KR20110094355A

KR20110094355A - 피부 질환 치료용 포스포디에스테라제 억제제로서의 트리아졸로피리딘

Info

Publication number: KR20110094355A
Application number: KR1020117016745A
Authority: KR
Inventors: 시몬 펠베크 닐센; 토마스 비피안; 안네 마리 호르네만; 예스페르 페르게만 라우
Original assignee: 레오 파마 에이/에스
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2011-08-23
Also published as: SG172206A1; JP5743901B2; RU2544011C2; AU2009328752A1; EP2379548B1; US8952162B2; US20120028974A1; MX2011006428A; JP2015096535A; ZA201104422B; HUE027770T2; AU2009328752B2; DK2379548T3; RS54752B1; WO2010069322A1; CA2747022A1; HK1165791A1; JP2012512192A; ES2570769T3; NZ593595A

Abstract

본 발명은 PDE4 억제 활성을 나타내고 염증 질환 또는 자가면역 질환, 특히 염증성 또는 증식성 피부 질환의 치료에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
R₁, R₂ 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피부 질환 치료용 포스포디에스테라제 억제제로서의 트리아졸로피리딘 {Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases}

본 발명은 포스포디에스테라제 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 뿐만 아니라 염증성 질환 및 상태의 치료에 있어서 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

포스포디에스테라제는 세포에서 사이클릭 AMP 및/또는 사이클릭 GMP를 각각 5-AMP 및 5-GMP로 가수분해시키는 것을 촉매하는 효소이며, 이로서 이들은 cAMP 또는 cGMP 수준의 세포성 조절에 중요하다. 지금까지 확인된 11개의 포스포디에스테라제 중에서, 포스포디에스테라제(PDE) 4, PDE7 및 PDE8이 cAMP에 대해 선택적이다. PDE4는 호중구, 대식세포 및 T-림프구와 같은 면역 및 염증 세포에서 발현되는 cAMP의 가장 중요한 조절자이다[문헌: Z. Huang and J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262]. cAMP는 염증 반응의 조절에 있어서 주요 이차 전달자(second messenger)이기 때문에, PDE4가 TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF 및 LTB4와 같은 전염증성 사이토킨을 조절함으로써 염증 세포의 염증 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PDE4의 억제가 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 등과 같은 염증성 질환의 치료를 위한 매력적인 표적이 되어 왔다[참조: M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519]. 아토피성 피부염(AD) 환자는 증가된 PDE-활성을 갖기 때문에, PDE4-억제가 또한 AD의 실행가능한 치료법인 것으로 보인다[참조: Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6].

PDE4 유전자 계열은 적어도 4개의 유전자, A, B, C 및 D로 이루어지며, 이들은 고도의 상동성을 갖는다[참조: V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141]. 4개의 PDE4 동종체(isoform)는 상이한 조직 및 세포 유형에서 차별적으로 발현된다. 따라서, PDE4B는 단핵구 및 호중구에서 주로 발현되지만 피질 및 상피 세포에서는 발현되지 않는 반면, PDE4D는 폐, 피질, 소뇌 및 T-세포에서 발현된다[참조: C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109- 124]. 뇌에서의 PDE4D의 억제는, 임상적으로 PDE4를 투여할 경우에 발견되는 부작용, 주로 메스꺼움 및 구토와 관련되는 반면, PDE4B의 억제는 항-염증 효과와 관련되는 것으로 추측되었다[참조: B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175]. 그러나, 지금까지 개발된 PDE 억제제는 4개의 PDE4 동종체 중의 어느 것에도 특이적인 것으로 여겨지지 않는다.

염증 질환, 주로 천식 및 COPD에 대한 이들의 치료 효과에 대해 다수의 PDE4 억제제가 연구되어 왔다.

이들 중 첫째로, 테오필린은 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에 사용되는 약한 비선택적 포스포디에스테라제 억제제이다. 그러나, 테오필린으로의 치료는 경미한 부작용 및 심각한 부작용 둘 다, 예를 들면, 부정맥 및 경련을 야기할 수 있어, 테오필린의 임상적 효용이 제한된다[참조: Kroegel and Foerster, supra]. 포스포디에스테라제는 항-염증 치료에 대해 여전히 매력적인 표적이기 때문에, 보다 선택적인 몇 가지 다른 PDE4 억제제가 개발되었으며 진료 환경에서 연구되고 있다. 롤리프람과 같은 대부분의 제1 세대 PDE4 억제제의 임상적 개발은 용량-제한 부작용, 주로 메스꺼움 및 구토로 인해 중단되었다. 보기에는 부작용이 덜 심각한 제2 세대 PDE4 억제제가 최근 임상 실험 중에 있다[참조: Houslay, supra]. PDE-4 억제제는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제EP 0771794호 및 제EP 0943613호에 기재되어 있다.

국제 공개공보 제WO 2008/125111호는 강력한 PDE4 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 화합물을 기재하고 있다. 이들 화합물은 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 환 시스템 및 모노사이클릭 환 시스템 사이에 카보닐 그룹을 포함한 링커(linker)를 포함한다. 관련 화합물, 피클라밀라스트에 대해, 링커는 이것이 PDE4 효소와 상호작용하여 목적하는 억제 효과를 제공할 수 있도록 모노사이클릭 환의 위치결정에 매우 중요한 것으로 나타났다[참조: Card G. L., England B. P., Suzuki Y., Fong D., Powell B., Lee B., Luu C, Tabrizizad M., Gillette S., Ibrahim P. N., Artis D. R., Bollag G., Milburn M.V., Kim S. H., Schlessinger J., Zhang K.Y., "Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases", Structure 2004 Dec; 12(12); 2233-47].

본 발명자들은 놀랍게도, 국제 공개공보 제WO 2008/125111호에 기재된 것과 유사하지만 두 개의 환 시스템 사이에 카보닐 링커를 포함하지 않는 본 발명의 신규한 화합물이 링커가 부재하더라도 PDE4 억제 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 당해 화합물은 염증성 알레르기 질환, 예를 들면, 기관지 천식, COPD, 알레르기성 비염 및 신염; 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 전신성 홍반성 낭창; 중추신경계의 질환, 예를 들면, 우울증, 건망증 및 치매; 심부전, 쇼크 및 뇌혈관 질환 등에 의해 야기되는 허혈성 역류와 관련된 장기병증(organopathy); 인슐린-내성 당뇨병; 상처; AIDS 등을 위한 치료제로서 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 각종 질환, 예를 들면, 피부 질환 또는 상태, 예를 들면, 증식성 및 염증성 피부 장애 및 특히 건선, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진을 예방, 치료 또는 완화시키는 데 유리할 수 있다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R₁은 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 티오시아노이거나, R₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, -S(O)알킬, -S(O)₂알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, OC(O)알킬, -NHC(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -C(O)NH-(알킬), -C(O)N-(알킬)(알킬), 설파모일, 설피나모일, -NHS(O)₂알킬 또는 -N(알킬)S(O)₂알킬이고, 이들 각각은 R₃으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R₂는 수소, 시아노 또는 할로겐이거나, R₂는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알케닐, 사이클로알케닐알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클로알케닐알케닐, 헤테로사이클로알케닐알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, -S(O)알킬, -S(O)₂-알킬, 설파모일, 설피나모일, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -NR₅R₆, -알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬알킬(NR₅R₆), -알킬사이클로알킬(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬알킬(C(O)NR₇R₈) 또는 -알킬사이클로알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R₃은 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;

R₄는 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 카복시 또는 트리할로메틸이거나, R₄는 NR₅R₆, -C(O)NR₇R₈, -C(O)R₇, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -OC(O)R₃, NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, -NSO₂R₇, -SO₂NR₇R₈ 또는 -SO₂R₇R₈, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알케닐, 사이클로알케닐알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클로알케닐알케닐, 헤테로사이클로알케닐알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 설파모일, 설피나모일, 알킬아미노 또는 사이클로알킬아미노이고, 이들 각각은 R₉로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)사이클로알킬, -C(O)N-알킬, 카복시알킬, -C(O)알킬-C(O)OH, -C(O)알킬-C(O)N-알킬, -C(O)N-아릴, -S(O)₂알킬, -S(O)알킬, -S(O)₂아릴, -S(O)₂N-알킬, -S(O)아릴, 아릴, 헤테로아릴 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 하이드록시 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나, R₅ 및 R₆은, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되며;

R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 알킬옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 알킬헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 옥소, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-알킬, -C(O)N-알킬, -NC(O)O-알킬, -OC(O)N-알킬, -NC(O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₁SO₂-알킬, -S(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, R₇ 및 R₈은, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되며;

R₉는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시 또는 트리할로메틸이고;

X 및 Y는 각각 C와 N이거나 N과 C이고;

A는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 R₁₀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R₁₀은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 옥소이거나, R₁₀은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알케닐, 사이클로알케닐알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클로알케닐알케닐, 헤테로사이클로알케닐알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, -S(O)알킬, -S(O)₂-알킬, 설파모일, 설피나모일, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -NR₅R₆, -알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬알킬(NR₅R₆), -알킬사이클로알킬(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬알킬(C(O)NR₇R₈) 또는 -알킬사이클로알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;

R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타낸다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용되는 담체(들)와 함께, 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

여전히 또 다른 국면에서, 본 발명은 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 예방, 치료 또는 완화용 약제를 제조하는 데 있어서의, 위에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열 가능한 에스테르, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

여전히 또 다른 국면에서, 본 발명은 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애 중의 적어도 하나를 앓고 있는 사람에게 유효량의 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열 가능한 에스테르, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물을 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여 투여함을 포함하여, 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애를 예방, 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.

본원 문맥에서, 용어 "아릴"은 6 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 6 내지 14개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 환, 특히 5원 또는 6원 환, 하나 이상의 방향족 환을 갖는 임의로 융합된 카보사이클릭 환의 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 인데닐 및 인다닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 1 내지 6개의 헤테로원자(O, S 및 N으로부터 선택됨)와 1 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자와 1 내지 10개의 탄소원자, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자와 1 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 1 내지 5개의 헤테로원자와 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족 환, 특히 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 환 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 융합된 바이사이클릭 환의 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 여기서, 하나 이상의 환은 방향족이고, 예를 들면, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피리딜, 벤조푸라닐 및 이소벤조푸라닐이다.

용어 "알킬"은 한 개의 수소원자가 탄화수소로부터 제거되는 경우에 수득되는 라디칼을 나타내는 것으로 의도된다. 상기 알킬은 측쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 12개, 예를 들면, 1 내지 6개, 예를 들면, 1 내지 4개의 탄소원자를 포함할 수 있다. 당해 용어는 하위부류 노르말 알킬(n-알킬), 2급 및 3급-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 폴리사이클릭 라디칼, 예를 들면, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함하여, 3 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소원자, 특히 3 내지 8개의 탄소원자, 예를 들면, 3 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 4 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 포화 사이클로알칸 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 아다만틸이다.

용어 "사이클로알케닐"은 폴리사이클릭 환을 포함하여, 3 내지 20개의 탄소원자, 전형적으로 3 내지 10개의 탄소원자, 예를 들면, 3 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 4 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 일불포화, 이불포화, 삼불포화 또는 사불포화 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐 또는 바이사이클로[4.1.0]헵테닐이다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 위에 정의된 바와 같은 사이클로알칸 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면, 피페리딘, [1,3]디옥솔란 및 [1,3]디옥솔이다.

용어 "헤테로사이클로알케닐"은 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 카보사이클릭 환과 임의로 융합된, 폴리사이클릭 라디칼을 포함한 위에 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면, 1,6-디하이드로피리디닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]-트리아졸릴, 4,5-디하이드로-옥사졸릴, 1H-인다졸릴, 1H-피라졸릴 또는 4,5-디하이드로-이속사졸릴이다.

용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소원자, 특히 2 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 일불포화, 이불포화, 삼불포화, 사불포화 또는 오불포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이다.

