KR101308331B1 - 염증성 피부 질환의 치료를 위한 １-아미노-알킬시클로헥산 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염증성 피부 질환을 앓는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 피부 질환을 앓는 개체의 치료에 관한 것이다.

Description

염증성 피부 질환의 치료를 위한 １-아미노-알킬시클로헥산 유도체{1-AMINO-ALKYLCYCLOHEXANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY SKIN DISEASES}

발명의 분야

본 발명은 염증성 피부 질환을 앓는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 피부 질환을 앓는 개체의 치료에 관한 것이다.

발명의 배경

본 발명은 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염, 건선 및 지성 피부를 비롯한 염증성 피부 질환을 앓는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

여드름은 가장 공통된 피부 질환이다. 역학 데이터는 최고 80％의 개체가 영향을 받을 수 있는 것으로 제안한다. 남성 및 여성에서 대략 동등하게 여드름이 발생하며, 상기 질환은 전형적으로 10 내지 14세에 시작되어, 20 내지 25세에 퇴행한다. 일부 환자에서는 여드름이 40대 또는 50대 시기까지 지속된다 (지속성 여드름). 여드름의 임상적인 범위는 온건한 증상 (예를 들어, 때때로 염증성 농포성구진 내지는 더욱 중증의 경우에는 "임상적" 여드름을 갖는 몇몇 면포 (여드름 병변))에서부터 얼굴 또는 상체 상의 심한 염증 및 농양 형성에까지 이른다. 여포 파열은 농양, 누공 및 염증의 전신 징후를 비롯한 이물 반응으로 이어질 수 있다 (응괴성 여드름).

안드로겐에 의해 조절되는 것으로 믿어지는 피지 생성의 증가는 여드름 (지루) 발생의 주요 원인 중 하나인 것으로 생각된다. 여드름 발생에 대한 추가적 전제조건은 과다각화증으로 이어지는 방해된 여포성 각질화이다. 여포성 과다각화증을 담당하는 인자에는 국소화된 여포성 리놀산 결핍, 면포 유발성 피지 성분, 피지에서 지질 조성의 변화, 박테리아 대사물 및 염증의 매개자가 포함된다.

프로피오니박테리아 (프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes))는 모낭에서 우세한 박테리아이다. 이들 박테리아는 미호기성 또는 혐기성 조건을 선호하고, 높은 피지 생성을 갖는 영역을 우선적으로 콜로니화한다. 4 로그 더 높은 농도의 프로피오니박테리아는 여드름이 없는 11 내지 20세에 비해 여드름이 있는 11 내지 20세에서 발견된다. 박테리아 리파제는 자극성의 염증전 유리 산 및 다른 잠재적인 염증전 박테리아 대사물, 예컨대 프로테아제, 히알루로니다제 및 화학주성 인자를 방출시킨다. 프로피오니박테리아의 대사물은 특히 화학주성 물질로 인해 여포성 및 여포주위성 염증을 유도한다. 다른 면역학적 및 염증성 인자 또한 여드름의 발생 및 과정에서 소정의 역할을 한다 (예를 들어, 톨-유사 수용체 2, IL-1, IL-8, LTB4, PPAR 알파).

여드름에 이용가능한 수많은 국소 뿐만 아니라 전신 치료 선택안이 있다. 여드름을 위한 국소 치료에는 여포성 각질화를 정상화하는 레티노이드; 여포 내에서 프로피오니박테리움 아크네스 (피. 아크네스)를 감소시키는 항박테리아제인 벤조일퍼옥시드 (BPO); 및 항박테리아 효과를 갖는 국소 항생제가 포함된다. 여드름에 대한 전신 치료 선택안에는 항생제가 포함된다. 전신 치료 선택안에는 또한 여성 환자를 위한 호르몬이 포함된다.

장미증은 주로 얼굴 피부의 공통된 만성 피부 염증성 질환이다. 이는 30대 및 40대 시기에 흔하며, 40세 및 50세에 최고에 달한다. 장미증의 원인은 아직 확인되지 않았다. 얼굴 혈관 반응성, 피부 결합 조직 구조 또는 조성, 모낭지선 구조, 미생물 콜로니화, 및 장미증 촉발 인자에 대한 피부 반응을 변경시키는 인자들의 조합이 각각 주요 병원 메카니즘인 것으로 보인다. 그 중에서도 중요한 촉발 인자는 고온 또는 저온, 일광, 바람, 온음료, 매운 식품, 알콜, 운동, 감정, 및 홍조 및 붉어짐을 유도하는 국소 자극체인 것으로 여겨진다. 초기 단계의 장미증은 볼에서 두드러진 지속적인 홍반 및 모세혈관 확장증, 그 후 빈번한 구진 및 농포성구진을 특징으로 한다. 후기 단계에서는, 결합 조직 및 피지선의 미만성 증식증이 일어날 수 있다. 이는 코의 비대, 소위 비류를 초래할 수 있다. 장미증은 단계에 따라 일어나고, 눈에 영향을 미쳐서 가장 일반적으로 안검염 및 결막염을 일으킬 수 있다. 장미증은 얼굴 이외의 영역, 예컨대 이개후 영역, 뿐만 아니라 목, 흉부, 등 및 두피에서 발생할 수 있다. 장미증의 임상적 외양은 여드름과 유사할 수 있지만, 그러나 대조적으로 장미증은 원발성 여포성 질환이 아니다.

여드름에 사용되는 경구 테트라시클린 항생제, 예컨대 테트라시클린, 독시시클린 및 미노시클린, 및 국소 항생제, 예컨대 메트로니다졸 또한 장미증에 대한 치료 선택안이고, 구진, 농포, 염증 및 일부 발적을 완화시키는데 사용된다.

습진은 다양한 염증성 피부 상태, 예컨대 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염 및 직업성 피부염을 포함하는 일반적인 용어이다.

아토피성 피부염은 전형적으로 조기 영아기에서 시작하는 (성인 발병 변이 형태가 인식되지만) 소양증이다. 아토피성 피부염은 소양증, 습진성 병변, 건조증 (건조 피부) 및 태선화 (피부의 증점 및 피부 반점의 증가)를 특징으로 한다.

아토피성 피부염은 결함이 있는 피부 장벽, 선천성 면역계에서의 결함, 및 알레르겐 및 미생물 항원에 대한 면역학적 반응 증가를 일으키는 유전적 감염성 유전자 사이의 복합적인 상호작용에 의해 발생한다. 장벽의 기능장애는 각질세포막 유전자 (필라그린 및 로리크린)의 하향조절, 감소된 세라미드 수준, 내인성 단백질분해 효소의 증가된 수준, 및 개선된 경표피 수분 손실에 의해 초래된다. 장벽의 교란은 또한 비누 및 세제에 의해 및/또는 집 먼지 진드기 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로부터의 외인성 프로테아제에 대한 노출에 의해 초래될 수 있다. 이는 아토피성 피부에서 특정 내생 프로테아제 억제제의 결여에 의해 악화된다. 이들 표피는 아마도 피부로의 증가된 알레르겐 흡수 및 미생물 콜로니화에 기여한다. 현재, 미생물 초항원이 주요 역할을 하는 것으로 생각되고 있는데, 이들은 교란된 장벽을 통해 생존가능한 피부 층으로 더욱 용이하게 침투할 수 있고, 때때로 대식세포와 함께 T 세포 (우세하게는 활성화된 기억 T 세포, 이는 이전에 항원을 접한 적이 있음을 시사함)의 유입을 유도한다.

소양증은 아토피성 피부염의 현저한 특징으로서, 알레르겐, 습도 변화, 발한 및 저농도의 자극제에 노출 후에 피부 과민반응 및 긁음으로 나타난다. 소양증의 메카니즘은 잘 이해되고 있지 않지만, 염증성 세포가 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다. 가려움-긁음 주기가 있다. 반복적인 긁음은 전전두엽 피질 및 안와전두 피질에 있는 영역을 활성화시킨다. 이는 긁음의 쾌락적 및 강박적 요소를 설명할 수 있고, 내인성 오피오이드의 방출과 관련될 수 있다. 아토피성 피부염에서 반복적인 긁음은 극심한 가려움-긁음 주기를 더욱 증가시킬 수 있는 뉴로펩티드 및 오피에이트의 분비를 초래한다.

