MX2011003780A - Terapia de combinacion que comprenden bloqueadores del receptor de la angiotensina y antagonistas del receptor de la vasopresina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a ciertas composiciones farmacéuticas que contienen al menos un antagonista del receptor de la vasopresina y al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina (ARB) y los métodos para preparar estos compuestos, composiciones, intermedios y derivado de estos y para el tratamiento de los trastornos mediados por la vasopresina y/o angiotensina.

Description

TERAPIA DE COMBINACIÓN QUE COMPRENDE BLOQUEADORES DEL RECEPTOR DE LA ANGIOTENSINA Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA VASOPRESINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen al menos un antagonista del receptor de la vasopresina y al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina (ARB). La invención se relaciona, además, con los métodos de tratar, mejorar y/o inhibir el progreso de enfermedades mediadas por la vasopresina y/o angiotensina, que incluyen nefropatía diabética, falla renal progresiva, enfermedades del riñon poliquístico, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedades resultantes en hiponatremia y/o edema, y otras enfermedades que resultan de la activación excesiva de los receptores de la vasopresina V1 a y V2, los métodos comprenden administrar tales composiciones farmacéuticas a pacientes humanos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vasopresina es una hormona nonapéptido que se secreta principalmente de la glándula pituitaria posterior. La hormona efectúa sus acciones a través de los subtipos del receptor V a y V2. Las funciones de la vasopresina incluyen la contracción del músculo liso vascular, uterino y vejiga; estimulación de la descomposición del glucógeno en el hígado; inducción de la agregación plaquetaria; liberación de la corticotropina de la pituitaria anterior y estimulación de la reabsorción renal de agua. Como un neurotransmisor dentro del sistema nervioso central (CNS), la vasopresina puede afectar el comportamiento agresivo, el comportamiento sexual, la respuesta a la tensión, el comportamiento social y la memoria. El receptor V1 a media los efectos del sistema nervioso central, la contracción del músculo liso y efectos glicogenoliticos hepáticos de la vasopresina, mientras que el receptor V1b media los efectos en la pituitaria anterior de la vasopresina. El receptor V2, que se supone se encuentra solamente en el riñon, efectúa las acciones antidiuréticas de la vasopresina mediante la estimulación de la adenilatociclasa intracelular (Liebsch, G y otros Neurosci. 1996, 217, 101 ).

Los niveles elevados de la vasopresina en plasma parecen desempeñar una función en la patogénesis de la insuficiencia cardiaca congestiva (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Como progreso hacia el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, los antagonistas del receptor V2 de la vasopresina no péptida indujeron la acuaresis de baja osmolalidad y disminuyeron la resistencia periférica en perros conscientes con insuficiencia cardiaca congestiva (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). En ciertos estados patológicos, los niveles de vasopresina en plasma pueden ser inapropiadamente elevados para una osmolalidad determinada, lo que resulta asi en la retención renal de agua e hiponatremia. La hiponatremia, asociada con condiciones edematosas (cirrosis, insuficiencia cardiaca congestiva, falla renal), se puede acompañar del síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH). El tratamiento de ratas con SIADH con un antagonista V2 de la vasopresina corrigió su hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Debido, en parte, a las acciones contráctiles de la vasopresina en su receptor V1a en la vasculatura, los antagonistas V1a de la vasopresina redujeron la presión sanguínea y representan un tratamiento potencial para la hipertensión también. Los antagonistas del receptor de la vasopresina conocidos incluyen YM-087 (Yamanouchi); VPA-985, WAY-140288, y CL-385004 (American Home Products); SR-121463 (Sanofi-Synthelabo); y OPC 31260, OPC 41061 , y OPC 21268 (Otsuka).

Así, los antagonistas del receptor de la vasopresina son útiles como terapéuticos en las afecciones de hipertensión, hiponatremia, insuficiencia cardiaca congestiva/insuficiencia cardiaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, falla renal, nefropatía diabética, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, y retención de agua. Las afecciones adicionales pueden incluir síndrome nefrótico, lesiones del sistema nervioso central, dismenorrea, agresión, enfermedades del riñon poliquístico, ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos y otras enfermedades resultantes de la activación excesiva de receptores V a y V2 de la vasopresina.

Particularmente, la nefropatía y falla renal son complicaciones comunes de la diabetes de larga duración y/o hipertensión. Se ha documentado bien que el mantenimiento de un control glucémico estrecho y un control adecuado de la hipertensión, en combinación con la administración de un antagonista del receptor de la angiotensina, puede retrasar el progreso de la enfermedad. A pesar de estos cuidados estándar, se mantiene un riesgo significativo e incidencia del progreso de la falla renal. Asi, existe una necesidad médica significativa insatisfecha de nuevos tratamientos para retrasar el progreso de esta enfermedad.

