MX2007010054A - Sal de un derivado de prolina, solvato de la misma y metodo de produccion de la misma. - Google Patents
Sal de un derivado de prolina, solvato de la misma y metodo de produccion de la misma.Info
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Abstract
Se describe un compuesto de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H -pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (compuesto I), que es util como un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV; este compuesto tiene excelentes caracteristicas en la estabilidad y absorcion de la humedad, mientras que tiene una estructura cristalina reproducible; tambien se describe un metodo para producir tal compuesto.
Description
SAL DE UN DERIVADO DE PROLINA, SOLVATO DE LA MISMA Y MÉTODO DE PRODUCCIÓN DE LA MISMA
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se relaciona con una sal novedosa de 3-((2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina, útil como un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV (de aquí en adelante referida como DPP-IV), y un solvato la misma.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Los inhibidores de la DPP-IV inhiben la inactivación del péptido 1 similar al glucagon (referido aquí posteriormente como GLP-1 ) en el plasma, y potencia su acción de incretina. Por lo tanto, son útiles como fármacos terapéuticos para la diabetes y lo similar, y bajo investigación y desarrollo como fármacos potencialmente efectivos para el tratamiento de la diabetes, particularmente la diabetes del tipo 2 (véanse, las referencias de patente 1 a 6, referencia que no es de patente 1 ). Se ha reportado una serie de compuestos como derivados útiles de tiazolidina (véase, la referencia de patente 7). De los compuestos del Ejemplo descritos en esta referencia, la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina es notable (referido
aquí posteriormente como el compuesto I). Aunque el compuesto I se describe en la forma de un 3 clorhidrato, esta sal tiene propiedades farmacéuticamente indeseables desde los aspectos de la estabilidad y la higroscopicidad, y la producción de la misma forma con reproducibilidad, se ha encontrado que es difícil. Particularmente, para satisfacer los requisitos regulatorios en el desarrollo de productos farmacéuticos, un compuesto de cierta calidad necesita producirse con reproducibilidad. Por lo tanto, estas propiedades observadas en el 3 clorhidrato del compuesto I se consideran como desventajosas para el desarrollo de los productos farmacéuticos. Además, aunque esta referencia (referencia de patente 7), describe sales particulares del "compuesto I" y otros derivados de tiazolidina como compuestos del Ejemplo, no se encuentra ninguna discusión con respecto a un cristal polimórfico en cualquiera de los compuestos del Ejemplo. Una capacidad de una sustancia para cristalizarse en dos o más clases de estructuras cristalinas se conoce como polimorfismo, y las formas del cristal individual se llaman cristales polimórficos. Varios cristales polimórficos de un solo compuesto algunas veces muestran propiedades completamente diferentes de conservación, estabilidad, solubilidad y lo similar. Tal diferencia en las propiedades puede resultar en la diferencia en el efecto de la acción. En vista de tales diferencias, el estudio de los cristales polimórficos individuales y una mezcla de cristales polimórfícos es particularmente útil para el desarrollo de productos farmacéuticos.
Existen múltiples indicaciones de cristales polímórficos dependiendo de la nomenclatura, tales como la Forma A, Forma B, Forma I,
Forma II, Forma a, Forma ß y lo similar. En estas indicaciones, "Tipo" (Tipo
A, etc.), puede utilizarse en lugar de "Forma". En cualquier caso, ambas indicaciones se utilizan para significar lo mismo. Sin embargo, no siempre es fácil encontrar varios cristales polimórficos de un cierto compuesto. Una vez que la presencia de un cristal polimórfico particular se reconoce y las características del mismo se consideran como preferibles, los trabajadores necesitan encontrar un método para suministrar siempre el cristal polimórfico de manera constante en una gran cantidad, como cristales solos. No es fácil establecer un método para suministrar un solo cristal o sustancialmente un solo cristal de un cierto cristal polimórfico, y se requieren estudios intensos. Patente de referencia 1 : WO97/040832 Patente de referencia 2: WO98/019998 Patente de referencia 3: Patente de E.U.A. No. 5939560 Patente de referencia 4: WO01/055105 Patente de referencia 5: WO02/002560 Patente de referencia 6: WO02/062764 Patente de referencia 7: WO02/014271 Patente que no es de referencia 1 : J. Med. Chem., 47(17), 4135-4141 (2004).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El problema de la presente invención es encontrar, con respecto al compuesto I, compuestos que tengan propiedades superiores en términos de estabilidad, solubilidad, higroscopicidad, biodisponibilidad y lo similar, deseados para producir productos farmacéuticos y una estructura cristalina reproducible, así como proporcionar un método para producirlos. Los presentes inventores han preparado sales del compuesto I con ácidos mono, di y tribásicos, han caracterizado cristales de sales individuales y solvatos de las mismas, y han encontrado sales novedosas del compuesto I, que tienen propiedades preferidas en términos de estabilidad e higroscopicidad. Además, han realizado estudios intensos y encontrado un método de producción industrial estable de la sal novedosa de la presente invención, que resultó en la terminación de la presente invención. En consecuencia, la esencia de la presente invención se basa en las sales, solvatos de las mismas y métodos de producción de las mismas, de los siguientes (1 ) a (33). (1 ) Una sal de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina con un ácido mono, di o tribásico orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma. (2) La sal de (1 ) mencionada anteriormente, en donde el ácido monobásico orgánico o inorgánico es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido mesílico, ácido tosílico, ácido besílico, ácido
naftalen-1 -sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido gálico o ácido canforsulfónico, o un solvato de los mismo, con la condición de que cuando el ácido monobásico es ácido clorhídrico, entonces la sal debe ser 2 ó 2.5 de clorhidrato. (3) La sal de (1 ) mencionada anteriormente, en donde el ácido dibásico orgánico o inorgánico es ácido fumárico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido etandisulfónico o ácido cítrico, o un solvato de la misma. (4) La sal de (1 ) mencionada anteriormente, en donde el ácido tribásico orgánico o inorgánico es ácido fosfórico, o un solvato de la misma. (5) La sal de (1 ) mencionada anteriormente, que es una sal de 2.0 de ácido bromhídrico, 2.5 de ácido bromhídrico, 2 de ácido maleico, 2 de ácido tosílico, 2 de ácido berílico, 2 de ácido clorhídrico, 2.5 de ácido clorhídrico, 2 de ácido naftalen-1 -sulfónico, 2 de ácido naftalen-2-sulfónico, 2 de ácido canforsulfónico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico o ácido cítrico, o un solvato de la misma. (6) La sal de (1 ) mencionada anteriormente, que es una sal de 2.0 de ácido bromhídrico, 2.5 de ácido bromhídrico, 2 de ácido maleíco, 2 de ácido tosílico, 2.5 de ácido clorhídrico, 2 de ácido naftalen-1 -sulfónico, 2 de ácido mesílíco, 3 ácido mesílico o 2 de ácido naftalen-2-sulfónico, o un solvato de la misma.