건선은 수많은 환경 인자에 의해 영향을 받을 수 있는, 발병기전이 알려지지 않은 다원성 유전성 다인성 염증성 피부 질환이다. 표피 성장 및 분화, 및 다중 생화학적 면역학적 혈관 이상, 및 잘 이해되지 않는 신경계 기능과의 관계에서의 복합적인 변경으로 이어지는 강력한 유전적 기초가 있다. 건선의 발병기전은 국부 및 전신 인자와 관련되어 매우 복잡하다. 현재, 비정상적인 표피 과다증식은 T-림프구 매개 자가면역 반응 이후의 속발성 현상인 것으로 간주된다. 또한, 스트렙토코쿠스 종에 대한 면역학적 반응 또한 소정의 역할을 할 수 있는 것으로 보고되었다. 병변 피부에서의 표피 증식은 휴지기 G0 집단으로부터의 주기 세포의 증가된 동원을 특징으로 한다. 더 오래된 데이터와는 대조적으로, 건선 병변에서의 세포 주기 횟수는 본질적으로 정상적이다. 특히, 초기저 구획은 부재하거나 보통 피부에서 발현이 제한된 분자의 발현을 특징으로 한다. 원발성 각질세포 배양물에서, 건선성 플라크로부터 유래된 CD4+ T-림프구 클론으로부터의 가용성 인자는 건선성 CD29+ 케라틴-10 하위집단의 증식을 촉진하는 반면에, 정상 대상체로부터의 CD29+ 케라틴-10 각질세포는 동일한 T 세포 클론으로부터의 가용성 인자에 대한 그러한 성장 반응을 갖는 데 실패하였다. 이는 건선성 플라크로부터 유래된 표피 세포의 하위집단이 건선 플라크로부터의 T-림프구 클론에 비정상적으로 반응함을 제안한다.

지성 피부는 피지선에 의한 과잉 피지 생성으로 인한 것이다. 과잉 피지 생성은 임신 및 폐경 동안의 호르몬 불균형, 유전, 다이어트, 경구 피임약, 화장품 사용, 또는 습도 및 더운 날씨, 또는 파킨슨병과 같은 질환에 의해 초래될 수 있다.

과잉 피지는 표면 유질을 생성하고, 구멍을 막고, 피부에 사는 박테리아 (피. 아크네스)에게 영양분을 제공하고, 여드름 표출에 기여한다.

접촉전염 농가진은 학교 어린이 중에서 가장 공통된 표피상의 박테리아 피부 감염이다. 밀접한 접촉 스포츠, 예컨대 럭비 및 레슬링을 하는 사람들 또한 연령에 상관없이 감염되기 쉽다. 농가진은 성인에서는 드물다. 이는 대단히 전염성이며, 또한 학교 상처로서 알려져 있다. 이는 주로 스타필로코쿠스 아우레우스 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)에 의해 초래된다. 농가진은 일반적으로 건조된 혈청으로부터 형성된 벌꿀색 딱지로 보이고, 종종 팔, 다리 또는 얼굴에서 발견된다. 상기 감염은 병변과의 또는 의료 종사자와의 직접적인 접촉에 의해 확산된다. 잠복기는 1 내지 3 일이다. 공기에서 건조된 스트렙토코쿠스는 무손상 피부에 대해서는 감염성이 아니다. 긁음은 병변을 확산시킬 수 있다. 양호한 위생 실습은 농가진이 확산되는 것을 방지하는데 도움이 될 수 있다.

접촉전염 농가진의 아형은 수포성 농가진 및 농창이다. 수포성 농가진은 주로 2세 미만의 유아 및 소아에게 영향을 미친다. 이는 통상적으로 몸통, 팔 및 다리 상에서의 통증이 없는 유체 충전된 물집을 초래한다. 물집 주위의 피부는 통상적으로 적색이고 가렵지만, 아프지는 않다. 황색 껍질이 위에 있어 터지거나 딱지가 앉는 물집은 크거나 작을 수 있고, 다른 유형의 농가진으로부터의 상처보다 더 오랫동안 지속될 수 있다. 농창은 피부의 제2층인 진피 안으로 감염이 더 깊이 침투하는, 더욱 중증 형태의 농가진이다. 징후 및 증상에는 다음이 포함된다:

ㆍ 통상적으로 다리 및 발에서 심부 궤양으로 변하는 통증성 유체 또는 고름 충전된 상처

ㆍ 상처를 덮는 단단하고 두꺼운 회색-황색 껍질

ㆍ 발병 영역에서의 팽창된 림프선

ㆍ 껍질이 벗겨진 후 핀헤드 크기 내지 페니 크기의 작은 홀

ㆍ 궤양이 치유된 후 남아있는 흉터

접촉전염 농가진 및 그의 아형의 치료를 위해, 국소 또는 경구 항생제가 통상적으로 처방된다. 경증 사례는 살균 연고, 예컨대 푸시드산, 무피로신, 클로람페니콜, 클리오퀴놀 또는 네오스포린으로 치료될 수 있다. 더욱 중증 사례는 경구 항생제, 예컨대 디클록사실린, 플루클록사실린 또는 에리트로마이신을 필요로 한다. 대안적으로 클라불라네이트 칼륨, 세팔로스포린 (1세대) 및 다른 것들과 조합된 아목시실린은 또한 항생제 치료로서 사용될 수 있다. 언급된 의약은 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 및 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다.

염증성 피부 질환을 위한 이용가능한 치료와 관련된 다양한 단점이 있다.

레티노이드는 여드름에 대해 이용가능한 치료 선택안이다. 레티노이드로 치료한 후 임상적 개선에는 전형적으로 수주가 걸리고, 레티노이드는 기형발생 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 레티노이드는 또한 자극성일 수 있다. 작용의 개시가 BPO에 의해 매우 신속하며, 피. 아크네스에 대한 내성이 보고된 적이 없지만, BPO는 표백제이기 때문에 의류 및 침구류의 표백을 일으킬 수 있다. 게다가, BPO는 잠재적인 자극제이고, 돌연변이원으로서 작용할 수 있다. 현재 이용되는 국소 항생제의 수는 높은 백분율의 내성으로 이어졌다. 따라서, 여드름 및 다른 염증성 피부 질환을 위한 개선된 치료에 대한 요구가 존재한다.

1-아미노-알킬시클로헥산, 예를 들어 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산이라고도 공지됨)은 다양한 질환, 특히 특정 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 신경병증성 통증의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산은 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 상세히 개시되어 있으며, 상기 특허들은 본원에 참고로 포함된다.

WO 2007/062815는 또한 네라멕산을 포함하는 변형 방출 투여 형태가 당뇨병성 신경병증성 통증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 과민성 장 증후군, 식욕 장애, 비만, 폭식 장애, 자폐증, 주의력 결핍 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애, 이명, 진균증, 및 건선을 비롯한 다양한 상태를 치료하는데 유용할 수 있음을 개시한다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산은 또한 염증성 피부 질환을 치료하는데 적합한다는 것이 발견되었다.

피지세포에 대한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산의 유익한 영향은 또한 예컨대 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염, 건선 및 지성 피부를 비롯한 염증성 피부 질환의 효과적인 치료에 기여한다. 피지세포의 증식 및/또는 분화에 대한 영향 및 그에 따른 지질 생성을 감소시키는 능력은 피지 분비의 조절을 허용한다. 전체적인 피지 조절 뿐만 아니라 피지 조성에도 영향을 미쳐, 발병 모낭의 병리생리학적 표현형의 정상화로 이어질 수 있다.

염증성 피부 질환을 가진 환자는 종종 교란된 피부 장벽 기능을 나타낸다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산은 피부 장벽 기능을 개선시키고, 장벽 복구의 지연을 차단하여, 피부의 항상성에 대해 양성 효과를 나타낸다.

