MX2009000579A

MX2009000579A - Derivados espiroquetales de anillo fusionado y uso de los mismos como farmaco antidiabetico.

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Publication number: MX2009000579A
Application number: MX2009000579A
Authority: MX
Inventors: Tsutomu Sato; Masahiro Nishimoto; Takamitsu Kobayashi; Yoshihito Ohtake; Takashi Emura; Marina Yamaguchi; Kyouko Takami
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2009-01-27
Also published as: NO20090173L; PE20080521A1; TWI432446B; CN101495494A; RU2009106866A; EP2048152A1; JPWO2008013277A1; IL196585A0; JP5165565B2; TW200821323A; WO2008013277A1; EP2048152A4; KR20090033911A; CL2007002186A1; US20100234609A1; AR062110A1; AU2007277704A1; CA2658921A1; ZA200900706B; BRPI0715248A2

Abstract

Se provee un compuesto representado por la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido, un grupo aralquilo de C7-14 que puede ser sustituido y -C(=O)Rx; n denota un entero seleccionado de 1 y 2; y un anillo de Ar se selecciona de los grupos representados por las siguientes fórmulas (a) a (f). (ver fórmula (2)) o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo así como un agente farmacéutico y una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DERIVADOS ESPIROQUETALES DE ANILLO FUSIONADO Y USO DE LOS MISMOS COMO FARMACO ANTIDIABETICO CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados espiroquetales de anillo fusionado útiles como agentes farmacéuticos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Particularmente, la presente invención se refiere a derivados espiroquetales que inhiben cotransportador de Na+-glucosa 2 (SGLT2) y por lo tanto son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para diabetes tal como diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1 ), diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2), complicaciones diabéticas y enfermedades causadas por hiperglicemia tales como obesidad, profármacos de los mismos y sales de los mismos.

TECNICA ANTECEDENTE En años recientes, el número de pacientes diabéticos se ha incrementado debido a la occidentalización de hábitos dietéticos, falta crónica de ejercicio, etc. La disminución en secreción de insulina y sensibilidad a la insulina se observa en pacientes diabéticos, que es causada por hiperglicosemia crónica, además hace que se eleve el nivel de azúcar en la sangre y conduce al agravamiento de los síntomas. Los fármacos de biguanida, fármacos de sulfonilurea, inhibidores de glucosidasa, sensibilizadores de insulina, etc., se han usado como fármacos terapéuticos para diabetes. Sin embargo, se han reportado efectos colaterales tales como acidosis láctica en el caso de fármacos de biguanida, hipoglicemia en el caso de fármacos de sulfonilurea, diarrea en el caso de inhibidores de glucosidasa, y ahora es muy demandado el desarrollo de fármacos terapéuticos para diabetes de conformidad con nuevos mecanismos de acción diferentes de estos fármacos. Se ha reportado que Phloridzin, que es un derivado de glucosa que ocurre naturalmente, inhibe al cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) que ocurre en el sitio S1 del túbulo proximal renal, y por lo tanto inhibe la reabsorción de glucosa excesiva en el riñon, promueve la excreción de glucosa, y presenta acción hipoglicémica (refiérase a documento que no es patente 1 ). Por lo tanto, hasta ahora, se han realizado extensivamente estudios sobre los fármacos terapéuticos para diabetes basados en la inhibición de SGLT2. Por ejemplo, los compuestos útiles como inhibidores de SGLT2 se reportan en JP 2000-080041 A (documento de patente 1 ), WO01/068.660 (documento de patente 2), WO04/007.517 (documento de patente 3), etc. Sin embargo, Phloridzin y los compuestos descritos en las solicitudes de patente antes mencionadas se consideran problemáticos ya que cuando se administran por vía oral, son fácilmente hidrolizados por glucosidasa y similares presentes en el intestino delgado y el efecto farmacológico de los mismos desaparece de inmediato. Además, en cuanto a Phloridzin, se ha reportado que floretin, que es la porción aglicona de los mismos, inhibe fuertemente un transportador de azúcar del tipo de difusión facilitada y causa malas influencias de tal manera que la concentración de glucosa en el cerebro disminuye cuando se administra floretin a la vena de una rata (por ejemplo, refiérase a documento que no es patente 2). Por lo tanto, se han hecho intentos para convertir los compuestos a profármacos para el propósito de evitar dicha descomposición y mejorar la eficiencia de absorción mejorada. Sin embargo, aunque es deseable que los profármacos administrados sean adecuadamente metabolizados y cambiados a un compuesto activo en o en la vecindad del órgano objetivo, hay tantas enzimas metabólicas en el cuerpo vivo y hay tantas diferencias entre los individuos que no se puede presentar una acción estable en muchos casos. También se han hecho intentos para convertir el enlace de glucósido del compuesto a un enlace carbono-carbono (refiérase a documento de patentes 4 a 21 ), pero se demanda una mejora adicional en las características como agentes farmacéuticos incluyendo actividad y estabilidad metabólica. [Documento de patente 1] JP 2000-080041 A [Documento de patente 2] Publicación internacional WO01/068660 [Documento de patente 3] Publicación internacional WO04/007517 [Documento de patente 4] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2001/041 ,674 5 [Documento de patente 5] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2002/137,903 [Documento de patente 6] Publicación internacional WO01/027, 128 [Documento de patente 7] 10 Publicación internacional WO02/083066 [Documento de patente 8] Publicación internacional WO04/013118 [Documento de patente 9] Publicación internacional WO03/099836 5 [Documento de patente 10] Publicación internacional WO04/080990 [Documento de patente 11] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2005/209,166 [Documento de patente 12] 20 Publicación internacional WO05/085237 [Documento de patente 13] Publicación internacional WO05/085265 [Documento de patente 14] Publicación internacional WO05/012318 [Documento de patente 15] Publicación internacional WO05/012326 [Documento de patente 16] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/063,722 [Documento de patente 17] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/035,841 [Documento de patente 18] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/074,031 [Documento de patente 19] Publicación internacional WO06/002,912 [Documento de patente 20] Publicación internacional WO06/008038 [Documento de patente 21] Publicación internacional WO06/010557 [Documento que no es patente 1] J. Clin. Invest., Vol. 93, página 397, 1994 [Documento que no es patente 2] Stroke, Vol. 14, página 388, 983 DESCRIPCION DE LA INVENCION Problemas que han de ser resueltos por la invención Un objeto de la presente invención es proveer un derivado espiroquetal de anillo fusionado que tiene características preferibles como un agente farmacéutico. Particularmente, un objeto de la presente invención es proveer un derivado espiroquetal de anillo fusionado que tiene una acción hipoglicémica así como características preferibles como un agente farmacéutico, tales como eficacia sostenida, estabilidad metabólica o seguridad. Otro objeto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica usada para la prevención o tratamiento de diabetes tal como diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1 ) y diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2), complicaciones diabéticas y enfermedades causadas por hiperglicemia tales como obesidad.

Medios para resolver los problemas Como resultado de investigaciones intensivas llevadas a cabo por los inventores de la presente para lograr los objetos antes descritos, la presente invención se completó mediante el descubrimiento de que los derivados espiroquetales de anillo fusionado representados por la fórmula (I) tienen una excelente acción inhibidora de SGLT2. Específicamente, de conformidad con un aspecto de la presente invención, se proveen los siguientes compuestos o profármacos de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o profármacos. (1 ) Un compuesto representado por la fórmula (I) o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: [Fórmula 1] en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, un grupo aralquilo de C7.-|4 que puede ser sustituido con uno o más Rb y -C(=O)Rx; Rx es un grupo alquilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rb, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo alcoxi de que puede ser sustituido con uno o más Ra; n es un entero seleccionado de 1 y 2; Ra se selecciona cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfinilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfonilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alcoxicarbonilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re y un grupo alquilcarbonilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re; Rb se selecciona cada uno independientemente de un grupo alquilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo cicloalquilo de C3-e que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquenilo de C2-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquinilo de C2-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo aralquilo de C7.14 que puede ser sustituido con uno o más Rd, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfinilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfonilo de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilcarbonilo de Ci_6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alcoxicarbonilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilenodioxi de Ci-3, un grupo heterociclilo y un grupo heterocicliloxi; Re se selecciona cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de d-6, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo amino, un grupo alquilamino de d-6 y un grupo di(alquilo de Ci-6)amino; Rd se selecciona cada uno independientemente de un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aralquilo de C7-i4, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino de Ci-6 y un grupo di(alquilo de Ci-6)arnino; un anillo de Ar se selecciona de los grupos representados por las siguientes fórmulas (a) a (f): [Fórmula 2] en donde X es N-Rh, O o S; Re es un grupo aralquilo de C7-i4 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroarilalquilo de C5-i2 que puede ser sustituido con uno o más Rb; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo de d.6; W es N-Rh, O o S; Y es N-Rh, O o S; Rh es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6; R¡ y Rj son un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo de C7-i4 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroaralquilo de C5- puede ser sustituido con uno o más Rb; siempre que, uno de Ri o Rj sea un átomo de hidrógeno; excepto en donde tanto Ri como Rj son un átomo de hidrógeno; [Fórmula 3] representa un solo enlace o un doble enlace y * y ** respectivamente representan un sitio de unión, o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) El compuesto de conformidad con (1 ) anterior, en donde el anillo de Ar está representado por la siguiente fórmula (g) a (i), [Fórmula 4] (9) (h) (i) en donde Z es CH o N; y Re es un grupo aralquilo de C7-14 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroaralquilo de C5-i2 que puede ser sustituido con uno o más Rb, o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (3) El compuesto de conformidad con (1 ) o (2) anterior, en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno y -C(=O)Rx y Rx es un grupo alquilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra o un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra. (4) El compuesto de conformidad con (3) anterior, en donde R1, R2, R3 y R4 son un átomo de hidrógeno. (5) El compuesto de conformidad con cualquiera de (1 ) a (4) anteriores, en donde n es 1. (6) El compuesto de conformidad con cualquiera de (1 ) a (4) anteriores, en donde n es 2. (7) Un compuesto seleccionado de: (S'R^'S.SS.S'S.e'R^- -etilfeni metill-e'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirottieno^.S.fJisobenzofuran-SÍTHJ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (3,R,4,S,5'S,6,R,7S)-1-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximetil-3,,4,,5')6'-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]¡ndol-7(5H),2'-[2H]pirano]-3,,4,,5,-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-^-etilfeni metilhS.S'^^'.S'.e'-hexahidro-6,-hidroximetil-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1 ,2'-[2H]pirano]-3',4,,5'-triol; (3,R,4'S,5S,5,S,6,R)-6,-hidroximetil-3,,4',5',6,-tetrahidro-3-[(4-trifluorometilfen¡l)metil]-espiro[t¡eno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano]-3'A',5'-tño\; (3,R,4,S,5S,5,S,6'R)-6'-hidroximetil-3,,4,,5,,6,-tetrah¡dro-3-[(4- trifluorometoxifenil)metil]-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-tnol; (a'R. 'S.SS.S'S.e'R a-K -fluorofeni metill-e'-hidroximetil-3\4\5\6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H)I2 2H]pirano]-^',d'-???; (S^^'S.SS.S'S.e J-S-K^ciclopropilfeni metilJ-e'-hidroximetil-3',4',5,I6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]pirano]-3'A',5'-tr\o\ (S'R^'S.SS.S'S.e'RÍ-e'-hidroximetil-S- -metilfeni metil]-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano]-S'^'.S'-triol; (S'R^'S.SS.S'S.e'R^e'-hidroximetil-S- -isopropilfeni metil]-3',4,,5,,6'-tetrahidro-espiro[tieno[2,31f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]pirano]-3\4\5'-triol; (S^^'S.SS.S'S.e^J-S-KS-etiltiofen^-i metill-e'-hidroximetil-3',4,,5,,6,-tetrah¡dro-esp¡ro[tieno[2,3,f]¡sobenzofuran-5(7H),2'-[2H]p¡rano]- (a'R.^S.SS.S'S.e'RÍ-a-Kbenzotiofen^-I metill-e'-hidroximetH-3,,4,,5,,6'-tetrah¡dro-esp¡ro[t¡eno[2,3,f]¡sobenzofuran-5(7H)12'-[2H]p¡rano]-3',4·,5·-?p??; (3,R,4,S,5S>5,S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximetil-2-metil-3',4,,5',6,-tetrah¡dro-esp¡ro[t¡eno[2,3,f]¡sobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano]-3\4\5'-?p??; (3'R,4,S,5S,5,S,6,R)-2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximetil-3',4',5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H)12'-[2H]pirano]-3\4',5'-triol; (3'R,4'S,5S,5'S,6,R)-3-(4-etilfenil)-6,-hidroximetil-3,,4',5,,6'-tetrahidro-espirottieno^.S.flisobenzofuran-SÍ HJ^'-^HJpiranol-S'^'.S'-triol; (3,R,4,S,5,SI6,Rl7S)-6,-hidroximetil-3,,4,l5,,6,-tetrahidro-1 -[(4-trifluorometoxifenil)metil]-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3,,4'I5'-triol; (3,R,4,S,5'S,6'R,7S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-6,-hidroximetil-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3,,4,,5,-triol; (S'R^'S.S'S.e'RySJ-e'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-l -^-trifluorometilfenil)metil]-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H)12,-[2H]pirano]-3',4,,5,-triol; (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-e'-hidroximetil-l-^-metilfeni metil]-3',4,,5,,6'-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]¡ndol-7(5H),2,-[2H]p¡rano]-3,,4,,5,-tr¡ol; (S'R^'S.S'S.e'R^SJ-l -[(4-ciclopropilfenil)metil]-6'-hidroximetil- 3,,4',5,,6,-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3,,4,15,-triol; (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-e'-hidroximetil-l-^-n-propilfeni metil]-3,,4',5,,6,-tetrahidro-espiro[furo[3,4If]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3',4,,5,-tnol; (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-l-KS-etiltiofen^-ilJmetill-e'-hidroximetil-3,,4,,5,16,-tetrahidro-espiro[furo[3,4>f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3',4',5,-triol; (S'R^'S.S'S.e'RJSÍ-e'-hidroximetil-l-^-isopropilfeni metil]-3\4\5\6'-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3,,4,,5,-triol; (3'R,4'S,5'S,6'R,7S)-1-[(5-fluorobenzotiofen-2-il)metil]-6'- hidroximetil-3\4\5\6 etrahidro-espiro[furo[3>4,f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3'A',5'-\ño\ (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-l-Kbenzotiofen^-i metill-e'-hidroximetil-a'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotfurofS^.fJindol-ZÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (3,R,4,S,5,S,6'R)7S)- -[2-(4-et¡lfen¡l)et¡l]-6'-h¡drox¡met¡l-3,,4,l5,,6,-tetrahidro-espirotfurotS^.flindol-yíSHÍ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (3'R,4,S,5,Sl6,R,7S)-3-cloro-1 -[(4-etilfenN)metil]-6'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotfurotS^.fJindol-ZÍSHÍ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'R^.S'^^'.S'.G'-hexahidro-e'-hidroximetil-e- -¡sopropilfenil)metil]-espiro[2-oxa-9-t¡a-fluoreno-1 ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; ( S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S.S'^^'.S'.e'-hexahidro-e'-hidroximetil-e- -metilfeni metill-espiro^-oxa-Q-tia-fluoreno-l ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (3^,4 ,5SI5,S,6^)-3-[(4-et¡lfen¡l)met¡l]-6,-h¡drox¡metil-3,,4,,5,,6'-tetra idro-espirotfurop^.flindazole-Síl HJHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (S^^'S.SS.S'S.eKJ-S-^-etilfeni metill-e'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotfuro ^.fJbenzoisoxazole-SÍZHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (ß?^'e,de,d'e,T?^- -???????? G?T????-?'-?^G???G?T???-ß'^',d',?'-tetrahidro-espirotfurotS^.fl enzoisotiazol-SíyHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (3S13 ,4'S,5,S)6?)-5-[(4-etilfen¡l)metil]-6,-h¡drox¡met¡l-3,I4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1 H),2,-[2H]p¡rano]-3,I4,,5,-tr¡ol; y (3,R,4,S,5,S>6,R,8S)-1 -[(4-et¡lfenil)metil]-6,-h¡drox¡metil-3')4,,5,l6'-tetrah¡dro-espiro[furo[3>4,g]naftalene-8(6H),2,-[2H]pirano]-3,)4,,5,-tr¡ol; o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (8) Un compuesto representado por la fórmula (la): [Fórmula 5] en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, un grupo aralquilo de C7-i4 que puede ser sustituido con uno o más Rb y -C(=O)Rx; Rx es un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rb, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra; n es un entero seleccionado de 1 y 2; Ra se selecciona cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfinilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfonilo de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re y un grupo alquilcarbonilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re; Rb se selecciona cada uno independientemente de un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquenilo de C2-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquinilo de C2-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo aralquilo de C7-14 que puede ser sustituido con uno o más Rd, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de d-ß que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfinilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfonilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilcarbonilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re y un grupo alcoxicarbonilo de d.6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilenodioxi de C1-3, un grupo heterociclilo y un grupo heterocicliloxi; Re se selecciona cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo amino, un grupo alquilamino de C1-6 y un grupo di(alquilo de C^amino; Rd se selecciona cada uno independientemente de un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aralquilo de C7-14. un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino de Ci_6 y un grupo di(alquilo de Ci-6)amino; un anillo de Ar se selecciona de los grupos representados por las siguientes fórmulas (a) a (f), [Fórmula 6] en donde X es N-Rh, O o S; Re es un grupo aralqullo de C7-i4 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroarilalquilo de C5-i2 que puede ser sustituido con uno o más Rb; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo de Ci-6; W es N-Rh, O o S; Y es N-Rh, O o S; Rh es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6; Ri y Rj son un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo de C7-14 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroaralquilo de C5. 12 que puede ser sustituido con uno o más Rb; siempre que, uno de Ri o Rj sea un átomo de hidrógeno; excepto en donde tanto Ri como Rj son un átomo de hidrógeno; y [Fórmula 7] representa un solo enlace o un doble enlace y * y ** respectivamente representan un sitio de unión, o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proveen las siguientes composiciones farmacéuticas. (9) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en (1 ) a (8) anteriores, o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usa como un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa (10) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en (1 ) a (8) anteriores, o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usa en la prevención o tratamiento de diabetes, hiperglicemia, complicaciones diabéticas causadas por las mismas u obesidad. (11 ) La composición farmacéutica de conformidad con (10) anterior, en donde la diabetes es diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1 ) o diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2). De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (I) o (la), o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que se usa en la prevención o tratamiento de diabetes (por ejemplo, diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1 ) o diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2)), hiperglicemia, complicaciones diabéticas causadas por la misma, u obesidad. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee un método para prevenir o tratar diabetes (por ejemplo, diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1 ) o diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2)), hiperglicemia, o complicaciones diabéticas causadas por la misma, u obesidad que comprende administrar a un paciente una dosis terapéutica efectiva del compuesto representado por la fórmula (I) o (la), o un profármaco de los mismos o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En la fórmula (I) o (la) anteriormente descrita, ejemplos de los grupos representados por R1, R2, R3 y R4 incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 01-6, un grupo alcoxi de C1-6-grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquilo de C7-i4, un grupo alquilcarbonilo de Ci-6, un grupo aralquilcarbonilo de C-7-14, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 y un grupo aralquiloxicarbonilo de C7-i4. Estos grupos también pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo alquilcarbonilo de Ci-6, un grupo carboxi, un grupo amino y a substituted amino grupo. Un átomo de hidrógeno es especialmente preferido como R1, R2, R3 y R4. En las fórmulas (I) y (la) anteriormente descritas, el anillo de Ar se selecciona de los grupos representados por las siguientes fórmulas (a) a (0- [Fórmula 8] Grupos preferidos representados por la fórmula (a) incluyen, por ejemplo, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzotiofenilo; grupo 3-[(4-metilfenil)metil]benzotiofenilo; grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]benzotiofenilo, grupo 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]benzotiofenilo, grupo 3-[(4- isopropilfenil)metil]benzotiofenilo, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]-2-metilbenzotiofenilo, grupo 2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]benzotiofenilo, grupo 3-[(4-et¡lfenil)metil]benzofuran¡lo, grupo 3-[(4-met¡lfenil)metil]benzofuranilo, grupo 3-[(4-metoxifen¡l)met¡l]benzofuranilo, grupo 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]-benzofuranilo, grupo 3-[(4-isopropilfenil)metil]benzofuran¡lo, grupo 3-[(4-etilfen¡l)met¡l]-2-met¡lbenzofuran¡lo, grupo 2-cloro-3-[(4-etilfenil)met¡l]-benzofuranilo, grupo 3-[(4-etilfenil)met¡l]indolilo, grupo 3-[(4-metilfenil)metil]indolilo, grupo 3-[(4-metox¡fenil)metil]indolilo, grupo 3-[(4-(metilt¡o)fen¡l)met¡l]indolilo, grupo 3-[(4-¡sopropilfenil)metil]indol¡lo, grupo 3-[(4-et¡lfenil)metil]-2-metil¡ndolilo, grupo 2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]indol¡lo, grupo 3-[(4-etilfenil)met¡l]-1 -metilindolilo, grupo 3-[(4-met¡lfenil)metil]-1 -metilindolilo, grupo 3-[(4-metox¡fenil)metil]-1 -metilindolilo, grupo 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]-1-metilindolilo, grupo 3-[(4-¡sopropilfenil)metil]-1 -metilindolilo, grupo 1 ,2-dimetil-3-[(4-etilfenil)metil]-indolilo y grupo 2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]-1 -metilindolilo. Compuestos especialmente preferidos son aquellos en donde X es S. Específicamente, el grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzotiofenilo es preferido. Además, se prefiere que Rf sea independientemente H, CH3 o Cl. Además, Re es preferiblemente grupo 4-etilfenilmetilo Grupos preferidos representados por la fórmula (b) incluyen, por ejemplo, grupo 1-[(4-etilfenil)metil]indolilo, grupo 1-[(4-metilfenil)metil]indolilo, un grupo 1-[(4-metoxifenil)metil]indolilo, grupo 1-[(4-(metiltio)fenil)metil]indolilo, grupo 1-[(4-isopropilfenil)metil]¡ndolilo, grupo 1-[(4-etilfenil)metil]indolinilo, grupo 1-[(4-metilfenil)metil]indolinilo, grupo 1-[(4-metoxifenil)metil]indolinilo, grupo 1-[(4-(metiltio)fenil)metil]indolinilo, grupo 1-[(4-isopropilfenil)metil]-indolinilo, grupo 1-[(4-etilfenil)metil]-2-metilindolilo, grupo 1-[(4-metilfen¡l)metil]-2-metilindol¡lo, grupo 1-[(4-metoxifenil)metil]-2-metilindolilo, grupo 1-[(4-(met¡lt¡o)fenil)metil]-2-met¡l¡ndol¡lo, grupo 1 -[(4-isopropilfenil)metil]-2-metilindolilo, grupo 2-cloro-1-[(4-et¡lfenil)metil]indolilo, grupo 2-cloro-1-[(4-metilfenil)metil]indol¡lo, grupo 2-cloro-1-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]¡ndolilo, grupo 2-cloro-1-[(4-(met¡ltio)fenil)metil]indolilo y grupo 2-cloro-1-[(4-isopropilfenil)-metil]indolilo. Específicamente, el grupo 1-[(4-etilfen¡l)metil]indolilo es preferido. Es especialmente preferible para Rf y Rg ser cada uno independientemente H, CH3 o Cl. Además, Re es preferiblemente grupo 4-etilfenilmetilo, y [Fórmula 9] es preferiblemente un doble enlace. Grupos preferidos representados por la fórmula (c) incluyen, por ejemplo, grupo 8-[(4-etilfenil)metil]naftilo, grupo 5-[(4-metilfenil)metil]naftilo, grupo 8-[(4-metoxifenil)metil]naftilo, grupo 8-[(4-(metiltio)fenil)metil]naftilo, y grupo 8-[(4-isopropilfenil)metil]naftilo. Específicamente, el grupo 8-[(4-etilfenil)metil]naftilo es preferido. Grupos preferidos representados por la fórmula (d) incluyen, por ejemplo, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]benzotiofenilo, grupo 7-[(4-metilfenil)metil]benzotiofenilo, grupo 7-[(4-metoxifenil)metil]benzotio-fenilo, grupo 7-[(4-(metiltio)fenil)metil]benzotiofenilo, grupo 7-[(4- ¡soprop¡lfen¡l)met¡l]benzotiofen¡lo, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]-2-metilbenzotiofenilo, grupo 2-cloro-7-[(4-etilfenil)met¡l]benzot¡ofen¡lo, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]benzofuranilo, grupo 7-[(4-met¡lfen¡l)metil]-benzofuranilo, grupo 7-[(4-metoxifenil)met¡l]benzofuran¡lo, grupo 7-[(4-(metilt¡o)fenil)metil]benzofuranilo, grupo 7-[(4-¡sopropilfen¡l)metil]-benzofuranilo, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]-2-metilbenzofuranilo, grupo 2-cloro-7-[(4-etilfen¡l)metil]benzofuranilo, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]indolilo, grupo 7-[(4-metilfen¡l)metil]¡ndolilo, grupo 7-[(4-metox¡fen¡l)metil]¡ndolilo, grupo 7-[(4-(met¡ltio)fenil)met¡l]indolilo, grupo 7-[(4-¡sopropilfenil)-metil]¡ndol¡lo, grupo 7-[(4-etilfenil)metil]-1-metilindolilo, grupo 7-[(4-metilfenil)metil]-1-met¡lindolilo, grupo 7-[(4-metox¡fenil)metil]-1 -metilindolilo, grupo 7-[(4-(metiltio)fen¡l)metil]-1 -metilindolilo, grupo 7-[(4-isopropilfenil)metil]-1 -metilindolilo, grupo ,2-dimetil-7-[(4-etilfenil)metil]-indolilo y grupo 2-cloro-7-[(4-etilfenil)metil]-1 -metilindolilo. Compuestos especialmente preferibles son aquellos en donde W es S. Específicamente, el grupo 7-[(4-etilfenil)metil]benzotiofenilo es preferido. Además, Re es preferiblemente grupo 4-etilfenilmetilo. Grupos preferidos representados por la fórmula (e) incluyen, por ejemplo, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzoisoxazolilo, grupo 3-[(4-metilfenil)metil]benzoisoxazolilo, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]-benzoisoxazolilo, grupo 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]benzoisoxazolilo, grupo 3-[(4-isopropilfenil)metil]benzoisoxazolilo, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]-benzoisotiazolilo, grupo 3-[(4-metilfenil)metil]benzoisotiazolilo, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]benzoisotiazolilo, grupo 3-[(4-(metiltio)fenil)metil]- benzoisotiazolilo, grupo 3-[(4-isopropilfenil)metil]benzoisotiazolilo, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]indazolilo, grupo 3-[(4-metilfenil)metil]indazolilo, grupo 3-[(4-metoxifenil)metil]indazolilo, grupo 3-[(4-(met¡ltio)fen¡l)metil]indazol¡lo, grupo 3-[(4-isopropilfenil)metil]indazolilo. Específicamente, el grupo 3-[(4-etilfenil)metil]benzoisoxazolilo, grupo 3-[(4-etilfenil)metil]-benzoisotiazolilo o grupo 3-[(4-etilfenil)metil]indazolilo es preferido. Grupos preferidos representados por la fórmula (f) incluyen, por ejemplo, grupo 5-[(4-etilfenil)metíl]naftilo, grupo 5-[(4-metilfenil)metil]naftilo, grupo 5-[(4-metoxifenil)metil]naftilo, grupo 5-[(4-(metiltio)fenil)metil]naftilo, grupo 5-[(4-isopropilfenil)metil]naftilo, grupo 4-[(4-etilfenil)metil]naftilo, grupo 4-[(4-metilfenil)metil]naftilo, grupo 4-[(4-metoxifenil)metil]naftilo, grupo 4-[(4-(metiltio)fenil)metil]naftilo y grupo 4-[(4-isopropilfenil)metil]naftilo. Específicamente, el grupo 5-[(4-etilfenil)metil]naftilo o grupo 4-[(4-etilfenil)metil]naftilo es preferido. El término "grupo alquilio de Ci-6" en la presente especificación significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3-etilbutilo, 2-etilbutilo y similares. Ejemplos de un grupo alquilo de C -6 preferido incluyen un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono. Especialmente preferidos son metilo y etilo. El término "grupo alquenilo de C2-6" en la presente especificación significa un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), propen-2-ilo, 3-butenilo (homoalilo) y similares. El término "grupo alquinilo de C2-6" en la presente especificación significa un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y similares. El término "cicloalquilo de C3-8" en la presente especificación significa un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. El término "grupo alcoxi de C-|.6" en la presente especificación significa un grupo alquiloxi que tiene como una porción alquilo un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, l-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 3-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 1-metilbutoxi, 1-etilpropoxi, n-hexyloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 1-metilpentoxi, 3-etilbutoxi y similares. El término "grupo aralquilo de C7-14" en la presente especificación significa un grupo aralquilo que incluye un grupo arilo y tiene 7 a 14 átomos de carbono. Ejemplos incluyen bencilo, -fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares. El término "grupo heteroarilalquilo de C5-12" en la presente especificación significa un grupo arilaiquilo que incluye uno o más heteroátomos independientemente seleccionado de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre y que tiene 5 a 12 átomos de carbono. Ejemplos incluyen grupo 2-tienilmetilo, grupo 3-tienilmetilo, grupo 2-furilmetilo, grupo 2-benzotiofenilmetilo, grupo 2-benzofuranilmetilo, grupo 2-indolilmetilo, grupo 5-benzotiofenilmetilo, grupo 6-benzotiofenilmetilo, grupo 3-quinolinilmetilo, grupo 3-isoquinolinilmetilo, grupo 6-quinolinilmetilo, grupo 7-quinolinilmetilo, grupo 6-isoquinolinilmetilo, grupo 7-isoquinolinilmetilo y similares. El término "arilo grupo" en la presente especificación significa un grupo arilo que tiene un anillo de hidrocarburo aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. El término "grupo heteroarilo" en la presente especificación significa un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. Ejemplos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares. Grupos heteroarilo preferidos son un grupo tienilo y un grupo benzotiofenilo. El término "grupo ariloxi" en la presente especificación significa un grupo ariloxi que tiene como una porción arilo el grupo hidrocarburo aromático anteriormente definido que tiene 6 a 10 átomos de carbono.

