KR20090033494A

KR20090033494A - 치환 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 사용

Info

Publication number: KR20090033494A
Application number: KR1020097004056A
Authority: KR
Inventors: 츠토무 사토; 기요후미 혼다; 다카히로 가와이; 구현 안
Original assignee: 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2006-07-27
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2009-04-03
Also published as: JPWO2008013280A1; IL196586A0; CA2658923A1; CN101495495A; MX2009000578A; PE20080731A1; NO20090172L; JP5165566B2; EP2048153A4; TW200817425A; AU2007277707A1; CL2007002187A1; RU2009106858A; US20110275703A1; TWI403516B; EP2048153A1; AR062109A1; ZA200900707B; WO2008013280A1; BRPI0715363A2

Abstract

본 발명에 의해, 식 (Ⅱ) ;

[식 중, R¹ 은 염소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 에티닐기이며 ;

Ar 은 하기 식 (a), 식 (b), 식 (c), 또는 식 (d) 로 나타내는 기이며 ;

R² 는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-3 알킬티오기, 할로겐 원자, C_1-3 알킬카르보닐기, 또는 -OR⁴ 로 치환되어 있어도 되는 C₂ _-5 알키닐기이며 ; R³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기이고 ; R⁴ 는 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기이며 ; 단, R¹ 이 불소 원자, 메틸기 또는 에티닐기인 경우에는, Ar 은 식 (a) 로 나타내는 기이 며 ; 또한 R¹ 이 메틸기인 경우, R² 는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필기, 프로필기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에틸기, 또는 1-프로피닐기이다] 로 나타내는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물 그리고 당해 화합물을 함유하는 의약, 의약 조성물 등이 제공된다.

Description

치환 스피로케탈 유도체, 및 그 당뇨병 치료약으로서의 사용 {SUBSTITUTED SPIROKETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS DRUG FOR TREATING DIABETES}

본 발명은 의약품으로서 유용한 스피로케탈 유도체, 그 프로드러그, 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 특히 Na⁺-글루코오스 공수송체 2 (SGLT2) 를 저해함으로써 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 등의 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에서 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 스피로케탈 유도체 및 그 프로드러그 및 그들의 염에 관한 것이다.

식생활의 구미화, 만성적인 운동 부족 등으로 인해, 최근 당뇨병 환자가 증대되고 있다. 당뇨병 환자에 있어서는, 만성적인 고혈당에 의해 인슐린 분비 및 인슐린 감수성의 저하가 관찰되고, 이것이 더욱 혈당치를 상승시켜 증상 악화의 원인이 된다. 지금까지 당뇨병 치료약으로서 비구아니드약, 술포닐우레아약, 글리코시다아제 저해약, 인슐린 저항성 개선약 등이 사용되고 있다. 그러나, 비구아니드약에는 락트산액시도시스, 술포닐우레아약에는 저혈당, 글리코시다아제 저해약에는 설사 등의 부작용이 보고되어 있고, 현재, 이들과는 상이한 새로운 작 용 기전의 당뇨병 치료약의 개발이 절실히 요망되고 있다.

천연에서 유래된 글루코오스 유도체인 플로리진이, 신장 근위 요세관의 S1 사이트에 존재하는 나트륨 의존성 글루코오스 공수송체 2 (SGLT2) 를 저해함으로써, 신장에서의 과잉의 글루코오스의 재흡수를 저해, 글루코오스 배설을 촉진시켜 혈당 강하 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다 (비특허 문헌 1 을 참조). 그 이후로 현재에 이르기까지, SGLT2 저해에 기초하는 당뇨병 치료약의 연구가 활발히 이루어지고 있다.

예를 들어, 일본 공개특허공보 2000-080041 호 (특허 문헌 1), 국제 공개 제 01/068660 호 (특허 문헌 2), 국제 공개 제 04/007517 호 (특허 문헌 3) 등에 있어서, SGLT2 의 저해제로서 사용되는 화합물이 보고되어 있다. 그러나, 플로리진 및 상기 특허 출원에 기재된 화합물은, 경구 투여되면 소장에 존재하는 글리코시다아제 등에 의해 용이하게 가수 분해되어, 약리 작용이 빠르게 소실되는 것이 문제시되고 있다. 또, 플로리진의 경우, 아글리콘부인 플로레틴이 촉진 확산형의 당수송체를 강력하게 저해한다고 보고되어 있고, 예를 들어 래트 정맥에 플로레틴을 투여하면 뇌내 글루코오스 농도가 감소한다는 악영향이 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허 문헌 2 를 참조).

그래서 이와 같은 분해를 방지하여 흡수 효율을 향상시킬 목적에서, 화합물을 프로드러그화하는 시도가 이루어지고 있다. 그러나, 프로드러그를 투여하는 경우에는, 표적으로 하는 기관 내 또는 그 근방에서 적확하게 대사되어 활성 화합물로 변화되는 것이 바람직한데, 생체에는 다양한 대사 효소가 존재하고 또 개체차 도 많아, 안정적인 작용을 발현하기 곤란한 경우가 많다. 또, 화합물의 글리코시드 결합을 탄소-탄소 결합으로 변환하는 시도도 이루어지고 있는데 (특허 문헌 4 ∼ 21 을 참조), 활성 및 대사 안정성 등을 포함하는 의약품으로서의 특성에 대하여 더욱 향상이 요구되고 있다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 2000-080041 호

특허 문헌 2 : 국제 공개 제 01/068660 호 팜플렛

특허 문헌 3 : 국제 공개 제 04/007517 호 팜플렛

특허 문헌 4 : 미국 특허 출원 공개 제 2001/041674 호

특허 문헌 5 : 미국 특허 출원 공개 제 2002/137903 호

특허 문헌 6 : 국제 공개 제 01/027128 호 팜플렛

특허 문헌 7 : 국제 공개 제 02/083066 호 팜플렛

특허 문헌 8 : 국제 공개 제 04/013118 호 팜플렛

특허 문헌 9 : 국제 공개 제 03/099836 호 팜플렛

특허 문헌 10 : 국제 공개 제 04/080990 호 팜플렛

특허 문헌 11 : 미국 특허 출원 공개 제 2005/0209166 호

특허 문헌 12 : 국제 공개 제 05/085237 호 팜플렛

특허 문헌 13 : 국제 공개 제 05/085265 호 팜플렛

특허 문헌 14 : 국제 공개 제 05/012318 호 팜플렛

특허 문헌 15 : 국제 공개 제 05/012326 호 팜플렛

특허 문헌 16 : 미국 특허 출원 공개 제 2006/0063722 호

특허 문헌 17 : 미국 특허 출원 공개 제 2006/0035841 호

특허 문헌 18 : 미국 특허 출원 공개 제 2006/0074031 호

특허 문헌 19 : 국제 공개 제 06/002912 호 팜플렛

특허 문헌 20 : 국제 공개 제 06/008038 호 팜플렛

특허 문헌 21 : 국제 공개 제 06/010557 호 팜플렛

비특허 문헌 1 : J. Clin. Invest., 제 93 권, 397 페이지, 1994 년

비특허 문헌 2 : Stroke, 제 14 권, 388 페이지, 1983 년

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은, 의약품으로서 바람직한 특성을 갖는 스피로케탈 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 특히, 높은 SGLT2 선택성 및, 강력하고 지속적인 혈당 강하 작용을 가지며, 또한 안전성면에서의 우려가 적은 등의 의약품으로서 바람직한 특성을 갖는 스피로케탈 유도체를 제공하는 것이다. 나아가 본 발명의 목적은, 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 등의 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에서 기인하는 질환의 예방 또는 치료를 위하여 사용되는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

과제를 해결하기 위한 수단

우리는, 식 (I) :

[화학식 1]

로 나타내는 스피로케탈 유도체에 대하여, 특허 출원 (PCT/JP2006/301284 호 명세서, 국제 공개 번호 WO2006/080421) 을 실시하고 있다. 상기 목적을 달성하기 위하여, 이들 스피로케탈 유도체에 대하여, 본 발명자들은, 더욱 예의 검토한 결과, 이들 스피로케탈 유도체 중에서도 특히 식 (Ⅱ) 로 나타내는 스피로케탈 유도체가 의약품으로서 바람직한 우수한 특성을 갖는다는 지견를 얻어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

구체적으로는, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 스피로케탈 유도체가, 높은 SGLT2 선택성 및, 강력하고 지속적인 혈당 강하 작용을 가지며, 또한 안전성면에서 바람직한 특성을 갖는 것을 알아내었다.

본 발명의 일 측면에 의하면, 하기 (1) ∼ (9) 에 기재된 화합물이 제공된다.

(1) 식 (Ⅱ) ;

[화학식 2]

[화학식 3]

R² 는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, C_1-3 알킬티오기, 할로겐 원자, C_1-3 알킬카르보닐기, 또는 -OR⁴ 로 치환되어 있어도 되는 C_2-5 알키닐기이며 ;

R³ 은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬기이고 ;

R⁴ 는 수소 원자 또는 C_1-3 알킬기이며 ;

단, R¹ 이 불소 원자, 메틸기 또는 에티닐기인 경우에는, Ar 은 식 (a) 로 나타내는 기이며 ; 또한

R¹ 이 메틸기인 경우, R² 는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필기, 프로필기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에틸기, 또는 1-프로피닐기이다]

로 나타내는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.

(2) 식 (Ⅲ) ;

[화학식 4]

[식 중, Ar 은 하기 식 (a), 식 (b), 식 (c), 또는 식 (d) 로 나타내는 기이며 ;

[화학식 5]

R^2a 는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 메틸티오기, 클로로기, 아세틸기, 또는 에티닐기이고 ;

R³ 은 수소 원자 또는 에틸기이다]

(3) 식 (Ⅳ) ;

[화학식 6]

[식 중, R^1a 는 불소 원자 또는 에티닐기이며 ;

R^2b 는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 또는 에톡시기이다]

(4) 식 (Ⅴ) ;

[화학식 7]

[식 중, R^2c 는 메톡시기, 에톡시기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에틸기, 또는 1-프로피닐기이다]

(5) 식 (Ⅵ)

[화학식 8]

[식 중, Ar 은 하기 식 (a) 또는 식 (b) 로 나타내는 기이며 ;

[화학식 9]

R^2a 는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 에톡시기, 2-플루오로에틸기이다]

(6) 식 (Ⅶ)

[화학식 10]

(7)

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메틸페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-(메틸티오)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-클로로페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-(2-나프틸메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-(2-플루오로에틸)페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-(2,2-디플루오로에틸)페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-아세틸페닐)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에톡시페닐)메틸]-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메틸페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-(2-플루오로에틸)페닐)메틸]-5-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(티오펜-2-일)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-에티닐-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에티닐페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-(프로핀-1-일)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

에서 선택되는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.

(8)

(9)

본 발명의 다른 측면에 의하면, Na⁺-글루코오스 공수송체 저해제로서 사용되는 상기 (1) ∼ (9) 에 기재된 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물을 함유하는 의약 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 당뇨병, 고혈당증, 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료를 위하여 사용되는 상기 (1) ∼ (9) 에 기재된 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물을 함유하는 의약 조성물이 제공된다. 이 측면의 일 양태에 있어서, 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 이다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 상기 (1) ∼ (9) 에 기재된 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물의 유효 치료량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병)), 고혈당증, 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.

본 발명 화합물에 대하여 정의되는 R¹, R² 및 R³ 에 관하여 :

R¹ 은 염소 원자, 불소 원자, 메틸기, 에티닐기이며, 특히 염소 원자, 메틸기가 바람직하다.

R² 에 있어서의, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기의 C_1-6알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 tert-부틸기가 바람직하다.

R² 에 있어서의, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기의 할로겐 원자로는 불소 원자가 바람직하다.

R² 에 있어서의, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2-플루오로에틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 2,2-디플루오로에틸기가 바람직하다.

R² 에 있어서의, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기의 C_1-6 알콕시기로는, 메톡시기, 또는 에톡시기가 바람직하다.

R² 에 있어서의, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기의 할로겐 원자로는 불소 원자가 바람직하다.