용어 "알키닐"은 1 내지 5개의 C-C 삼중 결합 및 2 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 알칸 쇄는 전형적으로 2 내지 10개의 탄소원자, 특히 2 내지 6개의 탄소원자, 예를 들면, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐이다.

용어 "할로겐"은 주기율표의 7족으로부터의 치환체를 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다.

용어 "알콕시"는 화학식 -OR'의 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 여기서, R'는 앞서 제시한 바와 같은 알킬이고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등이다. 용어 "사이클로알킬옥시"는 화학식 -O-Cyc의 라디칼을 나타내는 것으로 의도되며, 여기서, Cyc는 위에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.

용어 "아미노"는 화학식 -N(R)₂의 라디칼(여기서, R은 각각 독립적으로 앞서 제시한 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아릴이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면, -NH₂, 아미노페닐, 메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로헥실아미노, -NH-페닐, 3급-부틸아미노 또는 에틸아미노이다.

아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 등과 같이 위에 정의된 용어 중의 둘 이상이 조합되어 사용되는 경우, 분자의 다른 부분으로의 부착점이 후자의 라디칼 상에 있는 경우 먼저 언급된 라디칼은 이후에 언급된 라디칼 상의 치환체임을 이해해야 한다.

따라서, 용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-사이클로알킬의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "사이클로알케닐알킬"은 화학식 -R'-사이클로알케닐의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "헤테로사이클로알케닐알킬"은 화학식 -R'-사이클로알케닐의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "아릴알킬"은 화학식 -R'-Ar의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이고, Ar은 위에 정의된 바와 같은 아릴이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "아릴알케닐"은 화학식 -R"-Ar의 라디칼(여기서, Ar은 위에 정의된 바와 같은 아릴이고, R"는 위에 정의된 바와 같은 알케닐이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "아릴알키닐"은 화학식 -R'"-Ar의 라디칼(여기서, Ar은 위에 정의된 바와 같은 아릴이고, R'"는 위에 정의된 바와 같은 알키닐이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 -R'-Het의 라디칼(여기서, R'는 위에 정의된 바와 같은 알킬이고, Het는 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "헤테로아릴알케닐"은 화학식 -R"-Het의 라디칼(여기서, R"는 위에 정의된 바와 같은 알케닐이고, Het는 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "헤테로아릴알키닐"은 화학식 -R'"-Het의 라디칼(여기서, R'"는 위에 정의된 바와 같은 알키닐이고, Het는 위에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)을 나타내는 것으로 의도되며, 예를 들면,

이다.

용어 "알킬티오"는 화학식 -SR'의 라디칼(여기서, R'는 위에 나타낸 바와 같은 알킬이다)을 나타내는 것으로 의도된다. 용어 "사이클로알킬티오"는 화학식 -S-Cyc의 라디칼(여기서, Cyc는 위에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)을 나타내는 것으로 의도된다.

용어 "설파모일"은 화학식 -S(O)₂NH₂의 라디칼을 나타내는 것으로 의도된다. 용어 "설피나모일"은 화학식 -S(O)NH₂의 라디칼을 나타내는 것으로 의도된다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 적합한 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산과 반응시켜 제조된 염을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 적합한 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화은, 암모니아 등 또는 적합한 비독성 아민, 예를 들면, 저급 알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 하이드록시-저급 알킬아민, 예를 들면, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민, 사이클로알킬아민, 예를 들면, 디사이클로헥실아민 또는 벤질아민, 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 디벤질아민 또는 L-아르기닌 또는 L-리신과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염기와 반응시켜 수득되는 염은 나트륨 염, 콜린 염, 2-(디메틸아미노)-에탄올 염, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린 염, L-리신 염, N-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘 염, 에탄올아민 염, 칼륨 염, 테트라부틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 세틸트리메틸암모늄 염, 테트라메틸암모늄 염, 테트라프로필암모늄 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염, N-메틸-D-글루카민 염, 은 염, 벤즈에토늄 염 및 트리에탄올아민 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "용매화물"은 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 용매, 예를 들면, 알콜, 글리세롤 또는 물과의 상호작용에 의해 형성된 종을 나타내는 것으로 의도되며, 여기서, 상기 종은 고체 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 종을 수화물이라고 한다.

본 발명의 양태

본 발명의 양태에서, R₂는 수소, 시아노, 할로겐이거나, R₂는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알케닐, 사이클로알케닐알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클로알케닐알케닐, 헤테로사이클로알케닐알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬알킬(NR₅R₆), -알킬사이클로알킬(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬알킬(C(O)NR₇R₈), -알킬사이클로알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각은 위에 정의된 바와 같은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

본 발명의 양태에서, A는 R₁₀으로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, R₁₀은 수소와는 상이하다. 예를 들면, A는 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 인다닐일 수 있다. A가 페닐인 경우, 이것은 적절하게는 시아노, 할로겐, 아릴, 알킬, 헤테로아릴, 설파모일, -C(O)R₃, -C(O)OR₃ 또는 -NR₅R₆으로 치환될 수 있으며, 여기서, R₃, R₅ 및 R₆은 위에 정의된 바와 같다.

또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 3H-이소벤조푸란-1-온-일 또는 임의로 치환된 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온-일이다.

A가 피리딜, 벤조푸라닐, 3H-이소벤조푸란-1-온-일 또는 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온-일인 경우, 이것은 적절하게는 염소, 불소 또는 브롬으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

본 발명의 양태에서, A는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐이다.

본 발명의 양태에서, R₁₀은 수소, 시아노, 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, -S(O)알킬, -S(O)₂-알킬, -C(O)R₃, -C(O)OR₃, -C(O)NR₇R₈이고, 여기서, R₃, R₇ 및 R₈은 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 양태에서, R₁₀은 시아노, 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시 또는 -C(O)R₃이고, 여기서, R₃은 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 양태에서, R₁은 할로겐, 하이드록시 또는 티오시아노이거나, R₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, -S(O)알킬, -S(O)₂알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -NHC(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -C(O)NH-(알킬), -C(O)N-(알킬)(알킬), 설파모일, 설피나모일, -NHS(O)₂알킬 또는 -N(알킬)S(O)₂알킬이고, 이들 각각은 R₃으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, R₃은 위에 정의된 바와 같다. 보다 구체적으로, R₁은 C₁ _-6 알콕시, 예를 들면, 메톡시, 모노-, 디- 또는 트리플루오르메톡시, 할로겐 또는 하이드록시일 수 있다.

본 발명의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.

화학식 Ia

위의 화학식 Ia에서,

R₁, R₂ 및 A는 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.

화학식 Ib

위의 화학식 Ib에서,

R₁, R₂ 및 A는 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 양태에서, R₂는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -사이클로알킬(C(O)NR₇R₈) 또는 -사이클로알킬알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, R₄는 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 양태에서, R₂는 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, R₄는 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 양태에서, R₂는 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 임의로 치환된 C₃ _-6 사이클로알킬이고, 예를 들면, 임의로 치환된 사이클로프로필이다.

본 발명의 양태에서, R₃은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 옥소이다.

본 발명의 양태에서, R₃은 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.

본 발명의 양태에서, R₄는 할로겐, 하이드록시 또는 시아노이거나, R₄는 NR₅R₆, -C(O)NR₇R₈, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -OC(O)R₃, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, -NSO₂R₇, -SO₂NR₇R₈, -SO₂R₇R₈, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 이들 각각은 R₉로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 양태에서, R₄는 하이드록시 또는 시아노이거나, R₄는 -C(O)NR₇R₈, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, 알킬이고, 이것은 R₉로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, R₉는 수소, 할로겐 또는 하이드록실이고, R₃, R₇ 및 R₈은 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 양태에서, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나, R₅ 및 R₆은, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환된다.

본 발명의 양태에서, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알케닐옥시알킬을 나타내고, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 옥소, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-알킬, -C(O)N-알킬, -NC(O)O-알킬, -OC(O)N-알킬, -NR₁₁SO₂-알킬, -S(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, R₇ 및 R₈은, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이다.

본 발명의 양태에서, R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐옥시알킬을 나타내고, 이들 각각은 하이드록시, 옥소, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-알킬, -NR₁₁SO₂-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, R₇ 및 R₈은, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, R₁₁ 및 R₁₂는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이다.

화학식 I의 화합물의 예는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:

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N-[3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-아세트아미드,

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5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3H-이소벤조푸란-1-온,

3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-하이드록시메틸-벤조니트릴,

3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-메톡시-벤조니트릴,

4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3H-이소벤조푸란-1-온,

5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르,

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산,

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,

3-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

3-{8-메톡시-2-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴,

2-메틸-아크릴산 2-({1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-에틸 에스테르,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,

4-{8-메톡시-2-[1-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴,

4-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 메틸아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 프로필아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로프로필아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 시아노메틸-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 [2-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸]-아미드,

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,

1-(3-{8-메톡시-2-[1-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-에타논,

1-(3-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-에타논,

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드,

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,

사이클로헥실-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

디메틸-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

이소프로필-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

피롤리딘-1-카복실산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

이소프로필-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

프로필-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

프로필-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

피롤리딘-1-카복실산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

이소프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

사이클로헥실-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

사이클로헥실-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

피롤리딘-1-카복실산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

디메틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

디메틸-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

디에틸-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

디에틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

디에틸-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

5-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-니코티노니트릴,

4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-2-메톡시-벤조니트릴,

4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-2-메틸-벤조니트릴,

3-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-벤조니트릴,

5-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-인단-1-온,

4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-인단-1-온,

1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[5-하이드록시-8-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[8-(5-시아노-피리딘-3-일)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드,

1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드,

1-[5-하이드록시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,

디메틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

사이클로헥실-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,

4-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2-메톡시-벤조니트릴,

4-[2-(1-이소부톡시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2-메톡시-벤조니트릴,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로프로필아미드,

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,

5-[2-(1-이소부톡시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-니코티노니트릴,

5-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-니코티노니트릴,

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.

본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 800 Dalton 미만, 예를 들면, 750 Dalton 미만, 예를 들면, 700 Dalton 미만 또는 650, 600, 550 또는 500 Dalton 미만의 분자량을 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 양태에서, 위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 치료법에서, 예를 들면, 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 치료에 사용하기에 유용하다.

본 발명의 하나 이상의 양태에서, 피부 질환 또는 상태는 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물은 유기 용매로부터의 농축, 또는 유기 용매 또는 상기 용매와 유기 또는 무기일 수 있는 보조용매, 예를 들면, 물과의 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화에 의해 직접적으로 결정 형태로 수득할 수 있다. 결정은 필수적으로 용매-비함유 형태로 또는 용매화물, 예를 들면, 수화물로서 분리할 수 있다. 본 발명은 모든 결정성 개질물 및 형태 및 또한 이들의 혼합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 이성체 형태, 예를 들면, 에난티오머 및 가능하게는 부분입체이성체의 존재를 야기하는 비대칭적으로 치환된 (키랄성) 탄소원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 또는 이의 혼합물(예를 들면, 라세미체)로서의 이러한 모든 이성체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 당업게에 공지된 과정을 적용하여 수득할 수 있다. 다양한 이성체 형태를 물리적 분리 방법, 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들면, 키랄성 고정 상을 사용한 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 에난티오머는, 광학 활성 아민, 예를 들면, l-에페드린을 사용한 이들의 부분입체이성체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리할 수 있다. 또는, 에난티오머는 키랄성 고정 상을 사용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체이성체 형태는 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체이성체 형태로부터 유도될 수 있으며, 단, 반응이 입체선택적 또는 입체특이적으로 일어나야 한다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구되는 경우에, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 유리하게는 키랄성 순수 출발 물질을 사용할 것이다.

본 발명의 화합물은, 임의로 다른 활성 화합물과 병용하여, 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 치료, 특히 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 유용할 수 있다.

사람 치료에 유용한 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 말, 소, 양, 돼지, 개 및 고양이와 같은 포유동물을 포함한 동물의 수의학적 치료에도 유용할 수 있다.

