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BRPI0613452A2 - derivados de 2,4-dianilino pirimidinas, o respectivo preparo, a tìtulo de medicamentos, composições farmacêuticas e notadamente como inibidores de ikk - Google Patents

derivados de 2,4-dianilino pirimidinas, o respectivo preparo, a tìtulo de medicamentos, composições farmacêuticas e notadamente como inibidores de ikk Download PDF

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Publication number
BRPI0613452A2
BRPI0613452A2 BRPI0613452-1A BRPI0613452A BRPI0613452A2 BR PI0613452 A2 BRPI0613452 A2 BR PI0613452A2 BR PI0613452 A BRPI0613452 A BR PI0613452A BR PI0613452 A2 BRPI0613452 A2 BR PI0613452A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
radical
pyrimidin
methyl
amino
Prior art date
Application number
BRPI0613452-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Wagnon
Jean-Flaubert Nguefack
Samir Jegham
Micha L Bosch
Monsif Bouaboula
Jacob-Alsboek Olsen
Serge Mignani
Pierre Casellas
Bernard Tonnerre
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0507370A external-priority patent/FR2888239B1/fr
Priority claimed from FR0511950A external-priority patent/FR2893941B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of BRPI0613452A2 publication Critical patent/BRPI0613452A2/pt

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Abstract

DERIVADOS DE 2,4-DIANILINO PIRIMIDINAS, O RESPECTIVO PREPARO, A TìTULO DE MEDICAMENTOS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E NOTADAMENTE COMO INIBIDORES DE IKK. A presente invenção refere-se aos produtos de fórmula (1), na qual R2, R3 e R$ representam um hidrogénio e os outros hidrogênio, halogênio, alquíla ou alcóxi; R5 representa o hidrogênio ou o halogênio; R1 representa hidrogênio, cícloalquíla, alquila, alquenila ou alquinila, todos eventualmente substituidos; A representa simples ligação ou -CH2-CO-NR6- com R6 é escolhido dentre os valores de R1; o ciclo que contém Y (ou ciclo (Y) tendo 4 a 8 cadeias com Y representa O, S, SO, SO2, N-R7 (ciclo Y) que pode conter uma ponte carbonada), C = O ou seu dioxolano, CF2, CH-OR8, CH-NR8R9; e R7 representa hidrogênio, cicloalquila, alquila, CH2-alquenila ou CH2- alquínila, eventualmente substituidos; R8 representa hidrogênio, alquíla, cicloalquila ou heterocicloalquila eventualmente substituidos, - esses produtos de fórmula (1) estando sob todas as formas isómeras e os sais título de medicamentos notadamente como inibidores de IKK.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 2,4-DIANILINO PIRIMIDINAS, O RESPECTIVO PREPARO, A TÍTULODE MEDICAMENTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E NOTADA-MENTE COMO INIBIDORES DE IKK".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de 2,4-dianilino pirimidinas, o respectivo preparo, a título de medicamentos, compo-sições farmacêuticas que os contêm e a nova utilização desses derivados de2,4-dianilino pirimidinas.
A patente W0200164654-A1 menciona as 2,4-di-(hetero)-arilpirimidinas substituídas em 5, inibidoras das quinases CDK2 e FAK1 damesma forma de outras aminopirimidinas inibidoras de serina-treonina qui-nases-e de CDK são apresentadas em W02003030909-A1. A patenteW020040461118-Â2 descreve derivados das 2,4-difenilaminopirimidinascomo inibidores da proliferação celular.
Uma série de 5-ciano-2-aminopirimidinas é apresentada comoinibidora das quinases KDR e FGFR, em W0200078731 -A1, de outras piri-midinas como inibidoras de FAK e de IGFR em W02004080980A-1, e tam-bém de ZAP-70, FAK e/ou Syk tirosina quinase em W02003078404A1 epoloquinases PLK em W02004074244-A2, como agentes citostáticos.
Da mesma forma, outras patentes descrevem pirimidinas inibido-ras da transcriptase inversa para o tratamento das infecções ligadas a HIV(W0200185700-A2; W0200185699-A2; W0200027825A1 eW02003094920A1).
A presente invenção tem assim por objeto novos derivados de25 2,4-dianilino pirimidinas dotados de efeitos inibidores face às proteínas qui-nases.
Os produtos da presente invenção podem assim notadamenteser utilizados para a prevenção ou o tratamento de afecções capazes deserem moduladas pela inibição da atividade de proteínas quinases.
Dentre essas proteínas quinases, citam-se mais particularmentea proteína quinase IKK-alfa (IKK a) e IKK-beta (ΙΚΚβ).
Os compostos da presente invenção são inibidores de quinase,em particular de IKK-alfa e IKK-beta, por conseguinte inibem a atividade NF-KB (nuclear factor kappa B), assim podem ser utilizados no tratamento daprofilaxia e as doenças inflamatórias, no câncer e no diabetes.
O NF-kB (Nucelar factor kappa B) pertence a uma família decomplexos de fatores transcricionais constituídos de diferentes combinaçõesde polipeptídeos Rel/NF-KB. Os membros dessa família de polipeptídeosligados a NF-kB regulam a expressão de genes implicados nas respostasimunes e inflamatórias. ((Bames PJ, Karin M (1997) N Engl J Med 336,1066-1071) e (Baueuerle PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)). Nas condições basais, os dímeros de NF-KB são retidos sob a formainativa no citoplasma, por proteínas inibidoras membros da família IKB (Beget al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Gent.9:427-43)3), 199'); Haskil et al., Cell 65: 1281-1289, 1991). As proteínas dafamília IKB ocultam o sinal de translocação nuclear de NF-KB. O estímulo dacélula por diferentes tipos de ligantes, tais como as citoquinas, o Iigante anti-CD40, o lipopolissacarídeo (LPS), os oxidantes, mitogenes, como o forboléster, vírus assim como muitos outros estimulantes, aciona a ativação docomplexo IKB-Quinase (IKK) que vai por sua vez fosforilar IKB a níyel dosresíduos serinas 32 e 34. Uma vez fosforilado, IKB será sujeito a ubiquitina-ções que levam à sua degradação, pelo proteasoma (26S), permitindo assima liberação e a translocação de NF-KB no núcleo ou vai se ligar a seqüên-cias específicas a nível dos promotores de genes alvos, induzindo assim suatranscrição.
No complexo IKB-Quinase (IKK), as principais quinases sãoIKK1 (IKK a) e IKK2 (IKK β) que são capazes de fosforilar diretamente asdiferentes classes de IKB. Nesse complexo IKK, IKK2 é a quinase dominante(Mercúrio et al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999-, Zandi et al., Science; 28 1: 13) 60, 1998; Lee et al., Proe. Natl. Acad. Sei. USA 95:93) 19, 1998).
Dentre os genes regulados por NF-KB, muitos codificam paramediadores pro-inflamatórios, citoquinas, moléculas de adesão celular, pro-teínas da fase aguda, que também vão, por sua vez, induzir a ativação deNF-KB por mecanismos autócrinos ou parácrinos.A inibição da ativação de NF-KB parece muito importante no tra-tamento das doenças inflamatórias.
Além disso, NF-KB exerce um papel no crescimento das célulasnormais, mas também das células malignas.
As proteínas produzidas pela expressão de genes regulados porNF-KB compreendem citoquinas, quimoquinas, moléculas de adesão, medi-adores do crescimento celular, angiogênese. Por outro lado, diferentes estu-dos mostraram que NF-KB exerce um papel essencial nas transformaçõesneoplásticas. Por exemplo, NF-KB pode ser associado com a transformaçãodas células in vitro e in vivo em conseqüência a acontecimentos de superex-pressão, amplificação, nova disposição ou translocação (Mercúrio, R, andManning, A.M. (1999) Oncogene, 18:6163-6171). Em certas células de tumo-res linfóides humanos, os genes codificando para os diferentes membrosNF-KB são rearranjados ou amplificados. Foi mostrado que NF-KB podepromover o crescimento celular, induzindo a transcrição da ciclina D, queassociados à hiperfosforilação de Rb aciona a transição das fases GIaSea inibição da apoptose.
Foi mostrado que em um número importante de linhagens decélulas tumorais, descobriu-se uma atividade constitutiva de NF-KB em con-seqüência da ativação de IKK2. NF-KB é constitutivamente ativado nas do-enças de Hodgkin e a inibição de NF-KB bloqueia o crescimento desses Iin-fomas. Por outro lado, a inibição de NF-KB pela expressão do repressor IK-Ba induz a apoptose das células expressam a alela oncogênica H-Ras(Baldwin, J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin. Invest.,100:2961 (1997), Mayoetâl.,Science 178:1812 (1997).
A atividade constitutiva de NF-KB parece contribuir para a onco-gênese através da ativação de vários genes antiapoptóticos, tais comoAI/Bfi-1, IEX-1, MAP, o que acarreta assim a supressão da via de morte celu-lar. Através da ativação da ciclina D, NF-KB pode promover o crescimentodas células tumorais. A regulagem das moléculas de adesão e das protea-ses de superfície sugerem um papel da sinalização NF-KB nas metástases.
BF-KB é implicado na indução da quimioresistência. NF-KB éativado em resposta a um certo número de tratamentos em quimioterapia.Foi mostrado que a inibição de NF-KB pela utilização da forma super-repressora de IKBa em paralelo ao tratamento de quimioterapia aumenta aeficácia da quimioterapia em modelos de xenoenxerto.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual:
R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de halogênio e os dois outros, idênticos ou diferentes, represen-tam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um radical alqui-Ia ou um radical alcóxi;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, alquenila ou alquinila, todos eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre osátomos de halogênio, OR8 e NR8R9, os radicais alquila que representam R1sendo, além disso, eventualmente substituídos por um radical heterocíclicosaturado ou insaturado com 5 cadeias ligado por um átomo de carbono, eeventualmente substituído por um ou vários radicais escolhidos dentre osátomos de halogênio e os radicais alquila ou alcóxi,
A representa uma simples ligação ou um radical-CH2-CO-NR6-,e R6, idêntico ou diferente de R1, é escolhido dentre os valores de R1;
o ciclo que contém Y (ou ciclo (Y)) sendo constituído de 4 a 8cadeias, e sendo saturado ou parcialmente saturado com Y representandoum átomo de oxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidadopor um ou dois átomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7,C=O ou seu dioxolano como grupo protetor da função carbonila, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;naturalmente que o ciclo que contém Y (ou ciclo (Y)), quando Yrepresenta NR7, pode conter uma ponte carbonada constituída de 1 a 3 carbonos;
R7 representa o átomo de hidrogênio, um radical cicloalquila ouum radical alquila, CH2-alquenila ou CH2-alquinila, todos eventualmentesubstituídos por um radical naftila ou por um ou vários radicais idênticos oudiferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila,alcóxi, fenila e heteroarila, os radicais alquila que representam R7 sendo,além disso, eventualmente substituídos por um radical fosfonato, por um ra-dical alquiltio eventualmente oxidado em sulfona ou por um radical heteroci-cloalquila eventualmente substituído;
R8 representa o átomo de hidrogênio ou os radicais alquila, ci-cloalquila ou heterocicloalquila, eles próprios eventualmente substituídos porum ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi-cais hidroxila, alcóxi, NH2, NH alquila ou N(alquila)2, os radicais alquila querepresentam R8 sendo, além disso, eventualmente substituídos por um radi-cal alquiltio, por um radical fenila eventualmente substituído ou por um radi-cal heterocíclico saturado ou insaturado eventualmente substituído;
NR8R9 é tal que seja R8 e R9, idênticos ou diferentes, são esco-Ihidos dentre os valores de R8, onde R8 e R9 formam com o átomo de nitro-gênio, aos quais eles são ligados, uma amina cíclica que pode eventualmen-te conter um ou dois outros heteroátomos escolhidos dentre O, S, N ou
NR10, a amina cíclica assim formada sendo ela própria eventualmente subs-tituída por um ou vários radicais alquila;
todos os radicais heterocíclicos, heterocicloalquila e heteroarilaacima sendo constituídos de 4 a 10 cadeias (salvo especificado) e contendo1 a 3 heteroátomos escolhido(s), se for o caso, dentre O, S, N e NR10;
todos os radicais naftila, fenila, heterocíclicos, heterocicloalquila e heteroarilaacima sendo eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários ra-dicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e osradicais hidroxila, alcóxi, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, CN, CF3, NH2,NHaIq ou N(alq)2;R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastereo isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos de fórmula (I).
Dentre os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima,nos quais R1, R2, R3, R4, R5 e A têm as significações indicadas acima, po-dem-se citar particularmente aqueles nos quais o ciclo (Y) é escolhido dentreas seguintes definições:
-quando o ciclo (Y) é tal que Y representa C-OH1 CF2, CH-0R8ou CH-NR8R9, o ciclo formado pode notadamente ser um ciclobutila, ciclo-pentila, ciclohexila, ou cicloheptila e particularmente um ciclo-hexila, essesradicais sendo, portanto, substituídos notadamente em para respectivamentepor OH, 2 F1 o radical 0R8 ou o radical NR8R9, nos quais R8 è R9 são es-colhidos dentre as significações definidas acima;
-quando o ciclo (Y) é tal que Y representa NR7, o ciclo formadopode notadamente ser um radical azetidina, pirrolidina ou piperidina com oátomo de nitrogênio N em para ou em meta, que porta, portanto , o substitu-inte R7 tal como definido acima. Quando o ciclo (Y) é tal que Y representaNR7 contém uma ponto carbonada constituída de 1 a 3 carbonos, o cicloformado pode notadamente ser o ciclo 8 aza biciclo (3,2,1)oct 3il) ou aindaum ciclo escolhido dentre os seguintes: o N,9-dimetil-9-azabiciclo[3.3.1]nona-3-ila, o N,6-dimetil-6-azabiciclo [3.2.1]octan-3-ila, oN,3-dimetil-3-azabiciclo[3.2.1] octan-8-ila ou ainda o N,3-dimetil-3-azabiciclo[3.2.1] nonan-9-ila;
-quando o ciclo (Y) é tal que Y representa S, o ciclo formado po-de notadamente ser um tetrahidro-2H-tiopirano ou um tetrahidro-2H-tiofurano: quando o ciclo (Y) é tal que Y representa S02, o ciclo formadopode notadamente ser um dioxido tetrahidro-3-tienil;
-quando o ciclo (Y) é tal que Y representa O, o ciclo formado po-de notadamente ser um tetrahidrofurano ou tetrahidropirano. Quando o ciclo(Y) é tal que Y representa o dioxolano de C=O, o ciclo formado pode nota-damente ser o dioxaspiro(4,5)dec-8-ila.A presente invenção refere-se particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos acima, nos quais R2, R3, R4, R5 e A e o ciclo(Y) têm as significações indicadas acima, e R1 representa um átomo de hi-drogênio ou um radical alquila, contendo de 1 a 5 átomos de carbono, linearou ramificado, ou R1 representa esse radical alquila substituído por um hete-rociclo, saturado ou insaturado, de preferência monocíclico com 5 cadeias,ele próprio eventualmente substituído, conforme indicado acima.
A presente invenção refere-se particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos acima, nos quais R2, R3, R4, R5 e A têm assignificações indicadas acima, R1 representa um átomo de hidrogênio ou umradical alquila, contendo de 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificado,eventualmente substituído e notadamente CH3 e o ciclo (Y) é tal como Yrepresenta NR7 com R7 representa um radical alquila, contendo de 1 a 6átomos de carbono, linear ou ramificado, substituído por um radical escolhi-do dentre os radicais hidroxila, CF3, fosfonato, sulfona, fenila e heterocíclico,saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, esses radicais fenila e hete-rocíclico sendo eles próprios eventualmente substituídos, conforme indicadoacima.
A presente invenção refere-se particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos acima, nos quais R2, R3, R4, R5 e A têm assignificações indicadas acima, R1 representa um radical alquila contendo de1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificado, e notadamente CH3 e o ciclo(Y) é tal que Y representa NR8R9, no qual R8 representa um átomo de hi-drogênio ou CH3 e R9 representa um radical alquila, contendo de 1 a 6 áto-mos de carbono, linear ou ramificado, substituído por um radical escolhidodentre os radicais hidroxila, CF3, fosfonato, sulfona, fenila e heterocíclico,saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, esses radicais fenila e hete-rocíclico sendo eles próprios eventualmente substituídos, conforme indicadoacima: notadamente R9 representa um radical alquila, contendo de 1 a 4átomos de carbono, linear ou ramificado, notadamente CH3 ou C2H5 substi-tuído por um heterociclo, saturado ou insaturado, de preferência monocíclicocom 5 cadeias ele próprio eventualmente substituído conforme indicado aci-ma.
A presente invenção refere-se assim notadamente os produtosde fórmula (I), tais como definidos acima nos quais, nos quais R2, R3, R4,R5 e A são escolhidos dentre as significações indicadas acima e os outrossubstituintes são escolhidos dentre valores preferidos definidos conforme aseguir:
-R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical CH3 ou umradical alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificado,eventualmente substituído por um radical NH2, NHalq, N(alq)2 ou por umheterociclo, saturado ou insaturado, de preferência um monociclo com 5 ca-deias, tal como pirrolidina e ciclo (Y) representa uma piperidina substituídasobre seu átomo de nitrogênio por R7 que representa uma piperidina substi-tuída sobre seu átomo de nitrogênio por R7 que representa um radical alqui-la portando um fosfonato;
-R1 é escolhido dentre os valores definidos acima e o ciclo (Y)representa um radical ciclo-hexila substituído por um radical NR8R9, tal co-mo definido acima;
-R1 representa um radical CH3 eventualmente substituído porum heterociclo, saturado ou insaturado, tal como definido acima e R7 repre-senta um radical CH3;
-R1 representa um átomo de hidrogênio ou um radical CH3 e ociclo (Y) representa uma piperidina ou um ciclo 8 azabiciclo (3,2,1) octilasubstituído sobre seu átomo de nitrogênio por R7, com R7 tal como definidoacima.
Dentre os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima,nos quais R1, R2, R3, R4, R5 e A têm as significações indicadas acima, po-dem-se citar, por exemplo, aqueles nos quais o ciclo (Y) é escolhido dentreas seguintes definições:
-Ciclo (Y) tal que Y representa-N-R7 com R7 representa H;
-ciclo (Y) tal que Y representa-N-R7 com R7 representa CH3;
-ciclo (Y) tal que Y representa-N-R7 com R7 representa cicloal-quila, tal como notadamente ciclopropila;-ciclo (Y) tal que Y representa-N-R7 com R7 representa um radi-cal alquila, notadamente CH3, C2H5 OU C3H7 substituído por um fosfonato;
-ciclo (Y) tal que Y representa-N-R7 com R7 representa um radi-cal alquila notadamente CH3, C2H5 OU C3H7 substituído por um alquiltio,tal que S-CH3 ou S-C2H5 com S eventualmente oxidado em sulfona, paraformar, por exemplo, S02-CH3 ou S02-C2H5;
-ciclo (Y) tal que Y representa-N-R7 com R7 representa alquila,tal que notadamente CH3 ou C2H5 substituídos por um ou vários radicaisescolhidos dentre os átomos de halogênio, tal que notadamente F, e os radi-cais fenila e heterociclo mono ou bicíclico, fenila e heterociclo eles próprioseventualmente substituídos por um ou vários radicais escolhido(s) dentre osátomos de halogênio e os radicais alquila, alcóxi, OH, CN, cromatografia fla-sh, NH2, NHaIq e N(alq)2: dentre esses heterociclos que comporta R7, po-dem-se citar notadamente os heterociclos insaturados com 5 cadeias con-tendo um a três heteroátomos escolhido(s) dentre Ν, O e S: assim, R7 poderepresentar notadamente os radicais-CH2-tienila,-CH2-tiazol (N,S),-CH2-tiadiazol (NpNlS)p CH2-furano (0),-CH2-pirazol (N,N),-CH2-isoxazol (N1O)p-CH2-pirrol (NH, NCH3), esses radicais, notadamente pirazol, isoxazol oupirrol, sendo eles próprios eventualmente substituídos notadamente por al-quila contendo de 1 a 3 átomos de carbono tal qual, notadamente, CH3 ouC2H5.
R7 pode igualmente comportar heterociclos tais como definidosacima, tais como os radicais piridin-(com N da piridina com 3 posições dife-rentes); 2,3-diidro-1 H-indol; quinolina; isoquinolina; pirimidina; 2,3-diidro-benzofurano; ([1,8]naft-hiridin-; piridina N óxido; 4-[(Benzo[1,2,5]oxadiazol;(2,3-Diidro-benzofurano.
-Ciclo(Y) tal que Y representa CH-NR8R9 com NR8R9 tal queR8 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila tal que nota-damente CH3 e R9 representa um radical alquila linear ou ramificado, tal quenotadamente CH3,C2H5 ou-CH2-ou-CH(CH3)-OU-CH(CH3)-CH2-substituídos seja por um heterociclo mono ou bicíclico saturado ou insatura-do, eventualmente substituído seja por um radical fenila eventualmentesubstituído. Dentre os heterociclos que comporta R9, podem-se citar nota-damente os seguintes radicais: piridina (com N da piridina com 3 posiçõesdiferentes); 2,3-diidro-1 H-indol; quinolina; isoquinolina; pirimidina; 2,3-diidro-benzofurano; ([1,8]naft-hiridina; 4-[(Benzo[1,2,5]oxadiazol; (2,3-Diidro-benzof urano;
Esses heterociclos são eventualmente substituídos por um ouvários radicais como definidos acima e escolhidos notadamente dentre osradicais CH3, CN1 NH2, NHCH3.
O radical fenila é eventualmente substituído por um ou váriosradicais escolhidos notadamente dentre OH e CF3.
Dentre os produtos de fórmula (I) =, tais como definidos acima,nos quais R2, R3, R4, R5, A e o ciclo (Y) têm as significações indicadas a-cima, podem-se citar, por exemplo, aqueles nos quais R1 é escolhido dentreas seguintes definições:
-R1 representa H;
-R1 representa CH3
-R1 representa radicais alquenila (3C0, tia como alila ou alquinila(3C), tal como propargila;
-R1 representa alquila e notadamente CH3, C2H5, C3H7, substi-tu ido por um radical escolhido dentre NH2, NH(alq), N(alq)2, NH-CH2-CH20H, NH-CH2-C3H7-OH, NH(CH2-CF3), alcóxi, OH, ou um heterociclosaturado tal como, por exemplo, pirrolidina, tetrahidrofurano ou um heteroci-clo insaturado, tal como notadamente aqueles definidos acima para R7: as-sim, R1 pode notadamente representar os radicais-CH2-tienila,-CH2-tiazol(N,S),-CH2-Tiadiazol (N.N.S), CH2-furano (0),-CH2-pirazol (N,N),-CH2-isoxazol (N,0),-CH2-pirrol (NH, NCH3), esses radicais, notadamente pirazol,isoxazol ou pirrol, sendo eles próprios eventualmente substituído notada-mente por alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como notada-mente CH3 ou C2H5 para dar, por exemplo,-CH2-pirazol-CH3,-CH2-isoxazol-CH3,-CH2-pirrol-CH3.
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual:
R2, R3 E R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de halogênio e os dois outros, idênticos ou diferentes, represen-tam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um radical alquila;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogê-nio;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, alquenila ou alquinila, todos eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre osátomos de halogênio, OR8 e NR8R9;
A representa uma simples ligação ou um radical-CH2-CO-NR6-,e R6, idêntico ou diferente de R1, é escolhido dentre os valores de R1;
o ciclo que contém Y sendo constituído de 4 a 8 cadeias, e sen-do saturado ou parcialmente saturado com Y representando um átomo deoxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidado por um ou doisátomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7, C=O, CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,CH2-alquenila ou CH2-alquinila, todos eventualmente substituídos por umradical naftila ou por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidosdentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, fenila e heteroarila,todos esses radicais naftila, fenila e heteroarila sendo eles próprios eventu-almente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes esco-lhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, alquila,hidroxialquila, alcoxialquila, CF3, NH2, NHaIq ou N(alq)2;
os radicais heteroarila sendo constituídos de 5 a 10 cadeias econtendo 1 a 3 heteroátomos escolhido(s) dentre O, S, N e NR10;
R8 representa o átomo de hidrogênio ou os radicais alquila, ci-cloalquila ou heterocicloalquila eles próprios eventualmente substituídos porum ou vários radicais escolhidos dentre os radicais hidroxila, alcóxi, ΝΗ2,Nalquila ou N(alquila)2;
NR8R9 é tal que seja R8 e R9, idênticos ou diferentes, são esco-Ihidos dentre os valores de R8, seja R8 e R9 formam com o átomo de nitro-gênio aos quais eles são ligados uma amina cíclica que pode eventualmenteconter um ou dois outros heteroátomos escolhidos dentre O, S, N ou NR10;
R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis, racêmicas, enantiômeras e diastereo isômeras, bem como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual:
R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de halogênio e os dois outros, idênticos ou diferentes, represen-tam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, alquenila ou alquinila, todos eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre osátomos de halogênio, OR8 e NR8R9,
A representa uma simples ligação ou um radical-CH2-CO-NR6-,e R6, idêntico ou diferente de R1, é escolhido dentre os valores de R1;
o ciclo que contém Y sendo constituído de 4 a 8 cadeias, e sen-do saturado ou parcialmente saturado com Y representando um átomo deoxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidado por um ou doisátomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7, C=O, CF2, CH-0R8 ou CH-NR8R9;
R7 representa o átomo de hidrogênio, um radical alquila, CH2-alquenila ou CH2-alquinila, todos eventualmente substituídos por um radicalnaftila ou por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentreos átomos de halogênio e os radicais fenila e heteroarila, todos esses radi-cais naftila, fenila e heteroarila sendo eles próprios eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre osátomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, alquila, hidroxialquila,alcoxialquila, CF3, NH2, NH alq ou N(alq)2;
os radicais heteroarila sendo constituídos de 5 a 10 cadeias econtendo 1 a 3 heteroátomos escolhido(s) dentre O, S, N e NR10;
R8 representa o átomo de hidrogênio ou os radicais alquila, ci-cloalquila ou heterocicloalquila, eles próprios eventualmente substituídos porum ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi-cais hidroxila, alcóxi, NH2, NH alquila ou N(alquila)2,
NR8R9 é tal que seja R8 e R9, idênticos ou diferentes, são esco-lhidos dentre os valores de R8, seja R8 e R9 formam com o átomo de nitro-gênio aos quais são ligados uma amina cíclica podendo eventualmente con-ter um ou dois outros heteroátomos escolhidos dentre O, S, N ou NR10;
R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicosdesses produtos de fórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I) e, no que se segue, os termos indi-cados têm as significações que se seguem:
-o termo halogênio designa os átomos de flúor, de cloro, debromo ou de iodo e, de preferência, de flúor, cloro ou bromo;
-o termo radical alquila designa um radical linear ou ramificado,contendo no máximo 6 átomos de carbono e notadamente os radicais metila,etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-pentila, sec-pentida, terc-pentila, neo-pentila, hexila, isso-hexila, sec-hexila,terc-hexila, assim como seus isômeros de posição lineares ou ramificados;
-o termo radical hidroxialquila designa os radicais alquila indica-dos acima substituídos por pelo menos um radical hidroxila;
-o termo radical alquenila designa um radical linear ou ramifica-do, contendo no máximo 6 átomos de carbono e preferencialmente 4 átomosde carbono escolhido, por exemplo dentre os seguintes valores: etenila ouvinila, propenila ou alila, 1-propenila, n-butenila, i-butenila, 3-metilbut-2-enila,n-pentenila, hexenila, assim como seus isômeros de posição lineares ou ra-mificados: dentre os valores alquenila, citam-se mais particularmente os va-lores alila ou butenila;
-o termo radical alquinila designa um radical linear ou ramificado,contendo no máximo 6 átomos de carbono e preferencialmente 4 átomos decarbono escolhido, por exemplo, dentre os seguintes valores: etinila, propini-Ia ou porpargila, butinila, n-butinila, i-butinila, 3-metilbut-2-inila, pentinila ouhexinila, assim como seus isômeros de posição lineares ou ramificados: den-tre os valores alquinila, citam-se mais particularmente o valor propargila;
-o termo radical alquileno designa um radical bivalente, linear ouramificado, contendo no máximo 12 átomos de carbono, oriundo do radicalalquila acima e assim escolhido propilamino ou butilamino, os radicais dime-tilamino, dietilamino, metiletilamino;
-o termo radical cicloalquilamino designa assim um radical aminosubstituído notadamente por um radical cicloalquila escolhido dentre os radi-cais definidos acima: podem-se citar assim, por exemplo, os radicais ciclo-propilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino ou ainda ciclohexilamino;
-o termo amina cíclica designa um radical monocíclico ou bicícli-co contendo de 3 a 10 cadeias, no qual pelo menos um átomo de carbono ésubstituído por um átomo de nitrogênio, esse radical cíclico podendo contertambém um ou vários outros heteroátomos escolhido(s) dentre O, S, S02, Nou NR10 com R10, tal como definido acima: como exemplos dessas aminascíclicas, podem-se citar, por exemplo, os radicais pirrolila, piperidila, morfoli-nila, piperazinila, pirrolidinila, azetidinila. Podem-se citar mais particularmen-te os radicais piperidinila, morfolinila, piperazinila ou azetidinila.
O termo paciente designa os seres humanos, mas também osoutros mamíferos.
O termo "pró-fármaco" designa um produto que pode ser trans-formado in vivo por mecanismos metabólicos (tal como a hidrólise) em umproduto de fórmula (I). Por exemplo, um éster de um produto de fórmula (I)contendo um grupo hidroxila pode ser convertido por hidrólise in vivo em suamolécula-mãe.
Podem-se citar a título de exemplos ésteres de produtos de fór-mula (I) contendo um grupo hidroxila, tais como os acetatos, citratos, Iacta-tos, tártaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fu-maratos, maelatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos,di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfo-natos, p-toluenossulfonatos, ciclohexilsulfamatos e quinatos.
Ésteres de produtos de fórmula (I) particularmente úteis conten-do um grupo hidroxila podem ser preparados a partir de restos ácidos, taiscomo aqueles descritos por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, pá-gina 2503-2507; esses ésteres incluem notadamente (aminometil)-benzoatossubstituídos, dialquilamino-metilbenzoatos nos quais os dois grupos alquilapodem ser ligados juntos ou podem ser interrompidos por um átomo de oxi-gênio ou por um átomo de nitrogênio eventualmente substituído seja um á-tomo de nitrogênio alquilado ou ainda morfolinometil) benzoatos, por exem-plo 3-ou 4-(morfolinometil)-benzoatos, e (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, porexemplo 3-ou 4-(4-alquilpiperazin-1 -il) benzoatos.
Quando os produtos de fórmula (I) comportam um radical aminosalificável por um ácido, naturalmente que esses sais de ácidos fazem tam-bém parte da invenção. Podem-se citar, por exemplo, os sais fornecidos comos ácidos clorídrico ou metanossulfônico.
Os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos dos pro-dutos de fórmula (I) podem ser, por exemplo, os sais formados com os áci-dos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiônico,acético, trifluoroacético, fórmico, benzóico, maléico, fumárico, succínico, tár-tricô, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoilmonos-sulfônicos, tais como, por exemplo, o ácido metanossulfônico, o ácido eta-nossulfônico, o ácido propanossulfônico, os ácidos alcoildissulfônicos, taiscomo, por exemplo, o ácido metanodissulfônico, o ácido alfa, beta-etanodissulfônico, os ácidos aril monossulfônico, os ácidos arilmonossulfôni-cos, tais como o ácido benzenossulfônico e os ácidos arildissulfônicos.
Pode-se lembrar que a estereoisomeria pode ser definida emseu sentido amplo como a isomeria de compostos que têm mesmas fórmu-las desenvolvidas, mas cujos diferentes grupos são dispostos diferentemen-te no espaço, tais como, notadamente em ciclohexanos monossubstituídos,cujo substituinte pode estar em posição axial ou equatorial. Entretanto, exis-te um outro tipo de estereoisomeria, devido aos arranjos espaciais diferentesde substituintes fixos, seja sobre duplas ligações, seja sobre ciclos, que sechama freqüentemente de isomeria geométrica E/Z ou isomeria cis-trans oudiastereoisômero. O termo estereoisômero é utilizado no presente pedidoem seu sentido mais amplo e refere-se, portanto, ao conjunto dos compostosindicados acima.
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I) acima, na qual:
R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor ou de cloro e os dois outros, idênticos ou diferentes, re-presentam um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor ou de cloro;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, eventualmente substituídos por um ou vários radicais,idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de flúor, OR8 e NR8R9,
A representa uma simples ligação ou um radical-CH2-CO-NR6-,e R6 representando um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, linear ouramificado, contendo no máximo 4 átomos de carbono;
o ciclo que contém Y sendo constituído de 4 a 7 cadeias, e sen-do saturado ou parcialmente saturado com Y representando um átomo deoxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidado por um ou doisátomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7, C=O1 CF2, CH-OR8 ou CH-NR8R9;
R7 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, even-tualmente substituído por um ou por vários radicais idênticos ou diferentesescolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais fenila e heteroarila,os radicais fenila e heteroarila sendo eles próprios eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre osátomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, alquila, hidroxialquila,alcoxialquila, CF3, NH2, NH alq ou N(alq)2;
os radicais heteroarila sendo constituídos de 5 a 7 cadeias econtendo 1 a 3 heteroátomos escolhido(s) dentre O, S, N e NR10;
R8 representa o átomo de hidrogênio ou os radicais alquila, line-ar ou ramificado, contendo no máximo 4 átomos de carbono ou os radicaiscicloalquila, contendo de 3 a 6 cadeias, alquila e cicloalquila, eles próprioseventualmente substituídos por um radical hidroxila;
NR8R9 é tal que seja R8 e R9, idênticos ou diferentes, são esco-lhidos dentre os valores de R8, seja R8 e R9 formam com o átomo de nitro-gênio aos quais são ligados uma amina cíclica, escolhida dentre os radicaispirrolila, piperidila, morfolinila, pirrolidinila, azetidinila e piperazinila eventu-almente substituído sobre seu segundo átomo por um radical alquila;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos defórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definida acima, na qual:
R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor e os dois outros, idênticos ou diferentes, representam umátomo de hidrogênio ou um átomo de flúor ou de cloro;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, eventualmente substituídos por um ou vários radicais,escolhidos dentre o átomo de flúor, e os radicais hidroxila, amino, metilami-no, dimetilamino, piperidinila, morfolinila, azetidinila ou piperazinila;
A representa uma simples ligação ou um radical-CH2-CO-NR6-,e R6 representando um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, contendono máximo 1 ou 2 átomos de carbono;
o ciclo que contém Y sendo constituído de 4 a 7 cadeias, e sen-do saturado ou parcialmente saturado com Y representando um átomo deoxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidado por um ou doisátomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7, CH-NH2, CH-NHaIq ou CH-N(alq)2;
R7 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,eventualmente substituído por um radical fenila, piridila, tienila, tiazolila, pira-zinila, furila ou imidazolila eles próprios eventualmente substituídos por umou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicaishidroxila, metóxi, metila, hidroximetila, metoximetila, trifluorometila, amino,metilamino e dimetilamino;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos defórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definida acima, na qual:
R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor e os dois outros representam, um, um átomo de hidrogê-nio e o outro, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical metila;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical ciclopropila;um radical metila; ou um radical etila, propila ou butila eventualmente substi-tuídos pelo átomo de flúor ou um radical hidroxila ou um radical amino, alqui-lamino, dialquilamino, ou pirrolidinila;
A representa uma simples ligação ou um radical-CH2-CO-NH-ou-CH2-CO-NCH3, e o ciclo contendo Y é escolhido dentre os radicais ciclo-hexila ele próprio eventualmente substituído por amino; tetrahidropirano; dio-xidotienila; e os radicais pirrolidinila, piperidinila e azepinila eventualmentesubstituídos sobre seu átomo de nitrogênio por um radical metila, propila,isopropila, isobutila, isopentila ou etila, eles próprios eventualmente substitu-idos por um ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio eos radicais hidroxila, fenila ele próprio eventualmente substituído por um ouvários átomos de halogênio, quinolila, piridila eventualmente oxidado sobreseu átomo de nitrogênio, tienila, tiazolila, pirazinila, furila e imidazolila, elepróprio eventualmente substituído por alquila;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos defórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definida acima, na qual:
R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor e os dois outros representam um, um átomo de hidrogê-nio e o outro, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical metila;
R5 representa um átomo de hidrogênio;
R1 representa um radical metila; ou um radical etila, eventual-mente substituídos por um radical amino, alquilamino, dialquilamino, ou pir-rolidinila;
A representa uma simples ligação e o ciclo contendo Y represen-ta um radical ciclohexila ele próprio eventualmente substituído por amino ouum radical piperidinila eventualmente substituído sobre seu átomo de nitro-gênio por um radical metila, propila, isopropila, isobutila, isopentila ou etila,eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halo-gênio ou um radical escolhido dentre hidroxila; fenila ele próprio eventual-mente substituído por halogênio; quinolila; piridila eventualmente oxidadosobre seu átomo de nitrogênio; furila; e imidazolila ele próprio eventualmentesubstituído por alquila;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos defórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto os produtos defórmula (I), tal como definida acima, na qual:
R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor e os dois outros representam um, um átomo de hidrogê-nio, um átomo de flúor ou de cloro;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro;
R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical ciclopropila;um radical metila; ou um radical etila, propila ou butila eventualmente substi-tuídos pelo átomo de flúor, ou um radical dialquilamino;
A representa uma simples ligação ou um radical-CH2-CO-NH-,ou-CH2-CO-NCH3-e o ciclo que contém Y é escolhido dentre os radicaistetrahidropirano, dioxidotienila e os radicais pirrolidinila, piperidinila e azepini-Ia eventualmente substituídos sobre seu átomo de nitrogênio por um radicalmetila ou etila eles próprios eventualmente substituídos por um radical fenila,piridila, tienila, tiazolila, pirazinila, furila ou imidazolila;
esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos defórmula (I).
