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MX2010013559A - Compuestos y composiciones utiles para el tratamiento de malaria. - Google Patents

Compuestos y composiciones utiles para el tratamiento de malaria.

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Publication number
MX2010013559A
MX2010013559A MX2010013559A MX2010013559A MX2010013559A MX 2010013559 A MX2010013559 A MX 2010013559A MX 2010013559 A MX2010013559 A MX 2010013559A MX 2010013559 A MX2010013559 A MX 2010013559A MX 2010013559 A MX2010013559 A MX 2010013559A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
benzamide
pyrrolidin
piperidin
Prior art date
Application number
MX2010013559A
Other languages
English (en)
Inventor
Nathanael S Gray
Advait Nagle
Arnab K Chatterjee
Tao Wu
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of MX2010013559A publication Critical patent/MX2010013559A/es

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Abstract

La invención proporciona una clase de compuestos de la fórmula I: (ver fórmula I) composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir la malaria.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE MALARIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 61/060,779, presentada el 11 de Junio de 2008. La divulgación total de esta solicitud se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
Campo de la Invención La invención proporciona una clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir malaria.
Antecedentes La malaria es una enfermedad infecciosa causada por cuatro parásitos protozoarios: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; y Plasmodium malaria. Estos cuatro parásitos típicamente son transmitidos por la mordida de un mosquito Anofeles hembra infectado. La malaria es un problema en muchas partes del mundo y, durante las últimas décadas, el problema de la malaria ha aumentado continuamente. Una estimación de 1 a 3 millones de personas mueren cada año por malaria - en su mayor parte niños de menos de 5 años de edad. Este aumento en la mortalidad por malaria se debe en parte al hecho de que el Plasmodium falciparum, el parásito de malaria más letal, ha adquirido resistencia contra casi todos los fármacos contra malaria disponibles, con la excepción de los derivados de artemisinina.
La Leishmaniasis es causada por una o más de 20 variedades de protozoarios parasitarios que pertenecen al género Leishmania, y es transmitida por la mordida de las moscas de arena hembras. La Leishmaniasis es endémica en aproximadamente 88 países, incluyendo muchas áreas tropicales y sub-tropicales.
Existen cuatro formas principales de Leishmaniasis. La leishmaniasis visceral, también denominada como kala-azar, es la forma más grave y es causada por el parásito Leishmania donovani. Los pacientes que desarrollan leishmaniasis visceral pueden morir en meses a menos que reciban tratamiento. Las dos terapias principales para leishmaniasis visceral son los derivados de antimonio de estibogluconato de sodio (Pentostam®), y antimoniato de meglumina (Glucantim®). El estibogluconato de sodio se ha utilizado durante aproximadamente 70 años, y la resistencia a este fármaco es un problema creciente. En adición, el tratamiento es relativamente largo y doloroso, y puede provocar efectos secundarios indeseables.
La Tripanosomiasis Africana Humana, también conocida como enfermedad del sueño, es una enfermedad parasitaria que surge del vector. Los parásitos concernidos son protozoarios pertenecientes al género Trypanosoma. Son transmitidos a los seres humanos por las mordidas de la mosca tse-tsé (género Glossina) que ha adquirido su infección a partir de seres humanos o a partir de animales que alojan los parásitos patógenos humanos.
La enfermedad de Chagas (también denominada como Tripanosomiasis Americana) es otra enfermedad parasitaria humana que es endémica entre las poblaciones pobres del Continente Americano. La enfermedad es causada por el protozoario parásito Trypanosoma cruzi, el cual es transmitido a los seres humanos por los insectos succionadores de sangre. La enfermedad humana se presenta en dos etapas: la etapa aguda, que se presenta poco después de la infección, y la etapa crónica, la cual puede desarrollarse durante muchos años. Las infecciones crónicas dan como resultado diferentes trastornos neurológicos, incluyendo demencia, daño al músculo cardíaco, y algunas veces dilatación del tracto digestivo, así como pérdida de peso. La enfermedad crónica no tratada con frecuencia es fatal.
Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Chagas son nifurtimox y benzonidazol. Sin embargo, los problemas con estas terapias actuales incluyen sus diversos efectos secundarios, la duración del tratamiento, y el requerimiento de supervisión médica durante el tratamiento. Adicionalmente, el tratamiento es en realidad solamente efectivo cuando se da durante la etapa aguda de la enfermedad. Ya se ha presentado resistencia a los dos fármacos de la línea frontal. Se ha propuesto el agente antifúngico de anfotericina b como un fármaco de segunda línea, pero este fármaco es costoso y relativamente tóxico.
En vista de lo anterior, es deseable desarrollar compuestos novedosos como agentes antiparasitarios.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde: L se selecciona a partir de -NR4-, -NR4S(0)2-, -S(0)2NR4-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -NR4C(0)0-, -OC(0)NR4-, -NR4C(0)-, -C(0)NR4-, -NR4C(0)NR4-, -NR4NR4C(0)- y -C(0) R4N R4-; en donde R4 se selecciona a partir de hidrógeno y -S02R5; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n y m se seleccionan independientemente a partir de 0 y 1 ; R-i se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros; en donde el heteroarilo y hetero-cicloalquilo tienen hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de Ri está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -C(0)OR7, -S(0)2NR6R7, -S(0)2R7, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el heteroarilo y hetero-cicloalquilo tienen hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0.2; en donde R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el heteroarilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0.2; en donde el arilo, hetero-cicloalquilo, o los sustituyentes de heteroarilo de R! están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros; en donde el hetero-cicloalquilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde los sustituyentes de alquilo de R, están opcionalmente sustituidos con -COOH; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)NR8R9 y C(0)OR9; en donde R8 y Rg se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y, e Y2 se seleccionan independientemente a partir de CH y N; Y3 se selecciona a partir de O, NR10 y CR10R ; en donde R10 y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros, -NR12Ri3 y -NR12C(0)OR13; en donde el hetero-cicloalquilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el hetero-cicloalquilo de R10 ó Rn está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; en donde R 2 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R10 junto con los átomos de carbono con los que R3 y R10 están unidos, forman un anillo de fenilo (fusionado con el piperidinilo, por ejemplo, el compuesto 81 de la Tabla 1); y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde un compuesto de la invención pueda prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de una enfermedad causada por un parásito (tal como, por ejemplo, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malaria, Trypanosoma cruzi o un parásito del género Leishmania, tal como, por ejemplo, Leishmania donovani), cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por un parásito en un animal. La enfermedad puede ser malaria, leishmaniasis y/o enfermedad de Chagas.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxilo sustituidos por halógeno, puede ser de cadena recta o ramificada. Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, y similares.
"Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo.
"Heteroarilo" es como se define para arilo, en donde uno o más de los miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, C(O), y S(O)0-2- Por ejemplo heteroarilo de 5 a 10 miembros incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.
"Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Btc.
"Hetero-cicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados son reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O) -, -S-, -S(O) - o -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, etc.
"Halógeno" (o halo) representa de preferencia cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.
"Tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados. En la presente descripción, el término "tratamiento" incluye el tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como el tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de los pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o de quienes se sospeche que han contraído la enfermedad, así como de los pacientes enfermos. Este término incluye además el tratamiento para la demora del progreso de la enfermedad.
Descripción de las Modalidades Preferidas La invención proporciona una clase novedosa de los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para utilizar tales compuestos con el fin de tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados con un parásito. En particular, los compuestos se pueden utilizar para tratar malaria, leishmaniasis y/o enfermedad de Chagas.
En una modalidad, con referencia a los compuestos de la fórmula I: L se selecciona a partir de -NR4-, -S(0)2NR4-, -OC(O)-, -OC(0)NR4-, -NR4C(0)-, -C(0)NR4-, -C(O)-, -NR4C(0)NR4- y -NR4NR C(0)-; en donde R4 se selecciona a partir de hidrógeno y -S02R5; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n y m se seleccionan independientemente a partir de 0 y 1 ; Ri se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 -miembros; en donde el heteroarilo y hetero-cicloalquilo tienen hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de Ri está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -NR6C(0)R7, -C(O) NR6R7, -C(0)OR7, -S(0)2NR6R7, -S(0)2R7, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el heteroarilo y hetero-cicloalquilo tienen hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0.2", en donde R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el heteroarilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el arilo, hetero-cicloalquilo, o los sustituyentes de heteroarilo de Ri están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros; en donde el hetero-cicloalquilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde los sustituyentes de alquilo de R, están opcionalmente sustituidos con -COOH; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, C(0)NR8R9 y C(0)OR9; en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y, e Y2 se seleccionan independientemente a partir de CH y N; Y3 se selecciona a partir de O, NR10 y CRi0R ; en donde R10 y R,, se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros, -NRi2R13 y -NR12C(0)OR13; en donde el hetero-cicloalquilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0.2; en donde el hetero-cicloalquilo de R10 o R está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R10 junto con los átomos de carbono con los que R3 y R10 están unidos, forman un anillo de fenilo.
En una modalidad adicional, Ri se selecciona a partir de metilo, propilo, fenilo, ciclopropilo, piridinilo, tiazolilo, pirimidinilo, indolin-1 -ilo, piperazinilo, bencilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-benzo-[d]-imidazol-2-ilo, imidazolilo, 1 H-indol-5-ilo, benzo-[d]-tiazol-2-ilo y 4-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-ilo; en donde el fenilo, bencilo, ciclopropilo, piridinilo, tiazolilo, N-tiazol-2-il-sulfamoílo, indolin-1 -ilo, piperazinilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-benzo-[d]-imidazol-2-ilo, imidazolilo, benzo-[d]-tiazol-2-ilo o 4-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-ilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, metil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilo, terbutilo, metoxilo, propil-sulfonilo, piperazinil-metilo, piperidinilo, pirazolilo, morfolino, imidazolilo, 2-carboxi- propan-2-ilo, fenilo y etoxi-carbonilo; en donde los sustituyentes de fenilo, piperidinilo, pirazolilo, morfolino, piperazinil-metilo, o imidazolilo de R! están opcionalmente sustituidos con un radical seleccionado a partir de metilo, trifluoro-metilo y pirrolidinilo.
