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MX2008000574A - Nuevos derivados de 2,4-dianilinopirimidinas, la preparacion de los mismos, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y, en particular, como inhibidores ikk. - Google Patents

Nuevos derivados de 2,4-dianilinopirimidinas, la preparacion de los mismos, su uso como medicamentos, composiciones farmaceuticas y, en particular, como inhibidores ikk.

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Publication number
MX2008000574A
MX2008000574A MX2008000574A MX2008000574A MX2008000574A MX 2008000574 A MX2008000574 A MX 2008000574A MX 2008000574 A MX2008000574 A MX 2008000574A MX 2008000574 A MX2008000574 A MX 2008000574A MX 2008000574 A MX2008000574 A MX 2008000574A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
radical
methyl
products
radicals
Prior art date
Application number
MX2008000574A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Casellas
Samir Jegham
Serge Mignani
Jean Wagnon
Jean-Flaubert Nguefack
Michael Bosch
Monsif Bouaboula
Bernard Tonnerre
Jacob-Alsboek Olsen
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0507370A external-priority patent/FR2888239B1/fr
Priority claimed from FR0511950A external-priority patent/FR2893941B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2008000574A publication Critical patent/MX2008000574A/es

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Abstract

La invencion se refiere a los productos de formula (1): en la que:R2, R3 y R4 representan uno hidrogeno y los demas hidrogeno, halogeno, alquilo o alcoxi; R5 representa hidrogeno o halogeno; Rl representa hidrogeno, cicloalquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente; A representa un enlace sencillo o -CH2-CO-NR6- con R6 que se elige entre los valores de Rl; teniendo el ciclo que contiene Y (o ciclo(Y)) 4 a 8 eslabones con Y que representa O, S, SO, S02, N-R7 (ciclo(Y) que puede contener un puente carbonado), C=O o su dioxolano, CF2, CH-0R8, CH-NR8R9; y R7 representa hidrogeno, cicloalquilo, alquilo, CH2-alquenilo o CH2-alquinilo, sustituidos opcionalmente; R8 representa hidrogeno, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente; estando estos productos en todas las formas isomeras y las sales, como medicamentos principalmente como inhibidores de lKK.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 2.4-DIANILINOPIRIMIDINAS. LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS. SU USO COMO MEDICAMENTOS. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y. EN PARTICULAR. COMO INHIBIDORES IKK La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2,4-dianilinopirimidinas, a su procedimiento de preparación, a los nuevos intermedios obtenidos, a su aplicación como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a la nueva utilización de dichos derivados de 2,4-dianilinopirimidinas. La patente WO200164654-A1 menciona 2,4-di-(hetero)-arilpirimidinas sustituidas en 5, inhibidoras de las quinasas CDK2 y FAK, así como otras aminopirimidinas inhibidoras de quinasas de serina-treonina y de CDK se presentan en WO2003030909-A1. La patente WO20040461 18-A2 describe derivados de las 2,4-difenilaminopirimidinas como inhibidores de la proliferación celular.
Una serie de 5-ciano-2-aminopirimidinas se presentan como inhibidoras de las quinasas KDR y FGFR, en WO200078731 -A1 , otras pirimidinas como inhibidoras de FAK y de IGFR en WO2004080980A-1 y también de ZAP-70, FAK y/o Syk tirosina quinasa en WO2003078404A1 y de las poloquinasas PLK en WO2004074244-A2, como agentes citostáticos. De igual forma otras patentes describen pirimidinas inhibidoras de la transcriptasa inversa para el tratamiento de las infecciones asociadas a VIH (WO200185700-A2; WO200185699- A2; WO200027825A1 y WO2003094920A1 ). La presente invención tiene así por objeto nuevos derivados de 2,4-dianilinopirimidinas dotados de efectos inhibidores frente a proteínas quinasas. Los productos de la presente invención pueden utilizarse asi principalmente para la prevención o el tratamiento de afecciones que pueden ser moduladas por la inhibición de la actividad de las proteínas quinasas. Entre estas proteínas quinasas, se cita más particularmente la proteína quinasa IKK-alfa (IKKa) e IKK-beta (IKKß). Los compuestos de la presente invención son inhibidores de quinasa en particular de IKK-alfa e IKK-beta, consecuentemente inhiben la actividad NF-KB (factor nuclear kappa B), así pueden utilizarse en el tratamiento de la profilaxis y las enfermedades inflamatorias, en el cáncer y la diabetes. El NF-kB (Factor nuclear kappa B) pertenece a una familia de complejos de factores transcripcionales constituidos por diferentes combinaciones de polipéptidos Rel/NF-KB. Los miembros de esta familia de polipéptidos asociados a NF-KB regulan la expresión de genes implicados en las respuestas inmunes e inflamatorias.
((Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336, 1066-1071 ) y (Baeuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 1 1 1 -137)). En condiciones básales, los dímeros de NF-KB son retenidos en forma inactiva en el citoplasma, por proteínas inhibidoras miembros de la familia I KB (Beg et. al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore y Morin, Trends Genet. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., Cell 65: 1281 -1289, 1991 ). Las proteínas de la familia I KB enmascaran la señal de translocación nuclear de NF-KB. La estimulación de la célula por diferentes tipos de ligandos tales como las citoquinas, el ligando anti-CD40, el lipopolisacárido (LPS), los oxidantes, mitógenos como el éster de forbol, virus así como muchos otros estimulantes, conlleva la activación del complejo I KB-Quinasa (I KK) que a su vez fosforila IKB a nivel de los restos de serina 32 y 34. Una vez fosforilado, IKB será objeto de ubiquitinaciones que dan lugar a su degradación por el proteasoma (26S), permitiendo así la liberación y la translocación de NF-KB al núcleo donde se asocia a secuencias específicas a nivel de los promotores de genes diana induciendo así su transcripción. En el complejo I KB-Quinasa (IKK), las principales quinasas son IKKI (IKKa) e IKK2 (I KKß) que son capaces de fosforilar directamente las diferentes clases de I KB. En este complejo I KK, I KK2 es la quinasa dominante (Mercurio et. al. , Mol. Cell Biol . , 19: 1526, 1999-, Zandi et. al., Science; 28 1 : 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe. Nati. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998). Entre los genes regulados por NF-KB, muchos codifican mediadores pro-inflamatorios, citoquinas, moléculas de adhesión celular, proteínas de la fase aguda, que igualmente a su vez van a inducir la activación de NF-KB mediante mecanismos autocrinos o paracrinos.
La inhibición de la activación de NF-KB parece muy importante en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Además, NF-KB juega un papel en el crecimiento de las cél ulas normales pero también de las células malignas. Las proteínas producidas por la expresión de genes regulados por NF-KB comprenden citoquinas, quimoquinas, moléculas de adhesión, mediadores del crecimiento cel ular, de la angiogénesis. Por otra parte, diferentes estudios han mostrado que NF-KB juega un papel esencial en las transformaciones neoplásicas. Por ejemplo, NF-KB puede estar asociado con la transformación de células in vitro e in vivo debido a eventos de sobreexpresión, amplificación, reorganización o translocación (Mercurio, R, y Manning, A. M . (1999) Oncogene, 18:6163-6171 ). En determinadas células de tumores linfoides humanos, los genes que codifican diferentes miembros NF-KB están reorganizados o amplificados. Se ha mostrado que NF-KB puede promover el crecimiento celular induciendo la transcripción de la ciclina D, que asociados a la hiperfosforilación de Rb conlleva la transición de la fase G 1 a S y la inhibición de la apoptosis. Se ha mostrado que en un número i mportante de l íneas de células tumorales, se encuentra una actividad constitutiva de NFKB debido a la activación de I KK2. NF-KB está activado constitutivamente en las enfermedades de Hodgkin y la inhibición de N F-KB bloquea el crecimiento de estos linfomas. Por otra parte, la inhibición de NF-KB por la expresión del represor I KBa induce la apoptosis de las células que expresan el alelo oncogénico H-Ras (Baldwin, J. Clin. Invest. , 107:241 (2001 ), Bargou et al. , J. Clin. I nvest. , 100:2961 (1997), Mayo et al. , Science 178: 1812 ( 1997). La actividad constitutiva de NF-KB parece contribuir a la oncogénesis a través de la activación de varios genes anti-apoptóticos tales como AI/Bfi-1 , I EX-1 , MAP, lo que conlleva así la supresión de la vía de la muerte celular. A través de la activación de la ciclina D, NF-KB puede promover el crecimiento de las células tumorales. La regulación de las moléculas de adhesión y de las proteasas de superficie sugiere un papel de la señalización NF-KB en las metástasis. NF-KB está implicado en la inducción de la quimiorresistencia. NF-KB se activa en respuesta a un determinado número de tratamientos de quimioterapia. Se ha mostrado que la inhibición de NF-KB mediante la utilización de la forma super-represora de IKBa en paralelo al tratamiento de quimioterapia aumenta la eficacia de la quimioterapia en modelos de xenoinjerto. La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I ): en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de halógeno y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un radical alquilo o un radical alcoxi; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, OR8 y NR8R9, estando además los radicales alquilos que representa R1 sustituidos opcionalmente con un radical heterocíclico saturado o insaturado de 5 eslabones unido por un átomo de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo o alcoxi, A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6, idéntico o diferente de R1 , se elige entre los valores de R1 ; estando constituido el ciclo que contiene Y (o ciclo(Y)) por 4 a 8 eslabones y siendo saturado o parcialmente saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, C=O o su dioxolano como grupo protector de la función carbonilo, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9; entendiéndose que el ciclo que contiene Y (o ciclo(Y)) cuando Y representa NR7, puede contener un puente carbonado constituido por 1 a 3 carbonos, R7 representa el átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo, CH2-alquenilo o CH2-alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con un radical naftilo o con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, fenilo y heteroarilo, estando además los radicales alquilos que representa R7 sustituidos opcionalmente con un radical fosfonato, con un radical alquiltio oxidado opcionalmente en sulfona o con un radical heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, R8 representa el átomo de hidrógeno o los radicales alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi , NH2, NHalquilo o N(alquilo)2, estando además los radicales alquilos que representa R8 sustituidos opcionalmente con un radical alquiltio, con un radical fenilo sustituido opcionalmente o con un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, NR8R9 es tal que bien R8 y R9, idénticos o diferentes, se eligen entre los valores de R8 bien R8 y R9 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos más elegidos entre O, S, N o NR10, estando la amina cíclica así formada sustituida ella misma opcionalmente con uno o varios radicales alquilo; estando todos los radicales heterocíclicos, heterocicloalquilo y heteroarilo anteriores constituidos por 4 a 10 eslabones (salvo que se especifique) y conteniendo 1 a 3 heteroátomos elegidos, llegado el caso, entre O, S, N y NR 10; estando todos los radicales naftilo, fenilo, heterocíclicos , heterocicloalquilo y heteroarilo anteriores sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi , alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CN, CF3, N H2, N Halk o N(alk)2; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). Entre los productos de fórmula (I) tales como se han defi nido anteriormente en los que R1 , R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados indicados anteriormente, se puede citar particularmente aquellos en los que el ciclo(Y) se elige entre las defi niciones siguientes: - Cuando el ciclo(Y) es tal que Y representa C-OH, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9, el ciclo formado puede ser pri ncipalmente un ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo y particularmente un ciciohexilo, estando por tanto estos radicales sustituidos principalmente en para respectivamente con OH, 2 F, el radical OR8 o el radical NR8R9 en los que R8 y R9 se eligen entre los significados definidos anteriormente. Cuando el ciclo(Y) es tal que Y representa NR7, el ciclo formado puede ser principalmente un radical azetidino, pirrolidino o piperidino con el átomo de nitrógeno N en para o en meta, que contiene por tanto el sustituyente R7 tal como se ha definido anteriormente. Cuando el ciclo(Y) tal que Y representa NR7 contiene un puente carbonado constituido por 1 a 3 carbonos, el ciclo formado puede ser principalmente el ciclo 8 aza biciclo (3,2, 1 )oct 3il) o además un ciclo elegido entre los siguientes: N,9-dimetil-9-azabiciclo[3.3.1]nona-3-ilo, ' N,6-dimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, N,3-dimetil-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan- 8ilo o además N,3-dimetil-3-azabiciclo[3.3.1 ]nonan-9-ilo Cuando el ciclo(Y) es tal que Y representa S, el ciclo formado puede ser principalmente un tetrahidro-2H-tiopirano o un tetrahidro-2H-tiofurano: cuando el ciclo(Y) es tal que Y representa SO2, el ciclo formado puede ser principalmente un dióxidotetrahidro-3-tienilo Cuando el ciclo(Y) es tal que Y representa O, el ciclo formado puede ser principalmente un tetrahidrofurano o un tetrahidropirano. Cuando el ciclo(Y) es tal que Y representa el dioxolano de C=O, el ciclo formado puede ser principalmente dioxaespiro(4,5)dec-8-ilo. La presente invención se refiere particularmente a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en los que R2, R3, R4, R5, A y el ciclo(Y) tienen los significados indicados anteriormente y R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado o bien R1 representa este radical alquilo sustituido con un heterociclo saturado o insaturado preferentemente monocíclico de 5 eslabones sustituido él mismo opcionalmente como se ha indicado anteriormente. La presente invención se refiere particularmente a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en los que R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados indicados anteriormente, R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido opcionalmente y principalmente CH3 y el ciclo(Y) es tal que Y representa NR7 con R7 que representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, CF3, fosfonato, sulfona, fenilo y heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico, estando estos radicales fenilo y heterocíclico sustituidos ellos mismos opcionalmente como se ha indicado anteriormente. La presente i nvención se refiere muy particularmente a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en los que R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados indicados anteriormente, R1 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y principalmente CH3 y el ciclo(Y) es tal que Y representa NR8R9 en el que R8 representa un átomo de hidrógeno o CH3 y R9 representa radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, CF3, fosfonato, sulfona, fenilo y heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico, estando estos radicales fenilo y heterocíclico sustituidos ellos mismos opcionalmente como se ha indicado anteriormente: principalmente R9 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado principalmente CH3 o C2H5 sustituido con un heterociclo saturado o insaturado preferentemente monocíclico de 5 eslabones sustituido él mismo opcionalmente como se ha indicado anteriormente. La presente invención se refiere así principalmente a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en los que R2, R3, R4, R5 y A se eligen entre los significados indicados anteriormente y los demás sustituyentes se eligen entre los valores preferidos definidos como sigue: R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical CH3 o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un radical NH2, NHalk, N(alk)2 o con un heterociclo saturado o insaturado preferentemente un monociclo de 5 eslabones tal como pirrolidina y el ciclo(Y) representa una piperidina sustituida en su átomo de nitrógeno con R7 que representa un radical alquilo que contiene un fosfonato - R1 se elige entre los valores definidos anteriormente y el ciclo(Y) representa un radical ciciohexilo sustituido con un radical NR8R9 tal como se ha definido anteriormente R1 representa un radical CH3 sustituido opcionalmente con un heterociclo saturado o insaturado tal como se ha definido anteriormente y R7 representa un radical CH3 R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical CH3 y el ciclo(Y) representa una piperidina o un ciclo 8 aza biciclo (3,2, 1 )oct 3ilo sustituido en su átomo de nitrógeno con R7 con R7 tal como se ha definido anteriormente. Entre los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en los que R1 , R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados indicados anteriormente, se puede citar por ejemplo aquellos en los que el ciclo(Y) se elige entre las definiciones siguientes: - Ciclo(Y) tal que Y representa -N-R7 con R7 que representa H Ciclo(Y) tal que Y representa -N-R7 con R7 que representa CH3 Ciclo(Y) tal que Y representa -N-R7 con R7 que representa cicloalquilo tal como principalmente ciclopropilo; Ciclo(Y) tal que Y representa -N-R7 con R7 que representa un radical alquilo principalmente CH3, C2H5 o C3H7 sustituido con un fosfonato Ciclo(Y) tal que Y representa -N-R7 con R7 que representa un radical alquilo principalmente CH3, C2H5 o C3H7 sustituido con un alquiltio tal como S-CH3 o S-C2H5 con S oxidado opcionalmente en sulfona para formar por ejemplo SO2-CH3 o SO2-C2H5; Ciclo(Y) tal que Y representa -N-R7 con R7 que representa alquilo tal como principalmente CH3 o C2H5 sustituidos con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno tal como principalmente F, y los radicales fenilo y heterociclo mono o bicíclico, fenilo y heterociclo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alcoxi, OH, CN, CF3, NH2, NHalk y N(alk)2: entre estos heterociclos que contienen R7, se puede citar principalmente los heterociclos insaturados de 5 eslabones que contienen uno a tres heteroátomos elegidos entre N, O y S: así R7 puede representar principalmente los radicales -CH2-tienilo, -CH2-tiazol (N.S), -CH2-f?adiazol (N. N.S), CH2-furano (O), -CH2-pirazol (N, N), -CH2-isoxazol (N,O), -CH2-pirrol (NH, NCH3), estando estos radicales, principalmente pirazol, isoxazol o pirrol, sustituidos ellos mismos opcionalmente principalmente con alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono tal como principalmente CH3 o C2H5. R7 puede contener igualmente heterociclos tales como se han definido anteriormente tales como los radicales piridin- (con N de la piridina en 3 posiciones diferentes); 2,3-Dihidro-1 H-indol; quinolina; isoquinolina; pirimidina; 2,3-Dihidro-benzofurano; ([1 ,8]naftiridin-; piridina N óxido; 4-[(Benzo[1 ,2,5]oxadiazol ; (2,3- Di hidro-benzof urano. Ciclo(Y) tal que Y representa CH-NR8R9 con NR8R9 tal que R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo tal como principalmente CH3 y R9 representa un radical alquilo lineal o ramificado tal como principalmente CH3, C2H5 o -CH2- o -CH(CH3)- o -CH(CH3)-CH2- sustituidos bien con un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente bien con un radical fenilo sustituido opcionalmente. Entre los heterociclos que contiene R9, se puede citar principalmente los radicales siguientes: piridina (con N de la piridina en 3 posiciones diferentes); 2,3-Dihidro-1 H-indol; quinolina; isoquinolina; pirimidina; 2,3-Dihidro-benzofurano; ([1 ,8]naftiridina; 4- [(Benzo[1 ,2,5]oxadiazol; (2,3-Dihidro-benzofurano; Dichos heterociclos están sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales como se han definido anteriormente y elegidos principalmente entre los radicales CH3,CN,NH2, NHCH3. El radical fenilo está sustituido opcionalmente con uno o varios radicales elegidos principalmente entre OH y CF3. Entre los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en los que R2, R3, R4, R5, A y el ciclo(Y) tienen los significados indicados anteriormente, se puede citar por ejemplo aquellos en los que R1 se elige entre las definiciones siguientes: R1 representa H R1 representa CH3 - R1 representa los radicales alquenilo (3C) tal como alilo o alquinilo (3C) tal como propargilo R1 representa alquilo y principalmente CH3, C2H5, C3H7 sustituidos con un radical elegido entre NH2, NH(alk) , N(alk)2, NH-CH2-CH2OH, NH-CH2-C3H7-OH, NH(CH2-CF3), alcoxi, OH, o un heterociclo saturado tal como por ejemplo pirrolidina, tetrahidrofurano o un heterociclo insaturado tal como principalmente los definidos anteriormente para R7: así R1 puede representar principalmente los radicales -CH2-tienilo, -CH2-tiazol (N,S), -CH2-tiadiazol (N. N.S), CH2-furano (O), -CH2-pirazol (N, N), -CH2-isoxazol (N,O), -CH2-pirrol (NH, NCH3), estando estos radicales, principalmente pirazol, isoxazol o pirrol, sustituidos ellos mismos opcionalmente principalmente con alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono tal como principalmente CH3 o C2H5 para proporcionar por ejemplo -CH2-pirazol-CH3, -CH2-isoxazol-CH3, -CH2-pirrol-CH3. La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I): en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de halógeno y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un radical alquilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, OR8 y NR8R9; A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6, idéntico o diferente de R1 , se elige entre los valores de R1 ; estando constituido el ciclo que contiene Y por 4 a 8 eslabones y siendo saturado o parcialmente saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, CH2-alquenilo o CH2-alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con un radical naftilo o con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, fenilo y heteroarilo, estando todos estos radicales naftilo, fenilo y heteroarilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2; estando constituidos los radicales heteroarilo por 5 a 10 eslabones y conteniendo 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S , N y NR 1 0; R8 representa el átomo de hidrógeno o los radicales alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, Nalquilo o N(alquilo)2; NR8R9 es tal que bien R8 y R9, idénticos o diferentes, se eligen entre los valores de R8 bien R8 y R9 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos más elegidos entre O, S, N o NR 10; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I) . La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I ): en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de halógeno y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, OR8 y NR8R9; A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6, idéntico o diferente de R1 , se elige entre los valores de R1 ; estando constituido el ciclo que contiene Y por 4 a 8 eslabones y siendo saturado o parcialmente saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, CH2-alquenilo o CH2-alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con un radical naftilo o con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales fenilo y heteroarilo, estando todos estos radicales naftilo, fenilo y heteroarilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2; estando constituidos los radicales heteroarilo por 5 a 10 eslabones y conteniendo 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S, N y NR10; R8 representa el átomo de hidrógeno o los radicales alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, Nalquilo o N(alquilo)2; NR8R9 es tal que bien R8 y R9, idénticos o diferentes, se eligen entre los valores de R8 bien R8 y R9 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos más elegidos entre O, S, N o NR10; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). En los productos de fórmula (I) y en la parte del texto que sigue, los términos indicados tienen los significados siguientes: el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y preferentemente flúor, cloro o bromo. el término radical alquilo designa un radical lineal o ramificado que contiene como máximo 6 átomos de carbono y principalmente los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, tere- hexilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. el término hidroxialquilo designa los radicales alquil o indicados anteriormente sustituidos con al menos un radical hidroxilo; - el término radical alquenilo designa un radical li neal o ramificado que contiene como máximo 6 átomos de carbono y preferentemente 4 átomos de carbono elegido por ejemplo entre los valores siguientes: etenilo o vinilo, propenilo o alilo, 1 -propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, hexenilo, así como sus isómeros de posición li neales o ramificados: entre los valores alquenilo, se citan más especial mente los valores alilo o butenilo. el término radical alquinilo designa un radical lineal o ramificado que contiene como máximo 6 átomos de carbono y preferentemente 4 átomos de carbono elegido por ejemplo entre los valores siguientes: etinilo, propi nilo o propargilo, buti nilo, n-buti nilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, pentinilo o hexi nilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: entre los valores alquinilo, se cita más particularmente el valor propargilo. - el térmi no radical alquileno designa un radical bivalente li neal o ramificado que contiene como máximo 12 átomos de carbono, que proviene del radical alquilo anterior y elegido así por ejemplo entre los radicales metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno; - el término radical alcoxi designa un radical lineal o ramificado que contiene como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 6 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal , secundario o terciario, pentoxi, hexoxi y heptoxi, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados, el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 7 eslabones y designa principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, - el término radical -O-cicloalquilo designa un radical en el que el radical cicloalquilo tiene el significado indicado anteriormente el término radical arilo designa los radicales insaturados, monocíclicos o constituidos por ciclos condensados , carbocíclicos. Como ejemplos de dicho radical arilo, se puede citar los radicales fenilo o naftilo. el término radical heterocíclico designa un radical carbocíclico saturado (heterocicloalquilo) o parcialmente o totalmente insaturado (heteroarilo) constituido por 4 a 10 eslabones interrumpidos por uno ó 3 heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. entre los radicales heteroarilos de 5 eslabones se puede citar los radicales furilo, 2-furilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, 2-tienilo, 3-tienilo, grupos triazolilo, Entre los radicales heteroarilos de 6 eslabones se puede citar principalmente los radicales piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirimidilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, Como radicales heteroarilos condensados que contienen al menos un heteroátomo elegido entre azufre, nitrógeno y oxígeno, se puede citar por ejemplo benzotienilo tal como 3-benzotienilo, benzofurilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, azaindolilo y naftiridinilo. Entre los radicales heteroarilos condensados, se puede citar más particularmente los radicales benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, indazolilo, quinolilo tal como 4-quinolilo, 5-quinolilo, isoquinolilo, azaindolilo tal como 4-azaindolilo, 3 azaindolilo, imidazo(4,5)piridina, indolizinilo, quinazolinilo. el radical amino NH2 puede estar sustituido con uno o dos radicales idénticos o diferentes elegidos principalmente entre los radicales alquilo, y cicloalquilo y heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente para proporcionar principalmente los radicales alquilamino NHalk, dialquilamino N(alk)2, cicloalquilamino, alquilcicloalquilamino, heterocicloalquilamino o además alquilheterocicloaiquilamino en los que los radicales alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente, principalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre hidroxilo, alcoxi, NH2, Nalquilo, N(alquilo)2; los términos radical alquilamino o NH(alk) y radical dialquilamino o N(alk)2 designan así los radicales amino sustituidos respectivamente con uno o dos radicales alquilos, lineales o ramificados, idénticos o diferentes en el caso de dialquilamino, elegidos entre los radicales alquilos tales como se han definido anteriormente: se puede citar, por ejemplo, los radicales metilamino, etilamino, propilamino o butilamino, los radicales dimetilamino, dietilamino, metiletilamino. el término radical cicloalquilamino designa así un radical amino sustituido principalmente con un radical cicloalquilo elegido entre los radicales que se han definido anteriormente: se puede citar así por ejemplo los radicales ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o además ciclohexilamino. el término amina cíclica designa un radical monocíclico o bicíclico que contiene 3 a 10 eslabones en el que al menos un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de nitrógeno, pudiendo contener igualmente este radical cíclico uno o varios heteroátomos más elegidos entre O, S, SO2, N o NR10 con R10 tal como se ha definido anteriormente: como ejemplos de dichas aminas cíclicas, se puede citar por ejemplo los radicales pirrolilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo. Se puede citar más particularmente los radicales piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o azetidinilo. El término paciente designa a los seres humanos y también a los demás mamíferos. El término "Profármaco" designa un producto que puede transformarse in vivo por mecanismos metabólicos (tal como la hidrólisis) en un producto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. Se puede citar como ejemplos los esteres de los productos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, tales como los acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los esteres de los productos de fórmula (I) particularmente útiles que contienen un grupo hidroxilo pueden prepararse a partir de restos ácidos, tales como los descritos por Bundgaard et. al ., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507: estos esteres incluyen principalmente los (aminometil)-benzoatos sustituidos, dialquilamino-metilbenzoatos en los que los dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sí o pueden estar interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente o por un átomo de nitrógeno alquilado o también (morfolino-metil)benzoatos, por ejemplo, 3 ó 4-(morfolinometil)- benzoatos y (4-alquilpiperacin-1 -il)benzoatos, por ejemplo, 3 ó 4-(4-alquilpiperacin-1 -il)benzoatos. Cuando los productos de fórmula (I) comprenden un radical amino salificable con un ácido, se entiende que estas sales de ácido también forman parte de la invención. Se puede citar, por ejemplo, las sales obtenidas con los ácidos clorhídrico o metanosulfónico. Las sales de adición con ácidos mi nerales u orgánicos de los productos de la fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcoilmonosulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alcoildisulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa, beta-etanodisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos, tales como el ácido bencenosulfónico y los ácidos arildisulfónicos. Se puede recordar que la estereoisomería se puede definir en su sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en las que los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre pri nci pal mente en los ciclohexanos monosustituidos , cuyo sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial . Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre enlaces dobles o bien sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica E/Z o isomería cis-trans o diastereoisomería. El término estereoisómero se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente. La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) anterior en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor o de cloro y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de fl úor o de cloro; R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre el átomo de fl úor, OR8 y NR8R9; A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que contiene como máximo 4 átomos de carbono; estando constituido el ciclo que contiene Y por 4 a 7 eslabones y siendo saturado o parcialmente saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales fenilo y heteroarilo, estando los radicales fenilo y heteroarilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi , alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2; estando constituidos los radicales heteroarilo por 5 a 7 eslabones y conteniendo 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S , N y NR1 0; R8 representa el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo lineales o ramificados que contienen como máximo 4 átomos de carbono o los radicales cicloalquilo que contienen de 3 a 6 eslabones, alquilo y cicloalquilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con un radical hidroxilo; N R8R9 es tal que bien R8 y R9, idénticos o diferentes, se eligen entre los valores de R8 bien R8 y R9 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica elegida entre los radicales pirrolilo, piperidilo, morfolinilo, pirrolidi nilo, azetidi nilo y piperazinilo sustituido opcionalmente en su segundo átomo con un radical alquilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R 1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre el átomo de flúor y los radicales hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino, piperidinilo, morfolinilo, azetidi nilo o pi perazinilo; A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene como máximo 1 ó 2 átomos de carbono; estando constituido el ciclo que contiene Y por 4 a 7 eslabones y siendo saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, CH-NH2, CH-N Halk o CH-N(alk)2; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirazinilo, furilo o imidazolilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, metoxi, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, trifluorometilo, amino, metilamino y dimetilamino; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor y los otros dos representan uno, un átomo de hidrógeno y el otro, un átomo de flúor o de cloro o un radical metilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R1 representa un átomo de hidrógeno; un radical ciclopropilo; un radical metilo; o un radical etilo, propilo o butilo sustituidos opcionalmente con el átomo de flúor o un radical hidroxilo o un radical amino, alquilamino, dialquilamino o pirrolidinilo; A representa un enlace sencillo, -CH2-CO-NH- o -CH2-CO-NCH3- y el ciclo que contiene Y se elige entre los radicales ciciohexilo sustituido él mismo opcionalmente con amino; tetrahidropirano; dióxidotienilo; y los radicales pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo sustituidos opcionalmente en su átomo de nitrógeno con un radical metilo, propilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo o etilo, sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, fenilo sustituido él mismo opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, quinolilo, piridilo oxidado opcionalmente en su átomo de nitrógeno, tienilo, tiazolilo, pirazinilo, furilo e imidazolilo sustituido él mismo opcionalmente con alquilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente en la que R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor y los otros dos representan uno, un átomo de hidrógeno y el otro, un átomo de flúor o de cloro o un radical metilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R1 representa un radical metilo; o un radical etilo, sustituidos opcionalmente con un radical amino, alquilamino, dialquilamino o pirrolidinilo; A representa un enlace sencillo y el ciclo que contiene Y representa un radical ciciohexilo sustituido él mismo opcionalmente con amino o un radical piperidinilo sustituido opcionalmente en su átomo de nitrógeno con un radical metilo, propilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo o etilo, sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o un radical elegido entre hidroxilo; fenilo sustituido él mismo opcionalmente con halógeno; quinolilo; piridilo oxidado opcionalmente en su átomo de nitrógeno; furilo; e imidazolilo sustituido él mismo opcionalmente con alquilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) anterior en la que R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor y los otros dos representan uno, un átomo de hidrógeno y el otro, un átomo de flúor o de cloro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R1 representa un átomo de hidrógeno; un radical ciclopropilo; un radical metilo; o un radical etilo, propilo o butilo sustituidos opcionalmente con el átomo de flúor o un radical hidroxilo o un radical dialquilamino; A representa un enlace sencillo, -CH2-CO-NH- o -CH2-CO-NCH3- y el ciclo que contiene Y se elige entre los radicales tetrahidropirano, dióxidotienilo y los radicales pi rrolidinilo, piperidilo y azepinilo sustituidos opcional mente en su átomo de nitrógeno con un radical metilo o etilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con un radical fenilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, pirazinilo, furilo o imidazolilo; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). En los productos de fórmula (I) según la presente i nvención cuando R1 representa hidrógeno entonces A representa preferentemente el radical -CH2-CO-NR6 tal como se ha definido anteriormente. Se citan particularmente los productos de fórmula (I) en los que A representa un enlace sencillo, eligiéndose los demás sustituyentes R1 , R2, R3, R4, R5 y el ciclo(Y) de dichos productos de fórmula (I) entre los valores indicados anteriormente. Se citan así particularmente los productos de fórmula (I ) en los que R5 representa un átomo de hidrógeno, eligiéndose los demás sustituyentes R1 , R2, R3, R4,A y el ciclo(Y) de dichos productos de fórmula (I) entre los valores indicados anteriormente.
