MX2011006354A

MX2011006354A - Derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel.

Info

Publication number: MX2011006354A
Application number: MX2011006354A
Authority: MX
Inventors: Bernhard Hauptmeier; Alexander Gebauer; Peter Boderke; Bhushan Hardas; Rainer Pooth
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2011-07-13
Also published as: JP5542835B2; KR101308331B1; CN102149373A; CA2734677C; US20130150449A1; US20140228440A1; IL213606A0; CA2734677A1; KR20110086173A; RU2011129815A; CN102149373B; US8394857B2; ZA201101821B; EP2373303A1; US20100197792A1; JP2012509288A; HK1158954A1; AU2009328499A1; AR076832A1; RU2481828C2

Abstract

La presente invención se refiere al tratamiento de un individuo afectado con enfermedades inflamatorias de la piel que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1-amino-alquilciclohexano.

Description

DERIVADOS DE 1-AMINO-ALOUILCICLOHEXANO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DE LA PIEL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al tratamiento de un individuo afectado con enfermedades inflamatorias de la piel, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a métodos para tratar pacientes afectados con enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, psoriasis y piel grasosa.

El acné es la enfermedad de la piel más común. Datos epidemiológicos sugieren que hasta un 80% de individuos pueden estar afectados. Hombres y muj eres desarrollan acné por igual, y el comienzo de la enfermedad típicamente ocurre en la edad de 1 0- 14 años y regresa a la edad de 20-25 años. En algunos pacientes el acné persiste en la cuarta o quinta década de vida (acné persistente). El espectro clínico del acné va desde manifestaciones leves (por ej emplo, unas pocas espinillas (lesiones del acné) con ocasionales papulopústulas inflamadas hasta acné "clínico" en casos más severos) hasta inflamación severa y formación de abscesos en la cara o parte superior del torso. La ruptura folicular puede seguir llevando a una reacción del cuerpo extraña incluyendo abscesos, fístulas y signos sistémicos de inflamación (conglobata del acné).

El incremento de la producción de sebo, el cual se cree que está regulado por andrógenos se piensa que es una de las causas principales del desarrollo del acné (seborrea). Un requisito previo adicional para desarrollar acné es una queratinización folicular perturbada que lleva a la hiperqueratosis. Los factores responsables de la hiperqueratosis folicular incluyen los siguientes : deficiencia del ácido linoleico folicular localizado, componentes de sebo comedogénico, cambios en la composición lipídica del sebo, metabolitos bacterianos y mediadores de la inflamación.

La propionibacteria {Propionibacterium acnés) son las bacterias dominantes en los folículos pilosos. Estas bacterias prefieren las condiciones micro-aeróbicas o anaeróbicas y preferentemente colonizan regiones con alta producción de sebo. Una concentración de cuatro registros más altos de propionibacteria se encuentra en edades de 1 1 -20 años con acné comparado a edades de 1 1 -20 años sin acné. Las lipasas bacterianas liberan ácidos libres pro-inflamatorios e irritantes y otros metabolitos bacterianos potencialmente proinflamatorios tal como proteasas, hialuronidasas y factores quimiotácticos. Los metabolitos de propionibacterias inducen inflamación folicular y perifolicular, especialmente debido a sustancias quimiotácticas. Otros factores inmunológicos e inflamatorios juegan también un papel en el desarrollo y curso del acné (por ej emplo, receptor de tipo toll 2, IL- 1 , IL-8 , LTB4, PPAR alfa).

Hay un número de opciones de tratamiento tópico así como sistémico disponibles para el acné. Los tratamientos tópicos para el acné incluyen: retinoides, los cuales normalizan la queratinización folicular; peróxido de benzoilo (BPO), el cual es un agente antibacteriano que reduce Propionibacterium acnés (P. acnés) dentro del folículo; y antibióticos tópicos con un efecto antibacteriano. Las opciones del tratamiento sistémico para el acné incluyen antibióticos. Las opciones de tratamiento sistémico incluyen también hormonas para pacientes de sexo femenino.

La rosácea es una enfermedad inflamatoria cutánea crónica común, principalmente de la piel facial. Es común en la tercera y cuarta década de vida, llegando a un pico en la edad de 40 y 50 años. Las causas de la rosácea aún no se han identificado. La reactividad vascular facial, estructura o composición del tejido conectivo dérmico, estructura pilosebácea, colonización microbiana y una combinación de factores que alteran la respuesta cutánea para factores desencadenantes de la rosácea, respectivamente, se muestran como principales mecanismos patogénicos. Factores desencadenantes importantes entre otros aparición de temperatura caliente o fría, luz de sol, viento, bebidas calientes, comida picante, alcohol, ejercicio, emociones, e irritantes tópicos los cuales llevan a enroj ecimiento y rubor. La etapa de inicio de la rosácea se caracteriza por eritema persistente y teleangiectasia, predominantemente en las mejillas, frecuentemente seguido por pápulas y papulopústulas. En las etapas finales, puede ocurrir hiperplasia difusa de tejido conectivo y glándulas sebáceas. Esto puede causar una hipertrofia de la nariz, llamado rinofima. La rosácea ocurre en etapas y puede afectar los ojos, más comúnmente resultando en blefaritis y conjuntivitis. La rosácea puede ocurrir en áreas diferentes a la cara, tal como áreas retroauricular, así como en el cuello, en el pecho, espalda y cuero cabelludo. La apariencia clínica de la rosácea puede ser similar al acné, pero, en contraste, la rosácea no es una enfermedad folicular primaria.

Los antibióticos de tetraciclina oral, tal como tetraciclina, doxiciclina, y minociclina, y antibióticos tópicos, tal como metronidazol, los cuales se usan en el acné, también son un tratamiento opcional para la rosácea y se usan para disminuir pápulas, pústulas, inflamación y algunos enroj ecimientos.

El eczema es un término general que abraca varias condiciones inflamadas de la piel tal como dermatitis atópica, dermatitis alérgica al contacto y dermatitis ocupacional.

La dermatitis atópica es un prurito que típicamente inicia a temprana edad (aunque se reconoce una variante de inicio en adultos). La dermatitis atópica se caracteriza por prurito, lesiones eczematosas, xerosis (piel seca), y liquenificación (engrosamiento de la piel y un incremento en las marcas de la piel).

La dermatitis atópica resulta de interacciones complej as entre genes de susceptibilidad genética resultante en una barrera de piel defectuosa, defectos en el sistema inmune innato, y mayor respuesta inmunológica a alérgenos y antígenos microbianos. La disfunción de la barrera se causa por baj a regulación de genes de envolvente cornificados (filagrin y loricrin), niveles de ceramida reducidos, niveles incrementados de enzimas proteolíticas endógenas, y pérdida de agua transepidérmica aumentada. La alteración de la barrera también puede causarse por j abones y detergentes y/o por exposición a proteasas exógenas de los ácaros de polvo domestico y Staphylococcus aureus. Esto se empeora por la falta de ciertos inhibidores de proteasa endógenos en la piel atópica. Estos cambios epidérmicos probablemente contribuyen al incremento de la absorción de alérgenos en la piel y colonización microbiana. El pensamiento actual es que los superantígenos microbianos juegan un papel mayor; que pueden penetrar más fácilmente en las capas de la piel viables por medio de la barrera alterada e inducir una afluencia de células T (predominantemente células T de memoria activada que sugieren encuentro previo con el antígeno) con macrófagos ocasionales.

El prurito es una característica prominente de dermatitis atópica, manifestada como hiperreactividad cutánea y rascarse después de la exposición a alérgenos, cambios en la humedad, sudoración, y concentraciones baj as de irritantes. Los mecanismos de prurito son poco conocidos; sin embargo, se cree que células inflamatorias juegan un papel importante. Hay un ciclo de comezón al rascarse. El rascado repetitivo activa áreas en la corteza prefrontal y corteza orbifrontal. Esto puede explicar los componentes hedónicos y compulsivos para rascarse y se puede asociar con liberación de opioides endógenos. El rascado repetitivo en la dermatitis atópica causa secreción de neuropéptidos y opiáceos que pueden aumentar adicionalmente el vicio del ciclo de comezón al rascarse.

La psoriasis es una enfermedad hereditaria poligenética multifactorial inflamatoria de la piel, de patogénesis desconocida, la cual se puede influenciar por un número de factores ambientales. Hay una fuerte base genética que lleva a alteraciones complejas en el crecimiento y diferenciación epidérmica y bioquímica múltiple, inmunológica, y anomalías vasculares, y una relación poco conocida para la función del sistema nervioso. La patogénesis de psoriasis es más bien complejo que involucra factores locales y sistémicos. En el presente, la hiperproliferación epidérmica anormal se considera como un fenómeno secundario después de una reacción autoinmune mediada por linfocitos T. También se ha reportado que la reacción inmunológica a las especies de estreptococos también puede jugar un papel. La proliferación epidérmica en piel lesionada se caracteriza por reclutamiento incrementado de células cíclicas de la población de descanso GO. En contraste con los datos más antiguos, los tiempos del ciclo celular en la lesión psoriásica son esencialmente normales. En particular, el comportamiento suprabasal se caracteriza por expresión de moléculas que están ausentes o tienen expresión restringida en la piel normal. En cultivos de queratinocitos primarios, factores solubles de soluble clones de linfocitos T CD4+ derivados de las placas psoriásicas promueven la proliferación de la psoriasis de la subpoblación de quetarina- 1 0 CD29+, mientras que los queratinocitos de queratina- 1 0 CD29+ de suj etos normales no tienen respuesta de crecimiento a factores solubles de los mimos clones de célula T. Esto sugiere que una subpoblación de células epidérmicas derivadas de placas psoriásicas responde anormalmente a clones de linfocitos T de placas psoriásicas.