En una modalidad adicional, R2 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, trifluoro-metilo, metilo y terbutilo; y R3 se selecciona a partir de amino-carbonilo y etoxi-carbonilo.
En una modalidad adicional, Y3 se selecciona a partir de O, NR10 y CR10R ; en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; y R se selecciona a partir de dimetil-amino, terbutoxi-carbonil-amino, morfolino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo y 2-oxo-piperidin-1 -ilo; en donde el morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo o 2-oxo-piperidin-1 -ilo está opcionalmente sustituido con un radical seleccionado a partir de halógeno y metilo.
En una modalidad adicional, están los compuestos seleccionados a partir de: N-(metil-sulfonil)-N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-metan-sulfonamida; N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1-i))-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(trifluoro-metil)-bencen-sulfonamida; 4-metil-N-(3-(4- (pirrolidin-1 -il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-bencen-sulfonamida; N-(3-(N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-sulfamoil)-fenil)-acetamida; 4-terbutil-N-(3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) - p i pe ri d i n- 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-bencen-sulfonamida; 4-metoxi-N-(3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-bencen- sulfonamida; 3-cloro-N-(3-fluoro-5-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamato de terbutilo; N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - ¡ I ) -5-( t ri f luoro-metil)-fenil)-ciclop ropa n-carboxam ida; 2-cloro-N-(3-(4-(pirrolidin-1 - ¡ I ) -pipe rid i n- 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-nicotinamida; 2-fluoro-N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-fluoro-5-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-fenil)-3-(trifluoro-metil)-benzamida; 2,4-dicloro-N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-ciano-N-(3-(4-(pirrolidin-1 -i I) - ipe ridi n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 4-metoxi-N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-metil-N-(3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-fluoro-N-(3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3- (4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-N-(3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 1-(4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; 1 -(3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; 1 -(3-cloro-fenil)-3-(3-(4- (pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; 1-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; 1 -(3,5-dicloro-fenil)-3-(3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; 1 ,3-bis-(3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; ácido 2-metil-2-(4-(3-(4-met¡ 1-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-benzam¡do)-fen¡l)-propanoico; 3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1-il)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-N-(4-(trifluoro-met¡l)-tiazol-2-¡l)-benzamida; 3-cloro-N-(3-morfolino-5-(trifluoro-met¡l)-fenil)-benzamida; 3-(4-( pirrolidin-1 -¡l)-piperidin-1 -il)-N-(4-(N-t¡azol-2-il-sulfamoil)-fenil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 1 -(3-(trifluoro-metil)-5-(3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-fenil)-piperidin-3-carboxamida; N-propil-3-(4-(pirrolidin-1-¡l)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3-cloro-fenil)-N-m eti I -3- (4-( pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(6-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-il)-benzamida; N-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-( pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-morfolino-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-carbamoil-fen¡l)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-p¡peridin-1-il)-5-{tr¡fluoro-metil)-benzamida; N-(4-(2-cloro-fenil)-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N'-(3-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzo-hidrazida; 3-(4-( pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N'-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzo-hidrazida; N-(3-cloro-fenil)-3-(piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(pirimidin-4-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) -p i pe rtd i n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; (3-(4- (pirro lidin-1-il)- piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-(6-(trifluoro-metil)-indolin-1 - il)-metanona; N-(2-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) - p i pe ri d i n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(4-(pirrol¡din-1 -il)-piperidin-1 - il)-benzamida; 3-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(4-(3- (trifluoro-met¡l)-fenil)-piperazin-1-il)-benzamida; 3-(piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-met¡l)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzam¡da; 3-(2-oxo-1 ,4'-bipiperidin-1 I) -5-(trifluoro-metM)-N-(3-(trif luoro-metil) -fenil)-benzamida; N-(4-terbutil-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; (3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trif luoro-metil)-fenil)-(4-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-piperazin-1 -il)-metanona; 1 -(3-(trifluoro-metil)-5-(3-(trifluoro-metil)-fen¡l-carbamoil)-fenil)-piperidin-4-il-carbamato de terbutilo; N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 -i I ) -pi pe rid i n - 1 -i l)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-morfolino-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1 -i l)-5-(trif luoro-metil) -benzamida; 3-(4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(4-morfol ino-fenil)-3-(4-(pi rroltdin- 1 - il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-( t rif I uo ro-m etil) - - (3-( t rif luoro-metil) -be ncil) -benzamida; N-(3-(1 H-pirazol-4-il)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-m etil) -benzamida; N-(1 H-indazol-5-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) - pi pe r id i n - 1 -il ) -5- (t rif luoro-metil) -benzamida; 1 - (3-(trif luoro-metil )-5- (3- (trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-fenil)-piperidin-3-carboxilato de etilo; N-fenil-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-fluoro-5-(4-(pirrolidin-1 -il)-piper¡din-1 -il)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidín-1 -il)-piperidin-1 -il)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-ben2amida; 2-(3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperid¡n-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-4-(trifluoro-metil)-tiazol-5-carboxilato de etilo; N- (1 H-benzo-[d] -i midazol-2-il)-3-(4-( pirrolidin-1 -il) -piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; 3- (3-(dimet i l-am i no) -pirrolidin-1 - i I ) - 5 -( t rif I uoro-m eti I) -N -(3- (trifluoro-metil)-fe ni I) -benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1 -i I ) -pipe r¡ di n- 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(1 -(3-(trifluoro-metí l)-fenil)-ciclopropil)-benzam ida; N-(4,5-diciano-1 H-imidazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(1 H-indol-5-M)-3-(4-(pirrolid¡n-1 - il) -piperidin-1 - il)-5-(trif luoro-metil)-benzamida; 3-(4-morfolino-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3,5-diterbutil-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -i I ) -p i pe ri d i n - -i l)-5-(trifluoro-metil)- benzamida; N-(5-fenil-tiazol-2- i I) -3- (4- (pi r rol idin-1 - il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(3-(piperidin-1-il)-pirrolidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil) -fe ni I)- benzamida; 3-(4-(pir rol idin-1 -i I)- piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3- (4-(pirrolidin-1 -i I) -p i pe rid i n- 1 -il)-N-(4-(trifluoro-metoxi)-fen¡l)-5-(trifluoro-m eti I) -benzamida; N - (3, 5-b is- ( trif I uoro- m eti l)-f en i l)-3-(4-( pirrolidin-1 -il) -piperidin-1 -i I) -5- (t rif I uoro-m eti I) -benzamida; N-(4-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-m eti I) -benzamida; N-(4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -i l)-5-(t rif I uoro-m etil) -benzamida; 3-(4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(4-(4-metil-piperazin-1 - il)-piperidin-1-il ) -5- (t rif luoro-me til) -benzamida; 3- (4, 4' -bi piperidin-1 - i l ) - 5- (t rif I u o ro-m eti I ) -N -( 3- ( t rif I uo ro- me ti l)-f en il) -benzamida; 3- (4- (pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 - i l)-N-(3-(trifl uoro-m etoxi)-f en il)-5-(trifluoro-metil)- benzamida; 3-(3,4-d¡h¡dro-¡soquinolin-2(1 H)-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-N-(6-(trifluoro-metoxi)-benzo-[d]-tiazol-2-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(4-fenil-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-ciano-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - i l)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; N-(5-(propil-sulfonil)-1 H-benzo-[d]-imidazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-pipertdin-1-il)-5-( t rif I uoro-met i I) -benzamida; N-(3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 - i l ) - 5- ( t ri f I uo ro-metil) -benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(4-metil-1 , 4'- bip i peri di n - 1 ' - i I > - 5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 -il )-pi peridin- 1 -il) -5- (trifluoro-meti I) -benzamida; N-(3-metoxi-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; 3-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-N-(3-cloro-fenil)-5-(t rif I uoro- met i I) -benzamida; N-(6-cloro-benzo-[d]-tiazol-2-il)-3-(4- (pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(3-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3,4-dicloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3,5-dicloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -i I) -p ipe rid i n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(bifenil-4-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-((4-etil-piperazin-1 -il)-metil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4- (pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 2-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-isonicotinamida; N-(3-cloro-fenil)-2-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-isonicotinamida; 3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil) -anilina; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-ii)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-bencil)-anilina; 2-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -i l)-4-(trif luoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-5-carboxamida; N-(3-cloro-fenil)-2-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-4-(trif luoro- metil)-pi rim idin -5-carboxamida; N-(3-cloro-fenil)-6-metil-2-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-carboxamida; 6-terbutil-2-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-4-carboxamida; y 6-terbutil-N-(3-cloro-fenil)-2-(4-(pirrolidin-1 - i I ) - p i pe r i d i n - 1 -il)-pirimidin-4-carboxamida.
En una modalidad adicional, están los compuestos seleccionados a partir de: N-(3-cloro-fenil)-3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-cloro-N-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzam ida; N-(4-((4-etil-piperazin-1 - il)-metil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(1 - metil-piperidin-4-iloxi)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-cloro-N-(4-((4-etil-piperazin-1-il)-metil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-(trifluoro-metil)-5-(3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-fenil)-piperidin-3-carboxamida; 3-(2-(piperidin-1 -il)-etil-amino)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; (S)-3-((1 -etil-pirrolidin-2-il)-metil-amino)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida.
En una modalidad adicional, está un método para el tratamiento de una enfermedad relacionada con Plasmodium en un sujeto para prevenir, inhibir, o mitigar la patología y/o sintomatología de la enfermedad relacionada con Plasmodium, el cual comprende administrar a un sujeto, in vivo o in vitro, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención solo o en combinación con un segundo agente.
En una modalidad adicional, la enfermedad relacionada con Plasmodium es malaria.
En una modalidad adicional, el segundo agente se selecciona a partir de un inhibidor de cinasa, un fármaco contra la malaria, y un agente anti-inflamatorio. El fármaco contra la malaria se selecciona a partir de proguanil, clorproguanil, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovacuona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, artemeter, artesunato, primaquina, y pironaridina.