Se prefieren los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en los que, cuando NR8R9 no forma una amina cíclica, entonces NR8R9 es tal que R8 representa un átomo de hidrógeno y R9 se elige entre el conjunto de los valores definidos para R8. Cuando uno de R2.R3.R4 representa alcoxi, se prefiere metoxi. La presente invención tiene particularmente por objeto los productos de fórmula (I) que responden a los nombres siguientes: 2-{4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilamino}-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida - 4-[4-(4-Fl uoro-f enil ami no)-pirimidin-2-il ami no]-N-metil-N-(1 -piri di n-2-i I meti l-pi peri di n-4-il)-bencenosulf onamida N-(2-Di metil ami no-etil)-4-[4-(4-f luoro-f eni lami no)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-hidroxi-eti I )-N-(1 -meti l-pi peri di n-4-i I )-bencenosulf onamida 4-[4-(4-FI uoro-f en i lami no)-piri mi di n-2-i lami no] -N-metil -N-(1 -piridil-3-ilmetil-piperidin-4il)-bencenosulfonamida hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-bencenosulfonamida hidrocloruro de N-(2-amino-etil)-4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-bencenos ulf onamida estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I) . La presente invención tiene más particularmente por objeto los productos de fórmula (I) anterior que responden a los nombres siguientes: 2-{4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilamino}-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida 4-[4-(4-FI uoro-f eni lami no)-pi ri m idi n-2-i I ami no] -N-metil -N-( 1 -pi ri di n-2-i I meti l-pi peri di n-4-i I )-bencenos ulf onamida - N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidi n-2-ilamino]-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida 4-[4-(4-FI uoro-f eni lami no)-pi ri m idi n-2-i lami no]- N-(2-hidroxi-etil)-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-( 1 -pi ridil-3-ilmetil-piperidin-4il)-bencenosulfonamida estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene igualmente por objeto los procedimientos de preparación de los productos de fórmula (I ) tales como se han definido anteriormente. La presente invención tiene principalmente por objeto el procedi miento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente caracterizado porque se hace reaccionar un producto de fórmula (I I): en la que R5 tiene el significado indicado anteriormente, que se hace reaccionar con un producto de fórmula (ll l): en la que R2, R3 y R4 tienen los significados indicados anteriormente, para obtener un producto de fórmula (IV), en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (IV) que se hace reaccionar con la anilina de fórmula (V): para obtener un producto de fórmula (VI): en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (VI) que se hace reaccionar con el ácido clorosulfónico SO2(OH)CI para obtener el producto correspondiente de fórmula (Vi l): en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (Vil) que se hace reaccionar con una amina de fórmula (VIII): en la que R1 ' tiene el significado indicado anteriormente para R1 , en la que las funciones reactivas opcionales están protegidas opcionalmente con grupos protectores, para obtener un producto de fórmula (11 ): en la que R1 ', R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, productos de fórmula (11 ) que pueden ser los productos de fórmula (I ) y que, para obtener éstos u otros productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a una o varias de las reacciones de transformación siguientes, en cualquier orden: a) una reacción de oxidación del grupo alquiltio en el sulfóxido o la sulfona correspondiente, b) una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o también de la función hidroxilo en función alcoxi , c) una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehido o cetona, d) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar funciones reactivas protegidas, e) una reacción de salificación con un ácido mi neral u orgánico para obtener la sal correspondiente, f) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras. La presente invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente en los que Y representa el radical NR7 tal como se ha definido anteriormente con R7 que representa CH2-RZ y RZ que representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con un radical naftilo o con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales fenilo y heteroarilo, estando todos estos radicales naftilo, fenilo y heteroarilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2. Dicho procedimiento se caracteriza porque se somete el compuesto de fórmula (A): en la que R1 ', R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, a una reacción de desprotección de la función carbamato para obtener un producto de fórmula (IX): en la que R1 ', R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (IX) que se somete a condiciones de aminación reductora en presencia del aldehido de fórmula (X): RZ'-CHO (X) en el que RZ' tiene el significado indicado anteriormente para RZ, en la que las funciones reactivas opcionales están protegidas opcionalmente con grupos protectores, para obtener un producto de fórmula (12): en la que R 1 \ R2, R3, R4, R5 y RZ' tienen los significados indicados anteriormente, productos de fórmula (12) que pueden ser los productos de fórmula (I) y que, para obtener éstos u otros productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, en cualquier orden, a una o varias de las reacciones de transformación a) a f) tales como se han definido anteriormente, estando dichos productos de fórmula (12) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras. En las condiciones preferentes de realización de la invención, los procedimientos descritos anteriormente pueden realizarse de la forma siguiente: El producto de fórmula (I I) se somete a la acción del producto de fórmula (ll l) tal como se ha definido anteriormente principalmente en un alcohol tal como por ejemplo butanol , propanol, etanol o dimetilformamida entre 80 y 140°C, para proporcionar un producto de fórmula (IV) tal como se ha definido anteriormente. El producto de fórmula (IV) así obtenido se somete a la acción de la anilina de fórmula (V) tal como se ha definido anteriormente principalmente en un alcohol tal como por ejemplo butanol o dimetilformamida, en presencia o no de un ácido fuerte (HCl) en cantidad catalítica en las condiciones de reflujo para proporcionar un producto de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente. El producto de fórmula (VI) así obtenido se somete a ia acción del ácido clorosulfónico principalmente en primer lugar a 0°C y después a temperatura ambiente para proporcionar un producto de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente. El producto de fórmula (Vil) así obtenido se somete a la acción de una amina de fórmula (VI I I) tal como se ha definido anteriormente principalmente en diclorometano o una mezcla diclorometano/THF o dimetilformamida a temperatura ambiente, en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-Metil morfolina, para proporcionar un producto de fórmula (I') tal como se ha definido anteriormente. La reacción de desprotección de la función carbamato del compuesto de fórmula (A) para obtener un producto de fórmula (IX) puede realizarse utilizando por ejemplo un agente ácido tal como el ácido trifluoroacético puro a una temperatura cercana a 0°C o con una mezcla de este ácido con un disolvente adecuado como cloruro de metileno a aproximadamente 0°C o también utilizando ácido clorhídrico en disolución en éter o dioxano a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. El producto de fórmula (IX) se somete a condiciones de aminación reductora en presencia del aldehido o de la cetona de fórmula (X) para proporcionar un producto de fórmula (12) tal como se ha definido anteriormente por ejemplo en borocianuro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente tal como metanol, tetrahidrofurano (THF) o su mezcla en medio de pH entre 4 y 7. Según los valores de R1 ', R2, R3, R4 y R5, y RZ', los productos de fórmulas (11 ) y (12) tales como se han definido anteriormente pueden por tanto constituir los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o pueden transformarse en productos de fórmula (I) por los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica y por ejemplo sometiéndolos a una o varias de las reacciones a) a f) indicadas anteriormente. Por otra parte, se puede señalar que dichas reacciones de transformación a) a f) de sustituyentes en otros sustituyentes se pueden realizar igualmente sobre los productos de partida así como sobre los intermedios tales como se han definido anteriormente antes de proseguir la síntesis según las reacciones indicadas en los procedimientos anteriores. Las diversas funciones reactivas que pueden llevar algunos compuestos de las reacciones definidas anteriormente pueden, si es necesario, estar protegidas: se trata por ejemplo de los radicales hidroxilo, acilo o también amino y monoalquilamino que pueden estar protegidos por los grupos protectores apropiados. Se puede citar la lista siguiente, no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas: los grupos hidroxilo se pueden proteger por ejemplo con radicales alquilo tales como terc-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, los grupos amino se pueden proteger por ejemplo con radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos: las funciones aminas se pueden proteger principalmente con un grupo tal como Boc o CH2-fenilo y pueden liberarse en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica. Las reacciones a las que los productos de fórmula (I') tal como se ha definido anteriormente pueden someterse, si se desea o si es necesario, pueden realizarse, por ejemplo, como se indica a continuación. Las reacciones de saponificación pueden realizarse según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica, tales como por ejemplo en un disolvente tal como metanol o etanol, dioxano o dimetoxietano, en presencia de sosa o potasa. Las reacciones de reducción u oxidación pueden realizarse según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica tales como por ejemplo en un disolvente tal como éter etílico o tetrahidrofurano, en presencia de borohidruro de sodio o hidrudo de litio y aluminio; o por ejemplo en un disolvente tal como acetona o tetrahidrofurano en presencia de permanganato de potasio o clorocromato de piridinio. a) Los grupos alquiltio opcionales de los productos descritos anteriormente pueden transformarse, si se desea, en las funciones sulfóxido o sulfona correspondientes en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica tales como por ejemplo con perácidos como por ejemplo el ácido peracético o el ácido metacloroperbenzoico o también con oxono, peryodato de sodio en un disolvente tal como por ejemplo cloruro de metileno o dioxano a temperatura ambiente. La obtención de la función sulfóxido se puede favorecer con una mezcla equimolar del producto que contiene un grupo alquiltio y del reactivo tal como principalmente un perácido. La obtención de la función sulfona puede favorecerse con una mezcla del producto que contiene un grupo alquiltio con un exceso del reactivo, tal como principalmente un perácido. b) Las funciones alcoxi opcionales tales como principalmente metoxi de los productos descritos anteriormente pueden transformarse, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica por ejemplo con tribromuro de boro en un disolvente tal como por ejemplo cloruro de metileno, con hidrobromuro o hidrocloruro de piridina o también con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o con ácido trifluoroacético a reflujo. c) Las funciones alcohol opcionales de los productos descritos anteriormente pueden transformarse, si se desea, en función aldehido o cetona por oxidación en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica tales como por ejemplo por acción del óxido de manganeso para obtener los aldehidos o por acción del permanganato de potasio o de clorocromato de piridinio para acceder a las cetonas. d) La eliminación de grupos protectores tales como por ejemplo los indicados anteriormente puede realizarse en las condiciones usuales conocidas por el experto en la técnica pri nci palmente por una hidrólisis acida realizada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencenosulfónico o para-toluenosulfónico, fórmico o trifluoroacético o también por una hidrogenación catal ítica. El grupo ftalimido puede eliminarse principalmente con hidrazina. Se encontrará una lista de los diferentes grupos protectores utilizables por ejemplo en la patente BF 2 499 995. e) Los productos descritos anteriormente pueden ser objeto, si se desea, de reacciones de salificación por ejemplo con un ácido mineral u orgánico según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica. f) Las formas ópticamente activas opcionales de los productos descritos anteriormente pueden prepararse por desdoblamiento de los racémicos según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica. En la preparación de los ejemplos descritos a continuación se proporcionan ilustraciones de dichas reacciones definidas anteriormente. Los productos de partida de fórmulas (I I), (l l l ), (V), (VI I I) y (IX) pueden ser conocidos, pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica, principalmente a partir de productos comerciales por ejemplo sometiéndolos a una o varias reacciones conocidas por el experto en la técnica tales como por ejemplo las reacciones descritas anteriormente en a) a f). Los productos de fórmula (I I) que son por tanto derivados de la piri midina y los productos de fórmulas (l ll) que son derivados de la anili na pueden ser productos comerciales como por ejemplo dicloropirimidina, tricloropirimidina, 4-fluoroanilina, 3,4-difl uoroanilina, 4-fluoro-3-cloroanilina, o la anilina. Las anilinas de fórmula (lll) pueden ser principalmente anili nas comerciales tales como por ejemplo las anili nas trihalogenadas siguientes: -3,4,5-trifluoroanilina -2, 3,4 -trifluoroanilina -2-cloro- 4,6-difl uoroanilina -2, 4, 5- Jrif I uoroani lina -3-cloro-2, 4-dif luoroanilina -2,4-dicloro-5-fluoroanilina. La anilina de fórmula (V) es comercial. Las aminas de fórmula (VI II) pueden ser igualmente comerciales por ejemplo Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina. Las aminas de fórmula (VIII) utilizadas en la etapa 4 de los ejemplos 1 , 4 a 8, 1 1 , 12, 14 y 18 a 20 son comerciales. Las preparaciones de las aminas de fórmula (VI I I) no comerciales pueden realizarse según los métodos conocidos por el experto en la técnica y principalmente por los tres procedimientos 1 , 2 y 3 i ndicados a continuación en la parte experimental . Se puede indicar que para obtener los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en los que R1 , R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados indicados anteriormente, y el ciclo(Y) es tal que Y representa NR7 y contiene un puente carbonado constituido por 1 a 3 carbonos, se pueden utilizar como productos de partida aminas bicíclicas que pueden obtenerse a partir de compuestos comerciales tales como tropinona, pseudo-peletrivina según las referencias siguientes: Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674 J. Org. Chem. 1996, 61 , 3849-3862 J. Med. Chem. 1993, 36, 3703-3720 J. Chem. Soc. Perkin Transí 1991 , 1375-1381 J. Med. Chem. 1994, 37, 2831 -2840 A título de ejemplos, se pueden citar los compuestos siguientes: N,9-dimetil-9-azabiciclo[3.3.1]nona-3-amina N,6-dimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina N,3-dimetil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-amina N, 3-di metil-3-azabiciclo[3.3. 1 ]nonan-9-amina Los ejemplos de aldehidos o de cetonas de fórmula (X), se proporcionan en la parte experimental a título de ejemplos no limitativos. La presente invención se refiere igualmente al procedimiento según el esquema 1 siguiente, de preparación de productos de fórmula (I ) tales como se han definido anteriormente: I n lll Esquema 1 En dicho esquema 1 , el radical NR8-CH(RA)(RB) representa determi nados valores de NR8R9 tal como se ha defi nido anteriormente con R8 tal como se ha definido anteriormente y R9 representa -CH(RA)(RB) es decir, como se ha definido para R9, un radical alquilo lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHalquilo, N(alquilo)2, alquiltio, fenilo y heterociclos saturados o insaturados, fenilo y heterociclo sustituidos ellos mismos opcionalmente como se ha indicado anteriormente. Principalmente RA puede representar un átomo de hidrógeno o CH3, y RB puede representar (CH2)n-A con A que representa un radical heterociclo o fenilo sustituidos opcionalmente como se ha definido anteriormente y n representa un número entero de 0 a 5. Las etapas del procedimiento de síntesis del esquema 1 anterior pueden realizarse según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica y principalmente como se describe a continuación para la preparación de los ejemplos 66 a 85. La presente invención se refiere igualmente al procedimiento según el esquema 2 siguiente, de preparación de productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente: i- Esquema 2 En dicho esquema 2, R1 , R2, R3, R4, A y el ciclo(Y) tienen los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (I ).
Las etapas del procedimiento de síntesis del esquema 2 anterior pueden realizarse según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica y principalmente como se ilustra a continuación para la preparación de los ejemplos 152 y 156. La parte experimental siguiente proporciona ejemplos no limitativos de preparación de productos de fórmula (I) según la presente invención e igualmente ejemplos de productos de partida no limitativos utilizados en estas preparaciones. La presente invención tiene finalmente por objeto como productos industriales nuevos, determinados compuestos de fórmulas (Vil) y (IX). Los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente así como sus sales de adición con los ácidos presentan propiedades farmacológicas interesantes. Los compuestos de la presente invención pueden por tanto inhibir la actividad de quinasas, en particular IKK1 e IKK2 con una CI50 inferior a 10 µM . Los compuestos de la presente invención pueden inhibir así la activación de NF-KB y la producción de citoquinas con CI50 inferiores a 10 µM . Los compuestos de la presente invención pueden inhibir así la proliferación de un amplio panel de células tumorales con CI50 inferiores a 10 µM. Los compuestos de fórmula (I) pueden por tanto tener una actividad de medicamento en particular como inhibidores de I KK1 e IKK2 y pueden utilizarse en la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que es beneficiosa la inhibición de I KK1 o I KK2. Por ejemplo, la prevención o el tratamiento de enfermedades tales como las enfermedades inflamatorias o enfermedades con un componente inflamatorio como por ejemplo la artritis inflamatoria incluida la artritis reumatoide, osteoartritis espondílica, síndrome de Reiters, artritis psoriásica, enfermedades de resorción ósea; esclerosis en placas, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn; asma, obstrucción pulmonar crónica, enfisema, rinitis, miastenia adquirida, enfermedad de Graves, rechazo de injertos, psoriasis, dermatitis, trastornos alérgicos, enfermedades del sistema inmunitario, caquexia, síndrome respiratorio agudo severo, choque séptico, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, aterosclerosis, lesiones de reperfusión, SI DA, cánceres y trastornos caracterizados por una resistencia a la insulina tales como la diabetes, hipergiucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, enfermedades ováricas poliquísticas, hipertensión, trastornos cardiovasculares, Síndrome X, enfermedades autoinmunes tales como principalmente el lupus sistémico, lupus eritematoso, glomerulonefritis inducidas por deficiencias del sistema inmunitario, diabetes autoinmunes dependientes de insulina, retinitis pigmentarias, rinosinusitis sensibles a la aspirina. Los productos de fórmula (I) según la presente invención como moduladores de la apoptosis, pueden ser útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades humanas que incluyen aberraciones en la apoptosis tales como los cánceres: tales como principalmente pero a título no limitativo, los linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores dependientes de hormonas de la mama, de la próstata y del ovario, y lesiones pre-cancerosas como poliposis adenomatosa familiar, infecciones virales (tales como principalmente pero a título no limitativo las causadas por el virus Herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), síndromes mielodisplásicos, trastornos isquémicos asociados al infarto de miocardio, congestión cerebral, arritmia, aterosclerosis, trastornos hepáticos inducidos por toxinas o alcohol, trastornos hematológicos tales como principalmente pero a título no limitativo, anemia crónica y anemia aplásica, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como principalmente pero a título no limitativo, osteoporosis, fibrosis císticas, enfermedades de los riñones y los cánceres. Parece por tanto que los compuestos según la invención tienen una actividad anticancerígena y una actividad en el tratamiento de otras enfermedades proliferativas tales como psoriasis, restenosis, arteriosclerosis, SIDA por ejemplo, así como en enfermedades provocadas por la proliferación de las células del músculo liso vascular, angiogénesis y en la poliartritis reumatoide, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonares, restenosis debidas a la angioplastía o a la cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, angiogénesis y choque endotóxico. Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células y en particular de células tumorales. Como inhibidor de la proliferación de células tumorales, estos compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento de leucemias, tumores sólidos a la vez primarios y metastásicos, carcinomas y cánceres, en particular: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recto, cáncer de las vías respiratorias, de la orofaringe y de la hipofaringe, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de las vías biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas, cánceres de las vías urinarias incluido riñon, urotelio y vejiga, cánceres del tracto genital femenino incluido el cáncer de útero, del cuello del útero, de los ovarios, cloriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluido el cáncer de próstata, de las vesículas seminales, de los testículos, tumores de las células germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluido el cáncer de tiroides, de hipófisis, de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluidos los hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluido el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incluidos los astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyéticos; leucemias tales como leucemia aguda linfoide, leucemia aguda mieloide, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide crónica, cloromas, plasmocitomas, leucemias de las células T o B, linfomas no hodgkinianos o hodgkinianos, mielomas, hemopatías malignas diversas. La presente invención tiene principalmente por objeto las combinaciones definidas como sigue. Según la presente invención, el o los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en asociación con uno (o varios) principio(s) activo(s) anticancerígenos, en particular los compuestos antitumorales tales como los agentes alquilantes tales como alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina, procarbazina, mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán, clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureas tales como carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; alcaloides antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina; taxanos tales como paclitaxel o taxotere; antibióticos antineoplásicos tales como actinomicina; agentes intercalantes, antimetabolitos antineoplásicos, antagonistas de folatos, metotrexato; inhibidores de la síntesis de purinas; análogos de la purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina; inhibidores de la síntesis de pirimidinas, inhibidores de aromatasa, capecitabina, análogos de la pirimidina tales como fluorouracilo, gemcitabina, citarabina y citosina arabinósida; brequinar; inhibidores de topoisomerasas tales como camptotecina o etopósido; agonistas y antagonistas hormonales anticancerígenos que incluyen tamoxifeno; inhibidores de qui nasa, imati ni b; i nhibidores de factores de crecimiento; antiinflamatorios tales como pentosano polisulfato, corticosteroides, prednisona, dexametasona; antitopoisomerasas tales como etopósido, antraciclinas que incluyen doxorrubicina, bleomicina, mitomicina y metramicina; complejos metálicos anticancerígenos, complejos de plati no, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino; interferón alfa, trifeniltiofosforamida, altretamina; agentes antiangiogénicos; talidomida; adyuvantes de inmunoterapia; o vacunas. Según la presente invención los compuestos de fórmula (I) pueden admi nistrarse igualmente en asociación con uno o varios principios activos diferentes útiles en una de las patologías indicadas anteriormente, por ejemplo un agente anti-emético, anti-doloroso, anti-inflamatorio o anti-caquexia. La presente i nvención tiene así por objeto como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos aceptables farmacéuticamente de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha defi nido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores cuyos nombres son los siguientes: - 2-{4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]- bencenosulfonilamino}-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida - 4-[4-(4-Fl uoro-f enilamino)-piri midin-2-ilami no]-N-metil-N-( 1 -piridi n-2-i I meti l-pi peri di n-4-il)-bencenosulf onamida N-(2-Di metilami no-etil)-4-[4-(4-f I uoro-f eni lami no)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-hi droxi -eti I )- N -(1 -meti l-pi peri di n-4-i I )-bencenos ulf onamida 4-[4-(4-FI uoro-f eni lami no)-pi rim idi n-2-i I ami no] -N-metil -N-( 1 -pi ri di l-3-i I meti l-pi peri di n-4i I )-bencenos ulf onamida - hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-bencenosulfonamida hidrocloruro de N-(2-amino-etil)-4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos aceptables farmacéuticamente de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene principalmente por objeto como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente cuyos nombres son los siguientes: 2-{4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilamino}-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida - 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-( 1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida N-(2- Di metil ami no-etil)-4-[4-(4-f I uoro-f eni lami no)-pi ri mi di n-2-i I ami no]-N-( 1 -meti l-pi peridin-4-il)-bencenos ulf onamida 4-[4-(4-FI uoro-f enil ami no)-pirimidi n-2-i lami no]- N-(2-hidroxi-etil)-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida - 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil- N-( 1 -piri di l-3-i I metil-piperidin-4il)-bencenosulf onamida así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos aceptables farmacéuticamente de dichos productos de fórmula (I ). La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de fórmula (I ) tales como se han definido anteriormente o una sal aceptable farmacéuticamente de este producto o un profármaco de este producto y un soporte aceptable farmacéuticamente. La presente invención tiene particularmente por objeto la utilización de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o de sales aceptables farmacéuticamente de estos productos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad por inhibición de la actividad de la proteína quinasa I KK. La presente invención tiene así por objeto la utilización tal como se ha definido anteriormente en la que la proteína quinasa está en un mamífero. La presente invención tiene así por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad elegida entre las enfermedades indicadas anteriormente. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad elegida del grupo siguiente: enfermedades inflamatorias, diabetes y cánceres. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de enfermedades inflamatorias. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de la diabetes. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente destinado al tratamiento de tumores sólidos o líquidos.
La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente destinado al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha defi nido anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres solo o en asociación o en forma de combinación tal como se ha definido anteriormente. La presente invención tiene principalmente por objeto la utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente como inhi bidores de I KK. La presente invención se refiere muy particularmente a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente que constituyen los ejemplos 1 a 169 de la presente invención. Los ejemplos siguientes ilustran la invención, no obstante, sin limitarla. Los productos de las 4 tablas I , I I , I I y IV siguientes forman igual mente parte de la presente invención y pueden prepararse según los métodos descritos en la presente invención y, llegado el caso, igualmente por los métodos conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos siguientes ilustran la invención, no obstante, sin limitarla. Parte experimental: Las aminas no comerciales utilizadas en la etapa 4 de la preparación de los ejemplos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos 1 , 2 y 3 descritos a continuación. Procedimiento 1 : - Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 3: Hidrocloruro de 1 -Bencil-piperidin-4-il)-metil-amina: Se ponen en disolución 5 g de 1 -Bencil-piperidin-4-ona en 60 mL de THF. Se añaden 13,3 mL de una disolución 2M de metilamina en THF y 5,6 g de triacetoxiborohidruro de sodio. El medio de reacción se deja a temperatura ambiente toda la noche. Se añaden al medio de reacción 10 mL de metanol y se calienta a 70°C durante 1 h30. Después de concentrar a sequedad y de recoger con una disolución de sosa, se extrae con diclorometano y la fase clorada se seca sobre Na2SO4. Se obtienen 6 g de un producto que se disuelve en 100 mL de diclorometano. A esta disolución de diclorometano se añaden 3,5 g de Boc2O que conlleva un desprendimiento de CO2. Después de concentrar a sequedad el producto bruto de la reacción se cromatografía en columna de sílice para proporcionar 4,9 g de éster terc-butílico del ácido í1 -Bencil-piperidin-4-il)-metil-carbámico. Se dejan 1 ,22 g de éster terc-butílico del ácido ( 1 -Bencil-piperidin-4-il)-metil-carbámico con agitación en 40 mL de éter clorhídrico 2N. Después de una noche, se filtra el medio de reacción para obtener 0, 9 g del producto esperado en forma de hidrocloruro. - Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 1 5: Hidrocloruro de (1 -Bencil-azepan-4-il)-metil-ami na: Se procede como en el procedimiento 1 a partir de 2 g de bencil-azepan-4-ona y de 12,9 mL de una disol ución 2M de metilamina en THF. Se obtienen así 1 ,9 g del producto esperado. - Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 21 : Hidrocloruro de Metil-( 1 -metil-azepan-4-il)-ami na (racémico): Se procede como en el procedimiento 1 a partir de 2 g de 1 -metil-azepan-4-ona y de 1 ,8 mL de una disolución 2M de metilami na en THF. Se obtienen así 1 , 15 g del producto esperado. Procedimiento 2: Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 9: Hidrocloruro de Metil-( 1 -piridin-2-ilmetil-piperidi n-4-il )-amina: Se ponen en disol ución 500 mg de piridina-2-carbaldehído en 1 0 m L de THF. Se añade 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-pi peridi n-4-il-carbámico y 1 g de triacetoxiborohidruro de sodio. El medio de reacción se deja con agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añaden al medio de reacción 10 m L de metanol y se calienta a 70°C durante 1 h30. Después de concentrar a sequedad y de recoger con una disolución de sosa, se extrae con diclorometano y la fase clorada se seca sobre Na2SO4. Se obtiene 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-(1 -pihdin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-carbámico que se pone en disolución en 40 mL de una disolución de éter clorhídrico toda la noche. Se filtra el medio de reacción para obtener 900 mg del producto esperado en forma de hidrocloruro. Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 10: Hidrocloruro de 1 -(etil-piperidin-4-il)-metil-amina: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-piperidin-4-il-carbámico y 210 mg de acetaldehído. Se obtienen así 680 mg del producto esperado. Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 22: Hidrocloruro de Metil-(1 -piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amina: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-piperidin-4-il-carbámico y 500 mg de piridina-3-carbaldehído. Se obtienen así 880 mg del producto esperado. Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 24: Hidrocloruro de Metil-(1 -piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-amina: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-piperidin-4-il-carbámico y 500 mg de piridina-4-carbaldehído. Se obtienen así 850 mg del producto esperado. Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 23: Hidrocloruro de Metil-( 1 -tiazol-2-ilmetil-piperidi n-4-il)-amina: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-pipe din-4-il-carbámico y 532 mg de tiazol-2-carbaldehído. Se obtienen así 940 mg del producto esperado. - Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 16: Hidrocloruro de Metil-( 1 -tiofen-3-ilmetil-pi peridin-4-il)-amina: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-piperidin-4-il-carbámico y 527 mg de tiofen-3-carbaldehído. Se obtienen así 820 mg del producto esperado. Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 13: Hidrocloruro de Metil-(1 -tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-ami na: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-piperidin-4-il-carbámico y 527 mg de tiofen-2-carbaldehído. Se obtienen así 760 mg del producto esperado. Preparación de ia ami na utilizada en la etapa 4 del ejemplo 26: Hidrocloruro de Metil-(1 -pirazin-2-ilmetil-piperidin-4-il)- amina: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-piperidin-4-il-carbámico y 508 mg de pirazin-2-carbaldehído. Se obtienen así 795 mg del producto esperado. Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 27: Hidrocloruro de (1-Furan-2-ilmetil-pipe?din-4-il)-metil-amina: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-piperidin-4-il-carbámico y 452 mg de furan-2-carbaldehído. Se obtienen así 760 mg del producto esperado. Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 28: Hidrocloruro de [1-(3H-lmidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metil-amina: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de éster terc-butílico del ácido metil-piperidin-4-il-carbámico y 452 mg de 3H-lmidazol-4-carbaldehído. Se obtienen así 780 mg del producto esperado. Procedimiento 3 Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 25: Hidrocloruro de 2-Amino-N-metil-N-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-acetamida: A una disolución que contiene 3,54 g de cloro-3,5-dimetoxi-triazina y 3,58 g de ácido terc-butoxicarbonilamino-acético en 20 mL de diclorometano, se añaden gota a gota 2,25 mL de N-metil morfolina manteniendo la temperatura de la reacción entre -5 y 0°C. La agitación se mantiene durante 4 horas y se observa un consumo total de la cloro-3,5-dimetoxi-triazina. Se añade, manteniendo la temperatura de la reacción -5 y 0°C una mezcla que contiene 2,9 mL de metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina, 2,25 mL de N-metil morfolina en 10 mL de diclorometano. El medio de reacción se agita a 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evapora y el resto se recoge con 70 mL de acetato de etilo. La suspensión se lava sucesivamente con H2O(30 mL), 30 mL de una disolución al 10% de ácido cítrico, H2O(30 mL), 30 ml de una disolución saturada en NaHCO3 y H2O(30 mL). Después de secar sobre MgSO2 y de cromatografía en sílice (eluyente 10% metanol en diclorometano), se obtienen 4 g de un producto que se dejan con agitación en 100 mL de éter/HCI . Después de una noche, se filtra el medio de reacción para obtener 2,5 g del producto esperado. Preparación de la amina utilizada en la etapa 4 del ejemplo 2: Hidrocloruro de 2-Amino-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida: Se procede como en el ejemplo 1 del procedimiento 2 a partir de 1 g de ácido terc-butoxicarbonilamino-acético y 578 mg de tetrahidro-piran-4-ilamina. Se obtienen así 700 mg del producto esperado. Eiemplo 1 : 4-í4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N- metil-N-.1-metil-piper¡din-4-il)-bencenosulfonamida Etapa 1 : (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-amina A una mezcla que contiene 15 g de dicloropirimidina en 200 mL de n-butanol, con agitación, se añaden 10 mL de 4-fluoroanilina y 18 mL de di-isopropil-etilamina. La mezcla de reacción se lleva con agitación, a reflujo, durante 2 horas. El medio de reacción se enfría y se concentra a sequedad. Añadir una disolución de K2CO3 al resto y extraer 3 veces con acetato de etilo, lavado con una disolución saturada de NaCI y secado sobre Na2SO4, el producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (CH2CL2 y 30% de acetato de etilo en CH2CI2). Durante la concentración cristalizan 1 1 g del compuesto esperado M H+ = 224), PF = 172-174°C Etapa 2: N-4-í4-Fluoro-fenil)-N-2-fenil-pirimidina-2.4-diamina 10,5 g de (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-amina en disolución en 300 mL de n-butanol se llevan a 140°C a reflujo en presencia de 4,3 mL de anilina toda la noche. El medio de reacción se enfría. La suspensión obtenida se filtra. Los cristales se recogen en acetato de etilo y se lavan con una disolución de 10% de K2CO3 y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre Na2SO4, la fase orgánica se concentra en vacío. El producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (THF10%, MeOH5%, CH2CL285%). La N-4-(4-FI uoro-f enil)-N-2-fenil-pi midina-2,4-diami na esperada cristaliza durante la concentración y se obtienen 10,5 g del producto por filtración. M H+ = 281 , PF = 161 °C Etapa 3: Hidrocloruro de Cloruro de 4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-bencenosulf onilo En un matraz de tres bocas bajo corriente de nitrógeno que contiene ácido clorosulfónico a 0°C, se añaden en pequeñas partes 7, 5 g de N-4-(4-Fluoro-fenil)-N-2-fenil-pirimidi na-2 ,4-diami na manteniendo la temperatura alrededor de 0°C. El medio de reacción se deja a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vierte gota a gota (con precaución) sobre hielo. El preci pitado obtenido se filtra y se lava con agua destilada. Después de disolver el sólido en 1 L de acetato de etilo, de secar sobre Na2SO4 y de concentrar en vacío, se obtiene un aceite blanquecino. Este aceite precipita después de dispersar en 200 m L de éter. Se obtienen 10,5 g de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilami no)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo por filtración de la suspensión etérea. M H+ = 360, PF mal definido. 1 ) Bioorg. Med. Chem. 2003, 13, 2961 -2966 Etapa 4: 4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-( 1 -metil-piperidin-4-ip-bencenosulf onamida En una disolución de 400 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo en 30 mL de diclorometano, se añaden 0, 16 mL de metil-( 1 -metil-pi peridi n-4-il)-amina (producto comercial) y 0,7 m L de di-isopropil-etilamina. La mezcla de reacción se deja con agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a sequedad y se recoge con una disolución 10 % de K2CO3. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCI y se seca sobre Na2SO4. El producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (CH2CL2 y 10% de metanol en CH2CI2); se obtienen 210 mg del compuesto esperado. M H+ = 471 ,2; Punto de fusión 205-210°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm): 1 ,20(d, 2H); 1 ,58(m, 2H); 1 ,90 (t, 2H); 2, 11 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,73 (d, 2H); 3,60(m, 1 H); 6,28 (d, 1 H); 7, 17 (t, 2H); 7,56-7,84 (masivo, 4H); 7,94 (d, 2H); 8,07 (d, 1 H); 9,48 (s ancho, 1 H); 9,67 (s ancho, 1 H). La preparación de los productos de los ejemplos 2 a 28 siguientes se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 utilizando en la etapa 4 las aminas apropiadas de fórmula (VI I I) elegidas entre las aminas comerciales o sintetizadas como se indica a título de ejemplos en la parte experimental siguiente. Por otra parte, según los valores de R2, R3, R4 y R5 del producto esperado, se utilizan en la etapa 1 , los productos de partida de fórmulas (II) y (II) apropiados. Así: para los ejemplos 1 a 19 y 21 a 28, para los que R5 representa hidrógeno, se utiliza el mismo producto de partida de fórmula (I I) que para el ejemplo 1. para el producto del ejemplo 20, para el que R5 representa un átomo de cloro, se utiliza otro producto de partida de fórmula (I I) que lleva en posición 6 el sustituyente apropiado, aquí un átomo de cloro para los productos de los ejemplos 1 a 10 y 13 a 28 para los que R2. R3. R4 representan H, H,F, se utiliza el mismo producto de partida de fórmula (lll) que para el ejemplo 1 . para los productos de los ejemplos 11 y 12, se utilizan los productos de partida de fórmula (ll l) para los que R2. R3. R4 tienen los significados apropiados, aquí R2. R3. R4 representan H. F.CI . A continuación, después de la etapa 1 , para todos los ejemplos 2 a 28, se procede como en las etapas 2 y 3 del ejemplo 1 y finalmente, se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 haciendo reaccionar el producto obtenido en la etapa 3 con la amina apropiada de fórmula (VI II) para obtener el producto esperado. Eiemplo 2: 2-{4-r4-(4-Fluoro-fenilamino.-pirimidin-2-ilamino*l-bencenosulfonilamino)-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 204 mg de hidrocloruro de la 2-amino-N-metil-N-(tetrahidro-piran-4-il)acetamida. Se obtienen así 260 mg del producto esperado. M H+ = 501 ; Punto de fusión= 253-254°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm): 1 ,28(m, 2H); 1 ,56 (d, 2H); 3,25(m, 2H); 3,38 (s, 2H); 3,47-3,83 (masivo, 3H); 6,27 (d, 1H); 7,18 (t, 2H); 7,52-7,82 (masivo, 6H); 7,90 (d, 2H); 8,06 (d, 1H); 9,49 (s ancho, 1H); 9,63 (s ancho, 1H). Eiemplo 3: N-(1-Bencil-piperidin-4-il -4-f4-(4-fl uoro-f enilam i no)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 252 mg de hidrocloruro de la (1-Bencil-piperidin-4-il)metil-amina. Se obtienen así 259 mg del producto esperado. MH+ = 547; Punto de fusión= 186-190°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,23(d, 2H); 1,57(m, 2H); 1,94 (t, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,76 (d, 2H); 3,40 (s, 2H); 3,62 (m, 1H); 6,29 (d, 1H); 7,07-7,38 (masivo, 7H); 7,56-7,85 (masivo, 7H); 7,56-7,85 (masivo, 4H); 7,94 (d, 2H); 8,08 (d, 1H); 9,48 (s ancho, 1H); 9,67 (s ancho, 1H). Eiemplo 4: N-(1-Bencil-pirrolidin-3-S-il)-4-r4-.4-fluoro-f enilamino. -pirimidin-2-ilaminol-N-metil-bencenosulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 200 mg de la (1-Bencil-pirrolidin-3-S-il)metil-amina (producto comercial). Se obtienen así 298 mg del producto esperado. MH+ = 533; Punto de fusión= 154-155°C (Éter isopropílico- diclorometano);aD = -21,4(C = 0,116, MeOH) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,44(m, 1H); 1,76(m, 1H); 1,93-2,35 (masivo, 6H); 2,56(m, 1H); 2,66 (s, 3H); 4,46(m, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,19 (d, 2H); 7,55-7,80 (masivo, 4H); 7,97 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 9,49 (s ancho, 1H); 9,69(s ancho, 1H). Eiemplo 5: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-(1 -meti l-pirrol idi n-3-il)-bencen os ulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 120 mg de la metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)amina racémica (producto comercial) Se obtienen así 215 mg del producto esperado. MH+ = 457; Punto de fusión= 177-181°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,44(m, 1H); 1,76(m, 1H); 1,93-2,35 (masivo, 6H); 2,56(m, 1H); 2,66 (s, 3H); 4,46(m, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,19 (t, 2H); 7,55-7,80 (masivo, 4H); 7,97 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 9,49 (s ancho, 1H); 9,69(s ancho, 1H). Eiemplo ß: N-f1.1-Dioxo-tetrahidro-1lß-tiofen-3-ih-4-r4-(4-f luoro-f enilamino) pi rim id i n-2-i lami no*|-N -met jibe ncenosulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin- 2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 158 mg de la 1,1-dioxo-tetrahidro-1l6-tiofen-3-il)-metil-amina racémica (producto comercial) Se obtienen así 200 mg del producto esperado. MH+ = 492; Punto de fusión= 236-240 C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):2,06(m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,78-3,25 (masivo, 4H); 4,78(m, 1H); 6,30 (d, 1H); 7,19 (t, 2H); 7,60-7,80(masivo, 4H); 8,10 (d, 1H); 9,51(s ancho, 1H); 9,74(s ancho, 1H). Eiemplo 7: NJ1-Bencil-pirrolid¡n-3-R-M)-4J4J4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 200 mg de la (1-Bencil-pirrolidin-3-R-il)-N-metil-amina (producto comercial). Se obtienen así 318 mg del producto esperado. MH+ = 533; Punto de fusión= 154-155°C (Éter isopropílico-diclorometano); aD = +24(C = 0,1, MeOH) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,45(m, 1H); 1,83(m, 1H); 2,10 (q, 1H); 2,18-2,34 (masivo, 2H); 2,60(m, 1H); 2,68 (s, 3H); 3,43(AB, 2H); 4,45(m, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,10-7,33 (masivo, 7H); 7,60 (d, 2H); 7,65-7,78 (masivo, 2H); 7,94 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 9,49 (s ancho, 1H); 9,67 (s ancho, 1H). Eiemplo 8: 4-r4-(4-Fluoro-fenilam¡no)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida Etapa 1 : Preparación del intermedio éster terc-butílico del ácido 4-(f4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-bence nos ulfon i l)-meti I-a mino)-piperidina-1 -carboxílico: Se procede en primer lugar a la preparación del intermedio éster terc-butílico del ácido 4-({4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonil}-metil-amino)-piperidina-1 -carboxílico Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 800 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 485 mg de éster terc-butílico del ácido metil-amino-piperidina-1 -carboxílico. Se obtienen así 390 mg del producto esperado. M H+ = 557; Punto de fusión= 174-176°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 M Hz (CD3)2SO d6, en ppm): 1 , 14-1 ,61 (masivo, 13H) ; 2,61 (s, 3H); 2,70(m, 2H); 3,70-4,07 (masivo, 3H); 6,27 (d, 1 H); 7, 16 (t, 2H); 7,57-7,79 (masivo, 4H); 7,94 (d, 2H); 8,06 (d, 1 H); 9,46(sl, 1 H); 9,66(sl, 1 H). Etapa 2: Hidrocloruro de 4-f4-í4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ila mi nol-N-metil-N-pi perid i n-4-i I-bencenos ulf onamida Se dejan con agitación 300 mg de éster terc-butílico del ácido 4-({4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonil}-metil-amino)-piperidina-1 -carboxílico en 40 mL de éter clorhídrico 2N. Después de una noche, se filtra el medio de reacción para obtener 220 mg del producto esperado (producto terminado ejemplo 8). MH+ = 457; Punto de fusión= 205-210°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (DMSO) d6, en ppm):1,41(d, 2H); 1,85(m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,94(m, 2H); 3,22 (d, 2H); 4,09(m, 1H); 6,55 (d, 1H); 7,25 (t, 2H); 7,63(m, 2H); 7,77 (s, 4H); 8,09 (d, 1H); 8,53-9,08 (masivo, 2H); 11,05(s ancho, 1H); 11,11(s ancho, 1H). El producto del ejemplo 8 puede servir de intermedio para todos los productos acabados de los ejemplos 3, 9, 10, 13, 15, 16, 22, 23, 24, 26, 27, 28 por una reacción de aminación reductora que utilizará el mismo modo de operación que el procedimiento 2. Eiemplo 9: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-(1-piridin-2-ilmetil-piper¡d¡n-4-¡l)-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 254 mg de hidrocloruro de la metil-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina. Se obtienen así 205 mg del producto esperado. MH+ = 548; Punto de fusión= 202-204°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,22(d, 2H); 1,60(m, 2H); 2,03 (t, 2H); 2,65 (s, 3H); 2,78 (d, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,63(m, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,06-7,29 (masivo, 3H); 7,53 (d, 1H); 7,63-7,80 (masivo, 5H); 7,93 (d, 2H); 8,06 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 9,47(s ancho, 1 H); 9,66(s ancho, 1 H). Eiemplo 10: N-(1 -Etil-p¡peridin-4-il)-4-r4-(4-fluoro-fenilamino)-pi rim id in-2-ilaminol-N-metil-bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 174 mg de hidrocloruro de la (1 -Etil-piperidin-4-il)-metil-amina. Se obtienen así 205 mg del producto esperado. M H+ = 485; Punto de fusión= 162-163°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 M Hz (CD3)2SO d6, en ppm):0,90(t, 3H); 1 ,21 (d, 2H); 1 ,54(m, 2H); 2,24 (q, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,81 (d, 2H); 3,60(m, 1 H); 6,27 (d, 1 H); 7, 16 (t, 2H); 7,53-7,78 (masivo, 4H); 7,93 (d, 2H); 8,07 (d, 1 H); 9,48 (s ancho, 1 H); 9,66(s ancho, 1 H). Eiemplo 11 : 4-r4-(3.4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-bencenosulf onamida Etapa 1 : 4-Cloro-N-í3.4-difluorofenil)pirimidin-2-amina La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 9,21 g de dicloropirimidina con 8 g de 3,4-difluoroanilina: se obtienen así 10,3 g del producto esperado. Etapa 2: N2-(3.4-difluorofenil)- N4-fenilpirimidina-2.4-diamina La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 7g de (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(3,4-difluoro-fenil)-amina obtenida en la etapa 1 anterior con 2, 72 g de anilina: se obtienen así 8 g del producto esperado. Etapa 3: Hidrocloruro de Cloruro de 4-f4-(3,4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-bencenosulfonilo La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 8g de N*4*-(3,4-Difluoro-fenil)-N*2*-fenil-pirimidi na-2,4-diami na obtenida en la etapa anterior con el ácido clorosulfónico: se obtienen así 9 g del producto esperado. Etapa 4: 4-F4-Í3.4-Dif luoro-f enilamino)-pirimidin-2-ilami nol-N-meti I- N-( 1 -meti I pi perid in-4-il)-bencenosulfon amida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3,4-difluoro-fenilami no)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 0, 17 mL de la metil-( 1 -metil-piperidin-4-il)amina (producto comercial) Se obtienen así 1 10 mg del producto esperado. M H+ = 489; Punto de fusión= 181 -183°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 M Hz (CD3)2SO d6, en ppm): 1 ,22(m, 2H); 1 ,60(m , 2H); 1 , 98(m, 2H); 2, 14(s, 3H); 2,64(s, 3H); 2,76 (d, 2H); 3,62(m, 1 H); 6,31 (d, 1 H); 7, 17-7,49(masivo, 2H); 7,65(d, 2H); 7,94(d, 2H); 8,01 -8,24(masivo, 2H); 9,70(s ancho, 1 H); 9,77(s ancho, 1 H). Eiemplo 12: 4-r4-f3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-í1 -met¡lpiperidin-4-il)-bencenosulfonamida Etapa 1 : 4-Cloro-N-(3-cloro-4fluorofenil)pirimidin-2-amina La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 10g de dicloropirimidina con 9,75 g de 3-cloro-4-fluoroanilina: se obtienen así 1 1 , 3g del producto esperado. Etapa 2: N -(3-cloro-4fluorofenil)- N4-fenilpirimidina-2,4-diamina La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 10g de (2-Cloro-pihmidin-4-il)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina obtenida en la etapa anterior con 3,61 g de anilina: se obtienen así 13 g del producto esperado. Etapa 3:Hidrocloruro del cloruro de 4-f4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirlmidin-2-ilam¡nol-bencenosulfonilo La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 6g de N*4*-(3-Cloro-4-fl uoro-f enil)-N*2*-fenil-pirimidina-2, 4-di ami na obtenida en la etapa anterior con el ácido clorosulfónico: se obtienen así 7 g del producto esperado. Etapa 4: 4-r4-(3-Cloro-4-f luoro-f eni lami no)-pirimid i n-2-i lam inol-N-metil-N-f1-met¡lp¡peridin-4-il)-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 17 mL de la metil-(1 -metil-piperidin-4-il)amina (producto comercial) Se obtienen así 250 mg del producto esperado. MH+ = 506; Punto de fusión= 183-186°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,20(d, 2H); 1,57(m, 2H); 1,88(t, 2H); 2,10(s, 3H); 2,57-2,82(masivo, 5H); 3,56(m, 1H); 6,30(d, 1H); 7,37(t, 1H); 7,51(m, 1H); 7,64(d, 2H); 7,92(d, 2H); 8,04(dd, 1H); 8,13(d, 1H); 9,66(s ancho, 1H); 9,78(s ancho, 1H). Eiemplo 13: 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-meti I- N-í1-tiofen-2-ilmetil-pi perid in-4-il)-bencenosulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 261 mg de hidrocloruro de la metil-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina. Se obtienen así 261 mg del producto esperado. MH+ = 553; Punto de fusión= 175-176°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,26(d, 2H); 1,56(m, 2H); 1,96(t, 2H); 2,65(s, 3H); 2,81(d, 2H); 3,48-3,77(masivo, 3H); 6,23(d, 1H); 6,84-6,99(masivo, 2H); 7,16(t, 2H); 7,38(dd, 1H); 7,54- 7,78(masivo, 4H); 7,92(d, 2H); 8,06(d, 1H); 9,48 (s ancho, 1H); 9,66(s ancho, 1H). Eiemplo 14: N-Ciclopropil-4-r4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-(1-metilpiperidin-4-¡n-bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 162 mg de la Ciclopropil-(1-metil-piperidin-4-il)amina (producto comercial). Se obtienen así 181 mg del producto esperado. MH+ = 497; Punto de fusión= 218°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):0,62-0,92(masivo, 4H) 1,33(m, 2H); 1,62-2,01(masivo, 5H); 2,09(s, 3H); 2,72(d, 2H) 3,62(m, 1H); 6,28(d, 1H); 7,16(t, 2H); 7,57-7,78(masivo, 4H) 7,95(d, 2H); 8,07(d, 2H); 9,48 (s ancho, 1H); 9,69(s ancho, 1H). Eiemplo 15: N-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-4-r4-.4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-etil-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de [4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 205 mg de la (1-Bencil-pirrolidin-3-il)-etil-amina racémica (producto comercial) Se obtienen así 152 mg del producto esperado. MH+ = 547; Punto de fusión= 125-127°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,13(t, 3H); 1,37(m, 1H); 1,86(171, 1H); 2,05(m, 1H); 2,24(d, 2H); 2,59(m, 1H); 3,13(q, 2H); 3,33(AB, 2H); 4,33(m, 1H); 6,24(d, 1H); 7,03-7,30(masivo, 7H); 7,51 -7,74(masivo, 4H); 7,86(d, 2H). Eiemplo 16: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-í1-tiofen-3-ilmetil-pi perid i n-4-il)-bencenosulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 261 mg de hidrocloruro de la metil-(1 -tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amina. Se obtienen así 225 mg del producto esperado. M H+ = 553; Punto de fusión= 173-174°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 M Hz (CD3)2SO d6, en ppm): 1 ,21 (d, 2H); 1 ,56(q, 2H); 1 ,90(t, 2H); 2,64(s, 3H); 2,77(d, 2H); 3,41 (s, 2H); 3,60(m, 1 H); 6,26(d, 1 H); 6,98(d, 1 H); 7,06-7,31 (masivo, 3H); 7,43(m, 1 H); 7,54-7,80(masivo, 4H); 7,93(d, 2H); 8,07(d, 1 H); 9,48 (s ancho, 1 H) ; 9,66(s ancho, 1 H). Eiemplo 17: N-í 1-Bencil-azepan-4-il)-4-f4-í4-f I uoro-f enilami no)-ß-metil-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-p¡rimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 268 mg de hidrocloruro de la (1 -bencil-azepan-4-il)metil-amina racémica. Se obtienen así 150 mg del producto esperado. MH+ = 561 ; Punto de fusión= 147-148 C (Éter isopropílico- diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1 ,25-1 ,75(masivo, 9H) 2,32-2,59(masivo, 4H); 2,64(s, 3H); 3,54(s, 2H); 3,98(m, 1H) 6,29(d, 1H); 7,09-7,38(masivo, 7H); 7,62(d, 2H); 7,71(m, 2H) 7,95(d, 2H); 8,09(d, 2H); 9,49 (s ancho, 1H); 9,66(s ancho, 1H). Eiemplo 18: N-(2-Dimetilamino-etil)-4-f4-(4-fluoro-fenilamino -pirimidin-2-ilamino1-N-f1-metil-piperidin-4-il)-bence nos ulf o namida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de -[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 255 mg del hidrocloruro de la N,N-Dimetil-N'-(1-metil-piperidin-4-il)-etano-1,2-diamina (producto comercial) Se obtienen así 155 mg del producto esperado. MH+ = 528; Punto de fusión= 135-137°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,31(d, 2H); 1,57(m, 2H); 1,83(t, 2H); 2,08(s, 3H); 2,15(s, 6H); 2,39(t, 2H); 2,71(d, 2H); 3,13(t, 2H); 4,48(m, 1H); 6,28(d, 1H); 7,16(t, 2H); 7,55-7,78(masivo, 4H); 7,92(d, 2H); 8,07(d, 1H); 9,48 (s ancho, 1H); 9,66(s ancho, 1H). Eiemplo 19: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-p¡rimidin-2-ilamino1-N-(2-hidroxi-etil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)- pirimidin-2-¡lamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 230mg de hidrocloruro de 2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-etanol (producto comercial) Se obtienen así 40 mg del producto deseado. MH+ = 501; Punto de fusión= 125-135°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,29(m, 2H); 1,57(m, 2H); 1,85(t, 2H); 2,09(s, 3H); 2,71(d, 2H); 3,09(t, 2H); 3,47(d, 3H); 4,73(t, 1H); 6,27(d, 1H); 7,16(t, 1H); 7,56-7,78(masivo, 4H); 7,92(d, 2H); 8,06(d, 1H); 9,48 (s ancho, 1H); 9,66(s ancho, 1H). Eiemplo 20: 4-r4-Cloro-ß-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-i lam i no1-N-metil-N-í1-metil-piperidin-4-il)-bencenosulfo namida Etapa 1: (2,ß-Dicloro-pirimid¡n-4-il)-(4-fluoro-fenil)-amina La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 12g de tricloropirimidina con 7,38 g de 4-fluoroanilina: se obtienen así 8,7g del producto esperado. Etapa 2: ß-Cloro-N*4*J4-fluoro-fenil)-N*4*-metil-N*2*-fenil-pi rim id i n a-2.4-d ¡amina La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 4g de (2,6-Dicloro-pirimidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-amina obtenida en la etapa anterior con 1,44 g de anilina: se obtienen así 2,5g del producto esperado. Etapa 3: hidrocloruro del cloruro de 4-r4-Cloro-ß-(4-Fluoro- fenilamino)-pirim¡din-2-ilamino1-bencenosulfonilo. La preparación de este compuesto se hace según ei mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 2g de 6-CI oro-N*4*-(4-f I uoro-f enil)-N*4*-metil-N*2* fenil -piri midina-2,4-diamina obtenida en la etapa anterior con el ácido clorosulfónico: se obtienen así 2 g del producto esperado. Etapa 4: 4-r4-Cloro-ß-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N -meti l-N-H -meti l-pi peridin-4-ih-bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-Cloro-6-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 0, 17 mL de la metil-(1 -metil-piperidin-4-il)amina (producto comercial). Se obtienen así 300 mg del producto esperado. MH+ = 506; Punto de fusión= 140-142°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 M Hz (CD3)2SO d6, en ppm): 1 , 19(m, 2H); 1 ,57(m, 2H); 1 ,86(t, 2H); 2,08(s, 3H); 2,57-2,83(masivo, 5H); 3,60(m, 1 H); 6,26(s, 1 H); 7,20(t, 2H); 7,48-7,70(masivo, 4H); 7,84(d, 2H); 9,71 (s ancho, 1 H); 10,05(s ancho, 1 H). Eiemplo 21 : 4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-(1 -meti l-azepan-4-il)-bencenosulfona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 185 mg de la metil-(1-metil-azepan-4-il) amina (producto comercial) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):0,90(t, 3H); 1,21(d, 2H); 1,54(m, 2H); 2,24(q, 2H); 2,64(s, 3H); 2,81(d, 2H); 3,60(m, 1H); 6,27(d, 1H); 7,16(t, 2H); 7,53-7,78(masivo, 4H); 7,93(d, 2H); 8,07(d, 1H); 9,48 (s ancho, 1H); 9,66(s ancho, 1H). Se obtienen así 214 mg del producto esperado. MH+ = 485; Punto de fusión= 122-124°C (Éter isopropílico-diclorometano) Eiemplo 22: 4-f4-í4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-(1 -pirid i l-3-ilmetil-piperidln-4il)-bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 254 mg de hidrocloruro de la metil-(1-piridil-3-il-metil-piperidin-4-il)-amina. Se obtienen así 155 mg del producto esperado. MH+ = 548; Punto de fusión= 215, 8C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1 ,11-2,36(masivo, 4H); 2,63(s, 3H); 2,82-4,60(masivo, 7H); 6,30(d, 1H); 7,17(t, 2H); 7,28-7,83(masivo, 5H); 7,96(d, 2H); 8,07(d, 1H); 8,36-9,24(masivo, 2H); 9,59(8, 1H); 9,71(s, 1H). Eiemplo 23: 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-ß-metil-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-f1-tiazol-2-ilmetil-piperldin-4-¡n- bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 260 mg de hidrocloruro de la metil-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina. Se obtienen así 165 mg del producto esperado. M H+ = 554; Punto de fusión = 220 C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 M Hz (CD3)2SO d6, en ppm): 1 ,2(d, 2H); 1 ,60(q, 2H) 2, 14(t, 2H); 2,67(s, 3H); 2,86(d, 2H); 3,66(m, 1 H); 3,78(s, 2H) 6,28(d, 1 H); 7, 18(t, 2H); 7,75-7,77(masivo, 6H); 7,95(d, 2H) 8,08(d, 1 H); 9,48 (s ancho, 1 H); 9,67 (s ancho, 1 H). Eiemplo 24: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirlmidin-2-ilamino1-N-metil-N-(1 -piridil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 254 mg de hidrocloruro de la metil-(1 -piridil-4-il-metil-piperidin-4-il)-amina. Se obtienen así 205 mg del producto esperado. M H+ = 548; Punto de fusión= 205,3 C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H (200 M Hz (CD3)2SO d6, en ppm): 1 ,52(d, 2H); 1 ,99(m, 2H); 2,68(s, 3H); 3, 19(m, 2H); 3,41 (d, 2H); 4, 12(m, 1 H); 4,60(s, 2H); 6,51(d, 1H); 7,21(t, 2H); 7,75-7,87(masivo, 6H); 8,05(d, 1H); 8,22(d, 2H); 9,06(d, 2H); 11,00(s, 1H); 11,26(s, 1H). Eiemplo 25: 2-f4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-bencenosulf oni lam ino -N-metil-N-í1 -meti l-pi peridin-4-il)-acetamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 273 mg de hidrocloruro de la 2-Amino-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida. Se obtienen así 260 mg del producto esperado. MH+ = 528; Punto de fusión= 233-234, 4°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,44-2,08(masivo, 4H); 2,54-3,53(masivo, 10H); 3,60-4,90(masivo, 3H); 6,48(d, 1H); 7,23(t, 2H); 7,45-7,73(masivo, 4H); 7,80(d, 2H); 8,03(d, 1H); 10,97(s, 1H); 11,16(s, 1H. Eiemplo 26: 4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-(1-pirazin-2-ilmetil-piperidin-4il)-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 294 mg de hidrocloruro de la metil-(1-pirazin-2-il-metil-piperidin-4-il)-amina. Se obtienen así 80 mg del producto esperado. MH+ = 548; Punto de fusión= 180 C (Éter isopropílico- diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,21(d, 2H); 1,58(m, 2H); 2,06(t, 2H); 2,63(s, 3H); 2,78(d, 2H); 3,48-3,74(masivo, 3H); 6,26(d, 1H); 7,15(t, 2H); 7,50-7,77(masivo, 4H); 7,92(d, 2H); 8,06(d, 1H); 8,42-8,66(masivo, 3H); 9,46(s, 1H); 9,97-10,81 (si, 1H). Eiemplo 27: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-6-metil-pirimidin-2-ilamino1-N-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-N-metil-bence nos ulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 277 mg de hidrocloruro de la (1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-metil-amina. Se obtienen así 220 mg del producto esperado. MH+ = 537; Punto de fusión= 156-156°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1H (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1,19(d, 2H); 1,53(q, 3,56(m, 1H); 6,21(d, 1H); 6,26(d, 1H); 6,35(t, 1H); 7,15(t, 2H); 7,53(s, 1H); 7,61(d, 2H); 7,68(m, 2H); 7,92(d, 2H); 8,06(d, 1H). Eiemplo 28: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-6-metil-pirimidin-2-ilaminol-N-(1H-imidazol-2-ilmetil-piperidin-4-il)-N-metil-bence nos ulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro del cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 277 mg de hidrocloruro de la [1 -(1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-metil-amina. Se obtienen así 246 mg del producto esperado. Eiemplo de referencia A Éster terc-butílico del ácido 4-(2-terc-Butoxicarbonilamino-eti lam ¡no)-piperidina-1 -carboxílico Se ponen en disolución 2 g de éster terc-butílico del ácido 4-Oxo-piperidina-1 -carboxílico y 1 ,6 g de éster terc-butílico del ácido (2-Amino-etil)-carbámico en 20 mL de THF. Se añaden 1 ,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio. El medio de reacción se deja con agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añaden al medio de reacción 20 mL de metanol y se calienta a 70°C durante 1 h30. Después de concentrar a sequedad y de recoger con una disolución de sosa, se extrae con diclorometano y la fase clorada se lava con NaCI saturado y se seca sobre Na2SO4. Después de concentrar a sequedad se obtienen 1 ,7 g del producto esperado.
Ester terc-butílico del ácido 4-(2-Dimetilamino-etilamino)-pi perid in a-1 -carboxílico Se procede como en el ejemplo A a partir de 2 g de éster terc-butílico del ácido 4-Oxo-piperidina-1 -carboxílico y de 920 mg de N*1 *, N*1 *-Dimetil-etano-1 ,2-diamina. Se obtienen 1 ,3 g del producto esperado.
— Ester terc-butílico del ácido 4-(2-Dietilamino-etilamino)-pi peri din a-1 -carboxilico Se procede como en el ejemplo A a partir de 2 g de éster terc-butílico del ácido 4-Oxo-piperidina-1-carboxílico y de 1,22 g de N*1*,N*1*-Dietil-etano-1,2-diamina. Se obtienen 1,35 g del producto esperado.
Ester terc-butílico del ácido 4-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-pi perid ina-1 -carboxílico Se procede como en el ejemplo A a partir de 2 g de éster terc-butílico del ácido 4-Oxo-piperidina-1-carboxílico y de 1,2 g de 2-Pirrolidin-1 -il-etilamina. Se obtienen 1,17 g del producto esperado. Éster terc-butílico del ácido metil-r2-í1-metil-piperidin-4- ilaminol-etill-carbámico Se procede como en el ejemplo A a partir de 2 g de 1 -Metil-piperidin-4-ona y de 2,05 g de éster terc-butílico del ácido (2-Amino-etil)-metil-carbámico. Se obtienen 550 mg del producto esperado.
Ester terc-butílico del ácido r2-(1 -Metil-piperidin-4-ilamino)-etm-carbámico Se procede como en el ejemplo A a partir de 2 g de 1 -Metil-piperidin-4-ona y de 2,88 g de éster terc-butílico del ácido (2-Amino-etil)-carbámico. Se obtienen 950 mg del producto esperado.
Eiemplo 29: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-ri -(1 -N-6xido-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-¡n-N-metil-bencenosulfonamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulf onamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 67 mg de 1 -N-óxido-piridina-4-carbaldehído. Se obtienen así 225 mg del producto esperado. O bien se ponen 260 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (base) en THF (10 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (135 mg) y de 1 -N-óxido-piridina 4-carbaldehído (80 mg). Después de tratamiento se aislan 135 mg del producto esperado. M H+ = 564; Punto de fusión= 155-156°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,22(d, 2); 1 ,56(q, 2); 1 ,97(t, 2); 2,64(s, 3); 2,72(d, 2); 3,37(s, 2); 3,62(t, 1 ); 6,26(d, 1 ); 7, 16(t, 2); 7,25(d, 2); 7,61 (d, 2); 7,68(m, 2); 7,92(d, 2); 8,03-8, 15(ml, 3); 9,45(s, 1 ) ; 9,65(s, 1 ). Eiemplo 30: 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirímidin-2-¡laminol-N-metil-N-ri-(2-metil-3H-imidazol-4-ümetil)-piperidin-4-¡n-bencenosulfonamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulf onamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 60 mg de 2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído. Se obtienen así 190 mg del producto esperado. O bien se ponen 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pi ri mi di n-2-i I ami no]-N-metil-N-pi peri di n-4-i I -bencenosulfonamida (base) en THF (25 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (300 mg) y de 2-metil-3H-imidazol-4-carbaldehído (120 mg). Se añaden 200 mg de NaHB(OAc)3 adicionales y se calienta a 70°C durante 2 Horas. Después de tratamiento se aislan 324 mg del producto esperado. MH+ = 551; Punto de fusión= 155°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,22(m, 2); 1,53(m, 2); 1,89 (t, 2); 2,18(s, 3); 2,ß4(s, 3); 2,79(m, 2); 3,22(s, 2); 3,60(m, 1); 6,29(d, 1); 6,43-6,80(sl, 1); 7,18(t, 2); 7,55-7,78(masivo, 4); 7,95(d, 2); 8,09(d, 1); 9,49(s, 1); 9,67(s, 1); 11,34-11,61(s, 1). Eiemplo 31: N-p-.2-Fluoro-benc¡n-piperid¡n-4-¡n-4-r4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-bencenosulf onamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-i I ami no]-N-metil-N-pi peri di n-4-il-bencenosulf onamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 66 mg de 2-fluoro-benzaldehído. Se obtienen así 210 mg del producto esperado. O bien se ponen 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-piri mi di n-2-i I ami no]-N-metil-N-piperidin-4-il -bencenos ulf onamida (base) en THF (15 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (300 mg) y de 2-fluoro-benzaldehído (0, 1 ml). Después de tratamiento se aislan 386 mg del producto esperado. MH+ = 565; Punto de fusión= 182-183°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,22(d, 2); 1 ,57(m, 2); 1 ,99(t, 2); 2,65(s, 3); 2,78(d, 2); 3,47(s, 2); 3,62(m, 1 ); 6,29(d, 1 ); 7,06-7,42(masivo, 6); 7,55-7,78(masivo, 4); 7,95(d, 2); 8,09(d, 1 ); 9,49(s, 1 ); 9,67(s, 1 ). Eiemplo 32: N-M-.3-Fluoro-bencil)-piper¡din-4-Nl-4J4J4-fluoro-fenllamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-bencenosulfonamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-i lami no]-N-metil-N-pipe din-4-il-bencenosulf onamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 66 mg de 3-fluoro-benzaldehído. Se obtienen así 195 mg del producto esperado. O bien se ponen 410 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirim¡din-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (base) en THF (10 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (300 mg) y de 3-fluoro-benzaldehído (0, 1 ml). Después de tratamiento se aislan 351 mg del producto esperado. MH+ = 565; Punto de fusión= 207°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,23(d, 2); 1 ,59(m, 2); 1 ,96(t, 2); 2,66(s, 3); 2,76(d, 2); 3,43(s, 2); 3,64(m, 1 ); 6,29(d, 1 ); 6,95-7,43(masivo, 6); 7,55-7,78(masivo, 4); 7,94(d, 2); 8,08(d, 1 ); 9,49(s, 1 ); 9,67(s, 1 ). Eiemplo 33: N-ri-(4-Fluoro-benc¡l)-piperidin-4-ill-4-r4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino*l-N-metil-bencenosulf onamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-il ami no]-N-metil-N-pi peri di n-4-il-bencenosulf onamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 66 mg de 4-fluoro-benzaldehído. Se obtienen así 200 mg del producto esperado. MH+ = 565; Punto de fusión= 129-131°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,21(d, 2); 1,55(m, 2); 1,92(t, 2); 2,63(s, 3); 2,72(d, 2); 3,37(s, 2); 3,60(m, 1); 6,26(d, 1); 7,00-7,20 (m, 4); 7,26(dd, 2); 7,ß1(d, 2); 7,67(dd, 2); 7,92(d, 2); 8,06(d, 1); 9,46(s, 1); 9,62(s, 1). Eiemplo 34: 4-r4-í4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-p-f 1 -metil-1 H-¡midazol-2-ilmetil)-p¡peridin-4-¡n-bencenosulfonamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 60 mg de 1-Metil-1 H-imidazol-5-carbaldehído. Se obtienen así 187 mg del producto esperado. O bien se ponen 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-piri mi di n-2-i I ami no]-N-metil-N-piperidin-4-i I -bencenosulfonamida (base) en THF (10 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (250 mg) y de 1 -Metil-1 H-imidazol-5-carbaldehído (90 mg). Después de tratamiento se aislan 130 mg del producto esperado. M H+ = 551 ; Punto de fusión= 274-275°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,20(m, 2); 1 ,50 (q, 2); 1 ,89 (t, 2); 2,62(s, 3); 2,74(d, 2); 3,33(s, 2); 3.53(s, 3); 3,58(m, 1 ); 6,26(d, 1 ); 6,79(s, 1 ); 7, 16(t, 2); 7.48(s, 1 ); 7,61 (d, 2); 7,68(dd, 2); 7,92(d, 2); 8,06(d, 1 ); 9,47(s, 1 ); 9,65(s, 1 ). Ejemplo 35: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-meti I- -( 1 -qui noli n-3-ilmeti l-pi perid i n-4-il . -bencenosulfonamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-i I ami no]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulf onamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 84 mg de quinolina-3-carbaldehído.