치료법에서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)과 함께, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는, 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.

통상적으로, 활성 성분은 제형의 0.05 내지 99.9중량%를 차지한다.

용량 단위 형태에서, 화합물은 항상 환자의 상태에 따라 그리고 의사에 의해 제공된 처방에 따라 적당한 간격으로 1일 1회 이상 투여할 수 있다. 통상적으로, 제형의 용량 단위는 화학식 I의 화합물을 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 100mg, 예를 들면, 5 내지 50mg 함유한다.

본 발명의 화합물의 적당한 용량은 특히 환자의 연령 및 상태, 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 담당의에게 널리 공지된 기타의 요인에 따라 좌우될 것이다. 화합물은 상이한 투약 스케쥴에 따라, 예들 들면, 1일 또는 1주 간격으로 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 0.01 내지 400mg/체중 kg일 것이다. 화합물은 볼루스로서(즉, 전체 1일 용량이 한번에 투여됨) 또는 1일 2회 이상으로 분할된 용량으로 투여될 수 있다.

국소 치료의 맥락에서, "사용 단위"는 환자에게 투여할 수 있고 용이하게 취급 및 포장할 수 있으며, 활성 물질을 그대로 또는 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 존재하는 것을 나타냄을 인지할 수 있을 것이다.

국소 사용과 관련하여 용어 "사용 단위"는 해당 활성 성분 0.1mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.2mg 내지 1mg을 감염 부위 ㎠당 적용시 환자에게 국소적으로 투여할 수 있는 일원(unitary), 즉 단일 용량을 의미한다.

또한, 특정 치료 용법에서, 보다 긴 간격, 예를 들면, 2일마다, 매주 또는 심지어 보다 긴 간격으로 투여하는 것이 유리할 수 있는 것으로 여겨진다.

치료가 다른 치료학적 활성 화합물의 투여를 포함하는 경우, 상기 화합물의 유용한 용량에 대해 문헌[참조; Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., J. G. Hardman and L. E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995]을 참고하는 것이 권장된다.

본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 화합물은 동시에 또는 연속해서 투여할 수 있다.

제형은, 예를 들면, 경구(서방출 또는 시한방출 포함), 직장, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내 포함), 경피, 눈, 국소, 피부, 비강 또는 구강 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다. 청구된 제형의 국소 투여가 특히 적합하다.

제형은 통상적으로 용량 단위 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21^th ed., 2005]에 기재된 바와 같이 약학 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 조합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 되도록 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐제, 샤쉐제, 정제 또는 로젠지제로서의 이산 단위의 형태(여기서, 이들 각각은 소정량의 활성 성분을 함유한다)로; 산제 또는 입제 형태로; 수성 액체 또는 비-수성 액체, 예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤 중의 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 이러한 오일은 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 호마유, 코코넛유 또는 땅콩유일 수 있다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 카보머 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연질약(electuary) 또는 페이스트 형태로 투여할 수 있다.

정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적당한 기기 속에서 활성 성분(들)을 자유 유동 형태(free-flowing form), 예를 들면, 분말 또는 과립 형태로, 임의로 결합제, 예를 들면, 락토즈, 글루코즈, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등; 윤활제, 예를 들면, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등; 붕해제, 예를 들면, 전분, 메틸셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등 또는 분산제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80과 혼합하여 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분 및 불활성 액체 희석제로 습윤화된 적합한 담체의 혼합물을 적당한 기기 속에서 성형함으로써 제조할 수 있다.

직장 투여용 제형은 본 발명의 화합물을 저 융점 수용성 또는 수 불용성 고체, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 혼합시킨 좌제 형태로 존재할 수 있는 반면, 엘릭시르제는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은 통상적으로 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제제를 포함하며, 이것은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성이며, 예를 들면, 등장성 염수, 등장성 글루코즈 용액 또는 완충 용액이다. 제형은 통상적으로, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 제형으로의 멸균제의 첨가, 제형의 조사 또는 제형의 가열에 의해 멸균시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994]에 기재된 바와 같은 리포좀 제형이 또한 비경구 투여에 적합하다.

또는, 화학식 I의 화합물은 멸균 고체 제제, 예를 들면, 동결건조된 분말로서 존재할 수 있으며, 이것은 사용 직전에 멸균 용매에서 쉽게 용해된다.

경피 제형은 플라스터 또는 패취 형태일 수 있다.

눈 투여에 적합한 제형은 미세결정성 형태, 예를 들면, 수성 미세결정성 현탁액 형태로 존재할 수 있는, 활성 성분의 멸균 수성 제제 형태일 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989]에 기재된 바와 같은 리포솜 제형 또는 생분해성 중합체 시스템을 사용하여 눈 투여용 활성 성분일 수도 있다.

국소 투여 또는 눈 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면, 도찰제(liniment), 로션, 겔, 어플리컨트(applicant), 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 점적제를 포함한다. 눈 치료용 조성물은 바람직하게는 사이클로덱스트린을 추가로 함유할 수 있다.

국소 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 조성물의 0.01 내지 20중량%, 예를 들면, 0.1 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있지만, 조성물의 약 50중량% 이하의 양으로 존재할 수도 있다.

비강 또는 구강 투여에 적합한 제형은 분말, 자가-추진 및 스프레이 제형, 예를 들면, 에어로졸 및 아토마이저(atomiser)를 포함한다. 이러한 제형은 예를 들면, 문헌[참조: Modern Pharmaceutics, 2^nd ed., G. S. Banker and C. T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3^th ed., G. S. Banker and CT. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J. C Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York]에 보다 상세하게 기재되어 있다.

상기한 성분들 이외에, 화학식 I의 화합물의 제형은 하나 이상의 추가의 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 방향제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 방부제, 예를 들면, 메틸 하이드록시벤조에이트(산화방지제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다.

활성 성분이 약제학적으로 허용되는 비독성 산 또는 염기와의 염 형태로 투여되는 경우, 특정의 적합한 흡수률을 수득하기 위해 바람직한 염은, 예를 들면, 용이하게 수용성이거나 약간 수용성이다.

약제학적 조성물은, 예를 들면, 글루코코르티코이드, 비타민 D 및 비타민 D 유사체, 항히스타민, 혈소판 활성화 인자(platelet activating factor; PAF) 길항제, 항콜린제, 메틸크산틴, β-아드레날린제, COX-2 억제제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 저하제, 레티노이드, 아연 염, 살리실아조설파피리딘 및 칼시뉴린 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 피부 질환 또는 상태를 치료하는 데 통상적으로 사용되는 하나 이상의 기타의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "화학식 I의 화합물"은 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.

제조방법

본 발명의 화합물은 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 당업계의 숙련가들에게 인지되는 바와 같이, 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법 또는 이의 변형법과 함께 아래에 요약된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응은 수행되는 변형에 사용되는 적당한 시약 및 재료에 적합한 용매 속에서 수행한다. 또한, 아래에 기재된 합성방법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 과정을 포함한 제안된 모든 반응 조건은 당해 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택해야 하며, 이것은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 용이하게 인지되어야 하는 것으로 이해된다. 주어진 종류내에 포함되는 모든 화합물이 기재된 방법의 일부에서 요구되는 일부 반응 조건과 상용성인 것은 아니다. 반응 조건과 상용성인 치환체에 대한 이러한 제한은 당해 기술분야의 숙련가들에게 용이하게 자명해질 것이며, 대안적인 방법이 사용될 수 있다.

출발 물질은 공지되거나 시판중인 화합물이거나, 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 일반적인 합성방법으로 제조할 수 있다.

일반적인 과정, 제조 및 실시예

¹H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 300MHz에서 기록하고, ¹³C NMR 스펙트럼은 75.6MHz 또는 151MHz에서 기록하였다. 화학 이동값(δ, 단위 ppm)은 내부 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 클로로포름(δ=7.25) 또는 듀테리오클로로포름(¹³C NMR에 대해 δ=76.81) 표준에 대해 명시된 용매에서 나타내어진다. 정의되거나(이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)) 또는 정의되지 않은(m) 다중선의 값은, 달리 범위가 나타나 있지 않는 한, 대략적인 중간 지점에서 제공된다. (bs)는 광역 단일선을 나타낸다. 사용되는 유기 용매는 통상적으로 무수이다. 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카겔 60(0.040-0.063mm) 상에서 수행하였다. 나타낸 용매 비는 달리 언급하지 않는 한 v:v를 나타낸다.

다음의 약어가 전반에 걸쳐 사용되었다:

DCM 디클로로메탄

DMF N,N'-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 설폭사이드

Et 에틸

L 리터

LDA 리튬 디이소프로필아미드

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드

m 밀리

Me 메틸

NMP 1-메틸-2-피롤리디논

NMR 핵자기 공명

Rt 체류 시간

THF 테트라하이드로푸란

v 용적

분취용 HPLC/MS

분취용 HPLC/MS는 2개의 Shimadzu PP150 prep. 펌프 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계가 장착된 Dionex APS-시스템에서 실시하였다. 컬럼: Waters XTerra C-18, 150mm x 19mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물(0.1% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.1% 포름산); 유속 = 18mL/min; 방법(10분): 6분내에 10% B에서 100% B로 이동하고 추가의 2분 동안 100% B에서 고정되는 선형 구배 방법. 분획은 상대적 이온의 이온 트레이스 및 PDA 시그널(240-400nm)을 기준으로 하여 수집하였다.

분석용 HPLC/MS(A)

분석 HPLC/MS는 Waters 2795 HPLC, Micromass ZQ 질량 분광계, Waters 996 PDA로 이루어진 시스템에서 실시하였다. 컬럼: Waters XTerra C-18, 50mm x 3.0mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물:아세토니트릴 95:5(0.05% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.05% 포름산); 유속 = 1.0mL/min; 방법(8분): 6.0분내에 10% B에서 100% B로 이동하고 1분 동안 100% B에서 고정되는 선형 구배 방법.

분석 HPLC/MS(B)

분석 HPLC/MS는 P680A 분석 펌프 및 Thermo MSQ Plus 질량 분광계가 장착된 Dionex APS-시스템에서 실시하였다. 컬럼: Waters XTerra C-18, 150mm x 4.6mm, 5㎛; 용매 시스템: A = 물(0.1% 포름산) 및 B = 아세토니트릴(0.1% 포름산); 유속 = 1.0mL/min; 방법(10분): 6.6분내에 10% B에서 100% B로 이동하고 추가의 1.5분 동안 100% B에서 고정되는 선형 구배 방법.

일반적인 제조과정:

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 다음의 일반적인 방법으로 제조할 수 있다:

a) 화학식 II의 화합물을 스즈키 조건하에서 적합한 촉매(예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 및 적합한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, K₃PO₄를 사용하여 DMF, NMP, 1,2-디메톡시에탄, THF, 1,4-디옥산, 물 또는 이들 중의 둘 이상의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 용매 속에서, 예를 들면, -78℃ 내지 환류 온도에서 보론산(A-B(OH)₂) 또는 보론산 에스테르(A-B(OR)₂)(여기서, A는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다)와 반응시킨다.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

Hal은 할로겐이고;

R1, R2, X 및 Y는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.

b) Hal이 할로겐이고; R1, R2, X 및 Y가 본원에 기재된 바와 같이 정의되는 화학식 II의 화합물을 잠재적으로 적합한 촉매(예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐) 및 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 부재 또는 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 2-프로판올, 에틸렌글리콜, DMF, NMP, 1,2-디메톡시에탄, THF, 1,4-디옥산 또는 이들 중의 둘 이상의 혼합물의 존재 또는 부재하에, 예를 들면, -78℃ 내지 환류 온도에서 친핵성 헤테로사이클로알킬 시스템(예를 들면, 피페리딘; A-H)과 반응시킨다.

