MX2009000578A

MX2009000578A - Derivados espiroquetales sustituidos y uso de los mismos como farmaco terapeutico para diabetes.

Info

Publication number: MX2009000578A
Application number: MX2009000578A
Authority: MX
Inventors: Tsutomu Sato; Kiyofumi Honda; Takahiro Kawai; Koo Hyeon Ahn
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2009-01-27
Also published as: JPWO2008013280A1; IL196586A0; CA2658923A1; CN101495495A; PE20080731A1; NO20090172L; JP5165566B2; EP2048153A4; KR20090033494A; TW200817425A; AU2007277707A1; CL2007002187A1; RU2009106858A; US20110275703A1; TWI403516B; EP2048153A1; AR062109A1; ZA200900707B; WO2008013280A1; BRPI0715363A2

Abstract

La presente invención provee un compuesto representado por la fórmula (II): (ver fórmula (II)) en donde R1 es un átomo de cloro, es un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo etinilo; Ar es un grupo representado por la siguiente fórmula (a), fórmula (b), fórmula (c) o fórmula (d): (ver fórmulas) en donde R2 es un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquiltio de C1-3, un átomo de halógeno, un grupo alquilcabonilo de C1-3 o un grupo alquinilo de C2-5 que puede ser sustituido con -OR4; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3; siempre que Ar sea un grupo representado por la fórmula (a) cuando R1 es un átomo de flúor, grupo metilo o un grupo etinilo, y que R2 sea un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropilo, un grupo propilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetilo o un grupo 1-propinilo cuando R1 es un grupo metilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y un agente farmacéutico, una composición farmacéutica, etc., que comprende el compuesto.

Description

DERIVADOS ESPIROQUETALES SUSTITUIDOS Y USO DE LOS MISMOS COMO FARMACO TERAPEUTICO PARA DIABETES CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados espiroquetales útiles como agentes farmacéuticos, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Particularmente, la presente invención se refiere a derivados espiroquetales que inhiben cotransportador de Na+-glucosa 2 (SGLT2) y por lo tanto son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para diabetes tal como diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1), diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2), complicaciones diabéticas y enfermedades causadas por hiperglicemia tales como obesidad, profármacos de los mismos y sales de los mismos.

TECNICA ANTECEDENTE En años recientes, el número de pacientes diabéticos se ha incrementado debido a la occidentalización de hábitos dietéticos, falta crónica de ejercicio, etc. La disminución en secreción de insulina y sensibilidad a la insulina se observa en pacientes diabéticos, que es causada por hiperglicosemia crónica, además hace que se eleve el nivel de azúcar en la sangre y conduce al agravamiento de los síntomas. Los fármacos de biguanida, fármacos de sulfonilurea, inhibidores de glucosidasa, sensibilizadores de insulina, etc., se han usado como fármacos terapéuticos para diabetes. Sin embargo, se han reportado efectos colaterales tales como acidosis láctica en el caso de fármacos de biguanida, hipoglicemia en el caso de fármacos de sulfonilurea, diarrea en el caso de inhibidores de glucosidasa, y ahora es muy demandado el desarrollo de fármacos terapéuticos para diabetes de conformidad con nuevos mecanismos de acción diferentes de estos fármacos. Se ha reportado que Phloridzin, que es un derivado de glucosa que ocurre naturalmente, inhibe al cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) que ocurre en el sitio S1 del túbulo proximal renal, y por lo tanto inhibe la reabsorción de glucosa excesiva en el riñon, promueve la excreción de glucosa, y presenta acción hipoglicémica (refiérase a documento que no es patente 1). Por lo tanto, hasta ahora, se han realizado extensivamente estudios sobre los fármacos terapéuticos para diabetes basados en la inhibición de SGLT2. Por ejemplo, los compuestos útiles como inhibidores de SGLT2 se reportan en JP 2000-080041 A (documento de patente 1), WO01/068,660 (documento de patente 2), WO04/007,517 (documento de patente 3), etc. Sin embargo, Phloridzin y los compuestos descritos en las solicitudes de patente antes mencionadas se consideran problemáticos ya que cuando se administran por vía oral, son fácilmente hidrolizados por glucosidasa y similares presentes en e intestino delgado y el efecto farmacológico de los mismos desaparece de inmediato. Además, en cuanto a Phloridzin, se ha reportado que floretin, que es la porción aglicona de los mismos, inhibe fuertemente un transportador de azúcar del tipo de difusión facilitada y causa malas influencias de tal manera que la concentración de glucosa en el cerebro disminuye cuando se administra floretin a la vena de una rata (por ejemplo, refiérase a documento que no es patente 2). Por lo tanto, se han hecho intentos para convertir los compuestos a profármacos para el propósito de evitar dicha descomposición y mejorar la eficiencia de absorción mejorada. Sin embargo, aunque es deseable que los profármacos administrados sean adecuadamente metabolizados y cambiados a un compuesto activo en o en la vecindad del órgano objetivo, hay tantas enzimas metabólicas en el cuerpo vivo y hay tantas diferencias entre los individuos que no se puede presentar una acción estable en muchos casos. También se han hecho intentos para convertir el enlace de glucósido del compuesto a un enlace carbono-carbono (refiérase a documento de patentes 4 a 21 ), pero se demanda una mejora adicional en las características como agentes farmacéuticos incluyendo actividad y estabilidad metabólica. [Documento de patente 1] JP 2000-080041 A [Documento de patente 2] Publicación internacional WO01/068660 [Documento de patente 3] Publicación internacional WO04/007517 [Documento de patente 4] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2001/041 ,674 [Documento de patente 5] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2002/137,903 [Documento de patente 6] Publicación internacional WO01/027,128 [Documento de patente 7] Publicación internacional WO02/083066 [Documento de patente 8] Publicación internacional WO04/013118 [Documento de patente 9] Publicación internacional WO03/099836 [Documento de patente 10] Publicación internacional WO04/080990 [Documento de patente 1 ] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2005/209,166 [Documento de patente 12] Publicación internacional WO05/085237 [Documento de patente 13] Publicación internacional WO05/085265 [Documento de patente 14] Publicación internacional WO05/0 23 8 [Documento de patente 15] Publicación internacional WO05/012326 [Documento de patente 16] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/063,722 [Documento de patente 17] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/035,841 [Documento de patente 18] Publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/074,031 [Documento de patente 19] Publicación internacional WO06/002,912 [Documento de patente 20] Publicación internacional WO06/008038 [Documento de patente 21] Publicación internacional WO06/010557 [Documento que no es patente 1] J. Clin. Invest., Vol. 93, página 397, 1994 [Documento que no es patente 2] Stroke, Vol. 14, página 388, 1983 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Problemas que han de ser resueltos por la invención Un objeto de la presente invención es proveer un derivado espiroquetal que tiene características preferibles como agentes farmacéuticos. Particularmente, un objeto de la presente invención es proveer un derivado espiroquetal que tiene características preferibles como agentes farmacéuticos tales como alta selectividad a SGLT2 y acción hipoglicémica fuerte y sostenida así como poca preocupación acerca de la seguridad. Otro objeto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica usada para la prevención o tratamiento de diabetes tal como diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1) y diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2), complicaciones diabéticas y enfermedades causadas por hiperglicemia tales como obesidad.

Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente han presentado una solicitud de patente para derivados espiroquetales representados por la fórmula (I): [Fórmula 1] (especificación de PCT/JP2006/301284, WO2006/080421). Los inventores de la presente han conducido estudios intensivos acerca de estos derivados espiroquetales con el fin de lograr los objetos antes mencionados y consecuentemente han encontrado que los derivados espiroquetales representados por la fórmula (II) en particular tienen excelentes características preferibles como agentes farmacéuticos y por lo tanto han completado la presente invención. De manera más específica, han encontrado que los derivados espiroquetales representados por la fórmula (II) tienen alta selectividad a SGLT2 y acción hipoglicémica fuerte y sostenida así como características preferibles en términos de seguridad. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proveen los compuestos descritos en los siguientes (1) a (9). (1) Un compuesto representado por la fórmula (II): [Fórmula 2] en donde R es un átomo de cloro, es un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo etinilo; Ar es un grupo representado por la siguiente fórmula (a), fórmula (b), fórmula (c) o fórmula (d): [Fórmula 3] (a) (b) (c) (d) en donde R2 es un grupo alquilo de C -6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi de d-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquiltio de C -3, un átomo de halógeno, un grupo alquilcarbonilo de C-i-3 o un grupo alquinilo de C2-5 que puede ser sustituido con -OR4; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3¡ R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1.3; siempre que Ar sea un grupo representado por la fórmula (a) cuando R1 es un átomo de flúor, grupo metilo o un grupo etinilo, y que R2 sea un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropilo, un grupo propilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetilo o un grupo 1-propinilo cuando R1 es un grupo metilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. (2) Un compuesto representado por la fórmula (III): [Fórmula 4] en donde Ar es un grupo representado por la siguiente fórmula (a), fórmula (b), fórmula (c) o fórmula (d): [Fórmula 5] (a) (b) (c) (d) en donde R2a es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo metiltio, un grupo cloro, un grupo acetilo o un grupo etinilo, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del (3) Un compuesto representado por la fórmula (IV): [Fórmula 6] en donde R1a es un átomo de flúor o un grupo etinilo; R2b es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, t metoxi o un grupo etoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. (4) Un compuesto representado por la fórmula (V): [Fórmula 7] en donde R es un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetilo o un grupo 1-propinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. (5) Un compuesto representado por la fórmula (VI): [Fórmula 8] (VI) en donde Ar es un grupo representado por la siguiente fórmula (a) o fórmula (b): [Fórmula 9] (a) (b) en donde R2a es un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo etoxi o un grupo 2-fluoroetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. (6) Un compuesto representado por la fórmula (VII): [Fórmula 10] o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. (7) Un compuesto seleccionado de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^-etilfeni metill-S'^'.S'.e'-tetrahidro-S'-íhidroximeti -espirofisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; ( S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-e-^-metilfeni metill-espirotisobenzofuran-l íSHJ^'-^Hlpiranol-a'. '.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.G'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-6-[(4-(metiltio)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2 2H]pirano]-3\4\5'-triol¡ (1 S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-e-^-metoxifeni metill-espirotisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^-etoxifeni metill-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -espironsobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1 S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^-clorofeni metill-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -espiroIisobenzofuran- ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-e^-naftilmeti -espirotisobenzofuran-l íaHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^^-fluoroeti feni metil]- 3\4\5\6'-tetrahidro-6 hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)- -[(4-propilfenil)metil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3,,4,,5'-triol; (1 Sl3,R,4,S,5,S,6'R)-5-cloro-6-[(4-(2,2-difluoroetil)fenil)metil]-3\4\5\6'-tetrahidro-6 hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]- ,A',5'-ir o\; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^-trifluorometoxifeni metil]- 3\4\5\6'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]pirano]-3\4',5'-triol; (1 S,3,R,4,S,5'S,6,R)-6-[(4-acet¡lfenil)met¡l]-5-cloGO-3,l4,,5,,6,-tetrahidro-e'-íhidroximetilJ-espirofisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1 S,3,R,4,S,5'S,6,R)-5-cloro-6-[(4-trifluorometilfenil)metil]-3\4\5\6,-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-^-ter-butilfeni metilJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]pirano]-3,,4',5'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-6-[(4-¡soprop¡lfenil)metil]-espiro[¡sobenzofuran-1 (3H)I2'-[2H]p¡rano]-3',4',5,-tr¡ol; (1 S,3'R,4,S,5,S,6,R)-6-[(4-etilfenil)metil]-5-fluoro-3,l4,,5',6'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -espirotisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-^-etoxifeni metilJ-S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -espirotisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'- triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-e-^-metilfeni metill-espirotisobenzofuran-líSHJ^'-^Hlpiranol-a'^'.S'-triol; (1Sl3^,4,S,5,S,6^)-5-fluoro-3\4\5,l6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-6-[(4-isopropilfenil)metil]-espiro[¡sobenz^ (IS.a'R^'S.S'S.e'RÍ-S-fluoro-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetH)-6-[(4-metoxifenil)metil]-esp¡ro[isobenzofuran-1(3H),2 2H]p¡rano]-3\4\5'-tr¡ol; (IS.a'R^'S.S'S.e'RJ-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e-^-isoprop¡lfen¡l)met¡l]-5-met¡l-esp¡ro[isobenzofuran-1(3H)l2,-[2H]pirano]-3',4,,5'-triol; (1S,3,R,4,S,5,S,6,R)-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-5-met¡l-3\4\5\6'-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]pirano]-S'^'.S'-triol; (15,3?,4*5,5 ,6?)-3\4,,5·,6 ??G3??'^G?-6,-(??^G??'?G?6???)-6-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2 2H]pirano]-3',4',5,-tr¡ol; (1S,3,R,4,S,5'S,6,R)-6-[(4-etox¡fenil)met¡l]-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-6'-(hidroximeti -S-metil-espiroIisobenzofuran-IÍSHJ^'-^HJpiranoJ-S'^'.S'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'.G'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -S-metil-e-^-propilfeni metill-espirolisobenzofuran-líSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1S,3'R,4,S,5,Sl6,R)-6-[(4-trifluorometilfen¡l)met¡l]-3',4,,5,,6'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-5-metil-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3\4',5'-triol; (1Sl3'R,4,S,5'S,6'R)-6-[(4-trifluorometox¡fenil)met¡l]-3,,4',5,,6'- tetrahidro-6 hidroximetil)-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3·,4·,5'-?G???; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-e- benzotiofen^-i metill-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; (?e^?^'e,d'e,?'^-d-???G?-ß-^d-?????????^-? G?????^'^',d',?·-tetrahidro-e'-íhidroximeti -espirotisobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1 Sl3^,4,S,5,S,6 )-5-cloro-3\4\5,l6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-6-[(tiofen-2-il)metil]-esp¡ro[¡sobenzofuran-1 (SHJ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-^-etilfeni metill-S-etinil-S'^'.S'.e'-tetrah¡dro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; (1S,3,R,4'Sl5'S,6,R)-5-cloro-6-[(4-etin¡lfen¡l)metil]-3,,4,,5,,6'-tetrahidro-e hidroximeti -espirotisobenzofuran-líSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; y (1 Sl3 l4,S,5,S,6 )-3\4\5\6,-tetrah¡dro-6,-(hidroximetil)-5-metil-6-[(4-(propin-1-il)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]pirano]-3',4,l5'-triol; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. (8) Un compuesto seleccionado de (1S,3,R,4,S,5,S,6,R)-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3,,4,,5'l6'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -espirotisobenzofuran-IÍSHJ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'- triol; (I S.S^^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-e-^-metilfeni metilJ-espiroíisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-a'^'.S'-triol; (IS.a'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-6-[(4-(metiltio)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3\4\5'-t (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-6-[(4-metoxifenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3\4\5'-triol; (1 S,3,R,4,S,5'S,6,R)-5-cloro-6-[(4-etox¡fenil)metil]-3,,4,,5'I6'-tetrahidro-e^hidroximeti -espiro sobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-6-(2-naftilmetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]pirano]-3'>4',5'-tr¡ol; (1S,3'R,4'S,5,S,6,R)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-3\4\5\6'-tetrahidro-6 hidrox¡met¡l)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]pirano]-3,,4,,5'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-6-[(4-propilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3\4\5,-triol; (1S,3^,4 ,5'S,6^)-5-cloro-3\4\5\6 etrahidro-6^N^^ 6-[(4-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2 2H]pirano]-3\4\5'-trio (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e-^-isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2 2H]pirano]-3',4',5'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-tíbenzotiofen^-i metill-S-cloro-S'^'.S'.e - tetrahidro-e'-íhidroximeti -espirotisobenzofuran- ÍSHJ^'-^HJpiranol-S'^'.S'-triol; y (1 S)3'Rl4,S,5,SI6,R)-5-cloro-6-[(5-et¡ltiofen-2-¡l)met¡l]-3,l4,,5,,6,-tetrah¡dro-6'-(hidrox¡metil)-espiro[¡sobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. (9) Un compuesto seleccionado de (IS.a'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^-etilfeni metill-a'^'.S'.e'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximetil)-6-(2-naftilmetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3,,4,,5'-triol; (1 S,3'R,4,S,5'S,6,R)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-3\4\5\6'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-^',d p??; (1 Sl3 ,4,Sl5'S,6^)-5-cloro-3\4\5,I6,-tetrah¡clro-6,-(hidrox¡met¡l)-e-^-propilfeni metill-espiroíisobenzofuran-líSHJ^'-^HJpiranol-S'^'.S'-triol; (I S.a'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^-etoxifeni metill-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e^hidroximeti -espirotisobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1S,3 I4,S,5,S,6^)-5-cloro-3\4\5,,6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-6-[(4-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2 2H]pirano]-3\4',5'-triol; y (I S.a'R^'S.S'S.e'RJ-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e-K^ isopropilfenil)metil]-5-met¡l-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2 2H]pirano]-3\4\5^ triol; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto descrito en (1 ) a (9) anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo que se usa como un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa. De conformidad con otro aspecto más de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto descrito en (1 ) a (9) anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo que se usa para prevención o tratamiento de diabetes, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y obesidad. En una modalidad de este aspecto, la diabetes es diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1 ) o diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2). De conformidad con otro aspecto más de la presente invención, se provee un método para prevenir o tratar diabetes (por ejemplo, diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1 ) o diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2)), hiperglicemia, complicaciones diabéticas o obesidad que comprende una cantidad efectiva de un compuesto descrito en (1 ) a (9) anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En cuanto a R1, R2 y R3 definidos para los compuestos de la presente invención: R es un átomo de cloro, es un átomo de flúor, un grupo metilo, un grupo etinilo, y un átomo de cloro y un grupo metilo son particularmente preferibles. Como un grupo alquilo de Ci-6 del grupo alquilo de Ci.6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno en R2, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo o a ter-butilo es preferible. Como un átomo de halógeno del grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno en R2, un átomo de flúor es preferible. Como un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno en R2, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2-difluoroetilo es preferible. Como un grupo alcoxi de C1-6 del grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno en R2, un grupo metoxi o un grupo etoxi es preferible. Como un átomo de halógeno del grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno en R2, es un átomo de flúor es preferible. Como un grupo alcoxi de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno en R2, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo trifluorometoxi es preferible. Como un grupo alquiltio de Ci-3 en R2, un grupo metiltio es preferible. Como un átomo de halógeno en R2, un átomo de cloro es preferible. Como un grupo alquilcarbonilo de C-1.3 en R2, un grupo acetilo es preferible. Como un grupo alquinilo de C2-5 del grupo alquinilo de C2-5 que puede ser sustituido con -OR4 en R2, un grupo etinilo o un grupo 1-propinilo es preferible. Como -OR4 del grupo alquinilo de C2-5 que puede ser sustituido con -OR4 en R2, un grupo hidroxilo o un grupo metoxi es preferible. Como un grupo alquinilo de C2-5 que puede ser sustituido con -OR4 en R2, un grupo etinilo o un grupo 1-propinilo es preferible. Como R2, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo metiltio, un átomo de cloro, un grupo acetilo, un grupo etinilo o un grupo 1-propinilo es preferible. Como un grupo alquilo de Ci-3 en R3, un grupo etilo es preferible. Como R3, un grupo etilo es preferible. El "grupo alquilo de Ci-6" en la presente especificación significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo s-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 3-etilbutilo y un grupo 2-etilbutilo. Ejemplos de grupo alquilo de C1-6 preferible incluyen un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y un grupo metilo y un grupo etilo son particularmente preferibles. El "grupo alquilo de C1-3" es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono y específicamente significa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y un grupo i-propilo. El "grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno" en la presente especificación significa un grupo en el cual cualquiera de los átomos de hidrógeno en el "grupo alquilo de C1-6" anterior puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, e incluye, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo heptafluoropropilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo pentacloroetilo, un grupo heptacloropropilo, un grupo bromometilo, un grupo dibromometilo, un grupo tribromometilo, un grupo yodometilo, un grupo diiodometilo, un grupo triyodometilo, un grupo bromoclorometilo, un grupo cloroiodometilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 3-bromopropilo, un grupo 3-yodopropilo, un grupo 2-cloro-l-metiletilo, un grupo 2-bromopropilo, un grupo 1-cloro-2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 1-bromo-2,2,2-trifluoroetilo y ejemplos preferidos son un grupo trifluorometilo y un grupo 2-fluoroetilo. El "grupo alcoxi de C1-6" en la presente especificación significa un grupo alciloxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono como una porción alquilo, e incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo i-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo s-butoxi, un grupo i-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo 3-metilbutoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 1-metilbutoxi, un grupo 1-etilpropoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo 4-metilpentoxi, un grupo 3-metilpentoxi, un grupo 2-metilpentoxi, un grupo 1-metilpentoxi, un grupo 3-etilbutoxi. El grupo "alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno" en la presente especificación significa un grupo en el cual cualquiera de los átomos de hidrógeno en el "grupo alcoxi de C^" anterior puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, e incluye, por ejemplo, un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 1-fluoroetoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo pentafluoroetoxi, un grupo heptafluoropropoxi, un grupo clorometoxi, un grupo diclorometoxi, un grupo triclorometoxi, un grupo 1-cloroetoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 2,2,2-tricloroetoxi, un grupo pentacloroetoxi, un grupo heptacloropropoxi, un grupo bromometoxi, un grupo dibromometoxi, un grupo tribromometoxi, un grupo yodometoxi, un grupo diiodometoxi, un grupo triyodometoxi, un grupo bromoclorometoxi, un grupo cloroiodometoxi, un grupo 3-cloropropoxi, un grupo 3-bromopropoxi, un grupo 3-yodopropoxi, un grupo 2-cloro-1-metiletoxi, un grupo 2-bromopropoxi, un grupo 1-cloro-2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 1-bromo-2,2,2-trifluoroetoxi, y ejemplos preferidos son un grupo trifluorometoxi y un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi. El "grupo alquiltio de Ci-3" en la presente especificación significa un grupo alquiltio que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono como una porción alquilo, y específicamente incluye un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio y un grupo i-propiltio, y un ejemplo preferido es un grupo metiltio. El "átomo de halógeno" en la presente especificación incluye, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El "grupo alquilcarbonilo de C^" en la presente especificación significa un grupo alquilcarbonilo que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono como una porción alquilo, y específicamente incluye un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo y un grupo isobutirilo, y un ejemplo preferido es un grupo acetilo. El "grupo alquilo de C2-5" en la presente especificación incluye un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 1-butino-3-metilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 2- butino-1 -metilo, un grupo 2-pentinilo, un grupo 3-butino-1-metilo, un grupo 3- butino-2-metilo, un grupo 3-pentinilo, un grupo 4-pentinilo. Varios estereoisómeros de los compuestos definidos como los compuestos de la presente invención tales como tautómeros e isómeros ópticos, y mezclas y productos aislados de los mismos se incluyen en el ámbito de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales ácidas de adición. Los compuestos pueden formar sales con una base dependiendo del tipo de sustituyente. Dichas sales específicamente incluyen sales ácidas de adición con ácidos minerales tales ácido como clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico; y aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales formadas con bases incluyen sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina; sales con aminoácidos básicos tales como lisina, ornítina y sales de amonio. Además, hidratos, varios solvatos farmacéuticamente aceptables y polimorfos de cristal se incluyen en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen efecto hipoglicémico fuerte y sostenido y poca preocupación sobre la seguridad y otras características preferibles como agentes farmacéuticos. La "acción (o efecto) hipoglicémica fuerte" mencionada en la presente especificación incluye, por ejemplo, la acción (o efecto) hipoglicémica que logra 25% o más de reducción del nivel de glucosa en la sangre a las 6 horas después de administración oral de 0.3 mg/kg del compuesto en un estudio para efecto de reducción de glucosa en ratones db/db. Además, "acción (o efecto) hipoglicémica sostenida" mencionada en la presente especificación incluye, por ejemplo, la acción (o efecto) hipoglicémica que logra 25% o más de reducción del nivel de glucosa en la sangre a las 24 horas después de administración del compuesto en un estudio para efecto de reducción de glucosa en ratones db/db. Además, cuando un compuesto se menciona como causante de "poca preocupación sobre la seguridad", significa, por ejemplo, que el compuesto cause poca preocupación de efectos colaterales que pueden ser obstáculos en el desarrollo de fármacos tales como potencial genotóxico y acción inhibidora sobre enzimas metabolizantes. La presente invención también incluye los llamados profármacos que son compuestos metabolizados en el cuerpo vivo y son convertidos a los compuestos de la fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los grupos para formar profármacos de los compuestos de la presente invención incluyen grupos descritos en Prog. Med. Vol. 5, páginas 2157-2161 (1985) y grupos descritos en "lyakuhin no Kaihatsu" ("Development of medicinal drugs"), Vol. 7 (diseño molecular), páginas 163-198, Hirokawa Shoten publicada en 1990. Los compuestos de la presente invención se pueden producir aplicando varios tipos de un método de síntesis públicamente conocido de conformidad con características basadas en la estructura básica o el tipo de los sustituyentes. Dependiendo del tipo de grupos funcionales, puede ser preferible en términos de tecnología de producción proteger un grupo funcional con un grupo protector adecuado en la etapa de materiales de partida o intermediarios y se pueden obtener compuestos deseados removiendo el grupo protector en los últimos pasos. Ejemplos de los grupos funcionales que necesitan ser protegidos en el procedimiento de producción incluyen un grupo hidroxilo y un grupo carboxi y ejemplos de los grupos protectores de los mismos incluyen los grupos protectores descritos en Greene y Wuts, "Protective Groups in Orgánico Synthesis", segunda edición. El grupo protector que se ha de usar y las condiciones de reacción en el tiempo de introducir y remover el grupo protector se pueden seleccionar apropiadamente con base en la tecnología convencional tal como aquella descrita en los documentos antes mencionados. Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora sobre cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) implicada en reabsorción de glucosa en el riñon (J. Clin. Invest., Vol. 93, página 397, 1994). La inhibición de SGLT2 suprime la reabsorción de glucosa, excreta glucosa excesiva al exterior del cuerpo y por lo tanto conduce a efecto terapéutico sobre la diabetes y a efecto de mejorar la resistencia la insulina al corregir la hiperglicemia sin una carga sobre células ß del páncreas. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto de la presente invención, se proveen agentes farmacéuticos para prevenir o tratar enfermedades o condiciones que se pueden mejorar inhibiendo la actividad de SGLT2, por ejemplo, diabetes, enfermedades relacionadas con diabetes y complicaciones diabéticas. Aquí, la "diabetes" incluye diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, los otros tipos de diabetes por causas especificas. Las "enfermedades relacionadas con diabetes" incluyen, por ejemplo, obesidad, hiperinsulinemia, anormalidad del metabolismo de la glucosa, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, lipidosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, edema, hiperuricemia y gota. Las "complicaciones diabéticas" incluyen tanto complicaciones agudas como crónicas. Ejemplos de "complicaciones agudas" incluyen hiperglicemia (quetoacidosis, etc.), enfermedades infecciosas (infección en la piel, tejido blando, sistema biliar, sistema respiratorio, tracto urinario, etc.) y ejemplos de "complicación crónica" incluyen microangiopatía (nefropatía, retinopatia), arterioesclerosis (aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, oclusión arterial de extremidades inferiores, etc.), neuropatía (en nervio sensorial, nervios motores, nervio autónomo, etc.), gangrena de pies. Complicaciones diabéticas mayores incluyen retinopatia diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética. Los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con fármacos terapéuticos para diabetes, y complicaciones diabéticas, que tienen diferente mecanismo de acción distinto de inhibidor de actividad de SGLT2, fármacos antihiperlipémicos, o fármaco antihipertensivo, etc. Se puede esperar efecto aditivo al combinar los compuestos de la presente invención con los otros fármacos en comparación con el efecto obtenido al usar simplemente los fármacos respectivos para las enfermedades antes mencionadas. Ejemplos del "fármaco terapéutico para diabetes o complicaciones diabéticas" que se pueden usar juntos incluyen fármacos incrementadores de sensibilidad a la insulina (agonista de PPARy, agonista de PPARa/?, agonista de PPAR6, agonista de PPARa/?/d), inhibidores de glucosidasa, fármacos de biguanida, incrementadores de secreción de insulina, formulación de insulina, antagonistas de receptor de glucagon, incrementadores de cinasa de receptor de insulina, inhibidores de tripeptidilo peptidase II, inhibidores de dipeptidilo peptidasa IV, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1 B, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de fructosa bisfosfatasa, inhibidores de ácido pirúvico deshidrogenasa, activadores de glucocinasa, D-quiro-inositol, inhibidores de glucógeno sintetasa cinasa-3, péptidos similares a glucagon-1 , análogos de péptidos similares a glucagon-1 , agonistas de péptidos similares a glucagon-1 , amilina, análogos de amilina, agonistas de amilina, antagonistas de receptor de glucocorticoide, inhibidores de 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de proteína cinasa C, antagonistas de receptor de ácido ?-aminobutirico, antagonistas de canales de sodio, inhibidores de factor de transcripción NF-??, inhibidores de ???ß, inhibidores de lipido peroxidasa, inhibidores de ácido dipeptidasa a-enlazada N-acetilada, factor de crecimiento similar a la insulina-I, factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), análogos de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento de nervio, derivados de carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidantoína, EGB-761 , bimoclomol, sulodexide, Y-128 y TAR-428. El "fármaco terapéutico para diabetes o complicaciones diabéticas" se puede ejemplificar como sigue. Clorhidrato de metoformin y fenformin se incluyeron como "fármacos de biguanida". Entre los incrementadores de secreción de insulina, ejemplos de fármacos de sulfonilurea incluyen gliburida (glibenclamida), glipizida, gliclazida, clorpropamida y ejemplos de fármacos que no contienen sulfonilurea incluyen nateglinida, repaglinida y mitiglinida. La "formulación de insulina" incluye insulina humana recombinante genética e insulina de origen animal. Se clasifican en tres tipos por duración de acción e incluyen tipo de acción inmediata (insulina humana, insulina neutra humana), tipo de acción intermedia (suspensión acuosa de insulina-insulina isofen humana, suspensión acuosa de insulina neutra humana-insulina isofen humana, suspensión acuosa de insulina humana zinc, suspensión acuosa de insulina zinc) y tipo de acción sostenida (suspensión acuosa de insulina humana cristalina zinc). Los "inhibidores de glucosidasa" incluyen acarbosa, voglibosa y miglitol. Entre los "fármacos incrementadores de sensibilidad a la insulina", los agonistas de PPARy incluyen troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, los agonistas dobles de PPARa/? incluyen MK-767 (KRP-297), tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 y los agonistas de PPAR5 incluyen GW-50 516. Los "inhibidores de tripeptidilo peptidasa II" incluyen UCL-139. Los "inhibidores de dipeptidilo peptidase IV" incluyen NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431 , P32/98 y TSL-225. Los "inhibidores de aldosa reductasa" incluyen gamolenato de ascorbilo, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinilo, ponalrestat, risarestat y zenarestat. Los "antagonistas de receptor de ácido ?-aminobutírico" incluyen topiramato. Los "antagonistas de canales de sodio" incluyen clorhidrato de mexiletin. Los "inhibidores de factor de transcripción NF-??" incluyen dexlipotam. Los "inhibidores de lípido peroxidasa" incluyen mesilato de tirilazad.

