
[0470] アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（101.8 mg)を DMF
(25 mL)に溶解させ、 1,3-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)プロパン（373.9 mg)を加え、常 温にて 15分攪拌した後、 DMF (65 mL)に溶解させた実施例 67の化合物
(4.25 g)、ェチル -1 -プロべ-ルエーテル（15.0 mL)及びトリェチルァミン（3.8 mL)を 加え、 80 °Cにて 20時間攪拌した。水を加え反応を停止させ、酢酸ェチルにて三回抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去 後、 THF
(50 mL)、 3 mol/L塩酸（50 mL)をカ卩ぇ常温にて 16時間攪拌した。酢酸ェチルにて 3 回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を 留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 6 : 1)で精製し目的物を黄色粉末 (670 mg)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.29 (3Η, t, J
3
= 7.0 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J
= 2.1, 7.8 Hz), 8.53 (1H, t, J = 2.4
Hz).
[0471] <実施例 74〜79>
表 4の化合物を用い、実施例 73と同様に反応させ表 5に示す化合物を合成した。な お R力メチルの化合物はビュルブチルエーテルを使用した。
[0472] [表 5] •(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'HT)8S"8 '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'H\)Z L '(s 'H\)ZV L WL=i b 'HZ)W£ '(zH9"Z=f 'b 'H2)88"2 '(zH9"Z=f '； 'HS)9S"T '(zHS" =f '； ΉΖ)ίΖ'\ 9
(\DQD zH OO^)H N-HT -6L M [8Z^0] •(ω 'HI)6S'8- 8S'8 '(ζΗ8·ΐ=ί" 'P 'HT)TZ"Z
'(s Ήΐ)ΐΓΖ '(zH9"Z=f 'b 'H2)88"2 '(s 'HS)Z9"2 '(zH9"Z=f '； 'HS)9S"T 9
(\DQD ZH OO^)H N-HT -SL M ^O] •(ZH0"Z
Figure imgf000075_0001
'HT)SZ"9 '(zH9"Z=f 'b 'H2)06"2 '(s 'HS)Z9"2 '(zH9"Z=f '； 'HS)8S"T 9
(\DQD ZH OO^)H N-HT： ZZf^¾?第 [9Z^0] •(ZH Z'L = f 'P 'Ηΐ) WS '(ZH S"Z = f 'P 'Ηΐ) IV L '(s 'HI) 60· '(ZH Z'L 'Z'L = f 'PP 'HI) SZ"9 '(s Ήε) Z9"2 '(s Ήε) SS"2 9 (ZH 00
つ αつ） H N-HT -9L M [S ^O] •(ZH Ζ·9 = f 'Ηΐ)99·8 '(ΖΗ 8·ΐ = f 'P 'Ηΐ) 0Γ8 '(ΖΗ ΐ·9 = f 'Ρ 'Ηΐ) ZS'L
'(ΖΗ Z'L = f 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'L '(ΖΗ Z'L = f 'Ηΐ) S8"9 '(s Ήε) WZ 9 (ΖΗ 00
つ αつ） H N-HT - L M i l O •(ZH Γ9 = ΓΡ 'Ηΐ) ZVS '(ΖΗ Γ9 = f 'P 'Ηΐ) S- '(^H Γ9 'ΐ·9
= f 'PP 'Ηΐ) SZ"9 '(ZH S"Z= f 'ΗΖ) LS'Z '(ZH S"Z = f '； Ήε) SS'I 9 (ZH 00
つ aつ） H N-HT : Ζί^¾ϊ第 [ZLfO
13 H J3 10 6Z
H 13 10 8Z
H a H LL
m H H 91
ΘΙΛΙ H H H SI
10 13 H
y
Figure imgf000075_0002
0£ひ 0£/900Zdf/ェ:) d 17 999S60/900Z OAV [0479] <実施例 80>
3, 6 ジクロロ一 2 ェチルー 4 プロピオ-ル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン
[0480] [化 118]
Figure imgf000076_0001
[0481] 実施例 79の化合物を用い実施例 65と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得 た。
NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.27(3H, t,
3
J=7.3Hz), 1.33(3H, t, J=7.6Hz), 2.84(2H, q,J=7.6Hz), 2.97(2H, q, J=7.3Hz),
7.18(1H, d, J=1.8Hz), 8.44(1H, d, J=1.8Hz).
[0482] <実施例 81 >
2 -ェチルー 4 -プロピオ-ル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0483] [化 119]
Figure imgf000076_0002
[0484] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 77の化合物（3.08 g)を THF (160
mL)に溶解し、 -78°Cにて 1.00 mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド I THF溶液（1 8.0 mL)を滴下し、 -30°Cまで徐々に昇温させながら 3.5時間攪拌した。その後、 - 78°C にてヨウ化メチノレ（1.10
mL)を滴下し、常温まで徐々に昇温させながら 6時間攪拌した。反応液に飽和塩化ァ ンモ -ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順 に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製し、 目的物 (1.37 g)を黄色粉末として得た。 LRMS(EI+) 202 [M+] H— NMR(400MHzゝ CDC1 ) δ 1.27 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J =
7.3 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 1.2, 7.3
Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.2, 7.3 Hz).
[0485] <実施例 82 >
4 -プロピオ-ル 2 プロピル -ピラゾ口 [ 1 , 5 - a]ピリジン
[0486] [化 120]
Figure imgf000077_0001
[0487] 分離不可な異性体を含む実施例 54の化合物（3.17 g)をトルエン (72.5
mL)に溶解し、活性二酸ィ匕マンガン (6.31 g)を加え加熱還流条件下 7時間攪拌した。 活性二酸ィ匕マンガン (6.31 g)を更に加え、加熱還流条件下 6時間攪拌した。不溶物を 濾去後、ろ液を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製した。得られた黄色油状物を再度同様にして酸化し精製後、目的物 (8 50 mg)を黄色粉末として得た。
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.01 (3Η, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.76—1.84 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.3
Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.79
(1H, d, J = 6.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.7 Hz).
[0488] <実施例 83 >
3 クロロー 2 ェチルー 4一（2—メチルー [1, 3]ジォキソラン一 2 ィル） ピラゾ 口 [1, 5— a]ピリジン
[0489] [化 121]
Figure imgf000077_0002
[0490] 実施例 74の化合物（2.60 g)をベンゼン（100 mL)
に溶解させ、エチレングリコール（5 mL)、パラトルエンスルホン酸一水和物（130 mg) を加え、加熱還流条件下（ディーン-スターク管） 5.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナ トリウム水により反応を停止させ、酢酸ェチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト グラフィー
(へキサン:酢酸ェチル =4 : で精製し、 目的物を無色油状物 (3.07 g)として得た。 JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.36 (3Η, t, J
3
= 7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.79—3.82 (2H, m), 4.08—4.13 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.2, 6.4 Hz), 8.29 (1H, dd, J =
1.2, 6.4 Hz).
[0491] <実施例 84〜90>
実施例 48、 56、 75、 76、 77、 81、 82の化合物を用い上記実施例 83と同様に反応させ 表 6に示す化合物を合成した。
[0492] [表 6] 表。
Figure imgf000078_0001
実施例 R2 R 性状
84 H Me 黄色油状物
85 Me Me 黄色粉末
86 Et Me 淡黄色油状物
87 Pr Et 無色粉末
88 cPr Me 無色粉末
89 CF3 Me 無色粉末
90 Et Et 黄色油状物
[0493] 実施例 84: Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.77 (3Η, s), 3.79—3.85 (2H, m), 4.05- 4.13(2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.78 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.22 (IH, d,J= 7.3 Hz), 7.95 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0494] 実施例 85： 1H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.76 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.79—3.82 (2H,m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.53(1H, s), 6.63 (IH, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.17 (IH, d,J = 7.3 Hz), 8.30 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0495] 実施例 86 : 1H-NMR(400MHz, CDCl )
3
δ 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 1.77(3H, s), 2.87(2H, q, J=7.6Hz), 3.79- 3.83(2H, m), 4.07-4.10(2H, m), 6.56(1H, s), 6.65(1H, t, J=6.7Hz), 7.18(1H, d, J=6.7Hz), 8.35(1H, d, J=6.7Hz).
[0496] 実施例 87 : 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.77-1.83 (2H, m), 2.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.82—3.84 (2H, m),
4.04-4.08 (2H, m), 6.53 (IH, s), 6.64 (IH, t, J = 6.7 Hz), 7.14 (IH, d, J = 6.7 Hz), 8.32 (IH, d, J = 6.7 Hz).
[0497] 実施例 88 : 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 0.90-0.92 (2H, m), 0.92—1.04 (2H, m), 2.07-2.12 (IH, m), 3.78—3.84 (2H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 6.41 (IH, s), 6.61 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.15 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0498] 実施例 89： 1H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.76 (3H, s), 3.75—3.86 (2H, m), 4.06—4.16 (2H, m), 6.90 (IH, t, J = 6.7 Hz), 7.08 (IH, s), 7.35 (IH, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.44 (IH, d, J = 6.7
Hz).
[0499] 実施例 90 : LRMSCEl") 246 [M+]
1H-NMR (CDCl , 400 MHz) δ 0.89 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.80-3.84 (2H, m), 4.05—4.08 (2H, m), 6.54 (IH, s), 6.64 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.13-7.15 (IH, m), 8.32 (IH, d,J = 7.3 Hz). [0500] <実施例 91 >
4— t—ブチルジメチルシリルォキシメチル 2 トリフルォロメチル—ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン
[0501] [化 122]
Figure imgf000080_0001
[0502] 実施例 64の化合物（5.17 g,粗製品）を DMF (100 mL)に溶解し、イミダゾール (4.8 9
g)および t -プチルジメチルシリルクロリド (4.33 g)を加え、常温にて 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)にて精製し、 目的物（3.42
g)を黄色油状物として得た。
LRMS (El"): 330 [M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.14 (6H, s),
3
0.96 (9H, s), 4.90 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0503] <実施例 92 >
4 t ブチルジメチルシリルォキシメチル 2 トリフルォロメチル 7 ヨウドーピ ラゾロ [1 , 5— a]ピリジン
[0504] [化 123]
Figure imgf000080_0002
[0505] アルゴンガス雰囲気下にて、上記実施例 94の化合物（3.42 g)をテトラヒドロフラン (3 0.0
mL)に溶解した後、—78°Cにて 1.59 mol/L n-ブチルリチウム I n-へキサン溶液（8.5 0 mL)を滴下し、そのまま 1時間攪拌した。その後、 78°Cにて 1, 2 ジョードエタン（ 3.52
g)のテトラヒドロフラン溶液 (30.0 mL)を滴下し、そのまま 2時間攪拌した。反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食 塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 19： 1)にて精製し、 目的物 (4.57 g)を淡黄色粉末として得た。
l^RMS (E : 456 [Ml
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.14 (6H, s),
3
0.96 (9H, s), 4.89 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0506] <実施例 93〜100>
表 6の化合物及び実施例 83の化合物を用いて実施例 92と同様に反応させ表 7に示 した化合物を合成した。
[0507] [表 7]
Figure imgf000082_0001
実施例 R2 R3 R 性状
93 Et CI Me 赤色粉末
94 H H Me 褐色粉末
95 Me H Me 黄色油状物
96 Et H Me 赤色油状物
97 Pr H Et 掲色粉末
98 cPr H Me 黄色粉末
99 CF3 H Me 淡褐色粉末
100 Et H Et 褐色油状物
[0508] 実施例 93： Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.37 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.89 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 4.08—4.13 (2H, m), 7.09 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.24 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0509] 実施例 94: 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.77 (3H, s), 3.75—3.81 (2H, m), 4.08— 4.11(2H, m), 6.99 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.04 (IH, d, J = 2.1 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.06 (IH, d, J = 2.1 Hz).
[0510] 実施例 95： 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.75 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.77—3.80 (2H,m), 4.03-4.10 (2H, m), 6.80 (IH, s), 6.92 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (IH, d, J =7.3 Hz).
[0511] 実施例 96： 1H-NMR(400MHz, CDCl )
3
δ 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 1.76(3H, s), 2.93(2H, q, J=7.6Hz), 3.77— 3.81(2H, m), 4.06-4.13(2H, m), 6.83(1H, s), 6.92(1H, d, J=7.3Hz), 7.21(1H, d, J=7.3Hz).
[0512] 実施例 97 : 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J =7.3 Hz), 1.78—1.84 (2H, m), 2.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.78—3.82 (2H, m),
4.04-4.07 (2H, m), 6.80 (IH, s), 6.88 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0513] 実施例 98 : 1H-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz): δ 0.89-0.93 (2H, m), 1.04—1.09 (2H, m), 1.73 (3H, s), 2.19-2.23 (IH, m), 3.76-3.79 (2H, m), 4.05—4.09 (2H, m), 6.60 (IH, s), 6.90 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0514] 実施例 99: 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.75 (3H, s), 3.74-3.84 (2H, m), 4.06—4.16 (2H, m), 7.09 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (IH, s), 7.47 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0515] 実施例 100: LRMS(E ) 372
[M+]
JH-NMR (CDCl , 400 MHz) δ 0.89 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.04—4.08 (2H, m), 6.81 (IH, s), 6.89 (IH, d, J =
7.3 Hz), 7.22 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0516] <実施例 101 >
7 ヨウドー 2—メチルチオ一 4 （テトラヒドロピラン 2 ィルォキシメチル）一ビラ ゾロ [1, 5— a]ピリジン
[0517] [化 124]
Figure imgf000083_0001
分離不可な異性体を含む実施例 63の化合物を用い、実施例 92と同様に反応させ 目的物を分離不能な異性体を含む褐色油状物として得た.
JH-NMR (400 MHz, CDCl ): δ 1.55— 1.87(6Η,
3
m), 2.65(3Η, s), 3.53— 3.57(1Η, m), 3.87— 3.92(1Η, m), 4.63(1Η, d, J = 7.9 Hz), 4.71(1H, t, J = 6.7 Hz), 4.88(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.68(1H, s), 6.87(1H, d, J =
7.3 Hz), 7.21(1H, d, J = 7.3 Hz).
[0519] <実施例 102 >
2 ェチル 4— (2 ェチルー [1 , 3]ジォキソラン一 2—ィル） 7—メトキシカルボ ニノレーピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン
[0520] [化 125]
Figure imgf000084_0001
[0521] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 90の化合物（1.50 g)を THF
(60.0 mL)に溶解し、 -78°Cにて 1.59 mol/L n-ブチルリチウム I n-へキサン溶液（4.40 mL)を滴下し、そのまま 0.5時間攪拌した。その後、 78°Cにて反応液に炭酸ガスを 0.5時間吹き込んだ後、常温にて 2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロ口ホル ムにて 2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 7—力ルボン酸体 1.75g,
crude)を黄色固体として得た。得られた粗カルボン酸体（1.75 g, crude)を DMF (30.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム（1.25 g)およびヨウ化メチル (0.45
mL)を加え、常温にて 13時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留 去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4 : 1)にて精製し、 目的物（1.04 g)を黄色油状物として得た。
LRMS (El"): 304 [M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.89 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.79-3.82 (2H, m), 4.03 (3H,s), 4.06—4.09 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J =7.3 Hz). [0522] <実施例 103 >
4 ァセチル一 3 クロ口一 2 ェチル 7 ョウド一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン [0523] [化 126]
Figure imgf000085_0001
[0524] 実施例 93の化合物 (3.48 g)をアセトン（40 mL)、水
(20 mL)に溶解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物（169 mg)を加え、 50 °Cから 7 0°Cにて 25時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え反応を停止し、酢酸ェチル にて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 溶媒を留去し、目的物を黄色粉末 (3.48
g)として得た。
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz)： δ 1.37 (3Η, t,
3
J = 7.3 Hz), 2.65 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0525] <実施例 104〜111 >
実施例 94〜100及び 102の化合物を用い、上記実施例 103と同様に反応させ表 8に 示す化合物を合成した。
[0526] [表 8]
表 8
Figure imgf000086_0001
実施例 R1 R2 R 性状
104 I H Me 黄色粉末
105 I Me Me 黄色粉末
106 I Et Me 黄色粉末
107 I Pr Et 黄色粉末
108 1 cPr Me 黄色粉末
109 CF3 Me 淡黄色粉末
110 1 Et Et 黄色粉末
111 C02Me Et Et 黄色粉末
[0527] 実施例 104: Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 2.70 (3Η, s), 7.47 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (IH, d, J = 2.1 Hz), 8.20 (IH, d, J = 2.1 Hz).
[0528] 実施例 105： 1H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 2.58 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.34 (IH, d, J =7.3 Hz), 7.36 (IH, s), 7.46 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0529] 実施例 106 : NMR(400MHzゝ CDCl )
3
δ 1.39(3H, t, J=7.6Hz), 2.66(3H, s), 2.95(2H,q, J=7.6Hz), 7.35(1H, d, J=7.3Hz), 7.40(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.6Hz).
[0530] 実施例 107 : 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.79—1.85 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.33 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (IH, s), 7.48 (IH, d, J = 7.9 Hz).
[0531] 実施例 108 : 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 0.96-0.98 (2H, m), 1.10-1.14 (2H, m), 2.23-2.29 (IH, m), 2.67 (3H s), 7.19 (IH, s), 7.34 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (lH,d, J = 7.3 Hz). [0532] 実施例 109： Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 2.69 (3Η, s), 7.59 (2Η, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (IH, s).
[0533] 実施例 110 : LRMS El") 328
[Ml
1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.26 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.34 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (IH, s), 7.49 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0534] 実施例 111 : LRMS(E 260
[M+]
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.28 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 7.26 (IH, s), 7.34 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.76 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0535] <実施例 112 >
2 -トリフルォロメチル 4 ヒドロキシメチル 7 ョウド一ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジ ン
[0536] [化 127]
Figure imgf000087_0001
[0537] 実施例 92の化合物（4.57 g)をテトラヒドロフラン（50.0
mL)に溶解し、氷冷下にて 1.00 mol/Lテトラ n-ブチルアンモ -ゥムフルオリド /テトラヒ ドロフラン溶液（12.0 mL)を加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =2 : 1)にて精製し、 目的物（3.26 g)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (El"): 342 [Ml
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.88 (1H, t, J
3
= 5.5 Hz), 4.93 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0538] <実施例 113 >
2 -トリフルォロメチル 4 ホルミル 7 ョウド一ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン
[0539] [化 128]
Figure imgf000088_0001
[0540] 上記実施例 112の化合物（3.26 g)をジクロロメタン（50.0
mL)に溶解し、活性二酸ィ匕マンガン (8.29 g)を加え、常温にて 14時間攪拌した。反応 液をセライトろ過後、ろ液を溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 目的物（2.97
g)を黄色粉末として得た。
LRMS (El"): 340 [Ml
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 7.52 (1H, d, J
3
= 7.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, s), 10.1 (1H, s).
[0541] <実施例 114 >
4 -ホルミル 7 ョウド一 2 メチルチオ ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0542] [化 129]
Figure imgf000088_0002
[0543] 分離不可な異性体を含む実施例 101の化合物 (665 mg, 1.64 mmol)をメタノール (15 mL)に溶解し、 p-トルエンスルホン酸 (31.2 mg)を加え、常 温で 2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルにて三回抽出し 有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。 得られた固体をジクロロメタン (20
mL)に溶解し、活性二酸ィ匕マンガン (1.37 g)を加え、常温で 3時間超音波照射を行つ た。セライトろ過後、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル
= 20 : 1)で精製し目的物（333 mg)を黄色粉末として得た。
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 2.69 (3Η, s),
3
7.36 (3H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, s), 10.0 (1H, s).
[0544] <実施例 115 >
2 -トリフルォロメチル 4 ホルミル 7 メトキシ一ピラゾ口 [ 1 , 5 - a]ピリジン [0545] [化 130]
Figure imgf000089_0001
[0546] 実施例 113の化合物（2.97 g)をメタノール (50.0 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（ 1.42
g)を加え、加熱還流下にて 2時間攪拌した。放冷後、反応液を溶媒留去し、残渣に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、ジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させ、固 体をろ取することで、 目的物（1.93
g)を黄緑色粉末として得た。
LRMS (El"): 244 [M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 4.41 (3H, s),
3
6.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, s),
7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.98 (IH, s).
[0547] <実施例116〜123 >
実施例 103〜109及び 114の化合物を用い、上記実施例 115と同様に反応させ表 9 に示したィ匕合物を合成した。
[0548] [表 9]
Figure imgf000090_0001
実施例 R2 R3 R 性状
116 Et CI Me 黄色粉末
117 H H Me 黄色粉末
118 Me H Me 黄色粉末
119 Et H Me 淡黄色粉末
120 Pr H Et 黄色粉末
121 cPr H Me 黄色粉末
122 CF3 H Me 無色粉末
123 SMe H H 黄色粉末
[0549] 実施例 116 : Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.36 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (3H, s), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.21 (3H, s), 6.07 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (IH, d, J = 8.0 Hz).
[0550] 実施例 117 : 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 2.64 (3H, s), 4.25 (3H, s), 6.16 (IH, d,J = 8.0 Hz), 7.37 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.90 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (IH, d, J=
2.4 Hz).
[0551] 実施例 118 : 1H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 2.55 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.23 (3H, s), 6.08 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (IH, s), 7.85 (IH, d, J = 7.9 Hz). [0552] 実施例 119 : H- NMR(400MHz CDC1 )
3
δ 1.38(3H, t, J=7.6Hz), 2.62(3H, s), 2.93(2H,q, J=7.6Hz), 4.23(3H, s), 6.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.19(1H, s), 7.86(1H, d, J=7.9Hz).
[0553] 実施例 120 : 1H-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.78—1.84 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0554] 実施例 121 : - NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 0.90-0.94 (2H, m), 1.04—1.08 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.60 (3H s), 4.22 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (lH,s), 7.83 (1H, d, J = 8.2
Hz).
[0555] 実施例 122 : 2.65 (3H, s), 4.28 (3H, s),
6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0556] 実施例 123 : 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 2.66 (3H, s), 4.25(3H, s), 6.20 (1H, d, jj = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.91 (1H, s).
[0557] <実施例 124>
2 ェチル 7 メチルチオ 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [ 1 , 5 a]ピリジン [0558] [化 131]
Figure imgf000091_0001
[0559] 実施例 110の化合物（400 mg)を DMF (10.0 mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（ 128
mg)を加え、 60°Cにて 1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留 去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 4: 1)にて精製し、 目的物 (253 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (El"): 248 [Ml
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.27 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.66 (3H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.52 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (IH, s), 7.82 (IH, d, J = 8.0 Hz).
[0560] <実施例 125 >
7 -ジメチルァミノ 2 ェチル 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [ 1 , 5 - a]ピリジン
[0561] [化 132]
Figure imgf000092_0001
[0562] 実施例 110の化合物（400 mg)を 2.00 mol/Lジメチルァミン/メタノール溶液
(6.10 mL)に溶解し、 60°Cにて 7時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し、 目的物（289 mg)を黄色油状物として得た。
l^RMS (E : 245 [Ml
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25 (6H, s), 6.04 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (IH, s), 7.82 (IH, d, J = 8.0 Hz).
[0563] <実施例 126 >
2 ェチル 7 メチルァミノ 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [ 1 , 5 a]ピリジン
[0564] [化 133]
Figure imgf000093_0001
[0565] 実施例 110の化合物（400 mg)を 2.00 mol/Lメチルァミン/ THF溶液
(6.10 mL)に溶解し、 60°Cにて 10時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、残渣を 2.00 m ol/Lメチルァミン/ THF溶液 (6.10 mL)に溶解し、 60°Cにてさらに 4時間攪拌した。反 応液を溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル
= 4 : 1)にて精製し、 目的物 (209 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (El"): 231 [M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.96 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.15 (3H, d, J = 5.5 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.54 (1H, brs),
7.14 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0566] <実施例 127 >
N- t -ブトキシカルボ二ルー 2 ェチル 7 メチルァミノ 4 プロピオニル ピ ラゾロ [1 , 5— a]ピリジン
[0567] [化 134]
Figure imgf000093_0002
実施例 126の化合物（208 mg)をァセトニトリル（10.0
mL)に溶解し、ジ—tert ブチルージ—カーボネート（236 mg)および触媒量の 4ージ メチルアミノビリジンをカ卩え、加熱還流下にて 6時間攪拌した。反応液に水を加えた後 、酢酸ェチルで抽出し、有機層を、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル
= 5 : 1)にて精製し、 目的物 (298 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (El"): 331 [Ml
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.27 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.31 (9H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s),
7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0569] <実施例 128 >
2—ェチル—7— (モルホリン— 4—ィル）—4—プロピオ-ル—ピラゾ口 [1, 5— a]ピ リジン
[0570] [化 135]
Figure imgf000094_0001
[0571] 実施例 110の化合物（210 mg)を DMF (10.0 mL)に溶解し、モルホリン（0.56
mL)を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し 、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 4: 1)にて精製し、 目的物（176 mg)を淡黄色粉末として得た。
l^RMS (E : 287 [Ml
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3H, t, J
3
= 6.7 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.7 Hz), 2.90 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.00 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.64 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.00 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0572] <実施例 129 >
2 ェチル—7— (ピペリジン— 1—ィル）—4 プロピオ-ル—ピラゾ口 [1, 5— a]ピ リジン
[0573] [化 136]
Figure imgf000095_0001
[0574] 実施例 110の化合物（218 mg)を DMF (10.0 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.66
mL)を加え、 60°Cにて 5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し 、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去 後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル
= 5 : 1)にて精製し、 目的物（190 mg)を淡黄色粉末として得た。
l^RMS (E : 285 [Ml
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.25 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71—1.87 (6H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.57-3.59 (4H, m), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0575] <実施例 130 >
2 -ェチル 4 ホルミル 7 ョウド一ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0576] [化 137]
Figure imgf000095_0002
[0577] 実施例 57の化合物を用い、実施例 91、 92、 112、 113の順に従って反応を順次行い 目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.40 (3Η, t, J
3
= 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, s),
7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.1 (1H, s).