화학식 II의 출발 물질은 유기 합성 분야의 숙련된 화학자에게 공지된 표준 과정에 따라 제조한다. 2-아미노 피리딘을 O-메시틸렌설포닐 하이드록실아민을 사용하여 피리딘 질소에서 N-아민화시킨 다음 알데히드로 처리하여, 반응식 1 및 반응식 2에 도시된 바와 같은 공지된 과정에 따라 목적하는 1,2,4-트리졸로-[1,5,a]-피리딘 헤테로사이클을 형성한다[참조: Tet. Lett. (2003), 44, 1675-78].

반응식 1

반응식 2

c) 화학식 III의 화합물을 스즈키 조건하에서 적합한 촉매(예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐) 및 적합한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, K₃PO₄를 사용하여 DMF, NMP, 1,2-디메톡시에탄, THF, 1,4-디옥산, 물 또는 이들 중의 둘 이상의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 용매 속에서, 예를 들면, -78℃ 내지 환류 온도에서 할라이드(A-Hal)(여기서, A는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다)와 반응시킨다.

화학식 III

위의 화학식 III에서,

R'는 수소 또는 알킬이고;

R1, R2, X 및 Y는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.

d) 화학식 IV의 화합물을 스틸 조건하에서 적합한 촉매(예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 또는 Pd₂(dba)₃ 및 P(푸릴)₃)를 사용하여 톨루엔, 벤젠, 1,2-디메톡시에탄, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMF 또는 이들 중의 둘 이상의 혼합물과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 용매 속에서, 예를 들면, -78℃ 내지 환류 온도에서 할라이드(A-Hal)(여기서, A는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다)와 반응시킨다.

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

R은 알킬이고;

R1, R2, X 및 Y는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다.

제조 1(화합물 301)

2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

에틸 O-메시틸설포닐아세토하이드록사메이트(22.7g, 77.1mmol, 97% 순도) 및 디옥산(14.8mL)을 아르곤 하에 혼합하였다. 현탁액을 빙냉시키고, 70% HClO₄(8.68mL)로 처리하였다. 10분 후, O℃의 빙냉수(130mL)를 가하고, 백색 침전물을 여과하고, 추가의 빙냉수로 세척하였다. 침전물을 DCM(140mL)에 재용해시켰다. 과량의 물을 경사여과하고, DCM을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후, DCM 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다. 용액을 DCM(100mL) 중의 2-아미노-3-메톡시-피리딘(7.97g, 64.2mmol)의 냉각된(5℃) 용액에 서서히(20분) 가하였다. 황갈색 현탁액을 실온에서 120분 동안 교반한 다음 3급-부틸 메틸 에테르(120mL)로 처리하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, DCM:3급-부틸 메틸 에테르(1:1)로 세척하여 회백색 고체 19.2g을 수득하였다. 생성물 12.2g을 아르곤 하에 디옥산(120mL)에 재용해시키고, 사이클로프로판 카복스알데히드(3.34mL)로 처리하고, 2.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 추가의 사이클로프로판 카복스알데히드(1.11mL)를 가하였다. 추가로 4시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH 중의 1N KOH(36mL)로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 방치하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, NaCl 용액을 생성물에 가하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM-EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 밝은 황색 고체(5.15g, 76%)로서 수득하였다.

제조 2(화합물 302)

2-사이클로프로필-5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

화합물 301(5.54g, 29.3mmol) 및 N-요오도석신이미드(6.94g, 29.3mmol)를 아르곤 하에서 냉각시키면서(0℃) BF₃x2H₂O(14.9ml, 234mmol)에 가하였다. 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 추가의 N-요오도석신이미드(3.48g, 17.4mmol)를 가하였다. 추가의 30시간 후, 현탁액을 포화 NaHCO₃(400mL) 및 DCM(250mL)의 혼합물에 서서히 가하였다. 유기 상을 Na₂S₂O₃의 용액으로 세척하고, 수성 상을 DCM(2x250mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 용출제로서 DCM-EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 2-사이클로프로필-5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 황록색 고체(7.75g, 84%)로서 수득하였다.

실시예 1

화합물 101 내지 142의 평행 합성(parallel synthesis)을 위한 과정

아르곤 하에 1,2-디메톡시에탄 300㎕ 중의 2-사이클로프로필-5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(15.8mg, 0.05mmol)의 용액에 K₂CO₃(1OO㎕, H₂O 중의 1N, 0.1mmol 또는 대안적으로 보론산 빌딩 블럭이 산성 양성자를 함유하는 경우에는 150㎕)를 가하였다. 혼합물에 보론산(0.0625mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(2.9mg, 0.0025mmol)을 가하고, 밀폐된 반응 용기에서 3일간 80℃로 가열하였다.

염수(2mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 4N HCl(75㎕)을 반응물에 가하고, 여기서, K₂CO₃ 150㎕가 사용되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 3mL로 추출하고, 상 분리 카트리지(Chromabond, PTS)를 사용하여 상을 분리하였다. 유기 상을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 350㎕에 용해시키고, 분취용 HPLC/MS로 정제하였다.

실시예 2

2-사이클로프로필-8-메톡시-5-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(화합물 143)

요오드화구리(1.0mg, 0.005mmol) 및 인산칼륨(42.5mg, 0.200mmol)을 아르곤 하에 유지시키고, 2-프로판올(200㎕), 에틸렌 글리콜(12.4mg, 0.200mmol), 피페리딘(10.1mg, 0.12mmol) 및 2-사이클로프로필-5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(31.5mg, 0.100mmol)을 가하였다. 생성된 현탁액을 4일간 80℃로 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3ml)으로 추출하기 전에 실온에 도달하도록 하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 톨루엔 중의 20% EtOAc 내지 톨루엔 중의 40% EtOAc)로 정제하여 2-사이클로프로필-8-메톡시-5-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(2.2mg)을 수득하였다.

실시예 3

1-[3-(2-사이클로프로필-8-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-에타논(화합물 144)

스크류 캡 용기에서, 화합물 101(30.7mg, 0.10mmol)을 아르곤 하에 DMF(0.70mL)에 용해시켰다. 3급-도데실 머캅탄(0.41g, 2.0mmol) 및 K₂CO₃(0.138g, 1.0mmol)을 가하였다. 현탁액을 140℃에서 16시간 동안 진탕시키고, 현탁액을 H₂O에 부었다. pH를 2N HCl을 사용하여 pH 6으로 되도록 조절하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피, CH₂Cl₂:MeOH 99.5:0.5 → 97.5:2.5로 정제하였다. 이로서 표제 화합물을 담색 고체로서 수득하였다.

제조 3

(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)보론산(화합물 303)

2구 플라스크에서 아르곤 하에 화합물 302(0.16g, 0.50mmol)를 무수 THF(2mL)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. iPrMgCl*LiCl(THF 중의 1.0M, 0.5mL, 0.5mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. -70℃에서 20분 동안 교반하였다. 트리메틸보레이트(0.070mL, 0.63mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디옥신 중의 4N HCl(0.5mL)을 가하였다. 현탁액을 농축시키고, 톨루엔에 현탁시키고, 다시 농축시켰다. 조 생성물을 2N NaOH(10mL)에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 4N HCl(6mL)을 pH 1로 되도록 수성 상에 가하였다. 수성 상을 CH₂Cl₂ + 5% EtOH(x 3)로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 이로서 화합물 303을 고체로서 수득하였다.

실시예 4

2-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-이소니코티노니트릴(화합물 145)

스크류 캡 바이알에서, (2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)보론산, 화합물 303(26mg, 0.1mmol)을 아르곤 하에 DME(0.6mL) 및 1M K₂CO₃(0.2ml)에 용해시켰다. 2-브로모-이소니코티노니트릴(18mg, 0.1mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(6mg, 0.005mmol)를 가하였다. 현탁액을 80℃에서 17시간 동안 진탕시킨 다음 염수를 가하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피, 용출제 TBME:헵탄 4:1 → 9:1로 정제하였다. 이로서 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

제조 4

1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(화합물 304)

아르곤 대기하에 1-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(5.0g, 34.7mmol)를 DCM(200mL)에 용해시켰다. NaHCO₃(11.7g, 139mmol) 및 데스 마틴 페리오디난(29.4g, 69.4mmol)을 가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 2O℃에서 유지시키면서 포화 Na₂S₂O₃과 포화 NaHCO₃(200mL)의 1:1 용액을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 1-포밀-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르의 조 생성물(5.1g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.

에틸 O-메시틸설포닐아세토하이드록사메이트(22.7g, 77.1mmol, 97% 순도) 및 디옥산(14.8mL)을 아르곤 하에 혼합하였다. 현탁액을 빙냉시키고, 70% HClO₄(8.68mL)로 처리하였다. 10분 후, O℃의 빙냉수(130mL)를 가하고, 백색 침전물을 여과하고, 추가의 빙냉수로 세척하였다. 침전물을 DCM(140mL)에 재용해시켰다. 과량의 물을 경사여과하고, DCM을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과한 후, DCM 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다. 용액을 DCM(100mL) 중의 2-아미노-3-메톡시-피리딘(7.97g, 64.2mmol)의 냉각(5℃) 용액에 서서히 (20분) 가하였다. 황갈색 현탁액을 실온에서 120분 동안 교반한 다음 3급-부틸 메틸 에테르(120mL)로 처리하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, DCM:3급-부틸 메틸 에테르(1:1)로 세척하여 회백색 고체(2,4,6-트리메틸-벤젠설포네이트-1,2-디아미노-3-메톡시-피리디늄) 19.2g을 수득하였다. 생성물 6.11g(18mmol)을 아르곤 하에 디옥산(60mL)에 재용해시키고, 1-포밀-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(5.1g, 27mmol)로 처리하고, 17시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, MeOH 중의 1N KOH(18mL)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, NaCl 용액을 생성물에 가하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 DCM-EtOAc를 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(4.15g)로서 수득하였다.

제조 5

1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(화합물 305)

아르곤 대기하에 1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(4.1g, 13.7mmol)를 N-요오도석신이미드(4.9g, 21.9mmol)와 혼합하였다. BF₃*2H₂O(7.0mL, 110mmol)를 20℃에서 가하였다. 짙은색 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. NIS(2.5g) 및 BF₃*2H₂O(2.0mL)를 가하고, 현탁액을 24시간 동안 교반하였다. NIS(2.5g) 및 BF₃*2H₂O(2.0mL)를 가하고, 현탁액을 또 다른 24시간 동안 교반하며, 이를 포화 Na₂S₂O₃와 포화 NaHCO₃의 1:1 용액(300mL)에 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM-EtOAc를 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체(4.1g)로서 수득하였다.

실시예 5

1-[5- (4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(화합물 146)

아르곤 대기하에 1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(0.50g, 1.3mmol)를 DME(7.8ml)에 용해시켰다. H₂O 중의 1M K₂CO₃(2.6mL)을 가한 다음 4-CN-페닐 보론산(0.38g, 2.6mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(75.1mg, 0.065mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 염수에 붓고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:EtOAc 20:1 → 10:1을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 옅은 색 고체로서 수득하였다.

실시예 6

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산(화합물 147)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(0.39g, 1.08mmol)를 1,4-디옥산(10mL) 및 수성 LiOH(68mg, H₂O 1.6mL 중의 1.6mmol)에 현탁시키고, 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 H₂O(3mL)에 현탁시키고, 4N HCl(0.6mL)을 가하였다. 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이로서 표제 화합물을 옅은 색 고체로서 수득하였다.

실시예 7

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 아미드(화합물 148)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산(27mg, 0.08mmol)을 DCM(0.3ml)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.008mL, 0.09mmol) 및 DMF 몇 방울을 가하였다. 5분 동안 교반하였다. 옥살릴 클로라이드(0.003mL)를 가하였다. 20분 후, 현탁액을 농축시키고, 디옥산(0.3mL)에 재현탁시켰다. 수성 NH₃(25%, 0.1mL)을 가하였다. 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 이를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 수성 Na₂CO₃와 혼합하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 옅은 색 고체로서 수득하였다.