발명의 개요

본 발명은 염증성 피부 질환, 예컨대 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염, 건선 및 지성 피부의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 염증성 피부 질환, 예컨대 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염, 건선 및 지성 피부의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 염증성 피부 질환, 예컨대 접촉전염 농가진을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 예를 들어 경구 제제로서 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일의 범위로 투여하거나, 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 범위로 투여하거나, 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일로 투여하거나, 네라멕산 메실레이트를 약 50 mg/일로 투여하거나, 또는 네라멕산 메실레이트를 약 75 mg/일로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 즉시 방출 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 변형 방출 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프(rinse-off) 또는 리브-온(leave-on) 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 제제의 0.1 내지 99 중량％로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 경구 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 전신으로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 염증성 피부 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 염증성 피부 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 여드름의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 여드름의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 여드름의 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트), 및 여드름의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드, 스테로이드, 또는 다른 비특이적 작용제)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 여드름의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)를 공동으로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)를 단일 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)를 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프 또는 리브-온 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)를 전신으로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)를 경구 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 염증성 피부 질환, 예컨대 여드름, 장미증 습진, 아토피성 피부염, 건선 및 지성 피부의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 염증성 피부 질환, 예컨대 접촉전염 농가진의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 염증성 피부 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 예를 들어 경구 제제로 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 50 mg/일로 투여되거나, 또는 네라멕산 메실레이트가 약 75 mg/일로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 즉시 방출 제제 또는 변형 방출 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프 또는 리브-온 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 제제의 0.1 내지 99 중량％로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 경구 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 전신으로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)가 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)가 공동으로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)가 단일 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)가 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프 또는 리브-온 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)가 경구 제제 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 및 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)가 전신으로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 염증성 피부 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)를 포함하는, 즉시 또는 변형 방출 제제로서의 염증성 피부 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하는, 국소 제제로서의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)를 포함하는, 국소 제제로서의 염증성 피부 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트)를 포함하는, 경구 제제로서의 염증성 피부 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를, 염증성 피부 질환의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를, 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를, 여드름의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드, 스테로이드, 또는 다른 비특이적 작용제), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를, 염증성 피부 질환의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 국소 또는 경구 제제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를, 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 국소 또는 경구 제제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를, 여드름의 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드), 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 국소 또는 경구 제제 형태로의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 피지 분비의 감소 및/또는 피지 조성의 조절을 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 피지 분비의 감소 및/또는 피지 조성의 조절을 위한 의약의 제조에서의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프 또는 리브-온 제제로 투여되는 것인, 상기 정의된 유도체 또는 용도에 관한 것이다.

본 발명은 피지 분비의 감소 및/또는 피지 조성의 조절을 필요로 하는 개체에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 피지 분비의 감소 및/또는 피지 조성의 조절 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 국소 제제, 예컨대 국소 린스-오프 또는 리브-온 제제로 투여하는 이러한 방법에 관한 것이다.

도면의 간단한 설명
도 1-3은 접촉 과민증 마우스 모델에서 네라멕산의 효과를 도시한다.
도 4-5는 피부염 마우스 모델에서 네라멕산의 효과를 도시한다.

발명의 상세한 설명

본원에 사용된 용어 염증성 피부 질환은 여드름, 습진, 아토피성 피부염, 장미증, 건선 및 지성 피부를 포함한다.

본원에 사용된 용어 염증성 피부 질환은 또한 접촉전염 농가진을 포함한다.

본원에 사용된 용어 접촉전염 농가진은 수포성 농가진 및 농창을 포함한다.

본원에 사용된 용어 여드름은 심상 여드름, 지속성 여드름 및 임상적 여드름을 포함한다.

본원에 사용된 용어 장미증은 장미증의 지속성 부종, 응괴성 장미증, 전격성 장미증, 눈 장미증, 루푸스양 또는 육아종성 장미증, 스테로이드 장미증, 그람-음성 장미증, 할로겐 장미증, 장미증에서의 유종, 홍반모세혈관확장성 장미증, 구진농포성 장미증, 비류형 장미증 및 안구 장미증을 포함한다.

본원에 사용된 용어 습진은 아토피성 습진, 자극성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 직업성 피부염, 건성 습진, 지루성 피부염, 발한이상증, 원판상 습진, 정맥성 습진, 포진성 피부염, 신경피부염 및 자가습진화를 포함한다.

본원에 사용된 용어 건선은 심상성 건선, 판상 건선, 굴측성 건선, 역위 건선, 적상 건선, 농포성 건선, 손발톱 건선, 홍피성 건선 및 건선성 관절염을 포함한다.

본원에 사용된 용어 항미생물제는 국소 항미생물제, 예컨대 BPO, 트리클로산, 클로르헥시딘, 살리실산, 황, 레조르시놀, 및 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 항생제는 국소 항생제 및 경구 항생제를 포함한다.

본원에 사용된 용어 국소 항생제는 에리트로마이신, 클린다마이신, 테트라시클린, 메트로니다졸, 및 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 경구 항생제는 에리트로마이신, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 독시시클린, 미노시클린, 리메시클린, 트리메토프림, 및 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 레티노이드는 국소 레티노이드 및 경구 레티노이드, 예컨대 이소트레티노인, 및 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본원에 사용된 용어 국소 레티노이드는 레티놀, 트레티노인, 이소트레티노인, 모트레티니드, 아다팔렌, 타자로텐, 및 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 스테로이드는 스피로놀락톤, 드로스피레논, 시프로테론, 시프로테론 아세테이트, 및 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물 및 인간을 비롯한 포유동물을 포함한다.

용어 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 본원에서 1-아미노-알킬시클로헥산, 또는 1-아미노-알킬시클로헥산으로부터 유래된 화합물, 예를 들어 1-아미노-알킬시클로헥산의 제약상 허용되는 염을 기술하는데 사용된다.

본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 하기 화학식 I, 및 그의 광학 이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 및 제약상 허용되는 염으로 표시될 수 있다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R^*는 -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹이고,

n+m = 0, 1 또는 2이고,

R¹ 내지 R⁷은 수소 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 수소 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 저급-알킬렌 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5를 나타냄)을 나타낸다.

본 발명에 따라 사용되는 1-아미노-알킬시클로헥산의 비제한적인 예로는 다음이 포함된다:

1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산 (네라멕산),

1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-(1S,5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,

1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,

N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸-시클로헥산,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘,

3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실메틸아민,

1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기),

3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 반수화물,

1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필시클로헥산,

1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필시클로헥산,

1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸시클로헥산,

시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸시클로헥사민,

1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸시클로헥산,

1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필시클로헥실아민,

1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필시클로헥산,

1-메틸-3(시스)-프로필시클로헥실아민,

1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸시클로헥산,

1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸시클로헥산,

시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,

트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,

N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실아민,

N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

1-아미노-1-메틸시클로헥산,

N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에틸아민,

2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로필-2-아민,

2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-에틸아민 반수화물,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-피롤리딘,

1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-(1R,5S)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-시클로헥산,

1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-시클로헥산,

1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-시클로헥산,

1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-시클로헥산,

1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,

1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,

N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,

N-(1,3,5-트리메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-[(1R,5S)트랜스-5-에틸,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,

N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘, 및

광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 혼합물.

1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)는 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 개시되어 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 본 발명에 따라 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물의 임의의 형태로 사용될 수 있으며, 본 명세서에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)에 대한 임의의 언급은 이러한 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물에 대해서도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

제약상 허용되는 염에는 염산, 메틸술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산으로 제조된 염과 같은 산 부가염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 염 모두 (또는 다른 유사한 염)는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염의 성질은 중요하지 않지만, 단, 비독성이고, 원하는 약리 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.

용어 "유사체" 또는 "유도체"는 본원에서 통상적인 제약 의미로, 기준 분자 (예를 들어, 네라멕산)와 구조적으로 닮았지만, 표적화되고 제어되는 방식으로 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환기가 다른 치환기로 대체되도록 변형되어 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 개선되거나 치우친 특성 (예를 들어, 특정 표적화된 수용체 유형에서의 보다 높은 효능 및/또는 선택성, 포유동물 장벽, 예컨대 세포막을 보다 잘 침투하는 능력, 보다 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 약간 변형된 버전을 확인하기 위한, (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 이용하는) 유사체의 합성 및 스크리닝은 제약 화학에 널리 공지된 약물 고안 접근법이다.

용어 "치료하다"는 본원에서 대상체에서 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 완화시키는 것을 의미하는데 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병개시 (즉, 질환의 임상 소견 이전의 기간)를 저지하고 지연시키고/거나 질병의 진행 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.

용량 또는 양에 대해 적용되는 용어 "치료상 유효한"은 화합물 또는 제약 조성물의 투여를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 원하는 활성을 얻기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다.

본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 생리학상 관용되고, 전형적으로 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여시 원하지 않는 반응을 일으키지 않는 이러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 용어 "제약상 허용되는"은 또한 포유동물, 보다 구체적으로 인간에 사용하는 것에 대해 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 활성 화합물 (예를 들어, 네라멕산)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예를 들어 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 오일, 예컨대 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등일 수 있다. 적합한 제약 담체는 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20^th Edition]에 기재되어 있다.

용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20％ 이내, 다르게는 10％ 이내, 예를 들어 5％ 이내를 의미한다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 주어진 값의 대략 로그값 (즉, 한 자릿수) 이내, 예를 들어 2배 이내를 의미한다.

제약 제제 및 투여

본 발명의 방법과 관련하여, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 조성물은 담체 또는 부형제 (모두 제약상 허용됨)를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 1일 1회 투여, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여를 위해 제제화될 수 있다.

본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 하나 이상의 언급된 장애의 치료를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 상기 치료는 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.