Nos produtos de fórmula (I), de acordo com a presente invenção,quando R1 representa hidrogênio, então A representa, de preferência, o ra-dical-CH2-CO-NR6 tal como definido acima.
Citam-se particularmente os produtos de fórmula (I) nos quaisR5 representa um átomo de hidrogênio, os outros substituintes R1, R2, R3,R4, A e ciclo (Y) desses produtos de fórmula (I) sendo escolhidos dentre osvalores indicados acima.
Preferem-se os produtos de fórmula (I) tais como definidos aci-ma, nos quais, quando NR8R9 não forma uma amina cíclica, então NR8R9 étal que R8 representa um átomo de hidrogênio e R9 é escolhido dentre oconjunto dos valores definidos para R8.
Quando um de R2, R3, R4 representa alcóxi, prefere-se metóxi.
A presente invenção tem particularmente por objeto os produtosde fórmula (I) correspondentes aos seguintes nomes:
-a 2-{4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonilamino]-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida
-a N-(2-dimetilamino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 metil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-hidróxi-etil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-piridil-3-ilmetil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida
-o cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzeno-sulfonamida
-o cloridrato de N-(2-amino-etil)-4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzeno-sulfonamida,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem mais particularmente por objeto osprodutos de fórmula (I) acima, correspondentes aos seguintes nomes:
-a 2-{4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfo-nilamino]-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida
-a N-(2-dimetilamino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 metil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-hidróxi-etil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-piridil-3-ilmetil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamidaesses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isômeras possí-veis racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras, assim como os sais deadição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem igualmente por objeto os processos depreparo dos produtos de fórmula (I)1 tais como definidos acima.
A presente invenção tem notadamente por objeto o processo depreparo dos produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, caracteriza-do pelo fato de se fazer reagir um produto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 23</formula>
na qual R5 tem a significação indicada acima, que se faz reagir com um pro-duto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 23</formula>
na qual R2, R3 e R4 têm as significações indicadas acima, para se obter umproduto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 23</formula>
na qual R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima,produto de fórmula (IV) que se faz reagir com a anilina de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 23</formula>
para se obter um produto de fórmula (VI):<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima, produto defórmula (VI) que se faz reagir com o ácido cloro-sulfônico S02(0H)CI parase obter o produto correspondente de fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima, produto defórmula (VII) que se faz reagir com uma amina de fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual R1' tem a significação indicada acima para R1, na qual as eventuaisfunções reagentes são eventualmente protegidas por grupos protetores, pa-ra se obter um produto de fórmula (11):
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual RV1 R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima, produtosde fórmula (11) que podem ser produtos de fórmula (I) e que, para se obte-rem uns ou outros produtos de fórmula (I), se pode submeter, se desejado ese necessário, a uma ou várias das seguintes reações de transformação, emuma ordem qualquer:
a) uma reação de oxidação de grupo alquiltio em sulfóxido ousulfona correspondente;
b) uma reação de transformação de função alcóxi em funçãohidroxila, ou ainda de função hidroxila em função alcóxi;
c) uma reação de oxidação de função álcool em função aldeídoou cetona;d) uma reação de eliminação dos grupos protetores que podemportar as funções reagentes protegidas;
e) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânicopara se obter o sal correspondente;
f) uma reação de desdobramento das formas racêmicas em pro-dutos desdobrados;
esses produtos de fórmula (I) assim obtidos estando sob todasas formas isômeras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras.
A presente invenção tem igualmente por objeto um processo depreparo dos produtos de fórmula (I), tal como definida acima, nos quais Yrepresenta o radical NR7, tal como definido indicada em qualquer uma dasreivindicações acima com R7 representa CH2-RZ e Rz representa um radi-cal alquila, alquenila ou alquinila, todos eventualmente substituídos por umradical naftila ou por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidosdentre os átomos de halogênio e os radicais fenila e heteroarila, todos essesradicais naftila, fenila e heteroarila sendo eles próprios eventualmente substi-tuídos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentreos átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, alquila, hidroxialquila,alcoil alquila, CF3, NH2, NHaIq ou N(alq)2, processo caracterizado pelo fatode se submeter o composto de fórmula (A):
<formula>formula see original document page 25</formula>
na qual R1', R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima, a umareação de desproteção da função carbamato, para se obter um produto defórmula (IX):
<formula>formula see original document page 25</formula>na qual R1', R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima, produtode fórmula (IX) que se submete a condições de aminação redutora em pre-sença de aldeído de fórmula (X):
<formula>formula see original document page 26</formula>
na qual RZ' tem a significação indicada acima para RZ1 na qual as eventuaisfunções reagentes são eventualmente protegidas por grupos protetores parase obter um produto de fórmula (12):
<formula>formula see original document page 26</formula>
na qual RV, R2, R3, R4, R5 e RZ' têm as significações indicadas acima,produtos de fórmula (12) que podem ser produtos de fórmula (I) e que, paraserem obtidos uns ou outros produtos de fórmula (I), se pode submeter, sedesejado e se necessário, em uma ordem qualquer, a uma ou várias rea-ções de transformações a) a f), tais como definidas acima, esses produtosde fórmula (12) assim obtidos estando sob todas as formas isômeras possí-veis, racêmicas, enantiômeras e diastéreo-isômeras.
En condições preferenciais de aplicação da invenção, os pro-cessos descritos acima podem ser realizado da seguinte maneira:
O produto de fórmula (II) é submetido à ação do produto de fór-mula (III) tal como definido acima, notadamente em um álcool tal como, porexemplo, o butanol, o propanol, o etanol ou a dimetilformamida entre 80 e140°C, para dar um produto de fórmula (IV), tal como definida acima.
O produto de fórmula (IV) assim obtido é submetido à ação daanilina de fórmula (V) tal como definido acima, notadamente em um álcool talcomo, por exemplo, o butanol ou a dimetilformamida, em presença ou nãode um ácido forte (HCI) em quantidade catalítica nas condições de refluxo,para dar um produto de fórmula (VI), tal como definida acima.
O produto de fórmula (VI) assim obtido é submetido à ação doácido cloro sulfônico, de início a 0°C, depois à temperatura ambiente, paradar um produto de fórmula (VI), tal como definido acima.O produto de fórmula (VII) assim obtido é submetido à ação deuma amina de fórmula (VIII) tal como definida acima, notadamente no diclo-rometano ou em uma mistura diclorometano/THF ou na dimetilformamida àtemperatura ambiente, em presença de uma base orgânica, tal como a trieti-lamina, a diisopropiletilamina ou a N-metil morfolina, para dar um produto defórmula (Γ), tal como definida acima.
A reação de desproteção da função carbamato do composto defórmula (A) para se obter um produto de fórmula (IX) pode ser realizada utili-zando-se, por exemplo, um agente ácido, tal qual o ácido trifluoroacético pu-ro a uma temperatura próxima de O0C ou a uma mistura desse ácido com umsolvente adequado como o cloreto de metileno a aproximadamente 0°C, ouainda utilizando-se ácido clorídrico em solução no éter, ou dioxano a umatemperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente.
O produto de fórmula (IX) é submetido a condições de aminaçãoredutora em presença do aldeído ou da cetona de fórmula (X), para dar umproduto de fórmula (12), tal como definido acima, por exemplo em borociane-to de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio em um solvente tal como o me-tanol, o tetrahidrofurano (THF) ou a respectiva mistura em meio de pH entre4 e 7.
Segundo os valores de R1', R2, R3, R4 e R5, e Rz', os produtosde fórmula (11) e (12), tais como definidos acima, podem portanto constituirprodutos de fórmula (I), tais como definidos acima, ou podem ser transfor-mados em produtos de fórmula (I) pelos métodos usuais conhecidos do téc-nico e, por exemplo, sendo submetidos a uma ou várias das reações a) a f)indicadas acima.
Por outro lado, pode-se notar que essas reações de transforma-ção a) a f) de substituintes em outros substituintes podem igualmente serefetuadas sobre os produtos de partida assim como sobre os intermediários,tais como definidos acima, antes de prosseguir a síntese segundo as rea-ções indicadas nos processos acima.
As diversas funções reagentes que podem comportar certoscompostos das reações definidas acima podem, se necessário, estar prote-gidas: trata-se, por exemplo, dos radicais hidroxila, acila ou ainda amino emonoalquilamino que podem estar protegidos pelos grupos protetores apro-priados.
A lista a seguir, não exaustiva, de exemplos de proteção de fun-ções reagentes, pode ser citada:
-os grupos hidroxila podem ser protegidos, por exemplo, pelosradicais alquila, tais como terc-butila, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, meto-ximetila, tetrahidropiranila, benzila ou acetila;
-os grupos amino podem ser protegidos, por exemplo, pelos ra-dicais acetila, tritila, benzila, terc-butoxi carbonila, benziloxi carbonila, ftalimi-do ou outros radicais conhecidos na química dos peptídeos: as funções ami-nas podem notadamente ser protegidas por um grupo, tal como Boc ou CH2-fenila e pode então ser liberada nas condições usuais conhecidas do técnico.
As reações às quais os produtos de fórmula (Γ) tal como definidaacima, podem ser submetidos, caso desejado ou caso necessário, podemser realizadas, por exemplo, como indicado a seguir.
As reações de saponificação podem ser realizadas segundo osmétodos usuais conhecidos do técnico, tais como, por exemplo, em um sol-vente, tal como o metanol ou o etanol, o dioxano ou o dimetoxietano em pre-sença de soda ou de potassa.
As reações de redução ou oxidação podem ser realizadas se-gundo os métodos usuais conhecidos do técnico, tais como, por exemplo,em um solvente tal como o éter etílico ou o tetrahidrofurano, em presença deborohidreto de sódio ou de hidreto de lítio alumínio ou, por exemplo, em umsolvente tal como a acetona ou o tetrahidrofurano em presença de perman-ganato de potássio ou de clorocromato de piridínio.
a) Os eventuais grupos alquiltio dos produtos descritos acimapodem ser, se desejado, transformados nas funções sulfóxido ou sulfonacorrespondentes nas condições usuais conhecidas do técnico, tais como,por exemplo, pelos perácidos como, por exemplo, o ácido metacloro perbenzóico ou ainda pelo oxono, o periodato de sódio em um solvente, tal co-mo, por exemplo, o cloreto de metileno ou o dioxano à temperatura ambiente.
A obtenção da função sulfóxido pode ser favorecida por umamistura equimolar do produto contendo um grupo alquitio e do reagente, talcomo notadamente um perácido.
A obtenção da função sulfona pode ser favorecida por uma mis-tura do produto contendo um grupo alquiltio com um excesso do reagente,tal como notadamente um perácido.
b) As eventuais funções alcóxi tais como notadamente metóxidos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformadas emfunção hidroxila nas condições usuais conhecidas do técnico, por exemplo,por tribrometo de boro em um solvente, tal como, por exemplo, o cloreto demetileno, por bromidrato ou cloridrato de piridina ou ainda pelo ácido bromídrico ou clorídrico na água ou do ácido trifluoroacético ao refluxo.
c) as eventuais funções álcool dos produtos descritos acima po-dem ser, se desejado, transformadas em função aldeído ou cetona por oxi-dação nas condições usuais conhecidas do técnico, tais como, por exemplo,por ação do óxido de manganês para serem obtidos os aldeídos ou por açãodo permanganato de potássio ou de clorocromato de piridínio para aceder àscetonas.
d) A eliminação de grupos protetores, tais como, por exemplo,aqueles indicados acima pode ser efetuada nas condições usuais conheci-das do técnico, notadamente por uma hidrólise ácida efetuada com um áci-do, tal como o ácido clorídrico, benzenossulfônico ou para-tolueno sulfônico,fórmico ou trifluoroacético ou ainda por uma hidrogenação catalítica.
O grupo ftalimido pode notadamente ser eliminado pela hidrazina.
Será encontrada uma lista de diferentes grupos protetores utili-záveis, por exemplo, na patente BF 2 499 995.
e) Os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir oobjeto de reações de salificação, por exemplo, por um ácido mineral ou or-gânico, segundo os métodos usuais conhecidos do técnico.f) as eventuais formas opticamente ativas dos produtos descritosacima podem ser preparadas por desdobramento das racêmicas, segundoos métodos usuais conhecidas do técnico.
Ilustrações dessas reações definidas acima são dadas no prepa-ro dos exemplos descritos a seguir.
Os produtos de partida de fórmulas (II)1 (III)1 (VIII) e (IX podemser conhecidos, podem ser obtidos comercialmente ou podem ser prepara-dos segundo métodos usuais conhecidos do técnico, notadamente a partirde produtos de comerciais por exemplo, submetendo-se a uma ou váriasreações conhecidas do técnico, tais como, por exemplo, reações descritasacima em a) a f).
Os produtos de fórmula (II) que são, portanto, derivados da piri-midina e os produtos de fórmula (III) que são derivados da anilina podem serprodutos comercializados como, por exemplo, a dicloro pirimidina, a tricloropirimidina, a 4-flúor anilina, a 3,4-difluoroanilina, a 4-flúor-3-cloro anilina, ou aanilina.
As anilinas de fórmula (III) podem notadamente ser anilinas co-merciais, tais como, por exemplo, as seguinte anilinas tri-halogenadas:
-3,4,5-triflúoranilina-2,3,4-triflúoranilina
-2-cloro-4,6-difluoroanilina-2,4,5-trifluoranilina-3-cloro-2,4-difluoroanilina-2,4-dicloro-5-flúor anilina.
A anilina de fórmula (V) é comercial.
As aminas de fórmula (VIII) podem também ser comerciais co-mo, por exemplo a metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina.
As aminas de fórmula (VIII) utilizadas no estágio 4 dos exemplos1, 4 a 8, 11, 12, 14,e 18 a 20 são comerciais.
Os preparos das aminas de fórmula (VIII) não comerciais podemser realizados segundo métodos conhecidos do técnico e notadamente pelostrês procedimentos 1, 2 e 3 indicados a seguir na parte experimental.Pode-se indicar que para serem obtidos produtos de fórmula (I),tais como definidos acima nos quais R1, R2, R3, R4, R5 e A têm as signifi-cações indicadas acima, e ciclo (Y) é tal que Y representa NR7 e contémuma ponte carbonada constituída de 1 a 3 carbonos, podem-se utilizar comoprodutos de partida das aminas bicíclicas que podem ser obtidos a partir decompostos comerciais, tais como a tropinona, a pseudo-peletrivina segundoas referências abaixo:
Tetrahedrom 2002, 58, 5669-5674J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862J.Med.Chem. 1993, 36,3703-3720J.Chem. Soe. PerkinTransI 1991, 1375-1381J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840
A título de exemplos, podem-se citar os seguintes compostos:
N,9-dimetil-9-azabiciclo [3.3.1]nona-3-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
N,6-dimetil-9-azabiciclo [3.3.1]octan-3-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
N,3-dimetil-3-azabiciclo [3.2.1] octan-8-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
N,3-dimetil-3-azabiciclo [3.2.1] nonan-9-amina
<formula>formula see original document page 31</formula>
Exemplos de aldeídos ou de cetonas de fórmula (X) são dadosna parte experimental a título de exemplos não-limitativos.A presente invenção refere-se também ao processo, segundo oesquema 1 abaixo, de preparo de produtos de fórmula (I), tais como defini-dos acima:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 1
Nesse esquema 1, o radical NR8-CH (RA) (RB) representa cer-tos valores de NR8R9 tal como definido acima com R8 tal como definido a-cima e R9 representa-CH(RA) (RB) càd, conforme definido para R9, um ra-dical alquila, linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou vá-rios radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e ao radicais hidroxi-Ia, alcóxi, NH2, NHalquila, N(alquila)2, alquiltio, fenila e heterociclos satura-dos ou insaturados, fenila e heterociclo eles próprios eventualmente substitu-ídos conforme indicado acima.
Notadamente RA pode representar um átomo de hidrogênio ouCH3, e RB pode representar (CH2)n-A com A representa um radical hetero-ciclo ou fenila eventualmente substituídos conforme definido acima e η re-presenta um inteiro de O a 5.
As etapas do processo de síntese do esquema 1 acima podemser realizadas segundo os métodos usuais conhecidos do técnico e notada-mente conforme descrito para o preparo dos exemplos 66 a 85.
A presente invenção refere-se também ao processo, segundo oesquema 2 abaixo, de preparo de produtos de fórmula (I), tais como defini-dos acima:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 2Nesse esquema 2, R1, R2, R3, R4, A e ciclo (Y) têm as signifi-cações indicadas acima para os produtos de fórmula (I).
As etapas do processo de síntese do esquema 2 acima podemser realizados segundo os métodos usuais conhecidos do técnico e notada-mente conforme ilustrado a seguir para o preparo dos exemplos 152 e 156.
A parte experimental a seguir dá exemplos não-limitativos depreparo de produtos de fórmula (I)1 segundo a presente invenção, e tambémexemplos de produtos de partida não-limitativos utilizados nesses preparos.
A presente invenção tem enfim, por objeto a título de produtosindustriais novos, certos compostos de fórmulas (VII) e (IX).
Os produtos de fórmula (I), tais como definidos acima, assimcomo seus sais de adição com os ácidos apresentam interessantes proprie-dade farmacológicas.
Os compostos da presente invenção podem, portanto, inibir aatividade das quinases, em particular IKK1 e IKK2 com uma IC50 inferior a10 μΜ.
Os compostos da presente invenção podem assim inibir a ativa-ção de NF-KB, e a produção de citoquinas com IC50 inferiores a 10 μΜ.
Os compostos da presente invenção podem assim inibir a proli-feração de um largo elenco de células tumorais com IC50 inferiores a 10 μΜ.
Os compostos de fórmula geral (I) podem, portanto, ter uma ati-vidade de medicamento em particular como inibidores de IKK1 e IKK2 e po-dem ser utilizados na prevenção ou no tratamento de doenças nas quais ainibição de IKK1 ou IKK2 é benéfica. Por exemplo, a prevenção ou o trata-mento de doenças, tais como as doenças inflamatórias ou doenças com umacomponente inflamatória, como, por exemplo, a artrite inflamatória aí com-preendida a artrite reumatóide, a osteoartrite espondílica, a síndrome de Rei-ters, a artrite psoriática, as doenças de ressorção óssea; a esclerose emplacas, as doenças inflamatórias do intestino, incluindo o Mal de Crohn's; aasma, a obstrução pulmonar crônica, o enfisema, as rinites, a miastenia ad-quirida, o Mal de Graves, a rejeição de enxerto, a psoríase, as dermatites, osdistúrbios alérgicos, as doenças do sistema imunitário, a caquexia, a sín-drome respiratória aguda severa, o choque séptico, a insuficiência cardíaca,o infarto do miocárdio, a aterosclerose, as lesões de reperfusão, a AIDS, oscânceres e os distúrbios caracterizados por uma resistência à insulina, taiscomo o diabetes, a hiperglicemia, a hiperinsulinemia, a dislipidemia, a obesi-dade, as doenças ovarianas policísticas, a hipertensão, os distúrbios cardio-vasculares, a Síndrome X, as doenças autoimunes tais como notadamente olúpus sistêmico, o lúpus eritematoso, as glomerulonefrites induzidas por de-ficiências do sistema imunitária, os diabetes autoimunes insulino-dependentes, as retinites pigmentárias, as rino-sinusites sensíveis à aspirina.
Os produtos de fórmula (I), segundo a presente invenção , comomoduladores da apoptose, podem ser úteis no tratamento de diferentes do-enças humanas, incluindo aberrações na apoptose, tais como cânceres: taiscomo notadamente, mas a título não-limitativo, os Iinfomas foliculares, oscarcinomas com mutações p53, tumores hormônio-dependentes do seio, dapróstata e do ovário, e lesões pré-cancerígenas como o adenoma familiarpoliposis, infecções virais (tais como notadamente, mas a título não-limitativoaquelas causadas pelo vírus Herpes, o poxvírus, o vírus de Epstein-Barr,vírus de Sindbis e o adenovírus), as síndromes mielodisplásticas, os distúr-bios isquêmicos associados ao infarto do miocárdio, a congestão cerebral, aarritmia, a aterosclerose, os distúrbios hepáticos induzidos por toxinas ou oálcool, os distúrbios hematológicos, tais como notadamente, mas a títulonão-limitativo, a anemia crônica e a anemia aplásica, as doenças degenera-tivas do sistema musculoesqueletal, tais como notadamente, mas a títulonão-limitativo, a osteoporose, as fibroses císticas, as doenças dos rins e oscânceres.
Aparece, portanto, que os compostos, de acordo com a inven-ção, têm uma atividade anticancerígena e uma atividade no tratamento dasoutras doenças proliferativas tais como a psoríase, a restenose, a arteroscle-rose, a AIDS, por exemplo, assim como nas doenças provocadas pela proli-feração das células do músculo liso vascular da angiogênese e na poliartritereumatóide, a neuro-fibromatose, a aterosclerose, as fibroses pulmonares,as restenoses segundo a angioplastia ou da cirurgia vascular, a formação decicatrizes hipertróficas, a angiogênese e o choque endotóxico.
Esses medicamentos encontram seu uso em terapêutica, nota-damente no tratamento ou na prevenção das doenças causadas ou exacer-badas pela proliferação das células e, em particular, das células tumorais.
Como inibidor da proliferação das células tumorais, esses com-postos são úteis na prevenção e no tratamento das leucemias, dos tumoressólidos ao mesmo tempo primários e metastásicos, carcinomas e cânceres,em particular: câncer do seio, câncer do pulmão câncer do intestino delgado,Câncer do cólon e do reto, câncer das vias respiratórias, da orofaringe e dahipofaringe, câncer do esôfago, câncer do fígado, câncer do estômago, cân-cer dos canais biliares, da vesícula biliar, câncer do pâncreas, câncer dasvias urinárias, aí incluídos os rins, o uretélio e a bexiga, cânceres do tratoge-nital feminino aí incluído o câncer do útero, do colo do útero, dos ovários, oclorocarcinoma e trofoblastoma; cânceres do tratogenital masculino aí incluí-do o câncer da próstata, das vesículas seminais, dos testículos, tumores dascélulas germinais; cânceres das glândulas endócrinas aí incluídos câncer datireóide, da hipófise, das glândulas supra-renais; cânceres da pele aí com-preendidos hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluindo o sarcoma deKaposi; tumores do cérebro, dos nervos, dos olhos, das meninges, incluindoastrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuro-blastomas, schwanomas, meningiomas; tumores malignos hemàtopoiéticos;leucemias, tais como leucemia aguda, linfóide, leucemia aguda mielóide,leucemia mielóide crônica, leucemia linfóide crônica, cloromas, plasmocito-mas, leucemias das células T ou B, Iinfomas não-hodgkinianos ou hodgkini-anos, mielomas, hemopatias malignas diversas.
A presente invenção tem notadamente por objeto as combina-ções definidas conforme a seguir.
Segundo a presente invenção, o(s) composto(s) de fórmula (I)podem ser administrados em associação com um (ou vários) princípio(s)ativo(s) anticancerígeno(s), em particular compostos antitumorais, tais comoos agentes alquilantes, tais como os alquilsulfonatos (bussulfan), a dacarba-zina, a procarbazina, as mostardas nitrogenadas (clormetina, melfalan, clo-rambucil), ciclofosfamida, ifosfamida; as nitrosuréias, tais como a carmusti-na, a lomustina, a semustina, a estreptozocina; os lacalóides antineoplási-cos, tais como a vincristina, a vinblastina; os taxanos, tal como o paclitaxelou o taxótero; os antibióticos antineoplásicos, tais como a actinomicina; osagentes intercalantes, os antimetabólitos antineoplásicos, os antagonistasdos folatos, o metotrexato; os inibidores da síntese das purinas; os análogosda purina, tais como mercaptopurina, 6-tioguanina; os inibidores da síntesedas pirimidinas, os inibidores de aromatose, a capecitabina, os análogos dapirimidina, tais como fluorouracila, gemcitabina, citarabina e citosina arabi-nosida; o brequinar; os inibidores de toposiomerases, tais como a camptote-cina ou a etoposida; os agonistas e antagonistas hormonais anticanceríge-nos, incluindo o tamoxifeno; os inibidores de quinase, o imatinib; os inibido-res de fatores de crescimento; os antiinflamatórios, tais como o pentosanopoli-sulfato, os corticosteróides, a prednisona, a dexametasona; os antitopoi-somerases, tais como o etoposida, as antraciclinas, incluindo a doxorrubici-na, a bleomicina, a mitomicina e a metramicina; os complexos metálicos an-ticancerígenos, os complexos da platina, a cisplatina, a carboplatina, a oxali-platina; o interferon alfa, a trifenil tiofosforamida, a altretamina; os agentesantiangiogênicos; a talidomida; os adjuvantes de imunoterapia; as vacinas.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula(I) podem também ser administrados em associação com um ou vários ou-tros princípios ativos úteis em uma das patologias indicadas acima, por e-xemplo um agente anti-heméticos, antidores, antiinflamatórios, anticaquexia.
A presente invenção tem assim por objeto, a título de medica-mentos, os produtos de fórmula (I), tal como definida acima, assim como ossais de adição com os ácidos minerais e orgânicos farmaceuticamente acei-táveis desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto, a título demedicamentos, os produtos de fórmula (I), tal como definida em qualqueruma das reivindicações precedentes, cujos nomes são dados a seguir:
-a 2-{4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfo-nilamino]-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida;
-a 4-[4-(4-fiúor-fenilamino)^irimidin-2-ilamino]-N-(1-piridmilmetil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida;
-a N-(2-dimetilamino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 metil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida;
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)^irimidin-2-ilamino]-N-(2-hidróxi-etil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida;
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -piri-dil-3-ilmetil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida;
-o cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-pi-peridin-4-il-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzeno-sulfonamida;
-o cloridrato de N-(2-amino-etil)-4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzeno-sulfonamida,assim como seus sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos farma-ceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem notadamente por objeto, a título demedicamentos, os produtos de fórmula (I), tal como definida acima, cujosnomes são dados a seguir:
-a 2-{4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfo-nilamino]-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida;
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida;
-a N-(2-dimetilamino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 metil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida;
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-hidróxi-etil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida;
-a 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -piri-dil-3-ilmetil-piperidin-4-il)-benzeno-sulfonamida;
assim como seus sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos farma-ceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).
A presente invenção tem também por objeto as composiçõesfarmacêuticas, contendo a título de princípio ativo pelo menos um dos produ-tos de fórmula (I), tais como definidos acima ou um sal farmaceuticamenteaceitável desse produto ou um pró-fármaco desse produto e um suportefarmaceuticamente aceitável.
A presente invenção tem particularmente por objeto a utilizaçãodos produtos de fórmula (I), tais como definidos acima ou de sais farmaceu-ticamente aceitáveis desses produtos para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento ou à prevenção de uma doença pela inibição daatividade da proteína quinase IKK.
A presente invenção tem assim por objeto a utilização tal comodefinida acima, na qual a proteína quinase está em um mamífero.
A presente invenção tem assim por objeto a utilização de umproduto de fórmula (I), tal como definido acima, para o preparo de um medi-camento destinado ao tratamento ou a prevenção de uma doença escolhidadentre as doenças indicadas acima.
A presente invenção tem assim por objeto a utilização de umproduto de fórmula (I), tal como definido acima, para o preparo de um medi-camento destinado ao tratamento ou à prevenção de uma doença escolhidano seguinte grupo: doenças inflamatórias, diabetes e cânceres.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima para o preparo de ummedicamento destinado ao tratamento ou à prevenção de doenças inflama-tórias.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima para o preparo de ummedicamento destinado ao tratamento ou à prevenção de diabetes.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima, para o preparo de ummedicamento destinado ao tratamento de cânceres.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima, destinada ao tratamentode tumores sólidos ou líquidos.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima, destinada ao tratamentode cânceres resistentes a agentes citotóxicos.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima, para o preparo de medi-camentos destinados à quimioterapia de cânceres.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima, para o preparo de medi-camentos destinados à quimioterapia de cânceres isolados ou em associa-ção, ou sob a forma de combinação, tal como definido acima.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização deum produto de fórmula (I), tal como definido acima como inibidores de IKK.
A presente invenção refere-se particularmente aos produtos defórmula (I), tais como definidos acima que constituem os exemplos 1 a 169da presente invenção.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem, todavia, limitála.
Os produtos das 4 tabelas I, II, Il e IV a seguir fazem tambémparte da presente invenção e podem ser preparados segundo os métodosdescritos na presente invenção e, se for o caso, também por métodos co-nhecidos do técnico.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sem, todavia, limitála.
Parte experimental
As aminas não comerciais utilizadas no estágio 4 do preparo dosexemplos da presente invenção podem ser preparados segundo os proce-dimentos 1, 2 e 3 descritos a seguir.
Procedimento 1:
Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 3: cloridratode 1 -benzil-piperidin-4-il)-metil-amina:
5 g de 1-benzil-piperidin-4-ona são colocados em solução em 60ml de THF. Adicionam-se 13.3 ml de uma solução 2M de metilamina no THF,depois 5,6 g de triacetoxiborohidreto de sódio. O meio reacional é deixado àtemperatura ambiente durante toda a noite. São adicionados ao meio rea-cional 10 ml de metanol, depois se aquece a 70°C durante 1h30. Após con-centração a seco, retomada com uma solução de soda, extrai-se com diclo-rometano e fase clorada é secada sobre Na2S04. São obtidos 6g de umproduto que é dissolvido em 100 ml de diclorometano. A essa solução dediclorometano são adicionados 3.5 g de Boc20 que acarreta um desprendi-mento de C02. Após concentração a seco o bruto reacional é cromatografa-do sobre coluna de sílica para dar 4, g de éster de terc-butila do ácido (1-benzil-piperidin-4-il)-metil-carbâmico. 1,22g de éster de terc-butila do ácido(1-benzil-piperidin-4-il)-metil-carbâmico são deixados sob agitação em 40 mlde éter clorídrico 2N. Após uma noite, filtra-se o meio reacional para se obter0.9 g de produto esperado sob a forma de cloridrato.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 15: clori-drato de (1-benzil-azepan-4-il)-metil-amina:
Procede-se conforme no procedimento 1 a partir de 2 g de ben-zil-azepan-4-ona e de 12.9 ml de uma solução 2M de metilamina no THF.São obtidos assim 1,9 g de produto esperado.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 21: clori-drato de metil-(1-metil-azepan-4-il)-amina (racêmica):
Procede-se conforme no procedimento 1 a partir de 2 g de 1-metil-azepan-4-ona e de 1,8 ml de uma solução 2M de metilamina no THF.São obtidos assim 1,15 g de produto esperado.
Procedimento 2
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 9: cloridra-to de metil-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)
500 mg de piridina-2-carbaldeído são colocados em solução em10 ml de THF. São adicionados 1g de metil-piperidin-4-il-éster de terc-butilado ácido carbâmico, depois 1 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio. O meioreacional é deixado sob agitação à temperatura ambiente durante toda anoite. São adicionados ao meio reacional 10 ml de metanol, depois aquece-se a 70°C durante 1 h30. Após concentração a seco, retomada com uma so-lução de soda, extrai-se com diclorometano e a fase clorada é secada sobreNa2S04. Obtém-se 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-carbâmico que são colocados em solução em 40 ml deuma solução de éter clorídrico durante toda a noite. Filtra-se o meio reacio-nal para serem obtidos 900 mg de produto esperado sob a forma de cloridrato.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 10: clori-drato de 1-(etil-piperidiN-4-il)-metil-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico e de 210mg de acetal aldeído. São obtidos assim 680 mg de produto esperado.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 22: Clori-drato de metil-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il carbâmico e de 500mg de piridina-3-carbaldeído. São obtidos assim 880 m g de produto espe-rado.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 24: clori-drato de metil-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico e de 500mg de piridina-4-carbaldeído. São obtidos assim 850 mg de produto esperado.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 23: clori-drato de metil-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico e de 532mg de tiazol-2-carbaldeído. São obtidos 940 mg de produto esperado.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 16: clori-drato de metil-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico e de 527mg de tiofeno-3-carbaldeído. São obtidos assim 820 mg de produto espera-do.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 13: clori-drato de metil-(1 -tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico e de 527mg de tiofeno-2-carbaldeído. São obtidos assim 760 mg de produto espera-do.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 26: clori-drato de metil-(1-pirazin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico e de 508mg de pirazina-2-carbaldeído. São obtidos assim 795 mg de produto espe-rado.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 27: clori-drato de metil-(1 -furan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-metil-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico e de 452mg de furan-2-carbaldeído. São obtidos assim 760 mg de produto esperado.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 28: clori-drato de [1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il)]-metil-amina:
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2, a partirde 1 g de éster de terc-butila do ácido metil-piperidin-4-il-carbâmico e de 452mg de 3H-lmidazol-4-carbaldeído. São obtidos assim 780 mg de produtoesperado.
Procedimento 3:
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 25: clori-drato de 2-Amino-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida:
a uma solução contendo 3,54 g de cloro-3,5-dimetóxi-triazina e3,58 g de ácido terc-butoxicarbonilamino-acético em 20 mL de diclorometanosão acrescentados gota a gota 2,25 mL de N-metil morfolina, mantendo-se atemperatura reacional entre -5 e 0°C. A agitação é mantida durante 4 horase observa-se o consumo total de cloro-3,5-dimetóxi-triazina. Adicionam-se,mantendo-se a temperatura reacional entre -5 e 0°C, uma mistura contendo2,9 mL de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina, 2,25 mL de N-metil morfolinaem 10 mL de diclorometano. O meio reacional é agitado a 0°C durante 2 ho-ras e à temperatura ambiente toda a noite. O solvente é evaporado e o resí-duo é retomado com 70 ml de acetato de etila. A suspensão é lavada suces-sivamente com H20 (30 mL), 30 mL de uma solução a 10% de ácido cítrico,H20 (30 mL), 30 mL de uma solução saturada com NaHC03 e H20 (30mL). Após secagem sobre MgS02 e cromatografia sobre sílica (purificador10% metanol em diclorometano) obtêm-se 4 g de um produto que são dei-xados sob agitação em 100 mL de éter/HCI. Após uma noite, filtra-se o meioreacional para se obter 2,5 g de produto esperado.
- Preparo da amina utilizada no estágio 4 do exemplo 2: cloridra-to de 2-amino-N-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida
Procede-se conforme no exemplo 1 do procedimento 2 a partir de 1 g de ácido terc-butoxicarbonilamino-acético e de 578 mg de tetrahidro-piran-4-ilamina. São obtidos assim 700 mg de produto esperado.
EXEMPLO 1: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Estágio 1: (2-cloro -pirimidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-amina
A uma mistura contendo 15 g de dicloropirimidina em 200 ml den-butanol, sob agitação, são adicionados 10 ml de 4-flúor anilina, depois 18ml de diisopropil-etilamina. A mistura reacional é levada sob agitação, aorefluxo, durante 2 horas. O meio reacional é resfriado, concentrado a seco.
Acrescentar uma solução de K2C03 ao resíduo e extrair 3 vezes com o ace-tato de etila, lavagem com uma solução saturada de NaCI e secagem sobreNa2S04, o bruto reacional é purificado por cromatografia sobre coluna desílica (CH2CI2, depois 30% de acetato de etila em CH2CI2). Quando daconcentração, 11 g de composto esperado se cristalizam (MH+ = 224), PF =172 -174°C
Estágio 2: N-4-(4-flúor-fenil)-N-2-fenil-pirimidina -2,4-diamina10,5 g de (2-cloro -pirimidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-amina em soluçãoem 300 ml de n-butanol são levados a 140°C ao refluxo em presença de 4,3ml de anilina durante toda a noite. O meio reacional é resfriado. A suspensãoobtida é filtrada. Os cristais são retomados no acetato de etila e lavados poruma solução de 10% de K2C03, depois por uma solução saturada de NaCI.Após secagem sobre Na2S04, a fase orgânica é concentrada sob vácuo. Obruto reacional é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (THF10%, MeOH 5%, CH2CI 285%). A N-4-(4-flúor-fenil)-N-2-fenil-pirimidina -2,4-diamina esperada se cristaliza, quando da concentração e 10,5 g do produtosão obtidos por filtragem. MH+ = 281, PF = 1610C.
