MD3601358T2 - Anticorpi anti-TREM2 și metode de utilizare a acestora - Google Patents

Abstract

Prezenta dezvăluire se referă în general la compoziţii care includ anticorpi, de exemplu, anticorpi monoclonali, fragmente de anticorpi, etc., care leagă specific o proteină TREM2, de exemplu, o TREM2 de mamifer sau TREM2 umană, şi utilizarea unor astfel de compoziţii pentru prevenirea, reducerea riscului, sau tratarea unui individ care aer nevoie de aceasta.

Description

DOMENIUL PREZENTEI DEZVĂLUIRI

Prezenta dezvăluire se referă la anticorpi anti-TREM2 şi utilizări terapeutice ale unor astfel de anticorpi.

BAZELE PREZENTEI DEZVĂLUIRI

Receptorul de declanşare exprimat pe celulele mieloide-2 (TREM2) este un receptor similar imunoglobulinei care este exprimat, de exemplu, pe celulele liniei mieloide. Activitatea TREM2 a fost implicată în boli, tulburări şi afecţiuni, cum ar fi demenţa frontotemporală (FTD), boala Alzheimer, boala Parkinson, accidentul vascular/leziunea cerebrală ischemică, scleroza multiplă şi boala Nasu-Hakola (Neumann, H şi colab., (2007) J Neuroimmunol 184: 92-99; Takahashi, K şi colab., (2005) J Exp Med 201: 647-657; Takahashi, K şi colab., (2007) PLoS Med 4: e124; şi Hsieh, CL şi colab., (2009) J Neurochem 109: 1144-1156; Malm, TM şi colab, Neurotherapeutics. 18 nov 2014 ; Paloneva, J şi colab., (2002) Am J Hum Genet 71: 656-662; şi Paloneva, J şi colab., (2003) J Exp Med 198: 669-675; Guerreiro, RJ şi colab., (2013) JAMA Neurol 70: 78-84; Guerreiro, RJ şi colab., (2012) Arch Neurol: 1-7; Guerreiro, R şi colab., (2013) N Engl J Med 368: 117-127; Jonsson, T şi colab., (2013) N Engl J Med 368: 107-116; şi Neumann, H şi colab., (2013) N Engl J Med 368: 182-184; şi Wang Y, Cell. 2015;160(6):1061-71). În consecinţă, este nevoie de anticorpi terapeutici anti-TREM2 pentru a trata boli, tulburări şi afecţiuni asociate cu activitatea scăzută a TREM2. WO2017/062672 descrie anticorpul de şoarece anti-TREM2 AL2p, cunoscut de asemenea şi ca 9F5 şi 9F5a. Alţi anticorpi anti-TREM2 sunt descrişi în WO2016/023019.

REZUMATUL PREZENTEI DEZVĂLUIRI

Invenţia de aici este aşa cum este descrisă în revendicări.

Prezenta dezvăluire se referă în general la compoziţii care includ anticorpi, de exemplu, anticorpi monoclonali, himerici, umanizaţi, fragmente de anticorpi, etc., care leagă specific o proteină TREM2, de exemplu, un TREM2 de mamifer (de exemplu, orice mamifer non-uman) sau TREM2 uman şi la metode de utilizare a unor astfel de compoziţii. Anumite aspecte ale prezentei dezvăluiri se bazează, cel puţin parţial, pe identificarea anticorpilor anti-TREM2 cu afinitate şi caracteristici funcţionale îmbunătăţite. Surprinzător, caracteristicile funcţionale ale anticorpilor anti-TREM2 nu au fost previzibile din creşterea afinităţii. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă atât TREM2 uman, cât şi de maimuţă cynomolgus cu o afinitate care este de cel puţin aproximativ 1 dată mai mare decât un anticorp anti-TREM2 selectat dintre anticorpul anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56 (de exemplu, anticorp AL2p-h50); un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103 (de exemplu, anticorp AL2p-h77); şi un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120 (de exemplu, anticorp AL2). Unii dintre anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la celulele imune umane primare cu o afinitate care este de cel puţin aproximativ 10 ori mai ridicată decât cea a unui anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. Unii dintre anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire grupează şi activează semnalizarea TREM2 într-o cantitate care este cel puţin aproximativ 1-dată mai mare decât cea a unui anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. Unii dintre anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cresc supravieţuirea celulei imune in vitro într-o măsură care este mai mare decât un anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot avea de asemenea timpi de înjumătăţire in vivo îmbunătăţiţi. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot scădea de asemenea nivelurile plasmatice ale TREM2 solubil in vivo. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot scădea de asemenea TREM2 solubil. În unele variante de realizare, TREM2-ul solubil este scăzut aproximativ cu oricare dintre 10, 20, 30, 40, 50 sau 60%. Conform cu un prim aspect al invenţiei, este furnizat un anticorp care se leagă la o proteină TREM2, în care anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu şi o regiune variabilă a lanţului uşor, în care (a) regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64; şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108; sau (b) regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59; şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112. În unele variante de realizare: (a) regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64; şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108; sau (b) regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59; şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 146-156. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 146. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 147. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 148. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 149. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 150. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 151. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 152. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 153. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 154. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 155. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 156. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 198-205; şi/sau un lanţ uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 214-215. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 198 şi 199; şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 200 şi 201; şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 202 şi 203; şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 204 şi 205; şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215. Alte aspecte din prezenta dezvăluire se referă la un anticorp care se leagă la o proteină TREM2, în care anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 198-205; şi/sau un lanţ uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 214-215. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 198 şi 199; şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 200 şi 201; şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 202 şi 203; şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde un lanţ greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 204 şi 205; şi un lanţ uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul este din clasa IgG, clasa IgM, sau clasa IgA . În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul este din clasa IgG şi are un izotip IgG1, IgG2, IgG3, sau IgG4. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul cuprinde una sau mai multe substituţii de aminoacizi în regiunea Fc la o poziţie a unui reziduu selectat din grupul care constă din: C127S, L234A, L234F, L235A, L235E, S267E, K322A, L328F, A330S, P331S, E345R, E430G, S440Y, şi oricare combinaţie a acestora, în care numerotarea reziduurilor este conform cu numerotarea EU sau Kabat. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente: (a) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, L234A, L235A, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (b) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (c) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi K322A, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (d) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (e) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (f) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi A330S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (g) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (h) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile S267E şi L328F, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (i) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţia C127S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (j) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E345R, E430G şi S440Y, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; sau (k) regiunea Fc cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 146-156. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi K322A, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 146. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 147. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 148. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 149. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 150. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 151. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 152. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 153. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 154. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 155. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 156. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, proteina TREM2 este o proteină umană. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, proteina TREM2 este o proteină de tip sălbatic. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, proteina TREM2 este o variantă care apare natural. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul este un fragment de anticorp care se leagă la una sau mai multe proteine umane selectate din grupul care constă din TREM2 uman, o variantă care apare natural a TREM2 uman, şi o variantă de boală a TREM2 uman, şi opţional în care fragmentul de anticorp este reticulat la un al doilea fragment de anticorp care se leagă la una sau mai multe proteine umane selectate din grupul care constă din TREM2 uman, o variantă care apare natural a TREM2 uman, şi o variantă de boală a TREM2 uman. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, fragmentul este un fragment Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv sau scFv. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul este un anticorp monoclonal. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul este un anticorp umanizat. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul este un anticorp bispecific care recunoaşte un prim antigen şi un al doilea antigen, în care primul antigen este TREM2 uman sau o variantă care apare natural a acestuia, şi al doilea antigen este : (a) un antigen care facilitează transportul prin bariera hematoencefalică; (b) un antigen care facilitează transportul prin bariera hematoencefalică selectat din grupul care constă din receptor de transferină (TR), receptor de insulină (HIR), receptor al factorului de creştere asemănător insulinei (IGFR), proteine înrudite cu receptorul de lipoproteină de joasă densitate 1 şi 2 (LPR-1 şi 2), receptor al toxinei difterice, CRM197, un anticorp lamă cu un singur domeniu, TMEM 30(A), un domeniu de transducţie a proteinei, TAT, Syn-B, penetratină, o peptidă poli-arginină, o angiopeptidă, şi ANG1005; (c) un agent cauzator al unei boli selectat din grupul care constă din peptide sau proteine care cauzează boli sau acizi nucleici care cauzează boli, în care acizii nucleici care cauzează boli sunt ARN cu expansiune repetată GGCCCC (G2C4) antisens, proteinele care cauzează boli sunt selectate din grupul constând din beta-amiloid, beta-amiloid oligomer, plăci de beta-amiloid, proteina precursoare de amiloid sau fragmente ale acestora, Tau, IAPP, alfa-sinucleină, TDP-43, proteina FUS, C9orf72 (cadrul de citire deschis 72 al cromozomului 9), proteina c9RAN, proteina prion, PrPSc, huntingtina, calcitonina, superoxid dismutaza, ataxina, ataxina 1, ataxina 2, ataxina 3, ataxina 7, ataxina 8, ataxina 10, corp Lewy, factor natriuretic atrial, polipeptida amiloidă insulă, insulina, apolipoproteina AI, amiloid seric A, medina, prolactina, transtiretina, lizozima, beta 2 microglobulina, gelsolina, keratoepitelina, cistatina, lanţul uşor al immunoglobulinei AL, proteina S-IBM, produse de translaţie non-ATG (RAN) asociate cu repetarea, peptide cu repetare a DiPeptidei (DPR), peptide cu repetare a glicin-alaninei (GA), peptide cu repetare a glicin-prolinei (GP), peptide cu repetare a glicin-argininei (GR), peptide cu repetare a prolin-alaninei (PA), ubiquitina, şi peptide cu repetare a prolin-argininei (PR); (d) liganzi şi/sau proteine exprimate pe celule imune, în care liganzii şi/sau proteinele sunt selectate din grupul care constă din CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, GITR, PD-L1, CTLA-4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, BTLA, KIR, GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, şi fosfatidilserină; şi (e) o proteină, lipidă, polizaharidă, sau glicolipidă exprimată pe una sa mai multe celule tumorale. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul se leagă specific la ambii TREM2 uman şi TREM2 de maimuţă cynomolgus. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul are o constantă de disociere (KD) pentru TREM2 uman şi/sau TREM2 de maimuţă cynomolgus care este cel puţin 1-dată mai scăzută decât a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; sau cel puţin 1-dată mai scăzut decât a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul are o constantă de disociere (KD) pentru TREM2 uman care variază de la aproximativ 9 µM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM, în care KD este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul are o constantă de disociere (KD) pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus care variază de la 50 nM la 100 pM, sau mai puţin de 100 pM, în care KD este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul se leagă la celule imune umane primare cu o afinitate care este de cel puţin 10 ori mai ridicată decât cea a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; sau de cel puţin 10 ori mai ridicată decât a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul se grupează şi activează semnalizarea TREM2 într-un cuantum care este de cel puţin 1-dată mai mare decât cel al unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; sau cel puţin 1-dată mai mare decât a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul măreşte supravieţuirea celulei imune in vitro într-o măsură care este mai mare decât a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; sau care este mai mare decât a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul are un timp de înjumătăţire in vivo care este mai scăzut decât a unui anticorp IgG1 martor uman. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul scade nivelurile plasmatice de TREM2 solubil in vivo într-o măsură care este cel puţin 25% mai mare decât cea a unui anticorp IgG1 martor uman. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul scade nivelurile plasmatice de TREM2 solubil in vivo prin blocarea clivajului, prin inhibarea uneia sau mai multor metaloproteaze, şi/sau prin inducerea internalizării. În unele variante de realizare, TREM2 solubil este scăzut cu aproximativ oricare dintre 10, 20, 30, 40, sau 50%. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul concurează cu unul sau mai mulţi dintre anticorpii selectaţi din grupul care constă din AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, AL2p-h90, şi oricare combinaţie a acestora pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 ca un anticorp selectat din grupul care constă din: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul se leagă la unul sau mai mulţi aminoacizi din interiorul reziduurilor de aminoacizi 149-157 ale SECV ID NR: 1. În unele variante de realizare care pot fi combinate cu oricare dintre variantele de realizare precedente, anticorpul se leagă la unul sau mai multe reziduuri de aminoacizi selectate din grupul care constă din E151, D152, şi E156 ale SECV ID NR: 1. Conform cu un al doilea aspect al invenţiei, este furnizat un acid nucleic izolat care cuprinde o secvenţă de acid nucleic care codifică anticorpul din oricare dintre variantele de realizare precedente. Conform cu un al treilea aspect al invenţiei, este furnizat a vector care cuprinde acidul nucleic din oricare dintre variantele de realizare precedente. Conform cu un al patrulea aspect al invenţiei, este furnizată o celulă gazdă izolată care cuprinde vectorul din oricare dintre variantele de realizare precedente. Conform cu un al cincilea aspect al invenţiei, este furnizată o metodă de producere a unui anticorp care se leagă la TREM2, care cuprinde cultivarea celulei din oricare dintre variantele de realizare precedente astfel încât este produs anticorpul. În unele variante de realizare, metoda cuprinde în plus recuperarea anticorpului produs de celulă. Conform cu un al şaselea aspect al invenţiei, este furnizat un anticorp izolat care se leagă la TREM2 produs prin metoda din oricare dintre variantele de realizare precedente. Conform cu un al şaptelea aspect al invenţiei, este furnizată o compoziţie farmaceutică care cuprinde anticorpul din oricare dintre variantele de realizare precedente şi un purtător acceptabil farmaceutic. Conform cu un al optulea aspect al invenţiei, este furnizat un anticorp pentru utilizarea într-o metodă de prevenire, reducere a riscului, sau tratare a unui individ care are o boală, tulburare sau leziune selectată din grupul care constă din demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, deficit cognitiv, pierdere de memorie, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, scleroză multiplă, colită cronică, colită ulcerativă, şi cancer, care cuprinde administrarea la un individ care necesită aceasta a unei cantităţi terapeutice eficiente din anticorpul din variantele de realizare precedente. În unele variante de realizare, boala, tulburarea sau leziunea este boală Alzheimer. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune Fc, în care anticorpul cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţia E430G şi una sau mai multe substituţii de aminoacizi în regiunea Fc la o poziţie a unui reziduu selectat din grupul care constă din: L234F, L235A, L235E, S267E, K322A, L328F, A330S, P331S, şi oricare combinaţie a acestora, în care numerotarea reziduurilor este conform cu numerotarea EU sau Kabat. În unele variante de realizare: (a) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, L234A, L235A, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (b) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (c) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi K322A, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (d) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (e) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (f) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi A330S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (g) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU ; (h) regiunea Fc cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 146-156. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, L234A, L235A, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi K322A, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi A330S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc creşte gruparea fără a activa complementul în comparaţie cu un anticorp corespunzător care cuprinde o regiune Fc care nu cuprinde substituţiile de aminoacizi. În unele variante de realizare, anticorpul induce una sau mai multe activităţi ale unei ţinte legate specific de anticorp. În unele variante de realizare, anticorpul se leagă la TREM2. Orice referire în descriere la metode de tratament se referă la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele conform prezentei invenţii pentru utilizarea într-o metodă pentru tratamentul corpului uman (sau animal) prin terapie (sau pentru diagnostic).

SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR

FIG. 1A prezintă o activitate agonistică crescută a anticorpilor anti-TREM2 varianta Fc. Activitatea luciferazei după 6 ore de cultură cu variante Fc ale unui anticorp anti-TREM2. FIG. 1B arată activitatea agonistă crescută a anticorpilor anti-TREM2 varianta Fc. Activitatea luciferazei după 6 ore de co-cultură a anticorpilor varianta Fc cu celule reporter BWZ şi celule THP-1 în raport de 1:1.

FIG. 2A prezintă depunerea C3b indusă de anticorpii anti-TREM2 varianta Fc. Multiplul modificării depunerii C3b pe linia celulară HEK care exprimă TREM2 prin variante AL2p Fc faţă de anticorpul martor de izotip IgG1 uman la 10 µg/mL. FIG. 2B prezintă depunerea C3b indusă de anticorpii anti-TREM2 varianta Fc. Multiplul modificării depunerii de C3b de către variantele maturizate cu afinitatea AL2p cu mutaţiile Fc listate faţă de varianta lor Fc IgG1 parentală.

FIG. 3A prezintă activitate crescută a anticorpilor anti-TREM2 solubili. FIG. 3B prezintă o activitate crescută a anticorpilor anti-TREM2 legaţi de plăci. FIG. 3C prezintă activitatea de reporter a anticorpilor anti-TREM2 maturaţi ca afinitate legaţi la placă la 5 µg/ml (bare gri) în comparaţie cu clone de anticorp umanizat parental Alp2-h50 (h50), anticorp umanizat parental AL2p-77 (h77) şi de anticorp murin parental AL2p (AL2p msIgG1 parental) (bare negre). Clonele în bare gri cu contururi negre reprezintă varianta de anticorp AL2p-h50 care conţine diferite substituţii de aminoacizi.

FIG. 4A prezintă activitate crescută a anticorpilor anti-TREM2 solubili. FIG. 4B prezintă activitatea crescută a anticorpilor anti-TREM2 legaţi la placă.

FIG. 5A prezintă TREM2-uri secretate în decurs de 48 de ore de către celulele dendritice umane primare de la donatorul 534 la incubarea cu anticorpi anti-TREM2 sau martor. FIG. 5B prezintă TREM2-uri secretate în decurs de 48 de ore de către celulele dendritice umane primare de la donatorul 535 la incubarea cu anticorpi anti-TREM2 sau martor.

FIG. 6A arată că nu există nicio modificare a numărului de celule la incubarea celulelor dendritice umane primare ale donatorului 534 cu anticorpi anti-TREM2 sau martor. FIG.6B arată că nu există nicio modificare a numărului de celule la incubarea celulelor dendritice umane primare ale donatorului 535 cu anticorpi anti-TREM2 sau martor.

FIG. 7A prezintă TREM2-uri plasmatice ca % din nivelurile iniţiale la o singură injecţie cu 15 mg/kg de anticorpi TREM2 AL2p-47 huIgG1, AL2p-47 huIgG1 ASPSEG, AL2p-58 huIgG1 sau huIgG1 martor. FIG. 7B prezintă TREM2-uri plasmatice ca % din nivelurile iniţiale la o singură injecţie cu 15 mg/kg de anticorpi TREM2 AL2p-58 huIgG1, AL2p-58 huIgG1 PSEG sau huIgG1 martor. FIG. 7C prezintă TREM2-uri plasmatice ca % din nivelurile iniţiale la o singură injecţie cu 15mg/kg anticorpi TREM2 AL2p-61 huIgG1 PSEG, AL2p-47 huIgG1, AL2p-58 huIgG1 sau huIgG1 martor. FIG. 7D prezintă TREM2-uri plasmatice în ng/ml la o singură injecţie de 20mg/kg anticorpi TREM2 AL2p msIgG1, T21-9 msIgG1 sau msIgG1 martor.

FIG. 8A şi FIG. 8B ilustrează viabilitatea crescută (ca o creştere a ATP celular) după stimularea macrofagelor umane primare (FIG. 8A) sau a celulelor dendritice primare umane (FIG. 8B) de la un donator cu anticorpi TREM2 legaţi la placă faţă de IgG martor timp de 48 de ore. FIG. 8C, FIG. 8D, FIG. 8E, şi FIG. 8F ilustrează viabilitatea crescută (ca o creştere a ATP celular) după stimularea celulelor dendritice umane primare a doi donatori (FIG. 8C şi FIG.8D) sau a macrofagelor umane primare de la doi donatori (FIG.8E şi FIG.8F) cu AL2p-58 huIgG1 solubil faţă de IgG1 uman martor timp de 48 ore.

FIG. 9 prezintă analiza Western blot a fosforilării Dap12 în macrofagele peritoneale după tratamentul fie la şoareci WT, fie TREM2 Bac-Tg cu AL2p-58 huIgG1, AL2p-58 huIgG1 PSEG sau huIgG1 martor. Lizatele de celule au fost imunoprecipitate cu anti-TREM2; setul de benzi de sus arată colorarea cu un anticorp de fosfotirozină şi setul de jos arată nivelurile totale de TREM2 uman.

DESCRIEREA DETALIATĂ A PREZENTEI DEZVĂLUIRI

Tehnici generale

Tehnicile şi procedurile descrise sau la care se face referire aici sunt, în general, bine înţelese şi folosite uzual, utilizând o metodologie convenţională de către cei calificaţi în domeniu, cum ar fi, de exemplu, metodologiile utilizate pe scară largă descrise în Sambrook şi colab., Molecular Cloning: A Laboratory Manual ediţia a-3-a (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (ed. F.M. Ausubel, şi colab., (2003)); seria Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (ed. M.J. MacPherson, B.D. Hames şi G.R. Taylor (1995)), ed. Harlow şi Lane,. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (ed. R.I. Freshney, (1987)); Oligonucleotide Synthesis (ed. M.J. Gait,, 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (ed. J.E. Cellis,, 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (ed. R.I. Freshney), 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather şi P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (ed. A. Doyle, J.B. Griffiths, şi D.G. Newell, 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir şi C.C. Blackwell, ed.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (ed. J.M. Miller and M.P. Calos, 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (ed. Mullis şi colab., 1994); Current Protocols in Immunology (ed., J.E. Coligan şi colab., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway şi P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (ed., D. Catty., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (ed., P. Shepherd şi C. Dean, Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (ed., M. Zanetti şi J. D. Capra, Harwood Academic Publishers, 1995); şi Cancer: Principles and Practice of Oncology (ed., V.T. DeVita şi colab., J.B. Lippincott Company, 1993).

Definiţii

Aşa cum este utilizat aici, termenul "prevenire" include furnizarea de profilaxie cu privire la apariţia sau reapariţia unei anumite boli, tulburări sau afecţiuni la un individ. Un individ poate fi predispus la, susceptibil la o anumită boală, tulburare sau afecţiune sau poate fi expus riscului de a dezvolta o astfel de boală, tulburare sau afecţiune, dar nu a fost încă diagnosticat cu boala, tulburarea sau afecţiunea.

Aşa cum se utilizează aici, un individ "cu risc" de a dezvolta o anumită boală, tulburare sau afecţiune poate sau nu avea boală detectabilă sau simptome de boală şi poate sau nu să fi prezentat o boală detectabilă sau simptome de boală înainte de metodele de tratament descrise aici. "Cu risc" înseamnă că un individ are unul sau mai mulţi factori de risc, care sunt parametri măsurabili care se corelează cu dezvoltarea unei anumite boli, tulburări sau afecţiuni, aşa cum este cunoscut în domeniu. Un individ care are unul sau mai mulţi dintre aceşti factori de risc are o probabilitate mai mare de a dezvolta o anumită boală, tulburare sau afecţiune decât un individ fără unul sau mai mulţi dintre aceşti factori de risc. Aşa cum se utilizează aici, termenul "tratament" se referă la intervenţia clinică menită să modifice cursul natural al individului care este tratat în cursul patologiei clinice. Efectele de dorit ale tratamentului includ scăderea ratei de progresare, ameliorarea sau palierea stării patologice şi remisiunea sau prognosticul îmbunătăţit al unei anumite boli, tulburări sau afecţiuni. Un individ este "tratat" cu succes, de exemplu, dacă unul sau mai multe simptome asociate cu o anumită boală, tulburare sau afecţiune sunt atenuate sau eliminate. O "cantitate eficientă" se referă la cel puţin o cantitate eficientă, la doze şi pentru perioade de timp necesare, pentru a se realiza rezultatul terapeutic sau profilactic dorit. O cantitate eficientă poate fi furnizată în una sau mai multe administrări. O cantitate eficientă de aici poate varia conform cu unii factori cum ar fi starea bolii, vârsta, genul şi greutatea individului şi capacitatea tratamentului de a provoca un răspuns dorit la individ. O cantitate eficientă este, de asemenea, una în care orice efecte toxice sau dăunătoare ale tratamentului sunt depăşite de efectele benefice din punct de vedere terapeutic. Pentru utilizare profilactică, rezultatele benefice sau dorite includ rezultate cum ar fi eliminarea sau reducerea riscului, diminuarea severităţii sau întârzierea debutului bolii, inclusiv a simptomelor biochimice, histologice şi/sau comportamentale ale bolii, complicaţiilor acesteia şi fenotipurilor patologice intermediare care se prezintă în timpul dezvoltării bolii. Pentru uz terapeutic, rezultatele benefice sau dorite includ rezultate clinice, cum ar fi scăderea unuia sau mai multor simptome rezultate din boală, creşterea calităţii vieţii celor care suferă de boală, scăderea dozei de alte medicamente necesare pentru tratarea bolii, creşterea efectului un alt medicament, cum ar fi prin direcţionare, întârzierea progresării bolii şi/sau prelungirea supravieţuirii. O cantitate eficientă de medicament, compus sau compoziţie farmaceutică este o cantitate suficientă pentru a realiza tratamentul profilactic sau terapeutic fie direct, fie indirect. Aşa cum se înţelege în contextul clinic, o cantitate eficientă dintr-un medicament, compus sau compoziţie farmaceutică poate sau nu poate fi realizată în asociere cu un alt medicament, compus sau compoziţie farmaceutică. Astfel, o "cantitate eficientă" poate fi luată în considerare în contextul administrării unuia sau mai multor agenţi terapeutici, şi un singur agent poate fi considerat ca fiind dat într-o cantitate eficientă dacă, în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi, se poate sau se realizează un rezultat de dorit. Un "individ" în scopuri de tratament, prevenire sau reducere a riscului se referă la orice animal clasificat ca mamifer, inclusiv oameni, animale domestice şi de fermă şi animale de grădină zoologică, sport sau animale de companie, cum ar fi câini, cai, iepuri, vite, porci, hamsteri, gerbili, şoareci, dihori, şobolani, pisici şi altele asemenea. În unele variante de realizare, individul este uman. Aşa cum se utilizează aici, administrare "în asociere" cu alt compus sau compoziţie include administrarea şi/sau administrarea simultană la momente diferite. Administrarea în asociere cuprinde, de asemenea, administrarea ca o co-formulare sau administrarea ca nişte compoziţii separate, inclusiv la frecvenţe sau intervale de dozare diferite, şi utilizând aceeaşi cale de administrare sau căi diferite de administrare. Termenul "imunoglobulină" (Ig) este utilizat aici interschimbabil cu "anticorp". Termenul "anticorp" se utilizează aici în sensul cel mai larg şi acoperă specific anticorpi monoclonali, anticorpi policlonali, anticorpi multispecifici (de exemplu, anticorpi bispecifici) formaţi din cel puţin doi anticorpi intacţi şi fragmente de anticorpi atâta timp cât prezintă activitatea biologică dorită. Unitatea de anticorp de bază cu 4 lanţuri este o glicoproteină heterotetramerică compusă din două lanţuri uşoare (L) identice şi două lanţuri grele (H) identice. Împerecherea împreună a unui VH şi VL formează un singur situs de legare a antigenului. Pentru structura şi proprietăţile diferitelor clase de anticorpi, vezi, de exemplu, Basic and Clinical Immunology, Ed. a-8-a, Daniel P. Stites, Abba I. Terr şi Tristram G. Parslow (ed.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, pagina 71 şi capitolul 6. Lanţul L de la orice specie de vertebrate poate fi atribuit unuia dintre cele două tipuri clar distincte, numite kappa ("κ") şi lambda ("λ"), pe baza secvenţelor de aminoacizi ale domeniilor lor constante. În funcţie de secvenţa de aminoacizi a domeniului constant al lanţurilor lor grele (CH), imunoglobulinele pot fi atribuite diferitelor clase sau izotipuri. Există cinci clase de imunoglobuline: IgA, IgD, IgE, IgG, şi IgM, având lanţuri grele denumite alfa ("α"), delta ("δ"), epsilon ("ε"), gamma ("γ") şi respectiv mu ("µ"). Clasele y şi α sunt împărţite în continuare în subclase (izotipuri) pe baza unor diferenţe relativ minore în secvenţa şi funcţia CH, de exemplu, oamenii exprimă următoarele subclase: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, şi IgA2. Structurile subunităţii şi configuraţiile tridimensionale ale diferitelor clase de imunoglobuline sunt bine cunoscute şi descrise în general, de exemplu în, Abbas şi colab., Cellular and Molecular Immunology, ed. a-4-a (W.B. Saunders Co., 2000). "Anticorpi nativi" sunt de regulă glicoproteine heterotetramerice de aproximativ 150.000 daltoni, compuse din două lanţuri uşoare (L) identice şi două lanţuri grele (H) identice. Fiecare lanţ uşor este legat la un lanţ greu printr-o legătură disulfurică covalentă, în timp ce numărul de legături de disulfură variază între lanţurile grele ale diferitelor izotipuri de imunoglobuline. Fiecare lanţ greu şi uşor are, de asemenea, punţi de disulfură intra-lanţ distanţate regulat. Fiecare lanţ greu are la un capăt un domeniu variabil (VH) urmat de un număr de domenii constante. Fiecare lanţ uşor are la un capăt un domeniu variabil (VL) şi un domeniu constant la celălalt capăt al său; domeniul constant al lanţului uşor este aliniat cu primul domeniu constant al lanţului greu şi domeniul variabil al lanţului uşor este aliniat cu domeniul variabil al lanţului greu. Se crede că anumite resturi de aminoacizi formează o interfaţă între domeniile variabile ale lanţului uşor şi lanţului greu. Un anticorp "izolat", cum ar fi un anticorp anti-TREM2 izolat din prezenta dezvăluire, este unul care a fost identificat, separat şi/sau recuperat dintr-o componentă a mediului său de producţie (de exemplu, pe cale naturală sau recombinantă). De preferinţă, polipeptida izolată este liberă de asocierea cu toate celelalte componente contaminante din mediul său de producţie. Componentele contaminante din mediul său de producţie, cum ar fi cele rezultate din celulele transfectate recombinante, sunt materiale care ar putea interfera tipic cu utilizările de cercetare, diagnostic sau terapeutice ale anticorpului şi pot include enzime, hormoni şi alte substanţe dizolvate proteice sau neproteice. În unele variante de realizare preferate, polipeptida va fi purificată: (1) la mai mult de 95% în greutate din anticorp aşa cum este determinat, de exemplu prin, metoda Lowry, şi în unele variante de realizare, la mai mult de 99% în greutate; (2) într-un grad suficient pentru a se obţine cel puţin 15 reziduuri de secvenţă de aminoacizi N-terminală sau internă prin utilizarea unui secvenţiator cu o cupă rotativă sau (3) la omogenitate prin SDS-PAGE în condiţii nereducătoare sau reducătoare folosind albastru Coomassie sau, de preferat, colorarea argintie. Anticorpul izolat include anticorpul in situ în celulele T recombinante, deoarece cel puţin o componentă a mediului natural al anticorpului nu va fi prezentă. De regulă, totuşi, o polipeptidă sau un anticorp izolat va fi preparat prin cel puţin o etapă de purificare. "Regiunea variabilă" sau "domeniul variabil" al unui anticorp, cum ar fi un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, se referă la domeniile amino-terminale ale lanţului greu sau uşor al anticorpului. Domeniile variabile ale lanţului greu şi ale lanţului uşor pot fi denumite "VH" şi respectiv "VL". Aceste domenii sunt în general cele mai variabile părţi ale anticorpului (în raport cu alţi anticorpi din aceeaşi clasă) şi conţin situsurile de legare a antigenului. Termenul "variabil" se referă la faptul că anumite segmente ale domeniilor variabile diferă în mare măsură ca secvenţă între anticorpi, cum ar fi anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. Domeniul V mediază legarea antigenului şi defineşte specificitatea unui anumit anticorp pentru antigenul său particular. Cu toate acestea, variabilitatea nu este distribuită uniform pe întreaga întindere a domeniilor variabile. În schimb, este concentrat în trei segmente denumite regiuni hipervariabile (HVR-uri) atât în domeniul variabil al lanţului uşor, cât şi al lanţului greu. Porţiunile domeniilor variabile având cea mai ridicată conservare sunt denumite regiuni cadru (FR). Domeniile variabile ale lanţurilor greu şi uşor native cuprind fiecare patru regiuni FR, adoptând în mare măsură o configuraţie de foaie beta, conectate prin trei HVR-uri, care formează bucle care conectează şi, în unele cazuri, fac parte din structura de foaie beta. HVR-urile din fiecare lanţ sunt ţinute împreună în imediata proximitate de regiunile FR şi, împreună cu HVR-urile din celălalt lanţ, contribuie la formarea situsului de legare la antigen al anticorpilor (vezi Kabat şi colab., Sequences of Immunological Interest, ediţia a cincea, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Domeniile constante nu sunt implicate direct în legarea anticorpului la un antigen, ci prezintă diferite funcţii efectoare, cum ar fi participarea anticorpului la toxicitatea celulară dependentă de anticorp. Termenul "anticorp monoclonal" aşa cum se utilizează aici se referă la un anticorp, cum ar fi un anticorp monoclonal anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, obţinut dintr-o populaţie de anticorpi substanţial omogenă, adică, anticorpii individuali care cuprind populaţia sunt identici, cu excepţia posibilelor mutaţii care apar natural şi/sau a unor modificări post-translaţie (de exemplu, izomerizări, amidări, etc.) care pot fi prezente în cantităţi minore. Anticorpii monoclonali sunt foarte specifici, fiind îndreptaţi împotriva unui singur situs antigenic. Spre deosebire de preparatele de anticorpi policlonali care includ tipic anticorpi diferiţi direcţionaţi împotriva diferiţilor determinanţi (epitopi), fiecare anticorp monoclonal este direcţionat împotriva unui singur determinant al antigenului. În plus faţă de specificitatea lor, anticorpii monoclonali sunt avantajoşi prin faptul că sunt sintetizaţi prin cultura hibridomului, necontaminat de alte imunoglobuline. Modificatorul "monoclonal" indică, caracterul anticorpului ca fiind obţinut dintr-o populaţie substanţial omogenă de anticorpi şi nu trebuie interpretat ca necesitând producerea anticorpului printr-o metodă particulară. De exemplu, anticorpii monoclonali care urmează să fie utilizaţi în conformitate cu prezenta invenţie pot fi obţinuţi printr-o varietate de tehnici, inclusiv, de exemplu, metoda hibridomului (de exemplu, Kohler şi Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo şi colab., Hybridoma, 14 (3):253-260 (1995), Harlow şi colab., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, ed. a-2-a 1988); Hammerling şi colab., în: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), metode de ADN recombinant (vezi, de exemplu, Brevet U.S. nr. 4,816,567), tehnologii de prezentare la fag (vezi, de exemplu, Clackson şi colab., Nature, 352:624-628 (1991); Marks şi colab., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1992); Sidhu şi colab., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee şi colab., J. Mol. Biol. 340(5):1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 101(34): 12467-472 (2004); şi Lee şi colab., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004), tehnologii de prezentare la drojdie (vezi, de exemplu, WO2009/036379A2; WO2010105256; WO2012009568, şi Xu şi colab., Protein Eng. Des. Sel., 26(10): 663-70 (2013), şi tehnologii pentru producerea de anticorpi umani sau asemănători celor umani la animale care au părţi sau întregii loci sau gene ale imunoglobulinei umane care codifică secvenţe de imunoglobulină umană (vezi, de exemplu, WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits şi colab., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90:2551 (1993); Jakobovits şi colab., Nature 362:255-258 (1993); Bruggemann şi colab., Year in Immunol. 7:33 (1993); Brevete U.S. nr. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; şi 5,661,016; Marks şi colab., Bio/Technology 10:779-783 (1992); Lonberg şi colab., Nature 368:856-859 (1994); Morrison, Nature 368:812-813 (1994); Fishwild şi colab., Nature Biotechnol. 14:845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14:826 (1996); şi Lonberg şi Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995). Termenii "anticorp cu lungime integrală," "anticorp intact " sau "anticorp integral" sunt utilizaţi interschimbabil pentru a se referi la un anticorp, cum ar fi un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, în forma sa substanţial intactă, spre deosebire de un fragment de anticorp. Specific, anticorpii integrali îi includ pe cei cu lanţ greu şi uşor incluzând o regiune Fc. Domeniile constante pot fi domenii constante ale secvenţei native (de exemplu, domenii constante ale secvenţei native umane) sau variante ale secvenţei de aminoacizi ale acestora. În unele cazuri, anticorpul intact poate avea una sau mai multe funcţii efectoare. Un "fragment de anticorp" cuprinde o porţiune dintr-un anticorp intact, de preferinţă de legare a antigenului şi/sau regiunea variabilă a anticorpului intact. Exemple de fragmente de anticorpi includ fragmente Fab, Fab', F(ab')2 şi Fv; diacorpi; anticorpi liniari (vezi Brevet U.S. 5,641,870, exemplul 2; Zapata şi colab., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995)); molecule de anticorpi cu un singur lanţ şi anticorpi multispecifici formaţi din fragmente de anticorpi. Digestia cu papaină a anticorpilor, cum ar fi anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, produce două fragmente identice de legare la antigen, denumite fragmente "Fab", şi un fragment rezidual "Fc", o denumire care reflectă capacitatea de a cristaliza cu uşurinţă. Fragmentul Fab constă dintr-un întreg lanţ L împreună cu domeniul regiunii variabile al lanţului H (VH), şi primul domeniu constant al unui lanţ greu (CH1). Fiecare fragment Fab este monovalent în ceea ce priveşte legarea antigenului, adică, are un singur situs de legare a antigenului. Tratamentul cu pepsină al unui anticorp produce un singur fragment F(ab')2 mare care corespunde aproximativ la două fragmente Fab legate prin disulfură având o activitate diferită de legare a antigenului şi mai este capabil încă de reticulare a antigenului. Fragmentele Fab' diferă de fragmentele Fab prin faptul că au câteva reziduuri suplimentare la capătul carboxi terminal CH1 al domeniului care include una sau mai multe cisteine din regiunea balama a anticorpului. Fab'-SH este denumirea de aici pentru Fab' în care reziduul(rile) de cisteină ale domeniilor constante poartă o grupare tiol liberă. Fragmentele de anticorpi F(ab')2 au fost produse iniţial ca perechi de fragmente Fab' care au cisteine articulate între ele. Sunt cunoscute şi alte cuplări chimice ale fragmentelor de anticorpi. Fragmentul Fc cuprinde porţiunile carboxi-terminale ale ambelor lanţuri H menţinute împreună prin disulfuri. Funcţiile efectoare ale anticorpilor sunt determinate de secvenţele din regiunea Fc, regiune care este recunoscută de asemenea şi de receptorii Fc (FcR) care se găsesc pe anumite tipuri de celule. "Fv" este fragmentul minim de anticorp care conţine un situs complet de recunoaştere şi legare a antigenului. Acest fragment constă dintr-un dimer al unui domeniu de regiune variabilă a unui lanţ greu şi a unuia uşor în asociere strânsă, necovalentă. Din plierea acestor două domenii emană şase bucle hipervariabile (3 bucle fiecare dintre lanţul H şi L) care contribuie cu reziduurile de aminoacizi la legarea antigenului şi conferă anticorpului specificitate de legare a antigenului. Cu toate acestea, chiar şi un singur domeniu variabil (sau jumătate dintr-un Fv care cuprinde doar trei HVR-uri specifice pentru un antigen) are capacitatea de a recunoaşte şi de a lega antigenul, deşi cu o afinitate mai scăzută decât întregul situs de legare. " Fv cu un singur lanţ " de asemenea abreviat ca "sFv" sau "scFv" sunt fragmente de anticorpi care cuprind domeniile de anticorpi VH şi VL conectate într-un singur lanţ polipeptidic. De preferinţă, polipeptida sFv cuprinde în plus un linker polipeptidic între domeniile VH şi VL, care autorizează ca sFv să formeze structura dorită pentru legarea antigenului. Pentru o trecere în revistă a sFv, vezi Plückthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, ed. Rosenburg şi Moore, Springer-VerLAG-3, New York, pag. 269-315 (1994). "Fragmente funcţionale" ale anticorpilor, cum ar fi anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, cuprind o parte dintr-un anticorp intact, incluzând în general legarea antigenului sau a regiunii variabile a anticorpului intact sau a regiunii F a unui anticorp care păstrează sau are capacitatea de legare la FcR modificată. Exemple de fragmente de anticorpi includ anticorpi liniari, molecule de anticorpi cu mono-catenari şi anticorpi multispecifici formaţi din fragmente de anticorpi. Termenul "diacorpi" se referă la fragmente mici de anticorpi preparate prin construirea de fragmente sFv (vezi paragraful precedent) cu linkeri scurţi (aproximativ 5-10 reziduuri) între domeniile VH şi VL astfel încât să se realizeze împerecherea inter-lanţ, dar nu intra-lanţ, a domeniilor V, rezultând astfel un fragment bivalent, adică, un fragment având două situsuri de legare a antigenului. Diacorpii bispecifici sunt heterodimeri ai două fragmente sFv "încrucişate" în care domeniile VH şi VL ale celor doi anticorpi sunt prezente pe lanţuri polipeptidice diferite. Diacorpii sunt descrişi mai detaliat, de exemplu, în EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger şi colab., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90:6444-48 (1993). Aşa cum se utilizează aici, un "anticorp himeric" se referă la un anticorp (imunoglobulină), cum ar fi un anticorp himeric anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, în care o porţiune a lanţului greu şi/sau uşor este identică sau omoloagă cu secvenţele corespunzătoare în anticorpi derivaţi de la o anumită specie sau aparţinând unei anumite clase sau subclase de anticorpi, în timp ce restul lanţului(rilor) este(sunt) identice sau omoloage cu secvenţele corespunzătoare din anticorpii derivaţi de la o altă specie sau aparţinând unei alte clase sau subclase de anticorpi, precum şi fragmente ale unor astfel de anticorpi, atâta timp cât prezintă activitatea biologică dorită (Brevet U.S. nr. 4,816,567; Morrison şi colab., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 81:6851-55 (1984)). Anticorpii himerici de interes de aici includ anticorpi PRIMATIZED® în care regiunea de legare a antigenului a anticorpului este derivată de la un anticorp produs de exemplu, prin imunizarea unei maimuţe macaque cu un antigen de interes. Aşa cum se utilizează aici, "anticorp umanizat" este utilizat ca un subset de "anticorpi himerici". Anticorpi "umanizaţi" forme non-umane (de exemplu, murine), cum ar fi formele umanizate de anticorpi anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, sunt anticorpi himeric care conţin o secvenţă minimă derivată de la imunoglobulina non-umană. Într-o variantă de realizare, un anticorp umanizat este o imunoglobulină umană (anticorp acceptor) în care reziduurile dintr-un HVR al acceptorului sunt înlocuite cu reziduuri dintr-un HVR dintr-o specie non-umană (anticorp donor) cum ar fi şoarece, şobolan, iepure sau primată non-umană având specificitatea, afinitatea şi/sau capacitatea dorită. În unele cazuri, reziduurile FR ale imunoglobulinei umane sunt înlocuite cu reziduurile non-umane corespunzătoare. Mai mult, anticorpii umanizaţi pot cuprinde reziduuri care nu se găsesc în anticorpul acceptor sau în anticorpul donor. Aceste modificări pot fi efectuate pentru a rafina mai mult performanţa anticorpilor, cum ar fi afinitatea de legare. În general, un anticorp umanizat va cuprinde, substanţial toate cel puţin unuia, şi tipic a două dintre domenii variabile, în care toate sau substanţial toate buclele hipervariabile corespund celor ale unei secvenţe de imunoglobulină non-umană şi toate sau substanţial toate regiunile FR sunt cele ale unei secvenţe de imunoglobulină umană, deşi regiunile FR pot include una sau mai multe substituţii individuale de reziduuri de FR care îmbunătăţesc performanţa anticorpului, cum ar fi afinitatea de legare, izomerizarea, imunogenitatea şi altele asemenea. Numărul acestor substituţii de aminoacizi în FR este tipic de nu mai mult de 6 în lanţul H, şi nu mai mult de 3 în lanţul L. Anticorpul umanizat, opţional, va cuprinde, de asemenea, cel puţin o porţiune dintr-o regiune constantă de imunoglobulină (Fc ), tipic cea a unei imunoglobuline umane. Pentru mai multe detalii, vezi, de exemplu, Jones şi colab., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann şi colab., Nature 332:323-329 (1988); şi Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). Vezi, de asemenea, de exemplu, Vaswani şi Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle şi Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); şi Brevetele U.S. nr. 6,982,321 şi 7,087,409. Un "anticorp uman" este unul care posedă o secvenţă de aminoacizi corespunzătoare celei a unui anticorp, cum ar fi un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, produs de un om şi/sau a fost obţinut utilizând oricare dintre tehnicile de obţinere a anticorpilor umani aşa cum este dezvăluit aici. Această definiţie a unui anticorp uman exclude specific un anticorp umanizat care cuprinde reziduuri non-umane de legare la antigen. Anticorpii umani pot fi produşi folosind diferite tehnici cunoscute în domeniu, inclusiv biblioteci de prezentare a fagilor. Hoogenboom şi Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks şi colab., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). De asemenea, pentru prepararea anticorpilor monoclonali umani sunt disponibile metodele descrise în Cole şi colab., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner şi colab., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991). Vezi, de asemenea şi van Dijk şi van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5:368-74 (2001). Anticorpii umani pot fi preparaţi prin administrarea antigenului la un animal transgenic care a fost modificat pentru a produce astfel de anticorpi ca răspuns la provocarea antigenică, dar ai cărui loci endogeni au fost dezactivaţi, de exemplu, imunizaţi xenomic(vezi, de exemplu, Brevetele U.S. nr. 6,075,181 şi 6,150,584 referitor la tehnologia XENOMOUSE™ ). Vezi, de asemenea, de exemplu, Li şi colab., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) în ceea ce priveşte anticorpii umani generaţi printr-o tehnologie de hibridom cu celule B umane. Alternativ, anticorpii umani pot fi preparaţi, de asemenea, prin utilizarea bibliotecilor de drojdie şi a metodelor dezvăluite, de exemplu în, WO2009/036379A2; WO2010105256; WO2012009568; şi Xu şi colab., Protein Eng. Des. Sel., 26(10): 663-70 (2013). Termenul "regiune hipervariabilă," "HVR," sau "HV," atunci când este utilizat aici, se referă la regiunile unui domeniu variabil de anticorp, cum ar fi cea a unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, care sunt hipervariabile în secvenţă şi/sau formează bucle definite structural. În general, anticorpii cuprind şase HVR-uri; trei în VH (H1, H2, H3) şi trei în VL (L1, L2, L3). În anticorpii nativi, H3 şi L3 prezintă cea mai mare diversitate dintre cele şase HVR-uri şi se crede că H3 în special joacă un rol unic în a le conferi anticorpilor o specificitate fină. Vezi, de exemplu, Xu şi colab., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson şi Wu în Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003)). Într-adevăr, anticorpii de camelide care se găsesc în mod natural constând doar dintr-un lanţ greu sunt funcţionali şi stabili în absenţa lanţului uşor. Vezi, de exemplu, Hamers-Casterman şi colab., Nature 363:446-448 (1993) şi Sheriff şi colab., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996). Un număr de delimitări ale HVR sunt în uz şi sunt cuprinse aici. În unele variante de realizare, HVR-urile pot fi regiuni care determină complementaritatea Kabat (CDR-uri) bazate pe variabilitatea secvenţei şi sunt cele mai frecvent utilizate (Kabat şi colab., supra). În unele variante de realizare, HVR-urile pot fi CDR-uri Chothia. Chothia se referă în schimb la locaţia buclelor structurale (Chothia şi Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). În unele variante de realizare, HVR-urile pot fi HVR-uri AbM. HVR-urile AbM reprezintă un compromis între CDR-urile Kabat şi buclele structurale Chothia şi sunt utilizate de software-ul de modelare a anticorpilor AbM de la Oxford Molecular. În unele variante de realizare, HVR-urile pot fi HVR-uri "de contact". HVR-urile "de contact" se bazează pe o analiză a structurilor cristaline complexe disponibile. Reziduurile de la fiecare dintre aceste HVR-uri sunt notate mai jos.

