CN101854932A - 包含血管紧张素转化酶抑制剂和加压素受体拮抗剂的组合疗法 - Google Patents
包含血管紧张素转化酶抑制剂和加压素受体拮抗剂的组合疗法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的某些药物组合物，以及制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法和治疗由加压素和/或血管紧张素转化酶介导的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及包含至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的药物组合物。本发明也涉及治疗、改善和/或预防由加压素和/或血管紧张素转化酶介导的疾病的进展的方法，所述疾病包括(但不限于)糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及其他由加压素V1a和V2受体过度活化而引起的疾病，该方法包括向人类患者施用该药物组合物。
背景技术
加压素为主要从垂体后叶分泌的九肽激素。该激素通过V1a和V2受体亚型发挥其作用。加压素的功能包括收缩子宫、胆囊和血管平滑肌；刺激肝脏中的糖原降解；诱导血小板聚集；从垂体前叶释放促皮质素以及刺激肾脏的水重吸收。作为中枢神经系统(CNS)内的神经递质，加压素可影响攻击性行为、性行为、压力应激、社会行为和记忆力。V1a受体介导加压素的中枢神经系统作用、平滑肌收缩和肝糖原分解作用，而V1b受体介导加压素的垂体前叶作用。V2受体，推测仅存在于肾脏内，通过刺激胞内腺苷酸环化酶实现加压素的抗利尿作用(Liebsch，G等人，Neurosci.1996，217，101)。
升高的血浆加压素水平看起来在充血性心力衰竭的发病中发挥作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。随着对充血性心力衰竭治疗的进步，已用九肽加压素V2受体拮抗剂诱导低渗透浓度利尿作用并降低患充血性心力衰竭的意识清醒的狗的外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在某些病理状态下，对于给定的渗透浓度血浆加压素水平会不适当地升高，从而引起肾脏水潴留和低钠血症。与水肿性病症(硬化症、充血性心力衰竭、肾衰竭)相关的低钠血症可伴随抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)。用加压素V2拮抗剂治疗的SIADH-损伤大鼠矫正了它们现存的低钠血症(G.Fujisawa，Kidney Int.1993，44(1)，19)。部分由于加压素在脉管系统中其V1a受体处的收缩功能，加压素V1a拮抗剂可降低血压并且也代表了一种对高血压的潜在治疗。已知的加压素受体拮抗剂包括YM-087(Yamanouchi)；VPA-985、WAY-140288和CL-385004(American Home Products)；SR-121463(Sanofi-Synthelabo)；以及OPC 31260、OPC 41061和OPC 21268(Otsuka)。
因此，加压素受体拮抗剂可用作以下病症的治疗剂：高血压、低钠血症、充血性心力衰竭/心功能不全、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓症以及水潴留。另外的病症可包括肾病综合征、中枢神经系统损伤、痛经、攻击行为、多囊性肾病、焦虑症、强迫性神经失调和其他由加压素V1a和V2受体过度活化引起的疾病。
特别是，肾病和肾衰竭是长期糖尿病和/或高血压的常见并发症。已证明维持严格的血糖控制和适当控制高血压，结合施用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可减缓疾病进展。尽管有这一标准护理，仍然存在肾衰竭进展的显著风险和发病率。因此，存在对可进一步减缓该疾病进展的新型疗法的显著未满足的医疗需求。
人类进行性肾病的最广为接受的理论涉及由各种病理损伤(例如，糖尿病、炎症等)引起的初期肾单位数量减少，其导致剩余功能性肾单位的损伤，这是肾小球压力和流量适应性增加以补偿肾功能丧失的后果(Anderson S，Meyer TW，Brenner BM：The role of hemodynamicfactors in the initiation and progression of renal disease.JUrol 133：363368，1985；Remuzzi G，Bertani T：Pathophysiology ofprogressive nephropathies.N Engl J Med 339：14481456，1998.)。负责维持这些原本健康的肾单位中必要的过度滤过的肾小球高血压伴随有血浆蛋白(其大部分通过肾小管内吞作用被重吸收)滤过增强，其可产生促使组织瘢痕形成和功能损伤的致肾炎作用。因此，涉及由摘除一只肾并使部分保留肾损伤而诱导的肾单位人工丧失的大鼠残肾模型代表了模拟发生在人类肾病中的过程和病理的良好模型(Olson JL，Hostetter TH，Rennke HG，Brenner BM，Venkatachalam MA：Altered glomerularpermselectivity and progressive sclerosis following extremeablation of renal mass.Kidney Int 22：112126，1982)。此外，该模型就肾衰竭的治疗而言具有良好的临床验证。重要的是，血管紧张素转化酶抑制(ACE)(Anderson S，Rennke HG，Brenner BM：Therapeuticadvantage of converting enzyme inhibitors in arrestingprogressive renal disease associated with systemic hypertensionin the rat.J Clin Invest 77：1993 2000，1986.)