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MX2011005072A - Nuevo procedimiento de preparacion de granulados de principios activos, y granulados tal como se los ha obtenido. - Google Patents

Nuevo procedimiento de preparacion de granulados de principios activos, y granulados tal como se los ha obtenido.

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MX2011005072A
MX2011005072A MX2011005072A MX2011005072A MX2011005072A MX 2011005072 A MX2011005072 A MX 2011005072A MX 2011005072 A MX2011005072 A MX 2011005072A MX 2011005072 A MX2011005072 A MX 2011005072A MX 2011005072 A MX2011005072 A MX 2011005072A
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MX
Mexico
Prior art keywords
granulate
granulates
active principles
core
support
Prior art date
Application number
MX2011005072A
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English (en)
Inventor
Christophe Lebon
Pascal Suplie
Original Assignee
Debregeas Et Associes Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40348849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011005072(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Debregeas Et Associes Pharma filed Critical Debregeas Et Associes Pharma
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Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un granulado de, al menos, dos principios activos, que comprende una etapa de aplicación por polvificado de dichos principios activos sobre un soporte particular sólido, y dichos principios activos no son extractos de plantas.

Description

NUEVO PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE GRANULADOS DE PRINCIPIOS ACTIVOS, Y GRANULADOS TAL COMO SE LOS HA OBTENIDO La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de granulados de principios activos, así como a los granulados tal como se los ha obtenido.
Numerosos principios activos presentan perfiles f rmacocinéticos que implican una disminución de su eficacia, por ejemplo, en caso de semivida corta y/o de pico de concentración plasmático elevado y/o de una eliminación rápida y/o de baja biodisponibilidad .
Dichos perfiles farmacocinéticos implican la administración de dosis diarias importantes, y/o tomas concomitantes repetidas durante el día, así como una eficacia limitada, debido a las grandes variaciones de concentración plasmática, y un riesgo de intolerancia, debido a esas mismas variaciones. Por otra parte, esto es perjudicial para la observancia del tratamiento.
Existe, por lo tanto, una necesidad actualmente del perfeccionamiento de una forma galénica que aporte una mejora de ese perfil, y que disminuya el número de tomas de medicamentos, permitiendo al mismo tiempo asociar varios principios activos dentro de una misma unidad.
La presente invención tiene por objeto brindar un procedimiento de preparación de una nueva forma galénica que permita sortear los inconvenientes antedichos.
Por lo tanto, la presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica que permita reducir la dosis diaria y el número de tomas diarias, aumentando la semivida aparente y la biodisponibilidad de los principios activos.
De esta forma, la presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica que permita disminuir o suprimir los efectos secundarios, reduciendo las concentraciones plasmáticas utilizadas .
Así, la presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica que permita mejorar la comodidad del paciente y el seguimiento del tratamiento, reduciendo el número de tomas diarias .
Así, la presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica que permita mejorar la seguridad del producto, por una forma galénica estable.
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un granulado de, al menos, dos principios activos, que comprende una etapa de aplicación por polvificado de dichos principios activos sobre un soporte particular sólido, caracterizado porque dichos principios activos no son extractos de plantas.
La expresión «granulado» designa una preparación constituida por granos sólidos secos, que forman, cada uno, un agregado de partículas de polvo de una solidez suficiente para permitir diversas manipulaciones.
Generalmente, los granulados se presentan en forma de pequeños granos de grosor sensiblemente uniforme, y de forma irregular y angulosa. Así, los granulados de acuerdo con la presente invención tienen la particularidad de presentar una forma bastante regular, casi esférica y más bien lisa.
Desde el punto de vista físico, los granulados son agregados de partículas de polvos diversos cristalizados o amorfos.
Los granulados de la presente invención están destinados a una administración por vía oral, y más particularmente, a ser tragados tal como se presentan.
Por lo tanto, el procedimiento de la invención consiste en mezclar los principios activos en forma de polvo, en presencia de partículas sólidas, en calidad de soporte. Así, las partículas sólidas del soporte utilizado forman un núcleo sobre el que se depositan las partículas de los principios activos.
La implementación del procedimiento de la invención permite, de esta forma, la obtención de granulados de estructura núcleo-corteza .
