CN102372704A

CN102372704A - 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法

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Publication number: CN102372704A
Application number: CN2011103035526A
Authority: CN
Inventors: 吉田知弘; 坂下弘; 上田直子; 桐原伸治; 上森悟; 堤内玲子; 赤星文彦
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2005-02-18
Filing date: 2006-02-17
Publication date: 2012-03-14
Anticipated expiration: 2026-02-17
Also published as: AU2006215041A1; US8604198B2; US8003790B2; TW200640920A; KR20130076903A; CN102372704B; TWI403511B; JP4208938B2; EA013119B1; EP2602259A3; US20090216016A1; EP2602259A2; KR101352650B1; ES2588164T3; JP2008214358A; NZ561489A; BRPI0607863B8; EA200701756A1; AU2006215041B2; JP2013032376A

Abstract

本发明提供用作二肽基肽酶-IV抑制剂的3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物I)，其具有优异的稳定性和吸湿性性质，和可重现的晶体结构，并且提供其生产方法。

Description

脯氨酸衍生物的盐,其溶剂合物,及其生产方法

本申请是PCT国际申请日为2006年2月17日，PCT国际申请号为PCT/JP2006/302827、中国国家申请号为200680004865.9、发明名称为《脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法》的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用作二肽基肽酶-IV(下文中称作DPP-IV)抑制剂的新的3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷的盐，及其溶剂合物。

背景技术

DPP-IV抑制剂抑制血浆中胰高血糖素样肽-1(在下文中称为GLP-1)的失活，并且加强它们的肠降血糖素作用。因此，它们作为用于糖尿病等的治疗药物是有用的，并且在研究与开发之下作为用于治疗糖尿病、特别是2型糖尿病的潜在有效的药物(见，专利参考文献1至6，非专利参考文献1)。

已经报道了一系列化合物作为有用的噻唑烷衍生物。(见，专利参考文献7)。在该参考文献中描述的实施例化合物中，3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷是值得注意的(在下文中称为化合物I)。虽然以3盐酸盐的形式描述了化合物I，但是该盐具有来自稳定性和吸湿性方面的药物学上不理想的性质，并且已经发现具有再现性的相同形式的生产是困难的。特别地，为了满足药物产品开发中的管理要求，某些品质的化合物需要具有再现性地生产。因此，在化合物I的3盐酸盐中观察的这些性质被认为不利于药物产品的开发。

而且，虽然该参考文献(专利参考文献7)公开了“化合物I”的特定盐及其它噻唑烷衍生物作为实施例化合物，但是没有发现关于任何实施例化合物的多晶型晶体的讨论。

物质结晶成两个或更多种类的晶体结构的能力被称为同质多晶，并且单独的晶形被称作多晶型晶体。单一化合物的多种多晶型晶体有时显示完全不同的保存稳定性、溶解度等性质。这样的性质差异可以导致作用效果中的差异。鉴于这样的差异，单独多晶型晶体和多晶型晶体的混合物的研究对于药物产品的开发是特别有用的。

取决于命名法，存在多晶型晶体的多种符号，诸如A形、B形、I形、II形、α形、β形等。在这些符号中，可以使用“型(Type)”(A型等)代替“形(Form)”。在任何情况下，使用两种符号意思相同。

然而，并不总是易于发现某一化合物的多种多晶型晶体。一旦知道特定的多晶型晶体存在并且认为其特征是优选的，则工作者需要发现一种方法以便大量地恒定提供作为单晶的多晶型晶体。建立提供某一多晶型晶体的单晶或基本上是单晶的方法不是容易的，并且需要深入细致的研究。

专利参考文献1：WO97/040832

专利参考文献2：WO98/019998

专利参考文献3：US Patent No.5939560

专利参考文献4：WO01/055105

专利参考文献5：WO02/002560

专利参考文献6：WO02/062764

专利参考文献7：WO02/014271

非专利参考文献1：J.Med.Chem.，47(17)，4135-4141(2004)

发明内容

关于化合物I，本发明的问题是发现在稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等方面具有优越性质的化合物，以及提供生产它们的方法，所述性质是为了生产药物产品和可重现的晶体结构所需的。

本发明人已经制备了化合物I与一元、二元和三元酸的盐，特征在于单独盐的晶体及其溶剂合物，并且发现具有在稳定性和吸湿性方面优选性质的化合物I的新盐。他们还进行了深入细致的研究并且发现本发明的新盐的稳定的工业生产方法，其导致本发明的完成。

因此，本发明的要点在于下列(1)至(33)的盐、其溶剂合物、及其生产方法。

(1)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷与有机的或无机的一元、二元或三元酸的盐，或其溶剂合物。

(2)上述(1)的盐，其中所述有机或无机的一元酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸(mesyl acid)、甲苯磺酸(tosyl acid)、苯磺酸、盐酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸(gallic acid)或樟脑磺酸，或其溶剂合物，如果当所述一元酸是盐酸时，则所述盐应当是2或2.5盐酸盐。

(3)上述(1)的盐，其中所述有机或无机二元酸是延胡索酸、马来酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸或柠檬酸，或其溶剂合物。

