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MX2011000268A - Inhibidores novedosos de la proliferacion y activacion del transductor y activador de señal de la transcripcion (stats). - Google Patents

Inhibidores novedosos de la proliferacion y activacion del transductor y activador de señal de la transcripcion (stats).

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Publication number
MX2011000268A
MX2011000268A MX2011000268A MX2011000268A MX2011000268A MX 2011000268 A MX2011000268 A MX 2011000268A MX 2011000268 A MX2011000268 A MX 2011000268A MX 2011000268 A MX2011000268 A MX 2011000268A MX 2011000268 A MX2011000268 A MX 2011000268A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
alkyl
heteroatoms
term
group
Prior art date
Application number
MX2011000268A
Other languages
English (en)
Inventor
Waldemar Priebe
Izabela Fokt
Charles Conrad
Stanislaw Skora
Timothy Madden
Original Assignee
Univ Texas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Texas filed Critical Univ Texas
Publication of MX2011000268A publication Critical patent/MX2011000268A/es

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Abstract

Se proporcionan compuestos de piridina efectivos en la modulación de STAT3 y/o activación de STAT5 que son útiles en la prevención y tratamiento de la enfermedad proliferativa y condiciones que incluyen cáncer, desordenes proliferativos de la piel e inflamación.

Description

INHIBIDORES NOVEDOSOS DE LA PROLIFERACION Y ACTIVACION DEL TRANSDUCTOR Y ACTIVADOR DE SEÑAL DE LA TRANSCRIPCION (STATS) CAMPO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan aquí compuestos y composiciones de piridina y sus aplicaciones como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades. También se proporcionan los métodos para inhibir la activación del STAT3 y/o STAT5 en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que la ruta de señalización Jak/STAT se activa en un número de cánceres y enfermedades inflamatorias. Cuando se activa a través de la fosforilación de un único residuo de tirosina el STAT3 se dimeriza, transloca hacia el núcleo, y sirve como un factor de transcripción que conduce a la regulación por incremento de un número de genes de prosupervivencia y proliferativos incluyendo la survivina, VEGF, Bcl-2, y Bcl-xL. Se sabe que estos productos de genes promueven el crecimiento y metástasis de más de 20 tipos de tumores y que también están asociados con la promoción de varios trastornos proliferativos de la piel incluyendo psoriasis, linfoma de células T y dermatitis atópica.
La inhibición de la fosforilación del STAT3 en animales con tumores lleva a la inducción de la muerte celular por apoptosis y en modelos ortotópicos preclinicos de varias enfermedades a una significante reducción en el tamaño del tumor. Asi mismo en enfermedades inflamatorias de la piel la inhibición de la fosforilación del STAT3 lleva a la resolución de placas, escamas y otras lesiones asociadas.
Mientras que es deseable el desarrollo de inhibidores de esta ruta, una variedad de acercamientos para la inhibición (tales como moléculas pequeñas, antisentido, iARN) se han intentado con resultados no satisfactorios.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se han encontrado compuestos y composiciones farmacéuticas novedosas de piridina que inhiben el cáncer, junto con métodos para sintetizar y utilizar los compuestos incluyendo métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por STAT3 y condiciones en un paciente a través de la administración de los compuestos. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por STAT5. Esta clase de compuestos se define por la estructura de la Fórmula I como sigue: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3; R0 es Ri, o R0 es Rx-Zi- en donde Z\ es alquilo, y específicamente puede ser un alquilo inferior tal como -(CH2)m3~ donde ??3 = 1, 2, 3, o 4 ; Ri es : en donde Xi, X2, X3, y X4, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, o N02, y Yi es OH, halógeno, específicamente incluyendo Br y Cl, o 02N R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, halógeno, hidrógeno, OH, N02, tioéter, amina, SH o NH2; R3 es: en donde mi es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, X5 y ?d son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo superior, alquilo inferior, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilo cíclico, cicloalquilo, cicloarilalquilo , aralquilo, alquiléster, alquilesteralquilo, alquilacetoxilo, hidroxilo, hidroxilalquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH3, -CH2OH, ciclopentilp, -CH2OAc, -CH2OC (0) C (CH3) 3 -CH2C6H5, o ciclohexilo, Z es NH, S, ó 0, y Z3 es alquilo o alquilo inferior; R4 es CN, amina sustituida, CH2S-alquilo, alquilo, o CH2N3; y R5 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: monosacárido (por ejemplo, glucosa, fructosa, galactosa, etc.), polisacárido, derivado de monosacárido (por ejemplo, un monosacárido acetilado tal como galactosa acetilada, 1 , 2 , 3, 4-diisopropilideno-D-g-alactosa ) arilo sustituido o sin sustituir, y alquilarilo sustituido y sin sustituir.
Los compuestos descritos aquí poseen una útil actividad inhibidora del STAT3, y pueden ser utilizados en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición en la cual el STAT3 juega un papel activo. De este modo, de forma amplia, se describen las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos para hacer y usar los compuestos y composiciones.
También se proporcionan aquí los métodos para inhibir la activación del STAT3 o STAT5. Los métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por STAT3 o mediado por STAT5 en un paciente en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición descrito aquí. Más aun, estos compuestos presentados aquí pueden ser utilizados en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mejorada por la modulación de la activación del STAT3 o STAT5.
El sumario de la invención anterior así como la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la invención se entenderá mejor cuando se lean en conjunto con las figuras anexas. Se debe entender, sin embargo, que la invención no se limita a los arreglos precisos e instrumentos mostrados aquí.
Para un entendimiento más completo de la presente invención, y las ventajas de la misma, se hace referencia ahora a las siguientes descripciones tomadas en conjunto con las figuras que se acompañan, en las cuales: BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 son los datos de la experimentación que muestra la inhibición de la fosforilación del STAT3 por el compuesto del Ejemplo 1 en la linea de células tumorales Colo357FG.
La Figura 2 proporciona una gráfica de los datos que muestra la ausencia de supervivencia celular del tumor cerebral U87 después de la administración de los compuestos del Ejemplo 2 y Ejemplo 4.
La Figura 3 representa los datos que representan la inhibición del crecimiento de las células de cáncer de ovario SCOVE3 después de la administración de los compuestos del Ejemplo 2 y el Ejemplo 4.
La Figura 4 son los datos del compuesto del Ejemplo 9 que inhibe constitutivamente la fosforilación de IL-2 del STAT-3 en las lineas de células tumorales de cerebro D54.
La Figura 5 es una representación esquemática de la ruta de señalización la cual lleva a la activación del STAT y la expresión de genes mediada por STAT.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION compuestos presentados aquí tienen o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3; R0 es Ri, o R0 es ?,?-??- en donde Z1 es alquilo, y específicamente puede ser un alquilo inferior tal como -(CH2)m3- donde m3 = 1, 2, 3, o 4 ; Ri es : en donde Xir X2, X3, y X4, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, o N02, y Yi es OH, halógeno, específicamente incluyendo Br y Cl, ó 02N; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, halógeno, hidrógeno, OH, N02, tioéter, amina, SH o NH2; R3 es: en donde mi es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, X¾ y ?d son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo superior, alquilo inferior, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilo cíclico, cicloalquilo, cicloarilalquilo, aralquilo, alquilester, alquilesteralquilo, alquilacetoxilo, hidroxilo, hidroxilalquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH3 -CH2OH, ciclopentilo, -CH2OAc, -CH2OC (O) C (CH3) 3, -CH2C6H5, o ciclohexilo, Z es NH, S, ó O, y Z3 es alquilo o alquilo inferior; R4 es CN, amina sustituida, CH2S-alquilo, alquilo, o CH2N3; y R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: monosacárido (por ejemplo, glucosa, fructosa, galactosa, etc.), polisacárido, derivado de monosacárido (por ejemplo, un monosacárido acetilado tal como galactosa acetilada, 1 , 2 , 3 , -diisopropilideno-D-g-alactosa ) arilo sustituido o sin sustituir, y alquilarilo sustituido y sin sustituir.
Más específicamente, R5 puede ser un alquilarilo que tiene la estructura: en donde m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3 , 4 , 5 , 6, 6 1, X5 y Xe son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo superior, alquilo inferior, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilo cíclico, cicloalquilo, cicloarilalquilo, aralquilo, alquilester, alquilesteralquilo, alquilacetoxilo, hidroxilo, hidroxilalquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH3, -CH2OH, ciclopentilo, -CH20Ac, -CH2OC (O) C (CH3) 3, -CH2C6H5, o ciclohexilo, y R7, Re, R9, Rio, y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, y N02.
Aún más específicamente, R5 puede ser cualquiera de los siguientes : Más aún, en la Fórmula I, Rx puede ser específicamente: o en donde Xi puede ser un halógeno tal como Br o Cl, y X2, X3 y X4, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalometilo, o NO2.
Tal como ' se usa aquí, los términos que siguen a continuación tienen los significados indicados.
Tal como se usa aqui, el término "amino" significa -NH2; el término "nitro" significa -N02; el término "halo" designa -F, -Cl, -Br o -I; el término "mercapto" significa -SH; el término "ciano" significa -CN; el término "sililo" significa -S1H3, y el término "hidroxi" significa -OH.
Una "amida" se refiere a -C(0)-NH-R, donde R es ya sea alquilo, arilo, alquilarilo, o hidrógeno.
Una "tioamida" se refiere a un -C(S)-NH-R, donde R es ya sea alquilo, arilo, alquilarilo, o hidrógeno.
Un "ester" se refiere a -C(0)-0R', donde R' es ya sea alquilo, arilo, o alquilarilo.
Una "amina" se refiere a -N(R'')R''', donde R' ' y R' ' ' es cada uno independientemente ya sea hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo, con la previsión de que R' ' y R' ' ' no son ambos hidrógeno.
Un "tioéter" se refiere a -S-R, donde R es ya sea alquilo, arilo, o alquilarilo.
Un "sulfonilo" se refiere a -S(0)2-R, donde R es arilo, C (CN) =C-arilo, CH2-CN, alquilarilo, NH-alquilo, NH-alquilarilo, o NH-arilo.
Un "alcano" se refiere a un hidrocarburo aciclico ramificado o sin ramificar, en muchos casos tiene la fórmula general CnH2n+2- Un "alquilo" se refiere a un grupo univalente derivado de un alcano al remover un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono que tiene por lo tanto la fórmula -CnH2n+i/ en muchos casos. Los grupos alquilo incluyen tanto grupos y/o cadenas lineales o cadenas ramificadas que pueden ser sustituidos con grupos alquilo aciclicos, cicloalquilos o alquilos cíclicos adicionales. Un grupo alquilo puede ser sustituido con heteroátomos o no sustituidos con heteroátomos , véase a continuación. Preferentemente, un grupo alquilo tiene de 1 hasta 12 carbonos y puede ser referido como un alquilo inferior que tiene de 1 hasta 7 carbonos y/o un alquilo superior cuando tiene 8 o más átomos de carbono. Además alquilo se refiere e incluye un "alquilo divalente" que se refiere a un grupo divalente derivado de un alcano al remover dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono (por ejemplo, metileno, etilideno, propilideno) o de diferentes átomos de carbono (por ejemplo, -C2H4-) .