Efectuando ensayos comparativos de preparación de granulados mediante un procedimiento de granulación directa con diferentes excipientes, habitualmente utilizados en granulación, se ha comprobado que los resultados obtenidos con respecto al granulado propiamente dicho, son satisfactorios en lo que hace al aspecto, a la friabilidad y a la disolución. Sin embargo, los granulados obtenidos por dicho procedimiento presentan una superficie específica muy elevada que requiere cantidades importantes de polímeros de recubrimiento, de acuerdo con las técnicas que se utilizan convencionalmente .
De esta forma, los granulados de la presente invención se caracterizan porque presentan una superficie específica rebajada. Por otra parte, en cuanto al aspecto, son relativamente lisos y presentan una forma más bien regular. - Entre los principios activos, se pueden citar, principalmente, los antipalúdicos, los antibióticos, los antihipertensivos , los antivirales (y antirretrovirales) , los antiepilépticos, los principios activos utilizados en gastroenterología, los principios activos utilizados en dermatología, los anticancerosos, en especial, de tipo cisplatino o 5-flurouracilo, así como los hipolipemiantes .
De acuerdo con un modo de realización particularmente ventajoso, el núcleo de los granulados de la invención no está constituido por partículas de un núcleo neutro. Preferentemente, el núcleo de los granulados de la invención no es un núcleo neutro.
La expresión «núcleo neutro» (o [expresión en tercer idioma] : "sugar sphere") designa un soporte sólido esférico que presenta un estado de superficie homogéneo. En el marco de la presente invención, esos soportes no son ventajosos ya que generan, por una parte, problemas de solubilidad (disolución demasiado lenta) , y, por otra parte, debido a su regularidad demasiado grande, no permiten obtener un producto final (granulado) homogéneo.
Debido al volumen importante de granulados y, por una razón de aceptación, y, por lo tanto, de observancia del tratamiento, la absorción debe ser rápida y fácil, y, por lo tanto, acercarse a una forma líquida/ampollas . Así, se han testeado diferentes tipos de soporte.
Los soportes esféricos testeados tales como, por ejemplo, los núcleos neutros de sacarosa y almidón, no han dado resultados satisfactorios en términos de disolución final de la forma. Por otra parte, su superficie esférica es demasiado regular, lo que representa una ventaja en términos de recubrimiento, pero en el caso presente no permite el adherencia de pequeñas partículas de adyuvantes (aromatizantes, edulcorantes) y, por lo tanto, finalmente es perjudicial para una buena homogeneidad.
Actualmente, es sabido por el hombre de oficio que es muy difícil obtener una mezcla de polvos homogénea. En efecto, cada polvo posee sus características fisicoquímicas propias. Por otra parte, la forma final supone la utilización de diferentes adyuvantes, que presentan, a su vez, una granulometría diferente.
Para remediar ese problema, se ha observado que mezclando el conjunto de los diferentes polvos y efectuando una operación de triturado, se obtenía una mezcla mucho más homogénea y de granulometría definida.
En efecto, la mezcla puede entonces "adherirse" a las fragosidades del grano soporte durante las operaciones de polvificado en capas sucesivas y, por lo tanto, participa en el redondeado del grano.
Las diferentes operaciones de triturado y de polvificado sucesivas son indispensables para obtener la dispersión granulométrica deseada que permite responder, simultáneamente, a los diferentes inconvenientes enumerados más arriba.
Los soportes utilizados en el marco de la presente invención, además de los núcleos neutros, ofrecen la ventaja de presentar un estado de superficie poco homogéneo, pero que presentan fragosidades en las cuales se fijan los diferentes principios activos en forma de polvo. Esa elección es importante para permitir la obtención de un producto final homogéneo, a pesar de la mezcla de, por lo menos, dos polvos que presentan granulometrías distintas.
Preferentemente, el núcleo sólido de los granulados de la invención está constituido por partículas que presentan un diámetro promedio comprendido entre 300 im y 650 µp?, de preferencia, entre 400 y 600 µp?.