和血管紧张素受体阻断(Tarif N and Bakris GL：Angiotensin II receptor blockade andprogression of nondiabetic-mediated renal disease.Kidney Int.52：S67-S70，1997)已显示在残肾模型中有效(由尿蛋白、血清肌酸酐和肾小球硬化的减少证明)，且进而显示减少了糖尿病性肾病患者的尿蛋白以及改善了其他肾功能检测例如血清肌酸酐(Kshirsagar，AV，Joy，MS，Hogan，SL，Falk，RJ & Colindres，RE：Effect of ACE inhibitors indiabetic and nondiabetic chronic renal disease：a systematicoverview of randomized placebo-controlled trials.Am.J.KidneyDis，35：695-707，2000；Coyle，JD，Gardner，SF & White，CM：Therenal protective effects of angiotensin II receptor blockers intype 2diabetes mellitus.Annals Pharmacotherapy，38：1731-8，2004)。此外，临床研究已显示用ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂治疗可延长至肾衰竭(需要透析或肾移植)的时间。因此，尿白蛋白的减少是不依赖治疗机制用于预测对疾病进展的影响的良好替代。
因此，需要治疗上有效的包含至少一种加压素受体拮抗剂和至少一种血管紧张素转化酶抑制剂的药物组合物。也需要治疗、改善和/或减缓加压素和/或ACE介导的疾病的进展的有效方法。
发明内容
本发明涉及包含至少一种血管紧张素转化酶抑制剂、至少一种加压素受体拮抗剂和可药用载体的药物组合物。
本发明也涉及治疗、改善和/或减缓受试者中由加压素和/或ACE介导的疾病或其相关症状或并发症的进展的方法，所述疾病包括(但不限于)糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及其他由加压素V1a和V2受体过度活化而引起的疾病，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂和向所述受试者施用治疗有效量的至少一种加压素受体拮抗剂，所述组合施用可提供所需疗效。
在本发明所公开的实施例中，加压素和/或ACE介导的疾病或其相关症状或并发症选自糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及其他由加压素V1a和V2受体过度活化引起的疾病。优选地，经施用以治疗任意这些病症的化合物的治疗有效量为每天约0.05至1g。
本发明另外涉及一种或多种血管紧张素转化酶抑制剂与一种或多种加压素受体拮抗剂的组合在制备用于治疗、改善和/或减缓选自以下的病症的进展的药物中的用途：糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病以及其他由加压素V1a和V2受体过度活化引起的疾病。
从以下详细公开内容、实例和附加权利要求书来看，本发明的其他特征和优势将变得显而易见。
附图说明
图1示出了溶媒处理动物中RMR后21天尿蛋白和血清肌酸酐的显著增加，以及在第1个月和第2个月这些测量值的递增。
图2示出了实验结束时大鼠残肾模型中基于肾组织学的结构损伤测量。
图3示出了大鼠残肾模型中的血压值。
图4示出了链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠中的尿白蛋白排泄。
图5示出了II型糖尿病db/db小鼠模型中的尿白蛋白排泄。
具体实施方式
除非另外指明，否则以下定义适用于整个本说明书和权利要求书。
“至少一种”意指一种或多种(例如1-3、1-2或1)。
“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合而直接或间接形成的任何产品。
当用于描述在本发明治疗方法中与其他药物一起施用式I化合物时，“组合”意指将式I化合物与其他药物在分离的剂型中依次或同时施用或在同一剂型中同时施用。
“哺乳动物”包括人，且优选指人。
“患者”既包括人又包括其他哺乳动物，优选为人。
“烷基”指具有1至20个碳原子，优选1至12个碳原子，更优选1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如上定义。烷氧基的非限制性例子包括：甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。与母体部分的键合是通过醚氧。
在本发明的一个实施例中，药物组合物包含至少一种血管紧张素转化酶抑制剂、至少一种加压素V1a/V2受体拮抗剂和可药用载体。
许多ACE抑制剂可用于本发明。可用于本发明组合物的ACE抑制剂为本领域所熟知，并且若干可常规用于治疗高血压、糖尿病性肾病和慢性心力衰竭。例如，依那普利、依那普利拉和紧密相关的类似物在美国专利No.4,374,829、No.4,472,380和No.4,264,611中有所描述。莫昔普利、喹那普利、喹那普利拉和相关类似物在美国专利No.4,743,450和No.4,344,949中有所描述。雷米普利及其类似物在美国专利No.4,587,258和No.5,061,722中有所描述。赖诺普利在美国专利No.4,374,829中有所描述。将所有上述专利中有关典型ACE抑制剂的教导以引用方式并入本文中。
在本发明的一个实施例中，ACE抑制剂选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利。在本发明的其他实施例中，ACE抑制剂为依那普利。在本发明的另一个实施例中，ACE抑制剂为赖诺普利。
本发明的加压素拮抗剂定义为任何可有效抑制任何精氨酸加压素或抗利尿激素的生物活性的化学化合物。
在本发明的一个实施例中，加压素拮抗剂为如下式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