Un "cicloalcano" se refiere a hidrocarburos monociclicos saturados con o sin cadenas laterales.
Un "cicloalquilo" se refiere específicamente a un grupo univalente derivado del cicloalcano al remover un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo.
Un compuesto de alquilo cíclico y/o cíclico de alquilo o alicíclico se refiere a un compuesto alifático que tiene una estructura de anillo carbocíclico que puede ser saturado o insaturado, aunque no son bencenoides u otro sistema aromático, y donde el grupo univalente se deriva de la remoción de un átomo de hidrógeno de cualquier carbono de la cadena de alcano.
El término "sustituido con heteroátomo" , cuando es utilizado para modificar una clase de radicales orgánicos (por ejemplo, alquilo, arilo, acilo, etc.), significa que uno o más de uno de los átomos de hidrógeno de tal radical ha sido reemplazado por un heteroátomo o un grupo que contiene heteroátomos . Los ejemplos de heteroátomos y grupos que contienen heteroátomos incluyen: hidroxi, ciano, alcoxi, =0, =S, -N02, — (CH3)2, amino o —SH. Radicales orgánicos sustituidos con heteroátomos específicos se definen completamente más adelante.
El término "no sustituido con heteroátomo", cuando se utiliza para modificar una clase de radicales orgánicos (por ejemplo, alquilo, arilo, acilo, etc.), significa que ninguno de los átomos de hidrógeno de tal radical ha sido reemplazado con un heteroátomo o un grupo que contiene heteroátomo. La sustitución de un átomo de hidrógeno con un átomo de carbono o un grupo que consiste de solamente átomos de carbono e hidrógeno, no es suficiente para hacer un grupo sustituido con heteroátomos . Por ejemplo, el grupo — C6HÍ]C=CH es un ejemplo de un grupo arilo no sustituido con heteroátomos, mientras que — C6H4F es un ejemplo de un grupo arilo sustituido con heteroátomos. Los radicales orgánicos no sustituidos con heteroátomos específicos son definidos completamente más adelante.
El término "Cn-alquilo no sustituido con heteroátomo" se refiere a un alquilo, que además tiene un total de n átomos de carbono, de los cuales todos son no aromáticos, 3 o más átomos de hidrógeno y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un Ci-Cio-alquilo no sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos -CH3, cíclopropilmetilo, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -C(CH3)3 y -CH2C(CH3)3 son todos ejemplos de grupos alquilos no sustituidos con heteroátomos.
El término "Cn-alquilo sustituido con heteroátomo" se refiere a un alquilo, que además tiene un total de n átomos de carbono, de los cuales todos son no aromáticos, 0, 1 o más de un átomo de hidrógeno, al menos un heteroátomo, donde cada heteroátomo es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Ci-Cio-alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los siguientes grupos son todos ejemplos de grupos alquilo sustituidos con heteroátomos : trifluorometilo, -CH2F, -CH2C1, -CH2Br, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3 , CH20CH (CH3) 2, -CH2OCH2CF3, -CH2OCOCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N ( CH3 ) CH2CH3 , -CH2NHCH2CH2CH3 , -CH2NHCH (CH3) 2, -CH2OCH (CH2) 2, -CH2NHCH (CH2) 2, -CH2CH2NHCH (CH2) 2, -CH2N (CH2CH3) 2, -CH2CH2F, -CH2CH2C1, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, CH2CH2OH, CH2CH2OCOCH3 -CH2CH2NH2, -CH2CH2N ( CH3 ) 2 , CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2N (CH3) CH2CH3, -CH2CH2NHCH2CH2CH3, CH2CH2NHCH (CH3) 2, -CH2CH2N (CH2CH3) 2, -CH2CH2NHC02C ( CH3 ) 3 y CH2SÍ (CH3) 3.
El término "Cn-cicloalquilo no sustituido con heteroátomo" se refiere a un cicloalquilo, que además tiene un total de n átomos de carbono, de los cuales todos son no aromáticos, 3 o más átomos de hidrógeno y ningún heteroátomo. Por ejemplo un Ci-Ci0-cícloalquilo no sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos — CH(CH2)2 (ciclopropilo) , ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo son todos ejemplos de grupos cicloalquilo no sustituidos con heteroátomos .
El término "Cn-cicloalquilo sustituido con heteroátomo" se refiere a un cícloalquilo, que además tiene un total de n átomos de carbono, de los cuales todos son no aromáticos, 0, 1 o más de un átomo de hidrógeno, al menos un heteroátomo, donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Ci-Ci0-cicloalquilo sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo grupos de cadena lineal, cadena ramificada y grupos cíclicos. Preferiblemente, el grupo alquenilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente es un alquenilo inferior de a partir de 1 a 7 carbonos, más preferiblemente de 1 a 4 carbonos. El grupo alquenilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, el grupo (s) sustituyente es preferiblemente hidroxilo, ciano, alcoxi, =0, =S, N02, -N(CH3)2, halógeno, amino o SH.
El término "Cn-alquenilo no sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que además tiene al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, pero ningún triple enlace carbono-carbono, un total de n átomos de carbono, tres o más átomos de hidrógeno y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un C2-Cio~alquenilo no sustituido con heteroátomos tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos aiquenilo no sustituidos con heteroátomos incluyen: —CH=CH2 , -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH=CHCH2CH2CH3 , -CH=CHCH (CH3) 2, CH=CHCH (CH2) 2 , -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHCH3 , -CH2CH=CHCH2CH3 , CH2CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH=CHCH (CH3) 2, -CH2CH=CHCH (CH2) 2 y CH=CH-C6H5.
El término "Cn-alquenilo sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical, que tiene un solo átomo de carbono no aromático como el punto de unión y al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, pero ningún triple enlace carbono-carbono, que además tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, 1 o más de un átomo de hidrógeno y al menos un heteroátomo, donde cada heteroátomo es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un C2-Ci0-aiquenilo sustituido con heteroátomos tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos -CH=CHF, -CH=CHC1 y -CH=CHBr son ejemplos de grupos aiquenilo sustituidos con heteroátomos.
Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada y cíclica. Preferiblemente, el grupo alquinilo tiene 1 a 12 carbonos. Más preferiblemente, es un alquinilo inferior de a partir de 1 a 7 carbonos, . más preferiblemente 1 a 4 carbonos. El grupo alquinilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, el grupo (s) sustituyente es preferiblemente hidroxilo, ciano, alcoxi, =0, =S, N02, -N(CH3)2, amino o SH.
El término "Cn-alquinilo no sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical, que tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que además tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, un total de n átomos de carbono, al menos un átomo de hidrógeno y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un C2-Cio-alquinilo no sustituido con heteroátomos tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos, —C=CH, — C=CCH3 y — C=CC6H5 son ejemplos de grupos alquinilo no sustituidos con heteroátomos.
El término "Cn-alquinilo sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical, que tiene un solo átomo de carbono no aromático como el punto de unión y al menos un triple enlace carbono-carbono, que además tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica y que tiene un total de n átomos de carbono, 0, l o más de un átomo de hidrógeno y al menos un heteroátomo, donde cada heteroátomo es independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P y S. por ejemplo, un C2-C10-alquinilo sustituido con heteroátomos tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El grupo — C=CSi(CH3)3 es un ejemplo de un grupo alquinilo sustituido con heteroátomos.
Un grupo "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbociclico, arilo heterociclico y biarilos, de los cuales todos pueden ser opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el arilo es un fenilo o piridilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes de arilo preferidos son grupos halógeno, trihalometilo, hidroxilo, SH, OH, NO2, amino, tioéter, ciano, alcoxi, alquilo y amino.
Un grupo "alquilarilo" se refiere a un alquilo (como se describió anteriormente) , enlazado covalentemente a un grupo arilo (como los descritos anteriormente) . Preferiblemente, el alquilo es un alquilo inferior.
Los grupos "arilo carbociclicos" son grupos donde los átomos del anillo sobre el anillo aromático son todos átomos de carbono. Los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con los grupos preferidos como se describió para los grupos arilo anteriormente.
Los grupos "arilo heterociclicos" son grupos que tienen desde 1 hasta 3 heteroátomos como átomos del anillo en el anillo aromático y el resto de átomos del anillo son átomos de carbono. Los heteroátomos adecuados incluyen oxigeno, azufre y nitrógeno e incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilo inferior pirrólo, pirimidilo, pirazinilo, imidazoilo y similares, todos opcionalmente sustituidos .
El término "Cn-arilo no sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono como un punto de unión, donde el átomo de carbono es parte de una estructura anular aromática que contiene solamente átomos de carbono, que además tiene un total de n átomos de carbono, 5 o más átomos de hidrógeno y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un Cg-Cxo-arilo no sustituido con heteroátomos tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo no sustituidos con heteroátomos incluyen fenilo, metilfenilo, (dimetil) fenilo, -C6H4CH2CH3, C6H4CH2CH2CH3, -C6H4CH(CH3) .2, -C6H4CH ( CH2 ) 2 , -C6H3 (CH3) CH2CH3 -C6H4CH=CH2, -C6H CH=CHCH3, -C6H4C=CH, -C6H4C=CCH3, naftilo, quinolilo, indolilo y el radical derivado del bifenilo. El término "arilo no sustituid con heteroátomo" incluyen grupos arilo carbociclicos, grupos biarilo y radicales derivados de hidrocarburos fusionados policiclicos (PAH).
El término "Cn-arilo sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical, que tiene ya sea un único átomo de carbono aromático o un único heteroátomo aromático como el punto de unión, que además tiene un total de n átomos de carbono, al menos un átomo de hidrógeno y al menos un heteroátomo, donde adicionalmente cada heteroátomo es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Ci-Cio-heteroarilo sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. .El término "arilo sustituido con heteroátomos" incluye grupos heteroarilo y arilo heterociclicos . También incluye aquellos grupos derivados de los compuestos, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares. Los ejemplos adicionales de grupos arilo sustituidos con heteroátomos incluyen los grupos: C6H4F, -C6H4C1, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C5H4OCH3, -C6H4OCH2CH3, -C6H4OCOCH3, -C6H4OC6H5, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C5H4NHCH2CH3 , -C6H4CH2C1, -C6H4CH2Br, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OCOCH3 , -C6H4CH2NH2, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2CH2C1, -C6H4CH2CH2OH, -C6H4CH2CH2OCOCH3 , -C6H4CH2CH2NH2, -C6H4CH2CH=CH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, - C6H4C-CSi(CH3)3, -C6H4COH, -C5H4COCH3, -C6H4COCH2CH3, -C6H4COCH2CF3 , -C6H4COC6H5, -C6H4C02H, -C6H4C02CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3, -C6H4CON (CH3) 2, furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, pirimidilo, pirazinilo e imidazoilo.