Se obtienen así 254 mg del producto esperado. MH+ = 547; Punto de fusión= 125-127°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,27(d, 2); 1,62(q, 2); 2,05(t, 2); 2,67(s, 3); 2,84(d, 2); 3,65(sl, 3); 6,28(d, 1); 7,18(t, 2); 7,54-7, 79(m, 6); 7,88-7,96(m, 4); 8,07(d, 1); 8,1(s, 1); 8,80(s, 1); 9,4 (s, 1); 9,6(s, 1). Eiemplo 36: 4-r4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-H-.4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il1-N-metil-bencen osulf onamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 600 mg de hidrocloruro de 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 12) que se hace reaccionar con 66 mg de 4-fluoro-benzaldehído. Se obtienen así 350 mg del producto esperado. MH+ = 553; Punto de fusión= 175-176°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,20(d, 2); 1,54(q, 2); 1,90(t, 2); 2,63(s, 3); 2,72(d, 2); 3,36(s, 2); 3,56(t, 1); 6,28(d, 1); 7,09(t, 2); 7,2ß(m, 2); 7,36(t, 1); 7,50(m, 1); 7,63(d, 2); 7,90(d, 2); 8,03(d, 1); 8,10(d, 1); 9,64(s, 1); 9,75 (s, 1). Eiemplo 37: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N (1 -iso prop il-pi perid i n-4-il)-N-metil-bencenosulf ona mida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 38 mg de Propan-2-ona. Se obtienen así 180 mg del producto esperado. O bien se ponen 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pi ri mi di n-2-i lam i no]-N-metil-N-pi peri di n-4-i I -bencenos ulf onamida (base) en THF (10 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (200 mg) y de propan-2-ona (0,15 ml). Después de tratamiento se aislan 116 mg del producto esperado. MH+ = 499; Punto de fusión= 202-203°C ( Trituración en éter isopropilico) 1H RMN (DMSO):0,90(d, 6); 1,24(d.2); 1,51(m, 2); 2,08(t, 2); 2.56-2,68(masivo, 4); 2,73(d, 2); 3,58(m, 1); 6,28(d, 1);.7,17(t, 2); 7,63(d, 2); 7,69(m, 2); 7,93(d, 2); 8,07(d. 1); 9,46(s, 2); 9,64(s, 2). Ejemplo 38: 4-f4-f4-Fluoro-fenllamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-(1-isobutil-piperidin-4-il)-N-metil-bencenosulf onamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-i I ami no]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulf onamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 48 mg de 2-Metil-propionaldehído. Se obtienen así 210 mg del producto esperado. O bien se ponen 230 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-piri mi di n-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulf onamida (base) en THF (10 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (200 mg) y de 2-Metil-propionaldehído (50 mg). Después de tratamiento se aislan 200 mg del producto esperado. M H+ = 513; Punto de fusión= 194-195°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO):0,79(d, 6); 1 ,22(d, 2); 1 ,55(m, 2); 1 ,66(sl, 1 ); 1 , 83(t, 2); 1 ,95(d, 2); 2,65(s, 3); 2,76(d, 2); 3,60(m. 1 ); 6,28(d, 1 ); 7, 17(t, 2); 7,63(d, 2); 7,69(m, 2); 7,93(d, 2); 8,07(d, 1 ); 9,48(s, 1 ) ; 9,67(s, 1 ). Eiemplo 39: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pir¡m¡din-2-ilamino1-N-meti I-N-M-.3-metil-butil )-piperidin-4-il1-bencenosulf o namida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 56 mg de 3-Metil-butiraldehído. Se obtienen así 218 mg del producto esperado. O bien se ponen 320 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pi rim i di n-2-i I ami no]-N-metil-N-pi peri di n-4-i I -bencenosulfonamida (base) en THF (10 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (250 mg) y de 3-Metil-butiraldehído (0, 1 ml). Después de tratamiento se aislan 258 mg del producto esperado. MH+ = 527; Punto de fusión= 184-185°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO):0,77(d, 6); 1 ,08-1 ,27(masivo, 4); 1 ,36-1 ,61 (masivo, 3); 1 ,78(t. 2); 2, 15(t, 2); 2,60(s, 3); 2, 75(d, 2) ; 3, 55(multiplete, 1 ); 6,04(d, 1 ); 7,52-7, 74(masivo, 4); 7, 90(d, 2); 8, 04(d, 1 ); 9,44(s, 2); 9,62(s, 2). Ejemplo 40: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-p -(4.4, 4-trif luoro-butil )-piperidin-4-¡n-bencenosulfonamida Se procede por una reacción de aminación reductora a partir de 300 mg de hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-bencenosulf onamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 82 mg de 4,4,4-Trifluoro-butiraldehído. Se obtienen así 195 mg del producto esperado. O bien se ponen 380 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pi ri m i di n-2-i I ami no]-N-m eti l-N-pi peri di n-4-i I -bencenos ulf onamida (base) en THF (10 ml) y se agita a TA durante una noche en presencia de NaHB(OAc)3 (300 mg) y de 4,4,4-Trifluoro-butiraldehído (140 mg). Después de tratamiento se aislan 330 mg del producto esperado. M H+ = 567; Punto de fusión= 166-167°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,23(d, 2); 1 ,42-1 ,69(masivo, 4); 1 ,89 (t, 2); 2,04-2,35(masivo, 4); 2,65(s, 3); 2,79(d, 2); 3,62(multiplete, 1 ); 6,29(d, 1 ); 7, 18(t, 2); 7,56-7,82(masivo, 4); 7,95(d, 2); 8,09(d, 1 ); 9,49(s, 2); 9,67(s, 2). Eiemplo 41 : Hidrocloruro de N-(2-am¡no-etil)-4-f4-(4-fluoro-fenílamino -pirimidin-2-ilaminol-N-M-metil-piperidin-4-il) bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1) que se hace reaccionar con 230mg de éster terc-butílico del ácido [2-(1-Metil-piperidin-4-ilamino)-etil]-carbámico. Se obtienen así 168 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. Así mismo, tratando el carbamato anterior (410 mg) disuelto en MeOH ( 10 ml) con éter clorhídrico 2M (30 ml) una noche a TA, después de evaporar los disolventes a TA con un evaporador giratorio de Büchi, se obtiene un sólido después de triturar en éter (367 mg) MH+ = 500; Punto de fusión= 225°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,63(d, 2); 2,00(m, 2); 2,65(d, 3); 2,80-3,90(masivo, 8); 4,02(t, 1); 6,56(d, 1); 7,28(t, 2); 7,58-7,75(masivo, 2); 7,85(Sistema AA'BB', 4); 8,05-8,40(masivo, 4); 10,63-11 ,33(m, 3).
Eiemplo 42: Hidrocloruro de N-(2-dimetilamino-et¡l)-4-r4-(4-f I uoro-f enilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-piperidin-4-i I-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1 ) que se hace reaccionar con 241 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-Dimetilamino-etilamino)-piperidina-1-carboxílico. Se obtienen asi 132 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. Así mismo, tratando el carbamato anterior (450 mg) disuelto en MeOH (5 ml) con éter clorhídrico 2M (25 ml) una noche a TA, después de evaporar los disolventes a TA con un evaporador giratorio de Büchi, se obtiene un sólido después de triturar en éter (377 mg) M H+ = 514; Punto de fusión= 220°C 1 H RM N (DMSO): 1 ,50(m, 2); 2,00(m, 2); 2,82(s, 6); 2,85-3,90(masivo, 8); 4,03(t, 1 ); 6,51 (d, 1 ); 7,26(t, 2); 7,64(dd, 2); 7,84(dd, 4); 8,09(d, 1 ); 8,71 -9, 19(ml, 2); 10,61 -1 1 , 19(sl , 3). Eiemplo 43: Hidrocloruro de N-(2-dietilamino-etil)-4-r4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-8lamino1-N-piperidin-4-il-bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1 ) que se hace reaccionar con 265 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-Dietilamino-etilamino)-piperidina-1 -carboxílico. Se obtienen así 120 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. Así mismo, tratando el carbamato anterior (210 mg) disuelto en MeOH ( 3 ml) con éter clorhídrico 2M (20 ml) una noche a TA, después de evaporar los disolventes a TA con un evaporador giratorio de Büchi, se obtiene un sólido después de triturar en éter (150 mg) M H+ = 514; Punto de fusión= 210°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,24(t, 6); 1,51(d, 2); 1,98(q, 2); 2,92(q, 2); 3,05-3,93(masivo, 10); 4,02(t, 1); 6,51(d, 1); 7,26(t, 2); 7,64(dd, 2); 7,84(dd, 4); 8,09(d, 1); 8,71-9,19(ml, 2); 10,61-11 ,19(sl, 3). Eiemplo 44: Hidrocloruro de N-(2-amino-eti -4-f4-(4-fluoro-fen i lami no)-piri mid ¡n-2-i lam inol-N -piperid i n-4-i I-bencenosulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1) que se hace reaccionar con 304 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etilamino)-pi peri di na- 1 -carboxílico. Se obtienen así 200 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 486; Punto de fusión= 270°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,57(m, 2); 1,85(m, 2); 2,95(m, 4); 3,01-3,93 (masivo, 4); 4,03(t, 1); 6,55(d, 1); 7,26(t, 2); 7,64(dd, 2); 7,80(s, 4); 8,10(d, 1); 8,18(SI, 3); 8,97(s, 2); 11,03(sl, 2).
Ejemplo 45: Hidrocloruro de 4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1-il-et¡n-bencenos ulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1) que se hace reaccionar con 264 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-piperidina-1-carboxílico. Se obtienen así 115 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8 en presencia de algunas gotas de MeOH. MH+ = 540; Punto de fusión= 200°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,54(m, 2); 1,95(m, 6); 2,66-3,9(masivo, 12); 4,04(t, 1); 6,53(d, 1); 7,28(t, 2); 7,63(m, 2); 7,84(dd, 4); 8,10(d, 1); 8,73-9,20(ml, 2); 10,75-11,29(sl, 3). Eiemplo 46: Hídrocloruro de 4-r4-í4-Fluoro-fenilamino)-pi rim id in-2-ilamino1-N-(2-metilamino-etil)-N-.1 -meti l-pi perid i n-4-il)-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir 420 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin- 2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1 ) que se hace reaccionar con 300 mg de éster tercbutílico del ácido Metil-[2-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-etil]-carbámico. Se obtienen así 219 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. M H+ = 514; Punto de fusión= 220°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,54(m, 2); 1 ,95(m, 6); 2,66-3, 9(masivo, 12); 4,04(t, 1); 6,53(d, 1); 7,28(t, 2); 7,63(m, 2); 7,84(dd, 4); 8, 10(d, 1 ); 8,73-9,20(ml, 2); 10,75-11 ,29(sl, 3). Eiemplo 47: Hidrocloruro de N-(4-Amino-ciclohexil)-4-r4-(4-f luoro-f enilamino)-pirimidin-2-ilamino1-N-metil-bencenosulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1) que se hace reaccionar con 202 mg de éster terc-butílico del ácido (4-Metilamino-ciclohexil)-carbámico. Se obtienen así 224 mg del producto esperado, en forma de dos enantiómeros, después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. Este compuesto 47, está en forma de mezcla 60/40 de dos isómeros cis y trans, y se utiliza como producto de partida en la reacción de aminación reductora para la síntesis de los compuestos de los ejemplos 65 a 85 así como de los ejemplos 157 y 158. MH+ = 571; Punto de fusión= 232-233°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):1,0 a 2,05(masivo, 8); 2,57 a 2,77(sl, 3); 2,79-3,3(ml, 1); 3,66(m, 1); 6,54(d, 1); 7,24(t, 2); 7,62(m, 2); 7,74(s, 4); 8,08(dl, 4); 11.11(8.2). Eiemplo 48: Hidrocloruro de N-(2-Amino-etll)-4-f4-(4-fluoro-3-metil-fenilam¡no)-pir¡midin-2-¡laminol-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo Etapa 1 : (2-Cloro-pirimidin-4-in-(4-fluoro-3-metil-fepil)-amina La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 5,3 g de 4-Fluoro-3-metil-fenilamina con 6,3 g de 2,4-Dicloro-pirimidina: Se obtienen 3,8 g del producto esperado (Punto de fusión= 130-131 °C) (Trituración en éter isopropílico).
Etapa 2: N »J4-Fluoro-3-metil-fen¡l)-N*2*-fenil-p¡rimidina-2.4-diamina La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 2,8 g de (2-Cloro-pirimidin-4-il)-(4-fluoro-3-metil-fenil)-amina obtenida anteriormente y de 1 ,2 mL de anilina: Se obtienen 2,2 g del producto esperado (Punto de fusión= 134-135°C) ( Trituración en éter isopropílico).
Etapa 3:Hidrocloruro de cloruro de 4-r4-(4-Fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimid¡n-2-ilamino1bencenosulf onilo La preparación de este compuesto se hace según el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 a partir de la reacción de 2g de N*4*-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-N*2*-fenil-pirimidina-2,4-diamina obtenida anteriormente con el ácido clorosulfónico: Se obtienen 1 ,5 g del producto esperado.
Etapa 4: Ester terc-butílico del ácido 4-((2-terc-Butoxicarbonilamino-etilM4-r4-(4-fluoro-3-metil-fenilamino)-pirimid¡n-2-¡lam¡no*|-bencenosulfonil)-am¡no)-piperidina-1-carboxilico Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de Hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-Fluoro-3-metil- fenil ami no)-pirimidin-2-ilamino]bencenosulf onil o obtenido anteriormente que se hace reaccionar con 304 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etilamino)-piperidina-1 -carboxílico: Se obtienen así 120 mg de un intermedio que proporciona el producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8.
M H+ = 500; Punto de fusión= 242-244°C ( Trituración en éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,56(m, 2); 1 ,82(m, 2); 2, 14(s, 3); 2,68-4,21 (masivo, 9); 6,50(d, 1 ); 7, 16(t, 1 ); 7,40(m, 1 ); 7,55(m, 1 ); 7.90(s. 4); 8,03-8, 2(dl. 4); 8,9(sl, 2); 10,60-1 1 ,25(sl , 2). Eiemplo 49: 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-pír¡midin-2-ilaminol-N-p -(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperidin-4-in-N-metil-bencenosulfonamida Se procede por una reacción de sustitución nucleófila a partir de 300 mg de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N- metil-N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (ejemplo 8) que se hace reaccionar con 81 mg de 1,2-epoxi-2-metil propano en un reactor con micro-ondas (potencia: 200 W, temperatura: 140°C). Se obtienen así 150 mg del producto esperado. MH+ = 529; Punto de fusión= 216-217°C ( Trituración en éter isopropílico) 1H RMN (DMSO):0,98(s, 6); 1,14(m, 2); 1,53(ma, 2); 1,92-2,22(m, 4); 2,61(s, 3); 2,85(m, 2); 3,55(m, 1); 3,92(s, 1); 6,23(d, 1); 7,12(t, 2); 7,58(d, 2); 7,64(m, 2); 7,99(d, 2); 8,03(d, 1); 9,44(s, 1), 9,62(s, 1). Eiemplo 50: Hidrocloruro de N-(2-amino-etil)-4-f4-(3-cloro-4-f luoro-f e nil amino)-pirim idi n-2-il amin ol-N-pi perid i n-4-i I-bencen osulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 12) que se hace reaccionar con 264 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-pi peri di na- 1 -carboxílico. Se obtienen así 115 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. M H+ = 520. Tiempo de retención (RP-HPLC, ESI, 220nm): 4,66 minutos Eiemplo 51 : Hidrocloruro de N-(2-amino-etil)-4-r4-(3.4-fluoro-fen i lami no)-pirimidin-2-ilam¡nol-N -piperid i n-4-¡ I-bencen osulf ona mida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3,4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo (producto obtenido en la etapa 3 del ejemplo 1 1 ) que se hace reaccionar con 300 mg de éster terc-butílico del ácido Metil-[2-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-etil]-carbámico. Se obtienen así 219 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 504. Tiempo de retención (RP-HPLC, ESI, 220nm): 4,46 minutos Ejemplo 52: Hidrocloruro de N-(2-amlno-etil -4-f4-(2.4.5-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ila ino1-N-piperidin-4-il- bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 1 g de hidrocloruro de 4-[4-(2,4,5-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 828 mg de éster terc-butílico del ácido Metil-[2-(1 -metil-pipe din-4-ilamino)-etil]-carbámico. Se obtienen así 45 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 522. Tiempo de retención (RP-HPLC, ESI, 220nm): 4,56 minutos Eiemplo 53 Diet¡ 2-r4-ffr4- i4-r.3.4-dif luorof eniDami nolpirim idin-2-il)amino)fen¡psulfonil))amino)piperid¡n-1-il.et¡l)f osf onato Etapa 1 - Dietil[(4-terc-Butoxicarboxilamino piperidin-1 -il)etil] fosfonato: Una mezcla que contiene 4 g de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico, 5,38 g de dietil 2-bromoetilfosfonato, 3,2 g de carbonato de sodio en 50 mL de etanol se lleva a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar el medio de reacción, se filtra el sólido y el filtrado se concentra en vacío. Después de purificar en columna de sílice (Diclorometano-metanol: 90-10), se obtienen 6,6 g de dietil[(4-terc-Butoxicarboxilamino piperidín-1 -il)etil] fosfonato con un rendimiento del 91 %. Etapa 2: Dietil[(4-aminopiperidin-1-il)etil] fosfonato: Según el procedimiento 2 del ejemplo 8, una reacción de descarboxilación, a partir de 6,6 g de dietil[(4-terc-Butoxicarboxilamino piperidin-1 -il)etil] fosfonato sintetizado en la etapa 1 permite obtener 3,7 g del producto esperado. Etapa 3: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 500 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3,4-difluoro-fenilamino)-pihmidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 400 mg de dietil[(4-aminopiperidin-1 -il)etil] fosfonato, se obtienen 480 mg del producto esperado con un rendimiento del 62 %. M H+ = 625; Punto de fusión: 133°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,09 a 1 ,60(masivo, 10); 1 ,71 a 1 ,94(masivo, 4); 2,38(m, 2); 2,66 (d, 2); 3,22(m, 1 ); 3,94(q, 4); 6,30(d, 1 ); 7,21 a 7,52(masivo, 3); 7,67(d, 2); 7,91 (d, 2); 8,02 a 8, 17(masivo, 2); 9,66(sl, 1 ); 9,72(sl, 1 ).
Eiemplo 54: Dietil(í4-Kr4( -rí3.4-d¡fluorofeninaminolp¡rimidin-2-il)amino)fenil1sulfonil) (metiDaminolpiperidin-1 -il)metil)fosfonato Etapa 1 - Dietil[(4-terc-Butoxicarboxilamino pi peridi n-1 -il)metil] fosfonato: A una disol ución que contiene 4 g de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico en 5 mL de dioxano, se añaden sucesivamente 5,3 mL de una disolución acuosa de formaldehído al 37 % y 8,75 mL de dietilfosfato. El medio de reacción se lleva a reflujo durante 30 minutos. Después de concentrar en vacío y de purificar en columna de sílice (Diclorometano-metanol: 90-10), se obtienen 4, 5 g de dietil [(4-terc-Butoxicarboxilamino piperidin-1 -il)metil] fosfonato con un rendimiento del 65 %. Etapa 2 - Dihidrocloruro de dietil[(4 ami nopiperidi n-1 -il)metil]fosfonato: Según el procedimiento 2 del ejemplo 8, una reacción de descarboxilación, a parti r de 4, 5 g del compuesto obtenido en la etapa 1 , permite obtener 4 g del producto esperado con un rendimiento del 96 %.
Etapa 3: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 500 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 412 mg de dihidrocloruro de dietil[(4-aminopipe din-1 -il)metil]fosfonato. Se obtienen así 150 mg del producto esperado con un rendimiento del 23 %. M H+ = 61 1 ; Punto de fusión: 137, 8°C (Éter isopropílico) 1 H RMN (DMSO): 1 ,09 a 1 ,61 (masivo, 10); 2,06(t, 2); 2,67(d, 2); 2,76 a 2,97(masivo, 3); 3,97(q, 4); 6,30(d, 1 ); 7,20 a 7,52(masivo, 3); 7,68(d, 2); 7,91 (d, 2); 8,01 a 8, 18(masivo, 2); 9,67(sl, 1 ); 9,72(sl, 1 ). Eiemplo 55 Dietil(2-f4-rfr4(f4-r.3.4-difluorofenil)aminolpirimidin-2-illam¡no)fenillsulfonil) (metil)amino.?ipepdin-1-il>etil)f osf onato Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-piperidina-1 -carboxílico: A una disolución de 5 g de éster terc-butílico del ácido 4-metilamino-piperidin-1 -carboxílico y 3,9 mL de trietilamina en 25 mL de diclorometano, se añaden gota a gota, a 0°C 4 mL de cloroformiato de bencilo. Después de 90 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 100 mL de agua y se extrae 2 veces con 100 mL de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío. Una purificación mediante cromatografía en sílice (Diclorometano-acetato de etilo 95-5) permite obtener 6 g del producto esperado con un rendimiento del 73%. Etapa 2: Hidrocloruro de 4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-1 -H-piperidina: Según el procedimiento 2 del ejemplo 8, una reacción de descarboxilación, a partir de 6,6 g del compuesto obtenido en la etapa 1 , se obtienen 4,9 g del producto esperado. Etapa 3 Dietil({2-[4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-piperidin- 1 -il}etil) fosfonato: Según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 53, a partir de 4,9 g del compuesto sintetizado en la etapa 1 , en presencia de 4,6 g de dietil 2-bromoetilfosfonato y 4, 5 g de carbonato de sodio, se obtienen 6,4 g del producto esperado.
Etapa 4 Dietil{2-[4-(metilamino)piperidin-1 -il)etil]} fosfonato: Se lleva a reflujo una mezcla que contiene 6,4 g de Dietil({2-[4-(benciloxicarbonil-metil-amino)-piperidin-1 -il}etil) fosfonato, 1 ,5 mL de ciciohexeno y 210 mg de hidróxido de paladio en 60 mL de etanol. Al cabo de 4 horas de reacción, el medio de reacción se filtra sobre celite y se concentra en vacío. Después de purificar mediante cromatografía en sílice (Diclorometano-metanol: 95-5), se obtienen 800 mg del compuesto deseado. Etapa 5: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 500 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3,4-difluoro- fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 420 mg de dietil{2-[4-(metilamino)piperidin-1 -il)etil]} fosfonato. Se obtienen así 450 mg del producto esperado con un rendimiento del 56 %. M H+ = 639; Punto de fusión: 93-96°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 , 1 1 a 1 ,31 (masivo, 8); 1 ,53(q, 2); 1 ,73 a 2,00(masivo, 4); 2,42(m, 2); 2,64(s, 3); 2,80(d, 2); 3,60(m, 1 ) ; 3,95(q, 4); 6,31 (d, 1 ); 7,20 a 7,47(masivo, 2); 7,66(d, 2); 7,94(d, 2); 8,03 a 8,20(masivo, 2); 9,68(sl, 1); 9,77(sl, 1 ). Eiemplo 56 Dietil(2- -r.2-am¡noet¡I r4(,f4-r.3.4-difluorofenil)aminolpirimidin-2-il)amino) f en i llsulf oni l)am I nol pi perid ¡n-1-il)etil)f osf onato Etapa 1 Dietil[2-(4-oxo-pipehdin-1 -il)etil]fosfonato: Según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 53 a partir de 10 g de hidrocloruro de 4-pipe dona monohidrato y de 15,7 g de dietil 2-bromoetilfosfonato, se obtienen 10 g del fosfonato esperado. Etapa 2 Dietil(2-{4-[2- (benciloxicarbonilaminoetil)amino]piperidin-1 -il}etil) fosfonato: Según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 55, a partir de 2 g de Dietil[2-(4-oxo-piperidin-1 -il)etil]fosfonato y de 2, 1 g de hidrocloruro de éster bencílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico, se obtienen 3,3 g del compuesto esperado. Etapa 3: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 800 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 900 mg de dietil(2-{4-[2- (benciloxicarbonilaminoetil)amino]piperidin-1 -il}etil) fosfonato, se obtienen 600 mg de un compuesto que sufre una reacción de hidrogenolisis según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 55. Se obtienen así 170 mg de dietil(2-{4-[(2-aminoetil){[4({4-[(3,4-difluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino) fenil]sulfonil}amino]piperidin-1 -il}etil)fosfonato esperado. M H+ = 668; Punto de fusión: 88-90°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,08 a 1 ,40(masivo, 10); 1 ,55(q, 2); 1 ,71 a -2,00(masivo, 6); 2,42(m, 2); 2,64 (s, 2); 2,80(d, 2); 3,02(t, 2); 3,49(m, 1 ); 3,95(q, 4); 6,31 (d, 1 ); 7,22 a 7,47(masivo, 2); 7,68(d, 2); 7,93(d, 2); 8,03 a 8,20(masivo, 2); 9,68(sl, 1 ); 9,76(sl, 1 ). Eiemplo 57 Dietilí2-í4-r.3-aminopropil) 4( 4-r(3.4-difl uorof enil)amino1pirimidin-2-il>ami no) f en i llsulf oni Itami nol pi perid in-l-iDetiMf osf onato Etapa 1 : Dietil(2-{4-[3- (benci I oxi carboni I aminopropil) ami no] pi peri di n-1 -i l}eti I) fosfonato: Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 55 a partir de 2 g de dietil[2-(4-oxo-piperidin-1 -il)etil]fosfonato y de 2,2 g de éster bencílico del hidrocloruro del ácido (3-amino-propil)-carbámico. Se obtienen 3,4 g del producto esperado. Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 800 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 930 mg de dietil(2-{4-[3-(benciloxicarbonil aminopropil)amino]piperidin-1 -il}etil) fosfonato, se obtienen 330 mg de un compuesto que sufre una reacción de hidrogenolisis según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 55 para proporcionar 300 mg del dietil(2-{4-[(3-aminopropil){[4({4-[(3,4-difluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]sulfonil} amino]piperidin-1 -il}etil)fosfonato esperado. M H+ = 682; Punto de fusión: 94-96°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,07 a 1 ,43(masivo, 8); 1 ,44 a 2,00(masivo, 8); 2,41 (t, 2); 2,56 (t, 2); 2,81 (d, 2); 3, 13(t, 2); 3,50(m, 1 ); 3,95(q, 4); 6,32(d, 1 ); 7,23 a 7,47(masivo, 2); 7,68(d, 2); 7,93(d, 2); 8,08 a 8,20(masivo, 2); 9,69(sl, 1 ); 9,75(sl , 1 ). Eiemplo 58: Dietil(2J4- r4. J.4-fluorofenil)aminolpirimidin-2-il}amino)f eni llsulf onil) (metiDaminolpiperidin-1 -il)etil)fosfonato Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 450 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 400 mg de dietil{2-[4-(metilamino)piperidin-1 -il)etil]} fosfonato. Se obtienen así 400 mg del producto esperado con un rendimiento del 54 %. M H+ = 621 ; Punto de fusión: 95-100°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,07 a 1 ,32(masivo, 8); 1 ,52(q, 2); 1 ,71 a 2,02(masivo, 4); 2,41 (m, 2); 2,64 (s, 2); 2,80(d, 2); 3,60(m, 1 ); 3,95(q, 4); 6,28(d, 1 ); 7, 17(t plete, 2); 7,55 a 7,79 (masivo, 4); 7,95(d, 2); 8,08(d, 1 ); 9,48(sl, 1); 9,67(sl, 1 ). Eiemplo 59 Dietil.2-l4-r.2-aminoetiim4.i4-r.4-f luorof eni l)amino*|pirimid¡n-2-il)amino) fen i llsulf onil)aminolpiperidin-1-il)etil)fosf onato Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 1 g de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 1 ,39 g de dietil(2-{4-[2-(benciloxicarbonilaminoetil)amino]piperidin-1 -il}etil) fosfonato (etapa 2 del ejemplo 56). Se obtienen así 688 mg de un compuesto que sufre una reacción de hidrogenolisis según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 55 para proporcionar 150 mg del producto esperado con un rendimiento del 26 %. M H+ = 650; Punto de fusión: 90°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,09 a 1 ,40(masivo, 8); 1 ,55(q, 2); 1 ,72 a 2, 10 (masivo, 4); 2,41 (m, 2); 2,64 (t, 2); 2,81 (d, 2); 3,02(t, 2); 3,50(m, 1 ); 3,95(qui, 4); 6,28(d, 1 ); 7, 17(triplete, 2); 7,58 a 7,78 (masivo, 4); 7,93(d, 2); 8,08(d, 1 ); 8, 13 a 8,20(masivo, 2); 9,49(sl, 1 ); 9,66(sl , 1 ). Eiemplo 60: Dietilf 2-\?-U\4-U 4-f (4-f luorof eni Daminolpirimid i n-2-il)amino)feninsulfonil))amino)piperidin-1 -illpropil)f osf onato Etapa 1 : Ester dietílico del ácido [4-(4-amino-piperidin-1 -il)-butilj-fosfónico: Según el modo de operación descrito en la etapa 1 del ejemplo 53, a partir de 5 g de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico en presencia de 7,4 g de dihidrocloruro del éster dietílico del ácido (4-bromo-butil)-fosfónico, se obtiene un compuesto que sufre una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8 para proporcionar 6,9 g del producto esperado. Etapa 2: Según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 800 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y 670 mg de hidrocloruro del éster dietílico del ácido (4-bromo-butil)-fosfónico, se obtienen 6,9 g de éster dietílico del ácido [4-(4-amino-piperidin-1-il)-butil]-fosfónico, se obtienen después de cromatografía en sílice (diclorometano - metanol 88/12) 400 mg del producto esperado. M H+ = 621 , 1 ; Punto de fusión: 1 10°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1.14(t, 6); 1 , 19 a 1 ,87(masivo, 10); 2, 16(m, 2); 2,59(m, 2); 2,82(m, 1 ); 3,89(m, 4); 6,23(d, 1 ); 7, 13(t, 2); 7,40(d, 1 ); 7,56 a 7,71 (masivo, 4); 7,86(d, 2); 8,03(d, 1 ); 9,43(s, 1 ); 9,58(s, 1 ). Eiemplo 61 Dietilf2- -Kr4(f4-r(3-metíl.4-fluorofenil)aminolpirimid¡n-2-¡l)am¡no)f en ¡llsulf onil) (metil)ami nol piperidi n-1-il)etil)f osf onato Etapa 1: Éster dietílico del ácido [2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-etil]-fosfónico: Según el modo de operación descrito en la etapa 2 del ejemplo 56, a partir de 1 g del compuesto dietil[2-(4-oxo-piperidin-1-il)etil]fosfonato obtenido en la etapa 1 del ejemplo 56 en presencia de 2,3 mL de una disolución 2 N de metilamina en THF, se obtienen 800 mg de. Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3-metil-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 510 mg de éster dietílico del ácido [2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-etil]-fosfónico, se obtienen 640 mg del producto esperado. MH+ = 635,2; 1H RMN (DMSO): 1,31(m, 8); 1,55(m, 2); 1,99(m, 4); 2,35(s, 3); 2,52(m, 2); 2,76(s, 3); 2,92(m, 2); 3,73(m,1); 4,98(q, 4); 6.40(d. 1); 7,22(t, 1); 7,57(m, 1); 7,69(m, 1); 7,74(d, 2); 8,07(d, 2); 8,20(d, 1); 9,53(s, 1); 9,79(s, 1) Eiemplo 62: Dietil(2-f4-f( Pirrolidin-2-R-MmetilUr4. 4J.4-fluorofenil)aminolpirimidin-2-il)amino) fenillsulfonil)aminolpiperidin-1-il)etil)fosfonato Etapa 1 : Éster dietílico del ácido (2-{éster terc-butílico del ácido 4-[(Pirrolidin-2-R-ilmetil)-amino]-piperidin-1 -il-carbámico}-etil)-fosfónico: Como en el ejemplo A, a partir de 2 g del compuesto dietil[2-(4-oxo-piperidin-1 -il)etil]fosfonato obtenido en la etapa 1 del ejemplo 56 en presencia de 1 ,8 g de pirrolidin-2-R-il-metilamina, se obtienen 2,8 g del compuesto esperado, [a](20,589). = + 39 ° (C = 0, 1 MeOH). Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 800 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3-metil-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 1 , 13 g de éster dietílico del ácido (2-{éster terc-butílico del ácido 4-[(Pirrolidin-2-R-ilmetil)-amino]-piperidin-1 -il-carbámico}-etil)-fosfónico, se obtienen 700 mg de un compuesto que se trata por una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8 para proporcionar 550 del producto esperado en forma de hidrocloruro. M H+ = 690,2; Punto de fusión 185°C (Éter isopropílico). 1 H RM N (DMSO): 1 ,38(t, 6); 1 ,50 a 2,6(masivo, 10); 2,96 a 4, 13(masivo, 16); 6,55(d, 1 ); 7,39(t, 2); 7,81 (m, 2); 8,0(m, 4); 8,26(d, 1 ); 9,0(sl, 1 ); 9,57(sl, 1 ); 10,67(ml, 2); 1 1 , 19(ml , 1 ). Eiemplo 63: Dietil.2-(4-f( Pirrolidin-2-S-ilm?tilUr4.,f4J.4-fl uorof enil)aminolpirimidin-2-il)a mino) fenillsulfonil)aminolpiperidin-1 -il)etil)f osf onato Etapa 1 : Éster dietílico del ácido (2-{éster terc-butílico del ácido 4-[(Pirrolidin-2-S-ilmetil)-amino]-pi peri di n- 1 -il-carbámico}-etil)-fosfónico: Como en el ejemplo A, a partir de 2 g del compuesto dietil[2-(4-oxo-piperidin-1 -il)etil]fosfonato obtenido en la etapa 1 del ejemplo 56 y de 1 ,8 g de pirrolidin-2-S-il-metilamina, se obtienen 2,8 g del compuesto esperado, [a](20, 589). = - 33 ° (C = 0, 1 , M eOH). Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 800 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(3-metil-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 1 , 1 3 g de éster dietílico del ácido (2-{éster terc-butílico del ácido 4-[( Pirrol idi n-2-S-i I metil)-amino]-pi peri din- 1 -il -carbámico}-eti I )-fosfónico, se obtienen 660 mg de un compuesto que se trata por una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8 para proporcionar 490 del producto esperado en forma de hidrocloruro. M H+ = 690,2; Punto de fusión 185°C (Éter isopropílico) . 1 H RM N (DMSO) : 1 ,38(t, 6); 1 ,50-2,6(masivo, 1 0) ; 2,96- 4,13(masivo, 16); 6,55(d, 1),; 7,39(t, 2); 7,81(m, 2); 8(m, 4); 8,26(d, 1); 8,68(sl, 1); 9,29(sl, 1); 10,12(ml, 2); 11,85(ml, 1) Eiemplo 64 Dietil.2-{4J.3-am¡nopropil),'T4. -r.4-f luorof enil)amino*|pirimidin-2-il)amino) fenillsulfonil)am¡nolp¡per¡d¡n-1-il)etil)fosfonato Según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 510 mg de dietil(2-{4-[3-(benciloxicarbonil am¡nopropil)ami no] p¡ pendi n-1-il}etil) fosfonato, se obtienen 70 mg del producto esperado después de una reacción de hidrogenolisis descrita en la etapa 4 del ejemplo 55. MH+ = 664,2; Punto de fusión: 125 - 130°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,14(t, 6); 1,21 a 2,04(masivo, 10); 2,36(m, 4); 2,74(m, 2); 3,06(m, 2); 3,46(m, 1); 3,88(m, 4); 6,22(d, 1); 7,11(t, 2); 7,94(d, 2); 7,63(m, 2); 7,88(d, 2); 8,05(d, 1); 9,94(sl, 1); 9,57(sl, 1). Eiemplo 65: Dietil.2-(4-f.2-Pirrolidin-1-H-?tilaminoUr4({4-r, 4-f luorof en¡naminolpirimidin-2-il)amino) feninsulfonil)aminolpiperidin-1-il)etil)fosfonato Etapa 1: Éster dietílico del ácido {2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-piperidin-1-il]-etil}-fosfónico: Como en el ejemplo A, a partir de 2 g del compuesto dietil[2-(4-oxo-piperidin-1-il)etil]fosfonato obtenido en la etapa 1 del ejemplo 56 y de 1 g de 2-Pirrolidin-1-il-etilamina, se obtienen 2,7 g del compuesto esperado. Etapa 2: Según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 680 mg de éster dietílico del ácido {2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-piperidin-1-il]-etil}-fosfónico, se obtienen 340 mg del producto esperado. MH+ = 704,3; Punto de fusión: 85°C (Éter isopropílico). 1H RMN (DMSO): 1,21 (t, 6); 1,37 (d, 2); 1,55(q, 2); 1,69 (si, 4); 1,79 a 1,97 (masivo, 4); 2,38 a 2,70 (masivo, 8); 2,83 (d, 2); 3,18 (t, 2); 3,52 (m, 1); 3,96 (m, 4); 6,29(d, 1); 7,17(t, 2); 7,63 a 7,74 (masivo, 4); 7,93(d, 2); 8,08(d, 1); 9,47 (si, 1); 9,65 (si, 1). Los productos de los ejemplos 66 a 85 pueden prepararse principalmente según el esquema 1 de síntesis anterior, según las condiciones de reacción indicadas a continuación. Se puede indicar que el producto así obtenido contiene 2 diastereoisómeros cis y trans y puede contener además dos enantiómeros.