(7) Una sal de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -feníl-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con un ácido monobásico, que tiene una solubilidad en agua de 7 mg/mL a 2 g/mL a temperatura ambiente, o un solvato de la misma. (8) La sal de (7) mencionada anteriormente, que tiene una solubilidad en agua no menor que 20 mg/mL a 37°C, o un solvato de la misma. (9) La sal de (7) mencionada anteriormente, que tiene una solubilidad en agua de 7 mg/mL a pH 9 a 12, o un solvato de la misma. (10) La sal de (1 ) mencionada anteriormente, que muestra una higroscopicidad de no más de 6% medida a 25°C, o un solvato de la misma. (11 ) La sal de (10) mencionada anteriormente, que muestra una higroscopicidad de 5% medida a una humedad relativa dentro del intervalo de 0% a 50% a 25°C, o un solvato de la misma. (12) La sal de (10) mencionada anteriormente, que muestra una higroscopicidad de 2% medida a una humedad relativa dentro del intervalo de 5% a 90% a 25°C, o un solvato de la misma. (13) La sal de cualquiera de (10) a (12) mencionados anteriormente, que es una sal con el ácido monobásico de (2) mencionado anteriormente, o un solvato de la misma. (14) 2.5 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tíazolidina, o un solvato del mismo.
(15) La sal de (14) mencionado anteriormente, que tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.4°, 13.4° y 14.4° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X, o un hidrato de la misma. (16) El hidrato de (1 ) mencionado anteriormente, que es de 1.0 a 2.0 de hidrato. (17) La sal de (14) mencionado anteriormente, que tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.4°, 13.4°, 14.4°, 22.6° y 26.5° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X, o un hidrato de la misma. (18) El hidrato de (17) mencionado anteriormente, que es de 1.0 a 2.0 de hidrato. (19) La sal de (14) mencionado anteriormente, que muestra un patrón de difracción con polvo de rayos X como se ilustra en la Figura 1 , o un hidrato de la misma. (20) 2.0 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, o un solvato del mismo. (21 ) Un hidrato de la sal de (20) mencionado anteriormente, que tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.7°,
7.7°, 11.3°, 16.2° y 17.0° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X.
(22) Un hidrato de la sal de (20) mencionado anteriormente, que tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.2°, 10.4°, 19.1°, 19.8° y 20.7° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X. (23) Un hidrato de la sal de (20) mencionado anteriormente, que tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.5°, 13.4°, 14.3°, 21.4° y 26.7° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X. (24) Un hidrato de la sal de (20) mencionado anteriormente, que muestra un patrón de difracción con polvo de rayos X como se ilustra en la Figura 2. (25) Un hidrato de la sal de (20) mencionado anteriormente, que muestra un patrón de difracción con polvo de rayos X como se ilustra en la Figura 3. (26) Un hidrato de la sal de (20) mencionado anteriormente, que muestra un patrón de difracción con polvo de rayos X como se ¡lustra en la Figura 4. (27) Un método para producir 2.5 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina o un solvato del mismo, que comprende eliminar el 1 ,1-dimetiletiloxicarbonilo de la 3-{(2S,4S)-1-(1 ,1-dimetiletiloxicarbonil)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidín-2-ilcarbonil}tiazolidina con ácido bromhídrico, y formar simultáneamente una sal.
(28) Un método para producir 2.5 de bromhidrato de 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina o un solvato del mismo, que comprende cristalizar 2.5 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pírazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina de un solvente aceptable. (29) El método de (28) mencionado anteriormente, en donde el solvente aceptable es agua y/o un solvente seleccionado de los solventes que caen bajo la exposición diaria permitida ("PDE") de más de 10 mg/día en "ICH guideline of residual solvent Q3C". (30) El método de (28) mencionado anteriormente, en donde el solvente aceptable es un solvente es agua y/o un solvente seleccionado de los solventes que caen bajo la clase 3 en "ICH guideline of residual solvent Q3C". (31 ) El método de (28) mencionado anteriormente, en donde el solvente aceptable es un solvente seleccionado de etanol, 1 -propanol,
2-propanol, acetato de etilo y acetona. (32) El método de (28) mencionado anteriormente, en donde el solvente aceptable es etanol y/o agua. (33) 1.0 a 2.0 de hidrato del 2.5 bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina.
Efecto de la invención Las sales del compuesto I, solvatos del mismo y cristales polimórficos novedosos del mismo, tienen una o más propiedades seleccionadas de estabilidad mejorada, higroscopicidad mejorada (delicuescencia), aislamiento rápido del solvente y fácil producción de preparación, que fomenta el desarrollo del compuesto I como un producto farmacéutico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra los resultados de la medición de la difracción con polvo de rayos X del compuesto del título del Ejemplo 4, en donde el eje Y muestra la intensidad de la difracción y el eje de las abscisas muestra el ángulo de difracción (2T). La Figura 2 muestra los resultados de la medición de la difracción con polvo de rayos X del compuesto del Ejemplo 5, (1 ), en donde el eje Y muestra la intensidad de la difracción y el eje de las abscisas muestra el ángulo de difracción (2T). La Figura 3 muestra los resultados de la medición de la difracción con polvo de rayos X del compuesto del Ejemplo 5, (2), en donde el eje Y muestra la intensidad de la difracción y el eje de las abscisas muestra el ángulo de difracción (2T).
La Figura 4 muestra los resultados de la medición de la difracción con polvo de rayos X del compuesto del Ejemplo 5, (3), en donde el eje Y muestra la intensidad de la difracción y el eje de las abscisas muestra el ángulo de difracción (2T). La Figura 5 muestra los resultados de la medición de la higroscopicidad del compuesto del título del Ejemplo 3, en donde -O-, gráfica la adsorción del agua al compuesto a la humedad del eje de las abscisas, y -•- gráfica la desorción de agua al compuesto a la humedad del eje de las abscisas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (compuesto I), se muestra en lo siguiente.
El 3 de clorhidrato del compuesto I puede producirse de acuerdo con el método de síntesis descrito como el Ejemplo 222 de la WO02/14271. Este compuesto puede convertirse a una base libre utilizando una base adecuada. Como la base a ser utilizada, pueden mencionarse carbonatos de
un metal alcalino o metal alcalinotérreo (carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.) y lo similar. El compuesto I puede obtenerse, por ejemplo, agregando el compuesto del Ejemplo 222 a una solución acuosa de cualquier base mencionada anteriormente, y extrayendo la mezcla con un solvente de hidrocarburo (benceno, tolueno, etc.), un solvente de hidrocarburo halogenado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.), acetato de etilo y lo similar. Además, 2.5 del bromhidrato del compuesto I también puede producirse de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción.