En una modalidad adicional, los compuestos de la invención se pueden administrar antes de, simultáneamente con, o después del segundo agente.
En una modalidad adicional, el sujeto es un ser humano.
Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y/o la prevención de infecciones, tales como aquéllas causadas por Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; y Plasmodium malaria, trypanosoma cruzi y parásitos del género Leishmania, tales como, por ejemplo, Leishmania donovani.
La malaria es una enfermedad infecciosa causada por cuatro parásitos protozoarios: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; y Plasmodium malaria. Estos cuatro parásitos típicamente son transmitidos por la mordida de un mosquito Anofeles hembra infectado. La malaria es un problema en muchas partes del mundo y, durante las últimas décadas, el problema de la malaria ha aumentado continuamente. Una estimación de 1 a 3 millones de personas mueren cada año de malaria - en su mayor parte niños de menos de 5 años de edad: Este aumento en la mortalidad por malaria se debe en parte al hecho de que el Plasmodium falciparum, el parásito de malaria más letal, ha adquirido resistencia contra casi todos los fármacos contra malaria disponibles, con la excepción de los derivados de artemisinina.
La Leishmaniasis es causada por una o más de 20 variedades de protozoarios parasitarios que pertenecen al género Leishmania, y es transmitida por la mordida de las moscas de arena hembras. La Leishmaniasis es endémica en aproximadamente 88 países, incluyendo muchas áreas tropicales y sub-tropicales.
Existen cuatro formas principales de Leishmaniasis. Leishmaniasis visceral, también denominada como kala-azar, es la forma más grave y es causada por el parásito Leishmania donovani. Los pacientes que desarrollan leishmaniasis visceral pueden morir en meses a menos que reciban tratamiento. Las dos terapias principales para leishmaniasis visceral son los derivados de antimonio de estibogluconato de sodio (Pentostam®), y antimoniato de meglumina (Glucantim®). El estibogluconato de sodio se ha utilizado durante aproximadamente 70 años, y la resistencia a este fármaco es un problema creciente. En adición, el tratamiento es relativamente largo y doloroso, y puede provocar efectos secundarios indeseables.
La Tripanosomiasis Africana Humana, también conocida como enfermedad del sueño, es una enfermedad parasitaria que surge del vector. Los parásitos concernidos son protozoarios pertenecientes al género Trypanosoma. Son transmitidos a los seres humanos por las mordidas de la mosca tse-tsé (género Glossina) que ha adquirido su infección a partir de seres humanos o a partir de animales que alojan los parásitos patógenos humanos.
La enfermedad de Chagas (también denominada como Tripanosomiasis Americana) es otra enfermedad parasitaria humana que es endémica entre las poblaciones pobres del Continente Americano. La enfermedad es causada por el protozoario parásito Trypanosoma cruzi, el cual es transmitido a los seres humanos por los insectos succionadores de sangre. La enfermedad humana se presenta en dos etapas: la etapa aguda, que se presenta poco después de la infección, y la etapa crónica, la cual puede desarrollarse durante muchos años. Las infecciones crónicas dan como resultado diferentes trastornos neurológicos, incluyendo demencia, daño al músculo cardíaco, y algunas veces dilatación del tracto digestivo, así como pérdida de peso. La enfermedad crónica no tratada con frecuencia es fatal.
Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Chagas son nifurtimox y benzonidazol. Sin embargo, los problemas con estas terapias actuales incluyen sus diversos efectos secundarios, la duración del tratamiento, y el requerimiento de supervisión médica durante el tratamiento. Adicionalmente, el tratamiento es en realidad solamente efectivo cuando se da durante la etapa aguda de la enfermedad. Ya se ha presentado resistencia a los dos fármacos de la línea frontal. Se ha propuesto el agente antifúngico de anfotericina b como un fármaco de segunda línea, pero este fármaco es costoso y relativamente tóxico.
El filo, Apicomplexa, contiene muchos miembros que son patógenos de humanos o animales, incluyendo, pero no limitándose a, Plasmodium spp. (Malaria), Toxoplasma gondii (defectos neurológicos congénitos en los seres humanos), Eimeria spp. (patógenos de aves de corral y reses), Cryptosporidia (patógenos oportunistas de seres humanos y animales), Babesia (parásitos del ganado), y Theileria (parásitos del ganado). La patogénesis asociada con estas enfermedades parasitarias se deba a los ciclos repetidos de invasión de la célula huésped, a la réplica intracelular, y a la lisis de la célula huésped. Por consiguiente, es esencial el entendimiento de la proliferación parasitaria para el desarrollo de fármacos y vacunas novedosos, por ejemplo, para tratar malaria.
En los huéspedes vertebrados, el parásito sufre dos fases principales de desarrollo, las fases hepatocítica y eritrocítica, pero es la fase eritrocítica de su ciclo de vida lo que provoca la patología grave. Durante la fase eritrocítica, el parásito pasa a través de una serie de etapas complejas pero bien sincronizadas, sugiriendo la existencia de sendas de señalización estrechamente reguladas.
El calcio sirve como un mensajero intracelular para controlar la sincronización y el desarrollo en la fase de vida eritrocítica. Los genomas de Plasmodium spp. revelan muchas identidades de secuencia con los motivos de proteína de enlace/detección de calcio que incluyen Pf39, calmodulina, y las cinasas de proteína dependientes de calcio (CDPKs). Se ha demostrado que las cinasas de proteína dependientes de calcio (CDPKs) de Plasmodium, CDPK3 y 4 de Plasmodium, están involucradas en la infección por el mosquito. Se ha demostrado que la CDPK4 es esencial para la reproducción sexual en el intestino medio del mosquito, mediante la traducción de la señal de calcio hasta una respuesta celular, y la regulación del progreso del ciclo celular en el gametocito masculino. La CDPK3 regula la movilidad de deslizamiento del oocineto y la penetración de la capa que cubre el epitelio del intestino medio. La CDPK1 de P. falciparum (PfCDPKI) se expresa durante esquizogonia tardía de la etapa sanguínea y en la etapa del esporozoito infeccioso y se secreta hacia la vacuola parasitófora mediante un mecanismo dependiente de la acilación. Se puede miristoilar y se encuentra abundantemente en las fracciones de membrana resistentes al detergente a partir de los parásitos en la fase de esquizogonia. El análisis de identificación del patrón basado en la ontología revela que la PfCDPKI se arracima con los genes asociados con ya sea el egreso del parásito o la invasión del eritrocito. La inhibición directa de la PfCDPKI puede detener el progreso del ciclo de vida eritrocítico del parásito en la fase tardía de la esquizogonia.
Por consiguiente, la actividad de cinasa se distribuye en todas las etapas de la maduración del parásito de P. falciparum y los inhibidores de cinasa de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con Plasmodium. En particular, los inhibidores de cinasa de la presente invención pueden ser una ruta para el tratamiento de malaria mediante la inhibición de la cinasa PfCDPKI. Se puede utilizar el ensayo celular in vitro, que se encuentra más adelante, para evaluar la actividad de los compuestos de la invención contra una variedad de cepas de parásitos de malaria.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar malaria en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado.
Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya sea solos o bien en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para su administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante los métodos de mezcla, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones de matriz transdérmicas. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, son de preferencia soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Los ejemplos no limitantes de los compuestos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención son los fármacos contra malaria conocidos, por ejemplo, proguanil, clorproguanil, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovacuona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, artemeter, artesunato, primaquina, pironaridina, etc.
Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadministrados desde luego variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc.
La invención también proporciona una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit, el cual comprende: a) un primer agente, el cual es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de 3 o más ingredientes activos.
Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo a los grupos hidroxilo, amino, imino, tío, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I: Esquema de Reacción I (2) (3) en donde Ri, R2, R3, Yi, Y2, Y3, m y n son como se definen para la fórmula I en la Breve Descripción de la Invención, y X es un grupo saliente (tal como halógeno, sulfonas, sulfonatos, y similares).
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, dicloro-metano, cloroformo, sulfóxido de dimetilo, ?/,/V-dimetil- formamida, butanoles, tolueno, xileno, y similares), utilizando una base apropiada (por ejemplo, trietil-amina, di-isopropil-etil-amina, carbonato de sodio, y similares), y opcionalmente un catalizador de metal apropiado (por ejemplo, paladio, níquel, oro, cobre, y similares). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 200°C, y puede tomar hasta 24 horas para completarse.
Esquema de Reacción II (4) en donde R2, R3, Y1f Y2, Y3, m y n son como se definen para la fórmula I en la Breve Descripción de la Invención, e Y es un grupo protector (tal como a carbamato, éster, y similares).
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 4 con RiH en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, dicloro-metano, cloroformo, sulfóxido de dimetilo, /V./V-dimetil-formamida, butanoles, tolueno, xileno, y similares) utilizando una base apropiada (por ejemplo, trietil-amina, di-isopropil-etil-amina, carbonato de sodio, y similares), y opcionalmente un agente activador apropiado (por ejemplo, ?/,?/'-diciclohexil-carbodi-imida, hexafluorofosfato de 0-(7-aza-benzotriazol-1 - il)-N ,N ,?',?'-tetrametil-uronio, anhídridos mixtos, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, y similares). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 50°C, y puede tomar hasta 48 horas para completarse.
Las descripciones detalladas de las síntesis de los compuestos de la invención se dan en los Ejemplos que se encuentran más adelante.
Procesos Adicionales para la Elaboración de los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mediante la reacción de la forma del ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios.
Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención, en una forma de sal de adición de ácido, se puede convertir hasta la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención, en una forma de sal de adición de base, se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los compuestos de la invención, en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0°C a 80°C.
Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden ser hechos por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Green, "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar, o formar, durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos, tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia, mediante técnicas de separación/ resolución basándose en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiomero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de la fórmula I se pueden elaborar mediante un proceso que involucra: (a) aquél de los Esquemas de Reacción I y II; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma no de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos.