X . , o 'xx „ , Ó ? t? R8- "A- xF j R8 - I II lll Esquema 1 A una disolución de 0, 144 mmoles (1 ,0 eq) de amina I (ejemplo 47) y de 0,52 mmoles (3,7 eq) de EtNiPr2 en 7 ml de metanol, se añaden 0, 148 mmoles (1 ,03 eq) de aldehido II y 0,276 mmoles (2,0 eq) de una disolución 1 M de NaCNBH3 en THF*. El medio de reacción se deja, con agitación, a temperatura ambiente toda la noche. Se añaden 0, 148 mmoles de aldehido, 0,2 mmoles de NaCNBH3 (1 M en THF), así como 0,525 mmoles de ácido acético y el medio de reacción se deja con agitación todo el fin de semana. Después de filtrar y de lavar el resto con 5 mL de metanol, el filtrado se concentra en vacío. El producto bruto de la reacción se con 20 ml de acetato de etilo y se lava con 20 mL de una disolución 5 % de Na2CO3 y se lava con 20 mL de una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre Na2SO4 y de concentrar a sequedad, el producto bruto se purifica en columna preparativa rp-HPLC (gradiente de MeCN/H2O/TFA) y el producto obtenido se liofiliza. Rp-HPLC: Análisis HPLC/MS (Waters MassLynx, Gradiente Binario (H2O+0.05 % TFA)/ (CH3CN + 0.05 % TFA): 0,0 min, 5,0 % CH3CN a 2,5 min, 95% CH3CN, caudal: 1 ,3 ml/min, 30°C, 2 x 33 mm YMC J'sphere, 4 µm) Eiemplo 66: Ácido trifluoroacético de 4-F4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-met¡l-N-f4-(1-piridin-4-il-eti lam ino)-ciclohexill-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I , 1 -piridin-4-iletanona y se obtienen 6,6 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,08 min MH+ = 576,25 Eiemplo 67: Ácido trifluoroacético de N-f4-r.2.3-Dihidro-1 H-indol-7-ilmetil)-aminol-ciclohexil -4-r4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N -meti l-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I , 2,3-dihidro-1 H-indol-7-carbaldehído y se obtienen 24,3 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,20 min MH+ = 602,24 Eiemplo 68: Ácido trifluoroacético de 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino -pirimidin-2-ilaminol-N-metil-N-r4-(1-metil-2-piridin-4-il-eti lam i no)-ciclohexill-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I, 1 -(piridin-4-il)acetona y se obtienen 36,7 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,09 min M H+ = 590,25 Ejemplo 69: Ácido trifluoroacético de 4-f4-f4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-f4-(4-hidroxi-3-trifluorometil-bencila mi no)-cvclohexill-N-metil-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I, 4-hidroxi-3-(t fluorometil)benzaldehído y se obtienen 37,8 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,26 min M H+ = 645,23 Eiemplo 70: Ácido trifluoroacético de 4-r4-(4-Fluoro-fenilamlno)-pirimidin-2-ilaminol-N-met¡l-N-f4-rfquinolin-S-ilmetil)-amino1-ciclohexil)-bencenosulfonamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I, quinolina-5-carboxaldehído y se obtienen 40,4 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,05 min M H+ = 612,21 Eiemplo 71 : Ácido trifluoroacético de 4-f4-í4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-N-^4-r(pirimidin-5-¡lmetil)-amino*|-ciclohexil)-bencenosulfonamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto II , pirimidina-5-carboxaldehído y se obtienen 35,7 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,06 min M H+ = 563,21 Ejemplo 72: Acido trifluoroacético de 4-f4-í4-Fluoro-fenilamino)-p¡rim¡din-2-ilaminol-N-met¡l-N-,f4-r. piridin-2-ilmetil)-aminol-ciclohexil)-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I, piridina-2-carboxaldehído y se obtienen 31 ,6 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 , 13 min M H+ = 562,21 Eiemplo 73 : Ácido trifluoroacético de 4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-Pirimidin-2-ilamino1-N-metil-N-(4-í(1 -metil-1 H-pirrol-3-ilmetil)-aminol-ciclohexil)-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I, 1 -metil-1 H-pirrol-3-carboxaldehído y se obtienen 33, 1 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 , 17 min M H+ = 564,21 Eiemplo 74: Ácido trifluoroacético de 4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-N- -f.2-metilamino-piridin-3-ilmetil)-amino1-ciclohexil)-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto II, 2-(metilamino)nicotinaldehído y se obtienen 28,3 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,08 min M H+ = 591 ,25 Eiemplo 75 : Ácido trifluoroacético de N-(4-f(5-C¡ano-1 ,2-di metil-1 H -pirrol-3-ilmet¡n-amipol-ciclohexil)-4-r4-(4-fl uoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N -meti l-bencen osulf ona mida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I , 5-formil-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxaldehído y se obtienen 32,2 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,24 mi n M H+ = 603,23 Eiemplo 76: Ácido trifluoroacético de 4-r4-(4-Fluoro-fenilamino)-p¡rimidin-2-ilamino*l-N-met¡l-N-(4-r.piridin-4-ilmetil)-a mi nol-ciclohexil)-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I , isonicotinaldehído y se obtienen 19, 2 mg del compuesto esperado.
Rt = 1,08 min MH+ = 562,21 Eiemplo 77: Ácido trifluoroacético de 4-f4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-N-r4-.1-piridin-2-il-eti lami no)-ciclohexill-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto II, 1-piridin-2-iletanona y se obtienen 16,1 mg del compuesto esperado.
Rt = 1,20 min MH+ = 576,22 Eiemplo 78: Acido trifluoroacético de N-{4-r.2.3-Dihidro-benzof uran-5-ilmetil)-aminol-c¡clohexil)-4-r4-{4-f luorofeni lami no)-pirimidin-2-i lam inol-N-metil-bencenosulfona mida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto II, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-carbaldehído y se obtienen 26,8 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,23 min M H+ = 603,22 Eiemplo 79: Ácido trifluoroacético de 4-r4-(4-Fluoro-f en i lami no)-p¡rimidin-2-i la minol-N -metil- - -r. piridi n-3-ilmetil)-aminol-ciclohexil)-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I, nicotinaldehído y se obtienen 40,2 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,08 min M H+ = 562,22 Eiemplo 80: Ácido trifluoroacético de 4-l*4-(4-Fluoro-fen i lami no)-pirimidin-2-¡laminol-N-meti l-N-i4-r.au i noli n-ß-il metil )-a mi nol-cic lo hexiD-bencenosulfo namida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto II, quinolina-6-carboxaldehído y se obtienen 45,5 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,06 min M H+ = 612,24 Ejemplo 81 : Acido trifluoroacético de N-{4-r(2-Amino-piridin-3-ilmetil)-amino1-ciclohexil)-4-f4-f4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-i la m i nol-N -metí I-be ncenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I, 2-aminonicotinaldehído y se obtienen 43,6 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,07 min M H+ = 577,23 Ejemplo 82: Ácido trifluoroacético de 4-r4-(4-Fluoro-f en i lami no)-pirímídin-2-¡ lam ¡nol-N -{4-r.isoqu ¡noli n-4-il metí I)-amino1-ciclohexil)-N-metil-bencenosulf onamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto I I , isoquinolina-4-carbaldehído y se obtienen 42,2 mg del compuesto esperado.
Rt = 1,15 min MH+ = 612,22 Eiemplo 83: Ácido trifluoroacético de 4-l*4-.4-Fluoro-f en i lami no)-piri mid ¡n-2-¡ lam ¡nol-N -metil-N -M-f.H.81 naftirid i n-2-ilmetil)-aminol-ciclohexil)-bencenosulfonamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto II, 1,8-naftihdin-2-carboxaldehído y se obtienen 17,4 mg del compuesto esperado.
Rt = 1,12 min MH+ = 613,26 Eiemplo 84: Acido trifluoroacético de N-T4-r.Benzori .2.51oxadiazol-5-ilmetil)-aminol-ciclohexil)-4-r4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-bencenosulf ona mida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto II, 2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-carboxaldehído y se obtienen 22,8 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,27 min M H+ = 603,21 Eiemplo 85: Ácido trifluoroacético de N-{4-r.2.3-D¡hidro-benzofuran-7-ilmetil)-aminol-ciclohexil)-4-r4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-metil-bencenosulfonamida. Se procede como se ha indicado anteriormente utilizando el compuesto II, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-6-carboxaldehído y se obtienen 23, 1 mg del compuesto esperado.
Rt = 1 ,28 min M H+ = 603,21 Eiemplo 86: 4-((4-ff4-fluoro-3-metilfenil)aminolpirimidin-2-il)amino)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 450 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 170 mg de metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina. Se obtienen 181 mg del producto esperado. MH+ = 485,0; Punto de fusión: 110 - 120°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 87: 4-((4-f(4-fluoro-3-metilfenil)aminolpirimidin-2-il)amino)-N-.1-metilpiperidin-4-M)-N-.2-pirrolidin-1- ¡leti Dbencenosulf onamida Etapa 1 : ( 1 -Metil-piperidin-4-il)-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 3 mL de 1 -metil-piperidin-4-ona y de 3, 35 mL de 2-pirrolidin-1 -il-etilamina, Se obtienen 4,4 g del producto esperado. Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido ( 1 -Metil-piperidi n-4-il)-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-carbámico: Una mezcla que contiene 4,4 g del compuesto obtenido en la etapa 1 se pone en disolución en 100 mL de diclorometano. Se añaden 4,7 g de Boc2O al medio de reacción y se calienta a 50°C durante 1 h30. Después de concentrar a sequedad, el producto bruto se purifica en columna de alúmi na (diclorometano en gradiente hasta 2% de metanol). Se obtienen en total 2,35 g del compuesto esperado. Etapa 3: hidrocloruro de ( 1 -metil-piperidin-4-il)-(2-pi rrolidi n- 1 -il-etil)-amina: A partir de 1 ,85 g del producto obtenido en la etapa 2 se obtienen 1 ,65 g del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento del ejemplo 8. Etapa 4: 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2- il}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 390 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 300 mg de hidrocloruro de (1-metil-piperidin-4-il)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina. Se obtienen así 145 mg del producto esperado. MH+ = 568,2; Punto de fusión: 93 - 103°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,33 (d, 2); 1,58 (qd, 2); 1,62 a 1,70 (masivo, 4); 1,84 (t, 2); 2,09 (s, 3); 2,25 (s, 3); 2,40 a 2,49 (masivo, 4); 2,57 (t, 2); 2,72(d, 2); 3,16 (t, 2); 3,48 (m, 1); 6,28(d, 1); 7,10 (t, 1); 7,46 (m, 1); 7,58 (dd, 1); 7,66(d, 2); 7,93(d, 2); 8,08(d, 1); 9,41 (si, 1); 9,67(sl, 1). Eiemplo 88: 4-((4-f(4-fluorofenil)aminolpirimidin-2-il)amino -N-(2-pirrolidin-1-iletil)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-¡Dbencenosulf onamida Etapa 1 : (2-Pirrolidin-1-il-etil)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 5 g de tetrahidro-tiopiran-4-ona y de 5,90 g de 2-pirrolidin-1-il-etilamina, se obtienen 3,9 g de (2-Pirrolidin-1-il-etil)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina.
Etapa 2: 4-({4-[(4-fl uorof enil)amino]pirimi di n-2-il}ami no)-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 342 mg de hidrocloruro de (2-pirrolidin-1 -il-etil)-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina. Se obtienen así 180 mg del producto esperado. MH+ = 557,2; 1 H RMN (DMSO): 1 ,42-1 ,86(masivo,8); 2, 19-2,79- (masivo, 10); 3,09(m,2); 3,55(m, 1 ); 6,24(d, 1 ); 7, 14(t,2); 7,54-7,75(masivo,4); 7,89(d,2); 8,04(d, 1 ); 9,44(s, 1 ); 9,62(s, 1 ) Eiemplo 89: 4-í ( 4-f (4-FI uorof en il)ami nol pirimidin -2-¡l)amino)-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-N-(2-pirrol¡d¡n-1-iletiDbencenosulfonamida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 4-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-piperidina-1-carboxílico: Como en el ejemplo A, a partir de 3 g de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico y de 2 g de 2-pirrolidin-1 -il-etilamina, se obtienen 1 ,5 de éster terc-butílico del ácido 4-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)- pi peri di na- 1 -carboxílico. Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido 4-[{4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonil}-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino]-piperidina-1-carboxílico: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 720 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 570 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-piperidina-1-carboxílico. Se obtienen así 230 mg del producto esperado. Etapa 3: 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-pi peri di n-4-i I -N-(2-pirroli di n-1-il-etil)-bencenosulf onamida: a partir de 230 mg del compuesto obtenido en la etapa 1, se obtienen 160 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. Etapa 4: 4-({4-[(4-Fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N- (1-metil-piperidin-4-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-bencenosulfonamida: Como en el ejemplo A, a partir de 160 mg del producto obtenido en la etapa 3 y 0,05 mL de formaldehído. Se obtienen 146 mg del producto esperado. MH+ = 554,7; Punto de fusión: 250°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,58 (d, 2); 1,77 a 2,26 (m, 6); 2,66 (d, 3); 2,94 a 3,19 (masivo, 4); 3,25 a 3,71 (masivo, 8); 4,02 (m, 1); 6,54(d, 1); 7,30 (t, 2); 7,67(dd, 2); 7,86 (masivo, 4); 8,12 (d, 1); 10,82 (si, 2); 10,93 a 11,17 (masivo, 2). Eiemplo 90: Hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N-f1- bencilpiperidin-4-¡l)-4-( -r(4-fluorofenil)aminolpirimidin-2-illa mi no)bencenosulf onamida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido [2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-etil]-carbámico: Como en el ejemplo A, a partir de 4 g de 4-bencil-piperidona y de 3,4 g de éster terc-butílico del ácido (2-am¡no-etil)-carbámico, se obtienen 3,2 g de éster terc-butílico del ácido [2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-etil]-carbámico. Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido [2-(( 1 -Bencil-piperidin-4-il)-{4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonil}-amino)-etil]-carbámico: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 2,7 g de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pinmidin-2-¡lamino]-bencenosulfonilo y de 3 g de éster terc-butílico del ácido [2-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-etil]-carbámico en presencia de t etilamina. Se obtiene así 1 g del producto esperado. Etapa 3: Hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N-(1 -bencilpiperidin-4-il)-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pihmidin-2-il}amino)bencenosulfonamida: A partir de 640 mg del producto obtenido en la etapa 2, se obtienen 630 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. M H+ = 576,3; Punto de fusión: 230 - 232°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,34 a 1 ,76 (masivo, 2); 2 a 2,4 (masivo, 2); 3,03 (m, 4); 3,31 (m, 41 ); 3,65 a 4, 16 (masivo, 1 ); 4, 10 a 4,88(s, 2); 6,60 (d, 1 ); 7,27 (t, 2); 7,43 (m, 3); 7,56 a 7,70 (dd, 3); 7,82(m, 4); 8, 18 (d, 1 ); 8,20 a 8,50 ( masivo, 3); 1 1 ,00 (si, 3). Eiemplo 91 : Hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N-azetidin-3-il-4-(H-F.4-fl uorof eninaminolpirimidin-2-i l)amino)benceposulf onamida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 3-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-azetidina-1 -carboxílico: Como en el ejemplo A, a partir de 1 ,7 g de éster terc-butílico del ácido 3-oxo-azetidina-1 -carboxílico y de 1 ,6 g de éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico. Se obtienen 2 g de éster terc-butílico del ácido 3-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-azetidina-1 -carboxílico. Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido 3-((2-terc-Butoxicarbonil ami no-etil)-{4-[4-(4-f I uoro-f enilamino)-pi rim idi n-2-ilamino]-bencenosulfonil}-amino)-azetidina-1 -carboxílico: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 500 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 420 mg de éster terc-butílico del ácido 3-(2-terc-butoxi carboni lami no-eti lami no)-azeti dina- 1 -carboxílico. Se obtienen así 300 mg del producto esperado. Etapa 3: Hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N-azetidin-3-il-4-({4- [(4-fl uorof eni I )ami no] piri mi di n-2-il}ami no) bencenosulfonamida: A partir de 300 mg del producto obtenido en la etapa 2, se obtienen 255 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 458, 1 ; Punto de fusión > 220°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 3,07 (m, 2); 3,39 (m, 2); 3,92 a 4, 19 (masivo, 4); 4,54 (qui, 1 ); 6,55(d, 1 ); 7,30 (t, 2); 7,67 (m, 2); 7,78 (d, 2); 7,92(d, 2); 8, 12 (d, 1 ); 8,20 (si, 3); 9,27 (si, 2); 10,87 (si, 1 ); 1 1 ,04 (si, 1 ). Eiemplo 92: Hidrocloruro de N-(3-aminopropil)-4-(f4-rf4-fluorofenil)aminolpirimidin-2-il)amino)-N-piperidin-4-i I bencen os ulf onam ida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 4-(3-terc-butoxi carboni I ami no-propi I ami no)-pi peri di na- 1 -carboxí I ico: Como en el ejemplo A, a partir 3 g de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-pipe dina-1 -carboxílico y 2,62 g de éster terc-butílico del ácido (3-amino-propil)-carbámico, se obtienen 4 g de éster terc-butílico del ácido 4-(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-piperidina-1 -carboxílico. Etapa 2: Hidrocloruro de N-(3-aminopropil)-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-piperidin-4-¡Ibencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 600 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-piperidina-1 -carboxílico. Se obtienen así 163 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. M H+ = 500; Punto de fusión= 245 - 247°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,53 (d, 2); 1 ,91 (qui, 2); 2,02 (qd, 2); 2,83 (sxt, 2); 2,95 (q, 2); 3, 17 a 3,28 (masivo, 4); 4,00 (m, 1 ); 6,52 (d, 1 ); 7,26(t, 2); 7,66 (dd, 2); 7,78 a 7,85 (masivo, 4); 7,99 (si, 3); 8, 10(d, 1 ); 8,84 a 8,99 (masivo, 2); 10,61 a 1 1 ,09 (masivo, 2). Eiemplo 93: Hidrocloruro de N-r2-.etilamino)etill-4-(f4-r(4-fluorofenll)aminolp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)amino)-N-p¡peridin-4-i I bencenosulfonamida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido etil-(2-hidroxi-etil)-carbámico: Se prepara una disolución a partir de 15,2 g de Boc2O y 30 mL de diclorometano. Esta disolución se añade gota a gota en una mezcla que contiene 7,36 g de 2-Etilamino-etanol y 30 mL de diclorometano en frío. Se deja el medio de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar a sequedad, el medio de reacción se recoge con una disolución de NaCl. Se extrae tres veces con acetato de etilo y se lava con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad utilizando la bomba de palas para proporcionar 12 g del producto esperado. Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido [2-(1 ,3-Dihidro-isoindol-2-il)-etil]-etil-carbámico: Una disolución de 10,2 g de dietil azodicarboxilato en 60 mL de THF se añade gota a gota a una mezcla que contiene 1 1 ,92 g de éster terc-butílico del ácido etil-(2-hidroxi-etil)-carbámico, 15,2 g de isoindol-1 ,3-diona y 8,6 g de trifenilfosfina en 40 mL de THF. Se deja con agitación toda la noche a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. Se recoge con 100 mL de éter etílico y el precipitado formado se elimina por filtración. El filtrado se concentra y se cromatografía en columna de sílice (heptano en gradiente hasta 3 % de acetato de etilo). Se obtienen 14 g del producto esperado. Etapa 3: Éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-etil-carbámico: 3,2 g de hidrazina, 7,6 g de éster terc-butílico del ácido [2-( 1 ,3-Dihidro-isoindol-2-il)-etil]-etil-carbámico en 70 mL de etanol se dejan con agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se elimina el precipitado formado. El filtrado se concentra a sequedad, se recoge con una disolución de carbonato de potasio y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de sodio y de concentrar a sequedad, se obtienen 3, 1 g del producto esperado. Etapa 4: Éster terc-butílico del ácido 4-[2-(terc-Butoxicarbonil-etil-amino)-etil ami no]-pi peri di na- 1 -carboxí I ico: Como en el ejemplo A, a partir de 3,3 g de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico y 3, 1 g de éster terc-butílico del ácido (2-Amino-etil)-etil-carbámico, se obtienen 2,45 g del producto esperado. Etapa 5: Hidrocloruro de N-[2-(etilamino)etil]-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 650 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 650 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[2-(terc-Butoxicarbonil-etil-amino)-etílamino]-piperidina-1 -carboxílico. Se obtienen así 254 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 514,1; Punto de fusión= 250°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,23 (t, 3); 1,58 (d, 2); 1,93 (m, 2); 2,89 a 3,06 (masivo, 4); 3,07 a 3,17 (masivo, 2); 3,25 (d, 2); 3,42 (t, 3); 4,06 (m, 1); 6,55(d, 1); 7,28(t, 2); 7,66 (dd, 2); 7,79 a 7,90 (masivo, 4); 8,11 (d, 1); 8,88 a 9,06 (masivo, 2); 9,16 (si, 2); 10,78 a 11,33 (dl, 2). Eiemplo 94: Hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-4-(f4-f(4-fl uorof eniHaminolpirimidin-2-i Da mi no)-N-f tetrah idro-2H -pira n-4-il) bencenosulfonamida Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido [2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-etil]-carbámico: Como en el ejemplo A, a partir de 2,7 g de tetrahidro-piran-4-ona y 1,7 de éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico, se obtienen 2 g del producto esperado. Etapa 2: Hidrocloruro de N-[2-(etilamino)etil]-4-({4-[(4-f I uorof eni I) ami no] piri mi di n-2-il}amino)-N -piperidi n-4-ilbencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejempio 1 a partir de 460 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 300 mg de éster terc-butílico del ácido [2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-etil]- carbámico. Se obtienen así 254 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. M H+ = 487,0; Punto de fusión= 200°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,32 (d, 2); 1 ,59 (qd, 2); 2,96 (m, 2); 3,25 a 3,39 (masivo, 4); 3,82 (dd, 2); 3,93 (m, 1 ); 6,47 (d, 1 ); 7,25 (t, 2); 7,66 (dd, 2); 7,80 (d, 2); 7,86(d, 2); 7,94 (si, 3); 8, 10(d, 1 ); 10,55 (si. 1 ); 10,65 (si, 1 ). Eiemplo 95: Hidrocloruro de N-(2-aminoetiP-4-.{4-r.4-fluoro-3-meti Ifen i Da minolpirimidin-2-iDam i no)-N-(1 -metil piperidin -4-i Dben ce nosulfo namida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido [2-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-etil]-carbámico: Como en el ejemplo A, a partir de 2,7 g de 1 -metil-piperidin-4-ona y 1 ,7 de éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico, se obtienen 2,2 g del producto esperado. Etapa 2: Hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(1 -metil piperidi n-4-il)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 380 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluoro- 3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 300 mg de éster terc-butílico del ácido [2-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)-etil]-carbámico. Se obtienen así 168 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. M H+ = 514,2; Punto de fusión= 220°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,44 (d, 0,3); 1 ,63 (d, 1 ,7); 1 ,99 (q, 2); 2,23 (d, 3); 2,66 (d, 3); 2,92 a 3, 18 (masivo, 4); 3,23 a 3,42 (masivo, 4); 4,00 (m, 1); 6,52 (d, 1); 7,20 (t, 1 ); 7,44 (m, 1 ); 7,60 (dd, 1 ); 7,81 (d, 2); 7,88(d, 2); 8, 11 (d, 1 ); 8,07 a 8,28 (masivo, 3); 10,74 (si, 2); 10,95 (si, 1 ). Eiemplo 96: Hidrocloruro de N-azetidin-3-il-4-({4-r(4-f luorof eniDam¡nolpir¡m¡dín-2-iDam¡no)-N-(2-pirrolid i n-1 -¡leti Pbencenosulf onam ¡da Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 3-(2-Pirrolidin-1 -il-etilamino)-azetidina-1-carboxílico: Como en el ejemplo A, a partir de 3,32 g de éster terc-butílico del ácido 3-oxo-azetidina-1 -carboxílico y 2,5 mL de 2-pirrolidin-1 -il-etilamina, se obtienen 1 , 15 g del producto esperado.