2.5 del bromhidrato (IV) del compuesto I pueden obtenerse sometiendo la 3-[(2S)-1 -(1 ,1-dimetiletilox¡carbon¡l)-4-oxopirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina (lll) a una aminación reductora con 1-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacina (II) o una sal de la misma, y a continuación eliminar el
1 ,1-dimetiletiloxicarbonilo del compuesto resultante con ácido bromhídrico. La aminación reductora se lleva a cabo utilizando aproximadamente 0.5 a 10 moles, de manera preferida aproximadamente 1 a
2 moles del compuesto representado por la fórmula (lll) y aproximadamente 0.5 a 10 moles, de manera preferida aproximadamente 1 a 2 moles del compuesto de hidrógeno metálico (compuesto de hidrógeno mixto, tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y lo similar; diborano, etc.), ambos por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (II) o una sal del mismo, en un solvente inerte, y en donde sea necesario, en la presencia de un catalizador ácido (ácido acético, ácido p-toluensulfónico, complejo de fluoruro de boro-éter dietílico, etc.). Como el solvente inerte, pueden mencionarse los alcoholes (metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol (referido aquí posteriormente como IPA), butanol etc.), nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo, etc.), amidas (formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolídinona, etc.), éteres (éter dietílico, éter díisopropílico, éter t-butil metílico, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano (referido aquí posteriormente como THF), etc.), hidrocarburos halogenados (diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, etc.), hidrocarburos (n-hexano, ciciohexano, benceno, tolueno, etc.), un solvente mezclado de cualquiera de ellos y lo similar. La temperatura de reacción es de -20°C a 200°C, de manera preferida, de 0°C a 80°C, y el tiempo de reacción es de aproximadamente 0.5 a 96 horas, de manera preferida, 0.5 a 24 horas. Al hacer reaccionar, sin aislamiento y purificación, el producto resultante de esta reacción con 1 a 20 moles, de manera preferida aproximadamente 2.5 a 5 moles de ácido bromhídrico por 1 mol del
compuesto representado por la fórmula (II) o una sal del mismo, en agua, un alcohol (metanol, etanol, IPA, etc.), un éter (THF, dioxano, etc.), un hidrocarburo halogenado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc.), acetato de etilo, acetonitrilo y lo similar, o un solvente mezclado de cualquiera de ellos, pueden obtenerse 2.5 de bromhidrato del compuesto I. La temperatura de reacción es de -20°C a 200°C, de manera preferida, 0°C a 100°C, y el tiempo de reacción es de aproximadamente 0.5 a 48 horas, de manera preferida, 0.5 a 24 horas. Después de la reacción, el precipitado se recolecta mediante filtración para proporcionar la sal representada por la fórmula (IV). En la presente invención, el clorhidrato, bromhidrato, nitrato, mesilato, maleato, tosilato, besilato, naftalen-1 -sulfonato, naftalen-2-sulfonato, galato, (+)-canforsulfonato, (-)-canforsulfonato, fumarato, sulfato, succinato, L-tartrato, etandisulfonato, citrato o fosfato del compuesto I (aquí posteriormente también referido como "la sal de la presente invención"), es óptimamente puro y, por ejemplo, la pureza óptica del enantiómero (2S.4S), no es menor que el 90% de exceso enantiomérico (referido aquí posteriormente como e.e.), de manera preferida no menor que el 95% de e.e., de manera más preferida no menor que 99% de e.e. La forma de la sal de la presente invención no está limitada particularmente, y la sal puede ser un aceite, una forma amorfa o un cristal. La forma preferida de la sal es un cristal.
Como la sal en la forma de cristal, pueden mencionarse 2.0 de clorhidrato, 2.5 de clorhidrato, 2 de bromhidrato, 2.5 de bromhidrato, 2 de mesilato, 3 de mesilato, 2 de tosilato, 2 de besilato, 2 de naftalen-1 -sulfonato, 2 de naftalen-2-sulfonato, 2 de (+)-canforsulfonato, 2 de maleato, 2 de fumarato, 2 de L-tartrato y lo similar. Estas sales también pueden caracterizarse por los máximos de difracción del patrón de difracción con polvo de rayos X. En la presente invención, el cristal polimórfico de 2.0 de bromhidrato se refiere como la Forma A, Forma B o Forma C. Además, el cristal polimórfico de 2 de tosilato se refiere como la Forma A, Forma B o Forma C, el cristal polimórfico de 2 de besilato se refiere como la Forma A o la Forma B, el cristal polimórfico de 2 de maleato se refiere como la Forma A o la Forma B, y el cristal polimórfico de 2 de fumarato se refiere como la Forma A o la Forma B. El solvato de la sal de la presente invención puede estar presente como semi, mono, di, tri, tetra, penta, hexasolvatos y lo similar. El solvente utilizado para la cristalización, tal como el alcohol (metanol, etanol, IPA, etc.), aldehido, cetona (acetona, etc.) o éster (acetato de etilo, etc.), etc., y agua contenidos en estos solventes, puede incorporarse en la red cristalina. En general, es imposible predecir si un compuesto se vuelve un solvato o un no solvato durante el paso de cristalización y producción posterior. Depende de la combinación del compuesto, las condiciones de producción y varías interacciones con un solvente seleccionado, particularmente agua. Además,
la estabilidad de un cristal y una forma amorfa de una sal de un cierto compuesto o un solvato del mismo, puede confirmarse únicamente midiendo realmente los valores. La sal de la presente invención puede ser un solvato con un solvente (agua, un solvente orgánico, etc.) o un no solvato. En otras palabras, la sal de la presente invención puede ser un hidrato o un no hidrato. Cuando es un hidrato, la cantidad de agua para la hidratación puede variar dependiendo de varias condiciones. Es preferible no más de 2.0 de hidrato, de manera más preferida, 1.0 a 2.0 de hidrato. La sal de la presente invención puede contener un solvente seguro para los mamíferos (una sal farmacéutica, farmacológica o fisiológicamente aceptable, etc.), o un solvato con un solvente. El "solvente" se selecciona de aquéllos que caen bajo la exposición diaria permitida ("PDE") de más de 10 mg/día en "ICH guideline of residual solvent Q3C" y/o aquéllos que caen bajo la clase 3 en "ICH guideline of residual solvent Q3C". Para ser específicos, pueden mencionarse el etanol, 1 -propanol, IPA, 1 -butanol, 2-butanol, 1-pentanol, ácido acético, acetato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutílo, ácido fórmico, formiato de etilo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, heptano, pentano, éter dietílico, éter t-butil metílico, THF, anisol, eumeno, sulfóxído de dimetilo y lo similar. De estos solventes, el etanol es el preferido. El contenido del "solvente" no es mayor de 50000 ppm, de manera preferida, no más de 5000 ppm.
