CN102176908A - 包括血管紧张素受体阻滞剂和加压素受体拮抗剂的联合疗法 - Google Patents
包括血管紧张素受体阻滞剂和加压素受体拮抗剂的联合疗法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及含有至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的某些药物组合物和用于制备这些化合物、它们的组合物、中间体及衍生物的方法以及用于治疗加压素和/或血管紧张素介导的疾病的方法。
Description
相关专利申请交叉引用
本专利申请要求于2008年10月10日提交的美国临时专利申请No.61/104,282的权益，将该专利申请以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及含有至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的药物组合物。本发明还涉及治疗、改善和/或抑制由加压素和/或血管紧张素介导的疾病的进展的方法，所述疾病包括糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病，以及由加压素V1a和V2受体过度活化而引起的其他疾病，该方法包括向人类患者施用这种药物组合物。
背景技术
加压素为主要从垂体后叶分泌的九肽激素。该激素通过V1a和V2受体亚型发挥其作用。加压素的功能包括收缩子宫、胆囊和血管平滑肌；刺激肝脏中的糖原降解；诱导血小板聚集；从垂体前叶释放促肾上腺皮质激素以及刺激肾脏的水重吸收。作为中枢神经系统(CNS)内的神经递质，加压素可影响攻击行为、性行为、应激反应、社会行为和记忆。V1a受体介导加压素的中枢神经系统作用、平滑肌收缩和肝糖原分解作用，而V1b受体介导加压素的垂体前叶作用。V2受体(推测仅存在于肾脏内)通过刺激胞内腺苷酸环化酶实现加压素的抗利尿作用(Liebsch，G等人，Neurosci.1996，217，101)。
升高的血浆加压素水平看起来在充血性心力衰竭的发病中发挥作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。随着对充血性心力衰竭治疗的进步，已用九肽加压素V2受体拮抗剂诱导低渗利尿作用并降低患充血性心力衰竭的意识清醒的狗的外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在某些病理状态下，对于给定的渗透压血浆加压素水平会不适当地升高，从而引起肾脏水潴留和低钠血症。与水肿性病症(硬化症、充血性心力衰竭、肾衰竭)相关的低钠血症可伴随抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。用加压素V2拮抗剂治疗患有SIADH的大鼠矫正了它们存在的低钠血症(G.Fujisawa，Kidney Int.1993，44(1)，19)。部分由于加压素在脉管系统中其V1a受体处的收缩功能，加压素V1a拮抗剂可降低血压并且也代表了一种对高血压的潜在治疗。已知的加压素受体拮抗剂包括YM-087(Yamanouchi)；VPA-985、WAY-140288和CL-385004(American Home Products)；SR-121463(Sanofi-Synthelabo)；以及OPC 31260、OPC 41061和OPC 21268(Otsuka)。
因此，加压素受体拮抗剂可用作以下病症的治疗剂：高血压、低钠血症、充血性心力衰竭/心功能不全、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓症以及水潴留。另外的病症可包括肾病综合征、中枢神经系统损伤、痛经、攻击行为、多囊性肾病、焦虑症、强迫性神经失调和其他由加压素V1a和V2受体过度活化引起的疾病。
特别是，肾病和肾衰竭是长期糖尿病和/或高血压的常见并发症。已充分证明，维持严格的血糖控制和适当控制高血压，联合施用血管紧张素受体拮抗剂可减缓疾病进展。尽管有这一标准护理，仍然存在肾衰竭进展的显著风险和发病率。因此，存在对可进一步减缓该疾病进展的新型疗法的显著未满足的医疗需求。
人类进行性肾病的最广为接受的理论涉及由各种病理侵害(例如，糖尿病、炎症等)引起的初期肾单位数量减少，其导致剩余功能性肾单位的损伤，这是肾小球压力和流量适应性增加以补偿肾功能丧失的后果(Anderson S，Meyer TW，Brenner BM：The role of hemodynamic factors in the initiation and progression of renal disease.J Urol 133：363368，1985；Remuzzi G，Bertani T：Pathophysiology of progressive nephropathies.N Engl J Med 339：1448 1456，1998.)。负责维持这些原本健康的肾单位中必要的过度滤过的肾小球高血压伴随有血浆蛋白(其大部分通过肾小管内吞作用被重吸收)滤过增强，其可产生促使组织瘢痕形成和功能损伤的致肾炎作用。因此，涉及由摘除一只肾并使部分保留肾损伤而诱导的肾单位人工丧失的大鼠残肾模型代表了模拟发生在人类肾病中的过程和病理的良好模型(Olson JL，Hostetter TH，Rennke HG，Brenner BM，Venkatachalam MA： Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal ma
因此，需要治疗学上有效的包含至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素受体阻滞剂的药物组合物。还需要治疗、改善和/或减缓加压素和/或血管紧张素介导的疾病的进展的有效方法。
发明内容
本发明涉及包含至少一种血管紧张素受体阻滞剂、至少一种加压素受体拮抗剂和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及治疗、改善和/或减缓受试者中由加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的进展的方法，所述疾病包括(但不限于)糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素V1a和V2受体过度活化而引起的其他疾病，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和向所述受试者施用治疗有效量的至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需治疗效果。
在本发明所公开的实施例中，加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症选自糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素V1a和V2受体过度活化引起的其他疾病。优选地，施用以治疗任何这些病症的化合物的治疗有效量为每天约0.05g至1g。