Se prefiere el soporte granulado de manitol y, más particularmente, el grado 400-500, ya que dicho soporte presenta un tamaño suficientemente importante para poder fijar en él partículas más pequeñas (inferiores a 100 micrones) .
De esta forma se demostró que mezclando los diferentes principios activos con manitol y, triturando el conjunto, se obtenía una mezcla homogénea.
Así, finalmente, se obtiene un granulado homogéneo de granulometría centrada alrededor de 500 micrones.
Y, más particularmente, ese granulado presenta la distribución granulométrica siguiente: 20% de partículas que presentan un diámetro inferior a 710 µ??, 70% de partículas que presentan un diámetro inferior a 500 µp?, y 25% de partículas que presentan un diámetro inferior a 315 µ???.
La etapa antedicha de polvificado del procedimiento para la preparación de los granulados de la invención también puede comprender una etapa de pulverización de una solución acuosa, alcohólica o hidroalcohólica de un aglutinante.
Esas etapas de pulverización y la etapa de polvificado se efectúan, preferentemente, de forma simultánea o alternada. -Preferentemente, la etapa de polvificado antedicha se efectúa de forma concomitante, con una etapa de pulverización de un aglutinante, en forma de solución.
La combinación de esas etapas permite asegurar una buena cohesión de los principios activos sobre el núcleo de los granulados.
Una implementacion ventajosa del procedimiento de la invención, consiste por lo tanto en aplicar los principios activos en forma de polvo sobre el soporte particular antedicho (o núcleo de los granulados) alternando secuencias de pulverización del aglutinante en forma de solución.
Como aglutinantes, se pueden citar la mayoría de los excipientes hidrófilos que dan soluciones viscosas: gomas arábiga y adragante, metilcelulosa y carboximetilcelulosa, gelatina, almidones, maltodextrinas , PEG 4000 y 6000 en solución alcohólica, polividona en solución acuosa o alcohólica, y también, soluciones de sacarosa, glucosa o sorbitol.
De acuerdo con un modo de realización particular, el procedimiento antedicho comprende, además, después de la etapa de polvificado, una etapa de recubrimiento del granulado, en especial, depositando por peliculado un agente de recubrimiento en forma de película sobre el granulado.
Esta etapa de recubrimiento permite, de esta forma, consolidar los granulados obtenidos, y asegura, eventualmente , un enmascaramiento del gusto de los principios activos.
De esta forma, la baja superficie específica de los granulados de la invención permite, en caso de recubrimiento, reducir la cantidad de agente de recubrimiento utilizada, y, por lo tanto, diluir menos cantidad de los principios activos en dichos granulados recubiertos .
Un modo de realización preferido del procedimiento de la invención consiste en un procedimiento que comprende, después de la etapa de recubrimiento, una etapa de mezcla con un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante.
De ser necesario, el procedimiento antedicho también puede comprender, antes de la etapa de polvificado, una etapa de triturado de los principios activos, en presencia de un diluyente .
De esta forma, de acuerdo con un modo de realización preferido, el procedimiento de preparación de los granulados de la invención comprende las etapas siguientes : — una etapa de aplicación por polvificado de los principios activos sobre un soporte particular sólido, combinada con una etapa de pulverización de una solución alcohólica o hidroalcohólica, de un aglutinante, para obtener un granulado, y dicho granulado está constituido por un núcleo correspondiente al soporte antedicho, sobre el que se depositan las partículas de los principios activos; — una o varias etapas de recubrimiento del granulado obtenido en la etapa precedente, mediante el depósito por peliculado de una película de recubrimiento, para obtener un granulado recubierto; y — una etapa facultativa de mezclado con un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante.
Un procedimiento particularmente ventajoso, de acuerdo con la presente invención, es un procedimiento en el cual el soporte particular sólido se elige en el grupo constituido por polioles tales como manitol, sorbitol, maltitol o xilitol, lactosa, fosfato dicálcico, carbonatos tales como carbonato de calcio, de potasio, de magnesio o de sodio, gluconatos, silicatos, cristales de azúcar, sacarosa y derivados de sílice.
Preferentemente, el soporte particular sólido no comprende compuesto celulósico. Preferentemente, el soporte particular sólido no es un núcleo neutro.