La sal de la presente invención puede producirse de acuerdo con un método conocido per se. Por ejemplo, la sal de la presente invención puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto I con un ácido orgánico o un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhidríco, ácido nítrico, ácido mesílico, ácido maleico, ácido tosílico, ácido berílíco, ácido naftalen-1 -sulfónico, ácido naftalen-2-surfónico, ácido gálico, ácido (+)-canforsulfónico, ácido (-)-canforsulfónico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido etandisulfónico, ácido cítrico y ácido fosfórico. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte o sin solvente. Como el "solvente inerte", pueden mencionarse agua, alcoholes (metanol, etanol, 1 -propanol, IPA, butanol, etc.), cetonas (acetona, metil etil cetona, etc.), nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo, etc.), amidas (formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimet¡lacetamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.), éteres (éter dietílico, éter diisopropílíco, éter t-butil metílico, 1 ,4-dioxano, THF, etc.), esteres (formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de etilo, etc.), hidrocarburos halogenados (diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, etc.), hidrocarburos (n-hexano, ciciohexano, benceno, tolueno, etc.), sulfóxidos (sulfóxido de dimetilo, etc.), solventes polares (sulfolano, hexametilfosforilamida, etc.), un solvente mezclado de cualquiera de los mismos y lo similar. De estos solventes, el agua, los solventes mezclados de agua y un alcohol (solvente mezclado de agua y metanol,
solvente mezclado de agua y etanol, solvente mezclado de agua y 1 -propanol, solvente mezclado de agua e IPA, etc.), son los preferidos. El "solvente inerte", se utiliza generalmente en una cantidad de 1 a 100% en peso/volumen, de manera preferida, 2 a 50% en peso/volumen, con relación al compuesto I. La temperatura de reacción es generalmente de -20°C a la temperatura de reflujo del solvente, de manera preferida, de 0°C a la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de reacción es generalmente de aproximadamente 1 minuto a 24 horas, de manera preferida de aproximadamente 10 minutos a 6 horas, de manera más preferida de aproximadamente 30 minutos a 3 horas. La sal así obtenida puede aislarse y purificarse de la mezcla de reacción de acuerdo con los medios de separación conocidos per se (concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, transferencia de fase, cromatografía, etc.). Una sal del compuesto I puede obtenerse en la forma de un cristal, cristalizando la sal así obtenida. Como el método de cristalización, pueden mencionarse los métodos conocidos per se, y la cristalización de una solución, cristalización de un vapor, cristalización de una forma fundida (véase, A. S. Myerson Ed., Handbook of Industrial Crystallization Segunda Edición, Butterworth-Heinemann 2002). Como el método para la "cristalización de una solución", puede mencionarse el método de concentración, método de recocido, métodos de
reacción (método de difusión o método de electrólisis), método del crecimiento hidrotérmico, método con el agente de fusión y lo similar. Como el solvente a ser utilizado, puede mencionase un solvente similar al "solvente inerte" mencionado anteriormente. Como el método para la "cristalización de un vapor", pueden mencionarse los métodos de gasificación (método del tubo sellado o método de la corriente de gas), método de reacción en fase gaseosa, método de transporte químico y lo similar. Como el método para la "cristalización de una forma fundida", pueden mencionarse los métodos de congelación normal (método de recuperación, método del gradiente de temperatura o método Bridgman), métodos de fundido por zona (método de nivelación de la zona o método de la zona flotante), métodos de crecimiento especial (método VLS o método de epitaxis en fase líquida) y lo similar. Para la cristalización de la sal del compuesto I, se utiliza la precipitación del cristal, enfriando una solución que contiene la sal del compuesto I disuelto en la misma, calentando a generalmente de 40°C a la temperatura de reflujo del solvente a ser utilizado, o la precipitación del cristal mediante la adición de un solvente deficiente a una solución que contiene la sal del compuesto I disuelto en la misma (particularmente solución concentrada) y lo similar. Como un método de análisis del cristal obtenido, se utiliza convencionalmente un método de análisis con rayos X. Los resultados de la medición del análisis con rayos X, se expresan con el eje Y que muestra
la intensidad de la difracción y el eje de las abscisas que muestra los ángulos de difracción (2T), en donde los valores de 2T muestran la dispersión dentro de un cierto intervalo, incluso cuando la misma forma del cristal se mide. Para ser específicos, la dispersión de ± 0.2° es el intervalo general. Un error mayor puede producirse dependiendo de las condiciones de medición y lo similar. Para la comparación de las formas cristalinas basándose en los valores 2T, aquellos con experiencia ordinaria en la técnica comparan las formas cristalinas en consideración de la dispersión. Además, la sal y un solvato de la misma de la presente invención pueden mostrar la misma dispersión en el ángulo de difracción, dependiendo del contenido de agua, que también se abarca en el alcance de la presente invención. La sal y un solvato de la misma de la presente invención (aquí posteriormente referido simplemente como una sal de la presente invención), son superiores en estabilidad, y por lo tanto, permiten la conservación a largo plazo a temperatura ambiente. Además, puesto que no requieren una operación complicada durante el paso de producción y conservación, y la producción de la preparación es fácil, son útiles como el granel de productos farmacéuticos. En vista de la alta solubilidad de la sal de la presente invención en agua, una forma de dosificación que tiene un grado mayor de libertad, puede desarrollarse como una preparación para inyección. Cuando la sal de la presente invención se utiliza como un agente farmacéutico, la sal de la presente invención se mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable (excipiente, aglutinante, desintegrante,
correctivo, sabor, emulsificante, diluyente, adyuvantes para la disolución, etc.), para proporcionar una composición o preparación farmacéutica (tableta, pildora, cápsula, granulo, polvo, jarabe, emulsión, elixir, suspensión, solución, inyección, infusión por goteo, supositorio, etc.), que puede administrarse oral o parenteralmente. Una composición farmacéutica puede procesarse a una preparación de acuerdo con un método convencional. En la presente especificación, por parenteral se quiere decir inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión y lo similar. Una preparación para la inyección puede producirse mediante un método conocido en la técnica. Un supositorio para la administración rectal puede producirse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado y lo similar. Como la forma de dosificación de un sólido para la administración oral, aquéllos mencionados anteriormente, tal como polvo, granulo, tableta, pildora, cápsula y lo similar pueden mencionarse. Como un líquido para la administración oral, puede mencionarse una emulsión farmacéuticamente aceptable, jarabe, elixir, suspensión, solución y lo similar. La dosis de la sal de la presente invención se determina en consideración a la edad, peso corporal, condiciones de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, método de administración, velocidad de eliminación, combinación de fármacos y la severidad de la condición para la cual los pacientes reciben los tratamientos y otros factores. La sal de la presente invención muestra una menor toxicidad y puede utilizarse de manera
segura. Aunque la dosis diaria varía dependiendo de la condición y el peso corporal de los pacientes, la clase de sal, la ruta de administración y lo similar, es por ejemplo, de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/día, de manera preferida de 0.05 a 50 mg/kg de peso corporal/día, para la administración parenteral mediante ruta subcutánea, intravenosa, intramuscular o rectal, y de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal/día, de manera preferida, de 0.05 a 50 mg/kg de peso corporal/día para la administración oral, que se proporciona de manera preferida una vez o en varias porciones al día. La presente invención se explica con detalle en lo siguiente, refiriéndose al Ejemplo de Referencia y a los Ejemplos, los cuales no deben considerarse como limitantes. A menos que se especifique de otra manera, el sulfato de sodio anhidro o el sulfato de magnesio anhidro, se utilizó para secar una solución orgánica para la extracción. La cromatografía en columna se realizó utilizando gel de sílice fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. Para el análisis térmico (DSC), la temperatura (valor de inicio) en el punto de intersección de una extensión de una parte lineal antes de la fusión con una extensión de una parte lineal durante la fusión en una curva térmica y la temperatura (valor superior máximo) en un punto de flexión cerca del punto de fusión en la curva térmica se muestran. El patrón de difracción con polvo de rayos X (XRD), mostró los picos característicos a los ángulos 2T (± 0.2°). La 1H RMN se midió con un Espectrómetro de Resonancia Magnética Nuclear de 300 MHz. El desplazamiento químico de la 1H RMN se expresa
como el valor d relativo en parte por millón (ppm), utilizando tetrametilsilano (TMS) como el estándar interno. La constante de acoplamiento muestra la multiplicidad obvia en hertz (Hz), utilizando s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete) y lo similar. La intensidad de absorbancía por espectrometría infrarroja (IR), se expresa utilizando st (fuerte), m (medio) y w (débil). Aunque los compuestos del título en el siguiente Ejemplo de Referencia y Ejemplos se muestran como no solvatos, pueden tomar la forma de solvatos, (particularmente hidratos), dependiendo de las condiciones durante la preparación y lo similar.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 3-{(2S,4S)-4-r4-(3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-¡l)piperacin-1-¡np¡rrolidin-2- ilcarboniPtiazolidina
La 3-{(2S,4S)-1-(1 ,1-dimetiletiloxicarbonil)-4-[4-(3-metíl-1 -fenil- 1 H-pirazol-5-il)piperacín-1-íl]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (25.45 g, sintetizada de acuerdo con los compuestos descritos en el Ejemplo 222 de la WO02/14271 ), se disolvió en diclorometano (200 mL). Se agregó ácido trifluoroacético (50 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se agregó una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio al residuo. La mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto del título como un sólido (19.28 g, rendimiento 93%).