Buclă AbM Kabat Chothia Contact L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55 L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96 H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (numerotarea Kabat) H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (numerotarea Chothia) H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101

HVR-urile pot cuprinde "HVR-uri extinse", după cum urmează: 24-36 sau 24-34 (L1), 46-56 sau 50-56 (L2), şi 89-97 sau 89-96 (L3) în VL, şi 26-35 (H1), 50-65 sau 49-65 (o variantă de realizare preferată) (H2), şi 93-102, 94-102, sau 95-102 (H3) în VH. Reziduurile din domeniul variabil sunt numerotate conform cu Kabat şi colab., supra, pentru fiecare dintre aceste definiţii ale HVR extinse.

Reziduurile de "cadru" sau "FR" sunt acele reziduuri din domeniul variabil, altele decât reziduurile de HVR aşa cum sunt definite aici. Fraza "numerotarea reziduurilor din domeniul variabil ca în Kabat " sau "numerotarea poziţiei aminoacizilor ca în Kabat," şi variaţii ale acestora, se referă la sistemul de numerotare utilizat pentru domeniile variabile ale lanţului greu sau domeniile variabile ale lanţului uşor ale compilaţiei de anticorpi din Kabat şi colab., supra. Folosind acest sistem de numerotare, secvenţa liniară reală de aminoacizi poate conţine mai puţini aminoacizi sau unii suplimentari corespunzători unei scurtări a, sau inserării într-un FR sau HVR al domeniului variabil. De exemplu, un domeniu variabil al lanţului greu poate include o singură inserţie de aminoacid (reziduul 52a conform Kabat) după reziduul 52 al H2 şi reziduurile inserate (de exemplu, reziduurile 82a, 82b şi 82c, etc. conform cu Kabat) după reziduul 82 din FR al lanţului greu. Numerotarea Kabat a reziduurilor poate fi determinată pentru un anticorp dat prin alinierea la regiunile de omologie ale secvenţei anticorpului cu o secvenţă "standard" numerotată Kabat. Sistemul de numerotare Kabat este utilizat, în general, atunci când se face referire la un reziduu din domeniul variabil (aproximativ reziduurile 1-107 ale lanţului uşor şi reziduurile 1-113 ale lanţului greu) (de exemplu, Kabat şi colab., Sequences of Immunological Interest. Ed. a-5-a Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). "Sistemul de numerotare EU sau Kabat" sau "indicele EU" este în general utilizat atunci când se referă la un reziduu dintr-o regiune constantă a lanţului greu de imunoglobulină (de exemplu, indicele EU raportat în Kabat şi colab., supra). "Indicele EU ca în Kabat" se referă la numerotarea EU a reziduurilor anticorpului uman IgG1. Referirile la numerele reziduurilor din domeniul variabil al anticorpilor înseamnă numerotarea reziduurilor cu sistemul de numerotare Kabat. Referirile la numerele reziduurilor din domeniul constant al anticorpilor înseamnă numerotarea reziduurilor cu EU sau sistemul de numerotare Kabat (de exemplu, vezi Publicaţia de brevet de Statele Unite Nr. 2010-280227). Un "cadru uman acceptor" aşa cum se utilizează aici este un cadru care cuprinde secvenţa de aminoacizi a unui cadru VL sau VH derivat dintr-un cadru de imunoglobulină umană sau un cadru consens uman. Un cadru uman acceptor "derivat de la" un cadru de imunoglobulină umană sau un cadru de consens uman poate cuprinde aceeaşi secvenţă de aminoacizi a acesteia sau poate conţine modificări preexistente ale secvenţei de aminoacizi. În unele variante de realizare, numărul de modificări preexistente ale aminoacizilor este de 10 sau mai mic, 9 sau mai mic, 8 sau mai mic, 7 sau mai mic, 6 sau mai mic, 5 sau mai mic, 4 sau mai mic, 3 sau mai mic, sau 2 sau mai mic. Acolo unde modificările preexistente ale aminoacizilor sunt prezente într-un VH, de preferinţă acele modificări apar doar la trei, două sau una dintre poziţiile 71H, 73H şi 78H; de exemplu, reziduurile de aminoacizi din acele poziţii pot fi 71A, 73T şi/sau 78A. Într-o variantă de realizare, cadrul uman acceptor VL este identic ca secvenţă cu secvenţa cadru de imunoglobulină umană VL sau cu secvenţa cadru consens umană. Un "cadru de consens uman" este un cadru care reprezintă reziduuri de aminoacizi care apar cel mai uzual într-o selecţie de secvenţe cadru VL sau VH de imunoglobulină umană. În general, selecţia secvenţelor VL sau VH de imunoglobulină umană este efectuată dintr-un subgrup de secvenţe de domeniu variabil. În general, subgrupul de secvenţe este un subgrup ca în Kabat şi colab., Sequences of Proteins of Immunological Interest, ed. a-5-a, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). Exemplele includ pentru VL, subgrupul poate fi subgrupul kappa I, kappa II, kappa III sau kappa IV ca în Kabat şi colab., supra. În plus, pentru VH, subgrupul poate fi subgrupul I, subgrupul II sau subgrupul III ca în Kabat şi colab., supra. O " modificare de aminoacizi" într-o poziţie specificată, de exemplu, a unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, se referă la substituirea sau deleţia reziduului specificat, sau inserarea a cel puţin unui reziduu de aminoacid adiacent reziduului specificat. Inserarea "adiacentă" unui reziduu specificat înseamnă inserarea în unul sau două reziduuri ale acestuia. Inserarea poate fi N-terminală sau C-terminală la reziduul specificat. Aici modificarea preferată a unui aminoacid este o substituţie. Un anticorp cu "maturat prin afinitate" cum ar fi un anticorp anti-TREM2 maturat prin afinitate din prezenta dezvăluire, este unul cu una sau mai multe modificări ale unuia sau mai multor HVR-uri ale acestuia care au ca rezultat o îmbunătăţire a afinităţii anticorpului pentru antigen, în comparaţie cu un anticorp părinte care nu posedă acea(acele) modificare(ări). Într-o variantă de realizare, un anticorp maturat prin afinitate are afinităţi nanomolare sau chiar picomolare pentru antigenul ţintă. Anticorpii maturaţi ca afinitate sunt produşi prin proceduri cunoscute în domeniu. De exemplu, Marks şi colab., Bio/Technology 10:779-783 (1992) descrie maturarea afinităţii prin amestecarea domeniilor VH şi VL. Mutageneza aleatorie a reziduurilor de HVR şi/sau cadru este descrisă, de exemplu: Barbas şi colab. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier şi colab. Gene 169: 147-155 (1995); Yelton şi colab. J. Immunol. 155: 1994-2004 (1995); Jackson şi colab., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); şi Hawkins şi colab, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992). Aşa cum se utilizează aici, termenul "recunoaşte specific" sau "se leagă specific" se referă la interacţiuni măsurabile şi reproductibile, cum ar fi atracţia sau legarea dintre o ţintă şi un anticorp, cum ar fi între un anticorp anti-TREM2 şi TREM2 care este determinantă pentru prezenţa ţintei în prezenţa unei populaţii eterogene de molecule, inclusiv molecule biologice. De exemplu, un anticorp, cum ar fi un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, care se leagă specific sau preferenţial la o ţintă sau un epitop este un anticorp care se leagă la această ţintă sau epitop cu o afinitate mai mare, aviditate, mai uşor şi/sau cu o durată mai mare decât se leagă de alte ţinte sau de alţi epitopi ai ţintei. Se înţelege, de asemenea, la citirea acestei definiţii, că, de exemplu, un anticorp (sau un fragment) care se leagă specific sau preferenţial la o primă ţintă se poate lega sau nu specific sau preferenţial la o a doua ţintă. Ca atare, "legare specifică" sau "legare preferenţială" nu necesită neapărat (deşi poate include) legarea exclusivă. Un anticorp care se leagă specific la o ţintă poate avea o constantă de asociere de cel puţin aproximativ 10 3 M -1 sau 10 4 M -1, uneori de aproximativ 10 5 M -1 sau 10 6 M -1, în alte cazuri de aproximativ 10 6 M -1 sau 10 7 M -1, aproximativ 10 8 M -1 la 10 9 M -1, sau aproximativ 10 10 M -1 la 10 11 M -1 sau mai ridicată. O varietate de formate de imunotestare pot fi utilizate pentru a selecta anticorpi specific imunoreactivi cu o anumită proteină. De exemplu, imunotestele ELISA în fază solidă sunt utilizate ca rutină pentru a selecta anticorpi monoclonali specific imunoreactivi cu o proteină. Vezi, de exemplu, Harlow şi Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York, pentru o descriere a formatelor şi condiţiilor imunotestelor care pot fi utilizate pentru a se determina imunoreactivitatea specifică. Aşa cum se utilizează aici, o "interacţiune" între o proteină TREM2 şi o a doua proteină cuprinde, fără limitare, o interacţiune proteină-proteină, o interacţiune fizică, o interacţiune chimică, legare, legare covalentă şi legare ionică. Aşa cum se utilizează aici, un anticorp "inhibă interacţiunea" între două proteine atunci când anticorpul perturbă, reduce sau elimină complet o interacţiune între cele două proteine. Un anticorp din prezenta dezvăluire, sau fragment al acestuia, "inhibă interacţiunea" între două proteine atunci când anticorpul sau fragmentul acestuia se leagă la una dintre cele două proteine. Un anticorp "agonist" sau un anticorp "care activează" este un anticorp care induce (de exemplu, creşte) una sau mai multe activităţi sau funcţii ale antigenului după ce anticorpul leagă antigenul. Un anticorp "antagonist" sau un anticorp "care blochează" este un anticorp care reduce sau elimină (de exemplu, descreşte) legarea antigenului la unul sau mai mulţi liganzi după ce anticorpul leagă antigenul şi/sau care reduce sau elimină (de exemplu, descreşte) una sau mai multe activităţi sau funcţii ale antigenului după ce anticorpul leagă antigenul. În unele variante de realizare, anticorpii antagonişti sau anticorpii de blocare inhibă substanţial sau complet legarea antigenului la unul sau mai mulţi liganzi şi/sau una sau mai multe activităţi sau funcţii ale antigenului. "Funcţii efectoare" ale unui anticorp se referă la acele activităţi biologice atribuibile regiunii Fc (o regiune Fc cu secvenţă nativă sau o regiune Fc cu o variantă a secvenţei de aminoacizi) a unui anticorp şi variază cu izotipul anticorpului. Termenul "regiune Fc" se utilizează aici pentru a defini o regiune C-terminală a unui lanţ greu de imunoglobulină, incluzând regiuni Fc cu secvenţă nativă şi regiuni Fc variante. Deşi limitele regiunii Fc ale unui lanţ greu de imunoglobulină pot varia, regiunea Fc a lanţului greu al IgG umană este uzual definită astfel încât să se întindă de la un reziduu de aminoacid în poziţia Cys226, sau de la Pro230, la capătul carboxil-terminal al acesteia. Lizina C-terminală (reziduul 447 conform sistemului de numerotare EU sau Kabat) a regiunii Fc poate fi îndepărtată, de exemplu, în timpul producerii sau purificării anticorpului sau prin ingineria recombinată a acidului nucleic care codifică un lanţ greu al anticorpului. În consecinţă, o compoziţie de anticorpi intacţi poate cuprinde populaţii de anticorpi cu toate reziduurile K447 îndepărtate, populaţii de anticorpi fără reziduuri K447 îndepărtate şi populaţii de anticorpi având un amestec de anticorpi cu şi fără reziduul K447. Regiunile Fc cu secvenţă nativă adecvate pentru utilizarea în anticorpii din prezenta dezvăluire includ IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4 umane. O "regiune Fc cu secvenţă nativă" cuprinde o secvenţă de aminoacizi identică cu secvenţa de aminoacizi a unei regiuni Fc care se găseşte în natură. Regiunile Fc umane cu secvenţă nativă includ o regiune Fc de IgG1 umană cu secvenţă nativă (alotipuri non-A şi A); regiunea Fc de IgG2 umană cu secvenţă nativă; regiunea Fc de IgG3 umană cu secvenţă nativă; şi secvenţa nativă a regiunii Fc IgG4 umane precum şi variantele care apar natural ale acestora. O "variantă de regiune Fc" cuprinde o secvenţă de aminoacizi care diferă de cea a unei regiuni Fc cu secvenţă nativă în virtutea a cel puţin unei modificări de aminoacizi, de preferinţă una sau mai multe substituţii de aminoacizi. De preferinţă, regiunea Fc variantă are cel puţin o substituţie de aminoacid în comparaţie cu o regiune Fc cu secvenţă nativă sau cu o regiune Fc a unei polipeptide părinte, de exemplu de la aproximativ una până la aproximativ zece substituţii de aminoacizi şi, de preferinţă, de la aproximativ una până la aproximativ cinci substituţii de aminoacizi într-o regiune Fc cu secvenţă nativă sau în regiunea Fc a polipeptidei părinte. Regiunea Fc variantă de aici va avea, de preferinţă, cel puţin aproximativ 80% omologie cu o regiune Fc cu secvenţă nativă şi/sau cu o regiune Fc a unei polipeptide părinte şi cel mai preferabil cel puţin aproximativ 90% omologie cu aceasta, mai preferabil cel puţin aproximativ 95% omologie cu acestea. "Receptor de Fc" sau "FcR" descrie un receptor care se leagă la regiunea Fc a unui anticorp. FcR preferat este o secvenţă nativă FcR umană. Mai mult, un FcR preferat este unul care leagă un anticorp IgG (un receptor gamma) şi include receptori din subclasele FcyRI, FcyRII, şi FcyRIII, inclusiv variante alelice şi forme matisate alternativ ale acestor receptori, receptorii FcyRII includ FcyRIIA (un "receptor activator") şi FcyRIIB (un "receptor de inhibare"), care au secvenţe de aminoacizi similare care diferă în principal în ceea ce priveşte domeniile citoplasmatice ale acestora. Receptorul de activare FcyRIIA conţine un motiv de activare imunoreceptor pe bază de tirozină ("ITAM") în domeniul său citoplasmatic. Receptorul de inhibare FcyRIIB conţine un motiv de inhibare imunoreceptor pe bază de tirozină ("ITIM") în domeniul său citoplasmatic. (vezi, de exemplu, M. Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). FcR-uri sunt trecute în revistă în Ravetch şi Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92 (1991); Capel şi colab., Immunomethods 4:25-34 (1994); şi de Haas şi colab., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995). Alte FcR-uri, inclusiv cele care vor fi identificate în viitor, sunt cuprinse în termenul "FcR" de aici. FcR-urile pot creşte, de asemenea, timpul de înjumătăţire în ser al anticorpilor. Legarea in vivo la FcRn şi timpul de înjumătăţire în ser al polipeptidelor de legare cu afinitate mare a FcRn uman pot fi testate, de exemplu, la linii celulare de şoareci transgenici sau umane transfectate care exprimă FcRn uman, sau la primate cărora li se administrează polipeptide având o regiune Fc variantă. WO 2004/42072 (Presta) descrie variante de anticorpi cu legare crescută sau diminuată la FcR-uri. Vezi, de asemenea, de exemplu, Shields şi colab., J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001). Aşa cum se utilizează aici, "procent (%) de identitate a secvenţei de aminoacizi" şi "omologie" în ceea ce priveşte o secvenţă de peptidă, polipeptidă sau anticorp se referă la procentul de reziduuri de aminoacizi dintr-o secvenţă candidată care sunt identice cu reziduurile de aminoacizi din secvenţa specifică de peptidă sau polipeptidă, după alinierea secvenţelor şi introducerea golurilor, dacă este necesar, pentru a se realiza procentul maxim de identitate de secvenţă şi fără a lua în considerare nicio substituţie conservativă ca parte a identităţii de secvenţă. Alinierea în scopul determinării procentului de identitate a secvenţei de aminoacizi poate fi realizată în diferite moduri care fac parte din calificarea în domeniu, de exemplu, utilizând un software de calculator disponibil public, cum ar fi BLAST, BLAST-2, ALIGN sau MEGALIGN™ (DNASTAR). Specialiştii în domeniu pot determina parametrii adecvaţi pentru măsurarea alinierii, inclusiv orice algoritmi cunoscuţi în domeniu, necesari pentru a se obţine alinierea maximă pe întreaga lungime a secvenţelor comparate. O molecula de acid nucleic "izolată" care codifică un anticorp, cum ar fi un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, este o moleculă de acid nucleic care este identificată şi separată de cel puţin o moleculă de acid nucleic contaminant cu care este asociată de regulă în mediul în care a fost produsă. De preferinţă, acidul nucleic izolat este liber de asocierea cu toate componentele asociate cu mediul de producţie. Moleculele de acid nucleic izolate care codifică polipeptidele şi anticorpii de aici sunt într-o altă formă decât în forma sau configuraţia în care se găsesc în natură. Prin urmare, moleculele de acid nucleic izolate se disting de acidul nucleic care codifică polipeptidele şi anticorpii de aici existenţi în mod natural în celule. Termenul "vector," aşa cum se utilizează aici, se intenţionează să se refere la o moleculă de acid nucleic capabilă să transporte un alt acid nucleic la care acesta a fost legat. Un tip de vector este o "plasmidă", care se referă la un ADN circular dublu catenar în care pot fi legate segmente suplimentare de ADN. Un alt tip de vector este un vector fag. Un alt tip de vector este un vector viral, în care segmente suplimentare de ADN pot fi legate în genomul viral. Anumiţi vectori sunt capabili de replicare autonomă într-o celulă gazdă în care sunt introduşi (de exemplu, vectori bacterieni având o origine de replicare bacteriană şi vectori de mamifere epizomale). Alţi vectori (de exemplu, vectori de mamifere non-epizomiale) pot fi integraţi în genomul unei celule gazdă la introducerea în celula gazdă şi, prin urmare, sunt replicaţi împreună cu genomul gazdă. Mai mult, anumiţi vectori sunt capabili să direcţioneze exprimarea genelor de care sunt legaţi operativ. Astfel de vectori sunt denumiţi aici "vectori de exprimare recombinanţi" sau pur şi simplu "vectori de exprimare". În general, vectorii de exprimare utili în tehnicile de ADN recombinant sunt frecvent sub formă de plasmide. În prezenta specificaţie, "plasmidă" şi "vector" pot fi utilizate interschimbabil deoarece plasmida este cea mai frecvent utilizată formă de vector. "Polinucleotidă," sau "acid nucleic," aşa cum se utilizează interschimbabil aici, se referă la polimeri de nucleotide de orice lungime şi includ ADN şi ARN. Nucleotidele pot fi dezoxiribonucleotide, ribonucleotide, nucleotide sau baze modificate şi/sau analogii acestora, sau orice substrat care poate fi încorporat într-un polimer prin ADN sau ARN polimerază sau printr-o reacţie sintetică. O polinucleotidă poate cuprinde nucleotide modificate, cum ar fi nucleotidele metilate şi analogii lor. Dacă este prezentă, modificarea structurii nucleotidice poate fi împărtăşită înainte sau după asamblarea polimerului. Secvenţa de nucleotide poate fi întreruptă de componente non-nucleotidice. O polinucleotidă poate cuprinde o modificare(ări) efectuată(e) după sinteză, cum ar fi conjugarea la o etichetă. Alte tipuri de modificări includ, de exemplu, "acoperiri", substituirea uneia sau mai multor nucleotide care apar natural cu un analog, modificări internucleotidice cum ar fi, de exemplu, cele cu legături fără sarcină (de exemplu, metil fosfonaţi, fosfotriesteri, fosfoamidaţi, carbamaţi, etc.) şi cu legături cu sarcină (de exemplu, fosforotioaţi, fosforoditioaţi, etc.), cele care conţin fragmente suspendate, cum ar fi, de exemplu, proteine (de exemplu, nucleaze, toxine, anticorpi, peptide semnal, ply-L-lizină, etc.), cele cu intercalatoare (de exemplu, acridină, psoralen, etc.), cele care conţin chelatori (de exemplu, metale, metale radioactive, bor, metale oxidative, etc.), cele care conţin alchilatori, cele cu legături modificate (de exemplu, acizi nucleici alfa anomerici, etc.), precum şi forme nemodificate ale unei(unor)polinucleotidă(e). În plus, oricare dintre grupările hidroxil prezente de obicei în zaharuri pot fi înlocuite, de exemplu, cu grupări fosfonat, grupări fosfat, protejate de grupări protectoare standard sau activate pentru a prepara legături suplimentare la nucleotide suplimentare sau pot fi conjugate cu suporturi solide sau semisolide. OH-ul terminal 5' şi 3' poate fi fosforilat sau substituit cu amine sau fragmente ale unei grupări de acoperire organice având de la 1 până la 20 atomi de carbon. Alţi hidroxili pot fi, de asemenea, derivatizaţi la grupări protectoare standard. Polinucleotidele pot conţine, de asemenea, forme analoage de zaharuri de riboză sau dezoxiriboză care sunt în general cunoscute în domeniu, incluzând, de exemplu, 2'-O-metil-, 2'-O-alil-, 2'-fluoro- sau 2'-azido-riboză, analogi carbociclici de zahăr, zaharuri α-anomerice, zaharuri epimerice cum ar fi arabinoză, xiloze sau lixoze, zaharuri piranozice, zaharuri furanozice, sedoheptuloze, analogi aciclici şi analogi nucleozidici bazici cum ar fi metil ribozida. Una sau mai multe legături de fosfodiester pot fi înlocuite cu grupări de legătură alternative. Aceste grupări de legătură alternative includ, dar nu se limitează la, variante de realizare în care fosfatul este înlocuit cu P(O)S ("tioat"), P(S)S ("ditioat"), (O)NR2 ("amidat"), P(O)R, P(O)OR', CO, sau CH2 ("formacetal"), în care fiecare R sau R' este independent H sau alchil (C 1-20) substituit sau nesubstituit conţinând opţional o legătură de eter (-O-), aril, alchenil, cicloalchil, cicloalchenil sau araldil. Nu toate legăturile dintr-o polinucleotidă trebuie să fie identice. Descrierea anterioară se aplică tuturor polinucleotidelor la care se face referire aici, inclusiv ARN şi ADN. O "celulă gazdă" include o celulă individuală sau o cultură de celule care poate fi sau a fost un recipient pentru vector(i) pentru încorporarea inserţiilor de polinucleotide. Celulele gazdă includ descendenţa unei singure celule gazdă, iar descendenţa poate să nu fie neapărat complet identică (în morfologie sau în complementul ADN-ului genomic) cu celula părinte iniţială din cauza unei mutaţii naturale, accidentale sau deliberate. O celulă gazdă include celule transfectate in vivo cu o polinucleotidă(e) din această invenţie. "Purtători" aşa cum se utilizează aici includ purtători, excipienţi sau stabilizatori acceptabili farmaceutic care sunt netoxici pentru celula sau mamiferul care este expus la aceştia în dozele şi la concentraţiile folosite. Adesea purtătorul acceptabil din punct de vedere fiziologic este o soluţie apoasă tamponată la pH. Exemple de purtători acceptabili din punct de vedere fiziologic includ tampoane cum ar fi fosfat, citrat şi alţi acizi organici; antioxidanţi inclusiv acid ascorbic; polipeptide cu greutate moleculară mică (mai puţin de aproximativ 10 reziduuri); proteine, cum ar fi albumina serică, gelatina sau imunoglobulinele; polimeri hidrofili cum ar fi polivinilpirolidona; aminoacizi cum ar fi glicina, glutamina, asparagina, arginina sau lizina; monozaharide, dizaharide şi alţi carbohidraţi incluzând glucoză, manoză sau dextrine; agenţi de chelatizare cum ar fi EDTA; alcooli zaharici, cum ar fi manitol sau sorbitol; contraioni care formează o sare, cum ar fi sodiu; şi/sau agenţi tensioactivi neionici cum ar fi TWEEN™, polietilenglicol (PEG), şi PLURONICS™. Termenul "aproximativ" aşa cum se utilizează aici se referă la intervalul obişnuit de eroare pentru valoarea respectivă, cunoscut cu uşurinţă de către o persoana calificată în acest domeniu tehnic. Trimitere la "aproximativ" o valoare sau parametru de aici include (şi descrie) variante de realizare care sunt direcţionate către acea valoare sau parametru în sine. Aşa cum se utilizează aici şi în revendicările anexate, formele singulare "un", "o" şi "-ul" includ referiri la plural, dacă contextul nu indică clar altfel. De exemplu, referirea la un "anticorp" este o referire la unul la mai mulţi anticorpi, cum ar fi cantităţi molare, şi include echivalenţi ai acestora cunoscuţi specialiştilor în domeniu şi aşa mai departe. Se înţelege că aspectul şi variantele de realizare ale prezentei dezvăluiri descrise aici includ "cuprinzând", "constând" şi "constând în esenţă din" ale aspectelor şi variantelor de realizare.

Prezentare generală

Prezenta dezvăluire se referă la anticorpi anti-TREM2 (de exemplu, anticorpi monoclonali) cu afinitate şi caracteristici funcţionale îmbunătăţite; metode de obţinere şi utilizare a unor astfel de anticorpi; compoziţii farmaceutice care conţin astfel de anticorpi; acizi nucleici care codifică astfel de anticorpi; şi celule gazdă care conţin acizi nucleici care codifică astfel de anticorpi. În consecinţă, anumite aspecte ale prezentei dezvăluiri se bazează, cel puţin parţial, pe identificarea anticorpilor anti-TREM2 care sunt capabili să se lege cu afinitate ridicată la TREM2 atât uman cât şi de maimuţa cynomolgus (vezi, de exemplu, Exemplele 2 şi 6); care sunt capabili să se lege cu afinitate ridicată la celulele imune umane primare (vezi, de exemplu, Exemplele 1-3); care au o capacitate îmbunătăţită de grupare şi activare a semnalizării TREM2 in vitro şi in vivo (vezi, de exemplu, Exemplele 3, 7, şi 11); şi care au capacitatea îmbunătăţită de a creşte supravieţuirea celulei imune in vitro (vezi, de exemplu, Exemplele 3 şi 9). Avantajos, s-a arătat că anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au îmbunătăţit timpii de înjumătăţire in vivo şi au fost capabili să reducă nivelurile plasmatice ale TREM2 solubil in vitro şi in vivo (vezi, de exemplu, Exemplele 4, 8, şi 10). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire induc, măresc sau îmbunătăţesc în alt mod una sau mai multe activităţi TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au una sau mai multe dintre aceste afinitate şi caracteristici funcţionale îmbunătăţite, în comparaţie cu un anticorp anti-TREM2 având regiunea variabilă a lanţului greu şi regiunea variabilă a lanţului uşor a anticorpului AL2p-h50 sau AL2p-h77. Mai mult, pe baza rezultatelor descrise în Exemplele 2-11, caracteristicile funcţionale ale anticorpilor anti-TREM2 maturaţi prin afinitate din prezenta dezvăluire nu ar fi fost previzibile din afinitatea lor îmbunătăţită pentru TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cu afinitate ridicată pentru TREM2 prezintă următoarele proprietăţi funcţionale: capacitatea de a creşte semnalizarea TREM2 atât în format solubil, cât şi în format legat de placă; capacitatea de a promova supravieţuirea macrofagelor umane primare şi a celulelor dendritice umane primare; capacitatea de a reduce producţia de TREM2 solubil (sTREM2) de către celulele mieloide umane primare atât in vitro cât şi in vivo; şi au reactivitate polispecifică (PSR) relativ scăzută, care este o măsură a legării nespecifice. Aşa cum este dezvăluit aici, maturarea prin afinitate poate conduce la variante de anticorp anti-TREM2 care au atât afinitate de legare crescută, cât şi PSR crescut (adică, legare nespecifică relativ ridicată). În timp ce anumiţi anticorpi din prezenta dezvăluire, cum ar fi AL2p-31 şi AL2p-60, au afinitate de legare mai ridicată şi proprietăţi funcţionale mai bune decât alte variante de anticorpi maturaţi prin afinitate, aceştia prezintă, de asemenea, un PSR ridicat şi au niveluri ridicate de legare de fundal la celule (vezi, de exemplu, Exemplul 12). Surprinzător, anticorpii AL2p-58 şi AL2p-47 prezintă atât afinitate de legare ridicată, cât şi un PSR relativ scăzut în comparaţie cu alte variante de anticorpi cu afinitate ridicată, cum ar fi AL2p-31 şi AL2p-60, având în acelaşi timp capacitatea de a creşte semnalizarea TREM2 atât în format solubil cât şi în cel legat de placă, pentru a promova supravieţuirea macrofagelor umane primare şi a celulelor dendritice umane primare; şi pentru a reduce producţia de TREM2 solubil (sTREM2) de către celulele mieloide umane primare atât in vitro cât şi in vivo (vezi, de exemplu, Exemplele 2-12). Pe baza acestor rezultate, a fost neaşteptat ca anticorpii AL2p-58 şi AL2p-47 să prezinte afinitate ridicată pentru TREM2 şi proprietăţi funcţionale bune fără a prezenta vreo PSR semnificativă sau legare de fundal la celule. Rezultatele din Exemplul 9 arată, de asemenea, surprinzător că anticorpii anti-TREM2 maturaţi prin afinitate din prezenta dezvăluire, cum ar fi AL2p-58 şi AL2p-47, induc o creşte de câteva sute de ori a viabilităţii celulare a macrofagelor şi a celulelor dendritice umane primare (vezi, de exemplu, Tabelul 14 şi FIG. 8A şi 8B). Această proprietate funcţională este surprinzătoare, deoarece anticorpilor anti-TREM2 maturaţi prin afinitate, cum ar fi AL2p-58 şi AL2p-47, prezintă numai o îmbunătăţire de aproximativ 10 ori a afinităţii (KD) pentru legarea la TREM2-Fc uman în comparaţie cu anticorpul parental AL2p anti-TREM2 de şoarece (vezi, de exemplu, Tabelele 1 şi 8), dar au o creştere de câteva sute de ori a capacităţii lor de a promova viabilitatea celulară. În plus, este surprinzător faptul că anticorpul AL2p-37, care are o afinitate de legare aproximativ similară cu AL2p-58 şi AL2p-47, are o putere relativ mai mică decât AL2p-58 şi AL2p-47 pentru promovarea viabilităţii celulare.

Proteine TREM2

Într-un aspect, prezenta dezvăluire furnizează anticorpi care se leagă la o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire cu afinitate îmbunătăţită şi induc una sau mai multe activităţi ale TREM2 şi/sau intensifică una sau mai multe activităţi ale TREM2 după legarea la o proteină TREM2 exprimată într-o celulă. Proteinele TREM2 din prezenta dezvăluire includ, fără limitare, o proteină TREM2 umană (Nr. acces Uniprot Q9NZC2; SECV ID NR: 1), şi o proteină TREM2 de mamifer non-uman, cum ar fi proteina TREM2 de şoarece (Nr. acces Uniprot Q99NH8; SECV ID NR: 2), proteină TREM2 de şobolan (Nr. acces Uniprot D3ZZ89; SECV ID NR: 3), proteină TREM2 de maimuţă Rhesus (Nr. acces Uniprot F6QVF2; SECV ID NR: 4), proteină TREM2 de maimuţă cynomolgus (Nr. acces NCBI XP_015304909.1; SECV ID NR: 5), proteină TREM2 de ecvină (Nr. acces Uniprot F7D6L0; SECV ID NR: 6), proteină TREM2 de porc (Nr. acces Uniprot H2EZZ3; SECV ID NR: 7), şi proteină TREM2 de câine (Nr. acces Uniprot E2RP46; SECV ID NR: 8). Aşa cum se utilizează aici "proteină TREM2" se referă atât la secvenţe de tip sălbatic, cât şi la secvenţe variante care apar natural. Receptorul de declanşare exprimat pe celulele mieloide-2 (TREM2) este denumit în diferite feluri ca TREM-2, TREM2a, TREM2b, TREM2c, receptor de declanşare exprimat pe celulele mieloide-2a şi receptor de declanşare exprimat pe monocite-2. TREM2 este o proteină membranară din 230 de aminoacizi. TREM2 este un receptor asemănător imunoglobulinei exprimat în principal pe celulele liniei mieloide, incluzând, fără limitare, macrofage, celule dendritice, monocite, celule Langerhans ale pielii, celule Kupffer, osteoclaste şi microglia. În unele variante de realizare, TREM2 formează un complex de receptor semnalizare cu DAP12. În unele variante de realizare, TREM2 fosforilează şi semnalează prin DAP12 (o proteină adaptor de domeniu ITAM). În unele variante de realizare semnalizarea TREM2 are ca rezultat activarea în aval a PI3K sau a altor semnale intracelulare. Pe celulele mieloide, semnalele receptorului similar cu Toll (TLR) sunt importante pentru activarea activităţilor TREM2, de exemplu, în contextul unui răspuns de infecţie. TLR-urile joacă, de asemenea, un rol cheie în răspunsul inflamator patologic, de exemplu, TLR-uri exprimate în macrofage şi celule dendritice. În unele variante de realizare, un exemplu de secvenţă de aminoacizi TREM2 umană este specificat mai jos ca SECV ID NR: 1:

În unele variante de realizare, TREM2-ul uman este o preproteină care include o peptidă semnal. În unele variante de realizare, TREM2-ul uman este o proteină matură. În unele variante de realizare, proteina TREM2 matură nu include o peptidă semnal. În unele variante de realizare, proteina TREM2 matură este exprimată pe o celulă. În unele variante de realizare, TREM2 conţine o peptidă semnal localizată la reziduurile de aminoacizi 1-18 ale TREM2 uman (SECV ID NR: 1); un domeniu extracelular de tip variabil (IgV) similar imunoglobulinei situat la reziduurile de aminoacizi 29-112 ale TREM2 uman (SECV ID NR: 1); secvenţe extracelulare suplimentare situate la reziduurile de aminoacizi 113-174 ale TREM2 uman (SECV ID NR: 1); un domeniu transmembranar localizat la reziduurile de aminoacizi 175-195 ale TREM2 uman (SECV ID NR: 1); şi un domeniu intracelular localizat la reziduurile de aminoacizi 196-230 ale TREM2 uman (SECV ID NR: 1). Domeniul transmembranar al TREM2 uman conţine o lizină la reziduul de aminoacid 186 care poate interacţiona cu un acid aspartic din DAP12, care este o proteină adaptoare cheie care transduce semnalizarea de la TREM2, TREM1 şi alţi membri înrudiţi ai familiei de IgV. Omologii de TREM2 uman includ, fără limitare, receptorul de celule natural killer (NK) NK-p44 (NCTR2), receptorul polimeric de imunoglobulină (pIgR), CD300E, CD300A, CD300C şi TREML1/TLT1. În unele variante de realizare, NCTR2 are similaritate cu TREM2 din domeniul IgV.