本发明还另外涉及一种或多种血管紧张素受体阻滞剂与一种或多种加压素受体拮抗剂联合在制备用于治疗、改善和/或减缓选自如下病症的进展的药物中的用途：糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素V1a和V2受体过度活化引起的其他疾病。
从以下详细公开内容、实例和所附权利要求书来看，本发明的其他特征和优势将变得显而易见。
附图说明
图1示出了溶媒处理动物中肾质量减少(RMR)后21天尿蛋白和血清肌酸酐的显著增加，以及在第1个月和第2个月这些测量值的递增。
图2示出了实验结束时大鼠残肾模型中基于肾组织学的结构损伤测量。
图3示出了大鼠残肾模型中的血压值。
具体实施方式
除非另外指明，否则下列定义在整个说明书和权利要求书中适用。
“至少一种”意指一种或多种(如1-3种、1-2种或1种)。
“组合物”旨在涵盖包含具体量的具体成分的产品，以及直接或间接由具体量的具体成分组合而产生的任何产品。
用于描述式I化合物与其他药物在本发明治疗方法中的施用的“与…联合”意指式I化合物和其他药物以单独的剂型连续施用或同时施用，或以相同的剂型同时施用。
“哺乳动物”包括人类，优选指人类。
“患者”包括人和其他哺乳动物两者，优选人。
“烷基”意指具有1至20个碳原子，优选1至12个碳原子，更优选1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链。
“烷氧基”意指其中烷基是如上所定义的烷基-O-基团。烷氧基的非限制性例子包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。
在本发明的一个实施例中，药物组合物包含至少一种血管紧张素受体阻滞剂、至少一种加压素V1a/V2受体拮抗剂和可药用载体。
许多血管紧张素受体阻滞剂可用于本发明中。待用于本发明组合物中的血管紧张素受体阻滞剂是本领域所熟知的，数种血管紧张素受体阻滞剂在常规上用于治疗高血压、糖尿病性肾病变和慢性心力衰竭。例如，厄贝沙坦(irbesartan)(美国专利No.5,270,317)、坎地沙坦(candesartan)(美国专利No.5,196,444和No.5,705,517)、缬沙坦(valsartan)(美国专利No.5,399,578)和洛沙坦(losartan)(美国专利No.5,138,069)是通常使用的ARB。因为上述专利对典型血管紧张素受体阻滞剂的教导，将全部上述专利以引用方式并入本文中。
在本发明的一个实施例中，血管紧张素受体阻滞剂选择厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦。在本发明的另一个实施例中，血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
本发明的加压素拮抗剂定义为可有效抑制任何精氨酸加压素或抗利尿激素的生物活性的任何化合物。
在本发明的一个实施例中，加压素拮抗剂是式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6每一者独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基。(参见美国专利申请系列号10/869,746)
本发明的实施例进一步涉及化合物1或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂。
在本发明的另一个实施例中，药物组合物包含至少一种选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6每一者独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基。
在本发明的另一个实施例中，药物组合物包含至少一种选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素拮抗剂以及可药用载体，所述加压素拮抗剂为
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或可药用盐。
在本发明的另一个实施例中，药物组合物包含至少一种选自洛沙坦和坎地沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6每一者独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基。
在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和厄贝沙坦。在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和缬沙坦。
在本发明的又一个实施例中，药物组合物包含至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体，其中这种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦，
其中
R1和R2之一是H而另一者是C1-6烷氧基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基。
在本发明的又一个实施例中，药物组合物包含至少一种选自洛沙坦和坎地沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素拮抗剂以及可药用载体，所述加压素拮抗剂为
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺，或二(C1-6烷基)酰胺或盐。
在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和厄贝沙坦。在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和缬沙坦。
在本发明的又一个实施例中，药物组合物包含至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素拮抗剂以及可药用载体，其中这种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦，加压素拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺，或二(C1-6烷基)酰胺或盐。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在受试者中治疗加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在受试者中治疗加压素介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
在本发明的一个实施例中，提供了用于在受试者中治疗血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