(4)上述(1)的盐，其中所述有机或无机三元酸是磷酸，或其溶剂合物。

(5)上述(1)的盐，所述盐是与2.0氢溴酸、2.5氢溴酸、2马来酸、2甲苯磺酸、2苯磺酸、2盐酸、2.5盐酸、2萘-1-磺酸、2萘-2-磺酸、2樟脑磺酸、延胡索酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸或柠檬酸的盐，或其溶剂合物。

(6)上述(5)的盐，所述盐是与2.0氢溴酸、2.5氢溴酸、2马来酸、2甲苯磺酸、2.5盐酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸的盐，或其溶剂合物。

(7)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷与一元酸的的盐，所述盐在环境温度下在水中具有7mg/mL至2g/mL的溶解度，或其溶剂合物。

(8)上述(7)的盐，所述盐在水中在37℃具有不小于20mg/mL的溶解度，或其溶剂合物。

(9)上述(7)的盐，所述盐在pH 9至12在水中具有7mg/mL的溶解度，或其溶剂合物。

(10)上述(1)的盐，当在25℃测量时，所述盐显示不多于6％的吸湿性，或其溶剂合物。

(11)上述(10)的盐，当在25℃在0％至50％范围内的相对湿度测量时，所述盐显示5％的吸湿性，或其溶剂合物。

(12)上述(10)的盐，当在25℃在5％至90％范围内的相对湿度测量时，所述盐显示2％的吸湿性，或其溶剂合物。

(13)上述(10)至(12)任一项的盐，所述盐是与上述(2)中的一元酸的盐，或其溶剂合物。

(14)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐，或其溶剂合物。

(15)上述(14)的盐，所述盐在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.4°、13.4°和14.4°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰，或其水合物。

(16)上述(15)的水合物，所述水合物是1.0至2.0水合物。

(17)上述(14)的盐，所述盐在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.4°、13.4°、14.4°、22.6°和26.5°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰，或其水合物。

(18)上述(17)的水合物，所述水合物是1.0至2.0水合物。

(19)上述(14)的盐，所述盐显示如图1中所说明的粉末X-射线衍射图样，或其水合物。

(20)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.0氢溴酸盐，或其溶剂合物。

(21)上述(20)的盐的水合物，所述盐的水合物在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.7°、7.7°、11.3°、16.2°和17.0°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。

(22)上述(20)的盐的水合物，所述盐的水合物在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.2°、10.4°、19.1°、19.8°和20.7°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。

(23)上述(20)的盐的水合物，所述盐的水合物在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.5°、13.4°、14.3°、21.4°和26.7°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。

(24)上述(20)的盐的水合物，所述盐的水合物显示如图2中所说明的粉末X-射线衍射图样。

(25)上述(20)的盐的水合物，所述盐的水合物显示如图3中所说明的粉末X-射线衍射图样。

(26)上述(20)的盐的水合物，所述盐的水合物显示如图4中所说明的粉末X-射线衍射图样。

(27)生产3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐或其溶剂合物的方法，所述方法包含用氢溴酸从3-{(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷消除1，1-二甲基乙氧基羰基，并同时形成盐。

(28)生产3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐或其溶剂合物的方法，所述方法包含将3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐从可接受的溶剂结晶。

(29)上述(28)的方法，其中所述可接受的溶剂是水，和/或选自归入“残留溶剂Q3C的ICH准则”中的容许每日暴露量(“PDE”)为10mg/天以上的溶剂的溶剂。

(30)上述(28)的方法，其中所述可接受的溶剂是水，和/或选自归入“残留溶剂Q3C的ICH准则”类别3的溶剂的溶剂。

(31)上述(28)的方法，其中所述可接受的溶剂是选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯和丙酮溶剂。

(32)上述(28)的方法，其中所述可接受的溶剂是乙醇和/或水。

(33)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐的1.0至2.0水合物。

发明效果

化合物I的盐，其溶剂合物及其新的多晶型晶体具有选自改进的稳定性、改进的吸湿性(潮解性)、从溶剂迅速离析作用和容易的制剂生产的一种或多种性质，其促进化合物I作为药物产品的开发。

附图简述

图1显示实施例4的标题化合物的粉末X-射线衍射的测量结果，其中Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角(2θ)。

图2显示实施例5，(1)的标题化合物的粉末X-射线衍射的测量结果，其中Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角(2θ)。

图3显示实施例5，(2)的标题化合物的粉末X-射线衍射的测量结果，其中Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角(2θ)。

图4显示实施例5，(3)的标题化合物的粉末X-射线衍射的测量结果，其中Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角(2θ)。

图5显示实施例3的标题化合物吸湿性的测量结果，其中-○-标绘所述化合物在横坐标轴的湿度处的水吸收，并且-●-标绘所述化合物在横坐标轴的湿度处的水解吸。

实施本发明的最佳方式

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物I)显示在下面。

可以根据作为WO 02/14271实施例222描述的合成法生产化合物I的3盐酸盐。可以利用适合的碱将该化合物转化成游离碱。作为要使用的碱，可以提到碱金属或碱土金属碳酸盐(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等)，碱金属或碱土金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)等。

例如，通过将实施例222的化合物添加到上述任何碱的水溶液，并且用烃溶剂(苯、甲苯等)、卤代烃溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、乙酸乙酯等萃取所述混合物，可以获得化合物I。