본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 하나 이상의 언급된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있으며, 여기서 치료제는 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.

본 발명에 따라, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)의 투여 형태는 하기에 따라 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다.

본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 통상적인 비독성의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제로 경구로, 국소적으로, 비경구로 또는 점막으로 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 소아 대상체에게로의 투여에 대한 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 향이 있는 액체 (예를 들어, 페퍼민트 향)로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 캡슐, 정제 등의 형태로 또는 액체 제제로서 경구로, 또는 반고체, 예컨대 연고, 크림, 겔 또는 히드로겔로서 국소로 투여될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R. Gennaro] 참조).

정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 비독성의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제 (예를 들어, 예비 젤라틴화 메이즈 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원당 및 비환원당, 미세결정질 셀룰로스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제 및 향미제, 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 조합될 수 있다.

정제는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에서 용해되는 중합체로 코팅될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 즉시-방출 (IR) 또는 변형-방출 (MR) 투여 형태로 제제화된다. 즉시 방출 고체 투여 형태는 활성 성분의 대부분 또는 모두가 60분 이하와 같은 단기간에 걸쳐 방출되도록 하며, 약물의 신속한 흡수를 가능하게 한다 (1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 즉시 방출 제제는 미국 출원 공개 제2006/0002999호 및 제2006/0198884호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함됨). 변형 방출 고체 경구 투여 형태는 활성 성분이 연장된 시간에 걸쳐 지속 방출되도록 하여, 치료상 유효한 혈장 수준을 유사하게 연장된 시간 간격에 걸쳐 유지하고/거나 활성 성분의 다른 약동학적 특성을 변형시킨다 (네라멕산의 변형 방출 제제는 미국 출원 공개 제2007/0141148호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함됨).

연질 젤라틴 캡슐의 제제의 경우, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 예를 들어, 식물성유 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.

본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 또한 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐 (예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제조됨)에 도입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,814,344호; 제5,100,669호 및 제4,849,222호; PCT 공보 제WO 95/11010호, 제WO 93/07861호 참조). 생체적합성 중합체가 약물의 제어 방출을 달성하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함한다.

반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제제 또한 사용될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 제제의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로는 주사용으로 의도된 제제에 대해 0.5 내지 20 중량％, 및 경구 투여용으로 적합한 제제에 대해 0.2 내지 50 중량％를 구성할 수 있다.

국소 투여에 적합한 반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제제 또한 사용될 수 있다.

대안적으로, 국소 투여에 적합한 건조 형태 (고체)의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제제가 사용될 수 있다.

이러한 제제는 겔, 크림, 연고, 히드로겔, 페이스트, 에멀젼, 스프레이, 용액, 로션 등을 포함한다.

이러한 제제는 또한 분말, 올레오젤, 현탁액, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 다중 에멀젼, 미세- 및 나노에멀젼, 자가 유화계, 수성 및 비수성 용액, 패치 또는 경피 시스템을 포함한다. 상기 제제의 조합물 또한 사용될 수 있다.

1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들면, 네라멕산)는 제제의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로 제제의 0.5 중량％ 내지 50 중량％ 또는 제제의 1 중량％ 내지 25 중량％ 또는 제제의 2 중량％ 내지 20 중량％를 구성할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 변형 방출 제제로 투여된다. 변형 방출 투여 형태는 환자 순응도를 개선하고, 유해한 약물 반응의 발생을 감소시킴으로써 효과적이고 안전한 요법을 보장하는 수단을 제공한다. 즉시 방출 투여 형태와 비교하여, 변형 방출 투여 형태는 투여 후 약리 작용을 연장하고, 투여 간격 전반에 걸쳐 약물의 혈장 농도의 변화성을 감소시키고, 이에 의해 뾰족한 피크를 없애거나 감소시키는데 사용될 수 있다.

변형 방출 투여 형태는 약물로 코팅되거나 약물을 함유하는 코어를 포함할 수 있다. 이어서, 코어는 그 안에 약물이 분산된 방출 변형 중합체로 코팅된다. 방출 변형 중합체는 점차 붕해되어, 시간이 지남에 따라 약물을 방출시킨다. 따라서, 조성물의 최외각 층은 효과적으로 약해지고, 이에 의해 조성물이 수성 환경, 즉 위장관에 노출되는 경우 코팅 층을 통한 약물의 확산을 조절한다. 약물 확산의 순 속도(net rate)는 주로 위액의 코팅 층 또는 매트릭스로의 침투 능력, 및 약물 자체의 용해도에 따라 달라진다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 경구 액체 제제로 제제화된다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출 또는 연기 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예를 들어 네라멕산의 경구 액체 제제는 PCT 국제 출원 제PCT/US2004/037026호에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 대상은 본원에 참고로 포함된다.

액체 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 비독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성유), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합될 수 있다. 안정화제, 예를 들어 항산화제 (예를 들어, BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 시트르산)가 또한 투여 형태를 안정화시키기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 용액은 네라멕산 약 0.2 중량％ 내지 약 20 중량％를 함유할 수 있고, 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 감미제 및 증점제, 예컨대 카르복시메틸-셀룰로스, 또는 기타 부형제를 함유할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 보존제, 감미제, 가용화제 및 용매를 함유하는 경구 용액으로 투여된다. 경구 용액은 하나 이상의 완충제, 향미제 또는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 페퍼민트 또는 다른 향미제가 네라멕산 유도체 경구 액체 제제에 첨가된다.

흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 가압 팩 또는 네불라이저로부터 에어로졸 분무 프리젠테이션 형태로 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.

주사에 의한 비경구 적용을 위한 용액은 활성 물질의 수용성 제약상 허용되는 염의 수용액으로, 예를 들어 약 0.5 중량％ 내지 약 10 중량％의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있고, 다양한 투여 단위 앰풀로 편리하게 제공될 수 있다.

본 발명의 제제는 비경구로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 진피하 (s.d.) 또는 피내 (i.d.) 투여에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입을 통한 직접 주사에 의해 전달될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다중-투여 용기 (보존제가 첨가됨)로 제공될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열원 무함유 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.

본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 임의로 제제의 추가 성분을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 2 티스푼 용량 주사기 (투여량 KORC®)를 사용하여 투여하기 위한 경구 용액 (2 mg/ml)으로서 제공된다. 각각의 경구 주사기는 주사기의 우측 (팁이 아래쪽일 때)에 tsp 단위를 나타내는 선이 있고, 좌측에 ml 단위를 나타내는 선이 있는, 계측용 해치 표시를 갖는다.

최적의 치료 유효량은 약물을 투여하는 정확한 투여 방법, 투여에 관한 적응증, 수반되는 대상체 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별 등) 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정될 수 있다.

직장 적용을 위한 투여 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 네라멕산을 중성 지방 기재와의 혼합물로 포함하는 좌제 또는 정체 관장제, 또는 활성 물질을 식물성유 또는 파라핀유와의 혼합물로 포함하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 LD₅₀ (집단의 50％가 치사하는 용량) 및 ED₅₀ (집단의 50％가 치료상 유효한 용량)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과와 독성 효과간의 용량비가 치료 지표이고, 이는 LD₅₀/ED₅₀ 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 조성물이 바람직하다.

인간의 치유적 치료에서 본 발명의 활성 화합물의 적합한 일일 용량은 경구 투여에 있어서 약 0.01 내지 10 mg/kg (체중), 비경구 투여에 있어서 0.001 내지 10 mg/kg (체중)이다. 예를 들어, 성인에 대한 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)의 적합한 일일 용량은 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일, 예를 들어 약 5 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 또는 약 5 mg/일 내지 약 75 mg/일, 또는 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일의 범위 내, 예를 들어 25 mg/일 또는 37.5 mg/일 또는 50 mg/일이다. 예를 들어, 일일 용량은 90 kg 이하의 체중을 갖는 환자에 대해 50 mg/일 또는 90 kg 이상의 체중을 갖는 환자에 대해 75 mg/일과 같이 체중에 따라 조정될 수 있다. 등몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예를 들어 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합하다. 4세 내지 14세 연령의 소아 대상체에 대해서, 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 경구 액체 투여 형태로 약 0.5 mg/일에서 10 mg/일의 최대 용량까지 투여될 수 있다.