Ejemplos La presente invención se ejemplifica además, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos e intermediarios (Compuestos de Referencia), que ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Compuestos de Referencia 1C y 1D 3-(4-f pirrolidin- 1 -il)-piperid¡n-1 -i 0-5- (trifluoro-metil) -benzoato de sodio y 3-(4-(pirrol ¡din- 1 - il)-piperidin-1 - i l)-5-(trifluoro-metil) -anilina Esquema 1 Síntesis del Compuesto de Referencia 1 (compuestos 1-C y 1-D) 1-A 1-B 1-C Reactivos y condiciones: (a) 4- ( pi rrol id i n- 1 - i I ) -p i pe ri di na , K2C03, sulfóxido de dimetilo, 80°C; (b) i. H2S0 al 50 por ciento, reflujo; ii. NaOH, 2 pasos; (c) DPPA, Et3N, DCM, temperatura ambiente; (d). TFA, DCM, temperatura ambiente. 1-B: A una solución agitada del 1-A (6.49 gramos, 34.2 milimoles) en 50 mililitros de sulfóxido de dimetilo, se le agregan 4-(pirrolidin-1 -il)-piperidina (5.80 gramos, 37.6 milimoles) y K2C03 (5.20 gramos, 37.6 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 1 hora. La prueba de HPLC/MS indica el consumo completo del l-A), y un solo pico nuevo con la masa correcta para el 1-B ([M+1] = 324).
La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua y salmuera. La solución orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra. El producto crudo se utiliza directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. 1-C: Se agrega el 1-B (11.06 gramos, 34.2 milimoles) a 90 mililitros de 1:1 de ácido sulfúrico concentrado y agua. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 2 horas. La prueba de HPLC/MS indica el consumo completo del 1-B y un solo pico nuevo con la masa correcta para la forma de ácido del 1-C.
La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se neutraliza cuidadosamente con una solución de NaOH 8 y enfriamiento con agua helada. El solvente se remueve completamente. Se agrega etanol (100 mililitros, 3 veces) al residuo secado, y e hierve durante 10 minutos. El sólido se filtra, y los filtrados combinados se concentran, para dar un sólido amarillo claro. ? RMN (CD3OD, 400 MHz) 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.27 (1H, s), 3.91-3.94 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.42 (4H, br), 2.83-2.89 (2H, m), 2.21-2.24 (2H, m), 2.07-2.11 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m). MS m/z = 343(M + 1). 7: A una solución del 1-C (3.0 gramos, 8.23 milimoles) en 30 mililitros de f-BuOH anhidro, se le agregan DPPA (2.14 mililitros, 9.88 milimoles) y Et3N (1.49 mililitros, 9.88 milimoles). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 10 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La prueba de HPLC/MS indica el consumo completo del 1-C y un pico mayor con la masa correcta para el 7 ([M + 1] = 414).
La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. El solvente se remueve. El residuo se somete a purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (12 gramos, del 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano), para dar un aceite amarillo.
El Intermediario 7 se disuelve en 10 mililitros de ácido trifluoro-acético al 20 por ciento en dicloro-metano. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La prueba de HPLC/MS muestra un solo pico mayor con la masa correcta para el 1-D. El solvente se remueve. El residuo se disuelve en dicloro- metano, y se extrae dos veces con 30 mililitros de HCI 1N. Las capas acuosas combinadas se lavan con dicloro-metano, y se neutralizan cuidadosamente con NaOH 4N. La solución acuosa resultante se extrae con 100 mililitros de dicloro-metano 3 veces. La solución de dicloro-metano combinada se seca sobre Na2S04 y se concentra, para dar 850 miligramos (33 por ciento) de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3> 400 MHz) 6.54 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.33 (1H, t, J = 2.0 Hz), 3.3.63-3.68 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.59-2.62 (4H, br), 2.11-2.18 (1H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 1.78-1.82 (4H, m), 1.59-1.69 (2H, m). S m/z = 314 (M + 1).
Compuesto de Referenc 3-(4-f pirrolidin-1 -il)-p¡per¡din-1 -il)-benzoato de sodio Este compuesto se prepara empezando a partir del 3-fluoro-benzonitrilo empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. MS m/z 275.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 3 3-fluoro-5-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-anilina Este compuesto se prepara empezando a partir del 1,3-difluoro-5-nitro-benceno, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1-B. A una solución de precursor de nitro (1.47 gramos, 5.0 milimoles) en 25 mililitros de etanol, se le agrega Pd/C al 10 por ciento (106 miligramos, 0.1 milimoles). La mezcla de reacción se desgasifica y se vuelve a llenar con H2, y se agita a temperatura ambiente bajo H2 durante la noche. La prueba de HPLC/MS indica la presencia del producto ([M + 1] = 264). El material se filtra y el solvente se evapora, para dar un aceite amarillo, el cual se utiliza sin mayor purificación. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6.14 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.04 (1H, dt, J = 2.0, 12.4 Hz), 5.93 (1H, dt, J = 2.0, 10.8 Hz), 3.69-3.72 (2H, m), 2.67-2.79 (6H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 1.86-1.89 (4H, m), 1.58-1.68 (2H, m). MS m/z 264.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 4 Ácido 3-(1 - metil-p¡peridin-4-iloxi)-5-(trifluoro-metil)-benzoico Este compuesto se prepara empezando a partir del 3-fluoro-5- (trifluoro-metil)-benzonitrilo y 1 -metil-piperidin-4-ol empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. MS m/z 304.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 5 Ácido 3-(4-metil-1H-imidazo 1-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzoico Este compuesto se prepara empezando a partir del 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-benzonitrilo y 4-metil-1 H-imidazol, empleando un método análogo a aquél descrito para la preparación del Compuesto de Referencia 1. MS m/z =312.4 (M + 1).
Compuesto de Referencia 6 3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluoro-metil)-anilina Este compuesto se prepara empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1-E a partir del 1-C. MS m/z = 283.45 (M + 1).
Compuesto de Referencia 7 4-((4-etil-piperazin-1 - il)-metil)-3-(trifluoro-metil)-anilina A una solución del 1 -metil-4-nitro-2-trifluoro-metil-benceno (15 gramos, 73.1 milimoles, 1.0 equivalentes) en tetracloruro de carbono (250 mililitros), se le agregan NBS (13 gramos, 73.1 milimoles, 1.0 equivalentes), y AIBN (1.19 gramos, 7.31 milimoles, 0.1 equivalentes) como un iniciador. La mezcla de reacción se pone a reflujo durante la noche, y entonces se divide con agua. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran, para proporcionar los sólidos. Los sólidos se disuelven en dicloro-metano (300 mililitros). La solución transparente se trata con DIEA (12.55 mililitros, 73.1 milimoles, 1.0 equivalentes), y /V-etil-piperazina (8.25 gramos, 73.1 milimoles, 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos (hasta que se complete la reacción de acuerdo con la LCMS). La mezcla de reacción se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra, para proporcionar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (Hexanos/acetato de etilo = 1/1), para proporcionar la 1-etil-4-(4-nitro-2-trifluoro-metil-bencil)-piperazina (11.57 gramos, 50 por ciento) como un sólido.
A una solución de la 4-(4-etil-piperazin-1 -M-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina (10 gramos, 31.54 milimoles, 1.0 equivalentes) en metanol (250 mililitros), se le agrega Níquel de Raney (1.0 gramos, 10 por ciento en peso). La suspensión se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se filtra sobre Celite, y el filtrado se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el producto deseado: MS m/z = 421.26 (M + 1).
Compuesto de Referencia 8 3-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-(trifluoro-metil)-benzoato de sodio Este compuesto se prepara empezando a partir del 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-benzonitrilo y 1 ,4'-bipiperidina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7.82 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.43 (1H, s), 4.02-4.05 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, br), 3.37-3.44 (1H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 2.22 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.00 (2H, d, J= 12.4 Hz), 1.78-1.90 (6H, m). MS m/z 357.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 9 3-(4-metil-1,4'-bipiper¡d¡n-1'-M)-5-(trifluoro-met¡n-benzoato de sodio Este compuesto se prepara empezando a partir del 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-benzonitrilo y 4-metil-1 ,4'-bipiperidina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. MS m/z 371.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 10 3-(piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzoato de sodio Este compuesto se prepara empezando a partir del 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-benzonitrilo y piperidina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. MS m/z 274.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 11 2-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -ih-isonicotinato de sodio Este compuesto se prepara a partir del 2-cloro-isonicotinonitrilo y 4-(pirrolidin-1 - i I ) -pi pe r id i na , empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8.22 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.50-4.53 (2H, m), 3.71 (2H, br), 3.47-3.53 (1H, m), 3.10-3.21 (4H, m), 2.30-2.33 (2H, m), 2.19 (2H, br), 2.04 (2H, br), 1.74-1.84 (2H, m). MS m/z 276.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 12 Ácido 6-terbutil-2-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1 - ih-pirimidin-4- carboxílico Síntesis del Compuesto de Referencia 12. Reactivos y condiciones: (a) urea, HCI, EtOH, reflujo; (b) POCI3, DIEA, MeCN, reflujo; (c) 4- ( p¡ r ro I i di n - 1 -il)-piperidina, DIEA, MeCN, 120°C; (d) LiOH, MeOH/H20 (3:1), 60°C: 2-B: Una solución del 12-A (2.0 gramos, 10 milimoles), urea (961 miligramos, 16 milimoles), y 1 mililitro de HCI concentrado en 80 mililitros de etanol, se agita a reflujo durante 2 días. La LCMS indica que el material de partida se consume, y se produce el producto deseado como el producto mayor. El solvente se remueve, y el residuo se somete directamente a separación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (40 gramos, del 10 al 90 por ciento de acetato de etilo en hexano), para dar un sólido blanco. 2-C: A una solución del 12-B (1.01g, 4.5 milimoles) en 10 mililitros de MeCN, se le agregan POCI3 (2.1 mililitros, 22.5 milimoles), y DIEA (784 microlitros, 4.5 milimoles). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 2 horas bajo nitrógeno. La prueba de HPLC/MS muestra que desaparece el 12-B, y el producto deseado 12-C ([M + 1] = 243) es el producto mayor. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. El solvente se remueve, y el residuo se disuelve en acetato de etilo, y se lava con NaHC03 y salmuera. La solución orgánica se seca y se concentra, para dar un aceite amarillo como el producto crudo. 12-D: Una solución del 12-C (485 miligramos, 2.0 mili-moles), 4-( pi rrol id i n - 1 - i I ) - pi p e rid i n a (309 miligramos, 2.0 milimoles), y DIEA (1.74 mililitros, 10.0 milimoles) en 10 mililitros de MeCN, se agita a 120°C con un baño de aceite durante 2 días. La prueba de HPLC-MS muestra que el 12-C se consume, y 12-D es el producto mayor. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. El solvente se remueve. El producto se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. 12: A una solución del 12-D (541 miligramos, 1.5 milimoles) en 15 mililitros de metanol y 5 mililitros de agua, se le agrega LiOH (180 miligramos, 7.5 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 3 horas. La prueba de HPLC/ S muestra que el 12-D desaparece, y el producto deseado 12 ([M + 1] = 333) es el producto mayor. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y el solvente se remueve. La mezcla de reacción se disuelve en metanol y se somete a separación mediante HPLC desencadenada por la MS, para dar un aceite amarillo. MS m/z 333.3 (M + 1).