Etapa 2: Hidrocloruro de N-[2-(etilamino)etil]-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 780 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 560 mg de éster terc-butílico del ácido 3-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-azetidina-1-carboxílico. Se obtienen así 230 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 512,1; Punto de fusión= 215°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,78 a 2,12 (masivo, 4); 3,10 (m, 2); 3,39 a 3,67 (masivo, 6); 3,98 a 4,16 (masivo, 4); 4,64 (qui, 1); 6,54(d, 1); 7,32 (t, 2); 7,68(dd, 2); 7,84 (d, 2); 7,91(d, 2); 8,12 (d, 1); 9,22 (si, 1); 9,39 (si, 1); 10,84 (si, 1); 11,00 (si, 1); 11,17 (si, 1). Eiemplo 97: Hidrocloruro de N-azetidin-3-il-4-(l4-r(4-fluoro-3-metilfenil)aminolpirimidin-2-iPa ino)-N-(2-pirrolidin-1-ileti Dbe nce nos ulf onamida Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido 3-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-azetidina-1-carboxílico: Como en el ejemplo A, a partir de 3,32 g de éster terc-butílico del ácido 3-oxo-azetidina-1-carboxílico y 2,5 mL de 2-pirrolidin-1-il-etilamina, se obtienen 1,15 g del producto esperado. Etapa 2: Hidrocloruro de N-azetidin-3-il-4-({4-[(4-fluoro-3-metilf enil)amino]pi midin-2-il}amino)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 660 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino]-bencenosulfonilo y de 440 mg de éster terc-butílico del ácido 3-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-azetidina-1-carboxílico. Se obtienen así 264 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 526,2; Punto de fusión= 231 - 235°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,76 a 2,11 (masivo, 4); 2,23 (d, 3); 3,10 (m, 2); 3,38 a 3,68 (masivo, 6); 4,06 (q, 4); 4,64 (qui, 1); 6,55(d, 1); 7,25 (t, 1); 7,46 (m, 1); 7,57 (dd, 1); 7,83 (d, 2); 7,91(d, 2); 8,11 (d, 1); 9,23 (si, 1); 9,40 (si, 1); 10,85 (si, 1); 10,99 a 11,27 (masivo, 2). Eiemplo 98: Hidrocloruro de N-(2-aminoetiP-N-azetidin-3-il-4-((4-fí4-fluoro-3-metílfeniDaminolpirimidin-2-iDamino)bencenosulfonamida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido (2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-azetidina-1 -carboxílico: Como en el ejemplo A, a partir de 1 ,7 g de éster terc-butílico del ácido 3-oxo-azetidina-1-carboxílico y de 1 ,6 g de éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico. Se obtienen 2 g del producto esperado. Etapa 2: Hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N-azetidin-3-il-4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 800 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino]-bencenosulfonilo y de 635 mg de éster terc-butílico del ácido 3-(2-terc-butoxi carbonil ami no-etil ami no)-azeti di na- 1 -carboxílico. Se obtienen así 350 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. M H+ = 472, 1 ; Punto de fusión= 205°C (Éter isopropílico) 1 H RMN (DMSO): 2,23 (d, 3); 3,07 (m, 2); 3,34 (t, 2); 3,95 a 4, 19 (masivo, 4); 4,53 (qui, 1 ); 6,51 (d, 1 ); 7,21 (t, 1 ); 7,46 (m, 1 ); 7,58 (dd, 1 ); 7,76 (d, 2); 7,94(d, 2); 8, 1 1 (d, 1 ); 8,09 a 8,23 (si, 3); 9, 19 (si , 2); 10,59 (si, 1 ); 10,86 (si, 1 ).
Eiemplo 99: Hidrocloruro de N-(2-aminoetiD-4-(f4-fí4-fluoro-3-metilfen¡Paminolpirimidin-2-¡Pamino)-N-H -(2,2,2-trifluoroetiPpiperidin-4-i 11 bencenosulfonamida Etapa 1 : 1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ona: Una mezcla que contiene 1 ,6 g de hidrocloruro de piperidin-4-ona y 2,6 g de carbonato ácido de sodio en 15 mL de etanol se deja con agitación durante 10 minutos. Se hace burbujear nitrógeno durante 2 minutos y se añaden 2,3 g de éster 2,2,2-t fluoro-etílico del ácido trifluoro-metanosulfónico. El medio de reacción se deja con agitación a 80°C durante 6 horas. Después de concentrar hasta un tercio, se añade una disolución de carbonato de potasio y se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en vacío y se cromatografía (1 % de metanol en diclorometano) en columna de sílice. Se obtienen 1 ,3 g del producto esperado. Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido {2-[1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-etil}-carbámico: Como en el ejemplo A, a partir de 1 ,3 g de 1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ona y 1 ,3 g de éster terc-butílico del ácido (2-amino-etil)-carbámico, se obtienen 2,2 g del producto esperado.
Etapa 3: Hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-[1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 700 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 500 mg de éster terc-butílico del ácido {2-[1 -(2,2,2-trifluoro-etil]-piperidin-4-ilamino]-etil}-carbámico. Se obtienen así 135 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 582, 1 ; Punto de fusión= 225°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,40 (d, 2); 1 ,76 (m, 2); 2,22 (s. 3); 2,59(m, 2); 2,88 a 3,09 (masivo, 4); 3,28 a 3,52 (masivo, 4); 3,78 (m, 1 ); 6,61 (d, 1); 7,22(t, 1 ); 7,41 (m, 1); 7,58 (dl, 1); 7,73 a 7,88 (masivo, 4); 7,98 a 8, 15 (masivo, 4); 1 1 ,25 (si, 1 ); 1 1 ,38 (si, 1 ). Ejemplo 100: Hidrocloruro de N-(2-aminoetiP-4-(í4-r(4-f luorof eniDaminolpirimidin-2-iDamino)-N-ri -(2.2.2-trif luoroet i Ppi peri di n-4-ill bencenosulf onam ¡da Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4- fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 515 mg de éster terc-butílico del ácido {2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-etil}-carbámico.. Se obtienen así 193 mg del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 568; Punto de fusión= 240 - 245°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,40 (d, 2); 1,75 (q, 2); 2,48 a 2,71 (masivo, 2); 2,87 a 3,09 (masivo, 4); 3,20 a 3,55 (masivo, 4); 3,77 (m, 1); 6,60 (d, 1); 7,29 (t, 2); 7,64(m, 2); 7,78 (d, 2); 7,85 (d, 2); 8,07 (si, 2); 8,12 (d, 2); 11,27 (si, 1); 11,35 (si, 1). Eiemplo 101: Hidrocloruro de N-(1-bencilpiperidin-4-¡l)-4-(f4-f (4-f luorof eniPaminolpirimidin-2-iDamino)-N-(2-r.2-h idroxi-2-meti I propi Da mi noletiDbencenosulf onamida Se hacen reaccionar 220 mg del producto del ejemplo 90, regenerado en base, en presencia de 0,05 mL de 2,2-dimetil-oxirano en un microondas (150°C, 200 W) durante 15 minutos. El medio de reacción se recoge con una disolución de carbonato de potasio y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de sodio y de concentrar en vacío, el producto bruto se cromatografía en columna de sílice (diclorometano en gradiente hasta 8 % de metanol). Se obtiene así un producto que se tritura en éter clorhídrico 2 N para proporcionar 128 mg del hidrocloruro esperado. MH+ = 648,2; Punto de fusión: 200°C (Éter etílico) 1H RMN (DMSO): 1,22 (s, 5); 1,27 (s, 1); 1,44 (d, 0,4); 1,62 (d, 1,6); 2,21 (q, 2); 2,92 a 3,10 (masivo, 4); 3,16 (m, 2); 3,29 (d, 2); 3,49 (t, 2); 4,05 (m, 1); 4,22 (d, 2); 6,51(d, 1); 7,2ß(t, 2); 7,39 a 7,48 (masivo, 3); 7,61 (dd, 2); 7,67(dd, 2); 7,75 a 7,90 (masivo, 4); 8,11 (d, 1); 8,74 (si, 1,6); 9,15 (si, 0,4); 10,58 a 11,01 (masivo, 2); 11,20 (si, 1). Eiemplo 102: 4-((4-i( 4-f luorof en¡l)aminolpirim¡din-2-iDamino)-N-(2-r(2-hidroxi-2-metilpropiPaminoletiP-N-piperidin-4-¡I bencenosulfonamida Una mezcla que contiene 230 mg de Hidrocloruro de N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-{2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]etil}bencenosulfonamida (ejemplo 101) y 50 mg de paladio sobre carbón (10%) en 20 mL de etanol se deja a 35°C bajo atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Después de filtrar, de concentrar el filtrado y de triturar en éter isopropílico, se obtienen 132 mg del producto esperado. M H+ = 558,2; Punto de fusión: 120°C (Éter isopropílico) 1 H RMN (DMSO): 1 ,09 (s, 6); 1 ,36 (d, 2); 1 ,46 a 1 ,59 (m, 2); 2,43 (si, 2); 2,46 a 2,55 (masivo, 2); 2,73 (t, 2); 2,96 (d, 2); 3, 15 (t, 2); 3,66(m, 1 ); 4, 14 (si, 1); 6,30(d, 1); 7, 17(t, 2); 7,63 a 7,74 (masivo, 4); 7,94(d, 2); 8,08(d, 1 ); 9,49(sl, 1 ); 9,64 (si, 1 ). Eiemplo 103: N-(1-bencílp¡perid¡n-4-¡P-4-.{4-r.4-fluorofeniDaminolpirimidin-2-iPamino)-N-(2-f(2.2.2-trifluoroetiPaminoletiDbencenosulfonamida Según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 99, la reacción utiliza 420 mg de hidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N-(1 -bencilpiperidin-4-il)-4-({4-[(4 fl uorof enil )ami no] piri mi di n-2-il}amino)bencenosulfonamida (ejemplo 90) y 170 mg de éster 2,2,2-trifluoro-etílico del ácido trifluoro-metanosulfónico. Se obtienen después de recristalización 140 mg del producto esperado. MH+ = 658, 1 ; Punto de fusión: 137 - 138°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,31 (d, 2); 1,59 (q, 2); 1,91 (t, 2); 2,47 (m, 1); 2,69 a 2,86 (masivo, 4); 3,12 (t, 2); 3,26 (dd, 2); 3,40 (si, 2); 3,52 (m, 1); 6,29(d, 1); 7,11 a 7,36 (masivo, 7); 7,62 a 7,76 (masivo, 4); 7,94(d, 2); 8,08(d, 1); 9,49(sl, 1); 9,66(sl, 1). Eiemplo 104: N-(1-etilazetidin-3-iP-4-fí4-r(4-fluoro-3-metilfeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-(2-pirrolidin-1-iletiPbencenosulfonamida Como en el ejemplo A, a partir de 160 mg de N-azetidin-3-il-4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida regenerada (Ejemplo 96 ) y 0,02 mL de acetaldehído. Se obtienen 75 mg del producto esperado. MH+ = 554,2; Punto de fusión= 195°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,08 (t, 3); 1,81 a 2,10 (masivo, 4); 2,24 (s, 3); 2,92 a 3,31 (masivo, 5); 3,33 a 3,99 (masivo, 5); 4,08 a 4,28 (masivo, 4); 4,45 (m, 0,7); 4,90 (m, 0,3); 6,55(d, 1); 7,24 (t, 1); 7,46 (si, 1); 7,56 (d, 1); 7,83 (d, 2); 7,90(d, 2); 8,11 (d, 1); 10,86 (si, 1); 11,07 (si, 2); 11,25 (si, 0,4); 11,50 (si, 0.6). Eiemplo 105: Hidrocloruro de 4-(f4-r.3.4- dif luorof eniPami nolpirimidin-2-iPamino)-N-metil-N-piperidin-4- il bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 1,95 g de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(3,4- difluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 1,1 g de éster terc-butílico del ácido 4-metilamino-pipehdina-1- carboxílico. Se obtienen así 1,25 g del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 475,0; Punto de fusión= 275°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,45 (d, 2); 1,84 (qd, 2); 2,68 (s, 3); 2,97 (q, 2); 3,24 (d, 2); 4,08 (m, 1); 6,51(d, 1); 7,33 (m, 1); 7,44 (q, 1); 7,77 (d, 2); 7,86(d, 2); 8,01 (dd, 1); 8,13 (d, 1); 8,54 (ql, 1); 8,77 (dl, 1); 10,64 (si, 2). Eiemplo 106: Hidrocloruro de 4-({4-r.4-fluoro-3- metilfeniPaminolpirimidin-2-iPamino*.-N-metil-N-piperidin-4- il bencenosulfonamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir 3 g de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 1,8 g de éster terc-butílico del ácido 4-metilamino-piperidina-1-carboxílico. Se obtienen así 1,86 g del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. MH+ = 471,1; Punto de fusión= 215 - 220°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,42 (d, 2); 1,87 (qd, 2); 2,22 (s, 3); 2,67(s, 3); 2,95 (q, 2); 3,23 (d, 2); 4,09 (m, 1); 6,58 (d, 1); 7,21 (t, 1); 7,42 (m, 1); 7,59 (dd, 2); 7,73 a 7,86 (masivo, 4); 8,11 (d, 1); 8,79 (dl, 1); 8,93 (dl, 1); 11,09 (si, 1); 11,23 (si, 1). Eiemplo 107: 4-(f4-f(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iDamino)-N-met¡l-N-p-f3.3.3-trifluoropropil)piperid¡n-4-illbencenosulf onamida Como en el ejemplo A a partir de 460 mg de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4ilbencenosulfonamida (ejemplo 8) regenerada y 160 mg de 3,3,3-trifluoro-propionaldehído. Se obtienen 113 mg del producto esperado. MH+ = 553; Punto de fusión= 195 - 196°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,22(d, 2); 1,54 (m, 2); 1,96(t, 2); 2,30 a 2,48 (masivo, 4); 2,65(s, 3); 2,84(d, 2); 3,63 (m, 1); 6,29(d, 1); 7,18(t, 2); 7,64 (d, 2); 7,71 (dd, 2); 7,96 (d, 2); 8,09(d, 1); 9,49(sl, 1); 9,68 (si, 1). Eiemplo 108: 4-( -f(3.4-dif luorof eniPaminolpirimidin-2-il am¡no)-N-metil-N-ri-(4.4.4-trif luorobutiPpiperidin-4-illbencenosulf onam ida Como en el ejemplo A a partir de 360 mg de 4-({4-[(3,4-difluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4ilbencenosulfonamida (ejemplo 105) regenerada y 90 mg de 4,4,4-trifluoro-butiraldehído. Se obtienen 205 mg del producto esperado. MH+ = 585; Punto de fusión= 192°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,24(d, 2); 1,50 a 1,64 (masivo, 4); 1,90(t, 2); 2,15 a 2,25 (masivo, 2); 2,28 (t, 2); 2,67(s, 3); 2,79(d, 2); 3,62(m, 1); 6,32(d,1); 7,29 (m, 1); 7,38 (q, 1); 7,66(d, 2); 7,94(d, 2); 8,01 (m, 1); 8,12 (d, 1); 9,66(sl, 1); 9,75(sl, 1). Eiemplo 109: 4-(f4-r(3.4-difluorofenil)am¡nolpir¡midin-2-iDamino)-N-metil-N-p-(3.3.3-trifluoropropiPpiperidin-4-illbencenosulfo namida Como en el ejemplo A a partir de 360 mg de 4-({4-[(3,4-difluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin- 4ilbencenosulfonamida (ejemplo 105) regenerada y 80 mg de 3,3,3-trifluoro-propionaldehído. Se obtienen 100 mg del producto esperado. MH+ = 571; Punto de fusión= 202 - 203°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1H RMN (DMSO): 1,23 (d, 2); 1,55 (qd, 2); 1,95 (t, 2); 2,26-2,53 (masivo, 4); 2,66(s, 3); 2,83 (d, 2); 3,62(m, 1); 6,33 (d, 1); 7,24-7,46 (masivo, 2); 7,67(d, 2); 7,96 (d, 2); 8,06- 8,20 (masivo, 2); 9,70 (s, 1); 9,78 (s, 1). Eiemplo 110: 4-if4-r.4-fluoro-3-metilfeniPamino1pirimidin-2- ¡Damino)-N-metil-N-f1-rf1 -metil-1 H-pirrol-2-iPmetinpiperidin-4-¡Pbence nos ulf o namida Como en el ejemplo A a partir de 400 mg de 4-({4-[(4-fluoro- 3-metilfenil)amino]pi midin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida (ejemplo 106) regenerada y 90 mg de 1-metil-1H-pirrol-2-carbaldehído. Se obtienen 208 mg del producto esperado. MH+ = 564,1; Punto de fusión= 159 - 160°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,23 (d, 2); 1,52 (qd, 2); 1,87 (t, 2); 2,25 (s, 3); 2,64(s, 3); 2,78(d, 2); 3,31 (s, 2); 3,53(s, 3); 3,61 (m, 1); 5,79-5,86 (masivo, 2); 6,28(d, 1); 6,62 (t, 1); 7,11 (t, 1); 7,46 (m, 1); 7,58 (dd, 1); 7,62 (d, 2); 7,95(d, 2); 8,08(d, 1); 9,41 (s, 1); 9,67(s, 1). Eiemplo 111: 4-(|4-F(4-fluoro-3-metilfeniPamino1pirimidin-2-iDamino)-N-metil-N-í1-ff1H-p¡rrol-3-iPmetillpiperidin-4-iPbencenosulfonamida Como en el ejemplo A a partir de 500 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida (ejemplo 106) regenerada y 120 mg de 1H-pirrol-3-carbaldehído. Se obtienen 144 mg del producto esperado.
MH+ = 550,1; Punto de fusión = 134 - 139°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,18(d, 2); 1,52(m, 2); 1,80(t, 2); 2,23(d, 3); 2,63(s, 3); 2,79(d, 2); 3,22(s, 2); 3,54(m, 1) , 5,88(171, 1); ß.27(d, 1); 6,56(m, 1); 6,62(m, 1); 7,10 (t, 1); 7,45(m, 1); 7,52-7,67(masivo, 3) , 7,93(d, 2); 8,06(d, 1); 9,41 (s, 1); 9,67(s, 1); 10,54(sl, 1). Eiemplo 112: 4-fl4-fí4-fluorofeniDam¡nolpirimidin-2-iDamino)-N-metil-N-p-(2.2.2-trif luoroetil)piperid¡n-4-illbencenosulf onam ida Según el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 99, la reacción utiliza 456 mg de Hidrocloruro de 4-({4-[(4- fl uorof enil)amino]pi midin-2-il}amino)-N-metil-N-pi peri di n-4-ilbencenosulfonamida y 240 mg de éster 2,2,2-trifluoro-etílico del ácido trifluoro-metanosulfónico. Se obtienen después de recristalización 404 mg del producto esperado. M H+ = 539; Punto de fusión: 201 - 202°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1 H RM N (DMSO): 1 ,21 (d, 2); 1 ,59 (qd, 2); 2,34 (t, 2); 2,66(s, 3); 2,87 (d, 2); 3, 11 (q, 2); 3,65 (m, 1 ); 6,29(d, 1); 7, 18(t, 2); 7,65 (d, 2); 7,70 (dd, 2); 7,96 (d, 2); 8,09(d, 1); 9,49(sl, 1 ); 9,67(sl, 1 ). Eiemplo 113: 4J J.4-fluorofen¡Pamino.p¡rimidin-2-iDamino.-N-metil-N -(tetra hidro-2H-tiopiran-4-¡Dbencenosulf onamida Etapa 1 : Metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina: Como en el ejemplo A a partir de 5 g de tetrahidro-tiopiran-4-ona, 43 mL de metilamina en disolución 2 M en THF. Se obtienen 600 mg del producto esperado. Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 600 mg de metil-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-amina. Se obtienen así 340 mg del producto esperado.
MH+ = 474,1; Punto de fusión: 181, 5°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,70(m, 4); 2,60 a 2,88(masivo, 4); 2,74(s, 3); 3,77 (m, 1); 6,37(d, 1); 7,26(t, 2); 7,74(d, 2); 7,79(m, 2); 8,04(d, 2); 8,17(d, 1); 9,58(sl, 1); 9,77(sl, 1). Eiemplo 114: N-r2-(dimetilamino)et¡l1-N-(1.1-d¡óxidotetrahidro- 3-ti eni P-4-({4-f(4-f I uorof eni Pam inol pi rim idi n-2- ¡Pa mi no)bencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 450 mg de [2-(dimetilamino)etil]-N-(1,1-dióxidotetrahidro-3-tienil). Se obtienen así 90 mg del producto esperado. MH+ = 549,0; Punto de fusión: 162-165°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 2,09(m, 2); 2,31(sl, 6); 2,53-3,38(masivo, 8); 4,66(q, 1); 6,30(d, 1); 7,18(t, 2); 7,62-7,79(masivo, 4); 8,00(d, 2); 8,10(d, 1); 9,53(s, 1); 9,75 (s, 1). Eiemplo 115: N-1.4-dioxaespiror4.5ldec-8-il-4-({4-r(4-f luorof eniPaminolpirimidin-2-iDamino)-N-meti I bencenosulfonamida Etapa 1 : Bencil-(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metil-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 10 g de 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona y de 8,5 g de N-bencil-metilamina en disolución 2 M en THF. Se obtienen 10 g del producto esperado. Etapa 2: N-metil-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina: A una disolución de 10 g de bencil-(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-metil-amina en 280 mL de etanol que contiene 6,6 mL de ácido acético, se añaden bajo atmósfera de argón 10 g de paladio sobre carbón y 18 mL de 1 ,4-ciclohexano-dieno. Se deja con agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar sobre celite y de concentrar en vacío, se recoge con una disolución saturada de carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Se obtienen, después de concentrar a sequedad, 4,7 g de. Etapa 3: N-1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il-4-({4-[(4-fluorof eni I )amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pi?midin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 4,5 g de N-metil-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina. Se obtienen así 7 g del producto esperado. 1H RMN (DMSO): 1,20(m, 2); 1,52 (m, 6); 2,57 (s, 3); 3,71 (m, 1); 3,75 (s, 4); 6,24(d,1); 7,10 (t, 2); 7,61(d, 2); 7,64 (d, 1); 7,67 (d, 1); 7,89(d,2); 8,04(d, 1); 9,49(sl, 1); 9,66(sl, 1). Eiemplo 116: N-1.4-dioxaespiror4.5ldec-8-il-4-(C4-r(4-fluorofeniDaminolpirimidin-2-iPamino)-N-(2-pirrolidin-1-iletiPbencenosulf onam ida Etapa 1: (2-Pirrolidin-1-il-etil)-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 10 g de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona y de 8 g de 2-pirrolidin-1-il-etilamina. Se obtienen 12 g del producto esperado. Etapa 2: N-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 2 g de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 740 mg de (2-Pirrolidin-1-il-etil)-(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)amina. Se obtienen así 1,3 g del producto esperado. MH+ = 572,2; Punto de fusión:155°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,29-1,77(masivo, 12); 2,45(m, 4); 2,57 (t, 2); 3,13(t, 2); 3,67(m, 1); 3,81(s, 4); 6,29(d, 1); 7,17(t, 2); 7,60- 7,77(masivo, 4); 7,93(d, 2); 8,08(d, 1 ); 9,48(s, 1 ); 9,66(s, 1 ) . Eiemplo 117: 4-({4-r(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-(4-oxociclohexiP-N-(2-pirrolidin-1-iletiPbencenosulfonamida A una disolución que contiene 1 g de N-1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il-4-({4-[(4 fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida (ejemplo 1 16) en 10 mL de THF se añaden 15 mL de una disolución de ácido clorhídrico 3 N. El medio de reacción se deja 18 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza con una disolución de sosa diluida, se extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. Una purificación mediante cromatografía en columna de alúmina (eluyente: 2 % de metanol en diclorometano) permite obtener 630 mg del compuesto esperado Punto de fusión: 125°C (Éter isopropílico) 1 H RMN (DMSO): 1 ,40 a 1 ,68(masivo, 6); 1 ,80(m, 2); 2,07(m, 2) 2,33 a 2,5(masivo, 6); 2,53(t, 2); 3, 13(t, 2); 4, 13(t, 1 ); 6,23(d, 1 ) 7, 15(t, 2); 7,55 a 7,75(masivo, 4); 7,91 (d, 2); 8,04(d, 1 ); 9,47(s, D 9,65(8, 1 ). Eiemplo 118: 4-( -r(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iDamino)- N-metil-N-(4-oxociclohexiPbencenosulfo namida Según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 17, a partir de 6,4 g de N-1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il-4-({4-[(4-fluorofenil)ami no] piri mi di n-2-il}amino)-N-m etil bencenos ulf onamida se obtienen 5,2 g del producto esperado. M H+ = 470; Punto de fusión: 203°C (Éter isopropílico) 1 H RMN (DMSO): 1.48 (m, 2); 1 ,76 (qd, 2); 2.06 (dl. 2); 2,50 (m, 2); 2,60(s, 3); 4,21 (tt, 1 ); 6,24(d, 1 ); 7, 13(t, 2); 7,65 (d, 2); 7,67 (m, 2); 7,93(d, 2); 8,04(d, 1 ); 9,45 (si, 1 ); 9,65 (si, 1 ). Eiemplo 119: 4-((4-f(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-(trans-4-hidroxiciclohexiP-N-(2-pirrolidin-1 -i leti Pbe ncenosulf onam ida A una disolución de 300 mg de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(4-oxociclohexil)-N-(2- pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida (ejemplo 117) en 10 mL de metanol se añaden 40 mg de borohidruro de sodio y la reacción se deja con agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se recoge con diclorometano y se lava con una disolución de carbonato de sodio. Después de secar y de concentrar a sequedad, el producto bruto de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de alúmina (eluyente: 20 % de metanol en diclorometano) permite obtener 200 mg del compuesto esperado MH+ = 555,1; Punto de fusión: 135, 2°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1-1,8 ( Masivo, 12);2.4-2.6 (masivo, 6); 3,1 (m ,2); 3,3 (m , 1); 3,5 (m , 1); 4,5 ( d ,1); 6,25 (d ,1); 7,1 ( t,2); 7,6 (masivo,4); 7,9 (d ,2);8,1 (d ,1); 9,6 (s,1); 9,65 (s, 1) Eiemplo 120: 4-((4-f(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-(4-h i droxicicIohexiP-N-metil bencenos ulf onam ida Según el modo de operación descrito en el ejemplo 119, a partir de 500 g de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-(4 oxociclohexil)bencenosulfonamida (ejemplo 118) se obtienen 338 g del producto esperado MH+ = 472,1; Punto de fusión: 203°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,70 (masivo, 4); 2,60-2,88 (masivo, 4); 2, 74(s, 3) ; 3,77 (m, 1 ); 6,37(d, 1 ); 7,26(t, 2); 7,74(d, 2) ; 7,79(m , 2) ; 8,04(d, 2); 8, 17(d, 1 ); 9,58(sl, 1 ); 9,77(sl, 1 ). Eiemplo 121 : 4-( -[(4-fluorofen¡Paminolpirimid¡n-2-iPamino)- N-metil-N-[4-cis-(metilamino)ciclohexillbencenosulfonamida A una disolución que contiene 600 mg de 4-({4-[(4-fl uorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-(4-oxociclohexil)bencenosulfonamida, 0, 1 mL de ácido acético en 1 0 mL de una mezcla diclorometano / THF (50 / 50), se añaden 1 , 3 mL de una disolución 2N de metilamina en THF, y 380 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. El medio de reacción se deja con agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se recoge con diclorometano, se lava con una disolución de carbonato de sodio y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de concentrar a sequedad, el producto bruto de la reacción, que contiene dos isómeros (cis y trans), se cromatografía en columna de sílice (eluyente: clorometano-metanol-amoniaco acuoso: 89-10-1 ) , se obtienen las dos fracciones de las que 283 mg son del isómero cis (compuesto menos polar) esperado que cristaliza en éter isopropílico. M H+ = 485, 1 ; Punto de fusión: 192°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 0,77-1 ,84(masivo, 8); 2,57 (s, 3); 3,2(m,1); 3,55(m, 1); 4,49(d,1); 6,25 (d ,1); 7,13(t, 2); 7,59(d,2); 7,65(m,2); 7,91(d, 2); 8,05(d, 1); 9,46(s, 1); 9,64(s,1) Eiemplo 122: 4-(H-r(4-fluorofenM)aminolpirim¡din-2-iPamino)-N-meti l-N-f4-trans-(meti lam i no)ciclohex¡n bencenosulfonamida En el transcurso de la etapa cromatográfica del ejemplo 88 se obtienen las dos fracciones de las que 213 mg son del isómero trans (compuesto más polar) esperado que cristaliza en éter isopropílico. MH+ = 485,1; Punto de fusión: 195°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 0,94(m,2); 1,14-1 ,65(masivo, 4); 1,76 (m, 2); 2,04(m,1); 2,17(s,3); 2,58 (s,3); 3,57(m,1); 6,24(d,1); 7,13(t, 2); 7,59(d,2) 7,65(m,2); 7,91(d.2); 8,04(d, 1); 9,46(s, 1); 9,64(s,1) Eiemplo 123: 4-({4-r(4-fluorofeniDaminolpirim¡din-2-il)amino)-N-(1-metilpiperidin-4-iP-N-r(2S)-pirrolidin-2-i I metill bencenosulf onamida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 2-[(1 -metil-piperidin-4-ilamino)metil]-pirrolidina-1 -carboxílico: Como en el ejemplo A a partir de 1 g de 1 -metil-piperidin-4-ona y de 2,2 g de éster terc-butílico del ácido 2-S-aminometil-pirrolidina-1 -carboxílico. Se obtienen 2 g del producto esperado [a](20,589). = +48 °(C = 0, 18, MeOH) Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 474 mg de éster terc-butílico del ácido 2-[(1 -metil-piperidin-4-ilamino)metil]-pirrolidina-1 -carboxílico. Se obtienen 300 mg del hidrocloruro del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8 [a](20,589). = +34 ° (C = 0, 1 1 , MeOH). M H+ = 540, 1 ; Punto de fusión: 200°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,4 - 2,4 (masivo; 8); 2,65 - 2,9 (2d, 3); 3-4,2 ( masivo, 10); 6,5 (d, 1); 7,3 (t, 2); 7,65 (m, 2o , 7,85 (d, 2); 7,9 (d, 2); 8, 1 (d , 1 ); 9 (si, 1 ); 9,45 (si, 1 ); 10,8 (si, 1 ); 10,9-1 1 ,4(masivo,2) Eiemplo 124: 4-(f4-f(4-fluorofeniDaminolpirimidin-2-iDamino)-N-(1-metilpiperidin-4-iP-N-r(2R)-pirrol¡din-2-il met i II bencenosulf o na mida Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido 2-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)metil]-pirrolidina-1-carboxílico: Como en el ejemplo A a partir de 1 g de 1-metil-piperidin-4-ona y de 1,9 g de éster terc-butílico del ácido 2-R-aminometil-pirrolidina-1-carboxílico. Se obtienen 1,9 g del producto esperado [a](20,589). = + 48 °(C = 0,18, MeOH) Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 474 mg de éster terc-butílico del ácido 2-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)metil]-pirrolidina-1-carboxílico. Se obtienen 250 mg del hidrocloruro del producto esperado después de una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8. [a](20,589). = -36 ° (C = 0,31, MeOH). MH+ = 540,1; Punto de fusión: 200°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1 ,12-2,26(masivo, 8) c; c2, 53-2, 84(2 d, 3); 2,85-3,59(masivo, 8); 3,71 (m, 1); 3,95(m, 1); 6,50(d, 1); 7,24(t, 2); 7,54-7,69(masivo, 2); 7,72-7,92(masivo, 4); 8,07(d, 1); 8,90(sl, 1) , 9,40(sl, 1); 10.70(sl, 1); 10,98(dl, 2). Eiemplo 125: N-f1-r2-(etiltio)etillpiperidin-4-il)-4-(f4-r(4- fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)bencenosulfonam¡da Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido [1 -(2-etilsulfanil-etil)-piperidin-4-il] carbámico: Se calienta a reflujo en 50 mL de etanol durante 48 horas una mezcla de 6 g de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico, 4,3 g de 1 -bromo-2-etilsulfanil etano y 6,2 g de carbonato de potasio. Después de filtrar el sólido y de concentrar en vacío, se recoge con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto de la reacción obtenido después de concentrar a sequedad se cromatografía en columna de sílice (5 % de metanol en diclorometano). Se obtienen así 5 g del producto esperado. Etapa 2: hidrocloruro de 1 -(2-etilsulfanil-etil)-piperidin-4-ilamina: Una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8 permite obtener a partir de 5 g de éster terc-butílico del ácido [1 -(2-etilsulfanil-etil)-piperidin-4-il] carbámico 4,4 g del producto esperado. Etapa 3: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 320 mg de hidrocloruro de 1 -(2-etilsulfanil-etil)-piperidin-4-ilamina. Se obtienen así 190 mg del producto esperado. MH+ = 531 , 1 ; Punto de fusión: 194°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,08 (t, 3); 1 ,29(m, 2); 1 ,46(m, 2); 1 ,81 (m,2); 2,24 a 2,54(masivo, 6); 2,65(m, 2); 2,82(m, 1 ); 6,23(dm, 1 ); 7, 13(t, 2); 7,420(d, 1 ); 7,256 a 7,73(masivo, 4); 7,87(d, 2); 8,04(d, 1 ); 9,47(s, 1 ); 9,58(s, 1 ). Eiemplo 126: 4-(f4-f(4-fluorofenil)aminolpirimidin-2-iDamino)-N-f1 -r2-(metilsulfon¡Petinp¡peridin-4-iPbencenosulfonamida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido [1 -(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il] carbámico: A una disolución de 4,3 g de éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico y 10,3 g de trietilamina en 50 mL de etanol, se añaden gota a gota 5,4 g de metanosulfonil eteno y se deja con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentra en vacío y se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (6 % de metanol en diclorometano). Se obtienen así 5 g del producto esperado. Etapa 2: hidrocloruro de 1 -(2-Metanosulfonil-etil)-piperidin-4-ilamina: Se tratan 5 g de éster terc-butílico del ácido [1 -(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il] carbámico en disolución en 10 mL de dioxano con 15 mL de una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en dioxano. El medio de reacción se deja con agitación durante 18 horas. Se concentra en vacío y se recoge con éter isopropílico antes de la etapa de filtración que permite obtener 4,3 g del compuesto esperado. Etapa 3: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 1 g de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-f I uorof eni l)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulf onilo que se hace reaccionar con 740 mg de hidrocloruro de 1 -(2-Metanosulfonil-etil)-piperidin-4-ilamina obtenida en la etapa 2. Se obtienen así 180 mg del producto esperado. MH+ = 549; Punto de fusión: 183°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,28(m, 2); 1 ,46(171. 2); 1 .86(171. 2); 2,55(t, 2); 2,66(m, 2); 2,83(m, 1 ); 2,91 (s, 3); 3, 14(t, 2); 6,23(d, 1 ); 7, 13(t, 2); 7,42(d, 1); 7.54 a 7.72(masivo. 4); 7,87(d. 2); 8,04(d, 1 ); 9,43(s, 1 ); 9, 59(s, 1 ). Eiemplo 127: Bencenosulfonamida. 4-Ff4-r(4-fluorofeniPaminol-2-pirim idin illam ¡nol-N -(2-metox¡etiP-N-(tetrahidro-1.1 -di óxido-3-tieniP Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4- fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 400 mg de (tetrahidro-1,1-dióxido-3-tienil)-(2-metoxi-etil)-amina. Se obtienen así 30 mg del producto esperado. MH+ = 536,1; Punto de fusión: 150°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 2,09(m, 2); 2,87 (dd, 1); 2,98-3,11 (masivo, 2); 3,20 (m, 1); 3,24 (m, 2); 3,26 (s, 3); 3,51 (t, 2); 4,67 (qui, 1); 6,31(d,1); 7,20 (t, 2); 7,66-7,78 (masivo, 4); 8,00(d, 2); 8,10(d, 1); 9,53 (si, 1); 9,76(sl, 1). Eiemplo 128: 4-( -F(4-fluorofeniDaminolpir¡midin-2-iDamino)-N-alil-N-(1-metilpiperidin-4-iDbencenosulf onamida Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 245 mg de Alil-(1-metil-piperidin-4-M)-amina. Se obtienen así 260 mg del producto esperado. MH+ = 497,1; Punto de fusión: 167°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,32(m,2); 1,65(m,2); 1,83(m,2); 2,09 (s, 3); 2,71(m,2); 3,55(m, 1); 3,81(d,2); 5,09(d,1); 5,22(d,1); 5,79(m,1); 6,29(d, 1); 7,17(t, 2); 7,66(m,2); 7,69(m, 2); 7,92(m,2); 8,08(d, 1); 9,48(s, 1); 9,66(s, 1) .