Ejemplos incluyen fenoxi, 1 -naftoxi, 2-naftoxi y similares. El término "grupo heteroariloxi" en la presente especificación significa un grupo heteroariloxi que tiene como una porción heteroarilo el heterociclo aromático de 5 a 10 miembros anteriormente definido que incluye uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. Ejemplos incluyen furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, oxadiazoliloxi, tiadiazoliloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, piridaziniloxi, indoliloxi, quinoliniloxi, isoquinoliniloxi y similares. Un grupo heteroariloxi preferido es un grupo heteroariloxi de 5 ó 6 miembros. El término "alquilamino de d-6" en la presente especificación significa un grupo alquilamino que tiene como una porción alquilo un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, s-butilamino, l-butilamino, t-butilamino, n-pentilamino, 3-metilbutilamino, 2-metilbutilamino, 1 -metilbutilamino, 1 -etilpropilamino, n-hexilamino, 4-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1 -metilpentilamino, 3-etilbutilamino, 2-etilbutilamino y similares. El término "grupo di(alquilo de Ci-6)amino" en la presente especificación significa un grupo dialquilamino que tiene como dos porciones alquilo grupos alquilo lineal o ramificado cada uno de los cuales tiene 1 a 6 átomos de carbono. Las dos porciones alquilo pueden ser las mismas o diferentes. Ejemplos del "grupo di(alquilo de C1-6)amino" pueden incluir dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-i-propilamino, di-n-butilamino, metil-n-butilamino, metil-s-butilamino, metil-i-butilamino, met¡l-t-butilamino, etil-n-butilamino, etil-s-butilamino, etil-i-butilamino, etil-t-butilamino y similares. El término "grupo alquiltio de Ci-6" en la presente especificación significa un grupo alquiltio que tiene como una porción alquilo un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, s-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, 3-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 1-metilbutiltio, 1-etilpropiltio, n-hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3-etilbutiltio, 2-etilbutiltio y similares. El término "grupo alquilsulfinilo de Ci-6" en la presente specificación significa un grupo alquilsulfinilo (-SO-alquilo de Ci-6) que tiene como una porción alquilo un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfmilo, n-propilsulfinilo, i-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, s-butilsulfinilo, i-butilsulfinilo, t-butilsulfinilo, n-pentilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfmilo, 1-nnetilbutilsulfinilo, -etilpropilsulfinilo, n-hexilsulfmilo, 4-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 3-etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo y similares. El término "alquilsulfonilo de Ci-6" en la presente especificación significa un grupo alquilsulfonilo que tiene como una porción alquilo un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, i-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, s-butilsulfonilo, i-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentiIsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 3-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo y similares. Ejemplos del término "-C(=0)-Rx" en la presente especificación incluyen un grupo alquilcarbonilo de C -6, un grupo aralquilcarbonilo de C7-14, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, un grupo aralquiloxicarbonilo de C7.14 y similares. El término "grupo alcoxicarbonilo de C-i-6" en la presente especificación significa un grupo de fórmula -C(=O)-O-alquil0 de C-i-6. Ejemplos incluyen grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo y similares. Un ejemplo preferido del grupo alcoxicarbonilo de C1-6 es grupo metoxicarbonilo. El término "grupo alquilcarbonilo de C1-6" en la presente especificación significa un grupo de fórmula -(C=0)-alquilo de C1-6. Ejemplos incluyen grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloilo y similares. Un ejemplo preferido del grupo alquilcarbonilo de C-i-6 es grupo acetilo. El término "grupo alquiloxi de Ci-6-alquilo de C -6" en la presente especificación significa un grupo de formula alquilo de -Ci-6-O-alquilo de Ci_6. Ejemplos incluyen grupo metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo 1-etoximetilo y similares. Un ejemplo preferido del grupo alquiloxi de Ci-e-alquilo de d-6 es grupo metoximetilo. Ejemplos del "grupo aralquilcarbonilo de C/.u" en la presente especificación incluye grupo bencilcarbonilo, grupo naftilmetilcarbonilo y similares. Un ejemplo preferido del grupo aralquilcarbonilo de C7-14 es grupo bencilcarbonilo. Ejemplos del "grupo aralquiloxicarbonilo de C7. 4" en la presente especificación incluye grupo benciloxicarbonilo, grupo naftilmetiloxicarbonilo y similares. Un ejemplo preferido del grupo aralquiloxicarbonilo de C7-i4 es grupo benciloxicarbonilo. Ejemplos del átomo de halógeno en la presente especificación incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similares. El "grupo alquilenodioxi de Ci-3H en la presente especificación es un grupo divalente representado por la fórmula -O-(Ci-3 alquileno)-O-. Ejemplos de los mismos incluyen grupo metilenodioxi, grupo etilenodioxi, grupo dimetilmetilenodioxi y similares. El término "grupo heterociclilo" en la presente especificación significa un grupo heterociclo de 4 a 7 miembros que puede ser completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado y que incluye uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. Ejemplos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperadinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, oxazolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, hexametileneimino, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, tetrahidrotienilo, dioxolanilo, oxatiolanilo, dioxanilo y similares. El sitio de sustitución del grupo heterociclo no está especialmente limitado siempre que un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno que puede ser sustituido en el mismo. El término "grupo heterocicliloxi" en la presente especificación significa un grupo oxi ligado con un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede ser completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado y que incluye uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. Ejemplos incluyen azetidiniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, piperadiniloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, imidazoliniloxi, pirazoliloxi, pirazoliniloxi, oxazoliniloxi, morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi, piridiniloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi, piridaziniloxi, hexametileniminoxi, furiloxi, tetrahidrofuriloxi, tieniloxi, tetrahidrotieniloxi, dioxolaniloxi, oxatiolaniloxi, dioxaniloxi y similares. El sitio de sustitución del grupo heterociclo no está especialmente limitado siempre que el átomo de carbono o un átomo de nitrógeno pueda ser sustituido en el mismo. Además, el compuesto de conformidad con la presente invención puede incluir mezclas de varios estereoisómeros tales como tautómeros y enantiómeros o una sustancia aislada. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales ácidas de adición. Los compuestos pueden formar sales con una base dependiendo del tipo de sustituyente. Dichas sales específicamente incluyen sales ácidas de adición con ácidos minerales tales ácido como clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico; y aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales formadas con bases incluyen sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina; sales con aminoácidos básicos tales como lisina, ornitina y sales de amonio. Además, hidratos, varios solvatos farmacéuticamente aceptables y polimorfos de cristal se incluyen en los compuestos de la presente invención. Cabe notar que el compuesto de conformidad con la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. La presente invención incluye todos los derivados espiroquetales representados por la fórmula (I) anteriormente descrita y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también incluye los llamados profármacos que son compuestos metabolizados en el cuerpo vivo y son convertidos a los compuestos de la fórmula (I) anterior y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los grupos para formar profármacos de los compuestos de la presente invención incluyen grupos descritos en Prog. Med. Vol. 5, páginas 2157-2161 (1985) y grupos descritos en "lyakuhin no Kaihatsu" ("Development of medicinal drugs"), Vol. 7 (diseño molecular), páginas 163-198, Hirokawa Shoten publicada en 1990. Los compuestos de la presente invención se pueden producir aplicando varios tipos de un método de síntesis públicamente conocido de conformidad con características basadas en la estructura básica o el tipo de los sustituyentes. Dependiendo del tipo de grupos funcionales, puede ser preferible en términos de tecnología de producción proteger un grupo funcional con un grupo protector adecuado en la etapa de materiales de partida o intermediarios y se pueden obtener compuestos deseados removiendo el grupo protector en los últimos pasos. Ejemplos de los grupos funcionales que necesitan ser protegidos en el procedimiento de producción incluyen un grupo hidroxilo y un grupo carboxi y ejemplos de los grupos protectores de los mismos incluyen los grupos protectores descritos en Greene y Wuts, "Protective Groups in Orgánico Synthesis", segunda edición. El grupo protector que se ha de usar y las condiciones de reacción en el tiempo de introducir y remover el grupo protector se pueden seleccionar apropiadamente con base en la tecnología convencional tal como aquellas descritas en los documentos antes mencionados. Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora sobre cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) implicada en reabsorción de glucosa en el riñon (J. Clin. Invest., Vol. 93, página 397, 1994). La inhibición de SGLT2 suprime la reabsorción de azúcar, causa excreción de azúcar excesiva al exterior del cuerpo y por lo tanto conduce a efecto terapéutico sobre la diabetes y a efecto de mejorar la resistencia la insulina al corregir la hiperglicosemia sin una carga sobre células ß del páncreas. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto de la presente invención, se provee un agente farmacéutico para prevenir o tratar enfermedades o condiciones que se pueden mejorar inhibiendo la actividad de SGLT2, por ejemplo, diabetes, enfermedades relacionadas con diabetes y complicaciones diabéticas. Aquí, la "diabetes" incluye diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, los otros tipos de diabetes por causas específicas. Las "enfermedades relacionadas con diabetes" incluyen, por ejemplo, obesidad, hiperinsulinemia, anormalidad del metabolismo de la glucosa, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, lipidosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, edema, hiperuricemia y gota. Las "complicaciones diabéticas" incluyen tanto complicaciones agudas como crónicas. Ejemplos de "complicaciones agudas" incluyen hiperglicemia (quetoacidosis, etc.), enfermedades infecciosas (infección en la piel, tejido blando, sistema biliar, sistema respiratorio, tracto urinario, etc.) y ejemplos de "complicación crónica" incluyen microangiopatía (nefropatía, retinopatía), arterieesclerosis (aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, oclusión arterial de extremidades inferiores, etc.), neuropatía (en nervio sensorial, nervios motores, nervio autónomo, etc.), gangrena de pies.

Complicaciones diabéticas mayores incluyen retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética. Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con fármacos terapéuticos para diabetes, o complicaciones diabéticas, que tienen diferente mecanismo de acción distinto de inhibidor de actividad de SGLT2, fármacos antihiperlipémicos, o fármaco antihipertensivo, etc. Se puede esperar efecto aditivo al combinar los compuestos de la presente invención con los otros fármacos en comparación con el efecto obtenido al usar simplemente los fármacos respectivos para las enfermedades antes mencionadas. Ejemplos del "fármaco terapéutico para diabetes o complicaciones diabéticas" que se pueden usar juntos incluyen fármacos incrementadores de sensibilidad a la insulina (agonista de PPARy, agonista de PPARa/?, agonista de PPAR6, agonista de PPARa/?/d), inhibidores de glucosidasa, fármacos de biguanida, incrementadores de secreción de insulina, formulación de insulina, antagonistas de receptor de glucagon, incrementadores de cinasa de receptor de insulina, inhibidores de tripeptidilo peptidasa II, inhibidores de dipeptidilo peptidasa IV, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1 B, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de fructosa bisfosfatasa, inhibidores de ácido pirúvico deshidrogenasa, activadores de glucocinasa, D-quiro-ínositol, inhibidores de glucógeno sintetasa cinasa-3, péptidos similares a glucagon-1 , análogos de péptidos similares a glucagon-1 , agonistas de péptidos similares a glucagon-1 , amilina, análogos de amilina, agonistas de amilina, antagonistas de receptor de glucocorticoide, inhibidores de 11 -hidroxiestero¡de deshidrogenasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de proteína cinasa C, antagonistas de receptor de ácido ?-aminobutírico, antagonistas de canales de sodio, inhibidores de factor de transcripción NF-??, inhibidores de ???ß, inhibidores de lípido peroxidasa, inhibidores de ácido dipeptidasa a-enlazada N-acetilada, factor de crecimiento similar a la insulina-l, factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), análogos de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento de nervio, derivados de carnitina, uridina, 5-hidroxi-1 -metilhidantoína, EGB-761 , bimoclomol, sulodexide, Y- 28 y TAR-428. El "fármaco terapéutico para diabetes o complicaciones diabéticas" se puede ejemplificar como sigue. Clorhidrato de metoformin y fenformin se incluyeron como "fármacos de biguanida". Entre los incrementadores de secreción de insulina, ejemplos de fármacos de sulfonilurea incluyen gliburida (glibenclamida), glipizida, gliclazida, clorpropamida y ejemplos de fármacos que no contienen sulfonilurea incluyen nateglinida, repaglinida y mitiglinida. La "formulación de insulina" incluye insulina humana recombinante genética e insulina de origen animal. Se clasifican en tres tipos por duración de acción e incluyen tipo de acción inmediata (insulina humana, insulina neutra humana), tipo de acción intermedia (suspensión acuosa de insulina-insulina ¡sofen humana, suspensión acuosa de insulina neutra humana-insulina isofen humana, suspensión acuosa de insulina humana zinc, suspensión acuosa de insulina zinc) y tipo de acción sostenida (suspensión acuosa de insulina humana cristalina zinc). Los "inhibidores de glucosidasa" incluyen acarbosa, voglibosa y miglitol. Entre los "fármacos incrementadores de sensibilidad a la insulina", los agonistas de PPARy incluyen troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, los agonistas dobles de PPARa/? incluyen MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 y los agonistas de PPAR5 incluyen GW-501516. Los "inhibidores de tripeptidilo peptidasa II" incluyen UCL-139. Los "inhibidores de dipeptidilo peptidasa IV" incluyen NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431 , P32/98 y TSL-225. Los " inhibidores de aldosa reductasa" incluyen gamolenato de ascorbilo, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinilo, ponalrestat, risarestat y zenarestat. Los "antagonistas de receptor de ácido ?-aminobutírico" incluyen topiramato. Los "antagonistas de canales de sodio" incluyen clorhidrato de mexiletin. Los "inhibidores de factor de transcripción NF-??" incluyen dexlipotam. Los "inhibidores de lípido peroxidasa" incluyen mesilato de tirilazad. Los "inhibidores de ácido dipeptidasa a-enlazada N-acetilada" incluyen GPI-5693. Los "derivados de carnitina" incluyen carnitina, clorhidrato de levacecarnina. Los "fármacos antihiperlipémicos y fármacos antihipertensivos" que se pueden usar juntos incluyen, por ejemplo, inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, compuestos de fibrato, agonistas de receptor de p3-adrenalina, activadores de AMPK, inhibidores de acil coenzima A olesterol transacilasa, probcol, agonistas de receptor de hormona tiroidea, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, inhibidores de proteína de transferencia de microsoma, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de carnitina palmitoiltransferasa, inhibidores de escualeno sintetasa, incrementadores de receptor de lipoproteína de baja densidad, derivados de ácido de nicotina, fármacos absorbedores de ácido biliar, inhibidores de transportador de ácido biliar conjugado con sodio, inhibidores de proteína de transporte de éster de colesterol, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inhibidores de enzima convertidora de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, fármacos diuréticos, antagonistas de calcio, agentes hipotensivos vasodilatadores, fármacos simpatolíticos, agentes hipotensivos centrales, agonistas de receptor de ot2-adrenalina, antiplaquetas, inhibidores de generación de ácido úrico, incrementadores de excreción de ácido úrico, alcalinizador de orina, fármacos anorécticos, inhibidores de ACE, agonistas de receptor de adiponectina, agonistas de GPR4, antagonistas de GPR40. Los fármacos terapéuticos para hiperlipemia y fármacos antihipertensivos se pueden ejemplificar como sigue. Los "inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa" incluyen fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina y pitavastatina. Los "compuestos de fibrato" incluyen bezafibrato, beclobrato y binifibrato. Los "inhibidores de escualeno sintetasa" incluyen TAK-475, derivados de a-fosfonosulfonato (especificación de patente de E.U.A. No. 5712396). Los "inhibidores de acil coenzima A: colesterol transacilasa" incluyen CI-1011 , NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 y DPU-129. Los "incrementadores de receptor de lipoproteína de baja densidad" incluyen MD-700 y LY-295427. Los "inhibidores de proteína de transferencia de triglicérido de microsoma" (inhibidores de MTP) incluyen compuestos descritos en las especificaciones de patente de E.U.A. No. 5739135, patente de E.U.A. No. 5712279 y patente de E.U.A. No. 5760246. Los "fármacos anorécticos" incluyen agonistas de adrenalina-noradrenalina (mazindol, efedrina, etc.), agonistas de serotonina (inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos, por ejemplo, fluvoxamina, etc.), agonistas de adrenalina-serotonina (sibutramina, etc.), agonistas de receptor de melanocortina-4 (MC4R), hormonas estimulantes de a-melanocitos (a-MCH), leptina, agente de transcripción regulado por cocaíne y anfetamina (CART). Los "agonistas de receptor de hormona tiroidea" incluyen liotironina sódica, repotiroxina sódica. Los "inhibidores de absorción de colesterol" incluyen ezetimibe. Los "inhibidores de lipasa" incluyen orlistat. Los "inhibidores de carnitina palmitoiltransferasa" incluyen etomoxir. Los "derivados de ácido de nicotina" incluyen ácido nicotínico, amidas de ácido nicotínico, nicomol, nicorandilos. Los "fármacos absorbedores de ácido biliar" incluyen colestiramina, colestiirano y clorhidrato de colesevelam. Los "inhibidores de enzima convertidora de angiotensina" incluyen captorilo, maleato de enalaprilo, alaceprilo y cilazaprilo. Los "antagonistas de receptor de angiotensina II" incluyen candesartan cilexetilo, losartan potásico y mesilato de eprosartán. Los "inhibidores de enzima convertidora de endotelina" incluyen CGS-31447, CGS-35066. Los "antagonistas de receptor de endotelina" incluyen L-749805, TBC-3214 y BMS-182874.