제조 6

1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산(화합물 306)

1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(화합물 305)(0.06g, 0.16mmol)를 1,4-디옥산(1.4mL)에 현탁시키고, H₂O(0.23mL) 중의 LiOH(0.01g, 0.23mmol)를 가하였다. 현탁액을 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. H₂O 및 4N HCl(0.085mL)을 가하였다. 염수를 가하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 옅은 색 고체로서 수득하였다.

제조 7

1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 307)

아르곤 대기하에 1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산(화합물 306)(0.05g, 0.14mmol)을 DMF(0.5mL) 및 Et₃N(0.058mL, 0.42mmol)에 용해시켰다. HATU(0.082g, 0.21mmol) 및 이소프로필 아민(0.018mL, 0.21mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O를 가하고, 수성 상을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:EtOAc 9:1 → 3:1을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 8

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 149)

아르곤 대기하에 1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 307)(0.022g, 0.055mmol)를 DME(0.33mL) 및 1M K₂CO₃(0.11ml)에 용해시켰다. 5-CN-3-피리디닐 보론산(0.016g, 0.11mmol)을 가한 다음 Pd(PPh₃)₄(0.003g, 0.003mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 진탕시켰다. 염수를 가하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:EtOAc 3:7 → 15:85를 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

제조 8

[1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메탄올(화합물 308)

디옥산(175ml) 중의 1-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-사이클로프로판카브알데히브(7.0g, 20.71mmol)의 용액에 N₂ 대기하에 2,4,6-트리메틸-벤젠설포네이트 1,2-디아미노-3-메톡시-피리디늄(6.9g, 20.71mmol, 화합물 304의 제조에 기재된 바와 같이 제조함)을 가하고, 반응 혼합물을 환류되도록 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N₂ 대기를 제거한 후, 1M KOH(20.71mmol, 20ml)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-((3급-부틸디페닐실릴옥시)메틸)사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(4.5g, 47%)을 고체로서 수득하였다.

무수 THF(40ml) 중의 2-(1-((3급-부틸디페닐실릴옥시)메틸)사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(4.5g, 9.84mmol)의 용액에 실온에서 TBAF(38.38mmol, THF 중의 1M)를 가하고, 혼합물을 추가로 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)메탄올(1.7g, 79%)을 고체로서 수득하였다.

(1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)메탄올(1.7g, 7.76mmol) 및 N-요오도석신이미드(1.7g, 7.76mmol)의 혼합물을 실온에서 BF₃.2H₂O(8.5g, 77.6mmol, 5.3ml)로 처리하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO₃(1M) 및 Na₂S₂O₃(1M)의 수용액의 1:1 혼합물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H₂O로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로필)메탄올(1.4g, 52%)을 고체로서 수득하였다.

실시예 9

3-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조니트릴(화합물 150)

[1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메탄올(화합물 308)(0.24g, 0.07mmol)을 DME(4.5ml) 및 1M K₂CO₃(1.4mL)에 용해시켰다. 5-CN-3-피리디닐 보론산(0.21g, 1.4mmol)을 가한 다음 Pd(PPh₃)₄(0.04g, 0.035mmol)를 가하였다. 혼합물을 8O℃에서 18시간 동안 진탕시켰다. 염수를 가하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH 99:1을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 불순한 생성물을 2-프로판올에 현탁시키고, 여과하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 10

피롤리딘-1-카복실산 1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 151)

아르곤 대기하에 3-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조니트릴(화합물 150)(0.03g, 0.08mmol)을 DMF(0.5ml)에 용해시켰다. NaH(0.02g, 0.48mmol)를 가하고, 현탁액을 65℃에서 1시간 동안 가열한 후 1-피롤리딘 카보닐클로라이드(0.088ml, 0.8mmol)를 가하였다. 65℃에서 1시간 동안 교반을 수행하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 NaHCO₃ 및 H₂O를 가하였다. 수성 상을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH 99:1을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 11

이소프로필-카밤산 1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 152)

아르곤 대기하에 3-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조니트릴(화합물 15O)(0.03g, 0.08mmol)을 CH₃CN(1ml)에 용해시켰다. Et₃N(0.005ml) 및 이소프로필 이소시아네이트(0.04ml)를 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2O시간 동안 진탕시켰다. Et₃N(0.005mL) 및 이소프로필 이소시아네이트(0.04mL)를 다시 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 또 다른 24시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 DCM:MeOH 99:1을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 12

3-[2-(1-벤질옥시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조니트릴(화합물 153)

아르곤 대기하에 [1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메탄올(화합물 15O)(0.033g, 0.06mmol)을 DMF(0.5mL)에 용해시켰다. NaH(0.014g, 0.36mmol)를 가하고, 현탁액을 65℃에서 1시간 동안 가열한 후 벤질 브로마이드(0.071mL, 0.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반한 후 이를 실온으로 냉각시켰다. 수성 NaHCO₃ 및 H₂O를 가하였다. 수성 상을 EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH 99:1을 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

제조 9

C-[1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메틸아민(화합물 309)

아르곤 대기하에 1-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-사이클로프로판카복실산(3.23g, 15.0mmol)을 THF(50ml)에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 착물(THF 중의 1M, 22.5mL, 22,5mmol)을 -70℃에서 가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후 보란 테트라하이드로푸란 착물(THF 중의 1M, 7.5mL, 7.5mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수성 NH₄Cl(50mL)을 20℃에서 가하고, 수성 상을 EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.6g)를 오일로서 수득하였다.

아르곤 대기하에 옥살릴 클로라이드(1.17mL, 13.8mmol)를 DCM(30mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. DCM(2.5mL) 중의 DMSO(1.95mL, 27.6mmol)를 5분에 걸쳐 가하고, 10분 동안 교반하였다. DCM(8.5mL) 중의 (1-하이드록시메틸-사이클로프로필메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.6g, 12mmol)를 -70℃에서 5분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. Et₃N(6.4mL, 45.6mmol)을 5분에 걸쳐 가하고, 온도를 1시간에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. H₂O를 가하고, 수성 상을 DCM(x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄:EtOAc 1:15를 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (1-포밀-사이클로프로필메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.65g)를 오일로서 수득하였다.

아르곤 대기하에 (1-포밀-사이클로프로필메틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.63g, 3.19mmol)를 디옥산(8.2ml)에 용해시키고, 2,4,6-트리메틸-벤젠설포네이트 1,2-디아미노-3-메톡시-피리디늄(0.73g, 2.13mmol, 화합물 304에 대해 기재된 바와 같이 제조함)을 가하였다. 현탁액을 4일 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH 중의 1N KOH(2.13mL)로 처리하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, NaCl 용액을 생성물에 가하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 톨루엔:EtOAc 85:15 → 70:30을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 [1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.37g)를 고체로서 수득하였다.

아르곤 대기하에 [1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.37g, 1.16mmol)를 N-요오도석신이미드(0.42g, 1.9mmol)와 혼합하였다. BF₃*2H₂O(0.6mL, 9.3mmol)를 20℃에서 가하였다. 짙은색 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 이를 포화 Na₂S₂O₃와 포화 NaHCO₃의 1:1 용액(30mL)에 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH:NH₃ 95:5:0.5를 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 boc-탈보호된 화합물 C-[1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메틸아민을 수득하였다.

실시예 13

N-{1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸}-이소부티라미드(화합물 154)

아르곤 대기하에 C-[1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메틸아민(0.05g, 0.23mmol)을 THF(1ml) 및 Et₃N(0.048mL, 0.35mmol)에 용해시켰다. 이소부티릴 클로라이드(0.03ml, 0.29mmol)를 가하였다. 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO₃ 및 H₂O를 가하였다. 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 N-[1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-이소부티라미드를 고체로서 수득하였다.

아르곤 대기하에 N-[1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-이소부티라미드(0.063g, 0.22mmol)를 N-요오도석신이미드(0.15g, 0.65mmol)와 혼합하였다. BF₃*2H₂O(0.47mL, 7.4mmol)를 0℃에서 가하였다. 짙은색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 이를 포화 Na₂S₂O₃와 포화 NaHCO₃의 1:1 용액(20mL)에 부었다. 수성 상을 DCM(x2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc:톨루엔 3:1 → 7:1을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-이소부티라미드를 고체로서 수득하였다.

스크류 캡 바이알에서 N-[1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-이소부티라미드(0.03g, 0.07mmol)를 아르곤 하에 DME(0.45mL) 및 1M K₂CO₃(0.14mL)에 용해시켰다. 3-시아노페닐 보론산(0.021g, 0.15mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(4mg, 0.004mmol)를 가하였다. 현탁액을 80℃에서 17시간 동안 진탕시킨 후 염수를 가하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피, 용출제 톨루엔:EtOAc 1:7 → 0:100로 정제하였다. 이로서 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

실시예 14

{1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸}-카밤산 사이클로펜틸 에스테르(화합물 155)

아르곤 대기하에 C-[1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메틸아민(0.063g, 0.29mmol)을 THF(1mL) 및 Et₃N(0.06mL, 0.43mmol)에 용해시켰다. 사이클로펜틸 클로로포르메이트(0.053g, 036mmol)를 가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반을 수행하였다. 수성 NaHCO₃ 및 H₂O를 가하였다. 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔:EtOAc 2:1 → 1:1을 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 [1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-카밤산 사이클로펜틸 에스테르를 수득하였다.

아르곤 대기하에 [1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-카밤산 사이클로펜틸 에스테르를 N-요오도석신이미드와 혼합하였다. BF₃*2H₂O를 0℃에서 가하였다. 짙은색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 이를 포화 Na₂S₂O₃와 포화 NaHCO₃의 1:1 용액(20mL)에 부었다. 수성 상을 DCM(x 2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 [1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-카밤산 사이클로펜틸 에스테르를 수득하였다.

스크류 캡 바이알에서 [1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-카밤산 사이클로펜틸 에스테르를 아르곤 하에 DME(0.45mL) 및 1M K₂CO₃(0.14ml)에 용해시켰다. 3-시아노페닐 보론산(0.021g, 0.15mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(4mg, 0.004mmol)를 가하였다. 현탁액을 80℃에서 17시간 동안 진탕시킨 후 염수를 가하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc:톨루엔 1:1 → 2:1을 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

실시예 15

피롤리딘-1-카복실산 {1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸}-아미드(화합물 156)

아르곤 대기하에 C-[1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메틸아민(0.050g, 0.23mmol)을 THF(1mL) 및 Et₃N(0.048mL, 0.35mmol)에 용해시켰다. 1-피롤리딘카보닐 클로라이드(0.032mL, 0.29mmol)를 가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반을 수행하였다. 수성 NaHCO₃ 및 H₂O를 가하였다. 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 피롤리딘-1-카복실산 [1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-아미드를 조 생성물로서 수득하였다.

아르곤 대기하에 피롤리딘-1-카복실산 [1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-아미드(0.085g, 0.23mmol)를 N-요오도석신이미드(0.16g, 0.69mmol)와 혼합하였다. BF₃*2H₂O(0.5ml, 7.8mmol)를 0℃에서 가하였다. 짙은색 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 N-요오도석신이미드(0.08g) 및 BF₃*2H₂O(0.25mL)를 가하였다. 현탁액을 모두 함께 24시간 동안 교반한 후 이를 포화 Na₂S₂O₃와 포화 NaHCO₃의 1:1 용액(30mL)에 부었다. 수성 상을 DCM(x2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH 97:3을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 피롤리딘-1-카복실산 [1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-아미드를 수득하였다.

스크류 캡 바이알에서 피롤리딘-1-카복실산 [1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필메틸]-아미드를 아르곤 하에 DME(0.45mL) 및 1M K₂CO₃(0.14mL)에 용해시켰다. 3-시아노페닐 보론산(0.021g, 0.15mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(4mg, 0.004mmol)를 가하였다. 현탁액을 8O℃에서 17시간 동안 진탕시킨 후 염수를 가하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH 97:3을 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 무정형 표제 화합물을 수득하였다.