El término "Cn-aralquilo no sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono saturado como el punto de unión, que además tiene un total de n átomos de carbono, donde al menos 6 de los átomos de carbono forman una estructura anular aromática que contiene solamente átomos de carbono, 7 o más átomos de hidrógeno y ningún heteroátomo. Por ejemplo, un C7-Ci0-aralquilo no sustituido con heteroátomos tiene de 7 a 10 átomos de carbono. Un "aralquilo" incluye un alquilo sustituido con heteroátomos con un grupo arilo. Los ejemplos de aralquilos no sustituidos con heteroátomos incluyen fenilmetilo (bencilo) y fenil etilo.
El. término "Cn-aralquilo sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono saturado como el punto de unión, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, l o más de un átomo de hidrógeno y al menos un heteroátomo, donde al menos uno de los átomos de carbono está incorporado en una estructura anular aromática, donde además cada heteroátomo es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un C2-Ci0-heteroaralquilo sustituido con heteroátomos tiene de 2 a 10 átomos de carbono.
El término "Cn-acilo no sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono de un grupo carbonilo como el punto de unión, que además tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que además tiene un total de n átomos de carbono, 1 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de oxígeno y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un Ci-Cio-acilo no sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos -COH, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH(CH3)2, -COCH(CH2)2, -COC6H5, -COC5H4CH3, -COC6H4CH2CH3 -COC6H4CH2CH2CH3, -COC6H4CH (CH3 ) 2 , -COC6H4CH ( CH2 ) 2 y -COC6H3 ( CH3 ) 2 son ejemplos de grupos acilo no sustituidos con heteroátomos.
El término "Cn-acilo sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de carbono como el punto de unión, el átomo de carbono que es parte de un grupo carbonilo, que además tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, l o más de un átomo de hidrógeno, al menos un heteroátomo adicional además del oxígeno del grupo carbonilo, donde cada heteroátomo adicional es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Cl-C10-acilo sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término acilo sustituido con heteroátomos incluye grupos carbamoilo, tiocarboxilato y ácido tiocarboxilico . Los grupos —COCH2CF3, - C02H, -CO2CH3 , -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 , -C02CH (CH3)2, C02CH(CH2)2, -CONH2 , -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH2CH2CH3 , -CONHCH (CH3) 2, -CONHCH (CH2) 2 , -CON(CH3)2, -CON (CH2CH3) CH3, CON(CH2CH3)2 y -CONHCH2CF3 son ejemplos de grupos acilo sustituidos con heteroátomos .
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo "-0-alquilo", donde "alquilo" es definido anteriormente.
Un grupo "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye: arilo carbociclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo, de los cuales todos pueden ser opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, el arilo es un fenilo o piridilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes de arilo preferidos son grupos halógeno, trihalometilo, hidroxilo, SH, OH, N02, amina, tioéter, ciano, alcoxi, alquilo y amino.
El término "Cn-alcoxi no sustituido con heteroátomos" se refiere a un grupo que tiene estructura -OR, en donde R es un Cn-alquilo no sustituido con heteroátomos como el término definido anteriormente. Los grupos alcoxi no sustituidos con heteroátomos incluyen: -OCH3, — OCH2CH3 , — OCH2CH2CH3 , -OCH(CH3)2 y -OCH(CH2)2- El término "Cn-alcoxi sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene estructura -OR, en donde R es un Cn-alquilo sustituido con heteroátomos , como el término definido anteriormente. Por ejemplo, —OCH2CF3 es un grupo alcoxi sustituido con heteroátomos.
El término "Cn-alqueniloxi no sustituido con heteroátomos" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un Cn-alquenilo no sustituido con heteroátomos, como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alqueniloxi sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un Cn-alquenilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alqueniloxi no sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un Cn-alquenilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alquiniloxi sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OR, en donde R es un Cn-alquinilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-ariloxi no sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAr, en donde Ar es un Cn-arilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. Un ejemplo de un grupo ariloxi no sustituido con heteroátomos es -OC6H5.
El término "Cn-ariloxi sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAr, en donde Ar es un Cn-arilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-aralquiloxi no sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAr, en donde Ar es un Cn-aralquilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-aralquiloxi sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAr, en donde Ar es un Cn-aralquilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-aciloxi no sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -OAc, en donde Ac es un Cn-acilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. Un grupo aciloxi no sustituido con heteroátomos incluye grupos alquilcarboniloxi y arilcaroniloxi. Por ejemplo, — OCOCH3 es un ejemplo de un grupo aciloxi no sustituido con heteroátomos .
El término "Cn-alquilamino no sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical, que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene uno o dos átomos de carbono saturados unidos al átomo de nitrógeno, que tiene adicionalmente una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que contiene un total de n átomos de carbono, de los cuales todos son no aromáticos, 4 o más átomos de hidrógeno, un total de 1 átomo de nitrógeno y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo un Ci-Cio- alquilamino no sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-alquilamino no sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tiene la estructura -NHR, en donde R es un Cn-alquilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. Un grupo alquilamino no sustituido con heteroátomos incluiría a -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3 , -NHCH (CH3) CH2CH3, -NHCH2CH (CH3) 2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N (CH3) CH2CH3, -N(CH2CH3)2, N-pirrolidinilo y N-piperidinilo .
El término "Cn-alquilamino sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un único átomo de nitrógeno como el punto de unión, que adicionalmente tiene uno o dos átomos de carbono saturados unidos al átomo de nitrógeno, ningún doble o triple enlace carbono-carbono, que además tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que adicionalmente tiene un total de n átomos de carbono, de los cuales todos son no aromáticos, 0, 1 o más de un átomo de hidrógeno y al menos un heteroátomo adicional, que está además del átomo de nitrógeno en el punto de unión, donde cada heteroátomo adicional es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Ci-Ci0-alquilamino sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-alquilamino sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un Cn-alquilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn_alquenil amino no sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical que tiene un único átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene uno o dos átomos de carbono unidos al átomo de nitrógeno, que adicionalmente tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, un total de n átomos de carbono, 4 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un C2-Cio-alquenil amino no sustituido con heteroátomos tiene 2 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-alquenil amino no sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un Cn-alquenilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos Cn-alquenil amino no sustituidos con heteroátomos también incluyen grupos dialquenilamino y alquil (alquenil ) amino .
El término "Cn-alquenil amino sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical que tiene un único átomo de nitrógeno como el punto de unión y al menos un doble enlace carbono-carbono no aromático, pero ningún triple enlace carbono-carbono, que además tiene uno o dos átomos de carbono unido al átomo de nitrógeno, que adicionalmente tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, 1 o más de un átomo de hidrógeno y al menos un heteroátomo adicional, que está además del átomo de nitrógeno en el punto de unión, donde cada heteroátomo adicional es seleccionado independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un C2-C10-alquenilamino sustituido con heteroátomos tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-alquenilamino sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un Cn-alquenilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alquinilamino no sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical que tiene un único átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene uno o dos átomos de carbono unidos al átomo de nitrógeno, que adicionalmente tiene una estructura . lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, un total de n átomos de carbono, al menos un átomo de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un C2-C10-alquinilamino no sustituido con heteroátomos tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El término Cn-alquinilamino no sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un Cn-alquinilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. Un grupo alquinilamino incluye grupos dialquinilamino y alquil (alquinil) amino.
El término "Cn-alquinilamino sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que adicionalmente tiene uno o dos átomos de carbono unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene al menos un triple enlace carbono-carbono no aromático, que además tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica y que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, l o más de un átomo de hidrógeno y al menos un heteroátomo adiciona, que está además del átomo de nitrógeno en el punto de unión, donde cada heteroátomo adicional es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Cl-C10-alquinilamino sustituido con heteroátomos tiene de 2 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-alquinilamino sustituido con heteroátomo" incluye los grupos que tienen la estructura-NHR, en donde R es un Cn-alquinilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-arilamino no sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un único átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene al menos una estructura anular aromática unida al átomo de nitrógeno, donde la estructura anular aromática contiene solamente átomos de carbono, que adicionalmente tiene un total de n átomos de carbono, 6 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, in Cg-Cio-arilamino no sustituido con heteroátomos tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-arilamino no sustituido con heteroátomos" incluye los grupos que tiene la estructura -NHR, en donde R es un Cn-arilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. Un grupo arilamino no sustituido con heteroátomos incluye los grupos diarilamino y dialquil (aril) amino.
El término "Cn-arilamino sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un total de n átomos de carbono, al menos un átomo de hidrógeno, al menos un heteroátomo adicional, que esta además del átomo de nitrógeno en el punto de unión, donde al menos un átomo de carbono es incorporado en una o más estructuras anulares aromáticas, además donde cada heteroátomo adicional es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un C6-Cio-arilamino sustituido con heteroátomo tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-arilamino sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tiene la estructura -NHR, en donde R es un Cn-arilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. Un grupo arilamino sustituido con heteroátomos incluye grupos heteroarilamino .
El término "Cn-aralquilamino no sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene uno o dos átomos de carbono saturados unidos al átomo de nitrógeno, que adicionalmente tiene un total de n átomos de carbono, donde al menos 6 de los átomos de carbono forman una estructura anular aromática que contiene solamente átomos de carbono, 8 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de nitrógeno y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un C7-Cio-aralquilamino no sustituido con heteroátomos tiene de 7 a 10 átomos de carbono. El término v>Cn-aralquilamino no sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un Cn-aralquilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. Un grupo aralquilamino incluye grupos diaralquilamino .
El término "Cn-aralquilamino sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene al menos uno o dos átomos de carbono saturados unidos al átomo de nitrógeno, que además tiene un total de n átomos de carbono, 0, l o más de un átomo de hidrógeno, al menos un heteroátomo adicional que está, además del átomo de nitrógeno en el punto de unión, donde al menos uno de los átomos de carbono está incorporado en un anillo aromático, donde además cada heteroátomo es independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un d-Cio-aralquilamino sustituido con heteroátomos tiene de 7 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-aralquilamino sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un Cn-aralquilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. El término "aralquilamino sustituido con heteroátomos" incluye el término "heteroaralquil amino".
El término "Cn-amido no sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, además tiene un grupo carbonilo unido vía su átomo de carbono al átomo de nitrógeno, que adicionalmente tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o aciclica, que además tiene un total de n átomos de carbono, 1 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de oxígeno, un total de un átomo de nitrógeno y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un Ci-Cio-amido no sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-amido no sustituido con heteroátomo" incluye grupos, que tienen la estructura -NHR, en donde R es un Cn-acilo no sustituido con heteroátomos, como el término que se definió anteriormente. El término amido incluye N-alquil-amido, N-aril-amido, N-aralquil-amido, acilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino y grupo ureido. El grupo — HCOCH3 es un ejemplo de un grupo amido no sustituido con heteroátomos." El término "Cn-amido sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un grupo carbonilo unido vía su átomo de carbono al átomo de nitrógeno, que tiene adicionalmente una estructura lineal o ramificada, cíclica o aciclica, que además tiene un total de n átomos de carbono aromáticos o no aromáticos, 0, 1 o más de un átomo de hidrógeno, al menos un heteroátomo adicional además del oxigeno del grupo carbonilo, donde cada heteroátomo adicional es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Ci-Cio-amido sustituido con heteroátomos tiene 1 a 10 átomos de carbono. El término "Cn-amido sustituido con heteroátomos" incluye grupos que tienen la estructura -NHR, en donde R es un Cn-acilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. El grupo — NHC02CH3 es un ejemplo de un grupo amido sustituido con heteroátomos.