Estágio 3: cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila
Em um balão com gargalo triplo sob corrente de nitrogênio, con-tendo o ácido cloro-sulfônico a 0°C, são adicionados por pequenas partes7,5 g de N-4-(4-flúor-fenil)-N-2-fenil-pirimidina -2,4-diamina, mantendo-se atemperatura em torno de 0°C. O meio reacional é deixado à temperaturaambiente durante 18 horas. A mistura é derramada gota a gota (com pre-caução) sobre o gelo. O precipitado obtido é filtrado e lavado com água des-tilada. Após dissolução do sólido em 1 I de acetato de etila, secagem sobreNa2S04 e concentração sob vácuo, obtém-se um óleo esbranquiçado. Esseóleo precipita após dispersão em 200 ml o éter. 10,5 g de cloridrato de clore-to de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila são ob-tidos por filtragem da suspensão eterada. MH+ = 360, PF mal definido.1) Bioorg. Med. Chem. 2003, 13, 2961-2966
Estágio 4: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Em uma solução de 400 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila em 30 ml de dicloro-metano, são adicionados 0,16 ml de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (pro-duto comercial), depois 0,7 ml de diisopropil-etilamina. A mistura reacional édeixada sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. O meio rea-cional é concentrado a seco e retomado com uma solução 10% de K2C03.Após extração com o acetato de etila, a fase orgânica é lavada com umasolução saturada de NaCI, depois secada sobre Na2S04. O bruto reacionalé purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (CH2CI2, depois 10%de metanol em CH2CI2); 210 mg decomposto esperado são obtidos.
MH+ = 471.2; ponto de fusão 205-210°C (Eterisopropílico-diclorometano)
IH {200 MHz (CDi) 2SO d 6, en ppm) : 1·. 20 (d, 2H) ; 1.58<m,2H) ; 1.90<t, 2H) ; 2.1l(s, 3H) ; 2.65(8," 3H) ; 2.73(d,2H); 3.60(m, 1H); 6.28(d, 1H); 7.17(t, 2H); 7.56-7,84(maseif, 4H); 7.94(d, 2H); 8.07(d, 1H) ; 9,48(sLarge,IH); 9.67{s large, 1H}.massif = maciço.
O preparo dos produtos dos exemplos 2 a 28 abaixo é feito se-gundo o mesmo processo que para o exemplo 1, utilizando no estágio 4 asaminas apropriadas de fórmula (VIII) escolhidas dentre aminas comerciaisou sintetizadas conforme indicado a título de exemplos na parte experimen-tal a seguir. Por outro lado, segundo os valores de R2, R3, R4 e R5 do pro-duto esperado, utiliza-se no estágio 1, os produtos de partida de fórmulas (II)e (II) apropriados. Assim:
- para os exemplos 1 a 19 e 21 a 28, para os quais R5 represen-ta hidrogênio, utiliza-se o mesmo produto de partida de fórmula (II) que parao exemplo 1;
- para o produto do exemplo 20, para o qual R5 representa umátomo de cloro, utiliza-se um outro produto de partida de fórmula (II) que pa-ra o exemplo 1;
- para os produtos dos exemplos 11 e 12, utilizam-se os produ-tos de partida de fórmula (III) para os quais R2, R3, R4 têm as significaçõesapropriadas no caso R2, R3, R4 representam H, F, Cl.
Depois, após o estágio 1, para todos os exemplos 2 a 28, proce-de-se conforme nos estágios 2 e 3 do exemplo 1 e enfim procede-se con-forme no estágio 4 do exemplo 1, fazendo-se reagir o produto obtido no es-tágio 3 com a amina apropriada de fórmula (VIII) para se obter o produto es-perado.
EXEMPLO 2: 2-{4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfo-nilamino}-N(tetrahidro-piran-4-il)-acetamidaProcede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 204 mg de cloridrato da 2-amino -N-metil-N-(tetrahidro-piran-4-il)acetamida. São obtidos assim 260 mg de produ-to esperado.
MH+ = 501; ponto de fusão = 253-254°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH {200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppro) : 1.28 <m, 2H) ; 1.56(d,2H> ; 3.25(m, 2H) ; 3.38<S, 2H>; 3.47-3.83(massif, 3H) ;6.27(d, 1H); 7.ISiti 2H>; 7.52-7.82(massif, 6H); 7.90(d,ZH); 8.06(d, 1H); 9.49(s large, 1H) ; 9.63(β Iargef 1H).
maciço = maciço
EXEMPLO 3: N-(1 -benzil-piperidin-4-il)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 252 mg de cloridrato da (1-benzil-piperidin-4-il) metil-amina.
São obtidos assim 259 mg de produto esperado.MH+ = 547; ponto de fusão = 186 -190°C (eterisopropílico-diclorometano).
IH (200 MHz (CD3) 2 SO d6, en ppm):1.23(d, 2H) ; 1.57 (m,2H) ; 1.94 (t, 2H) ; 2.66(s, 3H) , 2 . 76 {d," 2H) , 3.40(8, 2H) ;3.62(m, XH) í 6.29 (d, 1H) ; 7. 07-7 .38 (tnaseif f 7H) ; 7.56-7.85(massif/ 7H) ; 7.56-7.85(massif, 4H) / 7.94(d, 2H) ;8.08(d, 1H) ; 9.48(b Iargei 1H) ; 9.67(s large, 1H).
EXEMPLO 4: N-(1 -benzil-piperidin-3-S-il)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 252 mg da (1 -benzil-pirrolidin-3-S-il)metil-amina (produto comercial). São obtidos assim 298 mg de produto espe-rado.
MH+ = 533; ponto de fusão = 154-155°C (eterisopropílico-diclorometano) O0 = -21A (C = 0,116, MeOH)
IH (200 MHz (CD3) 2SO â6t en ppm) :1.44(m, 1H) ; 1.76{m,1H) ; 1.93-2.35(massif, 6H) ; 2.56(m, 1H) ; 2,66(β, 3H);4 .46 (m, 1H) ; 6.30(d, 1H) ; 7.19 (d, 2H) ; 7.55-7.80(massiff4H) ; 7.97 (d, 2H) ; 8.10 (d, 1H) ; 9.49 (s Iazgef 1H) ;9,69 (s large, IH).
(copiar valores da página 61 do original)
EXEMPLO 5: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -metil-pirrolidin-3-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 120 mg da metil-(1-metil-pirrolidin-3-il) amina racêmica (produto comercial).
São obtidos assim 215 mg de produto esperado.
MH+ = 457; ponto de fusão = 177-1810C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : l.44 (m, 1H) ; 1. 76 (m,1H) 1.93-2.35 <maesif, 6H) ; 2.56 (tn, 1H) ; 2.66 (θ, 3H) ;4.46 (ni/ 1H) ; 6.30(df 1H) ; 7.19(t, 2H) ; 7 .55-7 . 80 (raaseif,4H) ; 7.97 (d, 2H) ; 8.10 (d, 1H) ; 9.49 (s large, 1H) ;9.69(s large, 1H).
EXEMPLO 6: N-(1,1-dioxo-tetrahidro-1,6-tiofen-3-il)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-metil-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 158 mg da 1,1-dioxo-tetrahidro 1,6-tiofen-3-il)-metil-amina racêmica (produto comercial).
São obtidos assim 200 mg de produto esperado.
MH+ = 492; ponto de fusão = 236-240°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3 ) 2SO dS, eil ppm) : 2 . 06 (tn, 2H) ; 2 .69'(s,3H) ; 2.78-3.25<maeai£, 4H) ; 4.78(m# 1H) ; 6.30(ά, IH)?7.19 (t, 2H) ; 7.60-7.80(masais, 4H); 8.10(d, 1H) ; 9.51(sIargef 1H) ; 9.74(s large, 1H).
EXEMPLO 7: N-(1-benzil-pirrolidin-3-R-il)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 200 mg da (1 -benzil-pirrolidin-3-R-il)-N-metil-amina (produto comercial).
São obtidos assim 318 mg de produto esperado.MH+ = 533; ponto de fusão = 154-155°C (eterisopropílico-diclorometano); aD = +24 (C = 0,1, MeOH).
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm):1.45(m, 1H) ; X.83(ttl,1H) ; 2.10(q, 1H) ; 2.18-2.34(massif, 2H) ; 2.60(m, 1H) ;
2.68(3, 3H) ; 3.43 {AB, 2H) ; 4.-45 (m, 1H) ; 6.28 (d, 1H) ;
7.10-7.33(massif, 7H) ; 7.60(d, 2H) ; 7.65-7.78(massif,2H) ; 7.94 (d, 2H) ; 8.10(d, 1H) ; 9-49(s large, 1H) ;
9.67(s large, 1H).
EXEMPLO 8: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperi-din-4-il-benzenossulfonamida
Estágio 1: Preparo do intermediário éster de terc-butila do ácido4-({4-[4.(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil}-metil-amino)-piperidina-1 -carboxílico
Procede-se inicialmente ao preparo do intermediário éster deterc-butila do ácido 4-({4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benze-nossulfonil}-metil-amino)-piperidina-1-carboxílico
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 800mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 485 mg a éster de terc-butila doácido metil-amino-piperidina-1 -carboxílico. São obtidos assim 390 mg deproduto esperado.
MH+ = 557; ponto de fusão = 174-176°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.14-1.61(massif, 13H) ;
2.61 (s, 3H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3 . 70-4 .07 (massif, 3H) ;
6.27(d, 1H) ; 7.16(t, 2H); 7.57-7.79(massiff 4H); 7.94(d,2H); 8.06{d, IH)? 9.46(sl, 1H); 9.66(sl, 1H).
Estágio 2: cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida
300 mg de éster de terc-butila do ácido 4-({4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil}-m^ -1-carboxílico são deixados sob agitação em 40 ml de éter clorídrico 2N. Apósuma noite, filtra-se o meio reacional para serem obtidos 220 mg de produtoesperado (produto acabado exemplo 8).
MH+ = 457; ponto de fusão = 205-210°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (DMSO) d6, eu ppm): 1.41 (d, 2H) ; 1.85 (m,2H) ; 2.66(s, 3H) ; 2 .94 (m, 2H) ; 3.22 (d, 2H) ; 4.09 (m,IH)? 6.55(d, 1H); 7.25<t, 2H) j 7.63 (m, 2H) ; 7.77(s, 4H) ;8.09{d, .1H); 8 »53-9.08(massif, 2H) ; 11.05(β large, IH)/11.11(s large, 1H).
O produto do exemplo 8 pode servir de intermediário para todosos produtos acabados dos exemplos 3, 9, 10, 13, 15, 16, 22, 23, 24, 26, 27,28, por uma reação de aminação redutora que utilizaria o mesmo modo ope-racional que no procedimento 2.
EXEMPLO 9: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -piperidin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 254 mg de cloridrato de metil-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina.
São obtidos assim 205 mg de produto esperado.MH+ = 548; ponto de fusão = 202-204°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2 SO ÚS, en ppm); 1.22 (d, 2H) ; 1.602H) ; 2.03 (t, 2H) ; 2.65 (β, 3H) ; 2.78 (d, 2H) ; 3.52 {e,2H) ; 3.63(m, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7.06-7.29(massif, 3H) ;7.53(d, 1K> ; 7.63-7.80(massif, 5H); 7.93(d, 2H); 8.06(d,1H); 8.44(d, 1H); 9.47(s large, 1H); 9.66(s large, 1H) .
EXEMPLO 10: N-(1 -etil-piperidin-4-il)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de'cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 174 mg de cloridrato da (1-etil-piperidin-4-il)-metil-4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno -9(R,S)-amina.São obtidos assim 205 mg de produto esperado.
MH+ = 485; ponto de fusão = 162-163°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2 SO d6, en ppm)i0.90(t, 3H) ; 1.21(d,2H) ; 1.54 (m, 2H) ? 2.24(q, 2H) ; 2.64 (s, 3H) ; 2.81 (d,2H) / 3.60 {m, 1H) ; 6.27{d, 1H) ; 7.16(t, 2H) ; 7.53-7.78(massif, 4H) ; 7.93(d, 2H) ; 8.07(dl 1H); 9.48(slarge, 1H) ; 9.66(θ laxge, 1H).
EXEMPLO 11: 4-[4-(3,4-diflúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Estágio 1: 4-cloro-N-(3,4-difluorofenil) pirimidin-2-amina
O preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 9,21 g de dicloropirimidina com8 g de 3,4-difluoroanilina: são obtidos assim 10,3 g de produto esperado.
Estágio 2: N2"(3,4-difluorofenil)-N4-fenil pirimidina -2,4-diaminaO preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 7g de (2-cloropirimidiN-4-il)-(3,4-diflúor-fenil)-amina obtido no estágio 1 acima com 2,72 g de anilina: são ob-tidos assim 8 g de produto esperado.
Estágio 3: cloridrato de cloreto de 4-[4-(3,4-diflúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila
O preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 8 g de N*4*-(3,4-diflúor-fenil)-N*2*- fenil-pirimidina -2,4-diamina obtido no estágio acima com o ácido cloro-sulfônico: são obtidos assim 9 g de produto esperado.
Estágio 4: 4-[4-(3,4-diflúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -metilpiperidin-4-il) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3,4-diflúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 0,17 ml da metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (produto comercial)
São obtidos assim 110 mg de produto esperado.MH+ = 489; ponto de fusão = 181-183°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.22(m, 2H) ; 1.60(m,2H> ; 1,98 (m, 2H) ; 2.14(s, 3H) ; 2.64(s, 3H) ; 2.76(d,2H) ; 3.62(m, 1H) ; 6.31(d, 1H) ; 7.17-7.49(massif, 2H) ;7.65(d, 2H); 7.94(d, 2H) / 8.01-8.24(massif, 2H) ; 9.70(sIargey 1H) ; 9.77(s Iargei 1H).
EXEMPLO 12: 4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Estágio 1: 4-cloro -N-(3-cloro-4-flúor fenil) pirimidin-2-aminaO preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1 a partir da reação de 10 g de dicloropirimidina com9,75 g de 3-cloro-4-flúor anilina: são obtidos assim 1,3 de produto esperado.
Estágio 2: N2 -(3-cloro4fluorofenil)-N4"fenil pirimidina-2,4-diamina
O preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1 a partir da reação de 10 g de (2-cloropirimidim -4-il)-(3-cloro-4-flúor-fenil)-amina obtido no estágio acima com 3,61 g de anilina:são obtidos assim 13 g de produto esperado.
Estágio 3: cloridrato do cloreto de 4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila
O preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 6 g de N*4*-(3-cloro-4-flúor-fenil)-N*2*-fenil-pirimidina -2,4-diamina obtido no estágio acima com o ácidocloro-sulfônico: são obtidos assim 7 g de produto esperado.
Estágio 4: 4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 17 ml da metil (1-metilpiperidin-4-il)-amina (produto comercial).
São obtidos assim 250 mg de produto esperado.MH+ = 506; ponto de fusão = 183-186°C (eterisopropílico-diclorometano)
1H (200 MHz (CD3) 2S0 d6, en pptn) : 1.20 (d, 2H) ; 1.57 (m,2H) ; 1.88(t, 2H) ; 2.10(s, 3H) ; 2.57-2.82(massif, 5H) /3,56 (m, 1H); 6.30(5, IH),- 7.37(t, 1H) ,· 7.51 (ro, 1H) ;7. 64 (d, 2H) ; 7.92 {d, 2H) ; 8.04 (dd, 1H) ; 8.13 (d, IR) i9.66ÍS large, 1H); 9.78(s Iargei 1H).
EXEMPLO 13: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 261 mg de cloridrato de metil (1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina.
São obtidos assim 261 mg de produto esperado.
MH+ = 553; ponto de fusão = 175- 176°C (eterisopropílico-diclorometano)
1H (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 1.26 (d, 2H) ; 1.56 (m,2H) ; 1.96 (tr 2H) 2.65 (S/ 3H) ; 2.81 (d, 2H) ; 3.48-3.77 (maesif, 3H) ; 6.23 (d, 1H) ; 6.84-6.99 (massif, 2H) ;7.16(t, 2H) ; 7.38(dd, 1H) ; 7.54-7.78{massif, 4H) ;7.92 (d, 2H) ; 8.06 (d, 1H) ; 9.48(s large, 1H) ; 9.66(slarge, IH).
EXEMPLO 14: N-ciclopropil-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 162 mg de ciclopropil 0=-(1-metil-piperidin-4-il) amina (produto comercial).
São obtidos assim 181 mg de produto esperado.
MH+ = 497; ponto de fusão = 218°C (eterisopropílico-diclorometano).IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm):0.62-0.92(massif, 4H) ;1.33 (m, 2H) ; 1.62-2.01(massif, 5H) ; 2.09(s, 3H) ;2.72 (d, 2H) ; 3.62 (m, 1H) ; 6.28 (d, 1H) ; 7.16(t, 2H) ;7.57-7.78 (maeeif, 4H) ; 7.95 (d, 2H) ; 8.07 (d, 2H) ;9.48(s large, 1H) ; 9.69(s Iarger 1H).
EXEMPLO 15: N-(1 -Benzil-pirrolidin-3-il)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-etil-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 205 mg da (1 -benzil-pirrolidin-3-il)-etil-amina racêmica (produto comercial).
São obtidos assim 152 mg de produto esperado.
MH+ = 547; ponto de fusão = 125-127°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm):1.13(t, 3H) / 1.37 CmjrXH); 1.86 (m, IH)? 2.05 (m, IH)'; 2.24.(d, 2H) ; 2.59 (m, 1H) t3.13 (g, 2H) ; 3.33(AB/ 2H) ; 4.33(m, IH)? 6.24(á, 1H) ;7.03-7.30(maeeif, 7H); 7.51-7.74(massif, 4H)? 7.86(d/ 2H).
EXEMPLO 16: 4-[4-(4-Flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -tiofeN-3ilmetil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 261 mg de cloridrato de metil-(1-tiofen-3-ilmetil-piperidin-4-il) amina.
São obtidos assim 225 mg de produto esperado.
MH+ = 553; ponto de fusão = 173-174°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm):1.21(d, 2H) ; 1.56(g,2H) ; 1.90 (t, 2H) ; 2.64(β, 3H> ; 2.77(d, 2H) ; 3.41(s,2H) ; 3.SOiml 1H) ; 6.26(d, 1H); 6.98(d, 1H); 7.06-7.31(massif, 3H); 7.43(m, 1H); 7.54-7.80{maeeif, 4H) ;7.93(d, 2H); 8.07(d, 1H); 9.48(a large, 1H); 9.66(eIargei 1H).
EXEMPLO 17: N-(1 -Benzil-azepan-4-il)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-6-metil-pirimidin-2-ilamino]-N-etil-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 268 mg de cloridrato da (1-benzil-azepan-4-il) metil-amina racêmica.
São obtidos assim 150 mg de produto esperado.
MH+ = 561; ponto de fusão = 147-148°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm) : 1.25-1.75 (massif, 9H) ;2.32 - 2 .59 (raassif / 4H) ; 2.64(s, 3H) ; 3.54 (β, 2H) ;3.98 (m, 1H) ; 6.29 (d, 1H) ; 7.09-7.38(massif, 7H) ;7.62(0, 2H) ; 7.71 (m, 2H) 7.95(d, 2H) f 8.09(d, 2H) ;9.49(e large, 1H) ; 9.66(s large, 1H).
EXEMPLO 18: N-(2-Dimetil-amino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 metil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 255 mg da N,N-dimetil-N'- (1-metil-piperidin-4-il)-etano -1,2-diamina hidroclorida (produto comercial)São obtidos assim 155 mg de produto esperado.
MH+ = 528; ponto de fusão = 135-137°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) :1.31 (d, 2H) ; l,57{m,2H) ; 1.83 (t, 2H) ; 2.08(θ, 3H) ; 2.15(s, 6H) ; 2.39<t,2H) ; 2.71 (d, 2H) ; 3.13 {t, 2H) ; 4.48 (m, 1H) ; 6.28 (d,1H) ; 7.16(t, 2H) ; 7.55-7,78(massiff 4H) ; 7.92(d, 2H) ;8.07(d, IHJ ; 9.48 (s large, 1H) ; 9.66(s Iargei 1H).
EXEMPLO 19: 4-[4-(4-Flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-hidróxi- e-til)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 230 mg de cloridrato da 2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-etanol (produto comercial).
São obtidos assim 40 mg de produto esperado.MH+ = 501; ponto de fusão = 125-135°C (eterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm):1.29(m, 2H) ; 1.57 (πι,2H) ; 1.85(t, 2H) ; 2.09(8, 3H) ; 2.71 (d, 2H) ; 3.09(t,2H) ; 3.47 (d, 3H)' ; 4.73 (t, 1H) ; 6.27 (d, 1H) ; 7.16(t,1H) ? 7.56-7.78(massif, 4H) ; 7.92(d, 2H) ? 8.06(d, 1H) ;9.48{s large, 1H) } 9.66(s large, 1H).
EXEMPLO 20: 4-[4-Cloro6-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-i!amino]-N-metil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Estágio 1: (2,6-dicloropiridin-4-il)-(4-flúor-fenil)-amina
O preparo desse composto se faz segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 12 g de tricloropirimidina com7,38 g de 4-flúor anilina: obtêm-se assim 8,7 g de produto esperado.
Estágio 2: 6-CloroN*4* -(4-flúor-fenil)-N*4*-metil-N*2*-fenil-pirimidina -2,4-diamina
O preparo desse composto se faz segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 4 g de (2,6-Dicloro -pirimidin-4-il)-(4-flúor-fenil)-amina obtido no estágio acima com 1,44 g de anilina: obtêm-se assim 2,5 g de produto esperado.
Estágio 3: cloridrato do cloreto de 4-[4-Cloro6-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil
O preparo desse composto se faz segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 2 g de 6-CloroN*4*-(4-flúor-fenil)-N*4*-metil-N*2*- fenil-pirimidina -2,4-diamina obtido no estágio acimacom o ácido cloro sulfônico: obtêm-se assim 2 g de produto esperado.
Estágio 4: 4-[4-Cloro6-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil)-N-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-Cloro6-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 0,17 mL da metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (produto comercial). Obtêm-se assim 300 mg de produtoesperado.
MH+ = 506; ponto de fusão = 140-142°C (Éter isopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2 SO d6, en ppm) : 1.19 (m, 2H) ; 1.57(m,2H) ; 1.86 (t, 2H) ; 2.08(s, 3H) ; 2.57-2.83(raassxf, 5H) ;3.60 (tn, 1B) ; 6.26(s, 1H) ; 7.20 (t, 2H) ; 7.48-7.70(massif, 4H) ; 7.84(d, 2H) ; 9.71(s large, 1H) ;10.05(s large, 1H).
Exemplo 21: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metii-N-(1-metil-azepan-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 185 mg da metil-(1-metil-azepan-4-il)-amina (produto comercial).
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 0 , 90 (t, 3H) ; '"1.21 (d,2H) ; 1.54 (m, 2H) ; 2.24 (q, 2H) ; 2.64 (s, 3K) ; 2.81 (d,2H) ; 3.60 (tn, 1H) ; 6.27(d, 1H) ; 7.l6(t, 2H) ; 7.53-7.78 (tnassif, 4H) ; 7.93 (d, 2H) ; 8.07 (d, 1H) ; 9.48 (slarge, 1H) ; 9,66(s large, 1H).
Obtêm-se assim 214 mg de produto esperado.MH+ = 485; ponto de fusão = 122-124°C (Éterisopropílico-diclorometano)
Exemplo 22: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-piridil-3-ilmetil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil que se faz reagir com 254 mg de cloridrato de metil-(1-piridil-3-il)-metil-piperidin-4-il)-amina
Obtêm-se assim 155 mg de produto esperado.
MH+ = 548; ponto de fusão = 215,8°C (Éterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm) : 1.11-2 . 36 (massif, 4H) ;2.63 (s, 3H) ; 2.82-4.60(massif, 7H) ; 6.30(d, 1H) ; 7.17(t,2H) ; 7.28-7.83 (massif, SH); 7.96 (d, 2H) ; 8.07(d, 1H) ;8.36-9.24(maeeif, 2H) ; 9.59(s, 1H) ; 9.71(s, 1H) .
EXEMPLO 23: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-6-metil-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamidaProcede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 260 mg de cloridrato de metil-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina
Obtêm-se assim 165 mg de produto esperado.
MH+ = 554; ponto de fusão = 220°C (Éterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHZ (CD3) 2SO dS, en ppm):1.2(d, 2H) ; 1.60(q,2H) ; 2.14 (t, 2H) ; 2.67 (β, 3H) ; 2.86 {d, 2H) ; 3.66{m,1H) ; 3.78 (s, 2H) ; 6.28(d, 1H) ; 7.18(t, 2H) / 7.75-7,77 ímaesif, 6H) ; 7. $5 (d, 2H) ; 8 .08 (d, 1H) ,· 9.48(slarge, 1H) ; 9.67(s large/XH).
EXEMPLO 24: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -piridil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 254 mg de cloridrato de metil-(1-piridil-4-ilmetil-piperidin-4-il)-amina.
Obtêm-se assim 205 mg de produto esperado.
MH+ = 548; ponto de fusão = 205,3°C (Éterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppn») : 1.52 (d, 2H) ; 1.99(m,2H) ; 2.68 (s, 3H) ; 3 .19 (m, 2H) ; 3. 41 (d, 2H) ; 4.12 (m, 1H) ;4.60(β, 2H) ; 6.51{d, IH)/ 7.21 (t, 2H) ; 7.75-7.87(maseif,6H) ; 8.05(d, 1H); 8.22{d, 2H); 9.06(d, 2H) ; 11.00(β, 1H) ;11.26 (B, 1H).
Exemplo 25: 2-{4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonilamino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 273 mg de cloridrato da 2-Amino-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida. Obtêm-se assim 260 mg de produ-to esperado.
MH+ = 528; ponto de fusão = 233-234,4°C (Éterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2SO d6, en ppm):1.44-2.08(massif, 4H) ;2.54-3.53(massif, 10H) ; 3.60-4.90(massif, 3H) ; 6.48 (d,1H) ; 7.23 (t, 2H) ; 7 .45-7 . 73 (massif, 4H) ; 7 . 80 (d, 2H);β.03(d, 1H); 10,97 ÍB, 1H) ; 11.16(β, 1B.
Exemplo 26: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1-piraziN-2-ilmetil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 294 mg de cloridrato de metil-(1-pirazin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina.
Obtêm-se assim 80 mg de produto esperado.MH+ = 548; ponto de fusão = 180°C (Éter
isopropílico-diclorometano)IH (200 MHz (CD3)2SO d6, en ppm) :1.21 (d, 2H) ; 1.58 (m,
2H); 2.06(t, 2H> ; 2.63 (s, 3H) ; 2.78(d, 2H) ; 3.48-
3,74 (massif, 3H) ; 6.26 (d, IH);' 7.15<t, 2H) ; 7.50-
7.77(massif, 4H); 7.92(d, 2H) ; 8.06(d, 1H) ; 8.42-
8.66(massif, 3H); 9.46(s, IH); 9.97-10.81 (si, XH).
EXEMPLO 27: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-6 -metil-pirimidin-2-ilamino]-N-(1-furaN-3-ilmetil-piperidin-4-il)-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 277 mg de cloridrato da (1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-metil-amina.
Obtêm-se assim 220 mg de produto esperado.
MH+ = 537; ponto de fusão = 156-156°C (Éterisopropílico-diclorometano)
IH (200 MHz (CD3) 2 SO d6, en ppm) :1.19 (d, 2H) ; 1.53(q,3.56(m, 1H); 6.21(d, 1H); 6.26(d, 1H); 6.35(t, 1H);7 .15 (t/ 2H) ; 7 - 53 (s, 1H) ; 7.61(d, 2H) f 7.68(m, 2H) ;7.92(d, 2H); 8.06(d, 1H).
EXEMPLO 28: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-6 -metil-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 H-imidazol- 2-ilmetil-piperidin-4-il)-N-metil-benzenossulfonamidaProcede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato do cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 277 mg de cloridrato da (1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il)-metil-amina. Obtêm-se assim 246 mg deproduto esperado.
Exemplo de referência A
Éster de terc-butila do ácido 4-(2-Dietilamino-etilamino)-carboxílico e 1,6 g de éster de terc-butila do ácido (2-Amino-etil)-carbâmicosão colocados em solução em 20 mL de THF. Adicionam-se 1,5 g de triace-toxiborõhidreto de sódio. O meio reacional é deixado sob agitação à tempe-ratura ambiente por toda a noite. Adicionam-se ao meio reacional 20 mL demetanol, depois aquece-se a 70°C durante 1h30min. Após concentração aseco, retoma-se com uma solução de soda, extrai-se com diclorometano e afase clorada é lavada com NaCI saturada e secada com Na2S04. Após con-centração a seco, obtêm-se 1,7 g de produto esperado.
Éster de terc-butila do ácido 4-(2-Dimetilamino- etilamino)-piperidina-1-carboxílico
Procede-se como no exemplo A, a partir de 2 g de éster de terc-butila do ácido 4-Oxo-piperidina-1-carboxílico e de 920 mg de N*1*, N*1*-Dimetil-etano-1,2-diamina. Obtêm-se 1,3 g de produto esperado.
4-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etilamino)-piperidina-1 - ácido car-boxílico terc-butiléster
2 g de éster de terc-butila do ácido 4-Oxo-piperidina-1-piperidina-1 -carboxílico
Procede-se como no exemplo A, a partir de 2 g de éster de terc-butila do ácido 4-Oxo-piperidina-1-carboxílico e de 1,22 g de N*1*, N*1*-Dietil-etano-1,2-diamina. Obtêm-se 1,35 g de produto esperado.
Éster de terc-butila do ácido 4-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-piperidina-1-carboxílico
Procede-se como no exemplo A, a partir de 2 g de éster de terc-butila do ácido 4-Oxo-piperidina-1-carboxílico e de 1,2 g de 2-Pirrolidin-1-il-etilamina. Obtêm-se 1,17 g de produto esperado.
Éster de terc-butila do ácido Metil-[2-(1 -metil-piperidiN-4-ilamino)-etil] carbâmico
Procede-se como no exemplo A, a partir de 2 g de éster de terc-butila do ácido 1 -Metil-piperidin-4-ona e de 2,05 g de (2-Amino-etil)-metil-carbâmico. Obtêm-se 550 mg de produto esperado.
Éster de terc-butila do ácido [2-(1-Metil-piperidiN-4-ilamino)-etil]-carbâmico
Procede-se como no exemplo A, a partir de 2 g de 1-MetiI-piperidin-4-ona e de 2,88 g de éster de terc-butila do ácido (2-Amino-etil)-carbâmico. Obtêm-se 950 mg de produto esperado.
Exemplo 29: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-[1-N-oxido-piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-N-metil-benzenossulfonamida
300 mg de cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 67mg de 1 -N-óxido-piridina 4-carbaldeído.
pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) noTHF (10 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (O-ac)3 (135 mg) e de 1-N-óxido-piridina 4-carbaldeído (80 mg). Após tratamen-to, isolam-se 135 mg de produto esperado.
MH+ = 564; ponto de fusão = 155-156°C (Trituração no éter iso-propílico)
IH RMN (DMSO) : 1.22 (d, 2) ; 1.56 (q, 2) ; 1.97(t, 2) ;2 .64 (s , 3); 2.72 (d, 2); 3.37(s, 2); 3.62<t, 1) ; 6.26(d,í) ; 7,16(t, 2); 7,25(d, '2); 7.61(d, 2) ; 7.68 (m, 2);1.92 (d, 2); 8.03-8.15 (τηΐ, 3} ; 9.45(3, 1) ; 9.65 (s, 1).
EXEMPLO 30: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-[1-(2-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-benzenossulfonamida
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de
São obtidos assim 225 mg de produto esperado.
Ou bem se colocam 260 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 60 mgde 2-metil-3H -imidazol -4-carbaldeído.
São obtidos assim 190 mg de produto esperado.
Ou bem colocam-se 410 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) noTHF (25 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (O-ac)3 (300 mg) e de 2-metil-3H-imidazol-4-carbaldeído (120 mg). São acres-centados então 200 mg NaHB (OAc)3 suplementar e aquece-se a 70°C, du-rante 2 horas. Após tratamento, isolam-se 324 mg de produto esperado.
MH+ = 551; ponto de fusão = 155°C (Trituração no éter isopropílico).
IH RMN (DMSO) :1.22<m, 2) ; 1.53 {m, 2) ; 1.89 (t , 2) ;2.18ÍS, 3) ; 2.64(s, 3); 2.79(m, 2); 3.22 (s, 2); 3.60(m,l)f 6.29 (d, 1) ,· 6.43-6.80 (sl, 1); 7.18(t, 2); 7.55-7.78(massif, 4); 7.95(d, 2) ; 8.09(d, 1); 9.49(s, 1) ;9,67(e, 1); 11.34-11.61(s, 1).
Exemplo 31: N-[1-(2-flúor- benzil)-piperidin-4-il]-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 66 mgde 2-flúor- benzaldeído.
São obtidos assim 210 mg de produto esperado.
Ou bem colocam-se 410 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) noTHF (15 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (O-Ac)3 (300 mg) e de 2-flúor-benzaldeído (0,1 ml). Após tratamento, isolam-se386 mg de produto esperado.
MH+ = 565; ponto de fusão = 182-183°C (Trituração no éter iso-propílico).
IH RMN (DMSO) :1.22(d, 2) ; 1-57 (m, 2) ; 1.99 (t, 2) ;2.65ÍS, 3); 2.78 (d, 2) ; 3 .47 (β, 2); 3.62 (m, l) / 6.29<d,1),· 7.06-7.42 (massif# 6) ; 7.55-7.78 (massif, 4); 7.95 (d,2); 8.09 (d, 1); 9,49(e, 1) ; 9.67(s, 1).
EXEMPLO 32: N-[1 -(3-flúor- benzil)-piperidin-4-il]-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 60 mgde 2-metil-3H-imidazol-4-carbaldeído.
São obtidos assim 195 mg de produto esperado.Ou bem colocam-se 410 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) noTHF (10 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (O-Ac)3 (300 mg) e de 3-flúor-benzaldeído (0,1 mg). Após tratamento, isolam-se351 mg de produto esperado.
MH+ = 565; ponto de fusão = 207°C (Trituração no éter isopropílico).IH RMN (DMSO) :1.23(d, 2) ; 1.59(m, 2) ; 1.96<t, 2) ;2.66(s, 3); 2.76(d, 2); 3.43(s, 2); 3.64 (mf D; 6.29(d,
1); 6.95-7.43(massif, 6) ; 7.55-7.78(massif, 4); 7.94(d,2); 8.08 (d, 1) ; 9.49(s, 1); 9.67{s, 1).
Exemplo 33: N-[1-(4-flúor- benzil)-piperidin-4-il]-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 66mg de 4-flúor-benzaldeído.
São obtidos assim 200 mg de produto esperado.
MH+ = 565; ponto de fusão = 129-1310C (trituração no éter iso-propílico)
IH mm (DMSO) i1.21(d, 2) ; 1.55<m, 2) ; 1.92 (t, 2) ;
2.63 (s, 3)? 2.72 (d, 2); 3.37(s, 2); 3 .60 (m, 1); 6.26(d,1); 7.00-7.20 (m, 4); 7.26(dd, 2); 7.61(d, 2); 7.67(dd,2); 7.92 (d, 2); 8.06(d, 1)? 9.46(8, 1); 9.62(s, 1).
EXEMPLO 34: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-[1 -(1 -metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-benzenossulfonamida
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 60mg de 1-metil-1H-imidazol -5-carbaldeído.
São obtidos assim 187 mg de produto esperado.Ou bem colocam-se 300 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) noTHF (10 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (O-Ac)3 (250 mg) e de 1-metil-1H- imidazol -5-carbaldeído (90 mg). Após trata-mento, isolam-se 130 mg de produto esperado.
MH+ = 551; ponto de fusão = 274-275°C (trituração no éter iso-propílico)
IH RMH (DMSO) : 1.20 (m, 2) ; 1.50 (q, 2) ; 1.89 (t, 2) ;
2.62(s, 3); 2.74 (d, 2); 3,33(6, 2); 3.53(fí, 3); 3.58ÍTO,1); 6.26{d, 1) ; 6.79(s, 1); 7»l6(t, 2); 7.48(s, D;7.61 (d, 2); 7.68<dd, 2); 7.92(d, 2)? 8.06(d, 1); 9.47<s,1) ; 9.S5ÍS, 1),
EXEMPLO 35: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-(1 -
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 84mg de quinolina-3-carbaldeído.