Por ejemplo, se considera preferible que los compuestos de la presente invención se usen en combinación con por lo menos un tipo de fármacos seleccionados del grupo que consiste de fármacos incrementadores de sensibilidad a la insulina (agonistas de PPARy, agonistas de PPARa/?, agonistas de PPAR6, agonistas de PPARa/?/d, etc.), inhibidores de glucosidasa, fármacos de biguanida, incrementadores de secreción de insulina, formulaciones de insulina y inhibidores de dipeptidilo peptidasa IV en el tratamiento de diabetes y similares. Alternativamente, se considera preferible que los compuestos de la presente invención se usen en combinación con por lo menos un tipo de fármacos seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, compuestos de fibrato, inhibidores de escualeno sintetasa, inhibidores de acil coenzima A olesterol transacilasa, incrementadores de receptor de lipoproteína de baja densidad, inhibidores de proteína de transferencia de triglicérido de microsoma y fármacos anorécticos. El agente farmacéutico de la presente invención puede ser sistemáticamente o tópicamente administrado por vía oral o parenteral, por ejemplo, por vía intrarectal, subcutánea, intramuscular, intravenosa y percutánea. Para el propósito de usar un compuesto de la presente invención como un agente farmacéutico, puede ser en forma de una composición sólida, una composición líquida o cualquier otra forma de composición y una forma adecuada se selecciona según se requiera. El agente farmacéutico de la presente invención se puede producir mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con un compuesto de la presente invención. Específicamente, excipientes, expansores, agentes aglutinantes, agentes desintegradores, agentes de revestimiento, agentes de revestimiento de azúcar, reguladores de pH, resolventes o solventes acuosos o no acuosos, que son comúnmente usados, se pueden añadir para preparar tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, fármacos en polvo, fármacos líquidos, emulsión, suspensión, agentes de inyección por técnicas de formulación convencionales. Ejemplos de excipientes y expansores incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, manteca de cacao, etilenglicol y otros materiales comúnmente usados. Además, los compuestos de la presente invención se pueden formular formando un compuesto de inclusión con a-, ß- o ?-ciclodextrina o ciclodextrina metilada. La dosis de los compuestos de la presente invención varía dependiendo de la enfermedad, síntomas, peso, edad, sexo, vía de administración, etc., pero 0.1 a 1000 mg/kg peso/día para un adulto es preferible y 0.1-200 mg/kg peso/día es más preferible, que se puede administrar una vez al día o dividir en dosis múltiples al día. El compuesto de la presente invención se puede sintetizar, por ejemplo, mediante un procedimiento de producción mostrado más adelante. El compuesto en donde el anillo de Ar está representado por la fórmula (a) se puede sintetizar de conformidad con el siguiente esquema 1.

ESQUEMA 1 [Fórmula 101 (I - II) (I - III) (I - IV) en donde A es un anillo aromático que puede tener un sustituyente(s); P es un grupo protector de un grupo hidroxilo; Ri representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_6 o un grupo sililo que puede tener un sustituyente(s); R representa un grupo metilo o un grupo etilo; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre; Xi representa un átomo de halógeno o un átomo de boro, átomo de silicio, átomo de magnesio, átomo de zinc, átomo de estaño o similares, cada uno de los cuales tiene un sustituyente(s). La reacción que convierte el compuesto (l-ll) a compuesto (l-lll) se puede lograr usando una amina secundaria adecuada y un alquil-litio adecuado en un solvente adecuado para llevar a cabo litiación selectiva en la posición orto al átomo de flúor en el anillo aromático seguido por una reacción subsecuente con un electrófilo adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen tetra h id rotura no (THF), éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano y similares, y el tetrahidrofurano y dimetoxietano son preferidos. Ejemplos de una amina secundaria adecuada incluyen dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, tetrametilpiperidina y similares, y la tetrametilpiperidina es preferida. Ejemplos de un alquil-litio adecuado incluyen n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, metil-litio y similares, y el n-butil-litio es preferido. Ejemplos de un electrófilo adecuado incluyen ?,?-dimetilformamida, N-formilmorfolina, N-formilpiperidina y similares, y la ?,?-dimetilformamida es preferida. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), y preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos. Además, el compuesto (l-ll) puede ser sintetizado de conformidad con el método descrito en, por ejemplo, J. Org. Chem., 70, p. 756, 2005. La reacción que convierte el compuesto (l-lll) a compuesto (l-IV) se puede lograr reduciendo un grupo formilo con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, éter dietílico, metanol, etanol, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno y similares. Ejemplos de un agente reductor adecuado incluyen borhidruro de sodio, borhidruro de litio, cianoborhidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de diisopropilaluminio, diborano, un complejo de borano-THF, un complejo de borano-sulfuro de dimetilo y similares, y el borhidruro de sodio es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, y preferiblemente durante aproximadamente 10 minutos. La reacción que convierte el compuesto (l-IV) a compuesto (l-V) se puede lograr mediante una reacción con un reactivo introductor de grupo protector adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, éter dietílico, ?,?-dimetilformamida, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno y similares. Ejemplos de un reactivo introductor de grupo protector adecuado incluyen un reactivo para introducir un grupo protector que se puede remover bajo condiciones ácidas, tales como cloruro de tritilo, cloruro de ter-butildimetilsililo, cloruro de metoximetilo, 3,4-dihidro-2H-pirano, 2-metoxipropeno y similares, y el 2-metoxipropeno es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a 5 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. La reacción que convierte el compuesto (l-V) a compuesto (l-VII) se puede lograr mediante una reacción con un reactivo de alquil-litio adecuado en un solvente adecuado, seguido por una reacción con el compuesto (l-VI). Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno y similares, y el THF y tolueno son preferidos. Ejemplos de un alquil-litio adecuado include n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, metil-litio y similares, y n-butil-litio es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Además, el compuesto (l-VI) puede ser sintetizado de conformidad con el método descrito en, por ejemplo, Carbohydr. Res., 260, p. 243, 1994. La reacción que convierte el compuesto (l-VII) a compuesto (I-VIII) se puede lograr mediante una reacción con un catalizador ácido adecuado en un solvente adecuado, mientras se lleva a cabo el paso de desprotección. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno, metanol, etanol, isopropanol y similares, y un solvente mixto de THF y metanol es preferido. Ejemplos de un catalizador ácido adecuado incluyen ácido p-toluensulfónico, ácido p-toluensulfónico de piridinio, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido alcanforsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético y similares, y el ácido p-toluensulfónico es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. Además, en este paso la porción espiro resultante sufre ¡somerización al mismo tiempo que ciclización, por lo que el compuesto se obtiene como un producto individual que tiene una configuración deseada. La reacción que convierte el compuesto (l-VIII) a compuesto (I-IX) se puede lograr mediante una reacción con un agente oxidante adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno y similares, y el diclorometano es preferido. Ejemplos de un agente oxidante adecuado incluye un reactivo de Dess-Martin, TPAP-NMO, DMSO-anhídrido acético, cloruro de DMSO-oxalilo, dióxido de manganeso, ácido crómico-ácido sulfúrico, S03-piridina y similares, y el dióxido de manganeso es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 40°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (l-IX) a compuesto (l-X) se puede lograr mediante una reacción con un reactivo nucleofílico adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno y similares, y la ?,?-dimetilformamida y ?,?-dimetilacetamida son preferidas. Ejemplos de un reactivo nucleofílico adecuado incluyen tiometóxido de sodio, metóxido de sodio y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos. La reacción que convierte el compuesto (l-X) a compuesto (l-XII) se puede lograr mediante una reacción con una base adecuada y un agente de etinilación adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, metanol, etanol y similares, y un solvente mixto de THF y metanol son preferidos. Ejemplos de una base adecuada incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. Ejemplos de un agente de etinilación adecuado incluyen (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (l-XI). La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos. Además, el agente de etinilación (l-XI) puede ser sintetizado de conformidad con el método descrito en, por ejemplo, Eur. J. Org. Chem., p. 821 , 2003. La reacción que convierte el compuesto (l-XI I ) a compuesto (I-XIII) se puede lograr mediante una reacción con yodo en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano y similares, y el diclorometano es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 15 minutos. La reacción que convierte el compuesto (l-XIII) a compuesto (I-XV) se puede lograr mediante una reacción con un agente alquilante adecuado (l-XIV) en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado y una base adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, DMSO, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo y similares. Ejemplos de un catalizador de metal de transición adecuado incluyen paladio, níquel, cloruro de cobalto, hierro y similares. Ejemplos de un ligando adecuado incluyen trifenilfosfino, tri(ter-butil)fosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) y similares. Ejemplos de una base adecuada incluyen acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo-[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina y similares. Ejemplos de un agente alquilante adecuado incluye ácido alquilborónico, éster dialquílico de ácido alquilborónico, un halogenuro de alquilmagnesio, dialquilzinc, alquil-litio, alquilestaño, alquilsilano y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, y preferiblemente de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. La reacción que convierte el compuesto (l-XV) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se puede lograr mediante una reacción con un reactivo de desbencilación adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, acetato de etilo, metanol, etanol, diclorometano y similares. Ejemplos de un reactivo de desbencilación adecuado incluyen paladio sobre carbón e hidrógeno gaseoso, hidróxido de paladio sobre carbón e hidrógeno gaseoso, níquel de Raney e hidrógeno gaseoso, tricloruro de boro, tribromuro de boro, sal de sodio de etanotiol, yoduro de trimetilsililo y similares, y ejemplos preferidos son paladio sobre carbón e hidrógeno gaseoso, y tricloruro de boro. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente -78°C a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. El compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (b) se puede producir de conformidad con el siguiente esquema 2 ESQUEMA 2 [Fórmula 11] Esterificación (I I - I) (I I - I I) (I I - I I (I I - VI I) (I I -VI I I) (II - IX) (II - X) (b) en donde A y X-i se definen de la misma manera a aquellos descritos antes; P representa un grupo protector adecuado; Rf y Rg cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-6; R representa un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo arilo; y X representa un átomo de halógeno. La reacción que convierte el compuesto (ll-l) a compuesto (11-11) se puede lograr mediante una reacción con un reactivo introductor de grupo protector adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, DMSO, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo y similares. Ejemplos de un reactivo introductor de grupo protector adecuado incluyen cloruro de bencensulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo y similares, y el cloruro de bencensulfonilo es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. Además, el compuesto (ll-l) puede ser sintetizado de conformidad con el método descrito en, por ejemplo, Synlett, 10, p. 1594, 1999. La reacción que convierte el compuesto (ll-ll) a compuesto (ll-lll) se puede lograr mediante una reacción con un reactivo de halogenación adecuado en presencia de un iniciador de radical adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, benceno, nitrobenceno, heptano y similares, y el tetracloruro de carbono es preferido. Ejemplos de un iniciador de radical adecuado incluyen 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN), peróxido de benzoilo, peróxido de ter-butilo, trietilborano y similares, y el AIBN es preferido. Ejemplos de un reactivo de halogenación adecuado incluyen N-cloromosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS), 1 ,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína y similares, y la NBS es preferida. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. La reacción que convierte el compuesto (ll-lll) a compuesto (II- IV) se puede lograr mediante una reacción con una sal de metal adecuado de un ácido carboxílico en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo (D SO), 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo y similares, y la N,N-dimetilformam¡da es preferida. Ejemplos de una sal de metal adecuado de un ácido carboxílico incluyen acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de cesio, benzoato de sodio, benzoato de potasio y similares, y el acetato de sodio es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas.

La reacción que convierte el compuesto (ll-IV) a compuesto (ll-V) se puede lograr mediante una reacción con una base adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, metanol, etanol y similares, y el metanol es preferido. Ejemplos de una base adecuada incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidróxido de tetrabutilamonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, y el carbonato de potasio es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, y preferiblemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. La reacción que convierte el compuesto (ll-V) a compuesto (ll-VI) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-V) se sintetizó a partir del compuesto (l-IV). La reacción que convierte el compuesto (ll-VI) a compuesto (ll-VI I) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-VII) se sintetizó a partir del compuesto (l-V). La reacción que convierte el compuesto (ll-VII) a compuesto (II-VIII) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-VIII) se sintetizó a partir del compuesto (l-VII). La reacción que convierte el compuesto (ll-VIII) a compuesto (II-IX) se puede lograr mediante una reacción con un reactivo de desprotección adecuado que es apropiado para el grupo protector sobre el átomo de nitrógeno en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, DMSO, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, metanol, etanol y similares, y un solvente mixto de THF y etanol es preferido. Ejemplos de un reactivo de desprotección adecuado incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, y el hidróxido de potasio es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 50°C, durante aproximadamente 10 minutos a 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-IX) a compuesto (ll-X) se puede lograr mediante una reacción con una base adecuada y un derivado de halogenuro de bencilo adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, DMSO, ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo y similares, y la ?,?-dimetilformamida es preferida. Ejemplos de una base adecuada incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, y el hidruro de sodio es preferido. Ejemplos de un derivado de halogenuro de bencilo adecuado incluyen bromuro de bencilo para-sustituido, cloruro de bencilo para-sustituido, bromuro de bencilo meta-sustituido, cloruro de bencilo meta-sustituido, bromuro de bencilo orto-sustituido, cloruro de bencilo orto-sustituido y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-X) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (b) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se sintetizó a partir del compuesto (l-XV). El intermediario de síntesis (XVII: Rf y Rg son un átomo de hidrógeno, P es un grupo bencensulfonilo) del esquema 2 también se puede producir de conformidad con el método del siguiente esquema 2'.

ESQUEMA 2' [Fórmula 12] ( I I - I I ) en donde R representa un grupo alquilo de Ci-6. La reacción que convierte el compuesto (ll-XI) a compuesto (II-XII) se puede lograr mediante una reacción con una base adecuada y un halogenoacetaldehído dialquilacetal adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen etanol, metanol, THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, DMSO, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo y similares, y el etanol es preferido. Ejemplos de una base adecuada incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, y la trietilamina es preferida. Ejemplos de un halogenoacetaldehído dialquilacetal adecuado incluyen bromoacetaldehído dimetilacetal, cloroacetaldehído dimetilacetal, bromoacetaldehído dietilacetal, cloroacetaldehído dietilacetal, 2-bromometil-1 ,3-dioxolano, 2-clorometil-1 ,3-dioxolano y similares, y el bromoacetaldehído dimetilacetal es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 170°C, y preferiblemente de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 150°C, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-XII) a compuesto (II- XIII) se puede lograr mediante una reacción con una base adecuada y cloruro de bencensulfonilo en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano y similares, y el diclorometano es preferido. Ejemplos de una base adecuada incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, y la piridina es preferida. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a 24 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-XIII) a compuesto (lili) se puede lograr mediante un tratamiento con un ácido adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen tolueno, benceno, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano y similares, y el tolueno es preferido. Ejemplos de un ácido adecuado incluyen tetracloruro de titanio, cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, ácido polifosfórico y similares, y el tetracloruro de titanio es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 130°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 12 horas. El intermediario de síntesis (ll-IX: Rf y Rg son un átomo de hidrógeno) del esquema 2 también se puede producir de conformidad con el método del siguiente esquema 2", ESQUEMA 2" [Fórmula 13] Acoplamiento - XIV) (II - XV) (I I - XVI) (II - XVII) (II -XVIII) (II - XX) Reducción (II - XX) (II XXI ) en donde P representa un grupo protector adecuado y R representa un grupo alquilo de Ci-6. La reacción que convierte el compuesto (ll-XIV) a compuesto (II- XV) se puede lograr mediante una reacción con un agente de yodación adecuado en presencia de un ácido adecuado. Ejemplos de un ácido adecuado incluyen ácido trifluorometansulfónico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico fumante y similares, y el ácido trifluorometansulfónico es preferido. Ejemplos de un agente de yodación adecuado incluyen N-iodosuccinimida, yodo y similares, y la N-iodosuccinimida es preferida. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 30 minutos a 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-XV) a compuesto (II- XVI) se puede lograr mediante una reacción con un ácido adecuado en un solvente de alcohol adecuado. Ejemplos de un solvente de alcohol adecuado incluyen metanol, etanol, 2-propanol, ciclohexanol y similares, y el metanol es preferido. Ejemplos de un ácido adecuado incluyen ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y similares, y el ácido sulfúrico es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 30 minutos a 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-XVI) a compuesto (II-XVII) se puede lograr mediante una reacción con etiniltrimetilsilano en presencia de un catalizador adecuado y una base de amina adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, 1 ,2-dimetoxietano, dioxano y similares, y el THF es preferido. Ejemplos de un catalizador adecuado incluyen la combinación de diclorobis[trifenilfosfino]paladio y cloruro de cobre(l). Ejemplos de una base de amina adecuada incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-XVIl) a compuesto (II-XVIII) se puede lograr mediante una reacción con bencilamina en presencia de una base de amina adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen acetonitrilo, THF, 1 ,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida y similares, y el acetonitrilo es preferido. Ejemplos de una base de amina adecuada incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-XVIll) a compuesto (ll-XIX) se puede lograr mediante reacción en presencia de un catalizador adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen 1 ,2-dicloroetano. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen acetato de cobre(ll). La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 130°C durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-XIX) a compuesto (II-XX) se puede lograr al reducir con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, THF, éter dietílico, y similares, y el diclorometano es preferido. Ejemplos de un agente reductor adecuado incluyen hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio-aluminio y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 30 minutos a 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. La reacción que convierte el compuesto (ll-XX) a compuesto (II-XXII) se puede lograr de conformidad con los mismos métodos que la reacción del compuesto (ll-V) a compuesto (ll-VII) del esquema 2. La reacción que convierte el compuesto (ll-XXII) a compuesto (II- IX) se puede lograr mezclando sulfóxido de dimetilo y una solución de ter-butóxido de potasio en THF, seguido por la carga continua de oxígeno gaseoso a la solución resultante con agitación a temperatura ambiente. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 1 hora. Además, esta reacción también se puede llevar a cabo con referencia al método descrito en Tetrahedron Lett., 43, p. 399, 2002. El compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (f) también se puede producir de conformidad con el siguiente esquema 3.

ESQUEMA 3 [Fórmula 14] en donde A se define de la misma manera que como se describió antes; P representa un grupo protector de un grupo hidroxilo; X representa un átomo de halógeno; y X2 representa un átomo de boro, un átomo de silicio, un átomo de magnesio, un átomo de zinc, un átomo de estaño o similares, cada uno de los cuales tiene un sustituyente(s). La reacción que convierte el compuesto (lll-l) a compuesto (lll-ll) se puede lograr mediante una reacción con una base adecuada y un agente halogenante adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno y similares. Ejemplos de una base adecuada incluyen la combinación de n-butil-litio y ter-butoxipotasio. Ejemplos de un agente halogenante adecuado incluyen 1 ,2-dibromotetracloroetano, bromo, yodo y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente -0°C, y preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente -50°C durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. Además, el compuesto (lll-l) puede ser sintetizado de conformidad con el método descrito en, por ejemplo, Bull. Chem., Soc. Jpn., 71 , p. 1285, 1998. Además, esta reacción se puede llevar a cabo con referencia al método descrito en Chem. Lett, 34, p. 446, 2005. La reacción que convierte el compuesto (lll-ll) a compuesto (lililí) se puede lograr reduciendo dos grupos ácido carboxílico con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno y similares. Ejemplos de un agente reductor adecuado incluyen la combinación de borhidruro de sodio y un complejo de trifluoruro de borano-éter dietílico, hidruro de litio-aluminio, hidruro de diisopropilaluminio, diborano, un complejo de borano-THF, un complejo de borano-sulfuro de dimetilo y similares, y un complejo de borano-THF es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 60°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (lll-lll) a compuesto (III- IV) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-V) se sintetizó a partir del compuesto (l-IV). La reacción que convierte el compuesto (lll-IV) a compuesto (III- V) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-VI I) se sintetizó a partir del compuesto (l-V). La reacción que convierte el compuesto (lll-V) a compuesto (III- VI) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-VIII) se sintetizó a partir del compuesto (l-VII).

La reacción que convierte el compuesto (MI-VI) a compuesto (III-VII) se puede lograr mediante una reacción con un agente halogenante adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, benceno, tetracloruro de carbono y similares. Ejemplos de agentes halogenantes adecuados incluyen tetracloruro de carbono y trifenilfosfino, tetrabromuro de carbono y trifenilfosfino, cloruro de sulfonilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (lll-VII) a compuesto (III-IX) se puede lograr mediante una reacción con un agente arilante (lll-VIII) en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado y una base adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, DMSO, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo y similares. Ejemplos de un catalizador de metal de transición adecuado incluyen paladio, níquel, cobalto, hierro y similares. Ejemplos de una base adecuada incluyen acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina y similares. Ejemplos de un agente arilante adecuado incluyen ácido arilborónico, un halogenuro de arilmagnesio, arilzinc, aril-litio, arilestaño, arilsilano y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, y preferiblemente de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (lll-IX) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (f) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se sintetizó a partir del compuesto (l-XV). El compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (f) también se puede producir de conformidad con el siguiente esquema 4.

ESQUEMA 4 [Fórmula 15] (IV- III) (f) en donde A se define de la misma manera que como se describió antes; P representa un grupo protector de un grupo hidroxilo; X representa un átomo de halógeno; y X2 representa un átomo de boro, un átomo de silicio, un átomo de magnesio, un átomo de zinc, un átomo de estaño o similares, cada uno de los cuales tiene un sustituyente(s). La reacción que convierte el compuesto (IV-I) a compuesto (IV-II) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (lll-ll) se sintetizó a partir del compuesto (lll-l). La reacción que convierte el compuesto (IV-II) a compuesto (IV- III) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (lll-lll) se sintetizó a partir del compuesto (lll-ll). La reacción que convierte el compuesto (IV-lll) a compuesto (IV- IV) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-V) se sintetizó a partir del compuesto (l-IV). La reacción que convierte el compuesto (IV-IV) a compuesto (IV- V) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-VI I ) se sintetizó a partir del compuesto (l-V). La reacción que convierte el compuesto (IV-V) a compuesto (IV- VI) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-VIII) se sintetizó a partir del compuesto (l-VII).