Los "inhibidores de ácido dipeptidasa a-enlazada N-acetilada" incluyen GPI-5693. Los "derivados de carnitina" incluyen carnitina, clorhidrato de levacecarnina. Los "fármacos antihiperiipémicos y fármacos antihipertensivos" que se pueden usar juntos incluyen, por ejemplo, inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, compuestos de fibrato, agonistas de receptor de p3-adrenalina, activadores de AMPK, inhibidores de acil coenzima A:colesterol transacilasa, probcol, agonistas de receptor de hormona tiroidea, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, inhibidores de proteína de transferencia de microsoma, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de carnitina palmitoiltransferasa, inhibidores de escualeno sintetasa, incrementadores de receptor de lipoproteína de baja densidad, derivados de ácido de nicotina, fármacos absorbedores de ácido biliar, inhibidores de transportador de ácido biliar conjugado con sodio, inhibidores de proteína de transporte de éster de colesterol, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inhibidores de enzima convertidora de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, fármacos diuréticos, antagonistas de calcio, agentes hipotensivos vasodilatadores, fármacos simpatolíticos, agentes hipotensivos centrales, agonistas de receptor de oi2-adrenal¡na, antiplaquetas, inhibidores de generación de ácido úrico, incrementadores de excreción de ácido úrico, alcalinizador de orina, fármacos anorécticos, inhibidores de ACE, agonistas de receptor de adiponectina, agonistas de GPR4, antagonistas de GPR40. Los fármacos terapéuticos para hiperlipemia y fármacos antihipertensivos se pueden ejemplificar como sigue. Los "inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa" incluyen fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina y pitavastatina. Los "compuestos de fibrato" incluyen bezafibrato, beclobrato y binifibrato. Los "inhibidores de escualeno sintetasa" incluyen TAK-475, derivados de a-fosfonosulfonato (especificación de patente de E.U.A. No. 5712396). Los "inhibidores de acil coenzima A: colesterol transacilasa" incluyen CI-1011 , NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC- 47 y DPU-129. Los "incrementadores de lipoproteína de baja densidad" incluyen MD-700 y LY-295427. Los "inhibidores de proteína de transferencia de triglicérido de microsoma" (inhibidores de MTP) incluyen compuestos descritos en las especificaciones de patente de E.U.A. No. 5739135, patente de E.U.A. No. 5712279 y patente de E.U.A. No. 5760246. Los "fármacos anorécticos" incluyen agonistas de adrenalina-noradrenalina (mazindol, efedrina, etc.), agonistas de serotonina (inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos, por ejemplo, fluvoxamina, etc.), agonistas de adrenalina-serotonina (sibutramina, etc.), agonistas de receptor de melanocortina-4 (MC4R), hormonas estimulantes de a-melanocitos (a- MCH), leptina, agente de transcripción regulado por cocaína y anfetamina (CART). Los "agonistas de receptor de hormona tiroidea" incluyen liotironina sódica, repotiroxina sódica. Los "inhibidores de absorción de colesterol" incluyen ezetimibe. Los "inhibidores de lipasa" incluyen orlistat. Los "inhibidores de carnitina palmitoiltransferasa" incluyen etomoxir. Los "derivados de ácido de nicotina" incluyen ácido nicotínico, amidas de ácido nicotínico, nicomol, nicorandilos. Los "fármacos absorbedores de ácido biliar" incluyen colestiramina, colestiirano y clorhidrato de colesevelam. Los "inhibidores de enzima convertidora de angiotensina" incluyen captorilo, maleato de enalaprilo, alaceprilo y cilazaprilo. Los "antagonistas de receptor de angiotensina II" incluyen candesartan cilexetilo, losarían potásico y mesilato de eprosartán. Los "inhibidores de enzima convertidora de endotelina" incluyen CGS-31447, CGS-35066. Los "antagonistas de receptor de endotelina" incluyen L-749805, TBC-3214 y BMS-182874. Por ejemplo, se considera preferible que los compuestos de la presente invención se usen en combinación con por lo menos un tipo de fármacos seleccionados del grupo que consiste de fármacos incrementadores de sensibilidad a la insulina (agonistas de PPAFty, agonistas de PPARa/?, agonistas de PPAR5, agonistas de PPARa/?/d, etc.), inhibidores de glucosidasa, fármacos de biguanida, incrementadores de secreción de insulina, formulaciones de insulina y inhibidores de dipeptidilo peptidasa IV en el tratamiento de diabetes y similares. Alternativamente, se considera preferible que los compuestos de la presente invención se usen en combinación con por lo menos un tipo de fármacos seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, compuestos de fibrato, inhibidores de escualeno sintetasa, inhibidores de acil coenzima A:colesterol transacilasa, incrementadores de receptor de lipoproteína de baja densidad, inhibidores de proteina de transferencia de triglicérido de microsoma y fármacos anorécticos. Los agentes farmacéuticos de la presente invención pueden ser sistemáticamente o tópicamente administrado por vía oral o parenteral, por ejemplo, por vía intrarectal, subcutánea, intramuscular, intravenosa y percutánea. Para el propósito de usar un compuesto de la presente invención como un agente farmacéutico, puede ser en forma de una composición sólida, una composición líquida o cualquier otra forma de composición y una forma adecuada se selecciona según se requiera. El agente farmacéutico de la presente invención se puede producir mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con un compuesto de la presente invención. Específicamente, excipientes, expansores, agentes aglutinantes, agentes desintegradores, agentes de revestimiento, agentes de revestimiento de azúcar, reguladores de pH, resolventes o solventes acuosos o no acuosos, comúnmente usados, se pueden añadir para preparar tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, fármacos en polvo, fármacos líquidos, emulsión, suspensión, agentes de inyección por técnicas de formulación convencionales. Ejemplos de excipientes y expansores incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, manteca de cacao, etilenglicol y otros materiales comúnmente usados. Además, los compuestos de la presente invención se pueden formular formando un compuesto de clatrato con a-, ß- o ?-ciclodextrina o ciclodextrina metilada. La dosis de los compuestos de la presente invención varía dependiendo de la enfermedad, síntomas, peso, edad, sexo, vía de administración, etc., pero 0.1 a 1000 mg/kg peso/día para un adulto es preferible y 0.1-200 mg/kg peso/día es más preferible, que se puede administrar una vez al día o dividir en varias veces al día. El compuesto de la presente invención se puede sintetizar, por ejemplo, mediante un procedimiento de producción mostrado más adelante. El compuesto (II) de la presente invención se puede sintetizar mediante un procedimiento mostrado en el esquema 1 : ESQUEMA 1 [Fórmula 11] (ll) en donde R11 significa lo mismo que se definió antes para R1, P representa un grupo protector adecuado, y A es un grupo representado por la fórmula (a), Fórmula (b), Fórmula (c) o Fórmula (d) definidas antes. La reacción que convierte el compuesto (III) a compuesto (IV) se puede lograr realizando una reacción con un grupo reactivo introductor de grupo protector adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye THF, éter dietílico, ?,?-dimetilformamida, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno y xileno. El reactivo introductor de grupo protector adecuado incluye un reactivo para introducir un grupo protector, el cual se puede remover en condiciones ácidas, tales como cloruro de trifilo, cloruro de ter-butildimetilsililo, cloruro de metoximetilo, 3,4-dihidro-2H-pirano, 2-metoxipropeno, y preferiblemente se usa 2-metoxipropeno. Es necesario llevar a cabo esta reacción de introducción de un grupo protector en presencia de una base o ácido adecuado. Específicamente, en el caso de que se use 2-metoxipropeno, es preferible permitir que una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico esté presente como un ácido. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (IV) a compuesto (VI) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de alquil-litio adecuado en un solvente adecuado y después una reacción con el compuesto (V) ((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)tetrahidropirano-2-ona). El solvente adecuado incluye THF, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano y tolueno y preferiblemente THF y tolueno. El reactivo de alquil-litio adecuado incluye n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, metil-litio, y preferiblemente se usa n-butil-litio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. El compuesto (V) se puede sintetizar por un método descrito, por ejemplo, en un documento (Carbohydr. Res., No. 260, página 243, 1994). La reacción que convierte el compuesto (VI) a compuesto (VII) se puede lograr realizando una reacción con un catalizador ácido adecuado en un solvente adecuado junto con un paso de desprotección. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno, metanol, etanol, isopropanol, y preferiblemente se usa un solvente mixto de THF y metanol. El catalizador ácido adecuado incluye ácido p-toluensulfónico, ácido p-toluensulfónico de piridinio, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido alcanforsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, y preferiblemente se usa ácido p-toluensulfónico. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 5 horas. En este paso, la isomerización de la porción espiro ocurre simultáneamente con la ciclización, y se puede obtener un compuesto con la configuración estérica deseada. La reacción que convierte el compuesto (VII) a compuesto (VIII) se puede lograr realizando una reacción con un agente oxidante adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno y xileno, y preferiblemente se usa diclorometano. El agente oxidante adecuado incluye reactivo de Dess-Martin, TPAP-NMO, DMSO-anhídrido acético, DMSO-cloruro de oxalilo, dióxido de manganeso, ácido crómico-ácido sulfúrico, S03-piridina, y preferiblemente se usa dióxido de manganeso. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. La reacción que convierte el compuesto (VIII) a compuesto (IX) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo metálico de arilo en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye THF, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano y tolueno, y preferiblemente se usa THF o éter dietílico. El reactivo metálico de arilo adecuado incluye halogenuro de arilmagnesio y aril-litio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. La reacción que convierte el compuesto (IX) a compuesto (X) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo reductor adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo y tolueno, y preferiblemente se usa diclorometano o acetonitrilo. El reactivo reductor adecuado preferiblemente incluye complejo de trifluoroboro-éter dietílico y trietilsilano. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), preferiblemente de aproximadamente -40°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 6 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (X) a compuesto (II) de la presente invención se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de desbencilación adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye THF, acetato de etilo, metanol, etanol y diclorometano. El reactivo de desbencilación adecuado incluye paladio-carbón e hidrógeno gaseoso, hidróxido de paladio-carbón e hidrógeno gaseoso, tricloruro de boro, tribromuro de boro, complejo de tricloruro de boro-sulfuro de dimetilo, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico y etanotiol, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico y sulfuro de dimetilo, tricloruro de boro-pentametilbenceno, cianuro de sodio, metanotiol sódico, y preferiblemente se usan paladio-carbón e hidrógeno gaseoso, o tricloruro de boro-pentametilbenceno. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. En el caso de la reacción que usa paladio-carbón e hidrógeno gaseoso, la reacción puede proceder suavemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, específicamente ácido clorhídrico. El compuesto (III) del esquema 1 se puede sintetizar mediante un procedimiento mostrado en el esquema 2, esquema 3 y esquema 4: ESQUEMA 2 [Fórmula 12] (XIV) (III: Ri i=ci) en donde X' es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo y un átomo de cloro, y Ra es un grupo acilo tal como alquilcarbonilo y arilcarbonilo de Ci-6. La reacción que convierte el compuesto (XI) a compuesto (XII) se puede lograr realizando un tratamiento con bromo en presencia de polvos de hierro. Específicamente, se puede realizar siguiendo un método descrito en un documento (J. Prakt. Chem., 1889 <2>39, página 402). La reacción que convierte el compuesto (XII) a compuesto (XIII) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de halogenación adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye acetato de etilo, acetato de etilo-agua, y preferiblemente se usa acetato de etilo. El reactivo de halogenación adecuado incluye N-bromosuccinimida-2,2'- azobis(isobutironitrilo), N-bromosuccinimida-peróxido de benzoilo, bromato de sodio-sulfito ácido de sodio, N-clorosuccinimida-2,2'-azobis(isobutironitrilo), N-clorosuccinimida-peróxido de benzoilo, cloruro de sulfurilo-2,2'-azobis(isobutironitrilo), y preferiblemente se usa N-bromosuccinimida-2,2'-azobis(isobutironitrilo). La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante 15 minutos a aproximadamente 1 hora. La reacción que convierte el compuesto (XIII) a compuesto (XIV) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de carboxilato adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye dimetilformamida, acetonitrilo, dimetoxietano, acetato de etilo, y preferiblemente se usa dimetilformamida. El reactivo de carboxilato adecuado incluye acetato de sodio, acetato de potasio y benzoato de sodio, y se usa preferiblemente acetato de sodio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. La reacción que convierte el compuesto (XIV) a compuesto (III) se puede lograr realizando una reacción con una reactivo de base adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye tetrahidrofurano-etanol-agua, tetrahidrofurano-metanol-agua, etanol-agua, metanol-agua, y preferiblemente se usa tetrahidrofurano-etanol-agua. El reactivo de base adecuado incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, y preferiblemente se usa hidróxido de potasio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas.

ESQUEMA 3 Fórmula 131 (XV) (XVI) (XVII) (III: R11 = Me) donde Ra es un grupo acilo tal como alquilcarbonilo y arilcarbonilo de Ci-6. La reacción que convierte el compuesto (XV) a compuesto (XVI) se puede lograr siguiendo un método descrito en un documento (J. Org. Chem., 1975, 40 (21 ), página 3101 ). La reacción que convierte el compuesto (XVI) a compuesto (XVII) se puede lograr por un procedimiento similar que aquel para convertir el compuesto (XIII) a compuesto (XIV) en el esquema 2. La reacción que convierte el compuesto (XVII) a compuesto (III) se puede lograr por un procedimiento similar que aquel para convertir el compuesto (XIV) a compuesto (III) en el esquema 2.

ESQUEMA 4 [Fórmula 14] R1 =F) La reacción que convierte el compuesto (XVIII) a compuesto (XIX) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo reductor adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye metanol, etanol y tetrahidrofurano. El reactivo reductor adecuado incluye borhidruro de sodio, borhidruro de litio, hidruro de litio-aluminio y hidruro de diisobutilaluminio, y preferiblemente se usa borhidruro de sodio o hidruro de diisobutilaluminio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 3 horas. Una referencia citada para esta reacción es J. Org. Chem., No. 70, página 756, 2005. La reacción que convierte el compuesto (XIX) a compuesto (XX) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de base orgánica adecuado en un solvente adecuado y después una reacción con un reactivo de formilación adecuado. El solvente adecuado incluye THF, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, tolueno, y preferiblemente se usa THF. El reactivo de base orgánica adecuado incluye n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, metil-litio, n-butil-litio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina, n-butil-l¡tio-diisopropilamina, y preferiblemente se usa n-butil-litio-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina. El reactivo de formilación adecuado incluye dimetilformamida, 1-formilpiperidina. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. La reacción que convierte el compuesto (XX) a compuesto (III) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo reductor adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye metanol, etanol, tetrahidrofurano. El reactivo reductor adecuado incluye borhidruro de sodio, borhidruro de litio, hidruro de litio-aluminio, y se usa preferiblemente borhidruro de sodio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora. El compuesto (X) del esquema 1 también se puede producir por un método del siguiente esquema 5: ESQUEMA 5 [Fórmula 15] (VII) ( XXI ) ( X) en donde R11 significa lo mismo que R1 definido antes, A significa lo mismo que como se definió anteriormente, X2 representa un átomo de halógeno, y X3 representa un átomo de boro, un átomo de sililo, un átomo de magnesio, un átomo de zinc, un átomo de estaño respectivamente que tiene un sustituyente(s). La reacción que convierte el compuesto (VII) a compuesto (XXI) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de halogenación adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, tolueno, acetonitrilo, y preferiblemente se usa diclorometano. El reactivo de halogenación adecuado incluye tetracloruro de carbono-trifenilfosfino, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfino, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, y preferiblemente se usa tetracloruro de carbono-trifenilfosfino, o cloruro de tionilo. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXI) a compuesto (X) se puede lograr realizando una reacción con un agente de arilación adecuado (A-X3) en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada y un aditivo adecuado. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, agua. El catalizador de metal de transición adecuado incluye paladio, níquel, cobalto, hierro. El ligando adecuado incluye trifenilfosfino, tri-ter-butilfosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). La base adecuada incluye acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina. El aditivo adecuado incluye bromuro de tetra-n-butil-amonio, yoduro de tetra-n-butil-amonio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, bromuro de potasio, yoduro de potasio. El agente de arilación adecuado (A-X3) incluye ácido arilborónico, éster de ácido arilborónico, halogenuro de arilmagnesio, ahí zinc, aril-litio, arilestaño, arilsilano, y preferiblemente se usa ácido arilborónico. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas. En cuanto a ácido arilborónico preferable como un agente de arilación (A-X3), se pueden usar reactivos comercialmente disponibles. Cuando no está comercialmente disponible, se puede sintetizar siguiendo un método descrito en una referencia (D. G. Hall, Boronic Acids: Preparation And Applications In Organic Synthesis And Medicines. (WILEY-VCH)). Los compuestos de la presente invención se pueden producir por un método del siguiente esquema 6: ESQUEMA 6 [Fórmula 16] en donde R11 significa lo mismo que R1 definido antes, A significa lo mismo que como se definió antes, P representa un grupo protector de un grupo hidroxilo tal como alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci-6, arilcarbonilo, y X2 representa un átomo de halógeno. La reacción que convierte el compuesto (VII) a compuesto (XXII) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de desbencilación adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, hexano, tolueno, y preferiblemente se usa diclorometano. El reactivo de desbencilación adecuado incluye tricloruro de boro, tribromuro de boro, complejo de tricloruro de boro-sulfuro de dimetilo, complejo de trifluoruro de boro-éter dietilico y etanotiol, complejo de trifluoruro de boro-éter dietilico y sulfuro de dimetilo, tricloruro de boro-pentametilbenceno, cianuro de sodio, metanotiol sódico. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXII) a compuesto (XXIII) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de halogenación adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, y se usa preferiblemente sulfóxido de dimetilo. El reactivo de halogenación adecuado incluye cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo, y preferiblemente se usa cloruro de trimetilsililo. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXIII) a compuesto (XXIV) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo introductor de grupo protector adecuado en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo, dimetilformamida. La base adecuada incluye N-metilmorfolina, ?,?-dimetilaminopiridina, trietilamina. El reactivo ntroductor de grupo protector adecuado incluye anhídrido acético, cloruro de acetilo, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, cloruro de benzoilo, y preferiblemente se usa anhídrido acético. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXIV) a compuesto (XXV) se puede lograr por un procedimiento similar a la reacción anterior convirtiendo Compuesto (XXI) a compuesto (X). La reacción que convierte el compuesto (XXV) a compuesto (II) se puede lograr realizando una reacción con una reactivo de base adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye metanol, etanol, etanol-agua, metanol-agua, tetrahidrofurano-etanol-agua, tetrahidrofurano-metanol-agua, y se usa preferiblemente metanol. El reactivo de base adecuado incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, y preferiblemente se usa carbonato de potasio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. El compuesto (XXII) del esquema 6 se puede producir por un método del siguiente esquema 7: ESQUEMA 7 [Fórmula 7] en donde R1 significa lo mismo que R1 definido antes y P representa un grupo protector de un grupo hidroxilo tal como alquilcarbonilo de Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci-6, arilcarbonilo. La reacción que convierte el compuesto (IV) a compuesto (XXVI) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de alquil-litio adecuado en un solvente adecuado y después una reacción con el compuesto (XXVII) (2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucono-1 ,5-lactona). El solvente adecuado incluye THF, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno, y se usa preferiblemente THF o tolueno. El reactivo de alquil-litio adecuado incluye n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, metil-litio, y preferiblemente se usa n-butil-litio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora. La reacción que convierte el compuesto (XXVII) a compuesto (XXII) se puede lograr realizando una reacción con un catalizador ácido adecuado en un solvente adecuado mientras se completa un paso de desprotección. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, diclorometano, tolueno, metanol, etanol, isopropanol, y se usa preferiblemente un solvente mixto de THF y metanol. El catalizador ácido adecuado incluye ácido p-toluensulfónico, ácido p-toluensulfónico de piridinio, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido alcanforsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, y preferiblemente se usa ácido p-toluensulfónico. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. En este paso, la isomerización de la porción espiro ocurre simultáneamente con ciclización, y se puede obtener un compuesto del ordenamiento estérico deseado. El compuesto (II) en el cual R1 es un grupo etinilo se puede producir por un método del siguiente esquema 8: ESQUEMA 8 [Fórmula 18] ( I D en donde R1 a es un grupo residual adecuado para reacción de acoplamiento (por ejemplo, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo trifluorometansulfoniloxi, etc.) y A significa lo mismo que como se definió antes.