(参见美国专利申请序列号10/869,746)。
本发明的一个实施例进一步涉及化合物1
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂。
在本发明的另一个实施例中，该药物组合物包含至少一种选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利的血管紧张素转化酶抑制剂；至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
以及可药用载体。
在本发明的另外的实施例中，该药物组合物包含至少一种选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利的血管紧张素转化酶抑制剂；至少一种为下式化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
化合物1
以及可药用载体。
在本发明的又一另外的实施例中，该药物组合物包含至少一种选自依那普利和赖诺普利的血管紧张素转化酶抑制剂、至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
以及可药用载体。
在本发明的又一另外的实施例中，该药物组合物包含至少一种血管紧张素转化酶抑制剂(其中该血管紧张素转化酶抑制剂为赖诺普利)、至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为C1-6烷氧基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
以及可药用载体。
在本发明的又一另外的实施例中，该药物组合物包含至少一种选自依那普利和赖诺普利的血管紧张素转化酶抑制剂、至少一种为下式化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
化合物1
以及可药用载体。
在本发明的又一另外的实施例中，该药物组合物包含至少一种为依那普利的血管紧张素转化酶抑制剂、至少一种为下式化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
化合物1
以及可药用载体。
在本发明的又一另外的这类实施例中，该药物组合物包含至少一种为赖诺普利的血管紧张素转化酶抑制剂、至少一种为下式化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
化合物1
以及可药用载体。
在本发明的一个实施例中，公开了用于在受试者中治疗由加压素和/或ACE介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述组合施用提供了所需的疗效。
在本发明的一个实施例中，公开了用于治疗受试者中由加压素介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述组合施用提供了所需的疗效。
在本发明的一个实施例中，公开了用于治疗受试者中由ACE介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述组合施用提供了所需的疗效。
在本发明的另一实施例中，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利的血管紧张素转化酶抑制剂，组合至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
以及可药用载体，所述组合施用提供了所需的疗效。
在本发明的又一另外的实施例中，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利的血管紧张素转化酶抑制剂，组合至少一种加压素拮抗剂和可药用载体，其中该拮抗剂为
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述组合施用提供了所需的疗效。
在本发明的又一另外的实施例中，该方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种选自依那普利和赖诺普利的血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素受体拮抗剂：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
以及可药用载体，所述组合施用提供了所需的疗效。
在本发明的另一实施例中，该方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种选自依那普利和赖诺普利的血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种加压素拮抗剂和可药用载体，其中该拮抗剂为
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述组合施用提供了所需的疗效。
在本发明的另一实施例中，该方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂(其中该抑制剂为赖诺普利)和至少一种加压素拮抗剂和可药用载体，其中该拮抗剂为
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述组合施用提供了所需的疗效。
在本发明的另一个实施例中为用于抑制或减缓受试者中由加压素和/或ACE介导的疾病或其相关症状或并发症的进展的方法，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种加压素拮抗剂，所述组合施用提供了所需预防效果。
在本发明的一个此类实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利的血管紧张素转化酶抑制剂，组合至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
所述组合施用提供了所需预防效果。