[0578] <実施例 131 >
7 -ァセチルァミノ 2 ェチル 4 ホルミル -ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン [0579] [化 138]
Figure imgf000096_0001
[0580] アルゴンガス雰囲気下にて、上記実施例 130の化合物（100 mg)、ァセトアミド（23.6 mg)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（15.3 mg)、 Xantphos (28.9 mg)及び 炭酸セシウム（152 mg)をジォキサン（3.00
mL)に懸濁させ、 100°Cにて 5時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈し、セラ イトろ過後、ろ液を溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル
= 5 : 1)にて精製し、 目的物 (62.5 mg)を黄色粉末として得た。
LRMS (El"): 231 [M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.39 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 2.42 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.56 (1H, brs), 9.95 (1H, brs).
[0581] <実施例 132 >
2 -ェチル 4 ホルミル 7 フエ-ル -ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0582] [化 139]
Figure imgf000097_0001
[0583] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 130の化合物（50.0 mg)、フエ-ルホウ酸（22.4 mg)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（3.1 mg)、トリ n—ブチルホスフィン（17. 0 μ L)及び炭酸セシウム（65.3 mg)をジォキサンに懸濁させ、 80°Cにて 6.5時間攪拌 した。反応液を塩化メチレンにて希釈し、セライトろ過後、ろ液を溶媒留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチノレ
= 9 : 1)にて精製し、 目的物 (38.7 mg)を黄色油状物として得た。
l^RMS (El"): 250 [Ml
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, s),
7.54-7.55 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.99—8.01 (2H, m), 10.1 (1H, s).
[0584] <実施例 133 >
7 -シァノ 2 ェチル 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0585] [化 140]
Figure imgf000097_0002
[0586] 実施例 110の化合物（300 mg)を DMF (10.0 mL)に溶解し、シアン化銅（147
mg)を加え、 100°Cにて 3時間攪拌した。その後、反応液にシアン化銅（16.4 mg)をカロ え、 100°Cにてさらに 1時間攪拌した。反応液を水で希釈後、セライトろ過し、ろ液を酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル
= 4 : 1)にて精製し、 目的物（175 mg)を黄色粉末として得た。
l^RMS (El"): 227 [Ml
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.28 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0587] <実施例 134 >
2 トリフルォロメチル一 4— (1—ヒドロキシェチル） 7—メトキシ一ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0588] [化 141]
Figure imgf000098_0001
[0589] アルゴン雰囲気下にて、実施例 115の化合物（1.63 g)を THF (70.0
mL)に溶解し、 78°Cにて 0.90 mol/L臭化メチルマグネシウム/ THF溶液（8.90 mL )を滴下し、—40°Cまで徐々に昇温させながら 1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の 順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（1.64
g)を白色粉末として得た。
LRMS (El"): 260 [M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.62 (3H, d, J
3
= 6.1 Hz), 1.92 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.17 (3H, s), 5.15—5.17 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0590] <実施例 135 >
4— (1—ヒドロキシプロピル） 7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5 a]ピリジン [0591] [化 142]
Figure imgf000099_0001
[0592] 上記実施例 134と同様にして実施例 115の化合物とェチルマグネシウムプロミドを反 応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.96(3Η, t,
3
J=7.6Hz), 1.88— 1.96(3Η, m), 4.17(3Η, s), 4.87(1Η, t, J=6.4Hz), 6.23(1H, d,
J=7.6Hz), 6.93(1H, s), 7.25(1H, d, J=7.6Hz).
[0593] <実施例 136 >
4— (1—ヒドロキシブチル） 7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5- a]ピリジン
[0594] [化 143]
Figure imgf000099_0002
[0595] アルゴン雰囲気下にて、実施例 115の化合物（300 mg)をテトラヒドロフラン（12.0 mL)に溶解し、 78°Cにて 1.04 mol/L臭化 n-プロピルマグネシウム/テトラヒドロフラ ン溶液（1.40 mL)を滴下し、 40°Cまで徐々に昇温させながら 3時間攪拌した。反応 液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 目的物（26 5
mg)を黄色油状物として得た。
LRMS (El"): 288 [M+] Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.96 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.35-1.49 (2H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 1.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.17 (3H, s), 4.93-4.97 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.92 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0596] <実施例 137 >
4 -ァセチノレー 2 トリフノレオロメチノレ - 7—メトキシ ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0597] [化 144]
Figure imgf000100_0001
[0598] 実施例 134の化合物（1.64 g)をジクロロメタン（30.0
mL)に溶解し、活性二酸ィ匕マンガン (5.48 g)を加え、常温にて 16時間攪拌した後、反 応液に活性二酸ィ匕マンガン (5.48 g)を追加し、常温にて 10時間攪拌した。その後さ らに活性二酸ィ匕マンガン (5.48
g)を加え、常温にて 10.5時間攪拌後、再度活性二酸ィ匕マンガン (2.74 g)を追加し、 1 3.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を溶媒留去し、目的物（1.08 g)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (E : 258[M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.65 (3H, s),
3
4.28 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz),7.68 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0599] <実施例 138 >
4 -ブチリルー 7 メトキシ 2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン [0600] [化 145]
Figure imgf000100_0002
[0601] 実施例 136の化合物（265 mg)をジクロロメタン（5.00
mL)に溶解し、活性二酸化マンガン (801 mg)を加え、常温にて 16時間攪拌した後、 反応液に活性二酸ィ匕マンガン (801 mg)を追加し、常温にて 10時間攪拌した。その後 さらに活性二酸ィ匕マンガン (801
mg)を加え、常温にて 10.5時間攪拌後、再度活性二酸ィ匕マンガン (400 mg)を追加し 、 13.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を溶媒留去し、目的物（174 mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (E : 286[M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.04 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s),
6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0602] <実施例 139 >
7—メトキシ— 4 プロピオ-ル 2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0603] [化 146]
Figure imgf000101_0001
[0604] 実施例 135の化合物を用い、上記実施例 138と同様にして目的物を無色粉末として また、アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 135の化合物（32.1 g)を DMSO (780 mL)に溶解し、トリェチルァミン（163 mL)、三酸化硫黄—ピリジン錯体 (93.1 g) の順に加え、常温にて 1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体をろ取した 後、水で洗浄した。得られた固体を酢酸ェチルに溶解後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒留去後、目的物 (24.0
g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.28 (3Η, t, J =
3
7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0606] <実施例 140 >
7—メトキシ― 2—メトキシメチル 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン [0607] [化 147]
Figure imgf000102_0001
[0608] 実施例 52の化合物を用い、実施例 137と同様にして酸ィ匕し、実施例 135と同様にァ ルキル化後、再度実施例 137と同様にして酸ィ匕し目的物を無色粉末として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η, t, J =
3
7.3 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.45 (3H, s), 4.23 (3H, s), 4.75 (2H, s),
6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0609] <実施例 141 >
2 -ジフルォロメチル 7—メトキシ一 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [ 1 , 5 - a]ピリジン
[0610] [化 148]
Figure imgf000102_0002
[0611] 実施例 51の化合物を用い、実施例 137と同様にして酸ィ匕し、実施例 135と同様にァ ルキル化後、再度実施例 137と同様にして酸ィ匕し目的物を無色粉末として得た。 LRMS (Ε : 254[Μ+]
JH-NMR (400MHz,CDCl ) δ 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz),
3
3.03 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.27 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.94 (1H, t, J = 55.0Hz), 7.62 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.0Hz).
[0612] <実施例 142 >
7—メトキシ 4 プロピオニル 2 （テトラヒドロビラニル 2 ィルォキシメチル) ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン
[0613] [化 149]
Figure imgf000103_0001
[0614] 実施例 53の化合物を用い、実施例 137と同様にして酸ィ匕し、実施例 135と同様にァ ルキル化後、再度実施例 137と同様にして酸ィ匕し目的物を淡黄色粉末として得た。 1H-NMR (400 MHz, CDC1 ,) δ 1.26 (3Η, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.48- 1.80 (5H, m), 1.81— 1.95 (1H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.53 -3.61
(1H, m), 3.91 -4.00 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.80 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.81— 4.84 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0615] <実施例 143 >
7 ァセチルァミノ 2 ェチル 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [ 1 , 5 a]ピリジン
[0616] [化 150]
Figure imgf000103_0002
実施例 131の化合物を用い、実施例 135と同様にアルキルィ匕後、実施例 137と同様 にして酸化し目的物を黄色粉末として得た。
LRMS (El"): 259[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.40 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.55 (1H, brs).
[0618] <実施例 144>
2 -ェチルー 7 -フエ-ル 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [ 1 , 5 - a]ピリジン [0619] [化 151]
Figure imgf000104_0001
[0620] 実施例 145の化合物を用い、上記実施例 143と同様にして目的物を黄色粉末として 得た。
LRMS (E : 278[M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, s), 7.52-7.53 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.96-7.99 (2H, m).
[0621] <実施例 145 >
3 クロ口一 2 ェチル 7 メトキシ 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジ ン
[0622] [化 152]
Figure imgf000104_0002
実施例 116の化合物 (1.96 g)をテトラヒドロフラン（80
mL)に溶解させ、 - 78°Cにて lmol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド /テトラヒドロフラ ン溶液 (9.11 mL)を加え、 -78°Cから常温にて 30分攪拌した。 - 78°Cにてョードメタン (567 μ L)を加え、 -78°Cから常温にて 5時間攪拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水にて 反応を停止し、酢酸ェチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1：4 )で精製し、 目的物を黄色粉末 (495.6 mg)として得た。 1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.24 (6Η, d, J
3
= 6.7 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.39 (1H, m), 4.20 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0624] <実施例 146〜149>
実施例 117、 118、 121及び 122の化合物を用い、上記実施例 143と同様にして反応 させ表 10に示す化合物を合成した。
[0625] [表 10] 表 1 0
Figure imgf000105_0001
実施例 R2 性状
146 H 黄色粉末
147 Me 黄色粉末
148 cPr 黄色粉末
149 CF3 無色粉末
[0626] 実施例 146 : Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.27 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz).
[0627] 実施例 147 : 1H-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.25 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (3H ,s), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz). [0628] 実施例 148 : Ή-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 0.91-0.93 (2H, m), 1.05—1.08 (2H, m), 1.25 (3H, t, J =7.3 Hz),
2.21-2.26 (IH, m), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s),
6.05 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (IH, s),
7.86 (IH, d, J = 7.9 Hz).
[0629] 実施例 149 :実施例 139と同じ
[0630] <実施例 150 >
4 -プロピオ-ル 7 メトキシ 3 メチルチオ ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン [0631] [化 153]
Figure imgf000106_0001
[0632] 実施例 123の化合物を用い、実施例 135と同様にアルキルィ匕後、実施例 137と同様 にして酸化し目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.27 (3Η, t, J =
3
7.3 Hz), 2.66(3H, s), 3.01 (2H, q, J =7.3 Hz), 4.23(3H, s), 6.10(1H, d,
J=7.9Hz), 7.30 (IH, s), 7.90 (IH, d, J = 7.9 Hz).
[0633] <実施例 151 >
N -メチル 2 ェチル 7 フエ-ルァミノ 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0634] [化 154]
Figure imgf000106_0002
[0635] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 110の化合物（200 mg)、 N-メチルァ-リン（80. 0
/z L)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（27.9 mg)、 1, 3-ジフエ-ルホスフ イノプロパン（25.2 mg)及びナトリウム t-ブトキシド（82.1
mg)をトルエン (6.00 mL)に懸濁させ、 80°Cにて 16時間攪拌した。反応液を酢酸ェチ ルで希釈後、セライトろ過した。ろ液を水、希塩酸、飽和食塩水の順で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物（54.5
mg)を黄色油状物として得た。
LRMS(EI+) : 307 [M+]
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η, t, J =
3
7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.62 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05-7.09 (3H, m), 7.23 (1H, s), 7.27-7.31 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0636] <実施例 152 >
2—ェチル—4— (2—ェチルー [1, 3]ジォキソラン— 2—ィル）—7—ホルミル—ピ ラゾロ [1, 5— a]ピリジン
[0637] [化 155]
Figure imgf000107_0001
アルゴンガス気流下、実施例 90の化合物（415 mg)を THF
(10.0 mL)に溶解し、 - 78°Cにて 1.54 mol/L n-ブチルリチウム /へキサン溶液 (1.40 m L)を滴下し、同温にて 30分間攪拌した。その後、 - 78°Cにてギ酸ェチル（164 μ L)の THF溶液（10.0 mL)を適下し、徐々に常温まで昇温させながら 3時間攪拌した 。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =9 : 1)にて精製し、 目的物 (322
mg)を黄色固体として得た。
l^RMS (El"): 274 [Ml
NMR(400MHz CDC1 ) δ 0.91 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J =
7.3 Hz), 3.08-3.84 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.25(1H, d, J =
7.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.9 (1H, s).
[0639] <実施例 153 >
2 ェチル 4— (2 ェチルー [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル） - 7- (1—ヒドロキシ ェチル） ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン
[0640] [化 156]
Figure imgf000108_0001
[0641] アルゴンガス雰囲気下、上記実施例 152の化合物（321 mg)を THF
(12.0 mL)に溶解し、 - 78°Cにて 0.90 mol/L臭化メチルマグネシウム I THF溶液（1.70 mL)を滴下し、徐々に常温まで昇温させながら 3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の 順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、 目的物 (340
mg)を黄色油状物として得た。
LRMS (El"): 290 [Ml
NMR(400MHz CDC1 ) δ 0.89 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.06 (2H, q, J =
7.3 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.78—3.82 (2H, m), 4.04—4.08 (2H, m), 5.28 (1H, q, J = 6.1 Hz), 5.73 (1H, brs), 6.58 (1H, s), 6.61(1H, d, J = 8.0 Hz),
7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0642] <実施例 154 >
2 ェチル 7— ( 1—ヒドロキシェチル） 4 プロピオ-ルーピラゾロ [1 , 5 a]ピリジン
[0643] [化 157]
Figure imgf000109_0001
[0644] 上記実施例 153の化合物を用い、実施例 103と同様に反応させ目的物を黄色油状 物として得た。
LRMS (El"): 246 [M+]
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.27 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.34 (1H, q, J = 6.1 Hz), 5.46 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.82(1H, d, J = 8.0 Hz).
[0645] <実施例 155 >
7— ( 1 t ブチルジメチルシロキシェチル） - 2 -ェチル 4 プロピオ-ル ピ ラゾロ [1 , 5— a]ピリジン
[0646] [化 158]
Figure imgf000109_0002
[0647] 上記実施例 154の化合物を用い、実施例 91と同様に反応させ目的物を黄色油状物 として得た。
LRMS (El"): 360 [Ml
NMR(400MHz CDC1 ) δ 0.05 (3H, s), 0.14
3
(3H, s), 0.96 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.65 (1H, q, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19(1H, s), 7.86 (1H, d, J =
7.3 Hz).
[0648] <実施例 156 >
4— (3 クロ口一 2 ェチノレ一 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィノレ) 3—メチル 4 ォキソ酪酸 t ブチルエステル
[0649] [化 159]
Figure imgf000110_0001
[0650] アルゴン雰囲気下、実施例 145の化合物（280 mg)をテトラヒドロフラン
(12 mL)に溶解させ、 -78 °Cにて lmol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド /テトラヒドロ フラン溶液 (1.23 mL)を加え、 -78°Cから常温にて 30分攪拌した。 -78
°Cにてブロモ酢酸 t-ブチル（181.6 L)を加え、常温で 7時間攪拌した。飽和塩化ァ ンモ -ゥム水にて反応を停止し、酢酸ェチルにて三回抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロ マトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 1：1)で精製し、 目的物を緑色粉末（237.1 mg)として得た。 JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.22 (3Η, d, J
3
= 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 2.39 (1H, dd, J = 5.5, 17.1 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 7.3, 17.1 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.73—3.78 (1H, m), 4.22 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz). [0651] <実施例 157〜179>
実施例 119〜120、 124〜125、 127〜129、 133、 137(122)、 138、 140〜144、 146〜148 、 149(139)、 150〜151、 155、及び 185の化合物を用い、上記実施例 156と同様に反応 させ表 11
に示す化合物を合成した。
[0652] [表 11] 表 1 1
Figure imgf000111_0001
実施例 R1 R2 R4 性状
157 ΜθΟ H Me 黄色油状物
158 ΜθΟ Me Me 黄色;由状物
159 ΜθΟ Et Me 黄色油状物
160 θΟ Pr Me 黄色油状物
161 MeO cPr Me 黄色油状物
162 MeO CF3 Me 黄色油状物
163 MeO CF3 H 黄色油状物
164 MeO S e Me 黄色粉末
165 MeO Et H 黄色油状物
166 MeO CF3 Et 黄色油状物
167 MeS Et Me 黄色油状物
168 NMe2 Et Me 黄色油状物
169 NMBBOC Et Me 黄色油状物
*— \
170 Et Me 黄 e油状物
171 o Et Me 黄色油状物
172 NHAc Et Me 褐色油状物
173 Ph Et Me 黄 由状物
174 MeO CH2OMe Me 黄色油状物
175 MeO CHF2 Me 黄色粉末
176 MeO CH2OTHP Me 黄色粉末
177 CN Et Me 褐色油状物
178 NMePh Et Me 黄色油状物
179 CH(OSitBuMe2)Mi 9 Et Me 黄色粉末
[0653] 実施例 157 : Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.24 (3Η, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (9H, s), 2.40 (IH, dd, J = 5.8, 16.5 Hz), 2.90 (IH, dd, J = 8.5, 16.5 Hz), 3.90—3.95 (IH, m), 4.25 (3H, s), 6.18 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.01 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (IH, d, J = 1.8 Hz).
[0654] 実施例 158 : 1H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.39 (IH, dd, J= 5.5, 16.5 Hz), 2.54 (3H, s), 2.89 (IH, dd, J = 8.5, 16.5 Hz), 3.88—3.93 (IH, m), 4.23 (3H, s), 6.10 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (IH, s), 7.96 (IH, d, J = 7.9 Hz).
[0655] 実施例 159 : 1H-NMR(400MHz, CDCl )
3
δ 1.23( 3H, d, J=7.0Hz), 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 1.38(9H, s), 2.39(1H, dd, J=5.8, 16.5Hz), 2.87-2.95(3H, m), 3.89- 3.94(1H, m), 4.23(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.20(1H, s), 7.97(1H, d, J=7.9Hz).
[0656] 実施例 160 : 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.76—1.85 (2H, m), 2.38 (IH, dd, J = 5.5, 16.5 Hz), 2.85—2.93 (3H, m), 3.89—3.94 (IH, m), 4.23 (3H, s), 6.10 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (IH, s), 7.97 (IH, d, J = 7.9 Hz).
[0657] 実施例 161： 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 0.91-0.92 (2H, m), 1.04—1.07 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.37 (9H, s), 2.21-2.25 (IH, m), 2.37 (IH, dd, J = 6.1, 16.5 Hz), 2.88 (IH, dd, J = 8.6, 16.5 Hz), 3.87-3.92 (IH, m), 4.22 (3H, s), 6.08 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (IH, s), 7.95 (IH, d, J = 7.9 Hz).
[0658] 実施例 162： 1H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 2.42 (IH, dd, J = 17.1, 5.5 Hz), 2.93 (IH, dd, J = 17.1, 9.2 Hz), 3.86—3.97 (IH, m), 4.28 (3H, s), 6.34 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (IH, s), 8.10 (IH, d, J = 7.9 Hz).
[0659] 実施例 163：精製せずそのまま次の反応に用 ヽた。
[0660] 実施例 164: 1H-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.22 (3Η, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (9H, s), 2.38 (IH, dd, J = 5.5, 16.5 Hz), 2.64 (3H, s), 2.89 (IH, dd, J = 8.6, 16.5 Hz), 3.87-3.94 (IH, m), 4.22 (3H, s), 6.11 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (IH, s), 7.98 (IH, d, J = 7.9 Hz).
Figure imgf000113_0001
。 \ ^o)^t^ )^^mm : s ι m
。 \ ^o)^t^ )^^mm -n\ m [s99o]
•(zH 6·Ζ = f 'P 'Ηΐ) 00·8 '(s 'Ηΐ) ZVL '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 9Γ9 '(ΖΗ S'Zl = f 'P 'Ηΐ) Z0' '(^H Z'S = f ^
'HI) ZS'f '(ZH Z'Z\ = f 'P 'Ηΐ) 6L'f '(s Ήε) fZ'f '(ω 'HZ) 00· 98·ε '(ω 'Ηΐ) 19τ-Ζ τ '(ΖΗ 9·8 '3·9ΐ = f 'PP 'Ηΐ) 06 '(ΖΗ ΐ·9 'S'9I = f 'PP 'Ηΐ) 6S '(ω
Ή
ε6·ΐ— ΐ8·ΐ '(ω Ή3) 08·ΐ- OS'I '(s Ή6) 8ε·ΐ '(ΖΗ Ζ·9 = f 'Ρ Ήε) ΖΖ'Ι 9 (ΖΗ 00，
つ αつ） Η Ν-ΗΤ： 990] •(ΖΗ0·8 = f 'Ρ Ήΐ)Ζ0"8 '(s Ήΐ) WL '(ZH0"SS = f 'Ηΐ) 6·9 '(ΖΗ0·8 =
[ 'Ρ Ηΐ) 82"9 '(s Ήε) ZS'f '(ω 'Ηΐ) 96Τ-Ζ8Τ '(ZHS'9I '9·8 = f 'PP 'Ηΐ) S6
'(ZHS'9I 'S'S = f 'PP 'Ηΐ)ΐ '(s Ή6) 6S"T '(ZHS'Z = f 'P Ήε) I 9 (z 00，
つ αつ） H N-HT： K990]
= f 'P 'Ηΐ) 00·8 '(s 'Ηΐ) 6S"Z '(ΖΗ 9·8 = f 'P 'Ηΐ) ΖΓ9 '(s 'HZ) fL'f '(s Ήε)
W '(ω 'Ηΐ) 86·ε— 8·ε '(s Ήε) WZ '(ΖΗ 9·8 '3·9ΐ = [ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ6 '(ΖΗ
S'S 'S'9I = f 'PP 'Ηΐ) 6S '(s 'Η6) 8ε·ΐ '(ΖΗ Ζ·9 = f 'Ρ Ήε) ΖΖ'Ι 9 (ΖΗ 00，
'DaD) H N-HT^ Tp}¾i^ [2990]
。 \ ^o)^t^ )^^mm : oz ι m
。 \ ^o)^t^ )^^mm : 691 m
。 \ ^o)^t^ )^^mm : 891 m
。 \ ^o)^t^ )^^mm 91 m
。 \ ^o)^t^ )^^mm : 991 m
。 \ ^o)^t^ )^^mm : 391 m [ΐ 990]
0£ひ 0£/900Zdf/ェ:) d s 999S60/900Z OAV [0666] <実施例 180 >
3—（2 ェチルーピラゾロ [1, 5— a]ピリジンー4 ィル）ー3 ォキソプロピオン酸 メチルエステル
[0667] [化 160]
Figure imgf000114_0001
[0668] アルゴンガス気流下、実施例 77の化合物 (1.38g)を炭酸ジメチル (20mL)に溶解し、 6 0%水素化ナトリウム (520mg)をカ卩え、 30分間加熱還流した。放冷後、飽和塩ィ匕アンモ 二ゥム水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =1： 1)で精製し、 目的物 (1.66g)を黄色粉末として得た。
NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.37(3H, t,
3
J=7.6Hz), 2.90(2H, q, J=7.6Hz), 3.77(3H, s), 4.06(2H, s), 6.77(1H, t, J=7.0Hz), 7.16(1H, s), 7.77(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz), 8.58(1H, td, J=0.9, 7.0Hz).
[0669] <実施例 181 >
3 - (2—ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 3—ォキソ プロピオン酸メチルエステル
[0670] [化 161]
Figure imgf000114_0002
実施例 119の化合物を用い、上記実施例 180と同様に反応させ目的物を黄色粉末 として得た。
NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.37(3H, t,
3
J=7.6Hz), 2.93(2H, q, J=7.6Hz), 3.76(3H, s), 4.01(2H, s), 4.24(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.22(1H, s), 7.86(1H, d, J=7.9Hz).