La piel grasosa se debe a la producción de sebo excesivo por glándulas sebáceas. La producción de sebo excesivo se puede causar por desequilibrios hormonales durante el embarazo y menopausia, herencia, dieta, pastillas anticonceptivas, uso de cosméticos o humedad y calor o enfermedades tal como Morbus Parkinson.

El exceso de sebo produce grasa en la superficie, poros bloqueados, proporciona alimento a las bacterias que viven sobre la piel (P. acnés) y contribuye al brote del acné.

El impétigo contagioso es una infección de la piel bacteriana superficial más común entre los niños de edad escolar. Las personas que juegan deportes de contacto cercano tal como rugby y lucha libre también son susceptibles, independientemente de la edad. El impétigo no es común en adultos. Es altamente contagioso y también se conoce como llagas de la escuela. Es causado principalmente por Staphylococcus aureus y por Streptococcus pyogenes. El impétigo generalmente aparece como costras de color miel formadas del suero seco, y a menudo se encuentran en los brazos, piernas, o cara. La infección se propaga por contacto directo con lesiones o con portadores nasales. El periodo de incubación es de 1 -3 días. El estreptococo seco en el aire no es infeccioso para la piel intacta. Rascarse puede propagar las lesiones. Practicar la buena higiene puede ayudar a prevenir la propagación del impétigo.

Los subtipos de impétigo contagioso son impétigo bulloso y ectima. El impétigo bulloso principalmente afecta lactantes y niños menores de años. Causa dolor, ampollas llenas de líquido - usualmente en el torso, brazos y piernas. La piel alrededor de la ampolla es usualmente roj a y con picazón pero sin llaga. Las ampollas, las cuales se rompen y forman una costra con una corteza de color amarilla, pueden ser grandes o pequeñas, y pueden durar más tiempo que las llagas de otros tipos de impétigo. La ectima es una forma más seria de impétigo en el cual la infección penetra más profundamente en la segunda capa de la piel, la dermis. Los signos y síntomas incluyen: • Fluido doloroso - o llagas llenas de pus que se convierten en úlceras profundas, usualmente en las piernas y pies • Una corteza de color amarillo y gris espesa dura que cubre las llagas • Inflamación de los ganglios linfáticos en el área afectada • Pequeños agujeros del tamaño de la cabeza de un alfiler al tamaño de monedas de un centavo aparecen después que se retira la corteza • Cicatrices que quedan después de que las úlceras sanan Para el tratamiento de impétigo contagioso y sus subtipo s tópicos o antibiótico s orales usualmente se prescriben. Casos leves, se pueden tratar con ungüento bactericida, tal como ácido fusídico , mupirocina, cloranfenicol, clioquinol o neosporin. Caso s más severos requieren antibióticos orales, tal como dicloxacilina, flucloxacilina o eritromicina. Alternativamente amoxicilina combinada con clavulanato de potasio, cefalosporinas ( l a generación) y mucho s otros también pueden usarse como un tratamiento con antibióticos. Lo s medicamentos mencionados se pueden usar en l a forma de cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros ópti cos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Hay varias desventaj as asociadas con los tratamientos di sponibles para enfermedades inflamatorias de la piel .

Los retinoides son opciones de tratamiento disponible para el acné. La mej oría clínica después del tratamiento con retinoides típicamente requiere varias semanas, y los retinoides se conocen por poseer propiedades teratogénicas . Los retinoides también pueden ser irritantes. El inicio de acción es bastante rápido con BP O y no se ha reportado resistencia a P. A cnés ; sin embargo, el BPO es un agente de blanqueo y, por lo tanto, puede ocurrir blanqueamiento de ropa y ropa de cama. Adicionalmente, el BPO es un irritante potencial y puede actuar como un mutágeno . El número de antibiótico s tópicos actualmente usados ha ll evado al alto porcentaj e d resistencia. Así, existe una necesidad para mej ores tratamientos para el acné y otras enfermedades inflamatorias de la piel.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano tal como neramexano (también conocido como l -amino- l ,3 ,3 ,5,5 -pentametilciclohexano) se han encontrado útiles en la terapia de varias enfermedades especialmente en ciertas enfermedades neurológicas, incluyendo enfermedad de Alzheimer y dolor neuropático. Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano tal como neramexano se describen a detalle en las Patentes EUA Nos. 6,034, 1 34 y 6,071 ,966, la materia obj eto de la cual las patentes se incorpora en la presente para referencia.

WO 2007/0628 15 describe también que formas de dosificación de liberación modificada que comprenden neramexano pueden ser útiles en el tratamiento de varias condiciones incluyendo dolor neuropático diabético, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, trastornos del apetito, obesidad, trastorno de comer en exceso, autismo, síndrome de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, tinitus, micosis, y psoriasis.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que derivados de 1 -amino-alquilciclohexano tal como neramexano también están disponibles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel.

El impacto benéfico de derivados de 1 -amino-alquilciclohexano tal como neramexano en sebocitos contribuye también al tratamiento efectivo de enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, psoriasis y piel grasosa. El impacto en la proliferación y/o diferenciación de sebocitos y así la capacidad para reducir la producción de lípidos permite la regulación de secreción de sebo . Además de la regulación de sebo general, la composición de sebo también se puede influenciar, llevando a la normalización del fenotipo fisiopatológico del folículo piloso enfermo.

Los pacientes con enfermedades inflamatorias de la piel a menudo exhiben una función de barrera cutánea alterada. Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano tal como neramexano pueden mejorar la función de barrera cutánea y bloquear el retraso de recuperación de la barrera la cual resulta en un efecto positivo en la homeostasis de la piel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades inflamatorias de la piel tal como acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, psoriasis y piel grasosa en un suj eto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano).

La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad inflamatoria de la piel tal como impétigo contagioso.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el mesilato de neramexano se administra en un rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 1 50 mg/día o el mesilato de neramexano se administra en un rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 100 mg/día, o el mesilato de neramexano se administra en un rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg/día, o en donde el mesilato de neramexano se administra en alrededor de 50 mg/día o en donde el mesilato de neramexano se administra en alrededor de 75 mg/día por ejemplo en una formulación oral.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra una vez al día, dos veces al día (b.i.d.), o tres veces al día.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación de liberación inmediata.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación de liberación modificada.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación tópica tal como una formulación tópica que se enjuaga o se deja.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra entre 0.1 y 99% por peso de la formulación.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación oral.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra sistémicamente.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar enfermedades inflamatorias de la piel en un suj eto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar o prevenir enfermedades inflamatorias de la piel.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar acné en un suj eto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar o prevenir enfermedades inflamatorias de la piel .

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar acné en un sujeto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides, esteroides, u otros agentes no específicos) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar o prevenir el acné.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran conjuntamente.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran en una sola formulación.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran en una formulación tópica tal como una formulación tópica que se enjuaga o se dej a.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran sistémicamente.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran en una formulación oral.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel tal como acné, rosácea eczema, dermatitis atópica, psoriasis, y piel grasosa.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel tal como impétigo contagioso .

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el mesilato de neramexano se administra en un rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 150 mg/día o el mesilato de neramexano se administra en un rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 1 00 mg/día, o el mesilato de neramexano se administra en un rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg/día, o en donde el mesilato de neramexano se administra en alrededor de 50 mg/día o en donde el mesilato de neramexano se administra en alrededor de 75 mg/día por ejemplo en una formulación oral.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra una vez al día, dos veces al día (b.i.d.), o tres veces al día.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación de liberación inmediata o una formulación de liberación modificada.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación tópica tal como una formulación tópica que se enjuaga o se dej a.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra entre 0. 1 y 99% por peso de la formulación.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación oral.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra sistémicamente.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde al menos un agente farmacéutico adicional (por ejemplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar o prevenir enfermedades inflamatorias de la piel se administra.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran conjuntamente.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran en una sola formulación.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran en una formulación tópica tal como una formulación tópica que se enjuaga o se dej a.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran en una formulación oral.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al derivado definido anteriormente o uso en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) y el agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) se administran sistémicamente.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano), y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en una formulación de liberación inmediata o modificada.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en una formulación tópica.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en una formulación tópica.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 - amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en una formulación oral .

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar enfermedades inflamatorias de la piel y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar o prevenir enfermedades inflamatorias de la piel y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides, esteroides, u otros agentes no específicos) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar o prevenir el acné y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar enfermedades inflamatorias de la piel y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable en la forma de una formulación tópica u oral.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar o prevenir enfermedades inflamatorias de la piel y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable en la forma de una formulación tópica u oral.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional (por ej emplo, agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) el cual se ha mostrado para ser efectivo en tratar o prevenir acné y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable en la forma de una formulación tópica u oral .

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) para reducir la secreción de sebo y/o regular la composición de sebo.

Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) para la fabricación de un medicamento para reducir la secreción de sebo y/o regular la composición de sebo.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para reducir la secreción de sebo y/o regular la composición de sebo en un sujeto que necesita del mismo, que comprende en administrar al individuo una cantidad efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano).

Un aspecto adicional de la invención se refiere a tal método en donde el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como mesilato de neramexano) se administra en una formulación tópica tal como una formulación tópica que se enjuaga o se deja.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras 1 -3 muestran los efectos del neramexano en un modelo de ratón hipersensible al contacto.

Las figuras 4A, 4B, 5A y 5B muestran los efectos del neramexano en un modelo de ratón con dermatitis.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en la presente, el término enfermedades inflamatorias de la piel incluye acné, eczema, dermatitis atópica, rosácea, psoriasis y piel grasosa.

Como se usa en la presente, el término enfermedades inflamatorias de la piel incluye también impétigo contagioso.

Como se usa en la presente, el término impétigo contagioso incluye impétigo bulloso y ectima.