De acuerdo con un modo de realización particularmente preferido del procedimiento de la invención, el soporte particular sólido está constituido por manitol. Los granulados así obtenidos están constituidos por un núcleo constituido por partículas de manitol alrededor del cual se depositan las partículas de principios activos .
Preferentemente, en el marco de la implementación del procedimiento de la invención, el aglutinante se elige en el grupo constituido por polivinilpirrolidona (PVP o polividona) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , goma laca, hidroxipropilcelulosa (HPC) , celulosa, polioles, alginatos, glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) o macrogolglicéridos , en especial, macrogolglicéridos de estearoilo, así como sus mezclas.
Entre los polioles, se pueden citar, especialmente, el manitol, el sorbitol, el maltitol o el xilitol.
De acuerdo con un modo de realización particular, los aglutinantes utilizados en el procedimiento de la presente invención no son compuestos celulósicos. Por lo tanto, se eligen preferentemente en el grupo constituido por polivinilpirrolidona, la goma laca, los polioles o alginatos, glicéridos poliglicolizados o macrogolglicéridos, en especial, macrogolglicéridos de estearoilo, así como sus mezclas.
Entre los agentes de recubrimiento utilizados en el marco del procedimiento de la invención se utilizan, preferentemente, los agentes de recubrimiento elegidos en el grupo constituido por la goma laca, la polivinilpirrolidona, el polietilenglicol , los derivados celulósicos tales como HPMC o HPC, la sacarosa, el alginato, los polímeros metacrílicos y los glicéridos de ácidos grasos, o cualquier otro polímero de recubrimiento farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación de un granulado que comprende un recubrimiento entérico, y dicho procedimiento comprende una etapa de aplicación de un agente de recubrimiento constituido por HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa - ftalato de hipromelosa) , o polímeros ® metacrílicos, en especial, Eudragit L30D, o goma laca. La presencia de este recubrimiento entérico puede permitir aumentar la biodisponibilidad de los principios activos, evitando al mismo tiempo su degradación en medio ácido.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación de un granulado que comprende un recubrimiento para liberación prolongada, y dicho procedimiento comprende una o varias etapas de aplicación de un agente de recubrimiento constituido por copolímeros de metacrilatos y de acrilatos Eudragit® RL, Eudragit11 L100, goma laca, derivados de celulosa, en especial, de etilcelulosa, y derivados acrílicos.
Los granulados así obtenidos permiten una liberación modificada o retardada de los principios activos (granulados de liberación modificada) .
La presencia de este recubrimiento para liberación modificada permite, en especial, aumentar la semivida aparente de los principios activos.
La presente invención también se refiere a un granulado susceptible de obtenerse de acuerdo con el procedimiento tal como se lo ha definido anteriormente.
La presente invención también se refiere a un granulado de, por lo menos, dos principios activos, caracterizado porque comprende un núcleo sólido que es el soporte de los principios activos, y porque los principios activos no son extractos de plantas.
Los granulados de la presente invención presentan una estructura característica de tipo núcleo-corteza, donde el núcleo no es de la misma naturaleza que los principios activos que forman la corteza .
Por lo tanto, esos granulados presentan una estructura multicapa. En efecto, los principios activos se depositan sobre el núcleo y, por lo tanto, forman una capa (o corteza) depositada alrededor de ese núcleo (o soporte) .
También puede considerarse el núcleo de los granulados como un soporte sobre el que se fijarán las partículas de los principios activos .
El núcleo está constituido por partículas sólidas, y los principios activos soportados por dicho núcleo también se encuentran en forma sólida.
La presente invención se basa, por lo tanto, en el mismo punto de de una nueva forma oral multiparticular .
Por lo tanto, la originalidad de la forma presentada aquí consiste en un granulado destinado a la vía oral, que permite la administración de, por lo menos, dos principios activos distintos de los extractos de plantas, en dosis suficientemente importantes para no requerir más de una o dos administraciones por día, ya que la concentración del granulado de la invención en principios activos es muy fuerte.