Anticorpi anti-TREM2

Anumite aspecte ale prezentei dezvăluiri se referă la anticorpi (de exemplu, anticorpi monoclonali) care se leagă specific la TREM2 cu afinitate îmbunătăţită. În unele variante de realizare, anticorpii din prezenta dezvăluire leagă o proteină TREM2 matură. În unele variante de realizare, anticorpii din prezenta dezvăluire leagă o proteină TREM2 matură, în care proteina TREM2 matură este exprimată pe o celulă. În unele variante de realizare, anticorpii din prezenta dezvăluire leagă o proteină TREM2 exprimată pe una sau mai multe celule umane selectate dintre celule dendritice umane, macrofage umane, monocite umane, osteoclaste umane, celule umane Langerhans ale pielii, celule Kupffer umane, microglie umană şi orice combinaţii ale acestora. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la o proteină TREM2 fără a concura, inhiba sau bloca în alt fel unul sau mai mulţi liganzi TREM2 de la legarea la proteina TREM2. Exemple de liganzi TREM2 adecvaţi includ, fără limitare, liganzi TREM2 exprimaţi de celule de E. coli, celule apoptotice, acizi nucleici, lipide anionice, APOE, APOE2, APOE3, APOE4, APOE anionic, APOE2 anionic, APOE3 anionic, APOE4 anionic, APOE lipidat, APOE2 lipidat, APOE3 lipidat, APOE4 lipidat, lipide zwitterionice, fosfolipide cu sarcină negativă, fosfatidilserină, sulfatide, fosfatidilcolină, sfingomielină, fosfolipide de membrană, proteine lipidate, proteolipide, peptide lipidate, şi beta peptide amiloide lipidate . În consecinţă, în anumite variante de realizare, unul sau mai mulţi liganzi TREM2 cuprind celule de E. coli, celule apoptotice, acizi nucleici, lipide anionice, lipide zwitterionice, fosfolipide cu sarcină negativă, fosfatidilserină (PS), sulfatide, fosfatidilcolină, sfingomielină (SM), fosfolipide, proteine lipidate, proteolipide, peptide lipidate, şi peptide beta amiloide lipidate . În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire nu inhibă creşterea uneia sau mai multor celule imune înnăscute. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la una sau mai multe celule imune primare cu o afinitate care este de la cinci ori mai ridicată la 100 ori mai ridicată decât un anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi care cuprinde regiunea variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la una sau mai multe celule imune primare cu o afinitate care este cel puţin de cinci ori mai ridicată, cel puţin de şase ori mai ridicată, cel puţin de şapte ori mai ridicată, cel puţin de opt ori mai ridicată, cel puţin de nouă ori mai ridicată, cel puţin de 10 ori mai ridicată, cel puţin de 11 ori mai ridicată, cel puţin de 12 ori mai ridicată, cel puţin de 13 ori mai ridicată, cel puţin de 14 ori mai ridicată, cel puţin de 15 ori mai ridicată, cel puţin de 16 ori mai ridicată, cel puţin de 17 ori mai ridicată, cel puţin de 18 ori mai ridicată, cel puţin de 19 ori mai ridicată, cel puţin de 20 ori mai ridicată, cel puţin de 21 ori mai ridicată, cel puţin de 22 ori mai ridicată, cel puţin de 23 ori mai ridicată, cel puţin de 24 ori mai ridicată, cel puţin de 25 ori mai ridicată, cel puţin de 26 ori mai ridicată, cel puţin de 27 ori mai ridicată, cel puţin de 28 ori mai ridicată, cel puţin de 29 ori mai ridicată, cel puţin de 30 ori mai ridicată, cel puţin de 35 ori mai ridicată, cel puţin de 40 ori mai ridicată, cel puţin de 45 ori mai ridicată, cel puţin de 50 ori mai ridicată decât cea a unui anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi care cuprinde regiunea variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la una sau mai multe celule imune primare cu o intensitate medie a fluorescenţei (MFI) care variază de la 100 la 1500, sau mai mare decât 1500. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la una sau mai multe celule imune primare cu o intensitate medie a fluorescenţei (MFI) care este cel puţin de 100, cel puţin de 110, cel puţin de 120, cel puţin de 130, cel puţin de 140, cel puţin de 141, cel puţin de 150, cel puţin de 152, cel puţin de 155, cel puţin de 159, cel puţin de 160, cel puţin de 170, cel puţin de 180, cel puţin de 187, cel puţin de 190, cel puţin de 194, cel puţin de 195, cel puţin de 200, cel puţin de 210, cel puţin de 220, cel puţin de 224, cel puţin de 230, cel puţin de 235, cel puţin de 240, cel puţin de 250, cel puţin de 260, cel puţin de 262, cel puţin de 270, cel puţin de 280, cel puţin de 288, cel puţin de 290, cel puţin de 296, cel puţin de 300, cel puţin de 310, cel puţin de 318, cel puţin de 320, cel puţin de 322, cel puţin de 327, cel puţin de 330, cel puţin de 340, cel puţin de 350, cel puţin de 360, cel puţin de 370, cel puţin de 372, cel puţin de 380, cel puţin de 390, cel puţin de 400, cel puţin de 408, cel puţin de 410, cel puţin de 413, cel puţin de 420, cel puţin de 430, cel puţin de 440, cel puţin de 450, cel puţin de 460, cel puţin de 470, cel puţin de 480, cel puţin de 490, cel puţin de 499, cel puţin de 500, cel puţin de 510, cel puţin de 520, cel puţin de 530, cel puţin de 534, cel puţin de 540, cel puţin de 547, cel puţin de 550, cel puţin de 560, cel puţin de 570, cel puţin de 580, cel puţin de 590, cel puţin de 600, cel puţin de 610, cel puţin de 620, cel puţin de 630, cel puţin de 640, cel puţin de 650, cel puţin de 660, cel puţin de 662, cel puţin de 670, cel puţin de 680, cel puţin de 690, cel puţin de 700, cel puţin de 710, cel puţin de 720, cel puţin de 730, cel puţin de 740, cel puţin de 750, cel puţin de 760, cel puţin de 770, cel puţin de 780, cel puţin de 790, cel puţin de 800, cel puţin de 810, cel puţin de 820, cel puţin de 830, cel puţin de 840, cel puţin de 850, cel puţin de 860, cel puţin de 870, cel puţin de 880, cel puţin de 890, cel puţin de 900, cel puţin de 910, cel puţin de 920, cel puţin de 930, cel puţin de 940, cel puţin de 950, cel puţin de 960, cel puţin de 970, cel puţin de 980, cel puţin de 990, cel puţin de 1000, cel puţin de 1035, cel puţin de 1110, cel puţin de 1120, cel puţin de 1130, cel puţin de 1140, cel puţin de 1150, cel puţin de 1160, cel puţin de 1170, cel puţin de 1180, cel puţin de 1190, cel puţin de 1200, cel puţin de 1210, cel puţin de 1220, cel puţin de 1230, cel puţin de 1240, cel puţin de 1250, cel puţin de 1260, cel puţin de 1270, cel puţin de 1280, cel puţin de 1290, cel puţin de 1300, cel puţin de 1310, cel puţin de 1320, cel puţin de 1330, cel puţin de 1340, cel puţin de 1350, cel puţin de 1360, cel puţin de 1370, cel puţin de 1380, cel puţin de 1390, cel puţin de 1400, cel puţin de 1410, cel puţin de 1420, cel puţin de 1430, cel puţin de 1440, cel puţin de 1450, cel puţin de 1460, cel puţin de 1467, cel puţin de 1470, cel puţin de 1480, cel puţin de 1490, sau cel puţin de 1500. În unele variante de realizare, MFI-ul este determinat la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată folosind un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau a anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metode de preparare şi selecţie a anticorpilor care interacţionează şi/sau se leagă cu specificitate la TREM2. (de exemplu, vezi Exemplele 1 şi 2). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se grupează şi activează semnalizarea TREM2 într-un cuantum care este de cel puţin de 0,5-ori mai mare, cel puţin de 0,6-ori mai mare, cel puţin de 0,7-ori mai mare, cel puţin de 0,8-ori mai mare, cel puţin de 0,9-ori mai mare, cel puţin de 1-dată mai mare, cel puţin de 2-ori mai mare, cel puţin de 3-ori mai mare, cel puţin de 4-ori mai mare, cel puţin de 5-ori mai mare, cel puţin de 6-ori mai mare, cel puţin de 7-ori mai mare, cel puţin de 8-ori mai mare, cel puţin de 9-ori mai mare, sau cel puţin de 10-ori mai mare decât cea a unui anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi care cuprinde regiunea variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi a unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se grupează şi activează semnalizarea TREM2 într-un cuantum care variază de la aproximativ 1-dată faţă de martor (FOC) la aproximativ 30-ori faţă de martor (FOC). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se grupează şi activează semnalizarea TREM2 într-un cuantum care este cel puţin de 1-dată peste martor (FOC), de cel puţin de 1,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 1,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 1,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 1,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 1,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 1,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 1,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 1,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 1,9-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 2,9-ori peste martor (FOC), 3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 3,9-ori peste martor (FOC), 4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 4,9-ori peste martor (FOC), 5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 5,9-ori peste martor (FOC), 6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 6,9-ori peste martor (FOC), 7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 7,9-ori peste martor (FOC), 8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 8,9-ori peste martor (FOC), 9-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,1-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,2-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,3-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,4-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,5-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,6-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,7-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,8-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 9,9-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 10-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 11-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 12-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 13-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 14-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 15-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 16-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 17-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 18-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 19-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 20-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 21-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 22-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 23-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 24-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 25-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 26-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 27-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 28-ori peste martor (FOC), de cel puţin de 29-ori peste martor (FOC), sau cel puţin de 30-ori peste martor (FOC). În unele variante de realizare, gruparea şi activarea semnalizării TREM2 este determinată la 37°C utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metodele de măsurare a grupării şi activării semnalizării TREM2 (de exemplu, vezi Exemplul 3). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cresc supravieţuirea celulei imune in vitro într-o măsură care este de cel puţin o dată şi jumătate mai ridicată, cel puţin de două ori mai ridicată, cel puţin de trei ori mai ridicată, cel puţin de patru ori mai ridicată, cel puţin de cinci ori mai ridicată, cel puţin de şase ori mai ridicată, cel puţin de şapte ori mai ridicată, cel puţin de opt ori mai ridicată, cel puţin de nouă ori mai ridicată, cel puţin de 10 ori mai ridicată, cel puţin de 11 ori mai ridicată, cel puţin de 12 ori mai ridicată, cel puţin de 13 ori mai ridicată, cel puţin de 14 ori mai ridicată, cel puţin de 15 ori mai ridicată, cel puţin de 16 ori mai ridicată, cel puţin de 17 ori mai ridicată, cel puţin de 18 ori mai ridicată, cel puţin de 19 ori mai ridicată, cel puţin de 20 ori mai ridicată, cel puţin de 21 ori mai ridicată, cel puţin de 22 ori mai ridicată, cel puţin de 23 ori mai ridicată, cel puţin de 24 ori mai ridicată, cel puţin de 25 ori mai ridicată, cel puţin de 26 ori mai ridicată, cel puţin de 27 ori mai ridicată, cel puţin de 28 ori mai ridicată, cel puţin de 29 ori mai ridicată, cel puţin de 30 ori mai ridicată, cel puţin de 35 ori mai ridicată, cel puţin de 40 ori mai ridicată, cel puţin de 45 ori mai ridicată, cel puţin de 50 ori mai ridicată, cel puţin de 55 ori mai ridicată, cel puţin de 60 ori mai ridicată, cel puţin de 65 ori mai ridicată, cel puţin de 70 ori mai ridicată, cel puţin de 75 ori mai ridicată, cel puţin de 80 ori mai ridicată, cel puţin de 85 ori mai ridicată, cel puţin de 90 ori mai ridicată, cel puţin de 95 ori mai ridicată, sau cel puţin de 100 ori mai ridicată decât un anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi care cuprinde regiunea variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, capacitatea anticorpilor anti-TREM2 din prezenta dezvăluire de a creşte supravieţuirea celulei imune in vitro este măsurată prin determinarea ariei de sub curba (AUC) a curbelor de creştere a celulelor imune primare în cultură care au fost tratate cu anticorpi anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cresc supravieţuirea celulei imune in vitro cu o AUC care variază de la aproximativ 200000 la aproximativ 1500000. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cresc supravieţuirea celulei imune in vitro cu o AUC care este cel puţin de 200000, cel puţin de 210000, cel puţin de 220000, cel puţin de 230000, cel puţin de 240000, cel puţin de 250000, cel puţin de 260000, cel puţin de 270000, cel puţin de 280000, cel puţin de 290000, cel puţin de 300000, cel puţin de 310000, cel puţin de 320000, cel puţin de 330000, cel puţin de 340000, cel puţin de 350000, cel puţin de 360000, cel puţin de 370000, cel puţin de 380000, cel puţin de 390000, cel puţin de 400000, cel puţin de 410000, cel puţin de 420000, cel puţin de 430000, cel puţin de 440000, cel puţin de 450000, cel puţin de 460000, cel puţin de 470000, cel puţin de 480000, cel puţin de 490000, cel puţin de 500000, cel puţin de 510000, cel puţin de 520000, cel puţin de 530000, cel puţin de 540000, cel puţin de 550000, cel puţin de 560000, cel puţin de 570000, cel puţin de 580000, cel puţin de 590000, cel puţin de 600000, cel puţin de 610000, cel puţin de 620000, cel puţin de 630000, cel puţin de 640000, cel puţin de 650000, cel puţin de 660000, cel puţin de 670000, cel puţin de 680000, cel puţin de 690000, cel puţin de 700000, cel puţin de 710000, cel puţin de 720000, cel puţin de 730000, cel puţin de 740000, cel puţin de 750000, cel puţin de 760000, cel puţin de 770000, cel puţin de 780000, cel puţin de 790000, cel puţin de 800000, cel puţin de 810000, cel puţin de 820000, cel puţin de 830000, cel puţin de 840000, cel puţin de 850000, cel puţin de 860000, cel puţin de 870000, cel puţin de 880000, cel puţin de 890000, cel puţin de 900000, cel puţin de 910000, cel puţin de 920000, cel puţin de 930000, cel puţin de 940000, cel puţin de 950000, cel puţin de 960000, cel puţin de 970000, cel puţin de 980000, cel puţin de 990000, cel puţin de 1000000, cel puţin de 1010000, cel puţin de 1020000, cel puţin de 1030000, cel puţin de 1040000, cel puţin de 1050000, cel puţin de 1060000, cel puţin de 1070000, cel puţin de 1080000, cel puţin de 1090000, cel puţin de 1100000, cel puţin de 1110000, cel puţin de 1120000, cel puţin de 1130000, cel puţin de 1140000, cel puţin de 1150000, cel puţin de 1160000, cel puţin de 1170000, cel puţin de 1180000, cel puţin de 1190000, cel puţin de 1200000, cel puţin de 1210000, cel puţin de 1220000, cel puţin de 1230000, cel puţin de 1240000, cel puţin de 1250000, cel puţin de 1260000, cel puţin de 1270000, cel puţin de 1280000, cel puţin de 1290000, cel puţin de 1300000, cel puţin de 1310000, cel puţin de 1320000, cel puţin de 1330000, cel puţin de 1340000, cel puţin de 1350000, cel puţin de 1360000, cel puţin de 1370000, cel puţin de 1380000, cel puţin de 1390000, cel puţin de 1400000, cel puţin de 1410000, cel puţin de 1420000, cel puţin de 1430000, cel puţin de 1440000, cel puţin de 1450000, cel puţin de 1460000, cel puţin de 1470000, cel puţin de 1480000, cel puţin de 1490000, sau cel puţin de 1500000. În unele variante de realizare, supravieţuirea celulei imune in vitro este măsurată la 4°C utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau a anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metodele se măsurare a supravieţuirii celulei imune in vitro (de exemplu, vezi Exemplul 3). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au un timp de înjumătăţire in vivo care este mai scăzut decât al unui anticorp IgG1 martor uman. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au un timp de înjumătăţire in vivo care este de cel puţin o dată şi jumătate mai scăzut, cel puţin de două ori mai scăzut, cel puţin de trei ori mai scăzut, cel puţin de patru ori mai scăzut, cel puţin de cinci ori mai scăzut, cel puţin de şase ori mai scăzut, cel puţin de şapte ori mai scăzut, cel puţin de opt ori mai scăzut, cel puţin de nouă ori mai scăzut, cel puţin de 10 ori mai scăzut, cel puţin de 11 ori mai scăzut, cel puţin de 12 ori mai scăzut, cel puţin de 13 ori mai scăzut, cel puţin de 14 ori mai scăzut, cel puţin de 15 ori mai scăzut, cel puţin de 16 ori mai scăzut, cel puţin de 17 ori mai scăzut, cel puţin de 18 ori mai scăzut, cel puţin de 19 ori mai scăzut, cel puţin de 20 ori mai scăzut, cel puţin de 21 ori mai scăzut, cel puţin de 22 ori mai scăzut, cel puţin de 23 ori mai scăzut, cel puţin de 24 ori mai scăzut, cel puţin de 25 ori mai scăzut, cel puţin de 26 ori mai scăzut, cel puţin de 27 ori mai scăzut, cel puţin de 28 ori mai scăzut, cel puţin de 29 ori mai scăzut, cel puţin de 30 ori mai scăzut, cel puţin de 35 ori mai scăzut, cel puţin de 40 ori mai scăzut, cel puţin de 45 ori mai scăzut, cel puţin de 50 ori mai scăzut, cel puţin de 55 ori mai scăzut, cel puţin de 60 ori mai scăzut, cel puţin de 65 ori mai scăzut, cel puţin de 70 ori mai scăzut, cel puţin de 75 ori mai scăzut, cel puţin de 80 ori mai scăzut, cel puţin de 85 ori mai scăzut, cel puţin de 90 ori mai scăzut, cel puţin de 95 ori mai scăzut, sau cel puţin de 100 ori mai scăzut decât al unui anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi care cuprinde regiunea variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; al unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi al unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au un timp de înjumătăţire in vivo care variază de la aproximativ 0,1 zile la aproximativ 10 zile. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au un timp de înjumătăţire in vivo care este de aproximativ 0,1 zile, de aproximativ 0,2 zile, de aproximativ 0,3 zile, de aproximativ 0,4 zile, de aproximativ 0,5 zile, de aproximativ 0,6 zile, de aproximativ 0,7 zile, de aproximativ 0,8 zile, de aproximativ 0,9 zile, de aproximativ 1 zile, de aproximativ 1,1 zile, de aproximativ 1,2 zile, de aproximativ 1,3 zile, de aproximativ 1,4 zile, de aproximativ 1,5 zile, de aproximativ 1,6 zile, de aproximativ 1,7 zile, de aproximativ 1,8 zile, de aproximativ 1,9 zile, de aproximativ 2 zile, de aproximativ 2,1 zile, de aproximativ 2,2 zile, de aproximativ 2,3 zile, de aproximativ 2,4 zile, de aproximativ 2,5 zile, de aproximativ 2,6 zile, de aproximativ 2,7 zile, de aproximativ 2,8 zile, de aproximativ 2,9 zile, de aproximativ 3 zile, de aproximativ 3,1 zile, de aproximativ 3,2 zile, de aproximativ 3,3 zile, de aproximativ 3,4 zile, de aproximativ 3,5 zile, de aproximativ 3,6 zile, de aproximativ 3,7 zile, de aproximativ 3,8 zile, de aproximativ 3,9 zile, de aproximativ 4 zile, de aproximativ 4,1 zile, de aproximativ 4,2 zile, de aproximativ 4,3 zile, de aproximativ 4,4 zile, de aproximativ 4,5 zile, de aproximativ 4,6 zile, de aproximativ 4,7 zile, de aproximativ 4,8 zile, de aproximativ 4,9 zile, de aproximativ 5 zile, de aproximativ 5,1 zile, de aproximativ 5,2 zile, de aproximativ 5,3 zile, de aproximativ 5,4 zile, de aproximativ 5,5 zile, de aproximativ 5,6 zile, de aproximativ 5,7 zile, de aproximativ 5,8 zile, de aproximativ 5,9 zile, de aproximativ 6 zile, de aproximativ 6,1 zile, de aproximativ 6,2 zile, de aproximativ 6,3 zile, de aproximativ 6,4 zile, de aproximativ 6,5 zile, de aproximativ 6,6 zile, de aproximativ 6,7 zile, de aproximativ 6,8 zile, de aproximativ 6,9 zile, de aproximativ 7 zile, de aproximativ 7,1 zile, de aproximativ 7,2 zile, de aproximativ 7,3 zile, de aproximativ 7,4 zile, de aproximativ 7,5 zile, de aproximativ 7,6 zile, de aproximativ 7,7 zile, de aproximativ 7,8 zile, de aproximativ 7,9 zile, de aproximativ 8 zile, de aproximativ 8,1 zile, de aproximativ 8,2 zile, de aproximativ 8,3 zile, de aproximativ 8,4 zile, de aproximativ 8,5 zile, de aproximativ 8,6 zile, de aproximativ 8,7 zile, de aproximativ 8,8 zile, de aproximativ 8,9 zile, de aproximativ 9 zile, de aproximativ 9,1 zile, de aproximativ 9,2 zile, de aproximativ 9,3 zile, de aproximativ 9,4 zile, de aproximativ 9,5 zile, de aproximativ 9,6 zile, de aproximativ 9,7 zile, de aproximativ 9,8 zile, de aproximativ 9,9 zile, sau de aproximativ 10 zile. În unele variante de realizare, timpul de înjumătăţire in vivoeste măsurat utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metodele de măsurare a timpului de înjumătăţire in vivo (de exemplu, vezi Exemplul 4). Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă, în general, cu afinitate ridicată la una sau mai multe proteine TREM2 exprimate pe o celulă. De exemplu, se crede că receptorul TREM2 necesită gruparea pe suprafaţa celulei pentru a transduce un semnal. Astfel, anticorpii agonişti pot avea caracteristici unice pentru a stimula, de exemplu, receptorul de TREM2. De exemplu, ei pot avea specificitate de epitop corectă care este compatibilă cu activarea receptorului, precum şi capacitatea de a induce sau reţine gruparea receptorilor pe suprafaţa celulei. În plus, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot prezenta capacitatea de a lega TREM2 fără a bloca legarea simultană a unuia sau mai multor liganzi de TREM2. Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot prezenta în plus interacţiuni funcţionale aditive şi/sau sinergetice cu unul sau mai mulţi liganzi de TREM2. Astfel, în unele variante de realizare, activitatea maximă a TREM2 atunci când se leagă la anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire în combinaţie cu unul sau mai mulţi liganzi de TREM2 din prezenta dezvăluire poate fi mai mare (de exemplu, îmbunătăţită) decât activitatea maximă a TREM2 atunci când este expus la concentraţii de saturare ale ligandului individual sau la concentraţii de saturare ale anticorpului individual. În plus, activitatea TREM2 la o concentraţie dată a unui ligand de TREM2 poate fi mai mare (de exemplu, îmbunătăţită) în prezenţa anticorpului. În consecinţă, în unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au un efect aditiv cu unul sau mai mulţi liganzi de TREM2 pentru a spori una sau mai multe activităţi ale TREM2 atunci când sunt legaţi la proteina TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sunt sinergetici cu unul sau mai mulţi liganzi de TREM2 pentru a spori una sau mai multe activităţi ale TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire măresc puterea unuia sau mai multor liganzi de TREM2 pentru a induce una sau mai multe activităţi ale TREM2, în comparaţie cu puterea unuia sau mai multor liganzi de TREM2 de a induce unul sau mai multe activităţi ale liganzilor de TREM2 în absenţa anticorpului. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire îmbunătăţesc una sau mai multe activităţi ale TREM2 în absenţa grupării TREM2 la suprafaţa celulei. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire îmbunătăţesc una sau mai multe activităţi ale TREM2 prin inducerea sau reţinerea grupării TREM2 la suprafaţă celulară. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sunt grupaţi de unul sau mai mulţi receptori de Fc-gamma exprimaţi pe una sau mai multe celule imune, incluzând, fără limitare, celule B şi celule microgliale. În unele variante de realizare, îmbunătăţirea uneia sau mai multor activităţi ale TREM2 induse prin legarea unuia sau mai multor liganzi de TREM2 la proteina TREM2 este măsurată pe celule primare, incluzând, fără limitare, celule dendritice, celule dendritice derivate din măduva osoasă, monocite, microglia, macrofage, neutrofile, celule NK, osteoclaste, celule Langerhans ale pielii şi celule Kupffer sau pe linii celulare şi îmbunătăţirea uneia sau mai multor activităţi ale TREM2 induse de legarea unuia sau mai multor liganzi TREM2 la proteina TREM2 se măsoară, de exemplu, folosind un test celular in vitro. Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot activa in vivo, receptorii prin multiple potenţiale mecanisme. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au, datorită specificităţii corecte a epitopului, capacitatea de a activa TREM2 în soluţie fără a fi necesar să fie grupaţi cu un anticorp secundar, legaţi pe plăci sau grupaţi prin receptori de Fcg. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire au izotipuri de anticorpi umani, cum ar fi IgG2, care au, datorită structurii lor unice, o capacitate intrinsecă de a grupa receptorii sau de a reţine receptorii într-o configuraţie grupată, activând astfel receptori cum ar fi TREM2 fără legarea la un receptor de Fc (de exemplu, White şi colab., (2015) Cancer Cell 27, 138-148). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire grupează unii receptori (de exemplu, TREM2) prin legarea la receptorii de Fcg de pe celulele adiacente. Legarea părţii constante IgG Fc a anticorpului la receptorii de Fcg conduce la agregarea anticorpilor, şi anticorpii, la rândul lor, agregă receptorii la care se leagă prin regiunea lor variabilă (Chu şi colab (2008) Mol Immunol, 45:3926-3933; şi Wilson şi colab., (2011) Cancer Cell 19, 101-113). Legarea la receptorul inhibitor de Fcg, FcgR (FcgRIIB) care nu provoacă o secreţie de citokine, explozie oxidativă, fagocitoză crescută şi citotoxicitate mediată celular (ADCC) crescută dependentă de anticorp, este adesea o cale preferată de grupare a anticorpilor in vivo, deoarece legarea la FcgRIIB nu este asociată cu efecte adverse imune. Orice test adecvat descris aici poate fi utilizat pentru a se determina gruparea anticorpilor. Alte mecanisme pot fi, de asemenea, utilizate pentru a grupa receptorii (deexemplu, TREM2). De exemplu, în unele realizări, fragmentele de anticorpi (de exemplu, fragmente de Fab) care sunt reticulate împreună pot fi utilizate pentru a grupa receptorii (de exemplu, TREM2) într-o manieră similară cu anticorpii cu regiuni Fc care leagă receptorii de Fcg, aşa cum este descris mai sus. În unele variante de realizare, fragmente de anticorpi reticulate (de exemplu, fragmente de Fab) pot funcţiona ca anticorpi agonişti dacă induc gruparea receptorilor pe suprafaţa celulei şi leagă un epitop adecvat de pe ţintă (de exemplu, TREM2). În unele variante de realizare, anticorpii din prezenta dezvăluire care se leagă la o proteină TREM2 pot include anticorpi care, datorită specificităţii lor de epitop, leagă TREM2 şi activează una sau mai multe activităţi ale TREM2. În unele variante de realizare, astfel de anticorpi se pot lega la situsul de legare a ligandului de pe TREM2 şi pot mima acţiunea unuia sau mai multor liganzi de TREM2 sau pot stimula antigenul ţintă pentru a transduce semnalul prin legarea la unul sau mai multe domenii care nu sunt situsurile de legare ale ligandului. În unele variante de realizare, anticorpii nu concurează cu sau blochează în alt mod legarea ligandului la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii acţionează aditiv sau sinergetic cu unul sau mai mulţi liganzi de TREM2 pentru a activa şi/sau îmbunătăţi încă o activitate a TREM2. În unele variante de realizare, activităţile TREM2 care pot fi induse şi/sau îmbunătăţite de anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire şi/sau unul sau mai mulţi liganzi de TREM2 din prezenta dezvăluire includ, fără limitare, legarea lui TREM2 la DAP12; fosforilarea DAP12; activarea kinazei Syk; modularea unuia sau mai multor mediatori proinflamatorii selectaţi dintre IFN-β, IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, CRP, CD86, MCP-1/CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCR2, CXCL-10, Gata3, membri ai familiei de IL-20, IL-33, LIF, IFN-gamma, OSM, CNTF, CSF-1, OPN, CD11c, GM-CSF, IL-11, IL-12, IL-17, IL-18, şi IL-23, în care modularea poate avea loc în una sau mai multe celule selectate dintre macrofage, macrofage M1, macrofage M1 activate, macrofage M2, celule dendritice, monocite, osteoclaste, celule Langerhans ale pielii, celule Kupffer, şi celule microgliale; recrutarea Syk la un complex DAP12ATREM2; creşterea activităţii uneia sau mai multor gene dependente de TREM2, în care respectiva una sau mai multe gene dependente de TREM2 cuprind factor nuclear al factorilor de transcripţie ai celulelor T activate (NFAT); supravieţuire crescută a celulelor dendritice, macrofagelor, macrofagelor M1, macrofagelor M1 activate, macrofagelor M2, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer, microglia, microglia M1, microglia M1 activată şi microglia M2 sau orice combinaţie a acestora; exprimarea modulată a uneia sau mai multor molecule stimulatoare selectate dintre CD83, CD86 MHC clasa II, CD40 şi orice combinaţie a acestora, în care CD40 poate fi exprimat pe celule dendritice, monocite, macrofage sau orice combinaţie a acestora şi în care celulele dendritice pot cuprinde celule dendritice derivate din măduva osoasă; creşterea memoriei; şi reducerea deficitului cognitiv. Aşa cum se utilizează aici, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale TREM2 induse prin legarea unuia sau mai multor liganzi de TREM2 la proteina TREM2 dacă induce cel puţin de 2-ori, cel puţin de 3-ori, cel puţin de 4-ori, cel puţin de 5-ori, cel puţin de 6-ori, cel puţin de 7-ori, cel puţin de 8-ori, cel puţin de 9-ori, cel puţin de 10-ori, cel puţin de 11-ori, cel puţin de 12-ori, cel puţin de 13-ori, cel puţin de 14-ori, cel puţin de 15-ori, cel puţin de 16-ori, cel puţin de 17-ori, cel puţin de 18-ori, cel puţin de 19-ori, cel puţin de 20-ori sau mai mult creşterea oricăreia una sau mai multora dintre activităţile TREM2 induse de legarea unuia sau mai multor liganzi ai TREM2 la proteina TREM2 în absenţa anticorpului anti-TREM2. În unele variante de realizare, creşterea încă a unei alte activităţi a TEM2 poate fi măsurată de orice teste pe bază de celule in vitro corespunzătoare sau orice model in vivo corespunzător descris aici sau cunoscut în domeniu, de exemplu, prin utilizarea unui test reporter pe bază de luciferază pentru a măsura exprimarea unei gene dependente de TREM2, utilizând analiza Western blot pentru a măsura creşterea fosforilării induse de TREM2 a partenerilor de semnalizare din aval, cum ar fi Syk sau prin utilizarea citometriei în flux, cum ar fi sortarea celulelor activate prin fluorescenţă (FACS) pentru a măsura modificările nivelurilor markerilor activării TREM2 la suprafaţa celulară. Oricare teste in vitro pe bază de celule sau model in vivo adecvat descris aici sau cunoscut în domeniu poate fi utilizat pentru a măsura interacţiunea (de exemplu, legarea) între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi de TREM2. În unele variante de realizare un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale TREM2 induse prin legarea unui ligand de TREM2 la proteina TREM2 dacă acesta induce o creştere care variază de la aproximativ 1-dată la aproximativ 6-ori, sau mai mult de 6-ori în transcripţia genei dependente de TREM2 induse de ligand atunci când se utilizează la o concentraţie care variază de la aproximativ 0,5 nM la aproximativ 50 nM, sau mai mult de 50 nM, şi în comparaţie cu nivelul transcripţiei genei dependente de TREM2 induse de legarea ligandului de TREM2 la proteina TREM2 în absenţa anticorpului anti-TREM2 când ligandul de TREM2 este utilizat la concentraţia sa de EC50. În unele variante de realizare creşterea transcripţiei genei dependente de TREM2 induse de ligand este cel puţin de 1-dată, cel puţin de 2-ori, cel puţin de 3-ori, cel puţin de 4-ori, cel puţin de 5-ori, cel puţin de 6-ori, cel puţin de 7-ori, cel puţin de 8-ori, cel puţin de 9-ori, cel puţin de 10-ori, cel puţin de 11-ori, cel puţin de 12-ori, cel puţin de 13-ori, cel puţin de 14-ori, cel puţin de 15-ori, cel puţin de 16-ori, cel puţin de 17-ori, cel puţin de 18-ori, cel puţin de 19-ori, cel puţin de 20-ori sau mai mare când se utilizează la o concentraţie care variază de la aproximativ 0,5 nM la aproximativ 50 nM, sau mai mult de 50 nM, şi în comparaţie cu nivelul de transcripţie a genei dependente de TREM2 induse de legarea ligandului de TREM2 la proteina TREM2 în absenţa anticorpului anti-TREM2 atunci când ligandul TREM2 este utilizat la concentraţia sa de EC50. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este utilizat la o concentraţie de cel puţin de 0,5 nM, cel puţin de 0,6 nM, cel puţin de 0,7 nM, cel puţin de 0,8 nM, cel puţin de 0,9 nM, cel puţin de 1 nM, cel puţin de 2 nM, cel puţin de 3 nM, cel puţin de 4 nM, cel puţin de 5 nM, cel puţin de 6 nM, cel puţin de 7 nM, cel puţin de 8 nM, cel puţin de 9 nM, cel puţin de 10 nM, cel puţin de 15 nM, cel puţin de 20 nM, cel puţin de 25 nM, cel puţin de 30 nM, cel puţin de 35 nM, cel puţin de 40 nM, cel puţin de 45 nM, cel puţin de 46 nM, cel puţin de 47 nM, cel puţin de 48 nM, cel puţin de 49 nM, sau cel puţin de 50 nM, În unele variante de realizare, ligandul de TREM2 este fosfatidilserina (PS). În unele variante de realizare, ligandul de TREM2 este sfingomielina (SM). În unele variante de realizare, creşterea încă a unei alte activităţi a TREM2 poate fi măsurată prin orice teste pe bază de celule in vitro corespunzătoare sau orice model in vivo corespunzător descris aici sau cunoscut în domeniu. În unele variante de realizare, un test reporter pe bază de luciferază este utilizat pentru a măsura multiplii de creştere a exprimării genei dependente de TREM2 indusă de ligand în prezenţa şi absenţa unui anticorp. Aşa cum se utilizează aici, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire nu concurează cu, inhibă, sau blochează într-un alt fel interacţiunea (de exemplu, legarea) dintre unul sau mai mulţi liganzi de TREM2 şi TREM2 dacă scade legarea ligandului la TREM2 cu mai puţin de 20% la concentraţii de saturare a anticorpilor utilizând orice test sau test de cultură pe bază de celule in vitro descris aici sau cunoscut în domeniu. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă interacţiunea (de exemplu, legarea) între unul sau mai mulţi liganzi de TREM2 şi TREM2 cu mai puţin de 20%, mai puţin de 19%, mai puţin de 18%, mai puţin de 17%, mai puţin de 16%, mai puţin de 15%, mai puţin de 14%, mai puţin de 13%, mai puţin de 12%, mai puţin de 11%, mai puţin de 10%, mai puţin de 9%, mai puţin de 8%, mai puţin de 7%, mai puţin de 6%, mai puţin de 5%, mai puţin de 4%, mai puţin de 3%, mai puţin de 2%, sau mai puţin de 1% la concentraţii de saturare ale anticorpilor utilizând orice test sau test pe bază de cultură de celule in vitro descris aici sau cunoscut în domeniu. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 . În unele variante de realizare, anticorpul induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 după legarea la o proteină TREM2 care este exprimată pe o celulă. În unele variante de realizare, anticorpul induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 după legarea la o proteină TREM2 solubilă care nu este legată de membrana celulară. În anumite variante de realizare, proteina TREM2 este exprimată pe o suprafaţă celulară. În anumite variante de realizare, proteina TREM2 solubilă (sTREM2) se poate găsi, fără limitare, în mediul extracelular, în serul sanguin, în fluidul cefalorahidian (CSF) şi în spaţiul interstiţial din ţesuturi. În anumite variante de realizare, proteina TREM2 solubilă (sTREM2) este non-celulară. În unele variante de realizare o proteină TREM2 solubilă (sTREM2) din prezenta dezvăluire corespunde reziduurilor de aminoacizi 19-160 ale SECV ID NR:1. În unele variante de realizare o proteină TREM2 solubilă (sTREM2) din prezenta dezvăluire corespunde reziduurilor de aminoacizi 19-159 ale SECV ID NR:1. În unele variante de realizare o proteină TREM2 solubilă (sTREM2) din prezenta dezvăluire corespunde reziduurilor de aminoacizi 19-158 ale SECV ID NR:1. În unele variante de realizare o proteină TREM2 solubilă (sTREM2) din prezenta dezvăluire corespunde reziduurilor de aminoacizi 19-157 ale SECV ID NR:1. În unele variante de realizare o proteină TREM2 solubilă (sTREM2) din prezenta dezvăluire corespunde reziduurilor de aminoacizi 19-156 ale SECV ID NR:1. În unele variante de realizare o proteină TREM2 solubilă (sTREM2) din prezenta dezvăluire corespunde reziduurilor de aminoacizi 19-155 ale SECV ID NR:1. În unele variante de realizare o proteină TREM2 solubilă (sTREM2) din prezenta dezvăluire corespunde reziduurilor de aminoacizi 19-154 ale SECV ID NR:1. În unele variante de realizare, proteinele TREM2 solubile (sTREM2) din prezenta dezvăluire pot fi variante inactive ale receptorilor celulari TREM2. În unele variante de realizare, sTREM2 poate fi prezentă la periferie, cum ar fi în plasmă sau în creierul subiectului. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire descresc nivelurile plasmatice ale TREM2 solubilin vivo. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire descresc nivelurile plasmatice ale TREM2 solubilă in vivo prin blocarea clivajului, prin inhibarea uneia sau mai multor metaloproteaze, sau prin inducerea internalizării. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire descresc nivelurile plasmatice ale TREM2 solubil in vivo cu un cuantum care variază de la aproximativ 5% mai mult la aproximativ 50% mai mult decât cele ale unui anticorp IgG1 martor uman. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire scad nivelurile plasmatice ale TREM2 solubil in vivo cu un cuantum care este cel puţin de 5%, cel puţin de 6%, cel puţin de 7%, cel puţin de 8%, cel puţin de 9%, cel puţin de 10%, cel puţin de 11%, cel puţin de 12%, cel puţin de 13%, cel puţin de 14%, cel puţin de 15%, cel puţin de 16%, cel puţin de 17%, cel puţin de 18%, cel puţin de 19%, cel puţin de 20%, cel puţin de 21%, cel puţin de 22%, cel puţin de 23%, cel puţin de 24%, cel puţin de 25%, cel puţin de 26%, cel puţin de 27%, cel puţin de 28%, cel puţin de 29%, cel puţin de 30%, cel puţin de 31%, cel puţin de 32%, cel puţin de 33%, cel puţin de 34%, cel puţin de 35%, cel puţin de 36%, cel puţin de 37%, cel puţin de 38%, cel puţin de 39%, cel puţin de 40%, cel puţin de 41%, cel puţin de 42%, cel puţin de 43%, cel puţin de 44%, cel puţin de 45%, cel puţin de 46%, cel puţin de 47%, cel puţin de 48%, cel puţin de 49%, sau cel puţin de 50% mai mare decât cel al unui anticorp IgG1 martor uman. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire descresc nivelurile plasmatice ale TREM2 solubil in vivo astfel încât nivelul plasmatic al TREM2 solubil ca un procent din valoarea iniţială la şase zile după tratamentul cu anticorp este cel puţin de 5%, cel puţin de 6%, cel puţin de 7%, cel puţin de 8%, cel puţin de 9%,cel puţin de 10%, cel puţin de 11%, cel puţin de 12%, cel puţin de 13%, cel puţin de 14%, cel puţin de 15%, cel puţin de 16%, cel puţin de 17%, cel puţin de 18%, cel puţin de 19%, cel puţin de 20%, cel puţin de 21%, cel puţin de 22%, cel puţin de 23%, cel puţin de 24%, cel puţin de 25%, cel puţin de 26%, cel puţin de 27%, cel puţin de 28%, cel puţin de 29%, cel puţin de 30%, cel puţin de 31%, cel puţin de 32%, cel puţin de 33%, cel puţin de 34%, cel puţin de 35%, cel puţin de 36%, cel puţin de 37%, cel puţin de 38%, cel puţin de 39%, cel puţin de 40%, cel puţin de 41%, cel puţin de 42%, cel puţin de 43%, cel puţin de 44%, cel puţin de 45%, cel puţin de 46%, cel puţin de 47%, cel puţin de 48%, cel puţin de 49%, cel puţin de 50%, cel puţin de 51%, cel puţin de 52%, cel puţin de 53%, cel puţin de 54%, cel puţin de 55%, cel puţin de 56%, cel puţin de 57%, cel puţin de 58%, cel puţin de 59%, cel puţin de 60%, cel puţin de 61%, cel puţin de 62%, cel puţin de 63%, cel puţin de 64%, cel puţin de 65%, cel puţin de 66%, cel puţin de 67%, cel puţin de 68%, cel puţin de 69%, cel puţin de 70%, cel puţin de 71%, cel puţin de 72%, cel puţin de 73%, cel puţin de 74%, cel puţin de 75%, cel puţin de 76%, cel puţin de 77%, cel puţin de 78%, cel puţin de 79%, sau cel puţin de 80%. În unele variante de realizare, nivelurile plasmatice ale TREM2 solubil in vivo sunt măsurate utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Metode de măsurare ale nivelurilor plasmatice ale TREM2 solubil in vivo sunt descrise aici (de exemplu, vezi Exemplul 4). Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi utilizaţi pentru a preveni, reduce riscul de, sau trata demenţa, demenţa frontotemporală, boala Alzheimer, demenţa vasculară, demenţa mixtă, boala Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia cu presiune normală, scleroza laterală amiotrofică, boala Huntington, boala tauopatică, boala Nasu-Hakola, accidentul vascular cerebral, trauma acută, trauma cronică, deficitul cognitiv, pierderile de memorie, lupusul, colita acută şi cronică, artrita reumatoidă, vindecarea rănilor, boala Crohn, boala inflamatorie intestinala, colita ulcerativă, obezitatea, malaria, tremorul esenţial, lupusul sistemului nervos central, boala Behcet, boala Parkinson, demenţa cu corpi Lewy, atrofia sistemică multiplă, sindromul Shy-Drager, paralizia supranucleară progresivă, degenerescenţa ganglionară bazală corticală, encefalomielita acută diseminată, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoza, afecţiuni ale îmbătrânirii, crize, leziunea măduvei spinării, leziunea cerebrală traumatică, degenerescenţa maculară legată de vârstă, glaucomul, retinita pigmentară, degenerescenţa retiniană, infecţia tractului respirator, sepsisul, infecţia oculară, infecţia sistemică, lupusul, artrita, scleroza multiplă, densitatea osoasă scăzută, osteoporoza, osteogeneza, boala osteopetrotică, boala Paget osoasă, cancerul solid şi de sânge, cancerul de vezică urinară, cancerul de creier, cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul de rect, cancerul endometrial, cancerul de rinichi, cancerul de celule renale, cancerul de pelvis renal, leucemia, cancerul pulmonar, melanomul, limfomul non-Hodgkin, cancerul pancreatic, cancerul de prostată, cancerul ovarian, fibrosarcomul, leucemia limfoblastică acută (ALL), leucemia mieloidă acută (AML), leucemia limfocitară cronică (CLL), leucemia mieloidă cronică (CML), mielomul multiplu, policitemia vera, trombocitoza esenţială, mielofibroza primară sau idiopatică, mieloscleroza primară sau idiopatică, tumorile derivate din mieloide, tumorile care exprimă TREM2, cancerul tiroidian, infecţiile, herpesul CNS, infecţiile parazitare, infecţia cu tripanozome, infecţia Cruzi, infecţia cu Pseudomonas aeruginosa, infecţia cu Leishmania donovani, infecţia cu grupul de B Streptococcus, infecţia cu Campylobacter jejuni, infecţia cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripa Haemophilus. Metodele furnizate aici îşi găsesc, de asemenea, utilizarea în inducerea sau promovarea supravieţuirii, maturării, funcţionalităţii, migrării sau proliferării uneia sau mai multor celule imune la un individ care are nevoie de acestea. Metodele furnizate aici îşi găsesc o utilizare suplimentară în scăderea activităţii, funcţionalităţii sau supravieţuirii celulelor T reglatoare, celulelor dendritice imunosupresoare încorporate în tumori, macrofagelor imunosupresoare încorporate în tumori, celulelor supresoare derivate din mieloide, macrofagelor asociate tumorilor, celulelor de leucemie mieloidă acută (AML), celulelor de leucemie limfocitară cronică (CLL) sau celulelor de leucemie mieloidă cronică (CML) la un individ care are nevoie de acestea. Metodele furnizate aici îşi găsesc o utilizare suplimentară în creşterea memoriei şi/sau reducerea deficitului cognitiv. Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi utilizaţi, de asemenea, în îngrijirea avansată a rănilor. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sunt anticorpi monoclonali. Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi testaţi în ceea ce priveşte inducerea uneia sau mai multor activităţi ale TREM2. Testele utile pot include Western blot-uri (de exemplu, pentru substraturi de PI3K-kinaze DAP12 tirozin-fosforilate sau treonină/serină-fosforilate), ELISA (de exemplu, pentru interleukină secretată sau secreţia de citokină), FACS (de exemplu, pentru legarea anti-TREM2 la TREM2), imunocitochimie (de exemplu, pentru de exemplu, pentru substraturi de PI3K-kinaze DAP12 tirozin-fosforilate sau treonină/serină fosforilate), teste de genă reporter (de exemplu, pentru activarea TLR), supravieţuirea şi/sau funcţionarea crescută a celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer şi/sau microgliei, fagocitoza crescută a neuronilor apoptotici, sinapselor deteriorate, beta amiloidului sau fragmente ale acestora, Tau, IAPP, alfa-sinucleinei, TDP-43, proteinei FUS, proteinei prion, PrPSc, huntingtinei, calcitoninei, superoxid dismutazei, ataxinei, corpilor Lewy, factorului atrial natriuretic, polipeptidei amiloide insulă, insulinei, apolipoproteinei AI, amiloidului seric A, medinei, prolactinei, transtiretinei, lizozimei, beta 2 microglobulinei, gelsolinei, keratoepitelinei, cistatinei, lanţului uşor al imunoglobulinei AL, proteinei S-IBM, produselor de translaţie non-ATG asociate cu repetare (RAN), peptidelor cu repetare a DiPeptidei (DPR), peptidei cu repetare de glicină-alanină (GA), peptidei cu repetare de glicină-prolină (GP), peptide cu repetare de glicină-arginine (GR), peptidei cu repetare de prolină-alanină (PA), şi peptidei cu repetare de prolină-arginină (PR), reziduurilor de ţesut nervos, reziduurilor de ţesut non-nervos, bacteriilor, altor corpuri străine, proteinelor care sunt cauza unei boli, peptidelor care sunt cauza unei boli, acidului nucleic care este cauza unei boli, sau a celulelor tumorale de către macrofage, celulelor dendritice, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer, monocitelor, osteoclastelor şi/sau celulelor microgliale, reorganizarea crescută a citoscheletului şi scăderea răspunsurilor proinflamatorii microgliale sau alte teste cunoscute în domeniu. Un anticorp dependent de legarea la receptorul FcgR pentru a activa receptorii vizaţi îşi poate pierde activitatea de agonist dacă este conceput pentru a elimina legarea FcgR (vezi, de exemplu, Wilson şi colab., (2011) Cancer Cell 19, 101-113; Armour at al., (2003) Immunology 40 (2003) 585-593); şi White şi colab., (2015) Cancer Cell 27, 138-148). Ca atare, se consideră că un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cu specificitatea corectă pentru epitop poate activa antigenul ţintă, cu efecte adverse minime, atunci când anticorpul are un domeniu Fc de la un izotip de IgG2 uman (CH1 şi regiunea de balama) sau un alt tip de domeniu Fc care este capabil să lege preferenţial receptorii inhibitori FcgRIIB r, sau o variaţie a acestora. Izotipuri şi modificări ale anticorpilor Fc exemplificative sunt furnizate în Tabelul A de mai jos. În unele variante de realizare, anticorpul are un izotip de Fc listat în Tabelul A de mai jos.