La teoría mejor aceptada de la nefropatía progresiva en humanos involucra una reducción inicial en el número de nefronas debido a los injurias patológicas vanantes (por ejemplo, diabetes, inflamación, etc.), que conducen al daño de las nefronas operativas restantes como consecuencia de aumentos adaptativos en la presión glomerular y el flujo, para compensar las pérdidas de la función de las nefronas (Anderson S, Meyer TW, Brenner BM: The role of hemodynamic factors in the initiation and progreso of renal disease. J Urol 133:363 368, 1985, Remuzzi G, Bertani T: Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 339: 1448 1456, 1998.). La hipertensión glomerular, responsable del mantenimiento de la hiperfiltración necesaria en estas nefronas inicialmente saludables, se acompaña de una filtración mejorada de proteínas del plasma que, al ser ampliamente reabsorbidas por un proceso de endocitosis tubular, ejercen un efecto nefritogénico que pudiera favorecer la cicatrización del tejido y la discapacidad funcional. Asi, el modelo de riñon remanente de rata, que involucra la pérdida artificial de nefronas inducida por la extirpación de un riñon y daño de una porción del riñon remanente, representa un buen modelo para simular los procesos y patología que tienen lugar en la nefropatía humana (Olson JL, Hostetter TH, Rennke HG, Brenner BM, Venkatachalam MA: Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass. Kidney Int 22:112 126, 1982). Además, el modelo tiene buena validación clínical con respecto a los tratamientos por falla renal. De manera importante, la inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE) (Anderson S, Rennke HG, Brenner BM: Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hipertensión in the rat. J Clin Invest 77:1993 2000, 1986) y el bloqueo del receptor de la angiotensina (Tarif N and Bakris GL: Angiotensin II receptor blockade and progreso of nondiabetic-mediated renal disease. Kidney Int. 52: S67-S70, 1997) demostraron ser efectivos en el modelo de riñon remanente (como se evidenció por la reducción de proteína en la orina, creatinina en el suero y esclerosis glomerular) y mostraron, posteriormente, reducir la proteína en la orina en pacientes con nefropatía diabética así como la mejora de otras mediciones de la función renal tales como la creatinina en el suero (Kshirsagar, AV, Joy, MS, Hogan, SL, Falk, RJ & Colindres, RE: Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled triáis. Am. J. Kidney Dis, 35: 695-707, 2000; Coyle, JD, Gardner, SF & White, CM: The renal protective effects of angiotensin II receptor blockers in type 2 diabetes mellitus. Annals Pharmacotherapy, 38:1731-8, 2004). Adicionalmente, los estudios clínicos demostraron que el tratamiento con inhibidores ACE y los bloqueadores del receptor de la angiotensina aumenta el tiempo para la falla renal (necesario para diálisis o trasplante de riñon). Así, la reducción en la albúmina de la orina es un buen sustituto para predecir el impacto en el progreso de la enfermedad independiente de los mecanismos de tratamiento.

En consecuencia, existe una necesidad de una composición farmacéutica terapéuticamente efectiva que comprende al menos un antagonista del receptor de la vasopresina y al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina. Además, existe una necesidad de un método efectivo para tratar, mejorar y/o retrasar el progreso de los trastornos mediados por la vasopresina y/o angiotensina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina, al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, y un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se dirige, además, a un método para tratar, mejorar y/o retrasar el progreso de los trastornos mediados por la vasopresina y/o angiotensina que incluyen, pero no se limitan a, nefropatía diabética, falla renal progresiva, enfermedades del riñon poliquístico, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedades resultantes en hiponatremia y/o edema, y otras enfermedades resultantes de la activación excesiva de los receptores V1a y V2 de la vasopresina, o síntomas o complicaciones asociadas a estos en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina y administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

En las modalidades descritas de la invención los trastornos mediados por la vasopresina y/o angiotensina, o síntomas o complicaciones asociadas a estos se seleccionan de nefropatía diabética, falla renal progresiva, enfermedades del riñon poliquístico, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedades resultantes en hiponatremia y/o edema, y otras enfermedades resultantes de la activación excesiva de los receptores V1a y V2 de la vasopresina. Preferentemente, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto administrado para tratar cualquiera de estas afecciones es aproximadamente 0.05 g a 1 g por día.

La presente invención se dirige también al uso de uno o más bloqueadores del receptor de la angiotensina en combinación con uno o más antagonistas del receptor de la vasopresina para la preparación de un medicamento para tratar, mejorar y/o retrasar el progreso de una afección seleccionada de nefropatía diabética, falla renal progresiva, enfermedades del riñón poliquístico, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedades resultantes en hiponatremia y/o edema, y otras enfermedades resultantes de la activación excesiva de los receptores V1a y V2 de la vasopresina.

Otras características y ventajas de la invención se harán evidentes de la descripción detallada, los ejemplos, y las reivindicaciones anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el incremento marcado de la proteína en la orina y creatinina en el suero 21 días después de la reducción de la masa renal (RMR) en los animales tratados con el vehículo, así como el incremento progresivo en estas mediciones a 1 y 2 meses.

La Figura 2 muestra la medición del daño estructural basado en la histología renal en el modelo de riñón remanente de rata al final del experimento.

La Figura 3 muestra los valores de presión sanguínea en el modelo de riñón remanente de rata.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique de otra forma, las siguientes definiciones aplican a través de toda la presente descripción y reivindicaciones.