Como se usa en la presente, el término acné incluye acné vulgar, acné persistente, y acné clínico.

Como se usa en la presente, el término rosácea incluye edema persistente de rosácea, conglobata de rosácea, rosácea fulminante, rosácea oftálmica, rosácea lupoide o granulomatosa, rosácea esteroide, rosácea de gramo negativo, rosácea de halógeno, fimas en la rosácea, rosácea eritematotelangiectático, rosácea con papulopustulosas, rosácea fimatosa y rosácea ocular.

Como se usa en la presente, el término eczema incluye eczema atópico, dermatitis irritante al contacto, dermatitis alérgica al contacto, dermatitis ocupacional, eczema xerótico, dermatitis seborreica, sishidrosis, eczema discoidea, eczema venoso, dermatitis herpetiforme, neurodermatitis, y autoeczematización.

Como se usa en la presente, el término psoriasis incluye psoriasis vulgar, psoriasis en placa, psoriasis de flexión, psoriasis inversa, psoriasis guttata, psoriasis pustulosa, psoriasis ungueal, psoriasis eritrodérmica y artritis psoriásica.

Como se usa en la presente, el término agentes antimicrobianos incluyen agentes antimicrobianos tópicos tal como BPO, triclosan, clorhexidina, ácido salicílico, azufre, resorcinol, e isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Como se usa en la presente, el término antibióticos incluyen antibióticos tópicos y antibióticos orales.

Como se usa en la presente, el término antibióticos tópicos incluyen eritromicina, clindamicina, tetraciclina, metronidazol, e isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Como se usa en la presente, el término antibióticos orales incluyen eritromicina, tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, limeciclina, trimetoprima, e isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Como se usa en la presente, el término retinoides incluye retinoides tópicos y retinoides orales tal como isotretinoína e isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en la presente, el término retinoides tópicos incluyen retinol, tretinoína, isotretinoína, motretinido, adapaleno, tazaroteno, e isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Como se usa en la presente, el término esteroides incluyen espironolactona, drospirenona, ciproterona, acetato de ciproterona, e isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Como se usa en la presente, el término "sujeto" abarca mamíferos incluyendo animales y humanos.

El término derivado de 1 -amino-alquilciclohexano se usa en la presente para describir un 1 -amino-alquilciclohexano o un compuesto derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables de 1 -amino-alquilciclohexanos.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención se pueden representar por la fórmula general (I): en donde R* es -(CH2)„-(CR6R7)m-NR8R9 en donde n+m = 0, 1 , o 2 en donde R1 hasta R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C 1 -6, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C i -6 o juntos representan alquileno inferior-(CH2)x- en donde x es 2 hasta 5, inclusive, e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Los ejemplos no limitantes de los 1-amino-alquilciclohexanos usados de acuerdo a la presente invención incluyen: 1 -amino-l,3,5-trimetilciclohexano, 1 -amino-l(trans),3(trans),5-trimetilciclohexano, l-amino-l(cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, l-amino-l,3,3,5-tetrametilciclohexano, 1 -amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano (neramexano), l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1 - amino - 1 ,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, 1 - amino-(l S,5S)cis-3-etil-l ,5,5-trimetilciclohexano, 1 -amino-l,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, 1 -amino-( IR, 5 S)trans-3-etil-l ,5,5-trimetilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, 1 -amino-l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-metil- 1 - amino- 1 ,3,3,5,5-pentametilciclohexano, N-etil-1 -amino- 1,3, 3,5,5 -pentametil-ciclohexano, N-(l ,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina, l-amino-l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, l-amino-l,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial), semihidrato de 3-propil-l ,3,,5,5-tetrametilciclohexilamina, l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, l-amino-l,3,5-trimetilciclohexano, l-amino-l,3-dimetil-3-propilciclohexano, 1 -amino-l,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano, 1 -amino-l,3-dimetil-3-etilciclohexano, l-amino-l,3,3-trimetilciclohexano, cis-3-etil-l (trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina, l-amino-l,3(trans)-dimetilciclohexano, 1 ,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina, 1 -amino- 1 -metil-3(trans)-propilciclohexano, l-metil-3(cis)-propilciclohexilamina, 1 -amino- l-metil-3(trans)-etilciclohexano, l-amino-l,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano, 1- amino-l,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano, cis-3-propil- 1 ,5,5-trimetilciclohexilamina, trans-3-propil-l ,5,5-trimetilciclohexilamina, N-etil-1 ,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina, N-metil-1 -amino-1 ,3,3,5.5-pentametilciclohexano, 1 -amino-l-metilciclohexano, N,N-dimetil-l -amino-1 ,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 2- (3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil-l -(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, semihidrato 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil-l)-etilamina, N-(l ,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, 1 -amino-1 ,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexano, l-amino-l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano, 1 -amino-(lR,5S)trans-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, 1 -amino-(l S,5S)cis-5-etil-l ,3,3-trimetilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3(cis)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1 ,5,5-trimetil-3(trans)-isopropil-ciclohexano, 1 -amino- 1 -metil-3(cis)-etil-ciclohexano, l-amino-l-metil-3(cis)-metil-ciclohexano, 1 -amino-5,5-dietil- 1 ,3,3-trimetil-ciclohexano, l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3.3-dietilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-etil-1 -amino-1 ,3,3,5.5-pentametilciclohexano, N-(l ,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[l ,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-[l ,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3,5, 5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,5,5 -tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(l S,5S)cis-5-etil-l ,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-( l ,3 ,3 -trimetil-trans-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[( l R, 5 S)trans-5 -etil,3 ,3-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-( l -etil-3 ,3 ,5 ,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-( l -propil-3 , 3 ,5,5 -tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-( l ,3 ,3 ,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, e isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano, l -amino- l ,3,3 ,5 ,5 -pentametilciclohexano) se describen en las Patentes EUA Nos. 6,034, 1 34 y 6,071 ,966. Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) se pueden usar de acuerdo a la invención en la forma de cualesquiera de las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isómeros, conjugados, y profármacos, cualquier referencia a derivados de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) en esta descripción debe entenderse también como referencia para tales sales, solvatos, isómeros, conjugados, y profármacos.

Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición ácida, tal como aquellas hechas con ácido clorhídrico, metilsulfónico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, sucínico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, carbónico, cinámico, mandélico, metansulfónico, etansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, p-tolueno sulfónico, ciclohexansulfámico, salicíclico, p- aminosalicílico, 2-fenoxibenzóico, y 2-acetoxibenzóico. Todas estas sales (u otras sales similares) se pueden preparar por medios convencionales. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que no es toxica y no interfiere substancialmente con la actividad farmacéutica deseada.

El término "análogo" o "derivado" se usa en la presente en el sentido farmacéutico convencional, para referirse a una molécula que estructuralmente se parece a una molécula de referencia (tal como neramexano), pero se ha modificado en una manera obj etiva y controlada para reemplazar uno o más sustituyentes específicos de la molécula de referencia con un sustituyente alternativo, de tal modo generando una molécula la cual es estructuralmente similar a la molécula de referencia. La síntesis y evaluación de los análogos (por ejemplo, usando análisis estructurales y/o bioquímicos), para identificar versiones ligeramente modificadas de un compuesto conocido el cual puede tener características mejoradas o parciales (tal como potencia más alta y/o selectividad en un tipo de receptor de objetivo específico, mayor capacidad para penetrar barreras de mamíferos, tal como membranas celulares, menores efectos secundarios, etc.) es un enfoque de diseño del fármaco que es bien conocido en la química farmacéutica.

El término "tratar" se usa en la presente con el significado de disminuir o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad en un suj eto. Dentro del significado de la presente invención, el término "tratar" también indica la detención, retraso del inicio (es decir, el periodo anterior a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducción del riesgo de desarrollar o empeorar una enfermedad.

El término "terapéuticamente efectivo" aplicado a la dosis o cantidad está referido a esa cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para resultar en una actividad deseada sobre en la administración a un mamífero que necesita de la misma.

La frase "farmacéuticamente aceptable", usado en conexión con composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente acciones reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ej emplo, humano) El término "farmacéuticamente aceptable" también puede significar que está aprobado por una agencia reguladora del Gobierno Federal o Estatal o listado en la Farmacopea de los EUA u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en mamíferos, y más particularmente en humanos.

El término "portador" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el cual un compuesto activo (por ej emplo, neramexano) se administra. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos, tal como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de animales, vegetales o de origen sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen por ej emplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por A R Gennaro, 20a Edición.

El término "alrededor de" o "aproximadamente" usualmente significa dentro de 20%, alternativamente dentro de 10%, incluyendo dentro de 5 % de un valor dado o rango. Alternativamente, especialmente en sistemas biológicos, el término "alrededor de" significa dentro de alrededor de un registro (es decir, un orden de magnitud), incluyendo dentro de un factor de dos de un valor dado .

FORMULACIONES Y ADMINISTRACION FARMACEUTICA En conjunto con los métodos de la presente invención, también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano). Las composiciones de la invención además pueden comprender un portador o excipiente (todos farmacéuticamente aceptable) . Las composiciones se pueden formular para administración de una vez al día, administración dos veces al día, o administración tres veces al día.

El ingrediente activo (por ej emplo, neramexano, tal como mesilato de neramexano) o la composición de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de al menos uno de los trastornos mencionados, en donde el tratamiento se adapta a o prepara apropiadamente para una administración específica como se describe en la presente (por ejemplo, para administración una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día). Para este propósito el prospecto de empaque y/o la información del paciente contiene la información correspondiente.

El ingrediente activo (por ej emplo, neramexano, tal como mesilato de neramexano) o la composición de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de al menos uno de los trastornos mencionados, en donde el medicamento se adapta o prepara apropiadamente para una administración específica como se describe en la presente (por ejemplo, para administración una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día). Para este propósito el prospecto de empaque y/o la información del paciente contiene la información correspondiente.