제조 10

2-사이클로프로필-8-메톡시-5-트리메틸스탄나닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(화합물 310)

아르곤 대기하에 헥사메틸 디스탄난(0.63g, 1.9mmol)을 톨루엔(9ml)에 용해시켰다. 2-사이클로프로필-5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(0.49g, 1.5mmol)을 가한 다음 (PPh₃)₂Pd(OAc)₂(0.041g, 0.055mmol)를 가하였다. 짙은색 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. KF(H₂O 중의 10%, 4.2ml)를 실온에서 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Hyflo를 통해 여과시키고, 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 톨루엔(x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔:EtOAc 10:1을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

실시예 17

6-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온(화합물 158)

아르곤 대기하에 2-사이클로프로필-8-메톡시-5-트리메틸스탄나닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(화합물 310)(1.33g, 3.8mmol)을 톨루엔(20ml)에 용해시켰다. 프로피오닐 클로라이드(0.39g, 4.2mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.087g, 0.095mmol)을 가하였다. 용액을 7O℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 수성 NaHCO₃를 가하였다. 수성 상을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔:EtOAc 8:2 → 7:3을 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-프로판-1-온을 고체로서 수득하였다.

아르곤 대기하에 1-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-프로판-1-온(0.42g, 1,7mmol)을 THF(5.0ml)에 용해시켰다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M, 1.96mL, 1.96mmol)를 3분에 걸쳐 가하였다. 냉욕을 제거하고, 현탁액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 현탁액을 -70℃로 냉각시키고, t-부틸브로모아세테이트(0.29mL, 1.96mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 수성 NH₄Cl을 가하였다. 수성 상을 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔:EtOAc 85:15를 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3-메틸-4-옥소-부티르산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.

아르곤 대기하에 4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3-메틸-4-옥소-부티르산 3급-부틸 에스테르(0.29g)를 트리플루오로아세트산(0.6mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 1N NaOH(5mL)에 현탁시키고, Et₂O(x 2)로 세척하였다. 수성 상을 4N HCl(1.5mL)을 사용하여 pH 1로 되도록 조절하고, 수성 상을 DCM(x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3-메틸-4-옥소-부티르산을 조 생성물로서 수득하였다.

아르곤 대기하에 4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4][트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3-메틸-4-옥소-부티르산(0.1g, ca. 0.33mmol)을 EtOH(1.5mL)에 용해시켰다. AcOH(0.11mL, 1.98mmol) 및 NH₂NH₂*H₂O(0.048mL, 0.99mmol)를 가하였다. 용액을 17시간 동안 환류하에 가열한 후 이를 진공에서 농축시키고, 톨루엔으로 동시-농축시켰다. 수성 NaHCO₃를 가하고, 수성 상을 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc를 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

일반적인 과정 1

아르곤 대기하에 화합물 310(25mg, 0.07mmol)을 톨루엔(0.8ml)에 용해시켰다. 아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴 브로마이드(0.085mmol)를 가한 다음 Pd(PPh₃)₄(3mg, 0.003mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 데칼라이트를 통해 여과하고, 필터를 톨루엔 0.5mL로 세척하였다. 여액을 분취용 HPLC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 18:

화합물 159 내지 171은 일반적인 과정 1에 따라 제조하였다.

5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-니코티노니트릴(화합물 159)

5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1_,5-a]피리딘-5-일)-인단-1-온(화합물 160)

4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-메틸-벤조니트릴(화합물 161)

4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-인단-1-온(화합물 162)

3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-플루오로-벤조니트릴(화합물 164)

4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-플루오로-벤조니트릴(화합물 165)

4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-메톡시-벤조니트릴(화합물 166)

5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3H-이소벤조푸란-1-온(화합물 167)

3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-하이드록시메틸-벤조니트릴(화합물 168)

3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-메톡시-벤조니트릴(화합물 169)

4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3H-이소벤조푸란-1-온(화합물 170)

정제: 반응 동안 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 고체를 분취용 HPLC/MS로 정제하였다.

5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(화합물 171)

일반적인 과정 2

아르곤 대기하에 1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산, 화합물 306(0.075g, 0.20mmol)을 DMF(0.7mL)에 용해시켰다. Et₃N(0.086ml, 0.6mmol) 및 HATU(0.12g, 0.3mmol)를 가하였다. 아민(0.3mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고, qq. NaHCO₃(1mL)을 가하였다. 수성 상을 DCM(1.5mL)과 진탕시키고, 상 분리 카트리지(Chromabond, PTS)를 사용하여 상을 분리하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.

아르곤 대기하에 상기로부터의 조 요오다이드(ca. 0.03mmol)를 1,4-디옥산(0.5mL) 및 H₂O(0.25mL)에 용해시켰다. 아르곤을 혼합물을 통해 퍼징시켰다. 보론산 또는 보론산 에스테르(3eq) 및 K₃PO₄(3.5eq)를 가한 다음 Pd₂(dba)₃(0.01eq) 및 PCy₃(0.02eq)를 가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC/MS로 정제하였다.

실시예 19:

화합물 172 내지 178 및 180 내지 186은 일반적인 과정 2에 따라 제조하였다.

일반적인 과정 3

아르곤 대기하에 1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산, 화합물 306(0.075g, 0.20mmol)을 DMF(0.7mL)에 용해시켰다. Et₃N(0.086ml, 0.6mmol) 및 HATU(0.12g, 0.3mmol)를 가하였다. 아민(0.3mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고, qq. NaHCO₃(1mL)를 가하였다. 수성 상을 DCM(1.5mL)과 진탕시키고, 상 분리 카트리지(Chromabond, PTS)를 사용하여 상을 분리하였다. 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.

아르곤 대기하에 상기로부터의 조 요오다이드(ca. 0.03mmol)를 DME(0.8mL) 및 수성 K₂CO₃(1M, 0.1mL, 0.1mmol)에 용해시켰다. 아르곤을 혼합물을 통해 퍼징시켰다. 보론산 또는 보론산 에스테르(3eq)를 가한 다음 Pd(PPh₃)₄(0.002g, 0.002mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 분취용 HPLC/MS로 정제하였다.

실시예 20:

화합물 179 및 187은 일반적인 과정 3에 따라 제조하였다.

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드(화합물 172)

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실산 벤질아미드(화합물 173)

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드(화합물 174)

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 175)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드(화합물 176)

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 177)

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드(화합물 178)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드(화합물 179)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 180)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 181)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드(화합물 182)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 183)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 184)

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드(화합물 185)

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 186)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드(화합물 187)

실시예 21

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(화합물 188)

아르곤 대기하에 1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르)(화합물 305)(0.5g, 1.3mmol)를 1,4-디옥산(2.8mL) 및 H₂O(1.4ml)에 용해시켰다. 아르곤을 혼합물을 통해 퍼징시켰다. 3-CN-페닐 보론산(0.19g, 1.3mmol) 및 K₃PO₄(0.96g, 4.5mmol)를 가한 다음 Pd₂(dba)₃(12mg, 0.013mmol)) 및 PCy₃(9mg, 0.03mmol)를 가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 145℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 석유 에테르:EtOAc 2:1 → 1:5를 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 이로서 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 22(화합물 190)

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르

표제 화합물은 화합물 188에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 23

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산(화합물 191)

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(화합물 188)(0.32g, 0.88mmol)를 가열에 의해 1,4-디옥산(10mL)에 용해시켰다. H₂O(2.5mL) 중의 LiOH(0.06g, 1.4mmol)를 실온에서 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, H₂O를 가하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 4N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 DCM(x 2)으로 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이로서 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 24

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산(화합물 193)

표제 화합물은 화합물 191에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 25

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 194)

아르곤 대기하에 1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산)(화합물 191)(0.026g, 0.08mmol)을 DMF(0.25ml)에 용해시켰다. Et₃N(0.23mL, 0.6mmol) 및 HATU(0.043g, 0.11mmol)를 가하였다. 이소프로필 아민(0.01mL, 0.11mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. H₂O를 가하고, 수성 상을 EtOAc(x 3)로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피( MeOH:DCM 2:98 → 4:96)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

일반적인 과정 4

아르곤 대기하에 카복실산(0.04mmol)을 DMF(0.25mL)에 용해시켰다. Et₃N(0.016mL, 0.12mmol 또는 0.025mL, 0.18mmol의 아민은 HCl 염이었다) 및 HATU(0.022g, 0.06mmol)를 가하였다. 아민(0.06mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 마이크로필터 플레이트 상에서 여과하고, DMF(0.05mL)로 세척하고, HPLC로 정제하였다.

실시예 26:

화합물 195 내지 199는 출발 물질로서 화합물 191 (1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산)을 사용하여 일반적인 과정 4에 따라 제조하였다.

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드(화합물 195)

3-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-벤조니트릴(화합물 196)

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드(화합물 197)

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드(화합물 198)

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 199)

실시예 27:

화합물 200 내지 202는 출발 물질로서 화합물 191 (1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산)을 사용하여 일반적인 과정 4에 따라 제조하였다. H₂O(4mL)를 반응 혼합물에 가하여 반응 혼합물을 후처리하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.

3-{8-메톡시-2-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-벤조니트릴 (화합물 200)

2-메틸-아크릴산 2-({1-5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-에틸 에스테르(화합물 201)

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드(화합물 202)

실시예 28:

화합물 203 내지 209는 출발 화합물로서 화합물 147 1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산)을 사용하여 일반적인 과정 4에 따라 제조하였다:

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드(화합물 203)

4-{8-메톡시-2-[1-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴(화합물 204)

4-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴(화합물 205)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드(화합물 206)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드(화합물 207)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 208)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 209)

실시예 29:

화합물 210 내지 220은 출발 화합물로서 화합물 192 (1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산)을 사용하여 일반적인 과정 4에 따라 제조하였다. H₂O(4mL)를 반응 혼합물에 가하거나 아민의 HCl 염과의 반응을 수행하기 위해 수성 Na₂CO₃를 가하여 반응 혼합물을 후처리하였다. 수성 상을 DCM(2 x 4mL)으로 추출하였다. 유기 상을 분리 카트리지(Chromabond, PTS)에 넣고, 농축시키고, 분취용 HPLC/MS로 정제하였다.

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 메틸아미드(화합물 210)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸아미드(화합물 211)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 프로필아미드(화합물 212)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로프로필아미드(화합물 213)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드(화합물 214)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 시아노메틸-아미드(화합물 215)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드(화합물 216)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드(화합물 217)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드(화합물 218)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드(화합물 219)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 [2-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸]-아미드(화합물 220)

실시예 30:

화합물 221 내지 226은 출발 화합물로서 화합물 193 (1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산)을 사용하여 일반적인 과정 4에 따라 제조하였다.

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드(화합물 221)

1-(3-{8-메톡시-2-[1-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-에타논(화합물 222)

1-(3-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-에타논(화합물 223)

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드(화합물 224)

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드(화합물 225)

1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 226)

실시예 31

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드(화합물 228)

화합물 201(0.03g, 0.07mmol)을 1,4-디옥산(3ml)에 용해시켰다. H₂O(0.5mL) 중의 LiOH(0.09g, 0.21mmol)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, H₂O를 가하였다. 수성 상을 4N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc(x2) 및 DCM(x2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이로서 표제 화합물을 수득하였다.

일반적인 과정 5

[1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메탄올(0.1g, 0.29mmol)을 CH₃CN(2mL)에 용해시켰다. Et₃N(0.29g, 2.9mmol)을 가하고, 이소시아네이트(3.5mmol)를 가하였다. 용액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC/MS로 정제하였다.

일반적인 과정 6

화합물 308([1-(5-요오도-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필]-메탄올)(0.8g, 0.23mmol)을 CH₃CN에 용해시켰다. 1,1-카보닐-디이미다졸(0.19g, 1.2mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 아민(2.3mmol)을 가하고, 현탁액을 마이크로파 오븐에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC/MS로 정제하였다.