El término "Cn-sulfonamido no sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un grupo sulfonilo unido vía su átomo de azufre al átomo de nitrógeno, que además tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o aciclica, que además tiene un total de n átomos de carbono, 1 o más átomos de hidrógeno, un total de un átomo de oxigeno, un total de un átomo de nitrógeno y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un Ci-Ci0-amido no sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término amido incluye grupos N-alquil-sulfonamido, N-aril-sulfonamido, N-aralquil-sulfonamido, sulfonilamino, alquil sulfonamino y arilsulfonamino . El grupo — HS(0)2CH3 es un ejemplo de un grupo sulfonamido no sustituido con heteroátomos .
El término "Cn-sulfonamido sustituido con heteroátomos" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de nitrógeno como el punto de unión, que además tiene un grupo sulfonilo unido vía su átomo de azufre al átomo de nitrógeno, además que tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o aciclica, que tiene adicionalmente un total de n átomos de carbono aromáticos y no aromáticos, 0, 1 o más de un átomo de hidrógeno, al menos un heteroátomo adicional además de los átomos de azufre y oxígeno del grupo sulfonilo, donde cada heteroátomo adicional es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Ci-Cio-sulfonamido sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo —NHS(0)2OCH3 es un ejemplo de un grupo sulfonamido sustituido con heteroátomo.
El término "Cn-alquiltio no sustituido con heteroátomos" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un Cn-alquilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. El grupo -SCH3 es un ejemplo de un grupo alquiltio no sustituido con heteroátomos.
El término "Cn-alquiltio sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un Cn-alquilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alqueniltio no sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un Cn-alquenilo no sustituido con heteroátomo como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alqueniltio sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un Cn-alquenilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alquiniltio no sustituido con heteroátomos" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un Cn-alquenilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alquiniltio sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SR, en donde R es un Cn-alquinilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-ariltio no sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAr, en donde Ar es un Cn-arilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. El grupo -SC6H5 es un ejemplo de un grupo ariltio no sustituido con heteroátomos .
El término "Cn-ariltio sustituido con heteroátomos" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAr, en donde Ar es un Cn-arilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-aralquiltio no sustituido con heteroátomos" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAr, en donde Ar es un Cn-aralquilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. El grupo — SCH2CeH5 es un ejemplo de un grupo aralquilo no sustituido con heteroátomos.
El término "Cn-aralquiltio sustituido con heteroátomos" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAr, en donde Ar es un Cn-aralquilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-aciltio no sustituidos con heteroátomos" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAc, en donde Ac es un Cn-acilo no sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente. El grupo -SCOCH3 es un ejemplo de un grupo aciltio no sustituido con heteroátomos .
El término "Cn-aciltio sustituido con heteroátomo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -SAc, en donde Ac es un Cn-acilo sustituido con heteroátomos como el término que se definió anteriormente.
El término "Cn-alquilsililo no sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de silicio como el punto de unión, que además tiene uno, dos o tres átomos de carbono saturados unidos al átomo de silicio, que adicionalmente tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que contiene un total de n átomos de carbono, de los cuales todos no son aromáticos, 5 o más átomos de hidrógeno, un total de 1 átomo de silicio y ningún heteroátomo adicional. Por ejemplo, un Ci-Cio-alquilsililo no sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Un grupo alquilsililo incluye grupos dialquilamino. Los grupos — Si(CH3)3 y — Si (CH3) 2C (CH3) 3 son ejemplos de grupos alquilsililo no sustituidos con heteroátomos.
El término "Cn-alquilsililo sustituido con heteroátomo" se refiere a un radical que tiene un solo átomo de silicio como el punto de unión, que además tiene al menos uno, dos o tres átomos de carbono saturados unidos al átomo de silicio, ningún triple o doble enlace carbono-carbono, que además tiene una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, que además tiene un total de n átomos de carbono, de los cuales todos son no aromáticos, 0, 1 o más de un átomo de hidrógeno y al menos un heteroátomo adicional, que está además del átomo de silicio en el punto de unión, donde cada heteroátomo adicional es seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, 0, F, Cl, Br, I, Si, P y S. Por ejemplo, un Ci-Cio-alquilsililo sustituido con heteroátomos tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "sales aceptables farmacéuticamente", como se emplea aquí se refiere a las sales de los compuestos de esta invención que son sustancialmente no toxicas para organismos vivos. Las sales típicas aceptables farmacéuticamente incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de un compuesto de esta invención con un ácido inorgánico u orgánico o una base orgánica, dependiendo de los sustituyentes presentes en los compuestos de la invención.
Los ejemplos de ácidos inorgánicos que pueden ser utilizados para preparar las sales aceptables farmacéuticamente incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos que pueden ser empleados para preparar las sales aceptables farmacéuticamente incluyen ácidos mono- y dicarboxílieos alifáticos, tales como ácido oxálico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácidos alcanoicos sustituidos con fenil-heteroátomos, ácidos sulfúricos aromáticos y alifáticos y similares. Las sales aceptables farmacéuticamente preparadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos asi incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, yodhidrato, fluorhidrato, acetato, propionato, formiato, oxalato, citrato, lactato, p-toluensulfonato, metansulfonato, maleato y similares. Otras sales adecuadas son conocidas por una persona experta en el arte.
Las sales aceptables farmacéuticamente adecuadas también se pueden formar al reaccionar los agentes de la invención con una base orgánica como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares. Otras sales adecuadas son conocidas por una persona experta en el arte.
Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen las sales formadas entre los grupos carboxilato o sulfonato encontrados en alguno de los compuestos de esta invención y cationes inorgánicos tales como sodio, potasio, amonio o calcio o tales cationes orgánicos como isopropilamonio, trimetilamonio, tetrametilamonio e imidazolio.
Se debe reconocer que el anión o catión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención no es critica, siempre y cuando la sal, como un todo, sea aceptable farmacológicamente y siempre y cuando el anión o catión no contribuye cualidades o efectos no deseados. Además, las sales aceptables farmacéuticamente adicionales son conocidas por aquellos expertos en el arte y pueden ser utilizadas dentro del alcance de la invención. Los ejemplos adicionales de sales aceptables farmacéuticamente y sus métodos de preparación y uso se presentan en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use-A Handbook (2002) , que se incorpora aquí como referencia.
Como se empleó aquí, el término "paciente" está previsto para incluir organismos vivos en los cuales pueden ocurrir ciertas condiciones como se describió aquí anteriormente. Los ejemplos incluyen humanos, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos. En una modalidad favorecida, el paciente es un primate, en una modalidad aún más favorecida, el primate es un humano. Otros ejemplos de sujetos incluyen animales experimentales tal como ratones, ratas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y vacas. El animal experimental puede ser un modelo de animal para un desorden, por ejemplo, un ratón transgénico con una neuropatologia tipo Alzheimer. Un paciente puede ser un humano que sufre de una enfermedad neurodegenerativa tal como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
Como se utilizó aquí, el término "IC50" se refiere a la dosis inhibitoria a la cual se obtiene una respuesta máxima del 50%.
Como se emplea aquí, el término "soluble en agua" significa que el compuesto se disuelve en agua al menos en la magnitud de 0.010 moles/litro o es clasificado como soluble de acuerdo a la literatura precedente.
Como se utiliza aquí, "predominantemente un enantiómero" significa que el compuesto contiene al menso 85% de un enantiómero o más preferiblemente al menos 90% de un enantiómero o aún más preferiblemente al menos 95% de un enantiómero o más preferiblemente 99% de un enantiómero. Similarmente, la frase "sustancialmente libre de otros isómeros ópticos" significa que la composición contiene a lo sumo 5% de otro enantiómero o diasteroisómero, más preferiblemente 2% de otro enantiómero o diasteroisómero y más preferiblemente 1% de otro enantiómero o diasteroisómero.
Como se usa aquí la especificación "un" o "una (o) " puede significar uno o más. Como se usa aquí en las reivindicaciones, cuando se usa en conjunto con la palabra "que comprende" o "que tiene", las palabras "un" o "una (o)" puede significar uno o más de uno. Como se usa aquí "otro" puede significar al menos un segundo o más.
Otras abreviaciones usadas aquí son las siguientes: DMSO, dimetil sulfoxido; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; COX-2, cíclooxigenasa-2 ; NGF, factor de crecimiento de nervios; IBMX, isobutilmetilxantina; FBS, suero fetal de bovino; GPDH, glicerol 3-fosfato deshidrogenasa ; RXR, receptor X retinoide; TGF-ß, factor de crecimiento ß transformante; IFN-?, interferon-?; LPS, lipopolisacarido endotóxico bacteriano; TNF-a, factor de necrosis tumoral a; IL-?ß, ínterleucina-1 ß ; GAPDH, gliceraldehidi-3-fosfato deshidrogenasa; MTT, bromuro de 3-[ 4 , 5-dimetiltiazol-2-il ] -2 , 5-difeniltetrazolio ; TCA, ácido tricloroacético; HO-I, heme oxigenasa inducible.
El término "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una condición o desorden terapéutico en la presente descripción. Dicha administración comprende la coadministración de estos agentes terapéuticos en una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única capsula que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en cápsulas múltiples separadas para cada ingrediente activo. Además, tal administración también comprende el uso de cada tipo de agente terapéutico en una manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionara los efectos benéficos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las condiciones o desordenes descritos aquí anteriormente .
La frase "efectiva terapéuticamente" está prevista para calificar la cantidad de ingredientes activos utilizados en el tratamiento de una enfermedad o desorden. Esta cantidad alcanzara el objetivo de reducir o eliminar dicho desorden o enfermedad.
El término "aceptable terapéuticamente" se refiere a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas zwiteriónicas , etc.) que son adecuadas para usarlas en contacto con los tejidos del paciente sin respuesta de toxicidad, irritación y alérgica excesiva, están en proporción a una relación riesgo/beneficio y son efectivos para su uso previsto.
Como se usa aquí, se hace referencia a "tratamiento" de un paciente está previsto para incluir profilaxis. El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Preferiblemente, el paciente es un humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Ciertos compuestos proporcionados aquí también pueden existir como profármacos, como se describió en Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. iley- VHCA, Zurich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos como se describen aquí son formas modificadas estructuralmente del compuesto que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse al compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser convertidos lentamente en un compuesto cuando se colocan en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuados. Los profármacos frecuentemente son útiles debido a, en algunas situaciones, pueden ser más fácilmente administrados que el compuesto o fármaco padre. Pueden estar, por ejemplo, biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco padre no. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas superior al fármaco padre.