La reacción que convierte el compuesto (X) a compuesto (XXVIII) se puede lograr realizando una reacción con etiniltrimetilsilano en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado y una base adecuada. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo. El catalizador de metal de transición adecuado incluye paladio, níquel, cobalto, hierro. El ligando adecuado incluye trifenilfosfino, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, tri-ter-butilfosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), acetonitrilo. La base adecuada incluye acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXVIII) a compuesto (XXIX) se puede lograr realizando una reacción con un agente de desililacion adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, y metanol es preferible. El agente de desililacion adecuado incluye carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de potasio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXIX) a compuesto (II) se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de desbencilación adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye diclorometano, 1 ,2-dicloroetano. El reactivo de desbencilación adecuado incluye tricloruro de boro, tribromuro de boro, complejo de tricloruro de boro-sulfuro de dimetilo, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico y etanotiol, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico y sulfuro de dimetilo, tricloruro de boro-pentametilbenceno, cianuro de sodio, metanotiolato de sodio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. El compuesto (II) en el cual R1 es un grupo etinilo se puede producir por un método del siguiente esquema 9: ESQUEMA 9 [Fórmula 19] en donde R11a es un grupo residual adecuado para reacción de acoplamiento (por ejemplo, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo trifluorometansulfoniloxi, etc.), P representa un grupo protector adecuado y A significa lo mismo que como se definió antes. La reacción que convierte el compuesto (XXV) a compuesto (XXX) se puede lograr realizando una reacción con etiniltrimetilsilano en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado y una base adecuada. El solvente adecuado incluye acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dioxano, sulfóxido de dimetilo, tolueno, dimetoxietano, y preferiblemente se usa acetonitrilo. El catalizador de metal de transición adecuado incluye paladio, níquel, cobalto, hierro, y se usa preferiblemente paladio. El ligando adecuado incluye trifenilfosfino, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, tri-ter-butilfosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1,-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 , 1 '-bis(difen¡lfosfino)ferroceno (dppf), acetonitrilo, y preferiblemente se usa 2-dic¡clohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo. La base adecuada incluye carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, trietilamina, y se usa preferiblemente carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. El grupo protector P del compuesto (XXX) es preferiblemente un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo. La reacción que convierte el compuesto (XXX) a compuesto (II) se puede lograr realizando una reacción con una base adecuada en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, acetonitrilo, y preferiblemente se usa metanol. La base adecuada incluye carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, y preferiblemente se usa carbonato de potasio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. El compuesto (II) en el cual R2 es un grupo alquinilo se puede producir por un método del siguiente esquema 10: ESQUEMA 10 [Fórmula 20] di) (ll) en donde R 1 significa lo mismo que R1 definido antes, X2 representa un átomo de halógeno, y P representa un grupo protector adecuado de un grupo hidroxilo, y R' es un alquilo de d-4 que puede ser sustituido con -OR4. Para el grupo protector P del compuesto (XXIV), un grupo protector de tipo éter tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo y un grupo alilo es preferible, y un grupo bencilo es particularmente preferible. La reacción que convierte el compuesto (XXIV) a compuesto (XXXI) se puede lograr realizando una reacción con un agente de p-formilfenilación (preferiblemente, ácido p-formilfenilborónico) en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada y un aditivo adecuado. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, agua. El catalizador de metal de transición adecuado incluye paladio, níquel, cobalto, hierro. El ligando adecuado incluye trifenilfosfino, tri-ter-butilfosfino, 2,2'-bis(d¡fenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). La base adecuada incluye acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina. El aditivo adecuado incluye bromuro de tetra-n-butilamonio, yoduro de tetra-n-butilamonio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, bromuro de potasio, yoduro de potasio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 160°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 16 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXXI) a compuesto (XXXII) se puede lograr haciendo reaccionar una base adecuada y un agente de etinilación adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, metanol, etanol, y preferiblemente de usa un solvente mixto de THF y metanol. La base adecuada incluye carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio. El agente de etinilación adecuado incluye (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas. (1-Diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo útil como un agente de etinilación se puede sintetizar, por ejemplo, siguiendo un método descrito en un documento (Eur. J. Org. Chem., página 821 , 2003). La reacción que convierte el compuesto (XXXII) a compuesto (XXXIII) se puede lograr realizando una reacción con una base adecuada en un solvente adecuado y después una reacción con un agente de alquilación adecuado. El solvente adecuado incluye THF, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, tolueno, y se usa preferiblemente THF. La base adecuada incluye n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, metil-litio, y preferiblemente se usa n-butil-litio. El agente de alquilación adecuado incluye halogenuro de alquilo, aldehido, cetona, y preferiblemente se usa halogenuro de alquilo. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXXII) o el compuesto (XXXIII) a compuesto (II) es una reacción de desprotección y remoción de grupo bencilo, que se prefiere como un grupo protector, se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de desbencilacion adecuado en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye diclorometano, 1 ,2-dicloroetano. El reactivo de desbencilacion adecuado incluye tricloruro de boro, tribromuro de boro, complejo de tricloruro de boro-sulfuro de dimetilo, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico y etanotiol, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico y sulfuro de dimetilo, tricloruro de boro-pentametilbenceno, cianuro de sodio, metanotiolato de sodio, y se usa preferiblemente tricloruro de boro-pentametilbenceno. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas. El compuesto (II) en el cual R2 es un grupo alquinilo se puede producir mediante un procedimiento del siguiente esquema 1 1 : ESQUEMA 11 [Fórmula 21] (XXXVII) (II) OH en donde R11 significa lo mismo que R1 definido antes, X2 representa un átomo de halógeno, y P y P' respectivamente representan un grupo protector adecuado de un grupo hidroxilo. La reacción que convierte el compuesto (XXIV) a compuesto (XXXIV) se puede lograr realizando una reacción con un ácido arilborónico adecuado en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada y un aditivo adecuado. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, agua. El catalizador de metal de transición adecuado incluye paladio, níquel, cobalto, hierro. El ligando adecuado incluye trifenilfosfino, tri-ter-butilfosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf)- La base adecuada incluye acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina. El aditivo adecuado incluye bromuro de tetra-n-butilamonio, yoduro de tetra-n-butilamonio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, bromuro de potasio, yoduro de potasio. El grupo O-protector adecuado de un ácido arilborónico adecuado incluye grupos protectores de silano tales como grupo trimetilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo triisopropilsililo, grupo trietilsililo, grupo ter-butildifenilsililo; y grupos protectores de éter tales como grupo metoximetilo, grupo metoxietoximetilo, grupo tetrahidropiranoilo, grupo tritilo, grupo bencilo, grupo p-metoxibencilo, y se usan grupos protectores de silano. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas. El ácido arilborónico se puede obtener protegiendo un grupo fenolhidroxilo de ácido 4-hidroxifenilborónico comercialmente disponible con un grupo protector adecuado. La reacción que convierte el compuesto (XXXIV) a compuesto (XXXV) se puede lograr realizando una reacción con un agente de desililación adecuado en un solvente adecuado en el caso de que se use un grupo protector de silano, que es preferido como un grupo protector de un grupo fenolhidroxilo. El solvente adecuado incluye tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, agua, y preferiblemente se usa tetrahidrofurano. El agente de desililación adecuado incluye fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de hidrógeno, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, trietilamina-fluoruro de hidrógeno, piridina-fluoruro de hidrógeno, y preferiblemente se usa fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXXV) a compuesto (XXXVI) se puede lograr realizando una reacción con un agente de triflación adecuado en un solvente adecuado en presencia de una base adecuada. El solvente adecuado incluye tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, acetonitrilo, y preferiblemente se usa diclorometano. La base adecuada incluye piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, ?,?-dimetilaminopiridina, y preferiblemente se usa piridina. El agente de triflación adecuado incluye anhídrido trifluorometansulfónico. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), preferiblemente de aproximadamente -20°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXXVI) a compuesto (XXXVII) se puede lograr realizando una reacción con trimetilsililacetileno en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada y un aditivo adecuado. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, N,N- dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, agua, y preferiblemente se usa ?,?-dimetilformamida. El catalizador de metal de transición adecuado incluye paladio, níquel, cobalto, hierro, y se usa preferiblemente paladio. El ligando adecuado incluye trifenilfosfino, tri-ter-butilfosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). La base adecuada incluye acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina. El aditivo adecuado incluye yoduro de cobre (I). La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXXVII) a compuesto (II) se puede lograr realizando una reacción de desprotección simultáneamente con desililación o realizando una reacción de desprotección después de realizar desililación. Cuando el grupo protector es un grupo acilo tal como un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, la desprotección y desililación se pueden realizar simultáneamente realizando una reacción con una base adecuada en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, acetonitrilo, y se usa preferiblemente metanol. La base adecuada incluye carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, y preferiblemente se usa carbonato de potasio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. Cuando el grupo protector es un grupo bencilo, este paso se puede lograr realizando una reacción con un reactivo de desbencilacion adecuado en un solvente adecuado después de conducir reacción de desililación mediante el método anteriormente mencionado. El solvente adecuado incluye diclorometano, 1 ,2-dicloroetano. El reactivo de desbencilacion adecuado incluye tricloruro de boro, tribromuro de boro, complejo de tricloruro de boro-sulfuro de dimetilo, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico y etanotiol, complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico y sulfuro de dimetilo, tricloruro de boro-pentametilbenceno, cianuro de sodio, metanotiolato de sodio, y preferiblemente se usa tricloruro de boro-pentametilbenceno. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), preferiblemente de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas. El compuesto (XXXVII), compuesto (XXXII) y compuesto (XXXIII) del los esquemas 10 y 1 1 también se pueden producir por el siguiente esquema 12.

ESQUEMA 12 [Fórmula 22] (XXXII) en donde R1 significa lo mismo que R1 definido antes, X2 representa un átomo de halógeno, X5 representa un átomo de boro, un átomo de sililo, un átomo de magnesio, un átomo de zinc, un átomo de estaño respectivamente que tiene un sustituyente(s), P representa un grupo protector adecuado de un grupo hidroxilo y R" es un alquilo de d-4 que puede ser sustituido con -OR4 o trimetilsililo. El compuesto (XXXVII) y compuesto (XXXIII) se pueden sintetizar haciendo reaccionar el compuesto (XXIV) con un agente de fenilacion sustituido con p-alquinilo adecuado en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada y un aditivo adecuado. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, agua. El catalizador de metal de transición adecuado incluye paladio, níquel, cobalto, hierro. El ligando adecuado incluye trifenilfosfino, tri-ter-butilfosfino, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). La base adecuada incluye acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina. El aditivo adecuado incluye bromuro de tetra-n-butilamonio, yoduro de tetra-n-butilamonio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, bromuro de potasio, yoduro de potasio. El agente de fenilación sustituido con p-alquinilo adecuado incluye compuestos en los cuales X5 es ácido borónico, éster de ácido borónico, halogenuro de magnesio, zinc, litio, estaño, silano, y preferiblemente se usa compuesto de ácido borónico. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas. El compuesto (XXXII) se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto (XXXVIl) con una base adecuada en un solvente adecuado. En cuanto a este caso, sin embargo, el grupo protector es adecuadamente un grupo tal como un grupo bencilo que puede soportar una condición básica. El solvente adecuado incluye metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, acetonitrilo, y preferiblemente se usa metanol. La base adecuada incluye carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, y preferiblemente se usa carbonato de potasio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 25°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas.

Los compuestos (II) en los cuales R2 es un grupo alquinilo se pueden producir mediante un procedimiento mostrado en el siguiente esquema 13.

ESQUEMA 13 [Fórmula 23] nilación en donde R11 significa lo mismo que R1 definido antes, X2 y X5 respectivamente representan un átomo de halógeno, y P representa un grupo protector adecuado de un grupo hidroxilo. La reacción que convierte el compuesto (XXIV) a compuesto (XXXVIII) se puede lograr realizando una reacción con ácido 4- acetilfenilborónico en un solvente adecuado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando adecuado, una base adecuada y un aditivo adecuado. El solvente adecuado incluye THF, dimetoxietano, dietoxietano, dioxano, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno, etanol, acetonitrilo, agua. El catalizador de metal de transición adecuado incluye paladio, níquel, cobalto, hierro. El ligando adecuado incluye trifenilfosfino, tri-ter-butilfosfino, 2,2'-bis(difenilfosf¡no)-1 ,1'-binaftaleno (BINAP), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb), 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). La base adecuada incluye acetato de potasio, acetato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, fosfato ácido de dipotasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), ter-butóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, tetrametilguanidina. El aditivo adecuado incluye bromuro de tetra-n-butilamonio, yoduro de tetra-n-butilamonio, bromuro de sodio, yoduro de sodio, bromuro de potasio, yoduro de potasio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas.

La reacción que convierte el compuesto (XXXVIII) a compuesto (XXXIX) se puede lograr realizando una reacción con oxicloruro de fósforo en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tolueno, xileno. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas. La reacción que convierte el compuesto (XXXIX) a compuesto (XXXII) se puede lograr realizando una reacción con una base adecuada en un solvente adecuado. El solvente adecuado incluye tetrahidrofurano, dimetoxietano, dietoxietano, metanol, etanol, ter-butanol. La base adecuada incluye hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, ter-butóxido de potasio, amida de sodio. La reacción anterior se puede realizar normalmente a una temperatura de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 200°C, preferiblemente de aproximadamente 25°C (temperatura ambiente) a aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 24 horas. Aquí, el grupo protector es adecuadamente un grupo tal como un grupo bencilo que puede soportar una condición básica. Cuando el grupo protector es un grupo acilo tal como un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, la reacción de desprotección procede al mismo tiempo y se obtiene el compuesto (II).

El compuesto (XXXII) puede ser convertido en un compuesto (II) deseado realizando apropiadamente una combinación de los pasos descritos en los esquemas 10-13. El procedimiento de producción de los compuestos de la presente invención no se limita a los métodos descritos antes. Los compuestos de la invención se pueden sintetizar, por ejemplo, combinando los pasos incluidos en los esquemas 1-13 apropiadamente.