De acuerdo a la presente invención, la forma de dosificación del derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) puede ser una formulación sólida, semisólida, o líquida de acuerdo a lo siguiente.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ejemplo, neramexano) se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, o mucosamente (por ej emplo, bucalmente, por inhalación, o rectalmente) en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores farmacéuticamente aceptable no tóxicos convencionales. En otra modalidad para administración en suj etos pediátricos, el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano se puede formular como un líquido con sabor (por ej emplo, sabor a menta). Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención se pueden administrar oralmente en la forma de una cápsula, un comprimido, o similar, o como una formulación líquida o tópicamente como un semisólido tal como un ungüento, crema, gel, hidrogel (ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición, por A.R. Gennaro) .

Para administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ej emplo, neramexano) se pueden combinar con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos tal como agentes de enlace (por ej emplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o metilcelulosa de hidroxipropilo); rellenos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y otras azucares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ej emplo, estearato de magnesio, talco, o sílice, ácido estérico, fumarato de estearilo sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio, y similares) ; disgregantes (por ej emplo, almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), agentes colorantes y saborizantes, gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas (tal como acacia, tragacanto o alginatos), sales de solución amortiguadora, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares.

Los comprimidos se pueden recubrir con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener por ej emplo, goma árabe, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, los comprimidos se pueden recubrir con un polímero que se disuelve en un solvente orgánico fácilmente volátil o mezcla de solventes orgánicos. En modalidades específicas, el neramexano se formula en formas de dosificación de liberación inmediata (IR) o liberación modificada (MR). Las formas de dosificación sólidas de liberación inmediata permiten la liberación de más o todo el ingrediente activo durante un periodo de tiempo corto, tal como 60 minutos o menos, y hace rápida absorción del fármaco posible (formulación de liberación inmediatas de 1 -amino-alquilciclohexanos tal como neramexano se describen en la Solicitud de Publicación EUA Nos. 2006/0002999 y 2006/01 98884, la materia obj eto la cual se incorpora en la presente para referencia). Las formas de dosificación orales sólidas de liberación modificada permiten la liberación sostenida del ingrediente activo sobre un periodo extendido de tiempo en un producto para mantener niveles de plasma terapéuticamente efectivos durante intervalos de tiempo similarmente extendidos y/o para modificar otras propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo (formulación de liberación modificadas de neramexano de describen en la Solicitud de Publicación EUA No. 2007/0141 148 , la materia objeto la cual se incorpora en la presente para referencia).

Para la formulación de cápsulas de gelatina blanda, los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ej emplo, neramexano) se pueden mezclar con por ejemplo, un aceite vegetal o poli-etilen glicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos de las sustancias activas usando cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para comprimidos por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ej emplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. También se pueden llenar líquidos o semisólidos del fármaco en cápsulas de gelatina duras.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ejemplo, neramexano) también se pueden introducir en microesferas o microcápsulas, por ejemplo, fabricadas del ácido poliglicólico/ácido láctico (PGLA) (ver, por ej emplo, Patentes EUA No. 5 ,8 14,344; 5, 100,669 y 4,849,222; Publicaciones PCT No . WO 95/1 1010 y WO 93/07861 ). Los polímeros biocompatibles se pueden usar en lograr liberación controlada de un fármaco, incluye por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona de poliepsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoesteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloqueo reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

La formulación de los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención en una forma semisólida o líquida también se pueden usar. El derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) puede constituir entre 0. 1 y 99% por peso de la formulación, más específicamente entre 0.5 y 20% por peso para formulaciones destinadas para inyección y entre 0.2 y 50% por peso para formulaciones adecuadas para administración oral.

Las formulaciones de los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención en una forma semisólida o líquida adecuada para administración tópica también se pueden usar.

Alternativamente, las formulaciones de los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención en un (sólido) seco adecuado para administración tópica se pueden usar.

Tales formulaciones incluyen geles, cremas, ungüentos, hidrogeles, pastas, emulsiones, aerosoles, soluciones, lociones, etc.

Tales formulaciones incluyen también polvos, oleogeles, suspensiones, emulsiones de agua en aceite, emulsiones de aceite en agua, emulsiones múltiples, micro- y nanoemulsiones, sistemas autoemulsificantes, soluciones acuosas y no acuosas, parches, o sistemas transdérmicos. Las combinaciones de las formulaciones mencionadas anteriormente también se pueden usar.

El derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) puede constituir entre 0. 1 y 99% por peso de la formulación, más específicamente entre 0,5% y 50%» por peso de la formulación o entre 1 % y 25% por peso de la formulación o entre 2% y 20% por peso de la formulación.

En una modalidad de la invención, el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) se administra en una formulación de liberación modificada. Las formas de dosificación de liberación modificada proporcionan un medio para mej orar el cumplimiento del paciente y para garantizar una terapia efectiva y segura por reducir la incidencia de reacciones del fármaco adversas. Comparadas a las formas de dosificación de liberación inmediata, las formas de dosificación de liberación modificada se pueden usar para prolongar la acción farmacológica después de la administración, y para reducir la variabilidad en la concentración de plasma de un fármaco en todo el intervalo de dosificación, de tal modo eliminando o reduciendo picos agudos.

Una forma de dosificación de liberación modificada puede comprender un núcleo a ya sea recubierto con o que contenga un fármaco . El núcleo luego se recubre con un polímero que modifica la liberación dentro del cual el fármaco se dispersa. El polímero que modifica la liberación gradualmente desintegra, la liberación del fármaco durante un tiempo. Así, la capa más externa de la composición reduce la velocidad efectivamente y de tal modo regula la difusión del fármaco a través de la capa recubierta cuando la composición se expone a un ambiente acuoso, es decir el tracto gastrointestinal . La relación neta de difusión del fármaco es principalmente dependiente en la capacidad del fluido gástrico para penetrar la capa recubierta o matriz y en la solubilidad del fármaco por sí mismo.

En otra modalidad de la invención, el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) se formula en una formulación líquida oral . Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ej emplo, soluciones, j arabes, emulsiones o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Las preparaciones para administración oral pueden estar formuladas adecuadamente para dar liberación controlada o pospuesta del compuesto activo. Las formulaciones líquidas orales de 1 -amino-alquilciclohexanos, tal como neramexano, se describen en la Solicitud Internacional PCT No . PCT/US2004/037026, la materia obj eto de la cual se incorpora en la presente para referencia.

Para administración oral en forma líquida, los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ej emplo, neramexano) se pueden combinar con portadores inertes farmacéuticamente aceptable no tóxicos (por ej emplo, etanol, glicerol, agua), agentes de suspensión (por ej emplo, j arabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ej emplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol de etilo o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ejemplo, metilo o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico), y similares. Los agentes que estabilizan tal como antioxidantes (por ej emplo, BHA, BHT, galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico) también se pueden agregar para estabilizar las formas de dosificaciones. Por ejemplo, las soluciones pueden contener desde alrededor de 0.2% hasta alrededor de 20% por peso de neramexano, con el balance del azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilen glicol . Opcionalmente, tales formulaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes edulcorantes y agentes de engrosamiento, tal como celulosa de carboximetilo, u otros excipientes.

En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) se administra en una solución oral que contiene un conservador, un edulcorante, un solubilizante, y un solvente. La solución oral puede incluir una o más soluciones amortiguadoras, saborizantes, o excipientes adicionales. En una modalidad adicional, un saborizante de menta u otro saborizante se agrega a la formulación líquida oral del derivado de neramexano.

Para administración por inhalación, los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano (por ej emplo, neramexano) de la presente invención se pueden entregar convenientemente en la forma de una presentación de rociador en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ej emplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado . En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar por proporcionar una válvula para entregar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ej emplo, gelatina para usar en un inhalador o insuflador se puede formular conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua de las sustancias activas, por ej emplo en una concentración desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 1 0% por peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizadores y/o agentes de soluciones amortiguadoras y convenientemente se pueden proporcionar en varias ampolletas de unidad de dosificación.

Las formulaciones de la invención se pueden entregar parenteralmente, es decir, por administración intravenosa (i .v.), intracerebroventricular (i. c.v.), subcutánea (s.c), intraperitoneal (i .p.), intramuscular (i.m), subdérmica (s.d.), o intradérmica (i.d.), por inyección directa, por medio, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de unidad de dosificación, por ej emplo, en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples, con un conservador agregado. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ej emplo, pirógeno estéril libre de agua, antes de su uso.

La invención proporciona también un paquete farmacéutico o kit que comprende uno o más contenedores que contienen un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano (por ejemplo, neramexano) y, opcionalmente, más de los ingredientes de la formulación. En una modalidad específica, el neramexano se proporciona como una solución oral (2 mg/ml) para administración con el uso de una jeringa con capacidad de 2 cucharaditas (dosificación KORC®). Cada jeringa oral tiene marcas de escotilla para la medición, con líneas en el lado derecho de la j eringa (punta hacia abajo) representando unidades tsp, y auqellas del lado izquierdo representando unidades mi.

La cantidad terapéuticamente efectiva óptima se puede determinar experimentalmente, tomando en consideración el modo exacto de administración, de la cual el fármaco se administra, la indicación hacia la cual la administración se dirige, el sujeto destinado (por ej emplo, peso corporal, salud, edad, sexo, etc.), y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o se pueden preparar en la forma de supositorios o enemas de retención que comprende el neramexano en una mezcla con una base grasa neutra, o cápsulas de gelatina rectal que comprenden las sustancias activas en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina.