在本发明的另一该类实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利的血管紧张素转化酶抑制剂，组合至少一种为以下化合物或其可药用C1-6酯，C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
化合物1
所述组合施用提供了所需预防效果。
在本发明的又一另外的该类实施例中，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种选自依那普利和赖诺普利的血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
所述组合施用提供了所需预防效果。
在本发明的又另一该类实施例中，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种选自依那普利和赖诺普利的血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种为下式(I)化合物
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素受体拮抗剂，所述组合施用提供了所需预防效果。
在本发明的又一另外的该类实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂(其中所述抑制剂为赖诺普利)，组合至少一种加压素受体拮抗剂，其中该拮抗剂为
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，所述组合施用提供了所需预防效果。
在本发明的一个实施例中，所述疾病选自以下疾病状态：内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病、多囊性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓症、水潴留、攻击行为、强迫性神经失调、痛经、肾病综合征和中枢神经损伤。
在本发明的另一个实施例中，所述疾病选自糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病，以及其他由加压素V1a和V2受体过度活化而引起的疾病。
在一个实施例中，该疾病为肾病。在另一个实施例中，该疾病为进行性肾功能衰竭。在又一另外的实施例中，该疾病为糖尿病性肾病。在又一另外的实施例中，该疾病为多囊性肾病。在又一另外的实施例中，该疾病为充血性心力衰竭。在另外的实施例中，该疾病为高血压。在又一另外的实施例中，该疾病为低钠血症。在又一另外的实施例中，该疾病为水肿。在又一另外的实施例中，该疾病由加压素V1a和V2受体过度活化引起。
在本发明的一个实施例中，公开了配制药物组合物的方法，其包括将至少一种血管紧张素转化酶抑制剂、至少一种加压素拮抗剂和可药用载体配制在一起。
为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因而，代表性的可药用盐包括下列盐：
醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括如下：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸；以及
碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、胆胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明包括属于其范围之内的本发明化合物的前药。一般而言，这类前药将为在体内容易转化成所需化合物的化合物的功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖了治疗对具体描述的化合物或未具体描述的化合物所叙述的多种疾病，但该化合物在施用至患者后会于体内转化成特定的化合物。例如，用于筛选和制备合适前药衍生物的常规程序在例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中有所描述。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此以对映体的形式存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有这类异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶型存在，并且同样旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物，并且也旨在将这类溶剂化物包含在本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以外消旋的形式制备，或各对映体可通过对映特异性合成或通过拆分制备。例如，化合物可通过标准技术拆分成其组分对映体，例如通过与光学活性酸(例如(-)-二-对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-L-酒石酸)形成盐而形成非对映体对，之后通过分级结晶并再生游离碱来拆分。化合物也可通过形成非对映的酯或酰胺，之后通过色谱分离以及移除手性助剂而拆分。或者，化合物可使用手性HPLC柱拆分。
在本发明化合物的任何制备过程中，可能必要和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基来实现，如在Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991中找到的那些。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知方法移除。
即使本发明的化合物(包括它们的可药用盐和可药用溶剂化物)可单独施用，它们一般也会以与药用载体、赋形剂或稀释剂(根据预期的施用途径和标准药用或兽医实践而选择)的混合施用。因此，本发明涉及这样的药用和兽用组合物，其包含式(I)化合物和ACE抑制剂以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的组合。