Además, una amplia variedad de derivados de profármacos son conocidos en el arte, tal como aquellos que dependen de la ruptura hidrolítica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que es administrado como un éster (el "profármaco"), pero después es hidrolizado metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados peptidilo de un compuesto.
Mientras que puede ser posible administrar los compuestos de la presente invención como materia prima, también es posible presentarlo como una formulación farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente, éster, profármaco o solvato del mismo, junto con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente de los mismos y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El portador (es) debe ser "aceptable (s)" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser nocivos para el receptor del mismo. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Pueden ser utilizados cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes bien conocidos como es adecuado y entendible en el arte; por ejemplo, en in Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser manufacturadas de una manera que sea conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, disolución, granulación, fabricación de esferas de azúcar, decantación, emulsificación, encapsulado, atrapamiento o compresión convencionales .
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedularmente) , intraperitoneal , transmucosal , transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la ruta más adecuada puede depender de, por ejemplo, la condición y desorden del receptor. Las formulaciones pueden estar presentes convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden ser preparadas a través de cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Los métodos AU incluyen el paso de asociar un compuesto de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente, éster, profármaco o solvato de los mismos ("ingrediente activo") con el portador que constituye uno o más ingredientes. En general, las formulaciones son preparadas al asociar intimamente y uniformemente al ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos divididos finamente o ambos y después, si es necesario, moldear el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas como cápsulas, sellos o tabletas cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso o como una emulsión líquida aceite-en-agua o una emulsión líquida agua-en-aceite . El ingrediente activo también puede ser presentado como una pildora (bolo), electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas oralmente incluyen tabletas, capsulas ajustadas a presión hechas de gelatina, asi como suave, cápsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante , tal como glicerol o sorbitol . Las tabletas pueden ser hechas por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes de relleno. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas al comprimir el ingrediente activo en una maquina adecuada en una forma de gránulos sueltos tal como un polvo o gránulos, opcionalmente, mezclado con aglutinante, diluyentes inertes o lubricantes, agentes dispersantes o de superficie activa. Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente liquido inerte en una maquina adecuada. Las tabletas pueden ser recubiertas opcionalmente o marcadas y pueden ser formuladas con el fin de proporcionar liberación controlada o lenta del ingrediente activo ahí dentro. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosis adecuadas para tal administración. Las capsulas ajustadas a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con el relleno tal como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las capsulas suaves, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina liquida o polietilen glicoles líquidos. Además, pueden ser adicionados estabilizadores. Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas pueden ser utilizadas, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden adicionarse materias colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de las grageas para identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección por bolus o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores multidosis, con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en contenedores de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo ampolletas y viales sellados y pueden ser almacenados en forma de polvos o en una condición de liofilización ( liofilizados ) que requiere solamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril libre de pirógenos, inmediatamente previo al uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden ser preparadas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo previamente descrito.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos que producen la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto y las suspensiones estériles no acuosas y acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipofílieos adecuados incluyen aceites grasos como aceite de ajonjolí o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de las soluciones altamente concentradas .
Las formulaciones de dosis unitarias favorecidas son aquellas que contienen una dosis efectiva, como se describió en este documento anteriormente o una fracciona apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Se debe entender que además de los ingredientes mencionados de manera particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en el arte que tiene relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes .
Los compuestos proporcionados en la presente descripción pueden ser administrados en varios modos, por ejemplo oralmente, tópicamente o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico encargado. El nivel de dosis especifico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dietas, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, el desorden preciso que está siendo tratado y la severidad de la indicación o condición que está siendo tratado. También, la ruta de administración puede variar dependiendo de la condición y su gravedad.
En corto, los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente, tópicamente o por inyección a una dosis de a partir de 0.1 hasta 500 mg/kg por día. Las tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la invención que es efectiva a tal dosis o como una múltiple del mismo, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg hasta 500 mg.
La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación que variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.
En ciertas instancias, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en la presente invención (o una sal aceptable farmacéuticamente, éster o profármaco de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. A manera de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente en la recepción de uno de los compuestos de esta invención es hipertensión entonces seria apropiado administrar un agente antihipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. 0, solamente a manera de ejemplo, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en este documento puede ser mejorada por la administración de un adyuvante (es decir, por si mismo el adyuvante puede solamente tener beneficios terapéuticos mínimos pero en combinación con otro agente terapéutico el beneficio terapéutico global para el paciente es mejorado) . 0 solamente a manera de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente podría ser incrementado al administrar uno de los compuestos descritos aquí con otro agente terapéutico (el cual también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. Solamente a manera de ejemplo, en un tratamiento para el cáncer que involucra la administración de uno de los compuestos descritos en esta invención, el beneficio terapéutico mejorado podría resultar también de proporcionar al paciente otro agente terapéutico para el cáncer. En cualquier caso, a pesar de la enfermedad, desorden o condición que este siendo tratada, el beneficio global experimentado por el paciente podría simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente podría experimentar un beneficio sinergístico .
En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (al menos uno de los cuales es un compuesto proporcionado en esta invención) pueden ser administrados en cualquier orden o aun simultáneamente. Si es simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples pueden ser proporcionados en una forma unificada, única o en formas múltiples (a manera de ejemplo solamente, ya sea como una pildora única o como dos pildoras separadas) . Uno de los agentes terapéuticos puede ser administrado en dosis múltiples o ambos pueden ser administrados como dosis múltiples. Si uno es simultáneamente, el tiempo entre las dosis múltiples puede ser cualquier duración de tiempo que este en el intervalo de unos cuantos minutos hasta cuatro semanas.
Entonces, los método para tratar desordenes o condiciones mediadas por STAT3 (así como desordenes o condiciones mediadas por STAT5) en un sujeto humano o animal que necesite tal tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto presentado en esta invención efectiva para reducir o prevenir dicho desorden en el sujeto en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de dicho desorden que es conocido en el arte. En un aspecto relacionado, las composiciones terapéuticas comprenden al menos uno de estos compuestos en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de desórdenes mediados por SAT3 y STAT5.
Los compuestos descritos en esta invención pueden ser útiles para el tratamiento de una amplia variedad de desordenes o condiciones donde la inhibición o modulación de la ruta STAT3 sea necesaria. Los compuestos disminuyen y pueden tratar terapéuticamente condiciones de enfermedades proliferativas . Los usos de estos compuestos incluyen los compuestos como agentes para: disminuir la actividad de STAT3; fosforilación de STAT3; y la expresión de proteínas controlada por la activación transcripcional por STAT3 activada. A lo largo de estas líneas, los compuestos pueden ser empleados específicamente como agentes para disminuir VEGF, MMP9, MMP2, survivin, c- yc, MMP-I, MEK-5, C-FOS5I COX-2, Bcl-xl, MMP-10, HSP-27 y Jmjdla.
Los desordenes o condiciones que pueden ser prevenidos o tratados por los compuestos y métodos descritos en esta invención incluyen la prevención o tratamiento de cáncer, como leucemia de células T cutáneas, tumores de cabeza y cuello, cáncer pancreático, cáncer de vejiga, gliomas de alto grado, metástasis cerebral, melanoma, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de seno, cáncer de próstata, cáncer de colon, leucemia, síndrome mielodisplásico (una condición preleucemia) y mieloma múltiple. En general, la metástasis de cualquier cáncer puede ser prevenida o tratada con los compuestos y métodos descritos en esta invención. Los compuestos también pueden ser utilizados para prevenir o tratar condiciones angiogénicas proliferativas que incluyen telangectasias , angiomas venosos, hemangioblastomas .
Estos compuestos y métodos también pueden ser utilizados para prevenir o tratar enfermedades o desordenes proliferativos de la piel, incluyendo dermatitis tópica, psoriasis y rosácea.
Además, los compuestos y métodos que son descritos en esta invención pueden ser utilizados para prevenir o tratar enfermedades o condiciones del Sistema Nervioso Central ("SNC") tales como inflamación y condiciones del SNC, por ejemplo esclerosis múltiple y leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Además, los compuestos y métodos que son descritos en la presente invención pueden ser utilizados para prevenir o tratar enfermedades o condiciones inflamatorias, tales como osteoartritis , artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y enfermedades autoinmunes tales como lupus y enfermedad autoinmune mezclada.
Las enfermedades y condiciones tales como telangectasias, angiomas venosos, hemangioblastomas y policitemia vera también pueden ser prevenidas o tratadas venta osamente con los compuestos y métodos descritos en esta invención .
Estos compuestos y métodos pueden afectar la supervivencia y diferenciación de células madre al mantener la pluripotencialidad {stemness) de las células madre, por ejemplo prevenir la diferenciación de las células madre.
Los compuestos aquí ilustrados también pueden ser utilizados para el incremento de la respuesta inmune, particularmente donde el aumento de la respuesta inmune lleva a la expresión de moléculas coestimulantes sobre los macrófagos periféricos y microglía que infiltra el tumor. Estos compuestos también son útiles cuando la respuesta inmune lleva a la proliferación de células T efectoras y/o regulación por incremento de varias moléculas de señalización intracelular clave que regulan de manera critica la activación de monocitos y células T. Los compuestos son útiles cuando las respuestas inmunes llevan a la regulación por incremento de varias moléculas de señalización intracelular clave que regulan de manera critica la activación de monocitos y células T, particularmente la fosforilación de Syk (Tyr(352)) en monocitos y ZAP-70 (Tyr(319) las células T.
La tabla 1, tal como se encuentra inmediatamente abajo, describe ciertas enfermedades y condiciones que pueden ser tratadas utilizando los compuestos descritos aquí: Tabla 1 Activación de STATs en cánceres en huma Con base en las referencias citadas en las REF 12, 17, EBV, virus de Epstein-Barr ; HTLV-1, virus T-linfotrópico-1 humano.
La familia de la proteina STAT ("transductor de señal y activador de transcripción") incluye factores de transcripción que son específicamente activadas para regular la transcripción de los genes cuando las células se encuentran con citocinas y factores de crecimiento.- En mamíferos, existen siete miembros conocidos de la familia STAT de proteínas: STAT1, STAT2 , STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, y STA 6. Yu, H., Jove, R. , The STATS of Cáncer -New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105 (2004) . Estas siete proteínas varían en tamaño desde 750 y 850 aminoácidos. Las proteínas STAT5a y STAT5b, a las cuales nos referimos colectivamente aquí como "STAT5", están estrechamente relacionadas pero codificadas por genes diferentes. Yu, H., Jove, R. , The STATS of Cáncer -New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105 (2004) .