[0672] <実施例 182 >
4— (2—ェチルーピラゾロ [1, 5— a]ピリジン— 4—ィル）—3—メトキシカルボ-ル 4 ォキソ 酪酸ェチノレエステノレ
[0673] [化 162]
Figure imgf000115_0001
[0674] アルゴンガス気流下、実施例 180の化合物 (830mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (40m L)溶液に氷冷撹拌下、 60%水素化ナトリウム (135mg)を加え、常温にて 15分撹拌後、 氷冷撹拌下ブロモ酢酸ェチル (374 L)を加え、常温にて更に 3時間撹拌した。飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出し、水 (2回)及び飽和食塩水で順次 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)で精製し、 目的物を 0-アルキル体との混合物とし て得た。これ以上の精製を行わず、混合物のまま次反応に用いた。
[0675] <実施例 183 >
3— (2 ェチル一ビラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 2—メチル 3—ォキソ プロピオン酸メチルエステル
[0676] [化 163]
Figure imgf000115_0002
アルゴンガス気流下、実施例 180の化合物 (830mg)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (50m L)に溶解し、氷冷撹拌下 60%水素化ナトリウム (135mg)を加えた。常温にて 15分撹拌 後、再び氷冷しヨウ化メチル (210 L)を加え、常温にて 3時間撹拌した。飽和塩化ァ ンモ-ゥム水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水 (2回)及び飽和食塩水で順次洗浄し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =3： 1)で精製し、 目的の化合物
(700mg)を淡黄色油状物として得た。
NMR(400MHzゝ CDC1 ) δ 1.38(3H, t,
3
J=7.6Hz), 1.54(3H, d, J=7.0Hz), 2.91(2H, q,J=7.6Hz), 3.70(3H, s), 4.46(1H, q,
J=7.0Hz), 6.77(1H, t, J=7.0Hz), 7.17(1H, s),7.84(lH, dd, J=1.8, 7.0Hz),
8.56- 8.59(1H, m).
[0678] <実施例 184 >
3- (2 ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 2—メチル 3—ォキソプロピオン酸メチルエステル
[0679] [化 164]
Figure imgf000116_0001
[0680] 実施例 181を用い、上記実施例 183と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た
H— NMR(400MHz、 CDC1 ) δ 1.37(3H, t,
3
J=7.6Hz), 1.53(3H, d, J=7.0Hz), 2.93(2H, q,J=7.6Hz), 3.70(3H, s), 4.24(3H, s): 4.43(1H, q, J=7.0Hz), 6.12(1H, d, J=7.9Hz),7.24(lH, s), 7.95(1H, d, J=7.9Hz).
[0681] <実施例 185 >
2 -ェチル 7 メトキシ 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
[0682] [化 165]
Figure imgf000117_0001
[0683] 上記実施例 184の化合物 (460mg)のメタノール (30mL)溶液に lmol/L水酸化ナトリウ ム水溶液 (12mL)を加え、常温にて 2日間撹拌した。希塩酸で酸性にした後、メタノー ルを留去し、酢酸ェチル (2回)で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 2： 3)で精製し、 目的物 (295mg)を淡緑色粉末として得た。
NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.26(3H, t,
3
J=7.3Hz), 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, q,J=7.6Hz), 3.01(2H, q, J=7.3Hz),
4.23(3H, s), 6.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.20(1H, s),
7.88(1H, d, J=8.2Hz).
[0684] <実施例 186 >
4— (2—ェチノレ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィノレ） 4—ォキソ一酪酸 [0685] [化 166]
Figure imgf000117_0002
[0686] 実施例 182の化合物（混合物を含んだ状態）を 47%臭化水素酸 (20mL)に溶解し、 1 30°Cにて 1時間撹拌した。放冷後、 20%水酸ィ匕カリウム水溶液で反応液をアルカリ性 とし、ジェチルエーテルで洗浄した後、再び水層を希塩酸で酸性に戻し、酢酸ェチ ルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留 去し、淡黄色粉末を得た。これ以上の精製は行わず、クルードのまま次反応に用い た。
[0687] <実施例 187 >
4 2 ェチルーピラゾロ [1, 5— a]ピリジンー4 ィル）ー3—メチルー 4 ォキソ 酪酸
[0688] [化 167]
Figure imgf000118_0001
[0689] アルゴンガス気流下、実施例 183の化合物 (700mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (40m L)溶液に氷冷撹拌下、 60%水素化ナトリウム (162mg)を加え、常温にて 15分撹拌後、 氷冷撹拌下ブロモ酢酸ェチル (597 L)を加え、常温にて更に 3時間撹拌した。飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出し、水 (2回)及び飽和食塩水で順次 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で精製し、 目的物を 0-アルキル体との混合物とし て得た。この混合物を 47%臭化水素酸 (20mL)に溶解し、 130°Cにて 1時間撹拌した。 放冷後、 20%水酸ィ匕カリウム水溶液で反応液をアルカリ性とし、析出晶を濾去後、濾 液を再び希塩酸で酸性に戻し、酢酸ェチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、 目的物 (490mg)を黄色アモルファス状 物として得た。
NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.28(3H, d,
3
J=7.3Hz), 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.54(1H, dd, J=5.2, 17.1Hz), 2.88(2H, q,
J=7.8Hz), 3.06(1H, dd, J=8.9, 17.1Hz), 3.93— 3.99(1H, m), 6.76(1H, t, J=7.0Hz),
7.11(1H, s), 7.85(1H, d, J=7.0Hz), 8.60(1H, d, J=7.0Hz).
[0690] <実施例 188 >
2 ェチルー 6 フルオロー 4一（2 ブロモプロピオ-ル） ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ジン
[0691] [化 168]
Figure imgf000119_0001
[0692] アルゴン雰囲気下、実施例 73の化合物（460 mg)を酢酸ェチル
(46 mL)に溶解させ、臭化銅 (Π) (1.03 g)を加え、加熱還流条件下 5時間攪拌した。 0 °Cにて水を加え反応を停止後、セライトろ過した。濾液を酢酸ェチルにて 3回抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去しシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 10 : で精製し、 目的物を黄色粉末（540 mg)として得た. JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.37 (3Η, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.95 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.27 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J= 1.8, 8.6 Hz), 8.57 (1H, m).
[0693] <実施例189〜178>
実施例 78、 80、 111及び 139を用い、上記実施例 188と同様に反応させ表 12に示す 化合物を合成した。
[0694] [表 12] 表 1 2
Figure imgf000119_0002
実施例 R1 R2 R3 性状
189 a-CI Et CI 黄色粉末
190 a-CI Et H 黄色粉末
191 b-C02Me Et H 黄色粉末
92 b-MeO CF3 H 淡黄色粉末
[0695] 実施例 189 : Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.33 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.85(2H, q, J = 7.3 Hz), 5.12(1H, q, J = 6.7 Hz), 7.31(1H, d, J=1.2Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[0696] 実施例 191 : LRMS (E ):
338[M+]
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.39 (3H, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 5.33 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0697] 実施例 192 : LRMS (E ):
350[M+]
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.95 (3H, t, J
3
= 6.7 Hz), 4.30 (3H, s), 5.31 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.70 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0698] <実施例 193 >
2— [2— (2 ェチル 6 -フルォロ ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン一 4 ィル） 1 メ チルー 2—ォキソェチル] マロン酸ジメチルエステル
[0699] [化 169]
Figure imgf000120_0001
[0700] アルゴン雰囲気下、マロン酸ジメチル (327 μ L)を DMF(4.6
mL)に溶解させ、 0 °Cにて 60%水素化ナトリウム（105 mg)をカ卩ぇ常温にて 30分攪拌し た。 0 °Cにて DMF(10 mL)に溶解させた実施例 188の化合物
(655 mg)を加え、常温にて 4時間攪拌した。飽和塩
化アンモ-ゥム水を加え反応停止後、酢酸ェチルにて 3回抽出し有機層を飽和食塩 水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル =6 : で精製し、 目的物を黄色油状物（680 mg)として得た。 1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.23 (3Η, d, J
3
= 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, q, J= 7.5 Hz), 3.68 (3H, s),
3.83 (3H, s), 4.06 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.16 (1H, dq, J = 7.3, 10.4 Hz), 7.06
(1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8.53—8.55 (1H, m).
[0701] <実験例194〜198>
表 12の化合物を用い、マロン酸ジメチルまたはマロン酸ジー t ブチルと反応させ 表 13に示す化合物を合成した。
[0702] [表 13] 表 1 3
Figure imgf000121_0001
実施例 R1 R2 R3 R4 R 性状
194 a-CI Et CI Me Me 黄色油状物
195 a-CI Et H H Me 黄色アモルファス
196 b-C02Me Et H Me tBu 黄色油状物
197 b-MeO CF3 H Me Me 黄色粉末
198 b-MeO CF3 H Me tBu 淡黄色粉末
[0703] 実施例 194: Ή-NMR (CDC1 ,
3
400 MHz) δ 1.23 (3Η, d, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.8 Hz), 2.85 (2H, q, J= 7.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.95— 3.99(1H, m), 4.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.2Hz), 8.48 (1H, d, J=1.2Hz).
[0704] 実施例 195 : NMR(400MHzゝ CDC1 )
3
δ 1.35(3H, t, J=7.6Hz), 2.87(2H, q, J=7.6Hz),
3.67(2H, d, J=7.0Hz), 3.81(6H, s),
4.12(1H, t, J=7.0Hz), 7.09(1H, s), 7.81(1H, d, J=1.8Hz), 8.60— 8.61(1H, m). [0705] 実施例 196 : LRMS (E ): 474
[Ml
1H-NMR (CDCl , 400 MHz) δ 1.20 (3H, d, J
3
= 7.3 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.8 Hz), 1.36 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.96 (2H, q,J = 7.3 Hz), 3.84 (IH, d, J = 11.0 Hz), 4.06-4.11 (IH, m), 4.08 (3H, s), 7.18 (IH, s), 7.36 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0706] 実施例 197 : LRMS (E ): 402
[M+]
JH-NMR (CDCl , 400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J
3
= 6.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (3H, s),4.17- 4.25 (IH, m), 4.29 (3H, s), 6.36 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (IH, s), 8.15 (IH, d, J = 8.0 Hz).
[0707] 実施例 198 : LRMS (FAB"):
487 [M+H]+
JH-NMR (CDCl , 400 MHz) δ 1.21 (3H, d, J
3
= 6.7 Hz), 1.36 (9H, s), 1.53 (9H, s),3.85 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.05—4.10 (IH, m), 4.28 (3H, s), 6.35 (IH, d, J = 8.0Hz), 7.64 (IH, s), 8.15 (IH, d, J = 8.0 Hz).
[0708] <実施例 199 >
6— (2—ェチル—6 フルォロ—ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン— 4—ィル）—4, 5— ヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0709] [化 170]
Figure imgf000122_0001
[0710] 実施例 193の化合物 (680 mg)をエタノール（10 mL)及び
水（10 mL)に溶解させ、水酸化カリウム（326 mg)を加え、加熱還流条件下 2時間攪 拌した。大量の水と数滴の濃塩酸を加えた後、酢酸ェチルにて 3回抽出し有機層を 飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた 固体
(579 mg)をエタノール（18mL)に溶解させ、加熱還流条件下 17時間攪拌した。ヒドラ ジン一水和物（262 μ L)を加え、加熱還流条件下 1.5時間攪拌した。減圧下溶媒留 去後、シリカゲノレカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル =4 : i後 i： で精製し、 目的物を黄色粉末（359 mg)として 得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.31 (3Η, d, J
3
= 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz),2.55 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J
= 6.7, 17.0 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35-3.42 (1H, m), 7.03 ( 1H, s),
7.27 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 2.4, 2.4 Hz), 8.79 (1H, s).
l^RMS (E : 274 [Ml
HRMS (EI+): 274.1215 (-1.5
mmu) [M^
[0711] <実施例 200〜205 >
実施例 186〜187、 194〜197の化合物を用い、上記実施例 199と同様に反応させ表
14に示す化合物を合成した。
[0712] [表 14]
•(s 'Ηΐ)99·8 '(zHO"Z=f 'P 'Ηΐ) ·8 '(zHO"Z=f 'P 'Ηΐ) Γ 'HT)20"Z
(zHO"Z=f '； 'HT)^Z"9 '(ω Ήΐ) ^·ε-0^"ε WL=i 'b 'HS)68 '(ζΗ8·9ΐ 'Z"9=f
'PP 'Ηΐ)ΖΖ '(ΖΗ8·9ΐ
Figure imgf000124_0001
'P Ήε)θε·ΐ 9 (\DQD zH OO^)H N-HT
[ /i] (n画 o -） ： (+m) svmu
D0ZZZ-IZZ： dm ： [^ O] •(zHO"Z '6 =Γ 'P^ 'Ηΐ)ε ·8 '(zHO"Z '6 =Γ 'PP 'HT)OS"Z
(s Ήΐ)Ζ6"9
Figure imgf000124_0002
'P 'Ηΐ)ΖΟ·ε
Figure imgf000124_0003
' Ήε)8ε·ΐ 9 (¾αつ、 ZH兩 O ) 顺- HT
i] (n画
·ΐ+) ： (+m) S H
•86· N 08's H εε· 9
D'- M zvzz N 28"s H っ：軍翥
^o ziD- (%) 峯^
OoS02-T02： dm :oosf^¾?第 [ετζο]
ΘΙΛΙ H 902
ew H lョ iazoo-q WZ
ΘΙΛΙ IO 13 90S
H H lO-e 202
9ΙΙ H a H 1.02
H H H 005
Figure imgf000124_0004
£ひ 0£/900Zdf/ェ:) d ZZY 999S60/900Z OAV [ΐ ΐ^] [02Ζ0]
Figure imgf000125_0001
<90Si^¾?第 > [6ΪΖ0] •(s jq Ήΐ) S9"8 '(s Ήΐ) 09"Z '(^H 6"Z = f 'P 'HI) IS'Z '(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ)0ε·9 '(s Ήε) '(ω 'Ηΐ) 9 'S- 9S'S '(ΖΗ Ζ·9 'ΓΖΐ = f 'PP 'Ηΐ) SL'Z '(ΖΗ 3"9ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ Ζ' L = f 'Ρ Ήε) OS"! 9 (ΖΗ 00
' OQD) Η Ν-ΗΤ： [8ΪΖ0]
Figure imgf000125_0002
f 'Ρ 'Ηΐ) 8S"Z '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) SS" '(s Ήΐ) 9ΓΖ '(ΖΗ Ζ' L = f 'Η £ '
'(ω 'ΗΪ) 8 'ε- ο 'ε '(ζΗ ε- = f Ήε) Ζ6 '(ζΗ ΓΖΪ 'Ζ·9 = f 'ΡΡ 'ΗΪ) 08
'(ω 'Ηΐ) ί τ-£ τ '(ΖΗ Z'L = f '； Ήε) 9Vl '(ZHS" = f '； Ήε) 8ε·ΐ '(ZHS"
= f 'P Ήε) θε·ΐ 9 (OQD zH 00^)H N-HT
(nuiui ο·ε+) 9 VSZ2
： ΐ3) S HH -fOZ M TZO]
] (nuiui 'ε— ) neo^ss： (+m) S HH
[^] ：03) S HI
.(S
'Ηΐ) 99·8 '(ζΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ)ε ·8 '(zH8"T=f 'Ρ 'Ηΐ) 30"Ζ
'(ω Ήΐ)8ΐ·ε '(ζΗε·
Figure imgf000125_0003
'Η '(ζΗ ε· Τζτ
= f 'ΡΡ 'ΗΪ) is '(ΖΗ
Figure imgf000125_0004
f '； Ήε) ;·ΐ '(ζΗ ε- = f 'ρ Ήε) 9ΐ·ΐ 9 (ΖΗ ΟΟ
つ αつ） Η Ν-ΗΤ： SOS圏第 [9ΪΖ0] •(s jq 'Ηΐ)89·8 '(ω 'Ηΐ)Ζ ·8— 9 ·8 '(zH8"T=f 'Ρ 'HI)ZS'Z
Ήΐ)Ζ6"9 '(ω Ή2) 80·ε- 0·ε
Figure imgf000125_0005
'b 'Η 8 '(ω 'H2)0Z"2-99"2
' Ήε)9ε·ΐ 9 (¾αつ、 ΖΗ兩 Ο )Η顺- ΗΤ
(nuiui ε·ε- ) e^ o"9 s
：03) nm -zoz M [e o]
0£ひ 0£/900Zdf/ェ:) d 1731- 999S60/900Z OAV
Figure imgf000126_0001
[0721] 実施例 204の化合物（19.7 mg)をエタノール（1.00 mL)に溶解し、 1.00
mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.20 mL)を加え、常温にて 2時間攪拌した。反応液を 溶媒留去後、水で希釈し、ジェチルエーテルで抽出した。得られた水層を希塩酸に て酸性とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した。溶媒留去後、 目的物（13.5
mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 300.1193 (-2.9
mmuノ [ 」
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.32 (3Η, d, J =
3
7.3Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.59 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3.43-3.50 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.52
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.82 (1H, brs), 15.7 (1H, brs).
[0722] <実施例 207 >
4— (7—メトキシ一 2—トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル）ォ キソ酪酸
[0723] [化 172]
Figure imgf000126_0002
[0724] 実施例 163の化合物（636 mg,粗製品）をジクロロメタン（10.0
mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (5.00 mL)を加え、常温にて 7時間攪拌した。反応液 を溶媒留去後、水で希釈し、 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、ジ ェチルエーテルで抽出した。水層を濃塩酸にて酸性とした後、酢酸ェチルで 2回抽 出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留 去後、 目的物 (616
mg, crude)を茶褐色油状物として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。
[0725] <実施例 208 >
4— (2—ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル）ォキソ酪酸 [0726] [化 173]
Figure imgf000127_0001
[0727] 実施例 165の化合物を用い、上記実施例 207と同様に反応させ目的物を淡黄色粉 末として得た。
NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.37(3H, t,
3
J=7.6Hz), 2.85(2H, t, J=6.4Hz), 2.93(2H, q,J=7.6Hz), 3.34(2H, t, J=6.4Hz), 4.24(3H, s), 6.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.19(1H, s), 7.94(1H, d, J=7.9Hz).
[0728] <実施例 209 >
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒドロー 3—（2H) ピリダジノン
[0729] [化 174]
Figure imgf000128_0001
[0730] 実施例 207の化合物（616 mg, crude)をエタノール（15.0
mL)に溶解し、ヒドラジン一酢酸塩 (428 mg)を加え、加熱還流下にて 8時間攪拌した 。反応液を溶媒留去後、残渣をァミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル）にて精製し、 目的物（123 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析（％)： C13H11F3N402 - 1/5 H20として
計算値 C 49.44, H 3.64, N 17.94 実測値
C 49.52, H 3.63, N 17.82.
HRMS (EI+): 312.0817 (-1.7
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.68 (2H, t, J
3
= 8.0 Hz), 3.06 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 8.63 (1H, brs).
[0731] <実施例 210 >
6— (2—ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒ ドロー 3— (2H) ピリダジノン
[0732] [化 175]
Figure imgf000128_0002
[0733] 実施例 208の化合物を用い、上記実施例 209と同様に反応させ目的物を橙色粉末 として得た。
元素分析（％) C14H16N402,1/5H20として
計算値： C 60.95, H 5.99, N 20.31実測値： C
60.80, H 5.86, N 20.08.
HRMS (EI+): 272.1242 (-3.1
mmu) [Μ^Ι
— NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.38(3H, t,
3
J=7.6Hz), 2.63-2.67(2H, m), 2.93(2H, q, J=7.6Hz), 3.03-3.07(2H, m), 4.19(3H, s), 6.08(1H, d, J=7.9Hz), 7.04(1H, s), 7.35(1H, d, J=7.9Hz), 8.56(1H, br s).
[0734] <実施例 211 >
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0735] [化 176]
Figure imgf000129_0001
[0736] 実施例 162の化合物 (836 mg)のジクロロメタン (1.0
mL)溶液にトリフルォロ酢酸 (2.47 g)を加え、室温で 5時間攪拌した。濃縮し、 2回トル ェン共沸させた。残渣をエタノール (lOmL)に溶解し、酢酸 (781
mg)とヒドラジン一水和物 (324 mg)を加え、 36時間還流した。反応液をろ過し、ろ液を 濃縮した。エタノールで再結晶し、得られた結晶をさらに再結晶 (酢酸ェチル キ サン)により精製し、目的物 (488
mg)を淡黄色粉末として得た。実施例 205と同一化合物である。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ,) δ 1.30 (3Η, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (IH, d, J = 16.5 Hz), 2.78 (IH, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36— 3.46
(IH, m), 4.24 (3H, s), 6.30 (IH, d, J= 7.9 Hz), 7.51 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.60
(IH, s), 8.65 (IH, br s).
LRMS (El"): 326 [Ml
HRMS (EI+): 326.0991(+3.5mmu)
[Ml
元素分析（%)： C14H13F3N402 -3/8H20として
計算値： C 50.49, H 4.16, N 16.82実測値：
C 50.33, H 3.98, N 17.05
[0737] <実施例 212〜232 >
実施例 156〜161、 164〜179の化合物を用い、上記実施例 211と同様に反応させ、 表 15に示す化合物を合成した。
[0738] [表 15]
軍脂第 LVLl N ' TS H 'ΖΓ933：軍漏
Figure imgf000131_0001
09·8 '(s 'Ηΐ) 09· '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) SVL '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) OS'9 '(s Ήε)
Figure imgf000131_0002
'(ω 'ΗΪ) εζ·ε— 8ΐ·ε '(ζΗ ε· = f 'ρ Ήζ) '(ω Ήζ) εζ·ΐ— 9·ΐ '(ζΗ ε- =
f Ήε) ιο·ΐ 9 θοαο '^Η ΟΟ ） Η顺— ΗΤ
(nuiui γζ+) ΐ Π ^ε
： ΐ3) S HH -ZIZ M [6SZ0]
9ΙΛΙ H ίョ S|Al(HO)HO-q ΖΪ.Ζ
¾ H deiAIN-q ιεζ
H lョ No-q 0£Z
H 13 633
H \3 HNOV-q
H 13 q LZZ
Figure imgf000131_0003
H O ΝΗβΙΛΙ-q SSS
aw H X3 ^ZZ
H ZZZ
H zdH0 ΟθΙΛΙ-q ZZZ
H HOzHO οβΐΛΐ- VZZ
aw H θ|ΛΙΟζΗΟ OSS
aw H sew Q\Z
SIAI H Jd-o 9VZ
3ΙΛΙ H id οβΐΛΐ-q LVZ
3ΙΛΙ H \3 91Z
Θ1ΛΙ H 91.2
H H oeiAi-q
10 >3 ΟΘΙΛΙ-Q £ z
lョ H EdO oeiAi-q ZYZ
9d
Figure imgf000131_0004
9
θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d οεΐ· 999S60/900Z OAV [/i] (n画
9·ΐ- ) I'98S： (+13) S H
•SF6T N 'LZ'9 H
D'- M V6 N 'ζε·9 H 9っ：軍翥
Figure imgf000132_0001
6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) ε- '(s Ήΐ) 90"Ζ '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 80·9 '(s Ήε) IZ'f '(ΖΗ
ΓΖΐ 'Ζ·9 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) 9Z"2 '(s Ήε) SS '(ΖΗ ΓΖΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) IS '(^H Z'L =
f 'p Ήε) sz'i 9 (znn oof
Figure imgf000132_0002
H N-HT
] (n画 Ζ·ε+) WZVZLZ ： ΐ3) S HH： STSp ^ [S^ O] "(sjq 'Ηΐ) 6S"8 '(ΖΗ 8·ΐ= f 'P 'Ηΐ) 80·8 '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 2^" '(^H
8·ΐ = f 'P 'Ηΐ) IZ'l '(ΖΗ 6"Z =f 'P 'Ηΐ) 9Γ9 '(s Ήε) OZ'f '(ω 'Ηΐ) ^T-O^T
'(ZH O'Ll 'Z"9 = f 'PP 'Ηΐ) LL'Z '(ZH O'Ll = f 'P 'Ηΐ) Z 'Z '(ZH Z'L =
f 'p Ήε) οε·ΐ 9 (znn oof 'ειつ αつ） H N-HT
[/i] (n画
8·ε+) 1VS Z： (+I3) S HH
Ί6ΌΖ N 'OS'S H 'ΖΓ63 D：
IH鍵第 02"ΐ2 N '6S-SH '80"9S D：軍翥
ZOfHOLlWD- (% ^^-flZ M [ΐ^ Ο] •(saq 'Ηΐ)6 ·8 '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 0ΓΖ '(^H 6"Z
= f 'P 'Ηΐ) 60·9 '(s Ήε) SVf '(ΖΗ 8·9ΐ'0· = f 'PP 'Ηΐ) ΐΟ·ε '(ΖΗ S- = f 'b
Ή2) 06 '(ΖΗ 8·9ΐ '6·ε = f 'PP 'Ηΐ) 6VZ '(ΖΗ ε- = f '； Ήε) SS'I '(ΖΗ ε- =
f 'ρ Ήε) ζνι 9 (ζηη oof 'ειつ αつ） Η Ν-ΗΤ
i] (η画
8·ε— ) sooross： (+m) svmu
'SVLl N 'ZS"S H 'S6"ee D： £ひ 0£/900Zdf/ェ:) d 999S60/900Z OAV "(s-i 'HI) S9'8 '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 0^"
'(s 'Ηΐ) 8ΓΖ '(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 0Γ9'(δ Ήε) 6Vf '(ω 'Ηΐ)
Figure imgf000133_0001
'(ΖΗ
L\ 'Ζ·9 = f 'PP 'Ηΐ) 9L'Z '(s Ήε) 99 '(ΖΗ V L\ = f 'P 'Ηΐ) Z 'Z '(ΖΗ Ζ' L =
f 'p Ήε) οε·ΐ 9 :(ZH 00
Figure imgf000133_0002
H N-HT
：03) nm -eiz M [9^zo]
"(sjq 'Ηΐ) ZS'8 '(ZH 6"Z= f 'P 'Ηΐ) 9S"Z '(s Ήΐ) S8'9 '(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 90·9 '(s Ήε) SVf '(ΖΗ ΓΖΐ 'S'9 = f 'PP 'Ηΐ) UZ '(ZH 6"ST = f 'P
HI) os '(ω 'ΗΪ)
Figure imgf000133_0003
'(ΖΗ ε- = f 'ρ Ήε) zs'i '(ω Ήζ) 90·ΐ— wn '(ω
'Η 26 -06 9 (ΖΗ 00 ' つ αつ） Η Ν-ΗΤ
(nuiui 6·0— ) IZ V^Z
： 13) : 8 ί^¾ϊ第 [ fL0
•(ZH
6"Z = f 'P 'Ηΐ) 8S"Z '(s Ήΐ) 80"Z '(^H 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 80·9 '(s Ήε) OZ'f '(ω
'Ηΐ) £V£-6£'£ '(ΖΗ Ζ' L = f '； 'ΗΖ) LS'Z '(ΖΗ ΓΖΐ 'Ζ·9 = f 'PP 'Ηΐ) 9L'Z '(ΖΗ
ΓΖΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) OS '(ω 'Η2) 8·ΐ— 8Γΐ '(ΖΗ Γ9 = f 'Ρ Ήε) 62"ΐ '(ΖΗ ε- =
f Ήε) 20"ΐ 9 (ΖΗ οο 'ειつ αつ） Η Ν-ΗΤ
[ /i] (η画
8"ΐ+) δθθΐ οε :(+m) svmu
·09·8ΐ Ν '69·9 Η D：
Μ 39"8ΐ Ν 'ΐΖ·9 Η '86X9 D :軍翥
^zo ozmiD - (%) 峯^ -nz M i o
•(s 'HT)29"8 '(zH6"Z=f 'P 'HT)8S"Z '(s Ήΐ)60·
'(zH6"Z=f 'P 'Ηΐ)60·9 '(s Ήε)6ΐ· 'HI)WS— 8S'S '(zH9"Z=f 'b 'HI)S6
'(ζΗ8·9ΐ '¥9=ί 'PP Ήΐ)9 ·ζ '(ζΗ8·9ΐ=ί"
Figure imgf000133_0004
'Ρ 'HS)62"T 9 (ΖΗ画 ' Iつ αつ) Η顺- Ητ
θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d 999S60/900Z OAV 400 MHz) δ 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.51 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.76 (IH, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36-3.45 (IH, m), 3.46 (3H, s), 4.21(3H, s), 4.75 (2H, s), 6.14 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (IH, s), 7.41 (IH, d, J =7.9 Hz), 8.59 (IH, br s).