例如，在本发明的药用和兽用组合物中，本发明化合物可与任何合适的粘结剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
如果合适，可以每次施用单个或两个或更多个该组合物的片剂或胶囊剂。也可以在持续释放制剂中施用该配混物。
或者，通式(I)的化合物和ACE抑制剂的组合物可通过吸入或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂或扑粉的形式局部施用。可选的透皮施用方式为利用皮肤贴剂。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或液态石蜡的水性乳液构成的霜剂中。也可将它们以约1重量％至约10重量％的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基以及可能需要的稳定剂和防腐剂构成的膏剂中。
对于某些应用，优选将该组合型组合物以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式经口施用，或以胶囊剂或卵形栓剂(ovule)单独地或与赋形剂混合经口施用，或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式经口施用。
该组合型组合物(以及单独的化合物)也可以经肠胃外注射，例如海绵体内注射、静脉内注射、肌内注射或皮下注射。在这种情况下，该组合型组合物将包含合适的载体或稀释剂。
对于肠胃外施用，该组合型组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐或单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，该组合型组合物可以片剂或锭剂形式施用，其可以常规方式配制。
又例如，可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体充分混合来制备含有本文所述的本发明组合型配混物作为活性成分的药用和兽用组合物。取决于所需的施用途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其他成分以增加可溶性或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可利用含水载体连同合适的添加剂制备。
有利的是，本发明的组合型配混物可以单日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的组合型配混物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给药，或通过本领域技术人员所熟知的透皮药贴给药。以透皮递送系统的形式施用时，在整个给药方案中施用当然将是连续的而不是间断的。
如本文所用，“治疗有效量”指可在治疗、改善或减缓任一种由加压素和/或ACE介导的疾病的进展中产生积极效果的量。例如，治疗有效量指可在治疗糖尿病性肾病和进行性肾功能衰竭中通过引起尿蛋白减少来产生积极效果的量。本发明组合物所包含的ACE抑制剂和加压素拮抗剂的重量比将为约1比约200，特别为约5比约100，甚至更特别为约10比约50。代表性的有效量将为约4至约50mg的ACE抑制剂，和约10至约800mg的加压素拮抗剂。
根据本发明的有效的精确剂量要由主治医师确定，应考虑到所施用的具体ACE抑制剂和加压素拮抗剂、受治疗的受试者的具体状况、治疗的持续时间和疾病的严重性以及在进行合理的医学判断时需常规考虑的这类其他因素。例如可根据动物实验的结果用数学方法来确定给人施用药物组合物的治疗有效量。
使用本发明化合物或其药物组合物的治疗有效量包括：在每日约1至4次的用药方案中，对于一般(70公斤)人而言，范围为约0.1mg至约3000mg，特别是约1mg至约1000mg，或者更特别是约10mg至约500mg的活性成分的剂量；但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明活性化合物的治疗有效量将随治疗的病症而有所变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的受试者，用于根据症状来调节剂量。
对本领域技术人员来说同样显而易见的是，待施用的用于治疗或预防加压素和/或ACE-介导的疾病的ACE抑制剂与式(I)化合物的组合物的治疗有效量可由本领域技术人员容易地确定，并且将随所期望的效果而有所变化。因此，可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂规格和疾病症状的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要将剂量调整至合适的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的代表。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以任何上述组合物和给药方案施用，或者使用那些组合物和本领域已确立的给药方案施用，只要本发明化合物的使用是需要它的受试者所需的。
本发明还提供了药物或兽药包装或套药包，其包含一个或多个装有本发明药用和兽用组合物的一种或多种成分的容器。这些容器任选附带的是管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府管理机构所规定的告示，该告示反映了该机构对用于人施用的生产、使用或销售的批准。
生物实验样品
如下文所述生物学实验证明，且如表I和表II所示，本发明化合物-加压素拮抗剂和ACE抑制剂-可用于治疗内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病、多囊性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓症、水潴留、攻击行为、强迫性神经失调、痛经、肾病综合征和中枢神经损伤。