São obtidos assim 254 mg de produto esperado.
MH+= 547; ponto de fusão = 125-127°C (trituração no éter iso-propílico)
IH RMN (DMSO) :1.27(d, 2) ; 1.62{q, 2) ; 2.05 (t, 2) ;2.67(8, 3); 2.84 (d, 2); 3.65(el, 3); 6.28(d, 1); 7-18(t,2); 7 .54-7 .79 (tn, 6); 1. 88-7. 96 (τη, 4); 8 . 07 (d, 1); 8.1{s,1); 8.80(S, 1); 9.4 (s, 1); 9.6 (s, 1).
EXEMPLO 36: 4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-[1 -(4-flúor-benzil)-piperidin-4-il]-N-metil-benzenossulfonamidaProcede-se por uma reação de aminação redutora a partir de600 mg de cloridrato de 4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil (produto obtido no estágio 3 do exemplo 12) que se fazreagir com 66 mg de 4-flúor-benzaldeído.
São obtidos assim 350 mg de produto esperado.
MH+ = 553; ponto de fusão = 175-176°C (trituração no éter íso-propílico)
IH RMK (DMSO) : 1.20(d, 2) ; .1.54 (q, 2) ; 1.90(t, 2) ;2.63 Cef 3); 2 - 72 (d, 2); 3.36(8, 2); 3.56(t, 1); 6;28(d,1); 7.09 (t, 2); 7.26 (m, 2); 7,36(t, l) ; 7,50 (m, 1) ;7.63(d, 2); 7.90(d, 2)? 8.03(d, 1); 8.10(d, 1)/ 9.64(s,9.75 (sf 1).
EXEMPLO 37: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 38mg de propan-2-ona.
São obtidos assim 180 mg de produto esperado.
Ou bem colocam-se 300 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) noTHF (10 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (O-Ac)3 (200 mg) e de propan-2-ona (0,15 ml). Após tratamento, isolam-se 116mg de produto esperado.
MH+ = 499; ponto de fusão = 202-203°C (trituração no éter iso-propílico)
IH RMN (DMSO) : 0.90 (d, 6) ; 1.24 (d, 2) ; 1.51(m, 2) ;2.08 (t, 2); 2.56-2.68 (massif, 4); 2.73(0, 2); 3.58 (m, 1) ;6.28 (d/ 1); 7.17 (t, 2); 7.63 (d, 2); 7.69(111, 2); -7.93 (d,2); 8.07(d, 1); 9.46(8, 2); 9.64 (s, 2).
EXEMPLO 38: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1-isobutil-piperidin-4-il)-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato de cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que sefaz reagir com 48 mg de 2-metil-propionaldeído.
São obtidos assim 210 mg de produto esperado.Ou bem colocam-se 230 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) noTHF (10 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (O-Ac)3 (200 mg) e de 2-metil-propionaldeído (50 mg). Após tratamento, isolam-se 200 mg de produto esperado.
MH+ = 513; ponto de fusão = 194-195°C (trituração no éter iso-propílico)
IH RMN (DMSO) :0.79{d, 6) ; 1.22(d, 2) ; 1.55(m, 2) ;1.66 (si, 1); 1.83 (t, 2); 1.9S(d, 2) ; 2.65 (s, 3); 2.76 (d,2); 3.60 (m, 1); 6.28<d, 1); 7.17{t, 2); 7.63 (d, 2) ;7.69 (m, 2); 7.93 (d7 2); 8.07(d, 1); 9.48(sf 1); 9.67(s,
EXEMPLO 39: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 68</formula>
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato de cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que sefaz reagir com 56 mg de 3-metil-butiraldeído.
São obtidos assim 218 mg de produto esperado.
Ou bem colocam-se 320 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimi-din-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) no THF(10 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (OAc)3(250 mg) e de 3-metil-butiraldeído (0,1 ml). Após tratamento, isolam-se 258mg de produto esperado.
MH+ = 527; ponto de fusão = 184-185°C (trituração no éter iso-propílico)
IH RMK (DMSO) :0.77(d, 6) } 1.08-1.27(massif, 4) ; 1.36-1.61 (massif, 3) ; 1.78<t, 2); 2,l5(t, 2); 2.60<«, 3);2.75(d, 2); 3 »55(multiplet, 1) ; 6.04 (d, 1); 7.52-7.74(massif, 4); 7.90 (df 2); 8.04(d, D/ 9.44(s, 2) ;9.62 {S/ 2).
EXEMPLO 40: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-[1-(4,4,4-triflúor-butil)-piperidin-4-il]-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
Procede-se por uma reação de aminação redutora a partir de300 mg de cloridrato de cloridrato 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que sefaz reagir com 82 mg de 4,4,4-triflúor-butiraldeído.
São obtidos assim 195 mg de produto esperado.Ou bem colocam-se 380 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (base) noTHF (10 ml) e agita-se à TA durante uma noite em presença de NaHB (O-Ac)3 (300 mg) e de 4,4,4-triflúor-butiraldeído (140 mg). Após tratamento, iso-lam-se 330 mg de produto esperado.
MH+ = 567; ponto de fusão = 166-167°C (trituração no éter iso-propílico)
IH RMN (DMSO) :1.23(d, 2) ; 1.42-1.69 (massif, 4) ;1.89(t, 2) ; 2.04-2.35(massif, 4); 2.65(s, 3); 2.79(d,2); 3.62 (multiplet, 1); 6.29(4, 1); 7,18 (t, 2); 7.56-7.82(massif, 4)j 7.95 (d, 2); 8.09(d, 1); 9.49(β, 2);9.67 (S, 2).
EXEMPLO 41: Cloridrato de N-(2-amino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(1-metil-piperidin-4-il) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila (produto obtido no estágio 3 do exemplo 1) que se fazreagir com 230 mg de éster de terc-butila do ácido [2-(1 -metil-piperidiN-4-ilamino)-etil]-carbâmico.
São obtidos assim 168 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
Da mesma forma, tratando-se o carbamato precedente (410 mg)dissolvido no MeOH (10 ml) pelo éter clorídrico 2M (30 ml) durante uma noiteà TA, após evaporação dos solventes à TA no rotavapor de Büchi, obtém-seum sólido após trituração no éter (367 mg).
MH+ = 500; ponto de fusão = 225°C (trituração no éter isopropí-lico)IH RMH (DMSO) : 1.63 (d, 2) ; 2,00 (m, 2) ; 2.65 (d, 3) ;2.80-3.90 (massif, 8) ; 4.02(t, 1); 6.56(d, 1); 7.2B(t,2); 7 .58-7 . 75 (massif2); 7 .85 (Systeme AA' BB' , 4) ; 8.05-8.40(massif, 4); 10.63-11.33(m, 3).
Système = sistema
EXEMPLO 42: Cloridrato de N-(2-dimetilamino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil (produto obtido no estágio 3 do exemplo 1) que se faz rea-gir com 241 mg de éster de terc-butila do ácido 4-(2-dimetilamino -etilamino)-piperidina-1-carboxílico.
São obtidos assim 132 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
Da mesma forma, tratando-se o carbamato precedente (450 mg)dissolvido no MeOH (5 ml) pelo éter clorídrico 2M (25 ml) durante uma noiteà TA, após evaporação dos solventes à TA no rotavapor de Büchi, obtém-seum sólido após trituração no éter (377 mg).
MH+= 514; ponto de fusão = 220°C
IH RMM (DMSO) :1.50(m, 2) ; 2.00 (m, 2) ; 2.82(s, 6);2.85-3.90(massif, 8); 4.03(t, 1); 6.5l(d, 1); 7.26(t, 2);7. 64 (dd, 2),- 7.84{dd, 4)? 8 ..09 (d, 1); 8 .71-9 .19 (ml, 2) ;10.61-11.19(B1, 3).
EXEMPLO 43: Cloridrato de N-(2-dietilamino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamidaProcede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila (produto obtido no estágio 3 do exemplo 1) que se fazreagir com 265 mg de éster a 4-(2-dietilamino-etilamino)-piperidina-1-ácidocarboxílico terc-butil.
São obtidos assim 120 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
Da mesma forma, tratando-se o carbamato precedente (210 mg)dissolvido no MeOH (3 ml) pelo éter clorídrico 2M (20 ml) durante uma noiteà TA, após evaporação dos solventes à TA no rotavapor de Büchi, obtém-seum sólido após trituração no éter (150 mg).
MH+ = 514; ponto de fusão = 210°C (trituração no éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) :1.24(t, 6); 1.51<d, 2)? 1.98(g, 2) !2.92(q, 2); 3.05-3.93 (masslf, 10); 4.02 (t, I) ; 6.51(d,1); 7.26(t, 2); 7.64(dd, 2); 7.84(dd, 4) ; 8.09(d, 1);8.71-9.19(1*1, 2); 10 . 61-11.19 <el, 3).
EXEMPLO 44: Cloridrato de N-(2-amino-etil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila (produto obtido no estágio 3 do exemplo 1) que se fazreagir com 304 mg de éster de terc-butila do ácido 4-(2-(terc-butóxi-carbonilamino)-etilamino)-piperidina-1 -carboxílico.
São obtidos assim 200 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 486; ponto de fusão = 270°C (trituração no éter isopropílico)
IH mm (DMSO) :1.57.(m, 2) ; 1.85 (m, 2) ; 2.95 (m, 4) ;3.01-3.93 (massif, 4) ; 4.03(t, 1); 6.55(d, l)f 7,26 (t,2); 7.64(dd, 2); 7.80(s, 4); 8-10(d, D; 8.18(81-, 3) ;8.97(s, 2); 11.03 (sl, 2).
EXEMPLO 45: Cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila (produto obtido no estágio 3 do exemplo 1) que se fazreagir com 264 mg de éster de terc-butila do ácido 4-(2-pirrolidiN-1 -ilamino)-etilamino)-piperidina-1-carboxílico.
São obtidos assim 115 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8, em pre-sença de algumas gotas de MeOH.
MH+ = 540; ponto de fusão = 200°C (trituração no éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) :1.54(m, 2); 1.95 (m, 6) ; 2.66-3.9(massif,12); 4.04<t, 1); 6.53 (d, 1); 7.28<t, 2); 7.63 (m# 2);
7.84(dd, 4); 8.10(d, 1); 8.73-9.20(ml, 2); 10.75-11.29(el, 3).
EXEMPLO 46: Cloridrato de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-(2-metilamino -etil)-N-(1-metil-piperidiN-4-il)-benzenossulfonamidaProcede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 420mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila (produto obtido no estágio 3 do exemplo 1) que se fazreagir com 300 mg de éster de terc-butila do ácido metil-[2-(1 -metil-piperidiN-4-ilamino)-etil]-carbâmico.
São obtidos assim 219 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 514; ponto de fusão = 220°C (trituração no éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) :1.54<mf 2); 1.95(m, 6} ; 2.66-3.9(massi£,12); 4.04 (t í 1); 6.SSidi 1); 7.28<t, 2); 7.63(m, 2);7.84(dd, 4)/ 8 «10(d, 1); 8.73-9.20(ml, 2); 10.75-11.29 (sl, 3).
EXEMPLO 47: Cloridrato de N-(4-amino- ciclohexil)-4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-p benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila (produto obtido no estágio 3 do exemplo 1) que se fazreagir com 202 mg de éster de terc-butila do ácido (4-metilamino-ciclohexil)-carbâmico.
São obtidos assim 224 mg de produto esperado, sob a forma dedois enantiômeros, após uma reação de descarboxilação segundo o proce-dimento 2 do exemplo 8.Esse composto 47 está sob a forma de mistura 60/40 de doisisômeros eis e trans, e é utilizado como produto de partida na reação de a-minação redutora para a síntese dos compostos dos exemplos 65 a 85, as-sim como dos exemplos 157 e 158.
MH+ = 571; ponto de fusão = 232-233°C (trituração no éter iso-propílico)
IH RMN (DMSO) :1.0 à 2.05(maseif, 8)/ 2,57 à 2.77(81,3} ; 2.7$>-3.3(ml, 1} ; 3.66(m, 1); 6.54(d, 1); 7.24(t, 2);7.62 (m, 2); 7.74(s, 4); 8.08(dl, 4); 11,11(0, 2).
EXEMPLO 48: Cloridrato de N-(2-amino-etil)-4-[4-(4-flúor- 3-metil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-piperidin-4-il) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila.
Estágio 1: (2-cloro-pirimidin-4-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina.
O preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 5.3 g de 4-flúor-3-metil-fenilamina com 6.3 g de 2,4-dicloro -pirimidina: são obtidos 3,8 g de produtoesperado (ponto de fusão = 130 -131 °C) (Trituração no éter isopropílico)
Estágio 2: N*4*-(4-flúor-3-metil-fenil)-N*2*-fenil-pirimidina -2,4-diaminaO preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação de 2,8 g de (2-cloro -pirimidin-4-il)-(4-flúor-3-metil-fenil)-amina obtida acima e de 1,2 ml de anilina: são obtidos2,2 g de produto esperado (ponto de fusão = 134-135°C) (Trituração no éterisopropílico)
Estágio 3: cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila.
O preparo desse composto é feito segundo o mesmo processoque para o exemplo 1, a partir da reação 2g de N*4*-(4-flúor-3-metil-fenil)-N*2*-fenil-pirimidina -2,4-diamina obtida acima com o ácido cloro-sulfônico:são obtidos 1,5 g de produto esperado.
Estágio 4: éster de terc-butila do ácido 4-((2-terc-butoxicarbo-nilamino-etil)-{4-[4-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenos-sulfonil}-amino)-piperidina-1-carboxílico
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-3-metil-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila obtido acima que se faz reagir com 304 mg deéster de terc-butila do ácido 4-(2-terc-butóxi carbonilamino-etilamino)-piperidina-1-carboxílico: são obtidos assim 120 mg de um intermediário quedá o produto esperado, após uma reação de descarboxilação segundo o pro-cedimento 2 do exemplo 8.MH+ = 500; ponto de fusão = 242-244°C (Trituração no éter iso-propílico)
IH RMN (DMSO) : 1.56 (m, 2} ; 1.82<m, 2) ; 2.14<S, 3? ;2.68-4.21 (maseif, 9), 6.S0(d, D;7.16(t, D; 7.40 (m, 1 ;7.55 (m, Di 7.90(3, 4); 8.03-8.2(dl, 4), 8.9<el, 2);60-11.25(sl, 2).
EXEMPLO 49: 4-[4-(4-flúor-fenilamino)^irimidin-2-ilamino]-N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-piperidin-4-il}-N-metil-benzenossulfonamida
Procede-se por uma reação de substituição nucleófilo, a partir de300 mg de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-N-metil-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida (exemplo 8) que se faz reagir com 81 mg da 1,2-epóxi-2-metil propano em um reator com microondas (potência: 200 W1 tem-peratura: 140°C).
São obtidos assim 150 mg de produto esperado.
MH+ = 529; ponto de fusão = 216-217°C (trituração no éter iso-propílico)
IH RMN (DMSO) :0.98(s, 6); 1.14 (m, 2) ; 1.53(ma, 2);1. 92-2.22 (m, 4); 2.61(s, 3); 2.85(m, 2); 3.55(m, D ;3.92(ε, 1); 6.23 (d, D; 7.12 (t, 2); 7.58<d, 2); 7.64 (m,2); 7.99 (d, 2); 8.03 (df 1); 9.44(8, D, 9.62(β, D-
EXEMPLO 50: Cloridrato de N-(2-amino-etil)-4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidiN-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamidaProcede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1 a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila (produto obtido no estágio 3 do exemplo 12) quese faz reagir com 264 mg de éster de éster de terc-butila do ácido 4-(2-pirrolidiN-1 -il-etilamino)-piperidina -1 - carboxílico.
São obtidos assim 115 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+= 520.
Tempo de retenção (RP-HPLC, ESI, 220 nm): 4,66 minutos.
EXEMPLO 51: Cloridrato de N-(2-amino-etil)-4-[4-(3,4-flúor-fenilamino)-pirimidiN-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1 a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3,4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil (produto obtido no estágio 3 do exemplo 11) que se fazreagir com 300 mg de éster de terc butila do ácido metil metil-[2-(1-metil-piperidiN-4-ilamino)-etil]-carboxílico.
São obtidos assim 219 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 504.
Tempo de retenção (RP-HPLC, ESI, 220 nm): 4.46 minutos.
EXEMPLO 52: Cloridrato de N-(2-amino-etil)-4-[4-(2,4,5-flúor-fenilamino)-pirimidiN-2-ilamino]-N-piperidin-4-il-benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1 a partir de 1 gde cloridrato de cloreto de 4-[4-(-2,4,5-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil que se faz reagir com 828 mg de éster de terc butila deácido metil-[2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-etil] carbâmico.
São obtidos assim 45 mg de produto esperado, após uma rea-ção de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 522.
Tempo de retenção (RP-HPLC, ESI1 220 nm): 4.56 minutos.
EXEMPLO 53: {2-[4-({[4 -({4-[(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino)fenil] sulfonil}}amino) piperidin-1-il] etil} fosfonato de dietila
Uma mistura contendo 4 g de éster de terc-butila do ácido pipe-ridin-4-ácido carbâmico, 5,38 g de 2-bromoetilfosfonato de dietila, 3,2 g decarbonato de sódio em 50 ml de etanol é levado ao refluxo durante 18 horas.
Após resfriamento do meio reacional, filtra-se o sólido e concentra-se sobvácuo o filtrado. Após purificação sobre coluna de sílica (diclorometano-metanol: 90/10), são obtidos 6,6 g de [(4-terc-butoxicarboxilaminopiperidin-1-il)etil]fosfonato de dietil com um rendimento de 91%.
Estágio 1: [(4-terc- butoxi carboxilamino piperidin-1-il)etil]fosfonato de dietilaEstágio 2: dietil [(4-amino piperidin-1 -il)etil]fosfonato
Segundo o procedimento 2 do exemplo 8, uma reação de des-carboxilação, a partir 6,6 g o [(4-terc- butoxi carboxilamino piperidin-1 -il)etil]fosfonato de dietila sintetizado no estágio 1 permite obter 3,7 g de pro-duto esperado.
Estágio 3: procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 500 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3,4-diflúor- fenilamino)-pirimidim-2-ilamino]-benzenossulfonil e de 400 mg [(4-amino piperidin-1-il)etil]fosfonato de dietila, são obtidos 480 mg de produto esperado com umrendimento de 62%.
MH+ = 625; ponto de fusão = 133°C (éter isopropílico)
IH RHN (DMSO) : 1.09 à 1.60(maseif10) ; 1.71 à1.94 Cmaasifi 4) ;.. 2.38(m/ 2) ; 2.66 {d, 2); 3:22 (m, 1) ;3.94(q, 4)? 6.30<d, l)f 7,21 à 7.52(massif, 3)? 7.67(d,2) ; 7.91(d, 2) ; 8.02 à 8.17 Cnaeeif, 2); 9.66 (sl, 1) ;9 , 72 Csl, 1) .
EXEMPLO 54: ({4-[{[4({4-[(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) fenil]sulfonil} (metil)amino] piperidin-1 -il} metil) fosfonato dietila
<formula>formula see original document page 79</formula>
Estágio 1: dietil [(4-terc- butoxi carbonilamino piperidin-1-il) metil]fosfonato
A um solução contendo 4 g de éster deterc-butila do ácido pipe-ridin-4-il-carbâmico em 5 ml de dioxano, são acrescentados sucessivamente5,3 ml de uma solução aquosa de formaldeído a 37%, depois 8,75 ml de fos-fato de dietila. O meio reacional é levado ao refluxo durante 30 minutos. A-pós concentração sob vácuo e purificação sobre coluna de sílica (diclorome-tano-metanol: 90/10), são obtidos 4,5 g [(4-terc- butoxi carboxilamino piperi-din-1-il) metil] fosfonato de dietila com um rendimento de 65%.
Estágio 2: dicloridrato de dietil [(4 aminopiperidin-1-il) metil] fos-fonato
De acordo com o procedimento do exemplo 8, uma reação dedescarboxilação, a partir 4,5 g de composto obtido no estágio 1 permite ob-ter 4 g de produto esperado com um rendimento de 96%.
Estágio 3: procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1 apartir de 500 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3,4-diflúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 412 mg de di-cloridrato de dietil [(4-amino piperidin-1-il) metil] fosfonato. São obtidos assim150 mg de produto esperado com um rendimento de 23%.
MH+ = 611; ponto de fusão = 137.8°C (éter isopropílico)
IH RMH (DMSO) s 1.09 à 1.61(massif, 10) ι 2.06{t, 2) ;2.67(d, 2} ; 2,76 à 2.97(maSSif, 3); 3.97 (q, 4); 6.30(d,
1); 7.20 à 7.S2(massi£, 3); 7.68(d, 2); 7,9ΐ·(ά, 2); 8.01à 8.18<rnassif, 2)? 9.67<sl, 1); 9.72(el, 1).
EXEMPLO 55: (2-{4-[{[4({4-[(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino)fenil] sulfonil} (metil)amino] piperidin-1-il} metil) fosfonato de dietila
Estágio 1: éster de terc-butila do ácido 4-(benziloxicarbonil-metil-amino)-piperidina-1 -carboxílico
A uma solução de 5 g de éster de terc-butila do ácido 4-metilamino-peperidin -1- carboxílico e 3,9 ml de trietilamina em 25 ml de di-clorometano, são adicionados gota a gota, a 0°C, 4 ml de cloroformiato debenzila. Após 90 minutos de agitação à temperatura ambiente, são adiciona-dos 100 ml de água, depois se extrai com 2 vezes 100 ml de diclorometano.A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo.
Uma purificação por cromatografia sobre sílica (diclorometano-acetato deetila 95-5) permite obter 6 g de produto esperado com um rendimento de 73%.
Estágio 2: cloridrato de 4-(benziloxicarbonil-metil-amino)-1-H-piperidina
De acordo com o procedimento 2 do exemplo 8, uma reação dedescarboxilação, a partir 6,6 g de composto obtido no estágio 1 permite ob-ter 4,9 g de produto esperado.
Estágio 3: ({2-[4-(benziloxi carbonil-metil-amino)-piperidin -1- il]etil) fosfonato de dietila
De acordo com o procedimento descrito no estágio 1 do exemplo53, a partir 4,9 g de composto sintetizado no estágio 1, em presença de 4,6g de dietil 2-bromoetilfosfonato e 4,5 g de carbonato de sódio, são obtidos6,4 g de produto esperado.
Estágio 4: ({2-[4-(metil-amino)-piperidin -1- il) etil} fosfonato dedietila
Leva-se ao refluxo uma mistura contendo 6,4 g de ({2-[4-(benziloxicarbonil-metil-amino)-piperidin -1- il) etil} fosfonato de dietila, 1,5 mlde ciclo-hexeno e 210 mg de hidróxido de paládio em 60 ml de etanol. Aocabo de 4 horas de reação, o meio reacional é filtrado sobre celite e concen-tra-se sob vácuo. Após purificação por cromatografia sobre sílica (diclorome-tano-metanol: 95/5), são obtidos 800 mg de composto desejado.
Estágio 5: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 500 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3,4-diflúor- fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 420 mg de {2-[4-(metilamino) piperidin-1-il) etil} fosfonato de dietila. São obtidos assim 450mg de produto esperado com um rendimento de 56%.
MH+ = 639; ponto de fusão = 93-96°C (Éter isopropílico)1H RMK (DMSO) ; 1,11 à 1.31 {massif., . 8) ; 1 - 53<q, 2) ;1 73 à 2.00 (massif, 4) ; 2.42 (m, 2) ; 2.64 (s, 3) ;2.80 (d, 2); 3.60<m, 1); 3.95<q, 4) ; 6.31(d,l); 7.20 à7.47(massif, 2); 7.66(d, 2); 7.94<d, 2) ; 8.03 a8.20 (massif, 2); 9.68 (el, 1); 9.77 (si, 1).
EXEMPLO 56: (2-{4-[(2-aminoetil) {[4({4-{(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) fenil] sulfonil} amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de dietila
<formula>formula see original document page 82</formula>
Estágio 1: [2-(4-oxo- piperidin-1 - il)etil] fosfonato de dietila
De acordo com o processo descrito no estágio 1 do exemplo 53,a partir de 10 g de cloridrato de 4-piperidona mono-hidrato e de 15,7 g de 2 -bromoetilfosfonato de dietila, são obtidos 10 g de fosfonato esperado.
Estágio 2: (2-{4-[2-(benziloxi carbonil-amino etil) amino]-piperidin-1- il} etil) fosfonato de dietila
De acordo com o procedimento descrito no estágio 1 do exemplo55, a partir 2 g de [2[(4-oxo -piperidin-1-il)etil]fosfonato de dietila e de 2,1 gde cloridrato de éster de benzila do ácido (2-amino -etil)-carbâmico, são ob-tidos 3,3 g de composto esperado.
Estágio 3: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 800 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3,4-diflúor- fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 900 mg de (2-{4-[2-(benziloxi carbonilaminoetil) amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de dieti-la, são obtidos 600 mg de um composto que sofre uma reação de hidrogenó-lise, segundo o processo descrito no estágio 4 do exemplo 55. São obtidosassim 170 mg de (2-{4-[(2-amino etil) {[4({4-{(3,4-difluorofenil) amino] pirimi-din-2-il} amino) fenil] sulfonil} amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de dietilaesperado.MH+ = 668; ponto de fusão = 88-90°C (éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) : 1.08 à 1.40 {nuissif, 10) ; 1.55 (q, 2) ;1.71 à -2.00(massif, 6) ; 2.42{m, 2) ; 2.64 <B, 2);2.80(d, 2); 3.02 (t, 2) ; 3.49 (m, 1) ; 3-95{q, 4) ;6.31 (d, 1) ; 7.22 à 7.47(ma8SÍ£, 2), 7.68 (d, 2); 7.93 (d,2) ; 8.03 à 8.20 (massif, 2) ; 9.68(sl, D; 9.76{sl, 1).
EXEMPLO 57: (2-{4-[(3- aminopropil) {[4({4-{(3,4-difluorofenil) amino] pirimi-din-2-il} amino) fenil] sulfonil} amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de dietila
Estágio 1: (2-{4-[3- (benziloxi carbonilaminopropil) amino] piperi-din-1-il} etil) fosfonato de dietila
Procede-se conforme no estágio 1 do exemplo 55, a partir de 2 gde [2-(4-oxo- piperidin-1 -il)etil]fosfonato de dietila e de 2,2 g de cloridrato deéster de benzila do ácido (3-amino-propil)-carbâmico. São obtidos 3,4 g deproduto esperado.
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 800 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3,4-diflúor- fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil que se faz reagir com 930 mg de (2-{4-[3- (benziloxi carbonilaminopropil) amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de die-tila, são obtidos 330 mg de um composto que sofre uma reação de hidroge-nólise segundo o processo descrito no estágio 4 do exemplo 55 para dar 300mg de (2-{4-[(3- aminopropil) {[4({4-[(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il}amino) fenil] sulfonil} amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de dietila esperado.
MH+ = 682; ponto de fusão = 94-96°C (éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.07 à 1.43(massif, 8) ; 1.44 à2.00 (massif, 8) ; 2.41 (t, 2) ; 2.56 (t, 2) ; 2.81(d, 2);3,13 (t, 2) ; 3 .50 (ta, 1) ; 3 . 95 (q, 4) ; 6.32(d,l); 7.23 à7.47 (massif, 2); 7.68{d, 2); 7.93 (d, 2) ; 8.08 a8.20 (massif, 2); 9.69 (sl , D; 9.75 (si, 1).
EXEMPLO 58: (2-{4-[{[4({4-[(4-flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) fenil]sulfonil} (metil) amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de dietila
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 450mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-f!úor-feni!amino)-pirimidin-2H!amino]-benzenossulfonil que se faz reagir com 400 mg de {2-[4-(metilamino) piperi-din-1 -il) etil]} fosfonato de dietila. São obtidos assim 400 mg de produto es-perado com um rendimento de 54%.
MH+ = 621; ponto de fusão = 95-1OO0C (éter isopropílico)
IH RMK (DMSO) : 1.07 ã 1.32 (massif, 8) ; 1.52 (q, 2) ;1.71 à 2.02 (massif, 4) ; 2.41(m, 2} ; 2.64 (s, 2) ;2,80 (d, 2); 3.60(m, 1); 3.95(q, 4) ; 6.28(d,l);7.17 (triplet, 2); 7.55 à 7.79 (massif, 4); 7.95(d, 2) ;8.08 (d, 1); 9.48 (sl, 1) ; 9.67 (sl, 1).
EXEMPLO 59: (2-{4-[(2-amino etil) {[4-({4-[(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il}amino) fenil] sulfonil} amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de dietila
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 1 gde cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila que se faz reagir com 1,39 g de dietil (2-{4-[2-(benzilóxicarbonilamino etil) amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato (estágio 2, exemplo56). São obtidos assim 688 mg de um composto que sofre uma reação dehidrogenólise segundo o processo descrito no estágio 4 do exemplo 55 paradar 150 mg de produto esperado com um rendimento de 26%.
MH+ = 650; ponto de fusão = 90°C (Éter isopropílico)
IH RMK (DMSO) : 1.09 â 1..40 (massif, 8) ; 1.55(q, 2) ;
1,72 à 2.10 (massif, 4) ; 2.41<m, 2) ; 2.64 (t, 2) ;
2.81 (d, 2); 3.02(t, 2); 3.50 (to, 1) ; 3.95(qui, 4} ;
6.28 (d, 1} ; 7.17 (triplet, 2); 7.58 à 7.78 (massif, 4) í
7.93(d, 2) ; 8.08(d, 1); 8.13 à 8.20(massif, 2) ;
9. 49 (sl, 1) ; 9.66(sl, 1) .
EXEMPLO 60: dietil {2-[4-({[4-({4 -[(4-flúor fenil) amino) pirimidin^-i!} amino)fenil] sulfonil} amino) piperidin-1-il] propil} fosfonato
<formula>formula see original document page 85</formula>
Estágio 1: éster de dietila do ácido [4-(4-amino- piperidin-1-il)-butil]- fosfônico
Segundo o modo operacional descrito no estágio 1 do exemplo53, a partir de 5 g de éster terc-butila do ácido de piperidin-4-il carbâmico empresença de 7,4 g de éster de dietila do ácido dicloridrato (4-bromo -butil)-fosfônico, obtém-se um composto que sofre uma reação de descarboxilação,segundo o procedimento 2 do exemplo 8 para dar 6,9 g de produto esperado.
Estágio 2: de acordo com o processo descrito no estágio 4 doexemplo 1, a partir de 800 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil e 670 mg de dicloridrato deéster de dimetila do ácido (4-bromo-butil)-fosfônico, são obtidos 6,9 g de és-ter de dietila do ácido [4-(4-amino-piperidin-1-il)-butil]- fosfônico, são obtidosapós cromatografia sobre sílica (diclorometano-metanol 88/12) 400 mg deproduto esperado.
MH+ = 621.1; ponto de fusão = 110°C (éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) : 1.14<t, 6) 1.19 à 1 - 87(massif, 10) ,2.16(10, 2) ; 2.59 {TO, 2) ; 2.82(1», D ? 3.89(m, 4) ;6.23 (d, D ; 7.13 tt, 2) , 7.40(d, D ; 7.56 à7.7.1 (massif, 4) ; .7.-8 6 (d, 2} ; 8.03 (d, 1) ; 9.43<s, D 79. 5 8 (s, 1).
EXEMPLO 61: dietil (2-{4-[{[4-({4 -[(3-metil, 4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il}amino) fenil] sulfonil} (metil) amino) piperidin-1-il] propil} fosfonato
Estágio 1: éster de éster de dietila do ácido [2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-etil]-fosfônico
De acordo com o modo operacional descrito no estágio 2 do e-xemplo 56, a partir de 1 g de composto [2-(4-oxo- piperidin-1 -il)etil ] fosfonatode dietila obtido no estágio 1 do exemplo 56 em presença de 2,3 ml de umasolução 2N de metilamina no THF, são obtidos 800 mg de.1
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3- metil-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil e de 510 mg de éster de dietila do ácido[2-(4-metilamino- piperidin-1 -il)-etil]- fosfônico, são obtidos 640 mg de produ-to esperado.
MH+ = 635.2;
1 Sr. Revisor, não foi informado o que foi obtido.IH HMN (DMSO) : 1.31(01, 8) ; 1.SSim7 2) ; 1.99(10, 4) ;2.35 (θ, 3) ; 2.52<m, 2) ; 2.76(8, 3) ; 2.92(m, 2) ;3.73 (m,l) ; 4.98 (q, 4) ; 6.40 (d, 1) ; 7.22(t, 1) ;7.57(m, 1} ; 7,69 (m, 1) ; 7.74(d, 2) ; 8.07(d, 2) ;8.20(d, 1) ; 9.53(s, 1) ; 9.79(s, 1)
EXEMPLO 62: (2-{4-[(pirrolidin-2-R-ilmetil) {[4-({4 -[(4-flúor fenil) amino) piri-midin-2-il} amino) fenil] sulfonil} amino] piperidin-1-il} etil) fosfonato de dietila
Estágio 1: éster de dietila do ácido (2-{terc-butiléster de 4-[(pirrolidin-2-R-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il ácido carbâmico} -etil)-fosfônicooxo-piperidin-1-il)etil]fosfonato obtido no estágio 1 do exemplo 56 em pre-sença de 1,8 g de pirrolidin-2-R-il-metilamina, são obtidos 2,8 g de compostoesperado, [□] (20,589). = + 39 (C = 0,1, MeOH).
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 800 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3- metil-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonila e de 1,13 g de éster de dietila do ácido(2{terc butila éster 4-[(PirrolidÍn-2-R-ilmetil)-amino]-piperidin-1 -il-ácido car-bâmico}-etil)ácido fosfônico, são obtidos 700 mg de um composto que setrata por uma reação de descarboxilação, segundo o procedimento 2 do e-xemplo 8 para dar 550 de produto esperado sob a forma de cloridrato.
MH+ = 690,2; ponto de fusão = 185°C (Éter isopropílico).IH RMN (DMSO) s 1.38(t, 6) , 1.50 à 2.6(maeeif, 10);2 96 à 4.13 (massif, 16) ; 6.S5(d, D ; 7.39<t, 2) ;7.81{m, 2) ; 8.0(m, 4) ; 8.26(d, D / S-Otell 1) /9.57(sl, 1) ; 10.67 (ml, 2) ; 11.19<ml, 1).
EXEMPLO 63: (2-{4-[(pirrolidin-2-S -ilmetil) {[4-({4 -[(4-flúor fenil) amino] piri-midin-2-il} amino) fenil] sulfonil} amino) piperidin-1-il} etil} fosfonato de dietila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Estágio 1: éster de dietila de ácido (2-{terc butila éster de 4-[(pirrolidin-2-S-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il ácido carbâmico }-etil) fosfônico
Conforme no exemplo A, a partir de 2 g de composto [2-(4-oxo-piperidin-1 -il)etil]fosfonato de dietila obtido no estágio 1 do exemplo 56 e de1,8 g de pirrolidin-2-S-il-metilamina, são obtidos 2,8 g de composto espera-do, [□] (20,589). =-33 ° (C = 0,1, MeOH).
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 800 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfonil e de 1,13 g de éster de dietila do áci-do(2-{terc-butil éster de 4-[(pirrolidin-2-S-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il ácidocarbâmico}-etil)fosfônico, são obtidos 660 mg de um composto que se tratapor uma reação de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo8 para dar 490 de produto esperado sob a forma de cloridrato.
MH+ = 690.2; ponto de fusão = 185 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.38(t, 6) ; 1.50-2.6 (HiaBfliff 10) ; 2.96-4.13dnaseif, 16) ; 6.55(d, 1), , 7.39(t, 2) ; 7.81(m, 2)8(m, 4) ; 8.26 (d, 1) ; 8.68(el, 1) ; 9.29<el, 1) ;10-12 (ml, 2) ; 11. 65 (ml, D
EXEMPLO 64: (2-{4-[(3- aminopropil) {[4- ({4 -[(4- flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) fenil] sulfonil} amino) piperidin-1 -il} etil} fosfonato de dietila
<formula>formula see original document page 89</formula>
De acordo com o processo descrito no estágio 4 do exemplo 1 apartir de 600 rng de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor - feniiamino) -pirimidin -2-ilamino] - benzenossulfonila e de 510 mg de (2-{4- [3-(benziloxicarbonilaminopropil) amino] piperidin -1-il} etil) fosfonato de dietila, são obti-dos 70 mg de produto esperado após uma reação de hidrogenólise descritano estágio 4 do exemplo 55.