R² 에 있어서의, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기, 또는 트리플루오로메톡시기가 바람직하다.

R² 에 있어서의 C_1-3 알킬티오기로는, 메틸티오기가 바람직하다.

R² 에 있어서의 할로겐 원자로는, 염소 원자가 바람직하다.

R² 에 있어서의 C_1-3 알킬카르보닐기로는, 아세틸기가 바람직하다.

R² 에 있어서의, -OR⁴ 로 치환되어 있어도 되는 C_2-5 알키닐기의 C_2-5 알키닐기로는, 에티닐기 또는 1-프로피닐기가 바람직하다.

R² 에 있어서의, -OR⁴ 로 치환되어 있어도 되는 C_2-5 알키닐기의 -OR⁴ 로는, 수산기 또는 메톡시기가 바람직하다.

R² 에 있어서의, -OR⁴ 로 치환되어 있어도 되는 C_2-5 알키닐기로는, 에티닐기 또는 1-프로피닐기가 바람직하다.

R² 로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 2-플루오로에틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 메틸티오기, 염소 원자, 아세틸기, 에티닐기, 또는 1-프로피닐기가 바람직하다.

R³ 에 있어서의 C_1-3 알킬기로는, 에틸기가 바람직하다.

R³ 으로는 에틸기가 바람직하다.

본 명세서에 있어서 「C_1-6 알킬기」 란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형, 분기사슬형의 알킬기를 의미하고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 3-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, n-헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3-에틸부틸기 및 2-에틸부틸기 등이 포함된다. 바람직한 C_1-6 알킬기로는, 예를 들어 직사슬형 또는 분기사슬형의 탄소수 1 ∼ 3 의 것을 들 수 있고, 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다. 또, 「C_1-3 알킬기」 란 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬형, 분기사슬형의 알킬기이며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 i-프로필기를 의미한다.

본 명세서에 있어서 「1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기」 란, 상기 「C_1-6 알킬기」 의 임의의 수소 원자가, 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 기를 의미하고, 예를 들어 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 헵타플루오로프로필기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 펜타클로로에틸기, 헵타클로로프로필기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 요오드메틸기, 디요오드메틸기, 트리요오드메틸기, 브로모클로로메틸기, 클로로요오드메틸기, 3-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 3-요오드프로필기, 2-클로로-1-메틸에틸기, 2-브로모프로필기, 1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸기, 1-브로모-2,2,2-트리플루오로에틸기 등이 포함되고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「C_1-6 알콕시기」 란, 알킬 부분으로서 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬기를 갖는 알킬옥시기를 의미하고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기, 3-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1-메틸부톡시기, 1-에틸프로폭시기, n-헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 1-메틸펜톡시기, 3-에틸부톡시기 등이 포함된다.

본 명세서에 있어서 「1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알콕시기」 란, 상기 「C_1-6 알콕시기」 의 임의의 수소 원자가, 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 기를 의미하고, 예를 들어 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1-플루오로에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 헵타플루오로프로폭시기, 클로로메톡시기, 디클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 1-클로로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2,2,2-트리클로로에톡시기, 펜타클로로에톡시기, 헵타클로로프로폭시기, 브로모메톡시기, 디브로모메톡시기, 트리브로모메톡시기, 요오드메톡시기, 디요오드메톡시기, 트리요오드메톡시기, 브로모클로로메톡시기, 클로로요오드메톡시기, 3-클로로프로폭시기, 3-브로모프로폭시기, 3-요오드프로폭시기, 2-클로로-1-메틸에톡시기, 2-브로모프로폭시기, 1-클로로-2,2,2-트리플루오로에톡시기, 1-브로모-2,2,2-트리플루오로에톡시기 등이 포함되고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「C₁ _-3 알킬티오기」 란, 알킬 부분으로서 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬기를 갖는 알킬티오기를 의미하고, 구체적으로는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기 및 i-프로필티오기가 포함되고, 바람직하게는 메틸티오기이다.

본 명세서에 있어서 「할로겐 원자」 란, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「C_1-3 알킬카르보닐기」 란, 알킬 부분으로서 탄소수 1 ∼ 3 의 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬기를 갖는 알킬카르보닐기를 의미하고, 구체적으로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 및 이소부티릴기가 포함되고, 바람직하게는 아세틸기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「C_2-5 알키닐기」 란, 에티닐기, 1-프로피닐기, 1-부티닐기, 1-부틴-3-메틸기, 1-펜티닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 2-부틴-1-메틸기, 2-펜티닐기, 3-부틴-1-메틸기, 3-부틴-2-메틸기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기 등이 포함된다.

본 발명 화합물로서 정의한 화합물의 호변 이성체, 광학 이성체 등의 각종 입체 이성체, 그 혼합물이나 단리된 것은, 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명 화합물은, 산 부가염을 형성하는 경우가 있다. 또, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로는, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산 ; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산 ; 아스파르트산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 산 부가염을 들 수 있다. 또, 염기와 형성하는 염으로는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기와의 염 ; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염 ; 리진, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염 및 암모늄염을 들 수 있다.

또한 본 발명 화합물에는, 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정 다형 등도 포함된다.

본 발명 화합물은, 강력하고 지속적인 혈당 강하 작용을 갖고, 안전성면에서의 우려가 적은 등의 의약품으로서 바람직한 특성을 갖는 것이다. 본 명세서에 있어서 언급하는 「강력한 혈당 강하 작용」 에는, 예를 들어 db/db 마우스를 사용한 혈당 강하 시험에 있어서, 화합물을 0.3㎎/㎏ 의 용량으로 경구 투여하였을 때에, 투여 6 시간 후에 있어서의 혈당 강하율이 25％ 이상인 혈당 강하 작용이 해당된다. 또 본 명세서에 있어서 언급하는 「지속적인 혈당 강하 작용」 에는, 예를 들어 db/db 마우스를 사용한 혈당 강하 시험에 있어서, 투여 24 시간 후에 있어서의 혈당 강하율이 25％ 이상인 혈당 강하 작용이 해당된다. 나아가, 또한 본 명세서에 있어서 「안전성면에서의 우려가 적다」 라고 언급하는 경우에는, 예를 들어 유전 독성, 대사 효소 저해 작용 등의 의약품 개발 상의 장해가 될 수 있는 부작용의 우려가 적은 것을 의미한다.

또, 본 발명에는, 생체 내에 있어서 대사되어 상기 식 (Ⅱ) 로 변환되는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염으로 변환되는 화합물인, 이른바 프로드러그도 포함하는 것이다. 본 발명 화합물의 프로드러그를 형성하는 기로는, Prog. Med. 제 5 권, 2157 - 2161 페이지 (1985 년) 에 기재되어 있는 기나, 히로카와 서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 (분자 설계), 163 - 198 페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.

본 발명 화합물은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 근거하는 특징에 따라, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 이 관능기를 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호하는 것이 제조 기술 상 바람직한 경우가 있고, 이후의 공정에 있어서 당해 보호기를 제거하여, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 제조 공정에 있어서 보호가 필요한 관능기로는, 예를 들어 수산기나 카르복시기 등을 들 수 있고, 그들 보호기로는 예를 들어 그린 (Greene) 및 웃츠 (Wuts) 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」 제 2 판에 기재된 보호기를 들 수 있다. 사용하는 보호기, 그리고 보호기의 도입 및 제거시의 반응 조건에 대해서도, 상기 문헌 등의 공지된 기술에 근거하여 적절히 선택된다.

본 발명 화합물은, 신장에 있어서의 글루코오스 재흡수에 관한 나트륨 의존성 글루코오스 공수송체 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., 제 93 권, 397 페이지, 1994 년) 의 저해 활성을 갖는다. SGLT2 의 저해에 의해, 당의 재흡수가 억제되어 여분의 당을 체외로 배설함으로써, 췌장의 β 세포에 부하를 주지 않고 고혈당을 시정함으로 인한 당뇨병의 치료 효과 및 인슐린 저항성의 개선 효과가 얻어진다.

따라서 본 발명의 일 측면에 의하면, SGLT2 의 활성을 저해함으로써 개선할 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들어 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약이 제공된다.

여기서, 「당뇨병」 이란, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 특정한 원인에 의한 그 밖의 형태의 당뇨병을 포함한다. 또, 「당뇨병 관련 질환」 에는, 예를 들어 비만, 고인슐린 혈증, 당 대사 이상, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증, 통풍 (痛風) 등이 포함된다.

또, 「당뇨병 합병증」 에는, 급성 합병증 및 만성 합병증의 모두가 포함된다. 「급성 합병증」 으로는, 예를 들어 고혈당 (케토액시도시스 등), 감염증 (피부, 연부 조직, 담도계, 호흡계, 요로 감염 등) 등을 들 수 있고, 「만성 합병증」 으로는, 세소 혈관증 (신증 (腎症), 망막증), 동맥 경화증 (아테롬성 동맥 경화증, 심근 경색, 뇌 경색, 하지 동맥 폐색 등), 신경 장해 (감각 신경, 운동 신경, 자율 신경 등), 족괴증 등을 들 수 있다. 주요한 당뇨병 합병증으로서 당뇨병 망막증, 당뇨병 신증, 당뇨병 신경 장해를 들 수 있다.

또, 본 발명 화합물은 SGLT2 활성 저해약 이외의 상이한 작용 기전의 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약 등과 병용하여 사용할 수도 있다. 본 발명 화합물과 그 밖의 약제를 조합함으로써, 상기 질환에 있어서 각각 단제로 얻어지는 효과보다 병용한 경우에 상가적 (相加的) 인 효과를 기대할 수 있다.

병용 가능한 「당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약」 으로는, 예를 들어 인슐린 감수성 증강약 (PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다아제 저해약, 비구아니드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나아제 촉진약, 트리펩티딜펩티다아제 Ⅱ 저해약, 디펩티딜펩티다아제 Ⅳ 저해약, 프로테인티로신포스파타아제-1B 저해약, 글리코겐포스포릴라아제 저해약, 글루코오스-6-포스파타아제 저해약, 당 신생 저해약, 프룩토오스비스포스파타아제 저해약, 피루브산디히드로게나아제 저해약, 글루코키나아제 활성화약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성 효소 키나아제 3 저해약, 글루카곤양 (樣) 펩티드-1, 글루카곤양 펩티드-1 유연체 (類緣體), 글루카곤양 펩티드-1 아고니스트, 아미린, 아미린 유연체, 아미린아고니스트, 글루코코르티코이드 수용체 안타고니스트, 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제 저해약, 알도오스 환원 효소 저해약, 프로테인키나아제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, IKKβ 저해약, 지질 과산화 효소 저해약, N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase 저해약, 인슐린양 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 유연체, 상피 증식 인자 (EGF), 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, TAR-428 등을 들 수 있다.

당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약으로는 이하와 같은 약제가 예시된다.

「비구아니드약」 으로서 염산메토포르민, 펜포르민 등을 들 수 있다.

「인슐린 분비 촉진약」 중 술포닐우레아계로는, 예를 들어 글리부리드 (글리벤클라미드), 글리피지드, 글리클라지드, 클로르프로파미드 등을, 비술포닐우레아계로는 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드 등을 들 수 있다.

「인슐린 제제」 는, 유전자 재조합 인간 인슐린과 동물 유래 인슐린을 포함한다. 또, 작용 시간에 따라 3 종류로 분류되어, 즉효형 (인간 인슐린, 인간 중성 인슐린), 중간형 (인슐린-인간 이소펜인슐린 수성 현탁, 인간 중성 인슐린-인간 이소펜인슐린 수성 현탁, 인간 인슐린 아연 수성 현탁, 인슐린 아연 수성 현탁), 지속형 (인간 결정성 인슐린 아연 현탁) 등을 들 수 있다.

「글리코시다아제 저해약」 으로는, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨 등을 들 수 있다.

「인슐린 감수성 증강약」 중, PPARγ 아고니스트로는, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 등을, PPARα/γ 듀얼 아고니스트로는, MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 등을, PPARδ 아고니스트로는 GW-501516 등을 들 수 있다.

「트리펩티딜펩티다아제 Ⅱ 저해약」 으로는 UCL-139 등을 들 수 있다.