Tabelul A: Izotipuri de Fc de anticorpi exemplificative care sunt capabile să lege receptorul gamma Fc

Izotip de Fc Mutaţie (Schema de numerotare EU) IgG1 N297A IgG1 D265A şi N297A IgG1 D270A IgG1 L234A şi L235A L234A şi G237A L234A şi L235A şi G237A IgG1 P238D şi/sau L328E şi/sau S267E/L328F şi/sau E233 şi sau/ G237D şi/sau H268D şi/sau P271G şi/sau A330R IgG1 P238D şi L328E şi E233D şi G237D şi H268D şi P271G şi A330R IgG1 P238D şi L328E şi G237D şi H268D şi P271G şi A330R IgG1 P238D şi S267E şi L328F şi E233D şi G237D şi H268D şi P271G şi A330R IgG1 P238D şi S267E şi L328F şi G237D şi H268D şi P271G şi A330R IgG2 V234A şi G237A IgG4 L235A şi G237A şi E318A IgG4 S228P şi L236E IgG2/4 hibrid IgG2 aa 118 la 260 şi IgG4 aa 261 la 447 H268Q şi V309L; şi A330S şi P331S IgG1 C226S şi C229S şi E233P şi L234V şi L235A IgG1 L234F şi L235E şi P331S IgG2 C232S sau C233S IgG2 A330S şi P331S IgG1 S267E, şi L328F S267E individual IgG2 S267E şi L328F IgG4 S267E şi L328F IgG2 WT HC cu Kappa (lanţ uşor) LC HC C127S cu Kappa LC Kappa LC C214S Kappa LC C214S şi HC C233S Kappa LC C214S şi HC C232S Oricare dintre mutaţiile listate mai sus împreună cu mutaţii A330S şi P3 3 1S Fragment F(ab')2 de WT IgG1 şi oricare dintre mutaţiile listate mai sus IgG1 Substituie regiunea constantă grea 1 (CH1) şi de balama a IgG1 cu CH1 şi regiunea de balama a IGg2 ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP (SECV ID NR: 145) Cu o Kappa LC IgG1 Oricare dintre mutaţiile listate mai sus împreună cu A330L/A330S şi/ sau L234F şi/sau L235E şi/sau P331S IgG1, IgG2, sau IgG4 Oricare dintre mutaţiile listate mai sus împreună cu M252Y şi/sau S254T şi/sau T256E IgG1 de şoarece Pentru modele de şoarece bolnav IgG4 WT IgG1 Oricare dintre mutaţiile listate mai sus împreună cu E430G, E430S, E430F, E430T, E345K, E345Q, E345R, E345Y, S440Y, S440W şi/sau oricare combinaţie a acestora. IgG2 Oricare dintre mutaţiile listate mai sus împreună cu E430G, E430S, E430F, E430T, E345K, E345Q, E345R, E345Y, S440Y, S440W şi/sau oricare combinaţie a acestora.

În plus faţă de izotipurile descrise în tabelul A, şi fără a dori să fim legaţi de teorie, se crede că anticorpii cu izotipurile umane IgG1 sau IgG3 şi mutanţii acestora (de exemplu Strohl (2009) Current Opinion in Biotechnology 2009, 20:685-691) care leagă receptorii activatori de Fcg I, IIA, IIC, IIIA, IIIB la om şi/sau receptorii Fcg I, III şi IV la şoarece, pot acţiona, de asemenea, ca anticorpi agonişti in vivo, dar pot fi asociaţi cu efecte adverse legate de ADCC. Cu toate acestea, astfel de receptori de Fcg par a fi mai puţin disponibili pentru legarea anticorpilor in vivo, în comparaţie cu receptorul inhibitor de Fcg FcgRIIB (vezi, de exemplu, White, şi colab., (2013) Cancer Immunol. Immunother. 62, 941-948; şi Li şi colab., (2011) Science 333(6045): 1030-1034.).

În unele variante de realizare, anticorpul este din clasa IgG, clasa IgM, sau clasa IgA . În unele variante de realizare, anticorpul are un izotip IgG1, IgG2, IgG3, sau IgG4. În anumite variante de realizare, anticorpul are un izotip IgG2. În unele variante de realizare, anticorpul conţine o regiune constantă de IgG2 umană. În unele variante de realizare, regiunea constantă de IgG2 umană include o regiune Fc . În unele variante de realizare, anticorpul induce respectiva una sau mai multe activităţi ale TREM2, activităţi ale DAP12, sau ambele independent de legarea la un receptor de Fc. În unele variante de realizare, anticorpul leagă un receptor Fc inhibitor. În anumite variante de realizare, receptor Fc inhibitor este receptor Fc-gamma IIB inhibitor (FcyIIB). În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine una sau mai multe modificări. De exemplu, în unele variante de realizare, regiunea Fc conţine una sau mai multe substituţii de aminoacizi (de exemplu, relative la o regiune de Fc de tip sălbatic a aceluiaşi izotip În unele variante de realizare, respectiva una sau mai multe substituţii de aminoacizi sunt selectate dintre V234A (Alegre şi colab., (1994) Transplantation 57: 1537-1543. 31; Xu şi colab., (2000) Cell Immunol, 200: 16-26), G237A (Cole şi colab. (1999) Transplantation, 68:563-571), H268Q, V309L, A330S, P331S (US 2007/0148167; Armour şi colab. (1999) Eur J Immunol 29: 2613-2624; Armour şi colab. (2000) The Haematology Journal 1(Suppl.1):27; Armour şi colab. (2000) The Haematology Journal 1(Suppl.1):27), C232S, şi/sau C233S (White şi colab., (2015) Cancer Cell 27, 138-148), S267E, L328F (Chu şi colab., (2008) Mol Immunol, 45:3926-3933), M252Y, S254T, şi/sau T256E, unde poziţia aminoacidului este conformă cu convenţia de numerotare EU sau Kabat. În unele variante de realizare, anticorpul are un izotip IgG2 cu un domeniu constant al lanţului greu care conţine o substituţie a unui aminoacid C127S, în care poziţia aminoacidului este conformă convenţiei de numerotare EU sau Kabat (White şi colab., (2015) Cancer Cell 27, 138-148; Lightle şi colab., (2010) PROTEIN SCIENCE 19:753-762; şi WO2008079246). În unele variante de realizare, anticorpul are un izotip IgG2 cu un domeniu constant al lanţului uşor Kappa care conţine o substituţie de aminoacid C214S, unde poziţia aminoacidului este conformă cu convenţia de numerotare EU sau Kabat (White şi colab.,(2015) Cancer Cell 27, 138-148; Lightle şi colab., (2010) PROTEIN SCIENCE 19:753-762; şi WO2008079246). În anumite variante de realizare, anticorpul are un izotip IgG1. În unele variante de realizare, anticorpul conţine o regiune constantă IgG1 de şoarece. În unele variante de realizare, anticorpul conţine o regiune constantă IgG1 uman. În unele variante de realizare, regiunea constantă IgG1 umană include o regiune Fc . În unele variante de realizare, anticorpul se leagă la un receptor Fc inhibitor. În anumite variante de realizare, receptorul inhibitor Fc este receptorul inhibitor Fc-gamma IIB (FcyIIB). În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine una sau mai multe modificări. De exemplu, în unele variante de realizare, regiunea Fc conţine una sau mai multe substituţii de aminoacizi (de exemplu, în raport cu o regiune Fc de tip sălbatic a aceluiaşi izotip). În unele variante de realizare, respectiva una sau mai multe substituţii de aminoacizi sunt selectate dintre N297A (Bolt S şi colab. (1993) Eur J Immunol 23:403-411), D265A (Shields şi colab. (2001) R. J. Biol. Chem. 276, 6591-6604), L234A, L235A (Hutchins şi colab. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984; Alegre şi colab., (1994) Transplantation 57:1537-1543. 31; Xu şi colab., (2000) Cell Immunol, 200:16-26), G237A (Alegre şi colab. (1994) Transplantation 57:1537-1543. 31; Xu şi colab. (2000) Cell Immunol, 200:16-26),C226S, C229S, E233P, L234V, L234F, L235E (McEarchern şi colab., (2007) Blood, 109:1185-1192), P331S (Sazinsky şi colab., (2008) Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105:20167-20172), S267E, L328F, A330L, M252Y, S254T, şi/sau T256E, unde poziţia aminoacidului este conformă cu convenţia de numerotare EU sau Kabat. În unele variante de realizare, anticorpul include un domeniu constant al lanţului greu de izotip IgG2 1 (CH1) şi o regiune de balama (White şi colab., (2015) Cancer Cell 27, 138-148). În anumite variante de realizare, izotipul IgG2 CH1 şi regiunea de balama conţin secvenţa de aminoacizi ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP (SECV ID NR: 145). În unele variante de realizare, regiunea Fc a anticorpului conţine o substituţie de aminoacid S267E, o substituţie de aminoacid L328F sau ambele şi/sau o substituţie de aminoacid N297A sau N297Q, în care poziţia aminoacidului este conformă cu convenţia de numerotare EU sau Kabat. În anumite variante de realizare, anticorpul are un izotip IgG4. În unele variante de realizare, anticorpul conţine o regiune constantă a IgG4 umană. În unele variante de realizare, regiunea constantă a IgG4 umană include o regiune Fc. În unele variante de realizare, anticorpul se leagă la un receptor Fc inhibitor. În anumite variante de realizare, receptorul inhibitor Fc este receptorul inhibitor Fc-gamma IIB (FcyIIB). În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine una sau mai multe modificări. De exemplu, în unele variante de realizare, regiunea Fc conţine una sau mai multe substituţii de aminoacizi (de exemplu, în raport cu o regiune Fc de tip sălbatic a aceluiaşi izotip). În unele variante de realizare, respectiva una sau mai multe substituţii de aminoacizi sunt selectate dintre L235A, G237A, S228P, L236E (Reddy şi colab., (2000) J Immunol,164 :1925-1933), S267E, E318A, L328F, M252Y, S254T, şi/sau T256E, unde poziţia aminoacidului este conformă convenţiei de numerotare EU sau Kabat. În anumite variante de realizare, anticorpul are un izotip hibrid IgG2/4. În unele variante de realizare, anticorpul include o secvenţă de aminoacizi care conţine aminoacizii 118 la 260 conform cu numerotarea EU sau, Kabat a IgG2 umană şi aminoacizii 261-447 conform cu numerotarea EU sau, Kabat a IgG4 umană (WO 1997/11971; WO 2007/106585). În anumite variante de realizare, anticorpul conţine o regiune constantă de IgG4 de şoarece (Bartholomaeus, şi colab. (2014). J. Immunol. 192, 2091-2098). În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine în plus una sau mai multe substituţii suplimentare de aminoacizi selectate dintre A330L, L234F; L235E, sau P331S conform cu numerotarea EU sau, Kabat; şi oricare combinaţie a acestora. În anumite variante de realizare, anticorpul conţine una sau mai multe substituţii de aminoacizi în regiunea Fc la o poziţie de reziduu selectată dintre C127S, L234A, L234F, L235A, L235E, S267E, K322A, L328F, A330S, P331S, E345R, E430G, S440Y, şi oricare combinaţie a acestora, unde numerotarea reziduurilor este conform cu numerotarea EU sau Kabat. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, L234A, L235A, şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU . În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi K322A, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, A330S, şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, A330S, şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi A330S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile S267E şi L328F, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţia C127S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc conţine o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E345R, E430G şi S440Y, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU.

Alte mutaţii ale IgG

În unele variante de realizare, una sau mai multe dintre variantele de IgG1 descrise aici pot fi combinate cu o mutaţie A330L (Lazar şi colab., (2006) Proc Natl Acad Sci USA, 103:4005-4010), sau una sau mai multe dintre mutaţiile L234F, L235E, şi/sau P331S (Sazinsky şi colab., (2008) Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172), unde poziţia aminoacidului este conformă convenţiei de numerotare EU sau Kabat, pentru a se elimina activarea complementului. În unele variante de realizare, variantele de IgG descrise aici pot fi combinate cu una sau mai multe mutaţii pentru a creşte timpul de înjumătăţire a anticorpului în serul uman (de exemplu mutaţii M252Y, S254T,T256E conform cu convenţia de numerotare EU sau, Kabat) (Dall'Acqua şi colab., (2006) J Biol Chem, 281:23514-23524; şi Strohl e al., (2009) Current Opinion in Biotechnology, 20:685-691).

În unele variante de realizare, o variantă de IgG4 conform prezentei dezvăluiri poate fi combinată cu o mutaţie S228P conform convenţiei de numerotare EU sau Kabat (Angal şi colab., (1993) Mol Immunol, 30:105-108) şi/sau cu una sau mai multe mutaţii descrise în Peters şi colab., (2012) J Biol Chem. 13;287(29):24525-33) pentru a spori stabilizarea anticorpului.

Anticorpi anti-TREM2 exemplificativi

În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 izolat din prezenta dezvăluire se leagă de TREM2 cu afinitate ridicată şi îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale TREM2 induse de legarea unuia sau mai multor liganzi de TREM2 la proteina TREM2, în comparaţie cu una sau mai multe activităţi ale TREM2 induse prin legarea unuia sau mai multor liganzi de TREM2 la proteina TREM2 în absenţa anticorpului izolat. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi TREM2 fără a intra în competiţie cu sau a bloca într-un alt mod legarea unuia sau mai multor liganzi de TREM2 la proteina TREM2. În unele variante de realizare, anticorpul este un anticorp umanizat, un anticorp bispecific, un anticorp multivalent sau un anticorp himeric. Descrieri exemplificative ale unor astfel de anticorpi se găsesc pe parcursul prezentei dezvăluiri. În unele variante de realizare, anticorpul este un anticorp bispecific care recunoaşte un prim antigen şi un al doilea antigen.

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un TREM2 uman, sau un omolog al acestuia, incluzând, fără limitare, o proteină TREM2 de mamifer (de exemplu, un mamifer non-uman), proteină TREM2 de şoarece (Nr. acces Uniprot Q99NH8), proteină TREM2 de şobolan (Nr. acces Uniprot D3ZZ89), proteină TREM2 de maimuţă Rhesus (Nr. acces Uniprot F6QVF2), proteină TREM2 de maimuţă cynomolgus (Nr. acces NCBI XP_015304909.1), proteină TREM2 de ecvină (Nr. acces Uniprot F7D6L0), proteină TREM2 de porc (Nr. acces Uniprot H2EZZ3), şi proteină TREM2 de câine (Nr. acces Uniprot E2RP46). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă specific la TREM2 uman . În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă specific la TREM2 de maimuţă cynomolgus. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă specific la ambii TREM2 uman şi TREM2 de maimuţă cynomolgus. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire induc cel puţin o activitate a TREM2 din prezenta dezvăluire.

Regiuni de legare ale anticorpului anti-TREM2

Anumite aspecte ale prezentei dezvăluiri se referă la anticorpi anti-TREM2 care se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul TREM2 legat de un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la unul sau mai mulţi aminoacizi din interiorul reziduurilor de aminoacizi SFEDAHVEH (reziduuri de aminoacid 149-157 ale SECV ID NR: 1). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la unul sau mai multe reziduuri de aminoacid selectate dintre E151, D152, şi E156 ale SECV ID NR: 1. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la reziduurile de aminoacid E151, D152, şi E156 ale SECV ID NR: 1.

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea unui anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120 pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea a cel puţin unui anticorp selectat dintre oricare dintre anticorpii listaţi în Tabelele 2A-2C, 3A-3C, 4A-4D, 5A-5D, 6, şi 7. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea a cel puţin unui anticorp selectat dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea anticorpului AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea anticorpului AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea anticorpului AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea anticorpului AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea anticorpului AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea anticorpului AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire inhibă competitiv legarea anticorpului AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de cel puţin un anticorp selectat dintre oricare dintre anticorpii listaţi în Tabelele 2A-2C, 3A-3C, 4A-4D, 5A-5D, 6, şi 7. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de cel puţin un anticorp selectat dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de anticorpul AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de anticorpul AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de anticorpul AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de anticorpul AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de anticorpul AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de anticorpul AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la un epitop al TREM2 uman care este acelaşi sau se suprapune cu epitopul de TREM2 legat de anticorpul AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de cel puţin un anticorp selectat dintre oricare dintre anticorpii listaţi în Tabelele 2A-2C, 3A-3C, 4A-4D, 5A-5D, 6, şi 7. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de cel puţin un anticorp selectat dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90. Metode exemplificative detaliate pentru cartografierea unui epitop la care se leagă un anticorp sunt furnizate în Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," în Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de anticorpul AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de anticorpul AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de anticorpul AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de anticorpul AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de anticorpul AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de anticorpul AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 legat de anticorpul AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu unul sau mai mulţi anticorpi selectaţi dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90, şi oricare combinaţie a acestora pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu anticorpul AL2p-31 pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu anticorpul AL2p-37 pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu anticorpul AL2p-47 pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu anticorpul AL2p-58 pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu anticorpul AL2p-60 pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu anticorpul AL2p-61 pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire intră în competiţie cu anticorpul AL2p-62 pentru legarea la TREM2. Într-un test de competiţie exemplificativ, TREM2 imobilizat sau celulele care exprimă TREM2 pe suprafaţa celulei sunt incubate într-o soluţie care cuprinde un prim anticorp etichetat care se leagă la TREM2 (de exemplu, uman sau primată non-umană) şi un al doilea anticorp neetichetat care este testat în ceea ce priveşte capacitatea sa de a concura cu primul anticorp pentru legarea la TREM2. Al doilea anticorp poate fi prezent într-un supernatant de hibridom. Ca martor, TREM2 imobilizat sau celulele care exprimă TREM2 sunt incubate într-o soluţie care cuprinde primul anticorp etichetat, dar nu al doilea anticorp neetichetat. După incubare în condiţii permisive pentru legarea primului anticorp la TREM2, excesul de anticorp nelegat este îndepărtat şi se măsoară cantitatea de etichetă asociată cu TREM2 imobilizat sau cu celulele care exprimă TREM2. Dacă, cantitatea de etichetă asociată cu TREM2 imobilizat sau cu celulele care exprimă TREM2 este redusă substanţial în proba de testare în raport cu proba martor, atunci aceasta indică faptul că al doilea anticorp concurează cu primul anticorp pentru legarea la TREM2. Vezi, Harlow şi Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).

Regiunile variabile ale lanţului uşor şi lanţului greu ale anticorpului anti-TREM2

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind (a) o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde cel puţin de una, două, sau trei HVR-uri selectate dintre HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 a oricăruia dintre anticorpii listaţi în Tabelele 2A-2C, sau selectaţi dintre AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62, şi oricare combinaţie a acestora; şi/sau (b) o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde cel puţin de una, două, sau trei HVR-uri selectate dintre HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 a oricăruia dintre anticorpii listaţi în Tabelele 3A-3C, sau selectaţi dintre AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 cuprind secvenţe de HVR EU sau Kabat, HVR Chothia, sau HVR Contact aşa cum este arătat în Tabelele 2A-2C, 3A-3C, 6, şi 7, sau de la un anticorp selectat dintre AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62, şi oricare combinaţie a acestora.