EJEMPLOS El material de la presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba. Sin embargo, la presente invención no se limitará a dicho material. En los siguientes ejemplos, los símbolos respectivos tienen el siguiente significado: RMN: Espectro de resonancia magnética nuclear (estándar interno de TMS); EM: valor de espectrometría de masa; CLAR: cromatografía de líquidos de alto rendimiento. El RMN, EM y CLAR se llevaron a cabo usando el siguiente equipo. RMN: JEOL JNM-EX-270 (270 MHz), Brucker ARX300 (300 MHz), Vahan Mercury 300 (300 MHz), o JEOL JNM-ECP400 (400 MHz). EM: LCQ fabricado por Thermo Finnigan, Micromass ZQ fabricado por Waters o un espectrómetro de masa de cuadripolo Q-micro triple. CLAR: 2690/2996 (detector) fabricado por Waters EJEMPLO 1 (IS.a'R^'S.S'S.S'R -S-cloro-e-K^tUfeniUmetin-a'. '.S'.e'-tetrahidro-e'- fhidroximetil)-espirof¡sobenzofuran-1(3H).2'-f2H1pirano1-3'.4'.5'-triol [Fórmula 24] 1) Síntesis de acetato de (4-acetoximetil-2-bromo-5-cloro)bencilo A una solución (45 mi) de 1-bromo-4-cloro-2,5-dimetilbenceno (10.0 g, 45.5 mmoles) en acetato de etilo se añadió N-bromosuccinimida (21.0 g, 118.4 mmoles) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (300 mg), y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos de una temperatura de 100 a 120°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió acetato de etilo a la misma. La mezcla resultante después se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente después se removió por destilación bajo presión reducida. El producto crudo obtenido (20.8 g) se disolvió en DMF (100 mi), y se añadió acetato de sodio (1 1.2 g, 136.5 mmoles) al mismo. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió diclorometano a la misma. La mezcla después se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió después por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadió acetato de etilo (100 mi), y esta solución se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El material sin disolver se recogió por filtración, para obtener así el compuesto del título (5.9 g, 38.6%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.15 (3H, s), 2.16 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.42 (1 H, s), 7.61 (1 H, s). 2) Síntesis de (2-bromo-5-cloro-4-hidroximetilfeniDmetanol A una solución de acetato de (4-acetoximetil-2-bromo-5-cloro)bencilo (28.6 g, 85.2 mmoles) en una mezcla de THF (250 mi), etanol (250 mi) y agua (125 mi) se añadió hidróxido de potasio (14.3 g, 256 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron agua (200 mi) y acetato de etilo (100 mi), y esta mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El material sin disolver se recogió por filtración y se secó para obtener así el compuesto del título (20.7 g, 96.6%). 1H-RMN (CD3OD) 5: 4.61 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.52 (1 H, s), 7.70 (1 H, s). 3) Síntesis de 1-bromo-4-cloro-2,5-bisf(1-metoxi-1-metil) etoximetillbenceno Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución (500 mi) de (2-bromo-5-cloro-4-hidroximetilfenil)metanol (20.7 g, 82.3 mmoles) en THF anhidro se añadieron 2-metoxipropeno (78.8 mi, 823.1 mmoles) y p-toluenesulfonato de piridinio (207 mg, 0.823 mmoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió carbonato de potasio acuoso (1 M, 200 mi) a la misma, y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (800 mi) que contenía trietílamina (2.5 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (500 mi) y salmuera saturada (500 mi), y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (33.2 g, 100%). H-RMN (CDCI3) 5: 1.45 (12H, s), 3.22 (6H, s), 4.48 (2H, s), 4.53 (2H, s), 7.51 (1 H, s), 7.68 (1 H, s). 4) Síntesis de (IS.S'R^'S.S'S.e'Rj-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-6.6'-bis(hidroximet¡l)-espirofisobenzofuran-1(3H),2'-í2H1pirano1-3',4',5'-triol N-butil-litio (solución de n-hexano 1.6 M, 39.1 mi, 62.53 mmoles) se añadió gota a gota durante 5 minutos a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución (500 mi) de 1-bromo-4-cloro-2,5-bis[(1-metoxi-1- metil)etoximetil]benceno (24.7 g, 62.53 mmoles) en THF anhidro, y la mezcla resultante se agitó bajo la misma condición durante 20 minutos. Una solución de 2,3,4,6-tetrakis-0-(trimetilsilil)-D-glucono-1 ,5-lactona (26.54 g, 56.85 mmoles) en THF (40 mi) se añadió después gota a gota durante 5 minutos a la mezcla resultante. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y después se añadió agua a la misma. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica resultante después se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante (46.97 g) se disolvió en una mezcla de solvente de THF (94 mi) y MeOH (47 mi), y ácido p-toluensulfónico (2.16 g) se añadió al mismo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y después se enfrió con hielo. Se añadió MTBE (188 mi) a la misma, y el precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se secó bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (12.7 g, 67.1%). H-RMN (CD3OD) d: 3.44-3.50 (1 H, m), 3.63-3.84 (5H, m), 4.71 (2H, s), 5.11 (2H, dd, 12.3, 19.1 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.55 (1 H, s). 5) Síntesis de (1 S,3,R,4,S,5'S,6,R)-3,,4',5'-tri(acetoxi)-6'-acetoximet¡l-5-cloro-6-clorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro[isobenzofuran-1 (3H).2'-f2Hlpiranol A una solución de (?e^? e,d^,ß ^-d-???G?^'^',d',ß'-tetrahidro-6,6'-bis(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]- 3',4't5'-triol (1.0 g, 3.0 mmoles) en DMSO (1.7 ml, 24.0 mmoles) se añadió clorotrimetilsilano (1.1 ml, 8.4 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó bajo esta condición durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se secó bajo presión reducida durante 15 horas. A una solución (20 ml) del residuo resultante en THF se añadieron N-metilmorfolina (3.7 ml, 30 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (385 mg, 3.15 mmoles) a 0°C, y anhídrido acético (1.7 ml, 18 mmoles) se añadió después gota a gota a la mezcla resultante. La mezcla de reacción se agitó bajo esta condición durante 30 minutos, y después se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. El exceso de ácido fosfórico acuoso se añadió a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :1)), para obtener así el compuesto del título (840 mg, 53.9%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.77 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 4.01-4.06 (1 H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 4.70 (2H, d, J=2.3 Hz), 5.17 (2H, dd, J=21.0, 13.4 Hz), 5.25-5.31 (1 H, m), 5.55-5.64 (2H, m), 7.32 (1 H, s), 7.51 (1 H, s). 6) Síntesis de f 1 S.3,R.4'S.5,S.6'R)-3',4'.5'-tri(acetoxi)-6'-acetoximetil-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metill-3',4'15',6'-tetrahidro-espiro í¡sobenzofuran-1 (3H),2'-r2Hlpiranol A una solución de (?e^?^e,d'e,T?^^',d'-? ^?ß??? -ß'-acetoximetil-S-cloro-e-clorometil-S'^'.S'.G'-tetrahidro-espirotisobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (300 mg, 0.58 mmoles) en DMF (2.85 mi) y agua (0.15 mi) se añadieron ácido 4-etilfenilborónico (174 mg, 1.16 mmoles), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (34 mg, 0.029 mmoles), carbonato de sodio (184 mg, 1.74 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (39 mg, 0.1 6 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 15 horas a 85°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después agua (10 mi) se añadió a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo.n-hexano (1 :3)), para obtener así el compuesto del título (236 mg, 69.1 %).} 1H-RMN (CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.75 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.62 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.01-4.13 (3H, m), 4.22-4.33 (2H, m), 5.13 (2H, dd, J=12.2, 13.0 Hz), 5.26 (1 H, dd, J=8.8, 9.5 Hz), 5.52-5.63 (2H, m), 7.10 (4H, dd, J=8.4, 13.7 Hz), 7.26 (2H, s). 7) Síntesis de (1 S,3'R.4'S.5'S,6'R)-5-cloro-6-r(4-etilfenil)met¡n-3\4\5\6'-tetrahidro-6'-(h¡droximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-r2H1piranol-3'.4',5'-triol A una solución de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-triíacetoxiJ-G'-acetoximetil-5-cloro-6-[(4-etilfenil)metil]-3',4',5,,6,-tetrahidro-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (236 mg, 0.40 mmoles) en metanol (16 mi) se añadió carbonato de potasio (166 mg, 1.20 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 mi) a la misma y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de revelado = diclorometano:metanol (1 5:1 )), para obtener así el compuesto del título (1 10 mg, 65.3%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.59 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.39-3.45 (1 H, m), 3.62-3.82 (5H, m), 4.09 (2H, d, J=3.4 Hz), 5.10 (2H, dd, J=13.0, 20.6 Hz), 7.10 (4H, s), 7.25 (1 H, s), 7.35 (1 H, s). EM (ESI+): 443 [M+Na]+, 863 [2M+Na]+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Síntesis de ácido 4-(2-fluoroetil)fenilborónico [Fórmula 25] Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de 1-bromo-4-(2-fluoroetil)-benceno (Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4(10), página 2183) (412 mg, 2.03 mmoles) en THF (9 mi) se añadió una solución de n-butil-litio en n-hexano (2.71 M, 0.87 mi, 2.36 mmoles) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. Trimetoxiborano (0.36 mi, 3.21 mmoles) se añadió a la misma, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Después, a la solución se añadió ácido clorhídrico al 20%, y la mezcla resultante se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :1)), para obtener así el compuesto del título (216 mg, 63%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.99-3.18 (2H, m), 4.55-4.80 (2H, m), 7.28- 8.19 (4H, m). Los compuestos listados en los cuadros 1-1 a 1-3 se pueden producir fácilmente de la misma manera como se describió en el ejemplo 1 o en los procedimientos de producción, o haciendo ligeras modificaciones a dichos procedimientos que serían obvios para un experto en la técnica. CUADRO 1-1 CUADRO 1-2 CUADRO 1-3 1H-RMN (CD3OD) d: 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.80-2.89 (1 H, m), 3.39-3.45 (1 H, m), 3.61-3.83 (5H, m), 4.09 (2H, d, J=3.4 Hz), 5.10 (2H, dd, J=13.4, 7.0 Hz), 7.12 (4H, s), 7.27 (1 H, s), 7.36 (1 H, s) EM (ESI+): 457 [M+Na]+ EJEMPLO 16 (IS.a'R.^S.S'S.S'm-e-n -etilfeninmetin-S-nuoro-a'^'.S'.S'-tetrahidro-e'- (hidroximetin-espironsobenzofuran-1(3H).2'-f2H1pirano1-3',4'.5'-triol [Fórmula 26] 1) Síntesis de 5-bromo-2-fluoro-4-(hidroximetil)benzaldehido Tetrametilpiperidina (0.68 g, 4.87 mmoles) se disolvió en tetrahidofurano (4.5 ml). A la solución resultante se añadió n-butil-litio (solución de n-hexano 1.0 M, 4.88 ml) a 0°C, y esta solución se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfrió a -78°C y una solución de (2- bromo-5-fluorofenil)metanol (0.50 g, 2.43 mmoles) en tetrahidrofurano (2.5 ml) se añadió gota a gota a la misma. La temperatura de la solución se elevó durante 2 horas a -40°C. La solución se enfrió nuevamente a -78°C, y después se añadió dimetilformamida (0.47 mi, 6.07 mmoles) a la misma. La temperatura de la solución se elevó a temperatura ambiente, y la solución se agitó durante 30 minutos. Después, cloruro de amonio acuoso saturado se añadió a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (604.3 mg, cuantitativo). 1 H-RMN (CDCI3) d: 4.78 (2H, s), 7.46 (1 H, d, J=10.6 Hz), 8.01 (1 H, d, J=6.2 Hz), 10.29 (1 H, s). 2) Síntesis de [2-bromo-5-fluoro-4-(hidroximetil)fenillmetanol 5-Bromo-2-fluoro-4-(hidroximetil)benzaldehído (604.3 mg, 2.59 mmoles) se disolvió en metanol (5 mi). A la solución resultante se añadió borhidruro de sodio (98.1 mg, 2.59 mmoles) a 0°C. Después de agitarse durante 10 minutos, aproximadamente 3 mi de metanol se removieron por destilación. Se añadió agua a la misma y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = metanol:diclorometano (3: 100)), para obtener así el compuesto del título (247.3 mg, 43%). 1H-RMN (CD3OD) 6: 4.61 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.28 (1 H, d, J=1 1 .0 Hz), 7.64 (1 H, d, J=7.0 Hz). 3) Síntesis de 1 -bromo-4-fluoro-2,5-bis[(1 -metoxi-1 -metiletoxi)metillbenceno [2-Bromo-5-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]metanol (71 .3 mg, 0.303 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi). A la solución resultante se añadió 2-metoxipropeno (214.7 mg, 2.97 mmoles). La mezcla resultante se enfrió a 0°C, y después ácido p-toluensulfónico (1 .0 mg, 0.0029 mmoles) se añadió a la misma. Esta solución se agitó durante 40 minutos, y después bicarbonato de sodio acuoso saturado se añadió a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida, para obtener asi el compuesto del titulo (1 1 1 .7 mg, 97%). 1H-RMN (CDCI3) 6: 1 .43 (6H, s), 1 .45 (6H, s), 3.22 (3H, s), 3.24 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.26-7.28 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=6.6 Hz). 4) Síntesis de (1 S.3 4 ,5'S,6^)-3\4',5'-tris(benciloxi)-6'- (benciloximetil)-5-fluoro-3',4',5',6'-tetrahidro-6-(hidroximetil)-espiro [isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H1piranol 1 -Bromo-4-fluoro-2,5-bis[(1 -metoxi-1 -metiletoxi)metil]benceno (340.5 mg, 0.850 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2.5 mi), y la solución resultante se enfrió a -78°C. N-butil-litio (solución de n-hexano 1.0 M, 1 .02 mi) se añadió gota a gota a la solución, que después se agitó durante 30 minutos. (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benciloxi)-6-(benciloximetil)-tetrahidropirano-2-ona (0.642 g, 1 .191 mmoles) disuelta en tetrahidrofurano (1 .0 mi) se añadió gota a gota a la solución, que después se agitó durante 50 minutos. Cloruro de amonio acuoso saturado se añadió a la misma a -78°C y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida, para obtener así un producto crudo (0.968 g). El producto crudo obtenido (0.968 g) se disolvió en una mezcla de solvente de metanol (1.0 mi) y tetrahidrofurano (1.5 mi). A la solución resultante se añadió ácido p-toluensulfónico hidratado (29.3 mg, 0.170 mmoles). Esta solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y después bicarbonato de sodio acuoso saturado se añadió a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (15: 100 a 1 :4)), para obtener así una mezcla estereoisomérica del compuesto del título (0.29 9). La mezcla estereoisomérica obtenida (0.29 g) se disolvió nuevamente en una mezcla de solvente de metanol (0.59 mi) y tetrahidrofurano (0.86 mi), y se añadió ácido p-toluensulfónico hidratado (14.7 mg, 0.013 mmoles) a la misma. La mezcla resultante se agitó bajo reflujo durante 2.5 horas, y después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (0.29 g, 50%). H-RMN (CDCl3) d. 3.64 (1 H, d, J=9.5 Hz), 3.78 (1 H, d, J=1 1.0, 3.0 Hz), 3.81-3.88 (2H, m), 4.06 (1 H, d, J=8.1 Hz), 4.1 1-4.17 (1 H, m), 4.25 (1 H, d, J=1 1.7 Hz), 4.45 (1 H, d, J=12.1 Hz), 4.57 (1 H, d, J=12.1 Hz), 4.61-4.68 (4H, m), 4.88 (1 H, d, J=1 1.0 Hz), 4.90-4.96 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.93 (1 H, d, J=9.5 Hz), 7.1 1 -7.20 (6H, d, J=6.6 Hz), 7.26-7.34 (13H, m). 5) Síntesis de (1 S,3'R.4'S,5'S.6'R)-3'.4',5'-tris(benciloxi)-6'-(benciloximetil)-6-(clorometil)-5-fluoro-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro fisobenzofuran-1 (3H).2'-f2Hlpiranol (18,3?,4,815,8,6?)-3\4\5,-?p8(?T? ????)-6,-(?ß? ????G?ß«?)-5-fluoro-3',4',5',6'-tetrahidro-6-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (0.29 g, 0.43 mmoles) se disolvió en diclorometano (4.0 mi), y a la solución resultante se añadieron tetracloruro de carbono (0.33 g, 2.15 mmoles) y trifenilfosfino (0.56 g, 2.15 mmoles). La mezcla resultante después se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Diclorometano se removió por destilación (aproximadamente 1.5 mi), y después el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (17:100)), para obtener así el compuesto del título (218.1 mg, 70%). 1H-RMN (CDCI3) d. 3.64 (1 H, dd, J=1 1 .2, 1.6 Hz), 3.77-3.86 (3H, m), 4.06 (1 H, dd, J=10.3, 1.1 Hz), 4.10-4.15 (1 H, m), 4.20 (1 H, d, J=1 1.4 Hz), 4.45-4.64 (6H, m), 4.87-4.96 (3H, m), 5.14 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.96 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.11-7.34 (19H, m). 6) Síntesis de (1S,3'R.4'S.5'S.6'R)-3'.4'.5'-tris(benciloxi)-6'-(benciloximetil)-6-[(4-etilfenil)metill-5-fluoro-3',4',5',6'-tetrahidro-espiro risobenzofuran-1(3H),2'-f2Hlpirano1 (I S.a'R^'S.S'S.e'RJ-a'^'.S'-trisíbencilox -e'-íbenciloximeti -e-(clorometilJ-S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espíroIisobenzofuran-I ÍSH)^'-[2H]pirano] (0.19 g, 0.273 mmoles), carbonato de sodio (86.9 mg, 0.819 mmoles), tetrakis trifenilfosfino paladio (15.7 mg, 0.013 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (17.6 mg, 0.054 mmoles) y ácido 4-etilfenilborónico (81.9 mg, 0.546 mmoles) se disolvieron en una mezcla de solvente de dimetilformamida (1.3 mi) y agua (0.07 mi). Usando un aparato de reacción de radiación de microondas, la mezcla se calentó a 140°C y después se agitó durante 20 minutos. Se añadió agua a la misma, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (15:100)), para obtener así el compuesto del título (143.8 mg, 68%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.15 (3H, t, J=7.7 Hz), 2.54 (2H, q, J=7.7 Hz), 3.64 (1 H, d, J=9.5 Hz), 3.78-4.15 (8H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 4.55-4.63 (2H, m), 4.86-4.92 (3H, m), 5.10 (1 H, d, J=13.0 Hz), 5.15 (1 H, d, J=13.0 Hz), 6.75 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.98-7.20 (10H, m), 7.26-7.30 (13H, m). 7) Síntesis de (1 S.3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-etilfenil)metin-5-fluoro-3\4\5\6 etrahidro-6'-(hidroximetil)-espirofisobenzofuran-1 (3H),2'-f2H1pirano1-3',4',5'-triol (1 S,3K,4'S,5,S,6^)-3\4\5,-tris(benciloxi)-6,-(benciloximetil)-6^ etilfeni metill-S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espiroIisobenzofuran-I ÍSH)^'-[2H]pirano] (143.8 mg, 0.187 mmoles) se disolvió en una mezcla de solvente de acetato de etilo (4.5 mi) y metanol (4.5 mi). A la solución resultante se añadieron 10% de paladio-carbón (30.0 mg) y ácido clorhídrico 1 N (1 gota), y después la mezcla se agitó durante 2 horas bajo hidrógeno. La mezcla resultante se filtró y después el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = metanol:diclorometano (1 : 0)), para obtener así el compuesto del título (56.6 mg, 74%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.59 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.43 (1 H, t, J=9.3 Hz), 3.64-3.78 (5H, m), 3.93 (1 H, d, J=14.8 Hz), 3.99 (1 H, d, J=14.8 Hz), 5.06 (1 H, d, J=12.8 Hz), 5.12 (1 H, d, J=12.8 Hz), 7.02 (1 H, d , J=9.5 Hz), 7.09-7.14 (4H, m), 7.22 (1 H, d, J=6.6 Hz). EM (ESI+): 405 [M+1 ]+. Los compuestos listados en el cuadro 1-4 se pueden producir fácilmente de la misma manera que como se describe en el ejemplo 16 o en los procedimientos de producción, o haciendo ligeras modificaciones a dichos procedimientos que serian obvios para un experto en la técnica.