Compuesto de Referencia 13 6-metil-2-(4-(pirrolidin-1 -il)-ptperidtn-1 -iQ-pirimidin-4-carboxilato de sodio Este compuesto se prepara a partir del 2-cloro-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de metilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Intermediario 12, a partir del 12C. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7.10 (1H, s), 5.04-5.08 (2H, m), 3.66 (2H, br), 3.40-3.48 (1H, m), 3.19 (2H, br), 2.91-2.98 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.20-2.23 (2H, m), 2.10 (4H, br), 1.58-1.68 (2H, m). MS m/z 291.2 (M + 1) Compuesto de Referencia 14 2-(4-(pirrolidin-1 - il)-p¡per¡din-1 -il)-6-(trifluoro-metil)-pirimidin-4- carboxilato de sodio Este compuesto se prepara a partir del 2-cloro-6-metil-pirimidin-4-carboxilato de metilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Intermediario 12. a partir del 12C. MS m/z 345.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 15 3-(4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -i I) -5- (trifluoro-metiQ- benzoato de sodio Este compuesto se prepara empezando a partir del 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-benzonitrilo y 1 -metil-4-(piperidin-4-il)-piperazina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7.79 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.23 (1H, s), 3.86-3.89 (2H, m), 2.80-2.97 (10H, m), 2.64-2.67 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.00-2.03 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.62-1.72 (2H, m). MS m/z 373.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 16 3-fluoro-5-(4-(pirrolidin-1-iO-piperidin-1-iQ-benzoato de sodio Este compuesto se prepara empezando a partir del 3,5-difluoro-benzonitrilo y 4-(pirrolidin-1 -il)-piperidina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7.43 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.93-3.96 (2H, m), 3.67 (2H, br), 3.34-3.38(1 H, m), 3.19 (2H, br), 2.85-2.92 (2H, m), 2.23-2.26 (2H, m), 2.15 (2H, br), 2.04 (2H, br), 1.74-1.84 (2H, m). MS m/z 293.2 (M + 1).
Compuesto de Referencia 17 3-bromo-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metin-fenil)-benzam¡da 17-A 17 A una solución agitada del 17-A (2.69 gramos, 10 milimoles) en 50 mililitros de dimetil-formamida se le agregan HATU (3.80 gramos, 10 milimoles) y DIEA (5.23 mililitros, 30 milimoles). Después de agitar durante 10 minutos, se agrega 3-(trifluoro-metil)-anilina (1.88 mililitros, 15 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana. La prueba de HPLC/MS muestra que el producto deseado 17 es el producto mayor. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con NH4CI y salmuera. La solución orgánica se seca y se concentra. El residuo se somete a purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (120 gramos, del 10 al 30 por ciento de acetato de etilo en hexano), para dar 3.02 gramos (73 por ciento) de un sólido blanco. MS m/z 412.0 (M + 1).
Compuesto de Referencia 18 Ácido 3-morfolino-5-(trifluoro-metil)-benzoico Este compuesto se prepara empezando a partir del 3-fluoro-5- (trifluoro-metil)-benzonitrilo y morfolina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Compuesto de Referencia 1. MS m/z 276.1 (M + 1).
Ejemplo 1 A una solución agitada del Compuesto de Referencia 1-D (10 miligramos, 0.031 milimoles) en 0.3 mililitros de dicloro-metano se le agregan DIEA (2 microlitros, 1.10 equivalentes) y cloruro de metan-sulfonilo (7.2 microlitros, 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La prueba de HPLC/MS muestra que el material de partida (amina) se va, y el producto deseado 1 es el pico mayor. El solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se lleva directamente a la separación mediante HPLC desencadenada por la masa. La solución de MeCN/agua recolectada se concentra y se seca, para dar el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 3-(trifluoro-metil)-bencen-1 -sulfonilo, empleando un método análogo a aquél descrito para la preparación del Ejemplo 1.
Ejemplo 3 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 3-acetamido-bencen-1 -sulfonilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 1.
Ejemplo 4 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y cloruro de 4-metil-bencen-1 -sulfonilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 1.
Ejemplo 5 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 4-terbutil-bencen-1 -sulfonilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 1.
Ejemplo 6 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 4-metoxi-bencen-1 -sulfonilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 1.
Ejemplo 7 Este compuesto se obtiene como un Intermediario durante la síntesis del Compuesto de Referencia 1-D.
Ejemplo 8 A una solución agitada del Compuesto de Referencia 1-D (10 miligramos, 0.031 milimoles) en 0.3 mililitros de dicloro-metano se le agregan DIEA (6 microlitros, 1.10 equivalentes), y cloruro de ciclopropan-carbonilo (2.8 microlitros, 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La prueba de HPLC/MS muestra que el material de partida (amina) se va, y el producto deseado 8 es el pico mayor. El solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se lleva directamente a la separación mediante HPLC desencadenada por la masa. La solución de MeCN/agua recolectada se concentra y se seca en un liofilizador, para dar un producto polvoso.
Ejemplo 9 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 2-cloro-nicotinoílo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 8.
Ejemplo 10 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 2-fluoro-benzoílo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 9.
Ejemplo 11 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 3 y ácido 3-cloro-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 12 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 3 y ácido 3-trifluoro-metil-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 13 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 2,4-dicloro-benzoílo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 9.
Ejemplo 14 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y anhídrido 4-metoxi-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 1.
Ejemplo 15 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 3-ciano-benzoílo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 8.
Ejemplo 16 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 3-metil-benzoílo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 8.
Ejemplo 17 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 3-fluoro-benzoílo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 8 Ejemplo 18 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y cloruro de 3-trifluoro-benzoílo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 8.
Ejemplo 19 Este compuesto se prepara a partir de los Compuestos de Referencia 1-C y 1-D, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 20 A una solución agitada del Compuesto de Referencia 1-D (20 miligramos, 0.062 milimoles) en 0.6 mililitros de dimetil-formamida se le agregan DIEA (12 microlitros, 1.10 equivalentes), e isocianato de 4-cloro-2-metil-fenilo (10 gramos, 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 8 horas. La prueba de HPLC/MS muestra que el material de partida (amina) se va, y el producto deseado 20 es el pico mayor. El solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se lleva directamente a la separación mediante HPLC desencadenada por la masa. La solución de MeCN/agua recolectada se concentra y se seca en un liofilizador, para dar un producto polvoso.
Ejemplo 21 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D e isocianato de 3-cloro-fenilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 20.
Ejemplo 22 A una solución de la 3-(trifluoro-metil)-anilina (0.02 gramos, 1.0 equivalentes), en dicloro-metano (1.0 mililitros), se le agregan cloroformato de 4-nitro-fenilo (0.027 gramos, 1.05 equivalentes), y piridina (0.01 gramos, 1.05 equivalentes). La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos, después de lo cual, se agregan el Compuesto de Referencia 1-D (0.04 gramos, 1.0 equivalentes), y ?/,/?-di-isopropil-etil-amina (0.017 mililitros, 1.0.5 equivalentes). La reacción resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo, el análisis de LC-MS revela la desaparición del 1-D. El solvente se remueve al vacío, y el residuo resultante se disuelve en sulfóxido de dimetilo (1 mililitro). La solución resultante se purifica mediante LC-MS de fase inversa, para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoro-acético.
Ejemplo 23 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y 3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluoro-metil)-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 22.
Ejemplo 24 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-D y 3,5-dicloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 22.
Ejemplo 25 Este compuesto se prepara a partir de los Compuestos de Referencia 1-C y 1-D, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 22.
Ejemplo 26 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 9 y 2-(4-amino-fenil)-2-metil-propanoato de metilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82. La hidrólisis del metil-éster se lleva a cabo de una manera análoga a la síntesis del Compuesto de Referencia 12.
Ejemplo 27 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-(trifluoro-metil)-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 28 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 18 y ácido 3-cloro-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 29 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y piperidin-3-carboxamida, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 30 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-amino-N-(tiazol-2-il)-bencen-sulfonamida, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 31 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y butil-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 32 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 6-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 33 A una solución agitada del Compuesto de Referencia 1-C (72 miligramos, 0.20 milimoles) en 5 mililitros de cloroformo, se le agrega 1 mililitro de SOCI2. Después de agitar a reflujo durante 1 hora, el solvente se remueve. Se agregan 5 mililitros de piridina, seguida por la adición de N-Me-3-cloro-anilina (36 microlitros, 0.30 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La formación del producto se evalúa mediante HPLC/MS. El solvente se remueve. El residuo se separa mediante HPLC desencadenada por la masa, se concentra y se seca, para dar el producto.