"Al menos uno" significa uno o más (por ejemplo, 1-3, 1-2, o 1).

"Composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

"En combinación con" como se usa para describir la administración de un compuesto de la Fórmula I con otros medicamentos en los métodos de tratamiento de esta invención, significa que los compuestos de la Fórmula I y los otros medicamentos se administran secuencialmente o concurrentemente en formas de dosificación separadas, o se administran concurrentemente en la misma forma de dosificación.

"Mamífero" incluye un ser humano y, preferentemente, significa un ser humano.

"Paciente" incluye tanto humanos como otros mamíferos, preferentemente, humanos.

"Alquilo" significa una cadena de hidrocarburos saturada recta o ramificada con 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente, 1 a 12 átomos de carbono, con mayor preferencia, 1 a 6 átomos de carbono.

"Alcoxi" significa un grupo O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi incluyen: metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi y n-butoxi. El enlace a la porción parental es a través del oxígeno del éter.

En una modalidad de la presente invención, una composición farmacéutica comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina, al menos un antagonista del receptor V1a/V2 de la vasopresina, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Muchos bloqueadores del receptor de la angiotensina se pueden emplear en esta invención. El bloqueador del receptor de la angiotensinas que se usa en las composiciones de esta invención se conocen en la materia, y muchos se usan rutinariamente para el tratamiento de la hipertensión, nefropatía diabética e insuficiencia cardiaca crónica. Por ejemplo, irbesartán (patente de los Estados Unidos núm. 5,270,317), candesartán (patente de los Estados Unidos núms. 5,196,444 y 5,705,517), valsartán (patente de los Estados Unidos núm. 5,399,578), y losartán (patente de los Estados Unidos núm. 5,138,069) son ARB usados comúnmente. Todas las patentes antes mencionadas se incorporan en la presente descripción como referencia por sus enseñanzas en relación con los bloqueadores típicos del receptor de la angiotensina.

En una modalidad de la presente invención el bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de irbesartán, candesartán, valsartán, y losartán. En otra modalidad de la presente invención el bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán.

El antagonista de la vasopresina de la presente invención se define como un compuesto químico que es efectivo para inhibir la actividad biológica de cualquier hormona antidiurética o arginina vasopresina.

En una modalidad de la presente invención el antagonista de la vasopresina es un compuesto de la Fórmula (I) (l) en donde uno de R y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de d-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de d-6, amida de C^, o dialquilamida de C1-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos. (Ver la solicitud de patente de los Estados Unidos con núm. 10/869,746) Compuesto 1 o un éster de C-|.6l amida de C1-6, o dialquilamida de (Ci-6) farmacéuticamente aceptable o sal de estos.

En otra modalidad de la presente invención la composición farmacéutica comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de irbesartán, candesartán, valsarían, y losarían y al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) (l) en donde uno de R y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de Ci-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de C1.3; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de C1-6, amida de C1-6, o dialquilamida de C1-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad adicional de la presente invención la composición farmacéutica comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de irbesartán, candesartán, valsartán, y losartán y al menos un antagonista de la vasopresina el cual es Compuesto 1 o un éster de C^, amida de d-6, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o una sal de estos farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad adicional de la presente invención la composición farmacéutica comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de losartán y candesartán y al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) (I) en donde uno de R y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de C1-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de Ci-3; R3 es cloro; R4 es cloro, fluóro, metoxi, o metilo; o un éster de C^, amida de Ci-6, o dialquilamida de d-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losarían e irbesartan. En aún otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y valsarían.

En aún una modalidad adicional de la presente invención la composición farmacéutica comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina, en donde tal bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán y al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) (I) en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es alcoxi de C^; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de C1-6, amida de Ci-6, o dialquilamida de C1-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En aún una modalidad adicional de la presente invención la composición farmacéutica comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de losartán y candesartán y al menos un antagonista de la vasopresina el cual es o un éster de C1-6, amida de Ci-6, o dialquilamida de C -6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán e ¡rbesartan. En aún otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y valsarían.

En aún una modalidad adicional de la presente invención la composición farmacéutica comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina, en donde tal bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán, y al menos un antagonista de la vasopresina el cual es Compuesto 1 o un éster de d-6, amida de Ci-6, o di alquilamida de C1-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad de la invención se describe un método para tratar un trastorno mediado por la vasopresina y/o angiotensina, o los síntomas o complicaciones asociadas a estos en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

En una modalidad de la invención se describe un método para tratar un trastorno mediado por la vasopresina, o los síntomas o complicaciones asociadas a estos en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

En una modalidad de la invención se describe un método para tratar un trastorno mediado por la angiotensina, o los síntomas o complicaciones asociadas a estos en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

En una modalidad adicional de la presente invención el método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de irbesartán, candesartán, valsartán, y losarían, en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) ( en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de C1-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de C1-6, amida de Ci-6, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

En aún una modalidad adicional de la presente invención el método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de irbesartán, candesartan, valsartán, y losartán, en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina, en donde tal antagonista es Compuesto 1 o un éster de C1-6, amida de d-6, o dialquilamida de C1-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

En aún una modalidad adicional de la presente invención el método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de losartán y candesartán en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) (I) en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de C1-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de Ci.6, amida de C-i-6, o dialquilamida de Ci.6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

En otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán e irbesartan. En aún otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y valsartán.