在本发明的另一个实施例中，方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6每一者独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
所述联合施用可提供所需的治疗效果。
在本发明的又一个实施例中，方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素拮抗剂以及可药用载体，其中这种拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
在本发明的又一个实施例中，方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种选自洛沙坦和坎地沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素受体拮抗剂以及可药用载体，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6每一者独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
所述联合施用可提供所需的治疗效果。
在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和厄贝沙坦。在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和缬沙坦。
在本发明的又一个实施例中，方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种选自洛沙坦和坎地沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素拮抗剂以及可药用载体，其中这种拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和厄贝沙坦。在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和缬沙坦。
在本发明的另一个实施例中，方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素拮抗剂以及可药用载体，其中这种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦，这种拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
在本发明的另一个实施例中，提供了抑制或减缓受试者中由加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的发展的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素拮抗剂，所述联合施用可提供所需的预防效果。
在本发明的一个这种实施例中，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6每一者独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
所述联合施用提供可所需的预防效果。
在本发明的另一个实施例中，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素拮抗剂以及可药用载体，其中这种拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述联合施用可提供所需的预防效果。
在本发明的又一这种实施例中，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自洛沙坦和坎地沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6每一者独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
所述联合施用可提供所需的预防效果。
在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和厄贝沙坦。在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和缬沙坦。
在本发明的又一个这种实施例中，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自洛沙坦和坎地沙坦的血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂以及可药用载体，其中这种拮抗剂是式(I)化合物
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述联合施用可提供所需的预防效果。
在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和厄贝沙坦。在另一个实施例中，至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和缬沙坦。
在本发明的又一另外的这种实施例中，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂以及可药用载体，其中这种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦，并且其中这种拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述联合施用可提供所需的预防效果。
在本发明的一个实施例中，所述疾病选自内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病变、多囊性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击行为、强迫性障碍、痛经、肾病综合征和中枢神经损伤的疾病状态。
在本发明的另一个实施例中，所述疾病选自糖尿病性肾病变、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素V1a和V2受体过度活化引起的其他疾病。
在一个实施例中，所述疾病是肾病。在另一个实施例中，所述疾病是进行性肾功能衰竭。在又一个实施例中，所述疾病是糖尿病性肾病变。在另一个实施例中，所述疾病是多囊性肾病。在又一个实施例中，所述疾病是充血性心力衰竭。在进一步的实施例中，所述疾病是高血压。在又一个实施例中，所述疾病是低钠血症。在又一个实施例中，所述疾病是水肿。在又一个实施例中，所述疾病由加压素V1a受体和V2受体的过度活化引起。
在本发明的实施例中，提供了用于配制药物组合物的方法，该方法包括将至少一种血管紧张素受体阻滞剂、至少一种加压素拮抗剂和可药用的载体配制在一起。