본원에 지시된 일일 용량은 예를 들어 1개 또는 2개의 투여 단위로서 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 따라서, 투여 단위당 적합한 용량은 하루에 투여되는 투여 단위의 수로 (예를 들어, 동등하게) 나뉜 일일 용량일 수 있고, 따라서 전형적으로 일일 용량 또는 그의 1/2, 1/3, 1/4 또는 1/6과 대략 동등할 것이다. 따라서, 투여 단위당 투여량은 본원에 지시된 각 일일 투여량으로부터 계산될 수 있다. 5 mg의 일일 용량은 예를 들어 선택된 투여 레지멘에 의존하여 예를 들어, 약 5 mg, 2.5 mg, 1.67 mg, 1.25 mg 및 0.83 mg의 투여 단위당 용량을 제공하는 것으로 보일 수 있다. 상응하게, 150 mg/일의 투여량은 상응하는 투여 레지멘에 대해 예를 들어, 약 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg 및 25 mg의 투여 단위당 투여량에 상응한다.

치료 지속시간은 담당 주치의가 추가 투여가 더이상 필요하지 않다고 판단할 때까지 단기간, 예를 들어 수주 (예를 들어, 8 내지 14주) 또는 장기간일 수 있다.

본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 단일요법으로 또는 염증성 피부 질환 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.

활성 성분에 적용되는 용어 "조합"은 본원에서 공동으로 투여되는, 2종의 활성제를 포함하는 단일 제약 조성물 (제제) (예를 들어, 1-아미노알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 염증성 피부 질환 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제를 포함하는 제약 조성물) 또는 활성제를 각각 포함하는 2개의 별개의 제약 조성물 (예를 들어, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산을 포함하는 제약 조성물, 및 염증성 피부 질환 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제를 포함하는 또 다른 제약 조성물)을 정의하는데 사용된다.

본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동 투여"는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 하나 이상의 추가의 활성제 (예를 들어, 염증성 피부 질환 치료용으로 처방되는 또 다른 작용제, 예컨대 항미생물제, 항생제, 레티노이드 또는 스테로이드)를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭하는데 사용된다. 그러나, "공동"이라고 고려되는 순차적 투여를 위해, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 하나 이상의 추가의 활성제는 여전히 포유동물에서 염증성 피부 질환의 치료를 위해 얻게되는 유익환 효과를 허용하는 시간 간격을 두고 별도로 투여되어야 한다.

대표적인 제제의 실시예

활성 성분은 흔히 사용되는 용매, 보조제 및 담체의 도움으로 정제, 코팅 정제, 캡슐, 적하 용액, 좌제, 주사 및 주입 제제, 겔, 크림, 연고 등으로 가공될 수 있고, 경구, 직장, 비경구, 국소 및 추가 경로에 의해 치료학적으로 적용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 정제는 통상적인 타정 기술에 의해 제조될 수 있다. 다음 실시예는 예시의 수단으로서만 제공하고, 제한되는 것으로 해석되지 않는다.

제제 실시예 1: 네라멕산 메실레이트 즉시 방출 정제

하기 표는 활성 성분, 코팅제 및 다른 부형제를 포함하는, 12.5, 25.0, 37.5 및 50.0 mg 투여량의 네라멕산 즉시 방출 정제의 구성을 제공한다.

<표 1>

<표 2>

<표 3>

<표 4>

하기 표는 네라멕산 국소 제제의 구성을 제공한다.

제제 실시예 2:

<표 5>

<표 6>

<표 7>

제제 실시예 3:

<표 8>

<표 9>

<표 10>

제제 실시예 4:

<표 11>

<표 12>

<표 13>

제제 실시예 5:

<표 14>

<표 15>

<표 16>

<표 17>

<실시예>

하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.

실시예 1: 접촉 과민증 마우스 모델에서 네라멕산의 효과

합텐의 피내단자 적용에 의해 유발된 접촉 과민증 모델 (CHS)은 지연형 과민 반응에 대한 모델로서의 역할을 하였다 (문헌 [Schwarz et al., 2004, The Journal of Immunology, 172:1036-1043]). 양자 전이(adoptive transfer) 실험에 의해 입증될 수 있는 항원-특이적 T 림프구가 유도되었다. 귀 팽윤 반응은 성공적으로 감작화된 마우스에서만 유도되며, 이는 반응이 독성 반응이 아니라 면역 반응임을 나타내었다. 음성 대조군, 즉 감작화되지 않은 마우스는 그들의 귀에 합텐을 1차 적용하였을 때 반응하지 않았다. 약물에 의한 감작화의 억제가 각각의 물질의 면역억제 활성을 나타낼 수 있기 때문에, CHS 모델은 면역억제 특성에 대해 약물을 스크리닝하기 위해 사용되었다.

귀 팽윤 반응 (챌린지)이 면역 반응 (T 림프구가 본질적인 매개자임) 또한 반영하지만, 최종적으로 귀 팽윤 반응은 항원-특이적 T 림프구에 의해 유도된 염증성 사이토킨을 통해 매개되었다. 따라서, 이 면역 반응의 챌린지는 또한 항염증 약물에 의해 억제될 수 있다. 따라서, CHS 모델은 항염증 특성을 측정하기 위해, 또한 면역억제 및 항염증 특성을 갖는 물질들을 구분하기 위해 사용되었다.

네라멕산을 면역 및/또는 염증 반응에 영향을 미치는 그의 효능에 대하여 시험하였다.

물질 및 방법

동물

이 연구를 위해 C57BL/6N 수컷 마우스 (6-8 주령, 대략 20 g)가 사용되었다.

동물을 연구 시작 5일 전에 순응시켰다. 광주기, 온도 및 습도는 자동 조절되었다. 광주기는 12 시간이었다. 매일 모니터링에 의해, 온도 및 습도가 각각 21℃ ± 1℃ 및 50 ± 5％의 목적 범위 내로 유지되는 것으로 나타났다. 동물을 상판이 그물망으로 되어있는 폴리프로필렌 케이지 (에베코(Ebeco), 유형 M-3)에 하우징하였다 (케이지당 7마리까지의 마우스를 하우징함). 케이지, 침구, 및 물병을 일정한 간격으로, 즉, 매 7일마다 바꿔주었다. 동물은 임의대로 표준 섭식 (시판품)을 이용할 수 있었다. 동물은 임의대로 가정용 수질의 상수도 본관에 접근하였다.

약물

네라멕산 메실레이트를 NaCl 용액으로 희석하고, 각각의 주사를 위해 새로 제조하고, 용량 수준은 약동학 파일럿 연구를 통해 결정하였다. 파일럿 연구에 기초하여, 감작화 1 시간 전에 5 mg/kg의 용량, 그 후 감작화 1 및 3 시간 후에 3.2 mg/kg의 용량을 사용하였다.

처리

도착시, 모든 동물을 처리군에 무작위로 할당하여, 처리군은 케이징 시스템에 걸쳐 고르게 분포되었다.

처리군 및 동물의 수는 표 18에 나타난 바와 같이 정렬되었다:

<표 18>

동물에게 강철 투약 캐뉼라를 이용하여 체중 1 kg당 200 ㎕ 투약 용액을 일정한 용량 부피로 복강내로 (i.p.) 주사하였다. 각각의 동물에게 투여된 부피는 투여 시점에 그 동물의 체중에 의해 매일 측정되었다.

제0일에 제모한 등에 50 ㎕의 디니트로플루오로벤젠 (DNFB, 시그마 코포레이션(Sigma Corp.), 미주리주 세인트 루이스 소재) 용액 (아세톤:올리브유 (4:1) 중 0.5％)을 칠하여 마우스를 감작화시켰다. 제5일에, 20 ㎕의 0.3％ DNFB를 왼쪽 귀에 적용하였다. 귀 팽윤은 유도 24 시간 후에 스프링-로딩된 측미계로 정량화하였다. 접촉 과민증 (CHS)은 비히클-처리 귀의 두께와 비교한 합텐-챌린지 귀의 팽윤의 양으로서 결정되며, cm x 10^-3 (평균 ± SD)로 표현되였다. 양성 대조군의 경우, 동물을 제모한 피부를 통해 50 ㎕의 0.5％ DNFB에 의해 감작화시켰다. 챌린지는 왼쪽 귀에서 5 일 후에 수행하였다 (0.3％ DNFB, 20 ㎕). 귀 두께는 24 시간 후에 측정하였다 (cm x 10^-3). 음성 대조군의 경우, 마우스를 0.3％ DNFB 20 ㎕로 챌린지하고, 귀 두께를 24 시간 후에 측정하였다 (cm x 10^-3).

데이터의 평가

감작화 결과는 사후 시험으로서 일원 ANOVA (음성 대조군은 제외)에 이어 던넷(Dunnett)을 이용하여 분석하였다. 결과는 도 1-3에 도시하였다.