MH+ = 664.2; ponto de fusão = 125 - 130 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.14(t,6) ; 1-21 à 2.04(massif, 10) ;2 36 (m, 4) ; 2.74 ím, 2) ; 3.06(m, 2) J 3.46(m, D ;3.88 (m, 4) ; 6.22(d, D ; 7.(Ll(t, 2) ; 7.94 (d, 2) ;7.63 (m, 2) , 7.88(d, 2) ; 8.05(d, D ; 9.94(el, D ;9.57(sl, 1)-
EXEMPLO 65: (2-{4-[(pirrolidin-1-il -etilamino) {[4- ({4 -[(4- flúor fenil) amino]pirimidin -2-il} amino) fenil] sulfonil} amino] fenil] sulfonil} amino] piperidin-1-il}etil} fosfonato de dietila
<formula>formula see original document page 89</formula>Estágio 1: éster de ácido de dietila {2-[4-(2- pirrolidin - "I -iI- etila-mino) - piperidin-1 -il] -etil} fosfônico
Conforme no exemplo A, a partir de 2 g de composto [2- (4-oxo-piperidin -1-il) etil] fosfonato de dietila obtido no estágio 1 do exemplo 56 ede 1 g de 2-pirrolidin -1-il- etilamina, são obtidos 2,7 g de composto esperado.
Estágio 2: segundo o processo descrito no estágio 4 do exemplo1, a partir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor -fenilamino) -pirimidin-2- ilamino] -benzenossulfonil e de éster de dietila do ácido 680 mgde {2-[4-(2- pirolidin -1-il-etilamino) - piperidin-1-il] -etil}- fosfônico, são obti-dos 340 mg de produto esperado.
MH+ = 704.3; ponto de fusão = 85 0C (Éter isopropílico).IH RMN (DMSO) : 1.21 <t, 6); 1.37 (d, 2); 1.55 (q, 2);1 69 (sl, 4); -1.79 a 1.57 (ir.cS—, (massif, 8); 2.83 (d, 2); 3.18 <t, 2) ; 3.52 (», D; 3.96<«, 4); 6.29 (d. D; 7.17 <t, 2); 7.63. à 7.74 (!£.4); 7.93 (d, 2)1 8.08 {d. D; 9.47 (sl, 1) , 9.65 (el, D-
Os produtos dos exemplos 66 a 85 podem notadamente ser pre-parados, segundo o esquema 1 de síntese acima, segundo as condiçõesreacionais indicadas a seguir.
Pode-se notar que o produto assim obtido comporta 2 diastereoisômeros eis e trans, e pode, além disso, comportar dois enantiômeros.
Esquema 1
A uma solução de 0,144 mmol (1.0 eq) de amina I (Exemplo 47)e de 0,52 mmol (3.7 eq.) de EtNiPr2 em 7 ml de metanol, são adicionados0,148 mmol (1.03 eq) de aldeído II, depois 0,276 mmol (2.0 eq) de uma solu-ção 1M de NaCNBH3 no THF*. O meio reacional é deixado, sob agitação, àtemperatura ambiente toda a noite.0,148 mmol de aldeído, 0,2 mmol de NaCNBH3 (1M in THF),assim como 0,525 mmol de ácido acético são adicionados e o meio reacio-nal é deixado sob agitação durante todo o final de semana. Após filtragem,lavagem do resíduo por 5 ml de metanol, o filtrado é concentrado sob vácuo.
O bruto reacional é por 20 ml de acetato de etila lavado com 20 ml de umasolução a 5 % de Na2C03 e lavado com 20 ml de uma solução saturada deNaCI. Após secagem sobre Na2S04 e concentração a seco, o bruto é purifi-cado sobre coluna preparatória rp-HPLC (gradiente de MeCN/H20/TFA), e oproduto obtido é liofilizado.
Rp-HPLC:
HPLC/MS Analysis (Waters MassLynx, Binary Gradient(H20+0,05 % TFA )/(CH3CN+0,05 % TFA): 0.0 min, 5 % CH3CN to 2.5 min,95 % CH3CN, fluxo: 1,3 ml/min, 30 °C, 2 χ 33 mm YMC J*shere, 4 μ)
EXEMPLO 66: ácido trifluoroacético de 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- [4-(1- piridin -4-il- etilamino) - ciclohexil] -benzenossulfonamida
Procede-se conforme indicado, utilizando-se o composto II, 1-piridin -4-iletanona, e são obtidos 6,6 mg de composto esperado.
EXEMPLO 67: de N-{4- [(2,3-diidro -1H-indol -7-ilmetil) -amino] -ciclo- hexil} -4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- benzenossulfona-mida do ácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 2,3-diidro -1H-indol -7-carbaldeído, e são obtidos 24,3 mg de compostoesperado.
<formula>formula see original document page 92</formula>
Tr =1,20 min
MH+ = 602,24.
EXEMPLO 68: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- [4-(1- metil -2-piridin -4-il- etilamino) - ciclohexil] -benzenossulfonamida do áci-do trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 1 -(piridin -4-il)acetona, e são obtidos 36,7 mg de composto esperado.
<formula>formula see original document page 92</formula>
Tr= 1,09 min
MH+= 590,25EXEMPLO 69: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N- [4-(4-hidróxi -3-trifluorometil -benzilamino) - ciclohexil] -N- metil-benzenossulfonamida do ácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 4-hidróxi -3-(trifluorometil) benzaldeído, e são obtidos 37,8 mg de compos-to esperado.
EXEMPLO 70: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[(quinolin -5- ilmetil) -amino] - ciclohexil] -benzenossulfonamida do ácido tri-fluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, quinolina -5-carboxaldeído, e são obtidos 40,4 mg de composto esperado.<formula>formula see original document page 94</formula>
EXEMPLO 71: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[( pirimidin -5-iimetii) -amino] - cicionexii} -benzenossuifonamiaa do ácidotrifluoroacético.
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, pirimidina -5-carboxaldeído, e são obtidos 35,7 mg de composto esperado.
<formula>formula see original document page 94</formula>
EXEMPLO 72: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[(piridin -2-ilmetil) -amino] - ciclohexil} -benzenossulfonamida do ácido trifluo-roacético.Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoI, piridina -2-carboxaldeído, e são obtidos 31,6 mg de composto esperado.F.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Tr =1,13 min
MH+ = 562,21
EXEMPLO 73: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[(1- metil -1 H-pirrol -3-ilmetil) amino] - ciclohexil} -benzenossulfonamida doácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 1-metil -1H- pirrol-3- carboxaldeído, e são obtidos 33,1 mg de compostoesperado.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Tr = 1,17 min
MH+ = 564,21EXEMPLO 74: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[(2- metilamino- piridin -3-ilmetil)- amino] - ciclohexil} -benzenossulfonamidado ácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado, utilizando-se o composto II, 2-(metilamino) nicotinaldeído, e são obtidos 28,3 mg de composto esperado.
<formula>formula see original document page 96</formula>
EXEMPLO 75: N-{4-[(5-ciano- 1,2-dimetil -1H- pirrol-3- ilmetil) -amino] -ciclo-hexil} -4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil -benzenossulfonamida do ácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 5-formil-1,5-dimetil-1 H-pirrol -2-carboxaldeído, e são obtidos 32,2 mg decomposto esperado.<formula>formula see original document page 97</formula>
EXEMPLO 76: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[( piridin -4-ilmetil) amino] - ciclohexil} -benzenossulfonamida do ácido trifluo-roacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, isonicotinaldeído, e são obtidos 19,2 mg de composto esperado.
<formula>formula see original document page 97</formula>
EXEMPLO 77: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- [4-(1- piridin -2-il- etilamino) - ciclohexil] -benzenossulfonamida do ácido trifluo-roacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 1-piridin -2-iletanona, e são obtidos 16,1 mg de composto esperado.<formula>formula see original document page 98</formula>
Tr =1,20 min
MH+= 576,22
EXEMPLO 78: N-{4- [(2,3-diidro- benzofuran -5-ilmetil) -amino] -ciclohexil} -A-[4-(4-flúor - feniiamino) -pirimidin -2-iiamino] -N-meíií- benzenossuífonamidade ácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 2,3-diidro -1-benzofuran -5-carbaldeído, e são obtidos 26,8 mg de com-posto esperado.
<formula>formula see original document page 98</formula>
Tr= 1,23 min
MH+= 603,22.
EXEMPLO 79: 4-[4-(4-flúor - feniiamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[( piridin -3-il- metil)- amino) - ciclohexil} -benzenossuífonamida do ácido tri-fluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoli, nicotinaldeído, e são obtidos 40,2 mg de composto esperado.
<formula>formula see original document page 99</formula>
EXEMPLO 80: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[(quinolin -6-ilmetil) -amino] ciclohexil} -benzenossulfonamida de ácido trifluo-roacético
II, quinolina -6-carboxaldeído, e são obtidos 45,5 mg de composto esperado.
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o composto
<formula>formula see original document page 99</formula>EXEMPLO 81: N-{4-[(2-amino -piridin -3-ilmetil) -amino] -ciclohexil} -4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil- benzenossulfonamida deácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 2-amino nicotinaldeído, e são obtidos 43,6 mg de composto esperado.
<formula>formula see original document page 100</formula>
EXEMPLO 82: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-{4-[(isoquinolin -4-ilmetil) -amino] - ciclohexil} -N-metil -benzenossulfonamida deácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, isoquinolina -4-carbaldeído, e são obtidos 42,2 mg de composto esperado.Tr=1,15min
MH+= 612,22
EXEMPLO 83: 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N- {4-[([1,8]- naftiridin -2-ilmetil)- amino] - ciclohexil} -benzenossulfonamida de áci-do trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 1,8-naftiridina -2-carboxaldeído, e são obtidos 17,4 mg de composto espe-rado.
<formula>formula see original document page 101</formula>
Tr = 1,12 min
MH+= 613,26
EXEMPLO 84: N-{4-[(benzo [1,2,5] oxadiazol -5-ilmetil) -amino]- ciclohexil} -4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil- benzenossulfonami-da de ácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado acima, utilizando-se o compostoII, 2,1,3- benzoxadiazol -5-carboxaldeído, e são obtidos 22,8 mg de compos-to esperado.<formula>formula see original document page 102</formula>
EXEMPLO 85: N-{4-[(2,3- diiciro- benzofuran -7-iimetii) -amino] -ciclohexii}- 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil- benzenossulfonamidade ácido trifluoroacético
Procede-se conforme indicado, utilizando-se o composto II, 2,3-diidro -1-benzofuran -6-carboxaldeído, e são obtidos 23,1 mg de compostoesperado.
<formula>formula see original document page 102</formula>
EXEMPLO 86: 4-({4-[(4-flúor - 3-metilfenil) amino] -pirimidin -2-il} amino) -N-metil-N- (1- metilpiperidin -4-il) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 450mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor - 3-metilfenil) amino] -pirimidin -2-il} amino) - benzenossulfonil que se faz reagir com 170 mg de metil -(1-metil -piperidin -4-il) -amina. São obtidos 181 mg de produto esperado.
MH+ = 485,0; ponto de fusão = 110 - 120 0C (éter isopropíli-co/diclorometano)
EXEMPLO 87: 4-({4-[(4-fÍúor - 3-metiÍfenii) amino] -pirimidin -2-ii} amino) -N-(1- metilpiperidin -4-il) -N-(2-pirrolidin -1-iletil) benzenossulfonamida
Estágio 1: (1-metil -piperidin-4-il) -(2-pirrolidin-1-il- etil)- amina: conforme noexemplo A, a partir de 3 ml 1-metil -piperidin -4-ona e de 3,35 ml de 2-pirrolidin -1-il- etilamina, são obtidos 4,4 g de produto esperado.Estágio 2: (1-metil -piperidin-4-il) -(2-pirrolidin-1-il - etil) - carbâmico éster doácido de terc-butila
Uma mistura contendo 4,4 g do composto obtido no estágio 1 écolocado em solução em 100 ml de diclorometano. São adicionados 4,7 gBoc20 no meio reacional e aquece-se a 50 0C durante 1 h30. Após concen-tração a seco o bruto é purificado sobre coluna de alumina (diclorometanoem gradiente até 2 % de metanol). São obtidos no total 2,35 g de compostoesperado.
Estágio 3: cloridrato de (1-metil -piperidin -4-il) -(2-pirrolidin -1-il- etil) - aminaA partir de 1,85 g de produto obtido no estágio 2, são obtidos1,65 g de produto esperado, após uma reação de descarboxilação, segundoo procedimento do exemplo 8.
Estágio 4: 4-({4- [(4-flúor -3-metilfenil) amino] -pirimidin -2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin -4-il) -N-(2- pirrolidin- 1-iletil) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 390mg de cloridrato de cloreto de 4-({4- [(4- flúor -3- metilfenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -benzenossulfonil e de 300 mg de cloridrato de (1-metil -piperidin-4-il) -(2-pirrolidin -1-il- etil) -amina. São obtidos assim 145 mg de produtoesperado.
MH+ = 568,2; ponto de fusão = 93 - 103 0C (Éter isopropílico)1H RMN (DMSO) : 1.33- Wr 2); 1-58 (qd, 2); 1.62 a 1.70.(maseif, 4); 1.84 <t. 2); 2.09 (Bt 3); 2.25 (s, 3); 2.40à 2.49 (massif, 4); 2.57 (t, 2); 2.72 (d, 2); 3.16 (t,2) ; 3.48 (m, 1); 6.28 (d, 1); 7.10 (t, 1); 7,46 <m, 1) ,7.58 (dd, 1); 7.66 (d, 2); 7.93 (d, 2); 8.08 (d, 1); 9.41(sl, 1); 9.67 (sl, 1}.
EXEMPLO 88: 4-({4-[(4- flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(2-pirrolidin-1 -iletil) -N-(tetrahidro -2H-tiopiran-4-il) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 104</formula>
Estágio 1: (2-pirrolidin -1-il -etil) -(tetrahidro- tiopiran-4-il) -amina
Conforme no exemplo A, a partir de 5 g de tetrahidro- tiopiran -A-ona e de 5,90 g de 2-pirrolidin -1-il-etilamina, são obtidos 3,9 g de (2-pirrolidin-1-il- etil) -(tetrahidro- tiopiran -4-il) -amina.
Estágio 2: 4-({4-[(4- flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(2-pirrolidin-1-iletil) -N-(tetrahidro -2H-tiopiran-4-il) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[4(-(4- flúor -fenil) amino] -pirimidin -2-il}amino] - benzenossulfonila que se faz reagir com 342 mg de cloridrato de (2-pirrolidin -1-il -etil) - (tetrahidro -tiopiran -4-il) -amina. São obtidos assim 180mg de produto esperado.
MH+ = 557,2
IH RMN (DMSO) s 1.42-1.86(massif,8) ; 2.19-2.79-(massif /10) ; 3.09(nv,2) , 3.55(m,l) ; [
7..14 (t, 2) ; 7.54-7.VBÍmassif,4) ,.7.89(d,2) , 8.04(1.1) ,9.44(3,1) ; 9.62(3,1)
EXEMPLO 89: 4-({4-[(4- flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin-4-il) -N-(2-pirrolidin-1-iletil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 105</formula>
Estágio 1: 4-(2-pirrolidin -1-il- etilamino) -piperidina -1- carboxílico éster doácido de terc-butila:
Conforme no exemplo A, a partir de 3 g do ácido 4-oxo- piperidi-na -1- carboxílico éster de terc-butila e 2 g de 2-pirroÍidin -1-iletilamína, sãoobtidos 1,5 de 4-(2-pirrolidin -1-il-etilamino) - piperidina -1- carboxílico ésterdo ácido de terc-butila.
Estágio 2: 4-[{4- [4-(4- flúor -fenilamino) -pirimidin-2- ilamino] -benzenossulfonil} -(2-pirrolidin -1-il-etil)- amino] -piperidina -1- carboxílicoéster do ácido de terc-butila
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 720mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-il} ami-no] - benzenossulfonila que se faz reagir com 570 mg de carboxílico éster deácido de terc-butila 4-(2- pirrolidin -1-il - etilamino) -piperidina -1-. São obti-dos assim 230 mg de produto esperado.
Estágio 3: 4-[4- (4- flúor -fenilamino) -pirimidin-2- ilamino] -N- piperidin- 4-il -N- (2-pirrolidin -1-il-etil) benzenossulfonamida
A partir de 230 mg de composto obtido no estágio 1, são obtidos160 mg de produto esperado após uma reação de descarboxilação, segundoo procedimento 2 do exemplo 8.
Estágio 4: 4-({4-[(4- flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin-4-il) -N-(2-pirrolidin- 1-iletil) benzenossulfonamida
Conforme no exemplo A, a partir de 160 mg de produtoobtido noestágio 3 e 0,05 ml de formaldeído. São obtidos 146 mg de produto esperado.
MH+= 554,7; ponto de fusão = 250 0C (éter isopropílico)1H RMN (DMSO) : 1.58 (d, 2); 1.77 â 2.26 (m, 6)? 2.66 {d,3); 2.94 a 3.19 (massif,4); 3.25 a 3.71 (massif , 6);4.02 <m, D; 6.54 (d, D; 7.30 (t, 2); 7.67 (dd, 2); 7.86(massif, 4); 8.12 (d, D; 10.82 (sl, 2); 10.93 à 11.17(massif, 2).
EXEMPLO 90: Cloridrato de N-(2-aminoetil) -N-(1- benzilpiperidin -4-il) -A-({4- [(4- flúor fenil) amino] pirimidin -2-il} amino) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 106</formula>
Estágio 1: éster de terc-butil do ácido [2-(1-benzil -piperidin -4ilamino) -etil] -ácido carbâmico:
Conforme no exemplo A, a partir de 4 g de Éster de terc-butilado ácido 4-benzil -piperidona e de 3,4 g de (2-amino -etil) - carboxílico, sãoobtidos 3,2 g de terc-butila éster do ácido [2-(1-benzil -piperidin -4-ilamino) -etil] - carboxílico.
Estágio 2: éster de terc-butila. do ácido [2-(1-benzil -piperidin -4il) -{4-[4-(4-flúor -fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -benzenossulfonil} -amino) -etil] - car-bâmico:
Conforme no exemplo A, a partir de 2,7 g de cloridrato de cloretode 4-[4-(4-flúor - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] - benzeno sulfonil e de 3gde [2- (1-benzil -piperidin -4-ilamino) -etil] carboxílico éster de terc-butil doácido em presença de trietil -amina. É assim obtido 1 g de esperado.
Estágio 3: cloridrato de N-(2-aminoetil) -N-(1-benzilpiperidin -4-il) -4-({4- [(4flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) benzenossulfonamida
A partir de 640 mg de produto obtido no estágio 2, são obtidos630 mg de produto esperado após uma reação de descarboxilação segundoo procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 576,3; ponto de fusão = 230 - 232 0C (éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.34 à 1.76 (massif, 2); 2 à 2.4 (masaif,2), 3.03 (τη, 4); 3.31 (m, 41); 3.65 à 4.16 (massif, 1 ,4.10 à 4.88(0, 2); 6.60 (d, 1); 7.27 (t, 2) , 7.43. <«, 3 ;7.56 à 7.70 <dd, 3); 7.82(m, 4); 8.18 (d, 1); 8.20 à 8.50( massif , 3) ; H-OO (sl, 3).
EXEMPLO 91: cloridrato de N-(2-aminoetil) -N-azetidin -3-ÍI-4- ({4-[(4- flúorfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
Estágio 1: éster de terc-butil do ácido 3-(2-terc-butoxicarbonilamino - etilami-no) -azetidina -1- carboxílico:
Conforme no exemplo A, a partir de 1,7 g de éster de terc-butildo ácido 3-oxo- azetidina -1-carboxílico e de 1,6 g de éster de terc-butil doácido (2-amino - etil)- ácido carboxílico, São obtidos 2g de éster de terc-butildo ácido 3-(2- terc-butoxicarbonilamino -etilamino) -azetidina -1-ácido carbo-xílico.
Estágio 2: éster de terc-butil do ácido 3-((2- terc- butoxicarbonil amino -etil) -{4-[4-(4- flúor fenilamino) -pirimidin-2-ilamino] - benzenossulfonil} -amino) -azetidina -1 - carboxílico:
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 500mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -benzenossulfonila e de 420 mg de éster de terc-butil do ácido 3-(2-terc- bu-toxicarbonilamino - etilamino) -azetidina -1- carboxílico. São obtidos assim300 mg de produto esperado.
Estágio 3: cloridrato de N-(2-aminoetil) -N-azetidin -3-il -4-({4-[(4-flúor fenil)amino] pirimidin-2-il} amino) benzenossulfonamida
A partir de 300 mg de produto obtido no estágio 2, são obtidos255 mg de produto esperado, após uma reação de descarboxilação, segun-do o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 458,1; ponto de fusão > 220 0C (Éter isopropílico)IH HMN (DMSO) : 3.07 (m, 2); 3.39 (tu, 2); 3.92 à 4.19(inaeeif, 4); 4.54 (qui. D; 6.55 (d. D; 7.30 <t, 2);7.67 <m, 2); 7.78 (d, 2); 7.92 (d, 2); 8.12 (d, 1); 8.20(sly 3); 9.27 (el, 2); 10.87 (si, Dl 11.04 (el. 1).
EXEMPLO 92: cloridrato de N-(3- aminopropil) -4-({4-[(4- flúor fenil) amino]pirimidin-2-il} amino)-N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
Estágio 1: éster de terc-butil do ácido 4-(3-terc- butoxicarbonilamino- propi-lamino) - piperidina -1 -ácido carboxílico:
Conforme no exemplo A, a partir de 3 g de éster de terc-butil doácido 4-oxo- piperidina -1-carboxílico e 2,62 g de éster de terc-butil do ácido(3-amino- propil) - carboxílico, são obtidos 4 g de éster de terc-butil do ácido4-(3-terc- butoxicarbonilamino - propilamino) - piperidina -1- carboxílico.
Estágio 2: cloridrato de N-(3-aminopropil) -4-({4-[(4- flúor fenil) amino] pirimi-din -2-il} amino) -N-piperidin -4-ilbenzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -benzenossulfonila e de 600 mg de éster de terc-butil do ácido 4-(3-terc-butoxicarbonilamino -propilamino) -piperidina -1-ácido carboxílico. São obti-dos assim 163 mg de produto esperado, após uma reação de descarboxila-ção, segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 500; ponto de fusão = 245 - 247 0C (éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.53 (d, 2) ; 1.91 (qui, 2); 2.02 (qd, 2) ,2.83 (sxt, 2); 2.95 (q, 2); 3.17 à 3.28 (massif, 4); 4.00(m, 1) í 6.52 (d, 1); 7.26 (t, 2); 7.66 (dd, 2); 7.78 à7.85 (massif, 4); 7.99 (sl, 3); 8.10 (d, 1); 8.84 à 8.99(massif, 2)f 10.61 á 11.09 (massif, 2).
EXEMPLO 93: Cloridrato de N-[2-(etilamino) etil] -4- ({4-[(4- flúor fenil) ami-no] pirimidin-2-il} amino) -N- piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
Estágio 1: éster de terc-butila do ácido etil -(2-hidróxi -etil) - carbâmico:
Prepara-se uma solução a partir de 15,2 g de Boc20 e 30 ml dediclorometano. Essa solução é acrescentada gota a gota em uma misturacontendo 7,36 g de 2-etilamino -etanol e 30 ml de diclorometano a frio. Dei-xa-se o meio reacional durante 24 horas à temperatura ambiente. Após con-centração a seco, o meio reacional é retomado por uma solução de NaCI.
Extraem-se três com o acetato de etila, depois se lava com uma solução sa-turada de NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, depoisconcentrado a seco, utilizando a bomba com palheta para dar 12 g de produ-to esperado.
Estágio 2: éster de terc-butila do ácido [2-(1,3- diidro- isoindol-2-il) -etil] -etil-carbâmicoUma solução de 10,2 g de azodicarboxilato de éster de terc-butila do ácido dietila em 60 ml de THF é adicionada gota a gota a uma mis-tura contendo 11,92 g de etil-(2- hidróxi - etil)- carbâmico, 15,2 g isoindol -1,3-diona e 8,6 g de trifenil- fosfina em 40 ml de THF. Deixa-se sob agitaçãodurante toda a noite à temperatura ambiente, depois se concentra a seco.
Retoma-se com 100 ml de éter etílico, o precipitado formado é eliminado porfiltragem. O filtrado é concentrado e cromatografado sobre coluna de sílica(heptano em gradiente até 3 % de acetato de etila). São obtidos 14 g de pro-duto esperado.
Estágio 3: éster de terc-butila do ácido (2-amino -etil) -etil - carbâmico:3,2 g de hidrazina, 7,6 g de carbâmico éster de terc-butila doácido [2-(1,3- diidro- isoindol -2-il) -etil] -etil- em 70 ml de etanol são deixadossob agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. Elimina-se o pre-cipitado formado. O filtrado é concentrado seco, retomado por uma soluçãode carbonato de potássio e extraído com diclorometano. Após secagem so-bre sulfato de sódio e concentração a seco, são obtidos 3,1 g de produtoesperado.
Estágio 4: éster de terc-butil do ácido 4-[2-(terc- butoxicarbonil - etil -amino)-etilamino] -piperidina -1 - carboxílico
Conforme no exemplo A, a partir de 3,3 g de éster de terc-butildo ácido 4-oxo- piperidina -1-carboxílico e 3,1 g de éster de terc-butila doácido (2-amino -etil) -etil-ácido carbâmico, são obtidos 2,45 g de produto es-perado.
Estágio 5: cloridrato de N-[2- (etilamino) etil]-4- ({4- [(4-flúor fenil) amino] pi-rimidin -2-il} amino) -N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 650mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -benzenossulfonila e de 650 mg de éster de terc-butil do ácido 4-[2-9terc-butoxicarbonil -etil -amino) etilamino] -piperidina -1- ácido carboxílico. Sãoobtidos assim 254 mg de produto esperado, após uma reação de descarbo-xilação segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 514,1; ponto de fusão = 250 0C (Éter isopropílico)1H RMN (DMSO) : 1.23 (t, 3); 1.58 (d, 2); 1.93 <m, 2) ;
2.89 à 3.06 (xnassif, 4); 3.07 à 3.17 (massif, 2); 3.25(d, 2); 3.42 (t, 3); 4-.06 (m, 1) ; 6.55 (d, 1), 7.28 (t,2)· 7.66 (dd, 2)7 7.79 à 7.90 (massif, 4); 8.11 (d, 1) ;8.88 à 9.06 (massif, 2); 9.16 (sl, 2); 10.78 à 11.33 (dl,2).
EXEMPLO 94: cloridrato de N-(2-aminoetil) -4-({4- [(4-flúor fenil) amino] piri-midin -2-il} amino) -N-(tetrahidro -2H- piran-4-il) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
Estágio 1: éster de terc-butila do ácido [2-(tetrahidro -piran-4-ilamino) -etil] -carbâmico
Conforme no exemplo A, a partir de 2,7 g de tetrahidro -pirano-4-ona e 1,7 g de éster de terc-butila do ácido (2-amino -etil) -ácido carbâmico,são obtidos 2 g de produto esperado.
Estágio 2: cloridrato de N-[2- (etilamino) etil] -4-({4- [(4-flúor fenil) amino] pi-rimidin-2-il} amino) -N-piperidin -4-ilbenzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 460mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(3- cloro -4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] - benzenossulfonila e de 300 mg de éster de terc-butila do ácido [2-(tetrahidro- piran-4-ilamino) -etil] -ácido carbâmico. São obtidos assim 254mg de produto esperado, após uma reação de descarboxilação, segundo oprocedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 487,0; ponto de fusão = 200 0C (Éter isopropílico)
1H RMN (DMSO) : 1.32 (d, 2); 1-59 (qd, 2); 2.96 (m, 2);3.25 à 3.39 (massif, 4); 3.82 (dd, 2); 3.93 (m, 1); 6.47(d 1); 7.25 (t, 2); 7.66 (dd, 2); 7.80 (d, 2); 7.86 (d,2); 7.94 (sl, 3); 8.10 (d, 1); 10.55 (sl, 1); 10.65 (sl,1).EXEMPLO 95: cloridrato de N-[2-aminoetil) -4-({4- [(4-flúor -3-metilfenil) ami-no] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin -4-il) benzenossulfonamida
Estágio 1: ésterde terc-butila do ácido [2-(1-metil- piperidin -4-ilamino) -etil] -ácido carbâmico
Conforme no exemplo A, a partir de 2,7 g de 1 -metil- piperidin -4-ona e 1,7 g de éster de terc-butila do ácido (2-amino- etil) - carbâmico, sãoobtidos 2,2 g de produto esperado.
Estágio 2: cloridrato de N-[2-aminoetil) -4-({4- [(4-flúor -3-metilfenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin -4-il) benzenossul-fonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 380mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- 3-metilfenil) amino] -pirimidin -2-il}amino] - benzenossulfonila e de 300 mg de éster de terc-butila do ácido[2-(1-metil -piperidin -4-ilamino) -etil]- ácido carbâmico. São obtidos assim168 mg de produto esperado, após uma reação de descarboxilação, segun-do o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 514,2; ponto de fusão = 220 0C (Éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) : 1.44 (d, 0.3); 1.63 (d, 1.7) ι 1-992); 2.23 (d, 3); 2.66 (d, 3); 2.92 à 3.18 (massif, 4);3.23 à 3.42 (massif, 4); 4.00 (m, 1); 6.52 (d, 1); 7.20<t, 1); 7.44 (m, D; 7.60 (dd. Di 7.81 (d, 2); 7.88 (d,2); 8.11 (d, D; 8.07 à 8.28 (massif, 3); 10.74 (sl, 2);10.95 (Sl, 1)·
EXEMPLO 96: Cloridrato de N-azetidin -3-il -4-({4- [(4-flúor fenil) amino] piri-midin -2-il} amino) -N-(2-pirrolidin -1-iletil) benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 113</formula>
Estágio 1: éster de terc-butil do ácido 3-(2-pirrolidin -1-il- etilâmino) -azetidina-1 -ácido carboxílico
Conforme no exemplo A, a partir de 3,32 g de éster de terc-butilado ácido 3-oxo- azetidina -1- carboxílico e 2,5 ml de 2-pirrolidin-1-il- etilami-na, são obtidos 1,15 g de produto esperado.
Estágio 2: cloridrato de N-[2-etilamino) etil] -4-({4- [(4-flúor fenil) amino] piri-midin-2-il} amino) -N- piperidin -4-ilbenzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 780mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -benzenossulfonila e de 560 mg de éster de terc-butil do ácido 3-(2-pirrolidin -1-il -etilâmino) -azetidina -1- carboxílico. São obtidos assim 230 mg de pro-duto esperado após uma reação de descarboxilação, segundo o procedi-mento 2 do exemplo 8.
MH+ = 512,1; ponto de fusão = 215 0C (Éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) : 1.78 à 2.12 (tnassif, 4); 239 à 3.67 (massif/ 6); 3.98 à 4.16 (massxf, 4 , 4.64(qpl. 1); 6.54 (d, D; 7.32 (t, 2); 7.68 «d, 2); 7.842); 7.91 (d, 2); 8.12 (d, D; 9-22 (.1, Dl 9.39. (-1,X); 10.84 (sl, Dl 11,00 (Si, 1); 11.17 (sl, D-
EXEMPLO 97: Cloridrato de N-azetidin -3-il -4-({4- [(4-flúor -3-metilfenil) ami-no] pirimidin -2-il} amino) -N-(2-pirrolidin -1-iletil) benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 114</formula>
Estágio 1: éster de terc-butil do ácido 3-(2-pirrolidin -1-il- etilamino) -azetidina-1 - carboxílico
Conforme no exemplo A, a partir de 3,32 g éster de terc-butil doácido 3-oxo- azetidina -1 -carboxílico e 2,5 ml de 2-pirrolidin -1-il-etilamino,1,15 g de produto esperado.
Estágio 2: Cloridrato de N-azetidin -3-il -4-({4- [(4-flúor -3-metilfenil) amino]pirimidin -2-il} amino) -N-(2-pirrolidin -1-iletil) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 660mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- 3-metilfenil) amino] -pirimidin -2-il} amino) - benzenossulfonila e de 440 mg de 3-(2-pirrolidin -1-il-etilamino)- azetidina -1-ácido carboxílico éster de terc-butil do ácido. São obtidos as-sim 264 mg de produto esperado após uma reação de descarboxilação se-gundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 526,2; ponto de fusão = 231 - 235 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.76 à 2.11 (magssif, 4); 2.23 (d, 3) ;(m, 2); 3.38 à 3.68 (massif, 6); 4.06 (q, 4); 4,64{gui, 1); 6.55 -(d, 1); 7.25 (t, l)í 7,46 (m. D; 7.57(dd, 1) ; 7.83 (d, 2), 7.91 (d, 2); 8.11 Cd, D; 9.23 (sl,D; 9.40 (Sl, 1); 10-85 (Sl, 1); 10.99 à 11.27 (massif, 2).
EXEMPLO 98: Cloridrato de N-(2-aminoetil) -N- azetidin -3-il -4-({4- [(4-flúor -3- metilfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 115</formula>
Estágio 1: éster de terc-butila do ácido 3-(2- terc- butoxicarbonilamino - eti-lamino)-azetidina-1-carboxílico
Conforme no exemplo A, a partir de éster de terc-butila 1,7 g de3-oxo- azetidina -1- carboxílico e 1,6 g de éster de terc-butila do ácido (2-amino -etil) - carbámico. São obtidos 2 g de produto esperado.
Estágio 2: Cloridrato de N-(2-aminoetil) -N-azetidin -3-il -4-({4- [(4-flúor -3-metilfenil)- amino] pirimidin -2-il} amino) benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 800mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- 3-metilfenil) amino] -pirimidin -2-il} amino) - benzenossulfonila e de 635 mg de éster de éster de terc-butilado ácido 3-(2-terc- butoxicarbonilamino -etilamino) -azetidina -1- carboxílico.São obtidos assim 350 mg de produto esperado após uma reação de des-carboxilação, segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 472,1; ponto de fusão = 205 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 2.23 (d, 3); 3.07 (m, 2); 3.34 (t, 2) ;3 95 à 4.19 (massif, 4); 4.53 (qui, D; 6.51 (d, Dt 7.21(t 1); 7.46 (m, 1); 7.58 <dd, 1); 7.76 -<d, 2); 7.94 (d,2); 8.11 (d, 1); 8.09 à 8.23 <sl, 3); 9.19 <el, 2); 10.59(el, D J 10.86 (Si, D .
EXEMPLO 99: Cloridrato de N- (2- aminoetil) -4-({4- [(4-flúor -3-metilfenil)amino] pirimidin -2-il} amino) -N-[1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-ilbenzenossulfonamida<formula>formula see original document page 116</formula>
Estágio 1: 1 -(2,2,2-trifluoroetil) -piperidin-4-ona
Uma mistura contendo 1,6 g de cloridrato de piperidin-4-ona e2,6 g de carbonato ácido de sódio em 15 ml de etanol é deixada sob agita-ção durante 10 minutos. Faz-se borbulhar o nitrogênio durante 2 minutos,depois são adicionados 2,3 g de 2,2,2 -trifluoroetila do ácido triflúor- meta-nossulfônico. O meio reacional é deixado sob agitação a 80 0C durante 6horas. Após concentração de um terço, acrescenta-se uma solução de car-bonato de potássio, depois se extrai três vezes com diclorometano. A faseorgânica é secada sobre sulfato de sódio, concentrada sob vácuo e croma-tografada (1 % de metanol no diclorometano) sobre coluna de sílica. Sãoobtidos 1,3 g de produto esperado.
Estágio 2: éster de éster de terc-butila do ácido {2-[1-(2,2,2- trifluoroetil)- pi-peridin -4-ilamino] -etil}- carbâmico:
Conforme no exemplo A, a partir de 1,3 g de 1-(2,2,2- trifluoroe-til) -piperidin-4-ona e 1,3 g de éster de terc-butila do ácido (2-amino- etil) -carbâmico, são obtidos 2,2 g de produto esperado.
Estágio 3: Cloridrato de N- (2- aminoetil) -4-({4- [(4-flúor -3-metilfenil) amino]pirimidin -2-il} amino) -N-[1-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il]- benzenossulfo-namida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 700mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor -3-metilfenil) amino] -pirimidin -2-il}amino) - benzenossulfonila e de 500 mg de éster de {2-[1- (2,2,2- trifluo-roetil) -piperidin -4-ilamino] -etil} - carbâmico. São obtidos assim 135 mg deproduto esperado, após um reação de descarboxilação, segundo o procedi-mento 2 do exemplo 8.
MH+ = 582,1; ponto de fusão = 225 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.40 (d, 2); 1.76 (m, 2); 2.22 (s, 3) ;2 59 (m, 2); 2.88 à 3.09 (tnassif, 4)? 3.28 à 3.52(raassif, 4); 3.78 (m, 1); 6.61 (d, 1); 7.22 (t D; 7.41(m, 1); 7.58 (dl, D; 7.73 à 7,88 (massif, 4); 7.98 à8.15 (massif, 4); 11.25 (si, 1); H-38 (sl, 1).