对于在医学中的使用，式(I)化合物的盐指非毒性的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备式(I)化合物或它们的可药用盐。式(I)化合物的合适可药用盐包括酸加成盐，所述的酸加成盐可(例如)通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果式(I)化合物带有酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因而，代表性的可药用盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括：酸类，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸；以及碱类，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、胆胺、1，2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括式(I)化合物的前药。通常，这种前药会是化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因而，在本发明的治疗或抑制实施例的方法中，术语“施用”涵盖用具体描述的化合物或用可能未具体描述，但其在施用给患者后在体内转化为具体的化合物的化合物治疗和预防多种所述的疾病、病症、综合征和障碍。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化合物也旨在涵盖于本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明某些实施例的化合物的工艺产生立体异构体的混合物，则可通过诸如制备色谱法之类的常规技术分离这些异构体。化合物可制备为外消旋形式，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可借助于常规的保护基团，例如在如下文献中描述的那些保护基团来实现：Protective Groups in Organic Chemistry，第二版，J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
尽管本发明的化合物(包括它们的可药用盐和可药用溶剂化物)可单独施用，但它们将通常与药用载体、赋形剂或稀释剂混合施用，所述药用载体、赋形剂或稀释剂是就预期的施用途径和标准的药学或兽医学实践而进行选择的。因而，本发明涉及包含式(I)化合物和血管紧张素受体阻滞剂以及一种或多种药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物和兽医用组合物。
举例来说，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)化合物与任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂以及它们的组合混合。
可根据需要，将组合物的片剂或胶囊剂一次施用一片(粒)或两片(粒)或更多片(粒)。以持续释放制剂施用化合物也是可能的。
作为另一种选择，通式(I)化合物与血管紧张素受体阻滞剂的组合可通过吸入或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、油膏剂或扑粉剂的形式局部施用。透皮施用的替代手段是利用皮肤贴剂。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳状液组成的霜剂中。还可将它们以1至10重量％的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基料以及可能需要的稳定剂和防腐剂组成的油膏剂中。
对于某些应用，优选将合并的组合物以含有诸如淀粉或乳糖之类的赋形剂的片剂经口施用，或者单独或与赋形剂一起以胶囊剂或胚珠剂(ovule)施用，或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式施用。
还可将合并的组合物(以及单独的化合物)以非肠道的方式注射，例如经海绵体内、静脉内、肌内或皮下注射。在这种情况下，合并的组合物将包含合适的载体或稀释剂。
对于非肠道施用，合并的组合物最好以无菌水溶液的形式施用，其可含有其他物质，例如足够的盐或单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，可将合并的组合物以片剂或锭剂的形式施用，其可以常规的方式配制。
另外举个例子，含有本文所述的本发明的组合化合物作为活性成分的药物组合物或兽医用组合物可根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药物载体密切混合而制备。取决于所需的施用途径(如口服、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因而对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可用诸如糖之类的物质包衣，或还可进行包肠溶衣以便调节主要的吸收部位。对于非肠道施用，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或进行防腐。还可利用水性载体连同合适的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。
有利的是，本发明的组合化合物可以单次日剂量施用，或者总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的组合化合物可通过局部使用合适的鼻内用媒介，或通过本领域技术人员所熟知的透皮贴剂，以鼻内给药的形式施用。以透皮递送系统的形式施用，在整个给药方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
本文所用的“治疗有效量”为这样的量，该量在治疗、改善或缓解加压素和/或血管紧张素介导的疾病中的任一种的发展方面产生积极的效果。例如，治疗有效量是这样的量，该量通过引起尿蛋白的减少在治疗糖尿病性肾病变或进行性肾功能衰竭方面产生积极的效果。本发明的组合物将含有血管紧张素受体阻滞剂和加压素拮抗剂，重量比为约1至约200，特别是约5至约100，更特别是约10至约50。典型的有效量将会是约4至约50mg的血管紧张素受体阻滞剂，和约10至约800mg的加压素拮抗剂。
根据本发明的精确有效剂量有待由主治医师，考虑所施用的具体血管紧张素受体阻滞剂和加压素拮抗剂、接受治疗的患者的特定病症、治疗的持续时间和疾病的严重性以及在进行合理的医学判断时常规考虑的其他因素来确定。例如，用于施用药物组合物给人的治疗有效量可用数学方法从动物实验的结果确定。
使用本发明或其药物组合物的治疗有效量包括在普通(70kg)人每天约1至4次的给药方案中，为约0.1mg至约3000mg，特别是约1mg至约1000mg，更特别是约10mg至约500mg的活性成分的剂量范围；但，对本领域技术人员显而易见的是，本发明的活性化合物的有效量将随受治病症的变化而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以片剂的形式提供给接受治疗的受试者，所述片剂含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分用于根据症状的剂量调整。