Los granulados de la presente invención presentan la ventaja de reducir el número de tomas diarias. Así, dado que los granulados de la invención están fuertemente dosificados, la cantidad de principios activos por unidad de toma (es decir por recipiente individual que contiene los granulados, en especial, ampolla plástica) es preferentemente superior o igual a 500 mg, ventajosamente, superior o igual a 1 g, y, preferentemente, superior o igual a 1,5 g.
Los granulados de la presente invención presentan la ventaja, para el paciente, de permitir una disminución del número de tomas diarias .
De acuerdo con un modo de realización preferido, el núcleo de los granulados de la invención está constituido por partículas de un compuesto elegido en el grupo constituido por polioles tales como manitol, sorbitol, maltitol o xilitol, lactosa, fosfato dicálcico, carbonatos tales como carbonato de calcio, de potasio, de magnesio o de sodio, gluconatos, silicatos, en especial, aminosilicato de magnesio (Neusilin ) , cristales de azúcar o sacarosa .
De acuerdo con un modo de realización particularmente preferido, el núcleo de los granulados de la invención está constituido por manitol .
Preferentemente, la presente invención se refiere, por lo tanto, a granulados que comprenden partículas de principios activos depositados sobre un núcleo constituido por partículas de manitol .
Los granulados de acuerdo con la presente invención también pueden comprender un aglutinante.
El papel del aglutinante es aglutinar entre sí las partículas, es decir, perfeccionar la cohesión del granulado. De esta forma, los aglutinantes permiten asegurar una buena cohesión de los principios activos y del núcleo en los granulados, y redondear el granulado .
Así, los aglutinantes se encuentran, como los principios activos, depositados alrededor del núcleo de los granulados.
Los aglutinantes de los granulados de la invención se eligen, preferentemente, en el grupo constituido por almidón, sacarosa, goma arábiga, polivinilpirrolidona (PVP o polividona) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , goma laca, hidroxipropilcelulosa (HPC) , celulosa, polioles o alginatos, glicéridos poliglicolizados (Gelucire ) o macrogolgliceridos , en especial, macrogolglicéridos de estearoilo, así como sus mezclas.
De acuerdo con un modo de realización particular, los aglutinantes utilizados en los granulados de la presente invención no son compuestos celulósicos.
De acuerdo con un modo de realización particular, los granulados de la invención están recubiertos.
Los granulados recubiertos están constituidos por granos recubiertos por una o varias capas de mezclas de excipientes diversos .
De esta forma, los granulados recubiertos preferidos de acuerdo con la presente invención comprenden los principios activos depositados sobre un núcleo constituido por partículas de manitol, así como una capa suplementaria constituida por el agente o agentes de recubrimiento.
De acuerdo con un modo de realización preferido, los granulados de la invención presentan una estructura multicapa y están constituidos por un núcleo, preferentemente a base de manitol, sobre el que se depositan los principios activos y el aglutinante, recubiertos a su vez por una o varias capas de agente (s) de recubrimiento.
Los granulados de la invención están recubiertos, preferentemente, por uno o varios agentes de recubrimiento elegidos en el grupo constituido por la goma laca, la polivinilpirrolidona, el polietilenglicol (PEG) , los derivados celulósicos tales como HPMC o HPC, la sacarosa, el alginato y los glicéridos de ácidos grasos.
De acuerdo con un modo de realización particularmente preferido, los granulados de la invención están recubiertos por goma laca.
Los granulados de la invención también pueden estar recubiertos por una o varias película de recubrimiento en la que se agregan, uno o varios excipientes, tales como lubricantes, colorantes o edulcorantes .
Los granulados de la invención también pueden contener uno o varios plastificantes tales como aquellos utilizados, clásicamente, por el hombre de oficio.
Los granulados de la invención también pueden comprender un recubrimiento entérico para una protección gástrica. Dichos granulados son, por lo tanto, gastrorresistentes .
Dicho recubrimiento se obtiene por medio de agentes de recubrimiento constituido, en especial, por HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa - ftalato de hipromelosa) o polímeros metacrílieos , en especial, Eudragit® L, o goma laca.
Los granulados de la invención también pueden comprender un recubrimiento para liberación prolongada.
Dichos granulados permiten una liberación modificada o retardada de los principios activos (granulados de liberación modificada) .
