CN112574226A - 5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5,6‑亚甲基二氧基吲哚的制备方法，以3,4‑亚甲二氧基苯胺为原料，先和苯磺酰氯反应，制得A2，A2再和2,2‑二甲氧基‑1‑溴乙烷反应得到关环反应的前体A3，A3在Lewis酸的作用下关环制得A4，再用碱脱除氨基的保护基，得到最终的5,6‑亚甲基二氧基吲哚；本发明以3,4‑亚甲二氧基苯胺为原料，避免了把硝基还原为氨基，且此化合物价格便宜，而关环反应在常温，Lewis酸的作用下就可以完成，避免了高温，或者强还原剂的极端条件。整个合成操作比较简单，后处理容易，产生的三废少。反应过程中的溶剂可以套用，降低了成本，操作简单，产率较高，能得到纯度大于98%的产品。适合大量生产，具有明显的经济效益。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法。
背景技术
5,6-亚甲基二氧基吲哚属于吲哚类化合物，其结构式如下所示：
吲哚类化合物在医药领域和农药领域有着广泛的应用。传统的合成方法是采用硝基苯乙烯类化合物为原料，通过还原环化反应得到产品。而还原胺化的反应需要在高温高压下做，操作复杂，具有一定的危险性，不适合大规模生产。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法，以3,4-亚甲二氧基苯胺为原料，先和苯磺酰氯反应，制得A2，A2再和2,2-二甲氧基-1-溴乙烷反应得到关环反应的前体A3，A3在Lewis酸的作用下关环制得A4，再用碱脱除氨基的保护基，得到最终的5,6-亚甲基二氧基吲哚；其反应式如下所示：
优选地，所述A2的制备包括如下步骤；
S11、以A1为原料，在DMF中添加吡啶，控制温度在80～100℃滴加苯磺酰氯；
S12、保温20-26h，HPLC检测A1消失，水洗，2N盐酸洗涤，水洗；
S13、旋干，乙醚打浆，过滤，滤液旋干后再用石油醚打浆，合并两次滤饼，烘干得玫红色固体A2。
优选地，所述A3的制备包括如下步骤；
S21、向釜中加入THF，缓慢加入钠氢，将上述制备的A2溶于THF中，并滴加到釜中，控制温度在30℃以下；
S22、滴加2,2-二甲氧基-1-溴乙烷，滴加时使反应液温度在60℃以下，滴加完毕后使反应液在50℃下搅拌5h；
S23、HPLC检测原料消失，降至室温，缓慢加入水，用EA萃取，合并有机相，用水洗两次，每次用10kg水；旋干，加石油醚析晶，降温过滤；烘干得灰色固体A3。
优选地，所述A4的制备包括如下步骤；
S31、向釜中加入甲叔醚和氯化锌，升温至60℃，将上述制备的A3溶于甲叔醚中，滴加到釜中；
S32、保温、HPLC检测A3小于3％，降温到30℃，将碳酸钠或碳酸钾溶于水中并缓慢滴加到釜中，分去水相，用甲叔醚萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤；
S33、抽滤后旋干溶剂，烘干得褐色固体A4。
优选地，所述A5的制备包括如下步骤：
S41、向釜中加入DMF，上诉制备的A4和20％氢氧化钠溶液；升温到60℃，搅拌，HPLC检测A4小于0.5％后进行釜内减压脱溶，蒸出溶剂；
S42、用MTBE萃取两次，合并有机相，水洗；
S43、垫硅胶过滤，旋干，EA打浆2次，抽滤后得到白色固体A5。
本发明的有益效果体现在：本发明以3,4-亚甲二氧基苯胺为原料，避免了把硝基还原为氨基，且此化合物价格便宜，而关环反应在常温，Lewis酸的作用下就可以完成，避免了高温，或者强还原剂的极端条件。整个合成操作比较简单，后处理容易，产生的三废少。反应过程中的溶剂可以套用，降低了成本，操作简单，产率较高，能得到纯度大于98％的产品。适合大量生产，具有明显的经济效益。
具体实施方式
以下结合实施例具体阐述本发明的技术方案，本发明揭示了一种5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法
第一步反应
依次向100L釜中加入48Kg DMF，3.6kg A1和3.1kg吡啶，控制温度在80～100℃滴加6.55kg苯磺酰氯。80℃保温24h。HPLC检测A1消失，30kg水洗，24kg 2N盐酸洗涤，10kg水洗。旋干，8kg乙醚打浆，过滤，滤液旋干再用1kg石油醚打浆，合并两次滤饼，烘干得7.2kg玫红色固体。产率为95％，HPLC纯度为99％。
第二步反应
向釜中加入13kg THF，缓慢加入4.25kg钠氢。将7.2kg A2溶于20kg THF中，并滴加到釜中，控制温度在30℃以下。滴加25.4kg 2,2-二甲氧基-1-溴乙烷，控制温度在50℃以下。50℃保温5h，HPLC检测原料消失。降至室温，缓慢加入24kg水，50kg EA萃取，再用20kgEA萃取，合并有机相，10kg×2水洗。旋干，加10kg石油醚析晶，降温过滤。烘干得7.2kg关环前体A3，为灰色固体。产率为92％，HPLC纯度为98.6％.