CUADRO 1-4 EJEMPLO 21 (1S.3'R.4'S,5'S.6,R)-3'.4',5,.6'-tetrahidro-6,-(hidroximetm-6-r(4- isopropilfenil)metin-5-metil-espirofisobenzofuran-1(3H),2'-f2Hlpirano1- 3',4'.5'-?G??? [Fórmula 27] 1) Síntesis de acetato de (4-acetoximetil-2-bromo-5-metil)bencilo A una solución de 1-bromo-2,5-bis(clorometil)-4-metilbenceno (29.2 g, 108.96 mmoles) en DMF (150 mi) se añadió acetato de sodio (26.8 g, 326.89 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió agua a la misma. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron acetato de etilo (70 mi) y n-hexano (100 mi). Esta solución se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El material sin disolver se recogió por filtración, para obtener asi el compuesto del título (23.4 g, 67.9%). 1H-RMN (CDCI3) d: 2.12 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.54 (1 H, s). 2) Síntesis de (2-bromo-5-metil-4-hidroximetilfenil)metanol A una solución de acetato de (4-acetoximetil-2-bromo-5-metil)bencilo (23.4 g, 74.0 mmoles) en una mezcla de THF (200 mi), etanol (200 mi) y agua (100 mi) se añadió hidróxido de potasio (12.5 g, 222.0 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadieron agua (200 mi) y acetato de etilo (100 mi), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El material sin disolver se recogió por filtración y se secó para obtener así el compuesto del título (15.1 g, 88.3%). 1H-RMN (CD3OD) d: 2.28 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.61 (2H, s), 7.31 (1 H, s), 7.53 (1 H, s). 3) Síntesis de l-bromo^-metil^.S-bisfd-metoxi-l-metiQetoximetillbenceno Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución (500 mi) de (2-bromo-5-metil-4-hidroximetilfenil)metanol (18.0 g, 77.9 mmoles) en THF anhidro se añadieron 2-metoxipropeno (74.6 mi, 779.0 mmoles) y p-toluenesulfonato de piridinio (196 mg, 0.78 mmoles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió carbonato de potasio acuoso (1 M, 200 mi) a la misma, y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (800 mi) que contenía trietilamina (2.5 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (500 mi) y salmuera saturada (500 mi), y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida, para obtener así el compuesto del título (29.2 g, 100%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.44 (6H, s), 1.45 (6H, s), 2.27 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.25 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.29 (1 H, s), 7.57 (1 H, s). 4) Síntesis de (1S.3'R,4'S.5'S.6'R)-3'.4'.5'.6'-tetrahidro-6.6'-bis(hidroximetil)-5-metil-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2Hlpiranol-3',4',5'-triol N-butil-litio (solución de n-hexano 2.5 M, 31.4 mi, 78.43 mmoles) se añadió gota a gota durante 5 minutos a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución (500 mi) de 1-bromo-4-metil-2,5-bis[(1-metoxi-1-metil)etoximetil]benceno (26.8 g, 71.3 mmoles) en THF anhidro, y la mezcla resultante se agitó bajo la misma condición durante 30 minutos. Una solución de 2,3,4,6-0-tetrabencil-D-glucono-1 ,5-lactona (38.4 g, 71.3 mmoles) en THF (40 mi) se añadió después gota a gota durante 5 minutos a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y posteriormente cloruro de amonio acuoso saturado se añadió a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante después se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en una mezcla de solvente de THF (130 mi) y MeOH (65 mi), y se añadió ácido p-toluensulfónico (2.71 g) a la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se añadió acetato de etilo a la misma. La capa orgánica resultante después se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)), para obtener así el compuesto del título (8.9 g, 18.9%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.34 (1 H-OH, brs), 2.36 (3H, s), 3.63-3.92 (4H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.42-4.65 (7H, m), 4.87-4.96 (3H, m), 5.17 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.07-7.37 (20H, m). 5) Síntesis de f1S.3'R.4'S.5'S.6'R)-3'.4'.5'-tris(benciloxi)-6'-benciloximetil-6-(clorometil)-3'.4'.5',6'-tetrahidro-5-metil-espirofisobenzofuran-1 (3H),2'-f2Hlpiranol A una solución de (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-trisíbenciloxi)^'-benciloximetil-3',4',5',6'-tetrahidro-6-(hidroximetil)-5-metil-espiro [isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (8.9 g, 13.2 mmoles) en diclorometano (300 mi) se añadió cloruro de tionilo (2.2 mi, 30.4 mmoles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso al 10% a la misma seguido por conducción de líquidos-separación de líquidos. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :4)), para obtener así el compuesto del título (5.88 g, 64.4%). 1H-RMN (CDCI3) 5: 2.46 (3H, s), 3.64 (1 H, dd, J=1.9, 1 1.1 Hz), 3.77-3.90 (3H, m), 4.04-4.19 (2H, m), 4.44-4.65 (7H, m), 4.87-4.97 (3H, m), 5.15 (2H, s), 6.77-6.82 (2H, m), 7.07-7.36 (20H, m). 6) Síntesis de (1 S.3'R,4'S,5'S.6'R)-3'.4',5'-tris(benciloxi)-6'-(benciloximetil)-3',4',5',6'-tetrahidro-6-f(4-isopropilfenil)metil1-5-metil-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H1pirano1 A una solución de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-trisíbenciloxiJ-e'- (benciloximetilJ-e-íclorometilJ-S'^'.S'.e'-tetrahidro-S-metil-espirotisobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (300 mg, 0.43 mmoles) en una mezcla de DMF (2.85 mi) y agua (0.15 mi) se añadieron ácido 4-isopropilfenilborónico (142 mg, 0.87 mmoles), tetrakis trifenilfosfino paladio (25 mg, 0.022 mmoles), carbonato de sodio (138 mg, 1.3 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (29 mg, 0.087 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 15 horas a 85°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se añadió agua (10 mi) a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :8)), para obtener así el compuesto del título (160 mg, 47.6%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1.15 (3H, s), 1.17 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.74-2.89 (1 H, m), 3.62-3.68 (1 H, m), 3.77-3.96 (5H, m), 4.06-4.15 (3H, m), 4.43-4.65 (4H, m), 4.84-4.94 (3H, m), 5.1 1 -5.21 (2H, m), 6.72-7.31 (26H, m). 7) Síntesis de ( S.S'R^'S.S'S.e'R^'^'.S'.e'-tetrahidro-e'- (hidroximetil)-6-f(4-isopropilfenil)m r2Hlpirano1-3',4',5'-triol A una solución de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-trisíbenciloxi)^'-(benciloximetil)-3\4\5\6 etrahidro-6-[(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro [isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (160 mg, 0.21 mmoles) en una mezcla de acetato de etilo (0.5 mi) y metanol (2 mi) se añadieron 10% de paladio-carbón (100 mg) y ácido clorhídrico 1 N (1 gota), y después la mezcla se agitó durante 13 horas bajo hidrógeno. La mezcla resultante se filtró y después el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = metanohdiclorometano (1 :10)), para obtener así el compuesto del título (10.3 mg, 12.1 %). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.18-1.24 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.79-2.88 (1 H, m), 3.40-3.47 (1 H, m), 3.63-3.85 (5H, m), 3.98 (2H, s), 5.09 (2H, dd, J=12.2 Hz, 10.0 Hz), 7.02-7.15 (6H, m). EM (ESI+): 437 [M+Na]+. Los compuestos listados en el cuadro 1 -5 se puede producir fácilmente de la misma manera que como se describe en el ejemplo 21 o en los procedimientos de producción, o haciendo pequeñas modificaciones a dichos procedimientos que serían obvios para un experto en la técnica. CUADRO 1-5 1H-RMN (CD3OD) d: 2.23 (3H, s), 3.39-3.47 (1 H, m), 3.62-3.85 (5H, m), 4.13 (2H, s), 5.1 1 (2H, dd, Ejemplo 26 J=12.7 Hz, 8.7 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.53-7.57 (2H, m) EM (ESI+): 463 [M+Na]+ Los compuestos listados en el cuadro 1-6 se puede producir fácilmente de la misma manera que como se describe en el ejemplo 1 ó 21 , o en los procedimientos de producción, o haciendo pequeñas modificaciones a dichos procedimientos que serían obvios para un experto en la técnica.

CUADRO 1-6 EJEMPLO 31 (1S.3?.4,S.5^S.6?^6-G( -etilfeninmetil^-5-etin?^-3,. ,.5^.6'-tetrahidro-ß^^ (hidroximeti0-espirorisobenzofuran-1(3H),2'-r2Hlpiranol-3',4',5'-triol [Fórmula 28] 1 ) Síntesis de (I S.S'R^'S.S'S.e'RVS'^'.S'-triacetoxi-e'- (acetoximetil)-6-[(4-etilfenil)metil1-3'.4'.5',6'-tetrahidro-5-trimetilsililetinil-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2l-npiranol Bajo una corriente de nitrógeno, una solución de (1 S,3'R,4'S,5,S,6,R)-3,,4',5'-tri(acetoxi)-6'-acetoximetil-5-cloro-6-[(4-etilfenil) metill-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirofisobenzofuran-líSHJ^'-^Hjpirano] (97 mg, 0.165 mmoles), diclorobis(acetonitrilo)paladio(ll) (9 mg, 0.035 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (53 mg, 0.111 mmoles) y carbonato de cesio (141 mg, 0.433 mmoles) en acetonitrilo (3.35 mi) se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió después trimetilsililacetileno (0.26 mi, 1 .84 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 90°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano ( :2)), para obtener así el compuesto del título (96 mg, 81 %). 1H-RMN (CDCI3) d: 0.24 (9H, s), 1 .22 (3H, t, J=7.5 Hz), 1 .71 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.58-2.66 (2H, m), 4.02-4.33 (5H, m), 5.05-5.30 (3H, m), 5.53-5.62 (2H, m), 7.08-7.16 (4H, m), 7.23 (1 H, s), 7.34 (1 H, s). 2) Síntesis de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-í(4-etilfenil)metill-5-etinil-3\4\5\6 etrahidro-6'-(hidroximetil)-espiroíisobenzofuran-1 (3H),2'-[2H1pirano1-3',4',5'-triol A una solución de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-triacetoxi-e'- (acetox¡metil)-6-[(4-etilfenil)metil]-3',4,,5',6,-tetrahidro-5-trimetilsililetinil-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (101 mg, 0.155 mmoles) en metanol (1 mi) se añadió carbonato de potasio (14 mg), y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. El solvente después se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de revelado = cloruro de metileno:metanol (85:15)), para obtener así el compuesto del título (23 mg, 36%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.19 (3H, t, J=7.69 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.41 , .69 Hz), 3.38-3.45 (1 H, m), 3.60-3.82 (6H, m), 4.15 (2H, dd, J=14.82 Hz, 3.06 Hz), 5.03-5.14 (2H, m), 7.1 (4H, dd, J=8.23 Hz, 20.58 Hz), 7.19 (1 H, s), .41 (1 H, s). EM (ESI+): 41 1 [M+1 ]+.

EJEMPLO 32 (1S.3?.4,S.5^S,6?)-S-c^oGO-6-G(4-(etinilfeninmetil?-3^,4'.5^6^-tetrah¡dro-6^- (hidroximetil)-espirorisobenzofuran-1(3H).2'-r2H1pirano1-3'.4',5'-triol [Fórmula 29] 1 ) Síntesis de ácido 4-(ter-butildimetilsililoxi)fenilborónico Una solución de ácido 4-hidroxifenilborónico (1 g, 7.25 mmoles), cloruro de ter-butildimetilsililo (3.28 g, 21.76 mmoles) e imidazol (2.47 g, 36.3 mmoles) en DMF se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 : 1)), para obtener así el compuesto del título (1.1 g, 60.2%). 1H-RMN (CD3OD) d: 0.21 (6H, s), 0.99 (9H, s), 6.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz). 2) Síntesis de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-triacetoxi-6'- (acetoximetil)-6-f(4-(ter-butildimetilsililoxi)fenil)metin-5-cloro-3',4',5',6'-tetrahidro-espironsobenzofuran-1 (3H),2'-[2H1piranol Una reacción entre (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-triíacetoxiJ-e'-acetoximetil-S-cloro-e-clorometil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-espirotisobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] y ácido 4-(ter-butildimetilsililoxi)fenilborónico se condujo de la misma manera que en el paso 6 del ejemplo 1 , para obtener así el compuesto del título con un rendimiento de 15.5%. 1H-RMN (CDC ) 6: 0.18 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.74 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.92-4.16 (3H, m), 4.19-4.36 (2H, m), 5.10 (1 H, d, J=12.6 Hz), 5.18 (1 H, d, J=12.6 Hz), 5.22-5.32 (1 H, m), 5.48-5.65 (2H, m), 6.73-6.82 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m). 3) Síntesis de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4'.5'-triacetoxi-6'-(acetoximet¡l)-5-cloro-3',4',5',6'-tetrahidro-6-[(4-hidroxifenil)metil1-espiro risobenzofuran-1 (3H),2'-[2H1pirano1 Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF (0.12 mi, 0.12 mmoles) se añadió gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno y bajo enfriamiento con hielo a una solución de (I S^'R^'S^'S^'R)^'^'^'- triacetoxi-6'-(acetoximetil)-6-[(4-(ter-butildimetilsililoxi)fenil)metil]-5-cloro-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]pirano] (62 mg, 0.090 mmoles) en THF anhidro (2 mi). La mezcla de reacción se agitó bajo la misma condición durante 15 minutos, y después se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :1)), para obtener así el compuesto del título (44 mg, 84.9%). H-RMN (CDCI3) d: 1.75 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.92-4.16 (3H, m), 4.19-4.35 (2H, m), 4.71 (1H, s), 5.10 (1H, d, J=13.0 Hz), 5.18 (1 H, d, J=13.0 Hz), 5.21-5.31 (1H, m), 5.48-5.65 (2H, m), 6.73-6.82 (2H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 7.19-7.30 (2H, m). 4) Síntesis de (1 S.3'R.4'S.5'S.6'R)-3'.4'.5'-triacetoxi-6'- (acetoximetil)-5-cloro-3',4',5',6'-tetrahidro-6-f(4-(trifluorometansulfoniloxi) fenil)met¡n-espirofisobenzofuran-1(3H),2'-[2H1pirano1 Una solución de (IS^R^S^S^-S^^ riacetoxi-e'-(acetoximetil)-5-cloro-3',4',5,,6'-tetrahidro-6-[(4-hidroxifen¡l)metil]-espiro [isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano] (42.4 mg, 0.073 mmoles) en diclorometano anhidro (2 mi) se enfrió con hielo y se añadió gota a gota piridina (17.8 µ?, 0.220 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a la solución. Después, anhídrido trifluorometansulfónico (18.5 µ?, 0.110 mmoles) se añadió gota a gota a la solución. La mezcla de reacción se agitó bajo la misma condición durante 2 horas, y la mezcla resultante se purificó después por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :1 )), para obtener así el compuesto del título (49 mg, 94.0%). 1H-RMN (CDCI3) d: 1 .74 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.97-4.37 (5H, m), 5.1 1 (1 H, d, J=13.0 Hz), 5.19 (1 H, d, J=13.0 Hz), 5.22-5.32 (1 H, m), 5.50-5.66 (2H, m), 7.14-7.33 (6H, m). 5) Síntesis de (1 S,3'R,4'S,5'S.6'R)-3',4',5'-triacetoxi-6'- (acetoximetil)-5-cloro-3'.4'.5',6'-tetrahidro-6-f(4-(2-trimetilsililetinil)fenil)metill-espirofisobenzofuran-1 (3H),2'-[2Hlpiranol Una suspensión de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-triacetoxi-e'-(acetoximetil)-5-cloro-3',4',5',6'-tetrahidro-6-[(4-(trifluorometansulfoniloxi)-fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (49 mg, 0.069 mmoles), trimetílsililacetileno (19.5 µ?, 0.141 mmoles), yoduro de cobre(l) (2.63 mg, 0.014 mmoles), trietilamina (0.05 mi, 0.358 µ?-noles) y diclorobis-(trifenilfosfino)paladio (3.99 mg, 3.45 µ????ee) en DMF (1 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas a 90°C. La mezcla de reacción después se diluyó con agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :2)), para obtener así el compuesto del título (13 mg, 28.6%). 1H-RMN (CDCI3) d: 0.23 (9H, s), 1.75 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.97-4.17 (3H, m), 4.19-4.35 (2H, m), 5.10 (1 H, d, J=13.0 Hz), 5.18 (1 H, d, J=13.0 Hz), 5.21-5.31 (1 H, m), 5.47-5.66 (2H, m), 7.06-7.16 (2H, m), 7.19-7.31 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m). 6) Síntesis de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-cloro-6-f(4-(etinilfenil)metill-3'.4',5',6'-tetrah¡dro-6'-(hidroximetil)-espirofisobenzofuran-1 (3H),2'-f2mpirano1-3',4',5'-triol El compuesto del título se produjo de la misma manera que aquella en el paso final del ejemplo 1 usando (? triacetoxi-6'-(acetoximetil)-5-cloro-3,,4',5',6'-tetrahidro-6-[(4-(2-trimetilsililetinil)-fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] como un material de partida. El rendimiento fue de 54.4%. 1H-RMN (CD3OD) d: 3.39-3.50 (2H, m), 3.59-3.85 (5H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.07 (1 H, d, J=13.0 Hz), 5.14 (1 H, d, J=13.0 Hz), 7.14-7.46 (6H, m). EM (ESI+): 439 [M+Na]+.