而且，根据下列方案还可以生产化合物I的2.5氢溴酸盐。

通过将3-[(2S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷(III)与1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(II)或其盐进行还原性胺化，并且然后用氢溴酸从得到的化合物消除1，1-二甲基乙氧基羰基，可以获得化合物I的2.5氢溴酸盐(IV)。

利用约0.5至10摩尔、优选约1至2摩尔的由式(III)表示的化合物和约0.5至10摩尔、优选约1至2摩尔的金属氢配合物化合物(复合氢化合物诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等；乙硼烷等)，两者都和每1摩尔的由式(II)表示的化合物或其盐，在惰性溶剂中并且，在必要情况下，在酸性催化剂(乙酸、对-甲苯磺酸、三氟化硼-乙醚(diethylether)络合物等)存在下进行还原性胺化。作为惰性溶剂，可以提到醇类(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇(在下文中称为IPA)、丁醇等)，腈类(乙腈、丙腈等)，酰胺类(甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)，醚类(乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、1，4-二噁烷、四氢呋喃(在下文中称为THF)等)，卤代烃(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)，烃类(正已烷、环己烷、苯、甲苯等)，它们任何的混合溶剂等。

反应温度是-20℃至200℃，优选0℃至80℃，并且反应时间是约0.5至96小时，优选0.5至24小时。

通过反应，不用离析和纯化，该反应得到的产物与1至20摩尔，优选约2.5至5摩尔的氢溴酸/1摩尔由式(II)表示的化合物或其盐，在水、醇(甲醇、乙醇、IPA等)、醚(THF、二噁烷等)、卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、乙酸乙酯、乙腈等、或它们任何的混合溶剂中，可以获得化合物I的2.5氢溴酸盐。

反应温度是-20℃至200℃，优选0℃至100℃，并且反应时间是约0.5至48小时，优选0.5至24小时。在反应以后，通过过滤收集沉淀而产生由式(IV)表示的盐。

在本发明中，化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、没食子酸盐、(+)-樟脑磺酸盐、(-)-樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、乙烷二磺酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐(在下文中也称为“本发明的盐”)是光学纯的并且，例如，(2S，4S)-对映异构体的光学纯度不小于90％对映异构体过量(在下文中称为e.e)，优选不小于95％e.e.，更优选不小于99％e.e.。

不特别限制本发明盐的形态，并且所述盐可以是油、无定形或晶体。优选的盐形态是晶体。

作为晶体形态的盐，可以提到2.0盐酸盐、2.5盐酸盐、2氢溴酸盐、2.5氢溴酸盐、2甲磺酸盐、3甲磺酸盐、2甲苯磺酸盐、2苯磺酸盐、2萘-1-磺酸盐、2萘-2-磺酸盐、2(+)-樟脑磺酸盐、2马来酸盐、2延胡索酸盐、2L-酒石酸盐等。这些盐还可以由粉末X-射线衍射图样的衍射峰表征。

在本发明中，2.0氢溴酸盐的多晶型晶体称为A形、B形或C形。晶体形态的盐称为2.0氢溴酸盐，只要它在本说明书中是适合的。另外，2甲苯磺酸盐的多晶型晶体称为A形、B形或C形，2甲苯磺酸盐的多晶型晶体称为A形、B形或C形，2苯磺酸盐的多晶型晶体称为A形或B形，2马来酸盐的多晶型晶体称为A形或B形，并且2延胡索酸盐的多晶型晶体称为A形或B形。

本发明的盐的溶剂合物可以作为半-、单-、二-、三-、四-、五-、六-溶剂合物等存在。用于结晶的溶剂，诸如醇(甲醇、乙醇、IPA等)，醛，酮(丙酮等)或酯(乙酸乙酯等)等和包含在这些溶剂中的水可以结合到晶格中。一般而言，在结晶和其后的生产步骤期间，不可能预知溶剂是否成为溶剂合物或非溶剂合物。它取决于化合物、生产条件和与所选择溶剂特别是水的多种相互作用的组合。而且，某一化合物或其溶剂合物的晶体和无定形的稳定性仅由实际的测量值证实。

本发明的盐可以是与溶剂(水、有机溶剂等)的溶剂合物或非溶剂合物。换言之，本发明的盐可以是水合物或非水合物。当它是水合物时，用于水合的水量可以取决于多种条件而改变。它优选是不超过2.0水合物，更优选1.0至2.0水合物。

本发明的盐可以含有对于哺乳动物安全的溶剂(药物、药理学或生理可接受的盐等)，或与溶剂的溶剂合物。所述“溶剂”选自归入“残留溶剂Q3C的ICH准则(ICH guideline of residual solvent Q3C)”中的容许每日暴露量(permitted dialy exposure，“PDE”)为10mg/天以上的那些的，和/或归入“残留溶剂Q3C的ICH准则”中类别3的那些。具体地，可以提到乙醇、1-丙醇、IPA、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸异丙酯、正-乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲酸、甲酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、庚烷、戊烷、乙醚、叔丁基甲醚、THF、茴香醚、异丙基苯、二甲基亚砜等。这些溶剂中，优选乙醇。所述“溶剂”的含量不超过50000ppm，优选不超过5000ppm。