[0748] 実施例 221: 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00-2.11 (IH, m), 2.52 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (IH, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.46 (IH, m),4.21 (3H, s), 4.96 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.16 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (IH, s),7.42 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.62 (IH, s).
[0749] 実施例 222: 'H-NMR (CDCl ,
3
400 MHz) δ 1.30 (3H, d, J = 7.3Hz), 2.53 (IH, d, J = 17.1Hz), 2.78 (IH, dd, J = 6.7, 17.1Hz), 3.37-3.45 (IH, m), 4.23 (3H, s), 6.25 (IH, d, J = 8.0Hz), 6.95 (IH, t, jj= 55.0Hz), 7.48 (IH, d, J =8.0Hz), 7.54 (IH, s), 8.63 (IH, brs).
元素分析 (%)： C12H12N40として
計算値： C 54.54, H 4.58, N 18.17実測値：
C 54.23, H 4.54, N 18.44
[0750] 実施例 223:：元素分析 (%)： C15H18N40S,1/5H20として
計算値： C 58.88, H 6.06, N 18.31実測値： C
58.52, H 5.92, N 18.02.
HRMS (EI+): 302.1169 (-3.3
mmu) [Μ^Ι
NMR(400MHz CDCl ) δ 1.30 (3Η, d, J =
3
8.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.53 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.64 (3H, s), 2.77 (IH, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.94 (IH,
q, J = 7.3 Hz), 3.39-3.47 (IH, m), 6.52
(IH, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (IH, s), 7.36 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (IH, brs).
[0751] 実施例 224:：元素分析 (%)： C16H21N50として
計算値： C 64.19, H 7.07, N 23.39実測値： C 64.41, H 7.06, N 23.41.
HRMS (EI+): 299.1755 (+0.9
mmu) [M l
NMR(400MHz CDCl ) δ 1.29 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.74 (IH, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.91 (IH, q, J = 7.3 Hz), 2.95 (6H, s), 3.38—3.45 (IH, m), 6.11 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (IH, s), 7.35(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.56 (IH, brs).
[0752] 実施例 225:元素分析 (%)： C15H19N50として
計算値： C 63.14, H 6.71, N 24.54実測値： C
62.94, H 6.70, N 24.32.
HRMS (EI+): 285.1558 (-3.2
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.28 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.48(1H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (IH, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.87 (IH, q, J = 7.3 Hz), 3.12 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.37-3.46 (IH, m), 5.83 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.30 (IH, brs), 7.02 (IH, s), 7.41 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.50 (IH, brs).
[0753] 実施例 226: 元素分析 (%)： C18H23N502,1/5H20として
計算値： C 62.66, H 6.84, N 20.30 実測値： C
62.83, H 6.74, N 20.19.
HRMS (EI+): 341.1855 (+0.4
mmu) [Μ^Ι
NMR(400MHz CDCl ) δ 1.29 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (IH, d, J = 15.9 Hz), 2.75 (IH, dd, J = 6.7, 15.9 Hz), 2.90 (IH, q, J = 7.3 Hz), 3.38—3.46 (IH, m), 3.51—3.58 (4H, m) 4.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.15 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (IH, s), 7.35 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (IH, brs).
[0754] 実施例 227:元素分析 (%)： C19H25N50として 計算値： C 67.23, H 7.42, N 20.63, 実測値： C
67.03, H 7.39, N 20.47.
HRMS (EI+): 339.2041 (-1.8
mmu) [M l
NMR(400MHz CDCl ) δ 1.28 (3H, d, J =
3
8.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.88 (6H, m), 2.49 (IH, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (IH, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.38—3.47 (5H, m), 6.14 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (IH, s), 7.34 (IH, d, J = 8.0 Hz),
8.55 (IH, brs).
[0755] 実施例 228: HRMS (E ):
313.1552 (+1.3 mmu) [M^
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.29 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 2.52 (IH, d, J = 16.5 Hz), 2.76 (IH, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.89 (IH,
q, J = 7.3 Hz), 3.40-3.48 (IH, m), 7.08
(IH, s), 7.42 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.71(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (IH, brs), 9.49 (IH, brs).
[0756] 実施例 229: 元素分析 (%)： C20H20N4O,l/5H2Oとして
計算値： C 71.49, H 6.12, N 16.68実測値： C
71.50.39, H 6.10, N 16.39.
HRMS (EI+): 332.1672 (+3.5
mmu) [Μ^Ι
NMR(400MHz CDCl ) δ 1.33 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.79 (IH, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.88 (IH, q, J = 7.3 Hz), 3.44—3.52 (IH, m), 6.81 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (IH, s), 7.42 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.49-7.53 (3H, m), 7.95—7.98 (2H, m), 8.66 (IH, brs).
[0757] 実施例 230: HRMS (E ): 281.1259 (-1.7 mmu) [Ml
NMR(400MHz CDCl ) δ 1.31 (3H, d, J = 7.3
3
Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.57 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.79 (IH, dd, J =
6.7, 17.1 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.38—3.46 (IH, m), 7.18 (IH, s),
7.28(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.77(1H, brs).
[0758] 実施例 231: HRMS (El):
361.1932 (+2.9 mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.31 (3H, d, J =
3
6.7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.76 (IH, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.86 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.40-3.44 (IH, m), 3.53 (3H, s), 6.44 (IH, d, J = 7.3 Hz), 6.99-7.01 (3H, m),
7.12 (IH, s), 7.24-7.28 (2H, m), 7.33
(IH, d, J = 7.3 Hz), 8.60 (IH, brs).
[0759] 実施例 232: HRMS (E ):
300.1575 (-1.2 mmu) [M^
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.30 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.53 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (IH, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.39—3.47 (IH, m), 5.34 (IH, q, J = 6.7 Hz), 5.51 (IH, brs), 6.71 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (IH, s), 7.36 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.73(1H, brs).
[0760] <実施例 233及び 234 >
6— (7—力ルバモイル— 2 ェチル—ビラゾロ [1, 5— a]ピリジン— 4—ィル）—4, 5 —ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン及び 6— (2—ェチル 7—メトキシ カルボイミドイル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒドロー 5—メチ ルー 3—（2H)—ピリダジノン
[0761] [化 177]
Figure imgf000138_0001
実施例 230の化合物（22.1 mg)をメタノール（2.00 μ L)に溶解し、 30%過酸化水素 水（36.0
mL)および 25%水酸ィ匕カリウム水溶液 (27.0 /z L)を加え、常温にて 3.5時間攪拌した 。反応液を水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をァミノ化シリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製し、 CONH体（9.5
2
mg)を黄色固体粉末として、 C(=NH)OMe体 (8.3 mg)を橙色固体粉末として得た。 CONH体
2
HRMS (EI+): 299.1364 (-1.8
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.33 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 1.2, 17.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.43—3.52 (1H, m), 6.19 (1H, brs), 7.21 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74
(1H, brs), 10.7 (1H, brs).
C(=NH)OMe体
HRMS (EI+): 313.1546 (+0.7
Figure imgf000138_0002
NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.31 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.55 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.43—3.49 (1H, m), 4.01 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.71 (1H, brs),
11.4 (1H, brs).
[0763] <実施例 235 >
6— (7—ァセチルー 2 ェチルーピラゾロ [1, 5— a]ピリジン— 4—ィル）—4, 5 ジヒ ドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0764] [化 178]
Figure imgf000139_0001
[0765] アルゴンガス雰囲気下、実施例 232の化合物（30.0 mg)を DMSO
(1.00 mL)に溶解し、トリェチルァミン（140 μ L)、三酸化硫黄—ピリジン錯体 (79.5 mg )の順で加え、常温にて 2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し 、 目的物（28.9
mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (EI+): 298.1409 (-2.1
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 1.2, 17.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (3H, s), 3.42-3.48 (1H, m), 7.15 (lH,s), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.73 (1H, brs).
[0766] <実施例 236 > 6 - (2 フルォロメチル一 7—メトキシ一ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4 , 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0767] [化 179]
Figure imgf000140_0001
[0768] 実施例 221の化合物 (100 mg)のクロ口ホルム (10 mL)溶液に 0°Cで DAST (ジェチルァ ミノスルファートリフルオリド) (55.9
mg)を滴下し、 0°Cで 30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でタエンチし、 酢酸ェチル (50 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチノレ =
1： 3 )により精製し目的ク物 (34.2 mg)を無色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1 , 6.7 Hz), 3.35— 3.47
(1H, m), 4.22 (3H, s), 5.65 (2H, d, J = 47.7 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.41 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s).
LRMS (El"): 290 [M+]
HRMS (EI+): 290.1170(-0.9mmu)
[M+]
[0769] <実施例 237 >
6— (2—ホルミル一 7—メトキシ一ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジ ヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0770] [化 180]
Figure imgf000141_0001
[0771] 実施例 221の化合物 (150 mg)のクロ口ホルム (10 mL)溶液に活性二酸化マンガン (22 6
mg)を加え、 60°Cで 6時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、 目的物（
90.6 mg)を黄色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35— 3.46
(1H, m), 4.27 (3H, s), 6.32 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82
(1H, s), 8.63 (1H, s), 10.32 (1H, s).
[0772] <実施例 238 >
6— [2— (1—ヒドロキシェチル） 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィ ル]— 4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0773] [化 181]
Figure imgf000141_0002
上記実施例 237の化合物（90.6 mg)の THF(15
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、—78°Cで 0.90 mol/Lメチルマグネシウムブロマイド テトラヒドロフラン溶液 (0.878 mL)を滴下し、徐々に常温に戻した。飽和塩ィ匕アンモ ゥム水溶液でタエンチし、 THF(100 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。抽出液を濃縮後、再結晶 (メタノール—酢酸ェチル—へキサン)により精製し 目的物を（38.0
mg)淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3Η, dd, J
3
= 7.3, 1.8 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.35 (1H, br s), 2.52 (1H, d, J = 16.5
Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1 , 6.7 Hz),3.34— 3.47 (1H, m), 4.21 (3H, s), 5.24 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.15 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.27 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6
Hz), 8.62 (1H, s).
LRMS (El"): 302 [M+]
HRMS (EI+): 302.1362(-1.7mmu)
[M+]
[0775] <実施例 239 >
6— (7—メトキシ一 2 ビュル一ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒ ドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0776] [化 182]
Figure imgf000142_0001
メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド (499 mg)の THF(5
mL)溶液に0°Cで2.71 mol/Ln—ブチルリチウム一へキサン溶液 (0.52 mL)を滴下し、 常温で 30分間攪拌した。 0°Cで実施例 237の化合物 (80.0
mg)の THF(5 mL)溶液を滴下し、常温で 2時間攪拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液でタエンチし、酢酸ェチル (50 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン：酢酸ェチノレ =
1： 2 )により精製し、さらに再結晶 (酢酸ェチル—へキサン)により精製し目的物（7.1 m g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3Η, d, J =
3
7.9 Hz), 2.52 (IH, d, J = 17.7 Hz), 2.77 (IH, dd, J = 17.1 , 6.7 Hz), 3.35— 3.47
(IH, m), 4.21 (3H, s), 5.52 (IH, dd, J = 11.0, 1.2 Hz), 6.06 (IH, dd, J = 17.7,
1.2 Hz), 6.12 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (IH, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 7.39 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (IH, s), 8.59 (IH, s).
LRMS (El"): 284 [M+]
HRMS (EI+): 284.1245(-2.9mmu)
[M+]
[0778] <実施例 240 >
6— [2— ( 1—フルォロェチル） 7—メトキシ一ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 4—ィル ] -4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0779] [化 183]
Figure imgf000143_0001
[0780] 実施例 238の化合物 (80.0 mg)のクロ口ホルム (10 mL)溶液に 0°Cで DAST(51.2
mg)を滴下し、 0°Cで 30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でタエンチし、 クロ口ホルム (30 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル =
1： 4 )により精製し目的物 (30.6 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.28 (1.5H, d, J = 3.7 Hz), 1.30 (1.5H, d, J = 3.7 Hz), 1.78 (1.5H, d, J = 6.7 Hz), 1.84 (1.5H, d, J = 6.1 Hz), 2.52 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (IH, dd, J = 17.1, 6.7 Hz),
3.35-3.47 (IH, m), 4.21 (3H, s), 5.90 (0.5H, q, J = 6.7 Hz), 6.02 (0.5H, q, J = 6.7 Hz), 6.17 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (IH, s), 7.43 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.61 (IH, s).
LRMS (El"): 304 [Ml
HRMS (EI+): 304.1329(-0.7mmu)
[M+]
[0781] <実施例 241 >
6— (2—ァセチル一 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5— ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0782] [化 184]
Figure imgf000144_0001
実施例 238の化合物 (315 mg)の DMSO(10 mL)溶液にトリェチルァミン (1.46 mL)を加え、常温攪拌下、三酸ィ匕硫黄—ピリジンコンプレックス (829 mg)を一度に加え 、常温で 1時間攪拌した。水 (100 mL)でタエンチ後、析出結晶をろ過し目的物（187 mg)を無色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 2.53 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (IH, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.79 (3H, s), 3.33-3.45 (IH, m), 4.24 (3H, s), 6.27 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (IH, d, J =
8.6 Hz), 7.79 (IH, s), 8.60 (IH, s).
LRMS (El"): 300 [Ml
HRMS (EI+): 300.1193(-2.9mmu) [Ml
[0784] <実施例 242 >
6— [2— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ジン一 4—ィル]—4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0785] [化 185]
Figure imgf000145_0001
[0786] 上記実施例 241の化合物 (55.4 mg)、の THF(5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 78 °Cで 0.90
mol/Lメチルマグネシウムブロマイドーテトラヒドロフラン溶液 (0.614 mL)を滴下し徐々 に常温に戻した。常温で 3時間攪拌後、 - 78°Cで 0.90
mol/Lメチルマグネシウムブロマイド—テトラヒドロフラン溶液 (0.614 mL)を滴下し、常 温で 3時間攪拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチし、酢酸ェチル (100 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)により精製 し目的物（14.0
mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 1.72 (6H, s), 2.52 (IH, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.76 (IH, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.77 (IH, br s), 3.35— 3.47 (IH, m), 4.20 (3H, s), 6.14 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (IH, s), 7.41 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.63 (IH, s).
HRMS (EI+): 316.1544(+0.8mmu)
[M+]
[0787] <実施例 243 > 6— [2— ( 1—フルオロー 1—メチルェチル） 7—メトキシ一ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジ ン一 4—ィル]—4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0788] [化 186]
Figure imgf000146_0001
[0789] 上記実施例 242の化合物 (21.9 mg)のクロ口ホルム (5.0
mL)溶液に 0°Cで DAST(27.9 mg)を滴下し、 0°Cで 30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液でタエンチし、クロ口ホルム (30 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =
1：3→ 1 : 4 )により精製し目的物（16.0 mg)を無色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 1.87 (6H, d, J = 22.0 Hz), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J
= 17.1 , 6.7 Hz), 3.35 - 3.46 (1H, m), 4.20 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.32 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s).
LRMS (El"): 318 [M+]
HRMS (EI+): 318.1474(-1.8mmu)
[M+]
[0790] <実施例 244 >
6— (7—エトキシ一 2 ェチル一ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジ ヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0791] [化 187]
Figure imgf000147_0001
[0792] アルゴン雰囲気下エタノール (1.8 mL)に 0°Cにて 60%水素化ナトリウム (35
mg)をカ卩え、常温にて 30分攪拌した。実施例 216の化合物 (50 mg)を加え、加熱還流 条件下 2時間攪拌した。水を加え反応を停止し、酢酸ェチルにて抽出後、飽和食塩 水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去し、アミノ化 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目 的物 (26.9 mg)を無色粉末として得た。
HRMS (EI+): 300.1561
(― 2.6mmu) [M+]
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.29 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.7, 16.2 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.39—3.42 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
[0793] <実施例 245 >
6- (7—イソプロポキシ 2 ェチル一ビラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0794] [化 188]
Figure imgf000148_0001
[0795] イソプロノ V—ルを用い上記実施例 244と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
HRMS (EI+): 314.1719 (—2.3
mmuノ [ 」
1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.29 (3Η, d, J
3
= 7.3 Hz), 1.37(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H, dd, J = 1.8, 6.2 Hz), 2.50 (IH, d, J = 16.2 Hz), 2.75 (IH, dd, J = 6.7, 16.2 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz),
3.39-3.42 (IH, m), 4.90—4.96 (IH, m), 6.07 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (IH, s), 7.36 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (IH, brs).
[0796] <実施例 246 >
6- (7 シクロプロピルメチルォキシ 2 ェチルーピラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4 —ィル） 4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0797] [化 189]
Figure imgf000148_0002
[0798] シクロプロピルメタノールを用い実施例 244と同様に反応させ目的物を無色粉末とし て得た。
HRMS (EI+): 326.1747 (+0.4
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 0.47—0.50 (2H,
3
m), 0.74-0.76 (2H, m), 1.48-1.51 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.5, 16.5 Hz),
2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.37-3.46 (1H, m),4.21 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.35 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.57 (1H, brs).
[0799] <実施例 247 >
6— [2 ェチル—7— (2 ヒドロキシェチルァミノ）—ビラゾロ [1, 5— a]ピリジン— 4 —ィル ]—4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0800] [化 190]
Figure imgf000149_0001
[0801] 実施例 216の化合物（30.0 mg)をエタノールァミン（2.00
mL)に溶解し、 60°Cにて 4時間、 100°Cにて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで 希釈後、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後 、残渣をァミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、 目的物 (11.9
mg)を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 315.1692 (—0.3
mmu) [Μ^Ι
NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.28 (3Η.3 Hz, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 (1H, brs), 2.48 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7), 3.38—3.44 (1H, m), 3.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.97—3.99 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51 (lH'brs).
[0802] <実施例 248 >
6— [2 ェチルー 7—（2 ジメチルアミノエチルォキシ） ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジ ン一 4—ィル]—4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0803] [化 191]
Figure imgf000150_0001
[0804] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 216の化合物（50.0 mg)を 2-ジメチルァミノエタ ノール（2.00
mL)に溶解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム (21.0 mg)をカ卩えた後、 60°Cにて 4時間 攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留 去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,
酢酸ェチル）にて精製し、 目的物 (22.5 mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 343.2011 (+0.3
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 2.51 (1H, d, J = 17.1 Hz),
2.76 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.92 (2H,q, J = 7.3 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.36-3.43 (1H, m), 4.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (IH, s), 7.36 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (IH, brs).
[0805] <実施例 249〜252 >
6- (2 ェチル—7—メチルスルフィエル—ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン— 4—ィル)
-4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0806] [化 192]
Figure imgf000151_0001
[0807] 6- (2—ェチル 4 ヒドロキシ一 7—メチルスルフィエル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ジン一 4—ィル） 4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0808] [化 193]
Figure imgf000151_0002
[0809] 6- (2—ェチル—7—メチルスルフォ -ル—ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン— 4—ィル)
-4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0810] [化 194]
Figure imgf000152_0001
[0811] 6— (2 ェチル 4 ヒドロキシ一 7—メチルスルフォ -ル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリ ジン一 4—ィル） 4, 5—ジヒドロ一 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン
[0812] [化 195]
Figure imgf000152_0002
[0813] 実施例 219の化合物（100 mg)を塩化メチレン（5.00 mL)に溶解し、 0°Cにて 65%mCP BA (メタクロ口過安息香酸）（132
mg)を加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2 → 酢酸ェチル）にて精製した後、再度、アミ ノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
塩化メチレン）にて精製し、 7-スルホキシド体 (79.1 mg)を黄色粉末、 3-ヒドロキシ -7- スルホキシド体（26.5 mg)を赤橙色粉末、 7-スルホン体（13.0
mg)を黄色油状物、 3-ヒドロキシ -7-スルホン体 (3.00 mg)を赤橙色粉末として得た。
[0814] 実施例 249 : 7-スルホキシド体
HRMS (EI+): 318.1165 (+1.5
mmuノ [ I H— NMR(400MHz CDCl ) δ 1.32 (3H, d, J =
3
7.9 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.57 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.75—2.83 (IH, m), 2.88 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.15 (3H, s), 3.46-3.50 (IH, m), 7.13 (IH, s), 7.38 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.72 (IH, brs).
[0815] 実施例 250 : 3-ヒドロキシ -7-スルホキシド体
HRMS (EI+): 334.1089 (-1.0
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.32 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.59 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.74-2.85 (3H, m), 3.12 (3H, s), 3.51—3.55 (IH, m), 7.08(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.75 (IH, brs), 9.85 (IH, s).
[0816] 実施例 251: 7-スルホン体
HRMS (EI+): 334.1137 (+3.7
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.31 (3H, d, J =
3
7.9 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.58 (IH, dd, J = 1.2, 17.1 Hz), 2.80 (IH, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.43-3.47 (IH, m), 3.62 (3H, s), 7.21 (IH, s), 7.43 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.75 (IH, brs).
[0817] 実施例 252 : 3-ヒドロキシ -7-スルホン体
HRMS (EI+): 350.1026 (-2.3
mmu) [Μ^Ι
1H- NMR(400MHz CDCl ) δ 1.34-1.37 (6H, m),
3
2.60 (IH, d, J = 17.1 Hz), 2.80 (lH'dd, J = 7.3, 17.1 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.49-3.53 (IH, m), 3.57 (3H, s), 7.16 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (IH, brs), 9.82 (IH, s).