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o regiune variabilă a lanţului greu şi o regiune variabilă a lanţului uşor, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde: un HVR-H1 care cuprinde secvenţa conform cu Formula I: YAFX1X2X3WMN, în care X1 este S sau W, X2 este S, L, sau R, şi X3 este S, D, H, Q, sau E (SECV ID NR: 121); un HVR-H2 care cuprinde secvenţa conform cu Formula II: RIYPGX1GX2TNYAX3KX4X5G, în care X1 este D, G, E, Q, sau V, X2 este D sau Q, X3 este Q, R, H, W, Y, sau G, X4 este F, R, sau W, şi X5 este Q, R, K, sau H (SECV ID NR: 122); şi un HVR-H3 care cuprinde secvenţa conform cu Formula III: ARLLRNX1PGX2SYAX3DY, în care X1 este Q sau K, X2 este E, S, sau A, şi X3 este M sau H (SECV ID NR: 123), şi în care anticorpul nu este un anticorp care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa de YAFSSSWMN (SECV ID NR: 124), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa a RIYPGDGDTNYAQKFQG (SECV ID NR: 125), şi un HVR-H3 care cuprinde secvenţa de ARLLRNQPGESYAMDY (SECV ID NR: 126). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o regiune variabilă a lanţului greu şi o regiune variabilă a lanţului uşor, în care regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde: un HVR-L1 care cuprinde secvenţa conform cu Formula IV: RX1SX2SLX3HSNX4YTYLH, în care X1 este S sau T, X2 este Q, R, sau S, X3 este V sau I, şi X4 este G, R, W, Q, sau A (SECV ID NR: 127) un HVR-L2 care cuprinde secvenţa conform cu Formula V: KVSNRX1S, în care X1 este F, R, V, sau K (SECV ID NR: 128); şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa conform cu Formula V: SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129), şi în care anticorpul nu este un anticorp care cuprinde o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa RSSQSLVHSNGYTYLH (SECV ID NR: 130), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa KVSNRFS (SECV ID NR: 131), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o regiune variabilă a lanţului greu şi o regiune variabilă a lanţului uşor, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde: un HVR-H1 care cuprinde secvenţa conform cu Formula I, în care X1 este S sau W, X2 este S, L, sau R, şi X3 este S, D, H, Q, sau E; un HVR-H2 care cuprinde secvenţa conform cu Formula II, în care X1 este D, G, E, Q, sau V, X2 este D sau Q, X3 este Q, R, H, W, Y, sau G, X4 este F, R, sau W, şi X5 este Q, R, K, sau H; şi un HVR-H3 care cuprinde secvenţa conform cu Formula III, în care X1 este Q sau K, X2 este E, S, sau A, şi X3 este M sau H, şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde: un HVR-L1 care cuprinde secvenţa conform cu Formula IV, în care X1 este S sau T, X2 este Q, R, sau S, X3 este V sau I, şi X4 este G, R, W, Q, sau A; un HVR-L2 care cuprinde secvenţa conform cu Formula V, în care X1 este F, R, V, sau K; şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa : SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129), şi în care anticorpul nu este un anticorp care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa YAFSSSWMN (SECV ID NR: 124), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa RIYPGDGDTNYAQKFQG (SECV ID NR: 125), şi un HVR-H3 care cuprinde secvenţa ARLLRNQPGESYAMDY (SECV ID NR: 126), şi care cuprinde o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa RSSQSLVHSNGYTYLH (SECV ID NR: 130), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa KVSNRFS (SECV ID NR: 131), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde una sau mai multe dintre: (a) un HVR-H1 care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a HVR-H1 a anticorpului AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62; (b) un HVR-H2 care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a HVR-H2 a anticorpului AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62; şi (c) un HVR-H3 care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a HVR-H3 a anticorpului AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62; şi/sau în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde una sau mai multe dintre : (a) un HVR-L1 care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62; (b) un HVR-L2 care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62; şi (c) un HVR-L3 care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi HVR-L3 a anticorpului AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, sau AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi YAFSSQWMN (SECV ID NR: 132), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RIYPGGGDTNYARKFQG (SECV ID NR: 133), un HVR-H3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi ARLLRNQPGESYAMDY (SECV ID NR: 126), şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RSSQSLVHSNGYTYLH (SECV ID NR: 130), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi KVSNRRS (SECV ID NR: 134), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi YAFSSQWMN (SECV ID NR: 132), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RIYPGGGDTNYAGKFQG (SECV ID NR: 135), un HVR-H3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi ARLLRNQPGESYAMDY (SECV ID NR: 126), şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RSSQSLVHSNGYTYLH (SECV ID NR: 130), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi KVSNRFS (SECV ID NR: 131), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi YAFSSDWMN (SECV ID NR: 136), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RIYPGEGDTNYARKFHG (SECV ID NR: 137), un HVR-H3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi ARLLRNKPGESYAMDY (SECV ID NR: 138), şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RTSQSLVHSNAYTYLH (SECV ID NR: 139), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi KVSNRVS (SECV ID NR: 140), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi YAFSSQWMN (SECV ID NR: 132), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RIYPGEGDTNYARKFQG (SECV ID NR: 141), un HVR-H3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi ARLLRNQPGESYAMDY (SECV ID NR: 126), şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RSSQSLVHSNQYTYLH (SECV ID NR: 142), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi KVSNRRS (SECV ID NR: 134), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi YAFSSQWMN (SECV ID NR: 132), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RIYPGEGDTNYAGKFQG (SECV ID NR: 143), un HVR-H3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi ARLLRNQPGESYAMDY (SECV ID NR: 126), şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RSSQSLVHSNQYTYLH (SECV ID NR: 142), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi KVSNRFS (SECV ID NR: 131), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi YAFSSQWMN (SECV ID NR: 132), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RIYPGGGDTNYAGKFQG (SECV ID NR: 135), un HVR-H3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi ARLLRNQPGESYAMDY (SECV ID NR: 126), şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RSSQSLVHSNRYTYLH (SECV ID NR: 144), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi KVSNRFS (SECV ID NR: 131), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde un HVR-H1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi YAFSSQWMN (SECV ID NR: 132), un HVR-H2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RIYPGGGDTNYARKFQG (SECV ID NR: 133), un HVR-H3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi ARLLRNQPGESYAMDY (SECV ID NR: 126), şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde un HVR-L1 care cuprinde secvenţa de aminoacizi RSSQSLVHSNRYTYLH (SECV ID NR: 144), un HVR-L2 care cuprinde secvenţa de aminoacizi KVSNRRS (SECV ID NR: 134), şi un HVR-L3 care cuprinde secvenţa de aminoacizi SQSTRVPYT (SECV ID NR: 129). În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o regiune variabilă a lanţului greu şi o regiune variabilă a lanţului uşor, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde una, două, trei sau patru regiuni de cadru selectate dintre VH FR1, VH FR2, VH FR3, şi VH FR4, în care: VH FR1 cuprinde o secvenţă selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 9-11, VH FR2-ul cuprinde o secvenţă selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 12 şi 13, VH FR3-ul cuprinde o secvenţă selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 14 şi 15, şi VH FR4-ul cuprinde secvenţa cu SECV ID NR: 16; şi/sau regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde una, două, trei sau patru regiuni de cadru selectate dintre VL FR1, VL FR2, VL FR3, şi VL FR4, în care: L FR1-ul cuprinde o secvenţă selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 17-20, VL FR2-ul cuprinde o secvenţă selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 21 şi 22, VL FR3-ul cuprinde o secvenţă selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 23 şi 24, şi VL FR4-ul cuprinde o secvenţă selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 25 şi 26. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o regiune variabilă a lanţului greu a oricăruia dintre anticorpii listaţi în Tabelul 6A, sau selectaţi dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90; şi/sau o regiune variabilă a lanţului uşor a oricăruia dintre anticorpii listaţi în Tabelul 7A, sau selectaţi dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată dintre oricare dintre SECV ID NR: 27-71 şi 91; şi/sau un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată dintre oricare dintre SECV ID NR: 92-113 şi 118. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată dintre oricare dintre SECV ID NR: 27, 56 şi 72-90; şi/sau un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată dintre oricare dintre SECV ID NR: 92, 104, şi 114-117. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-2 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 28; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-2 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-2 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 28, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi de HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-2 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi de HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-2. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-2 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 28 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-2 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 28. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-2 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 28. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-2 sau SECV ID NR: 28, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-H1 a anticorpului AL2p-2, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-H2 a anticorpului AL2p-2, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-H3 a anticorpului AL2p-2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-2 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-2 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-2 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-2 sau a SECV ID NR: 92, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-2, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-2, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-3 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 29; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-3 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-3 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 29, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-3. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-3 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-3. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-3 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 29 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-3 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 29. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-3 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 29. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-3 sau a SECV ID NR: 29, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-3, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-3, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-3. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-3 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-3 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-3 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-3 sau a SECV ID NR: 92, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-3, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-3, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-3. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-4 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 30; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-4 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-4 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 30, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-4. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-4 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-4. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-4 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 30 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-4 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 30. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-4 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 30. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-4 sau a SECV ID NR: 30, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-4, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-4, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-4. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-4 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-4 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-4 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 92. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-4 sau a SECV ID NR: 92, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-4, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-4, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-4. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-7 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 31; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-7 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-7 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 31, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-7. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-7 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-7. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-7 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 31 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-7 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 31. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-7 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 31. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-7 sau SECV ID NR: 31, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-7, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-7, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-7. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-7 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-7 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-7 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-7 sau SECV ID NR: 95, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-7, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-7, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-7. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-8 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 32; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-8 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-8 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 32, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-8. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-8 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-8. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-8 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 32 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-8 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 32. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-8 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 32. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-8 sau SECV ID NR: 32, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-8, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-8, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-8. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-8 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-8 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-8 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-8 sau SECV ID NR: 95, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-8, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-8, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-8. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-9 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 33; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-9 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-9 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 33, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-9. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-9 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-9. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-9 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 33 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-9 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 33. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-9 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 33. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-9 sau SECV ID NR: 33, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-9, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-9, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-9. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-9 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-9 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-9 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-9 sau SECV ID NR: 96, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-9, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-9, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-9. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-10 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 34; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-10 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-10 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 34, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-10. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-10 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-10. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-10 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 34 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-10 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 34. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-10 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 34. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-10 sau SECV ID NR: 34, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-10, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-10, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-10. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-10 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97 şi conţin substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-10 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-10 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-10 sau SECV ID NR: 97, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-10, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-10, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-10. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-1 1 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 35; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-1 1 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-1 1 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 35, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-11. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-1 1 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-11. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-1 1 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 35 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-1 1 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 35. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-11 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 35. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-11 sau SECV ID NR: 35, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-11, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-11, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-11. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-1 1 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98 şi conţin substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-11 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-11 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-1 1 sau SECV ID NR: 98, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-11, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-11, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-11. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-12 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 36; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-12 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-12 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 36, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-12. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-12 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-12. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-12 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 36 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-12 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 36. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-12 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 36. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-12 sau SECV ID NR: 36, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-12, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-12, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-12. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-12 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-12 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-12 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-12 sau SECV ID NR: 97, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-12, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-12, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-12. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-13 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 37; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-13 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-13 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 37, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-13. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-13 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-13. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-13 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 37 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-13 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 37. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-13 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 37. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-13 sau SECV ID NR: 37, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-13, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-13, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-13. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-13 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-13 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-13 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-13 sau SECV ID NR: 95, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-13, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-13, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-13. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-14 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-14 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-14 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-14. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-14 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-14. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-14 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-14 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-14 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-14 sau SECV ID NR: 38, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-14, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-14, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-14. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-14 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-14 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-14 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-14 sau SECV ID NR: 99, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-14, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-14, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-14. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-15 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-15 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-15 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-15. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-15 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-15. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-15 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-15 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-15 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 38. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-15 sau SECV ID NR: 38, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-15, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-15, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-15. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-15 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-15 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-15 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-15 sau SECV ID NR: 100, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-15, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-15, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-15. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-16 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 39; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-16 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-16 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 39, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-16. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-16 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-16. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-16 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 39 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-16 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 39. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-16 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 39. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-16 sau SECV ID NR: 39, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-16, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-16, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-16. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-16 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-16 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-16 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-16 sau SECV ID NR: 96, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-16, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-16, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-16. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-17 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 40; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-17 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-17 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 40, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-17. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-17 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-17. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-17 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 40 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-17 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 40. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-17 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 40. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-17 sau SECV ID NR: 40, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-17, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-17, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-17. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-17 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-17 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-17 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-17 sau SECV ID NR: 98, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-17, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-17, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-17. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-18 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 41; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-18 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-18 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 41, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-18. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-18 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-18. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-18 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 41 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-18 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 41. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-18 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 41. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-18 sau SECV ID NR: 41, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-18, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-18, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-18. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-18 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-18 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-18 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-18 sau SECV ID NR: 96, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-18, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-18, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-18. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-19 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-19 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-19 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-19. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-19 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-19. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-19 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-19 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-19 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-19 sau SECV ID NR: 42, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-19, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-19, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-19. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-19 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-19 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-19 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 98. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-19 sau SECV ID NR: 98, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-19, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-19, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-19. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-20 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-20 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-20 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-20. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-20 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-20. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-20 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-20 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-20 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 42. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-20 sau SECV ID NR: 42, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-20, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-20, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-20. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-20 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-20 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-20 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-20 sau SECV ID NR: 96, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-20, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-20, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-20. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-21 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 43; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-21 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-21 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 43, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-21. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-21 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-21. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-21 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 43 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-21 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 43. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-21 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 43. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-21 sau SECV ID NR: 43, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-21, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-21, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-21. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-21 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-21 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-21 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-21 sau SECV ID NR: 100, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-21, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-21, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-21. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-22 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 44; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-22 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 101. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-22 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 44, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-22. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-22 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 101, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-22. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-22 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 44 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-22 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 44. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-22 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 44. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-22 sau SECV ID NR: 44, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-22, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-22, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-22. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-22 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 101 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-22 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 101. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-22 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 101. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-22 sau SECV ID NR: 101, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-22, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-22, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-22. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-23 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 45; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-23 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-23 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 45, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-23. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-23 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-23. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-23 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 45 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-23 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 45. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-23 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 45. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-23 sau SECV ID NR: 45, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-23, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-23, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-23. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-23 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-23 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-23 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-23 sau SECV ID NR: 96, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-23, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-23, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-23. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-24 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 46; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-24 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-24 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 46, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-24. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-24 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-24. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-24 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 46 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-24 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 46. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-24 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 46. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-24 sau SECV ID NR: 46, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-24, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-24, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-24. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-24 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-24 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-24 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-24 sau SECV ID NR: 99, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-24, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-24, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-24. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-25 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 47; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-25 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-25 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 47, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-25. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-25 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-25. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-25 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 47 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-25 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 47. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-25 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 47. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-25 sau SECV ID NR: 47, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-25, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-25, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-25. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-25 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-25 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-25 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-25 sau SECV ID NR: 96, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-25, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-25, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-25. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-26 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 48; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-26 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-26 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 48, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-26. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-26 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-26. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-26 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 48 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-26 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 48. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-26 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 48. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-26 sau SECV ID NR: 48, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-26, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-26, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-26. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-26 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-26 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-26 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 95. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-26 sau SECV ID NR: 95, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-26, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-26, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-26. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-27 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 49; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-27 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 102. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-27 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 49, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-27. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-27 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 102, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-27. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-27 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 49 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-27 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 49. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-27 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 49. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-27 sau SECV ID NR: 49, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-27, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-27, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-27. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-27 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 102 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-27 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 102. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-27 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 102. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-27 sau SECV ID NR: 102, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-27, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-27, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-27. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-28 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 50; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-28 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-28 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 50, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-28. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-28 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-28. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-28 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 50 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-28 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 50. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-28 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 50. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-28 sau SECV ID NR: 50, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-28, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-28, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-28. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-28 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-28 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-28 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 96. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-28 sau SECV ID NR: 96, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-28, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-28, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-28. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-29 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 51; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-29 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-29 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 51, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-29. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-29 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-29. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-29 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 51 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-29 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 51. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-29 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 51. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-29 sau SECV ID NR: 51, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-29, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-29, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-29. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-29 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-29 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-29 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 99. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-29 sau SECV ID NR: 99, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-29, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-29, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-29. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-30 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 52; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-30 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-30 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 52, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-30. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-30 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-30. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-30 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 52 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-30 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 52. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-30 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 52. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-30 sau SECV ID NR: 52, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-30, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-30, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-30. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-30 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-30 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-30 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 100. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-30 sau SECV ID NR: 100, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-30, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-30, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-30. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-31 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-31 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-31 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-31 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-31 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-31 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-31 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-31 sau SECV ID NR: 53, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-31, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-31, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-31 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-31 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-31 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-31 sau SECV ID NR: 97, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-31, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-31, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-32 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 54; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-32 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-32 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 54, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-32. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-32 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-32. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-32 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 54 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-32 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 54. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-32 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 54. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-32 sau SECV ID NR: 54, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-32, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-32, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-32. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-32 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-32 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-32 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-32 sau SECV ID NR: 97, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-32, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-32, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-32. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-33 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 55; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-33 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-33 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 55, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-33. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-33 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-33. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-33 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 55 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-33 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 55. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-33 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 55. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-33 sau SECV ID NR: 55, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-33, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-33, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-33. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-33 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-33 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-33 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-33 sau SECV ID NR: 103, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-33, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-33, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-33. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-35 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 57; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-35 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-35 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 57, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-35. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-35 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-35. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-35 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 57 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-35 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 57. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-35 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 57. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-35 sau SECV ID NR: 57, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-35, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-35, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-35. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-35 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-35 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-35 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-35 sau SECV ID NR: 104, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-35, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-35, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-35. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-36 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 58; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-36 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-36 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 58, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-36. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-36 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-36. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-36 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 58 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-36 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 58. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-36 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 58. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-36 sau SECV ID NR: 58, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-36, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-36, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-36. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-36 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-36 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-36 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-36 sau SECV ID NR: 104, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-36, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-36, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-36. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-37 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-37 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-37 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-37 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-37 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-37 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-37 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-37 sau SECV ID NR: 59, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-37, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-37, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-37 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-37 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-37 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-37 sau SECV ID NR: 104, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-37, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-37, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-38 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-38 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-38 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-38. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-38 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-38. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-38 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-38 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-38 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-38 sau SECV ID NR: 60, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-38, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-38, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-38. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-38 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-38 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-38 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-38 sau SECV ID NR: 105, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-38, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-38, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-38. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-39 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-39 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-39 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-39. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-39 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-39. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-39 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-39 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-39 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-39 sau SECV ID NR: 60, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-39, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-39, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-39. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-39 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-39 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-39 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-39 sau SECV ID NR: 106, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-39, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-39, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-39. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-40 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-40 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-40 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-40. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-40 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-40. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-40 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-40 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-40 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 60. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-40 sau SECV ID NR: 60, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-40, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-40, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-40. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-40 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-40 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-40 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-40 sau SECV ID NR: 107, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-40, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-40, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-40. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-41 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-41 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-41 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-41. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-41 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-41. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-41 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-41 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-41 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-41 sau SECV ID NR: 61, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-41, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-41, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-41. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-41 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-41 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-41 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 106. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-41 sau SECV ID NR: 106, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-41, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-41, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-41. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-42 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-42 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-42 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-42. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-42 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-42. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-42 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-42 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-42 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 61. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-42 sau SECV ID NR: 61, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-42, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-42, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-42. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-42 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-42 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-42 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-42 sau SECV ID NR: 107, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-42, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-42, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-42. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-43 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-43 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-43 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-43. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-43 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-43. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-43 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-43 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-43 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-43 sau SECV ID NR: 62, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-43, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-43, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-43. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-43 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-43 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-43 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 105. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-43 sau SECV ID NR: 105, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-43, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-43, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-43. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-44 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-44 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-44 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-44. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-44 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-44. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-44 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-44 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-44 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 62. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-44 sau SECV ID NR: 62, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-44, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-44, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-44. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-44 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-44 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-44 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 107. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-44 sau SECV ID NR: 107, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-44, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-44, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-44. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-45 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-45 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-45 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-45. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-45 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-45. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-45 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-45 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-45 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-45 sau SECV ID NR: 63, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-45, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-45, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-45. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-45 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-45 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-45 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-45 sau SECV ID NR: 108, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-45, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-45, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-45. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-46 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-46 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-46 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-46. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-46 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-46. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-46 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-46 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-46 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 63. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-46 sau SECV ID NR: 63, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-46, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-46, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-46. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-46 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-46 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-46 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-46 sau SECV ID NR: 109, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-46, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-46, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-46. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-47 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-47 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-47 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-47 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-47 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-47 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-47 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-47 sau SECV ID NR: 64, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-47, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-47, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-47 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-47 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-47 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-47 sau SECV ID NR: 108, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-47, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-47, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-48 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-48 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-48 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-48. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-48 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-48. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-48 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-48 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-48 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-48 sau SECV ID NR: 64, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-48, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-48, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-48. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-48 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-48 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-48 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-48 sau SECV ID NR: 109, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-48, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-48, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-48. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-49 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 65; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-49 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-49 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 65, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-49. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-49 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-49. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-49 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 65 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-49 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 65. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-49 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 65. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-49 sau SECV ID NR: 65, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-49, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-49, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-49. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-49 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-49 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-49 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-49 sau SECV ID NR: 109, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-49, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-49, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-49. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-50 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-50 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-50 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-50. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-50 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-50. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-50 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-50 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-50 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-50 sau SECV ID NR: 66, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-50, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-50, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-50. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-50 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-50 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-50 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-50 sau SECV ID NR: 108, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-50, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-50, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-50. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-51 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-51 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-51 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-51. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-51 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-51. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-51 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-51 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-51 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 66. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-51 sau SECV ID NR: 66, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-51, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-51, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-51. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-51 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-51 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-51 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-51 sau SECV ID NR: 109, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-51, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-51, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-51. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-52 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-52 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-52 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-52. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-52 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-52. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-52 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-52 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-52 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-52 sau SECV ID NR: 67, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-52, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-52, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-52. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-52 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-52 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-52 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-52 sau SECV ID NR: 108, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-52, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-52, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-52. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-53 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-53 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-53 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-53. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-53 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-53. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-53 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-53 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-53 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 67. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-53 sau SECV ID NR: 67, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-53, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-53, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-53. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-53 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-53 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-53 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-53 sau SECV ID NR: 109, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-53, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-53, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-53. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-54 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 68; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-54 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-54 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 68, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-54. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-54 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-54. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-54 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 68 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-54 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 68. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-54 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 68. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-54 sau SECV ID NR: 68, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-54, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-54, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-54. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-54 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-54 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-54 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-54 sau SECV ID NR: 109, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-54, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-54, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-54. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-55 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-55 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-55 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-55. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-55 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-55. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-55 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-55 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-55 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-55 sau SECV ID NR: 69, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-55, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-55, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-55. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-55 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-55 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-55 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-55 sau SECV ID NR: 108, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-55, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-55, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-55. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-56 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-56 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-56 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-56. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-56 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-56. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-56 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-56 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-56 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-56 sau SECV ID NR: 69, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-56, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-56, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-56. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-56 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-56 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-56 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-56 sau SECV ID NR: 108, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-56, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-56, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-56. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-57 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-57 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-57 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-57. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-57 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-57. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-57 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-57 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-57 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 69. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-57 sau SECV ID NR: 69, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-57, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-57, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-57. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-57 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-57 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-57 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 109. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-57 sau SECV ID NR: 109, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-57, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-57, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-57. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-58 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-58 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-58 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-58 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-58 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-58 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-58 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-58 sau SECV ID NR: 59, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-58, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-58, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-58 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-58 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-58 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-58 sau SECV ID NR: 112, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-58, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-58, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-59 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-59 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 118. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-59 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-59. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-59 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 118, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-59. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-59 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-59 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-59 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-59 sau SECV ID NR: 91, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-59, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-59, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-59. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-59 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 118 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-59 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 118. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-59 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 118. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-59 sau SECV ID NR: 118, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-59, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-59, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-59. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-60 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-60 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 113. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-60 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-60 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 113, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-60 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-60 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-60 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-60 sau SECV ID NR: 53, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-60, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-60, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-60 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 113 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-60 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 113. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-60 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 113. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-60 sau SECV ID NR: 113, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-60, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-60, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-61 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 70; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-61 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 110. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-61 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 70, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-61 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 110, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-61 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 70 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-61 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 70. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-61 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 70. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-61 sau SECV ID NR: 70, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-61, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-61, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-61 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 110 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-61 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 110. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-61 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 110. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-61 sau SECV ID NR: 110, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-61, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-61, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi un domeniu variabil al lanţului greu, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-62 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 71; şi/sau domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-62 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 111. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului greu care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-62 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 71, în care domeniul variabil al lanţului greu cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 ale anticorpului AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor care cuprinde o secvenţă de aminoacizi având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-62 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 111, în care domeniul variabil al lanţului uşor cuprinde secvenţele de aminoacizi ale HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 ale anticorpului AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 cuprinde o secvenţă a domeniului variabil al lanţului greu (VH) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a unui domeniu variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-62 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 71 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-62 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 71. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului greu a anticorpului AL2p-62 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 71. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VH a anticorpului AL2p-62 sau SECV ID NR: 71, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VH-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi HVR-H1 a anticorpului AL2p-62, (b) secvenţa de aminoacizi HVR-H2 a anticorpului AL2p-62, şi (c) secvenţa de aminoacizi HVR-H3 a anticorpului AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cuprind o secvenţă a domeniului variabil al lanţului uşor (VL) având cel puţin de 85%, cel puţin de 86%, cel puţin de 87%, cel puţin de 88%, cel puţin de 89%, cel puţin de 90%, cel puţin de 91%, cel puţin de 92%, cel puţin de 93%, cel puţin de 94%, cel puţin de 95%, cel puţin de 96%, cel puţin de 97%, cel puţin de 98%, cel puţin de 99%, sau 100% identitate cu o secvenţă de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-62 sau cu secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 111 şi conţine substituţii (de exemplu, substituţii conservative, inserţii, sau deleţii în raport cu secvenţa de referinţă), dar anticorpul anti-TREM2 care cuprinde acea secvenţă îşi păstrează capacitatea de a se lega la TREM2. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 10 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-62 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 111. În anumite variante de realizare, un total de 1 la 5 aminoacizi au fost substituiţi, inseraţi şi/sau deletaţi din secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil al lanţului uşor a anticorpului AL2p-62 sau secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 111. În anumite variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiuni din afara HVR-urilor (adică, în regiunile FR). În unele variante de realizare, substituţiile, inserţiile sau deleţiile au loc în regiunile FR. Opţional, anticorpul anti-TREM2 cuprinde secvenţa de VL a anticorpului AL2p-62 sau SECV ID NR: 111, inclusiv modificările post-translaţionale ale acelei secvenţe. Într-o variantă de realizare particulară, VL-ul cuprinde una, două sau trei HVR-uri selectate dintre: (a) secvenţa de aminoacizi a HVR-L1 a anticorpului AL2p-62, (b) secvenţa de aminoacizi a HVR-L2 a anticorpului AL2p-62, şi (c) secvenţa de aminoacizi a HVR-L3 a anticorpului AL2p-62. În unele variante de realizare, este furnizat anticorpul anti-TREM2, în care anticorpul cuprinde un VH ca în oricare dintre variantele de realizare furnizate anterior şi un VL ca în oricare dintre variantele de realizare furnizate anterior. În unele variante de realizare, sunt furnizaţi aici anticorpi anti-TREM2, în care anticorpul cuprinde un VH ca în oricare dintre variantele de realizare furnizate anterior şi un VL ca în oricare dintre variantele de realizare furnizate anterior. Într-o variantă de realizare, anticorpul cuprinde secvenţele VH şi VL în SECV ID NR: 27-71 şi 91 şi, respectiv, SECV ID NR: 92-113 şi 118, incluzând modificările post translaţionale ale acestor secvenţe. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53, şi/sau o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 97. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59; şi/sau o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 104. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64; şi/sau o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 70; şi/sau o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 110. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 71; şi/sau o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 111. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59; şi/sau o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112. În unele variante de realizare, anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 53; şi/sau o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 113. Oricare dintre anticorpii din prezenta dezvăluire pot fi produşi de o linie celulară. În unele variante de realizare, linia de celule poate fi o linie de celule de mamifer. În anumite variante de realizare, linia de celule poate fi o linie celulară de hibridom. În alte variante de realizare, linia de celule poate fi o linie celulară de drojdie. Orice linie celulară cunoscută în domeniu adecvată pentru producerea de anticorpi poate fi utilizată pentru a produce un anticorp conform prezentei dezvăluiri. Liniile celulare exemplificative pentru producerea de anticorpi sunt descrise pe parcursul prezentei dezvăluiri. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp monoclonal anti-TREM2 selectat dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este anticorpul monoclonal anti-TREM2 AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 ca şi AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu al anticorpului monoclonal AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu şi HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-31. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este anticorpul monoclonal anti-TREM2 AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 ca şi AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu al anticorpului monoclonal AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu şi HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-37. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este anticorpul monoclonal anti-TREM2 AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 ca şi AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu al anticorpului monoclonal AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu şi HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-47. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este anticorpul monoclonal anti-TREM2 AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 ca şi AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu al anticorpului monoclonal AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu şi HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-58. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este anticorpul monoclonal anti-TREM2 AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 ca şi AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu al anticorpului monoclonal AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu şi HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-60. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este anticorpul monoclonal anti-TREM2 AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 ca şi AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu al anticorpului monoclonal AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu şi HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-61. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este anticorpul monoclonal anti-TREM2 AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care leagă în esenţă acelaşi epitop de TREM2 ca şi AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu al anticorpului monoclonal AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 este un anticorp izolat care cuprinde HVR-H1, HVR-H2, şi HVR-H3 al domeniului variabil al lanţului greu şi HVR-L1, HVR-L2, şi HVR-L3 al domeniului variabil al lanţului uşor al anticorpului monoclonal AL2p-62. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire nu intră în competiţie cu unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2 pentru legarea la TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sunt capabili de legarea TREM2 fără a bloca simultan legarea unui sau mai multor liganzi ai TREM2 la TREM2. În unele variante de realizare anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sunt capabili de interacţiuni funcţionale aditive şi/sau sinergetice cu unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cresc activitatea maximă a TREM2 expus la concentraţii saturante ale unuia sau mai multor liganzi ai TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire cresc activitatea TREM2 obţinută la orice concentraţie a unuia sau mai multor liganzi ai TREM2.

Afinitatea de legare a anticorpului anti-TREM2

Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman şi TREM2 de maimuţă cynomolgus pot fi cel puţin de 1-dată mai scăzute, cel puţin de 2-ori mai scăzute, cel puţin de 3-ori mai scăzute, cel puţin de 4-ori mai scăzute, cel puţin de 5-ori mai scăzute, cel puţin de 6-ori mai scăzute, cel puţin de 7-ori mai scăzute, cel puţin de 8-ori mai scăzute, cel puţin de 9-ori mai scăzute, cel puţin de 10-ori mai scăzute, cel puţin de 11-ori mai scăzute, cel puţin de 12-ori mai scăzute, cel puţin de 13-ori mai scăzute, cel puţin de 14-ori mai scăzute, cel puţin de 15-ori mai scăzute, cel puţin de 16-ori mai scăzute, cel puţin de 17-ori mai scăzute, cel puţin de 18-ori mai scăzute, cel puţin de 19-ori mai scăzute, cel puţin de 20-ori mai scăzute sau mai scăzute ca ale unui anticorp anti-TREM2 selectat dintre un anticorp anti-TREM2 care cuprinde regiunea variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 27 şi care cuprinde regiunea variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 56; un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 91 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 103; şi un anticorp anti-TREM2 care cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 119 şi o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 120. În unele variante de realizare, constanta de disociere (KD) este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metode de preparare şi selecţia ale anticorpilor care interacţionează şi/sau se leagă cu specificitate la TREM2. (de exemplu, vezi Exemplele 1 şi 2).

În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 300 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 100 pM, de la 900 pM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 800 pM la aproximativ 100 pM, de la 700 pM la aproximativ 100 pM, de la 600 pM la aproximativ 500 pM, de la 400 pM la aproximativ 100 pM, de la 300 pM la aproximativ 100 pM, de la 200 pM la aproximativ 100 pM, de la 900 pM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constanta de disociere (KD) este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metode de preparare şi selecţie ale anticorpilor care interacţionează şi/sau se leagă cu specificitate la TREM2. (de exemplu, vezi Exemplele 1 şi 2). În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 300 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 200 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 100 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 90 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 80 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 70 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 60 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 50 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 40 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 30 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 20 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 10 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 5 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 1 nM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 500 pM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 500 pM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 250 pM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 250 pM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. Constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot varia de la aproximativ 100 pM la aproximativ 90 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 80 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 70 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 60 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 50 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 40 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 30 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 20 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 10 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 9 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 8 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 7 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 6 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 5 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 4 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 3 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 2 pM, de la aproximativ 100 pM la aproximativ 1 pM, sau mai puţin de 1 pM. În unele variante de realizare, constanta de disociere (KD) este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metode de preparare şi selecţie ale anticorpilor care interacţionează şi/sau se leagă cu specificitate la TREM2. (de exemplu, vezi Exemplele 1 şi 2). În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 uman pot fi de mai puţin de 260 nM, pot fi de mai puţin de 225 nM, pot fi de mai puţin de 200 nM, pot fi de mai puţin de 150 nM, pot fi de mai puţin de 135 nM, pot fi de mai puţin de 125 nM, pot fi de mai puţin de 100 nM, pot fi de mai puţin de 95 nM, pot fi de mai puţin de 90 nM, pot fi de mai puţin de 85 nM, pot fi de mai puţin de 80 nM, pot fi de mai puţin de 75 nM, pot fi de mai puţin de 70 nM, pot fi de mai puţin de 65 nM, pot fi de mai puţin de 60 nM, pot fi de mai puţin de 55 nM, pot fi de mai puţin de 50 nM, pot fi de mai puţin de 45 nM, pot fi de mai puţin de 40 nM, pot fi de mai puţin de 36 nM, pot fi de mai puţin de 35 nM, pot fi de mai puţin de 30 nM, pot fi de mai puţin de 29 nM, pot fi de mai puţin de 28 nM, pot fi de mai puţin de 27 nM, pot fi de mai puţin de 26 nM, pot fi de mai puţin de 25 nM, pot fi de mai puţin de 24 nM, pot fi de mai puţin de 23 nM, pot fi de mai puţin de 22 nM, pot fi de mai puţin de 21 nM, pot fi de mai puţin de 20 nM, pot fi de mai puţin de 19 nM, pot fi de mai puţin de 18,5 nM, pot fi de mai puţin de 18 nM, pot fi de mai puţin de 15 nM, pot fi de mai puţin de 14 nM, pot fi de mai puţin de 13 nM, pot fi de mai puţin de 12 nM, pot fi de mai puţin de 11 nM, pot fi de mai puţin de 10 nM, pot fi de mai puţin de 9,5 nM, pot fi de mai puţin de 9 nM, pot fi de mai puţin de 8,5 nM, pot fi de mai puţin de 8 nM, pot fi de mai puţin de 7,5 nM, pot fi de mai puţin de 7 nM, pot fi de mai puţin de 6,5 nM, pot fi de mai puţin de 6 nM, pot fi de mai puţin de 5,5 nM, pot fi de mai puţin de 5 nM, pot fi de mai puţin de 4,5 nM, pot fi de mai puţin de 4 nM, pot fi de mai puţin de 3,5 nM, pot fi de mai puţin de 3 nM, pot fi de mai puţin de 2,5 nM, pot fi de mai puţin de 2 nM, pot fi de mai puţin de 1,5 nM, pot fi de mai puţin de 1 nM, pot fi de mai puţin de 950 pM, pot fi de mai puţin de 900 pM, pot fi de mai puţin de 850 pM, pot fi de mai puţin de 830 pM, pot fi de mai puţin de 800 pM, pot fi de mai puţin de 750 pM, pot fi de mai puţin de 730 pM, pot fi de mai puţin de 700 pM, pot fi de mai puţin de 650 pM, pot fi de mai puţin de 630 pM, pot fi de mai puţin de 600 pM, pot fi de mai puţin de 550 pM, pot fi de mai puţin de 500 pM, pot fi de mai puţin de 450 pM, pot fi de mai puţin de 415 pM, pot fi de mai puţin de 400 pM, pot fi de mai puţin de 350 pM, pot fi de mai puţin de 300 pM, pot fi de mai puţin de 250 pM, pot fi de mai puţin de 200 pM, pot fi de mai puţin de 150 pM, pot fi de mai puţin de 100 pM, pot fi de mai puţin de 95 pM, pot fi de mai puţin de 90 pM, pot fi de mai puţin de 85 pM, pot fi de mai puţin de 80 pM, pot fi de mai puţin de 75pM, pot fi de mai puţin de 70 pM, pot fi de mai puţin de 65 pM, pot fi de mai puţin de 60 pM, pot fi de mai puţin de 55 pM, pot fi de mai puţin de 50 pM, pot fi de mai puţin de 45 pM, pot fi de mai puţin de 40 pM, pot fi de mai puţin de 35 pM, pot fi de mai puţin de 30 pM, pot fi de mai puţin de 25 pM, pot fi de mai puţin de 20 pM, pot fi de mai puţin de 15 pM, pot fi de mai puţin de 10 pM, pot fi de mai puţin de 9 pM, pot fi de mai puţin de 8 pM, pot fi de mai puţin de 7 pM, pot fi de mai puţin de 6 pM, pot fi de mai puţin de 5 pM, pot fi de mai puţin de 4 pM, pot fi de mai puţin de 3 pM, pot fi de mai puţin de 2 pM, sau pot fi de mai puţin de 1 pM. În unele variante de realizare, constanta de disociere (KD) este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metode de preparare şi selecţie ale anticorpilor care interacţionează şi/sau se leagă cu specificitate la TREM2. (De exemplu, vezi Exemplele 1 şi 2). În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot vaira de la aproximativ 10 µM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 100 pM, de la 900 pM la aproximativ 100 pM, de la aproximativ 800 pM la aproximativ 100 pM, de la 700 pM la aproximativ 100 pM, de la 600 pM la aproximativ 500 pM, de la 400 pM la aproximativ 100 pM, de la 300 pM la aproximativ 100 pM, de la 200 pM la aproximativ 100 pM, de la 900 pM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constanta de disociere (KD) este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metode de preparare şi selecţie ale anticorpilor care interacţionează şi/sau se leagă cu specificitate la TREM2. (De exemplu, vezi Exemplele 1 şi 2). În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot vaira de la aproximativ 10 µM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 10 µM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 10 µM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 10 µM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 10 µM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 10 µM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 10 µM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 10 µM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 10 µM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 5 µM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 5 µM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 5 µM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 5 µM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 5 µM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 5 µM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 5 µM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 5 µM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 5 µM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 1 µM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 1 µM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 1 µM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 1 µM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 1 µM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 1 µM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 1 µM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 1 µM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 1 µM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 900 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 900 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 900 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 900 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 900 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 900 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 900 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 900 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 900 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 800 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 800 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 800 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 800 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 800 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 800 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 800 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 800 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 800 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 700 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 700 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 700 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 700 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 700 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 700 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 700 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 700 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 700 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 600 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 600 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 600 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 600 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 600 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 600 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 600 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 600 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 600 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 500 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 500 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 500 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 500 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 500 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 500 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 500 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 500 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 500 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 400 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 400 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 400 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 400 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 400 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 400 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 400 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 400 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 400 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 300 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 300 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 200 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 200 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 100 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 100 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 90 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 90 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 80 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 80 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 70 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 70 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 60 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 60 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 50 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 50 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 40 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 40 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 30 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 30 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 20 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 10 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 10 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 9 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 9 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 8 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 8 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 7 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 7 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 6 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 6 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 5 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 5 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 4 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 4 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 3 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 3 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 2 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 2 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot varia de la aproximativ 1 nM la aproximativ 900 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 800 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 700 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 600 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 500 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 400 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 300 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 200 pM, de la aproximativ 1 nM la aproximativ 100 pM, sau mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constanta de disociere (KD) este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metode de preaprare şi selecţie ale anticorpilor care interacţionează şi/sau se leagă cu specificitate la TREM2. (De exemplu, vezi Exemplele 1 şi 2). În unele variante de realizare, constantele de disociere (KD) ale anticorpilor anti-TREM2 pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus pot fi de mai puţin de 6 µM, pot fi de mai puţin de 5 µM, pot fi de mai puţin de 4,6 µM, pot fi de mai puţin de 4 µM, pot fi de mai puţin de 3 µM, pot fi de mai puţin de 2 µM, pot fi de mai puţin de 1,5 µM, pot fi de mai puţin de 1 µM, pot fi de mai puţin de 900 nM, pot fi de mai puţin de 800 nM, pot fi de mai puţin de 700 nM, pot fi de mai puţin de 600 nM, pot fi de mai puţin de 500 nM, pot fi de mai puţin de 400 nM, pot fi de mai puţin de 300 nM, pot fi de mai puţin de 200 nM, pot fi de mai puţin de 100 nM, pot fi de mai puţin de 95 nM, pot fi de mai puţin de 90 nM, pot fi de mai puţin de 85 nM, pot fi de mai puţin de 80 nM, pot fi de mai puţin de 75 nM, pot fi de mai puţin de 70 nM, pot fi de mai puţin de 65 nM, pot fi de mai puţin de 60 nM, pot fi de mai puţin de 55 nM, pot fi de mai puţin de 50 nM, pot fi de mai puţin de 45 nM, pot fi de mai puţin de 40 nM, pot fi de mai puţin de 36 nM, pot fi de mai puţin de 35 nM, pot fi de mai puţin de 31 nM, pot fi de mai puţin de 30 nM, pot fi de mai puţin de 29 nM, pot fi de mai puţin de 28 nM, pot fi de mai puţin de 27 nM, pot fi de mai puţin de 26 nM, pot fi de mai puţin de 25 nM, pot fi de mai puţin de 24 nM, pot fi de mai puţin de 23 nM, pot fi de mai puţin de 22 nM, pot fi de mai puţin de 21 nM, pot fi de mai puţin de 20 nM, pot fi de mai puţin de 19 nM, pot fi de mai puţin de 18,5 nM, pot fi de mai puţin de 18 nM, pot fi de mai puţin de, pot fi 17 nM, pot fi de 16,5 nM, pot fi de mai puţin de 16 nM, pot fi de mai puţin de 15,5 nM, pot fi de mai puţin de 15 nM, pot fi de mai puţin de 14,5 nM, pot fi de mai puţin de 14 nM, pot fi de mai puţin de 13 nM, pot fi de mai puţin de 12 nM, pot fi de mai puţin de 11 nM, pot fi de mai puţin de 10 nM, pot fi de mai puţin de 9,5 nM, pot fi de mai puţin de 9 nM, pot fi de mai puţin de 8,5 nM, pot fi de mai puţin de 8 nM, pot fi de mai puţin de 7,5 nM, pot fi de mai puţin de 7 nM, pot fi de mai puţin de 6,5 nM, pot fi de mai puţin de 6 nM, pot fi de mai puţin de 5,5 nM, pot fi de mai puţin de 5 nM, pot fi de mai puţin de 4,5 nM, pot fi de mai puţin de 4 nM, pot fi de mai puţin de 3,5 nM, pot fi de mai puţin de 3 nM, pot fi de mai puţin de 2,5 nM, pot fi de mai puţin de 2 nM, pot fi de mai puţin de 1,5 nM, pot fi de mai puţin de 1 nM, pot fi de mai puţin de 950 pM, pot fi de mai puţin de 900 pM, pot fi de mai puţin de 890 pM, pot fi de mai puţin de 850 pM, pot fi de mai puţin de 800 pM, pot fi de mai puţin de 750 pM, pot fi de mai puţin de 700 pM, pot fi de mai puţin de 650 pM, pot fi de mai puţin de 600 pM, pot fi de mai puţin de 550 pM, pot fi de mai puţin de 500 pM, pot fi de mai puţin de 450 pM, pot fi de mai puţin de 400 pM, pot fi de mai puţin de 375 pM, pot fi de mai puţin de 350 pM, pot fi de mai puţin de 325 pM, pot fi de mai puţin de 300 pM, pot fi de mai puţin de 270 pM, pot fi de mai puţin de 250 pM, pot fi de mai puţin de 225 pM, pot fi de mai puţin de 200 pM, pot fi de mai puţin de 150 pM, sau pot fi de mai puţin de 100 pM. În unele variante de realizare, constanta de disociere (KD) este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Sunt descrise aici metode de preparare şi selecţie ale anticorpilor care interacţionează şi/sau se leagă cu specificitate la TREM2. (De exemplu, vezi Exemplele 1 şi 2). Constantele de disociere pot fi determinate prin orice tehnică analitică, inclusiv prin orice tehnică biochimică sau biofizică, cum ar fi ELISA, rezonanţa plasmonului de suprafaţă (SPR), interferometria stratului biologic (vezi, de exemplu, Octet System de la ForteBio), calorimetrie cu titrare izotermă (ITC), calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC), dicroism circular (CD), analiză cu flux oprit şi analize colorimetrice sau fluorescente de topire a proteinelor. În unele variante de realizare, constanta de disociere (KD) pentru TREM2 este determinată la o temperatură de aproximativ 25°C. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp monovalent (de exemplu, un Fab) sau un anticorp cu lungime completă. În unele variante de realizare, KD este determinată utilizând un anticorp cu lungime completă într-o formă monovalentă. Utilizând, de exemplu, orice analiză descrisă aici (vezi, de exemplu, Exemplele 1 şi 2). Anticorpi anti-TREM2 suplimentari, de exemplu, anticorpi care se leagă specific la o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire, pot fi identificaţi, supuşi unui screening şi/sau caracterizaţi în ceea ce priveşte proprietăţile lor fizice/chimice şi/sau activităţile biologice prin diferite teste cunoscute în domeniu.

Anticorpi bispecifici

Anumite aspecte din prezenta dezvăluire se referă la anticorpi bispecifici care se leagă la o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire şi la un al doilea antigen. Metode de generare ale anticorpilor bispecifici sunt bine cunoscute în domeniu şi descrise aici. În unele variante de realizare, anticorpii bispecifici din prezenta dezvăluire se leagă la unul sau mai multe reziduuri de aminoacid ale TREM2 uman (SECV ID NR: 1), sau reziduuri de aminoacid de pe o proteină TREM2 care corespund reziduurilor de aminoacid ale SECV ID NR: 1. În alte variante de realizare, anticorpii bispecifici din prezenta dezvăluire se leagă de asemenea la unul sau mai multe reziduuri de aminoacid ale DAP12 uman.

În unele variante de realizare, anticorpii bispecifici din prezenta dezvăluire recunosc un prim antigen şi un al doilea antigen. În unele variante de realizare, primul antigen este TREM2 uman sau o variantă care apare natural a acestuia, sau DAP12 uman sau o variantă care apare natural a acestuia. În unele variante de realizare, al doilea antigen este a) un antigen care facilitează transportul prin bariera hematoencefalică; (b) un antigen care facilitează transportul prin bariera hematoencefalică selectat dintre receptor de transferină (TR), receptor de insulină (HIR), receptor al factorului de creştere similar insulinei (IGFR), proteine înrudite cu receptorul de lipoproteină de joasă densitate 1 şi 2 (LPR-1 şi 2), receptorul toxinei difterice, CRM197, un anticorp cu un singur domeniu llama, TMEM 30(A), un domeniu de transducţie a proteinei, TAT, Syn-B, penetratină, o peptidă de poli-arginină, o peptidă angiopep, şi ANG1005; (c) o proteină care este cauza unei boli selectate dintre beta amiloid, beta amiloid oligomeric, plăci de beta amiloid, proteină precursoare de amiloid sau fragmente ale acestora, Tau, IAPP, alfa-sinucleină, TDP-43, proteină FUS, C9orf72 (cadrul de citire deschis 72 al cromozomului 9), proteină c9RAN, proteină prion, PrPSc, huntingtină, calcitonină, superoxid-dismutază, ataxină, ataxină 1, ataxină 2, ataxină 3, ataxină 7, ataxină 8, ataxină 10, corp Lewy, factor natriuretic atrial, polipeptidă amiloidă insulă, insulină, apolipoproteină AI, ser amiloid A, medină, prolactină, transtiretină, lizozimă, beta 2 microglobulină, gelsolină, keratoepitelină, cistatină, lanţ uşor AL de imunoglobulină, proteină S-IBM, produse de translaţie non-ATG (RAN) asociate repetat, peptide cu repetare de DiPeptidă (DPR), peptide cu repetare de glicină-alanină (GA), peptide cu repetare de glicină-prolină (GP), peptide cu repetare de glicină-arginină (GR), peptide cu repetare de prolină-alanină (PA), ubiquitină, şi peptide cu repetare prolină-arginină (PR); şi (d) liganzi şi/sau proteine exprimate pe celule imune, în care liganzii şi/sau proteinele sunt selectate dintre CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, GITR, PD-L1, CTLA-4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, BTLA, KIR, GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, şi fosfatidilserină; şi (e) o proteină, lipidă, polizaharidă, sau glicolipidă exprimată pe una sau mai multe celule tumorale şi oricare combinaţie a acestora.

Fragmente de anticorpi

Anumite aspecte ale prezentei dezvăluiri se referă la fragmente de anticorp care se leagă la unul sau mai multe dintre TREM2 uman, o variantă naturală a TREM2 uman şi o variantă de boală a TREM2 uman. În unele variante de realizare, fragmentul de anticorp este un fragment de Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv sau scFv. În unele variante de realizare, fragmentul de anticorp este utilizat în combinaţie cu unul sau mai mulţi anticorpi care leagă specific o proteină care provoacă boala selectată dintre: a) un antigen care facilitează transportul prin bariera hematoencefalică; (b) un antigen care facilitează transportul prin bariera hematoencefalică selectat dintre un receptor de transferină (TR), receptor de insulină (HIR), receptor al factorului de creştere similar insulinei (IGFR), proteine înrudite cu receptorul de lipoproteină de joasă densitate 1 şi 2 (LPR-1 şi 2), receptorul toxinei difterice, CRM197, un anticorp cu un singur domeniu llama, TMEM 30(A), un domeniu de transducţie a proteinei, TAT, Syn-B, penetratină, o peptidă de poli-arginină, o peptidă angiopep, şi ANG1005; (c) o proteină care este cauza unei boli selectate dintre beta amiloid, beta amiloid oligomeric, plăci de beta amiloid, proteină precursoare de amiloid sau fragmente ale acestora, Tau, IAPP, alfa-sinucleină, TDP-43, proteină FUS, C9orf72 (cadrul de citire deschis 72 al cromozomului 9), proteină c9RAN, proteină prion, PrPSc, huntingtină, calcitonină, superoxid-dismutază, ataxină, ataxină 1, ataxină 2, ataxină 3, ataxină 7, ataxină 8, ataxină 10, corp Lewy, factor natriuretic atrial, polipeptidă amiloidă insulă, insulină, apolipoproteină AI, ser amiloid A, medină, prolactină, transtiretină, lizozimă, beta 2 microglobulină, gelsolină, keratoepitelină, cistatină, lanţ uşor AL de imunoglobulină, proteină S-IBM, produse de translaţie non-ATG (RAN) asociate repetat, peptide cu repetare de DiPeptidă (DPR), peptide cu repetare de glicină-alanină (GA), peptide cu repetare de glicină-prolină (GP), peptide cu repetare de glicină-arginină (GR), peptide cu repetare de prolină-alanină (PA), ubiquitină, şi peptide cu repetare de prolină-arginină (PR); şi (d) liganzi şi/sau proteine exprimate pe celule imune, în care liganzii şi/sau proteinele sunt selectate dintre CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, GITR, PD-L1, CTLA-4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, BTLA, KIR, GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, şi fosfatidilserină; şi (e) o proteină, lipidă, polizaharidă, sau glicolipidă exprimată pe una sau mai multe celule tumorale, şi oricare combinaţie a acestora.

Cadre de anticorpi

Oricare dintre anticorpii descrişi aici include în plus un cadru. În unele variante de realizare, cadrul este un cadru de imunoglobulină umană. De exemplu, în unele variante de realizare, un anticorp (de exemplu, un anticorp anti-TREM2) cuprinde HVR-uri ca în oricare dintre variantele de realizare de mai sus şi cuprinde în plus un cadru uman acceptor, de exemplu, un cadru de imunoglobulină umană sau un cadru de consens uman. Cadrele de imunoglobulină umană pot fi parte a anticorpului uman sau a unui anticorp non-uman care poate fi umanizat prin înlocuirea unuia sau mai multor cadre endogene cu regiune(i) de cadru uman. Regiunile de cadru umane care pot fi utilizate pentru umanizare includ, dar nu se limitează la: regiuni de cadru selectate folosind metoda "cel mai potrivit" (vezi, de exemplu, Sims şi colab. J. Immunol. 151:2296 (1993)); regiuni de cadru derivate de la secvenţa consens a anticorpilor umani a unui subgrup particular de regiuni variabile ale lanţului uşor sau greu (vezi, de exemplu, Carter şi colab. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); şi Presta şi colab. J. Immunol., 151:2623 (1993)); regiuni cadru umane mature (mutate somatic) sau regiuni cadru ale liniei germinale umane (vezi, de exemplu, Almagro şi Fransson, Front. Biosci. 13: 1619-1633 (2008)); şi regiuni cadru derivate din bibliotecile FR de screening (vezi, de exemplu, Baca şi colab., J. Biol. Chem. 272: 10678-10684 (1997) şi Rosok şi colab., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)). În unele variante de realizare, un anticorp cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde un HVR-H1, un HVR-H2, şi un HVR-H3 din prezenta dezvăluire şi una, două, trei sau patru dintre regiunile cadru ale lanţului greu aşa cum este arătat în Tabelele 4A la 4D. În unele variante de realizare, un anticorp cuprinde o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde un HVR-L1, un HVR-L2, şi un HVR-L3 din prezenta dezvăluire şi una, două, trei sau patru dintre regiunile cadru ale lanţului uşor aşa cum este arătat în Tabelele 5A la 5D. În unele variante de realizare, un anticorp cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu care cuprinde un HVR-H1, un HVR-H2, şi un HVR-H3 din prezenta dezvăluire şi una, două, trei sau patru dintre regiunile cadru ale lanţului greu aşa cum este arătat în Tabelele 4A la 4D şi cuprinde în plus o regiune variabilă a lanţului uşor care cuprinde un HVR-L1, un HVR-L2, şi un HVR-L3 din prezenta dezvăluire şi una, două, trei sau patru dintre regiunile cadru ale lanţului uşor aşa cum este arătat în Tabelele 5A la 5D.

Exprimarea modulată a mediatorilor proinflamatori

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot modula (de exemplu, creşte sau descreşte) exprimarea mediatorilor proinflamatori după legarea la o proteină TREM2 exprimată într-o celulă.

Aşacum sunt utilizaţi aici, mediatorii pro-inflamatori sunt proteine implicate fie direct, fie indirect (de exemplu, prin intermediul căilor de semnalizare pro-inflamatorii) într-un mecanism care induce, activează, promovează sau măreşte în alt mod un răspuns inflamator. Poate fi utilizată orice metodă cunoscută în domeniu pentru identificarea şi caracterizarea mediatorilor proinflamatori. Exemple de mediatori proinflamatori includ, fără limitare, citokine cum ar fi IFN-β, IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, CRP, CD86, MCP-1/CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCR2, CXCL-10, Gata3, membri ai familiei IL-20, IL-33, LIF, IFN-gamma, OSM, CNTF, CSF-1, OPN, CD11c, GM-CSF, IL-11, IL-12, IL-17, IL-18, şi IL-23. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot modula funcţional exprimarea şi/sau secreţia mediatorilor pro-inflamatori, cum ar fi FN-β, IL-1α, IL-1β, CD86, TNF-α, IL-6, IL-8, CRP, MCP-1/CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCR2, CXCL-10, Gata3, membri ai familiei IL-20, IL-33, LIF, IFN-gamma, OSM, CNTF, CSF1, OPN, CD11c, GM-CSF, IL-11, IL-12, IL-17, IL-18, şi IL-23. În anumite variante de realizare, exprimarea modulată a mediatorilor proinflamatori apare în macrofage, celule dendritice, monocite, osteoclaste, celule Langerhans ale pielii, celule Kupffer şi/sau celule microgliale. Exprimarea modulată poate include, fără limitare, exprimarea genică modulată, exprimarea transcripţională modulată sau exprimarea proteinei modulată. Poate fi utilizată orice metodă cunoscută în domeniu pentru determinarea genei, transcriptului (de exemplu, ARNm) şi/sau exprimării proteinei. De exemplu, analiza Northern blot poate fi utilizată pentru a se determina nivelurile de exprimare ale genei mediatoare proinflamatorii, RT-PCR poate fi utilizată pentru a se determina nivelul transcripţiei mediatorului proinflamator şi analiza Western blot poate fi utilizată pentru a se determina nivelurile proteinei mediatoare proinflamatorii. În anumite variante de realizare, mediatorii proinflamatori includ citokine inflamatorii. În consecinţă, în anumite variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot modula secreţia uneia sau mai multor citokine inflamatorii. Exemple de citokine inflamatorii a căror secreţie poate fi redusă de anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire includ, fără limitare, FN-β, IL-1α, IL-1β, CD86, TNF-α, IL-6, IL-8, CRP, MCP-1/CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCR2, CXCL-10, Gata3, membri ai familiei IL-20, IL-33, LIF, IFN-gamma, OSM, CNTF, CSF1, OPN, CD11c, GM-CSF, IL-11, IL-12, IL-17, IL-18, şi IL-23. În anumite variante de realizare, mediatorii proinflamatori includ receptori inflamatori. În consecinţă, în anumite variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot modula exprimarea unuia sau mai multor receptori inflamatori. Exemple de receptori inflamatori a căror exprimare poate fi redusă de anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire includ, fără limitare, CD86. Aşa cum se utilizează aici, un mediator pro-inflamator poate avea exprimarea modulată dacă exprimarea sa în una sau mai multe celule ale unui subiect tratat cu un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire este modulată (de exemplu, crescută sau descrescută) în comparaţie cu exprimarea aceluiaşi mediator proinflamator exprimat în una sau mai multe celule ale unui subiect corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate modula exprimarea mediatorului proinflamator în una sau mai multe celule ale unui subiect cu cel puţin 10%, cel puţin de 15%, cel puţin de 20%, cel puţin de 25%, cel puţin de 30%, cel puţin de 35%, cel puţin de 40%, cel puţin de 45%, cel puţin de 50%, cel puţin de 55%, cel puţin de 60%, cel puţin de 65%, cel puţin de 70%, cel puţin de 75%, cel puţin de 80%, cel puţin de 85%, cel puţin de 90%, cel puţin de 95%, cel puţin de 100%, cel puţin de 110%, cel puţin de 115%, cel puţin de 120%, cel puţin de 125%, cel puţin de 130%, cel puţin de 135%, cel puţin de 140%, cel puţin de 145%, cel puţin de 150%, cel puţin de 160%, cel puţin de 170%, cel puţin de 180%, cel puţin de 190%, sau cel puţin de 200% de exemplu, în comparaţie cu exprimarea mediatorului proinflamator în una sau mai multe celule ale unui subiect corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În alte variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 poate modula exprimarea mediatorului proinflamator în una sau mai multe celule ale unui subiect de cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu exprimarea mediatorului proinflamator în una sau mai multe celule ale unui subiect corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi utili pentru prevenirea, scăderea riscului sau tratarea afecţiunilor şi/sau bolilor asociate cu niveluri anormale ale unuia sau mai multor mediatori proinflamatori, incluzând, demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B , infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus, care cuprinde administrarea la un individ care necesită aceasta a unei cantităţi terapeutice eficiente dintr-un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale cel puţin unui ligand al TREM2. Alte aspecte din prezenta dezvăluire se referă la un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale cel puţin unui ligand al TREM2, pentru utilizarea în prevenirea, reducerea riscului, sau tratarea unei boli, afecţiuni sau leziuni selectate dintre demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus.

Fosforilarea Syk

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot induce fosforilarea tirozin kinazei splinei (Syk) după legarea la o proteină TREM2 exprimată într-o celulă.

Kinaza tirosină a splinei (Syk) este o moleculă de semnalizare intracelulară care funcţionează în aval de TREM2 prin fosforilarea mai multor substraturi, facilitând astfel formarea unui complex de semnalizare care conduce la activare celulară şi procese inflamatorii. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi benefici pentru prevenirea, scăderea riscului de, sau tratarea afecţiunilor şi/sau bolilor asociate cu niveluri scăzute de fosforilare Syk, incluzând demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus, care cuprinde administrarea la un individ care necesită aceasta a unei cantităţi terapeutice eficiente dintr-un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale cel puţin unui ligand al TREM2. Alte aspecte din prezenta dezvăluire se referă la un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale cel puţin unui ligand al TREM2, pentru utilizarea în prevenirea, reducerea riscului, sau tratarea unei boli, afecţiuni sau leziuni selectate dintre demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus..

Legarea şi fosforilarea DAP12

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot induce legarea TREM2 la DAP12. În alte variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot induce fosforilarea DAP12 după legarea la o proteină TREM2 exprimată într-o celulă. În alte variante de realizare, fosforilarea DAP 12 mediată de TREM2 este indusă de una sau mai multe tirozin kinaze din familia SRC. Exemple de tirozin kinaze din familia Src includ, fără limitare, Src, Syk, Yes, Fyn, Fgr, Lck, Hck, Blk, Lyn, şi Frk.

DAP 12 este denumit ca o variantă, proteina TYRO care leagă tirozin kinaza, TYROBP, KARAP, şi PLOSL. DAP12 este o proteină de semnalizare transmembranară care conţine un motiv de activare pe bază de tirozină imunoreceptoare (ITAM) în domeniul său citoplasmatic. În anumite variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 poate induce fosforilarea DAP 12 în motivul său ITAM. Poate fi utilizată orice metodă cunoscută în domeniu pentru determinarea fosforilării proteinelor, cum ar fi fosforilarea DAP12. În unele variante de realizare, DAP 12 este fosforilat de kinazele familiei SRC, rezultând recrutarea şi activarea kinazei Syk, kinazei ZAP70 sau ambelor, la un complex DAP 12ATREM2. Astfel, în anumite variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot recruta Syk, ZAP70 sau ambii la un complex DAP 12/TREM2. Fără a dori să fim legaţi de teorie, se crede că anti-TREM2 a anticorpilor din prezenta dezvăluire sunt utili pentru prevenirea, scăderea riscului de, sau tratarea afecţiunilor şi/sau bolilor asociate cu niveluri scăzute ale activităţii DAP 12, fosforilării DAP 12, sau recrutării de Syk, ZAP70, sau a ambilor la un complex DAP12/TREM2, incluzând demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus, care cuprinde administrarea la un individ care necesită aceasta a unei cantităţi terapeutice eficiente dintr-un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale unuia sau mai multor liganzi ai TREM2, Alte aspecte din prezenta dezvăluire se referă la un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale unuia sau mai multor liganzi ai TREM2, utilizat în prevenirea, reducerea riscului, sau tratarea unei boli, afecţiuni sau leziuni selectate dintre demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus.

Proliferarea, supravieţuirea şi funcţionalitatea celulelor care exprimă TREM2

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot creşte proliferarea, supravieţuirea şi/sau funcţia celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer şi celulelor microgliale (microglia) după legarea la proteina TREM2 exprimată într-o celulă. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire nu inhibă creşterea (de exemplu, proliferarea şi/sau supravieţuirea) uneia sau mai multor celule imune înnăscute.

Celulele microgliale sunt un tip de celulă glială care sunt macrofagele rezidente ale creierului şi măduvei spinării şi, astfel, acţionează ca prima şi principala formă de apărare imunitară activă în sistemul nervos central (CNS). Celulele microgliale constituie 20% din populaţia totală de celule gliale din creier. Celulele microgliale curăţă constant CNS-ul de plăci, neuroni deterioraţi şi agenţi infecţioşi. Creierul şi măduva spinării sunt considerate organe "imun privilegiate" prin faptul că sunt separate de restul corpului printr-o serie de celule endoteliale cunoscute sub numele de bariera hematoencefalică, care împiedică majoritatea infecţiilor să ajungă la ţesutul nervos vulnerabil. În cazul în care agenţii infecţioşi sunt introduşi direct în creier sau traversează bariera hemato-encefalică, celulele microgliale trebuie să reacţioneze rapid pentru a scădea inflamaţia şi a distruge agenţii infecţioşi înainte ca aceştia să deterioreze ţesutul neural sensibil. Datorită indisponibilităţii anticorpilor din restul corpului (puţini anticorpi sunt suficient de mici pentru a traversa bariera hematoencefalică), microglia trebuie să fie capabilă să recunoască corpurile străine, să le înghită şi să acţioneze ca celule prezentatoare de antigen, activând celulele T. Deoarece acest proces trebuie să fie efectuat rapid pentru a preveni o deteriorare potenţial fatală, celulele microgliale sunt extrem de sensibile chiar şi la modificări patologice mici ale CNS-ului. Ele ating această sensibilitate în parte prin faptul că au canale unice de potasiu care răspund chiar şi la modificările mici ale potasiului extracelular. Aşa cum se utilizează aici, macrofagele din prezenta dezvăluire includ, fără limitare, macrofage M1, macrofage M1 activate şi macrofage M2. Aşa cum se utilizează aici, celulele microgliale din prezenta dezvăluire includ, fără limitare, celule microgliale M1, celulele microgliale M1 activate şi celulele microgliale M2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi benefici pentru, scăderea riscului sau tratarea afecţiunilor şi/sau bolilor asociate cu scăderea proliferării sau supravieţuirii celulelor imune, incluzând demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus, care cuprinde administrarea la un individ care necesită aceasta a unei cantităţi terapeutice eficiente dintr-un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale unuia sau mai multor liganzi ai TREM2. Alte aspecte din prezenta dezvăluire se referă la un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale unuia sau mai multor liganzi ai TREM2 pentru utilizarea în prevenirea, reducerea riscului, sau tratarea unei boli, afecţiuni sau leziuni selectate dintre demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot creşte exprimarea CD83 şi/sau CD86 pe celule dendritice, monocite, şi/sau macrofage. Aşa cum se utilizează aici, rata de proliferare, supravieţuirea şi/sau funcţia macrofagelor, celulelor dendritice, monocitelor, şi/sau microgliei poate include o exprimare crescută dacă rata de proliferare, supravieţuire şi/sau funcţie a celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer şi/sau microgliei la un subiect tratat cu un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire este mai mare decât rata de proliferare, supravieţuirea şi/sau funcţia celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, Celulelor Kupffer şi/sau microgliei la un subiect corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate creşte rata de proliferare, supravieţuirea şi/sau funcţia celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, Celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer, şi/sau microgliei la un subiect cu cel puţin de 10%, cel puţin de 15%, cel puţin de 20%, cel puţin de 25%, cel puţin de 30%, cel puţin de 35%, cel puţin de 40%, cel puţin de 45%, cel puţin de 50%, cel puţin de 55%, cel puţin de 60%, cel puţin de 65%, cel puţin de 70%, cel puţin de 75%, cel puţin de 80%, cel puţin de 85%, cel puţin de 90%, cel puţin de 95%, cel puţin de 100%, cel puţin de 110%, cel puţin de 115%, cel puţin de 120%, cel puţin de 125%, cel puţin de 130%, cel puţin de 135%, cel puţin de 140%, cel puţin de 145%, cel puţin de 150%, cel puţin de 160%, cel puţin de 170%, cel puţin de 180%, cel puţin de 190%, sau cel puţin de 200% de exemplu, în comparaţie cu rata de proliferare, supravieţuirea şi/sau funcţia celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer şi/sau microgliei la un subiect corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În alte variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate creşte rata de proliferare, supravieţuirea şi/sau funcţia celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer, şi/sau microgliei la un subiect de cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu rata de proliferare, supravieţuirea şi/sau funcţia celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer şi/sau microgliei la un subiect corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi benefici pentru prevenirea, scăderea riscului de, sau tratarea afecţiunilor şi/sau bolilor asociate cu o reducere a funcţiei celulelor dendritice, macrofagelor, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer, şi/sau microgliei incluzând demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus, care cuprinde administrarea la un individ care necesită aceasta a unei cantităţi terapeutice eficiente dintr-un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale cel puţin unui ligand al TREM2. Alte aspecte din prezenta dezvăluire se referă la un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale cel puţin unui ligand al TREM2 pentru utilizarea în prevenirea, reducerea riscului, sau tratarea unei boli, afecţiuni sau leziuni selectate dintre demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus.

Exprimarea genetică dependentă de TREM2

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot creşte activitatea şi/sau exprimarea genelor dependente de TREM2, cum ar fi unul sau mai mulţi factori de transcripţie ai familiei de factori de transcripţie ai factorului nuclear al celulelor T activate (NFAT).

În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi benefici pentru prevenirea, scăderea riscului, sau tratarea afecţiunilor şi/sau bolilor asociate cu niveluri scăzute ale genelor dependente de TREM2, incluzând demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus, care cuprinde administrarea la un individ care necesită aceasta a unei cantităţi terapeutice eficiente dintr-un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai TREM2, şi/sau îmbunătăţeşte una sau mai multe activităţi ale cel puţin unui ligand al TREM2. Alte aspecte din prezenta dezvăluire se referă la un agent care nu inhibă interacţiunea între TREM2 şi unul sau mai mulţi liganzi ai CD33 pentru utilizarea în prevenirea, reducerea riscului, sau tratarea unei boli, afecţiuni sau leziuni selectate dintre demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus.

Prepararea anticorpilor

Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot cuprinde anticorpi policlonali, anticorpi monoclonali, anticorpi umanizaţi şi himerici, anticorpi umani, fragmente de anticorpi (de exemplu, Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, şi F(ab')2), anticorpi bispecifici şi polispecifici, anticorpi multivalenţi, anticorpi derivaţi din biblioteci, anticorpi având funcţii efectoare modificate, proteine de fuziune care conţin o porţiune de anticorp şi orice altă configuraţie modificată a moleculei de imunoglobulină care include un situs de recunoaştere a antigenului, cum ar fi un epitop având reziduuri de aminoacizi ale unei proteine de TREM2 din prezenta dezvăluire, incluzând variante de glicozilare ale anticorpilor, variante ale secvenţei de aminoacizi ale anticorpilor şi anticorpi modificaţi covalent. Anticorpii anti-TREM2 pot fi umani, murini, de şobolan sau de orice altă origine (inclusiv anticorpi himerici sau umanizaţi).

(1) Anticorpi policlonali

Anticorpii policlonali, cum ar fi anticorpii policlonali anti-TREM2, sunt în general crescuţi în animale prin injecţii multiple subcutanate (sc) sau intraperitoneale (ip) ale antigenului relevant şi a unui adjuvant. Poate fi util să fie conjugat antigenul relevant (de exemplu, o proteină TREM2 purificată sau recombinată din prezenta dezvăluire) la o proteină care este imunogenă în specia care urmează să fie imunizată, de exemplu, hemocianină de limpet în gaură de cheie (KLH), albumină serică, tiroglobulină de bovină sau inhibitor de tripsină din soia, folosind un agent bifuncţional sau de derivatizare, de exemplu, ester de maleimidobenzoil sulfosuccinimidă (conjugare prin reziduuri de cisteină), N-hidroxisuccinimidă (prin reziduuri de lizină), glutaraldehidă, anhidridă succinică, SOCl2, sau R1N=C=NR, în care R şi R1 sunt independent grupări alchil inferior. Exemple de adjuvanţi care pot fi folosiţi includ adjuvant complet Freund şi adjuvant MPL-TDM (monofosforil Lipidă A, dicorinomicolat de trehaloză sintetic). Protocolul de imunizare poate fi selectat de către un specialist în domeniu fără o experimentare excesivă.

Animalele sunt imunizate împotriva antigenului dorit, a conjugaţilor imunogeni sau a derivaţilor prin combinarea, de exemplu, a 100 µg (pentru iepuri) sau 5 µg (pentru şoareci) a proteinei sau conjugatului cu 3 volume de adjuvant complet Freund şi injectarea intradermică a soluţiei la mai multe situsuri. O lună mai târziu, animalele sunt stimulate cu 1/5 până la 1/10 din cantitatea iniţială de peptidă sau conjugat în adjuvant complet Freund prin injectare subcutanată la mai multe situsuri. După şapte până la paisprezece zile, animalele sunt sângerate şi serul este testat pentru titrul de anticorp. Animalele sunt stimulate până când titrul ajunge la platou. De asemenea, conjugatele pot fi obţinute în culturi de celule recombinante ca fuziuni de proteine. De asemenea, agenţii de agregare cum ar fi alaunul sunt adecvaţi pentru a îmbunătăţi răspunsul imun.

(2) Anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali, cum ar fi anticorpii monoclonali anti-TREM2, sunt obţinuţi dintr-o populaţie de anticorpi substanţial omogenă, adică, anticorpii individuali care cuprind populaţia sunt identici, cu excepţia posibilelor mutaţii care apar natural şi/sau modificări post-translaţionale (de exemplu, izomerizări, amidări) care pot fi prezente în cantităţi minore. Astfel, modificatorul "monoclonal" indică caracterul anticorpului ca nefiind un amestec de anticorpi discreţi.

De exemplu, anticorpii monoclonali anti-TREM2 pot fi obţinuţi utilizând metoda hibridomului descrisă prima dată de Köhler şi colab., Nature, 256:495 (1975), sau poate fi obţinut prin metode de ADN recombinant (Brevet U.S. nr. 4,816,567). În metoda hibridomului, un şoarece sau alt animal gazdă adecvat, cum ar fi un hamster, este imunizat aşa cum este descris mai sus pentru a se obţine limfocite care produc sau sunt capabile să producă anticorpi care se vor lega specific la proteina utilizată pentru imunizare (de exemplu, o proteină TREM2 purificată sau recombinată din prezenta dezvăluire). Alternativ, limfocitele pot fi imunizate in vitro. Limfocitele sunt apoi fuzionate cu celulele de mielom utilizând un agent de fuziune adecvat, cum ar fi polietilenglicol, pentru a forma o celulă de hibridom (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pag.59-103 (Academic Press, 1986)). Agentul de imunizare va include, tipic, proteina antigenică (de exemplu, o proteină TREM2 purificată sau recombinată din prezenta dezvăluire) sau o variantă de fuziune a acesteia. În general, limfocitele din sângele periferic ("PBL-uri") sunt utilizate dacă sunt dorite celule de origine umană, în timp ce celulele de splină sau de ganglioni limfatici sunt utilizate dacă sunt dorite surse de mamifere non-umane. Limfocitele sunt apoi fuzionate cu o linie celulară imortalizată utilizând un agent de fuziune adecvat, cum ar fi polietilenglicolul, pentru a forma o celulă de hibridom. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press (1986), pag. 59-103. Liniile celulare imortalizate sunt uzual celule de mamifere transformate, în special celule de mielom cu origine de rozătoare, bovină sau umană. Uzual, sunt folosite linii celulare de mielom de şobolan sau şoarece. Celulele hibridom astfel preparate sunt însămânţate şi crescute într-un mediu de cultură adecvat care conţine, de preferinţă, una sau mai multe substanţe care inhibă creşterea sau supravieţuirea celulelor de mielom parental nefuzionate. De exemplu, dacă celulele de mielom parental sunt lipsite de enzima hipoxantin guanin fosforibozil transferaza (HGPRT sau HPRT), mediul de cultură pentru hibridoame va include tipic, hipoxantina, aminopterina şi timidina (mediu HAT), care sunt substanţe care împiedică creşterea celulelor deficiente de HGPRT. Celulele de mielom imortalizate preferate sunt cele care fuzionează eficient, susţin producţia stabilă la nivel ridicat a anticorpului de către celulele producătoare de anticorp selectate şi sunt sensibile la un mediu cum ar fi mediul HAT. Printre acestea, sunt preferate liniile de mielom murin, cum ar fi cele derivate din tumorile de şoarece MOPC-21 şi MPC-11 (disponibile de la Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California USA), precum şi celulele SP-2 şi derivaţii acestora (de exemplu, X63-Ag8-653) (disponibile de la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia USA). Liniile celulare de mielom uman şi heteromielom şoarece-uman au fost, de asemenea, descrise pentru producerea de anticorpi monoclonali umani (Kozbor, J. Immunol, 133:3001 (1984); Brodeur şi colab., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pag. 51-63 (Marcel Dekker, Inc, New York, 1987)). Mediul de cultură în care cresc celulele hibridom este testat în ceea ce priveşte producerea de anticorpi monoclonali direcţionaţi împotriva antigenului (de exemplu, o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire). De preferinţă, specificitatea de legare a anticorpilor monoclonali produşi de celulele hibridom este determinată prin imunoprecipitare sau printr-un test de legare in vitro cum ar fi radioimunotest (RIA) sau un test de imunosorbent legat de enzimă (ELISA). Mediul de cultură în care sunt cultivate celulele hibridom poate fi testat în ceea ce priveşte prezenţa anticorpilor monoclonali direcţionaţi împotriva antigenului dorit (de exemplu, o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire). De preferinţă, afinitatea şi specificitatea de legare ale anticorpului monoclonal pot fi determinate prin imunoprecipitare sau printr-un test de legare in vitro cum ar fi un radioimunotest (RIA) sau un test legat de enzime (ELISA). Astfel de tehnici şi teste sunt cunoscute în domeniu. De exemplu, afinitatea de legare poate fi determinată prin analiza Scatchard a lui Munson şi colab., Anal. Biochem., 107:220 (1980). După ce sunt identificate celulele hibridom care produc anticorpi cu specificitatea, afinitatea şi/sau activitatea dorită, clonele pot fi subclonate prin proceduri de limitare de diluare şi crescute prin metode standard (Goding, supra). Mediile de cultură adecvate pentru acest scop includ, de exemplu, mediul D-MEM sau RPMI-1640. În plus, celulele hibridom pot fi crescute in vivo ca tumori la un mamifer. Anticorpii monoclonali secretaţi de subclone sunt separaţi corespunzător de mediul de cultură, fluid de ascită sau ser prin proceduri convenţionale de purificare a imunoglobulinei, cum ar fi, de exemplu, cromatografia cu proteină A-Sepharose, cromatografia cu hidroxilapatită, electroforeza pe gel, dializa, cromatografia de afinitate şi alte metodele descrise mai sus. Anticorpii monoclonali anti-TREM2 pot fi, de asemenea, obţinuţi prin metode de ADN recombinant, cum ar fi cele dezvăluite în Brevetul U.S. nr. 4,816,567, şi aşa cum a fost descris mai sus. ADN-ul care codifică anticorpii monoclonali este uşor de izolat şi secvenţiat folosind proceduri convenţionale (de exemplu, prin utilizarea unor sonde de oligonucleotide care se leagă specific la genele care codifică lanţurile greu şi uşor ale anticorpilor murini). Celulele hibridom servesc ca o sursă preferată de astfel de ADN. Odată izolat, ADN-ul poate fi plasat în vectori de exprimare, care sunt apoi transfectaţi în celule gazdă, cum ar fi celule de E. coli celule COS simiene, celule de ovar de hamster chinezesc (CHO) sau celule de mielom care altfel nu produc proteină imunoglobulină, pentru a sintetiza anticorpi monoclonali în astfel de celule gazdă recombinante. Articole de recenzie despre exprimarea recombinantă în bacterii ale unui ADN care codifică anticorpul includ Skerra şi colab., Curr. Opin. Immunol, 5:256-262 (1993) şi Plückthun, Immunol. Rev. 130:151-188 (1992). În anumite variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 se pot izola din biblioteci de fagi de anticorpi generate folosind tehnicile descrise în McCafferty şi colab., Nature, 348:552-554 (1990). Clackson şi colab., Nature, 352:624-628 (1991) şi Marks şi colab., J. Mol. Biol, 222:581-597 (1991) a descris izolarea anticorpilor murini şi, respectiv, umani din biblioteci de fagi. Publicaţiile ulterioare descriu producerea de anticorpi umani cu afinitate ridicată (interval nanomolar ("nM")) prin amestecarea lanţului (Marks şi colab., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), precum şi infecţia combinatorie şi recombinarea in vivo ca strategie pentru construirea unor biblioteci foarte mari de fagi (Waterhouse şi colab., Nucl. Acids Res, 21:2265-2266 (1993)). Astfel, aceste tehnici sunt alternative viabile la tehnicile tradiţionale de hibridom de anticorpi monoclonali pentru izolarea anticorpilor monoclonali cu specificitatea dorită (de exemplu, cei care leagă o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire). Anticorpii care codifică un ADN sau fragmente ale acestora pot fi, de asemenea, modificaţi, de exemplu, prin substituirea secvenţei de codificare pentru domeniile constante ale lanţului greu şi uşor uman în locul secvenţelor murine omoloage (Brevetul U.S. nr. 4,816,567; Morrison, şi colab., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:685 1 (1984)), sau prin unirea covalentă la secvenţa de codificare a imunoglobulinei în totalitate sau în parte a secvenţei de codificare pentru o polipeptidă non-imunoglobulină. Tipic, astfel de polipeptide non-imunoglobuline sunt substituite pentru domeniile constante ale unui anticorp sau sunt substituite pentru domeniile variabile ale unui situs de combinare a antigenului al unui anticorp pentru a crea un anticorp bivalent himeric care cuprinde un situs de combinare a antigenului având specificitate pentru un antigen şi un alt situs de combinare a antigenului având specificitate pentru un antigen diferit. Anticorpii monoclonali descrişi aici (de exemplu, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sau fragmente ale acestora) pot fi monovalenţi, a căror preparare este bine cunoscută în domeniu. De exemplu, o metodă implică exprimarea recombinantă a lanţului uşor de imunoglobulină şi a unui lanţ greu modificat. Lanţul greu este trunchiat, în general, în orice punct al regiunii Fc, astfel încât să se prevină reticularea lanţului greu. Alternativ, reziduurile de cisteină relevante pot fi substituite cu un alt reziduu de aminoacid sau sunt deletate astfel încât să prevină reticularea. Unele metode in vitro sunt de asemenea adecvate pentru prepararea anticorpilor monovalenţi. Digerarea anticorpilor pentru a produce fragmente ale acestora, în special fragmente Fab, poate fi realizată folosind tehnici de rutină cunoscute în domeniu. Se pot de asemenea prepara in vitro anticorpi anti-TREM2 himerici sau hibrizi folosind metode cunoscute în chimia proteinelor sintetice, inclusiv cele care implică agenţi de reticulare. De exemplu, imunotoxinele pot fi construite prin utilizarea unei reacţii de schimb de disulfură sau prin formarea unei legături de tioeter. Exemple de reactivi adecvaţi pentru acest scop includ iminotiolat şi metil-4-mercaptobutirimidat.

(3) Anticorpi umanizaţi

Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sau fragmente de anticorpi ale acestora pot include în plus anticorpi umanizaţi sau umani. Forme umanizate de anticorpi non-umani (de exemplu, murini) sunt imunoglobuline himerice, lanţuri de imunoglobuline sau fragmente ale acestora (cum ar fi Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, F(ab')2 sau alte subsecvenţe de legare la antigen ale anticorpilor) care conţin o secvenţă minimă derivată din imunoglobulina non-umană. Anticorpii umanizaţi includ imunoglobuline umane (anticorp receptor) în care reziduurile dintr-o regiune de determinare a complementarităţii (CDR) a receptorului sunt înlocuite cu reziduuri de la o CDR a unei specii non-umane (anticorp donor) cum ar fi şoarece, şobolan sau iepure având o specificitate, afinitate şi capacitate dorită. În unele cazuri, reziduurile de cadru Fv ale imunoglobulinei umane sunt înlocuite cu reziduuri non-umane corespunzătoare. Anticorpii umanizaţi pot cuprinde, de asemenea, reziduuri care nu se găsesc nici în anticorpul receptor, nici în secvenţele CDR sau cadru importate. În general, anticorpul umanizat va cuprinde în mod substanţial tot din cel puţin unul, şi în mod tipic două, domenii variabile, în care toate sau substanţial toate regiunile de CDR corespund celor ale unei imunoglobuline non-umane şi toate sau substanţial toate regiunile FR sunt cele ale unei secvenţe consens de imunoglobulină umană. Anticorpul umanizat optim va cuprinde, de asemenea, cel puţin o porţiune dintr-o regiune constantă a imunoglobulinei (Fc), tipic cea a unei imunoglobuline umane. Jones şi colab., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann şi colab., Nature 332: 323-329 (1988) şi Presta, Curr. Opin. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992).

Metodele de umanizare a anticorpilor anti-TREM2 non-umani sunt bine cunoscute în domeniu. În general, un anticorp umanizat are introduse în el unul sau mai multe reziduuri de aminoacizi dintr-o sursă care este non-umană. Aceste reziduuri de aminoacizi non-umane sunt adesea denumite reziduuri de "import", care sunt tipic luate dintr-un domeniu variabil de "import". Umanizarea poate fi realizată în esenţă urmând metoda lui Winter şi a colaboratorilor, Jones şi colab., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann şi colab., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen şi colab., Science 239:1534-1536 (1988), sau prin substituirea CDR-urilor de rozătoare sau a secvenţelor de CDR cu secvenţe corespunzătoare ale unui anticorp uman. În consecinţă, astfel de anticorpi "umanizaţi" sunt anticorpi himerici (Brevet U.S. nr. 4,816,567), în care substanţial mai puţin decât un domeniu variabil uman intact a fost substituit cu secvenţa corespunzătoare de la o specie non-umană. În practică, anticorpii umanizaţi sunt tipic anticorpi umani în care unele reziduuri de CDR şi posibil unele reziduuri de FR sunt substituite cu reziduuri de la situsuri analoage în anticorpii de rozătoare. Alegerea domeniilor variabile umane, atât uşoare, cât şi grele, pentru a fi utilizate în obţinerea unor anticorpi umanizaţi este foarte importantă pentru a reduce antigenicitatea. Conform aşa-numitei metode "cel mai potrivit", secvenţa domeniului variabil al unui anticorp de rozătoare este supusă unui screening în raport cu întreaga bibliotecă de secvenţe cunoscute din domeniul variabil uman. Secvenţa umană care este cea mai apropiată de cea a rozătoarei este apoi acceptată drept cadru uman (FR) pentru anticorpul umanizat. Sims şi colab., J. Immunol, 151:2296 (1993); Chotia şi colab., J. Mol. Biol, 196:901 (1987). O altă metodă utilizează un cadru particular derivat din secvenţa consens a tuturor anticorpilor umani dintr-un anumit subgrup de lanţuri uşoare sau grele. Acelaşi cadru poate fi utilizat pentru mai mulţi anticorpi umanizaţi diferiţi. Carter şi colab., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 89:4285 (1992); Presta şi colab., J. Immunol. 151:2623 (1993). În plus, este important ca anticorpii să fie umanizaţi cu păstrarea unei afinităţi ridicate pentru antigen şi alte proprietăţi biologice favorabile. Pentru a se atinge acest scop, conform unei metode preferate, anticorpii umanizaţi sunt preparaţi printr-un procedeu de analiză a secvenţelor parentale şi a diferitelor produse conceptuale umanizate folosind modele tridimensionale ale secvenţelor parentale şi umanizate. Modele tridimensionale de imunoglobulină sunt disponibile uzual şi sunt familiare pentru specialiştii în domeniu. Sunt disponibile programe de calculator care ilustrează şi afişează structuri conformaţionale tridimensionale probabile ale secvenţelor de imunoglobulină candidate selectate. Inspecţia acestor afişaje permite analiza rolului probabil al reziduurilor în funcţionarea secvenţei de imunoglobulină candidată, adică, analiza reziduurilor care influenţează capacitatea imunoglobulinei candidate de a-şi lega antigenul său. În acest fel, reziduurile de FR pot fi selectate şi combinate din secvenţele receptoare şi de import, astfel încât să fie realizată caracteristica dorită a anticorpului, cum ar fi afinitatea crescută pentru antigenul sau antigenii ţintă (de exemplu, proteinele TREM2 din prezenta dezvăluire). În general, reziduurile de CDR sunt implicate direct şi cel mai substanţial în influenţarea legării antigenului. Sunt avute în vedere diferite forme ale anticorpului anti-TREM2 umanizat. De exemplu, anticorpul anti-TREM2 umanizat poate fi un fragment de anticorp, cum ar fi un Fab, care este opţional conjugat cu unul sau mai mulţi liganzi de TREM2, cum ar fi HSP60. Alternativ, anticorpul anti-TREM2 umanizat poate fi un anticorp intact, cum ar fi un anticorp IgG1 intact.

(4) Fragmente de anticorpi

În anumite variante de realizare sunt avantaje în utilizarea fragmentelor de anticorp anti-TREM2, mai degrabă decât a anticorpilor anti-TREM2 întregi. În unele variante de realizare, dimensiunile mai mici ale fragmentelor permit un clearance rapid şi o mai bună penetrare a creierului.

Au fost dezvoltate diferite tehnici pentru producerea de fragmente de anticorpi. Tradiţional, aceste fragmente au fost derivate prin digerarea proteolitică a anticorpilor intacţi (vezi, de exemplu, Morimoto şi colab., J. Biochem. Biophys. Method. 24: 107-117 (1992); şi Brennan şi colab., Science 229:81 (1985)). Cu toate acestea, aceste fragmente pot fi produse acum direct de celule gazdă recombinante, de exemplu, utilizând acizii nucleici care codifică anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. Fragmentele de anticorp Fab, Fv şi scFv pot fi toate exprimate în şi secretate de E. coli, permiţând astfel producerea directă a unor cantităţi mari din aceste fragmente. Fragmentele de anticorp anti-TREM2 pot fi, de asemenea, izolate din biblioteci de fagi de anticorpi aşa cum s-a discutat mai sus. Alternativ, fragmentele, Fab'-SH pot fi recuperate direct din E. coli şi cuplate chimic pentru a forma fragmente F(ab')2 (Carter şi colab., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)). Conform unei alte abordări, fragmentele F(ab')2 pot fi izolate direct din cultura de celule gazdă recombinate. Producţia de fragmente de anticorpi Fab şi F(ab')2 cu timpii de înjumătăţire crescuţi in vivo este descrisă în Brevetul U.S. nr. 5,869,046. În alte variante de realizare, anticorpul de alegere este un fragment Fv cu un singur lanţ (scFv). Vezi WO 93/16185; Brevet U.S. nr. 5,571,894 şi Brevet U.S. nr. 5,587,458. Fragmentul de anticorp anti-TREM2 poate fi, de asemenea, un "anticorp liniar", de exemplu, aşa cum este descris în Brevetul U.S. 5,641,870. Astfel de fragmente de anticorpi liniari pot fi monospecifice sau bispecifice.

(5) Anticorpi bispecifici şi polispecifici

Anticorpii bispecifici (BsAb) sunt anticorpi care au specificităţi de legare pentru cel puţin doi epitopi diferiţi, inclusiv cei de pe aceeaşi proteină sau pe o altă proteină (de exemplu, una sau mai multe proteine TREM2 din prezenta dezvăluire). Alternativ, o parte a unui BsAb poate fi armată pentru a se lega la antigenul de TREM2 ţintă şi o alta poate fi combinată cu un braţ care se leagă la o a doua proteină. Astfel de anticorpi pot fi derivaţi de la anticorpi cu lungime completă sau fragmente de anticorpi (de exemplu, anticorpi bispecifici F(ab')2).

Metodele de obţinere a anticorpilor bispecifici sunt cunoscute în domeniu. Producţia tradiţională de anticorpi bispecifici cu lungime completă se bazează pe co-exprimarea a două perechi de lanţ greu/lanţ uşor de imunoglobulină, unde cele două lanţuri au specificităţi diferite. Millstein şi colab., Nature, 305:537-539 (1983). Datorită asortării aleatorii a lanţurilor grele şi uşoare de imunoglobulină, aceste hibridoame (cvadroame) produc un amestec potenţial de 10 molecule de anticorpi diferite, dintre care numai una are structura bispecifică corectă. Purificarea moleculei corecte, care se face de obicei prin etape de cromatografie de afinitate, este destul de greoaie, şi randamentele de produs sunt scăzute. Proceduri similare sunt dezvăluite în WO 93/08829 şi in Traunecker şi colab., EMBO J, 10:3655-3659 (1991). Conform unei abordări diferite, domeniile variabile ale anticorpilor cu specificităţile de legare dorite (situsuri de combinare anticorp-antigen) sunt fuzionate la secvenţe ale domeniului constant de imunoglobulină. Fuzionarea este de preferinţă cu un domeniu constant al lanţului greu al imunoglobulinei, care cuprinde cel puţin regiuni ale părţii de balama, CH2, şi CH3. Este de preferat să existe prima regiune constantă a lanţului greu (CH1) care conţine situsul necesar pentru legarea lanţului uşor, prezent în cel puţin una dintre fuziuni. ADN-urile care codifică fuziunile lanţului greu de imunoglobulină şi, dacă se doreşte, ale lanţului uşor de imunoglobulină, sunt inserate în vectori de exprimare separaţi şi sunt co-transfectate într-un organism gazdă adecvat. Aceasta furnizează o mare flexibilitate în ajustarea proporţiilor mutuale ale celor trei fragmente de polipeptidă din variantele de realizare, atunci când rapoartele inegale ale celor trei lanţuri de polipeptide utilizate în construcţie asigură randamentele optime. Este, totuşi, posibil să se introducă secvenţe de codificare pentru două sau pentru toate cele trei lanţuri polipeptidice într-un vector de exprimare atunci când exprimarea a cel puţin două lanţuri polipeptidice în rapoarte egale are ca rezultat randamente mari sau când rapoartele nu au o semnificaţie specială. Într-o variantă de realizare preferată a acestei abordări, anticorpii bispecifici sunt compuşi dintr-un lanţ greu de imunoglobulină hibridă cu o primă specificitate de legare într-un braţ şi o pereche lanţ greu-lanţ uşor de imunoglobulină hibridă (furnizând o a doua specificitate de legare) în celălalt braţ. S-a descoperit că această structură asimetrică facilitează separarea compusului bispecific dorit de combinaţiile nedorite de lanţ de imunoglobuline, deoarece prezenţa unui lanţ uşor de imunoglobulină numai în jumătate dintre moleculele bispecifice asigură o cale uşoară de separare. Această abordare este dezvăluită în WO 94/04690. Pentru mai multe detalii despre generarea de anticorpi bispecifici, vezi, de exemplu, Suresh şi colab., Methods in Enzymology 121: 210 (1986); şi Garber, Nature Reviews Drug Discovery 13, 799-801 (2014). Conform unei alte abordări descrise în WO 96/27011 sau Brevetul U.S. nr. 5,731,168, interfaţa dintre o pereche de molecule de anticorp poate fi concepută astfel încât să se maximizeze procentul de heterodimeri care sunt recuperaţi din cultura de celule recombinante. Interfaţa preferată cuprinde cel puţin o parte din regiunea CH3 a unui domeniu constant de anticorp. În această metodă, unul sau mai multe lanţuri laterale mici de aminoacizi de la interfaţa primei molecule de anticorp sunt înlocuite cu lanţuri laterale mai mari (de exemplu, tirozină sau triptofan). "Cavităţi" compensatorii de dimensiuni identice sau similare cu lanţul(rile) lateral(e) mari sunt create pe interfaţa celei de-a doua molecule de anticorp prin înlocuirea lanţurilor laterale mari de aminoacizi cu altele mai mici (de exemplu, alanină sau treonină). Aceasta furnizează un mecanism pentru creşterea randamentului heterodimerului faţă de alţi produşi finali nedoriţi, cum ar fi homodimerii. În literatură au fost descrise tehnicile pentru generarea de anticorpi bispecifici din fragmente de anticorpi. De exemplu, anticorpii bispecifici pot fi preparaţi folosind o legătura chimică. Brennan şi colab., Science 229:81 (1985) descriu o procedură în care anticorpii intacţi sunt scindaţi proteolitic pentru a genera fragmente de F(ab')2. Aceste fragmente sunt reduse în prezenţa agentului de complexare a ditiolului arsenit de sodiu pentru a stabiliza ditiolii vicinali şi pentru a preveni formarea disulfurii intermoleculare. Fragmentele Fab' generate sunt apoi convertite în derivaţi de tionitrobenzoat (TNB). Unul dintre derivaţii de Fab'-TNB este apoi reconvertit în derivatul de Fab'-TNB pentru a forma anticorpul bispecific. Anticorpii bispecifici produşi pot fi utilizaţi ca agenţi pentru imobilizarea selectivă a enzimelor. Fragmentele de Fab' pot fi recuperate direct de la E. coli şi cuplate chimic pentru a forma anticorpi bispecifici. Shalaby şi colab., J. Exp. Med. 175: 217-225 (1992) descrie producerea unor molecule de anticorpi bispecifici complet umanizaţi F(ab')2. Fiecare fragment Fab' a fost secretat separat de E. coli şi supus cuplării chimice direcţionate in vitro pentru a forma anticorpul bispecific. Anticorpul bispecific astfel format a fost capabil să se lege de celulele care supraexprimă receptorul ErbB2 şi celulele T umane normale, precum şi să declanşeze activitatea litică a limfocitelor citotoxice umane împotriva tumorilor de sân uman ţintă. Au fost descrise, de asemenea, diverse tehnici pentru fabricarea şi izolarea unor fragmente de anticorpi bivalenţi direct din cultura de celule recombinante. De exemplu, heterodimerii bivalenţi au fost produşi folosind fermoare de leucină. Kostelny şi colab., J. Immunol, 148(5):1547-1553 (1992). Peptidele cu fermoar leucină din proteine Fos şi Jun au fost legate de porţiunile Fab' a doi anticorpi diferiţi prin fuzionarea genelor. Homodimerii anticorpilor au fost reduşi la regiunea de balama pentru a forma monomeri si apoi reoxidaţi pentru a forma heterodimerii anticorpilor. Tehnologia "diacorp" descrisă de Hollinger şi colab., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 90: 6444-6448 (1993) a furnizat un mecanism alternativ pentru obţinerea unor fragmente de anticorpi bispecifici/bivalenţi. Fragmentele cuprind un domeniu variabil al lanţului greu (VH) conectat la un domeniu variabil al lanţului uşor (VL) printr-un linker care este prea scurt pentru a permite împerecherea între cele două domenii pe acelaşi lanţ. În consecinţă, domeniile VH şi VL ale unui fragment sunt forţate să se împerecheze cu domeniile VL şi VH complementare ale altui fragment, formând astfel două situsuri de legare a antigenului. S-a raportat, de asemenea, o altă strategie pentru producerea de fragmente de anticorpi bispecifici/bivalenţi prin utilizarea dimerilor Fv cu o singură catenă (sFv). Vezi Gruber şi colab., J. Immunol, 152:5368 (1994). O altă metodă de a genera anticorpi bispecifici este denumită schimb controlat de braţ Fab (cFAE), care este o metodă uşor de utilizat pentru a genera IgG1 bispecific (bsIgG1). Protocolul implică următoarele: (i) exprimarea separată a două IgGI parentale care conţin mutaţii unice punctuale de potrivire în domeniul CH3; (ii) amestecarea IgG1-urilor parentale în condiţii redox permisive in vitro pentru a permite recombinarea semi-moleculelor; (iii) îndepărtarea agentului reducător pentru a permite reoxidarea legăturilor de disulfură intercatenare; şi (iv) analiza eficienţei schimbului şi a produsului final folosind metode bazate pe cromatografie sau spectrometrie de masă (MS). Protocolul generează bsAb-uri cu arhitectură de IgG, caracteristici şi atribute de calitate obişnuite, atât la scară de banc (micrograme la miligrame), cât şi la o scară de mini-bioreactor (miligrame la grame) care este concepută pentru a modela producţia la scară largă (kilograme). Pornind de la proteine purificate de bună calitate, se pot obţine eficienţe de schimb ≥95% în 2-3 zile (inclusiv controlul calităţii). Vezi Labrijn şi colab., Natur Protocols 9, 2450-2463 (2014); şi Garber, Nature Reviews Drug Discovery 13, 799-801 (2014). Sunt de asemenea luaţi în considerare anticorpi cu mai mult de două valenţe. De exemplu, se pot prepara anticorpi trispecifici. Tutt şi colab., J. Immunol. 147:60 (1991). Anticorpi bispecifici exemplificativi se pot lega la doi epitopi diferiţi pe o moleculă dată (de exemplu, o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire). În unele variante de realizare un anticorp se leagă la un prim antigen, cum ar fi o proteină TREM2 sau DAP12 din prezenta dezvăluire, şi un al doilea antigen care facilitează transportul prin bariera hemato-encefalică. Sunt cunoscuţi în domeniu numeroşi antigeni care facilitează transportul prin bariera hemato-encefalică (vezi, de exemplu, Gabathuler R, Approaches to transport therapeutic drugs across the blood-brain barrier to treat brain diseases, Neurobiol. Dis. 37 (2010) 48-57). Astfel de al doilea dintre antigeni include, fără limitare, receptor de transferină (TR), receptor de insulină (HIR), receptor al factorului de creştere similar insulinei (IGFR), proteine înrudite cu receptorul de lipoproteină de joasă densitate 1 şi 2 (LPR-1 şi 2), receptor al toxinei difterice, incluzând CRM197 (un mutant non-toxic al toxinei difterice), anticorpi de lamă cu un singur domeniu, cum ar fi TMEM 30(A) (Flippaza), domenii de transducţie a proteinelor, cum ar fi TAT, Syn-B sau penetratina, poli-arginină sau în general peptide încărcate pozitiv, peptide Angiopep, cum ar fi ANG1005 (vezi, de exemplu, Gabathuler, 2010), şi alte proteine de suprafaţă celulară care sunt îmbogăţite pe celulele endoteliale din bariera hemato-encefalică (vezi, de exemplu, Daneman şi colab., PLoS One. 2010 Oct 29;5(10):e13741). În unele variante de realizare, antigenii secunzi pentru un anticorp anti-TREM2 poate include, fără limitare, un antigen DAP12 din prezenta dezvăluire. În alte variante de realizare, anticorpi bispecifici care se leagă atât la TREM2 cât şi la DAP12 pot facilita şi spori una sau mai multe activităţi ale TREM2. În alte variante de realizare, al doilea antigen pentru un anticorp anti-TREM2 poate include, fără limitare, un antigen de peptidă beta, sau un antigen al proteinei alfa sinucleină sau, antigen al proteinei Tau sau, antigen al proteinei TDP-43 sau antigen a proteinei prionice sau, antigen al proteinei huntingtină, sau ARN, de antigen ale produselor de translaţie, incluzând Repetări de DiPeptide,( peptide DPR) compuse din glicină-alanine (GA), glicină-prolină (GP), glicină-arginină (GR), prolină-alanină (PA), sau prolină-arginină (PR).

(6) Anticorpi multivalenţi

Un anticorp multivalent poate fi internalizat (şi/sau catabolizat) mai rapid decât un anticorp bivalent de către o celulă care exprimă un antigen la care se leagă anticorpii. Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sau fragmente de anticorpi ale acestora pot fi anticorpi multivalenţi (care sunt alţii decât din clasa IgM) cu trei sau mai multe situsuri de legare a antigenului (de exemplu, anticorpi tetravalenţi), care pot fi produşi cu uşurinţă prin exprimarea recombinantă a acidului nucleic care codifică lanţurile polipeptidice ale anticorpului. Anticorpul multivalent poate cuprinde un domeniu de dimerizare şi trei sau mai multe situsuri de legare a antigenului. Domeniul de dimerizare preferat cuprinde o regiune Fc sau o regiune de balama. În acest scenariu, anticorpul va cuprinde o regiune Fc şi trei sau mai multe situsuri de legare a antigenului amino-terminal la regiunea Fc. Anticorpul multivalent preferat de aici conţine trei până la aproximativ opt, dar preferabil patru, situsuri de legare a antigenului. Anticorpul multivalent conţine cel puţin un lanţ polipeptidic (şi de preferinţă două lanţuri polipeptidice), în care lanţul sau lanţurile polipeptidice cuprind două sau mai multe domenii variabile. De exemplu, lanţul sau lanţurile polipeptidice pot cuprinde VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc, în care VD 1 este un prim domeniu variabil, VD2 este un al doilea domeniu variabil, Fc este un lanţ polipeptidic al unei regiuni Fc, X1 şi X2 reprezintă un aminoacid sau o polipeptidă şi n este 0 sau 1. Similar, lanţul sau lanţurile polipeptidice pot cuprinde VH-CH1- linker flexibil -VH-CH1-lanţ al regiunii Fc; sau VH-CH1-VH-CH1-lanţ al regiunii FC. Anticorpul multivalent de aici cuprinde în plus, de preferinţă, cel puţin două (şi preferabil patru) polipeptide ale domeniului variabil al lanţului uşor. Anticorpul multivalent de aici poate cuprinde, de exemplu, de la aproximativ două până la aproximativ opt polipeptide ale domeniului variabil al lanţului uşor. Polipeptidele din domeniul variabil al lanţului uşor avute în vedere aici cuprind un domeniu variabil al lanţului uşor şi, opţional, cuprind în plus un domeniu CL. Anticorpii multivalenţi pot recunoaşte antigenul TREM2 la fel de bine fără limitarea antigenilor adiţionali A beta peptide, antigen sau un antigen al proteinei alfa sinucleină sau, antigen al proteinei Tau sau, antigen al proteinei TDP-43, antigen al proteinei prionice sau, antigen al proteinei huntingtină, sau ARN, antigen al produselor de translaţie, incluzând repetările de DiPeptidă,(peptide DPR-uri) compuse din glicină-alanină (GA), glicină-prolină (GP), glicină-arginină (GR), prolină-alanină (PA), sau prolină-arginină (PR), receptor de insulină, receptor de factor de creştere asemănător insulinei. Receptor de transferină sau orice alt antigen care facilitează transferul de anticorpi prin bariera hematoencefalică.

(7) Ingineria funcţiei efectoare

De asemenea, poate fi de dorit să se modifice un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pentru a modifica funcţia efectoare şi/sau pentru a creşte timpul de înjumătăţire în ser al anticorpului. De exemplu, situsul de legare a receptorului Fc pe regiunea constantă poate fi modificat sau mutat pentru a se îndepărta sau reduce afinitatea de legare la anumiţi receptori de Fc, cum ar fi FcγRI, FcγRII şi/sau FcγRIII pentru a reduce citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorp. În unele variante de realizare, funcţia efectoare este afectată prin îndepărtarea N-glicozilării regiunii Fc (de exemplu, domeniul CH 2 al IgG) a anticorpului. În unele variante de realizare, funcţia efectoare este afectată prin modificarea regiunilor cum ar fi 233-236, 297, şi/sau 327-331 a IgG uman aşa cum este descris în PCT WO 99/58572 şi Armour şi colab., Molecular Immunology 40: 585-593 (2003); Reddy şi colab., J. Immunology 164:1925-1933 (2000). În alte variante de realizare, poate fi, de asemenea, de dorit să se modifice un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pentru a se modifica funcţia efectoare pentru a creşte selectivitatea de găsire faţă de FcgRIIb care conţine ITIM (CD32b) pentru a creşte gruparea de anticorpi TREM2 pe celulele adiacente fără a activa răspunsurile umorale inclusiv citotoxicitatea mediată de celule dependentă de anticorp şi fagocitoza celulară dependentă de anticorp.

Pentru a creşte timpul de înjumătăţire în ser a anticorpului, se poate încorpora un epitop de legare la receptorul de salvare în anticorp (în special un fragment de anticorp), de exemplu aşa cum este descris în Brevetul U.S. 5,739,277. Aşa cum se utilizează aici, termenul "epitop de legare la un receptor de salvare" se referă la un epitop al regiunii Fc a unei molecule de IgG (de exemplu, IgG1, IgG2, IgG3, sau IgG4) care este responsabil pentru creşterea in vivo a timpului de înjumătăţire în ser al moleculei de IgG.

(8) Alte modificări ale secvenţei de aminoacizi

De asemenea, sunt avute în vedere modificări ale secvenţei de aminoacizi ale anticorpilor anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, sau ale fragmentelor de anticorpi ale acestora. De exemplu, poate fi de dorit să se îmbunătăţească afinitatea de legare şi/sau alte proprietăţi biologice ale anticorpilor sau fragmentelor de anticorpi. Variantele secvenţei de aminoacizi a anticorpilor sau fragmentelor de anticorpi sunt preparate prin introducerea modificărilor nucleotidice adecvate în acidul nucleic care codifică anticorpii sau fragmentele de anticorpi sau prin sinteza peptidelor. Astfel de modificări includ, de exemplu, deleţii din, şi/sau inserţii în şi/sau substituţii ale reziduurilor din secvenţele de aminoacizi ale anticorpului. Orice combinaţie de deleţie, inserţie şi substituţie este efectuată pentru a se ajunge la constructul final, cu condiţia ca, constructul final să posede caracteristicile dorite (adică, capacitatea de a se lega sau de a interacţiona fizic cu o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire). Modificările aminoacizilor pot, de asemenea, modifica procesele post-translaţionale ale anticorpului, cum ar fi schimbarea numărului sau poziţiei situsurilor de glicozilare.

O metodă utilă pentru identificarea anumitor reziduuri sau regiuni ale anticorpului anti-TREM2 care sunt locaţii preferate pentru mutageneză este denumită "mutageneză cu scanare a alaninei", aşa cum este descris de Cunningham şi Wells in Science, 244:1081-1085 (1989). Aici sunt identificate un reziduu sau un grup de reziduuri ţintă (de exemplu, reziduuri încărcate cum ar fi arg, asp, his, lys şi glu) şi înlocuite cu un aminoacid neutru sau încărcat negativ (cel mai preferabil alanină sau polialanină) pentru a afecta interacţiunea aminoacizilor cu antigenul ţintă. Acele locaţii ale aminoacizilor care demonstrează sensibilitate funcţională la substituţii sunt apoi rafinate prin introducerea de variante suplimentare sau alte variante la, sau pentru, situsurile de substituţie. Astfel, în timp ce situsul pentru introducerea unei variaţii a secvenţei de aminoacizi este predeterminat, natura mutaţiei per se nu trebuie să fie predeterminată. De exemplu, pentru a analiza performanţa unei mutaţii la un situs dat, scanarea alaninei sau mutageneza aleatorie este efectuată la codonul sau regiunea ţintă şi variantele de anticorpi exprimate sunt analizate în ceea ce priveşte activitatea dorită. Inserţii ale unei secvenţe de aminoacizi includ fuziuni amino- ("N") şi/sau carboxi- ("C") terminale care variază ca lungime de la un reziduu la polipeptide care conţin o sută sau mai multe reziduuri, precum şi inserţii intrasecvenţă ale unui singur sau a multiple reziduuri de aminoacizi. Exemplele de inserţii terminale includ un anticorp cu un reziduu de metionil N-terminal sau anticorpul fuzionat la o polipeptidă citotoxică. Alte variante de inserţie ale moleculei de anticorp includ fuziunea la capătul N sau C-terminal al anticorpului la o enzimă sau o polipeptidă care măreşte timpul de înjumătăţire în ser a anticorpului. Un alt tip de variantă este o variantă de substituţie a aminoacizilor. Aceste variante au cel puţin un reziduu de aminoacid în molecula de anticorp înlocuit cu un reziduu diferit. Situsurile de cel mai mare interes pentru mutageneza substituţională includ regiunile hipervariabile, dar sunt de asemenea avute în vedere şi modificări ale FR. Substituţiile conservative sunt prezentate în Tabelul C de mai jos sub titlul "substituţii preferate". Dacă astfel de substituţii au ca rezultat o schimbare a activităţii biologice, atunci pot fi introduse modificări mai importante, denumite în Tabelul B "substituţii exemplificative", sau aşa cum este descris mai jos cu referire la clasele de aminoacizi, pot fi introduse şi produsele supuse screeningului.

TABELUL B: Substituţii de aminoacizi

Reziduu iniţial Substituţii exemplificative Substituţii preferate Ala (A) val; leu; ile val Arg (R) lys; gln; asn lys Asn (N) gln; his; asp, lys; arg gln Asp (D) glu; asn glu Cys (C) ser; ala ser Gln (Q) asn; glu asn Glu (E) asp; gln asp Gly (G) ala ala His (H) asn; gln; lys; arg arg Ile (I) leu; val; met; ala; phe; norleucină leu Leu (L) norleucină; ile; val; met; ala; phe ile Lys (K) arg; gln; asn arg Met (M) leu; phe; ile leu Phe (F) leu; val; ile; ala; tyr tyr Pro (P) ala ala Ser (S) thr thr Thr (T) ser ser Trp (W) tyr; phe tyr Tyr (Y) trp; phe; thr; ser phe Val (V) ile; leu; met; phe; ala; norleucină leu

Modificările substanţiale ale proprietăţilor biologice ale anticorpului sunt realizate prin selectarea substituţiilor care diferă semnificativ în ceea ce priveşte efectul lor asupra menţinerii (a) a structurii scheletului polipeptidic în zona substituţiei, de exemplu, sub formă de foaie sau conformaţie elicoidală (b) sarcina sau hidrofobia moleculei la situsul ţintă sau (c) cea mai mare parte a lanţului lateral. Reziduurile care apar naturale sunt împărţite în grupe pe baza proprietăţilor comune ale lanţului lateral:

(1) hidrofobe: norleucină, met, ala, val, leu, ile;

(2) hidrofile neutre: cys, ser, thr;

(3) acide: asp, glu;

(4) bazice: asn, gln, his, lys, arg;

(5) reziduuri care influenţează orientarea lanţului: gly, pro; şi

(6) aromatice: trp, tyr, phe.

Substituţiile neconservative presupun schimbarea unui membru al uneia dintre aceste clase cu o altă clasă.

Orice reziduu de cisteină care nu este implicat în menţinerea conformaţiei adecvate a anticorpului poate fi de asemenea substituit, în general cu serină, pentru a îmbunătăţi stabilitatea oxidativă a moleculei şi pentru a preveni reticulare aberantă. În schimb, legătura(ile) de cisteină poate(pot) fi adăugată(e) la anticorp pentru a-i îmbunătăţi stabilitatea (în special acolo unde anticorpul este un fragment de anticorp, cum ar fi un fragment Fv). Un tip preferat în mod special de variantă de substituţie implică înlocuirea unuia sau mai multor reziduuri de regiune hipervariabilă ale unui anticorp părinte (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 umanizat sau uman). În general, varianta(ele) rezultată(e) selectată(e) pentru dezvoltare ulterioară vor avea proprietăţi biologice îmbunătăţite în raport cu anticorpul părinte din care sunt generate. O modalitate convenabilă de generare a unor astfel de variante de substituţie implică maturarea afinităţii folosind afişarea fagilor. Pe scurt, mai multe situsuri ale regiunii hipervariabile (de exemplu, 6-7 situsuri) sunt mutate pentru a genera toate substituţiile amino posibile la fiecare situs. Variantele de anticorpi astfel generate sunt prezentate într-o manieră monovalentă din particulele de fagi filamentoase ca fuziuni cu produsul genei III al M13 împachetat în fiecare particulă. Variantele de fagi afişate sunt apoi verificate în ceea ce priveşte activitatea lor biologică (de exemplu, afinitatea de legare) aşa cum este dezvăluit aici. Pentru a identifica situsurile candidate pentru modificare ale regiunii hipervariabile, poate fi efectuată mutageneza de scanare cu alanină pentru a se identifica reziduurile regiunii hipervariabile care contribuie semnificativ la legarea antigenului. Alternativ sau suplimentar, poate fi benefic să se analizeze o structură cristalină a complexului antigen-anticorp pentru a se identifica punctele de contact dintre anticorp şi antigen (de exemplu, o proteină TREM2 din prezenta dezvăluire). Astfel de reziduuri de contact şi reziduuri învecinate sunt candidate pentru substituţie conform tehnicilor elaborate aici. Odată ce sunt generate astfel de variante, panoul de variante este supus screening-ului aşa cum este descris aici şi anticorpii cu proprietăţi superioare într-unul sau mai multe teste relevante pot fi selectaţi pentru dezvoltarea în continuare. Maturarea ca afinitate poate fi, de asemenea, realizată prin utilizarea unei tehnologii de prezentare a drojdiei, cum ar fi cea dezvăluită în, de exemplu, WO2009/036379A2; WO2010105256; WO2012009568; şi Xu şi colab., Protein Eng. Des. Sel, 26(10): 663-70 (2013). Un alt tip de variantă de aminoacizi a anticorpului modifică modelul iniţial de glicozilare al anticorpului. Prin modificare se înţelege deleţia unuia sau mai multor fragmente de carbohidrat care se găsesc în anticorp şi/sau adăugarea unuia sau mai multor situsuri de glicozilare care nu sunt prezente în anticorp. Glicozilarea anticorpilor este tipic fie legată de N, fie legată de O. Legat de N se referă la ataşarea fragmentului de carbohidrat la lanţul lateral al unui reziduu de asparagină. Secvenţele tripeptidice asparagină-X-serină şi asparagină-X-treonină, unde X este orice aminoacid cu excepţia prolinei, sunt secvenţele de recunoaştere pentru ataşarea enzimatică a fragmentului de carbohidrat la lanţul lateral al asparaginei. Astfel, prezenţa oricăreia dintre aceste secvenţe tripeptidice într-o polipeptidă creează un situs de potenţială glicozilare. Glicozilarea legată de O se referă la ataşarea unuia dintre zaharurile de N-aceilgalactozamină, galactoză sau xiloză la un hidroxiaminoacid, cel mai frecvent serină sau treonină, deşi pot fi utilizate şi 5-hidroxiprolina sau 5-hidroxilizina. Adăugarea unor situsuri de glicozilare la anticorp este realizată convenabil prin modificarea secvenţei de aminoacizi astfel încât să conţină una sau mai multe dintre secvenţele tripeptidice descrise mai sus (pentru situsurile de glicozilare legate de N). Modificarea poate fi, de asemenea, realizată prin adăugarea sau substituirea cu unul sau mai multe reziduuri serină sau treonină secvenţei anticorpului iniţial (pentru situsurile de glicozilare legate de O). Moleculele de acid nucleic care codifică variante de secvenţe de aminoacizi ale anticorpului anti-IgE sunt preparate printr-o varietate de metode cunoscute în domeniu. Aceste metode includ, dar nu se limitează la, izolarea dintr-o sursă naturală (în cazul variantelor de secvenţă de aminoacizi care apar natural) sau prepararea prin mutageneză mediată de oligonucleotide (sau direcţionată pe situs), mutageneză PCR şi mutageneză pe casetă a unei variante preparate anterior sau a unei versiuni de non-variantă a anticorpilor (de exemplu, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire) sau fragmente de anticorpi.

(9) Alte modificări ale anticorpilor

Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, sau fragmente de anticorpi ale acestora, pot fi modificaţi suplimentar pentru a conţine fragmente neproteice suplimentare care sunt cunoscute în domeniu şi uşor disponibile, sau pentru a conţine diferite tipuri de conjugaţi de medicamente care sunt cunoscute în domeniu şi uşor disponibile. De preferinţă, fragmentele adecvate pentru derivatizarea anticorpului sunt polimerii solubili în apă. Exemple nelimitative de polimeri solubili în apă includ, dar nu se limitează la, polietilen glicol (PEG), copolimeri de etilen glicol/propilen glicol, carboximetilceluloză, dextran, alcool polivinilic, polivinil pirolidonă, poli-1,3-dioxolan, poli-1,3,6-trioxan, copolimer etilenă/anhidridă maleică, poliaminoacizi (fie homopolimeri fie copolimeri aleatorii) şi dextran sau poli(n-vinil-pirolidonă)polietilenglicol, homopolimeri de polipropilenglicol, copolimeri de oxid de polipropilenă/ oxid de etilenă, polioli polioxietilaţi (de exemplu, glicerol), alcool polivinilic, şi amestecuri ale acestora. Polietilenglicol propionaldehida poate avea avantaje de fabricare datorită stabilităţii sale în apă. Polimerul poate fi cu orice greutate moleculară şi poate fi ramificat sau neramificat. Numărul de polimeri ataşaţi la anticorp poate varia şi, dacă este ataşat mai mult de un polimer, aceştia pot fi molecule identice sau diferite. În general, numărul şi/sau tipul de polimeri utilizaţi pentru derivatizare poate fi determinat pe baza unor considerente care includ, dar fără a se limita la, proprietăţile sau funcţiile particulare ale anticorpului care trebuie îmbunătăţit, dacă derivatul de anticorp va fi utilizat într-o terapie în condiţii definite, etc. Astfel de tehnici şi alte formulări adecvate sunt dezvăluite în Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Ediţia a 20-a, Alfonso Gennaro, Ed, Philadelphia College of Pharmacy and Science (2000).

Conjugarea medicamentului implică cuplarea unei încărcături citotoxice active biologice (anticancerigene) sau a unui medicament la un anticorp care ţinteşte specific un anumit marker tumoral (de exemplu, o proteină care, ideal, se găseşte numai în sau pe celulele tumorale). Anticorpii urmăresc aceste proteine în organism şi se ataşează la suprafaţa celulelor canceroase. Reacţia biochimică dintre anticorp şi proteina ţintă (antigen) declanşează un semnal în celula tumorală, care apoi absoarbe sau internalizează anticorpul împreună cu citotoxina. După ce ADC-ul este internalizat, medicamentul citotoxic este eliberat şi ucide cancerul. Datorită acestei direcţionări, ideal, medicamentul are efecte secundare mai mici şi oferă o fereastră terapeutică mai largă decât alţi agenţi chimioterapeutici. Tehnicile de conjugare a anticorpilor sunt dezvăluite sunt cunoscute în domeniu (vezi, de exemplu, Jane de Lartigue, OncLive 5 iulie, 2012; ADC Review on antibody-drug conjugates; şi Ducry şi colab., (2010). Bioconjugate Chemistry 21 (1): 5-13).

Teste de legare şi alte teste

Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi testaţi în ceea ce priveşte activitatea de legare a antigenului, de exemplu, prin metode cunoscute, cum ar fi ELISA, Western blot, etc.

În unele variante de realizare, pot fi utilizate teste de competiţie pentru a se identifica un anticorp care concurează cu oricare dintre anticorpii listaţi în Tabelele 2A-2C, 3A-3C, 4A-4D, 5A-5D, 6, şi 7, sau selectaţi dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90 pentru legarea la TREM2. În anumite variante de realizare, un astfel de anticorp concurent se leagă la acelaşi epitop (de exemplu, un epitop liniar sau conformaţional) care este legat de oricare dintre anticorpii listaţi în Tabelele 2A-2C, 3A-3C, 4A-4D, 5A-5D, 6, şi 7, sau selectaţi dintre AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, AL2p-62, AL2p-h19, AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, AL2p-h47, AL2p-h59, AL2p-h76, şi AL2p-h90. Metode exemplificative detaliate pentru cartografierea unui epitop la care se leagă un anticorp sunt furnizate în Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," în Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ). Într-un test de competiţie exemplificativ, TREM2 imobilizat sau celulele care exprimă TREM2 pe suprafaţa celulei sunt incubate într-o soluţie care cuprinde un prim anticorp etichetat care se leagă la TREM2 (de exemplu, primat uman sau non-uman) şi un al doilea anticorp neetichetat care este testat în ceea ce priveşte capacitatea sa de a concura cu primul anticorp pentru legarea la TREM2. Al doilea anticorp poate fi prezent într-un supernatant de hibridom. Ca martor, TREM2 imobilizat sau celule care exprimă TREM2 sunt incubate într-o soluţie care cuprinde primul anticorp etichetat, dar nu al doilea anticorp neetichetat. După incubarea în condiţii permisive pentru legarea primului anticorp la TREM2, excesul de anticorp nelegat este îndepărtat şi se măsoară cantitatea de etichetă asociată cu TREM2 imobilizat sau cu celulele care exprimă TREM2. Dacă, cantitatea de etichetă asociată cu TREM2 imobilizat sau cu celulele care exprimă TREM2 este redusă substanţial în proba de testare în raport cu proba martor, atunci aceasta indică faptul că al doilea anticorp concurează cu primul anticorp pentru legarea la TREM2. Vezi Harlow şi Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).

Acizi nucleici, vectori şi celule gazdă

Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi produşi folosind metode şi compoziţii recombinante, de exemplu, aşa cum este descris în Brevetul U.S. nr. 4,816,567. În unele variante de realizare, sunt furnizaţi acizi nucleici izolaţi având o secvenţă de nucleotide care codifică oricare dintre anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. Astfel de acizi nucleici pot codifica o secvenţă de aminoacizi care conţine VL-ul şi/sau o secvenţă de aminoacizi care conţine VH-ul anticorpului anti-TREM2 (de exemplu, lanţurile uşor şi/sau greu ale anticorpului). În unele variante de realizare, sunt furnizaţi unul sau mai mulţi vectori (de exemplu, vectori de exprimare) care conţin astfel de acizi nucleici. În unele variante de realizare, este de asemenea furnizată o celulă gazdă care conţine un astfel de acid nucleic. În unele variante de realizare, celula gazdă conţine (de exemplu, a fost transdusă cu: (1) un vector care conţine un acid nucleic care codifică o secvenţă de aminoacizi care conţine VL-ul anticorpului şi o secvenţă de aminoacizi care conţine VH-ul anticorpului sau (2) un prim vector care conţine un acid nucleic care codifică o secvenţă de aminoacizi care conţine VL-ul anticorpului şi un al doilea vector care conţine un acid nucleic care codifică o secvenţă de aminoacizi care conţine VH-ul anticorpului. În unele variante de realizare, celula gazdă este eucariotă, de exemplu, o celulă de ovar de hamster chinezesc (CHO) sau o celulă limfoidă (de exemplu, celulă Y0, NS0, Sp20). Celulele gazdă din prezenta dezvăluire includ, de asemenea, fără limitare, celule izolate, celule cultivate in vitro, şi celule cultivate ex vivo.

Sunt furnizate metode de obţinere a unui anticorp anti-TREM2 conform prezentei dezvăluiri. În unele variante de realizare, metoda include cultivarea unei celule gazdă din prezenta dezvăluire care conţine un acid nucleic care codifică anticorpul anti-TREM2, în condiţii adecvate pentru exprimarea anticorpului. În unele variante de realizare, anticorpul este recuperat ulterior din celula gazdă (sau mediul de cultură al celulei gazdă). Pentru producerea recombinantă a unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, un acid nucleic care codifică anticorpul anti-TREM2 este izolat şi inserat în unul sau mai mulţi vectori pentru clonarea şi/sau exprimarea ulterioară într-o celulă gazdă. Un astfel de acid nucleic poate fi izolat şi secvenţiat cu uşurinţă folosind proceduri convenţionale (de exemplu, prin utilizarea sondelor de oligonucleotide care sunt capabile să se lege specific la genele care codifică lanţurile greu şi uşor ale anticorpului). Vectorii adecvaţi care conţin o secvenţă de acid nucleic care codifică oricare dintre anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire sau fragmente ale acestora, polipeptidele (inclusiv anticorpii) descrise aici includ, fără limitare, vectori de clonare şi vectori de exprimare. Vectorii de clonare adecvaţi pot fi construiţi conform tehnicilor standard sau pot fi selectaţi dintr-un număr mare de vectori de clonare disponibili în domeniu. În timp ce vectorul de clonare selectat poate varia în funcţie de celula gazdă care se intenţionează a fi utilizată, vectorii de clonare utili au, în general, capacitatea de a se autoreplica, pot avea o singură ţintă pentru o anumită endonuclează de restricţionare şi/sau pot purta gene pentru un marker care poate fi utilizat în selectarea clonelor care conţin vectorul. Exemplele adecvate includ plasmide şi viruşi bacterieni, de exemplu, pUC18, pUC19, Bluescript (de exemplu, pBS SK+) şi derivatele sale, mpl8, mpl9, pBR322, pMB9, ColE1, pCR1, RP4, ADN-uri de fagi şi vectori navetă cum ar fi pSA3 şi pAT28. Aceştia şi mulţi alţi vectori de clonare sunt disponibili de la furnizori comerciali, cum ar fi BioRad, Strategene, şi Invitrogen. Vectorii de exprimare sunt în general construcţi de polinucleotide replicabile care conţin un acid nucleic din prezenta dezvăluire. Vectorul de exprimare poate fi replicat în celulele gazdă fie ca epizomi, fie ca parte integrantă a ADN-ului cromozomial. Vectorii de exprimare adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, plasmide, vectori virali, inclusiv adenovirusuri, virusuri adeno-asociate, retrovirusuri, cosmide şi vector(i) de exprimare dezvăluiţi în Publicaţia PCT nr. WO 87/04462. Componentele vectorului pot include în general, dar nu sunt limitate la, una sau mai multe dintre următoarele: o secvenţă de semnal; o origine a replicării; una sau mai multe gene marker; elemente adecvate de control al transcripţiei (cum ar fi promotori, amplificatori şi terminator). Pentru exprimare (adică, translaţie), sunt de asemenea necesare unul sau mai multe elemente de control al translaţiei, de obicei, cum ar fi situsurile de legare la ribozom, situsurile de iniţiere a translaţiei şi codonii de oprire. Vectorii care conţin acizii nucleici de interes pot fi introduşi în celula gazdă prin oricare dintre un număr de mijloace adecvate, incluzând electroporaţia, transfecţia utilizând clorură de calciu, clorură de rubidiu, fosfat de calciu, DEAE-dextran sau alte substanţe; bombardament cu microproiectile; lipofecţie; şi infecţie (de exemplu, unde vectorul este un agent infecţios precum virusul vaccinia). Alegerea introducerii vectorilor sau polinucleotidelor va depinde adesea de caracteristicile celulei gazdă. În unele variante de realizare, vectorul conţine un acid nucleic care conţine una sau mai multe secvenţe de aminoacizi care codifică un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. Celulele gazdă adecvate pentru clonarea sau exprimarea vectorilor care codifică anticorpi includ celule procariote sau eucariote. De exemplu, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi produşi în bacterii, în special atunci când nu sunt necesare glicozilarea şi funcţia efectoare Fc. Pentru exprimarea fragmentelor de anticorpi şi a polipeptidelor în bacterii (de exemplu, Brevetul U.S. nr. 5,648,237, 5,789,199, şi 5,840,523; şi Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed, Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pag. 245-254, descriu exprimarea fragmentelor de anticorp în E. coli.). După exprimare, anticorpul poate fi izolat din pasta de celule bacteriene într-o fracţie solubilă şi poate fi purificat în continuare. Pe lângă procariote, microorganismele eucariote, cum ar fi ciupercile filamentoase sau drojdia, sunt, de asemenea, gazde de clonare sau exprimare adecvate pentru vectorii care codifică anticorpi, inclusiv ciuperci şi tulpini de drojdie ale căror căi de glicozilare au fost "umanizate", având ca rezultat producerea unui anticorp cu un model de glicozilare parţial sau complet uman (de exemplu, Gerngross, Nat. Biotech. 22: 1409-1414 (2004); şi Li şi colab., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)). Celule gazdă adecvate pentru exprimarea anticorpului glicozilat pot fi, de asemenea, derivate de la organisme multicelulare (nevertebrate şi vertebrate). Exemple de celule de nevertebrate includ celule de plante şi de insecte. Au fost identificate numeroase tulpini baculovirale care pot fi utilizate împreună cu celule de insecte, în special pentru transfecţia celulelor de Spodoptera frugiperda. Culturile de celule vegetale pot fi, de asemenea, utilizate ca gazde (de exemplu, Brevetele U.S. nr. 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, şi 6,417,429, care descriu tehnologia PEANTIBODIES™ de producere a anticorpilor în plante transgenice). Celulele de vertebrate pot fi, de asemenea, folosite ca gazde. De exemplu, pot fi utile liniile celulare de mamifere care sunt adaptate să crească în suspensie. Alte exemple de linii de celule gazdă de mamifere utile sunt linia CV1 de rinichi de maimuţă transformată de SV40 (COS-7); linia renală embrionară umană (celule 293 sau 293 aşa cum este descris, de exemplu, în Graham şi colab., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); celule renale de pui de hamster (BHK); celule Sertoli de şoarece (celule TM4 aşa cum este descris, de exemplu, în Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); celule de rinichi de maimuţă (CV1); celule de rinichi de maimuţă verde africană (VERO-76); celule de carcinom de col uterin uman (HELA); celule renale canine (MDCK; celule hepatice de şobolan bivol (BRL 3A); celule pulmonare umane (W138); celule hepatice umane (Hep G2); tumoare mamară de şoarece (MMT 060562); celule TRI, aşa cum este descris, de exemplu, în Mather şi colab., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982); celule MRC 5; şi celule FS4. Alte linii de celule gazdă de mamifere utile includ celulele de ovar de hamster chinezesc (CHO), inclusiv celulele DHFR-CHO (Urlaub şi colab., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); şi linii celulare de mielom cum ar fi Y0, NS0 şi Sp2/0. Pentru o trecere în revistă a anumitor linii de celule gazdă de mamifere adecvate pentru producerea de anticorpi, vezi, de exemplu, Yazaki şi Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pag. 255-268 (2003).

Compoziţii farmaceutice

Anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi încorporaţi într-o varietate de formulări pentru administrare terapeutică prin combinarea anticorpilor cu purtători sau diluanţi acceptabili farmaceutic adecvaţi şi pot fi formulaţi în preparate în forme solide, semisolide, lichide sau gazoase. Exemple de astfel de formulări includ, fără limitare, tablete, capsule, pulberi, granule, unguente, soluţii, supozitoare, injecţii, inhalanţi, geluri, microsfere şi aerosoli. Compoziţiile farmaceutice pot include, în funcţie de formularea dorită, purtători de diluanţi netoxici acceptabili farmaceutic, care sunt vehicule utilizate de regulă pentru a formula compoziţii farmaceutice pentru administrare la animale sau la om. Diluantul este selectat astfel încât să nu afecteze activitatea biologică a combinaţiei. Exemple de astfel de diluanţi includ, fără limitare, apă distilată, apă tamponată, soluţie salină fiziologică, PBS, soluţie Ringer, soluţie de dextroză şi soluţie Hank. O compoziţie sau o formulare farmaceutică conform prezentei dezvăluiri poate include în plus alţi purtători, adjuvanţi sau stabilizatori netoxici, neterapeutici, neimunogeni, excipienţi şi alţii asemenea. Compoziţiile pot include, de asemenea, substanţe suplimentare pentru a aproxima condiţiile fiziologice, cum ar fi agenţi de ajustare a pH-ului şi de tamponare, agenţi de ajustare a toxicităţii, agenţi de umectare şi detergenţi.