EXEMPLO 100: Cloridrato de N- (2- aminoetil) -4-({4- [(4-flúor fenil) amino]pirimidin -2-il} amino) -N-[1 -(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-iljamino) - benzenossulfonila e de 515 mg de ester de terc-butila do ácido {2-[1- (2,2,2-triflúor - etil) -piperidin-4-ilamino] -etil} - ácido carbâmico. São obti-dos assim 193 mg de produto esperado, após uma reação de descarboxila-ção, segundo o procedimento 2 do exemplo 8.
MH+ = 568; ponto de fusão = 240 - 245 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) í 1.40 (d, 2); 1-75 (q, 2) , 2.48 à 2.71(raassif/ 2); 2.87 à 3.09 (massif, 4); 3.20 à 3.55(massif, 4), 3.77 (m, D; β. 60 (d, D i 7.29 <t, 2); 7 64(m, 2); 7.78 (d, 2); 7.85 (d, 2), 8.07 (sl, 2); 8.12 (d,2); 11.27 (Sl, 1); H-35 (sl, 1).
EXEMPLO 101: Cloridratode N-(1-benzilpiperidin -4-il) -4-({4 -[(4- flúor fenil)amino] pirimidin-2-il} amino) -N-{2- [(2-hidróxi -2- metilpropil) amino] etilben-zenossulfonamida<formula>formula see original document page 118</formula>
220 mg do produto do exemplo 90, regenerado em base, sãocolocados em reação em presença de 0,05 ml de 2,2- dimetil - oxirano emmicroonda (150 °C, 200 W) durante 15 minutos. O meio reacional é retoma-do com uma solução de carbonato de potássio e extraído com diclorometa-no. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração sob vácuo, o brutoé cromatografado sobre coluna de sílica (diclorometano em gradiente até 8% de metanol). Obtém-se assim um produto que é triturado no éter clorídrico2N para dado 128 mg de cloridrato esperado.
MH+ = 648,2; ponto de fusão = 200 0C (Éter etílico)
IH RMN (DMSO) : 1.22 <s, 5); 1.27 (a, D; 1.44 (d, 0.4);1.62 (d, 1.6); 2.21 (q, 2); 2.92 à 3.10 (massif, 4); 3 16(m, 2); 3.29 (d, 2); 3.49 <t, 2); 4.05 <®, l)f 4.22 (d,2) · 6 51 (d, 1)? 7.26 (t, 2); 7.39 à 7.48 (massif, 3);7 61 <dd, 2); 7.67 <dd, 2); 7.75 à 7.90 «naeaif, 4), 8.H(d. D; 8.74 (Sli 1.6); 9.15 (fll, 0.4); 10.58 à 11.01(massif, 2); 11.20 (sl, 1).
EXEMPLO 102: -4-({4 -[(4- flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-{2- [(2-hidróxi -2- metilpropil) amino] etil} -N- piperidin -4-ilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma mistura contendo 230 mg de cloridrato de N-(1- benzilpipe-ridin -4-il) -4-({4- [(4-flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino -N-{2- [(2- hidróxi -2- metilpropil) amino] etilbenzenossulfonamida (o exemplo 101), 50 mg depaládio sobre carvão (10 %) em 20 ml de etanol é deixado a 35 0C sob at-mosfera de hidrogênio, durante 24 horas. Após filtragem, concentração dofiltrado e trituração no éter isopropílico, são obtidos 132 mg de produto esperado.
MH+ = 558.2; ponto de fusão = 120 0C (Éter isopropílico)IERMN (DMSO) : 1.09 (s, 6); 1.36 (d, 2); 1.46 â 1.59 <m,2); 2.43 (sl, 2); 2.46 à 2.55 (maesif, 2); 2.73 (t, 2);2 96 (d, 2); 3.15 (t, 2); 3.66 (m. D; 4.14 (sl, D; 6.30(d, 1); 7.17 (t, 2); 7.63 à 7.74 (massif, 4); 7.94 (d,2)'; 8.08 (d, D? 9-49 (sl, l) , 9.64 (sl, D-
EXEMPLO 103: N-(1- benzilpiperidin -4-il) - -4-({4 -[(4- flúor fenil) amino] pi-rimidin-2-il} amino) -N-{2- [(2,2,2- trifluoroetil) amino] etil } benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Segundo o processo descrito no estágio 1 do exemplo 99, a rea-ção coloca em jogo 420 mg de cloridrato de N-(2- aminoetil) -N-(1- benzilpi-peridin -4-il) -4-({4-[4 flúor fenil) amino] pirimidin -2-il} amino) benzenossulfo-namida (exemplo 90) e 170 mg de éster de 2,2,2- trifluoroetila do ácido me-tanossulfônico. São obtidos apor recristalização 140 mg de produto esperado.
MH+ = 658,1; ponto de fusão = 137 - 138 0C (Éter isopropíli-co/diclorometano)1H RMN (DMSO) : 1.31 (d, 2) ; 1.59 (q, 2); 1.91 <t, 2);2 47 <m, 1); 2.69 à 2.86 (massif, 4); 3.12 (t, 2); 3.26(dd, 2); 3.40 (sl, 2); 3.52 (m, l)i 6.29 (d, 1); 7.11 à7.36 (massif, 7); 7.62 à 7.76 (massif, 4); 7.94 (d, 2);8.08 (d, 1); 9.49 (sl/ D; 9.66 (sl, 1).
EXEMPLO 104: N- (1-etil azetidin -3-il) -4-({4 -[(4- flúor -3-metilfenil) amino]pirimidin-2-il} amino) -N- (2- pirrolidin -1-iletil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Conforme no exemplo A, a partir de 160 mg de N-azetidin -3-H-4-({4-[(4- flúor -3-metilfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-(2-pirrolidin- 1-iletil)benzenossulfonamida regenerado (exemplo 96) e 0,02 ml de acetaldeído.São obtidos 75 mg de produto esperado.
MH+ = 554,2; ponto de fusão = 195 0C (Éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) ; 1.08 <t, 3); 1.81 & 2.10 (massif, 4) ;2.24 (s, 3); 2.92 à 3.31 (massif, 5); 3.33 à 3.99(massif, 5); 4.08 à 4.28 (massif, 4); 4.45 (tn, 0.7); 4.90(m, 0.3); 6.55 (d, 1); 7.24 (t, 1); 7.46 (sl, I).| 7-56(d, 1); 7.83 (d, 2); 7.90 (d, 2); 8.11 (d, 1); 10.86 (sl,1); 11.07 (el, 2); 11.25 (sl, 0.4); 11.50 (sl, 0.6).
EXEMPLO 105: cloridrato de 4- ({4-[(3,4- difluorofenil) amino] pirimidin -2-il}amino) -N-metil -N-piperidin -4-ilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 1,95g de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(3,4- difluorofenil) amino] -pirimidin -2-iljamino) - benzenossulfonila e de 1,1 g de éster de ter-butila do ácido A-metilamino - piperidina -1 - carboxílico, são obtidos assim 1,25 g de produtoesperado, após uma reação de descarboxilação segundo o procedimento 2do exemplo 8.
MH+ = 475,0; ponto de fusão = 275 0C (Éter isopropílico)XH RMN (DMSO) : 1.45 {d, 2); 1.84 (qd, 2) ; 2.68 (s, 3)/297 (q, 2); 3.24 (d, 2); 4.08 (m, 1); 6.51 (d, 1); 7.33(m, 1); 7.44 (q, D; 7.77 íd, 2); 7.86 (d, 2), 8.01 (dd,1); 8.13 (d, D; 8.54 (qlf D; 8.77 (dl, D; 10-64 (si, 2).
EXEMPLO 106: cloridrato de 4- ({4-[(4- flúor -3-metilfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-piperidin-4-ilbenzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 3 gde cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- 3- metilfenil) amino] -pirimidin -2-iljamino] - benzenossulfonila e de 1,8 g de éster de terc-butila do ácido 4-metilamino -piperidina -1- carboxílico. São obtidos assim 1,86 g de produtoesperado, após uma reação de descarboxilação segundo o procedimento 2do exemplo 8.
MH+ = 471,1; ponto de fusão = 215 - 220 0C (Éter isopropílico)IH EMN (DMSO) : 1.42 <df 2); 1.87 (qd, 2); 2.22 (s, 3) ;2.67 (s, 3); 2.95 (q, 2); 3.23 (d, 2); 4.09 (ttt, 1); 6.58(d, 1); 7.21 (t, 1); 7.42 (m, 1); 7.59 (dd, 2); 7.73 à7.86 (massif, 4); 8.11 (d, 1); 8.79 (dl, 1); 8.93 (dl,1); 11.09 (sl, 1); 11.23 (sl, 1).
EXEMPLO 107: 4- ({4-[(4- flúor fenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-[1-(3,3,3- triflúor propil) piperidin -4-ilbenzenossulfonamida<formula>formula see original document page 122</formula>
Conforme no exemplo A, a partir de 460 mg de A- ({4-[(4- flúorfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N- piperidin -A-ilbenzenossulfonamida (exemplo 8) regenerado e 160 mg de 3,3,3- triflúor -propionaldeído, são obtidos 113 mg de produto esperado.
MH+ = 553; ponto de fusão = 195 - 196 0C (Éter isopropíli-co/diclorometano)
XH RMN (DMSO) : 1.22 (d, 2) ; 1.54 (m, 2) ; 1.96 (t, 2) ;2.30 à 2.48 (massif, 4); 2.65 (β, 3); 2.84 (d, 2); 3.63(m, 1); 6.29 (d, 1); 7.18 (t, 2), 7.64 (d, 2); 7.71 (dd,2); 7.96 (d, 2); 8.09 (d, 1); 9.49 (ei, 1); 9.68 (sl, l).
Conforme no exemplo A, a partir de 360 mg de 4- ({4-[(3,4 difluo-rofenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-piperidin -A-ilbenzenossulfonamida (exemplo 105) regenerado e 90 mg de 4,4,4-triflúor -butiraldeído, são obtidos 205 mg de produto esperado.
EXEMPLO 108: 4- ({4-[(3,4- difluorofenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-[1-(4,4,4- triflúor butil) piperidin -4-ilbenzenossulfonamida
IH RMN (DMSO) : 1.24 (d, 2); 1.50 à 1.64 (massif, 4);1.90 (t, 2) j 2.15 á 2.25 (massif, 2); 2.28 <t, 2); 2.67(S, 3); 2.79 (d, 2); 3.62 <n», 1); 6.32 (d, 1); 7.29 (m,1), 7.38 (q, 1); 7.66 (d, 2); 7.94 (d, 2); 8.01 <m, Di8.12 {d, 1); 9.66 (slf 1); 9.75 (sl, 1).
MH+ = 585; ponto de fusão = 192 0C (Éter isopropíli-co/diclorometano)
1H EMN (DMSO) : 1.24 .(d, 2); 1.50 à 1.64 (massif, 4) ;1.90 (t, 2); 2.15 à 2.25 (massif, 2); 2.28 (t, 2); 2.67(m, 3); 2.79 (d, 2); 3.62 (m, 1); 6.32 (d, 1)? 7.29 (m,1); 7.38 (q, 1); 7.66 (d, 2); 7.94 (d, 2); 8.01 (m, 1) ;8.12 (d, 1); 9.66 (sl, 1); 9.75 (sl, 1).
EXEMPLO 109: A- ({4-[(3,4- difluorofenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-[1-(3,3,3- triflúor propil) piperidin -4-ilbenzenossulfonamidaIH RMN (DMSO) : IH RMN (DMSO) : 1.23 (d, 2); 1.55.(qd,2); 1.95 (t, 2); 2.26-2.53 (massif, 4); 2.66 (s, 3); 2.83(d! 2); 3.62 (m, 1); 6.33 (d, 1); 7.24-7.46 (massif, 2);7.67 (d, 2); 7.96 (d, 2); 8.06-8.20 (massif, 2); 9.70 (s,1); 9.78 (s, 1).
Conforme no exemplo A, a partir de 360 mg de A- ({4-[(3,4 difluo-rofenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-piperidin -A-ilbenzenossulfonamida (exemplo 105) regenerado e 80 mg de 3,3,3-triflúor -propionaldeído, são obtidos 100 de produto esperado.
MH+ = 571; ponto de fusão = 202 - 203 0C (Éter isopropíli-co/diclorometano)
IHRMN (DMSO) : 1,23 (d, 2); 1.52 <qd, 2); 1.87 (t, 2) ;2.25 (8, 3); 2.64 (s, 3); 2.78 (d, 2); 3.31 (s, 2); 3.53(s, 3); 3.61 (m, 1); 5.79-5.86 {massif, 2); 6.28 (d, 1} ;6.62 (t, 1); 7.11 (t, 1); 7.46 (m, 1); 7.58 <dd, 1); 7.62(d, 2); 7.95 (d, 2); 8.08 (d, l),-9.4i (S, 1); 9.67 («, 1).
EXEMPLO 110: 4- ({4-[(4- flúor -3-metilfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-{1-[(1-metil -1 H-pirrol -2-ilbenzenossulfonamida
Conforme no exemplo A, a partir de 400 mg de 4- ({4-[(4- flúor -3-metilfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil - piperidin -A-ilbenzenossulfonamida (exemplo 106) regenerado e 90 mg de 1-metil -1H-pirrol -2-carbaldeído. São obtidos 208 mg de produto esperado.
MH+ = 564,1; ponto de fusão = 159 - 160 0C (Éter isopropíli-co/diclorometano)IH RMN (DMSO) : 1.23 (d, 2); 1.52 <qd, 2); 1.87 <t,.2);2.25 (s, 3); 2.64 (s, 3); 2.78 (d, 2); 3.31 (a, 2); 3.53(s, 3); 3.61 (m, 1); 5.79-5.86 (maesif, 2); 6.28 (d, l)í6.62 <t, 1); 7.11 (t, 1)? 7.46 (m, Di 7.58 (dd, 1); 7.62(d/2); 7.95 (d, 2); 8.08 (d, l)f 9.41 (θ, 1); 9.67 (s, 1).
EXEMPLO 111:4- ({4-[(4- flúor -3-metilfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-{1-[(1 H- pirrol -3-il)metil] piperidin -4-ilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 124</formula>
Conforme no exemplo A, a partir de 500 mg de 4- ({4-[(4- flúor -3-metilfenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N- piperidin -4-ilbenzenossulfonamida (exemplo 106) regenerado e 120 mg de 1 H-pirrol -3-carbaldeído. São obtidos 144 mg de produto esperado.
MH+ = 550,1; ponto de fusão = 134 - 139 0C (Éter isopropíli-co/diclorometano)
IH RMN (DMSO) : 1.18 (d, 2) ; 1.52 (m, 2) ; 1-80 (t, 2); 2.23 (d. 3) ; 2.63(s, 3) ; 2.79(d, 2) ; 3.22(8,2) ; 3 . 54 (m, 1} , 5.88 (m, 1) ; 6.27(d, 1) t €.56(m,1) ; 6.62 (πι, D ; 7.10(t, D ; 7.45(mf 1) ? 7.52-7.67 (massif, 3) , 7.93 {d, 2) ; 8.06{df 1) ; 9.41(0,-1) ; 9.67(8, D ; 10.54<sl, 1).
EXEMPLO 112: 4- ({4-[(4- flúor fenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-[1 -(2,2,23- trifluoroetil) piperidin -4-ilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 124</formula>
Conforme o procedimento descrito no estágio 1 do exemplo 99,a reação coloca em jogo 456 mg de cloridrato de 4- ({4-[(4- flúor fenil) amino]pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-piperidin -4-ilbenzenossulfonamida e 240mg de 2,2,2-trifluoroetil éster do ácido triflúor - metanossulfônico. São obti-dos após recristalização 404 mg de produto esperado
MH+ = 539; ponto de fusão = 201 - 202 0C (Éter isopropíli-co/diclorometano)
IH RMN (DMSO) : 1.21 (d, 2)? 1.59 (qd, 2); 2.34 (t, 2) ;2.66 (θ, 3); 2.87 (d, 2); 3.11 (q, 2); 3.65·(m, 1)/ 6-29(d, 1); 7.18 (t, 2); 7.65 (d, 2); 7.70 (dd, 2)? 7.96 (d,2); 8.09 (B, 1); 9.49 (si, 1); 9-67 (si, 1)-
EXEMPLO 113: 4- ({4-[(4- flúor fenil) amino] pirimidin -2-il} amino) -N-metil -N-(tetrahidro -2H- tiopiran-4-il) benzenossulfonamida
Estágio 1: metil - (tetrahidro - tiopiran-4-il) -amina:
Conforme no exemplo A, a partir de tetrahidro - tiopiran-4-ona,43 ml de metilamina em solução 2 M no THF. São obtidos 600 mg de produ-to esperado.
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor fenil) amino] -pirimidin -2-iljamino) - benzenossulfonila e de 600 mg de metil -(tetrahidro -tiopiran -4-il)-amina. São obtidos assim 340 mg de produto esperado.
MH+ = 474,1; ponto de fusão = 181,5 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.70 (m, 4) ; 2.60 à 2.88 (tnassif, 4) ?2.74(8, 3) ; 3.77 (m, 1) ; 6.37 (d, 1) ; 7.26(fc, 2) ;7.74 (d, 2) ; 7.79 (m, 2) ; 8.04 (d, 2) ; 8.17(d, 1) ;9.58 (sl, 1) ; 9.77(si, 1).
EXEMPLO 114: N-[2-(dimetilamino) etil] -N-(1,1- dioxidotetrahidro -3-tienil) -4-({4-[(4- flúor fenil) amino ] pirimidin -2-il} amino) benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 126</formula>
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-iljamino] - benzenossulfonila que se faz reagir com 450 mg de [2- (dimetila-mino) etil ] -N-(1,1 - dioxidotetrahidro -3-tienila). São obtidos 90 mg de produ-to esperado.
MH+ = 549,0; ponto de fusão = 162 - 165 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 2.09<m, 2) ; 2.31(S1, 6) ; 2.53-3.38 (tnassif, 8) ; 4.66<q, D ; 6.30<d, 1> 7.18(t,2) ; 7.62-7.79(massif/ 4) ; 8.00(d, 2) ; 8.10 (d, D- í9 .53 (s, 1) ; 9.75(s, X).
EXEMPLO 115: N-1,4- dioxaspiro [4.5]dec-8-il - 4- ({4-[(4- flúor fenil) amino]pirimidin -2-il} amino) -N-metilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Estágio 1: benzil -(1,4-dioxa -espiro [4.5] dec-8-il) -metil-amina
Conforme no exemplo A, a partir de 10 g de 1,4-dioxa - espiro[4.5] decan-8-ona e de 8.5 g de N-benzil- metilamina em solução 2M noTHF1 são obtidos 10 g de produto esperado.
Estágio 2: N-metil-1,4- dioxaspiro [4.5] decan-8- amina a umasolução de 10 g de benzil -(1,4-dioxa -espiro [4.5] dec-8-il) -metil- amina em280 ml de etanol, contendo 6,6 ml de ácido acético, são adicionados sobatmosfera de argônio 10 g de paládio sobre carvão e 18 ml de 1,4- ciclohe-xano -dieno. Deixa-se sob agitação durante 18 horas à temperatura ambien-te. Após filtragem sobre celite e concentração sob vácuo, retoma-se por umasolução saturada de carbonato de sódio e extrai-se com o acetato de etila. Afase orgânica é secada sobre sulfato de sódio. São obtidos, após concentra-ção a seco, 4,7 g de produto esperado.
Estágio 3: N-1,4-dioxaspiro [4.5]dec-8-il-4- ({4-[(4- flúor fenil) a-mino] pirimidin-2-il} amino) -N- metilbenzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de clo-ridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor-fenil)amino] -pirimidin -2-il}amino) - ben-zenossulfonila que se faz reagir com 4.5 g de N-metil-1,4-dioxaspiro
[4.5]decan-8-amina. São obtidos assim 7 g de produto esperado.IH EMN (DMSO) = 1.20 (m. 2): 1.52 <m, 6), 2 57 (s, 3) ;3.71 (m. 1), 3.75 (., *.), 6.24 (d, 1) , 7.10 (t, «, 7.«(d, 2),· 7.64 (d, IV, 7.67 (d, 1); 7.89 (d. -2), 8.04 (d,1); 9.49 <el, D; (sl, 1)·
EXEMPLO 116: N-1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il- 4-({4- [(4-flúor - fenil) amino] -pirimidin -2-il} amino] -N-(2- pirrolidin-1-iletil) - benzenossulfonamida
Estágio 1: (2-pirrolidin -1-il-etil) -(1,4-dioxa-espiro [4.5]dec-8-il)-amina
Conforme no exemplo A, a partir de 10 g de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona e de 8 g de 2-pirrolidin-1-il- etilamina, são obtidos 12 g de pro-duto esperado.
Estágio 2: N-1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il- 4-({4- [(4-flúor - fenil) amino] -pirimidin -2-il} amino] -N-(2- pirrolidin-1 -iletil) - benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 400mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-iljamino) - benzenossulfonila e de 740 mg de (2-pirrolidin-1-il -etil) -(1,4-dioxa-espiro [4.5]dec-8-il)-amina. São obtidos assim 1,3 g de produto esperado
MH+ = 572,2; ponto de fusão = 155 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.29-1.77 (maeeifi, 12) l 2.45 («a, 4). ;2.57 (t, 2) , 3.13 (t, 2) ; 3.67(τη, D , 3.81<S 4) ,6.29(d, 1) ; 7 -17 (t, 2) ; 7 . 60-7 . 77 (tnassif, 4) ; 7.93 Cdf2) ? 8.08 (d,. 1) ; 9.48(8, 1) ? 9.66(e, 1).
EXEMPLO 117: 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-il}amino) -N- (4-oxociclohexil) -N-(2-pirrolidin-1-iletil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução contendo 1 g de N-1,4-doxoaspiro [4,5] dec-8-il-4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-il}amino) -N-(2- pirrolidin-1- iletil)benzenossulfonamida (exemplo 116) em 10 ml de TH F. São adicionados 15ml de uma solução de ácido clorídrico 3 Ν. O meio reacional é deixado 18horas à temperatura ambiente. Neutraliza-se por uma solução de soda diluí-da, extrai-se ao acetato de etila, depois se seca sobre sulfato de sódio. Umapurificação por cromatografia sobre coluna de alumina (purificador: 2 % demetanol no diclorometano) permite obter 630 mg do composto esperado.
Ponto de fusão: 125 0C (éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) ; 1.40 à 1 - 68 (tnassif, -6) ; l.B0(m, 2) ;2 07 (τη, 2) ; 2.33 à 2.5(massif, 6) ; 2.53(t, 2) ; 3.13 (t,2Í ; 4.13 (t, 1) ; 6.23 (d, 1) , 7.15 (t, 2) ; 7.55 a7.75(massíf, 4) ; 7.91(d, 2) ; 8.04(d, 1) ; 9.47(s, 1) ;
.65(s, 1).
EXEMPLO 118: 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-il}amino) -N-metil -N-(4-oxociclohexil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Segundo o modo operacional descrito no exemplo 117, a partirde 6,4 g de N-1,4- dioxaspiro [4.5]dec-8-il-4- ({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-il}amino) -N- metilbenzenossulfonamida, são obtidos 5,2 g deproduto esperado.
MH+ = 470; ponto de fusão = 203 0C (Éter isopropílico)
1HRMN (DMSO) : 1.48 <m, 2); 1.76 (qd, 2); 2.06(dl,2) ,2.50 (m, 2); 2.60 <s, 3), 4.21 (tt. D; 6-24 (d. D; 7.13(t, 2); 7.65 (d, 2); 7.67 <«, 2); 7.93 (d, 2); 8.04 (d,1); 9.45 (sl, D; 9-65 (sl, 1)·
EXEMPLO 119: 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-il}amino) -N-(trans -4-hidroxi ciclo- hexil) -N-(2-pirrolidin-1-iletil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 300 mg de 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-il}amino) -N-(4-oxociclohexil) -N- (2-pirrolidin -1-iletil) benzenos-sulfonamida (exemplo 117) em 10 ml de metanol. São adicionados 40 mg deborohidreto de sódio e a reação é deixada sob agitação à temperatura ambi-ente durante 3 horas. Retoma-se pelo diclorometano e lava-se com uma so-lução de carbonato de sódio. Após secagem por cromatografia sobre colunade alumina ( purificador: 20 % de metanol em diclorometano) permite obter200 mg do composto esperado.
MH+ = 555,1; ponto de fusão = 135.2 0C (Éter isopropílico)1H Rrn (DMSO) . !-1.6 ( Ma3Sif ,12) ,Ϊ.4-2.6 (maesif .6)3.1 (m ,2) ; 3.3 (m,1) ; 3.5 (m.1) ; 4.5 (d, l) ;6.25 (d .1) , 7.1 < t,2> ; 7.6 (.«tf .4) . 7.9 (d .2)(8.1 (d ,1) ; 9-6 (s.D ; 9·65 (s' 11
EXEMPLO 120: 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-il)amino) -N-(4-hidroxi ciclo- hexil) -N-metilbenzenossulfonamida<formula>formula see original document page 130</formula>
De acordo com ο modo operacional descrito no exemplo 119, apartir de 500 g de 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-il}amino) -N-metil -N- (4-oxociclohexil) benzenossulfonamida (exemplo 118), são obtidos 338 gde produto esperado.
MH+ = 472,1; ponto de fusão = 203 0C (Éter isopropílico)
IH RMH (DMSO) : 1.70 (massif, 4); 2.60-2.88 (massif, 4);2.74 (0, 3); 3.77 (τη, 1) } 6.37 (d. D; 7.26 (t, 2); 7.74(d, 2); 7.79 (m, 2); 8.04 (d, 2}; 8.17 (d, 1); 9.58 (Bi,1); 9.77 (sl, U-
EXEMPLO 121: 4- ({4- [(4-flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N-[4-cis- (metilamino) ciclohexil] benzenossulfonamida
A uma solução contendo 600 mg de 4- ({4- [(4-flúor fenil) amino]pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- (4-oxociclohexil] benzenossulfonamida, 0,1ml de ácido acético em 10 ml de uma mistura diclorometano/THF (50/50),são adicionados 1,3 ml de uma solução 2N de metilamina no THF1 depois380 mg de triacetóxi borohidreto de sódio. O meio reacional é deixado sobagitação durante 3 horas à temperatura ambiente. Retoma-se com dicloro-metano, lava-se com uma solução de carbonato de sódio e seca-se a faseorgânica sobre sulfato de sódio. Após concentração a seco, o bruto reacio-nal, contendo dois isômeros (eis e trans), é cromatografado sobre coluna desílica (purificador: cloro metano - metanol -amoníaco aquoso: 89 -10 -1), sãoobtidas as duas frações das quais 283 mg do isômero eis (composto o me-nos polar) esperado que se cristaliza no éter sopropílico.MH+ = 485,1; ponto de fusão = 192 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 0.77-1.84 (roassif, 8) ; 2.57 (s, 3) J3.2 (m, 1) , 3.55 (mfl) / 4.49(drl) ; 6.25<d,l) ; 7.13 (t,2); 7.59 {d, 2) ; 7.65<m,2) ; 7.91 (d,2) ; 8.OSidiD ;9.46 (e, 1) ; 9.64(s,l)
EXEMPLO 122 : 4- ({4- [(4-flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- [4-trans* (metilamino) ciclohexil] benzenossulfonamida
No decorrer da etapa cromatográfica do exemplo 88 são obtidosas duas frações, das quais 213 mg do isômero trans (composto o mais polar)esperado que se cristaliza no éter isopropílico.
MH+ = 485,1; ponto de fusão = 195 0C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 0.94<m,2) , 1.14-1 - 65(massif,4) ;1.76{m,2) 2.04 (tn, 1) ; 2,17(s,3) ; 2.58 (s,3) ;3,57 (tn, 1) ; 6.24(d,l) ; 7.13(tf2) ; 7.59(d,2) 7.65(m#2) ;7.91(d,2) ; 8.04íd,l) ; 9.46(8,1) ; 9.64 (s,l)
EXEMPLO 123; 4- ({4- [(4-flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin -4-il) -N- [(2S) - pirrolidin -2-ilmetil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Estágio 1: 2-[(1 -metil -piperidin -4-ilamino) metil]- pirrolidina -1-ácido carboxí-Iico éster de terc-butil do ácido
Conforme no exemplo A, a partir de 1g de 1-metil-piperidin -A-ona e de 2,2 g de 2-S-amino metil -pirrolidina -1- ácido carboxílico éster deterc-butil do ácido, são obtidos 2 g de produto esperado [ ] (20,589). = +48 °(C = 0,18, MeOH)
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-({4 -[[4-flúor- feni) amino] -pirimidin -2-il}amino) - benzenossulfonila e de 474 mg de éster de 2-[(1-metil -piperidin -4-ilamino) metil]- pirrolidina -1-ácido carboxílico terc-butil. São obtidos 300mg de cloridrato do produto esperado, após uma reação de descarboxilaçãosegundo o procedimento 2 do exemplo 8 [ ] (20,589). =+34 ° (C = 0,11, Me-OH).
MH+ = 540,1; ponto de fusão = 200 0C (Éter isopropílico)1H RMN (DMSO) : 1.4 - 2.4 (massif; 8) ; 2.65 - 2.9 (2d,3) ; 3-4.2 ( massif/ 10) ; 6.5 {d, 1) ; 7.3 (t, 2) ; 7.65(m, 2° , 7.85 (d, 2) ; 7.9 (d, 2); 8,1 (d ,1) ; 9 (si, 1);9.45 (Sl, 1} ; 10.8 (sl, 1) ; 10.9-11.4(massif,2)
EXEMPLO 124: 4- ({4- [(4-flúor fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin -4-il) -N- [(2-R)- pirrolidin -2-ilmetil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
Estágio 1: éster de 2-{(1 -metil -piperidin-4- ilamino) metil] -pirrolidina -1 -ácidocarboxílico terc-butil
Conforme no exemplo A, a partir de 1g de 1-metil- piperidin-4-ona e de 1,9 g de éster terc-butila de ácido 2-R-amino metil-pirrolidina-1-carboxílico, são obtidos 1,9 g de produto esperado [□] (20,589). = +48° (C =0,18, MeOH).
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-fluorofenil) amino] piri-midin-2-il}amino)-benzeno-sulfonil e de 474 mg de éster terc-butila de ácido2-[(i-metil-piperidin-4-ilamino) metil]-pirrolidina-1 -carboxílico, são obtidos250 mg de cloridrato do produto esperado, após uma reação de descarboxi-lação, segundo o procedimento 2 do exemplo 8. [□] (20,589). =-36 ° (C =0,31, MeOH).
MH+ = 540,1; ponto de fusão = 200°C (Éter isopropílico)IH RMN (DMSO) : 1.. 12-2 .26 (.Biaseif, â) S 2.53-2.84(2 d,3) ; 2.85-3.SSMwaesif, 8) ? 3.71(m, 1) ; 3.95 (m, 1)I 6.SO{d, 1} ; 7.24(t, 2) i 7.54-7.69 (.massif, 2} ;7. 72-7. 92 Cntassi f, 4) f 8.07 (d, I) ; 8 . 90 (βΐ, 1) ,$.40(ai, 1) ; 10,70(81, 1) t I0.S8(dl, 2).
EXEMPLO 125: N-{1-[2-(etiltio) etil] piperidin-4-il}-4-({4-[(4-fluorfenil) amino]pirimidin-2-il}amino) benzenossulfonamida
Estágio 1: éster de éster terc-butila de ácido [1-(2-etil sulfanil-etil)-piperidin-4-il]
Aquece-se ao refluxo em 50 ml de etanol durante 48 uma mistu-ra de 6g de éster terc-butila de ácido piperidin-4-il carbâmico, 4,3 g de 1 -bromo-2-etil suifanil etano, e 6,2 g de carbonato de potássio. Após filtragemdo sólido e concentração sob vácuo, retoma-se na água e extrai-se ao diclo-rometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O bruto reacio-nal obtido após concentração a seco é cromatografado sobre coluna de síli-ca (5% de metanol no diclorometano). São obtidos assim 5 g de produto es-perado.
Estágio 2: Cloridrato de 1-(2-etilsulfanil-etil)-piperidin-4-ilamina
Uma reação de descarboxilação segundo o procedimento 2 doexemplo 8 permite, a partir de 5 g éster terc-butila de ácido [1-(2-etil sulfanil-etil)-piperidin-4-il] carbâmico, obter 4,4 g de produto esperado.
Estágio 3: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor-fenil) amino]-pirimidin-2-il} amino)-benzeno-sulfonil e de 320 mg de cloridrato de 1-(2-etilsulfanil-etil)-piperidin-4-il amina. São obtidos assim 190 mg de produto esperado.
MH+ = 531,1; ponto de fusão = 194°C (Éter isopropílico)IK RMN (DMSO) s l.oe ít, 3) ; :1.29 (m, 2) ; 1.46 (m,.2} ; 1.91 (TO, 2} í 2.24 ã 2.54 (waS0 if í £) í 2.65Í:TO, 2) J.2.82 ÍW, 1) ; 6.23 {dffl, I) ; 7.13 (t, 2) í 7.420 (d, 1}í 7.256 à 7.7.3 (raaasif , 4) ; 7 . B7(d, 2) ; 8.04(0, 1}&.47(s, 1) ; 9.5$ (β, l)EXEMPLO 126: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-{1-[2-(metilssulfonil) etil] piperidin-4-il} benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
Estágio 1: éter terc-butila de ácido [1-(2-metano-sulfonil-etil)-piperidin-4-il] carbâmico
A uma solução de 4,3 g éster terc-butila de ácido piperidin-4-ilcarbâmico 10,3 de trietil-amina em 50 ml de etanol, são adicionados gota agota 5,4 g de metano-sulfonil eteno e deixa-se sob agitação à temperaturaambiente durante 4 horas. Concentra-se sob vácuo e purifica-se por croma-tografia sobre coluna de sílica (6% de metanol no diclorometano). São obti-dos assim 5 g de produto esperado.
Estágio 2: cloridrato de 1-(2-metano-sulfonil-etil)-piperidin-4-il 4-(3H-imidazo [4,5-c] piridin-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina
Tratam-se 5 g de éster terc-butila de ácido [1-(2-metano-sulfonil-etil)-piperidin-4-il] carbâmico em solução em 10 ml de dioxano por 15ml de uma solução 2 M de cloreto de hidrogênio no dioxano. O meio reacio-nal é deixado sob agitação durante 18 horas. Concentra-se sob vácuo e re-toma-se com o éter isopropílico, antes da etapa de filtragem que permite ob-ter 4,3 g de composto esperado.
Estágio 3: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 1 g de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor-fenil) amino]-pirimidin-2-il}amino)-benzeno-sulfonil que se faz reagir com 740 mg de cloridrato decloridrato de 1-(2-metano-sulfonil-etil)-piperidin-4-ilamina obtido no estágio 2.São obtidos assim 180 mg de produto esperado.
MH+ = 549; ponto de fusão = 183°C (Éter isopropílico)IH RNM (DMSO) X.28ímf 2) ; 1.46(m, 2} ; 1,36 (m, 2) ι2.SSit, 2} i 2.€6(m, 2) s 2.8.3(1«, D ? 2,5X<S, 3) í.3,14(t, 2) í 6.83íd, 1) f 7.13 <t, 2) ; 7.*2Wi 1) í 7.54ã 7.72 (^8»«, 4) ; 7.97 (d, 2) ; 8,04 (d, 1) í 9-43(8, Df 9, SSl Br 1).
EXEMPLO 127: benzenossulfonamida, 4-[[4-[(4-fluorfenil) amino]-2-pirimidinil] amino]-N-(2-metoxifenil)-N-(tetrahidro-1,1 -dióxido-3-tienil)
<formula>formula see original document page 135</formula>
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-fluorfenil)amino] pirimidin-2-il}amino)-benzeno-sulfonil que se faz reagir com 400 mg de (tetrahidro-1,1-dióxido-3-tienil)-(2-metóxietil)-amina. São obtidos 30 mg de produto esperado.
MH+ = 536,1; ponto de fusão = 150°C (Éter isopropílico)
XB RMN (DMSO) ? 2.09 Imf 2) J 2.87 (dd, 1} , 2.96-3-112) , 3.20 <m, 1) P 3.24 ím, 2) í 3.2« <., 3) ,i.Sl {t, 2) ι' 4.-67 (gwi, D t 6-3Í <<*' 7·20 <*' 2) '6-7.-7a (MBMtf, ..4> ; «/0.0 {â, 2) T*·10 (d, 1> ; 9-53(ai, i) J S.76 (β!,. 1).