[0818] <実施例 253 >
6 クロ 5—メチノレ - 2H-ビラダジン 3 オン [0819] [化 196]
Figure imgf000154_0001
[0820] 3, 6 ジクロロー 4 メチルピリダジン（30.6g)を氷酢酸（800mL)に加え、 110〜115 °Cにて 4時間撹拌した。酢酸を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和重曹水 (約 200mL) を加え、反応液の pHを 6に調整し激しく常温にて撹拌した。塩化メチレンにて抽出後 、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（l%MeOH/CH2C12後、 5%MeOH/CH2C12)にて精 製し、 目的物 (5.00g)を無色粉末として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1—CD OD) δ
3 3
6.82 (1H, s), 2.90 (1H, brs), 2.20 (3H, s).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 161.9, 144.8,
3
141.2, 129.6, 19.8
[0821] <実施例 254 >
2, 2 ジメチルプロピオン酸 3 クロ口一 4 メチル 6 ォキソ 6Η ピリダジ ンー 1ーィルメチルエステル
[0822] [化 197]
Figure imgf000154_0002
[0823] アルゴン下、上記実施例 253の化合物（2.15g)を DMF (70mL)に溶解し、炭酸カリ ゥム (4.11g)を加え 40〜50°Cにて 20分間撹拌した後、常温に戻しピノ リン酸クロロメチ ル
エステル (2.60mL)を加え常温にて 18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸 ェチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにで乾燥した。溶媒を濃 縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:石油エーテル = 3： 7)で精製 し、 目的物 (3.22g)を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 6.82 (1Η, s),
3
6.07 (2H, s), 2.40 (3H, s), 1.35 (9H, s).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 177.2, 159.2,
3
144.2, 140.3, 129.8, 72.6, 38.8, 26.9, 19.6
[0824] <実施例 255 >
2 -ベンジルー 6—クロ口一 2Η ピリダジン 3 オン
[0825] [化 198]
Figure imgf000155_0001
[0826] 6 クロ口 2Η ピリダジン— 3—オン（3.50g)を DMF (130mL)に溶解し炭酸セシ ゥム（17.5g)を加え、アルゴン下、常温にて 15分撹拌した。ベンジルブロミド (4.00mL) を加え、常温にて 3.5時間撹拌後、不溶の無機残渣を濾去し、濾液を濃縮した。残渣 に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒留去後、得られた結晶を酢酸ェチル Z石油エーテルより再結晶し目的物 (4. 94g)を淡黄
色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 7.28 - 7.47
3
(5Η, m), 7.15 (1H, d, J=9.6Hz), 6.90 (lH,d, J =9.6Hz), 5.25 (2H, s).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 158.77, 137.43,
3
135.48, 133.66, 132.20, 128.86, 128.67, 128.20, 55.43
[0827] <実施例 256 >
6 クロロー 2— (ピリジン一 3—ィルメチル） 2Η ピリダジン一 3—オン
[0828] [化 199]
Figure imgf000156_0001
[0829] 6 クロ口一 2H ピリダジン一 3—オン（l.OOg)を DMF (76mL)に溶解し、アルゴン 下、常温にて 60%水素化ナトリウム (370mg)をカ卩ぇ 50°Cにて激しく撹拌した。 3— (ク 口ロメチル）ピリジン塩酸塩（1.51g)の DMF溶液にアルゴン下、 -40°Cにて 60%水素 化ナトリウム (370mg)を加え、その後常温まで昇温した。この溶液を力-ユーレを用い てピリダジノンの溶液へ注ぎ、 50°Cにて 90分、常温にて 18時間撹拌した。飽和塩化ァ ンモ -ゥム溶液を加えた後、溶媒を濃縮し残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ：石油エーテノレ = 7： 3後、メタノーノレ：酢酸ェチノレ = 5 : 95)で精製し、 目的物（1.30g)を無色粉末として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 8.70 (1Η, d,
3
J=1.5Hz), 8.55 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 7.78 (1H, dt, J=7.9, 1.5Hz), 7.26 (1H, dd, J =7.9, 4.9Hz), 7.16 (1H, d, J=9.6Hz),6.90 (1H, d, J=9.6Hz), 5.24 (2H, s). 13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 158.63, 150.17,
3
149.62, 137.82, 136.64, 133.91, 132.17, 131.07, 123.54, 52.95
[0830] <実施例 257 >
6 クロロー 2— (ピリジン一 2—ィルメチル） 2Η ピリダジン一 3—オン [0831] [化 200]
Figure imgf000156_0002
2- (プロモメチル)ピリジン臭化水素塩を用い、上記実施例 256と同様にして行い、 目的物を無色粉末として得た。
Ή NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 8.55 (1Η, ddd, J =5.0, 1.7, 0.8Hz), 7.65 (IH, td, J =7.7, 1.7Hz), 7.21 (IH, d, J =9.6Hz), 7.15-7.26 (2H, m), 6.95 (IH, d, J =9.6Hz), 5.40 (2H, s).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 158.98, 154.90,
3
149.66, 137.73, 136.74, 133.98, 132.16, 122.73, 122.24, 57.10
[0833] <実施例 258 >
6 クロ口一 2— (ピリジン一 3—ィルメチル） 2Η ピリダジン一 3—オン [0834] [化 201]
Figure imgf000157_0001
[0835] 4 （プロモメチル)ピリジン臭化水素塩を用い実施例 256と同様に反応させ目的物 を無色粉末として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 8.58 (2H, br m),
3
7.27 (2H, br d, J =5.7Hz), 7.21 (IH, d, J =9.6Hz), 6.95 (IH, d, J =9.6Hz), 5.24 (2H, s).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 158.62, 150.13,
3
143.90, 137.97, 134.03, 132.15, 123.03, 54.17
[0836] <実施例 259 >
2 ブロモ 6—メトキシピリジン
[0837] [化 202]
Figure imgf000157_0002
窒素下、 2, 6 ジブロモピリジン（93.0g)のメタノール（200mL)溶液に氷冷下、ナトリ ゥムメトキシド (36.6g)を加えた。その後、 5時間加熱還流させ、冷後析出した結晶を 濾去し、濾液を濃縮した。残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後溶媒を留去しほぼ純品の目的物 (69.5g)を黄色油状物として得た。 1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 7.37 (IH, t, J
3
=7.8Hz), 7.00 (IH, d, J =7.5Hz), 6.64 (IH, d, J =8.3Hz), 3.89 (3H, s).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 163.59, 140.22,
3
138.48, 120.04, 109.29, 53.91
[0839] <実施例 260 >
2, 3—ジブ口モー 6—メトキシピリジン
[0840] [化 203]
Figure imgf000158_0001
[0841] 上記実施例 259の化合物（295g)のァセトニトリル（575mL)溶液に NBS (302g)を加 え、窒素下、 80〜90°Cにて 1日撹拌した。冷後、析出したイミドを濾去し、濾液を濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル:石油エーテル = 1： 1)で 精製すると目的物と 2, 5—ジブロモ体が 6 : 1の混合物として得られた。さらにこのもの を冷却した石油エーテルで結晶化させると目的物（223g)を無色粉末として得た。 1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 6.68 (IH, d, J
3
=8.7Hz), 6.60 (IH, d, J =8.7Hz), 3.91(3H, s).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 162.01, 143.29,
3
139.68, 113.69, 111.10, 54.40
LRMS (El"): 264 [M+]
[0842] <実施例 261 >
3—ブロモー 6—メトキシー 2— (3—メチルー 1ーブチュル）ピリジン
[0843] [化 204]
Figure imgf000159_0001
[0844] 上記実施例 260の化合物（131g)の THF (150mL)溶液に、窒素下、テトラキストリフ ェ-ルフォスフィンパラジウム（5.15g)、ヨウ化銅（5.95g)、ジイソプロピルアミン（15mL) 、 3—メチル— 2—ブチン (38.1g)を加え、密封し 70°Cにて 21時間撹拌した。析出した 塩を濾去し、濾液にシリカゲルをまぶして濃縮後、このシリカゲルをそのまま利用して 溶出（エーテル:石油エーテル = 5 : 95)し、溶出部分を集め再蒸留し (93°C、 O.lmmH g)目的物（121g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 7.63 (1Η, d, J
3
=8.7Hz), 6.51 (1H, d, J =8.7Hz), 3.88 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J =6.9Hz), 1.28 (6H, d, J =6.9Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 162.37, 141.72,
3
140.23, 115.06, 111.73, 100.84, 78.60, 53.73, 22.42, 21.29
[0845] <実施例 262 >
4—ブロモー 2—イソプロピル一 7—メトキシピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン
[0846] [化 205]
Figure imgf000159_0002
[0847] MSH (26.1g)の塩化メチレン（250mL)溶液に、上記実施例 261の化合物（28.9g)を 常温にて加え 4時間撹拌した。溶媒を濃縮後、 DMF (250mL)を加え、炭酸カリウム（ 65.1g)を加え、常温にて激しく 2時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後、エーテルで 抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（10〜30%塩化メチレン Z石油エーテル）にて精製後、石油エーテルにて 固化させ目的物 (5.14g)を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 7.23 (IH, d, J
3
=7.9Hz), 6.43 (IH, s), 5.90 (IH, d, J =7.9Hz), 4.11 (3H, s), 3.26 (IH, septet
J =7.1Hz), 1.37 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 163.15, 150.61,
3
142.20, 126.55, 100.99, 95.20, 87.87, 56.81, 28.36, 23.09
[0848] <実施例 263 >
2—イソプロピル一 7—メトキシピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン一 4—ホウ酸
[0849] [化 206]
Figure imgf000160_0001
[0850] アルゴン下、上記実施例 262の化合物（1.60g)を THF (60mL)に溶解し、 - 78°Cにて 冷却撹拌下、ブチルリチウム（2.5mol/Lへキサン溶液、 2.62mL)をカ卩えた。 15分後、ト リメチルボーレイト（1.7mL)を加え、同温にて 1時間、常温にて 15分間撹拌した後、ェ タノール（5mL)を加えた。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール = 10 : 0.3)にて精製し、 目的物（899mg)を無色粉末として得た。 1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 7.99 (IH, d, J
3
=7.5Hz), 7.03 (IH, s), 6.05 (IH, d, J =7.5Hz), 4.20 (3H, s), 3.34 (IH, septet,
J =7.1Hz), 1.46 (6H, d, J =7.1Hz), 1.15—1.65 (2H, br).
[0851] <実施例 264 >
2—メトキシピリジンー5—ホウ酸
[0852] [化 207]
Figure imgf000160_0002
[0853] アルゴン下、 5 ブロモ 2—メトキシピリジン（11.3g)の THF (120mL)溶液を- 78°C に撹拌下、ブチルリチウム（2.5mol/Lへキサン溶液、 26mL)をカ卩えた。 15分後、トリメ チルボレート（20mL)をカ卩え、徐々に常温まで昇温しながら 1時間撹拌した後、溶媒を 濃縮した。残渣に水を加え濃塩酸にて pH6とし、析出した結晶を濾取した。後、石油 エーテルで洗浄後、乾燥し目的物（8.23g)を白色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO— d ) δ 8.52 (1Η, br
6
d, J =2.1Hz), 8.15 (2H, br s), 8.00 (1H, dd, J =8.7, 2.1Hz), 6.76 (1H, d, J
=8.3Hz), 3.85 (3H, s).
[0854] <実施例 265 >
2 ベンジルー 6— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 2H ピリダジン一 3—オン [0855] [化 208]
Figure imgf000161_0001
[0856] 上記実施例 264の化合物（3.33g)の THF (90mL)溶液にアルゴン下、 2 べンジル 一 6 クロロー 2H ピリダジン一 3 オン（4.00g)とテトラキストリフエ-ルフォスフィン パラジウム（1.05g)、 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 (27mL)をカ卩え、 18時間加熱還流し た。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル ：石油エーテル = 6： 4)で精製後、再結晶（酢酸ェチル Z石油エーテル)し目的物（3. 94g)を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 8.52 (1Η, d, J
3
=2.5Hz), 8.00 (1H, dd, J 8.7, 2.5Hz), 7.57 (1H, d, J= 10.0Hz), 7.49
(2H, dd, J =7.9, 1.7Hz), 7.26-7.37 (3H, m), 7.00 (1H, d, J= 10.0Hz), 6.81 (1H, d, J =8.7Hz), 5.37 (2H, s), 3.96 (3H, s). C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 164.70, 159.34,
3
144.49, 142.07, 136.07, 130.57, 129.28, 128.81, 128.53, 127.90, 124.03, 111.24,
55.35, 53.68
[0857] <実施例 266 >
2 -ベンジル 6— (7—メトキシ一 3—メトキシカルボ-ル 2 イソプロピル ビラ ゾロ [1, 5— a]ピリジンー4 ィル）ー3— (2H) ピリダジノン
[0858] [化 209]
Figure imgf000162_0001
[0859] アルゴン下、 -15°Cにて上記実施例 265の化合物（2.50g)の塩化メチレン（10mL)溶 液を MSH (1.93g)の塩化メチレン（10mL)溶液に加えた。常温までゆっくりと昇温しな 力 1時間撹拌した後、溶媒を留去、残渣に DMF (42mL)、 4—メチル 2 ペンチ ン酸メチルエステル（1.07g)、炭酸カリウム（2.35g)を 0°Cにてカ卩え、その後常温にて 1 8時間撹拌した。無機残渣を濾去し、濾液を濃縮後、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 をカロえ酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:石油エーテル = 8 : 2)にて精製し目的物 (0.23g)を褐色油状物として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 7.21-7.71 (7H,
3
m), 6.92 (1H, d, J =9.6Hz), 6.30 (1H, d, J=7.9Hz), 5.36 (2H, s), 4.19 (3H, s), 3.71 (1H, septet, J =7.1Hz), 1.41 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 164.97, 163.75,
3
159.45, 151.68, 145.12, 140.32, 136.16, 132.80, 130.59, 128.77, 128.53, 127.89, 118.66, 101.46, 90.10, 57.28, 55.41, 50.78, 27.35, 21.92
[0860] <実施例 267 >
2 -ベンジル 6— ( 3 力ノレボキシ 7—メトキシ一 2—イソプロピル -ピラゾ口 [ 1
5— a]ピリジン— 4—ィル）—3— (2H)—ピリダジノン
[0861] [化 210]
Figure imgf000163_0001
[0862] 上記実施例 266の化合物（250mg)、水酸化リチウム（140mg)の THF :水：メタノール
= 3 : 2 : 1 (6mL)溶液を 18時間加熱還流した。水をカ卩ぇ 2mol/L塩酸にて pH4とした 後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール =98 : 2)で精製し、 目的物（120mg)を無色粉末として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 10.00 (1Η, br
3
s), 7.15-7.70 (7H, m), 6.97 (1H, d, J=9.6Hz), 6.25 (1H, d, J =7.9Hz), 5.25 (2H, s), 4.19 (3H, s), 3.79 (1H, septet, J =7.1Hz), 1.45 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 166.46, 164.95,
3
160.37, 151.72, 145.96, 140.61, 135.98, 133.72, 130.38, 128.53, 128.42, 128.15,
127.71, 118.58, 102.21, 90.03, 57.31, 55.54, 27.34, 22.11
[0863] <実施例 268 >
4— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） 7—メトキシ一 2—イソプロピル一ピラゾ口 [1
, 5— a]ピリジン
[0864] [化 211]
Figure imgf000164_0001
[0865] 実施例 263の化合物と 3, 6 ジクロ口ピリダジンを用い実施例 265と同様にして反応 させ目的物を淡黄色粉末として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 7.87 (IH, d, J
3
=9.1Hz), 7.64 (IH, d, J =7.9Hz), 7.56 (IH, d, J =9.1Hz), 7.04 (IH, s), 6.17
(IH, d, J =7.9Hz), 4.20 (3H, s), 3.30 (IH, septet, J =7.1Hz), 1.38 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 164.41, 157.33,
3
154.85, 152.28, 140.40, 128.16, 126.56,126.07, 117.16, 95.58, 87.78, 56.96,
28.49, 23.14
[0866] <実施例 269及び 270 >
4— (6—クロ口一 5—メチノレピリダジン一 3—ィノレ） 7—メトキシ一 2—イソプロピノレ
—ビラゾロ [1, 5— a]ピリジン及び一（6 クロ口一 4—メチルピリダジン一 3—ィル） 7
—メトキシ一 2 イソプロピル ピラゾ口 [ 1 , 5 - a]ピリジン
[0867] [化 212]
Figure imgf000164_0002
実施例 263の化合物と 3, 6 ジクロロー 4 メチルピリダジンを用い実施例 265と同 様にして反応させ目的物を各々淡黄色粉末として得た。 [ so]
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Figure imgf000168_0001
[0880] 実施例 268の化合物（50mg)を酢酸（2mL)に溶解し、 90°Cにて 3時間撹拌した。溶 媒
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:酢酸ェチル = 1： 9) にて精製し、 目的物 (26mg)を淡黄色粉末として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1—CD OD) δ
3 3
7.76 (1H, d, J =9.6Hz), 7.38 (1H, d, J =7.9Hz), 7.00 (1H, d, J =9.6Hz), 6.85 (1H, s), 6.09 (1H, d, J =7.9Hz), 4.13 (3H, s), 3.21(1H, septet, J =7.1Hz), 1.31 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1—CD OD) δ
3 3
163.89, 161.19, 151.54, 144.10, 139.72, 131.97, 129.79, 124.53 , 116.34, 95.70,
87.45, 56.75, 28.24, 22.90
[0881] <実施例 277 >
6- (7—メトキシ一 2—イソプロピノレーピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィノレ） 5—メ チノレー 3— (2H) ピリダジノン
[0882] [化 214]
Figure imgf000168_0002
[0883] 実施例 270の化合物を用い上記実施例 276と同様に反応させ目的物を得た。また 別法として実施例 271の化合物（3.55g)をメタノール (70mL)に溶解し、濃アンモニア 水（20mL)をカ卩ぇ常温にて 18時間撹拌後、さらに濃アンモニア水（20mL)を加えて 18 時間撹拌した。溶媒を濃縮後、得られた残渣を再結晶（クロ口ホルム:石油エーテル） し目的物（1.80g)を黄褐色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 11.80 (1Η, br
3
s), 7.08 (1H, d, J =7.9Hz), 6.89 (1H, q,
J =1.2Hz), 6.16 (1H, s), 6.10 (1H, d, J
=7.9Hz), 4.18 (3H, s), 3.26 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.11 (3H, d, J =1.2Hz),
1.34 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 163.68, 161.58,
3
151.39, 146.07, 144.87, 141.59, 128.83, 125.69, 117.00, 93.41, 87.22, 56.81, 28.33, 23.08, 19.67
LRMS (El")： 298 [M+]
HRMS (EI+)： 298.1433
(+0.3mmu) [M+]
[0884] <実施例 278 >
6- (7—メトキシ一 2—イソプロピル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4—メ チノレー 3— (2H) ピリダジノン
[0885] [化 215]
Figure imgf000169_0001
実施例 269の化合物を用い実施例 276と同様に反応させ目的物を無色粉末として 得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 11.92 (1H, br s), 7.62 (1H, q, J =1.2Hz), 7.39 (1H, d, J =7.9Hz), 6.89 (1H, s), 6.10 (1H, d, J =7.9Hz), 4.18 (3H, s), 3.30 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.33 (3H, d, J =1.2Hz), 1.39 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDC1 ) δ 163.92, 162.28,
3
151.52, 144.20, 140.59, 140.01 , 129.09, 124.22, 117.03, 95.60, 87.28, 56.81 , 28.44, 23.14, 16.66
LRMS (El")： 298 [M+]
HRMS (EI+): 298.1398
(-3.2mmu) [M+]
[0887] <実施例 279及び 280 >
6- (3 フノレオロー 7—メトキシ一 2—イソプロピノレーピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4 —ィル） 5—メチル 3— (2H)—ピリダジノン及び 6— (3 フルオロー 7—メトキシ —2—イソプロピル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4—メチル 3— (2H)
[0888] [化 216]
Figure imgf000170_0001
[0889] 実施例 277と 278の化合物の 5： 2混合物（458mg)の塩化メチレン（20mL)とァセトニト リル（20mL)溶液に 1—フルオロー 4 ヒドロキシ一 1 , 4 ジァゾ-アビシクロ [2. 2. 2 ]オクタンビス (テトラフルォロボーレート）（990mg)を加え、常温にて 16時間撹拌した。 飽和重曹水、水を加えた後、塩化メチレンで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：塩化メチレン = 1： 1後、メタノール：塩化メチレン：酢酸ェチル = 3： 48.5： 48.5 )で精製し、 5—メチル体 (87mg)を無色粉末として、又 4—メチル体（17mg)を淡黄色 粉末として得た。
[0890] 実施例 279 : 1H NMR (200
MHz, CDC1 ) δ 11.68 (1Η, br s), 7.03 (1H, d, J =7.9Hz), 6.85 (1H, q,
3
J =1.2Hz), 6.05 (1H, d, J =7.9Hz), 4.18 (3H, s), 3.29 (1H, septet, J =7.1Hz), 2.03 (3H, d, J =1.2Hz), 1.39 (6H, d, J =7.1Hz).
[0891] 実施例 280 : 1H NMR (400
MHz, CDC1 ) δ 12.04 (1H, br s), 7.45 (1H, dq, 3.8, J1.2Hz), 7.26 (1H,
3
d, J =7.6Hz), 6.05 (1H, d, J =7.9Hz), 4.17 (3H, s), 3.33 (1H, septet, J
=7.1Hz), 2.30 (3H, d, J =1.2Hz), 1.42 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (101 MHz, CDC1 ) δ 162.43, 151.03,
3
148.15, 143.43, 140.03, 137.96, 131.20, 126.81, 125.18, 117.04, 87.22, 57.03, 26.78, 21.51, 16.43
[0892] <実施例 281 >
6— (7—メトキシ一 2—イソプロピル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ージヒドロー 3— (2H) ピリダジノン
[0893] [化 217]
Figure imgf000171_0001
[0894] 実施例 276の化合物（45mg)、亜鉛（52mg)及び酢酸（1.6mL)を 100°Cにて 30分撹拌 した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し残渣に飽和重曹水を加え酢酸ェチルにて抽出 後、 O.lmol/LEDTAジナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:酢酸 ェチル = 1： 9)で精製し目的物（16mg)を淡黄色油状物として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ 8.79 (1H, br s), 7.33 (IH, d, J =7.9Hz), 7.04 (IH, s),6.06 (IH, d, J =7.9Hz), 4.17 (3H, s), 3.28 (IH, septet, J =7.1Hz), 2.99—3.08 (2H, m), 2.59-2.68 (2H, m), 1.38 (6H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDCl ) δ 167.17, 164.19,
3
151.79, 149.03, 139.47, 125.24, 117.47, 97.40, 86.93, 56.88, 28.46, 26.51,
23.14 , 22.45
[0895] <実施例 282〜286 >
実施例 272〜273、 277〜279の化合物を用い、上記実施例 281と同様に反応させ表
17に示す化合物を合成した。
[0896] [表 17] 表 17
Figure imgf000172_0001
実施例 R3 R4 R5 R6 性状
282 Η Me H H 淡黄色粉末
283 Η H Me H 淡黄色粉末
284 Η H H CH2Ph 淡黄緑色粉末
285 Η H H 無色油状物
Figure imgf000172_0002
286 F Me H H 無色粉末
[0897] 実施例 282： H NMR (200
MHz, CDCl ) δ 9.30 (IH, s), 7.32 (IH, d, J =8.3Hz), 7.06(1H, s), 6.03
3
(IH, d, J= 8.3Hz), 4.12 (3H, s), 3.22-3.42 (IH, m), 3.23 (IH, septet, J
=7.1Hz), 2.71 (IH, dd, J= 6.6, 17.0Hz), 2.45 (IH, dd, J =1.3, 17.0Hz), 1.33 (6H, d, J =7.1Hz), 1.23 (3H, d, J =7.5Hz).
13C NMR (50 MHz, CDCl ) δ 166.53, 163.98,
3
152.44, 151.60, 139.48, 124.83, 116.25, 97.67, 86.84, 56.71, 33.79, 28.31, 27.77, 23.00, 16.45
[0898] 実施例 283 : JH NMR (400
MHz, CDCl ) δ 8.69 (IH, s), 7.33 (IH, d, J =7.9,Hz), 7.03 (IH, s),
3
6.06 (IH, d, J =7.9Hz), 4.17 (3H, s), 3.28 (IH, septet, J =7.1Hz), 3.05—3.19 (IH, m), 2.59-2.73 (2H, m), 1.38 (6H, d, J =7.1Hz), 1.33 (3H, d, J =7.5Hz). 13C NMR (50 MHz, CDCl ) δ 170.60, 164.01,
3
151.64, 149.12, 139.37, 125.10, 117.65, 97.33, 86.86, 56.78, 30.91, 30.09, 28.38, 23.06, 14.97
HRMS (EI+): 300.1609
(+2.3mmu) [M+]
[0899] 実施例 284: JH NMR (200
MHz, CDCl ) δ 7.24-7.50 (6H, m), 6.81 (IH, s), 6.03 (lH,d, J =7.9Hz),
3
5.10 (2H, s), 4.15 (3H, s), 3.23 (IH, septet, J =7.1Hz), 2.96— 3.04(2H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 1.33 (6H, d, J =7.1Hz).
[0900] 実施例 285 : JH NMR (200
MHz, CDCl ) δ 8.40-8.90 (2H, br m), 7.75 (IH, br d, J =7.5Hz), 7.30
3
(IH, d, J =7.9Hz), 7.20-7.33 (IH, br m), 6.77 (IH, s), 6.02 (IH, d, J =7.9Hz), 5.08 (2H, s), 4.13 (3H, s), 3.22 (IH, septet, J =7.1Hz), 2.94—3.03 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 1.32 (3H, d, J =7.1Hz).
13C NMR (50 MHz, CDCl ) δ 165.27, 164.03,
3
151.70, 149.86, 149.55, 148.89, 139.25, 136.08, 133.13, 125.38, 123.40, 117.08 97.46, 86.87, 56.77, 49.44, 28.27, 27.06, 23.00, 22.67
[0901] 実施例 286 : 1H NMR (400
MHz, CDCl ) δ 8.91 (IH, br s), 7.11 (IH, d, J =7.7Hz), 5.99 (IH, d,
3
J=7.8Hz), 4.15 (3H, s), 3.30 (IH, septet, J=7.1Hz), 3.19-3.28 (IH, m), 2.84 (IH, dd, J16.9, 6.8Hz), 2.49 (IH, dd, J =16.9, 3.2Hz), 1.39—1.41 (6H, m), 1.14 (3H, d, J=7.3Hz).