Ejemplo 34 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 2-cloro-piridin-4-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 35 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 18 y ácido 3-trifluoro-metil-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 36 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-amino-benzamida, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 37 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-(2-cloro-fenil)-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 38 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-cloro-fenil-hidrazina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 39 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-trifluoro-metil-fenil-hidrazina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 40 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 10 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 41 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-amino-pirimidina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 42 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 6-(trifluoro-metil)-indolina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 43 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 2-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 44 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 2 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 45 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y 1 - (3- (trif luoro-metil)-fenil)-piperazina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 46 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 10 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 47 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y ,4'-bipiperidin-2-ona, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 48 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-terbutil-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 49 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y piperidin-4-il-carbamato de terbutilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 50 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 1 -(3-(trifluoro-met¡l)-fenil)-piperazina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 51 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3,4-dimetil-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 52 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-cloro-4-metoxi-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 53 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y 1 -(piperidin-4-il)-pirrolidin-2-ona, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 54 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-morfolino-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 55 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-trifluoro-metil-bencil-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 56 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-(1 H -p i razol-4- il)-anili na, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 57 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y piperidin-3-carboxilato de etilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 58 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 1 H-indazol-6-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 59 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 60 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 2-amino-4-(trifluoro-metil)-tiazol-5-carboxilato de etilo, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 61 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 16 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 62 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 2 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 63 Este compuesto sé prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y N,N-dimetil-pirrolidin-3-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 64 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 1 H-benzo-[d]-imidazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 65 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 1 -(3-(trifluoro-metil)-fenil)-ciclopropanamina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 66 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3,4-diciano-2-amino-imidazol, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 67 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 5-amino-indol, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 68 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y 4-(piperidin-4-il)-morfol¡na, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 69 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3,5-terbutil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 70 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 5-fenil-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 71 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y 1 -(pirrolidin-3-il)-piperidina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 72 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 73 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-trifluoro-metoxi-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 74 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3,5-ditrifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 75 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 6-amino-4-metil-quinolin-2(1 H)-ona, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 76 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 77 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 15 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 78 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 15 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 79 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y 4,4'-bipiperidina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 80 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-trifluoro-metoxi-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 81 3-(3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro- metil)-fenil)-benzamida Reactivos y condiciones: (a) 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, Pd2(dba)3, BINAP, tBuOK, tolueno, 100°C.
A una solución agitada del Compuesto de Referencia 17 (41 miligramos, 0.10 milimoles) en 3 mililitros de tolueno, se le agregan 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (24 microlitros, 0.20 milimoles), Pd2(dba)3 (4.6 miligramos, 0.005 milimoles), BINAP (9.3 miligramos, 0.015 milimoles), y 'BuOK (34 miligramos, 0.30 milimoles). La mezcla de reacción se desgasifica y se vuelve a llenar con N2. La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 3 horas. La prueba de HPLC/MS muestra que el material de partida (bromuro) se va, y el producto deseado 5-C es el pico mayor. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo. El sólido se filtra. El filtrado se lava con salmuera y se concentra. El residuo se somete a separación mediante HPLC desencadenada por la MS. La solución de MeCN/agua recolectada se concentra y se seca, para dar el producto como una sal de ácido trifluoro-acético.
Ejemplo 82 3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(tr¡fluoro-metil)-N-(3-(tr¡fluoro- metil)-fenil)-benzamida Reactivos y condiciones: (a) 3-trifluoro-metil-anilina, HATU, DIEA, ?,?-dimetil-formamida, temperatura ambiente. 3-A: A una solución agitada del 1-C (36 miligramos, 0.10 milimoles) en 1 mililitro de dimetil-formamida, se le agregan HATU (59 miligramos, 0.15 milimoles), y DIEA (52 microlitros, 0.30 milimoles). Después de 10 minutos de agitación, se agrega la 3-trifluoro-metil-anilina (19 microlitros, 0.15 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La prueba de HPLC/MS muestra que el 1-C se consume totalmente, y el producto deseado 82 es el producto mayor.
La mezcla de reacción se lleva directamente a la purificación mediante HPLC desencadenada por la masa. Los eluatos combinados se concentran hasta que ya no queda más MeCN. Se agrega NaHC03 a la solución acuosa, y se extrae con dicloro-metano. La solución se seca y se concentra, para dar un aceite amarillo.
Ejemplo 83 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 6-(trifluoro-metoxi)-benzo-[d]-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 84 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 9 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 85 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-fenil-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 86 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 8 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 87 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-ciano-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 88 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 89 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 90 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 5-(propil-sulfonil)-1 H-benzo-[d]-imidazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 91 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 92 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 2-cloro-piridin-5-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 93 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-an¡lina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 94 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 9 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 95 Este compuesto se prepara á partir del Compuesto de Referencia 1-C y 4-bromo-3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 96 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-metoxi-5-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 97 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 5-cloro-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 98 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 8 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 99 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 5,6-cloro-benzo-[d]-tiazol-2-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 100 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-fluoro-4-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 101 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y 3-metil-1 ,4'-bipiperidina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 102 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3,4-dicloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 103 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3,5-dicloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 104 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y bifenil-4-amina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 105 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y 3-bromo-4-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 106 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y el Compuesto de Referencia 6, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 107 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 1-C y el Compuesto de Referencia 7, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 108 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 5 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 109 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 6 y ácido 3-trifluoro-metil-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 110 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 6 y ácido 3-cloro-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 111 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 7 y ácido 3-trifluoro-metil-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 112 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 7 y ácido 3-cloro-benzoico, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 113 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 11 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 114 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 11 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 115 A una solución agitada del Compuesto de Referencia 1-D (70 miligramos, 0.20 milimoles) en 5 mililitros de dicloro-metano, se le agregan 3-(trifluoro-metil)-benzaldehído (35 miligramos, 0.20 milimoles), y 0.5 mililitros de AcOH. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega NaBH(OAc)3 (85 miligramos, 0.40 milimoles), y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La prueba de HPLC indica el consumo completo del 1-D y del 3-(trifluoro-metil)-benzaldehído. El producto deseado 115 es el pico mayor. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava con salmuera. La solución orgánica se seca y se concentra. El residuo se lleva a la purificación mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa. El residuo se disuelve en dicloro-metano, se lava con NaHC03 y salmuera. La solución de dicloro-metano se seca y se concentra, para dar un sólido amarillo.
Ejemplo 116 A una solución agitada del Compuesto de Referencia 1-D (175 miligramos, 0.50 milimoles) en 20 mililitros de dioxano, se le agregan 1 -yodo-3-(trifluoro-metil)-benceno (136 miligramos, 0.50 milimoles), Pd2(dba)3 (46 miligramos, 0.05 milimoles), Xantphos (87 miligramos, 0.15 milimoles), y Cs2C03 (815 miligramos, 2.5 milimoles). Se remueve el aire y se rellena con N2. La mezcla de reacción se agita a 80°C durante la noche. La prueba de LC/MS indica que se forma el producto deseado 116. El sólido se filtra, y la solución orgánica se concentra. El residuo se lleva a la purificación mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa. La solución de MeCN/agua recolectada se concentra, para dar un aceite amarillo.
Ejemplo 117 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 14 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 118 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 14 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 119 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 13 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 120 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 4 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 121 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 4 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 122 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 5 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 123 A una solución agitada del 1-C (36 miligramos, 0.10 milimoles) en 1 mililitro de dimetil-formamida, se le agregan HATU (57 miligramos, 0.15 milimoles), y DIEA (52 microlitros, 0.30 milimoles). Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agrega 3-cloro-fenol (16 microlitros, 0.15 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche por 2 horas. La prueba de HPLC/MS muestra que el (I) se va, y que el 123 es el producto mayor ([M + 1] = 453).
La mezcla de reacción se somete directamente a la purificación mediante HPLC de preparación desencadenada por la masa. La solución de MeCN/agua recolectada se concentra. El residuo se disuelve en dicloro-metano, se lava con NaHC03 y salmuera. La solución de dicloro-metano se seca y se concentra, para dar un sólido amarillo.
Ejem lo 124 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y piperidin-3-carboxamida, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 125 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y 2-(piperidin-1 -il)-etanamina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 126 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 17 y (S)-(1 -etil-pirrolidin-2-il)-metanamina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 81.
Ejemplo 127 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 12 y 3-trifluoro-metil-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Ejemplo 128 Este compuesto se prepara a partir del Compuesto de Referencia 12 y 3-cloro-anilina, empleando un método análogo a aquéllos descritos para la preparación del Ejemplo 82.
Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la fórmula I, como se identifican en la Tabla 1. La Tabla 1 también documenta los Datos Físicos obtenidos a partir de los ejemplos anteriores asociados.
Tabla 1 Datos Físicos Comp. Estructura MS {m/z), y 1H RMN 5 MS m/z 510.1 (M + 1) 6 MS m/z 484.2 (M + 1) MS m/z 414.2 (M + 1) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7.39 (1H, s), 7.15 (1 H, s), 6.86 (1 H, s), 3.89-3.92 (2H, m), 3.66- 7 3.71 (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 2.84-2.91 (1 H, m), 2.15-2.26 (4H, m), 1.99- 2.07 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.53 (9H, s). Datos Físicos Comp. Estructura MS (m/z), y 1H RMN 44 MS m/z 384.0 (M + 1) MS m/z 562.3 (M + 1 ) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8.18 (1H, s), 7.98 CF3 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (1 H, s),7.69 (1 H, s), 45 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), CF3 7.42-7.46 (3H, m), 7.27 CF3 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.52-3.55 (2H, m), 3.43-3.46(2H, m). 46 MS m/z 417.1 (M + 1) CF3 Datos Físicos Comp. Estructura MS (m/z), y 1H RMN m), 2.19 (2H, br), 2.03 (2H, br), 1.76-1.87 (2H, m). 60 MS m/z 565.2 (M + 1) 61 MS m/z 436.2 (M + 1) CF3 62 MS m/z 418.2 (M + 1) CF3 Datos Físicos Comp. Estructura MS (m/z), y 1H RMN MS m/z 481.2 (M + 1) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8.05 (1H, s), 7.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.56(11-1, s), CF3 7.46 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 78 7.29 (1H, s), 3.90-3.93 (2H, m), 3.27 (4H, br), 3.15 (4H, br), 2.91-2.99 (1 H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.01- 2.07 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m). 79 MS m/z 500.2 (M + 1) Datos Físicos Comp. Estructura MS (m/z), y 1H RMN MS m/z 488.1 (M + 1) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8.74 (1 H, s), 8.06 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 117 8.0 Hz), 5.03-5.06 (2H, m), 3.69 (2H, br), 3.47- 3.55 (1H, m), 3.21 (2H, br), 3.06-3.14 (2H, m), 2.29-2.32 (2H, m), 2.19 (2H, br), 2.03 (2H, br), 1.61-1.72 (2H, m). 118 MS m/z 454.1 (M + 1) Datos Físicos Comp. Estructura MS (m/z), y 1H RMN Comp. MS m/z 274.2 (M + 1) Ref. 10 (forma de ácido libre) MS m/z 276.2 (M + 1) (forma de ácido libre) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8.22 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.60 (1H, s), Comp. x 7.28 (1 H, d, J = 5.6 Hz), Ref. 11 4.50-4.53 (2H, m), 3.71 (2H, br), 3.47-3.53 (1 H, m), 3.10-3.21 (4H, m), 2.30-2.33 (2H, m), 2.19 (2H, br), 2.04 (2H, br), 1.74-1.84 (2H, m).