결과

네라멕산이 면역 반응의 유도에 영향을 미치는 것으로 보이지는 않았지만, 챌린지 즈음에 네라멕산의 투여는 귀 팽윤 반응을 유의하게 감소시켰다. 이들 결과는 네라멕산이 면역억제 특성이 아니라 항염증 특성을 발휘할 수 있으며, 네라멕산이 염증성 피부 질환, 예컨대 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염, 건선 및 지성 피부의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.

실시예 2: 피부염 마우스 모델에서 네라멕산의 효과

항염증 특성을 추가로 시험하기 위해, 자극성 피부염 마우스 모델을 사용하였다. 크로톤 오일에 의한 귀 팽윤 반응은 독성 반응이었다. 이 반응은 감작화된 림프구와는 무관한 농도-의존성 현상이었다. 항염증 물질은 귀 팽윤 반응을 어느 정도 감소시키는 것으로 확인되었다.

네라멕산을 그의 항염증 특성에 대해 시험하였다.

동물

이 연구를 위해 C57BL/6N 수컷 마우스 (6-8 주령, 대략 20 g)가 사용되었다.

동물을 연구 시작 5일 전에 순응시켰다. 광주기, 온도 및 습도는 자동 조절되었다. 광주기는 12 시간이었다. 매일 모니터링에 의해, 온도 및 습도가 각각 21℃ ± 1℃ 및 50 ± 5％의 목적 범위 내로 유지되는 것으로 나타났다. 동물을 상판이 그물망으로 되어있는 폴리프로필렌 케이지 (에베코, 유형 M-3)에 하우징하였다 (케이지당 7마리까지의 마우스를 하우징함). 케이지, 침구, 및 물병을 일정한 간격으로, 즉, 매 7일마다 바꿔주었다. 동물은 임의대로 표준 섭식 (시판품)을 이용할 수 있었다. 동물은 임의대로 가정용 수질의 상수도 본관에 접근하였다.

약물

네라멕산 메실레이트를 NaCl 용액으로 희석하고, 각각의 주사를 위해 새로 제조하고, 용량 수준은 약동학 파일럿 연구를 통해 결정하였다. 파일럿 연구에 기초하여, 감작화 1 시간 전에 5 mg/kg의 용량, 그 후 감작화 1 및 3 시간 후에 3.2 mg/kg의 용량을 사용하였다.

처리

도착시, 모든 동물을 처리군에 무작위로 할당하여, 처리군은 케이징 시스템에 걸쳐 고르게 분포되었다.

처리군 및 동물의 수는 표 19에 나타난 바와 같이 정렬되었다:

<표 19>

동물에게 강철 투약 캐뉼라를 이용하여 체중 1 kg당 200 ㎕ 투약 용액을 일정한 용량 부피로 복강내로 (i.p.) 주사하였다. 각각의 동물에게 투여된 부피는 투여 시점에 그 동물의 체중에 의해 매일 측정되었다.

동물에게 강철 투약 캐뉼라를 이용하여 체중 1 kg당 200 ㎕ 투약 용액을 일정한 용량 부피로 복강내로 (i.p.) 주사하였다. 각각의 동물에게 투여된 부피는 투여 시점에 그 동물의 체중에 의해 매일 측정되었다.

아세톤 중 1％ 크로톤 오일 20 ㎕를 왼쪽 귀에 적용하였다. 귀 팽윤을 7 시간 및 24 시간 후에 측정하였다. 귀 팽윤은 스프링-로딩된 측미계로 정량화하였다. 자극성 반응은 비히클 (아세톤)-처리 귀의 두께와 비교한 자극제-처리 귀의 팽윤의 양으로서 결정되며, cm x 10^-3로 표현되였다. 추가의 군을 네라멕산 (상기 기재된 바와 같음) 및 크로톤 오일로 처리하였다.

데이터의 평가

감작화 결과는 스튜던츠 시험 (처리군과 양성 대조군의 비교)을 이용하여 분석하였다. 결과는 도 4-5에 도시하였다.

결과

네라멕산은 크로톤 오일에 의해 유도된 귀 팽윤 반응을 어느 정도 감소시키며, 이는 네라멕산이 염증성 피부 질환, 예컨대 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염, 건선 및 지성 피부의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.

실시예 3: 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 네라멕산의 항미생물 특성

특정한 미생물 집단 (즉, 프로피오니박테리움 아크네스)에 대한 네라멕산의 효능을 측정하기 위해, 로그 감소 검정을 수행하였다.

유기체는 유체 티오글리콜레이트 (FTM)를 접종함으로써 준비하였다. 이어서, 미생물을 24 시간 동안 35.2 ± 2.5℃에서 인큐베이션하였다. 미생물 현탁액은 대략 10⁷ 내지 10⁸ 콜로니 형성 단위 (CFU)/mL로 조정하고, 보관 현탁액으로서 표지하였다. 보관 현탁액의 추가의 1:10 희석액을 PBS를 사용하여 제조하여, 대략 10⁵ 내지 10⁶ CFU/mL의 농도를 달성하였다.

네라멕산 메실레이트 (1 g)를 9.0 mL의 탈이온수로 희석하여 10％ 용액 (1:10 희석액)을 제조하였다. 이어서, 5 mL를 11 mL의 탈이온수에 옮겨 3.125％ 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액을 미생물로 접종하고, 30 초, 1 분, 및 5 분의 시간 간격으로 시험하였다.

각각의 희석액으로부터의 1 mL를 5％ 양 혈액을 함유한 트립틱 소이 한천 상에 이벌식으로 도말하였다. 플레이트를 35.2 ± 2.5℃에서 최소 48 시간 동안 혐기적으로 인큐베이션하였다. 동일한 절차를 포스페이트 완충제 염수 대조군에 대해 반복하였다. 인큐베이션 기간 후, 모든 플레이트를 계수하여 각각의 시점에 남아있는 미생물의 수를 측정하였다.

대조군 및 생성물에 대한 각각의 미생물의 농도를 각각의 간격에 대해 계산하였다. 로그 감소를 계산하여 출발 접종물에 비한 미생물 집단의 변화 (감소 또는 증가)를 결정하였다. 필요한 최소 살균 농도는 초기 접종물로부터의 3 로그 감소로서 정의된다. 결과는 표 20에 도시하였다.

<표 20>

결과

로그 감소 실험으로 측정된 활성에 기초하여, 네라멕산은 프로피오니박테리움 아크네스에 대해 항박테리아 활성을 나타낸다. 이들 결과는 네라멕산이 염증성 피부 질환, 예컨대 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염, 건선 및 지성 피부의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.

실시예 4: 국소 네라멕산 제제의 국부 관용성

이 연구의 목적은 미니피그에게 매일 피부 처리한지 14 일 후에 국소 제제 중 상이한 용량 수준의 네라멕산 메실레이트의 국부 관용성을 평가하는 것이었다.

연구는 4 마리의 암컷 괴팅겐 SPF 미니피그 (엘레가드 괴팅겐 미니피그 앱스(Ellegaard Gottingen Minipigs Aps)로부터)에서 수행하였다. 각각의 동물은 등에 표시한 5개의 적용 부위 (25 ㎠)를 가졌고, 매일 8 시간 동안 투여되었다. 각각의 시험 부위는 연구하는 내내 동일한 시험 물품 또는 위약에 대해 이용되었다. 시험군은 하기 농도의 네라멕산 메실레이트로 처리하였다: 0, 0.5, 2.5, 5.0 및 10.0 ％ (w/w).

임상적 징후를 각각의 처리 2 - 4 시간 후에 기록하였고, 국부 피부 반응 (홍반, 부종)을 처리 전에 평가하였다. 체중을 매주 (그리고 제1일 및 부검시에) 기록하였다. 전체 부검을 모든 동물에 대해 수행하였지만, 거시적 변화는 관찰하지 않았고, 따라서 피부 적용 부위만을 수집한 후, 거시적 및 미시적 조직병리학적 평가를 수행하였다.

동물의 임상적 징후 및 체중 증가와 관련하여 시험 물품 관련 변화가 관찰되지 않았다. 게다가, 시험 물품 관련 피부 반응이 연구하는 내내 관찰되지 않았다. 피부 적용 부위의 조직병리학적 평가 결과, 처리하지 않은 피부 샘플과 비교해서 처리-관련 거시적 또는 미시적 발견이 나타나지 않았다.

결론적으로, 국소 제제 중 0.5％, 2.5％, 5％ 및 10％ 용량 수준의 네라멕산 메실레이트로 14 일 동안 괴팅겐 미니피그의 피부 처리는, 시험 물품 관련 변화를 나타내지 않았다. 이 연구 조건 하에서, 네라멕산 국소 제제는 양호한 국부 (국소) 관용성을 입증하였다.