「디펩티딜펩티다아제 Ⅳ 저해약」 으로는 NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32/98, TSL-225 등을 들 수 있다.

「알도오스 환원 효소 저해약」 으로는, 가몰렌산아스코르빌, 톨레스타트, 에팔레스타트, 피다레스타트, 소르비닐, 포날레스타트, 리사레스타트, 제나레스타트 등을 들 수 있다.

「γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트」 로는, 토피라메이트 등을 들 수 있다.

「나트륨채널 안타고니스트」 로는, 염산 멕실레틴 등을 들 수 있다.

「전사 인자 NF-κB 저해약」 으로는, dexlipotam 등을 들 수 있다.

「지질 과산화 효소 저해약」 으로는 메실산티릴라자드 등을 들 수 있다.

「N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase 저해약」 으로는, GPI-5693 등을 들 수 있다.

「카르니틴 유도체」 로는 카르니틴, 레바세카르닌염산 등을 들 수 있다.

병용 가능한 「고지혈증 치료약, 고혈압 치료약」 으로는, 예를 들어, 히드록시메틸글루타릴코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β₃-아드레날린 수용체 아고니스트, AMPK 활성화약, 아실코엔자임 A : 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 프로브콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파아제 저해약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로테인 저해제, 리폭시게나아제 저해약, 카르니틴팔미토일트랜스페라아제 저해약, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 저비중 리포 단백 수용체 촉진약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 트랜스포터 저해약, 콜레스테롤에스테르 수송 단백 저해약, 안지오텐신 변환 효소 저해약, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약, 엔도셀린 변환 효소 저해약, 엔도셀린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교감 신경 차단약, 중추성 강압약, α₂-아드레날린 수용체 아고니스트, 항혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약, 요 (尿) 알칼리화약, 식욕 억제약, ACE 저해약, 아디포넥틴 수용체 아고니스트, GPR40 아고니스트, GPR40 안타고니스트 등을 들 수 있다.

고지혈증 치료약, 고혈압 치료약으로는, 이하와 같은 약제가 예시된다.

「히드록시메틸글루타릴코엔자임 A 환원 효소 저해약」 으로는, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 등을 들 수 있다.

「피브레이트계 화합물」 로는, 베자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트 등을 들 수 있다.

「스쿠알렌 합성 효소 저해약」 으로는, TAK-475, α-포스포노술포네이트 유도체 (미국 특허 제 5712396 호 명세서) 등을 들 수 있다.

「아실코엔자임 A : 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약」 으로는, CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147, DPU-129 등을 들 수 있다.

「저비중 리포 단백 수용체 촉진약」 으로는, MD-700, LY-295427 등을 들 수 있다.

「마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로테인 저해제 (MTP 저해제)」 로는, 미국 특허 제 5739135 호 명세서, 미국 특허 제 5712279 호 명세서, 미국 특허 제 5760246 호 명세서 등에 기재된 화합물을 들 수 있다.

「식욕 억제약」 으로는, 아드레날린·노르아드레날린 작동약 (Mazindol, 에페드린 등), 세로토닌 작동약 (선택적 세로토닌 재도입 저해약, 예를 들어 Fluvoxamine 등), 아드레날린·세로토닌 작동약 (Sibutramine 등), 멜라노코르틴 4 수용체 (MC4R) 아고니스트, α-멜라노사이트 자극 호르몬 (α-MCH), 렙틴, cocaine-and amphetamine-regulated transcript (CART) 등을 들 수 있다.

「갑상선 호르몬 수용체 아고니스트」 로는, 리오티로닌나트륨, 레포티록신나트륨 등을 들 수 있다.

「콜레스테롤 흡수 저해약」 으로는, 에제티미브 등을 들 수 있다.

「리파아제 저해약」 으로는 올리스타트 등을 들 수 있다.

「카르니틴팔미토일트랜스페라아제 저해약」 으로는, 에토목시르 등을 들 수 있다.

「니코틴산 유도체」 로는, 니코틴산, 니코틴산아미드, 니코몰, 니코란딜 등을 들 수 있다.

「담즙산 흡착약」 으로는, 콜레스티라민, 콜레스티란, 염산콜레세벨람 등을 들 수 있다.

「안지오텐신 변환 효소 저해약」 으로는, 캅토릴, 말레산에날라프릴, 알라세프릴, 실라자프릴 등을 들 수 있다.

「안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약」 으로는, 캔더사탄실렉세틸, 로사탄칼륨, 메실산에프로사탄 등을 들 수 있다.

「엔도셀린 변환 효소 저해약」 으로는, CGS-31447, CGS-35066 등을 들 수 있다.

「엔도셀린 수용체 안타고니스트」 로는, L-749805, TBC-3214, BMS-182874 등을 들 수 있다.

예를 들어, 당뇨병 등의 치료에 있어서, 본 발명 화합물과 인슐린 감수성 증강약 (PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ /δ 아고니스트 등), 글리코시다아제 저해약, 비구아니드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제 및 디펩티딜펩티다아제 Ⅳ 저해약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종류의 약제의 병용이 바람직하다고 생각할 수 있다.

또는, 본 발명 화합물과 히드록시메틸글루타릴코엔자임 A 환원 효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성 효소 저해약, 아실코엔자임 A : 콜레스테롤 아실기 전이 효소 저해약, 저비중 리포 단백 수용체 촉진약, 마이크로솜트리글리세리드트랜스퍼프로테인 저해제 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종류의 약제의 병용이 바람직하다고 생각할 수 있다.

본 발명의 의약은, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 직장 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 경피 등의 비경구 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하기 위해서는, 고체 조성물, 액체 조성물, 및 그 밖의 조성물 중 어느 형태이어도 되고, 필요에 따라 최적의 것이 선택된다. 본 발명의 의약은, 본 발명의 화합물에 약학적으로 허용되는 캐리어를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는 상용의 부형제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제, 또는 수성 혹은 비수성 용매 등을 첨가하고, 상용의 제제 기술에 의해 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다. 부형제, 증량제로는, 예를 들어 유당, 스테아르산마그네슘, 전분, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 외 상용되는 것을 들 수 있다.

또, 본 발명 화합물은 α, β 혹은 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다.

본 발명 화합물의 투여량은 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 상이한데, 성인에 대하여, 바람직하게는 0.1 - 1000㎎/㎏체중/일이며, 보다 바람직하게는 0.1 - 200㎎/㎏체중/일이며, 이것을 1 일 1 회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 이하에 나타내는 제조법에 의해 합성할 수 있다.

본 발명 화합물 (Ⅱ) 은, 스킴 1 에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다 :

스킴 1

[화학식 11]

[식 중, R¹¹ 은 앞서 정의한 R¹ 과 동일한 의미이며, P 는 적절한 보호기를 나타내고, A 는 앞서 정의한 식 (a), 식 (b), 식 (c), 또는 식 (d) 로 나타내는 기이다].

화합물 (Ⅲ) 에서 화합물 (Ⅳ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 보호기 도입 시약과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있다. 적당한 보호기 도입 시약으로는, 트리틸클로라이드, tert-부틸디메틸실릴클로라이드, 메톡시메틸클로라이드, 3,4-디히드로-2H-피란, 2-메톡시프로펜 등 산성 조건에서 제거가 가능한 보호기 도입 시약을 들 수 있고, 바람직하게는 2-메톡시프로펜을 들 수 있다. 이 보호기 도입의 반응은, 적당한 염기 혹은 산의 존재하에 실시할 필요가 있다. 구체적으로는, 예를 들어 2-메톡시프로펜의 경우에는, 산으로서 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 존재시키는 것이 바람직하다. 상기 반응은 통상, 약 -20℃ ∼ 약 50℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 10 분간 ∼ 약 5 시간, 바람직하게는 약 30 분간 ∼ 약 2 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (Ⅳ) 에서 화합물 (Ⅵ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 알킬리튬 시약과 반응시키고, 그 후, 화합물 (Ⅴ) ((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-2-온) 과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, 톨루엔을 들 수 있다. 적당한 알킬리튬 시약으로는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 n-부틸리튬을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서 실시되고, 약 10 분간 ∼ 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 2 시간에 실시할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅴ) 은, 예를 들어 문헌 (Carbohydr. Res., 제 260 호, 243 페이지, 1994 년) 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.

화합물 (Ⅵ) 에서 화합물 (Ⅶ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 산촉매와 반응시킴으로써, 탈보호 공정과 함께 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF 및 메탄올의 혼합 용매를 들 수 있다. 적당한 산촉매로는, p-톨루엔술폰산, 피리디늄-p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 캠퍼술폰산, 염산, 황산, 아세트산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 60℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 2 시간 ∼ 약 5 시간에 실시할 수 있다. 또한, 이 공정에 있어서, 고리화와 동시에 스피로 부분의 이성화가 일어나, 희망하는 입체 배치의 화합물이 얻어진다.

화합물 (Ⅶ) 에서 화합물 (Ⅷ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 산화제와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다. 적당한 산화제로는, Dess-Martin 시약, TPAP-NMO, DMSO-무수 아세트산, DMSO-옥살릴클로라이드, 이산화망간, 크롬산-황산, SO₃-피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이산화망간을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 40℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (Ⅷ) 에서 화합물 (Ⅸ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 아릴 금속 시약과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는 THF, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, 디에틸에테르를 들 수 있다. 적당한 아릴 금속 시약으로는, 아릴마그네슘할라이드, 아릴리튬 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서 실시되고, 약 10 분간 ∼ 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (Ⅸ) 에서 화합물 (Ⅹ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 환원 시약과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄, 아세토니트릴을 들 수 있다. 적당한 환원 시약으로는, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 트리에틸실란이 바람직하다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서 실시되고, 바람직하게는 약 -40℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 10 분간 ∼ 약 6 시간, 바람직하게는 약 1 ∼ 약 2 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (Ⅹ) 에서 본 발명 화합물 (Ⅱ) 로의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 탈벤질화 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 적당한 탈벤질화 시약으로는, 팔라듐-탄소와 수소 가스, 수산화팔라듐-탄소와 수소 가스, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화붕소-디메틸술파이드 착물, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술파이드, 3염화붕소-펜타메틸벤젠, 시안화나트륨, 메탄티올나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소와 수소 가스, 3염화붕소-펜타메틸벤젠을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 2 시간에 실시할 수 있다. 또한, 팔라듐-탄소와 수소 가스에 의한 반응의 경우에는, 촉매량의 산, 구체적으로는 묽은 염산을 공존시키면 반응이 순조롭게 진행되는 경우가 있다.

스킴 1 의 화합물 (Ⅲ) 은, 스킴 2, 스킴 3, 및 스킴 4 에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다 :

스킴 2

[화학식 12]

[식 중, X¹ 은 브롬 원자, 염소 원자 등의 할로겐 원자이며, Ra 는 C₁ _-6 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 등의 아실기이다].

화합물 (ⅩⅠ) 에서 화합물 (ⅩⅡ) 의 반응은, 철분의 존재하에, 브롬으로 처리함으로써 달성할 수 있다. 구체적으로는, 문헌 (J. Prakt. Chem., 1889 년, <2> 39, 402 페이지) 에 기재된 방법에 따르면 된다.

화합물 (ⅩⅡ) 에서 화합물 (ⅩⅢ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 할로겐화 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 아세트산에틸, 아세트산에틸-물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸을 들 수 있다. 적당한 할로겐화 시약으로는, N-브로모숙신이미드-2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), N-브로모숙신이미드-과산화벤조일, 브롬산나트륨-아황산수소나트륨, N-클로로숙신이미드-2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), N-클로로숙신이미드-과산화벤조일, 술푸릴클로라이드-2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드-2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 25℃ (실온) ∼ 약 150℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 100℃ ∼ 약 120℃ 에서, 약 10 시간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 15 분간 ∼ 약 1 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅢ) 에서 화합물 (ⅩⅣ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 카르복실레이트 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 적당한 카르복실레이트 시약으로는, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 벤조산나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세트산나트륨을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 25℃ (실온) ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 80℃ 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 3 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅣ) 에서 화합물 (Ⅲ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 염기 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 테트라히드로푸란-에탄올-물, 테트라히드로푸란-메탄올-물, 에탄올-물, 메탄올-물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란-에탄올-물을 들 수 있다. 적당한 염기 시약으로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화칼륨을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 25℃ (실온) ∼ 약 80℃ 에서, 약 15 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 3 시간 ∼ 약 5 시간에 실시할 수 있다.