Las proteínas STAT actúan como transductores de señal en el citoplasma y activadores de transcripción en el núcleo. Kisseleva T., Bhattacharya S., Braunstein J. , Schindler C.W., Signaling Through the JAK/STAT Pathway, Recent Advances and Future Challenges, Gene 285: 1-24 (2002). Por ejemplo, las proteínas STAT transducen señales de los receptores de citocina, los receptores de los factores de crecimiento, y no receptores, tirosina cinasas citoplasmáticas tales como Src y Abl al núcleo de una célula, donde éstas se unen al DNA y regulan la transcripción de una variedad de genes. Id. Como un resultado, las proteínas STAT regulan funciones fisiológicas tales como la respuesta inmune, la inflamación, proliferación, diferenciación, supervivencia, metástasis, apoptosis, e inmunotolerancia (por ejemplo evasión inmune de tumores). Xie, T. et al., Stat3 Activation Regulates the Expression of Matrix Metalloproteinase-2 and Tumor Invasión and Metástasis, Oncogene 23: 3550-3560 (2004); Levy, D.E., Inghirami, G., STAT3: A Multifaceted Oncogene, PNAS 103, 10151-52 (2006).
Las STATs comparten dominios estructuralmente y funcionalmente conservados incluyendo: un dominio N-terminal que fortalece las interacciones entre los dimeros STAT en sitios de unión de ADN adyacente; un dominio espiral-espiral del STAT que está implicado en las interacciones proteína-proteína; un dominio de unión a ADN con una hoja tipo inmunoglobulina similar a la proteína supresora p53 de tumor; un dominio enlazador tipo mano-EF que conecta a los dominios SH2 y de unión a ADN; un dominio SH2 que actúa como un interruptor dependiente de la fosforilación para controlar el reconocimiento del receptor y la unión a ADN; y un dominio de transactivación C-terminal. Chen X., Vinkemeier U., Zhao Y., Jeruzalmi D., Darnell J.E., Kuriyan J. , Crystal Structure of a Tyrosine Phosphorylated STAT-1 Dimer Bound to DNA, Cell 93: 827-839 (1998). Con el propósito de unir al ADN, las proteínas STAT se deben dimerizar. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cáncer - New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105 (2004), Darnell, J. Jr . , Validating Stat3 in Cáncer Therapy, Nature Medicine, 11:595-96 (2005). La formación de dimeros involucra la interacción reciproca entre un dominio SRC-homologia 2 (SH2) de una molécula de STAT con un residuo de fosfotirosina de una segunda molécula STAT.
Las proteínas STAT han sido identificadas por ser hiperactivas y/o persistentemente activas en las células cancerígenas, incluyendo tumores sólidos y malignidades sanguíneas, enfermedades proliferativas de la piel y enfermedades inflamatorias. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cáncer - New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105 (2004). Por ejemplo, la señalización de STAT ha sido implicada en varios tipos de cáncer. Song, J. I. y Grandis, J. R., STAT Signaling in Head and Neck Cáncer, Oncogene, 19: 2489-2495, 2000; Nikitakis, N.G. y cois., Targeting the STAT Pathway in Head and Neck Cáncer: Recent Advances and Future Prospecte, Current Cáncer Drug Targets, 4:639-651. Una presencia incrementada de STAT3 y/o STAT5 activadas en los núcleos está asociada con la desregulación de la transcripción genética. Yu, H., Jove, R. , The STATS of Cáncer - New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105. Además, una presencia incrementada de STAT3 y/o STAT5 está asociada con la transcripción incrementada de genes los cuales contribuyen a una proliferación, supervivencia, angiogénesis e inmunotolerancia inducida por tumores de las células. Yu, H.f Jove, R. , The STATS of Cáncer - New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105. Por ejemplo, STAT5 es activada en ciertas leucemias, cáncer de seno y cáncer de cabeza y cuello. Yu, H., Jove, R., The STATS of Cáncer — New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105. De manera similar, la activación de STAT3 es conocida por abrogar la dependencia del factor de crecimiento el cual contribuye a cierto crecimiento de tumores de carcinoma. Kijima, T., Niwa, H., Steinman, R. A., Drenning, S. D. , Gooding, . E., Wentzel, A. L., Xi, S.f y Grandis, J. R., STAT3 Actívation Abrogates Growth Factor Dependence And Contributes To Head And Neck Squamous Cell Carcinoma Tumor Growth In Vivo, Cell Growth Differ, 13: 355-362, 2002. La activación de STAT3 también es reportada por regular la supervivencia en células de carcinoma de células no pequeñas humanas. Song, L., Turkson, J. , Karras, J. G., Jove, R., y Haura, E. B., Activation OfStat3 By Receptor Tyrosine Kinases And Cytokines Regulates Survival In Human Non-Small Cell Carcinoma Cells, Oncogene, 22: 4150- 4165, 2003. Por consiguiente, STAT3 y STAT5 son blancos útiles en el tratamiento de enfermedad mediada por STAT3 y STAT5.
Tanto las rutas de señalización de STAT3 y STAT5 involucran la unión de citocinas o factores de crecimiento a los receptores de superficie celular, lo cual lleva a la activación de cinasas de tirosina citoplásmica, tal como la familia JAK, lo que lleva subsecuentemente a la fosforilación de monómeros de STAT . Gadina, M., Hilton, D. , Johnston, J. A., Morinobu, A., Lighvani, A., Zhou, Y. J., Visconti, R., O'Shea, J. J. Signaling by Type I and Type II Cytokine Receptors : Ten Years After, Curr. Opin. Immunol. 2001, 13: 363. Las proteínas STAT son activadas por la fosforilación que las produce para dimerizar y translocar a los núcleos, donde se enlazan para especificar las secuencias promotoras en genes blanco. Horvath, C. M. , The Jak-STAT Pathway Sti ulated by Interferon Gamma, Science, STKE, 2004, 260: tr8.
Como se ilustra esquemáticamente en la Figura 5, los receptores del factor de crecimiento, receptores citocinas y cinasas de tirosina no receptoras tienen rutas de señalización que convergen en STAT3 y STAT5. Para STAT3, estos receptores y cinasas incluyen IL-2, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-I 1, IL-15, IL- 21, EGF, OSM, G-CSF, TPO, LIF y GH . Para STAT5, los receptores y cinasas incluyen IL-2, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-15, G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO, GH y PRL.
Más específicamente, la activación de STAT3 es conocida por ser mediada por EGFR, EPO-R y IL-6 R vía c-Src o JAK2. Véase por ejemplo, Lai, S. Y., Childs, E. E., Xi, S., Coppelli, F . M., Gooding, . E., Wells, A., Ferris, R. L., y Grandis, J. R., Erythropoietin-Mediated Activation of JAK-STAT Signaling Contributes to Cellular Invasión in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, Oncogene, 24: 4442-4449, 2005; Siavash, H. , Nikitakis, N. G., y Sauk, J. J., Abrogation of IL-6-Mediated JAK Signalling by the Cyclopentenone Prostaglandin 15d-PGJ(2) in Oral Squamous Carcinoma Cells, Br J Cáncer, 91: 1074-1080, 2004; & Quadros, M. R . , Peruzzi, F. , Kari, C, y Rodeck, U., Complex Regulation of Signal Transducers and Activators of Transcription 3 Activation in Normal and Malignant Keratinocytes, Cáncer Res, 64: 3934-3939, 2004. La activación de APK puede llevar al decremento de la fosforilación de STAT3. En tumores sólidos, PDGFR y c-Met también pueden activar STAT3 vía c-Src, IGFR1 y EGFR pueden activar STAT3 de manera independiente de JAK. La activación de STAT3 puede llevar a la activación de varios genes blanco corriente abajo que incluyen BcI-XL, ciclina DI y VEGF.
El ligando que se enlaza a un receptor citocina de superficie celular dispara la activación de JAKs . Con la actividad cinasa incrementada, JAK fosforila los residuos de tirosina sobre el receptor yd crea sitios para la interacción con proteínas que contienen el dominio SH2 que se enlaza a fosfotirosina . Las STATs, que poseen dominios SG2 capaces de enlazar estos residuos de fosfotirosina, son reclutadas por los receptores y son fosforiladas en tirosina por JAKs . La fosfotirosina después actúa como un sitio de ensamblaje para los dominios SH2 de otras STATs, mediando su dimerización. Las diferentes STATs forman tanto hetero- como homodimeros. Los dímeros STAT activados acumulan en el núcleo celular y activan la transcripción de sus genes blanco. Hebenstreit D. y cois. (2005) Drug News Perspect. Vol . 18 (4), páginas 243-249. STATs pueden ser fosforiladas en tirosina por otras cinasas tirosina no receptoras, tal como c-src, asi como cinasas tirosina receptoras, tal como el receptor del factor de crecimiento epidérmico.
De otra manera, la unión de las citocinas de la familia IL-6 (que incluyen IL-ß, oncostatina M y factor inhibitorio de leucemia) al receptor gpl30 dispara la fosforilación STAT3 por JAK2. Boulton, TG, Zhong, Z, Wen, Z, Darnell, Jr, JE, Stahl, N, y Yancopoulos, GD, STATS Activation by Cytokines Utilizing gpl30 and Related Transducers Xnvolves a Secondary Modification Requiring an H7-Sensitive Kinase. Proc Nati Acad Sci U S A. 92(15): 6915-6919. El EGR-R y ciertas cinasas tirosina receptoras, tales como c-MET fosforilan STAT3 en respuesta a sus ligantes. Yuan ZL y cois., (2004) Mol. Cell Biol . Vol. 24 (21), páginas 9390-9400. STAT3 también es un blanco de la cinasas tirosina no receptora c-src. Silva CM. (2004) Oncogene Vol. 23 (48), páginas 8017-8023. Además de la activación de STAT3 a través de la unión de IL-6, STAT3 además es activada al enlazar IL-2, IL-7, IL-9, IL-IO, IL-I 1, IL-15, IL-21, EGF, OSM, G-CSF, TPO, LIF o GH a un receptor apropiado. De manera similar, STAT5 es activada al unir IL-2, IL-3, IL-5, IL-7, IL-9, IL-15, G-CSF, GM-CSF, EPO, TPO, GH o PRL a un receptor apropiado .
Verdaderamente, las cinasas Janus ("JAK") juegan un papel importante en los pasos iniciales de la señalización del receptor citocina . Mientras que la especificidad de los cuatro miembros de la familia JAK (Jakl, Ja ' , Jak3 y Tyk2) para los diferentes receptores citosina no es completamente entendida, los estudios reportan que ciertos receptores citosina específicos pueden activar uno o más Kak. O'shea, J. J., ?e.su, M . , Bone, D. C, Changelían, P. S., A New Modality for Imwunosuppressíon : Targeting the JAK/STAT Pathway, Nature Rev. D ug Disc. 2004 (3): 555-564. Por ejemplo, el receptor de la hormona de crecimiento (GHR) puede interactuar predominantemente con JAK2 y se ha. demostrado que este induce la fosfo ilación de Jakl y JAk3. Hellgren, G . , Jansson, J. O., Carlsson, L. M . , Carlsson, B., The Growth Hormóne Receptor Associates with Jakl, Jak2 and Tyk2 in Human Li ver, Gro th Horm. IGF Res. 1999 9(3): 212-8.