13C NMR (101 MHz, CDCl ) δ 166.96, 153.61, 151.10, 148.13, 138.08, 127.13, 124.73, 117.25, 86.84, 56.98, 33.91, 30.81,
26.75, 21.46, 15.71
[0902] <実施例 287 >
6— (2—ェチル—6 フルォロ—ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン— 4—ィル）—4, 5 ジ ヒドロ一 5—メチル 2— (ピリジン一 3—ィルメチル） 3— (2H)—ピリダジノン
[0903] [化 218]
Figure imgf000174_0001
[0904] 実施例 199の化合物 (100 mg)を DMF(3.6 mL)に溶解させ、 0
°Cにて 60%水素化ナトリウム（32 mg)を加え、常温にて 30分攪拌した。 3- (クロロメチル )ピリジン'塩酸塩 (65.8 mg)を加え、 60 °Cにて 6時間攪拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水により反応を停止後、酢酸ェチルにて 3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトダラ フィー
(へキサン:酢酸ェチル = 1 : 4)で精製し、 目的物を黄色粉末 (98.5 mg)として得た。 元素分析 (%)： C20H20FN5Oとして
計算値 C 65.74, H 5.52, N 19.17 実測値
C 65.42, H 5.55, N 18.86.
HRMS (EI+)： 365.1627 (—2.5
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.22 (3Η, d, J
3
= 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 1.5, 16.5 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.82 (2H, q, J= 7.3 Hz), 3.32—3.39 (1H, m), 5.15 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.75 (1H, s), 7.24 (lH'dd, J = 2.4, 9.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J =
4.9, 8.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 8.37 (1H, t, J = 2.4 Hz), 8.56 (IH, dd, J = 1.2, 4.9 Hz), 8.72 (IH, d, J = 1.8 Hz).
[0905] <実施例 288〜301 >
各種ハロゲン誘導体と実施例 200〜201、 205、 216、 278、 282、 304〜305の化合物 を用い、上記実施例 287と同様にして反応させ表 18に示す化合物を合成した。
[0906] [表 18]
Figure imgf000175_0001
実施例 R1 R2 R4 R5 ！ R6 性状
288 H Et H H 1 H2C- X ¾ 淡黄色粉末
289 H Et Me H 黄色油状物
^-N
290 MeO Et Me H 1 H2C-^¾ 黄色アモルファス
291 EtO CF3 Me H 1 淡黄色粉末
292 MeO Et Me H 1 CH2Ph 無色粉末
H2C-^
293 MeO Et Me H 黄色粉末
N02
294 MeO Et Me H 1 CH2CH2Ph St色油状物
295 MeO CF3 Me H H2C-(\ ¾ 淡黄色粉末
296 MeO CF3 Me H 1 CH2CH2OH 淡掲色粉末
297 MeO iPr Me H 1 Me 無■&粉末
298 MeO iPr Me H 1 H2C-(f¾ 無色粉末
299 MeO iPr H Me 2 H2C- 無
300 H Et H H 2 H2C- 淡黄色粉末
301 H Et Me H 2 黄色アモルファス
[0907] 実施例 288 : mp ： 171-173°C
元素分析 (％)： C19H19N50として
計算値： C 68.45, H 5.74, N 21.01実測値： C 'Ηΐ) SL'Z '(ΖΗ Z'\ 'S"9T = f 'PP 'HI)6S '(^H S"Z = f Ήε) 39"ΐ '(ΖΗ S"Z
= f 'P Ήε) ΐ2"ΐ 9 (\DQD zH OO^)H N-HT
[+ ] (ηιιιιιΐ6·ΐ-)
OSSriS 3)SW H °¾ί»α^¾¾3ϊΗ¾^— : l6Z W [0Ϊ60]
•(zH8"T=f
'P 'HT)SZ"8
Figure imgf000176_0001
'P 'HT)9S"Z '(ZH6" '6· =ΓΡΡ 'HT)82"Z '(s Ήΐ)ε8·9 '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ)90·9 '(s
'HZ)fV '(s Ήε) Γΐ' '(ω 'ΗΙ
'PP 'Ηΐ)ΖΖ '(ZHS'9I '2"
Figure imgf000176_0002
'p Ήε)02·ΐ 9 θοαο ZH OO^)H N-HT
[+ ] (nuiui 8 —）
Figure imgf000176_0003
： 13) nm -oez M [6060]
'P 'HT)9S"8
Figure imgf000176_0004
'P 'Ηΐ)ΐ ·8 '(ω 'HT)6Z"Z-SZ
'(ω 'HT)62"Z-92"Z '(s 'HI)SZ'9
Figure imgf000176_0005
'Ηΐ)ΐΖ·9 '(ΖΗΖ· ΐ=ί" 'P Ήΐ)8Γ3
Figure imgf000176_0006
'PP Ήΐ)8 ·ζ '(ζΗ8·9ΐ '8·ΐ=ί" 'PP 'HI)6S '(zH9"Z=f '； Ήε) Γΐ WL=i
'P Ήε) ·ΐ 9 ( \DQD ZH 00^)H N-HT
： ΐ3) nm -esz M [8060]
•(zH8"T=f 'P Ήΐ)ε ·8 '(ΖΗ6·
'8·ΐ=ί" 'PP 'HT)9S"8 '(zHZ"9=f 'P Ήΐ)0^"8 '(ω 'HT)6Z"Z-9Z"Z '(ω 'H2)0S"Z-92"Z
'(ω 'H ·9- 69·9 '(s 'H2)SrS 6=1" 'P 'Ηΐ)90·ε '(zH9"8=f 'P 'Ηΐ) 0·ε
Figure imgf000176_0007
^ 'HS)SS"T 9 (\DQD zH 00^)H N-HT
] (nuiui ζ·ΐ+) οθΓεεε： (+m) S HH
•98 2 N 'T8"S H ' 89
θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d 9LV 999S60/900Z OAV 'P 'HT)9S"Z '(ω 'Η )6Ζ' L-LV L '(s 'H\)ZVL '(zH6"Z=f 'P 'Ηΐ)60·9 '(ω 'HD^ - Z^ '(s 'm)6Vf '(ω 'Ηΐ)8ΐ· — Οΐ·
'(ω 'Ηΐ)9ε·ε— 6S'S '(ω 'Η 6ΐ·ε— 90·ε '(zH9"Z=f 'Ηΐ)96 '(ζΗ3·9Ϊ '¥9=ί 'PP 'Ηΐ)89 '(ζΗ3·9ΐ 'S'I=f 'PP ' )9VZ '(zH9"Z=f '； 'm)Wl WL=i
'P Ήε)ΟΓΐ 9 (¾αつ、 ZH兩 0 ) 顺- HT
] (nuiuis' ) Z602 6S ： (+13) SW H: 6Si^¾i第 Κΐ60] •(s 'Ηΐ)ΐε·8
Figure imgf000177_0001
^ 'Ηΐ) ·Ζ '(zHS"8=f 'P 'HT)8S"Z '(s 'Ηΐ)08·9 '(zHS"8=f 'P Ήΐ)Ζ0"9 '(s 'HZ)ZZ' '(s 'H£)SVf '(ui )Ζ8"2 '(ZHS"9T 9=1"
'PP 'Ηΐ)08 '(ZHS'9I
Figure imgf000177_0002
'； 'HS)OS"T
'p Ήε)^·ΐ 9 θοαο ZH OO^)H N-HT
[^] (nuiuire+) \UV\Z
： (+13) SW H:S6Sf^¾?第 [2Ϊ60]
'(s 'HT)6Z"9
Figure imgf000177_0003
'p Ήΐ)ΐΓ3 '(s Ήε)9ΐ· Ήΐ)ο ·ε— ζε·ε 'HS)98 '(ZHS'9I
Figure imgf000177_0004
'HI)9S Ήε) ΐ
'Ρ Ήε) ·ΐ 9 (OQD ζΗ 00^)Η Ν-Ητ
[+ ] (nuiui6 -)
068Γ9ζε： (+m) svmu
·9Γ ΐ Ν '9V9 Η ' 6·69
Ο'- Μ 88· ΐ Ν 'ε ·9 Η '6ΐ っ：軍翥
^zo fzmzD： (%) 峯^： zez M [ΠΘΟ]
•(ΖΗ 8·ΐ
= f 'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 '(ΖΗ 8·ΐ '6'f = f'PP 'Ηΐ) SS'8 '(ΖΗ 8·ΐ '6"Ζ = f 'Ηΐ) LL' L
'(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 9VL '(ω 'Ηΐ) Z£'L~9Z'L '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 92"9 '(ω 'Η2)
OS'S— 80'S '(ΖΗ S"Z = f 'b Ή2) 6 'Ηΐ) £V£-Z£'£ '(ΖΗ Z"9 'S'9I = f 'PP θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d 9 I- 999S60/900Z OAV •(ZHS"Z= f 'P Ήε) 8ΐ·ΐ
'(ΖΗΓΖ= f 'p Ήε) εε·ΐ '(ζΗΓΖ= f 'ρ Ήε) ε·ΐ '(ΖΗΖ·Ϊ '9·9Ϊ= f 'ΡΡ 'ΗΪ) ss
'9·9ΐ= f 'PP 'Ηΐ) 9L'Z '(ΖΗΐ·Ζ= f '^^ss Ήΐ) £Z'£ '(ω 'Ηΐ) ·ε— 8S'S
'(s Ήε) sex '(s Ήε) sr '(ZHS' I= f 'p 'HI) SO'S '(ZHS' I= f 'p 'HI)
8Γ3
Figure imgf000178_0001
f 'P
'HI) -L '(ZH6"Z= f 'P 'Ηΐ) 9Z-Z '(ω 'ΗΖ) 06·8— 0 ·8 9 (OQD
'ΖΗ 002) Η Ν Ητ： 86 ¾？第 [ΖΪ60] 69·9ΐ '60X2 ' 8S 'S '8S
'6ε^ε '9Γ9ε 'S8"9S '66·98 ' L ら ^9ΐΐ 'ΐβ^ΐ '6S'6SI 'U'lSI ' TSSI
'εΐ· 9ΐ 'ε9· 9ΐ 9 (OQD 'ΖΗ OS) Η Νつ εΐ
•(ZHS"Z= f 'Ρ Ήε) ΖΖΊ '(ΖΗΐ·Ζ= f 'Ρ 'Η9) 6ε·ΐ '(ζΗ9·ΐ '9·9ΐ= f 'PP 'Ηΐ) WZ '(ZW9 '9·9ΐ =f 'PP 'Ηΐ) ΐΖ '(ω 'Ηΐ) ε ·ε— 8ΐ·ε '(ΖΗΓΖ= f 'ΗΪ) βζ '(s Ήε) sex Ήε) LV '(ZHS'8=
f 'Ρ Ήΐ)Ζ0"9 '(s Ήΐ) ZVL
Figure imgf000178_0002
f 'Ρ 'Ηΐ) LZ' L 9 (OQD 'ΖΗ
002) Η Ν Ητ： 62p}¾? [9Ϊ60] "(sjq 'HT)ZS"Z '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗ 0·8
= f 'ρ 'ΗΪ) 2ε-9 '(ω 'ΗΪ) ^τ - τ '(s Ήε) w '(ω 'Η^Γ^-ΘΘΤ '(ΖΗ ΓΖΪ
'Ζ·9 = f 'PP 'Ηΐ)08 '(ΖΗ ΓΖΐ '8·ΐ = f 'PP 'Ηΐ) 8S '(sjq 'Ηΐ) ^Ζ'Ζ '(ΖΗ S-
= f 'Ρ Ή£)6ΖΊ 9 (OQD zH 00^)H N-HT
+[Η+ ] (nuiui ε·ε+)
Figure imgf000178_0003
： (+9VH) VmU -96Z M [ST 60] •(sjq Ήΐ)0 ·8 '( q Ήΐ)93·8 '(ΖΗ 0·8 = f 'P 'Ηΐ) 8Z-Z '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'HT)6^"Z'(s Ήΐ) 62"Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 82"9 '(ΖΗ 9'ΖΖ
= ί 'ρ 'ΗΪ) zre '(ΖΗ 9'ζζ = ί 'ρ 'ΗΪ) ere Ήε)
Figure imgf000178_0004
'(ω Ήΐ)ο ·ε— 9ε·ε
'(ΖΗ S'9I 'Γ9 = f 'PP Ήΐ)6 ·ζ '(ΖΗ S'9I 'Ζ'Ι = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) WZ '(ΖΗ ε-
= f 'ρ Ήε) ·ΐ 9 θοαο ZH OO^)H N-HT
(nuiui 8 +) Q YlL
：03) S HH :S62p}¾? [W60] θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d III 999S60/900Z OAV '(ΖΗ0"Ζ '6 =f 'Ρ 'HT)e^"8 '(ΖΗ6" '8·ΐ=ί" 'Ρ 'HT)S8"Z '(ω 'ΗΙ)6Ζ' L-9Z' L
'(ΖΗΟ"Ζ
Figure imgf000179_0001
'Ηΐ)ΖΖ·9
'(s 'Ηΐ)εθ·9 '(s 'H2)8S"S
Figure imgf000179_0002
' ' Ηε)εε·ΐ 9 ( ιοαο ZH OO^)H N-HT
(nuiui 9·ΐ+) 09V
： (+m) svmu： xo ίοζβο
•(ζΗ8"ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ)ΐ8·8 '(ΖΗ6· '8·ΐ=ί" 'PP 'HT)6S"8
Figure imgf000179_0003
'(ΖΗ0"Ζ
Figure imgf000179_0004
'P Ήΐ)80"Ζ
'Ηΐ)ΖΖ·9 '(s 'HI)S9'9 '(s
Figure imgf000179_0005
[/i] (n画
ζ·ΐ+) οθΓεεε： (+m) svmu
98 2 N 'I8'S H ' 89
D'- M Ϊ0"ΐ2 N 'f∑- H '3^-89っ：軍翥
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0ο^8ΐ-28ΐ： ^-OO M [6Ϊ60] Ζτΐ\ 'WZZ 'LZ'SZ 'S6'SS 'S8"9S '62"Ζ8 '09.S6 'S6'9II
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'9 9ΐ '68X91 9 (OQD <ZH OS) H N DgI
•(ΖΗΐ·Ζ= f 'P Ή9) L£'l Z'l= f 'P 'HS) 0£'Z ';s;dss Ήΐ) '(s Ήε) ΖΓ '(s Ή2) qyg '(ZH6"Z= f 'P 'HI) 60·9 '(s 'HT)0Z"9 '(ω 'Ηΐ) S£'L-£Z'L '(ZH6"Z= f 'P 'Ηΐ) LZ' L ^HZ'l= f 'b
'HI) SS'Z '(ZH6"Z= f 'P 'Ηΐ) 98"Z '(ω 'ΗΖ) 00·6— 0 ·8 9 (OQD
'ΖΗ 002) H N HT： 66 ¾？第 [8Ϊ60] ΐ9·9ΐ ΊθτΖ 'ΙΖ^Ζ ' ζ'8Ζ 'fVfZ 'ZV6f 'S8"9S 'S6"98
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'9ΐ^9ΐ '09· 9ΐ 9 (OQD <ZH OS) H Nつ εΐ θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d 8 I- 999S60/900Z OAV 8.57(1H, dd, J=1.5, 4.9Hz), 8.73(1H, d, J=1.8Hz).
[0921] <実施例 302 >
6- (2 トリフルォロメチル一 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル）
3—（2H) ピリダジノン
[0922] [化 219]
Figure imgf000180_0001
[0923] 実施例 209の化合物（79.8 mg)およびメタ-トロスルホン酸ナトリウム（57.6
mg)を 0.5 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5.00 mL)に懸濁させ、加熱還流下にて 8時 間攪拌した。反応液を希塩酸により酸性とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をアミ ノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸ェチル）にて精製し、 目的物 (23.1 mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 310.0681 (+0.3
mmu) [Μ^Ι
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 4.25 (3H, s),
3
6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.58 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.8 (1H, brs).
[0924] <実施例 303〜306 >
実施例 200〜201、 215、 210の化合物を用い、上記実施例 302と同様に反応させ、 表 19に示す化合物を合成した。
[0925] [表 19]
Figure imgf000181_0001
実施例 R1 R2 R4 性状
303 ΜθΟ CF3 Me 無色粉末
304 Η Et H 淡黄色粉末
305 Η Et Me 無色粉末
306 ΜθΟ Et H 淡褐色粉末
[0926] 実施例 303 :元素分析（％)： C14H11F3N402として
計算値： C 51.86, H 3.42, N 17.28実測値
： C 51.53, H 3.31, N 17.18.
HRMS (EI+): 324.0846 (+1.2
mmuノ [ 」
JH-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 2.14 (2Η, d, J
3
= 1.2 Hz), 4.25 (3H, s), 6.36 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.70 (IH, s), 6.92 (IH, d, J = 1.2 Hz), 7.28 (IH, d, J = 7.9 Hz), 11.2 (IH, brs).
[0927] 実施例 304: mp ： 207-209°C
元素分析 (%)： C13H12N40として
計算値： C 64.99, H 5.03, N 23.32実測値： C
64.63, H 5.03, N 23.15.
LRMS (El"): 240 [M+]
— NMR(400MHzゝ CDCl ) δ 1.39(3H, t,
3
J=7.6Hz), 2.90(2H, q, J=7.6Hz), 6.79(1H, t,J=7.0Hz), 6.85(1H, s), 7.11(1H, d, J=10.1Hz), 7.38(1H, dd, J=0.9, 7.0Hz), 7.82(1H, d, J=10.1Hz), 8.47- 8.49(1H, m) 11.10(1H, br).
[0928] 実施例 305 : mp ： 229-231°C ベ 。 s
Figure imgf000182_0001
Xs 'HI)
2S"6 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 9·8 Ή 'ΗΖ) S2"8'(ZH 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 '(s 'Ηΐ) 9 '(ΖΗ Z'L = f 'b 'ΗΖ) ΖΥΖ '(s Ήε) LL'Z S 'Η9) OS '(s Ήε) LVZ
'(ZH Z'L = f '； Ήε) ΐΓΐ 9 (9P-OS^a ZH 00^)H N-HT
。 ¾ェつ; / ¾ ^
呦 W目 翁^^^ ¾?第、 ¾^マ - — - S [2S60]
Figure imgf000182_0002
[OZZ^ [TS60]
Figure imgf000182_0003
•(s aq Ήΐ)69 ΐ '(zH8"6=f 'P 'Ηΐ)6Ζ·Ζ
Figure imgf000182_0004
'P 'HDZVL 'P Ήΐ)80"Ζ
(s 'Ηΐ)ΐ6·9 '(zH6"Z=f 'P ' )fV9 '(s 'HS)0 '(zH9"Z=f 'b 'HZ)WZ '(zH9"Z=f
' HS)8S'I 9 ( XIつ、 ZH画，) 顺- HT
] (nuiui Ζ -) 60Π Ζ2
： ΐ3) nm -9o M [6S60]
•(s aq Ήΐ)33 ΐ
'(ω 'Ηΐ)8 ·8— '(ΖΗ0"
' 'HT)8Z"9 '(s Ήΐ)9ΐ·9
Figure imgf000182_0005
' Ηε) Γΐ 9 ( ΧΙつ、 ΖΗ画 ) 顺- ΗΤ
i] (η画
9·ΐ— ) senses： (+m) svmu θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d 1-81. 999S60/900Z OAV [0934] [化 221]
Figure imgf000183_0001
[0935] 上記実施例 307の化合物を用い、 2 ブチン酸ェチルエステルと実施例 16と同様に 反応させ目的物を茶褐色油状物として得た。
LRMS(EI+) : 288 [M+]
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.22 (3Η, t, J =
3
7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.76 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0936] <実施例 309 >
2 ェチル 7 メチル 4 プロピオ-ル ピラゾ口 [ 1 , 5 a]ピリジン
[0937] [化 222]
Figure imgf000183_0002
[0938] 上記実施例 308の化合物を用い、実施例 50と同様に反応させ、 目的物を橙色粉末 として得た。
LRMS(EI+)： 216 [M^
1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ 1.27 (3Η, t, J =
3
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.81 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (IH, s), 7.76 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0939] <実施例 310 >
6— (2—ェチル 7—メチル一ビラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒ ドロ 5—メチル—2— (ピリジン— 3—ィルメチル）—3— (2H)—ピリダジノン
[0940] [化 223]
Figure imgf000184_0001
[0941] 上記実施例 309の化合物を用い、実施例 156と同様に反応させた後、実施例 211と 同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
元素分析（％)： C15H18N40として
計算値： C 66.64, H 6.71, N 20.73実測値：
C 66.59, H 6.68, N 20.64.
HRMS (EI+): 270.1492 (+1.2
mmu) [Μ^Ι
NMR(400MHzゝ CDC1 ) δ 1.29 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50-2.54 (IH, m), 2.77 (IH, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.79 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.40-3.47 (IH, m), 6.62 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.09 (IH, s), 7.30 (IH, d,J = 7.3 Hz), 8.63 (IH, brs).
[0942] <実施例 311 >
6- (6 クロ口一 2 ェチル一ビラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチル一 4, 5 ジヒドロー 3—（2H) ピリダジノン
[0943] [化 224]
Figure imgf000184_0002
[0944] 実施例 190の化合物を用い、実施例 193と同様に反応させた後、実施例 199と同様 に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 290.0967 (+3.3
mmu) [Μ^Ι
1H— NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.31 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J=16.5, 1.8Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 2.87(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.36—3.43 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47(1H, d, J=1.8Hz), 8.69 (1H, brs).
mp: 172-174°C
[0945] <実施例 312 >
6— (6—クロ口一 2—ェチノレ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィノレ）一 4, 5—ジヒド 口— 5—メチル—2— (ピリジン— 3—ィルメチル）—3— (2H)—ピリダジノン
[0946] [化 225]
Figure imgf000185_0001
[0947] 上記実施例 311の化合物を用い、実施例 287と同様に反応させ目的物を黄色ァモ ルファスとして得た。
HRMS (EI+): 381.1325 (-3.1
mmu) [Μ^Ι
1H— NMR(400MHz CDC1 ) δ 1.22(3Η, d,
3
J=7.3Hz), 1.33 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J=16.8, 1.5Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.4, 16.8 Hz), 2.83(2H, q, J = 7.6 Hz),3.33- 3.41 (1H, m), 5.13(1H, d,
J=14.7Hz), 5.17(1H, d, J=14.7Hz), 6.74 (1H, s), 7.26- 7.30(2H, m), 7.76 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.44(1H, d, J=0.6Hz), 8.56(lH,dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.72 (1H, d, J=1.8Hz). [0948] <実施例 313および 314>
(+ )— 6—（6 クロロー 2 ェチノレーピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン 4ーィノレ） 5— メチルー 4, 5 ジヒドロ一 3— (2H)—ピリダジノン及び（一） 6— (6 クロ口一 2— ェチル一ビラゾロ [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3— ( 2H)—ピリダジノン
上記実施例 311の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel
Chiralpak AS- H column, eluent: n— hexane I EtOH = 25 / 75, flow rate: 3.00 ml I min, detection: 293 nm)により光学分割を行い、前溶出分から（+ )体実施例 313、後 溶出部分から（一）体実施例 314を各々淡黄色粉末として得た。
[0949] 実施例 313: [ α ] +428 ° (c =
D
0.59, CHC1 )
3
HRMS(EI+): 290.0926(-0.8mmu)[M+]
[0950] 実施例 314: [ α ] -488 ° (c =
D
0.54, CHC1 )
3
HRMS(EI+):
290.0923(-1.2mmu)[M+]
[0951] <実施例 315および 316 >
(+ ) -6- (2—ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5 ーメチルー 4, 5—ジヒドロ一 3— (2H)—ピリダジノン及び（一） 6— (2—ェチル 7 —メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチル 4, 5 ジヒドロ一 3 一（2H)—ピリダジノン
実施例 216の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel
Chiralpak AS- H column, eluent: n— hexane I EtOH = 60 / 40, flow rate: 3.00 ml I min, detection: 293 nm)
により光学分割を行い、前溶出分から（+ )体実施例 315、後溶出部分から（-)体実 施例 316を各々淡黄色アモルファス状物として得た。
[0952] 実施例 315: [ α ] +417 ° (c =
D
0.56, CHC1 ) 実施例 316: [ α ] -437 ° (c =
D
0.58, CHC1 )
3
[0953] <実施例 317および 318 >
(+ ) -6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4— ィル） 5—メチルー 4, 5 ジヒドロ一 3— (2H)—ピリダジノン及び（一） 6— (7—メ トキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチル -4, 5 ジヒドロー 3—(2H)—ピリダジノン
実施例 205 (211)の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel
し mralpak IA column, eluent: n— hexane I AcOEt = 40/60, flow rate: 3.00 ml I min, detection: 293 nm)により光学分割を行い、前溶出分から（+ )体実施例 317、後 溶出部分から（一）体実施例 318を各々無色粉末として得た。
[0954] 実施例 317: [ α ] +414。 (c =
D
0.454, CHC1 )
3
元素分析（％)： C14H13F3N402として
計算値： C 51.54, H 4.02, N 17.17実測値：
C 51.30, H 3.89, N 17.19.