La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la invención se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos estándar en animales experimentales, por ej emplo, por determinar la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LDso/EDso- Se prefieren las composiciones que exhiben índices terapéuticos grandes.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos activos de la invención en tratamiento terapéutico de humanos son alrededor de 0.01 - 1 0 mg/kg del peso corporal en administración por vía oral y 0.001 - 1 0 mg/kg del peso corporal en administración parenteral. Por ej emplo, para adultos, la dosis diaria adecuada de neramexano (por ej emplo, mesilato de neramexano) está dentro del rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 1 50 mg por día, tal como desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 120 mg, desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 1 00 mg, o desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg, o desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 50 mg, tal como 25 mg o 37.5 mg o 50 mg, por día. Por ej emplo la dosis diaria puede estar ajustada al peso corporal tal como 50 mg/día para hasta 90 kg de peso corporal o 75 mg/día para pacientes con un peso corporal de > 90 kg. Una cantidad equimolar de otra sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un isómero, un conjugado, un profármaco o un derivado del mismo, tal como clorhidrato de neramexano, también es adecuada. Para sujetos pediátricos en edades de 4- 14, el neramexano (por ej emplo, mesilato de neramexano) se pueden administrar como una forma de dosificación líquida oral, en alrededor de 0.5 mg/día, hasta para una dosis máxima de 10 mg/día.

Las dosis diarias indicadas en la presente se pueden administrar, por ej emplo, como una o dos unidades de dosificación una, dos o tres veces por día. La dosis adecuada por unidad de dosificación puede por lo tanto ser la dosis diaria dividida (por ej emplo, igualmente) entre el número de unidades de dosificación administradas por día, y así podría típicamente ser alrededor de la misma para la dosis diaria o la mitad, una tercera, una cuarta o una sexta de la misma. Las dosificaciones por unidad de dosificación pueden así calcularse desde cada dosificación diaria indicada en la presente. Una dosis diaria de 5 mg, por ej emplo se puede mostrar como para proporcionar una dosis por unidad de dosificación de, por ej emplo, alrededor de 5 mg, 2.5 mg, 1 .67 mg, 1 .25 mg y 0.83 mg, dependiendo del régimen de dosificación elegido. En consecuencia, una dosificación de 1 50 mg por día corresponde a dosificaciones por unidad de dosificación de, por ejemplo, alrededor de 1 50 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg, y 25 mg para regímenes de dosificación correspondientes.

La duración de tratamiento puede ser a corto plazo, por ej emplo, varias semanas (por ejemplo 8- 14 semanas), o a largo plazo hasta que el médico tratante considere que la administración adicional ya no es necesaria.

Los derivados de 1 -amino-alquilciclohexano de la presente invención (por ej emplo, neramexano) se pueden administrar como una monoterapia, o en combinación con otro agente prescrito para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel.

El término "combinación" aplicado a los ingredientes activos se usa en la presente para definir una composición farmacéutica sencilla (formulación) que comprende dos agentes activos (por ej emplo, una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, y otro agente prescrito para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel) o dos composiciones farmacéuticas separadas, cada una comprende un agente activo (por ej emplo, una composición farmacéutica un derivado de 1 -amino- alquilciclohexano, tal como neramexano, y otra composición farmacéutica que comprende otro agente prescrito para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel), para administrarse conjuntamente.

Dentro del significado de la presente invención, el término "administración conjunta" se usa para referir a administración del derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, y uno o más agentes activos adicionales (por ej emplo, otro agente prescrito para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel tal como agentes antimicrobianos, antibióticos, retinoides o esteroides) simultáneamente en una composición, o simultáneamente en composiciones diferentes, o secuencialmente. Para la administración secuencial para ser considerada "conjunta", sin embargo, el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, y uno o más agentes activos adicionales deben administrase separados por un intervalo de tiempo el cual todavía permite el efecto benéfico resultante para tratar enfermedades inflamatorias de la piel en un mamífero .

EJEMPLOS DE FORMULACIONES REPRESENTATIVAS Con la ayuda de solventes usados comúnmente, agentes y portadores auxiliares, los ingredientes activos se pueden procesar en comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, soluciones por goteo, supositorios, preparaciones para inyección e infusión, geles, cremas, ungüentos, y similares y se puede aplicar terapéuticamente por la ruta oral, rectal, parenteral, tópica, y adicionales. Los comprimidos adecuados para administración oral se pueden preparar por técnicas de comprimidos convencionales. El ej emplo siguiente se da por medio de únicamente de ilustración y no debe entenderse como limitante.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 : Comprimidos de Liberación Inmediata de Mesilato de Neramexano Las tablas siguientes proporcionan el repuesto de los comprimidos de liberación inmediata de neramexano en dosificaciones de 12.5, 25.0, 37.5 y 50.0 mg, incluyendo componentes activos, agentes recubiertos, y otros excipientes.

Tabla 1 - Mesilato de neramexano, 12.5 mg de comprimidos recubiertos con película Componente Cantidad [mg] Función Mesilato de neramexano 12.50 Ingrediente farmacéutico activo Celulosa microcristalina 103.25 Aglutinante Croscarmelosa de sodio 6.25 disgregante Dióxido de silicio 1.25 Promotor de flujo Talco 1.25 deslizante Estearato de magnesio 0.50 Lubricante Peso del núcleo 125.00 Recubierto (HPMC), Opadry o 5.00 Recubierto Sepifilm Peso cubierto 5.00 Peso total del comprimido 130.00 recubierto Tabla 2 - Mesilato de neramexano, 25.0 mg de comprimidos recubiertos con película Tabla 3 - Mesilato de neramexano, 37.5 mg de comprimidos recubiertos con película Componente Cantidad [mg] Función Mesilato de neramexano 37.50 Ingrediente farmacéutico activo Celulosa microcristalina 309.75 Aglutinante Croscarmelosa de sodio 18.75 disgregante Dióxido de silicio 3.75 Promotor de flujo Talco 3.75 deslizante Estearato de magnesio 1.50 Lubricante Peso del núcleo 375.00 Recubierto (HPMC), Opadry o 15.00 Recubierto Sepifilm Peso cubierto 15.00 Peso total del comprimido 390.00 recubierto Tabla 4 - Mesilato de neramexano, 50.0 mg de comprimidos recubiertos con película Las siguientes tablas proporcionan el repuesto de formul tópicas de neramexano.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 : Tabla 5 - "Emulsificantes de ungüento" Tabla 6 - "Emulsificantes de ungüento acuosos" que contiene neramexano Descripción Cantidad Mesilato de neramexano 1.0 g Emulsificantes de ungüento 30.0 g Agua purificada 69.0 g Tabla 7 - "Emulsificantes de ungüento acuosos" que contienen 20% neramexano EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 : Tabla 8 - "Emulsificantes de crémor no iónicos acuosos" Tabla 9 - "Emulsificantes de crema no iónicos acuosos" que contienen 1 % de neramexano Tabla 10 - "Emulsificantes de crema no iónicos acuosos" que contienen 10% de neramexano Descripción Cantidad Mesilato de neramexano 10.0 g Emulsificantes de crema no 90.0 g iónicos acuosos FORMULACIÓN DEL EJEMPLO 4 : Tabla 11— "Ungüento Macrogol" Tabla 12 - "Ungüento Macrogol" que contiene 2 % de Neramexano Tabla 13 - "Ungüento Macrogol" que contienen 15% de Neramexano EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 : Tabla 14 - "Linimento no iónico acuoso" Tabla 15 - "LÍ7timentum nonionicum aquosum" que contiene 3% de neramexano Descripción Cantidad Mesilato de neramexano 3.0 g Linimento no iónico 97.0 g acuoso , Tabla 16 - "Linimento no iónico acuoso" que contiene 12% de neramexano Tabla 17 - "Linimento no iónico acuoso" que contiene 25% de neramexano EJEMPLOS Los siguientes ej emplos ilustran la invención sin limitar su alcance.

EJEMPLO 1 : Efectos del Neramexano en un modelo de ratón hipersensible al contacto El modelo hipersensible al contacto (CHS) inducido por aplicación epicutánea de haptenos sirve como un modelo para una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado (Schwarz et al. , 2004, The Journal of Immunology, 1 72 : 1036- 1043). Los linfocitos T del antígeno específico son inducidos los cuales se pueden demostrar por experimentos de transferencia adoptiva. La respuesta a la hinchazón de la orej a únicamente es inducida en ratones los cuales se han sensibilizado exitosamente, indicando que la respuesta es una respuesta inmunitaria y no una reacción tóxica. Los controles negativos, es decir, ratones los cuales no se han sensibilizado, no responden con hinchazón de la oreja en la primera aplicación del hapteno en sus orej as. Desde la supresión de la sensibilización por fármacos puede indicar actividad inmunosupresiva de la sustancia respectiva, el modelo CHS se utiliza para mostrar fármacos con propiedades inmunosupresivas.

Aunque la respuesta de hinchazón de la oreja (estimular) reflej a también una respuesta inmunitaria (linfocitos T son los mediadores esenciales), la respuesta a la hinchazón de la oreja se mide finalmente por medio de citocinas inflamatorias las cuales se inducen por los linfocitos T del antígeno específico. Así, al estimular esta reacción inmunitaria también puede ser suprimido por fármacos antiinflamatorios. Así, el modelo CHS se utiliza para medir propiedades antiinflamatorias y permite también una diferenciación entre sustancias con propiedades inmunosupresivas y antiinflamatorias.

El neramexano se prueba para su eficacia en influir reacciones inmunológicas y/o inflamatorias.

Materiales y Métodos A nimales Para este estudio se usan ratones machos C57BL/6N (de 6-8 semanas, aproximadamente 20 g).