更具体地讲，本发明化合物-加压素拮抗剂和ACE抑制剂-可用于治疗糖尿病性肾病、进行性肾功能衰竭、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病，以及其他由加压素V1a和V2受体过度活化而引起的疾病。
实例1
在肾病大鼠残肾模型中的功效
大鼠残肾模型为严重进行性肾功能衰竭的动物模型。在该模型中，通过摘除一只肾脏并结扎肾动脉的若干分支(引起梗塞和保留肾的三分之二的功能丧失)使肾量减少(RMR)而产生严重进行性肾功能衰竭状态。该操作产生以下病症：严重高血压、蛋白尿、进行性肾功能衰退、肾小管间质损伤和肾小球硬化症(Olson JL，Hostetter TH，Rennke HG，Brenner BM，Venkatachalam MA：“Altered glomerular permselectivity andprogressive sclerosis following extreme ablation of renal mass”.Kidney Int 22：112-126，1982)。
肾病是显而易见的，因为尿液中的蛋白量逐渐增加、血清肌酸酐增加且动脉压增加。此外，肾小球的严重硬化、炎症细胞浸润和肾小管损伤可通过3个月肾量减少(RMR)的组织学分析测量。这些测量形成了测定模型中功效的基础。在人体中相似地测量尿蛋白、血清肌酸酐和动脉压以测定治疗对疾病进展的影响。
本实验的目的是为了评价化合物1与ACE抑制剂(依那普利)以及化合物1和依那普利组合治疗相比对该模型中蛋白尿和肾病进展的影响。已将这些药剂的有效性与蛋白尿的减少、血清肌酸酐升高速率的减缓、肾小球硬化的减少以及因此发展至末期肾衰竭的减缓相关。
在RMR后21天当动物已具有明显的肾病时开始治疗。治疗组(n＝8/组，除了依那普利组n＝7)包括溶媒；10mg/kg/d的化合物1；30mg/kg/d的化合物1；15mg/mL依那普利(在饮用水中)；以及15mg/mL依那普利+30mg/kg/d的化合物1。所有化合物均在饮用水中施用。也包括另一假手术未治疗组。在RMR后21天但是在治疗前，以及治疗的第一个月和第二个月进行测量。明显的超额死亡率发生在10和30mg/kg/d化合物1治疗组中。因为增加的死亡率为非剂量依赖性的且在接受化合物1和依那普利的组织治疗组中不明显(表1)，所以该作用很可能归因于偶然和这一模型中肾衰竭严重程度的已知差异性。
图1示出了溶媒处理动物中RMR后21天尿蛋白和血清肌酸酐的显著增加，以及在第1个月和第2个月这些测量值的递增。依那普利在治疗的第一个月和第二个月均显著减少了尿蛋白和血清肌酸酐。化合物1(10和30mg/kg/d)在单独施用时也减少了尿蛋白和血清肌酸酐，但是未达到与依那普利相同的程度。然而，依那普利和化合物1(30mg/kg/d)的组合治疗使尿蛋白和血清肌酸酐的减少程度大于单独施用依那普利。这一发现具有重要意义，因为两种肾保护机制即血管紧张素转化酶抑制和加压素受体抑制是相互独立的且两种化合物的用途可以组合以在人肾病中产生增益。
在实验结束时定量检测肾的组织病理学损伤。来自溶媒处理大鼠的接近60％的肾小球硬化(图2)。与溶媒处理大鼠相比依那普利治疗引起硬化肾小球百分数的显著降低。与溶媒相比，10或30mg/kg/d的化合物1倾向于降低了硬化肾小球的百分数，但这在统计学并不显著。重要的是，与单独的依那普利相比，依那普利和30mg/kg/d化合物1的组合治疗引起硬化的进一步减少。在任何治疗组中均没有对肾小管损伤评分有在统计学上显著的作用。但是，在组合治疗组中存在肾小管损伤评分减少的趋势。应注意的是，与其他治疗组相反，组合治疗组中的肾小管损伤程度与正常肾的肾小管损伤数值无统计学差异。肾间质中单核细胞/巨噬细胞的积聚定量为每区DE1阳性细胞的数量。与对照大鼠相比，溶媒处理的RMR大鼠中阳性细胞的数量显著更多(63±4)。10和30mg/kg/d的化合物1倾向于减少肾间质中单核细胞/巨噬细胞的积聚(分别为48±4和49±10)，尽管这在统计学不显著。然而，与溶媒相比，依那普利(38±6)以及依那普利和30mg/kg/d化合物1的组合(29±5)引起细胞数量在统计学上显著地减少。组合治疗组中细胞减少趋于更多。
组织学数据表明，尿蛋白和血清肌酸酐减少的程度与防护肾小球中结构损伤的程度相关，表明组合治疗在这一人类肾病的疾病模型中引起对肾脏永久性损伤的显著更强的防护。因此，这些结果表明组合治疗将对涉及由多发病因(例如，糖尿病性肾病、伴有微白蛋白尿的慢性高血压、肾小球肾炎的形式例如膜性肾病和局灶性节段性肾小球硬化症)引起的肾小球功能丧失的人肾病具有显著作用。
实例2
大鼠残肾模型中的血压
血压降低可有助于减缓这一动物模型以及人体中肾病的进展。与溶媒相比，依那普利以及10和30mg/kg/d这两种剂量的化合物1(程度较低)均可引起动脉压的显著降低(图3)。但是依那普利和30mg/kg/d化合物1的组合具有与单独的依那普利可比的血压降低，因此表明当与依那普利一起给药时使用化合物1无进一步的动脉压降低。这表明向依那普利中加入化合物1的附加益处很可能不是全身动脉压降低的结果而是一种直接的肾保护作用。
实例3
对残肾模型中的水摄取和利尿的影响
RMR后所有治疗组中的水摄取和利尿增加(表2)。任何治疗组在整个试验过程中没有显著差异(表2)。在试验结束时任何治疗组中无血清电解质的差异(表2)。与正常对照大鼠相比，所有治疗组中尿电解质显著更低。但是，单独依那普利组和化合物1+依那普利组的尿氯离子(Cl-)以及化合物1+依那普利组的钾离子(K+)显著大于溶媒组(表2)。在治疗组中食物消耗或体重无显著差异(数据未显示)。
实例4
对残肾模型中的血清和尿电解质的影响
在实验结束时在任意RMR治疗组中或与对照组相比无血清电解质方面的显著差异。在溶媒处理的RMR大鼠中尿Na排泄减少。两种剂量的化合物1以及单独的依那普利和组合治疗趋于使尿Na排泄正常化至相似的程度。这些结果表明，化合物1可抑制由RMR引起的肾小管Na重吸收。与对照大鼠相比在RMR大鼠中尿K和Cl排泄减少。两种剂量的化合物1、单独的依那普利和组合治疗趋于使尿K和Cl排泄正常化。
实例5
在肾病的链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中的功效