HRMS(EI+):
326.0982(-0.8mmu)[M+]
[0955] 実施例 318: [ α ] —410。 (c =
D
0.432, CHC1 )
3
元素分析（％)： C14H13F3N402として
計算値： C 51.54, H 4.02, N 17.17実測値：
C 51.48, H 3.97, N 17.12.
HRMS(E ):
326.0982(-0.8mmu)[M+]
[0956] <実施例 319 >
7—メトキシ一 4 プロぺォ-ルー 2 トリフルォロメチルーピラゾロ [1,5— a]ピリジン [化 226]
Figure imgf000188_0001
[0957] アルゴンガス気流下、実施例 115の化合物 (6.09g)のテトラヒドロフラン (250mL)溶液 に- 78°Cにてビュルマグネシウムクロリド (1.32mol/Lテトラヒドロフラン溶液、 22.7mL)を 滴下し、徐々に常温へと昇温させた。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水をカ卩え、酢酸ェチルに て抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡 黄色油状物を得た。これをクロ口ホルム (500mL)に溶解し、活性二酸化マンガン (75%、 100g)をカ卩え、常温にて 8時間撹拌した。更に活性二酸ィ匕マンガン (75%、 50g)を追加し 、一終夜常温にて撹拌した。セライトを用い、二酸ィ匕マンガンを濾去した後 (酢酸ェチ ルにてよく洗浄)、溶媒を留去し、 目的物
(5.39g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 4.29(3H, s),
3
5.95(1H, dd, J=1.5, 10.4Hz), 6.34(1H, d, J=8.0Hz), 6.50(1H, dd, J=1.5, 7.1Hz), 7.21(1H, dd, J=7.1, 10.4Hz), 7.69(1H, s), 8.02(1H, d, J=8.0Hz).
[0958] <実施例 320 >
3 -ベンジルォキシ 1― (7 メトキシ 2 トリフノレオロメチノレ -ピラゾ口 [1 ,5- a]ピリ ジンー4 ィル) プロパン 1 オン
[化 227]
Figure imgf000188_0002
[0959] アルゴンガス気流下、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム (II)(329mg)に実施例 319 の化合物 (3.42g)及びべンジルアルコール (1.37g)のジクロロメタン溶液 (50mL)を加え、 常温にて一終夜撹拌した。更にべンジルアルコール (500mL)をカ卩え、一終夜撹拌し た。セライトを用い、不溶物を濾去した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:2)にて精製した後、更にアミノ化シリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:2)にて精製し、 目的物 (2.47g)を淡黄色 粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 3.28(2H, t,
3
J=6.4Hz), 3.95(2H, t, J=6.4Hz), 4.27(3H, s), 4.56(2H, s), 6.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.26-7.32(5H, m), 7.69(1H, s), 8.02(1H, d, J=8.0Hz).
[0960] <実施例 321 >
2— [1 ベンジルォキシメチル 2— (7 メトキシ 2 トリフルォロメチル -ピラゾ口 [ 1 , 5- a]ピリジン一 4 ィル) - 2-ォキソ ェチル]—マロン酸ジメチル
[化 228]
Figure imgf000189_0001
[0961] アルゴンガス気流下、実施例 320の化合物 (1.88g)の酢酸ェチル (125mL)溶液に臭 ィ匕銅 (II)(2.43g)を加え、 70°Cにて 2時間撹拌した。水を加え、セライトを用い不溶物を 濾去し、有機層を分取後、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:2) で精製し、緑色油状物を得た。
アルゴンガス気流下、マロン酸ジメチル (1.31g)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (30mL) 溶液に、氷冷撹拌下 60%水素化ナトリウム (298mg)を加え、常温にて 15分撹拌した。こ れに氷冷撹拌下、先に得られた油状物の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (20mL)溶液をカロ え、常温にて一終夜撹拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルに て抽出し、水 (2回)及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1:1→2:3)で精 製し、 目的物 (1.03g)を黄色アモルファス状物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 3.64- 3.75(8H, m),
3
4.17(1H, d, J=10.7Hz), 4.27(3H, s), 4.38(2H, d, J=2.4Hz), 4.42— 4.56(1H, m), 6.30(1H, d, J=8.3Hz), 7.09— 7.26(5H, m), 7.62(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.3Hz).
[0962] <実施例 322 >
5 -ベンジルォキシメチル 6— (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル -ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー4ーィル）ー4, 5 ジヒドロー 3—(2H)—ピリダジノン
[化 229]
Figure imgf000190_0001
[0963] 実施例 321の化合物 (1.03g)のメタノール (40mL)溶液に、氷冷撹拌下 lmol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 (4.47mL)を滴下し、常温にて 3時間撹拌した。希塩酸で酸性にした 後、酢酸ェチルにて抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を留去し、褐色油状物を得た。これをエタノール (30mL)に溶解し、一終夜 加熱還流した後にヒドラジン一水和物 (0.295mL)及び酢酸 (0.797mL)を加え、更に 5時 間撹拌した。水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル)で精製し、 目的物 (lOlmg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 2.72(1H, dd,
3
J=5.5, 17.4Hz), 2.91(1H, d, J=17.4Hz), 3.59- 3.63(3H, m), 4.22(3H, s), 4.47(1H, d, J=12.2Hz), 4.51(1H, d, J=12.2Hz), 6.26(1H, d, J=8.3Hz), 7.18— 7.33(5H, m), 7.52(1H, d, J=8.3Hz), 7.57(1H, s), 8.60(1H, brs).
[0964] <実施例 323 >
5 ヒドロキシメチル一 6— (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a ]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒドロ一 3— (2H)—ピリダジノン
[化 230]
Figure imgf000191_0001
[0965] 実施例 322の化合物 (60mg)をエタノール (25mL)及び酢酸ェチル (25mL)に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 (30mg)をカ卩え、水素ガス (1気圧)気流下、常温にて 8時間撹拌した。 セライトを用い不溶物を濾去した後、溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィー (シリカゲ ル、酢酸ェチル:メタノール = 10:1)で精製し、 目的物 (12mg)を淡黄色粉末として得た
HRMS(E ): 342.0949 (1.0 mmu)
[Ml
[0966] <実施例 324 >
4 t ブチルジメチルシリルォキシメチル 7 ヒドロキシメチル 2 トリフルォロメ チル ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリジン
[化 231]
Figure imgf000192_0001
[0967] 実施例 91の化合物 (12.4 g)のテトラヒドロフラン (200
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 78°Cで 2.67 mol/L n ブチルリチウム一へキサン 溶液 (14.0 mL)を滴下し、 78°Cで 30分間攪拌した。この溶液をギ酸ェチル (9.06 mL)のテトラヒドロフラン (100 mL)溶液に 78°Cで滴下した。徐々に常温まで昇温し、 飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えた後、酢酸ェチル (400 mL)で抽出した。有機層 を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =
15： 1 )により精製し、黄色結晶を得た。これをメタノール (200 mL)溶液に 0°Cで水素 ィ匕ホウ素ナトリウム (1.56 g)を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液を加え、濃縮後、酢酸ェチル (700
mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 9： 1 )により精製し、 目的物 (9.86 g)を無色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.14 (6Η, s),
3
0.96 (9Η, s), 4.91 (2H, d, J = 1.2 Hz),5.06 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz).
[0968] <実施例 325 >
4 t ブチルジメチルシリルォキシメチル 7—メトキシメチル 2 トリフルォロメチ ル ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリジン
[化 232]
Figure imgf000193_0001
[0969] 実施例 324の化合物 (9.53 g)のァセトニトリル (300
mL)溶液に酸ィ匕銀 (30.0 g)とョードメタン (16.1 mL)を加え、常温で 85時間攪拌した。反 応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =
15： 1)により精製し、 目的物 (8.76 g)を淡黄色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.13 (6Η, s),
3
0.95 (9Η, s), 3.60 (3H, s), 4.91 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.83 (IH, s), 7.07 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (IH, d, J = 7.3 Hz).
[0970] <実施例 326 >
4 -ヒドロキシメチル 7 メトキシメチル 2 トリフルォロメチル -ピラゾ口 [1 ,5- a]ピ リジン
[化 233]
Figure imgf000193_0002
[0971] 実施例 325の化合物 (8.76 g)のテトラヒドロフラン (120
mL)溶液に 0°Cで 1 mol/Lテトラプチルアンモ -ゥムフルオライドーテトラヒドロフラン溶 液 (35.1 mL)を滴下し、 0°Cで 30分間攪拌した。水を加え、酢酸ェチル (300 mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 3： 1)により精製し、 目的物 (6.00 g)を無色粉末として得た。 Ή-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.79 (1H, br
3
s), 3.61 (3H, s), 4.93 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0972] <実施例 327 >
7—メトキシメチルー 2 トリフルォロメチルーピラゾロ [1,5-a]ピリジンー4 カルボア ルデヒド
[化 234]
Figure imgf000194_0001
[0973] 実施例 326の化合物 (6.00 g)のクロ口ホルム (120 mL)溶液に活性二酸化マンガン (20 .0
g)を加え、 50°Cで 5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、目的物 (5.
74 g)を淡黄色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 3.65 (3Η, s),
3
5.06 (2Η, s), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz),7.65 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.10 (1H, s).
[0974] <実施例 328 >
4— (1 ヒドロキシプロピル) - 7 メトキシメチル 2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリジン
[化 235]
Figure imgf000194_0002
[0975] 実施例 327の化合物 (2.00 g)のテトラヒドロフラン (50
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、—78°Cで 0.97 mol/L臭化工チルマグネシウムーテト ラヒドロフラン溶液 (12.0 mL)を滴下し、徐々に常温まで昇温した。飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、酢酸ェチル (200
mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 7 : 1→2： 1)により精製し、 目的物 (1.68 g)を無色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.98 (3Η, t, J
3
= 7.3 Hz), 1.84-2.01 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.93 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.97 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0976] <実施例 329 >
7—メトキシメチル 4 プロピオ-ル 2 トリフルォロメチル ピラゾ口 [1 , 5-a]ピリ ジン
[化 236]
Figure imgf000195_0001
[0977] 実施例 328の化合物 (1.55 g)のジメチルスルホキシド (60
mL)溶液にトリェチルァミン (7.56 mL)を加え、常温攪拌下、三酸ィ匕硫黄—ピリジン錯 体 (4.28 g)を加え、常温で 1時間攪拌した。水 (300 mL)を加え、析出晶をろ取した。得 られた結晶を充分に乾燥して目的物 (1.49
g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3Η, t, J
3
= 7.3 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 5.04 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.69 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0978] <実施例 330 > —メトキシメチル一 2 -トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン
5—メチノレー 4, 5—ジヒドロ一 3— (2H)—ピリダジノン
Figure imgf000196_0001
実施例 329の化合物 (500 mg)のテトラヒドロフラン (20
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 0°Cで 1 mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド /テト ラヒドロフラン溶液 (1.75 mL)をカ卩え、 0°Cで 30分間攪拌後、ブロモ酢酸 tertブチル (321 IX L)をカ卩え、常温で 30分間攪拌した。飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェ チル (100 mL)で抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、濃縮した。これをジクロロメタン (20
mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (7 mL)を加え、常温で一晩放置した。濃縮し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にしエーテル (100 mL)で抽出した。水層を 1 mol/L塩酸水溶液で酸性にし、酢酸ェチル (200 mL)で抽出した。有機層を水、及び 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をエタ ノール (30
mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (255 μ L)を加え、 4時間還流した。反応液を濃縮し 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3：
2 )により精製し、 目的物 (215 mg)を淡黄色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.31 (3Η, d, J
3
= 7.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 17.1, 1.2Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz),
3.40-3.52 (1H, m), 3.63 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, s), 8.71 (1H, br s). LRMS (EI+): 340[Ml
元素分析（％)： C15H15F3N402,1/8H20として
計算値： C 52.59, H 4.49, N 6.36実測値： C
52.62, H 4.44, N 16.44.
<実施例 331 >
2 -ベンジル一 6 - (7 メトキシ一 2 -トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1 ,5— a]ピリジン —4—ィル） 5—メチル 4,5—ジヒドロ一 3— (2H)—ピリダジノン
[化 238]
Figure imgf000197_0001
アルゴン雰囲気下、実施例 211の化合物 (200 mg)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (6.1 mL)に溶解し、 0°Cにて 60%水素化ナトリウム (31.7 mg)を加え、常温にて 30分攪拌した 。 0°Cにてベンジルブロミド (94.1 mL)を加え、 60°Cにて 3.5時間攪拌した。水を加え、 酢酸ェチルにて 3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル =1:4)で精製し、 目的物
(68.0 mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+):416.1472 (+1.2
mmu).
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.21 (3H, d, J
3
= 7.3 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 1.8, 16.5Hz), 2.78 (1H, dd, J = 6.1, 16.5 Hz), 3.33-3.36 (1H, m), 4.21 (3H, s), 5.10 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.14 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.46 (7H, m). 各種ハロゲン誘導体と実施例 211の化合物を用 、 上記実施例 331と同様にして反 応させ、表 19 2に示す化合物を合成した。
[表 19- 2]
Figure imgf000198_0001
332 CH2CH^N 0 60t: 黄色粉末
333 CH2CH2P 黄色粉末
334 CH2C00tBu 無色粉末
335 COPh 無色粉末
336 cyc l ohepty l 601C 無色粉末
337 3-bromopropy 1 淡黄色粉末
338 CHFCOOEt 無色粉末
[0982] 実施例 332 : HRMS (EI+) : 439.1863
(+3.2 mmu).
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.13 (3H, d, J
3
= 7.3 Hz), 2.32-2.79 (9H, m), 3.50-3.53 (4H, m), 3.80-3.82 (1H, m), 4.14-4.16 (1H, m), 4.20 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[0983] 実施例 333 LRMS (El") 430
(M)+
元素分析 （%) ： C22H21F3N402 · 1/10 H20として
計算値： C 61.13, Η 4.94, Ν 12.96実測値
C 60.92, Η 4.98, Ν 13.00.
1H-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.11 (3Η, d, J •(ΖΗ 0·8 = f 'P 'ΗΖ) SS"Z '(s Ήΐ) OS'Z '(s Ήΐ) 6S"Z '(^H τΖ\ = f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(ΖΗ Z'Z\ = f 'Ρ'Ηΐ) 98·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) OS'9 '(s Η9) fZ'f '(ω 'Η ) ΖΥ -Ζτ '(ω 'ΗΖ) '(ω 'Η 16 — S8 '(ΖΗ 6· '8·ΐ
= f 'PP 'Ηΐ) 69 '(ΖΗ ε· '8·ΐ = [ 'ΡΡ 'Ηΐ) S9 '(ω 'Η6) εε·ΐ- 6S'I '(ΖΗ ε-
= f '； Ήε) ΖΖΊ 9 (OQD <zH 00^)H N-HT
^^j^uiui ζ'Ζ+) 9 Γ0ε
:(+Ι3) VmH-LZ M [9860] •(s 'Ηΐ) SZ"Z '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 6^" '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ
'ΗΙ) οε·9 '(ω 'ΗΪ) 6· 68 '(s Ήε)
Figure imgf000199_0001
'(ω 'ΗΪ) εε·ε— ιε'ε '(ζΗ s'9i 'Γ9 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) Ο -ζ '(ΖΗ S'9I 'Ζ'Ι = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζ 'Ζ '(ω ' ) SI'S- 8S'I '(ΖΗ S- =
f 'P Ήε) ΖΖΊ 9 (2 00， ' OQD) 顺- HT
•(n画 6·ΐ+)
Figure imgf000199_0002
"(ω 'ΗΖ) 9L'L-fL'L '(ω 'ΗΖ) T9"Z-8S"Z
'(s 'Ηΐ) 68·9 '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 6Ζ'9 '(s Ήε) £Z'f '(ω 'Ηΐ) ST-eST '(ΖΗ 3"9ΐ ' 9 = f 'PP 'Ηΐ) L6'Z '(ΖΗ 3"9ΐ '8·ΐ = f 'PP 'Ηΐ) VZ '(ΖΗ Ζ' L = f
'ρ Ήε) ΐ ·ΐ : 9 (ζηη oo ' ιつ αつ） Η顺- HT
•(nuiui 6·ΐ— ) nzvozf-(+ ) vmu-^ [S860]
•(ZH 6"Z = f 'P 'HI) 2S" '(s Ήΐ) OS'Z '(ZH 6"Z = f 'Ρ'Ηΐ) ΐε·9 '(ΖΗ ΓΖΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 69·， '(ΖΗ ΓΖΐ = f 'Ρ 'Ηΐ)
9s' '(s Ήε) Z'f '(^ 'ΗΪ) ε 'ε- 9ε'ε '(ζΗ 8·9Ϊ Ύ9 = ί 'ΡΡ 'ΗΪ) ZS'Z '(ΖΗ
8·9ΐ 'S'l = f 'PP 'Ηΐ) 6S '(s 'Η6) Tg-χ '(ζΗ ε" = f 'Ρ Ήε) 9ε·ΐ 9 (ΖΗ 00，
つ αつ） Η Ν-ΗΤ： M 860] •(s 'Ηΐ) Z 'L '(ZH 6"Z = f 'P' HI) LVL '(ω
Ή^) ΐτΐ-^τΐ '(ω 'Ηΐ) 6ΓΖ-3ΓΖ '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 62"9 '(ω 'Ηΐ) θε·
'(s Ήε)
Figure imgf000199_0003
'(ω 'ΗΪ) 9ΐ' sr '(ω 'ΗΪ) εε'ε— ιε'ε '(ω 'Η ει'ε— 90'ε
'(ΖΗ S'9I 'Γ9 = f 'PP 'Ηΐ) 69 '(ZHS'9I '8·ΐ = f 'PP 'Ηΐ) 6VZ '(ΖΗ S- =
θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d 861· 999S60/900Z OAV [0987] 実施例 338 : LRMS (FAB+): 447
[M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.25 (3H, d, J
3
= 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 1.2, 16.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.36-3.51 (3H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
[0988] <実施例 339 >
[6— (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1,5- a]ピリジン一 4—ィル) 5— メチル 4, 5 ジヒドロ一 3— (2H) ピリダジノン 2 ィル] -酢酸
[化 239]
Figure imgf000200_0001
実施例 334の化合物（2.65 g)をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (10 mL)を加え、常温にて一晩放置した。減圧下溶媒とトリフルォロ酢酸を留去し、ジイソ プロピルエーテルでトリチュレートすることで目的物
(2.35 g)を無色粉末として得た。
元素分析 （%) ： C16H15F3N404として
計算値 C 50.00, H 3.93, N 14.58実測値 C
49.70, H 3.84, N 4.40.
LRMS (EI)+： 384 (M)+
JH-NMR (CDC1 , 400 MHz) δ 1.17 (3Η, d, J
3
= 7.3 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 1.2, 16.5Hz), 2.82 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz),
3.57-3.58 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz),
Figure imgf000201_0001
_^y→ - ^ιΛΒ - - {^^ J ^ -\)-L- ^エ— — 9
Figure imgf000201_0002
•(s 'Ηΐ) 99· '(ΖΗ
0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) OS'Z '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) OS'9 '(s Ήε) fZ'f '(ω Ήζ) ον - βτ
'(ω 'ΗΪ) βζτ-ητ '(ΖΗ s'9i ' 9
Figure imgf000201_0003
'(ΖΗ S'9I 'Ζ = f 'PP
'Ηΐ) Z^Z '(ΖΗ ε- = f 'Η 8S '(s 'Η9) ΖτΖ '(ω 'ΗΖ) 86·ΐ- ΐ6·ΐ '(ΖΗ 0·8 =
f 'ρ Ήε) ΐ 9 θοαο 'ζ οο ) Η顺- HT
[^](η画
Ζ +) 688ΐ'ΐΐ :(+Ι3)
(§ω ειε)呦 ¾ι目 攝慰ェ (f
。 っ エ ) aos
Figure imgf000201_0004
Figure imgf000201_0005
½ -
Figure imgf000201_0006
^ -Z)-Z
<o M > [0660]
•(s 'Ηΐ) Ζ8"2ΐ
θεひ 0£/900Zdf/ェ:) d 003 999S60/900Z OAV
Figure imgf000202_0001
[0993] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 232の化合物（100 mg)をジクロロメタン（5.00 mL)に溶解し、 0°Cにてジェチルアミノスルファートリフルオリド（53.0 mL)を加え、常 温にて 1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル
= 1 : 1)にて精製し、 目的物（10.2 mg)を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 302.1547 (+0.4 mmu)
[M+]
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.30 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81(1.5H, d, J = 6.1 Hz), 1.87 (1.5H, d, J = 6.1 Hz), 2.52-2.56 (1H, m), 2.75 (0.5H, t, J = 6.7 Hz), 2.79 (0.5H, t, J = 6.7 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.41—3.49 (1H, m), 6.31—6.35 (0.5H, m), 6.42-6.46 (0.5H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.71 (1H, brs).
[0994] <実施例 342 >
6— [2 ェチル 7— (1 ヒドロキシ一 1 メチル ェチル) -ピラゾ口 [ 1 , 5 - a]ピリ ジン一 4—ィル]—5—メチル 4, 5—ジヒドロ一 3— (2H)—ピリダジノン
[化 242]
Figure imgf000203_0001
[0995] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 235の化合物（77.3 mg)をテトラヒドロフラン（5.0 0
mL)に溶解し、 30°Cにて 0.90 mol/L臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶 液 (720 mL)を滴下し、常温まで徐々に昇温させながら 3時間攪拌した。反応液に飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食 塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =
1： 1)にて精製し、目的物 (33.2 mg )を黄色粉末として得た。
元素分析（％)： C17H22N402として
計算値： C 64.95, H 7.05, N 17.82実測値
： C 64.71, H 7.04, N 17.62.
HRMS (EI+): 314.1732 (-1.0
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3H, d, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.78 (6H, s), 2.51-2.55 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.38—3.46 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.63
(1H, brs).
[0996] <実施例 343 >
6— [2 ェチル 7— (1 ヒドロキシ - 1 -フエ-ル -ェチル) -ピラゾ口 [1 , 5— a]ピ リジンー4ーィル ]ー5—メチルー 4, 5 ジヒドロー 3— (2H) ピリダジノン [化 243]
Figure imgf000204_0001
[0997] アルゴンガス雰囲気下にて、実施例 235の化合物（62.7 mg)をテトラヒドロフラン（5.0 0
mL)に溶解し、 30°Cにて 1.02 mol/L臭化フエ-ルマグネシウム/テトラヒドロフラン 溶液 (520 mL)を滴下し、常温まで徐々に昇温させながら 3時間攪拌した。反応液に 飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和 食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =
1： 1)にて精製し、目的物 (34.3 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析（％)： C22H24N402として
計算値： C 70.19, H 6.43, N 14.88実測値
： C 69.95, H 6.42, N 14.76.
HRMS (EI+): 376.1929 (+3.0
mmu) [Μ^Ι
1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ 1.24 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00
(3H, s), 2.73-2.79 (3H, m), 3.40-3.48
(1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, s), 7.21-7.29 (3H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.64 (1H, brs), 8.61 (1H, brs).
[0998] <実施例 344 > 7—メトキシ一 4— (5—メチノレー 4, 5—ジヒドロ一 3— (2H)—ピリダジノン一 6—ィル) ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー2—カルボアルデヒド ォキシム
[化 244]
Figure imgf000205_0001
実施例 237の化合物 (24.0 mg)をメタノール (3 mL)に溶解し、常温にて酢酸ナトリウ ム（41.3
mg)及び塩酸ヒドロキシルァミン（17.5 mg)加えて 20分撹拌した。溶媒を減圧下に留 去した残渣に水を力卩ぇ濾取し、目的物 (15.3 mg)(E体、 Z体の混合物（E : Z = 1： 5) )を 白色粉末として得た。
HRMS (EI+): 301.1223 (+4.8
mmu) [Μ^Ι
[0999] E体
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.09 (3H, d, J =
6
7.3 Hz), 2.26 (IH, d, J = 16.5 Hz), 2.73 (IH, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.46 - 3.53 (IH, m), 4.15 (3H, s), 6.52 (IH, d,J = 7.9 Hz), 7.69 (IH, s), 7.69 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (IH, s), 11.11 (IH, s), 11.83 (IH, s).
[1000] Z体
1H— NMR(400MHz DMSO— d ) δ 1.09 (3H, d, J =
6
7.3 Hz), 2.26 (IH, d, J = 16.5 Hz), 2.73 (IH, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.46 - 3.53 (IH, m), 4.14 (3H, s), 6.45 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (IH, s), 7.69 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (IH, s), 11.06 (IH, s), 11.50 (IH, s).
[1001] <実施例 345 > 7—メトキシ一 4— (5 メチル 4, 5 ジヒドロ一 3— (2H) ピリダジノン 6 ィル) ピラゾ口 [1 , 5 - a]ピリジン一 2 -カルボ-トリル
[化 245]
Figure imgf000206_0001
[1002] 実施例 344の化合物 (63.0 mg)の塩化メチレン (6 mL)懸濁液に、トリエチルァミン (0.2 91
mL)、および無水トリフルォロ酢酸 (0.116 mL)をカ卩え、常温で 1時間撹拌した。反応液 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 30分攪拌した後、有機層を分取し、水層を 塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒 を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHタイプ、塩化メチレン:メタノ ール =9:1)で精製し、目的物 (31.3
mg)を淡黄色粉末として得た。
元素分析 (%)： C14H13N502として
計算値： C 59.36, H 4.62, N 24.72実測値： C
59.13, H 4.63, N 24.53.