A los animales se les permite aclimatarse durante 5 días antes del inicio del estudio. Hay control automático del ciclo de luz, temperatura y humedad. Los ciclos de luz son de 1 2 horas. Se monitorean diariamente indicando que la temperatura y humedad permanecen dentro de los rangos obj etivos de 21 °C ± 1 °C y 50 ± 5%, respectivamente. Los animales se alojan en j aulas de polipropileno (Ebeco, tipo M-3) con tapas de malla (hasta 7 ratones se alojan por jaula). Las jaulas, camas, y botes de agua se cambian en intervalos regulares, es decir cada 7 días. La dieta estándar (proveedor) está disponible para los animales ad libitum. Los animales tienen acceso a la calidad domestica principal de agua ad libitum.

Fármacos El mesilato de neramexano se diluye con solución de NaCl y recién preparada para cada inyección, y los niveles de dosis se determinan por medio de un estudio piloto farmacocinético. En base en el estudio piloto, se usa una dosis de 5 mg/kg 1 hora antes de la sensibilización seguida por una dosis de 3.2 mg/kg inyectadas 1 y 3 horas después de la sensibilización. Tratamiento A su llegada, todos los animales se asignan aleatoriamente para grupos de tratamiento, de tal modo que los grupos de tratamiento se distribuyen uniformemente en todo el sistema de j aulas.

Los grupos de tratamiento y números de animales se organizan como se muestra en la Tabla 1 8.

Tabla 18 La dosis se refiere a la base libre/ácido, el factor de conversión de la base libre a la forma de sal es 1.57 Los animales se inyectan intraperitonealmente (i.p) en un volumen de dosis constante de 200 µ? mi de solución de dosificación por kg de peso corporal, usando una cánula de dosificación de acero . El volumen administrado para cada animal se determina cada día por el peso del animal al tiempo de la administración.

Los ratones se sensibilizan por 50 µ? de pintura de solución de dinitrofluorobenceno (DNFB, Sigma Corp., St. Louis, MO) (0.5 % en acetona: aceite de oliva, 4: 1 ) en la espalda afeitada en el día 0. En el día 5 , 20 µ? de 0.3 % de DNFB se aplica a la oreja izquierda. La hinchazón de la oreja se cuantifica con un micrómetro de resorte 24 horas después de la obtención. La hipersensibilidad al contacto (CHS) se determina como la cantidad de hinchazón de la orej a estimulada con hapteno comparado al engrosamiento de la orej a tratada con el vehículo y expresado en cm x 103 (medio ± SD) . Para control positivo, los animales se sensibilizan con 50 µ? de 0.5% DNFB para la piel afeitada. La estimulación se realiza 5 días más tarde en la orej a izquierda (0.3 % de DNFB, 20 µ?). Cada engrosamiento de la oreja se mide 24 horas más tarde (cm x 10"3). Para control negativo, los ratones se estimularon con 0.3 % de DNFB, 20 µ? y el engrosamiento de la oreja se mide 24 horas más tarde (cm x 10" ) .

Evaluación de los Datos Los resultados de sensibilización se analizan usando un medio de ANOVA (excluyendo al grupo de control negativo) seguido por Dunnett como prueba post-hoc. Los resultados se muestran en las Figuras 1 -3.

Resultados El neramexano no parece tener un impacto en la inducción de una respuesta inmunitaria; sin embargo, la administración de neramexano alrededor de la impugnación reduce importantemente la respuesta a la hinchazón de la oreja. Estos resultados indican que el neramexano puede ej ercer propiedades antiinflamatorias pero no propiedades inmunosupresivas y que el neramexano puede ser útil en tratar enfermedades inflamatorias de la piel tal como acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, psoriasis y piel grasosa.

EJEMPLO 2 : Efectos del neramexano en un modelo de dermatitis de ratón Con obj eto de hacer pruebas adicionales para propiedades inflamatorias, se usa un modelo de ratón de dermatitis irritante. La inducción de una respuesta a la hinchazón de la orej a por aceite de crotón es una reacción tóxica. Esta respuesta es un fenómeno dependiente de la concentración, independiente de linfocitos sensibilizados. Sustancias antiinflamatorias se han mostrado para reducir la respuesta a la hinchazón de la orej a para un cierto grado.

El neramexano se prueba para sus propiedades inflamatorias.

Animales Para este estudio se usan ratones machos C57BL/6N (de 6-8 semanas, aproximadamente 20 g).

A los animales se les permite aclimatarse durante 5 días antes del inicio del estudio. Hay un control automático del ciclo de luz, temperatura y humedad. Los ciclos de luz son de 1 2 horas. Se monitorean diariamente indicando que temperatura y humedad permanecen dentro de los rangos obj etivos de 21 °C ± 1 °C y 50 ± 5%, respectivamente. Los animales se alojan en j aulas de polipropileno (Ebeco, tipo M-3) con tapas de malla (hasta 7 ratones se alojan por j aula). Las jaulas, camas, y botellas de agua se cambian en intervalos regulares, es decir cada 7 días. La dieta estándar (proveedor) está disponible para loa animales ad libitum. Los animales tienen acceso a la calidad domestica principal de agua ad libitum Fármacos El mesilato de neramexano se diluye con solución de NaCl y recién preparada para cada inyección, y los niveles de dosis se determinan por medio de un estudio piloto farmacocinético. En base en el estudio piloto, se usa una dosis de 5 mg/kg 1 hora antes de la sensibilización seguido por una dosis de 3.2 mg/kg inyectada 1 y 3 horas después de la sensibilización.

Tratamiento A su llegada, todos los animales se asignan aleatoriamente para grupos de tratamiento, de tal modo que los grupos de tratamiento se distribuyen uniformemente en todo el sistema de j aulas Los grupos de tratamiento y números de animales se organizan como se muestra en la Tabla 1 9 Tabla 19 La dosis se refiere a la base libre/ácido, el factor de conversión de la base libre a la forma de sal es 1.57 Los animales se inyectan intraperitonealmente (i.p) en un volumen de dosis constante de 200 µ? mi de solución de dosificación por kg de peso corporal, usando una cánula de dosificación de acero . El volumen administrado para cada animal se determina cada día por el peso del animal en el tiempo de la administración.

Los animales se inyectan intraperitonealmente (i.p) en un volumen de dosis constante de 200 µ? mi de solución de dosificación por kg de peso corporal, usando una cánula de dosificación de acero. El volumen administrado para cada animal se determina cada día por el peso del animal en el tiempo de la administración.

Se aplican 20 µ? de 1 % de aceite de crotón en acetona en la orej a izquierda. La hinchazón de la orej a se mide después de 7 horas y 24 horas. La hinchazón de la orej a se cuantifica con un micrómetro de resorte. La reacción irritante se determina como la cantidad de hinchazón de la orej a irritante tratada comparada al engrosamiento de la orej a tratada con el vehículo (acetona) y expresada en cm x 103. Un grupo adicional se trata con neramexano (como se describe anteriormente) y aceite de crotón.

Evaluación de datos Los resultados de sensibilización se analizan usando pruebas de los estudiantes (comparación entre tratamiento y control positivo). Los resultados se muestran en las Figuras 4A, 4B, 5A y 5B .

Resultados El neramexano reduce la respuesta a la hinchazón de la orej a inducida por aceite de crotón para algún grado, indicando que le neramexano pueden ser útil in el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel tal como acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, psoriasis y piel grasosa.

EJEMPLO 3 : Propiedades antimicrobianas de neramexano contra Propionibacterium acnés Con obj eto de determinar la eficacia del neramexano contra una población de microorganismos específicos (es decir, Propionibacterium acnés), se realiza un ensayo de reducción de registro.

Los organismos se preparan por inocular el fluido de tioglicolato (FTM). Los microorganismos luego se incuban a 35.2 ± 2.5 °C durante 24 horas. La suspensión microbiana se ajusta a aproximadamente 107 a 1 08 unidades formadas por colonias (CFU) por mL y etiquetado como la suspensión de acciones. Una dilución 1 : 10 adicional de la suspensión de acciones se hace usando PBS para lograr una concentración de aproximadamente 105 a 106 CFU por mL.

El mesilato de neramexano ( 1 gramo) se diluye en 9.0 mL de agua DI para preparar una solución 10% (dilución 1 : 1 0). Luego 5 mL se transfieren en 1 1 mL de agua DI para preparar una solución 3. 125%. Está solución luego se inocula con el microorganismo y se prueba en intervalos de tiempo de 30 segundos, 1 minuto, y 5 minutos.

Un mililitro de cada dilución de la placa se propaga por duplicado en tríptico de agar de soya con 5 % de sangre de ovej a. Las placas se incuban anaeróbicamente a 35.2 ± 2.5°C durante un mínimo de 48 horas. El mismo procedimiento se repite para el control de solución amortiguadora salina de fosfato. Después del periodo de incubación, todas las placas se cuentan para determinar el número de microorganismos que permanecen en cada punto de tiempo.

La concentración de cada microorganismo para el control y producto se calcula durante cada intervalo. La reducción del registro se calcula para determinar el cambio (reducción o incremento) de la población de microorganismo relativo a un inoculo de partida. La concentración bactericida requerida mínima se define como una reducción de registro 3 del inoculo inicial . Los resultados se muestran en la Tabla 20.

Tabla 20 Resultados En base a la actividad medida en el experimento de reducción de registro, el neramexano exhibe actividad antibacteriana contra Propionibacterium acnés. Estos resultados indican que el neramexano puede ser útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel. Tal como acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, psoriasis y piel grasosa.

EJEMPLO 4: Tolerabilidad local de formulación de neramexano tópico El obj etivo de este estudio es para evaluar la tolerancia local del mesilato de neramexano en una formulación tópica en diferentes niveles de dosis después de 14 días de tratamiento dérmico diario para cerdos enanos.