EJEMPLO 33 (18.3?.4'8.5,8.6??-3\4',5,.6'-???G3???G?-6'-(???G??????1?1)-5-?????-6-G(4-(propin-1-il)fenil)metin-espirorisobenzofuran-1(3H),2'-r2H1piranol-3'.4'.5'- triol [Fórmula 30] 1) Síntesis de (1 S,3,R,4,S.5'S.6'R)-3'.4'.5,-tris(benciloxi)-6'- (benciloximetil)-6-[(4-formilfenil)metill-3',4',5',6'-tetrahidro-5-metil-espiro-nsobenzofuran-1(3H).2'-r2H1pirano1 Una mezcla de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-trisíbenciloxiJ-e'-(benc¡loximetil)-6-(clorometil)-3',4',5',6'-tetrahidro-5-metil-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (568 mg, 0.822 mmoles), ácido 4-formilfenilborónico (246 mg, 1.641 mmoles), carbonato de sodio (261 mg, 2.46 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (53 mg, 0.164 mmoles), tetrakis[trifenilfosfino]paladio (47 mg, 0.041 mmoles), tolueno (2.14 mi) y agua destilada (0.21 mi) se agitó bajo una corriente de nitrógeno durante 20 minutos a 150°C (irradiación de microondas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :3)), para obtener así el compuesto del título (255 mg, 41 %). 1H-RMN (CDC ) d: 2.27 (3H, s), 3.66 (1 H, dd, J=1.92, 10.98 Hz), 3.79-3.87 (3H, m), 4.05-4.17 (4H, m), 4.44-4.67 (5H, m), 4.86-4.94 (3H, m), 5.16-5.20 (2H, m), 6.75-6.78 (2H, m), 7.05-7.34 (22H, m), 7.62 (2H, dd, J=1.65, 6.59 Hz), 9.88 (1 H, s). 2) Síntesis de (1 S.3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-tris(benciloxi)-6'-(benciloximetil)-6-[(4-etinilfenil)metill-3',4',5',6'-tetrahidro-5-metil-espiro-risobenzofuran-1 (3H),2'-r2Hlpiranol Una mezcla de (I S^R^S^S^R^^^-trisibencilox -e'-(benciloximetil)-6-[(4-formilfenil)metil]-3',4',5',6,-tetrahidro-5-metil-espiro- [isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (255 mg, 0.335 mmoles), carbonato de potasio (93 mg, 0.673 mmoles), (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (1 16 mg, 0.604 mmoles), metanol (4.2 mi) y THF (0.8 mi) se agitó bajo una corriente de nitrógeno durante 4.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1 :3)), para obtener así el compuesto del título (187 mg, 74%). H-RMN (CDCb) d: 2.25 (3H, s), 3.02 (1 H, s), 3.64-3.68 (1 H, m), 3.78-4.16 (9H, m), 4.44-4.65 (4H, m), 4.85-4.94 (3H, m), 5.13-5.22 (2H, m), 6.76-6.79 (2H, m), 6.95-7.32 (24H, m). 3) Síntesis de (1S,3'R,4'S,5'S.6'R)-3',4',5'-tris(benciloxi)-6'-(benciloximetil)-3\4\5\6^etrahidro-5-meti^ risobenzofuran-1 (3H),2'-[2Hlpirano1 Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución de (1 S,3^,4'S,5,S,6^)-3\4\5'-tris(benciloxi)-6,-(benciloximetil)-6-[(4-etilfenil) metilJ-S'^'.S'.e'-tetrahidro-S-metil-espirotisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpirano] (144 mg, 0.19 mmoles) en THF (1.9 mi) se añadió una solución de n-butil-litio en n-hexano (2.67 M, 78 µ?, 0.208 mmoles) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió yoduro de metilo (59 µ?, 0.948 mmoles) a la misma y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. Después, la solución se agitó adicionalmente durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua destilada a la misma y la mezcla resultante se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (solvente de revelado = acetato de etílo:n-hexano (1 :4)), para obtener así el compuesto del título (133 mg, 90%). 1H-RMN (CDCI3) 6: 2.03 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.66 (1 H, dd, J=1.65, 11.25 Hz), 3.78-4.16 (9H, m), 4.44-4.65 (4H, m), 4.86-4.94 (3H, m), 5.17 (2H, dd, J=1.65, 11.25 Hz), 6.76-6.80 (2H, m), 6.91-7.32 (24H, m). 4) Síntesis de (1 S.3'R.4'S.5'S.6'R)-3'.4'.5'.6'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-5-metil-6-[(4-(propin-1-il)fen¡l)metil1-espironsobenzofuran-1 (3H),2'-f2Hlpirano1-3',4',5'-triol Bajo una corriente de nitrógeno, a una solución (9.4 mi) de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'-trisíbencilox -e'-íbenciloximeti -S'^'.S'.e'-tetrahidro-5-metil-6-[(4-(propin-1-il)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano] (133 mg, 0.173 mmoles) y pentametilbenceno (258 mg, 1.74 mmoles) en cloruro de metileno se añadió una solución de tricloruro de boro en cloruro de metileno (1.0 M, 1.7 mi, 1.7 mmoles) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió después metanol (9.4 mi). La temperatura de la solución se elevó a temperatura ambiente, y después se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre carbonato de potasio anhidro y después el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de revelado = cloruro de metileno:metanol (9:1 )), para obtener así el compuesto del título (14 mg, 20%). 1H-RMN (CD3OD) d: 1.99 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.41 -3.47 (1 H, m), 3.66 (1 H, dd, J=5.76, 12.08 Hz), 3.71-3.84 (4H, m), 4.00 (2H, s), 5.03-5.15 (2H, m), 7.03-7.23 (6H, m). EM (ESI+): 41 1 [M+1]+.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Evaluación de actividad inhibidora contra absorción de metil-a-D- glucopiranósido de cotransportador de Na*-glucosa (SGLT1 y SGLT2) humano 1) Construcción de vector de expresión de human SGLT1 humano ADNc de SGLT1 humano fue amplificado por PCR con una genoteca de ADNc derivada de intestino delgado humano (Clontech) como una plantilla, iniciadores de ADN sintético y KOD+ ADN Polimerasa (Toyobo Co., Ltd., Japón). El ADNc amplificado se insertó en vector pcRII-Topo usando un equipo Topo TA Cloning Dual Promoter (Invitrogen). Células competentes de E. coli (Invitrogen, TOP10) fueron transformadas con el vector de plásmido, cultivadas en un medio LB que contenia ampicilina (50 mg/l) para hacer crecer clones resistentes a ampicilina. El vector de plásmido que contenía ADNc de SGLT1 humano se purificó a partir del clon de una manera estándar (véase Maniatis et al., Molecular Cloning). ADNc de SGLT1 humano al que se añadieron sitios de reconocimiento de enzima de restricción (Eco Rl en el extremo 5', Hind III en el extremo 3') fue amplificado por PCR con el vector de plásmido como una plantilla, iniciadores de ADN sintéticos que contenían un sitio de reconocimiento de enzima de restricción adicional y KOD+ ADN Polimerasa. Este ADNc amplificado fue digerido con Eco Rl y Hind III y ligado en vector de expresión pcDNA3.1 (-) (Invitrogen) digerido con Eco Rl y Hind III por un equipo de ligación de ADN Rapid (Roche Diagonostics). Células competentes de E. coli (Invitrogen, DH5a) fueron transformadas con el vector de expresión ligado y se hicieron crecer en un medio LB que contenia ampicilina. El vector de expresión de SGLT1 humano se purificó a partir del clon resistente a la ampicilina de una manera estándar. 2) Construcción de vector de expresión de SGLT2 humano ADNc de SGLT2 humano fue amplificado por PCR con una genoteca de ADNc derivada de riñon humano (Clontech) como una plantilla, iniciadores de ADN sintético y KOD+ ADN Polimerasa. El ADNc amplificado se insertó en vector pcRII-Topo usando un equipo Topo TA Cloning Dual Promoter. Células competentes de E. coli (Invitrogen, TOP10) fueron transformadas con el vector de plásmido, cultivadas en un medio LB que contenía ampicilina (50 mg/l) para hacer crecer clones resistentes a ampicilina. El vector de plásmido que contenía ADNc de SGLT2 humano se purificó a partir del clon de una manera estándar. ADNc de SGLT2 humano al que se añadieron sitios de reconocimiento de enzima de restricción (Xho I en el extremo 5', Hind III en el extremo 3') fue amplificado por PCR con el vector de plásmido como una plantilla, iniciadores de ADN sintéticos que contenían un sitio de reconocimiento de enzima de restricción adicional y KOD+ ADN Polimerasa. Este ADNc amplificado fue digerido con Xho I y Hind III y ligado en vector de expresión pcDNA3.1 (-) digerido con Xho I y Hind III usando un equipo de ligación de ADN Rapid. Células competentes de E. coli (DH5a) fueron transformadas con el vector de expresión ligado y se hicieron crecer en un medio LB que contenia ampicilina. El vector de expresión de SGLT2 humano se purificó a partir del clon resistente a la ampicilina de una manera estándar. 3) Establecimiento de líneas de células que expresan establemente SGLT1 humano o SGLT2 humano El vector de expresión de SGLT1 humano o el vector de expresión de SGLT2 humano fue digerido con la enzima de restricción Pvu I y transfectado en células CHO-KI con FuGENE (Roche Diagonostics). Después de la transfección, las células se cultivaron a 37°C en presencia de 5% de CO2 durante aproximadamente 3 semanas en un medio DMEM (Gibco) que contenía penicilina (50 U/mL, SIGMA), estreptomicina (50 mg/l, SIGMA), geneticina (200 mg/l, Nacalai Tesque, Inc., Japón) y 20% de suero de bovino fetal para obtener clones resistentes a geneticina. Entre estos clones, los clones que establemente expresaban SGLT1 humano o SGLT2 humano se seleccionaron evaluando la actividad de absorción dependiente del sodio de azúcar (metil-a-D-glucopiranósido). 4) Evaluación de actividad inhibidora contra absorción de metil-a- D-qlucopiranósido Las líneas de células que establemente expresan SGLT1 humano o SGLT2 humano CHO se seleccionaron en placas de 96 pozos a una densidad de 30000 a 40000 células/pozo y se cultivaron durante 4 a 6 días. El medio en estas placas fue removido y reemplazado por 150 µ?/???? de regulador de pH de pretratamiento (es decir, un regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de colina, 2 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de calcio, 1 mM de cloruro de magnesio, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazin¡l]etansulfónico y tris(hídroximetil)aminometano, pH 7.4) y las placas se incubaron a 37°C durante 20 minutos. El regulador de pH de pretratamiento en las placas fue removido, fue reemplazado por 50 µ?/???? de regulador de pH de pretratamiento fresco y las placas se incubaron a 37°C durante 20 minutos. Metil-a-D-(U-14C)glucopiranósido (6.3 mi, Amersham Pharmacia Biotech, 200 mCi/L) se añadió a y se mezcló con 100 ml_ de regulador de pH (es decir, un regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de sodio, 2 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de calcio, 1 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de metil-a-D-glucopiranósido, 10 mM de ácido [4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico y tris(hidroximetil)aminometano, pH 7.4), que se usó como regulador de pH de absorción. Los compuestos de prueba se disolvieron en regulador de pH de absorción y estas soluciones de compuesto de prueba se usaron para evaluar actividad inhibidora. El regulador de pH de absorción sin un compuesto de prueba se usó como una solución de control. Más aún, para usarse en la medición de absorción de línea basal en ausencia de sodio, una solución libre de sodio se preparó de la misma manera para contener 140 mM de cloruro de colina en lugar de cloruro de sodio. El regulador de pH de pretratamiento fue removido de cada pozo de las placas y fue reemplazado por 35 µ?/???? de soluciones de compuesto de prueba, solución de control o solución libre de sodio y las placas se incubaron a 37°C durante 45 minutos. Las soluciones fueron removidas y reemplazadas por 300 µ?/???? de regulador de pH de lavado (es decir, un regulador de pH que contenía 140 mM de cloruro de colina, 2 mM de cloruro de potasio, 1 mM de cloruro de calcio, 1 mM de cloruro de magnesio, 10 mM de metil-a-D-glucopiranósido, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etansulfónico y tris(hidroximetil)amínometano, pH 7.4). El regulador de pH de lavado fue removido inmediatamente. Este procedimiento de lavado se repitió una vez más y una solución de tisis celular (1 M de hidróxido de sodio, 0.1 % de laurilsulfato de sodio) se añadió en un volumen de 30 µ? por pozo para solubilizar las células. 2 M de ácido clorhídrico (15 µ?) se añadió al lisado de células en cada pozo y 40 µ? de la solución resultante fue transferida a una placa LumaPlate (Packard). La placa LumaPlate se dejó durante la noche a temperatura ambiente para evaporar el solvente. Las muestras en la placa se midieron para su radioactividad con un TopCount NXT(Packard). Suponiendo que el valor obtenido al sustraer el nivel de absorción de linea basal del nivel de absorción de la muestra de control se fijó a 100%, la concentración requerida para que un compuesto de prueba produzca 50% de inhibición del nivel de absorción (valor de Cl50) se calcularon a partir de la curva de inhibición dependiente de la concentración usando ELfit ver.3. Como resultado, se encontró que los compuestos de la presente invención muestran un efecto inhibidor a remarcable sobre SGLT2. Los valores de CI50 para la inhibición de SGLT2 de los compuestos representativos de la presente invención se muestran en los cuadros 2-1 y 2-2.

Entre los compuestos de prueba, el compuesto del ejemplo 43 (compuesto comparativo 1), 1 , -anhidro- 1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2- (hidroximetil)-4-metilfenil]-p-glucopiranosa (también referida como (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-metil-e-^-íetilfeni metill-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-(hidroximeti -espiroIisobenzofuran-IÍSHJ^'-^HJpiranoJ-S'^'.S'-triol), descrito en la especificación de PCT/JP2006/30128, que es inventado con antelación por los inventores de la presente, se usó como un compuesto comparativo.