실시예 5: 관련 박테리아에 대한 네라멕산의 항미생물 효능 - 한천 희석 방법에 의한 MIC 및 MBC 값의 측정

여드름 관련 박테리아에 대한 네라멕산의 항미생물 효능을 평가하기 위해 최소 억제 농도 (MIC) 및 최소 살균 농도 (MBC)를 하기 박테리아에 대하여 수립하였다:

1. 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis): ATCC 12228

2. 프로피오니박테리움 아크네스: ATCC 11828

3. 프로피오니박테리움 그라눌로숨(Propionibacterium granulosum): ATCC 11829

4. 프로피오니박테리움 아비듐(Propionibacterium avidum): ATCC 25577

절차

샘플의 MIC는 DIN 58940에 기초하여 한천 희석 방법을 이용하여 측정하였다. 5.5 cm 직경의 페트리 디쉬에, 액체 형태로 50℃에서 유지된, 2.5 mL의 새로 제조된 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 (머크 캄파니(Merck company), 카탈로그 번호 1.05437) 또는 윌킨스-챌그렌(Wilkins-Chalgren) 한천 (옥소이드 캄파니(Oxoid company), 카탈로그 번호 CM643)을 부었고, 여기에는 다양한 농도의 샘플 희석액이 50.0 부피％로 첨가되어 있었다.

시험 용액 및 한천 플레이트의 제조

다양한 시험 화합물에 대해 하기 농도 범위를 시험하였다:

출발 샘플 희석액을 제조하기 위해, 각각의 샘플 용액의 12.5％, 3.12％ 현탁액을 정제수에 의해 제조하였다. 이들 원액으로부터 추가의 희석액을 정제수에 의해 제조하였다. 모든 시험 화합물을 pH 5.5로 조정하였다. 시험 생성물 번호 1의 경우에는, pH 6.0 및 pH 7.4로 조정된 별도의 희석액 또한 제조하였다.

한천 희석 시험의 실행

접종을 위해, 1 ㎕의 각각의 배아 현탁액을 각각의 한천 플레이트의 중심에 놓았다. 건조시킨 후, 접종된 플레이트를 36.0 ± 2.0℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 길이에 대한 기준은 동시에 배양된 각각의 성장 대조군이었다.

<표 21>

모든 시험 미생물의 순도 및 동일성은 배아 번호 1-3 (혐기성) 및 배아 번호 4 (호기성)에 대해 콜롬비아-블러드(Columbia-Blood) 한천 상에서 계대배양물의 제조에 의해 체크하였다. 후속적으로, ATB/API를 이용하여 생화학적 프로파일을 측정함으로써 배아를 식별하였다.

시험 미생물 현탁액은, 맥파랜드(McFarland) 표준 1.0 (대략 10⁸ cfu/ml)에 상응하는 혼탁도에 도달할 때까지 각각의 박테리아의 몇몇 개별 콜로니를 멸균 염수 용액에 접종함으로써 제조하였다. 그 후, 시험 미생물 현탁액을 염수 용액에 의해 1:10으로 추가로 희석하고, 미생물 계수 (표 21 참조)를 나선형 플레이터를 이용하는 표면 도포 방법에 의해 측정하였다.

한천 플레이트를 표 22에 주어진 조건 하에서 인큐베이션하고, 후속적으로 평가하였다. 주어진 MIC 값은 거시적으로 가시성 성장이 없을 때의 활성 물질의 최저 농도를 나타낸다. 최소의, 겨우 가시성인 성장 또는 소수의 소형 개별 콜로니는 억제로서 평가되었다.

<표 22>

최소 살균 농도 (MBC)의 측정

최소 살균 농도의 측정의 모든 음성 시험은 남아있는 배아의 검증을 기준으로 하며, 접종된 한천 절편을 절단하여 뮐러-힌톤-보울론(Mueller-Hinton-Bouillon) (배아 1) 또는 윌킨스-챌그렌-보울론(Wilkins-Chalgren-Bouillon) (배아 2 - 4)에 놓았다. 36.0 ± 2.0℃에서 적절한 인큐베이션 기간 후에 (시험 화합물이 없는 대조군으로부터 판단), 시험을 미생물 성장 (= 혼탁도)에 대해 수동으로 체크하고, 최소 살균 농도를 측정하였다. MBC는 뚜렷한 혼탁도가 없는 농도를 나타낸다. 성장한 배아를 불특정한 오염을 배제하기 위해 동일성에 대해 체크하였다.

데이터의 평가

하기 결과를 요약하여 표로 만들었다:

a) 최소 억제 농도 (MIC)^*의 결과

b) 최소 살균 농도 (MBC)의 결과

^* MIC는 거시적인 성장이 없는 농도이다. 거의 분명하지 않은, 최소의 성장 또는 소수의 단일 콜로니는 고려하지 않았다. 대조군은 각각의 양호하게 진행된 성장을 가져야 했다. 멸균 대조군의 경우 한천 플레이트 상에서는 성장이 없어야 했다.

개별 시험-화합물에 대한 결과는 표 23 - 30에 나타내었다. 이들 표는 마지막 칼럼에서 시험된 배아에 대해 측정된 MIC 및 MBC 값을 요약한다.

박테리아의 성장은 + (즉, 성장) 또는 - (즉, 성장 없음)로 이벌식 플레이트에 대해 나타내었고, +-는 두 플레이트 모두에서의 약한 성장을 나타내거나, 한 플레이트에서의 성장 및 다른 플레이트에서의 성장 없음을 나타내었다. 모든 박테리아는 임의의 시험 화합물을 함유하지 않은 각각의 대조군 플레이트 상에서 적절한 성장을 나타내었다. 사용된 희석제 (정제수)의 영향은 관찰되지 않았다. 대조군 플레이트 상에서 오염이 관찰되지 않았다.

<표 23>

<표 24>

<표 25>

<표 26>

<표 27>

<표 28>

<표 29>

<표 30>

결과

표 31은 이 연구에서 수립된 모든 시험 화합물에 대한 MIC 및 MBC 값을 요약한다. 일반적으로, 사용된 방법에 의해 측정된 값이 인자 2만큼 달라질 수 있는 것으로 (1:2 희석액의 경우) 고려되어야 한다.

<표 31>

네라멕산은 시험된 모든 여드름-관련 박테리아에 대해 항박테리아 활성을 나타내었다. 이 검정의 범위 내에서, 피부 관련 pH 5.5에서 수립된 MIC 값 및 MBC 값은 상이한 박테리아-균주와 필적할만하였다. 따라서, 네라멕산은 모든 시험된 박테리아에 대해 유사한 효능을 입증하였다.

또한, 이 항박테리아 활성에 대한 pH의 명백한 효과가 없었다. pH 6.0 및 pH 7.4에서 수립된 MIC 및 MBC 값은 pH 5.5에서 수립된 값과 동일한 범위 내에 있었다. 네라멕산-HCl에 의해 수득된 MIC 및 MBC 값에 대해서도 동일하게 적용되었다. 에스. 에피더미디스의 값을 제외하고는, 이들 값은 네라멕산-메실레이트에 의해 수득된 값과 최대 인자 2만큼 차이가 났다. 이들 데이터는 활성의 염 형태가 네라멕산의 항박테리아 활성에 대해서는 적은 영향을 가짐을 입증하였다.

따라서, 여드름 관련 박테리아에 대해 관찰된 항박테리아 활성은 이러한 네라멕산의 특성이다.

실시예 6: 관련 박테리아에 대한 네라멕산의 항미생물 효능 - 정량적인 현탁액 검정에서 살균 활성의 측정

네라멕산의 항미생물 효능을 추가로 평가하기 위해, 정량적인 현탁액 검정을 수행하였다.

절차

1.0 mL의 박테리아 시험 현탁액 (미생물 계수: 1.5-5.0 x 10⁸ cfu/ml) 및 1.0 mL의 증류수를 8.0 mL의 생성물 시험 용액에 첨가하였다. 스톱워치를 시작하였다. 노출 시간 종료시, 0.1 mL의 시험 혼합물을 50 mL의 세정 액체 (= 시험 중성화 혼합물, TNM, 10⁰)에 첨가하였다. TNM의 2개의 희석액을 500 ㎕의 TNM을 9.0 mL의 트립톤-NaCl (여과 전 TNM의 10^-2 희석액을 나타냄)에 피펫팅하고, 50 ㎕의 TNM을 9.0 mL의 트립톤-NaCl (여과 전 TNM의 10^-3 희석액을 나타냄)에 피펫팅함으로써 제조하였다. TNM (이벌식) 및 각각의 희석액을 막 필터 (0.45 ㎛)가 장착된 막 여과 장치로 옮기고, 바로 여과하였다. 후속적으로, 필터를 150 mL의 증류수로 세척하였다. 막을 한천 플레이트로 옮겼다. 적절한 조건 하에서 인큐베이션한 후, 콜로니를 계수하고 기록하였다.