En una modalidad adicional de la presente invención el método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de losartán y candesartán en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina en donde tal antagonista es Compuesto 1 o un éster de amida de C-i-6, o dialquilamida de C -6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

En otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán e irbesartan. En aún otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y valsarían.

En una modalidad adicional de la presente invención el método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina, en donde tal bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán, en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina, en donde tal antagonista es Compuesto 1 o un éster de Ci-6, amida de C-i.6, o dialquilamida de C1.6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable, dicha administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado.

Otra modalidad de la presente invención es un método para inhibir o retrasar el progreso de un trastorno mediado por la vasopresina y/o angiotensina o los síntomas o complicaciones asociadas a estos en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina, dicha administración combinada proporciona el efecto profiláctico deseado.

En una dicha modalidad de la presente invención dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de irbesartán, candesartán, valsarían, y losarían, en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) ( en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es H, NR° 5RD°6, alcoxi de d-e, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de C1-3; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de Ci-e, amida de C^, o dialquilamida de C -6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, dicha administración combinada proporciona el efecto profiláctico deseado.

En otra dicha modalidad de la presente invención dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de irbesartán, candesartán, valsartán, y losartán, en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina en donde tal antagonista es un compuesto de Compuesto 1 o un éster de C -6, amida de C1-6, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador de estos farmacéuticamente aceptable, dicha administración combinada proporciona el efecto profiláctico deseado.

En aún otra dicha modalidad de la presente invención dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de losartán y candesartán en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) (0 en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de d-e, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de Ci_6, amida de C^, o dialquilamida de C-j.6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, dicha administración combinada proporciona el efecto profiláctico deseado.

En otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán e irbesartan. En aún otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y valsartán.

En aún otra dicha modalidad de la presente invención dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina seleccionado del grupo que consiste de losartán y candesartán en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, en donde tal antagonista es un compuesto de la Fórmula (I) Compuesto 1 o un éster de Ci-6, amida de Ci-6, o dialquilamida de C1.6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable, dicha administración combinada proporciona el efecto profiláctico deseado.

En otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán e irbesartan. En aún otra modalidad al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y valsartán.

En aún otra dicha modalidad de la presente invención dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina, en donde tal bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán, en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, en donde tal antagonista es Compuesto 1 o un éster de Ci-6, amida de Ci-6, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable, dicha administración combinada proporciona el efecto profiláctico deseado.

En una modalidad de la invención dicho trastorno se selecciona de estados de enfermedad de trastornos del oído interno, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, hiponatremia, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, falla renal, nefropatía diabética, enfermedad del riñon poliquístico, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, agresión, trastornos obsesivo-compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico, y central lesiones nerviosas.

En otra modalidad de la invención dicho trastorno se selecciona de nefropatía diabética, falla renal progresiva, enfermedades del riñon poliquístico, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedades resultantes en hiponatremia y/o edema, y otras enfermedades resultantes de la activación excesiva de los receptores V1a y V2 de la vasopresina.

En una modalidad el trastorno es nefropatía. En otra modalidad el trastorno es falla renal progresiva. En aún otra modalidad el trastorno es nefropatía diabética. En aún otra modalidad el trastorno es enfermedad del riñon poliquístico. En aún otra modalidad el trastorno es insuficiencia cardiaca congestiva. En una modalidad adicional el trastorno es hipertensión. En aún una modalidad adicional el trastorno es hiponatremia. En aún una modalidad adicional el trastorno es edema. En aún una modalidad adicional el trastorno resulta de la activación excesiva de los receptores V1a y V2 de la vasopresina.

En una modalidad de la presente invención se describe un proceso para formular una composición farmacéutica, el proceso comprende formular juntos al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina, al menos un antagonista de la vasopresina, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la Fórmula (I) se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen sales de adición ácidas que pueden, por ejemplo, formarse por medio de mezclar una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, en donde los compuestos de la Fórmula (I) tienen una porción acida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de estas pueden incluir sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o potasio; sales metálicas de tierras alcalinas, tales como sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, tales como sales de amonio cuaternario. Así las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, cansilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida y valerato.

Los ácidos y bases representativas que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adipico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónio, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a a-???-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L- mélico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidrox¡-2-naftoico, ácido nicotínico, acido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicilico, ácido 4-amino-salicilico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y bases que incluyen amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietílamína, 2-(díetilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hídrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido magnésico, 4-(2-hidroxietil)-morfolin, piperazína, hidróxido potásico, 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.

Las modalidades de la presente invención incluyen los profármacos de los compuestos de la Fórmula (I). En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto necesario. Así, en las modalidades de los métodos de tratamiento o inhibición de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento o prevención de las diferentes enfermedades, afecciones, síndromes y trastornos divulgados, con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración a un paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados profármacos adecuados se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o varios centros quirales, también pueden existir como diastereómeros. Se debe comprender que tales isómeros y mezclas de estos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y por lo tanto se consideran incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y tales solvatos también se consideran incluidos dentro del alcance de esta invención.