La ruta JAK-STAT puede ser regulada negativamente en múltiples niveles. Las proteínas tirosina fosfatases eliminan fosfatos de los receptores citocina asi como STATs activada, Hebenstreit D. et al. (2005) Drug News Perspect . Vol. 18 (4), pages 243-249. Más recientemente, los Supresores identificados de la Señalización de Citocinas (SOCS) inhiben la fosforilación de STAT al enlazar e inhibir JAKs o compitiendo con STATs por los sitios de unión de fosfotirosina sobre los receptores citocina . Krebs, L. et al . (2001) Stem Cells Vol. 19, pages 378-387. STATs también son reguladas negativamente por los Inhibidores de Proteínas de STATs Activadas (PIAS), las cuales actúan en los núcleos a través de diferentes mecanismos. Shuai, K. (2006) Vol. 16 (2), páginas 196-202. Por ejemplo, PIAS1 y PIAS3 inhiben la activación transcripcional por STAT1 y STAT3, respectivamente, al enlazar y bloquear el acceso a las secuencias de ADN que estas reconocen.
La ruta de señalización JAK-STAT toma parte en la regulación de las respuestas celulares a citocinas y factores de crecimiento. Empleando las cinasas Janus (JAKs) y los Transductores y Activadores de Señal de Transcripción (STATs), la ruta transduce la señal llevada por estos polipéptidos extracelulares hacia los núcleos celulares, donde las proteínas STAT activadas modifican la expresión genética. Aunque STATs fueron originalmente descubiertas corno los blancos de las cinasas Janus, ciertos estímulos pueden activarlas independientemente de JAKs . D W Leaman, S Pi.sha.rody, T W Flickinger, M A Commane, J Schlessinger, I M Kerr, D E Levy, a d G R Stark Roles of JAKs in Activa ion of STA s and Sti ulation of c-fos Gene Expression by Epidemial Grovth Factor, Mol. Coi i. riioi . .1996 .16(1) : 369-375. Esta ruta juega un papel central en las decisiones de muerte celular principales, regulando los procesos de la proliferación, diferenciación y apoptosis celular. La fosforilación del activador de STAT requiere la fosforilación de JAK a fosforilato. En otras palabras, JAK primero debe fosforilar y enlazar a STAT. STAT entonces es capaz de fosforilar y dimerizarse con otra STAT.
Los compuestos descritos en la presente invención pueden controlar el crecimiento y supervivencia celular vía la modulación de STAT. La actividad celular es regulada por "señales". Las señales penetras las paredes celulares a través de los receptores, las señales son transducidas por STATs. Las STATs completan una ruta hacia el AD . Las señales activan la transcripción de ADN {de otro modo referida corno activación genética) . BCL-XI, MCLI, Surivin y p53 están involucrados en la supervivencia celular. MYC, Ciclina D1/D2 y p53 están involucrados en la proliferación celular. Corriente debajo de la fosforilación de STAT3, las rutas de señalización ocasionan angiogénesis como un resultado de la regulación de VEGF, HIFI y p53 y la evasión inmune, como se regula a través de los factores de supresión inmune, ci tocinas proinflamatorias y quimos iñas proi n f 1.ama torias .
Los compuestos y métodos descritos en este documento pueden modular la activación de STAT3 y/o STAT5 directa o indirectamente . Por ejemplo, los compuestos y métodos pueden inhibir la activación de STAT3 por (1) afectar las rutas de señalización las cuales llevan a la activación de STAT3 y STAT5, de modo que la activación corriente debajo de STA 3 o STAT5 es prevenida o reducida; (2) prevenir o reducir directamente la activación STAT3 o STAT5, por ejemplo, al prevenir la fosforilación de STAT3 o STAT5, y ( 3 ) interrumpir la comple ación de STAT3 o STAT5 con cualquier número de cofactores y/o macromoléculas , donde los complejos son responsables de la regulación de la señalización de STAT3 o STAT5 y de otra manera la activación de STAT5.
La inhibición de la activación de STAT3 y/o STAT5 puede ser realizada, directa o indirectamente, a través de cualquiera de las estrategias de localización de STAT actualmente conocidas en el arte. A manera de ejemplo solamente, la actividad de STAT3 podría ser disminuida por: (1) reducir la disponibilidad de moléculas de STAT3 o STAT5 para el reclutamiento; (2) bloquear el reclutamiento de STAT3 o STAT 5 hacia 1os receptores ; ( 3 ) b1oquear la fosfori ación de las moléculas de STAT3 o STAT5; (4) interferir con la formación de dímeros de STAT3 o STAT5; (5) interferencia con la translocación de dímeros de STAT3 o STAT5 dentro del núcleo; (6) interferencia de STAT3 o STAT5 que se enlazan a AD ; (7) interferencia de la interacción de STAT3 o STAT5 con los activadores transcr ipcional , y/o (8) otros métodos de prevención de la activación transcripcional mediada por STAT. Véase, por ejemplo N. G. Mikitakis, y cois, Tarqetinq the STAT Pathway in Head and Neck Caner: Recent Advatices and Future Prospecta, Current Cáncer Drug Targets, 4: 637-651 (2004) .
La modulación directa o indirecta, de la actividad de STAT3 o STAT5 por los compuestos presentados en esta invención puede prevenir, reducir o eliminar la activación de genes responsables de la proliferación, supervivencia, metástasis, angiogénesis , respuesta inmune y evasión inmune turaoral dependiente de STAT3 y/o STAT5. Como se ilustra de manera esquemática, en las Figuras 5 y 6, la acti ación de STAT3 y/o STAT5 tienen un efecto sobre la transcripción de muchos genes incluyendo, pero no limitados a, VEGE", MMP9, MMP2, survivin, c-Myc, MMP-I, MEK-5 , c-FOS, COX-2, Bcl-xL, MMP-10, HSP27, Jmjdla, PGE-2.
Estos efectos de STAT activadas sobre la transcripción de ciertos genes son asociados de otra manera con efectos fisiológicos. Por ejemplo, corno lo reporto Yu y Jove en las paginas 99-101, que son incorporadas aquí como referencia, las STATs activadas promueven la supervivencia celular al regular por incremento Bcl-xL, MCL1, y la supervivencia y regulación por decremento de p53. Yu, H., y colaboradores, The STATS of Cáncer - New Molecular Targets Come of Age, Nature Reviews, 4:97-105 (2004). Las STATs activadas también apoyan la proliferación al regular por incremento MYC y ciclinas D1/D2 y por decremento p53. De manera adicional, las STATs activadas apoyan, la angiogénesis a través de regulación por incremento de VEGF y H'IFI y por regulación por decremento de p53. Además, las STATs activadas también ayudan en la evasión inmune a tumores por regulación por incremento de los factores de supresión inmune y por regulación por decremento de citocinas y quimosinas proinflanicitorias .
Por otra parte, siendo útiles para el tratamiento de humanos, los compuestos y formulaciones de la presente invención también son útiles para el tratamiento veterina io de animales de compañía, animales e óticos y animales de granja, que incluyen mamíferos, roedores y similares. Los animales más favorecidos incluyen caballos, perros y gatos.
Métodos sintéticos generales para la preparación de los compuestos Se pueden utilizar los siguientes esquemas para practicar la presente invención.
Síntesis y caracterización Síntesis de (E) -3- (6-bromopiridin-2-il) acrilaldehído La solución de 6-bronio-2-carboxipir idina (3 g, 16.1 minóles) se disolvieron en diclorometano (100 mL) . Se adiciono ( trifenilfosforanilideno) acetaldehído (4.9 g, 16.1 mmol) y la mezcla obtenida se agito a temperatura ambiente por 5 horas. El diclorometano se evaporo parcialmente (hasta el volumen aproximado de 50 mL) y la mezcla de reacción se aplicó sobre una columna cromatográfica (SilicaGel 60) . Los productos se eluyeron con diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron para obtener 2.3 g de polvo blanco (rendimiento 67%) . 1H MR (CDCI3, d) ppm: 9.81 (d, IH, J = 7.6 Hz, CHO) , 7.63 (dd, IH, J = J = 7.7 Hz, H4), 7.51 (dd, 2H, J - J = 7.7 Hz, H-3,5), 7.45 (d, IH, J = 15,8 Hz, Ar-CH=CH-CHO) , 7.12 (dd, IH, IH, J = 15.8 Hz, J = 7.6 Hz, Ar-CH=CH-CHO) Procedimiento general: Síntesis de (2E , 4E) -5- ( 6-bromopiridin-2-il) -2-ciano-N-substituido-2 , 4-dienamidas Se preparó la solución de (1) (2.1 g, 9.9 inmoles) y piperidina (0.2 niL) en etanol anhidro. Se adiciono el aldehido (10.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente. Después de 3 horas se filtró el sólido obtenido, se lavó con etanol y se secó. Se sintetizaron los compuestos ilustrados en 1os siguientes ej emplos.
Ejemplo 1 (2E, 4E) -5- (6-bromopi.ridi.n-2-il) -2-ciano-N- [ (15) -1-feniletil ] penta-2 , 4-dienamida Rendimiento 67% ( 2E , 4E) -5- ? 6-bromopiridin-2-il ) -2-ciano-N- ( ( S ) -1-feniletil ) penta-2 , 4 -dienamida J'HNMR (CDCI3, ó) ppm: 8.07 (d, IH, J = 12.1 Hz, H-3) , 7.71 (cid, IH, J = 12.1 Hz, J = 15.0 Hz, H-4), 7.59 (dd, IH, J = J = 7.7 Hz, H- ' ) , 7.47 (d, IH, J = 7.5 Hz, H-3'), 7.41 (d, IH, J = 7.63 Hz, H-5'), 7.39 - 7.29 (m, 5H, H ar), 7.15 (d, IH, J - 15.0 Hz, H-5), 6.45 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, H), 5.23 (dt, 1 H, J = 7.0 Hz, J = 7.5 Hz, H-I"), 1.6.1 (d, 1 H , J = 7.0 Hz, Me).
Ejemplo 2 (2E, 4E) -5- (6-cloropiridin-2-il) -2-ciano-N- t (16) -1-fenilet.il] penta-2, 4-diena.mida lHNMR (CDCI3, d) ppm: 8.07 (d, IH, J = 12.1 Hz, H- 3), 7.73 (dd, IH, J = 12.0 Hz, J = 15.0 Hz, H-4), 7.70 (dd, IH, J = J = 7.81 Hz, H-4'), 7.43 - 7.29 (m, 7H, H-3', ?-5', H ar), 7.18 (d, IH, J = 15.0 Hz, H-5), 6.45 (d, IH, J = 7.3 Hz, NH), 5.25 (dt, IH, J = 7.0 Hz, J = 7.5 Hz, H-I"), 1.61 (d, 1 H , J = 7.0 Hz, Me) .