EJEMPL0 1 2.5 de Clorhidrato de 3-((2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperacin-1-inpirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
(1 ) El compuesto (2.50 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 , se disolvió en THF (100 mL). Se agregó una solución de acetato de etilo (3.0 mL, 4 moles/L) de ácido clorhídrico a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida a 50°C para proporcionar un sólido (2.69 g). (2) El producto (300 mg) mencionado anteriormente, se disolvió en un solvente mezclado de agua (150 µL) y etanol (1.0 mL) mediante calentamiento, y la solución se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida a 50°C, para proporcionar el compuesto del título como cristales (144 mg, rendimiento del 48%). XRD: 5.2°, 14.3°, 16.2°, 21.8°, 25.2°. Análisis calculado para C22H30N6OS 2.3 HCl 2 H20: C, 48.35; H, 6.69; N, 15.38; encontrado: C, 48.02; H, 6.60; N, 15.20.
EJEMPLO 2 2.0 de Clorhidrato de 3-((2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperacin-1-¡ppirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina
El compuesto del título (60 mg) obtenido en el Ejemplo 1 , se suspendió en acetato de etilo (3.0 mL), y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 13 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó con aire caliente a 40°C, para proporcionar el compuesto del título como cristales (50 mg, rendimiento del 85%). XRD: 5.0°, 14.8°, 21.0°, 21.5°, 25.2°. Análisis calculado para C22H30N6OS 2.0 HCl H2O: C, 51.05; H, 6.62; N, 16.24; encontrado: C, 50.89; H, 6.58; N, 16.12.
EJEMPLO 3 2.5 de Bromhidrato de 3-{(2S,4S)-4-r4-(3-mettl-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperacin-1-ippirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina
El compuesto (5.09 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en etanol (50.9 mL). Se agregó ácido bromhídrico al 48% (5.03 g) a la temperatura de reflujo, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora con agitación, y se agitó adicíonalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante
filtración, se lavó con etanol (5 mL) y se secó con aire caliente a 45°C, para proporcionar el compuesto del título como cristales (676 g). Punto de fusión: 202.0°C (descomposición). IR (KBr): 3600-3300 (fuerte), 3116-2850. (fuerte), 2800-2400 (fuerte), 1647 (fuerte), 1592 (medio), 1572 (medio), 1496 (medio), 1450 (medio), 1385 (medio), 1361 (débil), 768 (medio), 692 (débil).
EJEMPLO 4 2.5 de Bromhidrato de 3-((2S,4S)-4-í4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol°5- il)p¡perac¡n-1-illpirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina (método sintético alterno para el compuesto del título del Eiemplo 3)
(1 ) A una suspensión de triacetoxiborohídruro de sodio (13.68 kg) en tolueno (300 L), se le agregó el acetato de 1-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacina (15.00 kg) y 3-[(2S)-1-(1 ,1-dimetiletiloxícarbonil)-4-oxopirrolidin-2-ilcarbonil]tíazolidina (14.90 kg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se agregó agua (90 L) gota a gota a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. La capa de tolueno se separó, se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (90 L) y agua (90 L), y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. Se agregó IPA (224 L) al residuo, y se le agregó gota a gota ácido bromhídrico al 48% (25.08 kg) a aproximadamente 80°C, y la mezcla se sometió a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar, y se agitó a aproximadamente 60°C durante 1.5 horas, a aproximadamente 40°C durante 2 horas, y a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con IPA (30 L) y se secó con aire tibio para proporcionar el compuesto del título como un sólido (29.76 kg, rendimiento del 91 %). (2) Al sólido (28.00 kg) obtenido en (1 ), se le agregó etanol (168 L), y el sólido se disolvió mediante calentamiento. La solución se filtró en caliente. El recipiente de reacción se lavó con etanol (28 L), y el filtrado y el lavado se combinaron. Se agregó agua (3 L) a 67°C, y la mezcla se dejó enfriar y se agitó a 49°C durante 1 hora y a continuación a 20-15°C durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol (28 L) y se secó con aire tibio para proporcionar el compuesto del título como cristales (25.84 kg, rendimiento del 92%). XRD: 5.4°, 13.4°, 14.4°, 22.6°, 26.5°.
EJEMPLO 5 2.0 del Bromhidrato de 3-((2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- ¡l)piperacin-1-¡ppirrolidin-2-¡lcarbonil}t¡azolidina
(1 ) El compuesto del título (130 g) obtenido en el Ejemplo 4, se agregó a agua (260 mL) a temperatura ambiente, y el compuesto se disolvió mediante agitación. El precipitado se recolectó mediante filtración y
se secó para proporcionar 3.5 del hidrato (53.58 g) del cristal de la Forma A del compuesto del título. XRD: 5.7°, 7.7°, 11.3°, 16.2°, 17.0°. (2) El hidrato (8.5 g) del cristal de la Forma A obtenido en (1 ), se agregó a etanol (100 mL, que contiene 2% de agua) a 28-30°C, y el hidrato se disolvió mediante agitación. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para proporcionar un hidrato (4.56 g) del cristal de la Forma B del compuesto del título. XRD: 5.2°, 10.4°, 19.1°, 19.8°, 20.7°. (3) El hidrato (8.5 g) del cristal de la Forma A obtenido en (1 ), se agregó a etanol (100 mL, que contiene 2% de agua) a 15-18°C, y el hidrato se disolvió mediante agitación. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó para proporcionar un hidrato (6.21 g) del cristal de la Forma C del compuesto del título. XRD: 5.5°, 13.4°, 14.3°, 21.4°, 26.7°.
EJEMPLO 6 n de Nitrato de la 3-{(2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-¡npiperacin- 1-inpirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
El compuesto (200 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en etanol (2 mL). Se agregó ácido nítrico (0.07 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó y se
agregó acetato de etilo (3 mL). El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una forma amorfa (208 mg, rendimiento del 80%). (n es 1 a 3).