스킴 3

[화학식 13]

[식 중, Ra 는 C₁ _-6 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 등의 아실기이다].

화합물 (ⅩⅤ) 에서 화합물 (ⅩⅥ) 의 반응은, 문헌 (J. Org. Chem., 1975 년, 40 (21), 3101 페이지) 에 기재된 방법에 따라 달성할 수 있다.

화합물 (ⅩⅥ) 에서 화합물 (ⅩⅦ) 의 반응은, 스킴 2 의 화합물 (ⅩⅢ) 에서 화합물 (ⅩⅣ) 의 반응과 동일한 방법에 의해 달성할 수 있다.

화합물 (ⅩⅦ) 에서 화합물 (Ⅲ) 의 반응은, 스킴 2 의 화합물 (ⅩⅣ) 에서 화합물 (Ⅲ) 의 반응과 동일한 방법에 의해 달성할 수 있다.

스킴 4

[화학식 14]

화합물 (ⅩⅧ) 에서 화합물 (ⅩⅨ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 환원 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 적당한 환원 시약으로는, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄하이드라이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 디이소부틸알루미늄하이드라이드를 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -20℃ ∼ 약 50℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 5 시간, 바람직하게는 약 20 분간 ∼ 약 3 시간에 실시할 수 있다. 또한, 본 반응의 인용 문헌으로서, J. Org. Chem., 제 70 호, 756 페이지, 2005 년이 있다.

화합물 (ⅩⅨ) 에서 화합물 (ⅩⅩ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 유기 염기 시약과 반응시키고, 그 후, 적당한 포르밀화 시약과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF 를 들 수 있다. 적당한 유기 염기 시약으로는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬, n-부틸리튬-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, n-부틸리튬-디이소프로필아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 n-부틸리튬-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 들 수 있다. 적당한 포르밀화 시약으로는, 디메틸포름아미드, 1-포르밀피페리딘 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서 실시되고, 약 10 분간 ∼ 약 5 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 4 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩ) 에서 화합물 (Ⅲ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 환원 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 적당한 환원 시약으로는, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -20℃ ∼ 약 50℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 5 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 10 분간 ∼ 약 1 시간에 실시할 수 있다.

스킴 1 의 화합물 (Ⅹ) 은, 이하의 스킴 5 의 방법으로도 제조할 수 있다 :

스킴 5

[화학식 15]

[식 중, R¹¹ 은 앞서 정의한 R¹ 과 동일한 의미이며, A 는 상기와 동일한 의미이며, X² 는 할로겐 원자를 나타내고, X³ 은 각각 치환기를 갖는, 붕소 원자, 실릴 원자, 마그네슘 원자, 아연 원자, 주석 원자 등을 나타낸다].

화합물 (Ⅶ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅠ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 할로겐화 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다. 적당한 할로겐화 시약으로는, 4염화탄소-트리페닐포스핀, 4브롬화탄소-트리페닐포스핀, 염화티오닐, 브롬화티오닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 4염화탄소-트리페닐포스핀, 염화티오닐을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -20℃ ∼ 약 60℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 2 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅠ) 에서 화합물 (Ⅹ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 천이 금속 촉매, 적당한 배위자, 적당한 염기류, 나아가서는 적당한 첨가물의 존재하, 적당한 아릴화제 (A-X³) 와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있다. 적당한 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 니켈, 코발트, 철 등을 들 수 있다. 적당한 배위자로는, 트리페닐포스핀, 트리 tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 등을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소 2칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-5-노넨 (DBN), 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 테트라메틸구아니딘 등을 들 수 있다. 적당한 첨가물로는, 브롬화테트라 n-부틸암모늄, 요오드화테트라 n-부틸암모늄, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨 등을 들 수 있다. 적당한 아릴화제 (A-X³) 로는, 아릴보론산, 아릴보론산에스테르, 아릴마그네슘할라이드, 아릴아연, 아릴리튬, 아릴주석, 아릴실란 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아릴보론산을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 80℃ ∼ 약 100℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 16 시간에 실시할 수 있다. 또한, 아릴화제 (A-X³) 로서 바람직한 아릴보론산은, 시판되고 있는 시약을 사용할 수 있다. 시판되고 있지 않은 경우에는, 참고본 (D.G.Hall, Boronic Acids : Preparation And Aplications In Oraganic Synthes is And Medicines. (WILEY-VCH)) 에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.

본 발명 화합물은, 이하의 스킴 6 의 방법으로 제조할 수도 있다 :

스킴 6

[화학식 16]

[식 중, R¹¹ 은 앞서 정의한 R¹ 과 동일한 의미이며, A 는 상기와 동일한 의미이며, P 는 C₁ _-6 알킬카르보닐, C₁ _-6 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐 등의 수산기의 보호기를 나타내고, X² 는 할로겐 원자를 나타낸다].

화합물 (Ⅶ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅡ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 탈벤질화 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 헥산, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다. 적당한 탈벤질화 시약으로는, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화붕소-디메틸술파이드 착물, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술파이드, 3염화붕소-펜타메틸벤젠, 시안화나트륨, 메탄티올나트륨 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅡ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅢ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 할로겐화 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디메틸술폭사이드를 들 수 있다. 적당한 할로겐화 시약으로는, 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴브로마이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리메틸실릴클로라이드를 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 50℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 실온에서, 약 1 시간 ∼ 약 5 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅢ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅣ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 염기의 존재하에, 적당한 보호기 도입 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 적당한 염기로는, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 적당한 보호기 도입 시약으로는, 무수 아세트산, 염화아세틸, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸, 염화벤조일 등을 들 수 있고, 바람직하게는 무수 아세트산을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 50℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 실온에서, 약 15 분간 ∼ 약 3 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅣ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅤ) 의 반응은, 상기한 화합물 (ⅩⅩⅠ) 에서 화합물 (Ⅹ) 의 반응과 동일한 방법에 의해 달성할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅤ) 에서 화합물 (Ⅱ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 염기 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 메탄올, 에탄올, 에탄올-물, 메탄올-물, 테트라히드로푸란-에탄올-물, 테트라히드로푸란-메탄올-물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 들 수 있다. 적당한 염기 시약으로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 25℃ (실온) 에서, 약 15 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 2 시간에 실시할 수 있다.

스킴 6 의 화합물 (ⅩⅩⅡ) 은, 이하의 스킴 7 의 방법으로 제조할 수도 있다 :

스킴 7

[화학식 17]

[식 중, R¹¹ 은 앞서 정의한 R¹ 과 동일한 의미이며, P 는 C₁ _-6 알킬카르보닐, C_1-6 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐 등의 수산기의 보호기를 나타낸다].

화합물 (Ⅳ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅥ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 알킬리튬 시약과 반응시키고, 그 후, 화합물 (ⅩⅩⅦ) (2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코노-1,5-락톤) 과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, 톨루엔을 들 수 있다. 적당한 알킬리튬 시약으로는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 n-부틸리튬을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서 실시되고, 약 10 분간 ∼ 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅦ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅡ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 산촉매와 반응시킴으로써, 탈보호 공정과 함께 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF 및 메탄올의 혼합 용매를 들 수 있다. 적당한 산촉매로는, p-톨루엔술폰산, 피리디늄-p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 캠퍼술폰산, 염산, 황산, 아세트산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -20℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 60℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 2 시간에 실시할 수 있다. 또한, 이 공정에 있어서, 고리화와 동시에 스피로 부분의 이성화가 일어나, 희망하는 입체 배치의 화합물이 얻어진다.

R¹ 이 에티닐기인 화합물 (Ⅱ) 은, 이하의 스킴 8 의 방법으로 제조할 수 있다 :

스킴 8

[화학식 18]

[식 중, R^11a 는 커플링 반응에 적절한 탈리기 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등) 이며, A 는 상기와 동일한 의미이다].

화합물 (Ⅹ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅧ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 천이 금속 촉매, 적당한 배위자, 나아가서는 적당한 염기류의 존재하, 에티닐트리메틸실란과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 적당한 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 니켈, 코발트, 철 등을 들 수 있다. 적당한 배위자로는, 트리페닐포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 트리 tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소 2칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 테트라메틸구아니딘 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 25℃ (실온) ∼ 약 100℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 4 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅧ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅨ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 탈실릴화제와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란을 들 수 있고, 메탄올이 바람직하다. 적당한 탈실릴화제로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡사이드, 불화테트라부틸암모늄, 불화칼륨 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 실온에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅨ) 에서 화합물 (Ⅱ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 탈벤질화 시약과의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 적당한 탈벤질화 시약으로는, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화붕소-디메틸술파이드 착물, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술파이드, 3염화붕소-펜타메틸벤젠, 시안화나트륨, 메탄티올나트륨 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간에 실시할 수 있다.

R¹ 이 에티닐기인 화합물 (Ⅱ) 은, 이하의 스킴 9 의 방법으로 제조할 수도 있다 :

스킴 9

[화학식 19]

[식 중, R^11a 는 커플링 반응에 적절한 탈리기 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등) 이며, P 는 적절한 보호기를 나타내고, A 는 상기와 동일한 의미이다].

화합물 (ⅩⅩⅤ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 천이 금속 촉매, 적당한 배위자, 나아가서는 적당한 염기류의 존재하, 에티닐트리메틸실란과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메틸술폭사이드, 톨루엔, 디메톡시에탄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴을 들 수 있다. 적당한 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 니켈, 코발트, 철 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐을 들 수 있다. 적당한 배위자로는, 트리페닐포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 트리 tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소 2칼륨, 트리에틸아민 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산세슘을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 120℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 4 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩ) 의 보호기 P 로는 아세틸기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등이 바람직하다. 화합물 (ⅩⅩⅩ) 에서 화합물 (Ⅱ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 염기류와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡사이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 ∼ 약 3 시간에 실시할 수 있다.

R² 가 알키닐기인 화합물 (Ⅱ) 은, 이하의 스킴 10 의 방법으로 제조할 수도 있다 :

스킴 10

[화학식 20]

[식 중, R¹¹ 은 앞서 정의한 R¹ 과 동일한 의미이며, X² 는 할로겐 원자를 나타내고, P 는 적절한 수산기의 보호기를 나타내고, R' 는 -OR⁴ 로 치환되어 있어도 되는 C_1-4 알킬이다].

화합물 (ⅩⅩⅣ) 의 보호기 P 로는, 벤질기, p-메톡시벤질기, 알릴기와 같은 에테르계 보호기가 바람직하고, 벤질기가 특히 바람직하다.

화합물 (ⅩⅩⅣ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅠ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 천이 금속 촉매, 적당한 배위자, 적당한 염기류, 나아가서는 적당한 첨가물의 존재하, p-포르밀페닐화제 (바람직하게는, p-포르밀페닐보론산) 와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있다. 적당한 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 니켈, 코발트, 철 등을 들 수 있다. 적당한 배위자로는, 트리페닐포스핀, 트리 tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 등을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소 2칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-5-노넨 (DBN), 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 테트라메틸구아니딘 등을 들 수 있다. 적당한 첨가물로는, 브롬화테트라 n-부틸암모늄, 요오드화테트라 n-부틸암모늄, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 80 ∼ 약 160℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 15 분간 ∼ 약 16 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅠ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅡ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 염기와 적당한 에티닐화 시약의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF 와 메탄올의 혼합 용매를 들 수 있다. 적당한 염기로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 들 수 있다. 적당한 에티닐화 시약으로는, 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트를 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 120℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 10 분간 ∼ 약 16 시간, 바람직하게는 약 3 ∼ 약 5 시간에 실시할 수 있다. 또한, 에티닐화 시약으로서 사용되는 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트는, 예를 들어 문헌 (Eur. J. Org. Chem., 821 페이지, 2003 년) 에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅡ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅢ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 염기와 반응시키고, 그 후, 적당한 알킬화제와의 반응에 의해 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 THF 를 들 수 있다. 적당한 염기로는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸리튬 등을 들 수 있고, 바람직하게는 n-부틸리튬을 들 수 있다. 적당한 알킬화제로는, 할로겐화알킬, 알데히드, 케톤 등을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화알킬을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 5 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅡ) 또는 화합물 (ⅩⅩⅩⅢ) 에서 화합물 (Ⅱ) 의 반응은, 탈보호 반응이지만, 보호기로서 바람직한 벤질기는, 적당한 용매 중, 적당한 탈벤질화 시약과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 적당한 탈벤질화 시약으로는, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화붕소-디메틸술파이드 착물, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술파이드, 3염화붕소-펜타메틸벤젠, 시안화나트륨, 메탄티올나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3염화붕소-펜타메틸벤젠을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서 실시되고, 바람직하게는 약 -78℃ ∼ 약 0℃ 에서, 약 1 시간 ∼ 약 7 시간에, 바람직하게는 약 2 시간 ∼ 약 3 시간에 실시할 수 있다.