La reacción que convierte el compuesto (IV-VI) a compuesto (IV- VII) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (lll-VII) se sintetizó a partir del compuesto (MI-VI). La reacción que convierte el compuesto (IV-VII) a compuesto (IV- VIII) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (lll-IX) se sintetizó a partir del compuesto (lll-VII). La reacción que convierte el compuesto (IV-VIII) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (f) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se sintetizó a partir del compuesto (l-XV). El intermediario de síntesis (IV-lll) del esquema 4 también se puede producir de conformidad con el método del siguiente esquema 4'.

ESQUEMA 4' [Fórmula 16] ( I V - X ) < I V - I I I ) La reacción que convierte el compuesto ( I V- 1 ) a compuesto (IV- IX) se puede lograr mediante una reacción con un ácido adecuado en un solvente de alcohol adecuado. Ejemplos de un solvente de alcohol adecuado incluyen 2-propanol, etanol, metanol, ter-butanol y similares, y el 2-propanol es preferido. Ejemplos de un ácido adecuado incluyen ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y similares, y el ácido sulfúrico es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 130°C, y preferiblemente de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 a 5 horas. La reacción que convierte el compuesto (IV-IX) a compuesto (IV- X) se puede lograr mediante una reacción con una base adecuada y un agente de trimetilsililación adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, n-hexano y similares, y el THF es preferido. Ejemplos de una base adecuada incluyen 2,2,6,6-tetrametilpiperazida de litio, diisopropilamida de litio y similares. Ejemplos de un agente de trimetilsililación adecuado incluyen clorotrimetilsilano, p-toluensulfonato de trimetilsililo y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas. La reacción preferiblemente se puede llevar a cabo empezando la reacción a aproximadamente -78°C y después calentando a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (IV-X) a compuesto (IV-XI) se puede lograr mediante una reacción con un agente de bromación adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen acetonitrilo, 1 ,2-dicloroetano, tolueno y similares, y el acetonitrilo es preferido. Ejemplos de un agente de bromación adecuado incluyen N-bromosuccinimida. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 0 minutos a aproximadamente 12 horas. La reacción que convierte el compuesto (IV-XI) a compuesto (IV-III) se puede lograr reduciendo dos grupos éster con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, THF, éter dietílico y similares. Ejemplos de un agente reductor adecuado incluyen hidruro de diisopropilaluminio, hidruro de litio-aluminio y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 60°C, y preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 a 3 horas. El compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (d) también se puede producir de conformidad con el método del siguiente esquema 5.

ESQUEMA 5 [Fórmula 17] en donde A se define de la misma manera que como se describió antes; W representa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; P representa un grupo protector de un grupo hidroxilo; R representa un grupo metilo o un grupo etilo; y X2 representa un átomo de boro, un átomo de silicio, un átomo de magnesio, un átomo de zinc, un átomo de estaño o similar, cada uno de los cuales tiene un sustituyente(s). La reacción que convierte el compuesto (V-l) a compuesto (V-ll) se puede lograr mediante una reacción con un halogenuro de alquilo adecuado en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, DMSO, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo y similares, y el THF es preferido. Ejemplos de una base adecuada incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina y similares, y la trietilamina es preferida. Ejemplos de un halogenuro de alquilo adecuado incluyen 4-cloroacetoacetato de metilo, 4-cloroacetoacetato de etilo y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (V-ll) a compuesto (V-lll) se puede lograr mediante una reacción con un ácido adecuado en presencia o ausencia de un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, nitrobenceno, clorobenceno y similares. Ejemplos de un ácido adecuado incluyen ácido polifosfórico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, tricloruro de aluminio, tetracloruro de titanio y similares, y el ácido poiifosforico es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. La reacción que convierte el compuesto (V-lll) a compuesto (V-IV) se puede lograr mediante una reacción con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, metanol, etanol y similares, y el THF es preferido. Ejemplos de un agente reductor adecuado incluyen borhidruro de sodio, borhidruro de litio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de diisopropilaluminio y similares, y el hidruro de litio-aluminio es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 minuto a 1 hora, y preferiblemente durante aproximadamente 10 minutos. La reacción que convierte el compuesto (V-IV) a compuesto (V-V) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-V) se sintetizó a partir del compuesto (l-IV). La reacción que convierte el compuesto (V-V) a compuesto (V- VI) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-VII) se sintetizó a partir del compuesto (l-V). La reacción que convierte el compuesto (V-VI) a compuesto (V- VII) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (l-VI II) se sintetizó a partir del compuesto (l-VII). La reacción que convierte el compuesto (V-VII) a compuesto (V- VIII) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (lll-VII) se sintetizó a partir del compuesto (MI-VI). La reacción que convierte el compuesto (V-VIII) a compuesto (V- IX) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (lll-IX) se sintetizó a partir del compuesto (lll-VII). La reacción que convierte el compuesto (V-IX) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (d) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se sintetizó a partir del compuesto (l-XV).

El compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (e) también se puede producir de conformidad con el métodos de los siguientes esquemas 6 a 8.

ESQUEMA 6 (cuando Y es S): [Fórmula 18] (VI - I I I ) ( - I V) ( e) en donde A representa un anillo aromático que puede tener un sustituyente(s). La reacción que convierte el compuesto (l-X), en donde X es S y R es un grupo metilo, al compuesto (Vl-I) se puede lograr mediante la adición de grupo metilo, y después sometiendo el alcohol resultante a una reacción de oxidación. La reacción de metilación se lleva a cabo mediante una reacción con bromuro de metilmagnesio o metil-litio en un solvente tal como éter dietílico o THF a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), y preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas. La reacción de oxidación se lleva a cabo mediante una reacción con un tamiz molecular de dióxido de manganeso (4 A) o con un agente oxidante tal como DMSO/cloruro de oxalilo/trietilamina en un solvente de diclorometano a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. La reacción que convierte el compuesto (VI-I) a compuesto (Vl-ll) se puede lograr mediante una reacción con un arilo halogenado adecuado en presencia de un catalizador de paladio adecuado, un ligando adecuado y una base adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen tolueno, THF, 1 ,2-dimetoxietano, DMSO, DMF y similares, y el tolueno es preferido. Ejemplos de un catalizador de paladio adecuado incluyen acetato de paladio. Ejemplos de un ligando adecuado incluyen 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetoxixanteno, tri(ter-butil)fosfino, ter-butil(di-1 -adamantil)fosfino y similares. Ejemplos de una base adecuada incluyen ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio, fosfato de potasio, hexametildisilazida de potasio y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C, y preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 a 3 horas. La reacción que convierte el compuesto (VI-I I ) a compuesto (VI-III) se puede lograr mediante una reacción con clorhidrato de hidroxilamina en un solvente de piridina. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C, y preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. La reacción que convierte el compuesto (Vl-lll) a compuesto (VI-IV) se puede lograr mediante una reacción con anhídrido acético. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C, y preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas. La reacción que convierte el compuesto (VI-IV) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (e) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se sintetizó a partir del compuesto (l-XV).

ESQUEMA 7 (cuando Y es O): [Fórmula 19] I - I I I ) ( VI I - I V) ( e) en donde A representa un anillo aromático que puede tener un sustituyente(s). La reacción que convierte el compuesto (l-IX) a compuesto (Vll-I) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (VI-I) se sintetizó a partir del compuesto (l-X). La reacción que convierte el compuesto (VI l-l) a compuesto (VII-II) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (Vl-ll) se sintetizó a partir del compuesto (VI-I). La reacción que convierte el compuesto (VI l-l I) a compuesto (VII- III) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto (Vl-lll) se sintetizó a partir del compuesto (Vl-ll). La reacción que convierte el compuesto (Vll-lll) a compuesto (VII-IV) se puede lograr mediante una reacción con una base adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen etanol, metanol, 2-propanol, ?,?-dimetilacetamida, THF y similares, y el etanol es preferido. Ejemplos de una base adecuada incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares, y el hidróxido de potasio es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C, y preferiblemente de aproximadamente 70°C a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 30 minutos a 5 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (VII-IV) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (e) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se sintetizó a partir del compuesto (l-XV).

ESQUEMA 8 (cuando Y es NH): [Fórmula 20] en donde A representa un anillo aromático que puede tener un sustituyente(s). La reacción que convierte el compuesto (Vll-ll) a compuesto (Vlll-I) se puede lograr mediante una reacción con una hidrazina o hidrazina hidratada en solvente de etilenglicol. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 100°C a aproximadamente 180°C, y preferiblemente de aproximadamente 140°C a aproximadamente 170°C, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas. La reacción que convierte el compuesto (Vlll-I) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (e) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se sintetizó a partir del compuesto (l-XV). El compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (c) se puede producir de conformidad con el siguiente esquema 9.

ESQUEMA 9 [Fórmula 21] ( i x- ) (c) en donde A representa un anillo aromático que puede tener un sustituyente(s) y P representa un grupo protector.

La reacción que convierte el compuesto (IX-I) a compuesto (IX-II) se puede lograr mediante una reacción con un ácido adecuado en solvente de metanol. Ejemplos de un ácido adecuado incluyen ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico y similares, y el ácido sulfúrico es preferido. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas. En el caso de que una reacción se lleve a cabo por irradiación de microondas, la reacción puede incluso llevarse a cabo a aproximadamente 140°C durante 5 minutos. La reacción que convierte el compuesto (IX-II) a compuesto (IX-III) se puede lograr mediante una reacción con un agente de triflación adecuado en presencia de una base adecuada en solvente de diclorometano. Ejemplos de una base adecuada incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina y similares. Ejemplos de un agente de triflación adecuado incluyen ácido trifluorometansulfónico anhidro, N-feniltrifluorometansulfonimida y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 15 horas. La reacción que convierte el compuesto (IX-lll) a compuesto (IX- IV) se puede lograr mediante una reacción con un agente alquilante adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado y una base adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, DMSO, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo y similares, y el solvente también puede ser una mezcla con agua. Ejemplos de un catalizador de metal de transición adecuado incluyen paladio, níquel, cobalto, hierro y similares. Ejemplos de un ligando adecuado incluyen trifenilfosfino, 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), tri(ter-butil)fosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-b¡naftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) y similares. Ejemplos de una base adecuada incluyen carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo-[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina y similares. Ejemplos de un agente alquilante adecuado incluyen ácido bencilboronico que puede ser sustituido, un éster dialquílico de ácido bencilboronico que puede ser sustituido, un halogenuro de halogenuro de bencilmagnesio que puede ser sustituido y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. La reacción que convierte el compuesto (IX-IV) a compuesto (IX-V) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas para la reacción descrita anteriormente del compuesto (IX-lll) a partir del compuesto (IX-II). La reacción que convierte el compuesto (IX-V) a compuesto (IX-VI) se puede lograr mediante una reacción con un agente de pinacolboranización adecuado en presencia de un catalizador de paladio, un ligando adecuado y una base adecuada en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen dioxano, THF, dimetoxietano, dietoxietano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, DMSO, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, acetonitrilo y similares. Ejemplos de un ligando adecuado incluyen trifenilfosfino, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), tri(ter-butil)fosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) y similares. Ejemplos de una base adecuada incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, 1 ,8-diazabic¡clo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo-[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina y similares. Ejemplos de un agente de pinacolboranización adecuado incluyen pinacolborano y bis(pinacolato)diborano. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 150°C, y preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas. La reacción que convierte el compuesto (IX-VI) a compuesto (IX-VII) se puede lograr mediante una reacción con un agente de bromación adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen metanol-agua, etanol-agua, DMF y similares. Ejemplos de un agente de bromación adecuado incluyen bromuro de cobre(ll). La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 20 horas. La reacción que convierte el compuesto (IX-VII) a compuesto (IX-VIII) se puede lograr mediante una reacción con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado. Ejemplos de un solvente adecuado incluyen THF, tolueno, diclorometano y similares. Ejemplos de un agente reductor adecuado incluyen borhidruro de litio, hidruro de litio-aluminio, borhidruro de sodio, hidruro de diisopropilaluminio y similares. La reacción generalmente se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 20 horas. Las reacciones del compuesto (IX-VIII) a compuesto (IX-XI) se pueden lograr de conformidad con los mismos métodos que para las reacciones del compuesto (ll-VIII) a partir del compuesto (ll-V) del esquema 2. La reacción que convierte el compuesto (IX-XI) a compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (c) se puede lograr de conformidad con las mismas condiciones que aquellas en la reacción descrita anteriormente en la cual el compuesto en donde el anillo Ar está representado por la fórmula (a) se sintetizó a partir del compuesto (l-XV). El procedimiento para producir el compuesto de conformidad con la presente invención no se limita a los métodos descritos anteriromente. El compuesto de conformidad con la presente invención también se puede sintetizar mediante, por ejemplo, la combinación apropiada de los pasos incluidos en los esquemas 1 a 9.

EJEMPLOS El material de la presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba. Sin embargo, la presente invención no se limitará a dicho material. En los siguientes ejemplos, los símbolos respectivos tienen el siguiente significado: RMN: Espectro de resonancia magnética nuclear (estándar interno de TMS); EM: valor de espectrometría de masa; CLAR: cromatografía de líquidos de alto rendimiento. El RMN, EM y CLAR se llevaron a cabo usando los siguientes instrumentos. RMN: JEOL JNM-EX-270 (270 MHz), Brucker ARX300 (300 MHz), Varían Mercury 300 (300 MHz), o JEOL JNM-ECP400 (400 MHz). EM: LCQ fabricado por Thermo Finnigan, Micromass ZQ fabricado por Waters o un espectrómetro de masa de cuadripolo Q-micro triple. CLAR: 2690/2996 (detector) fabricado por Waters Corporation. CLAR preparativa de fase inversa: UniPoint (nombre del instrumento) fabricado por Gilson, Inc. Sintetizador de microondas: Inítiator™ (nombre del instrumento) fabricado por Biotage AB EJEMPLO 1 fa'R^'S.SS.S'S.e'R^a-rí^etilfeninmetill-e'-fhidroximetin-a'.^.S'.e'- tetrahidro-espirortienor2.3.f1isobenzofuran-5(7H),2'-r2H1pirano1-3',4'.5'- triol 1 ) Síntesis de 5-bromo-2-fluoro-4-hidroximetil-benzaldehído [Fórmula 22] Tetrametilpiperidina (0.68 g, 4.87 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4.5 mi). A la solución resultante se añadió n-butil-litio (solución de n-hexano 1.0 M, 4.88 mi) a 0°C, y la solución se agitó después durante 15 minutos. La solución se enfrió a -78°C, y una solución de (2-bromo-5-fluorofenil)-metanol (0.50 g, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 mi) se añadió gota a gota. La temperatura de la solución se elevó durante 2 horas a -40°C. La solución se enfrió nuevamente a -78°C, y N,N-dimetilformamida (0.47 mi, 6.07 mmoles)se añadió a la misma. La temperatura de la solución se elevó a temperatura ambiente, y la solución se agitó después durante 30 minutos. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró después bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (604.3 mg, cuantitativo). 1H-RMN (CDC ) d: 4.78 (2H, s), 7.46 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 10.29 (1 H, s). 2) Síntesis de (2-bromo-5-fluoro-4-h¡droximetil-fenil)-metanol [Fórmula 23] 5-Bromo-2-fluoro-4-hidroximetil-benzaldehído (604.3 mg, 2.59 mmoles) se disolvió en metanol (5 mi). A la solución resultante se añadió borhidruro de sodio (98.1 mg, 2.59 mmoles) a 0°C. Después de agitación durante 10 minutos, aproximadamente 3 mi de metanol se removieron por destilación. Se añadió agua a la solución, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = metanokdiclorometano (3:100)), para obtener así el compuesto del título (247.3 mg, 43%). 1H-RMN (CD3OD) d: 4.61 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.28 (1 H, d, J = 1 .0 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 7.0 Hz). 3) Síntesis de 1-bromo-4-fluoro-2,5-bis-(1-metox¡-1-metil-etoximetiD-benceno [Fórmula 24] (2-Bromo-5-fluoro-4-h¡drox¡metilfenil)-metanol (71.3 mg, 0.303 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi), y 2-metoxipropeno (214.7 mg, 2.97 mmoles) se añadió al mismo. La mezcla resultante se enfrió a 0°C, y después ácido p-toluensulfónico (1.0 mg, 0.0029 mmoles) se añadió a la misma. Esta mezcla se agitó durante 40 minutos, y después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró después bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (111.7 mg, 97%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.43 (6H, s), 1.45 (6H, s), 3.22 (3H, s), 3.24 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.26-7.28 ( H, m), 7.59 (1 H, d, J = 6.6 Hz). 4) Síntesis de (IS.a'R^'S.S'S.e'R a'.^.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-5-fluoro-6-hidrox¡metil-3',4',5',6'-tetrahidro-espironsobenzofuro-1 (3H),2'-r2Hlpiranol [Fórmula 25] 1-Bromo-4-fluoro-2,5-bis-(1-metoxi-1-met¡l-etoximet¡l)-benceno (340.5 mg, 0.850 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2.5 mi), y la solución resultante se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-Butil-litio (solución de n-hexano 1.0 M, 1.02 mi) y la solución se agitó después durante 30 minutos. (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-tetrahidro-piran-2-ona (0.642 g, 1.191 mmoles) disuelta en tetrahidrofurano (1.0 mi) se añadió gota a gota a la mezcla, que se agitó después durante 50 minutos. A la mezcla resultante se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a -78°C y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró después bajo presión reducida, para obtener así un producto crudo (0.968 g). Enseguida, el producto crudo obtenido (0.968 g) se disolvió en una mezcla de solvente de metanol (1.0 mi) y tetrahidrofurano (1.5 mi). A la solución resultante se añadió ácido p-toluensulfónico hidratado (29.3 mg, 0.170 mmoles). Esta solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (15:100 a 1 :4)), para obtener así una mezcla estereoisomérica del compuesto del título (0.29 9)- La mezcla estereoisomérica obtenida (0.29 g) nuevamente se disolvió en una mezcla de solvente de metanol (0.59 mi) y tetrahidrofurano (0.86 mi), y se añadió a la misma ácido p-toluensulfónico hidratado (14.7 mg, 0.013 mmoles). La mezcla resultante se agitó bajo reflujo durante 2.5 horas, y después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró después bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (0.29 g, 50%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.64 ( H, d, J = 9.5 Hz), 3.78 ( H, d, J = 11.0, 3.0 Hz), 3.81-3.88 (2H, m), 4.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.11-4.17 (1 H, m), 4.25 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.57 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.61-4.68 (4H, m), 4.88 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.90-4.96 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.11-7.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 7.26-7.34 (13H, m). 5) Síntesis de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3'.4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-5-fluoro-6-formil-3',4',5',6'-tetrahidro-espironsobenzofuro- 1(3H).2'-r2Hlpirano1 [Fórmula 26] (IS.S'R^'S.S'S.e'RÍ-S'^'.S'-trisbenciloxi-e'-benciloximetil-S-fluoro-6-hidroximetil-3\4\5\6'-tetrahidro-espiro[isobenzofuro-1 (3H),2'-[2H]pirano] (1.0 g, 1.47 mmoles) se disolvió en diclorometano (29 mi), y polvo de tamiz molecular 4 A (3.2 g) se añadió a la misma. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y después se añadió dióxido de manganeso (6.4 g, 73.8 mmoles). Esta mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas, y después se filtró. El producto resultante se concentró después bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (781.9 mg, 78%). H-RMN (CDCI3) d: 3.62 (1 H, dd, J = 10.8, 1.3 Hz), 3.76 (1 H, dd J = 11.0, 4.0 Hz), 3.80-3.88 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.14 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 4.24 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.55 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.62 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.66 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.93 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 7.08-7.14 (3H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.26-7.34 (13H, m), 7.58 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 10.21 (1 H, s). 6) Síntesis de (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-6-formil-metiltio-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[isobenzofuro- 1(3H),2'-r2Hlpiranol [Fórmula 27] (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-fluoro-6-formil-3\4\5\6Metrahidro-espiro[¡sobenzofuro-1 (3H),2'-[2H]pirano] (0.78 g, 1.15 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5.5 mi), y la solución resultante se enfrió a 0°C. A la solución se añadió tiometóxido de sodio (121.8 mg, 1.738 mmoles). La solución resultante se agitó durante 20 minutos, y después se añadió carbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (3:10)), para obtener así el compuesto del título (674.9 mg, 82%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.52 (3H, s), 3.63 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 3.78 (1 H, dd, J = 11.2, 3.8 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 4.07 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.10-4.19 (1 H, m), 4.31 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.62-4.67 (2H, m), 4.90 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 4.96 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.05-7.22 (7H, m), 7.27-7.38 (13H, m), 10.00 (1 H, s). 7) Síntesis de (1 S,3 4 ,5'S.6K)-3\4\5'-tris-bencilox¡-6'-benciloximetil-6-etinil-5-rnetiltio-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[isobenzofuro-1(3H).2'-í2Hlpiranol [Fórmula 28] (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-e-formil-metiltio-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuro-IÍSHJ^'-^Hlpirano] (506.1 mg, 0.72 mmoles) se disolvió en una mezcla de solvente de metanol (7.5 mi) y tetrahidrofurano (1.3 mi). A la solución resultante se añadieron carbonato de potasio (199.0 mg, 1.44 mmoles) y (1 -diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (179.8 mg, 0.936 mmoles) y después la solución se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. A la mezcla resultante se añadió carbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :5 a 1 :4)), para obtener así el compuesto del título (412.9 mg, 77%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.52 (3H, s), 3.47 (1 H, s), 3.63 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.76-3.85 (3H, m), 4.05 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.12 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.55-4.64 (3H, m), 4.88 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.90 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.94 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 5.16 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.03 (1 H, s), 7.12-7.21 (6H, m), 7.27-7.33 (13H, m). 8) Síntesis de (3'R,4'S,5S.5'S.6'R)-3',4',5'-tris-benci)oxi-6'-benciloximetil-3-vodo-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[tienof2,3,f1isobenzofuran-5(7H).2'-f2Hlpirano1 [Fórmula 29] (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e-benciloximetil-e-etinil-S-metiltio-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuro-IÍSHJ^'-^Hlpirano] (0.15 g, 0.214 mmoles) se disolvió en diclorometano (2.6 mi). A la solución resultante se añadió yodo (0.10 g, 0.429 mmoles) disuelto en diclorometano (2.0 mi), y después la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente.