Eiemplo 129: 4-(f4-r(4-fluoro-metilfeniPaminolPirimidin-2-iPamino)-N-metil-N-(1-f2-(metilsulfoniPet¡npiperidin-4-i Pbe nce n os ulf o namida Se mezclan 500 mg de Hidrocloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida obtenida en el ejemplo 106 con 10 mL de una disolución metanol-diclorometano (4-1 ). Se añaden 400 mg de trietilamina y 160 mg de metil vinil sulfona. El medio de reacción se deja con agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar a sequedad, de recoger con diclorometano y de lavar con una disolución de carbonato de sodio, la fase orgánica se seca y se concentra en vacío. Una purificación mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano-metanol 95-5), permite obtener 240 mg del compuesto deseado que cristaliza en una mezcla éter isopropílico-diclorometano. M H+ = 577, 1 ; Punto de fusión: 1 14,5°C (Éter isopropílico-diclorometano) 1 H RM N (DMSO): 1 ,22(d, 2); 1 ,54(q, 2); 1 ,96(t, 2); 2,25 (s, 3); 2,57-2,72 (masivo, 5); 2,86 (d, 2); 2,97 (s, 3); 3,21 (t, 2); 3,62(m, 1 ); 6,28(d, 1 ); 7, 1 1 (t, 1 ); 7,46 (m, 1 ); 7,54-7.70 (masivo, 3); 7,96 (d, 2); 8,08(d, 1 ); 9,43 (si, 1); 9,69 (si, 1 ). Eiemplo 130: 4-(H-r(4-fluorofeniPamino1pirimidin-2-iDamino)- N-propil-N-M -metilpiperidin-4-iPbencenosulf onamida Etapa 1 : (1 -metil-piperidin-4-il)-propil-amina: Como en en el ejemplo A, a partir de 2 g de 1-metil-piperidin-4-ona y de 1 ,2 g de 2-propilamina, se obtienen 1 ,38 g del producto esperado. Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 250 mg de (1 -metil-piperidin-4-il)-propil-amina. Se obtienen así 130 mg del producto esperado. M H+ = 499, 1 ; Punto de fusión: 232°C (Éter isopropílico) Eiemplo 131 : 4-(f4-r(4-fluoro-3-metilfeniPaminolpirimidin-2-inam?no.-N-metil-N-n-r(1-tiazol-2-¡nmetillP¡peridin-4-i Pbe ncen osulf onam ida Como en el ejemplo A, a partir de 360 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida (ejemplo 106) regenerada y 90 mg de tiazol-4-carbaldehído. Se obtienen 260 mg del producto esperado. M H+ = 568, 1 ; Punto de fusión = 176 - 177°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1 H RM N (DMSO): 1 ,20(d, 2); 1 ,57(m, 2); 1 ,99(t, 2); 2,23 (d, 3); 2,64(s, 3); 2,82(d, 2); 3,47-3, 71 (masivo, 3); ß,27(d, 1 ); 7, 10 (t, 1); 7,39-7,51 (masivo, 2); 7,52-7,67(masivo. 3); 7,93(d, 2); 8,06(d, 1 ) , 9,01 (d, 1 ); 9,41 (si, 1 ); 9,67(sl, 1 ). Eiemplo 132: 4-((4-r(4-fluoro-3-metilfeniDam¡nolpirimidin-2-iDamino)-N-metil-N-f1-r(1-tiazol-5-¡Dmetillpiperidin-4-iPbencenosulf onamida Como en el ejemplo A, a partir de 360 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida regenerada, obtenida en el ejemplo 106 y 90 mg de tiazol-5-carbaldehído. Se obtienen 182 mg del producto esperado. M H+ = 568, 1 ; Punto de fusión = 196 - 197°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,22(d, 2); 1,55(m, 2); 1,97(t, 2); 2,23 (d, 3); 2,64(8, 3); 2,78(d, 2); 3,61 (m, 1); 3,68(s, 2) , 6,27(d, 1); 7,10 (t, 1); 7,45(m, 1); 7,52-7,67(masivo, 3); 7,72(s, 1); 7,93(d, 2); 8,06(d, 1) , 9(s, 1); 9,41 (si, 1); 9,67(sl, 1). Eiemplo 133: 4-( 4-r(4-fluoro-3-metilfeniPamino1pirimidin-2-iPamino)-N-metil-N-(1-fri-(1.2.3)tiadiazol-4-¡llmetiPpiperidin-4 ¡Pbencenosulf o namida Como en el ejemplo A, a partir de 450 mg de 4-({4-[(4-fluoro- 3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida regenerada, obtenida en el ejemplo 106 y 110 mg de 1,2,3-tiadiazol-4-carbaldehído. Se obtienen 296 mg del producto esperado. MH+ = 568,1; Punto de fusión = 168°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,18(m,2); 1,53(m, 2); 2,00(m, 2); 2,19(s,3); 2,29(s,3); 2,79(m, 2); 3,56(m,1); 3,94(s,2); 6,247(d,1); 7,05(t,1); 7,41 (m, 1); 7,48 a 7,63(masivo, 3); 7,88(d, 2); 8,026(d,1); 8,96(s,1); 9,37(s,1); 9,61(s,1); 12,6(s.1) Eiemplo 134: 4-( 4-f(4-fluoro-3-metilfeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-metil-N-f1-r(1H-pirazol-4-iPmetillp¡peridin-4- ¡Pbencenosulf onam ida Como en el ejemplo A, a partir de 450 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida regenerada, obtenida en el ejemplo 106 y 100 mg de 1H-pirazol-4-carbaldehído. Se obtienen 228 mg del producto esperado. MH+ = 551,2; Punto de fusión = 224°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,25(m,2); 1,54 (m, 2); 1,85(t,2); 2,24 (s, 3); 2,65(s, 3); 2,77(m,2); 3,30(s,2); 3,57(m,1); 6,27(d, 1); 7,10 (t, 1); 7,21 a 7.67(masivo,6); 7,93(d, 2); 8,06(d, 1); 9,41 (s, 1); 9,66(s,1); 12,6(s,1) Eiemplo 135: 4-(M-f(4-fluoro-3-metilfeniPaminolpirimidin-2-il amino)-N-metil-N-f1-r(1-metil-1H-pirazol-4-iPmet¡npiper¡din-4-iPbencenosulf onamida Como en el ejemplo A, a partir de 450 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida regenerada, obtenida en el ejemplo 106 y 110 mg de 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído. Se obtienen 154 mg del producto esperado. MH+ = 565,2; Punto de fusión = 125-150°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,21 (d, 2); 1,54 (qd, 2); 1,86 (t, 2); 2,24 (s, 3); 2,64(s, 3); 2,77 (d, 2); 3,27 (s, 2); 3,59 (m, 1); 3,76 (s, 3); 6.28(d, 1); 7,11 (t, 1); 7,24 (s, 1); 7.46 (m, 1); 7,51 (s, 1); 7,58 (dd, 1); 7,62 (d, 2); 7,94(d, 2); 8,07(d, 1); 9,41 (s, 1); 9,67(s, 1). Eiemplo 136: 4-(f4-r(4-fluoro-3-metilfeniPaminolpirimidin-2-¡nam¡no)-N-metil-N-p-r.5-metil-2H-p¡razol-3-¡Pmetipp¡per¡din-4-il)bencenosulf onamida Como en el ejemplo A, a partir de 450 mg de 4-({4-[(4-fluoro- 3-metilfenil)amino]pi midin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida regenerada, obtenida en el ejemplo 106 y 110 mg de 5-metil-2H-pirazol-3-carbaldehído. Se obtienen 136 mg del producto esperado. MH+ = 564,2; Punto de fusión = 130°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1 H RM N (DMSO): 1 ,21 (d, 2); 1 ,55(q, 2); 1 ,90(t, 2); 2, 14(s, 3); 2,24 (s, 3); 2,65(s, 3); 2,76(d, 2); 3.31 (si, 2); 3,55(m, 1 ); 5,83 (s, 1 ); 6,28(d, 1 ); 7, 1 1 (t, 1 ); 7,46 (m, 1 ); 7,58 (dd, 1 ); 7,62 (d, 2); 7,94(d, 2); 8,08(d, 1 ); 9,41 (s, 1 ); 9,67(sl, 1 ); 12, 17 (s, 1 ). Eiemplo 137: N-(4.4-Difluoro-ciclohex¡D-4-r4-(4-fluoro-3-metil-fen i la mi no)-piri mi din -2-i lami nol-N -meti I-bencenos ulf ona mida Etapa 1 : terc-butoxi-(4,4-difluoro-ciclohexilamino)-metanol: 2, 5 g de hidrocloruro de 4,4-difluoro-ciclohexilamina en presencia de 3,2 g de (t-BuOCO)2O y de 2,5 mL de trietilamina en 50 mL de diclorometano. Después de una noche a temperatura ambiente, el medio de reacción se deja a 50°C durante 5 horas. Se evapora a sequedad y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCI y se seca sobre sulfato de sodio. Se obtienen, después de cromatografía (diclorometano en gradiente hasta 1 % de metanol) en sílice, 3,3 g del producto esperado. Etapa 2: terc-Butoxi-[(4,4-difluoro-ciclohexil)-metil-amino]-metanol: Se añade 1 g de terc-butoxi-(4,4-difluoro-ciclohexilamino)-metanol obtenido en la etapa 2 a una disolución mantenida a 0°C que contiene 190 mg de hidruro de sodio (60 %) en 40 mL de tetrahidrofurano. El medio de reacción se deja con agitación a esta temperatura durante 30 minutos. Se añaden 0,3 mL de yoduro de metilo y se deja con agitación a temperatura ambiente toda la noche. Después del tratamiento habitual, se obtienen 400 mg del producto esperado. Etapa 3: hidrocloruro de (4,4-difluoro-ciclohexil)-metil-amina: Según la reacción de descarboxilación descrita en el procedimiento 2 del ejemplo 8, se obtienen a partir de 400 mg de terc-Butoxi-[(4,4-difluoro-ciclohexil)-metil-amino]-metanol obtenido en la etapa 3, 300 mg del producto esperado. Etapa 4: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 300 mg de (4,4-difluoro-ciclohexil)-metil-amina. Se obtienen 367 mg del producto esperado. M H+ = 505, 1 ; Punto de fusión = 164-165°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1 H RM N (DMSO): 1 ,38 (m, 2); 1 ,78 a 2, 12 (masivo, 4); 2,25 (s, 3); 2,65(s, 3); 3,92 (m, 1 ); 6,28(d, 1 ); 7, 10 (t, 1 ); 7,46 (m, 1 ); 7,55(m, 1 ); 7,66(d, 2); 7,95(d, 2); 8,07(d, 1 ); 9,41 (s, 1 ); 9,67(s, 1 ). Eiemplo 138: 4-(f4-f(4-fluoro-3-metilfeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-metil-N-{1-r(5-metil¡soxazol-3-¡Pmet¡llp¡perid¡n-4-¡Pbencenosulf onam ida Como en el ejemplo A, a partir de 200 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida regenerada, obtenida en el ejemplo 106 y 50 mg de 5-metil-3-isoxazol-carbaldehído. Se obtienen 148 mg del producto esperado. MH+ = 566,3; Punto de fusión = 172 - 173°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 1,24(d, 2); 1,57 (qd, 2); 2,01 (t, 2); 2,24 (s, 3); 2,36 (s, 3); 2,65(s, 3); 2,76(d, 2); 3,44 (s, 2); 3,61 (m, 1);6,12 (s, 1); 6,27(d, 1); 7,10 (t, 1); 7,45(m, 1) ; 7,57 (d, 1); 7,62 (d, 2); 7,94(d, 2); 8,07(d, 1); 9,40 (s, 1); 9,67(s, 1). Eiemplo 139: 4-(H-f(4-fluoro-3-metilfen¡Paminolpirimidin-2-¡Pamino)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-3-iPbencenosulfonamida Etapa 1: hidrocloruro de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-(1-H-piperidin-3- il)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 800 mg de Hidrocloruro de Cloruro de 4-[4-(3-metil-4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 485 mg de éster terc-butílico del ácido 3-metil-amino-piperidina-1 -carboxílico. Se obtienen así, después de una etapa adicional que utiliza una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8, 320 mg del producto esperado. Etapa 2: Como en el ejemplo A, a partir de 320 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-(1 -H-piperidin-3-il)bencenosulfonamida obtenida en la etapa 1 y 0,06 mL de formaldehído, se obtienen 142 mg del producto esperado. M H+ = 485,2; Punto de fusión = 188°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1 H RM N (DMSO): 1 , 15 a 1 ,72 (masivo, 5); 1 ,848 (t, 1 ); 2,08 (s, 3); 2,25 (s, 3); 2,46 (m, 1 ); 2,60 (dl, 1 ); 2,68 (s. 3); 3,72(m, 1 ); 6.28(d, 1 ); 7.1 1 (t, 1 ); 7,47(m, 1 ); 7,58(m, 1 ); 7,63(d, 2); 7,96 (d, 2); 8,08(d, 1 ); 9,44(s, 1 ); 9,70 (s, 1 ). Eiemplo 140: 4-(f4-f(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-metil-N -r4-cis-(dimeti lam i no)ciclohexill bencenosulfonamida Según el modo de operación descrito en el ejemplo 121, a partir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}ami no) -N-meti I -N-(4-oxociclohexi I) bencenosulfonamida (ejemplo 118) y de 1,28 mL de dimetilamina en disolución en THF, se obtienen las dos fracciones de las que 283 mg son del isómero cis (compuesto menos polar) esperado 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-[4-cis-(di meti I ami no)ciclohexi I] bencenosulfonamida MH+ = 499,1; Punto de fusión: 222°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,02(m,2); 1,32(m.2); 1,64(m,2); 1.80- 1,94(masivo,3); 2,07(s,6); 2,64(s, 3); 3,72(m, 1); 6,30(d, 1); 7,17(t, 2); 7,63(d, 2); 7,70(m,2); 7,94(d, 2); 8,01(d,1); 9,48(s, 1); 9,66(s,1) Eiemplo 141 : 4-(f4-f(4-fluorofeniPam¡nolp¡rimidin-2-iPamino)-N-metil-N-f4-trans-(dimetilamino)ciclohexillbencenosulf onamida En el transcurso de la etapa cromatográfica del ejemplo 140 se obtienen las dos fracciones de las que 290 mg son del isómero trans (compuesto más polar) esperado que cristaliza en éter isopropílico. MH+ = 499,1; Punto de fusión: 218°C (Éter isopropílico 1H RMN (DMSO): 1,08-1,5(masivo,6); 1,72(m,2); 2,03(m,1); 2,10(s,6); 2.63(8, 3); 3,6(m,1); 6,29(d, 1); 7,17(t, 2); 63(d,2); 7,71(m,2); 7,94(d, 2); 8,08(d, 1); 9,49(s, 1); 9,57(s,1) Eiemplo 142: 4-((4-f(4-f luorof eniPa mi nol pirimidin -2-i Pa min o )-N-metil-N-r4-cis-(et¡lam¡no)ciclohexillbencenosulfonamida Según el modo de operación descrito en el ejemplo 121, a partir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-¡l}ami no)- N-meti I -N-(4-oxociclohexi I) bencenosulfonamida (ejemplo 118) y de 1,28 mL de etilamina en disolución en THF, se obtienen las dos fracciones de las que 310 mg son del isómero cis (compuesto menos polar) esperado 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-[4-cis-(eti lam i no)ciclohexil] bencenosulfonamida MH+ = 499,1; Punto de fusión: 188°C (Éter isopropílico 1H RMN (DMSO): 0,82-1 ,08(masivo, 5); 1,28(ls,1); 1,37(m,2); 1,67(m,4); 2,41(q,2); 2,63(m,1); 2,66(s, 3); 3,62(m, 1); 6,28(d, 1); 7,17(t, 2); 7,62 (d, 2); 7,70(m,2); 7,94(d, 2); 8,08(d, 1); 9,49(s, 1); 9,66(s, 1) . Eiemplo 143: 4-(f4-f(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-met i l-N-[4-trans-(etilamino)ciclohex¡n bencen osulf ona mi da En el transcurso de la etapa cromatográfica del ejemplo 142 se obtienen las dos fracciones de las que 171 mg son del isómero trans (compuesto más polar) esperado que cristaliza en éter isopropílico. MH+ = 499,1; Punto de fusión: 178°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 0,85-1,15(masivo,5); 1,19-1 ,51(masivo, 4); 1,82(m, 2); 2,2(m,1); 2,48(q,2); 2,64(s, 3); 3,6(m,1); 6,29(d, 1); 7,17(t, 2); 7,62 (d, 2); 7,70(m,2); 7,96 (d, 2); 8,08(d, 1); 9,48(s, 1); 9,66(s,1) Eiemplo 144: 4-íl4-f(4-fluorofenil)am¡nolpirim¡din-2-iPamino)- N-metil-N-r4-cis-(2-metilsulfanil-eti lam i no)c¡clohexill bencenosulfonamida Según el modo de operación descrito en el ejemplo 121, a partir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-i l}amino)-N-metil-N-(4-oxociclohexi I) bencenosulfonamida (ejemplo 118) y de 250 mg de 2-metilsulfanil-etilamina, se obtienen las dos fracciones de las que 280 mg son del isómero cis (compuesto menos polar) esperado 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-[4-cis-(2-metilsulfanil-eti I ami no)ciclohexil]bencenos ulf onamida MH+ = 545,3; Punto de fusión: 146°C (Éter isopropílico) 1,01 (q, 2); 1,28(m, 2); 1,40 (q, 2); 1,53 (si, 1); 1,81 (d, 2); 2,02 (s, 3); 2,24 (m, 1); 2.49 (t, 2); 2,63(s, 3); 2,65 (t, 2); 3,62(m, 1); 6,29(d, 1); 7,17(t, 2); 7,63(d, 2); 7,70 (dd, 2); 7,94(d, 2); 8,08(d, 1); 9,49(s, 1); 9,67(s, 1). Eiemplo 145: 4-( 4-r(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)- N-metil-N-r4-trans-(2-metilsulfanil-etilamino)ciclohexillbencenosulfonamida En el transcurso de la etapa cromatográfica del ejemplo 144 se obtienen las dos fracciones de las que 230 mg son del isómero trans (compuesto más polar) esperado que cristaliza en éter isopropílico. MH+ = 545,3; Punto de fusión: 171°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,00 (d, 2); 1,40 (t, 2); 1,52 (s, 1); 1,66 (m, 4); 2,03 (s, 3); 2,51 (t, 2); 2,59(m, 2); 2,66(s, 3); 2,67 (m, 1); 3,63 (m. 1); 6,29(d, 1); 7,17(t, 2); 7,63(d, 2); 7,70(m,2); 7,94(d, 2); 8,08(d, 1); 9,48(s, 1); 9,66(s, 1) . Eiemplo 146: 4-(f4-r(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-(4-cis-(metilamino)ciclohexiD-N-(2-pirrolidin-1-iletiPbencenosulf onam ida Según el modo de operación descrito en el ejemplo 121, a partir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(4-oxociclohexil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida (ejemplo 117) y de 1 mL de una disolución 2 N de metilamina, se obtienen las dos fracciones de las que 260 mg son del isómero cis (compuesto menos polar) esperado 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(4-cis-(metilamino)ciclohexil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida MH+ = 568,3; Punto de fusión: 189°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1H RMN (DMSO): 1,1 (d, 2); 1,35 (t, 2); 1,49 (si, 1); 1,60-1,74 (m, 8); 2,17(s,3); 2,45(m, 4); 2,50 (m, 1); 2,58 (m, 2); 3,17 (m, 2); 3,53 (td, 1); 6,28(d, 1); 7,71 (t, 2); 7,67(d, 2); 7,70 (dd, 2); 7,92(d, 2); 8,08(d, 1); 9,48(s, 1); 9,66(s, 1) . Eiemplo 147: 4-(M-F(4-f luorof eniPam¡nolpirimidin-2-il)amino)-N-(4-trans-(metilamino)ciclohexiP-N-(2-pirrolidin-1- ileti Pbe nce nos ulf o namida En el transcurso de la etapa cromatográfica del ejemplo 146 se obtienen las dos fracciones de las que 89 mg son del isómero trans (compuesto más polar) esperado que cristaliza en éter isopropílico. MH+ = 568,3; Punto de fusión: 128°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 0,97 (m, 2); 1.41 (m, 4); 1,66 (m, 4); 1,84 (d, 2); 2,13 (m, 1); 2,21 (s, 3); 2,45 (t, 4); 2,578 (m, 2); 3,15 (m, 2); 3,52 (m, 1); 6,29(d, 1); 7,17(t, 2); 7,66(d, 2); 7,70 (dd, 2); 7,93(d, 2); 8,08(d, 1); 9,49(s, 1); 9,66(s, 1) . Eiemplo 148: 4-( 4-r(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPam¡no)-N-proparqil-N-(1-metilpiperidin-4-iPbencenosulfonamida Etapa 1: (1-metil-piperidin-4-il)-propargil-amina: como en en el ejemplo A, a partir de 2 g de 1-metil-piperidin-4-ona y de 1,15 g de 2-propargil-amina, se obtienen 2,3 g del producto esperado. Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 250 mg de (1 -metil-piperidin-4-il)-propargil-amina. Se obtienen así 80 mg del producto esperado. M H+ = 495,2; Punto de fusión: 187°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 ,35 (d, 2); 1 ,65-1 ,95 (m, 4); 2,08 (s, 3); 2,72(d, 2); 3, 1 1 (s, 1 ); 3,49(m, 1); 4,02 (d, 2); 6,24(d, 1 ); 7, 13(t, 2); 7,60-7,70 (m, 4); 7,89(d,2); 8,04(d, 1 ); 9,45 (si, 1 ); 9,63 (si, 1 ). Eiemplo 149: 4-((4-f(4-fluorofeniDamlnolpirimidin-2-iPamino)-N-etil-N-M -metil piperidi n-4-iPbencenosulfon a mida Etapa 1 : bencil-etil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina: como en el ejemplo A, a partir de 2 g de 1 -metil-piperidin-4-ona y de 2,8 g de N-bencil-etilamina. Se obtienen 1 ,3 g del producto esperado. Etapa 2: Según el procedimiento de la etapa 2 del ejemplo 30, se obtienen a partir de 1 ,7 g de bencil-etil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina 700 mg de etil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina. Etapa 3: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo que se hace reaccionar con 225 mg de etil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina.
Se obtienen así 100 mg del producto esperado. M H+ = 485, 1 ; Punto de fusión: 154°C (Éter isopropílico) 1 H RM N (DMSO): 1 , 14 (t, 3); 1 ,35 (d, 2); 1 ,62 (qd, 2); 1 ,86 (t, 2); 2, 1 1 (s, 3); 2,73(d, 2); 3, 16 (q, 2); 3,51 (m, 1 ); 6,28(d, 1 ); 7, 17(t, 2); 7,65 (d, 2); 7,70 (dd, 2); 7,92(d, 2); 8,08(d, 1 ); 9,48(s, 1 ); 9,65(s, 1 ). Eiemplo 150: N-(1-ciclopropilpiperid¡n-4-iP-4-(f4-r(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-meti I bencenosulfonamida Se hacen reaccionar 500 mg de hidrocloruro de 4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4ilbencenosulfonamida (ejemplo 8) con 1 ,4 g de (1 -etoxi-ciclopropoxi)-trimetil-silano en presencia de 530 mg de cianoborohidruro de sodio en 20 mL de metanol. El medio de reacción se deja a 60°C durante 38 horas. Después de concentrar a sequedad, de recoger con una disolución de carbonato de sodio 10 %, se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. Se obtienen 280 mg del producto esperado después de una cromatografía en columna de sílice.
M H+ = 497, 1 ; Punto de fusión = 125 - 128°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1 H RM N (DMSO): 1 , 18(d, 2); 1 ,54 (m, 2); 1 ,96(t, 2) ; 2,30 a 2,48 (masivo, 4); 2,65(s, 3); 2,84(d, 2); 3,63 (m, 1 ); 6,27(d, 1 ); 7, 19 (t, 2); 7,66(d, 2); 7,72 (dd, 2); 7,93(d, 2); 8,07(d, 1); 9,51 (si, 1 ); 9,69 (si , 1 ). Eiemplo 151 : Hidrocloruro de N-(5-aminopentiP-4-({2-r(4-fluorofen¡Paminolpirimidin-4-iPamino)-N-piperidin-4-il bencen osulf onam ida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 4-(3-terc-butoxi carboni I ami no-penti I ami no)-piperidi na- 1 -carboxí I ico: como en el ejemplo A, a partir de 3 g de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1 -carboxílico y 2,97 g de éster terc-butílico del ácido (3-amino-pentil)-carbámico, se obtienen 4 g del producto esperado. Etapa 2: Hidrocloruro de N-(3-aminopentil)-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-piperidin-4-ilbencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro- fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 600 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(3-terc-butoxicarbonilamino-pentilamino)-piperidina-1-carboxílico. Se obtienen así, después de una etapa adicional que utiliza una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8, 163 mg del producto esperado. MH+ = 542; Punto de fusión = 264 - 267°C (Éter isopropílico) 1H RMN (DMSO): 1,53 (d, 2); 1,91 (qui, 4); 2,02 (qd, 2); 2,83 (sxt, 2); 2,95 (q, 2); 3,17 a 3,28 (masivo, 4); 4,00 (m, 1); 6,52 (d, 1); 7,26(t, 2); 7,66 (dd, 2); 7,78 a 7,85 (masivo, 4); 7,99 (si, 3); 8,10(d, 1); 8,84 a 8,99 (masivo, 2); 10,61 a 11,09 (masivo, 2). Eiemplo 152: 4-({2-r(4-fluoro-3-metoxi-feniPaminolpirimidin-4-iPamino)-N-met¡l-N-(1-metilpiperidin-4-iPbencenosulfon amida Este producto se prepara según el esquema siguiente que es por tanto una ilustración del esquema 2 de síntesis anterior. rN S — ?. I -2- ?. ) — < £> LX Esquema 2 Etapa 1 : 2-(Metiltio)-pirimidin-4-ol: A una mezcla que contiene 100 g de 2-tio-pirimidin-4-ol comercial, 60 g de sosa en 800 mL de agua, se añaden gota a gota 38 mL de yoduro de metilo. El medio de reacción se deja con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La disolución se acidifica con 1 35 m L de ácido acético y se deja 24 horas en una nevera. El precipitado blanco se filtra y se lava varias veces con agua fría. Después de secar, se obtienen 60 g del compuesto esperado. Etapa 2: 2-Anilinopirimidin-4-ol: Se disuelven 39 g de 2- (metiltio)-piri midin-4-ol en 500 mL de DM F que contiene 30 mL de anili na. El medio de reacción se deja con agitación a refl ujo durante 24 horas. Después del tratamiento habitual, se obtienen 35, 81 g del compuesto esperado. Etapa 3: 4-Cloro-N-fenilpirimidin-2-amina: Una disol ución que contiene 1 5 g de 2-anili nopirimidin-4-ol en 75 mL de POCI3 se lleva a 1 10°C durante 2 horas. Después de evaporar el POCL3, el producto bruto de la reacción se trasvasa a una disolución helada de Na2CO3. Se obtienen 16,3 g del producto esperado por filtración del precipitado. Etapa 4: Cloruro de 2-[(2-Cloropirimidin-4-il)ami no]-bencenosulfonilo: Según el modo de operación descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 , a partir de 16,2 g de 4-cloro-N-fenilpi?midin-2-amina, se obtienen 7,6 g del producto esperado. Etapa 5: 4-[(4-Cloro-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-( 1 -metil- piperidin-4-il)-bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 , a partir de 2 g de Cloruro de 4-[(4-Cloropirimidin-2-il)amino]-bencenosulfonilo y de 0,96 mL de metil-( 1 -metil-piperidi n-4-il)-amina. Se obtienen así 1 ,88 g del producto esperado. Etapa 6: Según el procedimiento descrito en la etapa 2, a partir de 1 g de 4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida y de 0,428 g de 4-fluoro-3-metoxi-fenilamina, se obtienen 400 mg del producto esperado. M H+ = 501 .2 Eiemplo 153: 4-( -f(4-Fluorofen¡Pam¡nolpirimidin-2-iPamino)-N-(1-metilp|peridin-4-iP-N-f2-r(2R)-pirrolidin-2-MletiPbencenosulf onamida Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 2-[2-( 1 -Metil-piperidin-4-ilamino)-etil]-pirrolidina-1 -carboxílico: Como en el ejemplo A, a partir de 1 g de 1 -metil-piperidin-4-ona en presencia de 1 ,2 g de éster terc-butílico del ácido 2-(2-amino-etil)-pi rrolidina-1 -carboxílico. Se obtienen así 1 ,3 g del producto esperado([a](20,589). = - 15,7 °(C = 0, 18, MeOH)). Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 , a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 497 mg de éster terc-butílico del ácido 2-[2-(1 -Metil-piperidin-4-ilamino)-etil]-pirrolidina-1 -carboxílico, se aislan 490 mg de un intermedio. Después de una etapa adicional que realiza una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8, se obtienen 163 mg del producto esperado([a](20,589). = - 13,9 °(C = 0, 10, MeOH)). MH+ = 554,2; Punto de fusión = 85°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 154: 4-( 4-r(4-FluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)- N-(1 -metilpiperidin-4-il)-N-r2-(tetrahidro-furan-2- MmetiPetillbencenosulfonamida Etapa 1 : (1 -Metil-piperidin-4-il)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 1 g de 1 -metii-piperidin-4-ona en presencia de 1 ,08 mL de C-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina. Se obtienen así 1 ,7 g del producto esperado. Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 , a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 317 mg de (1 -Metil-piperidin-4-il)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina, se obtienen 300 mg del compuesto esperado en forma de mezcla racémica. M H+ = 541 ,2; Punto de fusión = 189°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 155: N-(1.1-dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-4-(í2-T(4-f luorof eniPaminolpírimidin-4-iPa mi no)-N-meti I bencen osulf onam ida Etapa 1 : Bencil-(1 , 1 -dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metil-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 2 g de Bencil-( 1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-il)-amina en presencia de 1 ,3 mL de una disolución 37 % de formaldehído. Se obtienen así 2, 1 g del producto esperado. Etapa 2: ( 1 , 1 -dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metil-amina: 2, 1 g del compuesto descrito en la etapa 1 sufre una reacción de hidrogenolisis según el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 55 para proporcionar 1 ,5 g del producto esperado. Etapa 3: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 , a partir de 1 ,2 g de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 774 mg de (1 , 1 -dióxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-metil-amina, se obtienen 140 mg del compuesto esperado. M H+ = 506, 1 ; Punto de fusión = 251 , 7°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 156: N-(1-c¡clopropilpiperid¡n-4-iP-4-(r4-(4-fluoro-3-metoxi-feniPpirimidin-2-illamino)-N-(2-pirrolidin-1-i leti Pbencenosulf onam ida Etapa 1 : 4[({4-[(4-cloropi?midin-2-il)amino]fenil}sulfonil)(2-pirrolidin-1 -iletil)amino]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 , a partir de 4 g de Cloruro de 4-[(2-Cloropirimidin-4-il)amino]-bencenosulfonilo en la etapa 4 del ejemplo 152 y de 3,92 g de éster terc-butílico del ácido 4-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-piperidina-1 -carboxílico obtenido en la etapa 1 del ejemplo 89, se aislan 6,67 g del compuesto esperado. Etapa 2: 4-({4-[(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)bencenosulfonamida: Según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 152, a partir de 1 g de 4[({4-[(4-cloropirimidin-2-il)amino]fenil}sulfonil)(2-pirrolidin-1 -iletil)amino]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 y de 300 mg de 4- fluoro-3-metoxi-fenilamina, se aislan 822 mg de un intermedio.