R² 가 알키닐기인 화합물 (Ⅱ) 은, 이하의 스킴 11 의 방법으로 제조할 수 있다 :

스킴 11

[화학식 21]

[식 중, R¹¹ 은 앞서 정의한 R¹ 과 동일한 의미이며, X² 는 할로겐 원자를 나타내고, P 및 P' 는, 각각 적절한 수산기의 보호기를 나타낸다].

화합물에 (ⅩⅩⅣ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅣ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 천이 금속 촉매, 적당한 배위자, 적당한 염기류, 나아가서는 적당한 첨가물의 존재하, 적당한 아릴보론산과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있다. 적당한 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 니켈, 코발트, 철 등을 들 수 있다. 적당한 배위자로는, 트리페닐포스핀, 트리 tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 등을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소 2칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-5-노넨 (DBN), 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 테트라메틸구아니딘 등을 들 수 있다. 적당한 첨가물로는, 브롬화테트라 n-부틸암모늄, 요오드화테트라 n-부틸암모늄, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨 등을 들 수 있다. 적당한 아릴보론산의 O-보호기로는, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 실란 보호기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트리틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기 등의 에테르 보호기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 실란 보호기를 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 80 ∼ 약 100℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 16 시간에 실시할 수 있다. 또한, 아릴보론산은, 시판되고 있는 4-히드록시페닐보론산의 페놀성 수산기를 적당한 보호기로 보호함으로써 얻을 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅣ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅤ) 의 반응은, 페놀 수산기의 보호기로서 바람직한 실란 보호기의 경우, 적당한 용매 중, 적당한 탈실릴화제와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 적당한 탈실릴화제로는, 불화테트라부틸암모늄, 불화칼륨, 불화세슘, 불화수소, 아세트산, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리에틸아민-불화수소, 피리딘-불화수소 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불화테트라부틸암모늄을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -20℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 0℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 15 분간 ∼ 약 5 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅤ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅥ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 염기의 존재하에, 적당한 트리플레이트화 시약과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다. 적당한 염기로는, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딘을 들 수 있다. 적당한 트리플레이트화 시약으로는, 무수 트리플루오로메탄술폰산을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서 실시되고, 바람직하게는 약 -20℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 6 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅥ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅦ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 천이 금속 촉매, 적당한 배위자, 적당한 염기류, 및 적당한 첨가물의 존재하, 트리메틸실릴아세틸렌과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다. 적당한 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 니켈, 코발트, 철 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐을 들 수 있다. 적당한 배위자로는, 트리페닐포스핀, 트리 tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 등을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소 2칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-5-노넨 (DBN), 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 테트라메틸구아니딘 등을 들 수 있다. 적당한 첨가물로는, 요오드화 구리 (I) 를 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 80 ∼ 약 100℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 6 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅦ) 에서 화합물 (Ⅱ) 의 반응은, 탈실릴화와 탈보호를 동시에 실시하거나, 혹은 탈실릴화를 실시한 후에 탈보호를 실시함으로써 달성할 수 있다. 보호기가 아세틸기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 아실기인 경우에는, 적당한 용매 중, 적당한 염기류와 반응시킴으로써, 탈실릴화와 탈보호를 동시에 실시할 수 있다. 적당한 용매로는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡사이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 3 시간에 실시할 수 있다. 보호기가 벤질기인 경우에는, 전술한 방법에 의해 탈실릴화를 실시한 후, 적당한 용매 중, 적당한 탈벤질화 시약과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다. 적당한 탈벤질화 시약으로는, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화붕소-디메틸술파이드 착물, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 에탄티올, 3불화붕소-디에틸에테르 착물과 디메틸술파이드, 3염화붕소-펜타메틸벤젠, 시안화나트륨, 메탄티올나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 3염화붕소-펜타메틸벤젠을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 -78℃ ∼ 약 25℃ (실온) 에서 실시되고, 바람직하게는 약 -78℃ ∼ 약 0℃ 에서, 약 1 시간 ∼ 약 7 시간에, 바람직하게는 약 2 시간 ∼ 약 3 시간에 실시할 수 있다.

스킴 10 및 스킴 11 의 화합물 (ⅩⅩⅩⅦ), 화합물 (ⅩⅩⅩⅡ), 및 화합물 (ⅩⅩⅩⅢ) 은, 이하의 스킴 12 의 방법으로 제조할 수도 있다 :

스킴 12

[화학식 22]

[식 중, R¹¹ 은 앞서 정의한 R¹ 과 동일한 의미이며, X² 는 할로겐 원자를 나타내고, X⁵ 는 각각 치환기를 갖는, 붕소 원자, 실릴 원자, 마그네슘 원자, 아연 원자, 주석 원자 등을 나타내고, P 는 적절한 수산기의 보호기를 나타내고, R" 는 -OR⁴ 로 치환되어 있어도 되는 C₁ _-4 알킬, 또는 트리메틸실릴이다].

화합물 (ⅩⅩⅩⅦ) 및 화합물 (ⅩⅩⅩⅢ) 은, 화합물 (ⅩⅩⅣ) 과 적당한 p-알키닐 치환 페닐화제를, 적당한 용매 중, 적당한 천이 금속 촉매, 적당한 배위자, 적당한 염기류, 나아가서는 적당한 첨가물의 존재하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있다. 적당한 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 니켈, 코발트, 철 등을 들 수 있다. 적당한 배위자로는, 트리페닐포스핀, 트리 tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 등을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소 2칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-5-노넨 (DBN), 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 테트라메틸구아니딘 등을 들 수 있다. 적당한 첨가물로는, 브롬화테트라 n-부틸암모늄, 요오드화테트라 n-부틸암모늄, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨 등을 들 수 있다. 적당한 p-알키닐 치환 페닐화제로는, X⁵ 가 보론산, 보론산에스테르, 마그네슘할라이드, 아연, 리튬, 주석, 실란 등의 화합물을 들 수 있고, 바람직하게는 보론산 화합물을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 25℃ (실온) ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 80 ∼ 약 120℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 16 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅡ) 은, 화합물 (ⅩⅩⅩⅦ) 을 적당한 용매 중, 적당한 염기류와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 단, 이 경우에는, 보호기로는 벤질기 등의 염기성 조건에 견딜 수 있는 기가 적절하다. 적당한 용매로는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄올을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡사이드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 0℃ ∼ 약 100℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 25℃ (실온) 에서, 약 1 시간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 3 시간에 실시할 수 있다.

R² 가 알키닐기인 화합물 (Ⅱ) 은, 이하의 스킴 13 의 방법으로 제조할 수도 있다 :

스킴 13

[화학식 23]

[식 중, R¹¹ 은 앞서 정의한 R¹ 과 동일한 의미이며, X² 및 X⁵ 는, 각각 할로겐 원자를 나타내고, P 는 적절한 수산기의 보호기를 나타낸다].

화합물 (ⅩⅩⅣ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅧ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 천이 금속 촉매, 적당한 배위자, 적당한 염기류, 나아가서는 적당한 첨가물의 존재하, 4-아세틸페닐보론산과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, THF, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, 에탄올, 아세토니트릴, 물 등을 들 수 있다. 적당한 천이 금속 촉매로는, 팔라듐, 니켈, 코발트, 철 등을 들 수 있다. 적당한 배위자로는, 트리페닐포스핀, 트리 tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (dppb), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 등을 들 수 있다. 적당한 염기류로는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨, 인산수소 2칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-5-노넨 (DBN), 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 테트라메틸구아니딘 등을 들 수 있다. 적당한 첨가물로는, 브롬화테트라 n-부틸암모늄, 요오드화테트라 n-부틸암모늄, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 25℃ (실온) ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 80 ∼ 약 120℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 ∼ 약 16 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅧ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅨ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 옥시염화인과 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 25℃ (실온) ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 60 ∼ 약 120℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간에 실시할 수 있다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅨ) 에서 화합물 (ⅩⅩⅩⅡ) 의 반응은, 적당한 용매 중, 적당한 염기류와 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 적당한 용매로는, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등을 들 수 있다. 적당한 염기로는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 아미드 등을 들 수 있다. 상기 반응은 통상, 약 25℃ (실온) ∼ 약 200℃ 에서 실시되고, 바람직하게는 약 25℃ (실온) ∼ 약 80℃ 에서, 약 10 분간 ∼ 약 24 시간에 실시할 수 있다. 또한, 보호기로는 벤질기 등의 염기성 조건에 견딜 수 있는 기가 적절하다. 보호기가 아세틸기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 아실기인 경우에는, 탈보호 반응도 동시에 진행되어, 화합물 (Ⅱ) 이 얻어진다.

화합물 (ⅩⅩⅩⅡ) 은 상기한 스킴 10 ∼ 13 에 기재된 공정을 적절히 조합하여 실시함으로써, 원하는 화합물 (Ⅱ) 로 변환할 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법은, 상기한 방법에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 스킴 1 ∼ 13 에 포함되는 공정을 적절히 조합함으로써도 합성할 수 있다.

본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.

이하의 실시예에 있어서, 각 기호는 이하의 의미를 갖는다 :

NMR : 핵자기 공명 스펙트럼 (TMS 내부 표준), MS : 질량 분석값, HPLC : 고속 액체 크로마토그래피.

NMR, MS, 및 HPLC 는 이하의 기기를 사용하여 측정하였다.

NMR : JEOL JNM-EX-270 (270㎒), 또는 Brucker ARX300 (300㎒), 또는, Varian Mercury300 (300㎒), 또는 JEOL JNM-ECP400 (400㎒)

MS : Thermo Finnigan 사 LCQ, 또는 Waters 사 micromassZQ, 또는 Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer

HPLC : Waters 사 2690/2996 (검출기).

실시예 1

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5- 클로로 -6-[(4- 에틸페닐 ) 메틸 ]-3',4',5',6'- 테트라히드로 -6'-( 히드록시메틸 )- 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올

[화학식 24]

1) 아세트산(4-아세톡시메틸-2-브로모-5-클로로)벤질의 합성

1-브로모-4-클로로-2,5-디메틸벤젠 (10.0g, 45.5m㏖) 의 아세트산에틸 용액 (45㎖) 에, N-브로모숙신이미드 (21.0g, 118.4m㏖) 와 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (300㎎) 을 첨가하고 20 분간, 100 ∼ 120℃ 에서 교반하였다. 반응액을 실온까지 식힌 후, 아세트산에틸을 첨가하고 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조 (粗) 생성물 (20.8g) 을 DMF 용액 (100㎖) 으로 하고, 아세트산나트륨 (11.2g, 136.5m㏖) 을 첨가하고 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 식힌 후, 디클로로메탄을 첨가하고 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸 (100㎖) 을 첨가하고 실온에서 15 시간 교반한 후, 불용물을 여과 채취하여 표제 화합물 (5.9g, 38.6％) 을 얻었다.

2) (2-브로모-5-클로로-4-히드록시메틸페닐)메탄올의 합성

아세트산(4-아세톡시메틸-2-브로모-5-클로로)벤질 (28.6g, 85.2m㏖) 의 THF (250㎖) -에탄올 (250㎖) -물 (125㎖) 혼합 용액에, 수산화칼륨 (14.3g, 256m㏖) 을 첨가하고 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 식힌 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 (200㎖) 과 아세트산에틸 (100㎖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 채취하고 건조시킨 후 표제 화합물 (20.7g, 96.6％) 을 얻었다.