Ensayos Los compuestos de la invención se puede ensayar para medir su capacidad para inhibir la proliferación de parasitemia en los glóbulos rojos sanguíneos infectados. La proliferación se cuantifica mediante la adición del tinte SYBR Green I (IN VITROGEN)®, el cual tiene una alta afinidad por el ADN de doble cadena.
El siguiente ensayo ilustra la invención sin limitar de ninguna manera el alcance de la invención.
Ejemplo 129 Este ensayo de proliferación de parásitos mide el aumento en el contenido de ADN del parásito utilizando un tinte intercalador de ADN, SYBR Green®.
La cepa de P. Falciparum 3D7 se cultiva en un medio de cultivo completo hasta que la parasitemia alcanza del 3 por ciento al 8 por ciento con células eritrocíticas humanas 0+. Se dosifican 20 microlitros del medio de rastreo en las placas de ensayo de 384 pozos. Se incluye una placa que contiene células eritrocíticas y parásitos para calcular el valor inicial, y se incluye otra placa de células eritrocíticas para calcular el fondo. Entonces se transfieren a las placas de ensayo 50 nanolitros de los compuestos de la invención (en sulfóxido de dimetilo (DMSO)), incluyendo los controles contra la malaria (cloroquina y artimesinina) . Se transfieren 50 nanolitros de sulfóxido de dimetilo a las placas de control de valor inicial y de fondo. Entonces se dosifican en las placas de ensayo y en la placa de control de valor inicial, 30 microlitros de una suspensión de células eritrocíticas infectadas con P. falciparum 3D7 en el medio de rastreo, de tal manera que el hematocrito final es el 2.5 por ciento con una parasitemia final del 0.3 por ciento. Las células eritrocíticas no infectadas se dosifican en la placa de control del fondo, de tal manera que el hematocrito final es el 2.5 por ciento. Las placas se colocan en una incubadora a 37°C durante 72 horas en un medio ambiente bajo en oxígeno que contiene una mezcla de gases del 93 por ciento de N2, el 4 por ciento de C02, y el 3 por ciento de 02. Se dosifican 10 microlitros de una solución 10X de SYBR Green I® en el medio RPMI a las placas. Las placas se sellan y se colocan en un congelador a -80°C durante la noche para la lisis de los glóbulos rojos sanguíneos. Las placas se descongelan, y para un teñido óptimo, se dejan a temperatura ambiente durante la noche. La intensidad de fluorescencia se mide (excitación a 497 nanómetros, emisión a 520 nanómetros) utilizando el sistema ACQUESTMR (Molecular Devices). Se calcula el porcentaje de inhibición, EC50, para cada compuesto.
Los compuestos de la invención tienen una EC50 de 10µ? o menos, de preferencia de menos de 1µ?, 750nM, 500nM 400nM, 300nM, 200nM, 100nM y 50nM. Los compuestos de la invención pueden demorar de una manera significativa el aumento en la parasitemia.
Se entiende que los Ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos para las personas expertas en la técnica, y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud, y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente por referencia para todos los propósitos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I en donde: L se selecciona a partir del -NR4-, -NR4S(0)2-, -S(0)2NR4-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -NR4C(0)0-, -OC(O) NR4-, -NR4C(0)-, -C(0)NR4-, -NR4C(0)NR4-, -NR4NR4C(0)- y -C(0)N R N R4-; en donde R4 se selecciona a partir de hidrógeno y -SO2R5; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n y m se seleccionan independientemente a partir de 0 y
1; se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros; en donde el heteroarilo y hetero-cicloalquilo tienen hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -C(0)OR7, -S(0)2NRsR7, -S(0)2R7, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el heteroarilo y hetero-cicloalquilo tienen hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0.2; en donde R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el heteroarilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el arilo, hetero-cicloalquilo, o los sustituyentes de heteroarilo de fí^ están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros; en donde el hetero-cicloalquilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde los sustituyentes de alquilo de están opcionalmente sustituidos con -COOH; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(0)NR8R9 y C(0)OR9; en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y e Y2 se seleccionan independientemente a partir del CH y N; Y3 se selecciona a partir del O, NR10 y CR10R ; en donde Río y R11 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros, -NR12Ri3 y -NR12C(0)OR13; en donde el hetero-cicloalquilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el hetero-cicloalquilo de R10 o R1( está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; en donde Ri2 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R10 junto con los átomos de carbono con los que R3 y R10 están unidos, forman un anillo de fenilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: L se selecciona a partir del -NR4-, -S(0)2NR4-, -OC (O)-, -OC(0)NR4-, -NR4C(0)-, -C(0)NR4-, -C(O)-, -NR4C(0)NR4- y -NR4NR4C(0)-; en donde R4 se selecciona a partir de hidrógeno y -SO2R5; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n y m se seleccionan independientemente a partir de 0 y 1; Ri se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros; en donde el heteroarilo y hetero-cicloalquilo tienen hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, -NR6C(0)R7, -C(0)NR6R7, -C(0)OR7, -S(0)2NR6R7) -S(0)2R7, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el heteroarilo y hetero-cicloalquilo tienen hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el heteroarilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0-2; en donde el arilo, hetero-cicloalquilo, o los sustituyentes de heteroarilo de están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros; en donde el hetero-cicloalquilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0.2; en donde los sustituyentes de alquilo de están opcionalmente sustituidos con -COOH; R2 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, C(0)NR8R9 y C(0)OR9; en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Yi e Y2 se seleccionan independientemente a partir del CH y N; Y3 se selecciona a partir del O, NR10 y CR10R ; en donde R10 y R11 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 miembros, -NRi2R13 y -NR12C(0)OR13; en donde el hetero-cicloalquilo tiene hasta 4 miembros seleccionados a partir de N, O y S(O)0.2; en donde el hetero-cicloalquilo de R10 o R está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R3 y R10 junto con los átomos de carbono con los que R3 y R10 están unidos, forman un anillo de fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R, se selecciona a partir de metilo, propilo, fenilo, ciclopropilo, piridinilo, tiazolilo, pirimidinilo, indolin-1 -ilo, piperazinilo, bencilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-benzo-[d]-imidazol-2-ilo, imidazolilo, 1 H-indol-5-ilo, benzo-[d]-tiazol-2-ilo y 4-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-ilo; en donde el fenilo, bencilo, ciclopropilo, piridinilo, tiazolilo, N-tiazol-2-il-sulfamoílo, indolin-1 -ilo, piperazinilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-benzo-[d]-imidazol-2-ilo, imidazolilo, benzo-[d]-tiazol-2-ilo o 4-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-ilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente a partir de halógeno, ciano, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, metil-carbonil-amino, amino-carbonilo, metilo, terbutilo, metoxilo, propil-sulfonilo, piperazinil-metilo, piperidinilo, pirazolilo, morfolino, imidazolilo, 2-carboxi-propan-2-ilo, fenilo y etoxi-carbonilo; en donde los sustituyentes de fenilo, piperidinilo, pirazolilo, morfolino, piperazinil-metilo, o imidazolilo de fít están opcionalmente sustituidos con un radical seleccionado a partir de metilo, trifluoro-metilo y pirrolidinilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, trifluoro-metilo, metilo y terbutilo; y R3 se selecciona a partir de amino-carbonilo y etoxi-carbonilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde Y3 se selecciona a partir del O, NR10 y CRio l en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo; y R(1 se selecciona a partir de dimetil-amino, terbutoxi-carbonil-amino, morfolino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo y 2-oxo-piperidin-1 -ilo; en donde el morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo o 2-oxo-piperidin-1 -ilo está opcionalmente sustituido con un radical seleccionado a partir de halógeno y metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, seleccionado a partir de: N -(metil-sulfonil)- N-(3-(4-(pi rrolidin-1 -i I) -p i pe ridi n- 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-metan-sulfonamida; N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-pipe ridi n- 1 -il)-5-(trif luoro-metil)-f enil)-3-(trif luoro-metil)-bencen-sulfonamida; 4-met¡l-N-(3-(4-(pi rrolidin-1 - i l)-piperidin-1 - i I ) - 5 -(trifluoro-metil)-fenil)-bencen-sulfonamida; N - (3- (N-( 3- (4- (pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-sulfamoil)-fenil)-acetamida; 4- terbutil-N-(3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) - p i pe r i di n - - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-bencen-sulfonamida; 4-metoxi- N-(3-(4-(pi rrolidin-1 -i I ) -p i pe rid i n -1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-bencen-sulfonamida; 3-cloro-N-(3-fluoro- 5- (4-(pi rrolidin-1 - il)-piperidin-1 - il)-fenil)-benzamida; 3- (4- (pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil-carbamato de terbutilo; N-(3-(4- (pirrolidin-1 - i l)-piperidin-1 - il)-5-(trifluo ro-metil)-fenil)-ciclopropan-carboxamida; 2-cloro-N-(3-(4-(pi rrolidin-1 - i l)-piperidin-1 - il) -5- (trifluoro-metil)-fenil)-nicotinamida; 2-fluoro-N-(3-(4-(p¡rrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-fluoro-5-(4-(pirrol¡din-1 -il) -pipe ridin- 1 -il)-fenil)-3-(trifluoro-metil) -benzamida; 2,4-d ¡cloro- N-(3-(4-(pi rrol idi n- 1 - il)-piperidin-1 - il)-5-(trifl uoro-metil)-feni I)-benzamida; 3-ciano-N-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -i I ) -5- (t r if I uo ro-metil) -fenil ) -benzamida; 4-metoxi-N -(3-(4-(pi rrol idi n- 1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-metil-N-(3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; -(3- (4- (pirro lid i n-1 -il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-fluoro-N-(3-(4-( pirrolidin-1 - i I ) - p i pe r id i n- 1 - il ) -5- (trif I uo ro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pi rrol idi n-1 -il) -piperidin-1 -i I ) - N -(3- (4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; 1 - (4-cloro-2-metil-fenil)-3-(3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; 1 -(3- (4-( pirrolidin-1 -i I)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(3-(trifluoro-metil)-fen¡l)-urea; 