Dicho recubrimiento se obtiene por medio de agentes de recubrimiento, en especial, constituidos por copolímeros de metacrilatos y de acrilatos Eudragit*8 RL, Eudragit® L100, por goma laca, por derivados de celulosa, en especial, por etilcelulosa y por derivados acrílicos.
Los granulados de acuerdo con la presente invención pueden también comprender un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante.
Por lo tanto, los lubricantes, aromatizantes, edulcorantes y colorantes que pueden estar presentes en los granulados de la invención son, principalmente, tal como se los ha definido anteriormente .
De forma particularmente preferido, los granulados de acuerdo con la presente invención se caracterizan porque el núcleo representa del 10 al 70%, y, preferentemente, del 25 al 55% en peso, con respecto al peso total del granulado.
Preferentemente, un granulado de acuerdo con la presente invención comprende, por lo menos 10% en peso de principios activos, y, en especial, aproximadamente 30% a aproximadamente 60% en peso.
Los granulados de la invención comprenden, preferentemente, menos del 2% en peso de aromatizante.
Los granulados de la invención comprenden, preferentemente, menos del 1,5% en peso de colorante.
Los granulados de la invención comprenden, preferentemente, menos del 2% en peso de edulcorante.
Los granulados de la invención comprenden, preferentemente, menos del 4% en peso de lubricante.
E emplos Descripción detallada de un modo de realización preferido de preparación de granulados Los ingredientes se pesan, uno por uno, luego, se introducen los principios activos en un mezclador cúbico (tipo CMS) . Se pesa, a su vez, la cantidad de diluyente (manitol 160) y se introduce en el mezclador. Luego, se pone en marcha el mezclador. La mezcla obtenida (A) está lista después de 10 minutos.
La mezcla se introduce luego en un triturador Forplex FLO y la totalidad de la mezcla se tritura de forma de reducir la granulometría del conjunto (principios activos + diluyente) . Esto permite aumentar la diferencia de tamaño de las partículas de manitol (soporte) (aproximadamente 300 µ) y de la mezcla triturada (inferior a 100 µ y, preferentemente, 25 µ) .
La etapa siguiente del procedimiento es una etapa de polvificado que utiliza como material una turbina convencional.
De esta forma, el manitol que sirve de soporte se introduce en una cuba, ésta se somete a rotación (aproximadamente a 20 revoluciones por minuto) y la mezcla A se deposita por polvificado secuencial sobre el soporte de manitol, alternativamente, con fases de pulverización de la solución aglutinante (PVP/HP C/OH/H20) .
Esta etapa se lleva a cabo de forma secuencial, con el objeto de permitir la evaporación y el secado de los granulados.
Como resultado de la etapa de polvificado, se efectúa una fase de secado con el objeto de hacer circular sobre la masa de granulados, aire caliente, aproximadamente, a 40 °C durante, aproximadamente, 14 horas.
Como resultado de la etapa de secado, el producto se tamiza, de forma de seleccionar las partículas obtenidas. Posteriormente, la mezcla se vuelve a colocar en la cuba.
La etapa siguiente, es la etapa de recubrimiento. Las soluciones (o suspensiones) que contienen los agentes de recubrimiento se colocan sucesivamente en una cuba de baja presión bajo agitación. La masa de granulados obtenida se coloca entonces en la cuba de una cama de aire fluidizado, y las soluciones de recubrimiento se pulverizan entonces, sucesivamente, de forma continua sobre los granulados. También pueden realizarse etapas de secado/recubrimiento .
Se utiliza, preferentemente, para la etapa de recubrimiento un aparato tipo cama de aire fluidizado (o tecnología similar) por su gran eficacia en términos de evaporación, lo que permite reducir considerablemente los tiempos de recubrimiento.
También se puede llegar a realizar diferentes tipos de recubrimiento, donde cada uno de los cuales tiene un papel particular, a saber: consolidación, realización de una capa hidrófoba, coloración, "amargamiento" , modificación de la liberación de los principios activos.
Luego, se pueden agregar a los granulados, en un mezclador, aditivos tales como edulcorantes, lubricantes, aromatizantes y los colorantes.
La última etapa consiste en repartir los granulados en las bolsitas individuales de envasado tales como ampollas de plástico o bolsitas.