3) 1-브로모-4-클로로-2,5-비스[(1-메톡시-1-메틸)에톡시메틸] 벤젠의 합성

(2-브로모-5-클로로-4-히드록시메틸페닐)메탄올 (20.7g, 82.3m㏖) 의 무수 THF 용액 (500㎖) 에, 질소 분위기하 2-메톡시프로펜 (78.8㎖, 823.1m㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (207㎎, 0.823m㏖) 를 0℃ 에서 첨가하고 2 시간 교반하였다. 반응액에 1M 탄산칼륨 수용액 (200㎖) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (2.5㎖) 을 함유하는 아세트산에틸 (800㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (500㎖) 및 포화 식염수 (500㎖) 로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (33.2g, 100％) 을 얻었다.

4) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6,6'-비스(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올의 합성

1-브로모-4-클로로-2,5-비스[(1-메톡시-1-메틸)에톡시메틸]벤젠 (24.7g, 62.53m㏖) 의 무수 THF 용액 (500㎖) 에, 질소 분위기하, -78℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6M n-헥산 용액, 39.1㎖, 62.53m㏖) 을 5 분 동안 적하하였다. 그대로 20 분간 교반한 후, 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코노-1,5-락톤 (26.54g, 56.85m㏖) 의 THF (40㎖) 용액을 5 분 동안 적하하였다. 추가로 1 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하였다. 디에틸에테르로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물 (46.97g) 을 THF (94㎖) 와 MeOH (47㎖) 의 혼합 용액으로 하고, p-톨루엔술폰산 (2.16g) 을 첨가하였다. 실온에서 15 시간 교반한 후, 반응액을 빙랭하고, MTBE (188㎖) 를 첨가하고 석출물을 여과 채취하였다. 얻어진 개체를 감압하에 건조시킴으로써 표제 화합물 (12.7g, 67.1％) 을 얻었다.

5) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리(아세톡시)-6'-아세톡시메틸-5-클로로-6-클로로메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피 란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6,6'-비스(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 (1.0g, 3.0m㏖) 의 DMSO 용액 (1.7㎖, 24.0m㏖) 에, 클로로트리메틸실란 (1.1㎖, 8.4m㏖) 을 실온에서 첨가하고 그대로 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 감압하에 15 시간 건조시켰다. 얻어진 잔류물의 THF 용액 (20㎖) 에 0℃ 에서, N-메틸모르폴린 (3.7㎖, 30m㏖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (385㎎, 3.15m㏖) 을 첨가한 후, 무수 아세트산 (1.7㎖, 18m㏖) 을 적하하였다. 반응액을 그대로 30 분간 교반한 후, 실온에서 다시 30 분간 교반하였다. 반응액에 과잉의 인산 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 1)) 로 정제하여 표제 화합물 (840㎎, 53.9％) 을 얻었다.

6) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리(아세톡시)-6'-아세톡시메틸-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리(아세톡시)-6'-아세톡시메틸-5-클로로-6-클로로메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (300㎎, 0.58m㏖) 의 DMF (2.85㎖) 및 물 (0.15㎖) 의 용액에, 4-에틸페닐보론산 (174㎎, 1.16m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (34㎎, 0.029m㏖), 탄산나트륨 (184㎎, 1.74m㏖), 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (39㎎, 0.116m㏖) 를 첨가하고 85℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 식히고, 물 (10㎖) 을 첨가한 후, 아세트산에틸 (100㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 3)) 로 정제하여 표제 화합물 (236㎎, 69.1％) 을 얻었다.

7) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리(아세톡시)-6'-아세톡시메틸-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (236㎎, 0.40m㏖) 의 메탄올 (16㎖) 용액에, 탄산칼륨 (166㎎, 1.20m㏖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 (5㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (50㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 디클로로메탄 : 메탄올 (15 : 1)) 로 정제하여 표제 화합물 (110㎎, 65.3％) 을 얻었다.

MS (ESI⁺) : 443 [M+Na]⁺, 863 [2M+Na]⁺

참고예 1

4-(2- 플루오로에틸 ) 페닐보론산의 합성

[화학식 25]

질소 기류하, 1-브로모-4-(2-플루오로에틸)-벤젠 (Tetrahedron : Asymmetry, 1993 년, 4(10), 2183 페이지) (412㎎, 2.03m㏖) 의 THF (9㎖) 용액에, -78℃ 에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.71M, 0.87㎖, 2.36m㏖) 을 첨가하고 동일 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 이 용액에 트리메톡시보란 (0.36㎖, 3.21m㏖) 을 첨가하고 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 그 후, 20％ 염산을 첨가하고 염화메틸렌으 로 3 회 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 1)) 로 정제하여 표제 화합물 (216㎎, 63％) 을 얻었다.

표 1a 내지 표 1c 에 기재된 화합물은, 실시예 1 혹은 제조법에 기재된 방법과 동일하게 하거나, 또는 그것들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다.

실시예 16

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올

[화학식 26]

1) 5-브로모-2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤즈알데히드의 합성

테트라메틸피페리딘 (0.68g, 4.87m㏖) 을 테트라히드로푸란 (4.5㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 n-부틸리튬 (1.0M n-헥산 용액, 4.88㎖) 을 첨가하고 15 분간 교반하였다. -78℃ 로 냉각시키고, (2-브로모-5-플루오로페닐)메탄올 (0.50g, 2.43m㏖) 의 테트라히드로푸란 (2.5㎖) 용액을 적하하였다. 2 시간 동안 -40℃ 까지 승온시키고, 다시 -78℃ 로 냉각시키고 디메틸포름아미드 (0.47㎖, 6.07m㏖) 를 첨가하였다. 실온으로 승온시켜 30 분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축시켜 표제 화합물 (604.3㎎, 정량적) 을 얻었다.

2) [2-브로모-5-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]메탄올의 합성

5-브로모-2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤즈알데히드 (604.3㎎, 2.59m㏖) 를 메탄올 (5㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 수소화붕소나트륨 (98.1㎎, 2.59m㏖) 을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 메탄올을 약 3㎖ 증류 제거하고, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 메탄올 : 디클로로메탄 (3 : 100)) 로 정제하여 표제 화합물 (247.3㎎, 43％) 을 얻었다.

3) 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스[(1-메톡시-1-메틸에톡시)메틸]벤젠의 합성

[2-브로모-5-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]메탄올 (71.3㎎, 0.303m㏖) 을 테트라히드로푸란 (1㎖) 에 용해시키고, 2-메톡시프로펜 (214.7㎎, 2.97m㏖) 을 첨가하였다. 0℃ 로 냉각시키고, p-톨루엔술폰산 (1.0㎎, 0.0029m㏖) 을 첨가하고 40 분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축시켜 표제 화합물 (111.7㎎, 97％) 을 얻었다.

4) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

1-브로모-4-플루오로-2,5-비스[(1-메톡시-1-메틸에톡시)메틸]벤젠 (340.5㎎, 0.850m㏖) 을 테트라히드로푸란 (2.5㎖) 에 용해시키고, -78℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (1.0M n-헥산 용액, 1.02㎖) 을 적하하고 30 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 (1.0㎖) 에 용해된 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)테트라히드로피란-2-온 (0.642g, 1.191m㏖) 을 적하하고 50 분간 교반하였다. -78℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축시켜 조생성물 (0.968g) 을 얻었다.

얻어진 조생성물 (0.968g) 을 메탄올 (1.0㎖) 과 테트라히드로푸란 (1.5㎖) 혼합 용매에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 수화물 (29.3㎎, 0.170m㏖) 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (15 : 100 ∼ 1 : 4)) 로 정제하여 표제 화합물의 입체 이성체 혼합물 (0.29g) 을 얻었다.

얻어진 입체 이성체 혼합물 (0.29g) 을 다시 메탄올 (0.59㎖), 테트라히드로푸란 (0.86㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 수화물 (14.7㎎, 0.013m㏖) 을 첨가하고 2.5 시간 환류 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하 농축시켜 표제 화합물 (0.29g, 50％) 을 얻었다.

5) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-(클로로메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (0.29g, 0.43m㏖) 을 디클로로메탄 (4.0㎖) 에 용해시키고, 4염화탄소 (0.33g, 2.15m㏖), 트리페닐포스핀 (0.56g, 2.15m㏖) 을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 디클로로메탄 (약 1.5㎖) 을 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (17 : 100)) 로 정제하여 표제 화합물 (218.1㎎, 70％) 을 얻었다.

6) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-(클로로메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (0.19g, 0.273m㏖), 탄산나트륨 (86.9㎎, 0.819m㏖), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (15.7㎎, 0.013m㏖), 테트라부틸암모늄브로마이드 (17.6㎎, 0.054m㏖), 4-에틸페닐보론산 (81.9㎎, 0.546m㏖) 을 디메틸포름아미드 (1.3㎖), 물 (0.07㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, Microwave 조사 반응 장치를 사용하여 140℃ 로 가열하고 20 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (15 : 100)) 로 정제하여 표제 화합물 (143.8㎎, 68％) 을 얻었다.

7) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (143.8㎎, 0.187m㏖) 을 아세트산에틸 (4.5㎖), 메탄올 (4.5㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 10％ 팔라듐-탄소 (30.0㎎), 1N-염산 (1 방울) 을 첨가하고 수소하에서 2 시간 교반하였다. 여과 후, 감압하 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 메탄올 : 디클로로메탄 (1 : 10)) 로 정제하여 표제 화합물 (56.6㎎, 74％) 을 얻었다.

MS (ESI⁺) : 405 [M+1]⁺

표 1d 에 기재된 화합물은 실시예 16 혹은 제조법에 기재된 방법과 동일하게 하거나, 또는 그것들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다.

실시예 21

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐) 메틸 ]-5- 메틸 - 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올

[화학식 27]

1) 아세트산(4-아세톡시메틸-2-브로모-5-메틸)벤질의 합성

1-브로모-2,5-비스(클로로메틸)-4-메틸벤젠 (29.2g, 108.96m㏖) 의 DMF (150㎖) 용액에, 아세트산나트륨 (26.8g, 326.89m㏖) 을 첨가하고 80℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 식힌 후, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸 (70㎖) 과 n-헥산 (100㎖) 을 첨가하고 실온에서 15 시간 교반한 후, 불용물을 여과 채취하여 표제 화합물 (23.4g, 67.9％) 을 얻었다.

2) (2-브로모-5-메틸-4-히드록시메틸페닐)메탄올의 합성

아세트산(4-아세톡시메틸-2-브로모-5-메틸)벤질 (23.4g, 74.0m㏖) 의 THF (200㎖) -에탄올 (200㎖) -물 (100㎖) 혼합 용액에, 수산화칼륨 (12.5g, 222.0m㏖) 을 첨가하고 80℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 식힌 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물 (200㎖) 과 아세트산에틸 (100㎖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 채취한 후, 건조시켜 표제 화합물 (15.1g, 88.3％) 을 얻었다.

3) 1-브로모-4-메틸-2,5-비스[(1-메톡시-1-메틸)에톡시메틸]벤젠의 합성

(2-브로모-5-메틸-4-히드록시메틸페닐)메탄올 (18.0g, 77.9m㏖) 의 무수 THF 용액 (500㎖) 에, 질소 분위기하, 2-메톡시프로펜 (74.6㎖, 779.0m㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (196㎎, 0.78m㏖) 를 0℃ 에서 첨가하고 30 분간 교반하였다. 반응액에 1M 탄산칼륨 수용액 (200㎖) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (2.5㎖) 을 함유하는 아세트산에틸 (800㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 (500㎖) 및 포화 식염수 (500㎖) 로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 (29.2g, 100％) 을 얻었다.

4) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6,6'-비스(히드록시메틸)-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올의 합성

1-브로모-4-메틸-2,5-비스[(1-메톡시-1-메틸)에톡시메틸]벤젠 (26.8g, 71.3m㏖) 의 무수 THF 용액 (500㎖) 에, 질소 분위기하, -78℃ 에서 n-부틸리튬 (2.5M n-헥산 용액, 31.4㎖, 78.43m㏖) 을 5 분 동안 적하하였다. 그대로 30 분간 교반한 후, 2,3,4,6-O-테트라벤질-D-글루코노-1,5-락톤 (38.4g, 71.3m㏖) 의 THF (40㎖) 용액을 5 분 동안 적하하였다. 추가로 1 시간 교반한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 THF (130㎖) 와 MeOH (65㎖) 의 혼합 용액으로 하고, p-톨루엔술폰산 (2.71g) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제하여 표제 화합물 (8.9g, 18.9％) 을 얻었다.

5) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-(클로로메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-6-(히드록시메틸)-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (8.9g, 13.2m㏖) 의 디클로로메탄 (300㎖) 용액에, 0℃ 에서 염화티오닐 (2.2㎖, 30.4m㏖) 을 첨가하고 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 10％ 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 액-액 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제하여 표제 화합물 (5.88g, 64.4％) 을 얻었다.

6) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-(클로로메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (300㎎, 0.43m㏖) 의 DMF (2.85㎖) -물 (0.15㎖) 혼합 용액에, 4-이소프로필페닐보론산 (142㎎, 0.87m㏖), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (25㎎, 0.022m㏖), 탄산나트륨 (138㎎, 1.3m㏖), 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (29㎎, 0.087m㏖) 를 첨가하고 85℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 식히고, 물 (10㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸 (100㎖) 로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 8)) 로 정제하여 표제 화합물 (160㎎, 47.6％) 을 얻었다.

7) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)

-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]

-3',4',5'-트리올의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (160㎎, 0.21m㏖) 의 아세트산에틸 (0.5㎖) 및 메탄올 (2㎖) 의 혼합 용액에, 10％ 팔라듐-탄소 (100㎎), 1N-염산 (1 방울) 을 첨가하고 수소하에서 13 시간 교반하였다. 여과 후, 감압하 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 메탄올 : 디클로로메탄 (1 : 10)) 로 정제하여 표제 화합물 (10.3㎎, 12.1％) 을 얻었다.

MS (ESI⁺) : 437 [M+Na]⁺

표 1e 에 기재된 화합물은 실시예 21 혹은 제조법에 기재된 방법과 동일하게 하거나, 또는 그것들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다.

표 1f 에 기재된 화합물은 실시예 1 혹은 실시예 21, 혹은 제조법에 기재된 방법과 동일하게 하거나, 또는 그것들에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다.

실시예 31

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-에티닐-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올

[화학식 28]

1) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-5-트리메틸실릴에티닐-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

질소 기류하, (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리(아세톡시)-6'-아세톡시메틸-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (97㎎, 0.165m㏖), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 (Ⅱ) (9㎎, 0.035m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (53㎎, 0.111m㏖), 탄산세슘 (141㎎, 0.433m㏖) 의 아세토니트릴 (3.35㎖) 용액을 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 이 용액에 트리메틸실릴아세틸렌 (0.26㎖, 1.84m㏖) 을 첨가하고 90℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 2)) 로 정제하여 표제 화합물 (96㎎, 81％) 을 얻었다.

2) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-에티닐-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-5-트리메틸실릴에티닐-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (101㎎, 0.155m㏖) 의 메탄올 (1㎖) 용액에 탄산칼륨 (14㎎) 을 첨가하였다. 1.5 시간 실온 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 염화메틸렌 : 메탄올 (85 : 15)) 로 정제하여 표제 화합물 (23㎎, 36％) 을 얻었다.

MS (ESI⁺) : 411[M+1]⁺

실시예 32

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올

[화학식 29]

1) 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐보론산의 합성

4-히드록시페닐보론산 (1g, 7.25m㏖), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (3.28g, 21.76m㏖), 및 이미다졸 (2.47g, 36.3m㏖) 의 DMF 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 1)) 로 정제하여 표제 화합물 (1.1g, 60.2％) 을 얻었다.

2) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-6-[(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리(아세톡시)-6'-아세톡시메틸-5-클로로-6-클로로메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 과 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐보론산의 반응을, 실시예 1 의 공정 6) 과 동일한 방법에 의해 실시하여 표제 화합물을 수율 15.5％ 로 얻었다.

3) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6-[(4-히드록시페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-6-[(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (62㎎, 0.090m㏖) 의 무수 THF (2㎖) 용액에, 질소 분위기하, 빙랭하에 1.0M 불화테트라부틸암모늄 THF 용액 (0.12㎖, 0.12m㏖) 을 적하하였다. 반응액을 그대로 15 분간 교반한 후, 물로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 1)) 로 정제하여 표제 화합물 (44㎎, 84.9％) 을 얻었다.

4) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6-[(4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6-[(4-히드록시페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (42.4㎎, 0.073m㏖) 의 무수 디클로로메탄 (2㎖) 용액을 빙랭하고, 질소 분위기하, 피리딘 (17.8㎕, 0.220m㏖) 을 적하한 후, 무수 트리플루오로메탄술폰산 (18.5㎕, 0.110m㏖) 을 적하하였다. 반응액을 그대로 2 시간 교반한 후, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 1)) 로 정제하여 표제 화합물 (49㎎, 94.0％) 을 얻었다.

5) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6-[(4-(2-트리메틸실릴에티닐)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6-[(4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (49㎎, 0.069m㏖), 트리메틸실릴아세틸렌 (19.5㎕, 0.141m㏖), 요오드화 구리 (Ⅰ) (2.63㎎, 0.014m㏖), 트리에틸아민 (0.05㎖, 0.358μ㏖), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.99㎎, 3.45μ㏖) 의 DMF (1㎖) 현탁액을, 질소 분위기하, 90℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 2)) 로 정제하여 표제 화합물 (13㎎, 28.6％) 을 얻었다.

6) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에티닐페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리아세톡시-6'-(아세톡시메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6-[(4-(2-트리메틸실릴에티닐)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]으로부터, 실시예 1 의 최종 공정과 동일한 제법에 의해 표제 화합물을 수율 54.4％ 로 얻었다.

MS (ESI⁺) : 439 [M+Na]⁺

실시예 33

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-(프로피닌-1-일)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올

[화학식 30]

1) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-[(4-포르밀페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-(클로로메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (568㎎, 0.822m㏖), 4-포르밀페닐보론산 (246㎎, 1.641m㏖), 탄산나트륨 (261㎎, 2.46m㏖), 테트라부틸암모늄브로마이드 (53㎎, 0.164m㏖), 테트라키스[트리페닐포스핀]팔라듐 (47㎎, 0.041m㏖), 톨루엔 (2.14㎖), 증류수 (0.21㎖) 의 혼합물을, 질소 기류하, 150℃ (마이크로 웨이브 조사) 에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 3)) 로 정제하여 표제 화합물 (255㎎, 41％) 을 얻었다.

2) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-[(4-에티닐페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-[(4-포르밀페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (255㎎, 0.335m㏖), 탄산칼륨 (93㎎, 0.673m㏖), 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (116㎎, 0.604m㏖), 메탄올 (4.2㎖), THF (0.8㎖) 의 혼합물을, 질소 기류하, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 3)) 로 정제하여 표제 화합물 (187㎎, 74％) 을 얻었다.

3) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-6-[(4-(프로핀-1-일)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] 의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-6-[(4-에티닐페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (144㎎, 0.19m㏖) 의 THF (1.9㎖) 용액에, 질소 기류하, -78℃ 에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.67M, 78㎕, 0.208m㏖) 을 첨가하고 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 다음으로, 요오드화메틸 (59㎕, 0.948m㏖) 을 첨가하고 동일 온도에서 0.5 시간 교반하고, 다시 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액에 증류수를 첨가하고 염화메틸렌으로 2 회 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 아세트산에틸 : n-헥산 (1 : 4)) 로 정제하여 표제 화합물 (133㎎, 90％) 을 얻었다.

4) (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-(프로핀-1-일)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올의 합성

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-(벤질옥시메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-5-메틸-6-[(4-(프로핀-1-일)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란] (133㎎, 0.173m㏖) 및 펜타메틸벤젠 (258㎎, 1.74m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (9.4㎖) 에, 질소 기류하, -78℃ 에서 3염화붕소의 1.0M 염화메틸렌 용액 (1.7㎖, 1.7m㏖) 을 첨가하고 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 (9.4㎖) 을 첨가한 후, 실온까지 승온시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액 ＝ 염화메틸렌 : 메탄올 (9 : 1)) 로 정제하여 표제 화합물 (14㎎, 20％) 을 얻었다.

시험예 1

인간 Na ⁺ -글루코오스 공수송체 ( SGLT1 및 SGLT2 ) 활성 저해 작용 확인 시험

1) 인간 SGLT1 발현 벡터의 제조

인간 소장 유래의 cDNA 라이브러리 (Clontech 사 제조) 를 주형으로 하고, 합성 DNA 프라이머를 사용하여, KOD ＋ DNA Polymerase (토요보사 제조) 에 의해 PCR 을 실시하고, 인간 SGLT1 cDNA 를 증폭시켰다. 다음으로, 증폭된 단편을 Topo TA Cloning Dual Promoter 키트 (Invitrogen 사 제조) 를 사용하여 pcRⅡ-Topo 벡터에 클로닝하고, 대장균의 컴피턴트 셀 (Invitrogen 사 제조, TOP10) 에 도입하여, 암피실린 내성을 나타내는 클론을 암피실린 (50㎎/ℓ) 을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시켰다. 증식된 대장균으로부터 정법 (Maniatis 등, Molecular Cloning 을 참조) 에 따라 플라스미드를 정제하였다. 이 플라스미드를 주형으로 하고, 제한 효소 인식 부위를 도입한 합성 DNA 프라이머를 사용하여, KOD ＋ DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하고, 인간 SGLT1 cDNA (상류에 Eco RI 인식 부위, 하류에 Hind Ⅲ 인식 부위가 부가된 단편) 를 증폭시켰다. 이 증폭 단편을 Eco RI 와 Hind Ⅲ 으로 소화하고, 소화 단편을 발현 벡터 pcDNA 3.1 (-) (Invitrogen 사 제조) 의 동일 인식 부위에 Rapid DNA Ligation kit (Roche Diagnostics 사 제조) 를 사용하여 연결하였다. 연결된 발현 벡터를 대장균의 컴피턴트 셀 (Invitrogen 사 제조, DH5α) 에 도입하고, 암피실린을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시켜, 정법에 따라 인간 SGLT1 발현 벡터를 취득하였다.

2) 인간 SGLT2 발현 벡터의 제조

인간 신장 유래의 cDNA 라이브러리 (Clontech 사 제조) 를 주형으로 하고, 합성 DNA 프라이머를 사용하여, KOD ＋ DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하고, 인간 SGLT2 cDNA 를 증폭시켰다. 다음으로, 증폭된 단편을 Topo TA Cloning Dual Promoter 키트를 사용하여 pcRⅡ-Topo 벡터로 클로닝하고, 대장균의 컴피턴트 셀 (TOP10) 에 도입하여, 암피실린 내성을 나타내는 클론을 암피실린 (50㎎/ℓ) 을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시켰다. 증식된 대장균으로부터 정법에 따라 플라스미드를 정제하였다. 이 플라스미드를 주형으로 하고, 제한 효소 인식 부위를 도입한 합성 DNA 프라이머를 사용하여, KOD ＋ DNA Polymerase 에 의해 PCR 을 실시하고, 인간 SGLT2 cDNA (상류에 Xho Ⅰ 인식 부위, 하류에 Hind Ⅲ 인식 부위가 부가된 단편) 를 증폭시켰다. 이 증폭 단편을 Xho Ⅰ 과 Hind Ⅲ 으로 소화하고, 소화 단편을 발현 벡터 pcDNA 3.1 (-) 의 동일 인식 부위에 Rapid DNA Ligation kit 를 사용하여 연결하였다. 연결한 발현 벡터를 대장균의 컴피턴트 셀 (DH5α) 에 도입하고, 암피실린을 함유하는 LB 배지 중에서 증식시켜, 정법에 따라 인간 SGLT2 발현 벡터를 취득하였다.