1 -(3-cloro-fenil)-3-(3-{4-(pirrolidin-1-il)-p¡per¡din-1-il)-5-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-urea; 1 -(3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(3-(4-(pi rrolidin-1 -il) -piperidin-1 - i l)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; 1 -(3,5-dicloro-fenil)-3-(3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperid¡n-1-il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; 1 ,3-bis-(3-(4-(pi rrolidin-1 - i I ) -pi pe r id i n-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-urea; ácido 2-metil-2-(4-(3-(4-metil-1 ,4'-b i piperidin-1 '-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-fenil)-propanoico; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(4-(trifluoro-metil)-tiazol-2-il) -benzamida; 3-cloro-N-(3-morfolino-5-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pi rrolidin-1 -il) -piperidin-1 -i I ) - N - (4- ( N - tiazol-2-il-sulfamoil)-fenil)-5-(trifluoro-met¡l)-benzam¡da; 1 -(3-(trifluoro-metil)-5-(3-(tr¡fluoro-metil)-fenil-carbamo¡l)-fen¡l)-piper¡^^ 3-carboxamida; N-propil-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-M)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; N-(3-cloro-fenil)-N-metil-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-pi eridin-1 -il ) -5- (t ri f I uoro-met i I) -benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(6-(trifluoro-met¡l)-pirimidin-4-il)-benzamida; N-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-( trif I uo ro-met i I)- benzamida; 3-morfolino-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-carbamoil-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-(2-cloro-fenil)-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; N'-(3-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) - p i pe r i d i n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzo-hidrazida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N'-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzo-hidrazida; N-(3-cloro-fenil)-3-(piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; N- (pirimidin-4-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; (3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1 - il )-5-(trifl uoro-met i lite nil)-(6-( trif luoro-metil)- i ndolin-1 -il)-metanona; N-(2-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -i I ) -5- ( trif luoro-metil)- benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -i I) -benzamida; 3- (trif luoro-metil) -N-(3-(trifl uoro-metil)-f en il)-5-(4-(3-(trif luoro-metil)-f enil) -piperazin-1-il)-benzamida; 3-(piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzam¡da; 3-(2-oxo-1 , 4'-bipi perid i n - 1 ' - i I > - 5 -(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil) -benzamida; N-(4-terbutil-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) -piperid i n- 1 - i I) -5- (trif luoro-metil)- benzamida; (3-(4-(p¡rrolidin-1 - i I ) -p i per i d i n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-(4-(3-(trifluoro-met¡l)-fen¡l)-piperazin-1 -il) -metano na; 1 -(3-(trifluoro-met¡l)-5-(3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l-carbamoil)-fenil)-piper¡d¡n- 4- ¡l-carbamato de terbutilo; N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - il ) -5- (trifluoro-me til) -benzamida; N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -i I ) -piper id i n- 1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-morfolino-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil) -benzamida; 3-(4-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(4-morfolino-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) - pi peridi n- 1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(t rif I uoro-metil) -be ncil) -benzamida; N-(3-(1H-pirazol-4-il)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(1H-indazol-5-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 1 -(3-(trifluoro-metil)-5-(3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-fenil)-piperidin-3-carboxilato de etilo; N-fenil-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-fluoro- 5- (4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 2-(3-(4-(pirrolídin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamido)-4-(trifluoro-metil)-tiazol-5-carboxilato de etilo; N-(1 H-benzo-[d]-imidazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) - p i pe ri d i n - 1 -il)-5-(trifl uoro-metil) -benzam ida; 3-(3-(dimetil-amino)-pirrolidin-1 -il)-5-(trifl uoro-metil) -N-(3-(trifluoro-metil)-fenil) -benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-( trifluoro-me til)- -(1 - (3- (t rif luoro- metil)-fenil)-ciclopropil)-benzamida; N-(4,5-diciano-1 H-imidazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(1H-indol-5-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4-morfolino-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3,5-diterbutil-fenil)-3-(4- (pirrolidin-1 -i I) -pipe ridin- 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(5-fenil-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 -i I) -pipe rid in- 1 -il)-5-(trif luoro-metil)-benzamida; 3-(3-(piperidin-1 - i I ) - pi rrol i d in - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4- (pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-N-(4-(trifluoro-metoxi)-fenil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3,5-bis-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-6-il)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4,4'-bipiperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-N-(3-(trifluoro-metoxi)-fenil)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(3,4-dihidro-isoquinolin-2(1 H)-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-N-(6-(trifluoro-metoxi)-benzo-[d]-tiazol-2-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3- (trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(4-fenil-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fen¡l)-benzamida; N-(3-ciano-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-(4-bromo-fen¡l)-tiazol-2-¡l)-3-(4-(p¡rrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trif I uoro-metil)-benzamida; N-(5-(propil-sulfonil)-1 H-benzo-[d]-imidazol-2-il)-3-(4-(pi rrolidin- 1 -¡ I ) -pi pe rid i n- 1 - il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pi rrolidin- 1 - i I ) - p i pe rid i n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzam ida; N-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I ) -pi pe rid i n- 1 -M)-5-(tr¡fluoro-metil)-benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(4-metil-1 ,'4'-bipiperidin-1 i I ) - 5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3-metoxi-5-(trifluoro-rnetil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(1 ,4'-bi piperidi n- 1 '-il)-N-(3-cloro-fenil)-5- (trifluoro-metil)-benzamida; N-(6-cloro-benzo-[d]-tiazol-2-il)-3-(4-(pirrolidin-1 - i I) -p ¡pe ri d i n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-(3-metil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3,4-dicloro-fenil)- 3-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(3,5-dicloro-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-pipendin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(bifenil-4-¡l)-3-(4-(pirrolidin-1 - i l )- p ipe ridi n - 1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-((4-etil-piperazin-1 -il)-metil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; N-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 2-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-isonicotinamida; N-(3-cloro-fenil)-2-(4- (pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-isonicotinamida; 3-(4-(pirrolidin-1-il)-piper¡d¡n-1 - il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-met¡l)-fenil) -anilina; 3-(4-(pirrolidin-1 -i I ) -pi pe ridi n- 1 - il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-bencil)-anilina; 2-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-4-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-5-carboxamida; N-(3-cloro-fenil)-2-(4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il)-4-(trifluoro-metil)-pirimidin-5-carboxamida; N-(3-cloro-fenil)-6-metil-2-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-carboxamida; 6-terbutil-2-(4-(pirrolidin-1 - il)-piperidin-1 -il)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-pirimidin-4-carboxamida; y 6-terbutil-N-(3-cloro-†enil)-2-(4-(pirrolidin-1 -il)-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-carboxamida.
7. Un compuesto seleccionado a partir de: N-(3-cloro-fenil)-3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3- (4- metí I-1 H-imidazol-1 - il)-5-(trifl uoro-metil)-N -(3-(trif luoro-meti l)-fenil)-benzamida; 3 -c lo ro-N-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-5-(trifluoro-metil)- fen¡l)-benzamida; N-(4-((4-etil-piperazin-1 -il)-metil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(tr¡fluoro-metil)-benzamida; N-(3-cloro-fenil)-3-(1 - metil-piperidin-4-iloxi)-5-(trifluoro-metil)-benzamida; 3-cloro-N-(4-((4-etil-piperazin-1-il)-metil)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(1 - metil-piperidin-4-iloxi)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-N-(3- (trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; N-(3-(trifluoro-metil)-5-(3-(trifluoro-metil)-fenil-carbamoil)-fenil)-piperidin-3-carboxamida; 3-(2-(piperidin-1 -il)-etil-amino)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; (S)-3-((1 -etil-pirrolidin-2-il)-metil-amino)-5-(trifluoro-metil)-N-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-benzamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
8. Un método para el tratamiento de una enfermedad relacionada con Plasmodium en un sujeto para prevenir, inhibir, o mitigar la patología y/o sintomatología de la enfermedad relacionada con Plasmodium, el cual comprende administrar a un sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 6 o de la reivindicación 7, y opcionalmente en combinación con un segundo agente.
9. El método de la reivindicación 8, en donde la enfermedad relacionada con Plasmodium es malaria.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el contacto ocurre in vitro o in vivo.
11. El método de la reivindicación 10, en donde el segundo agente se selecciona a partir de un inhibidor de cinasa, un fármaco contra la malaria, y un agente anti-inflamatorio.
12. El método de la reivindicación 11, en donde el fármaco contra la malaria se selecciona a partir del proguanil, clorproguanil, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovacuona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, artemeter, artesunato, primaquina, y pironaridina.
13. El método de la reivindicación 12, en donde el compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 7 se administra antes de, simultáneamente con, o después del segundo agente.
14. El método de la reivindicación 13, en donde el sujeto mencionado es un ser humano.
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