链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠为I型糖尿病模型，其产生表现为尿白蛋白排泄增加的早期肾功能障碍。腹膜内给药65mg/kg链脲佐菌素后一周，将大鼠分配成以下治疗组：未治疗；30mg/kg/d化合物1；或30mg/kg/d依那普利。两种化合物均在引用水中给药12周。治疗组中第12周的死亡率为：未治疗组和化合物1-治疗组中为1/10而依那普利治疗组中为3/10。由于糖尿病状态，尿量几乎为非糖尿病大鼠的10倍。在12周实验的整个过程中，在包括体重和脾重以及血细胞比容的多个终点未观察到显著的治疗相关效果。包括每日排出量和克分子渗透压浓度以及氯、肌酸酐、钠或钾浓度、清除或排泄数值在内的尿终点未因化合物1或依那普利治疗而显著改变。与溶媒处理的对照相比用化合物1治疗观察到尿白蛋白排泄的显著降低(表4)。所排泄的滤过钠和钾的分数未受化合物1和依那普利的影响。
尽管相对于非糖尿病对照存在肾重量以及肾小球和肾小球系膜区的增加，但是与溶媒处理的糖尿病大鼠相比时用化合物1或依那普利未观察到对肾重量或肾小球或肾小球系膜形态的显著影响。
尽管在统计学不显著，与溶媒处理的对照相比血清白蛋白浓度在化合物1或依那普利治疗后增加，这一发现与尿白蛋白排泄减少一致。血清和尿液的钠和氯未因治疗而改变，但是用化合物1治疗观察到尿液游离水的清除增加的趋势。用化合物1治疗显著降低了血清克分子渗透压浓度(与溶媒处理的对照比较)。这一减少趋于使糖尿病小鼠中典型高渗血清(基于历史对照)正常化。
在I型糖尿病大鼠中口服化合物1七天对糖尿病大鼠48小时内平均动脉压或心率没有影响。在所有情况下，化合物1治疗的动物显示出随时间与溶媒处理的动物相似的血压和心率值。口服依那普利七天对糖尿病大鼠48小时内的动脉压无影响。
实例6
在糖尿病性肾病的db/db小鼠模型中的功效
雄性db/db小鼠，一种2型糖尿病的基因模型，产生了表现为尿白蛋白排泄增加的早期肾功能障碍。在9周龄时通过测量血糖(＞300mg/dL)确认糖尿病并将动物分配至三个治疗组(n＝12/组)之一：未治疗、30mg/kg/d化合物1和30mg/kg/d依那普利。化合物在饮用水中给予16周。在任何治疗组中均无死亡。动物的体重与实验起始时相似。但是，用化合物1治疗的小鼠相对于其他两个治疗组从第6周至第16周体重增加。依那普利治疗组的体重与溶媒处理对照在整个试验过程中无差异。
在溶媒处理的对照动物中尿白蛋白浓度即该实验的主要终点在该实验的整个最初12周增加，在12周时间点观察到峰值(图5)。但是，在给予溶媒的第16周，溶媒处理动物显示出给药前的白蛋白排泄水平(约250μg/24h)。尿白蛋白排泄未受化合物1影响。但是，依那普利趋于减少尿白蛋白排泄，与溶媒对照相比在第2周和第16周观察到显著差异。依那普利趋于维持尿液中的白蛋白排泄处于或低于500μg/24h。所有治疗组在该实验的整个16周过程中每日尿量趋于增加，未观察到治疗组之间的差异。在用溶媒、化合物1或依那普利给药的整个16周，所测得的尿液克分子渗透压浓度未受治疗影响。
在微观上，治疗组之间的肾小球表面积无显著差异。而且，单独的年龄匹配对照小鼠组(dm)具有与那些所有其他治疗组可比的肾小球表面积。与非糖尿病对照相比，肾小球系膜面积和肾小球系膜占据的肾小球面积的百分数在溶媒处理动物中显著升高。与溶媒处理动物相比，用化合物1或依那普利未观察到肾小球系膜表面积或肾小球系膜占据的肾小球面积的百分数的显著差异。
虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教示了本发明的原理，但应当理解本发明的实践涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、修改和/或修饰形式。
Claims (33)
1.一种药物组合物，其包含至少一种血管紧张素转化酶抑制剂、至少一种加压素V1a/V2受体拮抗剂和可药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素转化酶抑制剂选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利，并且至少一种加压素拮抗剂选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
以及可药用载体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素转化酶抑制剂选自依那普利和赖诺普利。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中至少一种血管紧张素转化酶抑制剂为赖诺普利。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中至少一种加压素拮抗剂选自如式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为C1-6烷氧基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
以及可药用载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中至少一种加压素拮抗剂为
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，以及可药用载体。
7.一种在受试者中治疗由加压素和/或ACE介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述组合施用提供了所需的疗效。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利，组合至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基，
所述组合施用提供了所需的疗效。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂选自依那普利和赖诺普利。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂为赖诺普利。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为C1-6烷氧基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基，