本发明的盐可以根据本身已知的方法生产。例如，可以通过将化合物I与有机酸或无机酸反应而获得本发明的盐，所述有机酸或无机酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、马来酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、延胡索酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸、柠檬酸和磷酸。

该反应一般在惰性溶剂中或无溶剂而进行。作为“惰性溶剂”，可以提到水、醇类(甲醇、乙醇、1-丙醇、IPA、丁醇等)、酮类(丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)、醚类(乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、1，4-二噁烷、THF等)、酯类(甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、烃类(正已烷、环己烷、苯、甲苯等)、亚砜类(二甲基亚砜等)、极性溶剂(环丁砜、六甲基磷酰基酰胺等)，它们的任何混合溶剂。这些溶剂中，水、水和醇的混合溶剂(水和甲醇的混合溶剂、水和乙醇的混合溶剂、水和1-丙醇的混合溶剂、水和IPA的混合溶剂等)是优选的。

相对于化合物I，所述“惰性溶剂”一般以1至100重量/体积％，优选2至50重量/体积％的量使用。

反应温度一般从-20℃至所述溶剂的回流温度，优选地从0℃至所述溶剂的回流温度。反应时间一般约1min至24hrs，优选地约10min至6hrs，更优选约30min至3hrs。

由此获得的盐可以根据本身已知的分离方法(浓缩、减压下的浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等)从反应混合物离析并纯化。

通过将由此获得的盐结晶，可以以晶体形态获得化合物I的盐。作为结晶方法，可以提到本身已知的方法，并且可以提到从溶液结晶、从蒸气结晶、从熔融形态结晶(见，A.S.Myerson Ed.，Handbook of IndustrialCrystallization Second Edition，Butterworth-Heinemann 2002)。

作为“从溶液结晶”的方法，可以提到浓缩法、退火法、反应法(扩散法或电解法)、水热生长法、熔剂法等。作为要使用的溶剂，可以提到类似于上述“惰性溶剂”的溶剂。

作为“从蒸气结晶”的方法，可以提到气化方法(封闭管方法或气流方法)、气相反应方法、化学迁移法等。

作为“从熔融形态结晶”的方法，可以提到正常凝固方法(层脱方法、温度梯度法或布里奇曼方法)、区域熔融方法(区熔匀化方法或液相外延生长方法)等。

对于化合物I的盐的结晶，通过加热至一般40℃至所使用溶剂的回流温度，通过冷却含有化合物I溶解其中的溶液而晶体沉淀，或者通过添加不良溶剂至含有溶解在其中的化合物I盐的溶液(特别是浓溶液)等。作为所获得晶体的分析方法，通常使用X-射线分析法。表明了X-射线分析的测量结果，Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角2θ，其中2θ值表示即使当测量相同晶形时的某一范围内的色散。具体地，±0.2θ的色散是一般范围。取决于测量条件等，可以产生更大的误差。为了基于2θ值比较晶形，本领域普通技术人员考虑到所述色散而比较晶形。而且，取决于含水量，本发明的盐及其溶剂合物可以在衍射角中显示一些色散，这也包括在本发明的范围中。

本发明的盐及其溶剂合物(在下文中简单称为本发明的盐)在稳定性方面优越，因此，可以长时间保存在室温下。另外，因为它们在生产步骤和保存期间不需要复杂的操作，并且制剂的生产是容易的，所以它们作为大量药物产品是有用的。鉴于本发明的盐在水中的高溶解度，可以开发具有更高自由度的剂型作为注射用制剂。

当本发明的盐用作药物试剂时，将本发明的盐与药学上可接受的载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、调味剂、乳化剂、稀释剂、溶解助剂等)混合以产生药物组合物或制剂(片剂、丸剂、胶囊、粒剂、散剂、糖浆剂、乳剂、酏剂、混悬剂、溶液、注射剂、滴注注射液、栓剂等)，可以将其经口或肠胃外施用。可以根据常规方法将药物组合物加工成制剂。

在本说明书中，通过肠胃外指的是皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、输注等。可以通过本领域已知的方法生产用于注射的制剂。可以通过将所述药物与适合的赋形剂等混合而生产用于直肠给药的栓剂。作为口服用固体剂型，可以提到上述的那些诸如散剂、粒剂、片剂、丸剂、胶囊等。作为口服用液体，可以提到药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液等。

根据年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率、药物的组合、和接收治疗的患者的病症严重性然后及其它因素而确定本发明的盐的剂量。本发明的盐显示更低的毒性并且可以安全地使用。虽然每日剂量取决于患者的病症和体重、盐的种类、给药途径等而改变，但是，例如，它是0.01至100mg/kg体重/天，优选0.05至50mg/kg体重/天通过皮下的、静脉内的、肌肉内的或直肠的路线用于肠胃外投药，并且0.01至100mg/kg体重/天，优选0.05至50mg/kg体重/天用于口服，优选将其一天一次或以数个部分提供。

通过关于参考实施例和实施例在下文中详细地说明本发明，不应当将其解释为限制性的。

除非另有说明，将无水硫酸钠或无水硫酸镁用于干燥萃取用的有机溶液。利用由FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.制造的硅胶进行柱色谱法。