3) 인간 SGLT1 안정 발현 세포와 인간 SGLT2 안정 발현 세포의 제조

제한 효소 Pvu Ⅰ 로 소화한 인간 SGLT1 발현 벡터 또는 인간 SGLT2 발현 벡터를 FuGENE (Roche Diagonostics 사 제조) 를 사용하여 CHO-Kl 세포에 도입하였다. 유전자 도입 후, 세포를 페니실린 (50U/㎖, SIGMA 사 제조), 스트렙토마이신 (50㎎/ℓ, SIGMA 사 제조), Geneticin (200㎎/ℓ, 나카라이테스크사 제조) 과 20％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 배지 (Gibco 사 제조) 중에서 37℃, 5％ CO₂ 존재하에서 약 3 주일 배양하여 Geneticin 내성의 클론을 얻었다. 이들 클론 중에서 인간 SGLT1 혹은 인간 SGLT2 를 안정적으로 발현시키는 세포를, 나트륨 의존적인 당 (메틸-α-D-글루코피라노시드) 도입 활성을 지표로 선택, 취득하였다.

4) 메틸-α-D-글루코피라노시드 도입 저해 활성의 측정

인간 SGLT1 안정 발현 CHO 세포 혹은 인간 SGLT2 안정 발현 CHO 세포를 96 웰 플레이트에 30000 ∼ 40000cell/well 의 밀도로 뿌리고 4 ∼ 6 일 배양하였다. 다음으로, 이들 배양 플레이트의 배지를 제거하고 1 웰 당 전 (前) 처치용 완충액 (염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH 7.4) 을 150㎕ 첨가하고 37℃ 에서 20 분간 정치 (靜置) 시켰다. 전처치용 완충액을 제거하고, 다시 1 웰 당 전처치용 완충액을 50㎕ 첨가하고 37℃ 에서 20 분간 정치시켰다. 완충액 (염화나트륨 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 1mM, [4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH 7.4) 100㎖ 에 6.3㎖ 의 메틸-α-D-(U-¹⁴C)글루코피라노시드 (Amersham Pharmacia Biotech 사 제조, 200mCi/ℓ) 를 첨가하고 혼합하여 도입용 완충액으로 하고, 이 도입용 완충액에 시험 화합물을 녹인 용액을 저해 활성 측정용 완충액으로서 사용하였다. 또, 대조로는 시험 화합물을 함유하지 않는 도입용 완충액을 사용하였다. 또한, 시험 화합물 및 나트륨 비존재하의 기초 도입 측정용으로 염화나트륨 대신에 140mM 의 염화콜린을 함유하는 기초 도입용 완충액을 동일하게 조제하여 측정에 사용하였다. 배양 플레이트의 웰로부터 전처치용 완충액을 제거하고, 저해 활성 측정용 완충액을 1 웰 당 35㎕ 씩 첨가하고 37℃ 에서 45 분간 정치시켰다. 저해 활성 측정용 완충액을 제거하고, 세정용 완충액 (염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 10mM, 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산 10mM, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 완충액 pH 7.4) 을 1 웰 당 300㎕ 씩 첨가하고 바로 제거하였다. 이 세정 조작을 추가로 1 회 실시하고, 세포 용해액 (수산화나트륨 1M, 라우릴황산나트륨 0.1％) 을 1 웰 당 30㎕ 씩 첨가하여 세포를 가용화하였다. 여기에 2M 염산을 15㎕ 첨가하고, 이 용액 40㎕ 를 Luma-plate (Packard 사 제조) 로 옮기고, 실온에서 하룻밤 방치함으로써 용매를 증발시켰다. 플레이트 상의 시료의 방사 활성을 탑 카운트 (Packard 사 제조) 로 계측하였다. 대조의 도입량으로부터 기초 도입량을 뺀 값을 100％ 로 하고, 도입량의 50％ 를 저해하는 시험 화합물 농도 (IC₅₀ 값) 를 농도-저해 곡선으로부터 연산 소프트 (ELfit ver.3) 에 의해 산출하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 현저한 SGLT2 저해 작용을 나타내었다. 본 발명의 대표적 화합물의 SGLT2 의 저해에 있어서의 IC₅₀ 값을 표 2a 및 표 2b 에 나타내었다.

또한, 시험 화합물 중, 비교 화합물로는, 본 발명자들이 앞서 발명한 PCT/JP2006/301284 호 명세서 중에 기재된 실시예 43 의 화합물 (비교 화합물 1) 인, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-에틸페닐)메틸-2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐]-β-D-글루코피라노스 (별명 : (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-메틸-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올) 를 사용하였다.

시험예 2

db / db 마우스 혈당 강하 시험

2 형 당뇨병 모델 마우스인 db/db 마우스 (닛폰 쿠레아 (주), 수컷, 9 ∼ 11 주령) 를 사용하여 혈당 강하 시험을 실시하였다. 시험 당일의 시험 개시 전에, 체중 측정 및 간이 혈당 측정기 (덱스터 Z Ⅱ : 바이엘 메디칼 주식회사) 에 의한 혈당치 측정을 실시하고, 각 군의 체중, 혈당치에 치중이 생기지 않도록 1 군 5 마리로 분류하였다. 채혈은, 꼬리 선단부에 베인 상처를 입혀 저류된 혈액을 채취하는 방법으로 실시하였다. 시험 화합물은, 시험 당일에 0.5％ 카르복시메틸셀룰로오스 수용액 (CMC 수용액) 에 현탁하고, 0.3㎎/10㎖ 혹은 3㎎/10㎖ 의 농도로 조제하여 시험 화합물 투여액으로 하였다. 시험 화합물 투여액을 10㎖/㎏ 의 용량으로 마우스용 경구 존데를 사용하여 경구 투여하고, 대조군에는 0.5％ CMC 수용액만을 10㎖/㎏ 의 용량으로 경구 투여하였다. 채혈을 시험 화합물 투여 직전 및, 시험 화합물 투여 후 시간 경과적으로 상기한 방법에 의해 실시하고, 헥소키나아제법 (오토세라 S GLU, 다이이치 화학 약품) 을 사용하여 혈당치를 측정하였다. 시험 화합물 투여 후의 각 시간에 있어서의 대조군에 대한 혈당 강하율을 다음 식에 의해 산출하였다.

혈당 강하율 (％) ＝ {대조군 혈당치 (㎎/㎗) - 시험 화합물 투여군 혈당치 (㎎/㎗)} ÷ 대조군 혈당치 (㎎/㎗) × 100

또한, 시험 화합물 중, 비교 화합물로는, 본 발명자들이 앞서 발명한 PCT/JP2006/301284 호 명세서 중에 기재된 실시예 4 의 화합물 (비교 화합물 2) 인, 1,1-안히드로-1-C-[5-(4-이소프로필페닐)메틸-2-(히드록시메틸)페닐]-β-D-글루코피라노스 (별명 : (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올) 를 사용하였다. 결과를 표 3a 및 표 3b 에 나타내었다.

이들 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명 화합물은, 투여 6 시간 후의 혈당 강하율이 25％ 이상으로, 강력한 혈당 강하 작용을 나타내는 것을 알 수 있다. 또, 투여 24 시간 후의 혈당 강하율도 25％ 이상을 나타내어, 지속적인 혈당 강하 작용을 갖는 것도 알 수 있다.

또, 실시예 6, 10, 13, 14, 16, 18 ∼ 20, 22 ∼ 27, 30 및 31 의 화합물도, 실시예 11, 12 및 17 의 화합물과 마찬가지로, 0.3㎎/㎏ 투여에 있어서, 투여 6 시간 후의 혈당 강하율이 25％ 이상이었다.

또한, 실시예 2 ∼ 4, 28 및 29 의 화합물은, 표 3b 의 화합물과 마찬가지로, 0.3㎎/㎏ 투여에 있어서, 투여 24 시간 후의 혈당 강하율이 25％ 이상이었다.

본 발명에 의해, 우수한 SGLT2 의 활성 저해 작용을 나타내는 스피로케탈 화 합물 또는 그 프로드러그 혹은 그들의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또, 본 발명 화합물은, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims

식 (Ⅱ) ;

[화학식 1]

[식 중, R¹ 은 염소 원자, 불소 원자, 메틸기 또는 에티닐기이며 ;

Ar 은 하기 식 (a), 식 (b), 식 (c), 또는 식 (d) 로 나타내는 기이며 ;

[화학식 2]

R² 는 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기, 1 이상의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-3 알킬티오기, 할로겐 원자, C_1-3 알킬카르보닐기, 또는 -OR⁴ 로 치환되어 있어도 되는 C_2-5 알키닐기이며 ;

R³ 은 수소 원자 또는 C₁ _-3 알킬기이고 ;

R⁴ 는 수소 원자 또는 C_1-3 알킬기이며 ;

단, R¹ 이 불소 원자, 메틸기 또는 에티닐기인 경우에는, Ar 은 식 (a) 로 나타내는 기이며 ; 또한

R¹ 이 메틸기인 경우, R² 는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필기, 프로필기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에틸기, 또는 1-프로피닐기이다]

로 나타내는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항에 있어서,

식 (Ⅲ) ;

[화학식 3]

[식 중, Ar 은 하기 식 (a), 식 (b), 식 (c), 또는 식 (d) 로 나타내는 기이며 ;

[화학식 4]

R^2a 는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 메틸티오기, 클로로기, 아세틸기, 또는 에티닐기이고 ;

R³ 은 수소 원자 또는 에틸기이다]

로 나타내는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항에 있어서,

식 (Ⅳ) ;

[화학식 5]

[식 중, R^1a 는 불소 원자 또는 에티닐기이며 ;

R^2b 는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메톡시기, 또는 에톡시기이다]

로 나타내는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항에 있어서,

식 (Ⅴ) ;

[화학식 6]

[식 중, R^2c 는 메톡시기, 에톡시기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 2-플루오로에틸기, 또는 1-프로피닐기이다]

로 나타내는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 2 항에 있어서,

식 (Ⅵ)

[화학식 7]

[식 중, Ar 은 하기 식 (a) 또는 식 (b) 로 나타내는 기이며 ;

[화학식 8]

R^2a 는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 에톡시기, 2-플루오로에틸기이다]

로 나타내는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 4 항에 있어서,

식 (Ⅶ)

[화학식 9]

로 나타내는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항에 있어서,

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메틸페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-(메틸티오)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-클로로페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-(2-나프틸메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-(2-플루오로에틸)페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H] 피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-(2,2-디플루오로에틸)페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-아세틸페닐)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-tert-부틸페닐)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메 틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에톡시페닐)메틸]-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메틸페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-(2-플루오로에틸)페닐)메틸]-5-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'- 트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(티오펜-2-일)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-5-에티닐-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에티닐페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-5-메틸-6-[(4-(프로핀-1-일)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

에서 선택되는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항에 있어서,

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히 드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메틸페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-(메틸티오)페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-메톡시페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-(2-나프틸메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-(2-플루오로에틸)페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메 틸)-6-[(4-프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(벤조티오펜-2-일)메틸]-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

에서 선택되는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항에 있어서,

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에틸페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-(2-나프틸메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-(2-플루오로에틸)페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-6-[(4-에톡시페닐)메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-3',4',5',6'-테트라히드로-6'-(히드록시메틸)-6-[(4-이소프로필페닐)메틸]-5-메틸-스피로[이소벤조푸란-1(3H),2'-[2H]피란]-3',4',5'-트리올 ;

에서 선택되는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

Na⁺-글루코오스 공수송체 저해제로서 사용되는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

당뇨병, 고혈당증, 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료를 위하여 사용되는 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
당뇨병, 고혈당증, 당뇨병성 합병증, 또는 비만증의 예방 또는 치료를 위하여 사용되는 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 의약으로서 허용되는 그 염 혹은 그 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
제 13 항에 있어서,

당뇨병이 인슐린 의존성 당뇨병 (1 형 당뇨병) 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (2 형 당뇨병) 인 의약 조성물.