Tiosulfato de sodio acuoso pentahidratado se añadió a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo.n-hexano ( :5)), para obtener así el compuesto del título (38.7 mg, 22%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.67 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.83 (1 H, dd, J = 1 .0, 3.7 Hz), 3.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 4.03 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.10-4.21 (3H, m), 4.48 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.56-4.67 (3H, m), 4.91 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.95 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 5.32 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.93-7.02 (3H, m), 7.20-7.37 (15H, m), 7.55 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.68 (1 H, s). 9) Síntesis de (S'R^'S.SS.S'S.e'R^'^'.S'-tris-bencilo i-e'-benciloximetil-3-r(4-etilfenil)metil1-3',4',5',6'-tetrahidro-espirortienor2,3.f1 isobenzofuran-5(7H),2'-[2Hlpirano1 [Fórmula 30] (S'R^'S.SS.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-yodo- S'^'.S'.e'-tetrahidro-espiroftieno^.S.flisobenzofuran-SÍ HJ^'-^Hlpirano] (0.05 g, 0.061 mmoles), carbonato de potasio (25.5 mg, 0.184 mmoles), óxido de plata (35.6 mg, 0.154 mmoles) y dicloruro de difenilfosfino ferroceno paladio (5.1 mg, 0.006 mmoles) se disolvieron en 1 ,4-dioxano (0.308 mi). A la solución resultante se añadió 2-(4-etil-bencil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3l2]dioxaborano (18.2 mg, 0.073 mmoles), y después la solución se agitó durante 3 horas a 100°C bajo una corriente de nitrógeno. La solución de reacción se filtró y el producto resultante se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (14:100)), para obtener así el compuesto del título (39.4 mg, 79%). 1H-R N (CDCI3) d: 1.13 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.49 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.67 (1 H, dd, J = 11.0, 1.5 Hz), 3.82 (1 H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.87-3.91 (3H, m), 4.10-4.19 (4H, m), 4.39 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.59 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.88-4.95 (3H, m), 5.26 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 5.31 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 6.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.98-7.01 (4H, m), 7.06 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.33 (16H, m), 7.57 (1 H, s), 7.72 (1 H, s). 10) Síntesis de (3'R.4'S.5S.5'S.6'R)-3-r(4-etilfeninmetin-6'-hidroximetil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiroftienof2,3,f1isobenzofuran-5(7H),2'-r2Hlp¡rano1-3',4',5'-triol [Fórmula 31] (3,R,4,S,5S15,S,6,R)-3,,4,,5,-tr¡s-benc¡loxi-6'-benciloximetil-3-[(4-etilfeni metin-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espiroftieno^.S.flisobenzofuran-SÍZH)^'-[2H]pirano] (34.1 mg, 0.042 mmoles) se disolvió en diclorometano (1.4 ml). A la solución resultante se añadió pentametilbenceno (94.3 mg, 0.636 mmoles), y después la solución se enfrió a -78°C. Tricloruro de boro (solución de diclorometano 1.0 M, 0.212 ml) se añadió gota a gota y la solución se agitó durante 3 horas. A la solución se añadió después metanol (1.5 ml) para detener la reacción. La temperatura de la solución se elevó a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (2:25)), y el producto resultante después se aisló adicionalmente y se purificó por CLAR de fase inversa (solución de revelado = acetonitrilo:agua (35:65 a 100:0)), para obtener así el compuesto del título (13.3 mg, 70%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.21 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.51 (1 H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 3.68 (1 H, dd, J = 11.9, 5.7 Hz), 3.78-3.88 (4H, m), 4.17 (2H, s), 5.20 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 5.27 (1 H, d, J = 12.6 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.78 (1 H, s). EM (ESI+): 443 [M + 1]+. Tiempo de retención de CLAR: 18.5 minutos Condiciones de medición de CLAR Columna: YMC-Pack ODS-A 6.0x150 mm, 5 µ?t? Fase móvil: Eluido bajo gradiente de 10 mM AcONH4/MeOH (5%) + 10 mM AcONH4/H20 (95%) a 10 mM AcONH4/MeOH (100%) durante 20 minutos, y después bajo las mismas condiciones (10 mM AcONH4/MeOH (100%)) durante 5 minutos. Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Temperatura de la columna: Temperatura ambiente Condiciones de detección: Gráfica total sobre todas las longitudes de onda de 230 a 400 nm EJEMPLO 2 (3?,4'S15'Sl6?JS)-1-G(4-etilfenil)metil^-6'-hidroximetil-3 4^5 6'- tetrahidro-espirorfuror3,4,f1indol-7(5H),2,-r2Hlpirano1-3'.4',5'-triol 1 ) Síntesis de (3-bromo-4-metilfenilH2,2-dietoxietil)-amina [Fórmula 32] Bajo una corriente de nitrógeno, una mezcla de 3-bromo-4-metil-fenilamina (4.94 g, 26.55 mmoles), bromoacetaldehído dietil acetal (6.80 g, 34.50 mmoles), trietilamina (5.37 mi, 38.53 mmoles) y etanol (10.3 mi) se agitó durante 2 horas a 150°C usando un aparato de microondas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, y después se añadió agua a la misma. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo.n-hexano (1 :10)), para obtener así el compuesto del título (6.43 g, 80%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.17-1.28 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.18-3.77 (6H, m), 3.80 (1 H, bs), 4.61-4.68 (1 H, m), 6.49 (1 H, dd, J 6.83 (1 H, d, J = 2.47 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 8.23 Hz). 2) Síntesis de N-(3-bromo-4-metilfenil)-N-(2,2- dietoxietiDbencenosulfonamida [Fórmula 33] Bajo una corriente de nitrógeno, cloruro de bencensulfonilo (3.12 mi g, 24.48 mmoles) se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo a una mezcla de (3-bromo-4-metilfenil)-(2,2-dietoxietil)-amina (4.91 g, 16.25 mmoles), piridina (10.1 mi, 124.88 mmoles) y diclorometano (41 mi), y la mezcla resultante después se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se añadió a bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 5% y se secó (carbonato de potasio anhidro). El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)), para obtener así el compuesto del título (5.94 g, 83%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.11-1.15 (6H, m), 2.37 (3H, s), 3.46-3.66 (6H, m), 4.59-4.63 (1 H, m), 6.90 (1 H, dd, J = 2.20, 8.23 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8.23 Hz), 7.19 ( H, d, J = 2.20 Hz), 7.46-7.61 (5H, m). 3) Síntesis de 1 -bencensulfonil-6-bromo-5-metil-1 H-indol [Fórmula 341 Bajo una corriente de nitrógeno, una solución de N-(3-bromo-4-metilfenil)-N-(2,2-dietoxietil)bencensulfonamida (5.16 g, 11.66 mmoles) en tolueno (118 mi) y una solución de tetracloruro de titanio (1.92 mi, 17.51 mmoles) en tolueno (118 mi) se añadieron simultáneamente gota a gota durante 25 minutos a tolueno (315 mi) que se calentó a reflujo. Después de calentarse a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secarse (carbonato de potasio anhidro), el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)), para obtener así el compuesto del título (2.04 g, 50%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.43 (3H, d, J = 0.55 Hz), 6.55 (1 H, dd, J = 0.82, 3.84 Hz), 7.36 (1H, s), 7.41-7.57 (4H, m), 7.84-7.87 (2H, m), 8.20 (1 H, s). 4) Síntesis de 1-bencensulfonil-6-bromo-5-bromometil-1 H-indol [Fórmula 35] Bajo una corriente de nitrógeno, una solución de 1- bencensulfonil-6-bromo-5-metil-1 H-indol (40 mg, 0.11 mmoles), N- bromosuccinimida (NBS) (22 mg, 0.12 mmoles) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (1 mg, 0.01 mmoles) en tetracloruro de carbono (0.5 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :9)), para obtener así el compuesto del título (22 mg, 45%). 1H-RMN (CDCI3) d: 4.69 (2H, s), 6.61 (1 H, dd, J = 0.82, 3.57 Hz), 7.46-7.62 (5H, m), 7.86-7.89 (2H, m), 8.25 (1H, s). 5) Síntesis de acetato de 1-bencensulfonil-6-bromo-1 H-indol-5-ilmetilo [Fórmula 36] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 1-bencensulfonil-6-bromo-5-bromometil-1 H-indol (14 mg, 0.03 mmoles) en DMF (0.2 mi) se añadió acetato de sodio (4 mg, 0.05 mmoles), y la mezcla resultante se agitó después durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (2:5)), para obtener así el compuesto del título (11 mg, 85%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.12 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.62-6.63 (1 H, m), 7.44-7.59 (5H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.25 (1 H, s). 6) Síntesis de (1-bencensulfonil-6-bromo- H-indol-5-il)metanol [Fórmula 37] Bajo una corriente de nitrógeno, una mezcla de acetato de 1-bencensulfonil-6-bromo-1H-indol-5-ilmetilo (257 mg, 0.63 mmoles), carbonato de potasio (15 mg, 0.11 mmoles) y metanol (4 mi) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadió ácido clorhídrico 2 N (0.11 mi), y el solvente se removió después por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (2: )), para obtener así el compuesto del título (225 mg, 97%). 1H-RMN (CDCI3) d: 4.78 (2H, s), 6.63 (1 H, dd, J = 0.82, 3.84 Hz), 7.43-7.58 (4H, m), 7.62 (1 H, s), 7.84-7.87 (2H, m), 8.22 (1 H, s). 7) Síntesis de 1-bencensulfonil-6-bromo-5-(1-metoxi-1-metil- etoximetil)-1 H-indol [Fórmula 38] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de (1- bencensulfonil-6-bromo-1 H-indol-5-il)metanol (234 mg, 0.64 mmoles) y p- toluensulfonato de piridinio (4 mg, 0.02 mmoles) en THF (0.7 mi) se añadió 2- metoxipropeno (92 µ?, 0.96 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió carbonato de potasio acuoso saturado. La mezcla resultante después se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro). El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (277 mg, 99%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.46 (6H, s), 3.23 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.62 (1 H, d, J = 3.84 Hz), 7.42-7.55 (4H, m), 7.68 (1 H, s), 7.84-7.87 (2H, m), 8.21 (1 H, s). 8) Síntesis de (3'R,4'S,5'S,6'R,7S)-1-bencensulfonil-3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiroffurof3,4.fiindol-7(5H),2'- [2Hlpiranol [Fórmula 39] Bajo una corriente de nitrógeno, a THF (1.4 mi) se añadieron una solución de bromuro de ¡sopropilmagnesio en THF (0.65 M, 0.78 mi, 0.51 mimóles) y una solución de n-butil-litio en n-hexano (1.58 M, 645 µ?, 1.02 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. La solución después se enfrió a -78°C, y una solución de 1-bencensulfonil-6-bromo-5-(1-metoxi-1-metil-etoximetil)-1 H-indol (186 mg, 0.42 mmoles) en THF (0.75 mi) se añadió gota a gota a la misma. La mezcla resultante se agitó después durante 1 hora. Una solución de 3,4,5-tris-benciloxi-6-(benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ona (686 mg, 1.27 mmoles) en THF (0.75 mi) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -20°C, y después se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro). El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadió THF (1.6 mi), metanol (1 mi) y ácido p-toluensulfónico (47 mg, 0.25 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :1 )), para obtener así el compuesto del título (92 mg, 27%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.67 (1 H, dd, J = 1.92, 11.25 Hz), 3.82-4.15 (6H, m), 4.46-4.71 (4H, m), 4.91-4.94 (3H, m), 5.18-5.27 (2H, m), 6.50-6.53 (2H, m), 6.69-6.70 (1 H, m), 6.95-7.38 (22H, m), 7.63 (1 H, d, J = 3.57 Hz), 7.71-7.75 (2H, m), 7.96 (1 H, s). 9) Síntesis de (3'R,4'S,5'S,6'R,7S)-3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetii-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[furor3,4,f1indol-7(1 H,5H),2'-í2Hlpiranol [Fórmula 40] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-l-bencensulfonil-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil- 3,,4,,5,,6'-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]inclol-7(5H),2,-[2H]pirano] (0.10 g, 0.13 mmoles) en etanol (2.1 mi) y THF (0.6 mi) se añadió hidróxido de potasio (0.14 g, 2.48 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 50°C. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (2:5)), para obtener así el compuesto del título (42 mg, 51 %). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.68 (1 H, dd, J = 1.92, 10.98 Hz), 3.82-3.99 (3H, m), 4.09-4.22 (4H, m), 4.43-4.69 (4H, m), 4.89-4.98 (3H, m), 5.30 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.52-6.54 (1 H, m), 6.71-6.73 (2H, m), 6.97-7.08 (3H, m), 7.18-7.38 (16H, m), 7.46 (1 H, s), 8.13 (1 H, s). 10) Síntesis de (3'R,4'S,5'S,6'R,7S)-3'.4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-1-f(4-etilfenil)metil1-3\4\5\6'-tetrahidro-espiroffuro[3,4,f1indol-7(5H),2'-r2HlDirano1 [Fórmula 41] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S'^'.S'.e'-tetrahid espiro[furo[3,4,f]indol-7(1 H,5H),2,-[2H]pirano] (47 mg, 0.07 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (0.69 mi) se añadió hidroxido de sodio (50%, 4 mg, 0.08 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 0.5 horas a la misma temperatura. A la mezcla se añadió después bromuro de 4-etilbencilo (17 mg, 0.09 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0.19 mi), y la solución se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :3)), para obtener así el compuesto del título (45 mg, 82%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.07 (3H, t, J = 7.55 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.55, 7.69 Hz), 3.67 (1 H, dd, J = 1.65, 11.25 Hz), 3.79-3.90 (4H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.30 (1 H, d, J = 10.70 Hz), 4.42-4.66 (3H, m), 4.84-4.93 (3H, m), 5.20-5.33 (4H, m), 6.54-6.59 (3H, m), 6.89 (4H, s), 6.97-7.32 (20H, m), 7.49 (1 H, s). 11 ) Síntesis de (3'R,4'S,5'S,6'R,7S)-1-f(4-etilfenil)metill-6'-hidroximetil-3'.4'.5'.6'-tetrahidro-esp¡rorfurof3,4.f1indol-7(5H).2'-f2Hlpiranol-3',4',5'triol [Fórmula 42] A una solución de (3,R,4,S15,S,6·R,7S)-3·,4,I5,-tris-bencilox?-6,-benciloximetil-1-[(4-etilfenil)metil]-3',4',5,l6,-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2'-[2H]pirano] (43 mg, 0.055 mmoles) en metanol (1 mi) y THF (1 mi) se añadió 10% paladio sobre carbón (41 mg). La solución resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente, y el catalizador después se filtró. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = diclorometano.metanol (10:1 )), para obtener así el compuesto del título (10 mg, 43%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.18 (3H, t, J = 7.68 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.55, 7.68 Hz), 3.44-3.50 (1 H, m), 3.62-3.68 (1 H, m), 3.74-3.86 (4H, m), 5.13-5.26 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.47-6.48 (1 H, m), 7.03-7.12 (4H, m), 7.26 (1 H, d, J = 3.29 Hz), 7.38 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 0.82 Hz).

EM (ESf): 426 [M + 1]+. Tiempo de retención de CLAR: 11.6 minutos Condiciones de medición de CLAR Columna: YMC-Pack ODS-A 6.0x150 mm, 5 µ?? Fase móvil: Eluido bajo gradiente de 0.1 % TFA/MeCN (5%) + 0.1 % TFA/H20 (95%) a 0.1% TFA/MeCN (100%) durante 20 minutos, y después bajo las mismas condiciones (0.1% TFA/MeCN (100%)) durante 5 minutos. Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Temperatura de la columna: Temperatura ambiente Condiciones de detección: Gráfica total de todas las longitudes de onda de 230 a 400 nm EJEMPLO 3 (1 S,3'R,4'S,5'S,6^R)-8-G(4-et>lfenil)met¡ll-313 4,4',5'.6'-hexahidro-6^- hidroximetil-espirof2-oxa-9-tia-fluoren-1 ,2'-r2H1pirano1-3',4'.5'-triol 1 ) Síntesis de 2-(3-etoxicarbonil-2-oxo-propilsulfanil)-benzoato de metilo [Fórmula 43] Bajo una corriente de nitrógeno, trimetilamina (10.0 mi, 72.0 mmoles) y 4-cloro-3-oxo-acetato de etilo (4.9 mi, 36.0 mmoles) se añadieron gota a gota a 0°C a una solución (100 mi) de 2-mercapto-benzoato de metilo (5.0 g, 30.0 mmoles) en THF, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Después de agitación adicional durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución de reacción se filtró a través de Celite. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo: n-hexano (1 :2)), para obtener así el compuesto del título (8.02 g, 90%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.18-7.31 (2H, m), 7.42-7.49 (1 H, m), 7.98-8.01 (1 H, m). 2) Síntesis de 3-etoxicarbonilmetil-benzo[b]tiofen-7-carboxilato de metilo Bajo una corriente de nitrógeno, a 2-(3-etoxicarbonil-2-oxo- propilsulfanil)-benzoato de metilo (8.02 g, 27.1 mmoles) se añadió ácido polifosfórico (25 g) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 80°C. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió a la solución agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :3)), para obtener así el compuesto del título (2.77 g, 37%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.88 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.49 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.99 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.2 Hz), 8.13 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.2 Hz). 3) Síntesis de 2-(7-hidroximetil-benzoíbltiofen-3-il)-etanol [Fórmula 45] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución (38 mi) de hidruro de litio-aluminio (0.74 g, 19.5 mmoles) en THF se añadió una solución (30 mi) de 3-etoxicarbonilmetil-benzo[b]tiofen-7-carboxilato de metilo (2.7 g, 9.7 mmoles) en THF a 0°C, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. A la solución se añadió además hidruro de litio-aluminio (0.74 g, 19.5 mmoles) a 0°C, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Se añadió acetato de etilo a la solución, y después agua (5.2 mi) se añadió a la misma a 0°C. La temperatura de la solución resultante se elevó a temperatura ambiente, y después la solución se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se trató mediante la adición de acetato de etilo y n-hexano (1 :2), para obtener así el compuesto del título (1.97 g, 98%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 2.97 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.71 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.71-4.75 (3H, m), 5.44 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.71 (1 H, d, J = 7.3 Hz). 4) Síntesis de 3-[2-(1-metoxi-1-metil-etoxi)-et¡n-7-(1-metoxi-1-metil-etoximetiQ-benzoíbltiofeno [Fórmula 46] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución (3 mi) de 2-(7-hidroximetil-benzo[b]tiofen-3-il)-etanol (78 mg, 0.37 mmoles) en THF se añadieron 2-metoxipropeno (358 µ?, 3.7 mmoles) y ácido p-toluensulfónico de piridinio (1 mg, 0.037 mmoles) a 0°C. La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, para obtener así un producto crudo del compuesto del título (123 mg, 94%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.44 (6H, s), 1.48 (6H, s), 3.28 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.74 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.26 (1 H, s), 7.38-7.40 (1 H, m), 7.73 (1 H, t, J = 4.5 Hz). 5) Síntesis de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3,3\4,4\5',6'-hexahidro-8-hidroximetil-espiro[2-oxa-9-tia-fluoren-1.2'-í2Hlpiranol [Fórmula 47] bajo una corriente de nitrógeno, una solución de n-Dutii-ntio en n-hexano (1.0 M, 248 µ?, 0.25 mmoles) se añadió gota a gota a -78°C a una solución (1 mi) de 3-[2-(1-metoxi-1-metil-etoxi)-etil]-7-(1-metoxi-1-metil-etoximetil)-benzo[b]tiofeno (73 mg, 0.21 mmoles) en THF, y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. Una solución (1 mi) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-tetrahidro-piran-2-ona (172 mg, 0.32 mmoles) en THF se añadió gota a gota a la solución a la misma temperatura. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se añadió agua a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió después por destilación bajo presión reducida, para obtener así un residuo (241 mg). Posteriormente, el residuo obtenido (241 mg) se disolvió en THF (2 mi) y metanol (2 mi). Se añadió ácido p-toluensulfónico (2 mg) y la solución resultante se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente. Después, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo.n-hexano (1 :1 )), para obtener así el compuesto del título (72 mg, 48%) como una mezcla de diaestereómeros. 1H-RMN (CDCI3) 5: 1.87 (1 H, brs), 2.76-2.83 (1H, m), 3.05-3.10 (1 H, m), 3.70-3.95 (4H, m), 4.03-4.28 (4H, m), 4.42-4.58 (2H, m), 4.62-4.72 (3H, m), 4.84-4.98 (5H, m), 6.78-6.81 (2H, m), 6.89-7.04 (3H, m), 7.20-7.46 (17H, m), 7.62-7.65 (1 H, m). 6) Síntesis de ( S.S'R^'S.S'S.e'RVS'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-8-clorometil-3,3',4,4',5',6'-hexahidro-espirof2-oxa-9-tia-fluoren-1 ,2'-f2Hlpiranol [Fórmula 48] A una solución de ( S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S.S'^^'.S'.e'-hexahidro-S-hidroximetil-espiro^-oxa-O-tia-fluoren-1 ,2'-[2H]pirano] (72 mg, 0.10 mmoles) en diclorometano (1 mi) se añadieron tetracloruro de carbono (48 µ?, 0.5 mmoles) y trifenilfosfino (131 mg, 0.5 mmoles). La solución resultante se agitó después durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :2)), para obtener así el compuesto del título (42 mg, 48%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.78 (1 H, dd, J = 16.2, 2.4 Hz), 3.03-3.10 (1 H, m), 3.71 (1 H, dd, J = 11.2, 1.8 Hz), 3.81-3.95 (3H, m), 4.03-4.27 (4H, m), 4.42 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.52 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 4.63-4.74 (3H, m), 4.79 (2H, s), 4.83-4.99 (3H, m), 6.79-6.82 (2H, m), 6.89-7.04 (3H, m), 7.20-7.41 (17H, m), 7.64-7.70 (1 H, m). 7) Síntesis de (I S.S'R^'S.S'S.e'R S'^'.S'-tris-benciloxi-e'- benciloximetil-8-K4-etilfenil)metill-313',4,4',5',6'-hexahidro-espirof2-oxa-9-tia- fluoren-1.2'-r2H1piranol [Fórmula 49] Bajo una corriente de nitrógeno, a una mezcla de (I S.S'R^'S.S'S.e'R^S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-clorometil- 3,3\4,4\5\6'-hexah¡dro-espiro[2-oxa-9-t¡a-fluoren-1 ,2'-[2H]pirano] (41 mg, 0.05 mmoles), ácido 4-etilfenilborónico (13.0 mg, 0.08 mmoles), fosfato de potasio (21.0 mg, 1.00 mmoles), acetato de paladio (1.2 mg, 0.005 mmoles) y trifenilfosfino (2.6 mg, 0.01 mmoles) se añadió tolueno (2.6 mg, 0.5 mmoles), y la solución resultante se agitó durante 4 horas a 80°C. El solvente se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo :n-hexano (1 :3)), para obtener así el compuesto del título (23 mg, 56%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.14 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.76 (1 H, dd, J = 16.2, 2.5 Hz), 3.03-3.09 (1 H, m), 3.69-3.74 (1 H, m), 3.81-3.92 (3H, m), 4.00-4.26 (6H, m), 4.32 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.50 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 4.59-4.67 (3H, m), 4.86-4.96 (3H, m), 6.72 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.91-7.40 (25H, m), 7.58 (1 H, d, J = 7.6 Hz). 8) Síntesis de (1 S,3'R,4'S.5'S,6'R)-8-f(4-etilfen¡nmetin-3,3',4,4'15',6'-hexahidro-6'-hidroximetil-espiroí2-oxa-9-tia-fluoren-1 ,2'-r2Hlpiranol-3',4',5'-triol [Fórmula 50] A una solución de (? e^?,^ß,d'e,ß?^^d'-.G^ß?a????-ß'-benciloximetil-8-[(4-etilfenil)metil]-3)3',4,4,,5',6,-hexahidro-espiro[2-oxa-9-tia- fluoren-1 ,2'-[2H]p¡rano] (23 mg, 0.028 mmoles) en metanol (1 mi) y acetato de etilo (1 mi) se añadió 10% de paladio sobre carbón(10 mg). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente, y el catalizador se filtró después. Posteriormente, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = diclorometano:metanol (10:1 )), para obtener así el compuesto del título (10.4 mg, 81%). 1H-RMN (CD3OD) 6: 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.76 (1 H, dd, J = 16.2, 2.0 Hz), 2.96-3.06 (1 H, m), 3.37-3.44 (1 H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.74-3.88 (3H, m), 4.15-4.25 (4H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 7.9 Hz). EM (ESI+): 456 [M]+. Tiempo de retención de CLAR: 19.0 minutos Condiciones de medición de CLAR Columna: YMC-Pack ODS-A 6.0x150 mm, 5 µ?? Fase móvil: Eluido bajo gradiente de 10 mM AcONH4/MeOH (5%) + 10 mM AcONH4/H2O (95%) a 10 mM AcONH4/MeOH (100%) durante 20 minutos, y después bajo las mismas condiciones (10 mM AcONH4/MeOH (100%)) durante 5 minutos. Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Temperatura de la columna: Temperatura ambiente Condiciones de detección: Gráfica total de todas las longitudes de onda de 230 a 400 nm La fórmula estructural de los compuestos de los ejemplos anteriores se ilustra en el cuadro 1-1.