EXEMPLO 128: 4-({4-[(4-fluorfenil)amino]pirimidin-2-il} amino)-N-alil-N-(1 -metil piperidin-4-il) benzençssulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} ami-no)-benzeno-sulfonil que se faz reagir com 245 mg de alil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina. São obtidos assim 260 mg de produto esperado.
MH+ = 497,1; ponto de fusão = 167°C (Éter isopropílico)
IH EKfI (DMSO) : 1,32 (to, 2) ; 1. 6$ ImtD ; i.83(m,2) ;2.09{®f3) ; 2.71(i,2! S-SB(KjI). i 3.8Í(d,2). /S.OS(d,Jt)f 5.22 íd, 1) ; S.75(ra,l> í '6.29IdtD ; 7.1?{t,2)7.66(m,2) ; 7.69(10,2) I 7.92 (ir.,2) ; 8.0âíd,I),·3.4« (SfI) j 9.6« (SfI)".
EXEMPLO 129: 4-({4-[(4-flúor-3-metilfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1-[2-(metilssulfonil) etil] piperidin-4-il} benzenossulfonamida
500 mg de cloridrato de 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] piri-midin-2-il} amino)-N-metil-N-piperidin-4-il benzenossulfonamida obtido noexemplo 106 são misturados com 10 ml de uma solução metanol-diclorometano (4-1). São adicionados 400 mg de trietilamina, depois 160 mgde metilvinilssulfona. O meio reacional é deixado sob agitação durante 3 ho-ras à temperatura ambiente. Após concentração a seco, retomada por diclo-rometano e lavagem com um solução de carbonato de sódio, a fase orgânicaé secada e concentrada sob vácuo. Uma purificação por cromatografia sobrecoluna (purificador: diclorometano-metanol 95-5) permite obter 240 mg decomposto desejado que se cristaliza em uma mistura éter isopropílico-diclorometano.
MH+ = 577,1; ponto de fusão = 114,5°C (Éter isopropílico/ diclo-rometano)
-IH RMR.WW» : 1-22 (d, 2); 1.S4 tq, 2) l 1.9« Cti 2};2.2S te, 3); 2.57-2.72 (flmssif., 5) ; 2.86 (d, 2) ? 2.97 :(a,3} - 3.21 (t, 2); 3.S2 (m, 1); 6.28 (d, Ih 7.11 (t, Ui7,46 {m, 1); 7.54-7.70 (tnaesif, 3)í 7.9Í Mi 2);.β.08 (d,1) . S.4.3 (ei, 1); 9.69 (Sl, 1) ·
EXEMPLO 130: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-(1-metil piperidin-4-il) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 136</formula>
Estágio 1: (1-metil-piperidin-4-il)-propil 4-(3H-imidazo [4,5-c] piri-din-2-il)-fluoreno-9(R,S)-amina
Conforme no exemplo A, a partir de 2 g de 1 -metil-piperidin-4-ona e de 1,2 g de 2-propilamina, são obtidos 1,38 g de produto esperado.
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-fluorfenil)amino]piri-midin-2-il} amino)-benzeno-sulfonil que se faz reagir com 250 mg de (1-metil-piperidin-4-il)-propil-amina. São obtidos assim 130 mg de produto esperado.
MH+ = 499,1; ponto de fusão = 232°C (Éter isopropílico)EXEMPLO 131: 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1 -[(1 -tiazol-2-il) metil]piperidin-4-il} benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 137</formula>
Conforme no exemplo A, a partir de 360 mg de 4-({4-[(4-flúor-3-metilfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-piperidin-4-il benzenossul-fonamida (exemplo 106 regenerado, e 90 mg de tiazol-4-carbaldeído. Sãoobtidos 260 mg de produto esperado.
IH ra® (DMSO) : 1.20(d, 2} J U7 (üi, 2} í 1.99<t, 2)f 2.23 (d, 3) ; 2.64 (â, 3) } 2.82 {d, 2) ; 3,47-3.7a{TOR»BÍÉ, 3) , 6.27(4, 13. } 7.10(t, 1) ; ' 1„39~7.51 (raaasif, 2) 7.52-7.67{masoÍf, 3) ; , 2)6.06{d, 1), 9,01 (d, 1} J 9.41<al, li >. 9.67(sl, 1).
EXEMPLO 132: 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1 -[(1 -tiazol-5-il) metil] piperidin-4-il} benzenossulfonamida
Conforme no exemplo A, a partir de 360 mg de ({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1-[(1-tiazol-5-il) metil] pi-peridin-4-il} benzenossulfonamida, regenerada, obtida no exemplo 106, e 90mg de tiazol-5-carbaldeído. São obtidos 182 mg de produto esperado
MH+ = 568,1; ponto de fusão = 196-197°C (Éter isopropílico/diclorometano)
IH RMN (DMSO) : 1.22 (d, 2) ; X-SS Cmf 2) Γ 1.97<t, 2}2.23(d, 3) ; 2.64(s, 3) ; 2.78<d, 2) ; 3.61(m,1) ; 3*68 Ceí 2;) , 6.27{d, 2) j 7á0ífc, U ; 7.45<m,1) ; ?, S2-7. 67 (nraseif , 3) ; 7.72ÍS, 13 .? 7.93 (d, 2)β.Ofifd., Ij , 9(s, 1) ; 9.41 <sl, 1} ; 9.67{sl, 1).
EXEMPLO 133: 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-(1-{[1 -(1,2,3)tiadiazol-4-il) benzenossulfonamida
MH+ = 568,1; ponto de fusão = 176-177°C (Éter isopropílico/diclorometano)Conforme no exemplo A, a partir de 450 mg de ({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-piperidin-4-il benzenossul-fonamida, regenerada, obtida no exemplo 106 e 110 mg de 1,2,3-tiadiazol-4-carbaldeído. São obtidos 296 mg de produto esperado.
MH+ = 568,1; ponto de fusão = 168°C (Éter isopropílico/ diclo-rometano)
IK RMN (DMSO) : I. Iflttnf 2) ; 1.53 (ffl,2) ; 2,00(m,2)2.19{s,3) ; 2.29(3,3) j 2.7d(m,2) ; 3.56{ra,I) ? 3.54<ef2)6.247(d,1) ; 7. OSftfI) ; .7.41 Imf 1> I ã7.63(mmamit,· i) f 7,08(d,2} , β.026(d,1) ; 8.se(e,D ;9. 37 fg, 1} ; 9. €1 (SfI) i 12.6 {β, 1)
EXEMPLO 134: 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1 -[(1 H-pirazol-4-il) metil] piperidin-4-il} benzenossulfonamida
Conforme no exemplo A, a partir de 450 mg de ({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-piperidin-4-il benzenossul-fonamida, obtida no exemplo 106 e 100 mg de 1 H-pirazol-4-carbaldeído. Sãoobtidos 228 mg de produto esperado.
MH+ = 551,2; ponto de fusão = 224°C (Éter isopropílico/ diclo-rometano)
IH HMM (DMSQ) τ 0,. 2S (Bi, 2) , 1. S4 (m, 2.) í 1.85(fc,:2) ;2.24(3,3) t 2,65(0,3) ; 2.77<m,2) ; 3.30(0,2) ; 3.57(m,l>6.27(d,l) J 7.10(t,1} ; 7.21 à 7.67{raasulf.6) ;7.93 (ά., 2} ; β, OfitdfI) F 9.«1(β,1) ; $.£6(a,l)
EXEMPLO 135: 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1 -[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il) metil] piperidin-4-il} benzenossulfonamida
Conforme no exemplo A, a partir de 450 mg de ({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-piperidin-4-il} benzenossul-fonamida, regenerada, obtida no exemplo 106 e 110 mg de 1-metil-1 H-pirazol-4-carbaldeído. São obtidos 154 mg de produto esperado.MH+ = 565,2; ponto de fusão = 125-150°C (Éter isopropíli-co/diclorometano)
<formula>formula see original document page 139</formula>
EXEMPLO 136: 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1-[(5-metil-2H-pirazol-3-il) metil] piperidin-4-il} benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
Conforme no exemplo A, a partir de 450 mg de 4-({4-[(4-fiúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-piperidin-4-il} benzenossul-fonamida, regenerada, obtida no exemplo 106 e 110 mg de 5-metil-2H-pirazol-3-carbaldeído. São obtidos 136 mg de produto esperado.
MH+ = 564,2; ponto de fusão = 130°C (Éter isopropílico/ diclo-rometano)
JH IiMN (EHMSO) i 1.21 {d, 2> i 1.55 (q, 2); 1.30 ít, 2) ;2.14 <at, 3) f 2,24 {β, 3} ; 2.65 (e, 3} , 2,7« {d, 2}; 3,31<el, 2:); 5,55 <m, 1); S.83 {s, 1}; 6.28 (d, 1); 7.11 (t,1] ; 7.46· (si, Ds 7.SB- (dd, Di 7.62 {d, 2); 7.94 (d, 2);8.06 (d, 1); ,9.41 {e, 1) ; 9.6? (slt 1.)/ 12.17 (s, 1).
EXEMPLO 137: N-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-4-[4-(4-flúor-3-metil fenilamino)-pirimidin-2-ilamino] N-metil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 139</formula>
Estágio 1: terc-butóxi-(4,4-difluoro-ciclohexilamino)-metanol:2,5 g de cloridrato de 4,4-difluoro-ciclo-hexilamina em presençade 3,2 g de (t-BuOCO)20 e de 2.5 mL de trietilamina em 50 mL de dicloro-metano. Após uma noite à temperatura ambiente, o meio reacional é deixadoa 50°C durante 5 horas. Evapora-se a seco, depois extrai-se com o acetatode etila. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaCI, de-pois secada sobre sulfato de sódio. Obtêm-se, após cromatografia (dicloro-metano em gradiente até 1% de metanol) sobre sílica, 3,3 g de produto es-perado.
Estágio 2: terc-Butóxi-[(4,4-difluoro-ciclohexil)-metil-amino]-meta-nol: 1 g de terc-butóxi-(4,4-difluoro-ciclohexilamino)-metanol obtido no está-gio 2 é adicionado a uma solução mantida a O0C contendo 190 mg de hidretode sódio (60%) em 40 mL de tetrahidro furano. O meio reacional é deixadosob agitação a essa temperatura durante 30 minutos. Adiciona-se 0,3 mL deiodeto de metil, depois deixa-se sob agitação à temperatura ambiente toda anoite. Após tratamento habitual, obtêm-se 400 mg de produto esperado.
Estágio 3: cloridrato de (4,4-difluoro-ciclohexil)-metil-amino: deacordo com a reação de descarboxilação descrita no procedimento 2 do e-xemplo 8, obtêm-se, a partir de 400 mg de terc-Butóxi-[(4,4-difluoro-ciclohexil)-metil-amino]-metanol obtido no estágio 3, 300 mg de produto es-perado.
Estágio 4: procede-se como no estágio 4 do exemplo 1, a partirde 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] piri-midin-2-il} amino)-benzenossulfonil e de 300 mg de (4,4-diflúor-ciclohexil)-metil-amina. Obtêm-se 367 mg de produto esperado.
MH+ = 505,1; Ponto de fusão = 164-165°C (Éter isopropílico/diclorometano).
IH SMN ÍDMSO} : 1.38 CrR, 2); à 2.12 (maeelf, 4) ;
2.25 (a, 3} í S.65 {b, 3).; 3.92 íl», 1) i 6*28 (d, 1}; 7.10<t, 1) } 7 »46 to, 1}} 7.55 <m, Dt 7.66 (d, 23; 7.95- W,2); 8,07 {d, 1); 9>-41. (a, Dr 9.61 (s, D.
EXEMPLO 138: 4-((4-r(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1-[(5-metil isoxazol-3-il) metil] piperidin-4-il} benzenossulfonamida
Conforme no exemplo A, a partir de 200 mg de 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-piperidin-4-il} benzenossul-fonamida, regenerada, obtida no exemplo 106 e 50 mg de 5-metil-3-isoxazol-carbaldeído. São obtidos 148 mg de produto esperado.
MH+ = 566,3; ponto de fusão = 172-173°C (Éter isopropílico/diclorometano)
1H RMK (DMSO) : 1.24 Cd, 2) ι 1.57 (qd, 2); 2,01 (t, 2);2.24 (β, 3); 2.36 (s, 3); 2.65 (β. 3}; 2.76 (d, 2) ι 3,44(β, 2), S.61 <m, 1> ;6.12 (a, 1); 6.27 (d, 1) } 7.10 (t,1}; 7.45 {m, 1)? 7-57 (d, 1); 7,62 (d, 2); 7.94 (d, 2);6.07 (d, 1) ; 9.40 1) f 9:67 Cs, 1),
EXEMPLO 139: 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-{1 -(1 -metil-piperidin-3-il} benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 141</formula>
Estágio 1: cloridrato de 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimi-din-2-il} amino)-N-metil-N-{1 -(1 -H-piperidin-3-il} benzenossulfonamida: Pro-cede-se como no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 800 mg de cloridrato decloreto de 4-[4-(3-metil-4 flúor-fenilamino-pirimidin-2-ilamino]-benzenossulfo-nil que se faz reagir com 485 mg de éster de 3-metil-amino-piperidina-1-ácido carboxílico terc-butil. Obtêm-se assim, após uma etapa suplementarutilizando uma reação de descarboxilação de acordo com o procedimento 2do exemplo 8, 320 mg de produto esperado.
Estágio 2: Conforme no exemplo A, a partir de 320 mg de 4-({4-[(4-flúor-3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-(1-H-piperidin-3-il} benzenossulfonamida obtido no estágio 1 e 0,06 ml de formaldeído, sãoobtidos 142 mg de produto esperado.
MH+ = 485,2; ponto de fusão = 188°C (Éter isopropílico/ diclo-rometano)
1H RMK (DMSO) ; 1. IS à 1.72 (TOaesifi 5).í 1-848 (t, 1) ;2.08 {0, 3}; Jt.25 {β, 33? 2.46 (ra, 1) ,· 2,60 (dl, 1) ;(β, 3) f 3.72 (m, 1) 6.25W, Il ; 7.11 ít, lí s 7.47 (m,1).; 7.58 (TO, 1) ; 7.63(0, 2} f 7.96 (d, 2) ι $-06 (d, Di9.44 (β, 1); 9.70 (e, 1) .
EXEMPLO 140: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-cis-(dimetilamino) ciclo-hexil] benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 142</formula>
De acordo com o modo operacional descrito no exemplo 121, apartir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-(4-oxociclo-hexil) benzenossulfonamida (exemplo 118) e de 1,28 ml dedimetilamina em solução em THF, são obtidas as duas frações, das quais283 mg do isômero eis (composto o menos polar) esperado 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-cis-(dimetilamino) ciclo-hexil] benzenossulfonamida
MH+ = 499,1; ponto de fusão = 222°C (Éter isopropílico)
IH RMH (DMSO) s 1.02 Cm,í *.32ím,2) ; l,6<Km,2> 1.80-94 (fflâSSif ,3) j 2.07(8,$} ; 2 ,64 <s,3) f -3.72(TO1I) . i«,30(dfl) , 7.17(t,2) í 7.63 «3,2) f 7.70(TOj2) ; 7.»4<ci,2>f 8.01(d.,l). s a.4e(s,l) t $-66 (β, 1)
EXEMPLO 141: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-trans-(dimetilamino) ciclo-hexil] benzenossulfonamida
Durante a etapa cromatográfica do exemplo 140, são obtidas asduas frações das quais 290 mg do isômero trans(composto o mais polar)esperado que cristaliza no éter isopropílico.
MH+ = 499,1; ponto de fusão = 218°C (Éter isopropílico)
IK RMK (DMSO) i 1.08-1,5tmaseif,6) í Ί. 72 Cm,5) /3,03 (m, 1) ; 2.10(3, 6 j ? 2.63 te,3) ; 3.«Cm,!) ; E . 29(d,1)t 7.17 {tj 2! i 63(d,2) f I I-M (d,2) í B-Oflid,!)
EXEMPLO 142: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-cis-(etilamino) ciclo-hexil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
De acordo com o modo operacional descrito no exemplo 121, apartir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-(4-oxociclo-hexil) benzenossulfonamida (exemplo 118) e de 1,28 mL deetilamina em solução em THF, são obtidas as duas frações das quais 310mg do isômero eis (composto o menos polar) esperado 4-({4-[(4-fluorfenil)amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-cis-(etilamino) ciclo-hexil] benze-nossulfonamida
MH+ = 499,1; ponto de fusão = 188°C (Éter isopropílico)1M JHMiI (DMSO) : 0.82-1-08 (tnaesif ,5) ; 1.28 {Is,í) }1,37 (Bl, 2) ; 1.67ífllf4) ; SU4;i{q,,2j ; 2 .63(mtlí ; 2 .6fi{s,3)í 3.62 Ííft, 1) ; 6.28 (d, 1} ; 7,17 (t,2) } 7.62 (d,2) ;7,70(01,2) í 7.94 (<3,2} ; 8. OB(Cl) ! 9.49(s,l) ?9.€6(s,l).
EXEMPLO 143: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-trans (etilamino) ciclohexil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
No decorrer da etapa cromatográfica do exemplo 142, são obti-das as duas frações das quais 171 mg do isômero trans(composto o maispolar) esperado que se cristaliza no éter isopropílico.
MH+ = 499,1; ponto de fusão = 215-220°C (Éter isopropílico)1H RMN (DKSO) ? 0 . 65-1.15{roassif,5Í } 1.19-1.51(maesif4); 1.82(^2) ■>' .2.2 (BI, 1) i 2 . Λ& íq, 2) ; 2.64(e,3) ; 3.6{m,l>β.29 (Α, ι)· I 7.17(t,2) . ; 7>62(ci,2), 7.70 (m, 2) í7,96(d,2) ; B.08 MfI) l S,48(s,l) ; 9.«*(©,1)
EXEMPLO 144: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-cis-(2-metil sulfanil-etilamino) ciclohexil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
De acordo com o modo operacional descrito no exemplo 121, apartir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-(4-oxociclo-hexil) benzenossulfonamida (exemplo 118) e de 250 mg de 2-metil sulfunil-etilamina, são obtidos as duas frações das quais 280 mg doisômero eis (composto o menos polar) esperado 4-({4-[(4-fluorfenil) amino]pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-cis-(2-metil sulfanil-etilamino) ciclohexil]benzenossulfonamida.
MH+ = 545,3; ponto de fusão = 146°C (Éter isopropílico)1.01 íq, 2); 1.28 (τη, 2); 1.40 Cq, 2); 1.53 (sl, 1); 1.81(d, 2); 2.02 (s, 3) ; 2.24 <ro, 1); 3.« (t, 2); 2.63 (a,3); 2.65 (t, 2); 3.«2 (ro, l)f 6.29 (d, 1); 7-17 {t, 2);7.63 Cd, 2) j 7.70 (áã, 2); 7.M (d, 2); 8.08 (d, 1); S.4S(a, 1); .3.67 (β, 1),
EXEMPLO 145: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-metil-N-[4-trans-(2-metil sulfanil-etilamino) ciclohexil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
No decorrer da etapa cromatográfica do exemplo 144, são obti-das duas frações das quais 230 mg do isômero trans (composto o mais po-lar) esperado que se cristaliza no éter isopropílico.
MH+ = 545,3; ponto de fusão = 1710C (Éter isopropílico)
<formula>formula see original document page 144</formula>
EXEMPLO 146: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-(4-cis (me·tilamino) ciclo-hexil)-N-(2-pirrolidin-1 -iletil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
De acordo com o modo operacional descrito no exemplo 121, apartir de 600 mg de 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-(4-oxociclo-hexil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil) benzenossulfonamida (exemplo 117) ede 1 ml de uma solução 2N de mètilamina, são obtidos as duas frações, dasquais 260 mg do isômero eis (composto o menos polar) esperado 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-(4-cis (metilamino) ciclo-hexil)-N-(2-pirrolidin-1-iletil) benzenossulfonamida
MH+ = 568,3; ponto de fusão = 189°C (Éter isopropílico)
<formula>formula see original document page 144</formula>
EXEMPLO 147: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-(4-trans(metilamino) ciclo-hexil)-N-(2-pirrolidin-1 -iletil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
No decorrer da etapa cromatográfica do exemplo 146, são obti-dos as duas frações das quais 89 mg do isômero trans (composto o maispolar) esperado que se cristaliza no éter isopropílico.
MH+ = 568,3; ponto de fusão = 128°C (Éter isopropílico)1H RMN {DM80) : 0.97 ((Hi 2} ? 1-41 (m, 4); 1.66 (TO, 4} ;1.84 W, 2); 2.13 (m, 1); 2.21 {e, 3); 2,4S <t, 4); 2.S78{m, 2); 3 .15 (ro, 2) ; 3,52 ím, 1> í 6.29 Cdi 1); 7.17 ffc,2); 7.66 {ã, 2); 7.70 <ád, 2); 7.93 (d, 2U 8,OS (d, 1);9.49 i); (s, l) -
EXEMPLO 148: 4-({4-[(4-fluorfenil) amino] pirimidin-2-il} amino)-N-propargil-N-(1-metil piperidin-4-il) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
Estágio 1: (1-metil-piperidin-4-il)-propargil-aminaConforme no exemplo A, a partir de 2 g de 1-metil-piperidin-4-ona e de 1,15 g de 2-propargil-amina, são obtidos 2,3 g de produto esperado.
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[4-fluorfenil) amino]-pirimidin-2-il}amino)-benzeno-sulfonil e de 250 mg de (1 -metil-piperidin-4-il)-propargil-amina. São obtidos assim 80 mg de produto esperado.
MH+ = 495,2; ponto de fusão = 187°C (Éter isopropílico)
1H RMN (DMSO) : 1.35 (d, 2); 1.65-1.95 tro, 4); 2.08 (s,3); 2.72 (d, 2); 3.11 .{β, D; 3.49 (m, 1} ; 4.02 (d, 2) ;6.24 (d, 1); 7.13 <t, 2); 7.60-7.70 <m, 4); 7.89 (d, 2);8.04 (d, 1); 9.45 Csli 1); 9.63 (si, 1).
EXEMPLO 149: 4-({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-etil-N-(1- metil piperidin-4-il) benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 146</formula>
Estágio 1: benzil -etil -(1 -metil -piperidin -4-il)- aminaConforme no exemplo A, a partir de 2 g de 1-metil -piperidin-4-ona e de 2,8 g de N-benzil- etilamina, são obtidos 1,3 g de produto esperado.
Estágio 2: de acordo com o processo descrito no estágio 2 doexemplo 30, são obtidos a partir de 1,7 g de benzil- etil -(1-metil- piperidin-4-il) -amina 700 mg de etil -(1 -metil- piperidin-4-il) -amina.
Estágio 3: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(4-flúor- fenil) amino] piri-midin -2-ilamino} - benzeno -sulfonil que se faz reagir com 225 mg de etil- (1 -metil-piperidin-4-il) -amina. São obtidos assim 100 mg de produto esperado.MH+ = 485,1; ponto de fusão = 154°C (Éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) : 1.14 (t, 3); 1.35 (d, 2); 1.62 (qd, 2) ;1.86 ít, 2); 2.11 (β,"3); 2-73 (d, 2); 3,16 {q, 2); 3.51(m, 1} ; 6.28 (d, 1}; 7.17 (t, 2); 7.6S (d, 2) ; 7.70 (dd,2); 7.92 (d, 2); 8.08 {d, 1); 9-48 <s, 1); 9.65 {S, 1).
EXEMPLO 150: N-(1 -ciclopropilpiperidin- 4-il) -4-({4-[(4-fluorofenil) amino]pirimidin-2-il} amino) -N- metil benzenossulfonamida.
500 mg de cloridrato de 4- ({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- piperidin -4-il benzenossulfonamida (exemplo 8) sãocolocados em reação com 1,4 g de (1-etóxi- ciclopropóxi) - trimetil - silanoem presença de 530 mg de ciano boro-hidreto de sódio em 20 ml de meta-nol. O meio reacional é deixado a 60°C durante 38 horas. Após concentra-ção a seco, retomada com uma solução de carbonato de sódio 10 %, extrai-se três vezes com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato demagnésio e concentrada a seco. São obtidos 280 mg de produto esperadoapós cromatografia sobre coluna de sílica.
MH+ = 497,1; ponto de fusão = 128°C (Éter isopropílico / diclo-rometano)
1H RMN (DMSO) J 1.18 Cd, 2); 1.54 <m, 2); 1.96 (t, 2);2.30 à 2.48 (massif, 4); 2.65 (s, 3); 2.84 (d, 2); 3.63(m, 1); 6.27 {d, 1) ; 7.19 (t, 2); 7,66 .(d, 2)? 7.72 (dd,2)- 7.93 (d, 2); 8.07 (d, 1); 9.51 {sl, 1); 9-69 (ei, 1).
EXEMPLO 151: Cloridrato de N-(5-aminopentil) -4-({2- [(4-fluorofenil) amino]pirimidin-4-il} amino) -N-piperidin- 4-ilbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 147</formula>
Estágio 1: éster terc-butila de ácido 4-(3-terc- butoxi carbonila-mino-pentilamino)-piperidina-Ί-carboxílico
Conforme no exemplo A, a partir de 3 g de éster terc-butila ácidode 4-oxo-piperidina -1- carboxílico e 2,97 g de éster terc-butila de ácido (3-amino - pentil) - carbâmico, são obtidos 4g de produto esperado.
Estágio 2: cloridrato de N-(3-amino pentil)-4- ({4-[(4- fluorofenil)amino] pirimidin-2-il} amino) -N-piperidin -4-il benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 600mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -benzeno -sulfonil e de 600 mg de éster terc-butil de ácido 4-(3-terc- butoxicarbonilamino- pentilamino) -piperidina -1- carboxílico. São obtidos assim,após uma etapa suplementar que coloca em jogo uma reação de descarbo-xilação, segundo o procedimento 2 do exemplo 8, 163 mg de produto esperado.
MH+ = 542; ponto de fusão = 264 - 267°C (Éter isopropílico)
IH RMN (DMSO) : 1.53 (d, 2); 1.91 (qui, 4); 2.02 (qd, 2);2.83 <sxt, 2); 2,95 (q, 2); 3.17 à 3.28 (massif, 4); 4.00<m, l)t 6.52 (d, 1); 7.26 (t, 2); 7.66 <dd, 2); 7.78 à7.85 (massif, 4) 7 7.99 (si, 3); 8.10 (d, 1); 8.84 à 8.99(massif, 2) s 10.61 à 11.09 (massif, 2).
EXEMPLO 152: 4-({2-[(4-flúor -3-metóxi- fenil) amino] pirimidin-4-il} amino) -N-metil- N-(1 -metil piperidin-4-il) benzenossulfonamida
Esse produto é preparado segundo o esquema abaixo que é,portanto, uma ilustração do esquema 2 de síntese acima:
Estágio 1:2-(metiltio) -pirimidin-4-ol
A uma mistura contendo 100 g de 2-tio-pirimidin -4-ol comercial,60 g de soda em 800 ml de água, são adicionados gota a gota 38 ml de io-deto de metila. O meio reacional é deixado sob agitação à temperatura am-biente durante 24 horas. A solução é acidificada com 135 ml de ácido acéti-co e deixada durante 24 horas em um refrigerador. O precipitado branco éfiltrado e lavado várias vezes com água fria. Após secagem, são obtidos 60g de composto esperado.
Estágio 2: 2-anilino pirimidin -4-ol
39 g do 2(metiltio) -pirimidin-4-ol são dissolvidos em 500 ml deDMF, contendo 30 ml de anilina. O meio reacional é deixado sob agitação aorefluxo durante 24 horas. Após tratamento habitual, são obtidos 35,81 g decomposto esperado.
Estágio 3: 4-cloro -N-fenil pirimidin -2-amina
Uma solução contendo 15 g de 2-anilino pirimidin-4-ol em 75 mlde POCI3 é levada a 110°C durante 2 horas. Após evaporação de POCI3, obruto reacional é derramado em uma solução gelada de Na2C03. São obti-dos 16,3 g do produto esperado por filtragem do precipitado.
Estágio 4: cloreto de 2-[(2-cloro pirimidin -4-il) amino] - benzeno-sulfonila
De acordo com o modo operacional descrito no estágio 3 do e-xemplo 1, a partir de 16,2 g de 4-cloro-N- fenil pirimidin -2-amina, são obti-dos 7,6 g de produto esperado
Estágio 5: 4-[(4-cloro -pirimidin -2-ilamino] -N-metil -N-(1-metil -piperidin-4-il) - benzenossulfonamida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 2 gde cloreto de 4-[(4- cloro pirimidin -2-il)amino] - benzeno -sulfonil e de 0,96ml de metil -(1-metil- piperidin-4-il)- amina. São obtidos assim 1,88 g de pro-duto esperado.
Estágio 6: de acordo com o procedimento descrito no estágio 2,a partir de 1 g de 4-(2-cloro -pirimidin-4-ilamino) -N-metil -N- (1-metil -piperidin-4-il) -benzenossulfonamida e de 0,428 g de 4-flúor -3-metóxi - feni-lamina, são obtidos 400 mg de produto esperado.
MH+= 501,2.
EXEMPLO 153: 4-({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin -4-il)-N-{2-[(2R) -pirrolidin -2-il] etil} benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 150</formula>
Estágio 1: éster butila de ácido 2-[2-(1 -metil -piperidin -4-ilamino)- etil]-pirrolidina-1-carboxílico terc-
Conforme no exemplo A, a partir de 1 g de 1-metil-piperidin-4-ona em presença de 1,2 g de éster terc-butila de ácido 2-(2-amino-etil)- pirro-lidona -1- carboxílico. São obtidos assim 1,3 g de produto esperado ([T](20,589) = -15,7 ° (C = 0,18, MeOH).
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] - benzeno -sulfonil e de 497 mg de éster de 2-[2-(1-metil- piperidin-4-ilamino)- etil] pirrolidina -1-ácido carboxílico terc-butil, isolam-se490 mg de um intermediário. Após uma etapa suplementar que coloca emjogo uma reação de descarboxilação segundo o procedimento 2 do exemplo8, são obtidos 163 mg de produto esperado ([T] (20,589) = -13,9 ° (C = 0,10,MeOH).
MH+ = 554,2; ponto de fusão = 85°C (Éter isopropílico / dicloro-metano)
EXEMPLO 154: 4-({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin -4-il) -N-[2-tetrahidro- furan-2-ilmetil) etil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 150</formula>
Estágio 1: (1-metil -piperidin-4-il) - (tetrahidro- furan-2-ilmetil)- 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin -2-il) - fluoreno -9(R,S)- amina
Conforme no exemplo A, a partir de 1 g de 1-metil- piperidin-4-ona em presença de 1,08 ml de C-(tetrahidro- furan-2-il)- metilamina, sãoobtidos assim 1,7 g de produto esperado.
Estágio 2: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4-flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] - benzeno -sulfonil e de 317 mg de (1-metil - piperidin-4-il) -(tetrahidro- furan -2-ilmetil) amina, são obtidos 300 mg de composto es-perado sob a forma de mistura racêmica.
MH+ = 541,2; ponto de fusão = 189°C (Éter isopropílico / diclo-rometano)
EXEMPLO 155: N-(1,1-dioxido tetrahidro-2H- tiopiran-4-il) -4-({2- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-4-il} amino) -N-metil benzenossulfonamida
Estágio 1: Benzil -(1,1- dioxido tetrahidro-2H- tiopiran-4-il) -4-il) -metil 4-(3H- imidazo [4,5-c] piridin -2-il) - fluoreno -9(R,S)- amina
Conforme no exemplo A, a partir de 2 ge de benzil -(1,1- dioxo-hexa-hidro-1lambda*6*- tiopiran-4-il) -amina em presença de 1,3 ml de umasolução 37 % de formaldeído. São obtidos assim 2,1 g de produto esperado.
Estágio 2: (1,1- dioxido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)- metil -amina:2,1 g do composto descrito no estágio 1 sofre uma reação de hidrogenólisesegundo o processo descrito no estágio 4 do exemplo 55 para dar 1,5 g deproduto esperado.
Estágio 3: Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, apartir de 1,2 g de cloridrato de cloreto de 4-[4-(4- flúor- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] - benzeno -sulfonil e de 774 mg de (1,1-dioxido tetrahidro -2H-tiopiran -4-il)-metil -amina, são obtidos 140 mg de composto esperado.
MH+ = 506,1; ponto de fusão = 251,7°C (Éter isopropílico / diclo-rometano)
EXEMPLO 156: N-(1-ciclopropil piperidin -4-il) -4-{[4- (4-flúor -3-metóxi - fe-nil) pirimidin -2-il] amino} -N- (2-pirrolidin-1-il etil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
Estágio 1: terc-butil-4 [({4- [(4-cloro pirimidin-2-il) amino] fenil]sulfonil) (2-pirrolidin-1-iletil) amino] piperidina-1- carboxilato
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 4 gde cloridrato de cloreto de 4-[(2- cloro pirimidin -4-ilamino] -benzeno -sulfonilno estágio 4 do exemplo 152 e de 3,92 g de éster terc-butil de ácido 4-(2-pirrolidin-1-il- etilamino) -piperidina -1- carboxílico obtido no estágio 1 do e-xemplo 89. Isolam-se 6,67 g de composto esperado.
Estágio 2: 4- ({4- [(4-flúor -3-metóxi- fenil) amino] pirimidin-2-il}amino) -N- piperidin -4-il -N-(2-pirrolidin-1-il -etil) benzenossulfonamida
De acordo com o procedimento descrito no estágio 2 do exemplo152, a partir de 1 g de terc-butil-4-[({4- [(4-cloro pirimidin-2-il)amino] fenil}sulfonil) (2-pirrolidin-1- iletil) amino] piperidina -1-carbxoilato obtido no está-gio 1 e de 300 mg de 4-flúor -3-metóxi- fenilamina, isolam-se 822 mg de umintermediário. Após uma etapa suplementar que coloca em jogo uma reaçãode descarboxilação, segundo o procedimento 2 do exemplo 8, são obtidos720 mg de produto esperado.
Estágio 3: Procede-se conforme a partir de 1 g 4-({4-[(4- flúor -3-metóxi- fenil)amino] pirimidin-2-il} amino) -N-piperidin-4-il-N-(2-pirrolidin-1-il-etil) benzenossulfonamida obtido no estágio 2, 920 mg de(1-etóxi- ciclopro-póxi) -trimetil -silano. São obtidos assim 21 mg de produto esperado.
MH+ = 610,1; ponto de fusão = 139°C (Éter isopropílico / diclo-rometano)IH RMK (DMSO) : 0.23 (sl, 2) ; 0.38 (τη, 2) ; 1.34 (d,2) ; 1.43-1.62 (massif, 4) ; 1.78 (sl, 4) ; 2.15 Ct, 2) ;2.90 (d, 2) ; 2.62-3.4S (massif, 6) ; 3.55 (t, 1) ; 3.81(β, 3) ; 6.31 (d, 1} ; 7.16 (dd, 1) ; 7,20 (t, 1) ? 7.26(m, 1) ? 7.36 (dd, 1) ; 7.68 (d, 2) ; 7.94 (d, 2) ; 8.09(d, 1) ? 9.49 (sl, 1} ; 9.68 (sl, 1).
EXEMPLO 157: 4-({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N-(4-cis -[[(1- [(1-metil- 1 H-pirrol -3-il) metil] amino} ciclo -hexil} benzenossulfo-namida
De acordo com o modo operacional descrito no exemplo 65, apartir de 2 g do composto do exemplo 47 mistura 60/40 trans e eis) e de 410mg de metil pirrol-3- carboxaldeído, permite ter uma mistura de dois compos-tos. No decorrer da cromatografia, são obtidos as duas frações das quais310 mg do isômero eis (composto o menos polar) esperado.
MH+= 564,1
EXEMPLO 158: 4- ({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- (4-trans -{[(1- metil- 1 H-pirrol- 3-il) metil] amino} ciclohexil) benzenossul-fonamida
No decorrer da etapa cromatográfica do exemplo 157 São obti-dos as duas frações das quais 290 mg do isômero trans.
MH+= 564,1.
EXEMPLO 159: 4- ({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- (8-metil- 8azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 154</formula>
Estágio 1: 1-metil- (8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)- amina: conformeno exemplo A, a partir de 3 g de 8-metil- 8-aza-biciclo[3.2.1]octa-3-ona) empresença de 21,55 mL de uma solução 2N de metilamina no THF, obtêm-se,assim, 1,2 g de produto esperado.
Conforme no exemplo A, a partir de 270 mg de 4- ({4- [(4-flúor-partir de 600 mg de 4- [4-(4-fluorofenilamino)- pirimidin-2- ilamino] -benzenossulfonil e de 270 mg de 1-metil-(8-metil- 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amina, obtêm-se assim 70 mg de composto esperado.