Las siguientes tablas describen ejemplos de granulados obtenidos en el marco de la presente invención.
Asociación Gliclazida/Metformina (principios activos utilizados en el marco del tratamiento de la diabetes) FORMULACIÓN N° 1 FORMULACIÓN N°2 mg % mg % Gliclazida 60, 00 2, 61 Gliclazida 60, 00 2,61 Metformina 850, 00 36, 96 Metformina 850, 00 36,96 Manitol (soporte) 714, 75 31, 08 Manitol (soporte) 973,50 42,33 Carbonato de Ca (soporte) 225, 00 9,78 PVP/GLDB 170, 25 7,40 PVP/GLDB 136, 50 5, 93 GLDB (goma laca) 140, 00 6, 09 GLDB 140, 00 6,09 FORMULACIÓN N°1 FORMULACIÓN N°2 Talco 140, 00 6, 09 Talco 140, 00 6,09 Masa teórica 2300, 00 100,00 Masa teórica 2300, 00 100, 00 Tenor teórico 395, 65 Tenor teórico 395, 65 FORMULACIÓN N°3 FORMULACIÓN N° mg % mg % Gliclazida 60, 00 2, 61 Gliclazida 60, 00 2,61 Metformina 850, 00 36, 96 Metformina 850, 00 36, 96 Neutros 425-500 Neutros 425-500 (soporte) 714, 75 31, 08 (soporte) 973,50 42,33 Carbonato de Ca (soporte) 225, 00 9,78 PVP/GLDB 170,25 7,40 PVP/GLDB 136, 50 5, 93 GLDB 140, 00 6, 09 GLDB 140, 00 6 , 09 Talco 140, 00 6, 09 Talco 140, 00 6, 09 Masa teórica 2300,00 100, 00 Masa teórica 2300,00 100, 00 Tenor teórico 395, 65 Tenor teórico 395, 65 Asociación Carbamazipina/Valproato de sodio (principios activos utilizados como antiepilépticos) FORMULACIÓN N°7 FORMULACIÓN N° 8 mg % mg % Carbamazipina 400, 00 26, 67 Carbamazipina 400, 00 26, 67 Valproato de Na 200, 00 13,33 Valproato de Na 200, 00 13, 33 Neutros 425-500 Neutros 425-500 (soporte 336, 51 22,43 (soporte) 530, 00 35, 33 Carbonato de Ca (soporte) 168,25 11, 22 PVP/GLDB 115 , 24 7, 68 PVP/GLDB 90, 00 6, 00 GLDB 140, 00 9, 33 GLDB 140, 00 9, 33 Talco 140, 00 9,33 Talco 140, 00 9,33 Masa teórica 1500,00 100, 00 Masa teórica 1500, 00 100, 00 Tenor teórico 400,00 Tenor teórico 400,00 Asociación simvastatina/aspirina (para la hipercolesterolemia) FORMULACIÓN N°9 FORMULACIÓN N°10 mg % mg % Simvastatina 40, 00 4 , 44 Simvastatina 40, 00 4,44 Aspirina 160, 00 17, 78 Aspirina 160, 00 17, 78 Manitol (soporte) 403, 11 44, 79 Manitol (soporte) 634, 89 70, 54 Carbonato de Carbonato de Ca/ácido cítrico Ca/ácido cítrico 201, 56 22,39 0, 00 y/o ascórbico y/o ascórbico (soporte) (soporte) PVP/GLDB 60,23 6, 69 PVP/GLDB 30,00 3, 33 HPMC 17, 55 1,95 HPMC 17, 55 1,95 Talco 17, 55 1, 95 Talco 17, 55 1, 95 Masa teórica 900, 00 100,00 Masa teórica 900, 00 100,00 Tenor teórico 222, 22 Tenor teórico 222, 22 FORMULACIÓN N°ll FORMULACIÓN N°12 mg % mg % Simvastatina 40, 00 4,44 Simvastatina 40, 00 4 , 44 Aspirina 160, 00 17, 78 Aspirina 160, 00 17, 78 Neutros 425-500 Neutros 425-500 403 , 11 44, 79 634, 89 70, 54 (soporte) (soporte) Carbonato de Carbonato de Ca/ácido cítrico Ca/ácido cítrico 201,56 22,39 0, 00 y/o ascórbico y/o ascórbico (soporte) (soporte) PVP/GLDB 60,23 6,69 PVP/GLDB 30, 00 3,33 HPMC 17, 55 1, 95 HPMC 17, 55 1, 95 Talco 17, 55 1,95 Talco 17, 55 1, 95 Masa teórica 900, 00 100, 00 Masa teórica 900, 00 100,00 Tenor teórico 222, 22 Tenor teórico 222 , 22 Asociación clopidogrel/aspirina FORMULACIÓN N°15 FORMULACION N°16 mg % mg % Hidrogenosulfato Hidrogenosulfato de de clopidogrel 75, 00 7, 50 clopidogrel 75, 00 7, 50 Aspirina 160, 00 16,00 Aspirina 160, 00 16, 00 Neutros 425-500 Neutros 425-500 441, 05 44 , 10 (soporte) (soporte) 694,64 69,46 Carbonato de Ca Carbonato de Ca 220, 52 22, 05 (soporte) (soporte) 0,00 PVP/GLDB 68,33 6, 83 PVP/GLDB 35,25 3,53 HPMC 17, 55 1,76 HPMC 17, 55 1,76 Talco 17, 55 1, 76 Talco 17, 55 1,76 Masa teórica 1000, 00 100,00 Masa teórica 1000, 00 100, 00 Tenor teórico 235, 00 Tenor teórico 235, 00