Ejemplo 3 1, 4E) -5- ( 6-cloropi.ríciin-2-il) -2-ciano-N- [ (IR) il ] penta-2 , -dienamida H MR (CDClj, o) ppm: 8.07 (d, IH, J = 12.1 Hz, H-3), 7.71 (dd, IH, J = 12.1 Hz, J = 15.0 Hz, H-4), 7.59 (dd, IH, J - J == 7.7 Hz, H-4'), 7.47 (d, IH, J - 7.5 Hz, H-3'), 7.41 (d, IH, J = 7.63 Hz, H-5 ' ) , 7.39 - 7.29 (m, 5H, H ar) , 7.15 (d, IH, J = 15.0 Hz, H-5), 6.45 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, NH), 5.23 (dt, 1 H, J = 7.0 Hz, J - 7.5 Hz, H-I"), 1.61 (d, 1 H, J = 7.0 íiz, Me) .
Ejemplo 4 (2E, 4E) -N-bencil-5- ( 6-broraopiriclin-2-il ) -2-cianopenta-2, -dienamida lHNMR (CDCI3, d) ppm: 8.10 (d, IH, J = 12.1 Hz, H- 3), 7.70 (dd, IH, J = 12.1 Hz, J = 15.0 Hz, H-4), 7.57 (d, IH, J = 7.7 Hz, H-4')/ 7.46 - 7.29 (m, 7H, ?-3', ?-5', H ar) , 7.16 (d, IHf J = 15.0 Hz, H-5) , 6.52 (bs, IH, H) , 4.58 (d, IH, J = 5.8 Hz, .1") .
Ejemplo 5 (2E, 4E) -5- (6-cloropiriclin-2-il) -2-ciano-N- [ (IR) -1- fenilet.il] penta-2, 4-dienamida ^HNMR (CDCI3, d ) ppm: 8.07 (d, IH, J = 12.1 Hz, H- 3), 7.73 (dd, IH, J = 12.0 Hz, J = 15.0 Hz, H-4), 7.70 (dd, IH, J - J = 7.81 Hz, H-4'), 7.43 - 7.29 (m, 7H, ?-3', ?-5', H ar), 7.18 (d, IH, J = 15.0 Hz, H-5), 6.45 (d, IH, J - 7.3 Hz, MH) , 5.25 (dt, IH, J = 7.0 Hz, J = 7.5 Hz, H-I"), 1.61 (d, 1 H , J = 7.0 Hz, Me) .
Ejemplo 6 (2E, 4E) -N-bencil-5- { 6-cloropiridin-2-il ) -2 - cianopenta-2, -dienamida iNMR (CDCI3, d) ppm: 8.09 (el, i H , J = 12.1 Hz, H-3), 7.72 (dd, IH, J = 12.1 Hz, J - 15.0 Hz, H-4) , 7.68 (dd, IH, J = J = 7.8 Hz, H-4'), 7.40 - 7.28 (m, 7H, ?-3', ?-5' , H ar), 7.17 (df IH, ,T =-- 15.0 Hz, H-5), 6.45 (bs, IH, NH) , 4.58 (d, IH, J = 5.75 Hz, H-I") .
Ejemplo 7 (2E, 4E) -5- (6-bromopiridin-2-il) -2-ciano- - [ (S) -ciclopropil ( fenil ) metil ] penta-2 , 4-dienamida 1HNMR (CD3CI , d) ppm: 8.06 (d, IH, J = 12.1 Hz, H-3), 7.72 (dd, IH, J = 12.1 Hz, J = 15.0 Hz, H-4), 7.59 (dd, IH, J = J = 7.9 Hz, H-4'), 7.47 - 7.29 (m, 7H, H-3 ' , H-5', H ar), 7.15 (d, IH, J = 15.0 Hz, H-5), 6.68 (d, IH, J = 7.8 Hz, NH) , 4.49 (dd, IH, J = 8.0 Hz, J = 8.8 Hz, H-I"), 1.33-1.24 (m, 1 H, H-2"), 0.69 - 0.41 (m, 411, 3"-CH2, 4"-CH2).
Ejemplo 8 (2E, 4E) -5- (6-bromopiridin-2-il) -2-ciano- - [ (1S) -1-fenilpropil] penta-2 , -dienamida HNMR (CDC1 , 5) pptn: 8.03 (dd, IH, J = 12.1 Hz, J = 0.7 Hz, H-3'), 7.69 (dd, IH, J = 12.1 Hz, J = 15.0 Hz, H-4), 7.57 (dd, IH, J = 7.5 Hz, J - 7.9 Hz, H-4 ' ) , 7.45 (dd, IH, J = 7.9 Hz, J - 0.8 Hz, H-3) , 7.39 (dd, IH, J - 7.5 Hz, J = 0.8 Hz, H-5), 7.39 - 7.27 (m, 5H, H ar), 7.1 (d, IH, J = 15.0 Hz, H-5), 6.43 (d, IH, J = 7.8 Hz, NH) , 4.96 (dd, IH, J = 15.2 Hz, J = 7.5 Hz, H-I"), 1.99 - 1.85 (m, 2H, H-2"), 0.93 (t, 3H, J = 7. Hz, H-3") .
Ejemplo 9 (2E, E) -5- ( 6-bromopiridin-2-il ) -2-ciano-N- [ ( 1S) -1-fenilbutil ] penta-2 , 4 -dienamida HNMR (CDC13/ d) ppm: 8.073 (cid, IH, J = 12.1 Hz, J = 0.7 Hz, H-3), 7.68 (dd, IH, J - 15.0 Hz, J = 12.1 Hz, H-4), 7.55 (dd, IH, J = J = 7.7 Hz, H-4' ) , 7.45 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 0.8 Hz, H-3*), 7.39 (dd, IH, J = 7.5 Hz, J = 0.8 Hz, H -5'), 6.66 - 7.28 (m, 6H, H-4, H -ar), 7.13 (d, IH, J = 14.9 Hz, H-5), 6.42 (d, IH, J = 8.0 Hz, NH) , 5.05 (dd, IH, J = 15.3, J = 7.6 Hz, H-I"), 1.91 - 1.82 (m, 2H, H-2"), 1.41 -1.24 (m, 2H, H-3"), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz, H- 4").
La actividad antiproliferativa del Compuesto Ejemplo 1 y el Ejemplo 7 ha sido demostrada en una 1 celular de cáncer pancreático Colo357FG como sigue: La actividad de los compuestos como inhibidores de STAT en los Ejemplos 1, 2, 4 y 9 ha sido demostrada por al menos uno de los siguientes ensayos . Los datos de la actividad asociada obtenidos se proporcionan en las Figuras 1 a 4. Los otros compuestos descritos anteriormente, los cuales aún no han sido sintetizados, son predichos para tener acti vidad en estos ensayos también .
Ensayo de Actividad Biológica Método MTT para la Determinación de Viabilidad. Celular y Respuesta a la Dosis de Fármaco Una variedad de tipos celulares fueron sembrados a una densidad de 50000 células/??µ?? por pozo sobre placas de 96 pozos y cultivadas por 24-48 h en medio DMEM hasta que alcanzaron la confluencia. En la confluencia, se adicionaron 25µ1. de medio fresco que contenía WP 1220 a varias concentraciones (0 a 100 µ?) a los pozos y se incubaron por 72 h a 37 °C. El compiejo se removió, se adicionaron 100 ?* de medio f esco y las células se incubaron toda la noche. El medio se removió y se adicionó medio fresco (???µ?) a cada pozo junto con (20 uL) la solución de MTT (5 mg/m'L en PBS) antes de la incubación de las células para un adicional de 4 h a 37 °C. El producto de reacción se solubilizo con dodec.il sulfato de sodio (100 pL, 10% en peso/volumen.) en HC1 0.01 toda la noche antes de cuantificar el producto usando un lector de microplatos a 590 nm y comparando con células control. El experimento se llevó a cabo por triplicado {n= 3) .
Ensayo de Actividad Biológica Métodos de Western Blot para, la Determinación del Con tenido de Proteína _y Fosfoproteína Se realizaron los western blots utilizando anticuerpos STAT3 fosfo-tirosina (Y705) , Jak2 fosfo-tirosina (YI 007/1008), STAT3 total, Jak2 total, Bcl-xL, actina (Cell Signaling Technology, Danvers, MA) y survivin (R&D Systems, Minneapolis , MN) utilizando los siguientes métodos. Brevemente, (1) las muestras se prepararon a partir de células que se homogertizaron en un buffer que. protege a la proteína de interés de la degradación; (2) la muestra después se separó usando SDS-PAGE (10-15 pg de proteina/poso) y después se transfirió a una membrana para detección, y (3) la membrana se incubo con una proteina genérica (proteínas de la leche) para unirse a cualquier sitio remanente sobre la membrana. Después se adiciono un anticuerpo primario a la solución que capaz de unirse a su proteína especifica; (4) después se adiciono un conjugado enzima-anticuerpo secundario, el cual reconoce al anticuerpo primario para encontrar posiciones donde se ha enlazado el anticuerpo pr imario .
A partir de la descripción precedente, una persona experta en el arte puede fácilmente determinar las características esenciales de esta invención y sin alejarse del campo y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condicione.s .

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula estructural I: o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque n es un número entero seleccionado a partir de 1 , 2 o 3. R0 es Ri o R0 es Ri—??— donde Zl es alquilo y específicamente puede ser un alquilo inferior tal como (CH2)m3- donde m3=0, 1, 2, 3 o 4 ; Ri es : donde Xi, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, trihalomet ilo o N02 y Yi es OH, halógeno, específicamente incluyendo Br y Cl o 02N, R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, halógeno, hidrógeno, OH, N02, tioéter, amino, SH o NH2, R3 es : donde m es un número entero seleccionado a partir de 1, 2, 3 o 4 , X5 y X6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo superior, alquilo inferior, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilo cíclico, cicloalquilo , cicloarilalquilo , aralquilo, alquilester, alquilesteralquilo, alquilacetoxilo, hidroxilo, hidroxialquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, —CH3, — CH2OH, cíclopentilo, -CH2OAc, -CH2OC (0) C (CH3) 3 , -CH2C6H5 o cíclohexilo, Z es NH, S u O, y Z3 es alquilo o alquilo inferior, R4 es CN, amina sustituida, CH2S-alquilo, alquilo o CH2N3, y R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: monosacárido (por ejemplo, glucosa, fructuosa, galactosa, etc.), polisacárido, derivado de monosacárido (por ejemplo, un monosacárido acetilado tal como galactosa acetilada, 1, 2, 3, 4-diisopropilideno-D-galactosa) arilo sustituido y no sustituido y alquilarilo sustituido y no sustituido .
2. Un método de inhibición de la activación de STAT3 caracterizado porque comprende poner en contacto una célula cancerígena con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 (o de Fórmula I y delimitado) .
3. Un método de tratamiento de una enfermedad mediada por STAT3 caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 (o de Fórmula I, y delimitado) a un paciente que lo necesita.
4. Un método de inhibición de la activación de STAT5 caracterizado porque comprende poner en contacto una célula cancerígena con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 (o de Fórmula I, y delimitado) .
5. Un método de tratamiento de una enfermedad mediata por STAT5 caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 (o de Fórmula I y delimitado) a un paciente que lo necesita.
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