EXEMPLO 160: 4- ({2- [(3-metil- 4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-{1-[(1-metil-1 H-pirrol- 3-il) metil] piperidin-4-11} benzenossulfonamida
3-metil fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- piperidin-4 -ilbenzenossulfonamida (exemplo 106 regenerado e 70 mg de metil pirrol-3-carboxaldeído. Obtêm-se 111 mg de produto esperado.MH+ = 564,2
Estágio 2: procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a1H RMN (DMSO) : 1.14 (m, 2) ; 1.76 (τη, 2) ; 2.18 (β, 3) ;2.59 (β, 3) ; 2.73 (m, 2) ; 3.13 (s, -2) ; 3.47 (s, 3) ;3.53 {m, 1) ; 5.78 (m, 1) ; 6.22 (d, 1) ; 6.46 (m, 1) ;6.51 (t, 1) ; 7.06 (t, 1) ; 7.0 (m, D ; 7.47-7.63(dmassif, 3) ; 7.88 (d, 2) ; 8.02 (d, 1) ; 9.37 (s, 1) ;9.63 (s, 1).
EXEMPLO 161: 4- ({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metilpiperidin-4-il)- N-[(1 -metil-1 H-pirrol- 2-il) metil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Estágio 1: (1-Metil- piperidin-4-il)- (1-metil 1H- pirrol -2-ilmetil) -amina: con-forme no exemplo A, a partir de 3 g de 1-metil- piperidin-4-ona em presençade 21,16 g de C-(1-metil-1 H -pirrol-2-il) -metilamina, obtêm-se assim 2 g deproduto esperado.
Estágio 2: procede-se conforme no estágio 4 do Exemplo 1, apartir de 600 mg de cloridrato de cloreto de 4- [4-(4-flúor- fenilamino) pirimi-din-2-ilamino] -benzenossulfonil e de 330 mg de (1-metil- piperidin-4-il)- (1-metil -1H- pirrol-2- ilmetil) -amina. Obtêm-se assim 80 mg de composto espe-rado.
MH+ = 550,2; ponto de fusão = 129°C (Éter isopropílico / diclorometano)EXEMPLO 162: 4-[4-(3,4,5-trifluoro - fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N-(1- metil- piperidin -4-il) - benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
De acordo com o procedimento descrito no estágio 6 do exemplo152, a partir de 2 g de 4-(2-cloro- pirimidin-4-ilamino)-N- metil-N-(1- metil -piperidin-4-il) - benzenossulfonamida e de 0,950 g de 3,4,5-trifluoro -fenilamina, são obtidos 800 mg de produto esperado.
MH+ = 507,2; ponto de fusão = 226,9°C (Éter isopropílico / diclo-rometano)
EXEMPLO 163: 4-({4- [(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N-{1- [2-(metil sulfonil) etil] piperidin -4-il} benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
De acordo com o procedimento descrito no exemplo 129, a partirde 800 mg de cloridrato de 4- ({4- [(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il}amino) -N-metil-N- piperidin -4-il} benzenossulfonamida, obtido no exemplo106 e de 230 mg de metil vinil sulfona, são obtidos 540 mg de composto de-sejado que se cristaliza em uma mistura éter isopropílico - diclorometano.
MH+ = 581,2; ponto de fusão = 204°C (Éter isopropílico / diclo-rometano)
EXEMPLO 164: 4-({4- [(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N-{1- [(1-metil -1 H-pirrol -2-ii) metil] piperidin -4-il} benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
Conforme no exemplo A, a partir de 340 mg de 4-({4- [(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- piperidin -4-il benze-nossulfonamida (exemplo 106) regenerado e 90 mg de 1-metil-1H- pirrol -3-carbaldeído, são obtidos 216 mg de produto esperado.
MH+ = 568,2; ponto de fusão = 149 - 152°C (Éter isopropílico /diclorometano)
EXEMPLO 165: 4-({4- [(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2ril} amino) -N-metil-N-(1- {[1-metil- (1,2,3) tiadiazol -4-il) metil] piperidin -4-il) benzenossul-fonamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
Conforme no exemplo A, a partir de 350 mg de 4-({4- [(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- piperidin -4-il benze-nossulfonamida (exemplo 106) regenerado e 100 mg de 1,2,3-tiadiazol 04-carbaldeído, são obtidos 271 mg de produto esperado.
MH+ = 573,1; ponto de fusão = 172 - 173°C (Éter isopropílico /diclorometano)
EXEMPLO 166: 4-({4- [(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N-{1 - [(5-metil isoxazol -3-il) metil] piperidin -4-il} benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
Conforme no exemplo A, a partir de 350 mg de 4-({4- [(3,4-difluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-metil-N- piperidin -4-il benze-nossulfonamida (exemplo 106) regenerado e 90 mg de 5-metil-3- isoxazolcarbaldeído, são obtidos 244 mg de produto esperado.
MH+ = 570,0; ponto de fusão = 204 - 206°C (Éter isopropílico /diclorometano)
EXEMPLO 167: 4-[4- (3,4-difluorofenilamino) pirimidin-2-ilamino] -N-[1-(2-hidróxi- 2-metil -propil) piperidin -4-il] -N-metil- benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 4 g(3,4- difluoro- fenilamino) -pirimidin -2-ilamino] -N-metil-N-piperidin -4-il- ben-zenossulfonamida (exemplo 106) que se faz reagir com 0,05 ml da 1,2-epóxi-2-metil propano em um reator de microondas (potência: 200 W, temperatu-ra: 140°C).
São obtidos assim 140 mg de produto esperado.
MH+ = 547,1; ponto de fusão = 234 - 235°C (Éter isopropílico /diclorometano)
EXEMPLO 168: 4-({3- metil -4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(1-metil piperidin -4-il) -N-[(furan-2-il) metil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Estágio 1: (1,4-dioxa -spiro [4.5] dec-8-il) -furan-2-ilmetil- amina
Conforme no exemplo A, a partir de 3 g de 1,4-dioxa-spiro [4.5]decan-8-ona e de 2,23 g de furan-2- metilamina, são obtidos 4,3 g de produ-to esperado.
Estágio 2: N-1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il -4-({4- [(4-fluorofenil)amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(furan-2-il- metil) benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Procede-se conforme no exemplo 49, a partir de 200 mg de 4-[4-de cloridrato de cloreto de 4-({4-[(3- metil -4-flúor- fenil) amino] -pirimidin -2-iljamino) - benzeno -sulfonil e de 2,85 g de (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il)-furan-2-ilmetil- amina, são obtidos assim 500 mg de produto esperado.
Estágio 3: de acordo com o modo operacional descrito no exem-pio 117, a partir de 750 mg de N-1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il-4-({4-[(4- fluoro-fenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(furan -2-il-metil) benzenossulfonamida670 mg de produto esperado.
MH+ = 550,2; ponto de fusão = 184°C (Éter isopropílico / diclo-rometano)
EXEMPLO 169: 4-({3- metil -4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N- (1 -metil piperidin -4-il) -N-[(tetrahidrofuran-2-il) metil] benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 159</formula>
Estágio 1: (1,4-dioxa-spiro [4.5]dec-8-il) - (tetrahidrofuran-2-ilmetil)- amina
Conforme no exemplo A, a partir de 3 g de 1,4-dioxa-spiro [4.5]decan-8-ona e de 2,33 g de tetrahidrofuran-2- metilamina, são obtidos 4,2 gde produto esperado.
Estágio 2: N-1,4-dioxa-spiro [4.5]dec-8-il) -4-({4-[(4- fluorofenil)amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(tetrahidrofuran -2-il- metil) benzenossulfo-namida
Procede-se conforme no estágio 4 do exemplo 1, a partir de 3 gde cloridrato de cloreto de 4-({4-[(3-metil -4- fluorofenil) amino] pirimidin-2-il}amino) - benzeno- sulfonil e de 2,21 mg de (1,4-dioxa-spiro [4.5]dec-8-il)-(tetrahidro- furan -2-ilmetil) -amina, são obtidos assim 1,8 g de produto espe-rado.
Estágio 3: de acordo com o modo operacional descrito no exem-plo 117, a partir de 1,5 g de N-1,4-dioxa-spiro [4.5]dec-8-il-4- ({4- [(4-fluorofenil) amino] pirimidin-2-il} amino) -N-(tetrahidrofuran-2-il- metil) benze-nossulfonamida 1,1 g de produto esperado.
MH+ = 554,0; ponto de fusão = 189°C (Éter isopropílico dicloro-metano)
EXEMPLO 170: composição farmacêutica
Foram preparados comprimidos correspondentes à seguintefórmula:
Produto do exemplo 3 0,2 g
Excipiente para um comprimido pronto em 1 g
(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de mag-nésio).
EXEMPLO 171: Composição farmacêutica
Foram preparados comprimidos correspondentes à seguintefórmula:
Produto do exemplo 12 0,2 g
Excipiente para um comprimido pronto em 1 g
(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de mag-nésio).
EXEMPLO 172: Composição farmacêutica
Foram preparados comprimidos correspondentes à seguintefórmula:
Produto do exemplo 25 0,2 g
Excipiente para um comprimido pronto em 1 g
(detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de magnésio).
Os exemplos 3, 12 e 25 são tomados a título de exemplos nospreparados farmacêuticas que constituem os exemplos 29 a 31 acima, essepreparo farmacêutico podendo ser realizado diferentemente conforme indi-cado acima e se desejado com outros produtos em exemplos no presentepedido.
Parte farmacológica
Protocolos de testes bioquímicos sobre IKK.I) Avaliação dos compostos sobre IKK1 e IKK2
Os compostos são testados para a inibição de IKK1 e IKK2, apli-cando um teste quinase sobre suporte "flash-plate". Os compostos a testarsão dissolvidos a 10 mM em DMSO1 depois diluídos em tampão quinase (50mM tris, pH 7.4, contendo 0.1 mM EGTA1 0.1 mM sódio ortovanadato e 0.1% de p-mercaptoetanol).
Diluições em série de 3 em 3 são realizadas a partir dessa solu-ção . 10 μΙ de cada diluição são acrescentados nos poços de uma placa 96poços em duplicata. 10 μΙ de tampão quinase são acrescentados nos poçoscontroles que servirão de 0 % inibição e 10 μΙ de 9.5 mM EDTA são acres-centados aos poços controles (100 % de inibição). 10 μΙ da mistura IKK1 ouIKK2 (0.1 μς/ροςο), peptídeo substrato 25-55 IKB-biotinilado e BSA (5 μς)são acrescentados a cada poço, para acionar a reação quinase, 10 μΙ demistura de 10mM magnésio acetato, 1 μΜ ATP frio e 0.1 μΟΐ 33P-ATP sãoacrescentados a cada poço para um volume final de 30 μΙ. A reação é incu-bada a 30°C durante 90 minutos, depois parada pelo acréscimo de 40 μΙ de0.5 mM EDTA. Após agitação, 50 μΙ são transferidos para uma placa flash-plate recoberta de estreptavidina.
30 minutos após, os poços são lavados 2 vezes por uma soluçãode 60 mM Tris-EDTA pH 7.5 e a radioatividade determinada sobre um com-putador microbeta.
Os compostos da invenção testados nesse teste mostram umaIC50 inferior a 10 μΜ, o que mostra que podem ser utilizados para sua ativi-dade terapêutica.
II) Avaliação dos compostos sobre a viabilidade e a proliferaçãodas células tumorais
Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objetode testes farmacológicos, permitindo determinar sua atividade anticancerí-gena
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a presente inven-ção, foram testados in vitro sobre um painel de linhagens tumorais de origemhumana proveniente:- de câncer do seio: MDA-MB231 (American Type culture collec-tion, Rockville, Marylanf1 USA, ATCC-HTB26), MDA-AIou MDA-ADR (essalinhagem multi-drug resistente MDR, e descrita por E.Collomb et al., em Cy-tometry, 12(1): 15-25, 1991) e MCF7 (ATCC-HTB22);
- de câncer da próstata: DU145 (ATCC-HTB81) e PC3 (ATCC-CRL1435);
- de câncer do cólon: HCT116 (ATCC-CCL247) e HCT15(ATCC-CCL225);
- de câncer do pulmão: H460 (descrita por Carmichael em Can-cer Research 47 (4): 936-942, 1987 e liberado pelo National Câncer Institute,Frederick Câncer Research and Development Center, Frederick, Maryland,USA);
- de glioblastoma (SF268 descrita por Westphal em Biochemical& Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 e liberadopelo National Câncer Institute, Frederick Câncer Research and DevelopmentCentre, Frederick, Maryland, USA);
- de leucemia ((CMLT1 descrita por Kuriyama et al., em Blood,74: 1989, 1381-1387, por Soda et al., em British Journal of Haematology, 59:1985, 671-679 e por Drexler, em Leukemia Rsearch, 18: 1994, 919-927 eliberado pela sociedade DSMZ, Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschwieg,germany).
A proliferação e a confiabilidade celular foram determinadas emum teste usando o 3-(4,5- dimetil tiazol 2-il) -5-(3- carboxi metoxi fenil) -2- (4-sulfofenil) -2H- tetrazólio (MTS), segundo Fujishita T. e al., Oncology, 2003,64 (4), 399-406. Nesse teste, mede-se a capacidade mitocondrial das célu-las vivas a transformar o MTS em um composto colorido após 72 horas deincubação de um composto de fórmula (I), de acordo com a invenção. Asconcentrações em composto, de acordo com a invenção, que levam a 50 %de perda de proliferação e de confiabilidade celular (CI50) são inferiores a 10μΜ, segundo a linhagem tumoral e o composto testado.
Assim, segundo a presente invenção , aparece que os compos-tos de fórmula (I) acarretam uma perda de proliferação e de confiabilidadedas células tumorais com uma IC50 inferior a 10 μΜ.
<formula>formula see original document page 163</formula>
Tabela I<formula>formula see original document page 164</formula>
Tabela Il<formula>formula see original document page 165</formula>
Tabela Ill<table>table see original document page 166</column></row><table>

Claims (29)

1. Produtos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 167</formula>na qual:R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de halogênio e os dois outros, idênticos ou diferentes, represen-tam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um radical alqui-la ou um radical alcóxi;R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogê-nio;R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, alquenila ou alquinila, todos eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre osátomos de halogênio, 0R8 e NR8R9, os radicais alquilas que representamR1 sendo, além disso, eventualmente substituídos por um radical heterocí-clico saturado ou insaturado com 5 cadeias ligado por um átomo de carbono,e eventualmente substituído por um ou vários radicais escolhidos dentre osátomos de halogênio e os radicais alquila ou alcóxi,A representa uma simples ligação ou um radical -CH2-CO-NR6-,e R6, idêntico ou diferente de R1, é escolhido dentre os valores de R1;o ciclo que contém Y (ou ciclo (Y)) sendo constituído de 4 a 8cadeias, e sendo saturado ou parcialmente saturado com Y representandoum átomo de oxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidadopor um ou dois átomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7,C=O ou seu dioxolano como grupo protetor da função carbonila, CF2, CH-0R8 ou CH-NR8R9;naturalmente que o ciclo que contém Y (ou ciclo (Y)), quando Yrepresenta NR7, pode conter uma ponte carbonada constituída de 1 a 3 car-bonos;R7 representa o átomo de hidrogênio, um radical cicloalquila ouum radical alquila, CH2-alquenila ou CH2-alquinila, todos eventualmentesubstituídos por um radical naftila ou por um ou vários radicais idênticos oudiferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila,alcóxi, fenila e heteroarila, os radicais alquilas que representam R7 sendo,além disso, eventualmente substituídos por um radical fosfonato, por um ra-dical alquiltio eventualmente oxidado em sulfona ou por um radical heteroci-cloalquila eventualmente substituído;R8 representa o átomo de hidrogênio ou os radicais alquila, ci-cloalquila ou heterocicloalquila, eles próprios eventualmente substituídos porum ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi-cais hidroxila, alcóxi, NH2, NH alquila ou N(alquila)2, os radicais alquila querepresentam R8 sendo, além disso, eventualmente substituídos por um radi-cal alquiltio, por um radical fenila eventualmente substituído ou por um radi-cal heterocíclico saturado ou insaturado eventualmente substituído;NR8R9 é tal que seja R8 e R9, idênticos ou diferentes, são esco-lhidos dentre os valores de R8, onde R8 e R9 formam com o átomo de nitro-gênio aos quais eles são ligados uma amina cíclica que pode eventualmenteconter um ou dois outros heteroátomos escolhidos dentre O, S, N ou NR10,a amina cíclica assim formada sendo ela própria eventualmente substituídapor um ou vários radicais alquila;todos os radicais heterocíclicos, heterocicloalquila e heteroarilaacima sendo constituídos de 4 a 10 cadeias (salvo especificado) e contendo 1 a 3 heteroátomos escolhido(s), se for o caso, dentre O, S, N e NR10;todos os radicais naftila, fenila, heterocíclicos, heterocicloalquilae heteroarila acima sendo eles próprios eventualmente substituídos por umou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos dehalogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila,CN, CF3, NH2, NHaIq ou N(alq)2;R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereo isômeras, assim comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos defórmula (I).
2. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, nosquais R2, R3, R4, R5 e A e ciclo (Y) têm as significações indicadas na rei-vindicação 1 e R1 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,contendo de 1 a 5 átomos de carbono, IR, ou R1 representa esse radicalalquila substituído por um heterociclo saturado ou insaturado, de preferênciamono cíclico com 5 cadeias, ele próprio eventualmente substituído, conformeindicado na reivindicação 1,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
3. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, nosquais R2, R3, R4, R5 e A têm as significações indicadas na reivindicação 1 eR1 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, contendo de 1a 4 átomos de carbono, linear ou ramificado, eventualmente substituído enotadamente CH3 e ciclo (Y) é tal como Y representa NR7 com R7 repre-senta um radical alquila, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, linear ouramificado, substituído por um radical escolhido dentre os radicais hidroxila,CF3, fosfonato, sulfona, fenila e heterocíclico, saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, esses radicais fenila e heterocíclico sendo eles próprioseventualmente substituídos, conforme indicado na reivindicação 1,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
4. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, nosquais R2, R3, R4, R5 e A têm as significações indicadas na reivindicação 1,R1 representa um radical alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, Iine-ar ou ramificado, e notadamente CH3 e ciclo (Y) é tal que Y representaNR8R9, no qual R8 representa um átomo de hidrogênio ou CH3 e R9 repre-senta um radical alquila, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, linear ouramificado, substituído por um radical escolhido dentre os radicais hidroxila,CF3, fosfonato, sulfona, fenila e hetrocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico, esses radicais fenila e heterocíclico sendo eles próprioseventualmente substituídos, conforme indicado na reivindicação 1,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
5. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, nosquais:R2, R3 E R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de halogênio e os outros dois, idênticos ou diferentes, represen-tam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um radical alquila;R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, alquenila ou alquinila, todos eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre osátomos de halogênio, OR8 e NR8R9;A representa uma simples ligação ou um radical -CH2-CO-NR6-,e R6, idêntico ou diferente de R1, é escolhido dentre os valores de R1;o ciclo que contém Y (ou ciclo (Y)) sendo constituído de 4 a 8cadeias, e sendo saturado ou parcialmente saturado com Y representandoum átomo de oxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidadopor um ou dois átomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7,C=O, CF2, CH-0R8 ou CH-NR8R9;R7 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,CH2-alquenila ou CH2-alquinila, todos eventualmente substituídos por umradical naftila ou por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidosdentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, fenila e heteroarila,todos esses radicais naftila, fenila e heteroarila sendo eles próprios eventu-almente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes esco-lhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, alquila,hidroxialquila, alcoxialquila, CF3, NH2, NHaIq ou N(alq)2;os radicais heteroarila sendo constituídos de 5 a 10 cadeias econtendo 1 a 3 heteroátomos escolhido(s) dentre O, S1 N e NR10;R8 representa o átomo de hidrogênio ou os radicais alquila, ci-cloalquila ou heterocicloalquila eles próprios eventualmente substituídos porum ou vários radicais escolhidos dentre os radicais hidroxila, alcóxi, NH2,Nalquila ou N(alquila)2;NR8R9 é tal que seja R8 e R9, idênticos ou diferentes, são esco-lhidos dentre os valores de R8, seja R8 e R9 formam com o átomo de nitro-gênio aos quais eles são ligados uma amina cíclica que pode eventualmenteconter um ou dois outros heteroátomos escolhidos dentre O, S, N ou NR10;R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastereo isômeras, bem comoos sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos desses produtos defórmula (I).
6. Produtos de fórmula (I), tais como definidos na reivindicação 1, na qual:R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de halogênio e os dois outros, idênticos ou diferentes, represen-tam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, alquenila ou alquinila, todos eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre osátomos de halogênio, OR8 e NR8R9,A representa uma simples ligação ou um radical -CH2-CO-NR6-,e R6, idêntico ou diferente de R1, é escolhido dentre os valores de R1;o ciclo que contém Y sendo constituído de 4 a 8 cadeias, e sen-do saturado ou parcialmente saturado com Y representando um átomo deoxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidado por um ou doisátomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7, C=O1 CF2, CH-0R8 ou CH-NR8R9;R7 representa o átomo de hidrogênio, um radical alquila, CH2-alquenila ou CH2-alquinila, todos eventualmente substituídos por um radicalnaftila ou por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentreos átomos de halogênio e os radicais fenila e heteroarila, todos esses radi-cais naftila, fenila e heteroa arila sendo eles próprios eventualmente substitu-ídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre osátomos de halogênio e s radicais hidroxila, alcóxi, alquila, hidroxialquila, al-coxialquila, CF3, NH2, NH alq ou N(alq)2;os radicais heteroarilas sendo constituídos de 5 a 10 cadeias econtendo 1 a 3 heteroátomos escolhido(s) dentre O, S, N e NR10;R8 representa o átomo de hidrogênio ou os radicais alquila, ci-cloalquila ou heterocicloalquila, eles próprios eventualmente substituídos porum ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi-cais hidroxila, alcóxi, NH2, NH alquila ou N(alquila)2,NR8R9 é tal que seja R8 e R9, idênticos ou diferentes, são esco-lhidos dentre os valores de R8, seja R8 e R9 formam com o átomo de nitro-gênio aos quais são ligados uma amina cíclica podendo eventualmente con-ter um ou dois outros heteroátomos escolhidos dentre O, S, N ou NR10;R10 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
7. Produtos de fórmula (I), de acordo com a qualquer uma dasreivindicações precedentes, na qual:R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor ou de cloro e os dois outros, idênticos ou diferentes, re-presentam um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor ou de cloro;R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, eventualmente substituídos por um ou vários radicais,idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de flúor, 0R8 e NR8R9,A representa uma simples ligação ou um radical -CH2-CO-NR6-,e R6 representando um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, linear ouramificado, contendo no máximo 4 átomos de carbono;o ciclo que contém Y sendo constituído de 4 a 7 cadeias, e sen-do saturado ou parcialmente saturado com Y representando um átomo deoxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidado por um ou doisátomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7, C=O, CF2, CH-0R8 ou CH-NR8R9;R7 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila, even-tualmente substituído por um ou por vários radicais idênticos ou diferentesescolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais fenila e heteroarila,os radicais fenila e heteroarila sendo eles próprios eventualmente substituí-dos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre osátomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, alquila, hidroxialquila,alcoxialquila, CF3, NH2, NH alq ou N(alq)2;os radicais heteroarilas sendo constituídos de 5 a 7 cadeias econtendo 1 a 3 heteroátomos escolhido(s) dentre O, S, N e NR10;R8. representa o átomo de hidrogênio ou os radicais alquila, li-near ou ramificado, contendo no máximo 4 átomos de carbono ou os radicaiscicloalquila, contendo de 3 a 6 cadeias, alquila e cicloalquila, eles próprioseventualmente substituídos por um radical hidroxila; eNR8R9 é tal que seja R8 e R9, idênticos ou diferentes, são esco-lhidos dentre os valores de R8, seja R8 e R9 formam com o átomo de nitro-gênio aos quais são ligados uma amina cíclica, escolhida dentre os radicaispirrolila, piperidila, morfolinila, pirrolidinila, azetidinila e piperazinila eventu-almente substituído sobre seu segundo átomo por um radical alquila;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
8. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes, na qual:R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor e os dois outros, idênticos ou diferentes, representam umátomo de hidrogênio ou um átomo de flúor ou de cloro;R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical cicloalquilaou um radical alquila, eventualmente substituídos por um ou vários radicais,escolhidos dentre o átomo de flúor, e os radicais hidroxila, amino, metilami-no, dimetilamino, piperidinila, morfolinila, azetidinila ou piperazinila;A representa uma simples ligação ou um radical -CH2-CO-NR6-,e R6 representando um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, contendono máximo 1 ou 2 átomos de carbono;o ciclo que contém Y sendo constituído de 4 a 7 cadeias, e sen-do saturado ou parcialmente saturado com Y representando um átomo deoxigênio O, um átomo de enxofre S, eventualmente oxidado por um ou doisátomos de oxigênio ou um radical escolhido dentre N-R7, CH-NH2, CH-Nhalq ou CH-N(alq)2;R7 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila,eventualmente substituído por um radical fenila, piridila, tienila, tiazolila, pira-zinila, furila ou imidazolila eles próprios eventualmente substituídos por umou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicaishidroxila, metóxi, metila, hidroximetila, metoximetila, trifluorometila, amino,metilamino e dimetilamino;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
9. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, na qual:R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor e os dois outros representam, um, um átomo de hidrogê-nio e o outro, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical metila;R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical ciclopropila;um radical metila; ou um radical etila, propila ou butila eventualmente substi-tuídos pelo átomo de flúor ou um radicai hidroxila ou um radicai amino, aiqui-lamino, dialquilamino, ou pirrolidinila;A representa uma ligação simples ou um radical -CH2-CO-NH-ou -CH2-CO-NCH3, e o ciclo contendo Y é escolhido dentre os radicais ci-clohexila ele próprio eventualmente substituído por amino; tetrahidropirano;dioxidotienila; e os radicais pirrolidinila, piperidinila e azepinila eventualmentesubstituídos sobre seu átomo de nitrogênio por um radical metila, propila,isopropila, isobutila, isopentila ou etila, eles próprios eventualmente substitu-ídos por um ou vários radicais escolhidos dentre os átomos de halogênio eos radicais hidroxila, fenila ele próprio eventualmente substituído por um ouvários átomos de halogênio, quinolila, piridila eventualmente oxidado sobreseu átomo de nitrogênio, tienila, tiazolila, pirazinila, furila e imidazolila, elepróprio eventualmente substituído por alquila;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
10. Produtos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 5, na qual:R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor e os dois outros representam um, um átomo de hidrogê-nio e o outro, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical metila;R5 representa um átomo de hidrogênio;R1 representa um radical metila; ou um radical etila, eventual-mente substituído s por um radical amino, alquilamino, dialquilamino, ou pir-rolidinila;A representa uma simples ligação e o ciclo contendo Y represen-ta um radical ciclohexila ele próprio eventualmente substituído por amino ouum radical piperidinila eventualmente substituído sobre seu átomo de nitro-gênio por um radical metila, propila, isopropila, isobutila, isopentila ou etila,eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halo-gênio ou um radical escolhido dentre hidroxila; fenila ele próprio eventual-mente substituído por halogênio; quinolila; piridila eventualmente óxido sobreseu átomo de nitrogênio; furila; e imidazolila ele próprio eventualmente subs-tituído por alquila;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
11. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, na qual:R2, R3 e R4, idênticos ou diferentes, são tais que um representaum átomo de flúor e os dois outros representam, um átomo de hidrogênio,um átomo de flúor ou de cloro;R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro;R1 representa um átomo de hidrogênio, um radical ciclopropila;um radical metila; ou um radical etila, propila ou butila eventualmente substi-tuídos pelo átomo de flúor, ou um radical dialquilamino;A representa uma simples ligação ou um radical -CH2-CO-NH-,ou -CH2-CO-NCH3- e o ciclo que contém Y é escolhido dentre os radicaistetrahidropirano, dioxidotienila e os radicais pirrolidinila, piperidinila e azepini-la eventualmente substituídos sobre sue átomo de nitrogênio por um radicalmetila ou etila eles próprios eventualmente substituídos por um radical fenila,piridila, tienila, tiazolila, pirazinila, furila ou imidazolila;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
12. Produtos de fórmula (I), tais como definidos em qualqueruma das reivindicações precedentes, correspondentes aos seguintes nomes:- a 2-{4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- benzenos-sulfonilamino] -N(tetrahidro -piran-4-il) - acetamida- a 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-(1 -piridin -- 2-ilmetil- piperidin -4-il) -benzenossulfonamida- a N-(2-dimetilamino -etil) -4-[4-(4-fiúor- fenilamino) - pirimidin-2-ilamino]-N-(1 metil-piperidin-4-il)-benzenossulfonamida- a 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-(2-hidróxi -etil) -N-(1-metil -piperidin -4-il)- benzenossulfonamidaa 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-metil -N-(1-piridil -3-ilmetil- piperidin -4-il) - benzenossulfonamida- o cloridrato de 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]-N-piperidin -4-il- N-(2-pirrolidin -1-il- etil) - benzenossulfonamida- o cloridrato de N-(2-amino- etil) -4-[4-(3-cloro -A- flúor -fenilamino) - pirimidin -2-ilamino] -N-piperidin -4-il - benzenossulfonamida,esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
13. Produtos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, correspondentes aos seguintes nomes:- a 2-{4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- benzenos-sulfonilamino] -N(tetrahidro -piran-4-il) - acetamida- a 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-metil -N-(1-piridin -2-ilmetil- piperidin -4-il) -benzenossulfonamida- a N-(2-dimetilamino -etil) -4-[4-(4-flúor- fenilamino) - pirimidin-2-ilamino]-N-(1 metil -piperidin -4-il)- benzenossulfonamida- a 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-(2-hidróxi -etil) -N-(1-metil -piperidin -4-il)- benzenossulfonamida- a 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-metil -N-(1-piridil -3-ilmetil- piperidin -4-il) - benzenossulfonamidaesses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas tau-tômeras e isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras,'assim como os sais de adição com os ácidos minerais e orgânicos dessesprodutos de fórmula (I).
14. Processo de preparo dos produtos de fórmula (I), tais comodefinidos em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelofato de se fazer reagir um produto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 178</formula>na qual R5 tem a significação indicada em qualquer uma das reivindicaçõesacima que se faz reagir com um produto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 178</formula>na qual R2, R3 e R4 têm as significações indicadas em qualquer uma dasreivindicações acima, para se obter um produto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 178</formula>na qual R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima,produto de fórmula (IV) que se faz reagir com a anilina de fórmula (V):<formula>formula see original document page 179</formula>para se obter um produto de fórmula (VI):<formula>formula see original document page 179</formula>na qual R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima, produto defórmula (VI) que se faz reagir com o ácido cloro-sulfônico S02 (OH)CI parase obter o produto correspondente de fórmula (VII):<formula>formula see original document page 179</formula>na qual R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima, produto defórmula (VII) que se faz reagir com uma amina de fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 179</formula>na qual R1' tem a significação indicada em qualquer uma das reivindicaçõesacima para R1, na qual as eventuais funções reagentes são eventualmenteprotegidas por grupos protetores, para se obter um produto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 179</formula>na qual R1\ R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima, produtosde fórmula (I) e que, para se obterem uns ou outros produtos de fórmula (I),se pode submeter, se desejado e se necessário, a uma ou várias das se-guintes reações de transformação, em uma ordem qualquer:a) uma reação de oxidação de grupos alquiltio em sulfóxido ousulfona correspondente;b) uma reação de transformação de função alcóxi em funçãohidroxila, ou ainda de função hidroxila em função alcóxi;c) uma reação de oxidação de função álcool em função aldeídoou cetona;d) uma reação de eliminação dos grupos protetores que podemportar as funções reagentes protegidas;e) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânicopara se obter o sal correspondente;f) uma reação de desdobramento das formas racêmicas em pro-dutos desdobrados;esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô-meras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras.
15. Processo de preparo dos produtos de fórmula (I), tais comodefinidos acima, nos quais Y representa o radical NR7, tal como definidoindicada em qualquer uma das reivindicações acima com R7 representaCH2-RZ e Rz representa um radical alquila, alquenila ou alquinila, todos e-ventualmente substituídos por um radical naftila ou por um ou vários radicaisidênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi-cais fenila e heteroarila, todos esses radicais naftila, fenila e heteroarila sen-do eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários radicais, idên-ticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicaishidroxila, alcóxi, alquila, hidroxialquila, alcoxilalquila, CF3, NH2, NHaIq ouN(alq)2, processo caracterizado pelo fato de se submeter o composto defórmula (A):<formula>formula see original document page 181</formula>na qual R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas em qualquer umadas reivindicações acima e R1' tem a significação indicada em qualquer umadas reivindicações acima para R1, na qual as eventuais funções reagentessão eventualmente protegidas por grupos protetores, a uma reação de des-proteção da função carbamato para se obter um produto de fórmula (IX):<formula>formula see original document page 181</formula>na qual R1' R2, R3, R4 e R5 têm as significações indicadas acima,produto de fórmula (IX) que se submete a condições de aminação redutoraem presença de aldeído de fórmula (X):RZ'- CHO (X)no qual RV1 R2, R3, R4 e R5 têm a significação indicada acima para RZ1 naqual as eventuais funções reagentes são eventualmente protegidas por gru-pos protetores, para se obter um produto de fórmula (12):<formula>formula see original document page 182</formula>na qual R1\ R2, R3, R4, R5 e RZ' têm as significações indicadas acima,produtos de fórmula (12) que podem ser produtos de fórmula (I) e que, paraserem obtidos uns ou outros produtos de fórmula (I), se pode submeter, sedesejado e se necessário, em uma ordem qualquer, a uma ou várias rea-ções de transformações a) a f), tais como definidas acima,esses produtos de fórmula (12) assim obtidos estando sob todas as formasisômeras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras.
16. A título de medicamentos, os produtos de fórmula (I), taiscomo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, assim como ossais de adição com os ácidos minerais e orgânicos farmaceuticamente acei-táveis desses produtos de fórmula (I).
17. A título de medicamentos, os produtos de fórmula (I), taiscomo definidos em qualquer uma das reivindicações precedentes, cujos no-mes são dados a seguir:- a 2-{4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- benzenos-sulfonilamino] -N(tetrahidro -piran-4-il) - acetamida- a 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-(1 -piridin -2-ilmetil- piperidin -4-il) -benzenossulfonamida- a N-(2-dimetilamino -etil) -4-[4-(4-flúor- fenilamino) - pirimidin-2-ilamino]-N-(1 metil -piperidin -4-il)- benzenossulfonamida- a 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-(2-hidróxi -etil) -N-(1 -metil -piperidin -4-il)- benzenossulfonamida- a 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]- N-metil -N-(1-piridil -3-ilmetil- piperidin -4-il) - benzenossulfonamida- o cloridrato de 4-[4-(4- flúor - fenilamino) -pirimidin- 2-ilamino]-N-piperidin -4-il- N-(2-pirrolidin -1-il- etil) - benzenossulfonamida- ο cloridrato de N-(2-amino- etil) -4-[4-(3-cloro -4- flúor -fenilamino) - pirimidin -2-ilamino] -N-piperidin -4-il - benzenossulfonamida,assim como seus sais de adição com os ácidos minerais e orgâ-nicos farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (I).
18. Composições farmacêuticas, contendo a título de princípioativo pelo menos um dos produtos de fórmula (I), tais como definidos nasreivindicações 16 e 17 ou um sal farmaceuticamente aceitáveis desse produ-to ou pró-fármaco desse produto e um suporte farmaceuticamente aceitável.
19. Utilização dos produtos de fórmula (I), tais como definidosem qualquer um das reivindicações 1 a 13 ou de sais farmaceuticamenteaceitáveis desses produtos para o preparo de um medicamento destinado aotratamento ou à prevenção de uma doença pela inibição da atividade da pro-teína quinase IKK.
20. Utilização tal como definida em qualquer uma das reivindica-ções precedentes, na qual a proteína quinase está em um mamífero.
21. Utilização de um produto de fórmula (I), tal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13) para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento ou à prevenção de uma doença escolhida no se-guinte grupo: doenças inflamatórias, diabetes e cânceres.
22. Utilização de um produto de fórmula (I), tal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13 para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento ou à prevenção de doenças inflamatórias.
23. Utilização de um produto de fórmula (I), tal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13 para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento ou à prevenção de diabetes.
24. Utilização de um produto de fórmula (I), tal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13 para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento de cânceres.
25. Utilização, de acordo com a reivindicação 20, destinada aotratamento de tumores sólidos ou líquidos.
26. Utilização, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, destina-da ao tratamento de cânceres resistentes a agentes citotóxicos.
27. Utilização de um produto de fórmula (I), tal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13 para o preparo de medicamentosdestinados à quimioterapia de cânceres.
28. Utilização de um produto de fórmula (I), tal como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 13, para o preparo de medicamentosdestinados à quimioterapia de cânceres sozinho ou em associação.
29. Produtos de fórmula (I), tais como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 13 como inibidores de IKK.
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