HRMS (EI+): 283.1050
(- 1.9mmu) [M+]
NMR(400MHz DMSO— d ) δ 1.08 (3Η, d, J =
6
7.3 Hz), 2.28 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 7.3, 16.5 Hz), 3.48 - 3.35 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.74 (1H, d,J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.90 (1H, s).
[1003] く実施例 346> 7—メトキシ一 4— (5—メチル 4,5—ジヒドロ
ノン一 6 ィル）ピラゾ口 [ 1 , 5 - a]ピリジン一 2 カルボン酸
[化 246]
Figure imgf000207_0001
[1004] 硝酸銀 (89.0 mg)の水（3 mL)溶液に水酸ィ匕ナトリウム (41.9
mg)の水（1 mL)溶液をカ卩えた反応液に、実施例 237の化合物 (60.0 mg)を加え、常 温で 1時間撹拌した。反応液を 5%塩酸で pH3とした後、不溶物を濾去し、クロ口ホル ム:メタノール = 7 : 1の溶液で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、塩化ナトリウムを加え た後、クロ口ホルム:メタノール = 7 : 1の溶液で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加えて不溶物を濾去し、濾液の溶 媒を留去して、 目的物 (46.3
mg)を淡黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 302.1034
(+1.9mmu) [M+]
1H-NMR(400MHz, DMSO— d ) δ 1.09 (3H, d, J =
6
7.3 Hz), 2.27 (IH, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (IH, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.47 - 3.54 (IH, m), 4.16 (3H, s), 6.58 (IH, d,J = 8.6 Hz), 7.64 (IH, s), 7.73 (IH, d, J = 8.6 Hz), 11.08 (IH, s), 13.06 (IH, brs).
[1005] <実施例 347 >
2 -ェチル 7 メトキシ ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリジン -4-カルボアルデヒド [化 247] ノ N-
OMe
[1006] 実施例 58の化合物（11.23 g)をクロ口ホルム (540 mL)に溶解し、常温にて二酸化マ ンガン（15.7
g)を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。さらに二酸ィ匕マンガン（15.7 g)を加え、 50°Cで 2時 間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いてろ去後、ろ液の溶媒を留去し、 目的 物 (10.76
g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.38 (3Η, t, J =
3
8.0 Hz), 2.94 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.25 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 9.92 (1H, d, J = 1.2 Hz).
[1007] <実施例 348 >
2 -ェチル 7 メトキシ ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリジン -4-カルボン酸
[化 248]
Figure imgf000208_0001
[1008] 実施例 347の化合物 (10.76 g)に硝酸銀 (22.28 g)と水酸化ナトリウム
(10.86 g, 15.1)の懸濁水 (526 mL)を加え、常温にて 1.5時間攪拌した。反応液の不溶 物をセライトを用いてろ去後、ろ液をジェチルエーテルにて洗浄した。水層に希塩酸 を加えて液性を酸性とし、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒留去後、 目的物 (11.13
g)を黄色粉末として得た。
NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.40 (3Η, t, J =
3
8.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.24 (3H, s), 6.15(1H, d, J = 8.6Hz), 7.02 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz).
<実施例 349 >
2 -ェチル 7 メトキシ ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリジン -4-カルボン酸 メトキシメチルァ ミド、
[化 249]
Figure imgf000209_0001
[1010] アルゴン雰囲気下、実施例 348の化合物 (11.13 g)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (505 mL)に溶解し、氷冷下にて Ν,Ο-ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩 (6.15 g)及びシァノホ スホン酸ジェチルをカロえ、トリェチルァミン (17.5 mL)を滴下した。氷冷下にて 30分間 攪拌後、
常温にて 5時間攪拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)にて精製し、 目的物 (12.12
g)を褐色油状物として得た。
NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.36 (3Η, t, J =
3
8.0 Hz), 2.91 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.38 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.59 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.18 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.05(1H, d, J = 8.0Hz), 6.58 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz).
[1011] <実施例 350 >
2,7-ジェチル -4-プロピオ-ル ピラゾ口 [1 ,5- a]ピリジン
[化 250]
Figure imgf000210_0001
[1012] アルゴン雰囲気下、実施例 349の化合物 (11.09 g)をテトラヒドロフラン (320
mL)に溶解し、塩水氷冷下 (-7 °C)にてェチルマグネシウムブロミド (100 mL, 0.91mol/ Lテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、常温にて 1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アン モ -ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサ ン
：酢酸ェチル =2 : 3→1 : 2→1： 4→酢酸ェチル)にて精製し、 目的物（4.21g)を黄色粉 末として得た。
1H-NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.26 (3Η, t, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q ,J =
7.3 Hz), 3.04 (2H, q ,J = 7.3 Hz), 3.24(2H, q ,J = 7.3 Hz),6.62 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20(1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.4Hz).
[1013] <実施例 351 >
6— (2,7 ジェチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチル 4, 5— ジヒドロー 3— (2H) ピリダジノン
[化 251]
Figure imgf000210_0002
[1014] アルゴン雰囲気下、実施例 350の化合物 (1.00 g)をテトラヒドロフラン (43
mL)に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド (4.77 mL, 1.0 mol/Lテトラ ヒドロフラン溶液)を加え、氷冷下で 15分間攪拌した。この反応液に氷冷下、ブロモ酢 酸- 1- ブチルエステル (0.954 mL)を加え、常温で 1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物を得た。これをジクロロメタン (10 mL)に溶解し、氷冷下にトリフルォロ酢酸 (5 mL)をカ卩え、常温で 19時間攪拌した。 この反応液をジクロロメタン留去後、水で希釈して 10%水酸ィ匕ナトリウムを加えて塩基 性とし、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた水層に希塩酸をカ卩えて酸性とし、酢 酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、黄色油状物を得た。 これをエタノール (29
mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (0.40 mL)をカ卩え、加熱還流条件下 4時間攪拌した 。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル
= 2： 3)にて精製し、 目的物 (1.00 g)を無色アモルファス状物として得た。
元素分析 (％)： C16H20N4Oとして
計算値： C 67.58, H 7.09, N 19.70実測値
： C 67.51, H 7.15, N 19.63.
LRMS(EI+) : 284 [M+]
1H-NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.29 (3H, t, J =
3
7.4 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.52 (3H, d ,J =
17.1 Hz), 2.77 (3H, dd ,J = 6.7, 17.1 Hz), 2.91 (2H, q ,J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.44 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.73 (1H, brs).
[1015] <実施例 352 >
3 エトキシカルボニル 4 ヒドロキシメチル 7—メトキシ 2 ペンタフルォロェ チル ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリジン
[化 252]
Figure imgf000212_0001
[1016] ェチル 4,4,5,5,5 ペンタフルオローペントー 2 イノエート *(6.17
g)と実施例 10の化合物 (15.2 g)のテトラヒドロフラン (200 mL)溶液に Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド (20 mL)と炭酸カリウム (11.9 g)を加え、常温で一晩攪拌した。反応液をセライト ろ過し、ろ液を濃縮後、酢酸ェチル (1
L)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 4： 1 )により精製し、 目的物 (3.33 g)を無色粉末として得た。
* J. Org. Chem., 1992, 57, 5680-5686
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.41 (3H, t, J =
3
7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 4.28 (1H, t, J= 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[1017] <実施例 353 >
4 -ヒドロキシメチル 7—メトキシ一 2 ペンタフルォロェチル ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリ ジン
[化 253]
Figure imgf000212_0002
実施例 352の化合物 (3.33 g)のメタノール (50 mL)溶液に 4
mol/L水酸ィ匕カリウム水溶液 (7.0 mL)を加え、 2時間還流した。濃縮し、反応液を酸 性にした。析出晶をろ取し、得られた結晶に 1,2 ジクロロベンゼン (50 mL)をカ卩え、 150°Cで一晩攪拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン:酢酸ェチル = 3： 1→ 1： 1 )により精製し、 目的物 (1.28
g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 4.18 (3Η, s),
3
4.88 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, s), 7.24-7.28 (1H, m).
<実施例 354 >
7—メトキシ 2 ペンタフルォロェチル ピラゾ口 [1 ,5-a]ピリジン 4 カルボアル デヒド
[化 254]
Figure imgf000213_0001
[1020] 実施例 353の化合物 (1.28 g)のクロ口ホルム (50 mL)溶液に活性二酸化マンガン (3.7 5
g)を加え、 50°Cで 4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して目的物 (1.
24 g)を無色粉末として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 4.31 (3Η, s),
3
6.43 (1Η, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.98 (1H, s).
[1021] <実施例 355 >
4— (1 ヒドロキシプロピル) - 7 メトキシ 2 ペンタフルォロェチル ピラゾ口 [1 ,5 -a]ピリジン
[化 255]
H0^\ [1022] 実施例 354の化合物 (1.24 g)のテトラヒドロフラン (30
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 78°Cでェチルマグネシウムブロマイド (5.44 mL,0.91 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、徐々に常温まで昇温し、常温で 1時間攪拌し た。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチル (100
mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。抽出液を濃縮後、アミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)を通 して精製し目的物 (1.41
g)を淡黄色油状物として得た。
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.97 (3Η, t, J =
3
7.3 Hz), 1.88- 1.96 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.88 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[1023] <実施例 356 >
7—メトキシー 2 ペンタフルォロェチルー 4 プロピオ-ルーピラゾロ [1,5- a]ピリジ ン
[化 256]
Figure imgf000214_0001
[1024] 実施例 355の化合物（1.41 g)のジメチルスルホキシド (30
mL)溶液にトリェチルァミン (6.08 mL)を加え、常温攪拌下、三酸ィ匕硫黄一ピリジン錯 体 (3.46 g)を加えた。常温で 30分間攪拌後、水 (150 mL)を加え、析出晶をろ取した。 結晶を酢酸ェチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。アミノ化シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)に通して精製し、 目的物 (1.16
g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.28 (3Η, t, J
3
= 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[1025] <実施例 357 >
4— (7—メトキシ一 2 ペンタフルォロェチル一ビラゾロ [1,5- a]ピリジン一 4—ィル)一 3 メチル 4 ォキソ酪酸 t ブチルエステル
[化 257]
Figure imgf000215_0001
[1026] 実施例 356の化合物 (1.16 g)のテトラヒドロフラン (30
mL)溶液にアルゴン雰囲気下、 0°Cで 1 mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド /テト ラヒドロフラン溶液 (4.14 mL)を滴下し、 0°Cで 20分間攪拌した。 0°Cでブロモ酢酸 tert ブチルエステル (0.797
mL)をカ卩え、常温で 1時間攪拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチし、酢酸 ェチル (200 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢 酸ェチル =
2： 1 v/v)により精製し、 目的物 (940 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.24 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 1.38 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 5.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 17.1, 9.2 Hz), 3.85-3.97 (1H, m), 4.28 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).
[1027] <実施例 358 >
6- (7—メトキシ一 2 ペンタフルォ口一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5 ーメチノレー 4, 5 ジヒドロー 3— (2H) ピリダジノン
[化 258]
Figure imgf000216_0001
[1028] 実施例 359の化合物 (940 mg)のジクロロメタン (15 mL)溶液にトリフルォロ酢酸 (7.5 mL)加え、一晩放置した。濃縮し、トルエンで 1回共沸後、残渣に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層を酸性にし、析出晶をろ取した 。得られた結晶をエタノール (15
mL)に溶解し、酢酸 (605 μ L)とヒドラジン一水和物 (233 μ L)をカ卩え、 3時間還流した。 反応液に水 (100 mL)カ卩え、析出晶をろ取した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄 後、アセトンに溶解し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、再結晶 (エタノール—へキ サン)により精製し、目的物 (229
mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.31 (3Η, d, J =
3
7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35— 3.47
(1H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62
(1H, s), 8.63 (1H, s).
LRMS (EI+) : 376(M+)
元素分析 (％)： C15H13F5N402として
計算値： C 47.88, H 3.48, N 14.89実測値
： C 47.64, H 3.29, N 14.81.
[1029] 次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
[1030] <実験例 1 >ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下 Catと略す）、 PDE4Bcat、 PDE5Acat及び
PDE10A1の cDNAはヒト由来の RNAよりそれぞれ RT- PCRを行い単離した。各単離し た cDNA断片を Gateway system (Invitrogen社製)及び Bac— to— Bac (登録商標) Baculovirus Expression system (Invitr ogen社製)で昆虫細胞 S19に導入し、 目的の各 PDEタンパクを発現させた。これら組み 換え PDE3Acat、 PDE4Bcat、 PDE5Acat及ぴ
PDE10A1はこれら PDEタンパクを高発現した Sf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液 力もそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
[1031] 被験化合物は 4 mmol/L溶液を段階的に 15%DMSO溶液で 4倍希釈し、 15
nmol/Lから 4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は 1.5 nmol/ Lから 400 // πιΟ1/υ。これら被験化合物溶液 10 // Lを表 20に示した濃度に緩衝液 [40 mmol/L Tris- HC1 (pH7.4), 10 mmol/LMgCl ]で希釈した [3H] cAMPもしくは [3H]
2
cGMP 50 /z L及び表 20に示した unit量の各ヒト由来組み換え PDEタンパク 40 Lを 9 6穴プレートに添カ卩し、 30°Cで 20分間反応した。その後 65°Cで 2分間反応させた後、 1 mg/mL 5 nucleotidase (Crotalus atrox venom, Sigma社 ) 25 μ Lを添カ卩し、 30°Cで 10分間反応した。反応終了後、 Dowex溶液 [300
mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製)， 33% Ethanol] 200 μ Lを添加し、 4°Cで 2 0分間振動混合した後 MicroSdnt
20 (Packard社製） 200 /z Lを添カロし、シンチレーシヨンカウ
ンター（Topcount、 Packard社製）を用いて測定した。 IC 値の算出は GraphPad
50
Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
[1032] [表 20]
Figure imgf000217_0001
: i unitは fH?.5, arcの餅下で i iiDDi/Lの もしくは COPを l分 ·¾κ*ττる HEの量？^:す。
[1033] なお、 IC 値≥10 mol/L (— )、 10 mol/L>IC 値≥： mol/L
50 50
(+), l iu mol/L >IC fg≥0.1 iu mol/L (+ + ) , 0.1 iu mol/L>IC 値 (+ + +)として
50 5 -0- した。
[1034] 結果を表 21に示す。
[1035] [表 21] 表 2 1
IC50(umol/L) に 実施例番号 実施例番号
PDE3 PDE4 PDE5 PDE10 PDE3 PDE4 PDE5 PDE10
201 + - - + 272 - +++ + ++
202 - - - + 273 - + - +
203 - NT NT 274 - ++ NT NT
204 + + NT NT 275 - + NT NT
205(211) + +++ - + 276 + + - -
209 - ++ NT NT 278 - ++ - -
210 - + - - 279 - ++ NT NT
212 - +++ NT NT 281 - + - -
213 - ++ NT NT 282 + ++ - +
214 +++ + NT NT 283 - ++ - -
215 + NT NT 284 - ++ - +
216 - ++ - + 285 - + - +
217 + ++ NT NT 287 - + NT NT
218 + NT NT 289 - + - +
219 NT ++ NT NT 290 - ++ - +
220 + ++ NT NT 291 - ++ NT NT
221 + NT NT 292 + +++ NT NT
222 + NT NT 293 + +++ NT NT
223 + ++ NT NT 294 + +++ NT NT
224 + ++ NT NT 295 + +++ NT NT
225 + +++ NT NT 296 - +++ NT NT
226 + - NT NT 297 - +++ NT NT
228 + - NT NT 298 - ++ NT NT
229 + + NT NT 299 - ++ NT NT
236 + ++ NT NT 300 - - - +
238 + +++ NT NT 302 + ++ NT NT
240 + +++ NT NT 303 - +
NT NT
241 + +++ NT NT 304 +
244 + + NT NT 306 + + - -
245 + - NT NT 312 - + - -
247 + + NT NT
313 + + - ++
249 + +++ NT NT
314 - ++ - -
250 + ++ NT NT
251 + + NT " NT 315 + - +
252 + + NT NT 316 - +++ - -
266 - + - - 317 ++ +++ - +
267 - + - -
NT:Not Test く実験例 2 > 摘出モルモット気管筋のヒスタミン収縮に対する弛緩作用 モルモットを脱血致死させ、素早く気管を摘出し、 2 3軟骨分を単位とした気管リン グ標本を作製した。この標本を、 95%0 +5%CO混合ガスを通気し、 37°Cで保温した 10
2 2
m Lの Tyrode液中にて懸垂した。 Tyrode液の組成 (mM)は NaCl: 136.9, KC1 :2.7, Ca CI :1.8,
2
MgCl :1.0, NaH PO :0.4, NaHCO :11.9,
2 2 4 3
Gucose :5.6とした。収縮反応はアイソメトリックトランスデューサー（UM- 203 KISHIM OTO)を介して測定し、レコーダー（GRAPHTEC SERVOCORDER SR6221)上に記 録した。 1.5
gの負荷をかけ、約 1時間平衡ィ匕した後、ヒスタミン（10— 5mol/L)を添加し,収縮反応を 確認した後、 Tyrodeで洗い（10mLで 3回）、インドメタシン（10-5mol/L)を添カ卩し、 1.5 gの負荷をかけて 30分以上平衡ィ匕を行った。そして、再度ヒスタミン（10— 5mol/L)を添 加し、収縮が安定した後、化合物を累積的に添加した（10— ol/L— 3 X 10— 5mol/L)。 化合物は DMSOで 10— ol/Lの溶液を作製し、蒸留水で希釈したものを用いた。化合 物添加終了後、パパべリン（10— 4mol/L)を添加して最大弛緩を求めた。被験化合物 の弛緩作用はパパべリンによる最大弛緩に対する弛緩率（％)で示し、 50%の弛緩に 要した化合物濃度を IC 値として求めた。対照として DMSOを使用した。
50
[1037] 結果を表 22に示す。
[1038] [表 22]
表 2 2 実施例番号 に s 0(μπιοΙ/ί) 実施例番号 Ι050(μπΐθ1/υ
200 2.8 311 2
201 0.93 313 0.50
205(211) 0.30 316 0.676
216 0.65 317 0.127
304 0.89
<実験例 3 >モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール (30mg/kg,i.p.)で麻酔し、
左外頸静脈に静脈投与用力ニューレ、右内頸動脈に採血および血圧測定用力 ーレ、 気管に気管力-ユーレを揷入した。 60 times/min、 10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管力- レの側枝力 オーバフローする空 5¾ (エフノロ ~~ )を bronchospasm
transducer(Ugo— Basile)にて測疋し、 Power Lab (ADlnstruments Japan)を介してコン ピューターに記録した。ガラミン (10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、 10分おきにヒスタミ ン
(12.5 /z g/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物 (lmg/k g,i.v.)を投与し、投与 30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、
化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は 投与 30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合 で表した。なお検化合物は DMSOで溶解し、 lOmg/mLに調製した。ガラミンは生理食 塩液で溶解し、 lOmg/mLに調整した。ヒスタミンは生理食塩液に溶解し、 lmg/mLにし た後、生理食塩液で 62.5 g/mLに希釈して用いた。
なお、抑制率≥90% (+ + +)、 90% >抑制率≥80% (+ +) 80% >抑制率≥ 70% (+)として表記した。
[1040] 結果を表 23に示す。
[1041] [表 23] 表 2 3 実施例番号 抑制率 実施例番号 抑制率 実施例番号 抑制率 実施例番号 抑制率
201 +++ 217 [+++] 240 [+++] 293 [+】
202 +++ 218 [+++] 241 [+++] 295 H
203 + 219 [+++] 245 [+++】 302 [+++】
205(21 1 ) [+++] 220 [+++] 247 [+] 304
209 [++] 222 249 [+++] 306 +++
210 +++ 223 [+++] 250 [+++] 313
213 225 [++] 276 + + + 314 [++]
214 [++] 232 [+++] 282 + + + 315 [+++】
215 [++] 235 [+++] 290 + 317 [+++】
216 +++ 23Θ [+++] 291 [++]
[0.1 mg/kg]
[1042] 以上のように、一般式（1)で表される本発明化合物は PDE阻害活性を有し、各種 動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。 産業上の利用可能性
上述のように、本発明は、新規なピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘導体とそ の付加塩が優れた PDE阻害作用を有することを見出したものである。このような PDE 阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板 凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺炎、ァレ ルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症 性大腸炎、ハンチントン、アルツハイマー、痴呆、パーキンソン病、うつ病、精神分裂 症などの各種精神障害等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として 有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000222_0001
[式中、 Rは水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4の低級アルキル基、置換基を有 しても良い炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフィエル基、炭素数 1 〜4の低級アルキルスルホ-ル基、置換基を有しても良!、炭素数 1〜4の低級アルキ ルァミノ基、フエ-ルァミノ基、 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素若 しくは環飽和複素環、炭素数 1〜4の低級アルカノィル基、炭素数 1〜4のァシルアミ ノ基、置換基を有しても良いフエ-ル基、力ルバモイル基、シァノ基、炭素数 1〜4の 低級アルコキシカルボ-ル基又はカルボキシル基を、
Rは水素原子、置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 3〜
2
8のシクロアルキル基、炭素数 2〜4の低級ァルケ-ル基、炭素数 1〜4の低級アル力 ノィル基又は炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基を、
Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシ力
3
ルボニル基又はヒドロキシ基を、
R及び Rは同一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜4の低級アルキル基を、
4 5
Rは水素原子又は R - (CH )m- (式中、 Rは炭素数 3〜8のシクロアルキル基、ヒド
6 7 2 7
口キシ基又は 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複 素環を、 mは 1〜2の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘導体、その光学 異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。 前記一般式（1)で表される化合物が、一般式（la)
Figure imgf000223_0001
[式中、 R、R、R及び-
1 2 4
-は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項 1記載のピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘 導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
[3] 前記一般式（la)にお 、て R力メトキシ基であることを特徴とする請求項 2に記載の ピラゾ口ピリジン 4ーィルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し うるその塩又はその水和物。
[4] 前記一般式（la)にお 、て Rカ^チルチオ基であることを特徴とする請求項 2に記 載のピラゾ口ピリジン 4ーィルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許 容しうるその塩又はその水和物。
[5] 前記一般式（la)にお 、て Rカ^チルァミノ基であることを特徴とする請求項 2に記 載のピラゾ口ピリジン 4ーィルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許 容しうるその塩又はその水和物。
[6] 前記一般式 (1)で示される化合物が、
6- (2—ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチル
-4, 5 ジヒドロー 3 (2H)—ピリダジノン、
(+ ) -6- (2—ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5 ーメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、
(-) -6- (2 ェチル 7—メトキシ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5 ーメチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、 6- (2 ェチル 7—メチルチオ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メ チノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、
6- (2 ェチル 7—メチルァミノ一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メ チノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチノレー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン、
(+ ) -6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4— ィル） 5—メチルー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン
(-) -6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4— ィル） 5—メチルー 4, 5 ジヒドロ一 3 (2H)—ピリダジノン
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 4, 5 ジヒドロー 3 (2H)—ピリダジノン
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 5—メチルー 3 (2H) ピリダジノン又は
6- (7—メトキシ一 2 トリフルォロメチル一ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 4—ィル） 3 (2H) ピリダジノンである請求項 1記載のピラゾ口ピリジンー4 ィルピ
リダジノン誘導体、及び薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
一般式 (1)
[化 3]
Figure imgf000224_0001
[式中、 Rは水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4の低級アルキル基、置換基を有 し
ても良い炭素数 1〜4の低級アルコキシ基、シクロプロピルメチルォキシ基、炭素数 1 〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフィエル基、炭素数 1 〜4の低級アルキルスルホ-ル基、置換基を有しても良!、炭素数 1〜4の低級アルキ ルァミノ基、フエ-ルァミノ基、 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環 若しくは飽和複素環、炭素数 1〜4の低級アルカノィル基、炭素数 1〜4のァシルアミ ノ基、置換基を有しても良いフエ-ル基、力ルバモイル基、シァノ基、炭素数 1〜4の 低級アルコキシカルボ-ル基又はカルボキシル基を、
Rは水素原子、置換基を有しても良い炭素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 3〜
2
8のシクロアルキル基、炭素数 2〜4の低級ァルケ-ル基、炭素数 1〜4の低級アル力 ノィル基又は炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基を、
Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシ力
3
ルボニル基又はヒドロキシ基を
R及び Rは同一又は異なって水素原子又は炭素数 1〜4の低級アルキル基を、
4 5
Rは水素原子又は R - (CH )m- (式中、 Rは炭素数 3〜8のシクロアルキル基、ヒド
6 7 2 7
口キシ基又は 1〜2個の複素原子を含んでいても良い芳香族複素環若しくは飽和複 素環を、 mは 1〜2の整数を示す）を、
- -は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘導体、その光学 異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有 効成分とするホスホジエステラーゼ (PDE)阻害剤。
前記一般式（1)で示される化合物が、一般式（la)
[化 4]
Figure imgf000225_0001
[式中、 R、R、Rは及び-
1 2 4
-は前記定義に同じ] で表されるピラゾ口ピリジン 4ーィルピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学 的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすること を特徴とする請求項 7に記載の PDE阻害剤。
請求項 1〜6のいずれか 1項に記載されたピラゾ口ピリジンー4ーィルピリダジノン誘 導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の少なくとも 一種類以上を有効成分として含有する医薬。
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