En los casos en los que los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con ciertas modalidades dan lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico (-)-dip-toluoil-D- y/o ácido tartárico (+)-dip-toluoil-L- seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC helicoidal.

Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de varias modalidades de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse mediante grupos de protección convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda edición J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 ; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente con métodos conocidos en la materia.

Aún cuando los compuestos de las modalidades de la presente invención (incluso sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, estos se administrarán, generalmente, en mezcla con un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable seleccionado en correspondencia con la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica o veterinaria estándar. Asi, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) y un bloqueador del receptor de la angiotensina, conjuntamente con uno o más diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

A modo de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de las modalidades de la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden mezclar con cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizante adecuado(s), y combinaciones de estos.

Las tabletas o cápsulas de la combinación se pueden administrar de forma unitaria o dos o más al mismo tiempo, según sea adecuado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.

Alternativamente, la combinación de un compuesto de la Fórmula general (I) y un bloqueador del receptor de la angiotensina se puede administrar por inhalación o en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar en forma tópica como una loción, solución, crema, ungüento o polvo secante. Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche para la piel. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema consistente de una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración de entre 1 y 10 % en peso, en un ungüento consistente de una base de cera blanca o parafina blanda blanca junto con tales estabilizadores y preservativos según se requiera.

Para algunas aplicaciones, preferentemente, las composiciones combinadas se administran por vía oral en forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas o óvulos solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes colorantes o aromatizantes.

Las composiciones combinadas (así como las composiciones solas) se pueden inyectar, además, por vía parenteral, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En este caso las composiciones combinadas comprenderán un portador o diluyente adecuado.

Para la administración por vía parenteral las composiciones combinadas se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sales o monosacáridos para hacer la solución isotónica con la sangre.

Para la administración bucal o sublingual las composiciones combinadas se pueden administrar en forma de tabletas o pastillas las cuales pueden ser formuladas de una manera convencional.

A modo de ejemplo adicional las composiciones farmacéuticas y veterinarias que contienen los compuestos combinados de la invención descritos en la presente como ingrediente activo pueden prepararse al mezclar intimamente los compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de formulación farmacéutica. El portador puede tener una gran variedad de formas, según la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales liquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, portadores adecuados y aditivos, se incluye agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas, los portadores adecuados y aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden estar recubiertas con sustancias, tales como azúcares, o tener recubrimientos entéricos para modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral el portador consiste, generalmente, de agua estéril y otros ingredientes se pueden agregar para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar con el uso de portadores acuosos junto con aditivos adecuados.

Convenientemente, los compuestos combinados de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis total diaria se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos combinados de la presente invención se pueden administrar de forma intranasal vía uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o vía parches transdérmicos para la piel, conocidos por aquellas personas con conocimiento en la materia. Para administrarse en la forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de dosis, por supuesto, será continua en lugar de intermitente durante el régimen de dosificación.

Como se usa en la presente descripción, una "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad que ofrece un efecto positivo en el tratamiento, mejora o retraso del progreso de uno cualquiera de los trastornos mediados por la vasopresina y/o angiotensina. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad que ofrece un efecto positivo en el tratamiento de la nefropatia diabética y la falla renal progresiva al provocar una reducción en las proteínas en la orina. La composición de esta invención contendrá un bloqueador del receptor de la angiotensina y un antagonista de la vasopresina en una relación de peso de aproximadamente 1 a aproximadamente 200, particularmente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 y, aún más particularmente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50. Las cantidades efectivas típicas serán de aproximadamente 4 a aproximadamente 50 mg del bloqueador del receptor de la angiotensina, y de aproximadamente 10 a aproximadamente 800 mg del antagonista de la vasopresina.

La dosificación precisa efectiva de conformidad con esta invención se determina por el médico que atiende al paciente, al tomar en cuenta el bloqueador específico del receptor de la angiotensina y antagonista de la vasopresina que se administra, la afección particular del sujeto que se trata, la duración del tratamiento y la severidad de la enfermedad, y otros factores considerados rutinariamente cuando el médico evalúa el caso. La cantidad terapéuticamente efectiva para administrar la composición farmacéutica a un ser humano se puede determinar matemáticamente a partir de los resultados de estudios practicados en animales.

Un cantidad terapéuticamente efectiva para el uso de la presente invención o una composición farmacéutica de ésta comprende un intervalo de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 3000 mg, particularmente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg o, más particularmente, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo en un régimen de aproximadamente 1 a 4 veces por día para un humano promedio (70 kg); aunque es evidente para un experto en la materia que la cantidad terapéuticamente efectiva para los compuestos activos de la invención variará según las afecciones que se tratan.

Para administración oral se proporciona preferentemente en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto tratado.