CUADRO 1-1 Los compuestos listados en los cuadros 1-2 y 1-3 se pueden producir fácilmente de la misma manera como se describió en el ejemplo 1 o en los procedimientos de producción, o haciendo ligeras modificaciones a dichos métodos que serían obvios para un experto en la técnica.

CUADRO 1-2 CUADRO 1-3 EJEMPLO 12 (3^14,S15S15'S,6^)-3-r(4-etilfenil)metin-6'-hidroximetil-2-metil-3\4^ tetrahidro-espiroftienor2.3,f1isobenzofuran-5(7H),2'-r2H1pirano1-3'.4'.5'-trioi 1 ) Síntesis de (I S.S'R^'S.S'S.e'RVS'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-5-metiltio-6-(1-propin¡l)-3',4',5'.6'-tetrahidro-espironsobenzofuro-1(3H),2'-r2H1piranol [Fórmula 51] (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-G'-benciloximetil-e-etinil-S-metiltio-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espiroIisobenzofuro-IÍSHJ^'-^HJpirano] (el compuesto descrito en el ejemplo 1 , paso 7) (0.124 g, 0.177 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (1.8 mi), y la solución resultante se enfrió a -78°C. Una solución de n-butil-litio en n-hexano (1.0 M, 0.195 mmoles) se añadió gota a gota a la misma. La temperatura de la solución se elevó durante 2 horas a -60°C. Yoduro de metilo (0.126 g, 0.889 mmoles) se añadió gota a gota a la solución. La temperatura de la solución se elevó después durante 1.5 horas hasta temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)), para obtener así el compuesto del título (96.0 mg, 75%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.15 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.64 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 3.78-3.83 (3H, m), 4.04-4.06 (1 H, m), 4.12 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.46, 1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.57-4.63 (3H, m), 4.88-4.93 (3H, m), 5. 5 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.99 (1H, s), 7.12-7.32 (28H, m). EM (ESI+): 713 [M + 1]+. 2) Síntesis de (3 ^'S,5S,5'S,6 )-3\4\5'-tr¡s-benciloxi-6'-benciloximetil-3-vodo-2-met¡l-3',4'15'16'-tetrahidro-esp¡ro[tieno[2,3,f1 isobenzofuran-5(7H),2'-r2H]pirano1 [Fórmula 52] ( S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-metiltio-e-íl-propini -S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuro- ÍSH)^'-[2H]pirano] (0.119 g, 0.167 mmoles) se disolvió en diclorometano (2.0 mi). A la solución resultante se añadió una solución de yodo (84.9 mg, 0.334 mmoles) en diclorometano (1.6 mi), y después la solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Tiosulfato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (0.139 g, 100%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.60 (3H, s), 3.67 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.83 (1 H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.91 (1 H, t, J = 9.7 Hz), 4.02 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.13-4.18 (3H, m), 4.51-4.63 (4H, m), 4.89-4.98 (3H, m), 5.30 (2H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.97-7.02 (3H, m), 7.24-7.30 (15H, m), 7.51 (1H, s), 7.55 (1 H, s). EM (ESI+): 825 [M + 1]+. 3) Síntesis de Q'R^'S.SS.S'S.e'RVa'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximet¡l-3-r(4-etilfenil)metil1-2-metil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[tieno[2,31f isobenzofuran-5(7H),2'-[2H1pirano1 [Fórmula 53] El compuesto del título (0.106 g, 77%) se obtuvo de la misma manera que en el paso 9 del ejemplo 1 usando (S'R^'S.SS.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3-yodo-2-metil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano] (0.139 g). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.53 (3H, s), 3.65-3.69 (3H, m), 3.80-3.85 (2H, m), 4.05-4.17 (4H, m), 4.27 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.43 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 4.55-4.67 (2H, m), 4.86- 4.91 (3H, m), 5.19-5.30 (2H, m), 6.54 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.83 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.97-7.04 (5H, m), 7.18-7.33 (15H, m), 7.45 (1 H, s), 7.63 (1 H, s). EM (ESI+): 817 [M + 1]+. 4) Síntesis de (3'R,4'S.5S.5'S,6'R)-3-f(4-etilfenil)metill-6'- hidroximetil-2-metil-3'.4',5'.6'-tetrahidro-espiro[tienof2.3.flisobenzofuran- 5(7H),2'-f2Hlpiranol-3',4,,5'-triol [Fórmula 54] El compuesto del título (26.6 mg, 37%) se obtuvo de la misma manera que en el paso 10 del ejemplo 1 usando (S'R^'S.SS.S'S.e'RJ-S'^'.S'- tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3-[(4-etilfenil)metil]-2-metil-3',4',5',6'-tetrahidro- espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano] (0.126 g). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.49 (3H, s), 2.57 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.45-3.49 (1 H, m), 3.66 (1 H, dd, J = 12.3, 5.7 Hz), 3.76- 3.85 (4H, m), 4.17 (2H, s), 5.18 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 7.06 (4H, s), 7.60 (1 H, s), 7.68 (1 H, s). EM (ESI+): 457 [M + 1]+.

EJEMPLO 13 f3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-2-cloro-3-r(4-etilfenil)metin-6'-hidroximetil-3',4',5'16'- tetrahidro-espirortienor2,3,fiisobenzofuran-5(7H),2'-r2mpirano1-3',4'.5'- triol 1 ) Síntesis de (1 S.3'R.4'S.5'S.6'R)-3'.4'.5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-5-metiltio-3\4\5\6'-tetrahidro-6-(2-trimetilsililetinil)-espiro risobenzofuro-1(3H).2'-f2Hlpiranol [Fórmula 55] (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-e-etinil-S-metiltio-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuro-l (3H),2'-[2H]pirano] (0.50 g, 0.715 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2.3 mi), y la solución resultante se enfrió a -78°C. Una solución de n-butil-litio en n-hexano (1.6 M, 0.491 mmoles) se añadió después gota a gota a la misma. La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas, y después cloruro de trimetilsililo (0.310 g, 2.861 mmoles) se añadió a la misma. La temperatura de la solución se elevó durante 1.5 horas hasta temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :5)), para obtener así el compuesto del título (267.3 mg, 48%). 1H-RMN (CDCI3) d: 0.30 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.62 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 3.75-3.84 (3H, m), 4.04 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 4.11 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 4.57-4.62 (3H, m), 4.88-4.93 (3H, m), 5.16 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.14-7.19 (6H, m), 7.25-7.33 (13H, m). EM (ESI+): 771 [M + 1]+. 2) Síntesis de (S'R^'S.SS.S'S.e'm-S'.^.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-3-vodo-3\4\5\6'-tetrahidro-2-trimetilsilil-espiroftieno[2,3,f1 isobenzofuran-5(7H),2'-f2H]piranol [Fórmula 56] (1 S.S'R^'S.S'S.e'R^'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-metiltio-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e-í -trimetilsililetinilJ-espirotisobenzofuro-líaH)^'-[2H]pirano] (0.26 g, 0.337 mmoles) se disolvió en diclorometano (4.0 mi). A la solución resultante se añadió una solución de yodo (171 .1 mg, 0.674 mmoles) en diclorometano (2.7 mi), y después la solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Tiosulfato de sodio acuoso saturado se añadió a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (0.293 g, 98%). 1H-RMN (CDCI3) 6: 0.52 (9H, s), 3.66 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 3.83 ( 1 H, dd, J = 1 1 .4, 4.0 Hz), 3.91 (1 H, t, J = 9.5 Hz), 4.03 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 4.10-4.19 (3H, m), 4.47 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.58-4.65 (3H, m), 4.89-4.98 (3H, m), 5.31 (2H, s), 6.69 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.92-6.96 (3H, m), 7.21 -7.36 (15H, m), 7.59 (1 H, s), 7.65 (1 H, s).

EM (ESI+): 771 [M 3) Síntesis de (3 4'S,5S,5'S.6'R)-3\4\5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3-F(4-etilfenil)metil1-3\4\ r2.3,f1isobenzofuran-5(7H),2'-[2H1pirano1 [Fórmula 57] El compuesto del título (0.114 g, 68%) se obtuvo de la misma manera que en el paso 9 del ejemplo 1 usando '?,^e,d?,d'e,T?^',^,d'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-yodo-S'^'.S'.e'-tetrahidro^-trimetilsilil-espiro [tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano] (0.18 g). 1H-RMN (CDCI3) d: 0.38 (9H, s), 1.00 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.33 (2H, dq, J = 15.3, 3.6 Hz), 3.50 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 3.62-3.84 (3H, m), 4.09-4.13 (4H, m), 4.29 (2H, s), 4.42 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.55-4.62 (2H, m), 4.81-4.93 (3H, m), 5.20 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 5.27 (2H, d, J = 13.5 Hz), 6.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.02-7.07 (4H, m), 7.21-7.30 (15H, m), 7.44 (1 H, s), 7.72 (1 H, s). EM (ESI+): 897 [M + 23]+. 4) Síntesis de (3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-3'.4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-2-cloro-3-[(4-etilfenil)metin-3',4',5'.6'-tetrahidro-espiroitienof2,3,f1isobenzofuran-5(7H).2'-i2H1pirano1 [Fórmula 58] (3,RI4,S,5S,5,S,6,R)-3',4,15,-tris-benciloxi-6,-benciloximetil-3-[(4-etilfenil)metil]-3\4\5\6'-tetrahidro-2-trimetilsilil-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano] (0.122 g, 0.139 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (0.93 mi). Cloruro de sulfurilo (20.6 mg, 0.153 mmoles) se añadió a la solución resultante, y después la solución se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :11.5)), para obtener así el compuesto del título (50.2 mg, 43%). 1H-RMN (CDCI3) 6: 1.04 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.39 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.66 (1 H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 3.71 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 3.81-3.91 (3H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 4.26 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 4.34 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.58 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 4.87-4.96 (3H, m), 5.21 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 5.27 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.54 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.99-7.10 (6H, m), 7.21-7.32 (14H, m), 7.48 (1 H, s), 7.59 (1 H, s). EM (ESI+): 859 [M+23]+. 5) Síntesis de (3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-2-cloro-3-r(4-etilfeninmetin-6'-hidroximetil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiroftienor2,3,f|isobenzofuran-5(7H).2'-r2Hlpirano1-3',4'.5'-triol [Fórmula 59] El compuesto del título (12.8 mg, 44%) se obtuvo de la misma manera que en el paso 10 del ejemplo 1 usando (S'R^'S.SS.S'S.e'R S'^'.S -tris-benciloxi-6,-benciloximetil-2-cloro-3-[(4-etilfenil)metil]-3',4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]pirano] (0.051 g). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.18 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.48 (1 H, dt, J = 12.0, 4.2 Hz), 3.66 (1 H, dd, J = 11.9, 5.7 Hz), 3.78-3.83 (4H, m), 4.22 (2H, s), 5.18 (1 H, d, J = 12.8 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 7.08 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.72 (1 H, s). EM (ESI+): 477 [M + 1]+.

EJEMPLO 14 (3,R,4,S,5S,5,S.6,m-3-(4-etilfenin-6'-hidroximetil-3',4,,5'.6,-tetrahidro- espirortienor2,31 lisobenzofuran-5(7H),2'-r2H1pirano1-3',4',5'-triol 1 ) Síntesis de (3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3-(4-etilfenil)-3\4\5\6^etrahidro-2-trimetilsilil-espirortienor2,3,f1 isobenzofuran-5(7H),2'-[2H1pirano1 [Fórmula 60] El compuesto del título (94.4 mg, 80%) se obtuvo de la misma manera que en el paso 9 del ejemplo 1 usando (S'R^'S.SS.S'S.e'RJ-S'^'.S1-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-yodo-S'^'.S'.e'-tetrahidro^-trimetilsilil-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano] (0.12 g). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.34 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.62 (1 H, dd, J = 11.0, 1.5 Hz), 3.77-3.79 (2H, m), 3.88 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.05-4.15 (3H, m), 4.42-4.46 (2H, m), 4.54 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.82-4.92 (3H, m), 5.31 (2H, s), 6.71 (2H, d J 7.09 (3H, m), 7.18-7.28 (19H, m), 7.41 (1 H, s), 7.75 (1 H, s). EM (ESI+): 861 [M + 1]+. 2) Síntesis de (3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3-(4-etilfenil)-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f1 isobenzofuran-5(7H),2'-[2Hlpirano1 [Fórmula 61] (3'R,4,S,5S,5'S,6,R)-3,,4,,5,-tris-benciloxi-6,-benciloximetil-3-(4-etilfeni -S'^'.S'.e'-tetrahidro^-trimetilsilil-espiroftieno^.S.fJisobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano] (0.094 g, 0.109 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (0.5 mi). Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano (1.0 M, 0.43 mi) se añadió a la misma, y después la mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Cloruro de amonio acuoso saturado se añadió a la misma y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (84.5 mg, 98%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.33 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.81-3.86 (2H, m), 3.96 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.10-4.18 (2H, m), 4.44 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.55-4.62 (3H, m), 4.87-4.92 (3H, m), 5.33 (2H, s), 6.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.92-7.01 (3H, m), 7.19-7.41 (20H, m), 7.76 (2H, s). EM (ESI+): 789 [M + 1f. 3) Síntesis de (3'R.4'S,5S,5'S,6'R)-3-(4-etilfenil)-6'-hidroximetil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiroftienof2,3,f1isobenzofuran-5(7H),2'-f2Hlpiranol-3',4',5'-triol [Fórmula 62] El compuesto del título (19.6 mg, 42%) se obtuvo de la misma manera que en el paso 10 del ejemplo 1 usando ?^,de,d'e,T ^'^',d'-tris-benciloxi-6,-benciloximet¡l-3-(4-etilfenil)-3',4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno [2,3,f]¡sobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano] (0.084 g). H-RMN (CD3OD) d: 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.51 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 3.70 (1 H, dd, J = 11.9, 5.3 Hz), 3.78-3.85 (4H, m), 5.24 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 5.30 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52-7.53 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 3.7 Hz). EM (ESI+): 429 [M + 1]+.

Los compuestos listados en los cuadros 2-1 a 2-3 se pueden producir fácilmente de la misma manera como se describió en el ejemplo 2 o en los procedimientos de producción, o haciendo pequeñas modificaciones a dichos métodos que serían obvios para un experto en la técnica.

CUADRO 2-1 = CUADRO 2-2 CUADRO 2-3 Los compuestos listados en el cuadro 3 se pueden producir fácilmente de la misma manera como se describió en el ejemplo 3 o en los procedimientos de producción, o haciendo ligeras modificaciones a dichos métodos que serían obvios para un experto en la técnica.

CUADRO 3 EJEMPLO 29 (3'?,4'5,58.5·8.6?)-3-G(4-ß?·|»???)???????-6·-??€.G?????????-3',4,,5',6·- tetrahidro-espirorfuroí3,4.f|indazol-5(1HJH),2'-r2H1pirano1-3,.4,.5'-triol 1 ) Síntesis de (1 S.3'R.4'S.5'S,6'R)-6-acetil-3'.4',5'-tris-benciloxi- 6'-benciloximetil-5-fluoro-3',4',5',6'-tetrah¡dro-espirorisobenzofuro-1 (3H).2'- [2H1piranol [Fórmula 63] Una solución de (IS.S'R^'S.S'S.e'R^'^'^'-tris-benciloxi-e'- benciloximetil-S-fluoro-e-formil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espironsobenzofuro- 1(3H),2'-[2H]pirano] (3.6 g, 5.33 mmoles) en éter dietílico (10.6 mi) y tetrahidrofurano (3.5 mi) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0.5 M, 16.0 mi). La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la misma. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se concentró después bajo presión reducida, para obtener así un producto de alcohol crudo (3.66 g). Este producto de alcohol crudo (3.66 g, 5.29 mmoles) se disolvió después en diclorometano (66 mi), y se añadieron polvo de tamiz molecular 4 A (9.2 g) y dióxido de manganeso (18.4 g, 211.6 mmoles) al mismo. La mezcla resultante se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente. Después de filtrarse, el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (3.25 mg, 89%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.61 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.62 (1 H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 3.75 (1 H, dd, J = 11.0, 4.0 Hz), 3.82 (1 H, t, J = 9.7 Hz), 3.88 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.06 (1 H, dq, J = 10.3, 1.8 Hz), 4.13 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 4.21 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 4.62 (3H, t, J = 10.4 Hz), 4.87 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.92 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.00 ( H, d, J = 10.6 Hz), 7.07-7.33 (5H, m), 7.10 (4H, dt, J = 14.0, 4.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 6.6 Hz). EM (ESI+): 711 [M + 23]+. 2) Síntesis de (1S,3'R.4'S.5'S.6'R)-6-f2-(4-etilfenilV1-oxoetin- 3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-5-fluoro-3',4',5',6'-tetrahidro-espironsobenzofuro-1(3H)l2'-[2Hlpirano1 [Fórmula 64] (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-acetil-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil -S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuro-IÍSHJ^'-^^pirano] (1.2 g, 1.74 mmoles) y 4-etilbromobenceno (0.51 g, 2.78 mmoles) se disolvieron en tolueno (8.7 mi). A la solución resultante se añadieron fosfato de potasio (1.29 g, 6.09 mmoles), acetato de paladio (28.1 mg, 0.12 mmoles) y Xantphos (157.2 mg, 0.271 mmoles). La mezcla se agitó después durante 2 horas a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción después se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo.n-hexano (1 :7)), para obtener así el compuesto del título (0.54 g, 39%). H-RMN (CDCI3) d: 1.17 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.62 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.75 (1 H, dd, J = 11.0, 4.0 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 4.04-4.10 (3H, m), 4.21 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.54 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.58-4.61 (2H, m), 4.87 (2H, d, J = 10.6 Hz), 4.90 (1 H, s), 5.15 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.08-7.19 ( 1 H, m), 7.75 (1 H, d, J = 6.6 Hz). EM (ESI+): 810 [M + 18]+. 3) Síntesis de (3'R.4'S.5S,5'S,6'R)-3'.4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3-r(4-etilfenil)-metill-3'.4',5',6'-tetrahidro-espiroffuro[3.4,flindazol-5(1 H.7H),2'-r2Hlpirano1 [Fórmula 65] (I S.a'R^'S.S'S.e'RJ-e-p-í^etilfeni -l-oxoetill-a'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirofisobenzofuro-1(3H),2'-[2H]pirano] (0.20 g, 0.252 mmoles) e hidrazina (64.3 mg, 2.00 mmoles) se agitaron en etilenglicol (0.63 mi) durante 4.5 horas a 165°C. Se añadió agua al mismo y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :3)), para obtener así el compuesto del título (46.1 g, 53%). H-RMN (CDCI3) d: 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.47 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.65 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.80 (1 H, dd, J = 11.2, 3.8 Hz), 3.84-3.93 (3H, m), 4.10-4.14 (2H, m), 4.24 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 4.29 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 4.43 (1 H, d, J = 6.2 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.58 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 4.88-4.90 (3H, m), 5.20 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.25 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 6.61 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.97-6.99 (3H, m), 7.05-7.33 (21 H, m). EM (ESI+): 787 [M + 1]+. 4) Síntesis de (3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-3-r(4-etilfenil)metiH-6'- hidroximetil-3',4'.5',6'-tetrahidro-espirorfuror3,4,flindazol-5(1 H,7H).2'- r2H1pirano1-3',4',5'-triol (S'R^'S.SS.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-l -[(4- etilfenilJ-metill-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotfuroP^.flindazol-Síl H H)^'- [2H]pirano] (53.3 mg, 0.067 mmoles) se disolvió en diclorometano (2.25 mi). Pentametilbenceno (0.15 g, 1.01 mmoles) se añadió a la misma y después la mezcla se enfrió a -78°C. Una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1.0 M, 0.55 mi) se añadió gota a gota a la misma. La mezcla se agitó durante 3 horas, y después se añadió metanol (5 mi). La temperatura de la mezcla se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = metanokdiclorometano (1 :6)), para obtener así el compuesto del título (17.8 mg, 61 %). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.18 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.47 (1 H, t, J = 9.0 Hz), 3.65 (1 H, dd, J = 11.9, 5.7 Hz), 3.76-3.83 (4H, m), 4.27 (2H, s), 5.19 (2H, dd, J = 27.6, 13.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.57 (1 H, s). EM (ESI+): 427 [M + 1]+.

EJEMPLO 30 (3?.4^S.5S,5^S,6^R)-3-G(4-et¡lfenil met¡I?-6^-hidroximetil<3 4^5 6·-tetrahidro-espiroffuror3.4.f1benzoisoxazol-5(7H>.2'-r2H1pirano1-3'.4',5'-triol 1 ) Síntesis de (3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-3'.4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3-r(4-et¡lfenil)metin-3',4',5',6'-tetrahidro-espiroffurof3,4,f1 benzoisoxazol-5(7H),2'-f2H1pirano1 [Fórmula 67] ( S.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-^^-etilfeni -l-oxoetilJ-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuro- 1(3H),2'-[2H]pirano] (0.25 g, 0.315 mmoles) se disolvió en piridina (0.6 mi). Clorhidrato de hidroxilamina (35.0 mg, 0.504 mmoles) se añadió a la misma y la mezcla se agitó después durante 2 horas a 115°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y después se añadieron etanol (0.8 mi) e hidróxido de potasio (112.0 mg, 1.98 mmoles) a la misma. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 78°C. La solución de reacción se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :6)), para obtener así el compuesto del título (74.9 mg, 30%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.06 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.43 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.60 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.76 (2H, dd, J = 9.5, 4.0 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 4.04 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 4.10 (1 H, t, J = 9.3 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 4.25 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 4.42 (2H, t, J = 10.4 Hz), 4.53 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 4.85-4.88 (3H, m), 5.19 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 5.22 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 6.54 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.14-7.17 (5H, m), 7.23-7.33 (14H, m). EM (ESI+): 788 [M + 1]+. 2) Síntesis de (3'R,4'S,5S,5'S,6'R)-3-r(4-etilfenil)met¡[l-6'- hidroximetil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[furof3,4,f1benzoisoxazol-5(7H),2'- r2Hlpirano1-3',4',5'-triol [Fórmula 68] (3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-3',4,I5,-tris-benc¡loxi-6,-benc¡lox¡metil-3-[(4- et¡lfenil)met¡l]-3 4 5,,6'-tetrah¡dro-esp¡ro[furo[3,4,f]benzoisoxazol-5(7H),2,- [2H]pirano] (86.9 mg, 0.110 mmoles) se disolvió en diclorometano (3.7 ml). Pentametilbenceno (0.245 g, 1.65 mmoles) se añadió a la misma, y después esta solución se enfrió a -78°C. Una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1.0 M, 0.55 ml) se añadió gota a gota a la misma. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, y después se añadió metanol (2.5 ml) a la misma. La temperatura de la mezcla se elevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = metanol:diclorometano (1 :12)), para obtener así el compuesto del título (23.0 mg, 48%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.44-3.49 (1 H, m), 3.65 (1 H, dd, J = 12.1 , 5.5 Hz), 3.74-3.82 (4H, m), 4.29 (2H, s), 5.18 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.59 (1 H, s). EM (ESI+): 428 [M + 1]+.