以及可药用载体，所述组合施用提供了所需的疗效。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂为
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，以及可药用载体。
14.一种在受试者中改善由加压素和/或ACE介导的疾病或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述组合施用提供了所需的疗效。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利，组合至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基，
所述组合施用提供了所需的疗效。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂选自依那普利和赖诺普利。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂为赖诺普利。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为C1-6烷氧基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
以及可药用载体，所述组合施用提供了所需的疗效。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂为
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，以及可药用载体。
20.一种在受试者中预防由加压素和/或ACE介导的疾病或其相关症状或并发症的进展的方法，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂和至少一种加压素受体拮抗剂，所述组合施用提供了所需的疗效。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂选自卡托普利、依那普利、依那普利拉、赖诺普利、雷米普利、佐芬普利、西罗普利、阿拉普利、贝那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、喹那普利拉、莫昔普利、伦唑普利、喹那普利、螺普利、西拉普利、培哚普利和福辛普利，组合至少一种选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐的加压素拮抗剂以及可药用载体：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为H、NR5R6、C1-6烷氧基、羟基或卤素；其中R5和R6各自独立地为H或C1-3烷基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基；
所述组合施用提供了所需的疗效。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂选自依那普利和赖诺普利。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述至少一种血管紧张素转化酶抑制剂为赖诺普利。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述加压素拮抗剂选自式(I)化合物或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐：
其中
R1和R2中的一者为H而另一者为C1-6烷氧基；
R3为氯；
R4为氯、氟、甲氧基或甲基，
以及可药用载体，所述组合施用提供了所需的疗效。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述至少一种加压素拮抗剂为
化合物1
或其可药用C1-6酯、C1-6酰胺或二(C1-6烷基)酰胺或盐，以及可药用载体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病选自以下疾病状态：内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心功能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、糖尿病性肾病变、多囊性肾病、脑水肿和缺血、中风、血栓症、水潴留、攻击行为、强迫性神经失调、痛经、肾病综合征和中枢神经损伤。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病选自以下疾病状态：肾病和进行性肾功能衰竭(包括糖尿病性肾病)、多囊性肾病、充血性心力衰竭、高血压、引起低钠血和/或水肿的疾病，以及其他由加压素V1a和V2受体过度活化而引起的疾病。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病为肾病。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病为肾衰竭。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病为低钠血症。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病为多囊性肾病。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述治疗有效量包含约0.1mg至约1,000mg的剂量范围。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述治疗有效量包含约50mg至约1000mg的剂量范围。
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