第三步反应式
向100L釜中加入40kg甲叔醚和12kg氯化锌，升温至60℃，将5.4kg A3溶于10kg甲叔醚中，滴加到釜中，3h滴完。保温20h，HPLC检测A3小于3％，降温到30℃，将5kg碳酸钠溶于30kg水中，缓慢滴加到釜中，分去水相，用10kg甲叔醚萃取水相，合并有机相，用10kg饱和食盐水洗涤。抽滤后旋干溶剂，烘干得3.5kg苯磺酰基保护的吲哚A4，为褐色固体。收率为93％，HPLC纯度大于98％。
第四步反应式
向釜中加入16.3kg DMF，9.5kg A4和41kg 20％氢氧化钠溶液。升温到60℃，搅拌2h，HPLC检测A4小于0.5％。釜内减压脱溶，蒸出大部分溶剂，15kg×2MTBE萃取，合并有机相，10kg水洗。垫2kg硅胶过滤，旋干，EA打浆2次，抽滤后得到2.3kg 5,6-亚甲基二氧基吲哚A5,为白色固体。产率为93％，HPLC纯度为99.5％。
本发明所涉及的结构式及相应名称如下所示：
当然本发明尚有多种具体的实施方式，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (5)
1.5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法，其特征在于：以3,4-亚甲二氧基苯胺为原料，先和苯磺酰氯反应，制得A2，A2再和 2,2-二甲氧基-1-溴乙烷反应得到关环反应的前体A3，A3在 Lewis 酸的作用下关环制得A4，再用碱脱除氨基的保护基，得到最终的5,6-亚甲基二氧基吲哚；其反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法，其特征在于：所述A2的制备包括如下步骤；
S11、以A1为原料，在DMF中添加吡啶，控制温度在80~100℃滴加苯磺酰氯；
S12、保温20-26h，HPLC检测A1消失，水洗，2N盐酸洗涤，水洗；
S13、旋干，乙醚打浆，过滤，滤液旋干后再用石油醚打浆，合并两次滤饼，烘干得玫红色固体A2。
3.如权利要求2所述的5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法，其特征在于：所述A3的制备包括如下步骤；
S21、向釜中加入THF，缓慢加入钠氢，将上述制备的A2溶于THF中，并滴加到釜中，控制温度在30℃以下；
S22、滴加2,2-二甲氧基-1-溴乙烷，滴加时使反应液温度在60℃以下，滴加完毕后使反应液在50℃下搅拌5h；
S23、HPLC检测原料消失，降至室温，缓慢加入水，用EA萃取，合并有机相，用水洗两次，每次用10kg水；旋干，加石油醚析晶，降温过滤；烘干得灰色固体A3。
4.如权利要求3所述的5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法，其特征在于：所述A4的制备包括如下步骤；
S31、向釜中加入甲叔醚和氯化锌，升温至60℃，将上述制备的A3溶于甲叔醚中，滴加到釜中；
S32、保温、HPLC检测A3小于3%，降温到30℃，将碳酸钠或碳酸钾溶于水中并缓慢滴加到釜中，分去水相，用甲叔醚萃取水相，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤；
S33、抽滤后旋干溶剂，烘干得褐色固体A4。
5.如权利要求4所述的5,6-亚甲基二氧基吲哚的制备方法，其特征在于：所述A5的制备包括如下步骤：
S41、向釜中加入DMF，上诉制备的A4和20%氢氧化钠溶液；升温到60℃，搅拌，HPLC检测A4小于0.5%后进行釜内减压脱溶，蒸出溶剂；
S42、用MTBE萃取两次，合并有机相，水洗；
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