CUADRO 2-1 Compuesto de Valor de Cl50 prueba (nM) Ejemplo 1 1.3 Ejemplo 2 1.2 Ejemplo 3 1.3 Ejemplo 4 1.0 Ejemplo 5 1.5 Ejemplo 6 1.3 Ejemplo 7 1.7 Ejemplo 8 1.1 Ejemplo 9 2.3 Ejemplo 10 1.2 Ejemplo 11 1.9 Ejemplo 12 1.5 Ejemplo 13 1.7 Ejemplo 14 3.4 Ejemplo 15 1.7 Ejemplo 16 1.5 Ejemplo 17 2.6 Ejemplo 18 1.7 Ejemplo 19 2.0 Ejemplo 20 2.2 CUADRO 2-2 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Estudio para efecto de reducción de glucosa en ratón db/db Un estudio para efecto de reducción de glucosa se condujo usando ratones db/db (comprado de Clea Japan, Inc., machos, 9 a 11 semanas de edad), ratón modelo diabético de tipo 2. El día del estudio, los pesos corporales y niveles de glucosa en la sangre se midieron antes del inicio de prueba. La medición de niveles de glucosa en la sangre se realizó usando un medidor de glucosa en la sangre simple (fabricado por Bayer HealthCare, Dexter-Z II). Los ratones fueron asignados a algunos grupos que consistían de 5 ratones cada uno para asegurar la homogeneidad de pesos corporales o niveles de glucosa en la sangre entre los grupos. La recolección de sangre se llevó a cabo haciendo una incisión en la punta de la cola y obteniendo la sangre de la misma. El día del estudio, los compuestos de prueba se suspendieron en solución de carboximetilcelulosa al 0.5% (solución de CMC), y se prepararon soluciones de dosis cuya concentración se ajustó ya sea a 0.3 mg/10 mi o 3 mg/10 mi. Las soluciones de dosis se administraron oralmente por alimentación forzada para ratones en 10 ml/kg. Al grupo de control, sólo una solución de CMC al 0.5% se administró oralmente en 10 ml/kg. Se recolectó sangre antes o secuencialmente después de la administración de compuestos de prueba por el método anterior. Los niveles de glucosa en la sangre se determinaron usando un método de hexocinasa (AutoSera S GLU, fabricado por Daiichi Puré Chemicals Co., Ltd.). Un porcentaje de reducción de glucosa en la sangre en relación con el grupo de control en cada punto de tiempo después de la administración de compuestos de prueba se calculó mediante la siguiente ecuación. Por ciento de reducción de glucosa en la sangre (%) = {nivel de glucosa en la sangre en el grupo de control (mg/dl)-nivel de glucosa en la sangre en el compuesto de prueba (mg/dl)} nivel de glucosa en la sangre en el grupo de control (mg/dl)x100 Entre los compuestos de prueba, el compuesto del ejemplo 4 (compuesto comparativo 2), 1 -anhidro-l-C-IS-^-isopropilfeniOmetil^- íhidroximeti fenilj^-glucopiranosa (también referido como (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e-^- isopropilfenilJmetill-espirotisobenzofuran-l íSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol), descrito en la especificación de PCT/JP2006/301284, que es una solicitud anterior de los inventores de la presente, se usó como un compuesto comparativo. Los resultados se muestran en los cuadros 3-1 y 3-2.

CUADRO 3-1 Por ciento de reducción de glucosa en la Compuesto de Dosis sangre (%) 6 horas después de la prueba (mg/kg) administración Compuesto 0.3 16 comparativo 2 Ejemplo 11 0.3 45 Ejemplo 12 0.3 27 Ejemplo 17 0.3 33 CUADRO 3-2 Por ciento de Por ciento de reducción de glucosa reducción de glucosa Compuesto de Dosis en la sangre (%) 6 en la sangre (%) 24 prueba (mg/kg) horas después de la horas después de la administración administración Compuesto 0.3 16 4.9 comparativo 2 Compuesto 3.0 53 13 comparativo 2 Ejemplo 1 0.3 42 32 Ejemplo 5 0.3 52 25 Ejemplo 7 0.3 54 42 Ejemplo 8 0.3 48 27 Ejemplo 9 0.3 48 28 Ejemplo 5 0.3 50 27 Ejemplo 21 0.3 51 33 Está claro, a partir de estos resultados, que los compuestos de la presente invención presentan 25% o más de reducción de glucosa en la sangre 6 horas después de la administración, y por lo tanto tienen un fuerte efecto hipoglicémico. Además, los compuestos de la presente invención presentan 25% o más de reducción de glucosa en la sangre 24 horas después de la administración, por lo que se revela que tienen un efecto hipoglicémico continuo.

Además, igual que con los compuestos de los ejemplos 11 , 12 y 17, los compuestos de los ejemplos 6, 10, 13, 14, 16, 18 a 20, 22 a 27, 30 y 31 también mostraron 25% o más de reducción de glucosa en la sangre 6 horas después de la administración por 0.3 mg/kg de administración.

Además, igual que con los compuestos del cuadro 3-2, los compuestos de los ejemplos 2 a 4, 28 y 29 también mostraron 25% o más de reducción de glucosa en la sangre 24 horas después de la administración por 0.3 mg/kg de administración.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL La presente invención provee compuestos espiroquetales que presentan excelente efecto de inhibición sobre actividad de SGLT2 o profármacos o sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención son útiles como fármacos preventivos o terapéuticos para diabetes, enfermedades relacionadas con diabetes o complicaciones diabéticas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula (II): [Fórmula 1] en donde R1 es un átomo de cloro, es un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo etinilo; Ar es un grupo representado por la siguiente fórmula (a), fórmula (b), fórmula (c) o fórmula (d): [Fórmula 2] (a) (b) (c) (d) en donde R2 es un grupo alquilo de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquiltio de Ci-3, un átomo de halógeno, un grupo alquilcarbonilo de Ci-3 o un grupo alquinilo de C2-5 que puede ser sustituido con -OR4; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 0 -3; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C -3; siempre que Ar sea un grupo representado por la fórmula (a) cuando R es un átomo de flúor, grupo metilo o un grupo etinilo, y que R2 sea un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropilo, un grupo propilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetilo o un grupo -propinilo cuando R1 es un grupo metilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (III): [Fórmula 3] en donde Ar es un grupo representado por la siguiente fórmula (a), fórmula (b), fórmula (c) o fórmula (d): [Fórmula 4] (a) (b) (c) (d) en donde R2a es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo metiltio, un grupo cloro, un grupo acetilo o un grupo etinilo, R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (IV): [Fórmula 5] en donde R a es un átomo de flúor o un grupo etinilo; R2b es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi o un grupo etoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (V): [Fórmula 6] en donde R 0 es un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetilo o un grupo 1-propinilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque está representado por la fórmula (VI): [Fórmula 7] en donde Ar es un grupo representado por la siguiente fórmula (a) o fórm (b): [Fórmula 4] (a) (b) en donde R2a es un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo etoxi o un grupo 2-fluoroetilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque está representado por la fórmula (VII): [Fórmula 8] 0 una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de (1 S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-cloro-6- [(4-etilfenil)metil]-3,,4,,5',6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran- 1 (3H),2,-[2H]pirano]-3,,4,15,-triol; (1 ß,ß?^'e,d'ß,ß??-d-???G?-ß'^',d',ß'- tetrahidro-6'-(hidroximetil)-6-[(4-metilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'- [2H]pirano]-3',4',5'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'R^-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'- (hidroximetil)-6-[(4-(metiltio)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'- [2H]pirano]-3,,4,,5,-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'R^S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-(h¡droximetil)-6-[(4-metoxifenil)met¡l]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2?]??G3??]-3',4·,5·-1p??; (1 S,3'R,4'S,5,S,6,R)-5-cloro-6-[(4-etoxifenil)metil]-3\4\5',6'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]pirano]-S'^'.S'-triol; (1S,3,R,4'Sl5,S,6,R)-5-cloro-6-[(4-clorofenil)metil]-3,,4,,5,,6'-tetrahidro-e'-thidroximeti -espiroíisobenzofuran-I ÍSHJ^^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (1 S,3,R,4,S,5,S,6,R)-5-cloro-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-6-(2-naftilmeti -espirofisobenzofuran- ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1 S,3^,4'S,5'S,6^)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-3\4,,5,,6,-tetrahidro-6'-(hidroximet¡l)-espiro[isobenzofuran-1 (SH^^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e^-propilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-tnol; ( S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^^^-difluoroeti feni metill-S'^'.S'.e'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2,-[2H]pirano]-3,,4',5'-triol; (1 S.S^^'S.S'S.e^J-S-cloro-e-^-trifluorometoxifeni metill-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e^hidroximetilJ-espiroIisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (1S,3 ,4,S,5,Sl6 )-6-[(4-acetilfenil)metil]-5-cloro-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-6'-(hidroximeti -espirotisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-tnol; (1 S,3,R,4,S,5,S,6^)-5-cloro-6-[(4-trifluoromet¡lfenil)metil]-3\4\5\6'^ e'-íhidroximeti -espirotisobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1 S,3,R,4,S,5,S,6?)-6-[(4-ter-but¡lfen¡l)met¡l]-5-cloro-3,l4,,5,,6'-tetrah¡dro-6'- (hidroximeti -espirotisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-G'-íhidroximeti -e- - isopropilfeni metill-espirolisobenzofuran- ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-^-etilfeni metilj-S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-(hidroximeti -espirotisobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-e-^-etoxifeni metill-S-fluoro-a'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano}-3',4',5,-triol; (1 S,3,R,4,S,5,S,6'R)-5-fluoro-3,,4,,5,I6,-tetrah¡dro-6,-(hidrox¡met¡l)-6-[(4-met¡lfen¡l)metil]-esp¡ro[¡sobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4,,5'-triol; (1 S,3,R,4,S,5,S,6'R)-5-fluoro-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-6,-(hidrox¡met¡l)-6-[(4-isopropilfenil)met¡l]-esp¡ro[¡sobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]p¡rano]-3'l4,,5'-tnol¡ (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-fluoro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e-^-metox¡fenil)met¡l]-esp¡ro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; (1 S,3'R,4,S,5,S,6,R)-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-6,-(h¡drox¡metil)-6-[(4-isoprop¡lfen¡l)met¡l]-5-metil-espiro[¡sobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3,,4,,5'-triot; (IS.S'R^'S.S'S.e'Rí-e-^^-fluoroeti feni metill-S-metil-S'^'.S'.e'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[¡sobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; (1 S,3'R,4,S,5,S,6,R)-3,,4,,5',6,-tetrah¡dro-6,-(h¡drox¡met¡l)-6-[(4-metox¡fenil)met¡l]-5-met¡l-esp¡ro[¡sobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]p¡rano]-3',4',5'-triol¡ (1 S,3^,4 ,5,S,6,R)-6-[(4-etox¡fen¡l)met¡l]-3\4\5\6,-tetrah¡dro-6,-(hidrox¡metil)^ S-metil-espiroIisobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hjpiranol-S'^'.S'-triol; (1S,3,R,4'S,5,S,6'R)-3,,4,,5,,6'-tetrah¡dro-6,-(h¡droximet¡l)-5-metil-6-[(4-propilfeni metill-espironsobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (IS.S ^'S.S'S.e^J-e-^-tnfluorometilfeni metilJ-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-(hidroximeti -S-metil-espirotisobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1 S,3^,4,S,5'S,6'R)-6-[(4-tnfluorometoxifenil)metil]-3\4'l5,)6,-tetrahidro-6'-(hidroximeti -S-metil-espirotisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-tnol; (1 SI3?,4,S,5,S,6?)-6-[(benzot¡ofen-2-¡l)met¡l]-5-cloro-3,,4,,5^6,-tetrah¡dro-6,-(hidrox¡metil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]pirano]-3',4',5'-tr¡ol; (I S.S'R^'S.S .e'RJ-S-cloro-e-líS-etiltiofen^-i metill-S'^'.S'.e'-tetrahidro-G'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-tnol; (1 S,3^,4,Sl5'S,6^)-5-cloro-3\4\5\6 etrahidro-6,-(hidroximetil)-6-[(tiofen-2-¡ metill-espirotisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (1 S,3,R,4'S,5,S,6,R)-6-[(4-et¡lfen¡l)metil]-5-et¡n¡l-3,,4,,5,,6,-tetrah¡dro-6,-(hidroximeti -espiroiisobenzofuran-I ÍSHJ^'-^HJpiranol-S'^'.S'-triol; (1S,3,R, ·Sl5,Sl6?)-5-cloro-6-[(4-et¡nilfenil)met¡l]-3^4,,5,,6,-tetrahidro-6,-(hidroximeti -espirotisobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; y (1 S,3K,4'S,5 ,6K)-3\4\5\6 etrahidro-6 hidroximetil)-5-metil-6-[(4-(propin-l-i fenilJmetill-espirotisobenzofuran-IÍSHJ^'-^Hlpiranol-S'^'.S'-tnol; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de (IS.S'R^'S.S'S.G'R^S-cloro-G-[(4-etilfenil)metil]-3',4',5,,6'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (SHJ^'-^HJpiranol-S'^'.S'-triol; (1 e^?^'e,d'e,ß^-d-???G?^'^',d',ß'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-6-[(4-metilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3,,4',5,-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.B'-tetrahidro-e'-(hidroximetil)-6-[(4-(metiltio)fenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),2'-[2H]pirano]-3',4,,5'-triol; (IS.S'R^'S.S'S.G'R^S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'- (hidroximetil)-6-[(4-metoxifenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-^Hlpiranol-S'^'.S'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-e-^-etoxifeni metil]-3\4\5\6 etrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-{r o\; (1 S,3,R,4,S,5,S,6'R)-5-cloro-3',4,,5,,6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-6-(2-naftilmetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]pirano]-3,,4',5,-triol; (1 S,3^l4,S,5,S,6^)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroetil)fenil)metil]-3\4\5,,6,-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; (1 S,3,R,4,S,5,S,6,R)-5-cloro-3'l4,,5,,6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-6-[(4-propilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2 2H]pirano]-3',4,,5'-triol; (1 S.S'R^'S.S'S.S'RÍ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e-^-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3,,4',5'-triol; (I S.S'R^'S.S'S.G'RJ-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e-^-isopropilfeni metilJ-S-metil-espirotisobenzofuran- ÍSHJ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; (1 S,3^,4,S>5,S,6^)-6-[(benzotiofen-2-il)metil]-5-cloro-3\4\5\6,-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (SHJ^'-^HlpiranoJ-S'^'.S'-triol; y (1 S,3?,4,S,5,S,6?)-5-cloro-6-[(5-et¡lt¡ofen-2-¡l)met¡l]-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-tnol; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de (I S.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-G-[(4-etilfenil)metil]-3',4,,5,,6,-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2 2H]pirano]-3\4\5'-triol; (1 e^?^'e,d'e,?^-d-???G?^',d',?'-tetrahidro-6'-(hidroximet¡l)-6-(2-naftilmetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'- PHlpiranol-S'^'.S'-triol; (1 S,3,R,4,S,5,S,6,R)-5-cloro-6-[(4-(2-fluoroet¡l)fenil)met¡l]-3\4\5\6'-tetrahidro-6'-(hidrox¡met¡l)-espiro[¡sobenzofuran-1 (3H), 2'-[2H]pirano]-3,,4,,5,-tr¡ol; (1 e^?^e,d'e,ß'^-d-???G?^'^',d',d'-tetrahidro-6'-(hidroximetil)-6-[(4-propilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'- (1 S,3,R,4,S,5,S,6'R)-5-cloro-6-[(4-etoxifenil)metil]-3\4\5\6 etrahidro-6 hidroximetil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-tnol; (IS.S'R^'S.S'S.e'RJ-S-cloro-S'^'.S'.e'-tetrahidro-e'-íhidroximeti -e-[(4-isopropilfenil)metil]-espiro[isobenzofuran-1 (3H),2'-[2H]pirano]-3',4',5'-triol; y (1 S,3,R,4,S,5,S,6,R)-3,l4,,5,,6,-tetrahidro-6,-(hidroximetil)-6-[(4-isopropilfenil)metil]-5-metil-espiro[¡sobenzofuran-1 (3H),2,-[2H]p¡rano]-3',4',5,-triol; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso como un inhibidor de cotransportador de Na+-glucosa. 1 .- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso para prevención o tratamiento de diabetes, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y obesidad. 12. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. - Una composición farmacéutica para usarse en la prevención o tratamiento de diabetes, hiperglicemia, complicaciones diabéticas inducidas por la misma, u obesidad, que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la diabetes es diabetes dependiente de insulina (diabetes de tipo 1) o diabetes no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2). RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención provee un compuesto representado por la fórmula (II): [Fórmula 1] en donde R es un átomo de cloro, es un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo etinilo; Ar es un grupo representado por la siguiente fórmula (a), fórmula (b), fórmula (c) o fórmula (d): [Fórmula 2] (a) (b) (c) (d) en donde R2 es un grupo alquilo de C1-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede ser sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alquiltio de C-1.3, un átomo de halógeno, un grupo alquilcarbonilo de C1-3 o un grupo alquinilo de C2-5 que puede ser sustituido con -OR4; R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C^; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i^; siempre que Ar sea un grupo representado por la fórmula (a) cuando R es un átomo de flúor, grupo metilo o un grupo etinilo, y que R2 sea un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo ¡sopropilo, un grupo propilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetilo o un grupo 1-propinilo cuando R1 es un grupo metilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y un agente farmacéutico, una composición farmacéutica, etc., que comprende el compuesto. 9B P08/2154F