El estudio se realizo en 4 cerdos enanos hembras Góttingen SPF (de Ellegaard Góttingen Minipigs Aps). Cada animal tiene 5 sitios de aplicación (25 cm ) marcados en la espalda y se dosifican durante 8 horas cada día. Cada sitio de prueba se usa para el mismo recuadro de o placebo en todo el estudio . El grupo de prueba se trata con mesilato de neramexano en las concentraciones siguientes : 0, 0.5 , 2.5, 5.0 y 10.0 % (p/p).

Los signos clínicos se graban 2-4 horas después del inicio de cada tratamiento y las reacciones dérmicas locales (eritema, edema) se evalúan antes del tratamiento. El peso corporal se graba semanalmente (y también el día 1 y en la necropsia). La necropsia macroscópica se realiza en todos los animales, sin embargo no se observan cambios macroscópicos y por lo tanto únicamente los sitios de aplicación dérmica se colectan y subsecuentemente se realiza la evaluación histopatológica macroscópicamente y microscópicamente.

No se observan cambios relacionados con los recuadros de pruebas en relación a los signos clínicos y ganancia de peso corporal de los animales.

Adicionalmente, no se observan reacciones en la piel dérmicas relacionadas con los puntos de la prueba en todo el estudio. Los resultados de la evaluación histopatológica de los sitios de aplicaciones dérmicas no revelan resultados macroscópicos o microscópicos relacionados con el tratamiento en comparación a las muestras de piel no tratadas.

En conclusión, el tratamiento dérmico de cerdos enanos Góttingen durante 14 Días con mesilato de neramexano en niveles de dosis de y 0.5 %, 2.5%, 5% y 10% en una formulación tópica no resultan en cambios relacionados con recuadros de prueba. Bajo las condiciones de este estudio, la formulación tópica de neramexano demuestra una tolerabilidad local buena (tópica).

EJEMPLO 5: Potencia antimicrobiana de neramexano contra bacterias importantes - Determinación de valores MIC y MBC por el método de dilución con agar Para valorar la potencia antimicrobiana del neramexano contra bacterias importantes del acné la concentración inhibidora mínima (MIC) y concentración bactericida mínima (MBC) contra las bacterias siguientes se establece: 1. Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 2. Propionibacterium acnés ATCC 11828 3. Propionibacterium granulosum ATCC 1 1829 4. Propionibacterium avidum ATCC 25577 Procedimiento Los MICs de las muestras se determinan usando el método de dilución agar en base a DIN 58940. Las caj as de Petri de 5.5 cm de diámetro se vierten con 2.5 mi de agar Mueller-Hinton recién preparada (Merck company, Cat-No 1 .05437) o agar Wilkins-Chalgren (Oxoid company, Cat-No CM643 ), mantenida en forma líquida a 50°C, para la cual las diluciones de muestra en varias concentraciones se han agregado a 50.0 vol.-%.

Preparación de solución de prueba y placas agar Para los compuestos de prueba diferentes se prueban los siguientes rangos de concentración: No. del producto de prueba Nombre del producto de Rango de concentración prueba [%] Para preparar las diluciones de muestra de partida, se prepara una suspensión de 12.5 %,3. 12 % de la solución de muestra respectiva con agua purificada. De estas soluciones de acciones, se preparan diluciones adicionales con Agua purificada. Todos los compuestos de prueba se ajustan al pH 5.5. para el producto de prueba no. 1 , las diluciones separadas se ajustan al pH 6.0 y pH 7.4 también se preparan.

Ejecución de Prueba de Dilución con Agar Para la inoculación, 1 µ? de la suspensión de germen respectivo se colocó en el centro de cada placa con agar. Después del secado, las placas inoculadas se incuban a 36.0 ± 2.0°C. La base para la longitud del periodo de incubación es el control de crecimiento respectivo cultivado en paralelo.

Tabla 21 - Organismos de Prueba y Contadores Microbianos de Suspensiones de Microbio de Prueba * = unidades que forman la colonia La pureza e identidad de todos los microorganismos de prueba se comprueba por preparación de subcultivos en agar de sangre Columbia para gérmenes no. 1 -3 (anaeróbico) y germen no . 4 (aeróbico) . Subsecuentemente, los gérmenes se identificaron por determinación del perfil bioquímico usando ATB/API.

La suspensión del microbio de prueba se prepara por inocular unas colonias de pocos individuos de las bacterias respectivas en solución salina estéril hasta que se alcanza una turbidez correspondiente al McFarland estándar 1 .0 (aproximadamente 108 cfu/ml). Después que, las suspensiones de microbio de prueba se diluyen además 1 : 10 con solución salina y los contadores microbianos (ver Tabla 21 ) se determinan por el método de propagación de superficie usando una placa en espiral.

Las placas agar se incubaron bajo las condiciones dadas en la Tabla 22 y secuencialmente evaluadas. Los valores MIC como se dan representan la concentración más baj a de la sustancia actica en la cual no se ve crecimiento macroscópico mínimo, crecimiento apenas visible o colonias de individuos muy pequeñas se evalúan como inhibición.

Tabla 22 - Inoculación y Condiciones de incubación Determinación de la Concentración Bactericida Mínima (MBC) Todas las pruebas negativas de la determinación de la concentración bactericida mínima son la base de verificación de gérmenes restantes, el inoculado de los segmentos agar se cortan y ponen en Mueller-Hinton-Bouillon (germen 1 ) o Wilkins-Chalgren-Bouillon (gérmenes 2 - 4). Después de un periodo de incubación adecuado a 36.0+ 2.0°C (como se juzga por un control sin compuesto de prueba), las pruebas se checan manualmente en crecimiento microbiano (= turbiedad) y se determina la concentración bactericida mínima. El MBC indica la concentración sin turbiedad marcada. Los gérmenes crecidos se checan por identidad para descartar contaminantes inespecíficos.

Evaluación de Datos Los resultados siguientes se resumen y tabulan: a) Resultados de la Concentración Inhibidora Mínima (MIC)* b) Resultados de la concentración Bactericida Mínima (MBC) * El MIC es la concentración sin crecimiento macroscópico. Apenas aparente, el crecimiento mínimo o pocas colonias simples no se consideran. Los controles deben tener un crecimiento desarrollado respectivamente bueno. No debe haber crecimiento en las placas con agar para el control estéril.

Los resultados para los compuestos de prueba individual se muestran en las Tablas 23 - 30. Estas tablas resumen los valores MIC y MBC determinados para los gérmenes en la última columna.

El crecimiento de las bacterias se indica para las placas duplicadas por un + (es decir, crecimiento) o un - (es decir, sin crecimiento), +- indica un crecimiento débil en ambas placas o crecimiento en una placa y sin crecimiento en la otra placa. Todas las bacterias muestran crecimiento apropiado en la placa de control respectiva que no contiene ningún compuesto de prueba. No se observa influencia del diluyente usado (Aqua purifacata). Se observa sin contaminación en las placas de control .

Tabla 23 - Valores MIC para mesilato de neramexano al pH 5.5 Concentración 6.25 3.13 2.50 1.56 0.63 0.31 0.16 0.08 0.04 0.01 MIC final (%) en (%) Propionibacterium — — — — — — ++ ++ 0.08 acnés Propionibacterium — — — — — — ++ ++ 0.08 avidum Propionibacterium — — — — — — ++ ++ 0.08 granulosum Staphylococcus — ++ ++ ++ 0.16 epidermidis Tabla 24 - Valores MBC para Mesilato de neramexano al pH 5 5 Tabla 25 - Valores MIC para Mesilato de neramexano al pH 6 0 Tabla 26 - Valores MBC para Mesilato de neramexano al pH 6 0 Tabla 27 - Valores MIC para Mesilato de neramexano al pH 7.4 Concentración 6.25 3.13 2.50 1.56 0.63 0.31 0.16 0.08 0.04 0.01 MIC final (%) en (%) Propionibacterium — — — — — — — ++ ++ ++ 0.16 acnés Propionibacterium — +- ++ 0.08 granulosum Tabla 28 - Valores MBC para Mesilato de neramexano al pH 7.4 Tabla 29 - Valores MIC para Neramexano-HCI al pH 5.5 Tabla 30 - Valores MBC para Neramexano-HCI al pH Resultados La Tabla 3 1 resume los valores MIC y MBC para todos los compuestos de prueba como se establece en este estudio. En general se ha considerado que los valores determinados por el método de uso pueden variar por un factor de 2 (para diluciones 1 :2).

Tabla 31 - Resumen de valores MIC y MBC determinados (dado en %) El neramexano exhibe actividad antibacteriana con respecto a todas las bacterias del acné relevante probadas. Dentro del rango de este ensayo los valores MIC y valores MBC establecidos en el pH 5.5 relevante de la piel son comparables para las cepas de bacterias diferentes. Así, el neramexano demuestra eficacia similar contra todas las bacterias probadas.

No hay efecto obvio del pH en esta actividad anti-bacteriana. Los valores MIC y MBC establecidos en pH 6.0 y pH 7.4 están dentro del mismo rango como aquellos establecidos en pH 5.5. Lo mismo ocurre para los valores MIC y MBC obtenidos con neramexano-HCI. Con la excepción de valores para S. epidermidis, estos valores difieren al máximo por un factor 2 de aquellos obtenidos con Mesilato de neramexano. Estos datos demuestran que la forma de sal del activo tiene menor impacto en la actividad antibacteriana del neramexano.

Así, la actividad antibacteriana hacia las bacterias del acné relevantes es una propiedad del neramexano como tal .

EJEMPLO 6; Potencia antimicrobiana del neramexano contra bacterias relevantes - Determinación de actividad bactericida en un ensayo de suspensión cuantitativo Para evaluaciones adicionales de la potencia antimicrobiana del neramexano se realiza un ensayo de suspensión cuantitativo.