EJEMPLO 7 3 de Mesilato de la 3-f(2S,4S)-4-r 4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperacin-1-¡npirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
(1 ) El compuesto (2.64 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en THF (25 mL). Se agregó ácido mesílico (1.32 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar los cristales (3.52 g, rendimiento del 80%). (2) Los cristales mencionados anteriormente (1.76 g), se disolvieron en etanol (10 mL) mediante calentamiento, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como cristales (1.26 g, rendimiento del 72%). DSC: 193-197°C Análisis calculado para C22H30N6OS 3CH4O3S H2O: C, 40.97%;
H, 6.05%; N, 11.47%; encontrado: C, 41.05%; H, 5.72%; N, 11.48%.
EJEMPLO 8 2 de Mesilato de la 3-((2S,4S)-4-í 4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperacin-1-ippirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina
(1 ) El compuesto (7.96 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1 se disolvió en IPA (60 mL). Se agregó una solución de ácido mesílico (3.59 g) en IPA (20 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar un sólido (9.03 g, rendimiento del 78%). (2) El sólido mencionado anteriormente (1000 mg), se suspendió en acetonitrilo (20 mL), y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 30 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar un sólido (847 mg). El sólido (813 mg) se suspendió en acetonitrilo (16 mL), y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como cristales (690 mg, rendimiento del 72%). DSC: 213-216°C. Análisis calculado para C22H30N6OS 2CH4O3S 0.5 H2O: C, 45.92;
H, 6.26; N, 13.39; encontrado: C, 45.96; H, 6.17; N, 13.37.
EJEMPLO 9 2 de Tosilato de la 3-((2S14S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- il)piperacin-1-¡ppirrolidín-2-ilcarbonil)tiazolidina
(1 ) El compuesto (5.28 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1 se disolvió en IPA (30 mL). Se agregó monohidrato del ácido tosílíco (4.94 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el cristal de la Forma A del compuesto del título (7.84 g, rendimiento del 82%). XRD: 5.3°, 6.0°, 14.8°, 16.4°, 20.8°. Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C7H8O3S 0.25 H20: C, 55.76%; H, 6.04%; N, 10.84%; encontrado: C, 55.71 %; H, 6.06%; N, 10.80%. (2) El producto (1.5 g) mencionado anteriormente, se disolvió en agua (20 mL) mediante calentamiento, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el cristal de la Forma B del compuesto del título (1.2 g, rendimiento del 80%). XRD: 5.7°, 11.4°, 14.0°, 18.2°, 19.7°. Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C7H8O3S 0.5 H20: C,
55.43%; H, 6.07%; N, 10.77%; encontrado: C, 55.14%; H, 6.09%; N, 10.73%. (3) El producto resultante (1.4 g) obtenido en (1 ), se suspendió en IPA (100 mL), y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 1
hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el cristal de la Forma C del compuesto del título (1.1 g, rendimiento del 81 %). DSC: 227-230°C XRD: 4.7°, 5.7°, 11.3°, 19.8°, 21.4°. Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C7H8O3S: C, 56.08%; H, 6.01 %; N, 10.90%; encontrado: C, 55.83%; H, 6.11 %; N, 10.87%.
EJEMPLO 10 2 de Besilato de la 3-((2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- ¡l)piperacin-1-¡npirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolid¡na
(1 ) El compuesto (4.36 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en IPA (70 mL). Se agregó ácido besílico (3.78 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el cristal de la Forma A del compuesto del título (6.05 g, rendimiento del 80%). XRD: 5.7°, 8.9°, 19.4°, 20.2°, 21.6°. 1H RMN (DMSO-d6): d 1.82-2.10 (1 H, m), 2.17 (3H, s), 2.60-4.20
(16H, m), 4.11-4.72 (3H, m), 5.91 (1 H, s), 7.31-7.35 (7H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.62 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz).
(2) El producto (1.81 g) mencionado anteriormente, se disolvió en etanol (25 mL) mediante calentamiento, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el cristal de la Forma B del compuesto del título (1.25 g, rendimiento del 69%). XRD: 5.6°, 6.7°, 19.3°, 22.9°, 23.2°. Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C6H6O3S: C, 54.97%; H, 5.70%; N, 11.31 %; encontrado: C, 54.67%; H, 5.61 %; N, 11.25%.
EJEMPL0 11 2 de Naftalen-1 -sulfonato de la 3-((2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol- 5-il)piperacin-1-iHpirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina
(1 ) El compuesto (4.01 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en THF (80 mL). Se agregó una solución de ácido naftalen-1 -sulfónico (4.11 g) en THF (40 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar un sólido (5.96 g, rendimiento del 75%). (2) El sólido mencionado anteriormente (500 mg), se disolvió en etanol (25 mL) mediante calentamiento, y la solución se sometió a reflujo durante 30 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para
proporcionar el compuesto del título como cristales (445 mg, rendimiento del 89%). DSC: 184-189°C Análisis calculado para C22H30N6OS 2C10H8O3S 0.25 H20: C, 59.52; H, 5.52; N, 9.92; encontrado: C, 59.32; H, 5.46; N, 9.88.
EJEMPLO 12 2 de Naftalen-2-sulfonato de la 3-((2S,4S)-4-f4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol- 5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina
(1 ) El compuesto (2.57 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en acetato de etilo (50 mL). Una solución del monohidrato del ácido naftalen-2-sulfónico (2.86 g) en acetato de etilo (25 mL), se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar un sólido (4.60 g, rendimiento del 91%). (2) El sólido mencionado anteriormente (500 mg) se disolvió en etanol (25 mL) mediante calentamiento, y la solución se agitó a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como cristales (372 mg, rendimiento del 74%). DSC: 205-211°C
Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C?0H8O3S 0.75 H20: C, 58.89; H, 5.59; N, 9.81 ; encontrado: C, 58.96; H, 5.49; N, 9.76.
EJEMPLO 13 Galato de la 3-((2S,4S)-4-í4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperaci??-1- il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
El compuesto (4.05 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 , se disolvió en IPA (30 mL). Una solución de IPA (30 mL) del monohidrato de ácido gálico (1.96 g) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (4.84 g, rendimiento del 85%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.43-1.62 (1 H, m), 2.14 (3H, s), 2.19-3.08 (13H, m), 3.55-3.96 (4H, m), 4.20-4.69 (2H, m), 5.91 (1 H, s), 7.31-7.35 (7H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.62 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz).
EJEMPLO 14 2 de (+)-Canforsulfonato de la 3-{(2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- il)piperacin-1-¡ppirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
(1 ) El compuesto (3.00 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1 , se disolvió en un solvente mezclado de THF (72.5 mL) y éter t-butil metílico (52.5 mL). Se agregó ácido (+)-canforsulfónico (3.25 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar un sólido (5.65 g, rendimiento del 90%). (2) El sólido mencionado anteriormente (650 mg) se disolvió en un solvente mezclado de etanol (7.0 mL) y éter dietílico (15.0 mL) mediante calentamiento, y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó con aire tibio para proporcionar el compuesto del título que contiene etanol como cristales (380 mg, rendimiento del 58%). TG/DTA: 142-156°C, 200-205°C Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C?0H16O4S 0.22 C2H6O 2.5 H20: C, 53.66; H, 7.29; N, 8.86; encontrado: C, 53.82; H, 7.27; N, 8.88.
EJEMPLO 15 2 de (-)-Canforsulfonato de la 3-f(2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5- il)p¡peracin-1-illpirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina
El compuesto (3.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 , se disolvió en un solvente mezclado (70 mL, THF/éter t-butil metílico = 1 :3). Una solución del (-)-ácido canforsulfónico (3.25 g) en un solvente mezclado (THF/éter t-butil metílico = 1 :3), se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (5.66 g, rendimiento del 91 %).
EJEMPLO 16 2 de Maleato de la 3-{(2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin- 1-¡l]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
(1 ) El compuesto (1.70 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 , se disolvió en etanol (50 mL). Se agregó ácido maleico (0.98 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el cristal de la Forma A del compuesto del título (1.87 g, rendimiento del 71 %).
Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C4H4O4: C, 54.70%; H, 5.81 %; N, 12.76%; encontrado: C, 54.42%; H, 5.76%; N, 12.57%. XRD: 8.6°, 15.8°, 17.8°, 18.6°, 23.4°. (2) El cristal mencionado anteriormente (3.0 g), se disolvió en agua (15 mL) mediante calentamiento, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recolectó medíante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el cristal de la Forma B del compuesto del título (1.83 g, rendimiento del 61 %). XRD: 5.9°, 13.4°, 16.3°, 17.6°, 23.9°. Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C4H O4 2 H2O: C, 51 .86%;
H, 6.09%; N, 12.10%; encontrado: C, 51.80%; H, 5.84%; N, 12.10%.
EJEMPLO 17 2 de Fumarato de la 3-((2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5° ¡l)piperacin-1-illpirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina
(1 ) El compuesto (1.50 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en etanol (20 mL). Se agregó una solución de ácido fumárico (814 mg) en etanol (25 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. 1/3 del volumen del solvente de reacción se evaporó. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó
bajo presión reducida para proporcionar un sólido (1.77 g, rendimiento del 77%). (2) El sólido (200 mg) obtenido en (1 ), se suspendió en acetonitrilo (5 mL), y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 4 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título como cristales (141 mg, rendimiento del 71 %). Puesto que el cristal mostró dos picos endotérmicos mediante DSC, se supuso que el cristal es una mezcla de las dos formas de los cristales (Forma A, Forma B), o que se desplaza de la Forma A a la Forma B debido al calor. DSC: 128-(135 ó 142)°C XRD: 3.1°, 15.2°, 17.4°, 23.4°, 25.5°. Análisis calculado para C22H30N6OS 2 C4H4O4: C, 54.70; H, 5.81 ; N, 1276; encontrado: C, 54.40; H, 5.88; N, 12.63 1H RMN (DMSO-d6): d 1.50-178 (1 H, m), 2.14 (3H, m), 2.37-3.90
(16H, m), 4.10-472 (3H, m), 5.79 (1 H, s), 6.57 (4H, s), 7.27 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J = 77 Hz). (3) El sólido (200 mg) obtenido en (1 ), se disolvió en agua (2 mL), y la solución se agitó a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del título como cristales (47.5 mg, rendimiento del 24%). El cristal mostró un patrón con polvo de rayos X diferente de aquel obtenido en (2). XRD: 9.4°, 17.8°, 19.6°, 21.0°, 23.5°, 24.3°.
EJEMPLO 18 1.6 de Sulfato de la 3-((2S,4S)-4-f4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperac¡n-1-illpirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina
El compuesto (2.00 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 , se disolvió en THF (40 mL). Se agregó una solución acuosa de ácido sulfúrico (14.5 mL, 0.5 mol/L) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido (2.57 g, rendimiento del 94%). Análisis calculado para C22H30N6OS 1.6 H2O4S 2 H2O: C, 42.65; H, 6.05; N, 13.57; encontrado: C, 42.56; H, 5.67; N, 13.44.
EJEMPLO 19 2 de L-tartrato de la 3-((2S,4S)-4-r4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5° il)piperacin-1-illpirrolidin-2-ilcarbonil>tiazol¡dina
(1 ) El compuesto (1.17 g) obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1 se disolvió en IPA (30 mL). Se agregó ácido L-tartárico (823 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar cristales (1.55 g, rendimiento del 78%).
(2) El producto (254 mg) mencionado anteriormente, se suspendió en acetato de etilo (10 mL), y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como cristales (250 mg, rendimiento del 98%). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.50-1.69 (1 H, m), 2.14 (3H, m), 2.40-3.90 (16H, m), 4.08 (2H, s), 4.30-470 (3H, m), 579 (1 H, s), 7.27 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz).
EJEMPLO 20 m de Fosfato de la 3-((2S,4S)-4-f4-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)piperac¡n-1-¡ppirrolidin-2-ilcarbonil)tiazolidina
El compuesto (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en THF (2 mL). Se agregó ácido fosfórico (0.032 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una forma amorfa (144 mg, rendimiento del 930). (m es 1 a 3).
EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Medición de la difracción con polvo de rayos X
La difracción con polvo de rayos X de los compuestos del título de los Ejemplos 4 y 5 se midió bajo las siguientes condiciones de medición. aparato: XRD-6000 fabricado por Shimadzu Corporation anticátodo: Cu monocrómetro: Grafito voltaje del tubo: 40 kV corriente eléctrica del tubo: 40 mA ranura de divergencia: 1 ° ranura receptora: 0.15 mm ranura de dispersión: 1° intervalo de exploración: 2-40° (2T) rpm de la muestra: 60 rpm Los resultados de la medición de la difracción con polvo de rayos X del compuesto del título del Ejemplo 4 se muestran en la Figura 1. Los resultados de la medición de la difracción con polvo de rayos X del cristal de la Forma A del compuesto del título del Ejemplo 5, se muestra en la Figura 2. Los resultados de la medición de la difracción con polvo de rayos X del cristal de la Forma B del compuesto del título del Ejemplo 5, se muestran en la Figura 3.
Los resultados de la medición de la difracción con polvo de rayos X del cristal de la Forma C del compuesto del título del Ejemplo 5, se muestra en la Figura 4.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Medición de la higroscopicidad
La higroscopicidad del compuesto del título del Ejemplo 3 se midió bajo las siguientes condiciones, utilizando un aparato de medición de absorción de la humedad. aparato: MB-300G fabricado por VTI temperatura de medición: 25°C intervalo de medición: 0-95% de RH Los resultados de la medición de la higroscopicidad se muestran en la Figura 5. El compuesto del título del Ejemplo 3 se sometió a una medición de la absorción de la humedad utilizando un aparato para la medición de la adsorción de la humedad del tipo de presión reducida. Como resultado, se encontró que el compuesto ha mantenido el agua que corresponde a 1.8 de hidrato a 50% de RH, y que está casi completamente seco a 0% de RH.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 Medición de la solubilidad
(1 ) Medición de la solubilidad en agua Como un método de medición, se utilizó la observación visual, que permite la evaluación conveniente de la solubilidad general con una pequeña cantidad de muestra. La temperatura durante la medición fue de 37°C. Aproximadamente 3 mg del compuesto del título del Ejemplo 3 se tomaron en una botella para muestras con una tapa roscada, se agregó una solución de prueba (0.15 mL) y la tapa se atornillo de manera apretada en la misma. La muestra se sometió a ultrasonicación durante 1 minuto para proporcionar una dispersión, que se colocó en un baño de agua con termostato del tipo con agitación estabilizado a 37°C y se agitó durante 1 hora. A continuación, la disolución se confirmó mediante observación visual. Como resultado, la solubilidad del compuesto del título del Ejemplo 3 en agua no fue menor que 20 mg/mL a 37°C.
(2) Medición de la solubilidad a pH 9-13 Utilizando una solución mezclada de 0.2 moles/L de NaOH/0.1 moles/L de NaCI como una solución de prueba, la solubilidad del compuesto del título del Ejemplo 3 que tiene un pH of 9-13 a temperatura ambiente, se analizó mediante cromatografía liquida (HPLC) (n = 3). Como resultado, la solubilidad fue de 6.4 mg/mL-8.4 mg/mL. De lo anterior, se concluyó que la
solubilidad del compuesto del título del Ejemplo 3 es de aproximadamente 7 mg/mL.
CUADRO 1
Aplicabilidad industrial Una sal del compuesto I o un solvato del mismo, y los cristales polimórficos novedosos del mismo tienen una o más propiedades seleccionadas de estabilidad mejorada, higroscopicidad mejorada (delicuescencia), aislamiento rápido del solvente y fácil producción de la preparación, y fomenta el desarrollo del compuesto I como un producto farmacéutico. Esta solicitud se basa en la solicitud No. 2005-041851 , presentada en Japón, el contenido de la cual se incorpora en la presente como referencia.
Claims (33)
1.- Una sal de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con un ácido mono, di o tribásico orgánico o inorgánico, o un solvato de la misma. 2.- La sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ácido monobásico orgánico o inorgánico es el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido mesílico, ácido tosílíco, ácido besílico, ácido naftalen-1 -sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido gálico o ácido canforsulfónico, o un solvato de la misma, con la condición de que cuando el ácido monobásico es ácido clorhídrico, entonces la sal debe ser de 2 ó
2.5 del clorhidrato.
3.- La sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ácido dibásico orgánico o inorgánico es el ácido fumárico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico, ácido etandisulfónico o ácido cítrico, o un solvato de la misma.
4.- La sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ácido tribásico orgánico o inorgánico es el ácido fosfórico, o un solvato de la misma.
5.- La sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una sal de 2.0 de ácido bromhídrico, 2.5 de ácido bromhídrico, 2 de ácido maleico, 2 de ácido tosílico, 2 de ácido besílico, 2 de ácido clorhídrico, 2.5 de ácido clorhídrico, 2 de ácido naftalen-1 -sulfónico, 2 de ácido naftalen-2-sulfónico, 2 de ácido canforsulfónico, ácido fumárico, ácido sulfúrico, ácido succínico, ácido L-tartárico o ácido cítrico, o un solvato de la misma.
6.- La sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque es una sal de 2.0 de ácido bromhídrico, 2.5 de ácido bromhídrico, 2 de ácido maleico, 2 de ácido tosílico, 2.5 de ácido clorhídrico, 2 de ácido naftalen-1 -sulfónico, 2 de ácido mesílico, 3 de ácido mesílico o 2 de ácido naftalen-2-sulfónico, o un solvato de la misma.
7.- Una sal de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con un ácido monobásico, que tiene una solubilidad en agua de 7 mg/mL a 2 g/mL a temperatura ambiente, o un solvato de la misma.
8.- La sal de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque tiene una solubilidad en agua de no menos que 20 mg/mL a 37°C, o un solvato de la misma.
9.- La sal de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque tiene una solubilidad en agua de 7 mg/mL a pH 9 a 12, o un solvato de la misma.
10.- La sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque muestra una higroscopicidad de no más de 6% medida a 25°C, o un solvato de la misma.
11.- La sal de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque muestra una higroscopicidad de 5% medida a una humedad relativa dentro del intervalo de 0% a 50% a 25°C, o un solvato de la misma.
12.- La sal de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque muestra una higroscopicidad de 2% medida a una humedad relativa dentro del intervalo de 5% a 90% a 25°C, o un solvato de la misma.
13.- La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada además porque es una sal con el ácido monobásico de conformidad con la reivindicación 2, o un solvato de la misma.
14.- 2.5 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}t¡azolidina, o un solvato del mismo.
15.- La sal de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.4°, 13.4° y 14.4° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X, o un hidrato de la misma.
16.- El hidrato de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque es 1.0 a 2.0 de hidrato.
17.- La sal de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.4°, 13.4°, 14.4°, 22.6° y 26.5° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X, o un hidrato de la misma.
18.- El hidrato de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque es 1.0 a 2.0 de hidrato.
19.- La sal de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque muestra un patrón de difracción con polvo de rayos X como se ilustra en la Figura 1 , o un hidrato de la misma.
20.- 2.0 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, o un solvato del mismo.
21.- El hidrato de la sal de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.7°, 7.7°, 11.3°, 16.2° y 17.0° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X.
22.- El hidrato de la sal de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.2°, 10.4°, 19.1°, 19.8° y 207° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X.
23.- El hidrato de la sal de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque tiene máximos a los ángulos de difracción representados por 2T de 5.5°, 13.4°, 14.3°, 21.4° y 26.7° (cada uno ± 0.2°) en un patrón de difracción con polvo de rayos X.
24.- El hidrato de la sal de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque muestra un patrón de difracción con polvo de rayos X como se ilustra en la Figura 2.
25.- El hidrato de la sal de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque muestra un patrón de difracción con polvo de rayos X como se ilustra en la Figura 3.
26.- El hidrato de la sal de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque muestra un patrón de difracción con polvo de rayos X como se ilustra en la Figura 4.
27.- Un método para producir 2.5 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-¡lcarbonil}tiazolidina o un solvato del mismo, que comprende eliminar el 1 ,1-dimetiletiloxicarbonilo de la 3-{(2S,4S)-1-(1 ,1-dimetiletiloxicarbonil)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina con ácido bromhídrico, y formar simultáneamente una sal.
28.- Un método para producir 2.5 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina o un solvato del mismo, que comprende cristalizar 2.5 de bromhidrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pírazol-5-il)piperacin-1-il]pirrolidín-2-ilcarbonil}tiazolidina a partir de un solvente aceptable.
29.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el solvente aceptable es agua y/o un solvente seleccionado de los solventes que caen bajo la exposición diaria permitida ("PDE") de más de 10 mg/día en "ICH guideline of residual solvent Q3C".
30.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el solvente aceptable es agua y/o un solvente seleccionado de los solventes que caen bajo la clase 3 en "ICH guideline of residual solvent Q3C".
31.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el solvente aceptable es un solvente seleccionado de etanol, 1 -propanol, 2-propanol, acetato de etilo y acetona.
32.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el solvente aceptable es etanol y/o agua.
33.- 1.0 a 2.0 de hidrato de 2.5 de bromhídrato de la 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperacin-1 -il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina.
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