对本领域技术人员也显而易见的是，施用以治疗或预防加压素和/或血管紧张素介导的疾病的血管紧张素受体阻滞剂与式(I)化合物组合的治疗有效剂量可由本领域技术人员容易地确定，并且将根据所需的效果变化。因此，待施用的最佳剂量可容易确定并随所用的特定化合物、施用模式、制剂的强度和疾病状态的进展而变化。另外，与受治的特定受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要调节剂量至合适的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可存在个例，即较高或较低剂量范围是有益的，这也处于本发明的范围内。
当要求将本发明化合物用于有需要的受试者时，本发明的化合物可以任何上述组合物和给药方案施用，或通过本领域所确立的那些组合物和给药方案施用。
本发明还提供了药物包装或试剂盒或兽医用包装或试剂盒，其包括一个或多个充满本发明药物组合物和兽医用组合物的一种或多种成分。任选随附这些容器的可以是以管理药物或生物产品的生产、使用或销售的政府部门规定的形式的说明书，该说明书反映了管理部门对用于人类给药的生产、使用或销售的批准。
生物学实验实例
如通过下文描述的生物学研究证明的以及表I和表II所示的，本发明的化合物(加压素拮抗剂和血管紧张素受体阻滞剂)可用于治疗内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病变、多囊性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击行为、强迫性障碍、痛经、肾病综合征和中枢神经损伤。
更具体地讲，本发明的化合物(加压素拮抗剂和血管紧张素受体阻滞剂)可用于治疗糖尿病性肾病变、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素V1a和V2受体过度活化引起的其他疾病。
实例1
在肾病的大鼠残肾模型中的功效
大鼠残肾模型是严重进行性肾功能衰竭的动物模型。在该模型中，通过移除一只肾脏并结扎肾动脉的若干分支，从而导致梗塞和剩余肾脏三分之二的功能丧失，通过肾质量减少(RMR)而产生严重进行性肾功能衰竭的状态。该程序引起了严重的高血压、蛋白尿、进行性肾功能衰竭、肾小管间质损伤和肾小球硬化症的病症(Olson JL，Hostetter TH，Rennke HG，Brenner BM，Venkatachalam MA：“Altered glomerular permselectivity and progressive sclerosis following extreme ablation of renal mass”.Kidney Int 22：112-126，1982)。
肾病变表现为尿中蛋白质量逐渐增加以及动脉压增加。此外，在RMR的3个月内肾小球的严重硬化、炎性细胞侵润和肾小管损伤是可通过组织学分析测量的。这些测量形成了确定在该模型中的功效的基础。在人中对尿蛋白、血清肌酸酐和动脉压进行类似测量以确定治疗对疾病进展的影响。
该研究的目的是在该模型中评价化合物1、相比较的血管紧张素受体阻滞剂(洛沙坦)以及使用化合物1和洛沙坦的组合治疗对蛋白尿和肾病进展的影响。已经将这些试剂的有效性与蛋白尿的减少、血清肌酸酐上升速率减缓和肾小球硬化减少并因而与晚期肾衰竭的进展减缓相关。
在RMR后21天开始处理，这时动物已具有明显的肾病变。处理组(n＝12/组)包括溶媒；30mg/kg/天的化合物1；10mg/kg的洛沙坦；和10mg/kg的洛沙坦+30mg/kg/天的化合物1。所有化合物均在饮用水中施用。还包括了另外的假手术未处理组。在RMR后的第21天但在处理前以及在处理的第一个月和第二个月进行测量。与溶媒处理组相比，化合物1组、洛沙坦组和化合物1+洛沙坦组中的死亡率较低(表1)。
图1示出了溶媒处理动物中RMR后21天尿蛋白和血清肌酸酐的显著增加，以及在第1个月和第2个月这些测量值的递增。在处理的第1个月和第2个月，与溶媒组相比化合物1、洛沙坦以及化合物1+洛沙坦的组合减少了尿蛋白排出和血清肌酸酐。联合治疗导致尿蛋白排出有最大减少。此外，在处理的第1个月和第2个月该效果具有统计显著性，而洛沙坦的效果不具统计显著性。另外，在第2个月仅联合治疗产生具有统计显著性的血清肌酸酐减少。在联合治疗组中尿蛋白排出率和血清肌酸酐的更显著减少表明，肾保护作用的两种机制(即血管紧张素受体的阻断和加压素受体的抑制)是独立的并且可联合使用两种化合物以在人肾病中产生增加的有益效果。
在实验终止时，就组织病理学损伤对肾脏进行定量检查。超过60％的来自溶媒处理大鼠的肾小球是硬化的(图2)。与溶媒比较，30mg/kg/天的化合物1趋于降低硬化的肾小球的百分比，但这没有统计显著性。与溶媒处理大鼠相比，洛沙坦处理产生了硬化肾小球百分比的显著降低。重要的是，与单独的洛沙坦相比，使用洛沙坦和30mg/kg/天的化合物1联合治疗引起硬化的进一步降低。尽管在全部的三个处理组中肾小管损伤打分降低，但这些效果不具统计显著性。将单核细胞/巨噬细胞在肾间质中的积聚定量为每个视场的ED 1(单核细胞/巨噬细胞特异性抗原CD68的抗体)阳性细胞的数目。与对照物大鼠相比，在具有RMR的溶媒处理大鼠中阳性细胞数显著较高(61±5)。10mg/kg/天和30mg/kg/天的化合物1趋于减少肾间质中的单核细胞/巨噬细胞积聚(45±5)，但这不具有统计显著性。与溶媒相比，洛沙坦(38±6)以及洛沙坦与30mg/kg/天的化合物1的联用(38±6)也减少了细胞数目，但这些效果在统计学上没有不同。
组织学数据表明尿蛋白和血清肌酸酐的减少水平与对肾小球的结构损害的保护程度相关，说明在该人肾病变的疾病模型中联合治疗对肾脏持久损害的保护作用显著更大。因而，该结果表明，联合治疗将对由多种病因(如糖尿病性肾病变、慢性高血压合并微白蛋白尿症、肾小球肾炎的多种形式如膜性肾病，以及局灶性节段性肾小球硬化症)引起的涉及肾小球功能丧失的人肾病性疾病具有显著效果。
实例2
大鼠残肾模型中的血压
血压降低可有助于减缓该动物模型中以及人中肾疾病的进展。在处理的第1个月和第2个月，化合物1趋于降低动脉压，但与溶媒比较这不具有统计显著性。与溶媒组比较，洛沙坦以及洛沙坦与化合物1的联用引起动脉压统计显著降低。与单独的洛沙坦比较，联合治疗引起动脉压稍微较大的降低(图3)。
实例3
对残肾模型中的水摄取和利尿的影响
在RMR后所有处理组中水摄取和利尿均增加(表2)。在实验过程中，任何处理组中均没有显著差别(表2)。在实验终止时，任何处理组中血钠和尿钠排出均没有不同(数据未示出)。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实践涵盖了处于后面的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。
Claims (32)