También resulta evidente para aquellos con experiencia en la materia que las dosificaciones terapéuticamente efectivas de la combinación de un bloqueador del receptor de la angiotensina con un compuesto de la Fórmula (I) a administrarse para el tratamiento de, o la prevención de los trastornos mediados por la vasopresina y/o angiotensina, se pueden determinar fácilmente por aquellos con experiencia en la materia, y variará de conformidad con el efecto deseado. Por lo tanto, dosificaciones óptimas a ser administradas pueden ser fácilmente determinadas y variará con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, habrá necesidad de ajusfar la dosis a un grado terapéutico apropiado debido a los factores asociados con el sujeto particular a tratar, que incluyen la edad, peso y dieta del sujeto y el tiempo de administración. Las dosificaciones anteriores de esta manera ilustran el caso promedio. Pueden haber, por supuesto, ejemplos individuales en donde sean necesarios rangos de dosificación superiores o inferiores, y estos están dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores, o por medio de composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la materia siempre que se requiera el uso de los compuestos de la invención para un sujeto necesitado de este.

La invención proporciona, además, un paquete o kit del producto farmacéutico o veterinario que comprende uno o más contenedores llenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la invención. Opcionalmente, puede haber un aviso asociado con tal(es) contenedor(es) en la forma prescrita por una agencia gubernamental reguladora de la fabricación, uso o venta de los productos farmacéutico o biológicos, en donde el aviso refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para la administración humana.

Ejemplos biológicos experimentales Como se demostró por los estudios biológicos descritos de aquí en adelante, y que se muestran en la Tabla I y Tabla II, los compuestos de la presente invención, antagonistas de la vasopresina y bloqueadores del receptor de la angiotensina, pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del oído interno, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, hiponatremia, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, falla renal, nefropatía diabética, enfermedad del riñon poliquistico, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, agresión, trastornos obsesivo-compulsivos, dismenorrea, síndrome néfrótico, y lesiones nerviosas centrales.

Más particularmente, los compuestos de la presente invención, antagonistas de la vasopresina y bloqueadores del receptor de la angiotensina, pueden ser útiles en el tratamiento de la nefropatía diabética, falla renal progresiva, enfermedades del riñon poliquistico, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedades resultantes en hiponatremia y/o edema, y otras enfermedades resultantes de la activación excesiva de los receptores V1a y V2 de la vasopresina.

Ejemplo 1 Eficacia en el modelo de riñon remanente de rata de nefropatía El modelo de riñon remanente de rata es un modelo animal de falla renal progresiva severa. En este modelo un estado de falla renal progresiva severa se produce por la reducción de la masa renal (RMR) a través de la extirpación de un riñon y la ligadura de varias ramas de la arteria renal, que resulta en infarto y pérdida de la función de las dos terceras partes del riñon remanente. El procedimiento crea las condiciones de hipertensión severa, proteinuria, deterioro progresivo de la función renal, daño tubulointersticial y glomerulosclerosis (Olson JL, Hostetter TH, Rennke HG, Brenner BM, Venkatachalam MA: "Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass". Kidney Int 22:112-126, 1982).

La nefropatía es evidente por una cantidad en aumento progresivo de proteínas en la orina, aumento de la creatinina en el suero y aumento de la presión arterial. Adicionalmente, la esclerosis severa de los glomérulos, infiltración de células inflamatorias y daño tubular se miden a través de análisis histológicos a los 3 meses de la RMR. Estas medidas forman las bases para determinar la eficacia en el modelo. La proteína en la orina, la creatinina en el suero y la presión arterial se miden igualmente en los humanos para determinar el impacto de los tratamientos sobre el progreso de la enfermedad.

El objetivo de este estudio era evaluar los efectos del Compuesto 1 en comparación con un bloqueador del receptor de la angiotensina (losarían), así como el tratamiento de combinación con el Compuesto 1 y losartán, en la proteinuria y el progreso de la enfermedad renal en este modelo. La efectividad de esos agentes se asoció con las reducciones en la proteinuria, retraso de la tasa de aumento de la creatinina en el suero y reducción de la esclerosis glomerular y asi, el retraso del progreso hasta la etapa final de la falla renal.

Los tratamientos se iniciaron a los 21 días después de la RMR, cuando los animales ya tenían nefropatía declarada. Los grupos de tratamiento (n = 12/ grupo) incluyeron vehículo; Compuesto 1 a 30 mg/kg/d; losartán a 10 mg/kg; y losartán a 10 mg/kg + Compuesto 1 a 30 mg/kg/d. Todos los compuestos se administraron en el agua para beber. Se incluyó, además, un grupo no tratado operado de forma simulada adicional. Las mediciones se realizaron el día 21 después de la RMR pero antes del tratamiento, y a uno o dos meses del tratamiento. La mortalidad fue menor en los grupos con el Compuesto 1 , losartán y Compuesto 1 + losartán comparado con el grupo tratado con el vehículo (Tabla 1).