네라멕산-메실레이트를 4가지 상이한 농도 (w/w 0.1％, 0.5％, 2.0％, 5.0％)에서 시험하여, 프로피오니박테리움 아크네스 (ATCC 11828)에 대한 그의 살균 활성을 평가하였다. 네라멕산의 농도의 효과 뿐만 아니라, 박테리아와의 접촉 시간의 관련성을 4가지 상이한 인큐베이션 시간 (5 분, 30 분, 6 시간, 24 시간)에서 평가하였다.

원하는 인큐베이션 시간 후, 막 여과에 의해 검정으로부터 시험 화합물을 완전히 제거하였다. 1.5-5.0 x 10⁸ cfu/ml 범위의 미생물 계수를 갖는 박테리아 현탁액을 사용하였다. 모든 검정은 피부 관련 pH 5.5에서 수행하였다.

판독은 검정에서 박테리아 수의 감소 (로그-감소로 표현됨)이었다. 박테리아 계수의 이러한 감소는 화합물이 박테리아를 사멸시키는 능력과 상호 관련이 있으며, 따라서 그의 MBC 값에 상응하였다. 5배 초과의 로그 감소는 표면-살균 화합물에 대해 필요하고, 3배 초과의 로그 감소는 손-살균 화합물에 대해 필요하였다.

결과

네라멕산-메실레이트에 대한 결과의 요약은 표 32에 도시하였다.

<표 32>

0.5％의 농도는 이 검정에서 24 시간 접촉 후 피. 아크네스를 효율적으로 감소시켰다. 심지어 접촉 6 시간 후에도 유의한 로그-감소 (2.6배)가 수득되었다. 2.0％ 용액의 경우, 단지 30분 인큐베이션 후에 이 검정 내에서 5배 초과의 로그 감소인 최대 감소에 도달하였다. 5％ 용액의 경우, 4.33배의 로그 감소가 단지 5 분 인큐베이션 후에 수득되었다.

이들 데이터는 네라멕산이 현탁액 중 여드름 관련 피. 아크네스 박테리아를 효율적으로 제거함을 확인시켰다. 농도에 의존적으로 단지 짧은 인큐베이션 시간이 이 항미생물 활성을 입증하는데 필요하였다.

실시예 7: 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 네라멕산의 항미생물 효능 - 한천 희석 방법에 의한 MIC 값의 측정

아토피성 피부염 및 국부 피부 감염 ("농가진")과 관련된 박테리아 균주에 대한 네라멕산의 항미생물 효능을 평가하기 위해, 하기 박테리아에 대한 최소 억제 농도 (MIC)를 수립하였다:

5. 스타필로코쿠스 아우레우스: ATCC 6538

6. 스트렙토코쿠스 피오게네스: ATCC 12344

스타필로코쿠스 아우레우스에 의한 감염은 아토피성 피부염에서 매우 흔한 합병증인 반면에, 동일한 박테리아-균주는 또한 스트렙토코쿠스 피오게네스와 함께 국부 피부 감염 ("농가진")과 관련이 있었다.

절차

샘플의 MIC는 DIN 58940에 기초하여 한천 희석 방법을 이용하여 측정하였다. 5.5 cm 직경의 페트리 디쉬에, 액체 형태로 50℃에서 유지된, 2.5 mL의 새로 제조된 뮐러-힌톤 한천 2배 농축물 (머크 캄파니, 카탈로그 번호 1.05437, pH 5.5)을 부었고, 여기에는 다양한 농도의 샘플 희석액이 50.0 부피％로 첨가되어 있었다.

시험 용액 및 한천 플레이트의 제조

네라멕산-메실레이트를 6.25 - 1 x 10^-2％의 농도 범위에서 시험하였다. 모든 시험 용액을 pH 5.5로 조정하였다.

한천 희석 시험의 실행

접종을 위해, 1 ㎕의 각각의 배아 현탁액을 각각의 한천 플레이트의 중심에 놓았다. 건조시킨 후, 접종된 플레이트를 36.0 ± 2.0℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 길이에 대한 기준은 동시에 배양된 각각의 성장 대조군이었다.

<표 33>

시험 미생물 현탁액은, 맥파랜드 표준 1.0 (대략 10⁸ cfu/ml)에 상응하는 혼탁도에 도달할 때까지 각각의 박테리아의 몇몇 개별 콜로니를 멸균 염수 용액에 접종함으로써 제조하였다. 그 후, 시험 미생물 현탁액을 염수 용액에 의해 1:10으로 추가로 희석하고, 미생물 계수 (표 33 참조)를 나선형 플레이터를 이용하는 표면 도포 방법에 의해 측정하였다.

한천 플레이트를 표 34에 주어진 조건 하에서 인큐베이션하고, 후속적으로 평가하였다. 주어진 MIC 값은 거시적으로 가시성 성장이 없을 때의 활성 물질의 최저 농도를 나타낸다. 최소의, 겨우 가시성인 성장 또는 소수의 소형 개별 콜로니는 억제로서 평가되었다.

<표 34>

데이터의 평가 및 결과

개별 시험-화합물에 대한 결과를 표 35에 도시하였다. 박테리아의 성장은 + (즉, 성장) 또는 - (즉, 성장 없음)로 이벌식 플레이트에 대해 나타내었고, +-는 두 플레이트 모두에서의 약한 성장을 나타내거나, 한 플레이트에서의 성장 및 다른 플레이트에서의 성장 없음을 나타내었다. 박테리아-균주 둘 다 임의의 시험 화합물을 함유하지 않은 각각의 대조군 플레이트 상에서 적절한 성장을 나타내었다. 사용된 희석제 (정제수)의 영향은 관찰되지 않았다. 대조군 플레이트 상에서 오염이 관찰되지 않았다. 일반적으로, 사용된 방법에 의해 측정된 값이 인자 2만큼 달라질 수 있는 것으로 (1:2 희석액의 경우) 고려되어야 한다.

<표 35>

네라멕산은 아토피성 피부염 및 피부 질환 접촉전염 농가진과 관련된 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해 항박테리아 활성을 나타내었고, 접촉전염 농가진과 또한 관련된 스트렙토코쿠스 피오게네스에 대해 훨씬 더 큰 정도로 작용하였다.

이용된 한천 희석 검정은 시험 화합물의 항박테리아 효능을 수립하기 위한 표준 검정이다. 성장 조건 및 접종된 박테리아 수는 시험 화합물의 항박테리아 효과의 과대추정을 피한다. 선택된 피부 관련 pH 5.5는 피부 관련 박테리아 감염의 치료에 적절한 데이터의 생성을 추가로 촉진시킨다. 따라서, 수득된 데이터는 두 박테리아 균주에 대한 네라멕산의 치료적 항박테리아 효능의 측정을 위해 적절하다.

따라서, 이들 데이터는 네라멕산의 치료적 용도를 예측하게 하며, 이는 시험된 박테리아-균주의 관련성을 나타낸다.

*****

본 발명은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공보, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료는 본원에 참고로 도입된다.

Claims (18)

1. 네라멕산 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 포함하는, 여드름, 장미증, 습진, 아토피성 피부염, 지성 피부, 및 접촉전염 농가진으로부터 선택된 염증성 피부 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 제약 조성물.
4. 제3항에 있어서, 네라멕산 메실레이트가 5 mg/일 내지 150 mg/일의 범위 또는 5 mg/일 내지 100 mg/일의 범위 또는 5 mg/일 내지 75 mg/일의 범위로 투여되는 것인 제약 조성물.
5. 제3항에 있어서, 네라멕산 메실레이트가 50 mg/일로 투여되는 것인 제약 조성물.
6. 제3항에 있어서, 네라멕산 메실레이트가 75 mg/일로 투여되는 것인 제약 조성물.
7. 제1항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여되는 것인 제약 조성물.
8. 제1항, 제3항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 국소 제제로 투여되는 것인 제약 조성물.
9. 제8항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 제제의 0.1 내지 99 중량％로 투여되는 것인 제약 조성물.
10. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 경구 제제로 투여되는 것인 제약 조성물.
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13. 제1항에 있어서, 염증성 피부 질환이 여드름인 제약 조성물.
14. 제1항에 있어서, 염증성 피부 질환이 아토피성 피부염인 제약 조성물.
15. 제1항에 있어서, 염증성 피부 질환이 접촉전염 농가진인 제약 조성물.
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