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种血管紧张素受体阻滞剂、至少一种加压素V1a/V2受体拮抗剂和可药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦(losartan)并且至少一种加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6的每一个独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和坎地沙坦。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中至少一种加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，
其中
R1和R2之一是H而另一者是C1-6烷氧基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
以及可药用载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中至少一种加压素拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，以及可药用载体。
7.一种用于在受试者中治疗加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦，其与至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体联合施用，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6的每一个独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
所述联合施用可提供所需的治疗效果。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和坎地沙坦。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，
其中
R1和R2之一是H而另一者是C1-6烷氧基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
以及可药用载体，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，以及可药用载体。
13.一种用于在受试者中改善加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦，其与至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体联合施用，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6的每一个独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
所述联合施用可提供所需的治疗效果。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和坎地沙坦。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，
其中
R1和R2之一是H而另一者是C1-6烷氧基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
以及可药用载体，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，以及可药用载体。
19.一种用于在受试者中抑制加压素和/或血管紧张素介导的疾病或其相关症状或并发症的进展的方法，所述方法包括给所述受试者联合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素受体阻滞剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦和洛沙坦，其与至少一种选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体联合施用，
其中
R1和R2之一是H而另一者是H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6的每一个独立地是H或C1-3烷基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
所述联合施用可提供所需的治疗效果。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂选自洛沙坦和坎地沙坦。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素受体阻滞剂是洛沙坦。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，
其中
R1和R2之一是H而另一者是C1-6烷氧基；
R3是氯；
R4是氯、氟、甲氧基或甲基，
以及可药用载体，所述联合施用可提供所需的治疗效果。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂是
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病选自内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病变、多囊性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击行为、强迫性障碍、痛经、肾病综合征和中枢神经损伤的疾病状态。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病选自肾病和进行性肾功能衰竭(包括糖尿病性肾病变)、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及由加压素V1a和V2受体过度活化引起的其他疾病的疾病状态。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是肾病。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是肾衰竭。
29.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是低钠血症。
30.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是多囊性肾病。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg至约1,000mg的剂量范围。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg至约1000mg的剂量范围。
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