La Figura 1 muestra el incremento marcado de la proteína en la orina y creatinina en el suero 21 días después de la RMR en los animales tratados con el vehículo, así como el incremento progresivo en estas mediciones a 1 y 2 meses. El Compuesto 1 , losartán y combinación del Compuesto 1 + losartán redujo la excreción de proteína en la orina y creatinina en el suero comparado con el grupo vehículo a 1 y 2 meses de tratamiento. La mayor reducción en la excreción de proteína en la orina se produjo por el tratamiento de combinación. Además, este efecto fue estadísticamente significativo a 1 y 2 meses de tratamiento, mientras que el efecto del losartán no fue estadísticamente significativo. Adicionalmente, sólo en el tratamiento de combinación a los 2 meses produjo una reducción estadísticamente significativa de la creatinina en el suero. La reducción más significativa en la excreción de proteína en la orina y creatinina en el suero en el grupo de tratamiento de combinación sugiere que los dos mecanismos para la nefroprotección, es decir, el bloqueo de los receptores de la angiotensina y la inhibición de los receptores de la vasopresina son independientes y que el uso de los dos compuestos se puede combinar para producir un beneficio a incrementos en la nefropatía humana.

Al terminar el experimento los ríñones se examinaron cuantitativamente para el daño histopatológico. Más del 60 % de los glomérulos de las ratas tratadas con el vehículo fueron escleróticos (Figura 2). El Compuesto 1 a 30 mg/kg/d tendió a disminuir el porcentaje de glomérulos escleróticos comparado con el vehículo, pero esto no fue estadísticamente significativo. El tratamiento con losartán produjo una reducción significativa en el porcentaje de glomérulos escleróticos comparado con las ratas tratadas con el vehículo. Muy importante, el tratamiento de combinación con losartán y el Compuesto 1 , 30 mg/kg/d produjo una disminución adicional de la esclerosis comparado con el losartán solo. Aunque la puntuación del daño tubular se redujo en los tres grupos de tratamiento, estos efectos no fueron estadísticamente significativos. La acumulación de monocitos/macrófagos en el intersticio renal se cuantificó como el número de células positivas ED 1 (un anticuerpo para CD68, un antígeno específico monocito/macrófago) por campo. El número de células positivas fue significativamente mayor en las ratas con RMR tratadas con el vehículo (61 ±5) comparado con las ratas control. El Compuesto 1 tendió a reducir la acumulación de monocitos/macrófagos en el intersticio renal a 10 y 30 mg/kg/d (45±5), aunque esto no fue estadísticamente significativo. El losartán (38±6) y la combinación de losartán y el Compuesto 1 30 mg/kg/d (38±6) también redujo los números de células comparado con el vehículo, aunque estos efectos no fueron estadísticamente diferentes.

Los datos histológicos indican que el grado de reducción de la proteína en la orina y creatinina en el suero correlacionó con el grado de protección del daño estructural en los glomérulos, lo que sugiere que el tratamiento de combinación resulte en una protección significativamente mayor del daño permanente al riñon en este modelo de enfermedad de la nefropatía humana. Así, los resultados sugieren que el tratamiento de combinación tendría un efecto significativo en las enfermedades nefropáticas humanas que incluyen pérdidas de la función glomerular debida a múltiples etiologías (por ejemplo, nefropatía diabética, hipertensión crónica con microalbuminuria, formas de glomerulonefritis tales como nefropatía membranosa, y glomerulosclerosis segmental focal).

Ejemplo 2 Presión sanguínea en modelo de riñon remanente en rata La reducción de la presión sanguínea puede contribuir a retrasar el progreso de la enfermedad renal en este modelo animal así como en humanos. El Compuesto 1 tendió a disminuir la presión arterial a 1- y 2-mese del tratamiento, pero esto no fue estadísticamente significativo comparado con el vehículo. El losartán y la combinación de losarían y Compuesto 1 produjo una disminución estadísticamente significativa en la presión arterial comparado con el grupo vehículo. El tratamiento de combinación produjo una disminución algo mayor en la presión arterial comparado con el losartán solo. (Figura 3).

Ejemplo 3 Efectos de la absorción de agua y diuresis en modelo de riñon remanente La absorción de agua y diuresis aumentó en todos los grupos de tratamiento después de la RMR (Tabla 2). No hubo diferencias significativas en ninguno de los grupos de tratamiento durante el curso del experimento (Tabla 2). No hubo diferencias en la excreción de sodio en suero y Na en la orina en ninguno de los grupos de tratamiento al término del experimento (datos no mostrados).