일반적인 과정 7(요오도-유도체의 스즈키 커플링)

디옥산 및 H₂O를 탈기시켰다. 아르곤 대기하에 요오다이드(0.017g, 0.04mmol) 및 보론산 또는 보론산 피나콜 에스테르(0.12mmol)를 1,4-디옥산(0.3ml)에 용해시켰다. Pd₂(dba)₃(ca. 0.4mg, 0.0004mmol) 및 PCy₃(ca. 0.2mg, 0.0008mmol)를 가하였다. H₂O(0.14mL) 중의 K₃PO₄(0.03g, 0.14mmol)를 가하였다. 현탁액을 마이크로파 오븐에서 120℃에서 10분 동안 가열한 후, 이를 여과하고, 분취용 HPLC/MS로 정제하였다.

실시예 32:

화합물 229, 230, 232, 233, 235-237, 239-241은 일반적인 과정 5에 이어 일반적인 과정 7에 따라 제조하였다.

실시예 33:

화합물 231, 234, 238, 242-247은 일반적인 과정 6에 이어 일반적인 과정 7에 따라 제조하였다.

사이클로헥실-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 229)

프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 230)

디메틸-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 231)

이소프로필-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 232)

프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 233)

피롤리딘-1-카복실산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 234)

이소프로필-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 235)

프로필-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 236)

프로필-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 237)

피롤리딘-1-카복실산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 238)

이소프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 239)

사이클로헥실-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 240)

사이클로헥실-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 241)

피롤리딘-1-카복실산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 242)

디메틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 243)

디메틸-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 244)

디에틸-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 245)

디에틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 246)

디에틸-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 247)

실시예 34

5-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-니코티노니트릴(화합물 248)

표제 화합물은 화합물 308로부터 출발하여 일반적인 과정 7에 따라 제조하였다.

제조 11

8-브로모-2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(화합물 311)

아르곤 대기하에 2-아미노-6-하이드록시-피리딘(19.6g, 178mmol)을 아세트산(100%, 390ml)에 현탁시켰다. Br₂(9.2ml, 178mmol)를 20℃에서 5분에 걸쳐 가하였다. 미가공 현탁액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H₂O(400ml)에 붓고, 여과하였다. 여액을 염수(200ml)와 혼합하고, EtOAc(10 x 400ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜 6-아미노-5-브로모-피리딘-2-올을 황색 고체(23g)로서 수득하였다.

아르곤 대기하에 6-아미노-5-브로모-피리딘-2-올(23g, 122mmol)을 DMF(300mL)에 용해시켰다. K₂CO₃(50.6g, 366mmol)을 가한 다음 메틸 요오다이드(11.4mL, 183mmol)를 가하였다. 온도를 20 내지 25℃에서 유지시키면서 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 H₂O(1L)에 붓고, 수성 상을 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H₂O(0.5L) 및 염수(200mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제 톨루엔:헵탄 2:1 → 100:0에 이어 톨루엔:EtOAc 95:5)로 정제하여 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일아민을 고체(3g)로서 수득하였다.

에틸 O-메시틸설포닐아세토하이드록사메이트(0.88gg, 3,0mmol, 97% 순도) 및 디옥산(0.56mL)을 아르곤 하에 혼합하였다. 현탁액을 빙냉시키고, 70% HClO₄(0.34mL)로 처리하였다. 10분 동안 교반을 유지한 후 빙냉수(4mL)를 가하여 격렬하게 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 추가의 빙냉수(2 x 3mL)로 세척하였다. 침전물을 DCM(5mL)에 재용해시키고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과한 후, DCM 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다. 아르곤 대기하에 용액을 DCM(3.9mL) 중의 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일아민(0.51g, 2.5mmol)의 냉각(O℃) 용액에 서서히(3분) 가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 3급-부틸 메틸 에테르(5mL)로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하고, DCM:3급-부틸 메틸 에테르(1:1)로 세척하여 백색 고체 (2,4,6-트리메틸-벤젠설포네이트 1,2-디아미노-3-브로모-6-메톡시-피리디늄) 0.62g을 수득하였다.

상기 생성물 0.82g(2.0mmol)을 아르곤 하에 디옥산(7.5mL)에 용해시키고, 사이클로프로판카복스알데히드(0.29mL, 4.0mmol)로 처리하여 2시간 15분 동안 90℃로 가열하였다. 적색 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH 중의 1N KOH(2,0ml)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, NaCl 용액을 생성물에 가하였다. 생성물을 DCM(x 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 DCM:EtOAc 96:4 → 90:10을 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(0.3g)로서 수득하였다.

실시예 35

4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-2-메톡시-벤조니트릴(화합물 249)

스크류 캡 바이알에서 화합물 311 (8-브로모-2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘)(0.025g, 0.093mmol)을 아르곤 하에 DME(0.6mL) 및 1M K₂CO₃(0.2mL)에 용해시켰다. 4-CN-3-메톡시페닐 보론산(0.033g, 0.19mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.005g, 0.005mmol)를 가하였다. 현탁액을 80℃에서 5시간 동안 진탕시킨 후 염수를 가하고, 수성 상을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(용출제 DCM:EtOAc 9:1)로 정제하였다. 이로서 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 36

4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-2-메틸-벤조니트릴(화합물 250)

상기 화합물은 화합물 249의 제조에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.

실시예 37

3-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)벤조니트릴(화합물 251)

실시예 38

5-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-인단-1-온(화합물 252)

실시예 39

4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-인단-1-온(화합물 253)

제조 12

1-(8-브로모-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(화합물 312)

조 2,4,6-트리메틸-벤젠설포네이트 1,2-디아미노-3-브로모-6-메톡시-피리디늄(화합물 311의 제조 참조) 1.0g(2.6mmol)을 아르곤 하에 디옥산(8.5mL)에 용해시키고, 1-포밀-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(0.56g, 3.9mmol)로 처리하고, 22시간 동안 90℃로 가열하였다. 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH 중의 1N KOH(2.6mL)로 처리하고, 실온에서 6시간 방치하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, NaCl 용액을 생성물 및 수성 NaHCO₃에 가하였다. 생성물을 DCM(x 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 DCM:EtOAc 96:4 → 85:15를 용출제로서 사용하여 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체(0.22g)로서 수득하였다.

제조 13

1-(8-브로모-5-메톡시-[1,2_,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산(화합물 313)

1-(8-브로모-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(0.22g, 0.64mmol)를 1,4-디옥산(15mL)에 용해시켰다. H₂O(3mL) 중의 LiOH(0.085g, 1.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. H₂O(50mL)를 가하고, 수성 상을 2N HCl을 사용하여 pH 1로 되도록 조절하였다. 수성 상을 EtOH/DCM 1/10(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

제조 14

4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-온 화합물(314)

4-브로모-인단-1-온(1.0g, 4.9mmol)을 1,4-디옥산(40ml)에 용해시키고, 혼합물을 아르곤을 통해 버블링시켰다. 비스-(피나콜레이토)-디보란(l,3g, 5.1mmol) 및 PdCl₂(dppf)₂*CH₂Cl₂(0.16g, 0.19mmol)를 가한 다음 KOAc(1.4g, 14.6mmol)를 가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAC로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 헵탄:EtOAc를 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 이로서 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

제조 15

5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인단-1-온(화합물 315)

표제 화합물은 5-브로모-인단-1-온을 출발 물질로서 사용하여 제조 14에 기재된 바와 같이 제조하였다.

제조 16

5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3H-이소벤조푸란-1-온(화합물 316)

표제 화합물은 5-브로모-3H-이소벤조푸란-1-온을 출발 물질로서 사용하여 제조 14에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 40:

화합물 254-256, 258-259, 261 및 264-267은 화합물 313 (1-(8-브로모-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산)을 출발 화합물로서 사용하여 일반적인 과정 3에 따라 제조하였다.

실시예 41:

화합물 257 및 268은 화합물 313 (1-(8-브로모-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로판카복실산)을 출발 화합물로서 사용하여 일반적인 과정 2에 따라 제조하였다.

1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 254)

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 255)

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 256)

1-[5-하이드록시-8-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 257)

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 258)

1-[8-(5-시아노-피리딘-3-일)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 259)

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드(화합물 261)

1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 264)

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 265)

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 266)

1-[5-메톡시-8-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드(화합물 267)

1-[5-하이드록시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드(화합물 268)

실시예 42:

화합물 269 내지 270은 일반적인 과정 3에 따라 제조하였다.

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드(화합물 269)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드(화합물 270)

실시예 43

화합물 273은 일반적인 과정 6에 이어 일반적인 과정 7에 따라 제조하였다.

디메틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 273)

실시예 44:

사이클로헥실-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르(화합물 276)

화합물 276은 일반적인 과정 5에 이어 일반적인 과정 7에 따라 제조하였다.

실시예 45

4-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2-메톡시-벤조니트릴(화합물 277)

실시예 46

4-[2-(1-이소부톡시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2-메톡시-벤조니트릴(화합물 278)

표제 화합물은 화합물 277을 출발 물질로서 사용하여 화합물 283의 제조에 대해 실시예 48에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 47:

화합물 279 내지 282는 화합물 191을 출발 물질로서 사용하여 일반적인 과정 4에 따라 제조하였다.

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드(화합물 279)

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드(화합물 280)

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로프로필아미드(화합물 281)

1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드(화합물 282)

실시예 48:

5-[2-(1-이소부톡시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-니코티노니트릴(화합물 283)

화합물 248(0.02g, 0.06mmol)을 DCM(2ml)에 용해시켰다. TEA(0.035mL, 0.25mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.007ml, 0.09mmol)를 가하고, 아르곤 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 세척하고, 유기 상을 상 분리 카트리지(chromabond PTS)를 통해 여과하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 아르곤 대기하에 이소-부탄올(6mL)에 현탁시켰다. DIPEA(0.05mL, 0.31mmol)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이소-부탄올을 증발시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 49

5-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-니코티노니트릴(화합물 284)

실시예 50:

화합물 285 및 286은 화합물 192를 출발 물질로서 사용하여 일반적인 과정 4에 따라 제조하였다.

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드(화합물 285)

1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 [2-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸]-아미드(화합물 286)

실시예 51

화합물 287 내지 289는 일반적인 과정 2에 따라 제조하였다.

1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드(화합물 287)

1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드(화합물 288)

1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드(화합물 289)

실시예 52

PDE4 분석

사람 재조합 PDE4(진 뱅크 수탁번호 NM_006203)를 10μM 이하 농도의 시험 화합물, cAMP(1x1O^-5M) 및 소량(0.021MBq)의 방사성 표지된 cAMP와 함께 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에, 방사성 트레이서에 결합하는 경우에 화학발광을 생성하는, SPA 비드로의 AMP 생성물의 결합에 의해 기질의 분해를 평가하였다. AMP 생성물은 비드로의 방사성 트레이서의 결합을 억제하고, 발광 시그널을 경쟁하였다. 결과는 대조 샘플과 비교하여 기질 분해의 50% 억제를 야기하는 몰 농도로서 계산하고, IC₅₀(M)의 범위로서 표현한다.

PDE4 IC₅₀ 범위

*는 IC₅₀ 값이 ≥ 1000nM임을 나타낸다.

**는 IC₅₀ 값이 ≥ 500 및 < 1000nM임을 나타낸다.

***는 IC₅₀ 값이 < 500nM임을 나타낸다.

실시예 53

실시예 52에 기재된 바와 같은 PDE4 분석을 수행하였다. 결과는 대조 샘플과 비교하여 기질 분해의 50% 억제를 야기하는 몰 농도로서 계산하고, IC₅₀(M)의 범위로서 표현한다.

PDE4 IC₅₀ 범위

*는 IC₅₀ 값이 ≥ 1000nM임을 나타낸다.