对于热分析(DSC)，显示了热曲线中的在熔融之前的线性部分的延伸与熔融期间的线性部分的交叉点的温度(起始值)和热曲线中的熔点附近的弯曲点的温度(峰顶值)。粉末X-射线衍射图样(XRD)在角度2θ(±0.2°)显示特征峰。用300MHz的核磁共振光谱仪测量¹H-NMR。利用四甲基硅烷(TMS)作为内标将¹H-NMR的化学位移以份数/百万(ppm)表示为相对δ值。利用s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多峰)等，耦合常数在赫兹方面显示明显的多样性。利用st(强)、m(中)和w(弱)表示由红外(IR)光谱法的吸光度强度。

虽然下列参考实施例和实施例中的标题化合物显示为非溶剂合物，但是取决于制备期间的条件等它们可以采取溶剂合物(特别是水合物)的形式。

参考实施例1

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷

将3-{(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(25.45g，根据WO02/14271实施例222中描述的化合物合成)溶解在二氯甲烷(200mL)中。在室温下加入三氟乙酸(50mL)，并将所述混合物搅拌19小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将饱和碳酸氢钠溶液加入到所述残渣。将混合物用氯仿萃取。将萃取液用饱和盐水清洗并干燥。在减压下蒸发所述溶剂。用硅胶柱色谱法纯化所述残渣以产生作为固体的标题化合物(19.28g，收率93％)。

实施例1

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5盐酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(2.50g)溶解在THF(100mL)中。在室温下加入盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mL，4mol/L)，并且将所述混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下在50℃干燥以产生固体(2.69g)。

(2)将上述产物(300mg)通过加热溶解在水(150μL)和乙醇(1.0ml)的混合溶剂中，并且将所述溶液在冰冷却下搅拌1hr。通过过滤收集沉淀并在减压下在50℃干燥以产生作为晶体的标题化合物(144mg，收率48％)。

XRD：5.2°，14.3°，16.2°，21.8°，25.2°。

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2.3HCl 2H₂O的分析计算：C，48.35；H，6.69；N，15.38；实测：C，48.02；H，6.60；N，15.20.

实施例2

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.0盐酸盐

将实施例1中获得的标题化合物(60mg)悬浮在乙酸乙酯(3.0mL)中，并在回流下将所述悬浮液加热13小时并可以冷却以室温。通过过滤收集沉淀并用温空气在40℃干燥以产生作为晶体的标题化合物(50mg，收率85％)。

XRD：5.0°，14.8°，21.0°，21.5°，25.2°.

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2.0HCl H₂O的分析计算：C，51.05；H，6.62；N，16.24；实测：C，50.89；H，6.58；N，16.12。

实施例3

将参考实施例1中获得的化合物(5.09g)溶解在乙醇中(50.9mL)。在回流温度加入48％氢溴酸(5.03g)，并将所述混合物经过约1hr在搅拌下冷却至室温，并且进一步在室温下搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，用乙醇清洗(5mL)并用温空气在45℃干燥以产生作为晶体的标题化合物(6.76g)。

熔点：202.0℃(分解)

IR(KBr)：3600-3300(st)，3116-2850(st)，2800-2400(st)，1647(st)，1592(m)，1572(m)，1496(m)，1450(m)，1385(m)，1361(w)，768(m)，692(w)。

实施例4

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5盐酸盐(对于实施例3的标题化合物的备选合成方法)

(1)向三乙酰氧基硼氢化钠(13.68kg)在甲苯(300L)的溶液加入1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪乙酸盐(15.00kg)和3-[(2S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷(14.90kg)，并将所述混合物在室温搅拌2.5小时。将水(90L)逐滴加入到反应混合物并将混合物搅拌0.5小时。分离甲苯层，顺序用5％碳酸氢钠水溶液(90L)和水(90L)洗涤并在减压下浓缩至干燥。将IPA(224L)加入到所述残渣并在约80℃逐滴加入48％氢溴酸(25.08kg)，并将混合物回流2.5小时。可以将反应混合物冷却，并在约60℃搅拌1.5小时，在约40℃搅拌2小时，并且然后在室温搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，用IPA(30L)洗涤并用温空气干燥以产生作为固体的标题化合物(29.76kg，收率91％)。

(2)向(1)中获得的固体(28.00kg)加入乙醇(168L)，并且用加热溶解所述固体。将所述溶液热过滤。将反应釜用乙醇(28L)洗涤，并合并滤出液和洗涤物。在67℃加入水(3L)，并且将所述混合物进行冷却并在49℃搅拌1小时，并且然后在20-15℃搅拌1小时。通过过滤收集沉淀，用乙醇(28L)洗涤并用温空气干燥而产生作为晶体的标题化合物(25.84kg，收率92％)。

XRD：5.4°，13.4°，14.4°，22.6°，26.5°.

实施例5

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.0氢溴酸盐

(1)将实施例4中获得的标题化合物(130g)在室温下加入到水(260mL)，并且通过搅拌溶解所述化合物。通过过滤收集沉淀并干燥而产生标题化合物A形晶体的3.5水合物(53.58g)。

XRD：5.7°，7.7°，11.3°，16.2°，17.0°.

(2)将(1)中获得的A形晶体的水合物(8.5g)在28-30℃加入到乙醇(100mL，含有2％水)，并通过搅拌溶解所述水合物。通过过滤收集沉淀并干燥而产生标题化合物B形晶体的水合物(4.56g)。

XRD：5.2°，10.4°，19.1°，19.8°，20.7°.

(3)将(1)中获得的A形晶体的水合物(8.5g)在15-18℃加入到乙醇(100mL，含有2％水)，并通过搅拌溶解所述水合物。通过过滤收集沉淀并干燥而产生标题化合物C形晶体的水合物(6.21g)。

XRD：5.5°，13.4°，14.3°，21.4°，26.7°.

实施例6

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷n硝酸盐

将参考实施例1中获得的化合物(200mg)溶解在乙醇(2ml)中。在室温下加入硝酸(0.07mL)，并且将所述混合物搅拌4小时。蒸发溶剂并加入乙酸乙酯(3mL)。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为无定形的标题化合物(208mg，收率80％)。(n是1至3)

实施例7

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷3甲磺酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(2.64g)溶解在THF(25mL)中。在室温下加入甲磺酸并将所述混合物搅拌1.5小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生晶体(3.52g，收率80％)。

(2)将上述晶体(1.76g)通过加热溶解在乙醇(10mL)中并且将溶液在室温下搅拌17小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为晶体的标题化合物(1.26g，收率72％)。

DSC：193-197℃

对于C₂₂H₃₀N₆OS 3CH₄O₃S H₂O的分析计算：C，40.97％；H，6.05％；N，11.47％；实测：C，41.05％；H，5.72％；N，11.48％.

实施例8

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2甲磺酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(7.96g)溶解在IPA(60mL)中。在室温下加入IPA(20mL)中的甲磺酸(3.59g)溶液，并将混合物搅拌2小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生固体(9.03g，收率78％)。

(2)将上述固体(1000mg)悬浮在乙腈(20mL)中，并将所述悬浮液在回流下加热30min并进行冷却至室温。通过过滤收集沉淀以产生固体(847mg)。将固体(813mg)悬浮在乙腈(16mL)中，并将所述悬浮液在回流下加热1hr并进行冷却至室温。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为晶体的标题化合物(690mg，收率72％)。

DSC：213-216℃

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2CH₄O₃S 0.5H₂O的分析计算：C，45.92；H，6.26；N，13.39；实测：C，45.96；H，6.17；N，13.37。

实施例9

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2甲苯磺酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(5.28g)溶解在IPA(30mL)中。在室温下加入甲苯磺酸一水合物(4.94g)并将所述混合物搅拌1.5小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生标题化合物的A形晶体(7.84g，收率82％)。

XRD：5.3°，6.0°，14.8°，16.4°，20.8°.

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₇H₈O₃S 0.25H₂O的分析计算：C，55.76％；H，6.04％；N，10.84％；实测：C，55.71％；H，6.06％；N，10.80％。

(2)将上述产物(1.5g)通过加热溶解在水(20mL)中并将所述溶液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生标题化合物的B形晶体(1.2g，收率80％)。

XRD：5.7°，11.4°，14.0°，18.2°，19.7°.

对于C₂₂H₃₀N₆OS的计算2C₇H₈O₃S 0.5H₂O：C，55.43％；H，6.07％；N，10.77％；实测：C，55.14％；H，6.09％；N，10.73％。

(3)将(1)中获得的最终产物(1.4g)悬浮在IPA(100mL)中，并将所述悬浮液在回流下加热1小时并进行冷却至室温。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生标题化合物的C形晶体(1.1g，收率81％)。

DSC：227-230℃

XRD：4.7°，5.7°，11.3°，19.8°，21.4°.

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₇H₈O₃S的分析计算：C，56.08％；H，6.01％；N，10.90％；实测：C，55.83％；H，6.11％；N，10.87％。

实施例10

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2苯磺酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(4.36g)溶解在IPA(70mL)中。在室温下加入苯磺酸(3.78g)并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生标题化合物的A形晶体(6.05g，收率80％)。

XRD：5.7°，8.9°，19.4°，20.2°，21.6°。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.82-2.10(1H，m)，2.17(3H，s)，2.60-4.20(16H，m)，4.11-4.72(3H，m)，5.91(1H，s)，7.31-7.35(7H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.59-7.62(4H，m)，7.75(2H，d，J＝7.8Hz)。

(2)将上述产物(1.81g)通过加热溶解在乙醇(25mL)中并将所述溶液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生标题化合物的B形晶体(1.25g，收率69％)。

XRD：5.6°，6.7°，19.3°，22.9°，23.2°。

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₆H₆O₃S的分析计算：C，54.97％；H，5.70％；N，11.31％；实测：C，54.67％；H，5.61％；N，11.25％。

实施例11

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2萘-1-磺酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(4.01g)溶解在THF(80mL)中。在室温下加入THF(40mL)中的萘-1-磺酸(4.11g)，并将所述混合物搅拌3小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生固体(5.96g，收率75％)。

(2)将上述固体(500mg)通过加热溶解在乙醇(25mL)中并将所述溶液回流30min并进行冷却至室温。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为晶体的标题化合物(445mg，收率89％)。

DSC：184-189℃

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₁₀H₈O₃S 0.25H₂O的分析计算：C，59.52；H，5.52；N，9.92；实测：C，59.32；H，5.46；N，9.88。

实施例12

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2萘-2-磺酸

(1)将参考实施例1中获得的化合物(2.57g)溶解在乙酸乙酯(50mL)中。在室温下加入乙酸乙酯(25mL)中的萘-2-磺酸一水合物(2.86g)的溶液，并将所述混合物搅拌12小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生固体(4.60g，收率91％)。

(2)将上述固体(500mg)通过加热溶解在乙醇(25mL)中并将所述溶液在室温下搅拌。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为晶体的标题化合物(372mg，收率74％)。

DSC：205-211℃

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₁₀H₈O₃S 0.75H₂O的分析计算：C，58.89；H，5.59；N，9.81；实测：C，58.96；H，5.49；N，9.76。

实施例13

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷没食子酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(4.05g)溶解在IPA(30mL)中。在室温下加入没食子酸一水合物(1.96g)的IPA溶液(30mL)，并将所述混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为固体的标题化合物(4.84g，收率85％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.43-1.62(1H，m)，2.14(3H，s)，2.19-3.08(13H，m)，3.55-3.96(4H，m)，4.20-4.69(2H，m)，5.91(1H，s)，7.31-7.35(7H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.59-7.62(4H，m)，7.75(2H，d，J＝7.8Hz).

实施例14

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2(+)-樟脑磺酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(3.00g)溶解在THF(72.5mL)和叔丁基甲醚(52.5mL)的混合溶剂中。在室温下加入(+)-樟脑磺酸(3.25g)并将所述混合物搅拌5小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生固体(5.65g，收率90％)。

(2)将上述固体(650mg)通过加热溶解在乙醇(7.0mL)和乙醚(15.0mL)的混合溶剂中，并将所述溶液在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀并用温空气干燥以产生作为晶体的含有乙醇的标题化合物(380mg，收率58％)。

TG/DTA：142-156℃，200-205℃

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₁₀H₁₆O₄S 0.22C₂H₆O 2.5H₂O的分析计算：C，53.66；H，7.29；N，8.86；实测：C，53.82；H，7.27；N，8.88。

实施例15

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2(-)-樟脑磺酸

将参考实施例1中获得的化合物(3.00g)溶解在混合溶剂(70mL，THF/叔丁基甲醚＝1∶3)中。在室温下加入混合溶剂(THF/叔丁基甲醚＝1∶3)中的(-)-樟脑磺酸(3.25g)的溶液，并将所述混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为固体的标题化合物(5.66g，收率91％)。

实施例16

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2马来酸盐

将参考实施例1中获得的化合物(1.70g)溶解在乙醇中(50mL)。在室温下加入马来酸(0.98g)，并将混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生标题化合物的A形晶体(1.87g，收率71％)。

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₄H₄O₄的分析计算：C，54.70％；H，5.81％；N，12.76％；实测：C，54.42％；H，5.76％；N，12.57％。

XRD：8.6°，15.8°，17.8°，18.6°，23.4°.

(2)将上述晶体(3.0g)通过加热溶解在水(15mL)中并将所述溶液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生标题化合物的B形晶体(1.83g，收率61％)。

XRD：5.9°，13.4°，16.3°，17.6°，23.9°.

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₄H₄O₄2H₂O的分析计算：C，51.86％；H，6.09％；N，12.10％；实测：C，51.80％；H，5.84％；N，12.10％。

实施例17

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2延胡索酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(1.50g)溶解在乙醇中(20mL)。在室温下加入乙醇(25mL)中的延胡索酸(814mg)溶液，并将所述混合物在室温下搅拌1小时然后在冰冷却下搅拌1小时。将1/3体积的反应溶剂蒸发。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生固体(1.77g，收率77％)。

(2)将(1)中获得的固体(200mg)悬浮在乙腈(5mL)中，并将所述悬浮液在回流下加热4小时并进行冷却至室温。通过过滤收集沉淀以产生作为晶体的标题化合物(141mg，收率71％)。因为所述晶体由DSC显示两个吸热峰，所以将所述晶体假设为两个晶形(A形、B形)的混合物，或者假设为由于热而产生的A形至B形的转变。

DSC：128-(135或142)℃

XRD：3.1°，15.2°，17.4°，23.4°，25.5°.

对于C₂₂H₃₀N₆OS 2C₄H₄O₄的分析计算：C，54.70；H，5.81；N，12.76；实测：C，54.40；H，5.88；N，12.63

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.50-1.78(1H，m)，2.14(3H，m)，2.37-3.90(16H，m)，4.10-4.72(3H，m)，5.79(1H，s)，6.57(4H，s)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz)，7.46(2H，t，J＝8.1Hz)，7.74(2H，d，J＝7.7Hz).

(3)将(1)中获得的固体(200mg)溶解在水(2mL)中并在室温下搅拌所述溶液。通过过滤收集沉淀以产生作为晶体的标题化合物(47.5mg，收率24％)。所述晶体显示不同于(2)中获得的晶体的粉末X-射线图案。

XRD：9.4°，17.8°，19.6°，21.0°，23.5°，24.3°.

实施例18

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷1.6硫酸盐

将参考实施例1中获得的化合物(2.00g)溶解在THF(40mL)中。在室温下加入硫酸水溶液(14.5mL，0.5mol/L)，并将所述混合物搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为固体的标题化合物(2.57g，收率94％)。

对于C₂₂H₃₀N₆OS 1.6H₂O₄S 2H₂O的分析计算：C，42.65；H，6.05；N，13.57；实测：C，42.56；H，5.67；N，13.44。

实施例19

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2L-酒石酸盐

(1)将参考实施例1中获得的化合物(1.17g)溶解在IPA(30mL)中。在室温下加入L-酒石酸(823mg)并将所述混合物搅拌3小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生晶体(1.55g，收率78％)。

(2)将上述产物(254mg)悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，并将所述悬浮液在回流下加热1.5小时并进行冷却至室温。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为晶体的标题化合物(250mg，收率98％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.50-1.69(1H，m)，2.14(3H，m)，2.40-3.90(16H，m)，4.08(2H，s)，4.30-4.70(3H，m)，5.79(1H，s)，7.27(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(2H，m)，7.73(2H，d，J＝7.8Hz)。

实施例20

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷m磷酸盐

将参考实施例1中获得的化合物(100mg)溶解在THF(2ml)中。在室温下加入磷酸(0.032mL)并将所述混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀并在减压下干燥以产生作为无定形的标题化合物(144mg，收率93％)。(m是1至3)

实验实施例1

粉末X-射线衍射的测量

在下列测量条件下测量实施例4和5的标题化合物的粉末X-射线衍射。

装置：由Shimadzu Corporation制造的XRD-6000

对阴极：Cu

单色仪：石墨

管电压：40kV

管电流：40mA

发散狭缝：1°

接收狭缝：0.15mm

散射狭缝：1°

扫描范围：2-40°(2θ)

样品rpm：60rpm

实施例4的标题化合物的粉末X-射线衍射测量结果显示在图1中。

实施例5的标题化合物的A形晶体的粉末X-射线衍射测量结果显示在图2中。

实施例5的标题化合物的B形晶体的粉末X-射线衍射测量结果显示在图3中。

实施例5的标题化合物的C形晶体的粉末X-射线衍射测量结果显示在图4中。

实验实施例2

吸湿性的测量

利用湿度吸附测量装置在下列条件下测量实施例3的标题化合物的吸湿性。

装置：由VTI制造的MB-300G

测量温度：25℃

测量范围：0-95％RH

吸湿性的测量结果显示在图5中。

利用减压型湿度吸附测量装置将实施例3的标题化合物进行湿度吸附测量。结果，发现所述化合物在50％RH保持了相当于1.8水合物的水，并且在0％RH几乎完全干燥。

实验实施例3

溶解度的测量

(1)水中溶解度的测量

作为测量方法，使用目视观察，其可以方便用少量样品评价大致的溶解度。测量期间的温度是37℃。将约3mg的实施例3的标题化合物放在具有螺帽的样品瓶，加入试验溶液(0.15mL)并且将盖子在其上旋紧。将样品超声1min以产生分散体，将其放入稳定在37℃的振荡型恒温水浴中并振荡1小时。然后，通过目视观察证实溶解。结果，实施例3的标题化合物在37℃在水中的溶解度不小于20mg/mL。

(2)在pH 9-13的溶解度测量

利用0.2mol/L的NaOH/0.1mol/L NaCl混合溶液作为试验溶液，通过液相色谱(HPLC)分析室温下pH为9-13的实施例3的标题化合物的溶解度(n＝3)。结果，所述溶解度是6.4mg/mL-8.4mg/mL。从上述，推断实施例3的标题化合物的溶解度是约7mg/mL。

表1

工业适用性

化合物I的盐或其溶剂合物及其新的多晶型晶体具有选自改进的稳定性、改进的吸湿性(潮解性)、从溶剂的快速离析和容易的制剂生产的一种或多种性质，并且促进化合物I作为药物产品的开发。

本申请基于在日本提交的申请号2005-041851，将其内容通过参考结合于此。

Claims

1.3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷的氢溴酸盐，或其水合物。

2.权利要求1的氢溴酸盐，其是2.5氢溴酸盐，或其水合物。

3.权利要求1的氢溴酸盐，其是2.0氢溴酸盐，或其水合物。

4.权利要求1的水合物，其是2.5氢溴酸盐的水合物。

5.权利要求1的水合物，其是2.5氢溴酸盐的1.0至2.0水合物。

6.权利要求1的水合物，其是2.0氢溴酸盐的水合物。

7.权利要求5的水合物，其在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.4°、13.4°和14.4°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。

8.权利要求5的水合物，其在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.4°、13.4°、14.4°、22.6°和26.5°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。

9.权利要求5的水合物，其显示如图1中所说明的粉末X-射线衍射图样。

10.权利要求6的水合物，其在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.7°、7.7°、11.3°、16.2°和17.0°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。

11.权利要求6的水合物，其显示如图2中所说明的粉末X-射线衍射图样。

12.权利要求6的水合物，其在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.2°、10.4°、19.1°、19.8°和20.7°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。

13.权利要求6的水合物，其显示如图3中所说明的粉末X-射线衍射图样。

14.权利要求6的水合物，其在粉末X-射线衍射图样中在由2θ为5.5°、13.4°、14.3°、21.4°和26.7°(各自±0.2°)表示的衍射角具有峰。

15.权利要求6的水合物，其显示如图4中所说明的粉末X-射线衍射图样。