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de un granulado de, al menos, dos principios activos, que comprende una etapa de aplicación por polvificado de dichos principios activos sobre un soporte particular sólido, y dichos principios activos no son extractos de plantas.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de polvificado comprende la pulverización de una solución acuosa, alcohólica o hidroalcohólica de un aglutinante.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque comprende, después de la etapa de polvificado, una etapa de recubrimiento del granulado, en especial, depositando por peliculado el agente de recubrimiento en forma de película sobre el granulado, seguida dado el caso, de una etapa de mezclado con un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante.
4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual el soporte se elige en el grupo constituido por polioles tales como manitol, sorbitol, maltitol o xilitol, lactosa, fosfato dicálcico, carbonatos, tales como carbonato de calcio, de potasio, de magnesio o de sodio, gluconatos, silicatos, cristales de azúcar, sacarosa y derivados de sílice.
5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el cual el aglutinante se elige en el grupo constituido por almidón, sacarosa, goma arábiga, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, hidroxipropilcelulosa, celulosa, polioles, alginatos, glicéridos poliglicolizados o macrogolglicéridos , en especial, macrogolglicéridos de estearoilo.
6. Granulado susceptible de obtenerse de acuerdo con el procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Granulado de, por lo menos, dos principios activos, donde dichos principios activos no son extractos de plantas, caracterizado porque comprende un núcleo sólido que es soporte de dichos principios activos, y dicho núcleo se elige, preferentemente, en el grupo constituido por polioles, tales como manitol, sorbitol, maltitol o xilitol, lactosa, fosfato dicálcico, carbonatos, tales como carbonato de calcio, de potasio, de magnesio o de sodio, gluconatos, silicatos, cristales de azúcar, sacarosa y derivados de sílice.
8. Granulado de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el núcleo sólido no es un núcleo neutro.
9. Granulado de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende un aglutinante, en especial, elegido en el grupo constituido por almidón, sacarosa, goma arábiga, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, hidroxipropilcelulosa, celulosa, polioles, alginatos, glicéridos poliglicolizados o macrogolglicéridos , en especial, macrogolglicéridos de estearoilo.
10. Granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque está recubierto, preferentemente, por un agente de recubrimiento elegido en el grupo constituido por la goma laca, la polivinilpirrolidona, el polietilenglicol , los derivados celulósicos tales como HPMC o HPC, la sacarosa, el alginato, los glicéridos de ácidos grasos y los polímeros metacrílieos .
11. Granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el núcleo representa del 10 al 70%, y, preferentemente, del 25 al 55% en peso, con respecto al peso total del granulado" .
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