Procedimiento Se agrega 1 .0 mi de la suspensión de prueba bacteriana (cantidad microbiana: 1 .5 -5.0 x 108 cfu/ml) y 1 .0 mi de agua destilada a 8.0 mi de la solución del producto de prueba. Se inicia el cronómetro. En el final del tiempo de exposición, 0. 1 mi de la mezcla de prueba se agrega a 50 mi del líquido de enjuague (= mezcla de prueba de neutralización, TNM, 1 0°). Se preparan dos diluciones del TNM por pipeta 500 µ? de TNM para 9.0 mi de triptona-NaCl (representa una dilución de 10 2 de TNM antes de la filtración) resp. 50 µ? de TNM para 9.0 mi de triptona-NaCl (representa una dilución 10"3 de TNM antes de la filtración). El TNM (en duplicado) y cada una de las diluciones se transfieren a un dispositivo de filtro de membrana equipado con un filtro de membrana (0.45 µt?) y filtrado inmediatamente. Subsecuentemente, el filtro se lava con 150 mi de agua destilada. La membrana se transfiere a placas agar. Después de la incubación bajo condiciones apropiadas, se cuentan y reportan las colonias.

Se prueba el mesilato de neramexano en 4 concentraciones diferentes (p/p 0.1 %, 0.5%, 2.0%, 5.0%) para evaluar su actividad bactericida contra Propionibacterium acnés (ATCC 1 1 828). Además para el efecto de la concentración del neramexano, se evalúa la importancia del tiempo de contacto con las bacterias en 4 diferentes tiempos de incubación (5 min, 30 min, 6 h, 24 h).

Después del tiempo de incubación deseado, la eliminación completa del compuesto de prueba del ensayo se garantiza por la membrana de filtración. Se usan las suspensiones bacterianas con un recuento microbiano en el rango de 1 .5-5.0x l 08 cfu/ml. Todos los ensayos se realizan en el pH relevante de la piel de 5.5.

La lectura es una reducción del número bacteriano en el ensayo, expresado como reducción de registro . Esta reducción del recuento de bacterias se correlaciona con la capacidad de un compuesto para matar las bacterias, así, corresponde a su valor MBC. Una reducción del registro de > 5 veces se requiere para un compuesto de desinfección de superficie y una reducción de > 3 veces para un compuesto de desinfección de manos.

Resultados Un resumen de los resultados del mesilato de neramexano se muestra en la Tabla 32.

Tabla 32 - Resumen de los valores de reducción del registro para mesilato de neramexano Una concentración de 0.5% elimina eficientemente el P. acnés en este ensayo después de 24h de tiempo de contacto. Incluso después de 6h de contacto se obtiene una reducción del registro importante (2.6-veces) . Con una solución del 2.0%, la reducción máxima dentro de este ensayo es de > 5 veces de reducción del registro se logra únicamente después de 30 min de incubación. Con una solución del 5%, se obtiene una reducción del registro de 4.33-veces únicamente después de 5 min de incubación.

Estos datos confirman que el neramexano elimina eficientemente las bacterias del P. acnés relevante del acné en la suspensión. Dependiendo de la concentración, únicamente es necesario un corto tiempo de incubación para demostrar esta actividad antimicrobiana.

EJEMPLO 7; Potencia antimicrobiana del neramexano contra Streptococcus pyosenes y Staphylococcus aureus - Determinación de los valores MIC por el método de dilución agar Para evaluar la potencia antimicrobiana del neramexano contra las cepas de bacterias las cuales son relevantes para la dermatitis atópica e infecciones localizadas en la piel ("impétigo"), se establece la concentración inhibidora mínima (MIC) contra las bacterias siguientes : 5. Staphylococcus aureus ATCC 6538 6. Streptococcus pyogenes ATCC 12344 Mientras las infecciones con Staphylococcus aureus son una complicación muy común en la dermatitis atópica la misma cepa de bacterias también se destina para localizar infecciones de la piel ("impétigo") junto con Streptococcus pyogenes .

Procedimiento Los MICs de las muestras se determinan usando el método de dilución con agar en base a DIN 58940. Las placas Petri de 5.5 cm de diámetro se vierten con 2.5 mi de agar Mueller-Hinton recién preparada 2 veces concentrado (Merck company, Cat-No 1 .05437), el pH 5.5 , se mantiene en forma líquida a 50°C, para lo cual las diluciones de muestra en varias concentraciones se han agregado en 50.0 vol.-%.

Preparación de la solución de prueba y placas con agar El mesilato de neramexano se prueba en la concentración en un rango de 6.25 - 1 * 1 02 %. Todas las soluciones de prueba se ajustan al pH 5.5.

Ejecución de la Prueba de Dilución Agar Para la inoculación, 1 µ? de la suspensión del germen respectivo se coloca en el centro de cada placa agar. Después de secar, las placas inoculadas se incuban a 36.0 ± 2.0°C . La base para la longitud del periodo de incubación es el control del crecimiento respectivo en paralelo .

Tabla 33 - Organismos de prueba y recuento microbiano de las suspensiones del microbio de prueba * = Unidades que forman colonias La suspensión del microbio de prueba de microbio se prepara por inocular unas pocas colonias individuales de las bacterias respectivas en solución salina estéril hasta alcanzar una turbiedad correspondiente al McFarland estándar 1 .0 (aproximadamente 108 cfu/ml). Después que, Las suspensiones del microbio de prueba se diluyen adicionalmente 1 : 1 0 con solución salina y se determina el recuento microbiano (ver Tabla 33) por el método de propagación de superficie usando una placa en espiral.

Las palcas agar se incuban bajo las condiciones dadas en la Tabla 34 y subsecuentemente evaluadas. Los valores MIC como se dan representan la concentración más baj a de la sustancia activa en la cual no se ve crecimiento macroscópico. El crecimiento mínimo raramente es visible o se evalúan colonias individuales pequeñas como inhibición.

Tabla 34— Condiciones de Inoculación e Incubación Evaluación de Datos y Resultados Los resultados para los compuestos de prueba individual se muestran en las Tabla 35. El crecimiento de bacterias se indica para las placas duplicadas por un + (es decir, crecimiento) o un - (es decir, sin crecimiento), +- indica crecimiento débil en ambas placas o crecimiento en una placa y sin crecimiento en otra placa. Ambas cepas de bacterias muestran crecimiento apropiado en la placa de control respectivo sin contener ningún compuesto de prueba. No se observa influencia del diluyente usado (Agua purificada). No se observa contaminación en las placas de control. En general se ha considerado que los valores determinados por el método usado pueden variar por un factor de 2 (para diluciones 1 :2).

Tabla 35 - Valores MIC para mesilato de neramexano al pH 5.5 Concentración 6.25 3.13 2.50 1.56 0.63 0.31 0.16 0.08 0.04 0.01 MIC final (%) en (%) Staphylococcus — — +- ++ ++ ++ ++ ++ 0.16 aureus Staphylococcus — — ++ ++ 0.08 pyrogenes El neramexano exhibe actividad antibacteriana con respecto a Staphylococcus aureus la cual es relevante para dermatitis atópica y la enfermedad impétigo contagioso de la piel y actúa incluso para mayor extensión contra Streptococcus pyogenes, la cual también se involucra en impétigo contagioso .

El ensayo de dilución con agar usado es un ensayo estándar para establecer el potencial antibacteriano de un compuesto de prueba. Las condiciones de crecimiento y número inoculado de bacterias evitan una sobreestimación del efecto antibacteriano de un compuesto de prueba. EL pH relevante de la piel elegido de 5.5 promueve además la generación de datos los cuales son relevantes para el tratamiento de infecciones bacterianas asociadas con la piel. Los datos obtenidos data así son adecuados para la determinación del potencial antibacteriano terapéutico del neramexano contra ambas cepas bacterianas.

Por lo tanto estos datos permiten la predicación del uso terapéutico de neramexano en indicaciones con mejoras de las cepas bacterianas probadas.

* * * * * La presente invención no se limita en el alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. En efecto, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas en la presente serán aparentes para aquellos de habilidad en el arte de la descripción anterior. Tales modificaciones se destinan para aparecer dentro del alcance de las reivindicaciones enmendadas.

Todas las patentes, solicitudes, publicaciones, métodos de prueba, literatura y otros materiales citados en la presente se incorporan para referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano seleccionado de neramexano y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias de la piel .

2. Uso de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano seleccionado de neramexano y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias de la piel.

3. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano es mesilato de neramexano .

4. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque el mesilato de neramexano se administra en un rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 150 mg/día o en un rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 1 00 mg/día o en un rango de hasta alrededor de 5 mg hasta alrededor de 75 mg/día.

5. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque el mesilato de neramexano se administra en alrededor de 50 mg/día.

6. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque el mesilato de neramexano se administra en alrededor de 75 mg/día.

7. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano se administra una vez al día, dos veces al día (b.i .d.), o tres veces al día.

8. El derivado/uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 7, caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano se administra en una formulación tópica.

9. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano se administra entre 0. 1 y 99% en peso de la formulación.

1 0. El derivado/uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano se administra en una formulación oral .

1 1 . El derivado/uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria de la piel no es psoriasis.

12. El derivado/uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, y piel grasosa.

1 3. El derivado/uso de conformidad la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria de la piel es acné.

14. El derivado/uso de conformidad la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria de la piel es dermatitis atópica.

15. El derivado/uso de conformidad la reivindicación 12 , caracterizado porque la enfermedad inflamatoria de la piel es impétigo contagioso.

16. El derivado/uso de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de acné, rosácea, eczema, dermatitis atópica, psoriasis, y piel grasosa.

17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1 -amino-alquilciclohexano seleccionada de neramexano y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con un agente farmacéutico adicional el cual ha demostrado ser efectivo para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias de la piel y, opcionalmente, al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 7, caracterizado porque el derivado de 1 -amino-alquilciclohexano es mesilato de neramexano.