EJEMPLO 31 (3?,4'S15S,5'S16?)-3-G(4-eti^fenil)metil^-6^-hidroxirnetil-3'.4^,5^.6,-tetrahidro-espirorfurora^.flbenzoisotiazol-S yH^^'-r mpiranol-S'^'.S'-triol 1 ) Síntesis de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-acetil-3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-5-metiltio-3',4',5',6'-tetrahidro-espironsobenzofuro-1(3H),2'-[2Hlpiranol [Fórmula 69] Una solución de ( S.S'R^'S.S'S.e'R^'^'.S'-tris-benciloxi-e-benciloximetil-e-formil-S-metiltio-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuro-1(3H),2'-[2H]pirano] (0.25 g, 0.355 mmoles) en éter dietílico (0.7 mi) y tetrahidrofurano (0.3 mi) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0.5 M, 1.08 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró después bajo presión reducida, para obtener así un producto de alcohol crudo (0.27 g). Este producto de alcohol crudo (3.66 g, 5.29 mmoles) se disolvió después en diclorometano (4.5 mi), y se añadieron a la misma polvo de tamiz molecular 4 A (0.15 g) y dióxido de manganeso (1.20 g, 13.8 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Después de filtrarse, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :4.5)), para obtener así el compuesto del título ( 65.5 mg, 64%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.43 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.62 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 3.78 (1 H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 10.4 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.28 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.54 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 4.87 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 4.94 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.01-7.10 (3H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 7.24-7.33 (41 H, m), 7.44 (1 H, s). EM (ESI+): 717 [M + 1]+. 2) Síntesis de (1S.3'R,4'S.5'S.6'R)-6-r2-(4-etilfenil)-1-oxoetin- 3\4\5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-5-metiltio-3',4',5',6'-tetrahidro- espirofisobenzofuro-1(3H),2'-f2Hlpirano1 [Fórmula 70] (1 S.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-acetil-S'^'.S'-tris-benciloxi-e'- benciloximetil-S-metiltio-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuro-IÍSH)^'- [2H]pirano] (0.165 g, 0.230 mmoles) y 4-etilbromobenceno (68.3 mg, 0.369 mmoles) se disolvieron en tolueno (1.1 mi). A la solución resultante se añadieron fosfato de potasio (0.177 g, 0.807 mmoles), acetato de paladio (3.8 mg, 0.016 mmoles) y Xantphos (20.8 mg, 0.036 mmoles). La mezcla se agitó después durante 2 horas a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)), para obtener así el compuesto del título (61.3 mg, 32%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.11 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.48 (2H, q, J = 22.7 Hz), 3.66 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 3.87 (1 H, d, J = 9.9 Hz), 3.92 (1 H, d, J = 11.4 Hz), 4.11-4.16 (4H, m), 4.48 (2H, dd, J = 11.7, 4.0 Hz), 4.59 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.66 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 4.90-4.93 (3H, m), 5.18-5.19 (2H, m), 6.67 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.03-7.23 (11 H, m), 7.31-7.34 (13H, m), 7.66 (1 H, s). EM (ESI+): 821 [M + 1]+. 3) Síntesis de (3'R,4'S,5S,5'S.6'R)-3',4',5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-3-f(4-etiifenil)-metil1-3',4',5',6'-tetrahidro-espirorfurof3,4,fl benzotiazol-5(7H),2'-f2H1pirano1 [Fórmula 71] (1S,3,R,4,S,5,S,6,R)-6-[2-(4-etilfenil)-1-oxoetil]-3,,4,,5,-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-metiltio-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirofisobenzofuro-1(3H),2'-[2H]pirano] (0.060 g, 0.073 mmoles) se disolvió en piridina (0.15 ml). Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (9.0 mg, 0.124 mmoles) a la misma y la mezcla se agitó después durante 2 horas a 115°C. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 N, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró después bajo presión reducida, para obtener así un producto de oxima crudo. A este producto de oxima crudo se añadió anhídrido acético (0.030 ml, 0.31 mmoles), y la solución resultante se agitó durante 18 horas a 115°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y después cloruro ácido de sodio acuoso saturado se añadió a la misma. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró después bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :5)), para obtener así el compuesto del título (6.7 mg, 11 %). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.65 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 3.81 (1 H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.84-3.92 (3H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.33-4.47 (4H, m), 4.57 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 4.65 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 4.90-4.91 (3H, m), 5.27 (2H, s), 6.53 ( H, d, J = 7.0 Hz), 6.95 (4H, dd, J = 15.6, 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.33 (18H, m), 7.73 (1 H, s). EM (ESI+): 804 [M + 1]+. 4) Síntesis de (3'R,4,S,5S,5'S.6'R)-3-í(4-etilfenil)metill-6'-hidroximetil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[furof314,f1benzoisotiazol-5(7H),2'-r2Hlpiranol-3',4',5'-tr¡ol [Fórmula 72] (3'R)4,S)5S,5,S,6'R)-3,,4,,5,-tris-benciloxi-6,-benciloximetil-3-[(4-etilfenil)-metil]-3,,4,,5,,6'-tetra ¡dro-espiro[furo[3,4,f]benzotiazol-5(7H),2'- [2H]pirano] (6.7 mg, 0.013 mmoles) se disolvió en diclorometano (0.45 ml). A la solución resultante se añadió pentametilbenceno (30.2 mg, 0.204 mmoles), y después la mezcla se enfrió a -78°C. Una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1.0 , 0.11 ml) se añadió gota a gota a la misma. La mezcla se agitó durante 2 horas, y después se añadió metanol (0.3 ml) a la misma. La temperatura de la mezcla se elevó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = metanokdiclorometano (1 :12)), para obtener así el compuesto del título (2.0 mg, 33%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.18 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.51 (1 H, t, J = 9.5 Hz), 3.67 (1 H, dd, J = 11.7, 5.5 Hz), 3.77-3.88 (4H, m), 4.45 (2H, s), 5.21 (1 H, d, J = 13.5 Hz), 5.27 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.06 (1 H, s). EM (ESI+): 444 [M + 1]+.

EJEMPLO 32 (3S,3?.4,S,5^S,6?)-5-f(4-etilfenil)metil^-6^hidroximetil-3^4'.5 6'- tetrahidro-espirofbenzfg1isobenzofuro-3(1 H).2'-r2H1pirano1-3'.4'.5'-triol 1 ) Síntesis de éster diisopropílico de ácido naftalen-1.4-dicarboxílico [Fórmula 73] Bajo una corriente de nitrógeno, ácido sulfúrico (8 mi) se añadió gota a gota durante 3 horas a una solución de ácido naftalen- ,4-dicarboxílico (1.107 g, 5.12 mmoles) en 2-propanol (60 mi) mientras se calentaba a reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se añadió carbonato de sodio acuoso saturado a la misma. La mezcla se agitó después durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo dos veces con diclorometano. Después de secarse la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo: n-hexano (15:85)), para obtener así el compuesto del título (588 mg, 38%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.46 (12H, d, J = 6.31 Hz), 5.35-5.43 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 8.03 (2H, s), 8.77-8.81 (2H, m). 2) Síntesis de éster diisopropílico de ácido 2-trimetilsilanil-naftalen-1 ,4-dicarboxílico [Fórmula 74] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de tetrametilpiperidina (0.39 mi, 2.311 mmoles) en THF (1.8 mi) se añadió una solución de n-butil-litio en n-hexano (2.67 M, 0.87 mi, 2.323 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la solución resultante se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. La solución se enfrió a -78°C, y después clorotrimetilsilano (2.47 mi, 19.325 mmoles) y una solución de éster diisopropílico de ácido naftalen-1 ,4-dicarboxílico (0.58 g, 1.931 mmoles) en THF (2 mi) se añadieron a la misma. La temperatura de la solución se elevó durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se añadió a la solución cloruro de amonio acuoso saturado para detener la reacción. La mezcla resultante se extrajo dos veces con diclorometano. Después de secarse la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :9)), para obtener así el compuesto del título (246 mg, 34%). 1H-RMN (CDCI3) d: 0.40 (9H, s), 1.45-1.50 (12H, m), 5.34-5.46 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.87-7.90 (1 H, m), 8.22 (1 H, s), 8.76-8.79 (1 H, m) 3) Síntesis de éster diisopropílico de ácido 2-bromo-naftalen- ,4-dicarboxílico [Fórmula 75) Bajo una corriente de nitrógeno, una mezcla de éster diisopropílico de ácido diisopropil-2-trimetilsilanil-naftalen-1 ,4-dicarboxílico (0.25 g, 0.671 mmoles), N-bromosuccinimida (179 mg, 1.006 mmoles) y acetonitrilo (12.5 mi) se agitó durante 30 minutos a 150°C bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :9)), para obtener así el compuesto del título (209 mg, 82%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.44-1.49 (12H, m), 5.32-5.54 (2H, m), 7.56-7.67 (2H, m), 7.74-7.78 (1 H, m), 8.20 (1H, s), 8.42-8.87 (1 H, m). 4) Síntesis de (2-bromo-4-hidroximetil-naftalen-1-il)-metanol [Fórmula 76] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de éster diisopropílico de ácido 2-bromo-naftalen-1 ,4-dicarboxíl¡co (191.5 mg, 0.505 mmoles) en diclorometano (1.9 mi) se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1.04 M, 4.9 mi, 5.096 mmoles) a -78°C. La temperatura de la mezcla resultante se elevó durante 2 horas a 0°C, y después a la solución se añadió cloruro de amonio acuoso saturado para detener la reacción. La mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después de secarse la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :1 )), para obtener así el compuesto del título ( 24 mg, 87%). 1H-RMN (CD3OD) d: 5.05 (2H, d, J = 1.10 Hz), 5.24 (2H, s), 7.53-7.62 (2H, m), 7.74 (1 H, s), 8.04-8.07 (1 H, m), 8.28-8.32 (1 H, m). 5) Síntesis de 2-bromo- ,4-bis-f(1-metoxi-1-metiletoxi)metil1-naftaleno [Fórmula 77] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de (2-bromo-4-hidroximetil-naftalen-1-il)-metanol (124 mg, 0.464 mmoles) y p-toluensulfonato de piridinio (3 mg, 0.012 mmoles) en THF (5 mi) se añadió 2-metoxipropeno (0.134 mi, 1.399 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Carbonato de potasio acuoso saturado se añadió a la misma, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó (sulfato de magnesio anhidro). Después, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (191 mg, 100%). H-RMN (CDCI3) d: 1.51 (6H, s), 1.52 (6H, s), 3.27 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.92 (2H, d, J = 0.82 Hz), 5.11 (2H, s), 7.51-7.59 (2H, m), 7.77 (1 H, 7.94-7.97 (1 H, m), 8.20-8.23 (1 H, m). 6) Síntesis de OS.a'R.^S.S'S.e'RVa'^'.S'-tris-benciloxi-e'- benciloxirnetil-5-hidroximetil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[benzfglisobenzofuro- 3(1 H),2'-r2Hlpiranol [Fórmula 78] Bajo una corriente de nitrógeno, una solución de 2-bromo-1 ,4- bis-[(1-metoxi-1-metiletoxi)metil]-naftaleno (191 mg, 0.464 mmoles) en THF (2 mi) se enfrió a -78°C, y una solución de n-butil-litio en n-hexano (2.67 M, 0.21 mi, 0.561 mmoles) se añadió gota a gota a la misma. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Una solución (1 mi) de 3,4,5-tris-benciloxi-6-(benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ona (0.35 g, 0.65 mmoles) en THF se añadió gota a gota a la solución a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a la misma temperatura, y después cloruro de amonio acuoso saturado (3 mi) y agua (1 mi) se añadieron a la misma para detener la reacción. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (40 mi) y después se secó sobre sulfato de sodio. Después, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron THF (1 mi), metanol (1 mi) y ácido p-toluensulfónico (18 mg, 0.095 mmoles), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (3:7)), para obtener así el compuesto del título (183 mg, 56%). 1H-RMN (CDCI3) d: 3.66 (1 H, d, J = 9.33 Hz), 3.80-4.25 (6H, m), 4.43-4.67 (4H, m), 4.90-5.07 (5H, m), 5.57 (2H, s), 6.65 (2H, d, J = 6.86 Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.20-7.34 (16H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 8.15 (1 H, d, J = 9.33 Hz). 7) Síntesis de (3S,3'R,4'S,5'S.6'R)-3'.4'.5'-tris-benciloxi-6'-benciloximetil-5-clorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-espirofbenz[g1isobenzofuro-3(1 H).2'-í2Hlpirano1 [Fórmula 79] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de (SS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-tris-bencíloxi-e'-benciloximetil-S-hidroximetil-3\4\5\6 etrahidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1 H),2'-[2H]pirano] (183 mg, 0.258 mmoles) en diclorometano (3 mi) se añadieron trifenilfosfino (0.34 g, 1.296 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.12 mi, 1.244 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó después durante 1.5 horas a la misma temperatura. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :3)), para obtener así el compuesto del título (156 mg, 83%). H-RMN (CDCI3) 6: 3.66 (1 H, dd, J = 1.65, 10.98 Hz), 3.80-3.99 (3H, m), 4.12-4.24 (3H, m), 4.46-4.68 (4H, m), 4.90-5.06 (5H, m), 5.56 (2H, dd, J = 13.17, 15.37 Hz), 6.64-6.67 (2H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 7.02-7.07 (1 H, m), 7.20-7.37 (16H, m), 7.58-7.70 (3H, m), 8.19-8.22 (1 H, m). 8) Síntesis de (3S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3'.4',5'-tr¡s-benc¡loxi-6'-benciloximetil-5-r(4-etilfenil)metil1-3'.4',5'.6'-tetrahidro-espiro[benzfg1¡sobenzofuro-3(1 H),2'-í2H]piranol [Fórmula 80] Bajo una corriente de nitrógeno, una mezcla de (SS.S'R^'S.S'S.e'R^S'^'.S'-tris-benciloxi-e'-benciloximetil-S-clorometil-3\4\5\6^etrahidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1 H),2'-[2H]pirano] (81 mg, 0.111 mmoles), ácido 4-etilfenilborónico (33 mg, 0.22 mmoles), carbonato de sodio (35 mg, 0.330 mmoles), tetrakis trifenilfosfino paladio(O) (6 mg, 0.005 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (7 mg, 0.022 mmoles), N,N-dimetilformamida (0.51 mi) y agua (27 µ?) se agitó durante 20 minutos a 140°C bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)), para obtener así el compuesto del título (61 mg, 69%). H-RMN (CDCI3) d: 1.17 (3H, t, J = 7.55 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.55 Hz), 3.66-3.70 (1 H, m), 3.81-4.23 (6H, m), 4.41-4.68 (6H, m), 4.89-4.97 (3H, m), 5.58 (2H, dd, J = 12.63, 18.66 Hz), 6.65 (2H, d, J = 7.14 Hz), 6.91-7.09 (7H, m), 7.20-7.33 (16H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.66-7.69 (1 H, m), 8.05-8.08 (1 H, m). 9) Síntesis de (3S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-r(4-et¡lfenil)metin-6'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirofbenzfqlisobenzofuro-Sd H)^'-r2Hlpiranol-3'.4',5'-triol [Fórmula 81] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de (3S>3^,4 ,5'S,6^)-3',4',5'-tris-benciloxi-6,-benciloximetil-5-[(4-etilfenil)metil]- 3\4\5\6'-tetrahidro-espiro[benz[g]isobenzofuro-3(1 H),2'-[2H]pirano] (61 mg, 0.077 mmoles) y pentametilbenceno (113 mg, 0.762 mmoles) en diclorometano (4.2 ml) se añadió una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1.0 M, 0.38 ml, 0.38 mmoles) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Se añadió metanol (4.2 ml) a la misma, y después la temperatura de la solución se elevó a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Después de secarse (carbonato de potasio anhidro), el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solución de revelado =diclorometano:metanol (9:1 )), para obtener así el compuesto del título (25 mg, 76%). H-RMN (CD3OD) d: 1.18 (3H, t, J = 7.69 Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.69 Hz), 3.47-3.53 (1 H, m), 3.66-3.93 (5H, m), 4.44 (2H, s), 5.48-5.58 (2H, m), 7.07 (4H, dd, J = 8.23, 14.27 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.44-7.53 (2H, m), 7.70-7.73 (1 H, m), 8.05-8.08 (1 H, m). EM (ESI+): 436 [M + 1]+. Tiempo de retención de CLAR: 12.5 minutos Condiciones de medición de CLAR Columna: YMC-Pack ODS-A 6.0x150 mm, 5 µ?? Fase móvil: Eluido bajo gradiente de 0.1 % TFA/MeCN (5%) + 0.1 % TFA/H2O (95%) a 0.1 % TFA/MeCN (100%) durante 20 minutos, y después bajo las mismas condiciones (0.1 % TFA/MeCN (100%)) durante 5 minutos. Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Temperatura de la columna: Temperatura ambiente Condiciones de detección: Gráfica total de todas las longitudes de onda de 230 a 400 nm.