Tabla 2. Efectos sobre la absorción de agua y diuresis en modelo de riñon remanente Grupo de tratamiento Basal Pre-tratamiento 1 mes 2 meses Vehículo Absorción de agua 44±2 62±5* 66 ±6 66±10 Diuresis 20 ±1 39 ±3" 48 ±4" 46 ±5" Compuesto 130 mgkg/d Absorción de agua 43 ±2 65 ±2" 70 ±8* 72 ±10 Diuresis 19±1 44 ±3** 47 ±4" 43 ±5** Losartán 10 mg/kg/d Absorción de agua 46±2 68 ±4** 77 ±4" 76 ±5* Diuresis 20 ± 1 45 ±3** 45 ±3" 45 ±4" Compuesto 1 + losartán Absorción de agua 45 ± 1 70 ±3" 79 ±5** 73 ±6 Diuresis 20 ± 1 47 ±2" 42 ±3** 41 ±2" Control Absorción de agua 44±2 41 ±3 42 ±4 42 ±2 Diuresis 22 ±1 22 ±2 22 ±2 23 ±2 Los valores son la media de la absorción de agua y diuresis en mi/ 24 h ± S.E. para n = 12 animales cada grupo en cada punto de medición excepto a los 2 meses n = 8, 10, 10 y 11 en los grupos de vehículo, Compuesto 1 , losartán y Compuesto 1 + losartán, respectivamente. * p < 0.05, ** p < 0.01 comparado con el control Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES: 1. Una composición farmacéutica que comprende al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina, al menos un antagonista del receptor V1a/V2 de la vasopresina y un portador farmacéuticamente aceptable. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de irbesartán, candesartán, valsartán, y losartán y al menos un antagonista de la vasopresina es seleccionado de la Fórmula (I) (") en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de C1-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de Ci. 3; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de C1-6, amida de C1-5, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y candesartán. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque al menos un antagonista de la vasopresina se selecciona de la Fórmula (I) (l) en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es alcoxi de C^; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de C -6, amida de Ci-6, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque al menos un antagonista de la vasopresina es Compuesto 1 o un éster de Ci-6, amida de Ci-6, o dialquilamida de C 6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 7. El uso de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno mediado por la vasopresina y/o angiotensina, o los síntomas o complicaciones asociadas a estos en un sujeto. 8. El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de irbesartán, candesartán, valsarían, y losartán, en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) (i) 5D6 en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es H, NR R°, alcoxi de Ci-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de Ci. 3; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de C^e, amida de Ci-e, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 9. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y candesartán. 10. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán. en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es alcoxi de C1-6; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de Ci-6, amida de C-i-6, o dialquilamida de Ci_6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable, la administración combinada proporciona el efecto terapéutico deseado. 12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde al menos un antagonista de la vasopresina es Compuesto 1 o un éster de d-e, amida de Ci.6, o dialquilamida de C1-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 13. El uso de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, en la elaboración de un medicamento para mejorar un trastorno mediado por la vasopresina y/o angiotensina, o los síntomas o complicaciones asociadas a estos en un sujeto. 14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de irbesartán, candesartan, valsartán, y losartán, en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de C-i-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de Ci_ 3; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de C1-6, amida de C1-6, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y candesartán. 16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán. 17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, donde el antagonista de la vasopresina se selecciona de la Fórmula (I) (I) en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es alcoxi de C1-6¡ R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de Ci-6, amida de d-6, o dialquilamida de Ci-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde al menos un antagonista de la vasopresina es Compuesto 1 o un éster de Ci-6, amida de Ci-6, o dialquilamida de Ci_6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 19. El uso de al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina en combinación con al menos un antagonista del receptor de la vasopresina, en la elaboración de un medicamento para inhibir el progreso de un trastorno mediado por la vasopresina y/o angiotensina, o los síntomas o complicaciones asociadas a estos en un sujeto. 20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de irbesartán, candesartan, valsartán, y losartán, en combinación con al menos un antagonista de la vasopresina seleccionado de la Fórmula (I) en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es H, NR5R6, alcoxi de Ci-6, hidroxi, o halo; en donde cada uno de R5 y R6 es independientemente H o alquilo de Ci. 3; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de Ci_6, amida de C1-6, o dialquilamida de farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 21. El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina se selecciona del grupo que consiste de losartán y candesartán. 22. El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde al menos un bloqueador del receptor de la angiotensina es losartán. 23. El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, donde el antagonista de la vasopresina se selecciona de la Fórmula (I) (I) en donde uno de R1 y R2 es H y el otro es alcoxi de Ci^; R3 es cloro; R4 es cloro, fluoro, metoxi, o metilo; o un éster de Ci-6, amida de Ci-6) o dialquilamida de C-i-6 farmacéuticamente aceptable o sal de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable. 24. El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde al menos un antagonista de la vasopresina es Compuesto 1 o un éster de Ci_6, amida de Ci-6, o dialquilamida de Ci_6 farmacéuticamente aceptable o sal de éstos. 25. El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno se selecciona de estados de enfermedad de trastornos del oído interno, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, hiponatremia, vasoespasmo coronario, isquemia cardiaca, cirrosis hepática, vasoespasmo renal, falla renal, nefropatía diabética, enfermedad del riñon poliquistico, edema cerebral e isquemia, apoplejía, trombosis, retención de agua, agresión, trastornos obsesivo-compulsivos, dismenorrea, síndrome nefrótico, y lesiones nerviosas centrales. 26. El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno se selecciona de estados de enfermedad denefropatia, y falla renal progresiva (que incluyen nefropatia diabética), enfermedades del riñon poliquistico, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, enfermedades resultantes en hiponatremia y/o edema, y otras enfermedades resultantes de la activación excesiva de los receptores V1a y V2 de la vasopresina. 27. El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno es nefropatia. 28. El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno es falla renal. 29. El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno es hiponatremia. 30. El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno es enfermedad del riñon poliquistico. 31. El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva comprende un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 ,000 mg. 32. El uso como el que se reclama en la reivindicación 31, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva comprende un intervalo de dosificación de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg.