CN104230917B - 一种脯氨酸衍生物盐的水合物及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种脯氨酸衍生物盐的水合物，即用作二肽基酶‑IV(即DPP‑IV)抑制剂的3‑{(2s，4s)‑4‑4[4‑(3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑5‑基)哌嗪‑1‑基]吡咯烷‑2‑基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体，该晶体具有优良的稳定性和溶解性，以及可重现性，并且提供了其生产方法。
Description
技术领域
本发明涉及作用二肽基酶-Ⅳ(即DPP-IV)抑制剂的新的3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷的盐及其溶剂合物，具体涉及3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物。
背景技术
DPP-IV是识别从氮末端开始第二个氨基酸为脯氨酸(也可以是丙氨酸或羟基脯氨酸)的氨基酸序列，产生二肽Xaa-Pro的丝氨酸(Xaa表示任意的氨基酸，Pro表示脯氨酸)。DPP-IV已知广泛分布于哺乳动物组织中，特别存在于血液、肾脏、肠管上皮及胎盘中。
DPP-IV抑制剂抑制血浆中胰高血糖素样肽-1的失活，并且加强它们的肠降血糖素作用。因此，它们作为用于糖尿病等的治疗药物是有用的，并且在研究与开发之下作为用于治疗糖尿病、特别是2型糖尿病的潜在有效的药物。
到目前为止，已经报道了很多DPP-IV抑制剂，但是，它们的阻断活性、在生物体内的安全性及稳定性都不是非常理想，作为医药品还不能满足要求。所以，人们期待能够开发出具有DPP-Ⅳ阻断作用的治疗效果而且又能够满足作为医药品的化合物。
国际专利公开号为WO02/14271报道了一系列具有DDP-IV抑制作用的噻唑烷衍生物中，其中，3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物I)，结构式如下，是值得注意的。虽然该发明以3盐酸盐的形式描述了化合物I，但是在药物学上，该盐的稳定性和吸湿性均不是很理想，并且重现该盐的工艺比较困难。特别的，为了满足药物产品开发中的管理要求，某些品质的化合物需要具有再现性地生产。因此，在化合物I的3盐酸盐中观察的这些性质被认为不利于药物产品的开发。
而且，虽然该发明公开了化合物I的特定盐及其噻唑烷衍生物作为实施例化合物，但是没有发现关于实施例化合物的多晶型晶体的讨论。
中国专利申请号为200680004865.9、201110303581.2和201110303552.6披露了一系列化合物I的有机的或无机的一元、二元或三元酸的盐，或其溶剂合物。其中，最为关注的为化合物I的2.0氢溴酸盐或其水合物以及化合物I的2.5氢溴酸盐或其1.0至2.0水合物晶型。
本发明人在研究过程中，发现3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐也存在多晶现象，并发现了不同于上述专利中公开的晶型，该晶型在下文列表中的多个物理性质方面与上述中国专利公开的化合物I的2.0氢溴酸盐的水合物不同。由表1中的数据可以看出，本发明的晶型具有优良的特性，溶解度大，这有助于药物更好地在生物学方面被吸收和分布以及有助于在液体载体中配制。
表1
发明内容
本发明的一个目的，公开了3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物的晶体。
本发明的另外一个目的，公开了3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的制备方法。
本发明提供了一种3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体，该晶体的晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下，误差为±0.2°，见表2。
表2
| 峰数 | 衍射角(2θ) | D值 | I/I。 |
| 1 | 6.001 | 14.715 | 97.0 |
| 2 | 8.057 | 10.965 | 48.4 |
| 3 | 11.725 | 7.542 | 30.9 |
| 4 | 15.370 | 5.76 | 53.8 |
| 5 | 16.603 | 5.335 | 85.7 |
| 6 | 18.484 | 4.796 | 51.8 |
| 7 | 19.865 | 4.466 | 53.1 |
| 8 | 21.221 | 4.183 | 64.5 |
| 9 | 21.678 | 4.096 | 75.9 |
| 10 | 22.235 | 3.995 | 89.6 |
| 11 | 23.324 | 3.811 | 96.3 |
| 12 | 25.154 | 3.538 | 100.0 |
| 13 | 27.387 | 3.254 | 81.4 |
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的晶体是一种含2.5至3.5结晶水的形式。通过以下在2θ：6.0、16.6、22.2、23.3、25.2以及27.4+/-0.2度处的特征XRDP峰，和/或IR-峰vmax(KBr)cm-1：692、758、914、1106、1176、1257、1383、1457、1559、1653～1648、2200～2600、2800～3000以及3300～3500+/-4cm-1加以鉴定。如在本文中所使用的，XPRD峰的+/-0.2度和IR峰的4cm-1分别适于所列的各个峰。并且，对于每种形式所列的峰并不用于表示详尽的清单。
本发明的晶体的DSC扫描显示在83.2℃，观察到有结晶水失去；在229.7℃，观察到晶体开始熔化。TGA表明在低于120℃蒸发了所有的结晶水。