Después de una etapa adicional que utiliza una reacción de descarboxilación según el procedimiento 2 del ejemplo 8, se obtienen 720 mg d l producto esperado. Etapa 3: Se procede como a partir de 1 g 4-({4-[(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)bencenosulfonamida obtenida en la etapa 2 920 mg de (l-etoxi-ciclopropoxi)-trimetil-silano. Se obtienen así 21 mg del producto esperado. MH+ = 610,1; Punto de fusión = 139°C (Éter isopropílico / diclorometano) 1H RMN (DMSO): 0,23 (si, 2); 0,38 (m, 2); 1,34 (d, 2); 1,43- 1,62 (masivo, 4); 1,78 (si, 4); 2,15(t, 2); 2,90 (d, 2); 2,62-3,45 (masivo, 6); 3,55 (t, 1); 3,81 (s, 3); 6,31(d,1); 7,16 (dd, 1); 7,20 (t, 1); 7,26 (m, 1); 7,36 (dd, 1); 7,68(d. 2); 7,94(d, 2); 8,09(d, 1); 9,49(sl, 1); 9,68 (si, 1). Eiemplo 157: 4-(f 4-f (4-f luorof eniPa mi nol pirim idi n-2-iPa min o)- N-metil-N-(4-cis-(f(1-r(1-metil-1H-pirrol-3-iPmetillamino)ciclohexiDbencenosulfonamida Según el modo de operación descrito en el ejemplo 65, a partir de 2 g del compuesto del ejemplo 47 (mezcla 60/40 trans y cis) y de 410 mg de metil pirrol-3-carboxaldehído, permite tener una mezcla de dos compuestos. En el transcurso de la cromatografía, se obtienen las dos fracciones de las que 310 mg son del isómero cis (compuesto menos polar) esperado MH+ = 564, 1 Eiemplo 158: 4-((4-r(4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-metil-NJ4-trans- r(1 -r(1 -metil-1 H-pirrol-3-iPmetillaminolcicIohexiPbencenosulfonamida En el transcurso de la etapa cromatográfica del ejemplo 157 se obtienen las dos fracciones de las que 290 mg son del isómero trans. M H+ = 564, 1 Eiemplo 159: 4-(|4-r(4-fluorofeniPaminolpir¡midin-2-iPamino)-N-metil-N-(8-met¡l-8azabic¡clor3.2.1loct-3-iPbencenosulfonamida Etapa 1 : 1 -metil-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ] oct-3-il)-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 3 g de 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octa-3-ona en presencia de 21 ,55 mL de una disolución 2N de metilamina en THF. Se obtienen así 1 ,2 g del producto esperado. Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 270 mg de 1 -metil-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amina. Se obtienen así 70 mg del compuesto esperado. M H+ = 497,2; Punto de fusión = 184, 5°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 160: 4-((2-r(3-metil-4-fluorofen¡Paminolpirimidin-2-iDam¡no)-N-n-f(1-metil-1 H-pirrol-3-iPmet¡llpiperidin-4-iPbencenosulf onamida Como en el ejemplo A a partir de 270 mg de 4-({4-[(4-fluoro-3-metilf enil )amino]pi midin-2-il}amino)-N-metil-N-pi peri di n-4-ilbencenosulfonamida (ejemplo 106) regenerada y 70 mg de metil pirrol-3-carboxaldehído. Se obtienen 111 mg del producto esperado. MH+ = 564,2 1H RMN (DMSO): 1,14(m, 2); 1,76 (m, 2); 2,18(s, 3); 2,59 (s, 3); 2,73 (m, 2); 3,13 (s, 2); 3,47 (s, 3); 3,53 (m, 1); 5,78 (m. 1); 6,22(d, 1); 6,46 (m, 1); 6,51(t, 1); 7,06 (t, 1); 7,0 (m, 1); 7,47-7,63 (dmasivo, 3); 7,88(d, 2); 8,02 (d, 1); 9,37(s,1); 9,63 (s, 1). Eiemplo 161: 4-(f4-f luorof eniPaminolpirimidin-2-il)amino)-N-(1-metilpiperidin-4-iP-N-r(1-metíl-1H-pirrol-2-iPmetill bencenosulfonamida Etapa 1: (1-Metil-piperidin-4-il)-(1 -metil-1 H-pi rrol-2-i I meti I)-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 3 g de 1-metil-piperidin-4-ona en presencia de 21,16 g de C-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-metilamina. Se obtienen así 2 g del producto esperado. Etapa 2: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 600 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilo y de 330 mg de (1 -Metil-piperidin-4-il)-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-ami na. Se obtienen así 80 mg del compuesto esperado. M H+ = 550,2; Punto de fusión = 129°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 162: 4-f4-(3.4.5-Trifluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ila min oí -N-metil-N-(1 -metil piperid i n-4-il)-bencenosulfo namida Según el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 152, a partir de 2 g de 4-(2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-N-metil-N-( 1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida y de 0,950 g de 3,4,5-trifluoro-fenilamina, se obtienen 800 mg del producto esperado. M H+ = 507,2; Punto de fusión = 226, 9°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 163: 4-(f4-r(3.4-DifluorofeniPaminolpirimidin-2-iPamino)-N-metil-N-f1-r2-(metilsulfoniDetillp¡peridin-4-i Pbe ncenosulf onamida Según el procedimiento descrito en el ejemplo 129, a partir de 800 mg de Hidrocloruro de 4-({4-[(3,4-difluorofenil)amino]pirimidin-2-il}ami no)-N-metil-N-piperidi n-4-ilbencenosulfonamida obtenida en el ejemplo 106 y de 230 mg de metil vinil sulfona, se obtienen 540 mg del compuesto deseado que cristaliza en una mezcla éter isopropílico-diclorometano. M H+ = 581 ,2; Punto de fusión = 204°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 164: 4-(f4-r(3,4-DifluorofeniPaminolpirimidin-2- ¡Pa mi no)-N-metil-N-(1 -r(1 -metil-1 H-pirrol-2-iPmeti II piperid i n-4-¡Pben ce nosulfo namida Como en el ejemplo A a partir de 340 mg de 4-({4-[(3, 4-dif I uorof enil) ami no] piri mi di n-2-il}am i no)-N-m etil -N -piperidi n-4il bencenosulfonamida (ejemplo 106) regenerada y 90 mg de 1 -metil-1 H-pirrol-3-carbaldehído, se obtienen 216 mg del producto esperado. M H+ = 568,2; Punto de fusión = 149-1 52°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 165: 4-({4-r(3,4-Difluorofen¡Paminolpirim¡din-2-¡Pamino)-N-metil-N-(1 -fri -( 1.2.3>tiadiazol-4-¡nmetiPpiperidin-4 ¡Pbencenosulfonamída Como en el ejemplo A a partir de 350 mg de 4-({4-[(3,4-difluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-piperidin-4ilbencenosulfonamida (ejemplo 106) regenerada y 100 mg de 1 ,2,3-tiadiazol-4-carbaldehído, se obtienen 271 mg del producto esperado. M H+ = 573, 1 ; Punto de fusión = 172-173°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 166: 4-(f4-r(3.4-Difluorofenil)aminolpirimidin-2-iPamino)-N-metil-N-f1-r(5-metilisoxazol-3-iPmetillPiperidin-4-iPbencenosulf onamida Como en el ejemplo A a partir de 350 mg de 4-({4-[(3,4-dif I uorof enil )ami no] piri midin-2-il}amino)-N-metil-N-pi peri di n-4ilbencenosulfonamida (ejemplo 106) regenerada y 90 mg de 5-metil-3-isoxazol carbaldehído, se obtienen 244 mg del producto esperado. M H+ = 570,0; Punto de fusión = 204-206°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 167: 4-r4-(3.4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilaminol-N-p-(2-hidroxi-2-metil-propiP-piperidin-4-in-N-metil-bencenosulfohamida Se procede como en el ejemplo 49 a partir de 200 mg de 4-[4-(3, 4-Dif I uoro-f enilamino)-pirimidin-2-i lami no]-N-met¡ I -N-piperidin-4-il-bencenosulfonamida (ejemplo 106) que se hace reaccionar con 0,05 mL de 1 ,2-epoxi-2-metil propano en un reactor con micro-ondas (potencia:200 W, temperatura: 140°C). Se obtienen así 140 mg del producto esperado. M H+ = 547, 1 ; Punto de fusión = 234-235°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 168: 4-({3-met¡l-4-fluorofeniPamino*|pirimidin-2- ¡ Pa mi no)-N-(1 -metil piperid i n-4-i P-N -f(f uran -2-iPmet i ll bencenosulf onam ida Etapa 1 : (1 ,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-furan-2-ilmetil-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 3 g de 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona y de 2,23 g de furan-2-metilamina, se obtienen 4,3 g del producto esperado. Etapa 2: N-1 ,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pi midin-2-il}amino)-N-(furan-2-il-metil)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4 g de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(3-metil-4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 2,85 g de (1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-furan-2-ilmetil-amina. Se obtienen así 500 mg del producto esperado. Etapa 3: Según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 17, a partir de 750 mg de N-1 ,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il-4-({4-[(4-fl uorof eni l)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(furan-2-il-metil)bencenosulfonamida 670 mg del producto esperado. MH+ = 550,2; Punto de fusión = 184°C (Éter isopropílico / diclorometano) Eiemplo 169: 4-((3-metil-4-fluorofeniPaminolpirimidin-2-iPa mi no)-N-(1 -metil piperid i n-4-il)-N-f (tetra hidrof uran -2-iPmetillbencenosulf onamida Etapa 1 : (1 ,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amina: Como en el ejemplo A, a partir de 3 g de 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona y de 2,33 g de tetrahidrofuran-2-metilamina. Se obtienen 4,2 g del producto esperado. Etapa 2: N-1 ,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(tetrahidrofuran-2-il-metil)bencenosulfonamida: Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 3 g de hidrocloruro de cloruro de 4-({4-[(3-metil-4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonilo y de 2,21 mg de (1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amina. Se obtienen así 1 ,8 g del producto esperado. Etapa 3: Según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 17, a partir de 1 ,5 g de N-1 ,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il-4-({4-[(4-fluorofenil)amino]pirimidin-2-il}amino)-N-(tetrahidrofuran-2-il-metil)bencenosulfonamida 1 , 1 g del producto esperado. M H+ = 554,0; Punto de fusión = 189°C (Éter isopropílico / diclorometano) Ejemplo 170: Composición farmacéutica Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 3 0,2 g Excipiente para un comprimido c. s. p. 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). Eiemplo 171 : Composición farmacéutica Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 12 0,2 g Excipiente para un comprimido c. s. p. 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). Eiemplo 172: Composición farmacéutica Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 25 0,2 g Excipiente para un comprimido c. s. p. 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). Los ejemplos 3, 12 y 25 se toman a título de ejemplos en las preparaciones farmacéuticas que constituyen los ejemplos 29 a 31 anteriores, pudiendo realizarse esta preparación farmacéutica de manera diferente a como se ha indicado anteriormente y, si se desea, con otros productos en ejemplos de la presente solicitud. Parte farmacológica: Protocolos de ensayos bioquímicos sobre IKK.
P Evaluación de los compuestos sobre IKK1 e IKK2: Los compuestos se ensayan para estudiar la inhibición de IKK1 e I KK2 utilizando un ensayo quinasa sobre soporte de placa flash. Los compuestos a ensayar se disuelven a 10 mM en DMSO y se diluyen en tampón quinasa (50 mM Tris, pH 7,4 que contiene 0, 1 mM EGTA, 0, 1 mM ortovanadato de sodio y 0, 1 % de p-mercaptoetanol). Se realizan diluciones en serie de 3 en 3 a partir de esta disolución. Se añaden 10 µl de cada disolución a los pocilios de una placa de 96 pocilios en duplicado. Se añade 10 µl de tampón quinasa a los pocilios controles que servirán de 0% de inhibición y se añaden 10 µl de 0,5 mM EDTA a los pocilios controles (100% de inhibición). Se añaden 10 µl de mezcla IKK1 o IKK2 ( 0, 1 µg/pocillo), sustrato peptídico 25-55 IKB-biotinilado y BSA (5 µg) a cada pocilio para iniciar la reacción quinasa. Se añaden 10 µl de mezcla de 10 mM acetato de magnesio, 1 µM ATP frío y 0, 1 µCi 33P- ATP a cada pocilio para un volumen final de 30 µl. La reacción se incuba a 30°C durante 90 min y se para mediante la adición de 40 µl de 0,5 mM EDTA. Después de agitar, se transfieren 50 µl a una placa flash recubierta de estreptavidina. 30 min después, los pocilios se lavan 2 veces con una disolución de 50 mM Tris-EDTA pH7,5 y se determina la radiactividad en un contador microbeta. Los compuestos de la invención ensayados en este ensayo muestran una CI50 inferior a 10 µM, lo que muestra que pueden utilizarse por su actividad terapéutica. II) Evaluación de los compuestos sobre la viabilidad v la proliferación de células tumorales: Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su actividad anticancerígena. Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención se ensayaron in vitro sobre un panel de líneas tumorales de origen humano que provenía: - de cáncer de mama: MDA-MB231 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, EEUU, ATCC-HTB26), M DA-A1 o M DA-ADR (denominada línea resistente a varios fármacos MDR y descrita por E.Collomb et al. , en Cytometry, 12(1 ): 15-25, 1991 ) y MCF7 (ATCC-HTB22), - de cáncer de próstata: DU145 (ATCC-HTB81 ) y PC3 (ATCC-CRL1435), de cáncer de colon: HCT1 16 (ATCC-CCL247) y HCT15 (ATCC-CCL225), de cáncer de pulmón: H460 (descrita por Carmichael en Cáncer Research 47 (4):936-942, 1987 y proporcionada por el National Cáncer Institute, Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, Maryland, EEUU), de glioblastoma (SF268 descrita por Westphal en Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1 ): 284-289, 1985 y proporcionada por el National Cáncer Institute, Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, Maryland, EEUU), de leucemia (CMLT1 descrita por Kuriyama et al. en Blood, 74: 1989, 1381 -1387, por Soda et al . en British Journal of Haematology, 59: 1985, 671 -679 y por Drexier, en Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 y proporcionada por la empresa DSMZ, Mascheroder Weg 1 b, 38124 Braunschweig, Alemania). La proliferación y la viabilidad celular se determinaron en un ensayo utilizando 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carbox¡ metoxif eni I)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) según Fujishita T. et al . , Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. En este ensayo, se determina la capacidad mitocondrial de las células vivas para transformar el MTS en un compuesto coloreado después de 72 horas de incubación de un compuesto de fórmula (I) según la invención. Las concentraciones del compuesto según la invención, que dan lugar al 50 % de la pérdida de proliferación y de viabilidad celular (CI50) son inferiores a 10 µM, según la línea tumoral y el compuesto ensayado. Así, según la presente invención, parece que los compuestos de fórmula (I) conllevan una pérdida de proliferación y de viabilidad de las células tumorales con una CI50 inferior a 10 µM . 'Á <? &> Tabla I Tabla II Tabla lll Tabla IV

Claims (1)

  1. REIVINDICACION ES 1 . Productos de fórmula (I): en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de halógeno y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un radical alquilo o un radical alcoxi; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R 1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, OR8 y NR8R9, estando además los radicales alquilos que representa R1 sustituidos opcionalmente con un radical heterocíclico saturado o insaturado de 5 eslabones unido por un átomo de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo o alcoxi , A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6, idéntico o diferente de R1 , se elige entre los valores de R 1 ; estando constituido el ciclo que contiene Y (o ciclo(Y)) por 4 a 8 eslabones y siendo saturado o parcialmente saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, C=O o su dioxolano como grupo protector de la función carbonilo, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9; entendiéndose que el ciclo que contiene Y (o ciclo(Y)) cuando Y representa NR7, puede contener un puente carbonado constituido por 1 a 3 carbonos, R7 representa el átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo, CH2-alquenilo o CH2-alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con un radical naftilo o con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, fenilo y heteroarilo, estando además los radicales alquilos que representa R7 sustituidos opcionalmente con un radical fosfonato, con un radical alquiltio oxidado opcionalmente en sulfona o con un radical heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, R8 representa el átomo de hidrógeno o los radicales alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHalquilo o N(alquilo)2, estando además los radicales alquilos que representa R8 sustituidos opcionalmente con un radical alquiltio, con un radical fenilo sustituido opcionalmente o con un radical heterocíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, NR8R9 es tal que bien R8 y R9, idénticos o diferentes, se eligen entre los valores de R8 bien R8 y R9 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos más elegidos entre O, S, N o NR10, estando la amina cíclica así formada sustituida ella misma opcionalmente con uno o varios radicales alquilo; estando todos los radicales heterocíclicos, heterocicloalquilo y heteroarilo anteriores constituidos por 4 a 10 eslabones (salvo que se especifique) y conteniendo 1 a 3 heteroátomos elegidos, llegado el caso, entre O, S, N y NR10; estando todos los radicales naftilo, fenilo, heterocíclicos, heterocicloalquilo y heteroarilo anteriores sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi , alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CN, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 2. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1 en los que R2, R3, R4, R5, A y el ciclo(Y) tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado o bien R1 representa este radical alquilo sustituido con un heterociclo saturado o insaturado preferentemente monocíclico de 5 eslabones sustituido él mismo opcionalmente como se ha indicado en la reivindicación 1 , estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 3. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1 en los que R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1 , R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido opcionalmente y principalmente CH3 y el ciclo(Y) es tal que Y representa NR7 con R7 que representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, CF3, fosfonato, sulfona, fenilo y heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico, estando estos radicales fenilo y heterocíclico sustituidos ellos mismos opcionalmente como se ha indicado en la reivindicación 1 , estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 4. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivi ndicación 1 en los que R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados i ndicados en la reivi ndicación 1 , R1 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y principalmente CH3 y el ciclo(Y) es tal que Y representa NR8R9 en el que R8 representa un átomo de hidrógeno o CH3 y R9 representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido con un radical elegido entre los radicales hidroxilo, CF3, fosfonato, sulfona, fenilo y heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico, estando estos radicales fenilo y heterocíclico sustituidos ellos mismos opcionalmente como se ha i ndicado en la reivi ndicación 1 , estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posi bles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 5. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivi ndicación 1 en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de halógeno y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un radical alquilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, OR8 y NR8R9; A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6, idéntico o diferente de R1 , se elige entre los valores de R1 ; estando constituido el ciclo que contiene Y por 4 a 8 eslabones y siendo saturado o parcialmente saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, CH2-alquenilo o CH2-alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con un radical naftilo o con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, fenilo y heteroarilo, estando todos estos radicales naftilo, fenilo y heteroarilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2; estando constituidos los radicales heteroarilo por 5 a 1 0 eslabones y conteniendo 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S , N y NR 10; R8 representa el átomo de hidrógeno o los radicales alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi , NH2, Nalquilo o N(alquilo)2; N R8R9 es tal que bien R8 y R9, idénticos o diferentes, se eligen entre los valores de R8 bien R8 y R9 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos más elegidos entre O, S, N o N R10; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 6. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1 en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de halógeno y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, OR8 y NR8R9; A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6, idéntico o diferente de R1 , se elige entre los valores de R 1 ; estando constituido el ciclo que contiene Y por 4 a 8 eslabones y siendo saturado o parcialmente saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, CH2-alquenilo o CH2-alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con un radical naftilo o con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales fenilo y heteroarilo, estando todos estos radicales naftilo, fenilo y heteroarilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2; estando constituidos los radicales heteroarilo por 5 a 1 0 eslabones y conteniendo 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S , N y NR1 0; R8 representa el átomo de hidrógeno o los radicales alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi , NH2, Nalquilo o N(alquilo)2; NR8R9 es tal que bien R8 y R9, idénticos o diferentes, se eligen entre los valores de R8 bien R8 y R9 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica que puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos más elegidos entre O, S, N o NR10; R10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 7. Productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor o de cloro y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o de cloro; R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre el átomo de flúor, OR8 y NR8R9; A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que contiene como máximo 4 átomos de carbono; estando constituido el ciclo que contiene Y por 4 a 7 eslabones y siendo saturado o parcialmente saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 o CH-NR8R9; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales fenilo y heteroarilo, estando los radicales fenilo y heteroarilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2; estando constituidos los radicales heteroarilo por 5 a 7 eslabones y conteniendo 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S , N y NR10; R8 representa el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo lineales o ramificados que contienen como máximo 4 átomos de carbono o los radicales cicloalquilo que contienen de 3 a 6 eslabones, alquilo y cicloalquilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con un radical hidroxilo; NR8R9 es tal que bien R8 y R9, idénticos o diferentes, se eligen entre los valores de R8 bien R8 y R9 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos una amina cíclica elegida entre los radicales pirrolilo, piperidilo, morfolinilo, pirrolidi nilo, azetidi nilo y pi perazinilo sustituido opcionalmente en su segundo átomo con un radical alquilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 8. Productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor y los otros dos, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de fl úor o de cloro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R 1 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre el átomo de flúor y los radicales hidroxilo, ami no, metilamino, dimetilamino, piperidinilo, morfolinilo, azetidi nilo o piperazinilo; A representa un enlace sencillo o un radical -CH2-CO-NR6-, y R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene como máximo 1 ó 2 átomos de carbono; estando constituido el ciclo que contiene Y por 4 a 7 eslabones y siendo saturado con Y que representa un átomo de oxígeno O, un átomo de azufre S oxidado opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno o un radical elegido entre N-R7, CH-N H2, CH-N Halk o CH-N(alk)2; R7 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirazinilo, furilo o imidazolilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, metoxi, metilo, hidroximetilo, metoximetilo, trifluorometilo, amino, metilamino y dimetilamino; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 9. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1 en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor y los otros dos representan uno, un átomo de hidrógeno y el otro, un átomo de flúor o de cloro o un radical metilo; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R1 representa un átomo de hidrógeno; un radical ciclopropilo; un radical metilo; o un radical etilo, propilo o butilo sustituidos opcionalmente con el átomo de flúor o un radical hidroxilo o un radical amino, alquilamino, dialquilamino o pirrolidinilo; A representa un enlace sencillo, -CH2-CO-NH- o -CH2-CO- NCH3- y el ciclo que contiene Y se elige entre los radicales ciciohexilo sustituido él mismo opcionalmente con amino; tetrahidropirano; dióxidotienilo; y los radicales pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo sustituidos opcionalmente en su átomo de nitrógeno con un radical metilo, propilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo o etilo, sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, fenilo sustituido él mismo opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno, quinolilo, piridilo oxidado opcionalmente en su átomo de nitrógeno, tienilo, tiazolilo, pirazi nilo, furilo e imidazolilo sustituido él mismo opcionalmente con alquilo; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 10. Productos de fórmula (I ) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5 en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor y los otros dos representan uno, un átomo de hidrógeno y el otro, un átomo de flúor o de cloro o un radical metilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R 1 representa un radical metilo; o un radical etilo, sustituidos opcionalmente con un radical amino, alquilamino, dialquilami no o pi rrolidi nilo; A representa un enlace sencillo y el ciclo que contiene Y representa un radical ciciohexilo sustituido él mismo opcionalmente con amino o un radical piperidinilo sustitui do opcionalmente en su átomo de nitrógeno con un radical metilo, propilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo o etilo, sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o un radical elegido entre hidroxilo; fenilo sustituido él mi smo opcionalmente con halógeno; quinolilo; piridilo oxidado opcionalmente en su átomo de nitrógeno; furilo; e imidazolilo sustituido él mismo opcionalmente con alquilo; estando dichos productos de fórmula (I ) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos mi nerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 1 1 . Productos de fórmula (I) tal como se ha defi nido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que: R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, son tales que uno representa un átomo de flúor y los otros dos representan uno, un átomo de hidrógeno y el otro, un átomo de flúor o de cloro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro; R 1 representa un átomo de hidrógeno; un radical ciclopropilo; un radical metilo; o un radical etilo, propilo o butilo sustituidos opcionalmente con el átomo de flúor o un radical hidroxilo o un radical dialquilamino; A representa un enlace sencillo, -CH2-CO-NH- o -CH2-CO-NCH3- y el ciclo que contiene Y se elige entre los radicales tetrahidropirano, dióxidotienilo y los radicales pirrolidinilo, piperidinilo y azepinilo sustituidos opcionalmente en su átomo de nitrógeno con un radical metilo o etilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con un radical fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, pirazinilo, furilo o imidazolilo; estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 12. Productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las demás reivindicaciones que responden a los nombres siguientes: 2-{4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilamino}-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida - 4-[4-(4-Fl uoro-f eni lami no)-piri mi di n-2-il ami no]-N-metil-N-(1 -piri di n-2-ilmetil-piperidin-4-il)-bencenosulf onamida N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida 4-[4-(4-FI uoro-f eni lami no)-piri mi di n-2-i lami no]- N-(2-hidroxi-etil)-N-( 1 -metil-pi peri di n-4-il)-bencenosulf onamida 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -piri di l-3-i I meti l-pi peridin-4il)-bencenosulf onamida hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-bencenosulfonamida hidrocloruro de N-(2-amino-etil)-4-[4-(3-cloro-4-fluoro-f eni lami no)-pirimidi n-2-ilami no]-N-pipe di n-4-il-bencenosulfonamida estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 13. Productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las demás reivindicaciones que responden a los nombres siguientes: 2-{4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonilamino}-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida - 4-[4-(4-Fl uoro-f eni lami no)-pirimidi n-2-i lami no]-N-metil-N-(1 -piri di n-2-ilmeti l-pi peridin-4-il)-bencenosulf onamida - N-(2-Dimetilamino-etil)-4-[4-(4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-hidroxi-etil)-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida 4-[4-(4-FI uoro-f enilamino)-piri midin-2-ilami no]-N-metil-N-( 1 -pi ri di l-3-i I meti l-pi peri di n-4i I )-bencenos ulf onamida estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos de dichos productos de fórmula (I). 14. Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las demás reivindicaciones caracterizado porque se hace reaccionar un producto de fórmula (I I ): en la que R5 tiene el significado indicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se hace reaccionar con un producto de fórmula (l l l) : en la que R2, R3 y R4 tienen los significados i ndicados en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para obtener un producto de fórmula (IV), en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados i ndicados anteriormente, producto de fórmula (IV) que se hace reaccionar con la anilina de fórmula (V): para obtener un producto de fórmula (VI) : en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (VI) que se hace reaccionar con el ácido clorosulfónico SO2(OH)CI para obtener el producto correspondiente de fórmula (Vi l): en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (Vil) que se hace reaccionar con una amina de fórmula (VII I): (VIII) en la que R1 ' tiene el significado indicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para R1 , en la que las funciones reactivas opcionales están protegidas opcionalmente con grupos protectores, para obtener un producto de fórmula (11 ): en la que R1 ', R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, productos de fórmula (11 ) que pueden ser los productos de fórmula (I) y que, para obtener éstos u otros productos de fórmul a (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a una o varias de las reacciones de transformación siguientes, en cualquier orden: a) una reacción de oxidación del grupo alquiltio en el sulfóxido o la sulfona correspondiente, b) una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o también de la función hidroxilo en función alcoxi , c) una reacción de oxidación de la función alcohol en función aldehido o cetona, d) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar funciones reactivas protegidas, e) una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico para obtener la sal correspondiente, f) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras. 15. Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente en los que Y representa el radical NR7 tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores con R7 que representa CH2-RZ y RZ que representa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, todos sustituidos opcionalmente con un radical naftilo o con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales fenilo y heteroarilo, estando todos estos radicales naftilo, fenilo y heteroarilo sustituidos ellos mismos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alcoxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, CF3, NH2, NHalk o N(alk)2, procedimiento caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (A ): en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y R1 ' tiene el significado indicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para R1 , en la que las funciones reactivas opcionales están protegidas opcionalmente con grupos protectores, a una reacción de desprotección de la función carbamato para obtener un producto de fórmula (IX): en la que R1 \ R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, producto de fórmula (IX) que se somete a condiciones de aminación reductora en presencia del aldehido de fórmula (X): RZ'-CHO (X) en el que RZ' tiene el significado indicado anteriormente para RZ, en la que las funciones reactivas opcionales están protegidas opcionalmente con grupos protectores, para obtener un producto de fórmula (12): en la que RV , R2, R3, R4, R5 y RZ' tienen los significados indicados anteriormente, productos de fórmula (12) que pueden ser los productos de fórmula (I) y que, para obtener éstos u otros productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, en cualquier orden, a una o varias de las reacciones de transformación a) a f) tales como se han definido anteriormente, estando dichos productos de fórmula (12) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras. 16. Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3) así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos aceptables farmacéuticamente de dichos productos de fórmula (I ). 17. Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores cuyos nombres son los siguientes: 2-{4-[4-(4-FI uoro-f enil ami no)-pirimidi n-2-ilami no]-bencenosulfonilamino}-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida - 4-[4-(4-Fl uoro-f enilami no)-pirimidi n-2-ilamino]-N-metil-N-( 1 -piridi n-2-i I meti l-pi peri di n-4-il)-bencenosulf onamida N-(2-Di meti lami no-etil)-4-[4-(4-f I uoro-f eni lami no)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-bencenosulfonamida 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-hidroxi-eti I )-N-(1 -metil-pi peri di n-4-il)-bencenosulf onamida 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-( 1 -pi ri di I -3-il meti l-pi peri di n-4i I )-bencenos ulf onamida hidrocloruro de 4-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-pipe din-4-il-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-bencenosulfonamida hidrocloruro de N-(2-amino-etil)-4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-bencenos ulf onamida así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos aceptables farmacéuticamente de dichos productos de fórmula (I). 18. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 16) y 17) o una sal aceptable farmacéuticamente de este producto o un profármaco de este producto y un soporte aceptable farmacéuticamente. 1 9. Utilización de los productos de fórmula (I) tales como se han defi nido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3) o de sales aceptables farmacéuticamente de estos productos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad por la inhibición de la actividad de la proteína qui nasa I KK. 20. Utilización tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la proteína quinasa está en un mamífero. 21 . Utilización de un producto de fórmula (I ) tal como se ha defi nido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad elegida del grupo siguiente: enfermedades i nflamatorias, diabetes y cánceres. 22. Utilización de un producto de fórmula (I ) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de enfermedades inflamatorias. 23. Utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha defi nido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de la diabetes. 24. Utilización de un producto de fórmula (I ) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres. 25. Utilización según la reivindicación 20) destinada al tratamiento de tumores sólidos o líquidos. 26. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 24) ó 25) destinada al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos. 27. Utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13) para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres. 28. Utilización de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13), para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres solo o en asociación. 29. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13) como inhibidores de I KK.
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