EJEMPLO 33 (3?,4'8.5·8.6?188)-1-G(4-ß????????)??T«?-6'-?? G???G??????-3',4',5',6'- tetrahidro-espirorfuror3,4,g1naftalen-8(6H)12'-r2Hlpiranol-3,.4,.5'-triol 1 ) Síntesis de 5-f(4-etilfenil)metill-3-hidroxi-2-naftoato de metilo [Fórmula 82] Bajo una corriente de nitrógeno, el compuesto conocido 3-hidroxi-5-trifluorometanosulfoniloxi-2-naftoato de metilo (Bull. Korean Chem. Soc. 2000, 21 , 757.; 82.3 mg, 0.23 mmoles), dicloruro de difenilfosfino ferroceno paladio (17.3 mg, 0.021 mmoles), 2-[(4-etilfenil)metil]-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborano (57.8 mg, 0.24 mmoles) y carbonato de cesio (228.6 mg, 0.70 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (2.0 mi). Agua (0.2 mi) se añadió a la misma, y después la mezcla se agitó durante 30 minutos a 100°C en un aparato de microondas. Se añadió agua a la misma y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :20)), para obtener así el compuesto del título (55.8 mg, 74%). 1H-RMN (DIVISO) d: 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.32 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.87 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.48 (1 H, s), 10.22 (1 H, s). 2) Síntesis de 5-[(4-etilfenil)metil1-3-trifluorometanosulfon¡loxi-2-naftoato de metilo [Fórmula 83] Bajo una corriente de nitrógeno, 5-[(4-etilfenil)metil]-3-hidrox¡-2-naftoato de metilo (680.1 mg, 2.12 mmoles) se disolvió en diclorometano (12.0 mi). A esta solución después se añadieron piridina (0.35 mi, 4.24 mmoles) y anhídrido de ácido trifluorometanoico (0.43 mi, 2.54 mmoles) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 17 horas mientras la temperatura se dejaba elevar espontáneamente, y después se añadió ácido clorhídrico 1 N a la misma. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo.n-hexano (1 :20)), para obtener así el compuesto del título (791.1 mg, 82%). 1H-RMN (DMSO) 5: 1.11 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.08-7.13 (4H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 8.03 (1 H, s), 8.15-8.18 (1 H, m), 8.80 (1 H, s). 3) Síntesis de 5-f(4-etilfenil)metin-3-(4,4.5,5-tetrametil-f 1 ,3,21dioxaboran-2-il)-2-naftoato de metilo [Fórmula 84] Bajo una corriente de nitrógeno, 5-[(4-etilfenil)met¡l]-3-trifluorometanosulfoniloxi-2-naftoato de metilo (791.1 mg, 1.75 mmoles), dicloruro de difenilfosfino ferroceno paladio (42.7 mg, 0.052 mmoles) y trietilamina (0.73 mi, 5.25 mmoles) se disolvieron en dioxano (15.0 mi). A la solución resultante se añadió 4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborano (0.76 mi, 5.25 mmoles), y después esta mezcla se agitó durante 3 horas a 100°C. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de gel de sílice y se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :10)), para obtener así el compuesto del título (594.5 mg, 79%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (12H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.96 (3H, s), 4.43 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.49 (1 H, s). 4) Síntesis de 3-bromo-5-[(4-etilfenil)metill-2-naftoato de metilo [Fórmula 85] Bajo una corriente de nitrógeno, 5-[(4-etilfenil)met¡l]-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaboran-2-il)-2-naftoato de metilo (594.5 mg, 1.38 mmoles) se disolvió en metanol (15.0 mi). A la solución resultante se añadieron bromuro cúprico (926.1 mg, 4.14 mmoles) y agua (15.0 mi), y después esta mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas a 90°C. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo.n-hexano (1 :10)), para obtener así el compuesto del título (420.6 mg, 79%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.77 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1 H, s), 8.35 (1 H, s). 5) Síntesis de f3-bromo-5-f(4-etilfenil)metil1-naftalen-2-¡n-metanol [Fórmula 86] Bajo una corriente de nitrógeno, 3-bromo-5-[(4-etilfenil)metil]-2-naftoato de metilo (334.1 mg, 0.87 mmoles) se disolvió en éter dietílico (10.0 mi). A la mezcla resultante se añadió hidruro de litio-aluminio (39.7 mg, 1.04 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua a la misma y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró después bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (305.8 mg, 89%). 1H-RMN (DMSO) d: 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.55 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 7.09-7.13 (4H, m), 7.39 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 ( H, s), 8.23 (1 H, s). 6) Síntesis de 7-bromo-1-[(4-etilfenil)metill-6-f(1-metoxi-1-metiletoxQmetill-naftaleno [Fórmula 87] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de [3-bromo-5-[(4-etilfenil)metil]-naftalen-2-il]-metanol (326.2 mg, 0.92 mmoles) y p-toluensulfonato de piridinio (4.6 mg, 0.02 mmoles) en THF (3.0 mi) se añadió 2-metoxipropeno (0.44 mi, 4.6 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró después bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (393.2 mg, 100%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.17 (6H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.49 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.88 (2H, brs), 7.10-7.12 (4H, m), 7.28 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 7.6, 8.5 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.93 (1 H, s), 8.24 (1 H, s). 7) Síntesis de (3'R,4'S,5'S.6'R.8S)-1-r(4-etilfeninmetill-6'-hidroximet¡l-3',4'.5',6'-tetrahidro-espiroffuror3,4,g1naftalen-8(6H),2'-f2H1p¡rano1-3',4',5'-triol [Fórmula 88] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 7-bromo-1- [(4-etilfenil)metil]-6-[(1-metoxi-1-metiletoxi)metil]-naftaleno (136.5 mg, 0.32 mmoles) en tolueno (2.0 ml) se añadió una solución de s-butil-litio en n-hexano/ciclohexano (0.99 M, 0.39 ml, 0.38 mmoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución de 3,4,5-tris-benciloxi-6-(benciloximetil)-tetrahidro-piran-2-ona (227.0 mg, 0.42 mmoles) en tolueno (2.0 ml) que se había enfriado a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 2.5 horas, y después se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró después bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron THF (3.0 mi), metanol (3.0 mi) y ácido p-toluensulfónico (18.0 mg, 0.10 mmoles), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :10)), para obtener así un producto crudo (3 l4,S,5,Sl6 ,8S)-3\4\5,-tris-benciloxi-6-benciloximetil-1 -[(4-etilfenil)metil]-3,14,,5,,6,-tetrahidro-espiro[furo[3,4,g]naftalen-8(6H),2,- [2H]pirano] (175.6 mg). Este producto crudo (40.6 mg) se disolvió después en diclorometano (1.0 mi). Se añadió pentametilbenceno (117.6 mg, 0.79 mmoles) a la misma y después esta solución se enfrió a -78°C. Tricloruro de boro (solución de diclorometano 1.0 M, 0.25 mi, 0.25 mmoles) se añadió gota a gota a la misma. La solución se agitó durante 3 horas, y después metanol (1.0 mi) se añadió a la misma para detener la reacción. La temperatura de la mezcla se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se concentró después bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solución de revelado = metano diclorometano (1 :10)), para obtener así el compuesto del título (3.3 mg, 15%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.51 (1 H, dd, J = 8.6, 9.9 Hz), 3.61-3.70 (1 H, m), 3.77-3.93 (4H, m), 4.44 (2H, s), 5.25 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 5.32 (1 H, d, J = 13.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 6.9, 8.3 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 8.13 (1 H, s). EM (ESI+): 437 [M + 1]+. Tiempo de retención de CLAR: 18.7 minutos Condiciones de medición de CLAR Columna: YMC-Pack ODS-A 6.0x150 mm, 5 µ?? Fase móvil: Eluido bajo gradiente de 10 mM AcONH4/MeOH (5%) + 10 mM AcONH4/H20 (95%) a 10 mM AcONH4/MeOH (100%) durante 20 minutos, y después bajo las mismas condiciones (10 mM AcONH /MeOH ( 00%)) durante 5 minutos. Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Temperatura de la columna: Temperatura ambiente Condiciones de detección: Gráfica total de todas las longitudes de onda de 230 a 400 nm EJEMPLO DE PRUEBA 1 Evaluación de actividad inhibidora contra absorción de metil-a-D- glucopiranósido de cotransportador de Na*-glucosa (SGLT1 y SGLT2) humano 1 ) Construcción de vector de expresión de human SGLT1 humano ADNc de SGLT1 humano fue amplificado por PCR con una genoteca de ADNc derivada de intestino delgado humano (Clontech) como una plantilla, iniciadores de ADN sintético y KOD+ ADN Polimerasa (Toyobo Co., Ltd., Japón). El ADNc amplificado se insertó en vector pcRII-Topo usando un equipo Topo TA Cloning Dual Promoter (Invitrogen). Células competentes de E. coli (Invitrogen, TOP10) fueron transformadas con el vector de plásmido, cultivadas en un medio LB que contenía ampicilina (50 mg/l) para hacer crecer clones resistentes a ampicilina. El vector de plásmido que contenía ADNc de SGLT1 humano se purificó a partir del clon de una manera estándar (véase aniatis et al., Molecular Cloning). ADNc de SGLT1 humano al que se añadieron sitios de reconocimiento de enzima de restricción (Eco Rl en el extremo 5', Hind III en el extremo 3') fue amplificado por PCR con el vector de plásmido como una plantilla, iniciadores de ADN sintéticos que contenían un sitio de reconocimiento de enzima de restricción adicional y KOD+ ADN Polimerasa. Este ADNc amplificado fue digerido con Eco Rl y Hind III y ligado en vector de expresión pcDNA3.1(-) (Invitrogen) digerido con Eco Rl y Hind III por un equipo de ligación de ADN Rapid (Roche Diagonostics). Células competentes de E. coli (Invitrogen, DH5a) fueron transformadas con el vector de expresión ligado y se hicieron crecer en un medio LB que contenía ampicilina. El vector de expresión de SGLT1 humano se purificó a partir del clon resistente a la ampicilina de una manera estándar. 2) Construcción de vector de expresión de SGLT2 humano ADNc de SGLT2 humano fue amplificado por PCR con una genoteca de ADNc derivada de riñon humano (Clontech) como una plantilla, iniciadores de ADN sintético y KOD+ ADN Polimerasa. El ADNc amplificado se insertó en vector pcRI I-Topo usando un equipo Topo TA Cloning Dual Promoter. Células competentes de E. coli (Invitrogen, TOP10) fueron transformadas con el vector de plásmido, cultivadas en un medio LB que contenía ampicilina (50 mg/l) para hacer crecer clones resistentes a ampicilina. El vector de plásmido que contenía ADNc de SGLT2 humano se purificó a partir del clon de una manera estándar. ADNc de SGLT2 humano al que se añadieron sitios de reconocimiento de enzima de restricción (Xho I en el extremo 5', Hind III en el extremo 3') fue amplificado por PCR con el vector de plásmido como una plantilla, iniciadores de ADN sintéticos que contenían un sitio de reconocimiento de enzima de restricción adicional y KOD+ ADN Polimerasa. Este ADNc amplificado fue digerido con Xho I y Hind III y ligado en vector de expresión pcDNA3.1(-) digerido con Xho I y Hind III usando un equipo de ligación de ADN Rapid. Células competentes de E. coli (DH5a) fueron transformadas con el vector de expresión ligado y se hicieron crecer en un medio LB que contenía ampicilina. El vector de expresión de SGLT2 humano se purificó a partir del clon resistente a la ampicilina de una manera estándar. 3) Establecimiento de líneas de células que expresan establemente SGLT1 humano o SGLT2 humano El vector de expresión de SGLT1 humano o el vector de expresión de SGLT2 humano fue digerido con la enzima de restricción Pvu I y transfectado en células CHO-KI con FuGENE (Roche Diagonostics). Después de la transfección, las células se cultivaron a 37°C en presencia de 5% de C02 durante aproximadamente 3 semanas en un medio DMEM (Gibco) que contenía penicilina (50 U/ml, SIGMA), estreptomicina (50 mg/l, SIGMA), geneticina (200 mg/l, Nacalai Tesque, Inc., Japón) y 20% de suero de bovino fetal para obtener clones resistentes a geneticina. Entre estos clones, los clones que establemente expresaban SGLT1 humano o SGLT2 humano se seleccionaron evaluando la actividad de absorción dependiente del sodio de azúcar (metil-a-D-glucopiranósido). 4) Evaluación de actividad inhibidora contra absorción de metil- -D-qlucopiranósido Las líneas de células que establemente expresan SGLT1 humano o SGLT2 humano CHO se seleccionaron en placas de 96 pozos a una densidad de 30000 a 40000 células/pozo y se cultivaron durante 4 a 6 días. El medio en estas placas fue removido y reemplazado por 150 µ?/???? de regulador de pH de pretratamiento (es decir, un regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de colina, 2 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de calcio, 1 mM de cloruro de magnesio, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico y tris(hidroximetil)aminometano, pH 7.4) y las placas se incubaron a 37°C durante 20 minutos. El regulador de pH de pretratamiento en las placas fue removido, fue reemplazado por 50 µ?/???? de regulador de pH de pretratamiento fresco y las placas se incubaron a 37°C durante 20 minutos. Metil-a-D-(U- 4C)glucopiranósido (6.3 mi, Amersham Pharmacia Biotech, 200 mCi/L) se añadió a y se mezcló con 100 mi de regulador de pH (es decir, un regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de sodio, 2 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de calcio, 1 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de metil-a-D-glucopiranósido, 10 mM de ácido [4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico y tris(hidroximetil)aminometano, pH 7.4), que se usó como regulador de pH de absorción. Los compuestos de prueba se disolvieron en regulador de pH de absorción y estas soluciones de compuesto de prueba se usaron para evaluar actividad inhibidora. El regulador de pH de absorción sin un compuesto de prueba se usó como una solución de control. Más aún, para usarse en la medición de absorción de línea basal en ausencia de sodio, una solución libre de sodio se preparó de la misma manera para contener 140 mM de cloruro de colina en lugar de cloruro de sodio. El regulador de pH de pretratamiento fue removido de cada pozo de las placas y fue reemplazado por 35 µ?/???? de soluciones de compuesto de prueba, solución de control o solución libre de sodio y las placas se incubaron a 37°C durante 45 minutos. Las soluciones fueron removidas y reemplazadas por 300 µ?/???? de regulador de pH de lavado (es decir, un regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de colina, 2 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de calcio, 1 mM de cloruro de magnesio, 10 mM de metil-a-D-glucopiranósido, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico y tris(hidroximetil)aminometano, pH 7.4). El regulador de pH de lavado fue removido inmediatamente. Este procedimiento de lavado se repitió una vez más y una solución de lisis celular (1 M de hidróxido de sodio, 0.1 % de laurilsulfato de sodio) se añadió en un volumen de 30 µ? por pozo para solubilizar las células. 2 M de ácido clorhídrico (15 µ?) se añadió al lisado de células en cada pozo y 40 µ? de la solución resultante fue transferida a una placa LumaPlate (Packard). La placa LumaPlate se dejó durante la noche a temperatura ambiente para evaporar el solvente. Las muestras en la placa se midieron para su radioactividad con un TopCount NXT(Packard). Suponiendo que el valor obtenido al sustraer el nivel de absorción de línea basal del nivel de absorción de la muestra de control se fijó a 100%, la concentración requerida para que un compuesto de prueba produzca 50% de inhibición del nivel de absorción (valor de Cl50) se calcularon a partir de la curva de inhibición dependiente de la concentración usando ELfit ver.3. Como resultado, se encontró que los compuestos de la presente invención muestran un efecto inhibidor a remarcable sobre SGLT2. Los valores de Cl50 para la inhibición de SGLT2 de los compuestos representativos de la presente invención se muestran en el cuadro 4.

CUADRO 4 Aplicación industrial De conformidad con la presente invención, se provee un compuesto de derivado espiroquetal de anillo fusionado o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que presenta excelente acción inhibidora de SGLT2. Además, el compuesto de conformidad con la presente invención es efectivo en la prevención o tratamiento de diabetes, trastornos relacionados con diabetes o complicaciones diabéticas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula (I): [Fórmula 1] en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, un grupo aralquilo de C7-i4 que puede ser sustituido con uno o más Rb y -C(=O)Rx¡ Rx es un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rb, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra; n es un entero seleccionado de 1 y 2; Ra se selecciona cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfinilo de Ci_6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfonilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re y un grupo alquilcarbonilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Re; Rb se selecciona cada uno independientemente de un grupo alquilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo cicloalquilo de C3-e que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquenilo de C2-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquinilo de C2-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo aralquilo de C7-14 que puede ser sustituido con uno o más Rd, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de Ci.6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfinilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfonilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilcarbonilo de C1.6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alcoxicarbonilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilenodioxi de Cv3, un grupo heterociclilo y un grupo heterocicliloxi; Re se selecciona cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo amino, un grupo alquilamino de C .& y un grupo di(alquilo de Ci-6)amino; Rd se selecciona cada uno independientemente de un grupo alquilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aralquilo de C7-i4, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino de d-6 y un grupo di(alquilo de Ci-6)amino; un anillo de Ar se selecciona de los grupos representados por las siguientes fórmulas (a) a (f): [Fórmula 2] en donde X es N-Rh, O o S; Re es un grupo aralquilo de C7-14 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroarilalquilo de C5-12 que puede ser sustituido con uno o más Rb; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo de C-i-6; W es N-Rh, O o S; Y es N-Rh, O o S; Rh es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6; Ri y Rj son un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo de C7.i4 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroaralquilo de C5-12 que puede ser sustituido con uno o más Rb; siempre que, uno de Ri o Rj sea un átomo de hidrógeno; excepto en donde tanto Ri como Rj son un átomo de hidrógeno; y [Fórmula 3] representa un solo enlace o un doble enlace y * y ** respectivamente representan un sitio de unión, o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo de Ar está representado por la siguiente fórmula (g) a (i), [Fórmula 4] (g) (h) (i) en donde Z es CH o N; y Re es un grupo aralquilo de C7- 4 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroaralquilo de C5-12 que puede ser sustituido con uno o más Rb, o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno y -C(=O)Rx y Rx es un grupo alquilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra o un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1, R2, R3 y R4 son un átomo de hidrógeno, o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque n es 1 , o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque n es 2, o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. - Un compuesto de: (3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximetil-3\4\5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-PHlpiranol-S'.^.S'-triol; (3,R,4'S,5,S,6,R,7S)-1-[(4-etilfenil)metil]-6,-hidroximetil- 3'I4',5,,6,-tetrahidro-esp¡ro[furo[3,4,f]¡ndol-7(5H),2,-[2H]p¡rano]-3,,4,15,-tr¡ol; (1S)3K^'S,5,S,6,R)-8-[(4-etilfenil)metil]-3,3,,4,4,,5,,6,-hexahidro-6'-hidroximetil-espiro^-oxa-g-tia-fluoreno-l ^'-^Hjpiranol-S'^'.S'-triol; (a'R^'S.SS.S'S.e'R)^'-h¡drox¡metil-3,,4,,5,,6,-tetrah¡dro-3-[(4-tr¡fluoromet¡lfenil)met¡l]-espiroítieno^.S.flisobenzofuran-SÍZHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (3,R,4'S,5S,5'S,6,R)-6,-hidrox¡metil-3,,4,,5,16,-tetrahidro-3-[(4-trifluorometoxifenil)metil]-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano]-?,^,d'-???; (3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-3-[(4-fluoGofen¡l)met¡l]-6,-hidGoximetil-3,,4,15,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]'isobenzofuran-5(7H),2 2H]pirano]-3,14,,5,-triol; (3?,4,S15S,5,S,6?)-3-[(4-c¡clopropilfen¡l)metil]-6'-h¡drox¡met¡l-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]pirano]-3',4,,5,-triol; (3,R,4,S,5S,5,S,6,R)-6'-hidroximetil-3-[(4-metilfenil)metil]-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano]-3,,4,,5,-triol; (S'R^'S.SS.S'S.e'RÍ-e'-hidroximetil-S- -isopropilfeni metilJ-S'^'.S'.e'-tetrahidro-esp¡ro[t¡eno[2,3,n¡sobenzofuran-5(7H),2'-[2H]p¡rano]-3',4,,5,-triol; (S'R.^S.SS.S'S.e'RJ-S-KS-etiltiofen^-i metilj-e'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2'-[2H]pirano]-3',4',5,-triol; (3,R,4,S,5S,5,S,6·R)-3-[(benzotiofen-2-¡l)metil]-6,-h¡dGOx¡metil-3,I4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]pirano]-3,,4,,5,-triol; (3,R,4,S,5SI5,S,6,R)-3-[(4-et¡lfen¡l)met¡l]-6,-hidrox¡met¡l-2-met¡l-3,,4,I5,,6,-tetrahidro-espiro[tieno[2,3,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]pirano]-3,,4,,5'-triol; (S'R^'S.SS.S'S.e'R^-cloro-S-^-etilfeni metill-e'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espiro[tieno[213,f]isobenzofuran-5(7H),2,-[2H]pirano]-3,,4',5,-triol; (3,R,4,SI5S,5,S,6,R)-3-(4-etilfenil)-6,-hidroximetil-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-espirolt'ieno^.S.flisobenzofuran-SíyHÍ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (3,R,4,S,5,S,6,R,7S)-6,-hidroximetil-3,,4,>5,,6'-tetrahidro-1-[(4-trifluorometoxifeni metill-espirolfurotS^.flindol- ÍSHJ^'-^Hlpirano]-^,^^'-triol; (3,R,4,S>5,S,6,R,7S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-6'-hidroximetil-3,>4,l5,,6'-tetrahidro-espirolfurotS^.flindol-TÍSH^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-e'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-l- -trifluorometilfeni metill-espirotfurota^.flindol-ZÍSHJ^'-^HJpiranol-a'^'.S'-triol; (3K,4 ,5,S,6,R7S)-6,-hidrox¡met¡l-1-[(4-metilfenil)met¡l]-3\4\5\6,-tetrah espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3,)4,,5,-triol; (3'R,4'S,5'S,6'R,7S)-1-[(4-c¡cloprop¡lfenil)met¡l]-6'-hidroximet¡l-3',4,,5',6,-tetrah¡dro-esp¡ro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3,,4,,5'-tr¡ol; (S'R^'S.S'S.e^yS)^'-hidroximetil-1-[(4-n-propilfenil)metil]-3,,4,,5,,6'-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2'-[2H]pirano]-3,,4,,5,-tr¡ol; (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-l-KS-etiltiofen^-i metil]-6,-hidroximet¡l-3',4,,5',6,-tetrah¡dro-espiro[furo[3,4,f]¡ndol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3\4\5'-triol; (3,R,4,S,5,S,6,R,7S)-6'-hidroximetil-1-[(4-isopropilfenil)metil]-3\4\5\6,-tetrahidro-espiro[furo[3)4,f]indol-7(5H)12,-[2H]pirano]-3,,4,,5,-tr¡ol; (S^^'S.S'S.e'R^S^ -KS-fluorobenzotiofen^-i metilj-e'-hidroximetil-^^'.S'.e'-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]pirano]-3,,4,,5'-triol; (3^,4,S,5'S,6K)7S)-1-[(benzotiofen-2-il)metil]-6,-hidrox¡metil-3,,4,I5,,6'-tetrahidro-esp¡ro[furo[3,4,f]indol-7(5H),2,-[2H]p¡rano]-3,,4,,5,-tr¡ol; (3 ,4 ,5'S,6,R,7S)-1-[2-(4-et¡lfenil)et¡l]-6'-hidroximetil-3,,4',5,,6,-tetrahidro-espiro[furo[3,4,f]¡ndol-7(5H),2,-[2H]p¡rano]-3',4,,5,-triol; (S'R^'S.S'S.e'RJSJ-S- cloro-l-K^etilfeni metilJ-e'-hidroximetil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espiroIfuroP^.flindol-ZÍSHJ^'-pHlpiranol-a'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'R)-3,3',4,4'15,,6'-hexahidro-6,-hidroximetil-8-[(4-isopropilfenil)metil]-espiro[2-oxa-9-t¡a-fluoreno-1 ,2'-[2H]p¡rano]-3',4\5'-triol; (1 S^R^S^S^R)^' ?^,d',ß'-hexahidro-6'-hidroximetil-8-[(4-metilfenil)metil]-espiro[2-oxa-9-tia-fluoreno-1 ,2'-[2H\p\rano)-3'A',5'-ir\o\; (3,R,4,S,5S>5,S,6,R)-3-[(4-etilfenil)metil]-6'-hidroximetil-3\4\5\6,-tetrahidro-espiro[furo[3,4,nindazole-5(1 H7H)t2 2Hlpirano]-3\4\5 -triol; (3,RI4,S,5S,5,S,6,R)-3-[(4-et¡lfen¡l)met¡l]-6,-h¡drox¡metil-3,14'15,16,-tetrahidro-espirotfurofS^.fl enzoisoxazole-SÍ HÍ^'-PHlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (3 ,4,S,5S,5,S,6,R)-3-[(4-et¡lfen¡l)met¡l]-6'-h¡drox¡metil-3,l4,,5,I6,-tetrahidro-espiroffurotS^.fl enzoisotiazol-SÍZHJ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (3S)3,R,4,S,5,S,6,R)-5-[(4-et¡lfenil)metil]-6'-hidrox¡metil-3,,4',5,,6,-tetrahidro-espiro[benz[g]¡sobenzofuro-3(1 H),2,-[2H]p¡rano]-3',4',5'-triol; y (3^,4,S,5,Sl6^,8S)-1 -[(4-et¡lfen¡l)met¡l]-6,-h¡droximet¡l-3',4,,5,I6'-tetrahidro-espirolfurotS^.gJnaftalene-SíeHJ^'-pHlpiranol-S'^'.S'-triol; o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8.- Un compuesto representado por la fórmula (la): [Fórmula 5] en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, un grupo aralquilo de C7-i4 que puede ser sustituido con uno o más Rb y -C(=0)Rx; Rx es un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rb, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más Ra; n es un entero seleccionado de 1 y 2; Ra se selecciona cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfinilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alcoxicarbonilo de C-i-6 que puede ser sustituido con uno o más Re y un grupo alquilcarbonilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re; Rb se selecciona cada uno independientemente de un grupo alquilo de d-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo cicloalquilo de C3-8 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquenilo de C2-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquinilo de C2-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo aralquilo de C7-i4 que puede ser sustituido con uno o más Rd, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquiltio de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilcarbonilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más Re y un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6 que puede ser sustituido con uno o más Re, un grupo alquilenodioxi de Ci-3, un grupo heterociclilo y un grupo heterocicliloxi; Re se selecciona cada uno independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo arilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede ser sustituido con uno o más Rd, un grupo amino, un grupo alquilamino de d-6 y un grupo di(alquilo de Ci-6)amino; Rd se selecciona cada uno independientemente de un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aralquilo de C7.14, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino de C1-6 y un grupo di(alquilo de examino; un anillo de Ar se selecciona de los grupos representados por las siguientes fórmulas (a) a (f), [Fórmula 6] en donde X es N-Rh, O o S; Re es un grupo aralquilo de C7-14 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroarilalquilo de C5-i2 que puede ser sustituido con uno o más Rb; Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo de C1-6; W es N-Rh, O o S; Y es N-Rh, O o S; Rh es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de d-6; Ri y Rj son un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo de C7-i4 que puede ser sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroaralquilo de C5-12 que puede ser sustituido con uno o más Rb; siempre que, uno de Ri o Rj sea un átomo de hidrógeno; excepto en donde tanto Ri como Rj son un átomo de hidrógeno; y [Fórmula 7] representa un solo enlace o un doble enlace y * y ** respectivamente representan un sitio de unión, o un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se usa como un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa.

11. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se usa en la prevención o tratamiento de diabetes, hiperglicemia, complicaciones diabéticas u obesidad.

12. - La composición farmacéutica de conformidad con reivindicación 11 , caracterizada además porque la diabetes es diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1 ) o diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2). RESUMEN DE LA INVENCION Se provee un compuesto representado por la fórmula (I): [Fórmula 1] en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6 que puede ser sustituido, un grupo aralquilo de C7-14 que puede ser sustituido y -C(=0)Rx; n denota un entero seleccionado de 1 y 2; y un anillo de Ar se selecciona de los grupos representados por las siguientes fórmulas (a) a (f). [Fórmula 2] o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo así como un agente farmacéutico y una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9B P08/2153F