本发明还公开了3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的制备方法。室温条件下将3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷溶解于2倍噻唑烷质量的体积的水中，搅拌，待产品全部溶解时保持温度在15℃，待有白色固体析出时保持该温度继续搅拌30分钟后过滤，然后在40℃下鼓风干燥5小时，得到3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的白色结晶性粉末。
上述2.5至3.5氢溴酸盐的水合物，所述盐的水合物在水中在37℃具有不小于210mg/mL的溶解度。
上述2.5至3.5氢溴酸盐的水合物，所述盐的水合物在pH为9至13的水中具有111mg/mL的溶解度。
附图说明
图1为3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的X射线衍射图。
图2为3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的TGA谱。
图3为3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的DSC谱。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明做进一步的描述，但本发明的保护内容不限于此。
本发明制备3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的路线如下：
实施例1：叔丁基氧羰基保护的3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物Ⅳ)的制备
于1000mL单口烧瓶中加入化合物II(110.8g，0.3mol)，化合物III(100g，0.3mol)，用甲苯(2500mL)溶解，室温条件下搅拌1h左右至溶液呈澄清状态，分三次加入三乙酰氧基硼氢化钠(211.8g，1mol)，待HPLC检测反应完成后停止反应。饱和氯化铵溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相干燥，减压浓缩至干，得到淡黄色固体200g。
用二氯甲烷(400mL)溶解上述所得的淡黄色固体后，加入三乙胺(100mL)、醋酐(250mL)，室温条件下搅拌，待HPLC检测反应完成后停止反应。调节pH值至8，1mol/L NaOH溶液洗涤后用饱和氯化铵溶液洗涤，水层用二氯甲烷溶液萃取，干燥浓缩至干，得化合物IV(192g，淡黄色固体)。
实施例2：3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物I)的制备
用甲醇(1800mL)溶解化合物IV至澄清状态，缓慢加入浓盐酸溶液(1050mL)，30℃下反应2h后检测反应完全。浓缩反应液至干，乙酸乙酯洗涤3次，有机层用0.5mol/L盐酸洗涤1次，合并水层，冷却，调节pH值至12，乙酸乙酯萃取，浓缩干燥得到粗品(257g，浅灰色固体)，粗品经柱层析，得到化合物I(101g，91％，淡黄色固体)。
实施例3：3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐(化合物V)的制备
用异丙醇(1480mL)溶解化合物I(185g，0.43mol)，加热至回流状态，加入40％HBr溶液(116mL)，回流2h后冷却，过滤，异丙醇洗涤滤饼，得固体化合物V(360g，微红色固体)。
实施例4：3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐(化合物V)的精制
3000mL的三口瓶中加入乙醇(2400mL)及上述所得固体，加热至回流状态后加入纯净水(24mL)，缓慢冷却至40C，抽滤，得固体(311g)，烘干得到化合物V(222g，81％)，纯度99.79％。
实施例5：3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐(化合物V)的再精制
向上述得到的固体中加入乙醇(1600mL)，纯净水(16mL)，加热到80℃待固体完全溶解后缓慢降温至40℃，过滤，烘干滤饼得到固体(185g)。
实施例6：3-{(2s，4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的制备
取上述得到的固体(5.0g)，溶解于水中(10mL)并搅拌，待完全溶解后保持温度在15℃，待缓慢有白色晶体析出时继续保持该温度搅拌30min后过滤，40℃鼓风干燥5h，得该晶体。
实验实施例1
溶解度的测量
(1)水中溶解度的测量
作为测量方法，使用目视观察，其可以方便用少量样品评价大致的溶解度。测量期间的温度控制在37℃。将本发明的晶体(105mg)放在具有螺帽的样品瓶中，加入试验溶液(0.5mL)并且将盖子在其上旋紧。将样品超声1min以产生分散体，将其放入稳定在37℃的振荡型恒温水浴中并振荡1h，然后通过目视观察证实溶解。结果显示本发明的晶体的溶解度不小于210mg/mL。
(2)在pH9-13的溶解度测量
利用0.2mol/L的NaOH、0.1mol/LNaCl混合溶液作为试验溶液，通过液相色谱分析室温下pH为9-13的发明的晶体的溶解度。结果，所述溶解度是66.1mg/mL-152.2mg/mL。从上述，推断本发明的晶体的溶解度是111mg/mL。
表3
工业适用性
本发明的晶型具有优良的特性，溶解度大，这有助于药物更好地在生物学方面被吸收和分布以及有助于在液体载体中配制，进而促进化合物I作为药物产品的开发。
Claims (2)
1.3-{(2s,4s)-4-4[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物的晶体，其特征在于该晶体具有包括以下在2θ：6.0、16.6、22.2、23.3、25.2以及27.4+/-0.2度处的峰的XRD图。
2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于该晶体具有包括以下峰：：692、758、914、1106、1176、1257、1383、1457、1559、1653～1648、2200～2600、2800～3000以及3300～3500+/-4cm-1的IR谱。
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