**는 IC₅₀ 값이 ≥ 500 및 < 1000nM임을 나타낸다.

***는 IC₅₀ 값이 < 500nM임을 나타낸다.

Claims

화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
R₁은 할로겐, 하이드록시, 시아노 또는 티오시아노이거나,
R₁은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, -S(O)알킬, -S(O)₂알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, OC(O)알킬, -NHC(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -C(O)NH-(알킬), -C(O)N-(알킬)(알킬), 설파모일, 설피나모일, -NHS(O)₂알킬 또는 -N(알킬)S(O)₂알킬이고, 이들 각각은 R₃으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R₂는 수소, 시아노 또는 할로겐이거나,
R₂는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알케닐, 사이클로알케닐알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클로알케닐알케닐, 헤테로사이클로알케닐알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, -S(O)알킬, -S(O)₂-알킬, 설파모일, 설피나모일, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -NR₅R₆, -알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬알킬(NR₅R₆), -알킬사이클로알킬(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬알킬(C(O)NR₇R₈) 또는 -알킬사이클로알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R₃은 수소, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 옥소, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
R₄는 수소, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 카복시 또는 트리할로메틸이거나,
R₄는 NR₅R₆, -C(O)NR₇R₈, -C(O)R₇, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -OC(O)R₃, NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, -NSO₂R₇, -SO₂NR₇R₈ 또는 -SO₂R₇R₈, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알케닐, 사이클로알케닐알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클로알케닐알케닐, 헤테로사이클로알케닐알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 설파모일, 설피나모일, 알킬아미노 또는 사이클로알킬아미노이고, 이들 각각은 R₉로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -C(O)사이클로알킬, -C(O)N-알킬, 카복시알킬, -C(O)알킬-C(O)OH, -C(O)알킬-C(O)N-알킬, -C(O)N-아릴, -S(O)₂알킬, -S(O)알킬, -S(O)₂아릴, -S(O)₂N-알킬, -S(O)아릴, 아릴, 헤테로아릴 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 하이드록시 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나, R₅ 및 R₆은, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되며;
R₇ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 알킬옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 알킬헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 하이드록시, 할로겐, 옥소, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-알킬, -C(O)N-알킬, -NC(O)O-알킬, -OC(O)N-알킬, -NC(O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₁SO₂-알킬, -S(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, R₇ 및 R₈은, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되며;
R₉는 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시 또는 트리할로메틸이고;
X 및 Y는 각각 C와 N이거나 N과 C이고;
A는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐이고, 이들 각각은 R₁₀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R₁₀은 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 옥소이거나, R₁₀은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알케닐, 사이클로알케닐알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클로알케닐알케닐, 헤테로사이클로알케닐알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 알킬티오, 사이클로알킬티오, -S(O)알킬, -S(O)₂-알킬, 설파모일, 설피나모일, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -NR₅R₆, -알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬알킬(NR₅R₆), -알킬사이클로알킬(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬알킬(C(O)NR₇R₈) 또는 -알킬사이클로알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타낸다.
제1항에 있어서, R₂가 수소, 시아노, 할로겐이거나, R₂가 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알케닐, 사이클로알킬알키닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알케닐, 사이클로알케닐알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐알킬, 헤테로사이클로알케닐알케닐, 헤테로사이클로알케닐알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬(NR₅R₆), -사이클로알킬알킬(NR₅R₆), -알킬사이클로알킬(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬(C(O)NR₇R₈), -사이클로알킬알킬(C(O)NR₇R₈) 또는 -알킬사이클로알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각이 제1항에 정의된 바와 같은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
제1항에 있어서, A가 R₁₀으로 임의로 치환되고, 여기서, R₁₀이 수소와는 상이한, 화합물.
제1항에 있어서, A가 임의로 치환된 아릴인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, A가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 인다닐인, 화합물.
제5항에 있어서, R₁₀이 시아노, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 설파모일, -C(O)R₃, -C(O)OR₃ 또는 -NR₅R₆이고, 여기서, R₃, R₅ 및 R₆이 제1항에 나타낸 바와 같은, 화합물.
제1항에 있어서, A가 임의로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
제7항에 있어서, A가 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 3H-이소벤조푸란-1-온-일 또는 임의로 치환된 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온-일인, 화합물.
제1항에 있어서, A가 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알케닐인, 화합물.
제9항에 있어서, A가 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피리다지닐인, 화합물.
제4항, 제5항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R₁₀이 수소, 시아노, 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, -S(O)알킬, -S(O)₂-알킬, -C(O)R₃, -C(O)OR₃ 또는 -C(O)NR₇R₈이고, 여기서, R₃, R₇ 및 R₈이 제1항에 나타낸 바와 같은, 화합물.
제11항에 있어서, R₁₀이 시아노, 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시 또는 -C(O)R₃이고, 여기서, R₃이 제1항에 나타낸 바와 같은, 화합물.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R₁이 할로겐, 하이드록시 또는 티오시아노이거나, R₁이 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, -S(O)알킬, -S(O)₂알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)알킬, -C(O)O알킬, -NHC(O)알킬, -N(알킬)C(O)알킬, -C(O)NH-(알킬), -C(O)N-(알킬)(알킬), 설파모일, 설피나모일, -NHS(O)₂알킬 또는 -N(알킬)S(O)₂알킬이고, 이들 각각이 제1항에 정의된 바와 같은 R₃으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
제13항에 있어서, R₁이 C₁ _-6 알콕시, 예를 들면, 메톡시, 모노-, 디- 또는 트리플루오르메톡시, 할로겐 또는 하이드록시인, 화합물.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물.
화학식 Ia

위의 화학식 Ia에서,
R₁, R₂ 및 A는 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물.
화학식 Ib

위의 화학식 Ib에서,
R₁, R₂ 및 A는 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, R₂가 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -사이클로알킬(C(O)NR₇R₈) 또는 -사이클로알킬알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각이 제1항에 정의된 바와 같은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R₂가 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬(C(O)NR₇R₈)이고, 이들 각각이 제1항에 정의된 바와 같은 R₄로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 임의로 치환된 C₃ _-6 사이클로알킬인, 화합물.
제19항에 있어서, R₂가 임의로 치환된 사이클로프로필인, 화합물.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R₃이 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 옥소인, 화합물.
제21항에 있어서, R₃이 알킬 또는 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, R₄가 할로겐, 하이드록시 또는 시아노이거나, R₄가 NR₅R₆, -C(O)NR₇R₈, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -OC(O)R₃, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, -NSO₂R₇, -SO₂NR₇R₈, -SO₂R₇R₈, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 이들 각각이 R₉로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉가 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R₄가 하이드록시 또는 시아노이거나, R₄가 -C(O)NR₇R₈, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃ 또는 알킬이고, 이들은 R₉로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, R₉가 수소, 할로겐 또는 하이드록실이고, R₃, R₇ 및 R₈이 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R₅ 및 R₆이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나, R₅와 R₆이, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환이 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R₇ 및 R₈이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알케닐옥시알킬을 나타내고, 이들 각각이 하이드록시, 할로겐, 옥소, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-알킬, -C(O)N-알킬, -NC(O)O-알킬, -OC(O)N-알킬, -NR₁₁SO₂-알킬, -S(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, R₇과 R₈이, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환이 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, R₁₁ 및 R₁₂가 수소 또는 C₁ _-4 알킬인, 화합물.
제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R₇ 및 R₈이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐옥시알킬을 나타내고, 이들 각각이 하이드록시, 옥소, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-알킬, -NR₁₁SO₂-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나, R₇과 R₈이, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고, 여기서, 상기 환이 하나 이상의 알킬 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, R₁₁ 및 R₁₂가 수소 또는 C₁ _-4 알킬인, 화합물.
제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서,
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3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드,
3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-벤즈아미드,
4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-벤조산,
4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N,N-디메틸-벤즈아미드,
4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-메틸-벤즈아미드,
2-사이클로프로필-8-메톡시-5-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘,
1-[3-(2-사이클로프로필-8-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-페닐]-에타논,
2-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-이소니코티노니트릴,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 아미드,
1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
3-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조니트릴,
피롤리딘-1-카복실산 1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
이소프로필-카밤산 1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
3-[2-(1-벤질옥시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조니트릴,
N-{1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸}-이소부티라미드,
{1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸}-카밤산 사이클로펜틸 에스테르,
피롤리딘-1-카복실산 {1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸}-아미드,
6-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-2H-피리다진-3-온,
5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-니코티노니트릴,
5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-인단-1-온,
4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-메틸-벤조니트릴,
4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-인단-1-온,
3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-플루오로-벤조니트릴,
4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-플루오로-벤조니트릴,
4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-메톡시-벤조니트릴,
5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3H-이소벤조푸란-1-온,
3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-하이드록시메틸-벤조니트릴,
3-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-메톡시-벤조니트릴,
4-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3H-이소벤조푸란-1-온,
5-(2-사이클로프로필-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,
1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,
1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,
1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,
1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,
1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르,
1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산,
1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
3-{8-메톡시-2-[1-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴,
2-메틸-아크릴산 2-({1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-에틸 에스테르,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
4-{8-메톡시-2-[1-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴,
4-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-벤조니트릴,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 메틸아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 에틸아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 프로필아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로프로필아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 시아노메틸-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 [2-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸]-아미드,
1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
1-(3-{8-메톡시-2-[1-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-에타논,
1-(3-{8-메톡시-2-[1-(모르폴린-4-카보닐)-사이클로프로필]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-페닐)-에타논,
1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 벤질아미드,
1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-설파모일-에틸)-아미드,
1-[5-(3-아세틸-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
2-메틸-아크릴산 2-({1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카보닐}-아미노)-에틸 에스테르,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
사이클로헥실-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디메틸-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
이소프로필-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
피롤리딘-1-카복실산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
이소프로필-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
프로필-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
프로필-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
피롤리딘-1-카복실산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
이소프로필-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
사이클로헥실-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
사이클로헥실-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
피롤리딘-1-카복실산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디메틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디메틸-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디에틸-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디에틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디에틸-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
5-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-니코티노니트릴,
4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-2-메톡시-벤조니트릴,
4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-2-메틸-벤조니트릴,
3-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-벤조니트릴,
5-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-인단-1-온,
4-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-인단-1-온,
1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[5-메톡시-8-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[5-하이드록시-8-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[8-(5-시아노-피리딘-3-일)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드,
1-[5-메톡시-8-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[5-메톡시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[5-메톡시-8-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[8-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드,
1-[5-하이드록시-8-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소프로필아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐-에틸)-아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,
디에틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디메틸-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디에틸-카밤산 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
디에틸-카밤산 1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
사이클로헥실-카밤산 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로필메틸 에스테르,
4-[2-(1-하이드록시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2-메톡시-벤조니트릴,
4-[2-(1-이소부톡시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-2-메톡시-벤조니트릴,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 이소부틸-아미드,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로프로필아미드,
1-[5-(3-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 사이클로헥실메틸-아미드,
5-[2-(1-이소부톡시메틸-사이클로프로필)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-니코티노니트릴,
5-(2-사이클로프로필-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-니코티노니트릴,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,
1-[5-(4-시아노-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 [2-(메탄설포닐-메틸-아미노)-에틸]-아미드,
1-[5-(4-시아노-3-메톡시-페닐)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드,
1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드 및
1-[8-메톡시-5-(1-옥소-인단-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복실산 (2-디메틸설파모일-에틸)-아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물.
제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료법에서 사용하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
제30항에 있어서, 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용되는 담체(들)와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
제32항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료학적 활성 화합물(들)을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애의 예방, 치료 또는 완화용 약제를 제조하는데 있어서의, 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
제34항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 상태가 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애 중의 적어도 하나를 앓고 있는 사람에게 유효량의 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여 투여함을 포함하여, 피부 질환 또는 상태 또는 급성 또는 만성 피부 상처 장애를 예방, 치료 또는 완화시키는 방법.
제36항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 상태가 증식성 및 염증성 피부 장애, 건선, 암, 표피 염증, 탈모증, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기, 소양증 및 습진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.