O compoziţie farmaceutică conform prezentei dezvăluiri poate include, de asemenea, oricare dintr-o varietate de agenţi de stabilizare, cum ar fi de exemplu un antioxidant. Atunci când compoziţia farmaceutică include o polipeptidă, polipeptida poate fi complexată cu diverşi compuşi bine cunoscuţi care sporesc stabilitatea in vivo a polipeptidei sau îi sporesc, în alt fel, proprietăţile farmacologice (de exemplu, creşterea timpului de înjumătăţire al polipeptidei, reducerea toxicităţii acesteia şi creşterea solubilităţii sau a absorbţiei). Exemple de astfel de modificări sau agenţi de complexare includ, fără limitare, sulfat, gluconat, citrat şi fosfat. Polipeptidele unei compoziţii pot fi, de asemenea, complexate cu molecule care le sporesc atributele in vivo. Astfel de molecule includ, fără limitare, carbohidraţi, poliamine, aminoacizi, alte peptide, ioni (de exemplu, sodiu, potasiu, calciu, magneziu, mangan) şi lipide. Alte exemple de formulări care sunt adecvate pentru diferite tipuri de administrare pot fi găsite în Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, ed. a 17-a (1985). Pentru o scurtă trecere în revistă a metodelor de livrare a medicamentelor, vezi, Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). Pentru administrare orală, ingredientul activ poate fi administrat în forme de dozare solide, cum ar fi capsule, tablete şi pulberi, sau în forme de dozare lichide, cum ar fi elixire, siropuri şi suspensii. Componentul(ele) activ(e) poate(pot) fi încapsulat(e) în capsule de gelatină împreună cu ingrediente inactive şi purtători sub formă de pulbere, cum ar fi glucoză, lactoză, zaharoză, manitol, amidon, celuloză sau derivaţi de celuloză, stearat de magneziu, acid stearic, zaharină de sodiu, talc, carbonat de magneziu. Exemple de ingrediente inactive suplimentare care pot fi adăugate pentru a oferi culoare, gust, stabilitate, capacitate de tamponare, dispersare sau alte caracteristici dorite cunoscute sunt oxidul roşu de fier, gelul de silice, lauril sulfatul de sodiu, dioxidul de titan şi cerneala albă comestibilă. Diluanţi similari pot fi utilizaţi pentru a se obţine tablete comprimate. Atât tabletele, cât şi capsulele pot fi fabricate ca produse cu eliberare susţinută pentru a se asigura eliberarea continuă a medicamentelor pe o perioadă de câteva ore. Tabletele comprimate pot fi acoperite cu zahăr sau filmate pentru a masca orice gust neplăcut şi pentru a proteja tableta de atmosferă, sau acoperite enteric pentru dezintegrarea selectivă în tractul gastrointestinal. Formele de dozare lichide pentru administrarea orală pot conţine coloranţi şi arome pentru a creşte nivelul de acceptare de către pacient. Formulările adecvate pentru administrarea parenterală includ soluţii de injecţie sterile izotonice, apoase şi neapoase, care pot conţine antioxidanţi, tampoane, bacteriostatice şi substanţe dizolvate care fac ca formularea să fie izotonică cu sângele beneficiarului vizat şi suspensii sterile apoase şi neapoase care pot include agenţi de suspendare, solubilizatori, agenţi de îngroşare, stabilizatori şi conservanţi. Componentele utilizate pentru a formula compoziţiile farmaceutice sunt de preferinţă de înaltă puritate şi sunt substanţial lipsite de contaminanţi potenţial dăunători (de exemplu, cel puţin de grad National Food (NF), în general cel puţin de grad analitic şi, mai tipic, cel puţin de grad farmaceutic). Mai mult, compoziţii destinate utilizării in vivo sunt uzual, sterile. În măsura în care un anumit compus trebuie sintetizat înainte de utilizare, produsul rezultat este tipic substanţial liber de orice agenţi potenţial toxici, în special orice endotoxine, care pot fi prezente în timpul procedeului de sinteză sau purificare. Compoziţiile pentru administrarea parentală sunt, de asemenea, sterile, substanţial izotonice şi obţinute în condiţii GMP. Formulările pot fi optimizate pentru retenţia şi stabilizarea în creier sau în sistemul nervos central. Atunci când agentul este administrat în compartimentul cranian, este de dorit ca agentul să fie reţinut în compartiment şi să nu difuzeze sau să traverseze într-un alt fel bariera hematoencefalică. Tehnicile de stabilizare includ reticularea, multimerizarea sau legarea la grupări cum ar fi polietilenglicol, poliacrilamidă, purtători de proteine neutre, etc. pentru a se realiza o creştere a greutăţii moleculare. Alte strategii de creştere a retenţiei includ captarea anticorpului, cum ar fi un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, într-un implant biodegradabil sau bioerodabil. Viteza de eliberare a agentului activ terapeutic este controlată de viteza de transport prin matricea polimerică şi de biodegradarea implantului. Transportul medicamentului prin bariera polimerică va fi, de asemenea, afectat de solubilitatea compusului, hidrofilia polimerului, gradul de reticulare al polimerului, expansiunea polimerului la absorbţia apei, astfel încât să facă bariera polimerică mai permeabilă la medicament, geometria implantului, şi altele asemenea. Implanturile sunt de dimensiuni proporţionale cu dimensiunea şi forma regiunii selectate ca situs de implantare. Implanturile pot fi particule, foi, plasturi, plăci, fibre, microcapsule şi altele asemenea şi pot fi de orice dimensiune sau formă compatibilă cu situsul de inserare selectat. Implanturile pot fi monolitice, adică având agentul activ distribuit omogen în matricea polimerică sau încapsulat, unde un rezervor de agent activ este încapsulat de matricea polimerică. Selecţia compoziţiei polimerice care va fi folosită va varia în funcţie de situsul de administrare, perioada de tratament dorită, toleranţa pacientului, natura bolii de tratat şi altele asemenea. Caracteristicile polimerilor vor include biodegradabilitatea la situsul de implantare, compatibilitatea cu agentul de interes, uşurinţa de încapsulare, un timp de înjumătăţire în mediul fiziologic. Compoziţiile polimerice biodegradabile care pot fi folosite pot fi esteri sau eteri organici, care, atunci când sunt degradate, au ca rezultat produse de degradare acceptabile din punct de vedere fiziologic, inclusiv monomerii. Anhidridele, amidele, ortoesterii sau alţii asemenea, individuali sau în combinaţie cu alţi monomeri, îşi pot găsi o utilizare. Polimerii vor fi polimeri de condensare. Polimerii pot fi reticulaţi sau ne-reticulaţi. De interes deosebit sunt polimerii acizilor carboxilici hidroxialifatici, fie homo- fie copolimerii, şi polizaharidele. Printre poliesterii de interes sunt incluşi polimerii acidului D-lactic, acidului L-lactic, acidului lactic racemic, acidului glicolic, policaprolactonei şi combinaţii ale acestora. Prin folosirea L-lactatului sau D-lactatului, se obţine un polimer cu biodegradare lentă, în timp ce degradarea este îmbunătăţită substanţial cu racematul. Copolimerii acidului glicolic şi lactic prezintă un interes deosebit, în care viteza de biodegradare este controlată de raportul dintre acidul glicolic şi lactic. Copolimerul cel mai rapid degradat are cantităţi aproximativ egale de acid glicolic şi lactic, în care oricare homopolimer este mai rezistent la degradare. Raportul dintre acidul glicolic şi acidul lactic va afecta, de asemenea, fragilitatea implantului, unde este de dorit un implant mai flexibil pentru geometrii mai mari. Printre polizaharidele de interes se numără alginatul de calciu şi celulozele funcţionalizate, în special esterii de carboximetilceluloză caracterizaţi prin faptul că sunt insolubili în apă, o greutate moleculară de aproximativ 5 kD la 500 kD, etc. Hidrogelurile biodegradabile pot fi de asemenea folosite în implanturile conform invenţiei în cauză. Hidrogelurile sunt tipic un material copolimeric, caracterizat prin capacitatea de a se îmbiba cu un lichid. Hidrogeluri biodegradabile exemplificative care pot fi folosite sunt descrise în Heller in: Hydrogels in Medicine şi Pharmacy, N. A. Peppes ed, Vol. III, CRC Press, Boca Raton, Fla., 1987, pag 137-149.

Dozaje farmaceutice

Compoziţiile farmaceutice conform prezentei dezvăluiri care conţine un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi administrate unui individ care necesită tratament cu anticorpul anti-TREM2, de preferinţă un om, în conformitate cu metodele cunoscute, cum ar fi administrarea intravenoasă sub formă de bolus sau prin perfuzie continuă pe o perioadă de timp, pe căile intramusculară, intraperitoneală, intracerobrospinală, intracraniană, intraspinală, subcutanată, intra-articulară, intrasinovială, intratecală, orală, topică sau inhalatorie.

Dozajele şi concentraţia dorită de medicament a compoziţiilor farmaceutice din prezenta dezvăluire pot varia în funcţie de utilizarea particulară prevăzută. Determinarea dozei adecvate sau a căii de administrare se încadrează bine în competenţa unui artizan obişnuit. Experimentele pe animale oferă îndrumări demne de încredere pentru determinarea dozelor eficiente pentru terapia umană. Scalarea interspecie a dozelor eficiente poate fi efectuată urmând principiile descrise în Mordenti, J. şi Chappell, W. "The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics," In Toxicokinetics and New Drug Development, Ed. Yacobi şi colab., Pergamon Press, New York 1989, pag.42-46. Pentru administrarea in vivo a oricăruia dintre anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire, cantităţile normale de dozare pot varia de la aproximativ 10 ng/kg până la aproximativ 100 mg/kg din greutatea corporală a unui individ sau mai mult pe zi, preferabil aproximativ 1 mg/kg/zi la 10 mg/kg/zi, în funcţie de calea de administrare. Pentru administrări repetate timp de câteva zile sau mai mult, în funcţie de severitatea bolii, tulburării sau afecţiunii de tratat, tratamentul este susţinut până când se obţine o suprimare dorită a simptomelor. Un regim de dozare exemplificativ poate include administrarea unei doze iniţiale de anticorp anti-TREM2, de aproximativ 2 mg/kg, urmată de o doză de menţinere săptămânală de aproximativ 1 mg/kg la două săptămâni. Alte regimuri de dozare pot fi utile, în funcţie de modelul de dezintegrare farmacocinetică pe care medicul doreşte să-l obţină. De exemplu, este luată în considerare aici dozarea unui individ de la una la douăzeci şi una de ori pe săptămână. În anumite variante de realizare, poate fi utilizată o dozare care variază de la aproximativ 3 µg/kg la aproximativ 2 mg/kg (cum ar fi de aproximativ 3 µg/kg, aproximativ 10 µg/kg, aproximativ 30 µg/kg, aproximativ 100 µg/kg, aproximativ 300 µg/kg, aproximativ 1 mg/kg, şi aproximativ 2/mg/kg). În anumite variante de realizare, frecvenţa de dozare este de trei ori pe zi, de două ori pe zi, o dată pe zi, o dată la fiecare două zile, o dată pe săptămână, o dată la fiecare două săptămâni, o dată la fiecare patru săptămâni, o dată la fiecare cinci săptămâni, o dată la fiecare şase săptămâni, o dată la fiecare şapte săptămâni, o dată la fiecare opt săptămâni, o dată la fiecare nouă săptămâni, o dată la fiecare zece săptămâni sau o dată pe lună, o dată la fiecare două luni, o dată la fiecare trei luni sau mai mult. Progresul terapiei este uşor de monitorizat prin tehnici şi teste convenţionale. Regimul de dozare, incluzând anticorpul anti-TREM2 administrat, poate varia în timp, independent de doza utilizată. Dozările pentru un anumit anticorp anti-TREM2 pot fi determinate empiric la indivizii cărora li s-a administrat una sau mai multe administrări de anticorp anti-TREM2. Indivizilor li se administrează doze incrementale de anticorp anti-TREM2. Pentru a se evalua eficacitatea unui anticorp anti-TREM2, poate fi monitorizat un simptom clinic al oricăreia dintre bolile, afecţiunile sau stările din prezenta dezvăluire (de exemplu, demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, boală Nasu-Hakola, şi scleroză multiplă). Administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate fi continuă sau intermitentă, în funcţie, de exemplu, de starea fiziologică a beneficiarului, dacă scopul administrării este terapeutic sau profilactic, şi de alţi factori cunoscuţi practicienilor calificaţi. Administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate fi în esenţă continuă pe o perioadă de timp preselectată sau poate fi într-o serie de doze distanţate. Ghiduri cu privire la anumite doze şi metode de administrare sunt furnizate în literatură; vezi, de exemplu, Brevetele U.S. nr. 4,657,760; 5,206,344; sau 5,225,212. Este în scopul prezentei dezvăluiri faptul că diferite formulări vor fi eficiente pentru diferite tratamente şi diferite afecţiuni şi că administrarea destinată să trateze un anumit organ sau ţesut poate necesita livrarea într-o manieră diferită de aceea către un alt organ sau ţesut. Mai mult, dozele pot fi administrate prin una sau mai multe administrări separate, sau prin perfuzie continuă. Pentru administrări repetate timp de câteva zile sau mai mult, în funcţie de afecţiune, tratamentul este susţinut până când apare o suprimare dorită a simptomelor bolii. Cu toate acestea, alte regimuri de dozare pot fi utile. Progresul acestei terapii este uşor de monitorizat prin tehnici şi teste convenţionale.

Utilizări terapeutice

Aşa cum este dezvăluit aici, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi utilizaţi pentru prevenirea, reducerea riscului sau tratarea demenţei, demenţei frontotemporale, bolii Alzheimer, demenţei vasculare, demenţei mixte, bolii Creutzfeldt-Jakob, hidrocefaliei cu presiune normală, sclerozei laterale amiotrofice, bolii Huntington, bolii tauopatice, bolii Nasu-Hakola, accidentului vascular, traumatismului acut, traumatismului cronic, deficitului cognitiv, pierderii de memorie, lupusului, colitei acute şi cronice, artritei reumatoide, vindecări rănilor, bolii Crohn, bolii inflamatorie intestinale, colitei ulcerative, obezităţii, malariei, tremorului esenţial, lupusului sistemului nervos central, bolii Behcet, bolii Parkinson, demenţei cu corpi Lewy, atrofiei sistemice multiple, sindromului Shy-Drager, plaziei supranucleare progresive, degenerării ganglionilor bazali corticali, encefalomielitei diseminate acute, afecţiunii granulomartoase, sarcoidozei, bolilor îmbătrânirii, convulsiilor, leziunii măduvei spinării, leziunii cerebrale traumatice, degenerescenţei maculare legate de vârstă, glaucomului, retinitei pigmentare, degenerării retinei, infecţiei tractului respirator, sepsisului, infecţiei oculare, infecţiei sistemice, lupusului, artritei, sclerozei multiple, densităţii osoase scăzute, osteoporozei, osteogenezei, bolii osteopetrotice, bolii Paget a osului, cancerului, cancerului de vezică urinară, cancerului de creier, cancerului de sân, cancerului de colon, cancerului rectal, cancerului endometrial, cancerului de rinichi, cancerului celulei renale, cancerului pelvisului renal, leucemiei, cancerului pulmonar, melanomului, limfomului non-Hodgkin, cancerului pancreatic, cancerului de prostată, cancerului ovarian, fibrosarcomului, leucemiei limfoblastice acute (ALL), leucemiei mieloide acută (AML), leucemiei limfocitare cronice (CLL), leucemiei mieloide cronice, (CML), mielomului multiplu, policitemiei vera, trombocitozei esenţiale, mielofibrozei primare sau idiopatice, mielosclerozei primare sau idiopatice, tumorilor derivate mieloide, tumorilor care exprimă TREM2, cancerului tiroidian, infecţiilor, herpesului CNS, infecţiilor parazitare, infecţiei cu tripanozomi, infecţiei cu Cruzi, infecţiei cu Pseudomonas aeruginosa, infecţiei cu Leishmania donovani, infecţiei cu Streptococcus grupa B, infecţiei cu Campylobacter jejuni, infecţiei cu Neisseria meningiditis, HIV-ului tip I, şi/sau gripei Haemophilus. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 sunt anticorpi agonişti.

În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de prevenire, reducere a riscului sau tratare a unui individ având demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, demenţă vasculară, demenţă mixtă, boală Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalie cu presiune normală, scleroză laterală amiotrofică, boală Huntington, boală tauopatică, boală Nasu-Hakola, accident vascular, traumatism acut, traumatism cronic, deficit cognitiv, pierdere de memorie, lupus, colită acută şi cronică, artrită reumatoidă, vindecare a rănilor, boală Crohn, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă, obezitate, malarie, tremor esenţial, lupus al sistemului nervos central, boală Behcet, boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy, atrofie sistemică multiplă, sindrom Shy-Drager, plazie supranucleară progresivă, degenerare a ganglionilor bazali corticali, encefalomielită diseminată acută, afecţiuni granulomartoase, sarcoidoză, boli ale îmbătrânirii, convulsii, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, degenerescenţă maculară legată de vârstă, glaucom, retinită pigmentară, degenerare a retinei, infecţie a tractului respirator, sepsis, infecţie oculară, infecţie sistemică, lupus, artrită, scleroză multiplă, densitate osoasă scăzută, osteoporoză, osteogeneză, boală osteopetrotică, boală Paget a osului, cancer, cancer de vezică urinară, cancer de creier, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, leucemie limfoblastică acută (ALL), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă cronică, (CML), mielom multiplu, policitemie vera, trombocitoză esenţială, mielofibroză primară sau idiopatică, mieloscleroză primară sau idiopatică, tumori derivate mieloide, tumori care exprimă TREM2, cancer tiroidian, infecţii, herpes CNS, infecţii parazitare, infecţie cu tripanozomi, infecţie cu Cruzi, infecţie cu Pseudomonas aeruginosa, infecţie cu Leishmania donovani infecţie, infecţie cu Streptococcus grupa B, infecţie cu Campylobacter jejuni, infecţie cu Neisseria meningiditis, HIV tip I, şi gripă Haemophilus, prin administrarea individului a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, metoda include în plus administrarea la individ a cel puţin unui anticorp care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor şi/sau o altă terapie anti-cancer standard sau experimentală. În unele variante de realizare, anticorpul care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor este administrat în combinaţie cu anticorpul izolat. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor este selectat dintre un anticorp anti-PD-L1, un anticorp anti-CTLA-4, un anticorp anti-PD-L2, un anticorp anti-PD-1, un anticorp anti-B7-H3, un anticorp anti-B7-H4, şi un anticorp anti-HVEM, un anticorp atenuant anti- limfocite B- şi T- (BTLA), un anticorp de receptor inhibitor anti-Killer (KIR), un anticorp anti-GAL9, un anticorp anti-TIM3, un anticorp anti-A2AR, un anticorp anti-LAG-3, un anticorp anti-fosfatidilserină, un anticorp anti-CD27, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, terapia anti-canceroasă standard sau experimentală este una sau mai multe terapii selectate dintre radioterapie, chimioterapie citotoxică, terapie ţintită, terapie hormonală, imatinib (Gleevec®), trastuzumab (Herceptin®), bevacizumab (Avastin®), Ofatumumab (Arzerra®), Rituximab (Rituxan®, MabThera®, Zytux®), crioterapie, ablaţie, ablaţie cu radiofrecvenţă, transfer de celule adoptive (ACT), transferul de celule T cu receptorul antigen himeric (CAR-T), terapia cu vaccin şi terapia cu citokine. În unele variante de realizare, metoda include în plus administrarea la un individ a cel puţin unui anticorp care se leagă specific la o citokină inhibitoare. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp care se leagă specific la o citokină inhibitoare este administrat în combinaţie cu anticorpul izolat. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp care se leagă specific la o citokină inhibitoare este selectat dintre un anticorp anti-CCL2, un anticorp anti-CSF-1, un anticorp anti-IL-2 şi orice combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, metoda include în plus administrarea la un individ a cel puţin unui anticorp agonist care se leagă specific la o proteină de punct de control stimulator. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp agonist care se leagă specific la o proteină de punct de control stimulator este administrat în combinaţie cu anticorpul izolat. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp agonist care se leagă specific la o proteină de punct de control stimulator este selectat dintre un anticorp agonist anti-CD40, un anticorp agonist anti-OX40, un anticorp agonist anti-ICOS, un anticorp agonist anti-CD28, un anticorp agonist anti-CD137/4-1BB, un anticorp agonist anti-CD27, un anticorp GITR de proteină înrudită cu TNFR indus de un agonist anti-glucocorticoid, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, metoda include în plus administrarea la un individ a cel puţin unei citokine stimulatoare. În unele variante de realizare, respectiva cel puţin o citokină stimulatoare este administrată în combinaţie cu anticorpul izolat. În unele variante de realizare, respectiva cel puţin o citokină stimulatoare este selectată dintre TNF-α, IL-10, IL-6, IL-8, CRP, membrii TGF-beta ai familiilor de proteine de chemokine, un membru al familiei de IL20, IL-33, LIF, OSM, CNTF, TGF-beta, IL-11, IL-12, IL-17, IL-8, IL-23, IFN-α, IFN-β, IL-2, IL-18, GM-CSF, G-CSF, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de prevenire, reducere a riscului sau tratare a unui individ care suferă de boala Alzheimer prin administrare la individ a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, anti-TREM2 creşte exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi IL-1β, TNF-α, YM-1, CD86, CCL2, CCL3, CCL5, CCR2, CXCL10, Gata3, Rorc, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 descreşte exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi FLT1, OPN, CSF-1, CD11c, AXL, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 descreşte nivelurile de peptidă Abeta la un individ (de exemplu, în creierul individului). În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 creşte numărul celule microgliale CD11b+ din creierul individului. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 măreşte memoria individului. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 reduce deficitul cognitiv al individului. În unele variante de realizare, anticorpul anti-TREM2 măreşte coordonarea motorie a individului. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de creştere a memoriei, reducere a deficitului cognitiv, sau ambele la un individ care are nevoie de acestea, prin administrarea la individ a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de creştere a coordonării motorii la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea la individ a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de reducere a nivelurilor de peptidă Abeta la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de creştere a numărului de celule microgliale CD11b+ la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de creştere a nivelului uneia sau mai multora dintre FLT1, OPNCSF1, CD11c, şi AXL la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate creşte exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi IL-1β, TNF-α, YM-1, CD86, CCL2, CCL3, CCL5, CCR2, CXCL10, Gata3, Rorc, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ cu cel puţin 10%, cel puţin 15%, cel puţin 20%, cel puţin 25%, cel puţin 30%, cel puţin 35%, cel puţin 40%, cel puţin 45%, cel puţin 50%, cel puţin 55%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 100%, cel puţin 110%, cel puţin 115%, cel puţin 120%, cel puţin 125%, cel puţin 130%, cel puţin 135%, cel puţin 140%, cel puţin 145%, cel puţin 150%, cel puţin 160%, cel puţin 170%, cel puţin 180%, cel puţin 190%, sau cel puţin 200% de exemplu, în comparaţie cu exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi IL-1β, TNF-α, YM-1, CD86, CCL2, CCL3, CCL5, CCR2, CXCL10, Gata3, Rorc, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În alte variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire creşte exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi IL-1β, TNF-α, YM-1, CD86, CCL2, CCL3, CCL5, CCR2, CXCL10, Gata3, Rorc, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi IL-1β, TNF-α, YM-1, CD86, CCL2, CCL3, CCL5, CCR2, CXCL10, Gata3, Rorc, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate descreşte exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi FLT1, OPN, CSF-1, CD11c, AXL, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ cu cel puţin 10%, cel puţin 15%, cel puţin 20%, cel puţin 25%, cel puţin 30%, cel puţin 35%, cel puţin 40%, cel puţin 45%, cel puţin 50%, cel puţin 55%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 100%, cel puţin 110%, cel puţin 115%, cel puţin 120%, cel puţin 125%, cel puţin 130%, cel puţin 135%, cel puţin 140%, cel puţin 145%, cel puţin 150%, cel puţin 160%, cel puţin 170%, cel puţin 180%, cel puţin 190%, sau cel puţin 200% de exemplu, în comparaţie cu exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi FLT1, OPN, CSF-1, CD11c, AXL, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În alte variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire descreşte exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi FLT1, OPN, CSF-1, CD11c, AXL, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu exprimarea unuia sau mai multor mediatori inflamatori, cum ar fi FLT1, OPN, CSF-1, CD11c, AXL, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate modula exprimarea unuia sau mai multor tipuri de microglie în stadiul 2 asociate cu markeri ai unor boli neurodegenerative (DAM), cum ar fi Trem2, Cst7, Ctsl, Lpl, Cd9, Axl, Csf1, Ccl6, Itgax, C1ec7a, Lilrb4, Timp2, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ cu cel puţin 10%, cel puţin 15%, cel puţin 20%, cel puţin 25%, cel puţin 30%, cel puţin 35%, cel puţin 40%, cel puţin 45%, cel puţin 50%, cel puţin 55%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 100%, cel puţin 110%, cel puţin 115%, cel puţin 120%, cel puţin 125%, cel puţin 130%, cel puţin 135%, cel puţin 140%, cel puţin 145%, cel puţin 150%, cel puţin 160%, cel puţin 170%, cel puţin 180%, cel puţin 190%, sau cel puţin 200% de exemplu, în comparaţie cu exprimarea unuia sau mai multor markeri de DAM, cum ar fi Trem2, Cst7, Ctsl, Lpl, Cd9, Axl, Csfl, Ccl6, Itgax, Clec7a, Lilrb4, Timp2, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. Vezi Keren-Shaul şi colab. Cell 169:1276-1290 (2017). În alte variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire modulează exprimarea unuia sau mai multor markeri de DAM, cum ar fi Trem2, Cst7, Ctsl, Lpl, Cd9, Axl, Csfl, Ccl6, Itgax, Clec7a, Lilrb4, Timp2, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ, cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu exprimarea unuia sau mai multor markeri de DAM, cum ar fi Trem2, Cst7, Ctsl, Lpl, Cd9, Axl, Csfl, Ccl6, Itgax, Clec7a, Lilrb4, Timp2, şi oricare combinaţie a acestora în una sau mai multe celule ale unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, markerul de DAM este Cst7. În unele variante de realizare, markerul de DAM este Ccl6. În unele variante de realizare, markerul de DAM este Itgax. În unele variante de realizare, modularea este exprimarea crescută. În continuare sunt furnizate aici metode pentru a se determina dacă un individ răspunde sau nu răspunde la un tratament cu un anticorp anti-TREM2 care cuprinde etapele de: (a) măsurarea nivelurilor unuia sau mai multor tipuri de microglia din stadiul 2 asociate cu markeri de boli neurodegenerative (DAM), cum ar fi Trem2, Cst7, Ctsl, Lpl, Cd9, Axl, Csfl, Ccl6, Itgax, Clec7a, Lilrb4, Timp2, şi oricare combinaţie a acestora într-o probă de la un individ obţinută de la respectivul individ înainte de tratament, (b) măsurarea nivelului unuia sau mai multor markeri de microglia din stadiul 2 asociaţi cu boli neurodegenerative (DAM), cum ar fi Trem2, Cst7, Ctsl, Lpl, Cd9, Axl, Csfl, Ccl6, Itgax, Clec7a, Lilrb4, Timp2, şi oricare combinaţie a acestora într-o probă de la un individ obţinută de la respectivul individ la momentul de timp după primul tratament, şi (c) compararea nivelurilor măsurate în etapa ii) cu nivelurile măsurate în etapa i) în care o diferenţă între nivelurile menţionate indică faptul că respectivul individ răspunde sau nu răspunde. În unele variante de realizare, diferenţa dintre nivelurile menţionate este o creştere şi indică faptul că respectivul individ menţionat răspunde. În unele variante de realizare, diferenţa dintre nivelurile menţionate este o descreştere sau nicio schimbare şi indică faptul că respectivul individ menţionat nu răspunde. În unele variante de realizare, markerul de DAM este Cst7. În unele variante de realizare, markerul de DAM este Ccl6. În unele variante de realizare, markerul de DAM este Itgax. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate descreşte nivelurile de peptidă Abeta în una sau mai multe celule ale unui individ cu cel puţin 10%, cel puţin 15%, cel puţin 20%, cel puţin 25%, cel puţin 30%, cel puţin 35%, cel puţin 40%, cel puţin 45%, cel puţin 50%, cel puţin 55%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 100%, cel puţin 110%, cel puţin 115%, cel puţin 120%, cel puţin 125%, cel puţin 130%, cel puţin 135%, cel puţin 140%, cel puţin 145%, cel puţin 150%, cel puţin 160%, cel puţin 170%, cel puţin 180%, cel puţin 190%, sau cel puţin 200% de exemplu, în comparaţie cu nivelurile de peptidă Abeta în una sau mai multe celule ale unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În alte variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire descreşte nivelurile de peptidă Abeta în una sau mai multe celule ale unui individ cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu nivelurile de peptidă Abeta în una sau mai multe celule ale unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate creşte memoria unui individ cu cel puţin 10%, cel puţin 15%, cel puţin 20%, cel puţin 25%, cel puţin 30%, cel puţin 35%, cel puţin 40%, cel puţin 45%, cel puţin 50%, cel puţin 55%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 100%, cel puţin 110%, cel puţin 115%, cel puţin 120%, cel puţin 125%, cel puţin 130%, cel puţin 135%, cel puţin 140%, cel puţin 145%, cel puţin 150%, cel puţin 160%, cel puţin 170%, cel puţin 180%, cel puţin 190%, sau cel puţin 200% de exemplu, în comparaţie cu memoria unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În alte variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire creşte memoria unui individ cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu memoria unui individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate reduce deficitul cognitiv la un individ cu cel puţin 10%, cel puţin 15%, cel puţin 20%, cel puţin 25%, cel puţin 30%, cel puţin 35%, cel puţin 40%, cel puţin 45%, cel puţin 50%, cel puţin 55%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 100%, cel puţin 110%, cel puţin 115%, cel puţin 120%, cel puţin 125%, cel puţin 130%, cel puţin 135%, cel puţin 140%, cel puţin 145%, cel puţin 150%, cel puţin 160%, cel puţin 170%, cel puţin 180%, cel puţin 190%, sau cel puţin 200% de exemplu, în comparaţie cu deficitul cognitiv la un individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În alte variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire reduce deficitul cognitiv la un individ cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu deficitul cognitiv la un individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate creşte coordonarea motorie la un individ cu cel puţin 10%, cel puţin 15%, cel puţin 20%, cel puţin 25%, cel puţin 30%, cel puţin 35%, cel puţin 40%, cel puţin 45%, cel puţin 50%, cel puţin 55%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, cel puţin 100%, cel puţin 110%, cel puţin 115%, cel puţin 120%, cel puţin 125%, cel puţin 130%, cel puţin 135%, cel puţin 140%, cel puţin 145%, cel puţin 150%, cel puţin 160%, cel puţin 170%, cel puţin 180%, cel puţin 190%, sau cel puţin 200% de exemplu, în comparaţie cu coordonarea motorie la un individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. În alte variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire creşte coordonarea motorie la un individ cel puţin de 1,5 ori, cel puţin de 1,6 ori, cel puţin de 1,7 ori, cel puţin de 1,8 ori, cel puţin de 1,9 ori, cel puţin de 2,0 ori, cel puţin de 2,1 ori, cel puţin de 2,15 ori, cel puţin de 2,2 ori, cel puţin de 2,25 ori, cel puţin de 2,3 ori, cel puţin de 2,35 ori, cel puţin de 2,4 ori, cel puţin de 2,45 ori, cel puţin de 2,5 ori, cel puţin de 2,55 ori, cel puţin de 3,0 ori, cel puţin de 3,5 ori, cel puţin de 4,0 ori, cel puţin de 4,5 ori, cel puţin de 5,0 ori, cel puţin de 5,5 ori, cel puţin de 6,0 ori, cel puţin de 6,5 ori, cel puţin de 7,0 ori, cel puţin de 7,5 ori, cel puţin de 8,0 ori, cel puţin de 8,5 ori, cel puţin de 9,0 ori, cel puţin de 9,5 ori, sau cel puţin de 10 ori, de exemplu, în comparaţie cu coordonarea motorie la un individ corespunzător care nu este tratat cu anticorpul anti-TREM2. Alte aspecte ale prezentei dezvăluiri se referă la metode de îmbunătăţire a uneia sau mai multor activităţi TREM2 induse prin legarea unuia sau mai multor liganzi ai TREM2 la o proteină a TREM2 la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. Alte aspecte ale prezentei dezvăluiri se referă la metode de inducere a uneia sau mai multor activităţi ale TREM2 la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. Se poate utiliza orice metodă adecvată pentru măsurarea activităţii TREM2, cum ar fi testele in vitro pe bază de celule sau modele in vivo din prezenta dezvăluire. Activităţi exemplificative ale TREM2 includ, fără limitare, legarea TREM2 la DAP12; fosforilarea TREM2; fosforilarea DAP12; activarea uneia sau mai multor tirozin kinaze, opţional în care respectiva una sau mai multe tirozin kinaze cuprind o kinază Syk, kinază ZAP70, sau ambelor; activarea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K); activarea protein kinazei B (Akt); recrutarea fosfolipazei C-gamma (PLC-gamma) la o membrană plasmatică celulară, activarea PLC-gamma, sau ambelor; recrutarea kinazei din familia TEC dVav la o membrană plasmatică celulară; activarea factorului nuclear rB (NF-rB); inhibarea semnalizării MAPK; fosforilarea linkerului pentru activarea celulelor T (LAT), linkerului pentru activarea celulelor B (LAB), sau ambelor; activarea tirozin kinazei induse de IL-2 (Itk); activare tranzitorie urmată de inhibarea unuia sau mai multor mediatori proinflamatori selectaţi dintre membrii IFN-a4, IFN-b, IL-1β, TNF-α, IL-10, IL-6, IL-8, CRP, TGF-beta ai familiilor de proteine chemokine, membrilor familiei de IL-20, IL-33, LIF, IFN-gamma, OSM, CNTF, TGF-beta, GM-CSF, IL-11, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, CXCL10, VEGF, CCL4, şi MCP-1, opţional în care activarea tranzitorie urmată de inhibare are loc în una sau mai multe celule selectate dintre macrofage, macrofage M1, macrofage M1 activate, macrofage M2, celule dendritice, monocite, osteoclaste, celulele Langerhans ale pielii, celulele Kupffer, şi celule microgliale; fosforilarea kinazei reglate de semnal extracelular (ERK); exprimarea crescută a receptorului de chemokine C-C 7 (CCR7) în una sau mai multe celule selectate dintre macrofage, macrofage M1, macrofage M1 activate, macrofage M2, celule dendritice, monocite, osteoclaste, celule Langerhans ale pielii, celule Kupffer, microglia, microglia M1, microglia M1 activată, şi microglia M2, şi oricare combinaţie a acestora; inducerea chemotaxiei celulelor microgliale către celulele care exprimă CCL19 şi CCL21; normalizarea exprimării genetice dependente de TREM2/DAP12 perturbate; recrutarea Syk, ZAP70 sau ambelor într-un complex DAP12/TREM2; creşterea activităţii uneia sau mai multor gene dependente de TREM2, opţional în care respectiva una sau mai multe gene dependente de TREM2 cuprind factori de transcripţie factor nuclear al celulelor T activate (NFAT); maturarea crescută a celulelor dendritice, monocitelor, microgliei, microgliei M1, microgliei M1 activate, şi microgliei M2, macrofagelor, macrofagelor M1, macrofagelor M1 activate, macrofagelor M2, sau oricărei combinaţii a acestora; capacitatea crescută a celulelor dendritice, monocitelor, microgliei, microgliei M1, microgliei M1 activate, şi microgliei M2, macrofagelor, macrofagelor M1, macrofagelor M1 activate, macrofagelor M2, sau oricărei combinaţii a acestora de a induce proliferarea celulelor T; capacitatea îmbunătăţită, capacitatea normalizată, sau ambele a celulelor dendritice derivate din măduva osoasă de a induce proliferarea celulelor T specifice antigenului; inducerea producţiei de osteoclaste, rata crescută de osteoclastogeneză, sau ambele; supravieţuirea crescută a celulelor dendritice, macrofagelor, macrofagelor M1, macrofagelor M1 activate, macrofagelor M2, monocitelor, osteoclastelor, celulelor Langerhans ale pielii, celulelor Kupffer, microgliei, microgliei M1, microgliei M1 activate, şi microgliei M2, sau oricărei combinaţii a acestora; creşterea funcţiei celulelor dendritice, macrofagelor, macrofagelor M1, macrofagelor M1 activate, macrofagelor M2, microgliei, microgliei M1, microgliei M1 activate şi microgliei M2 sau oricărei combinaţii a acestora; modularea fagocitozei de către celulele dendritice, macrofage, M1 macrofage, macrofage M1 activate, macrofage M2, monocite, microglia, microglia M1, microglia M1 activată, şi microglia M2, sau oricare combinaţie a acestora; inducerea unuia sau mai multor tipuri de clearance selectate dintre clearance-ul neuronului apoptotic, clearance-ul de resturi de ţesut nervos, clearance-ul de resturi de ţesut non-nervos, clearance-ul de bacterii sau alt corp străin, clearance-ul de agent provocator de boli, clearance-ul celulelor tumorale sau orice combinaţie a acestora, unde opţional agentul care provoacă boala este selectat dintre beta amiloid sau fragmente ale acestuia, Tau, IAPP, alfa-sinucleină, TDP-43, proteină FUS, proteină prion, PrPSc, huntingtină, calcitonină, superoxid-dismutază, ataxină, corp Lewy, factor natriuretic atrial, polipeptidă amiloidă insulă, insulină, apolipoproteină AI, ser amiloid A, medină, prolactină, transtiretină, lizozimă, beta 2 microglobulină, gelsolină, keratoepitelină, cistatină, lanţ uşor AL de imunoglobulină, proteină S-IBM, şi produse de translaţie non-ATG asociate repetat (RAN) incluzând repetări de DiPeptidă,(peptide DPR-uri) compuse din glicină-alanină (GA), glicină-prolină (GP), glicină-arginină (GR), prolină-alanină (PA), sau prolină-arginină (PR), ARN antisens cu expansiune repetată GGCCCC (G2C4); inducerea fagocitozei unuia sau mai multor neuroni apoptotici, resturilor de ţesut nervos, resturilor de ţesut non-nervos, bacteriilor, altor corpuri străine, agenţilor care provoacă boli, celulelor tumorale sau oricărei combinaţii a acestora, unde opţional agentul care provoacă boala este selectat dintre beta amiloid sau fragmente ale acestuia, Tau, IAPP, alfa-sinucleină, TDP-43, proteină FUS, proteină prion, PrPSc, huntingtină, calcitonină, superoxid-dismutază, ataxină, corp Lewy, factor natriuretic atrial, polipeptidă amiloidă insulă, insulină, apolipoproteină AI, ser amiloid A, medină, prolactină, transtiretină, lizozimă, beta 2 microglobulină, gelsolină, keratoepitelină, cistatină, lanţ uşor AL de imunoglobulină, proteină S-IBM, şi produse de translaţie non-ATG asociate repetat (RAN) incluzând repetări de DiPeptide, (peptide DPR-uri) compuse din glicină-alanină (GA), glicină-prolină (GP), glicină-arginină (GR), prolină-alanină (PA), sau prolină-arginină (PR), ARN antisens cu repetiţie-expansiune GGCCCC (G2C4); exprimare crescută a uneia sau mai multor molecule stimulatoare selectate dintre CD83, CD86 MHC clasa II, CD40 şi orice combinaţie a acestora, unde opţional CD40 este exprimat pe celule dendritice, monocite, macrofage sau orice combinaţie a acestora şi, unde opţional, celulele dendritice cuprind celule dendritice derivate din măduva osoasă; secreţie redusă a unuia sau mai multor mediatori inflamatori, unde opţional unul sau mai mulţi mediatori inflamatori sunt selectaţi dintre CD86, IFN-a4, IFN-b, IL-1β, TNF-α, IL-10, IL-6, IL-8, CRP, membrii TGF-beta ai familiilor de proteine chemokine, membrii familiei de IL-20, IL-33, LIF, IFN-gamma, OSM, CNTF, TGF-beta, GM-CSF, IL-11, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, CXCL10, VEGF, CCL4, şi MCP-1, şi oricare combinaţie a acestora; memorie crescută; şi deficit cognitiv redus. Aşa cum este dezvăluit aici, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se pot utiliza pentru scăderea nivelurilor celulare de TREM2 pe una sau mai multe celule, incluzând fără limitare, celule dendritice, celule dendritice derivate din măduva osoasă, monocite, microglia, macrofage, neutrofile, celule NK, osteoclaste, celulele Langerhans ale pielii, şi celule Kupffer şi/sau linii celulare. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de scădere a nivelurilor celulare de TREM2 pe una sau mai multe celule la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, respectiva una sau mai multe celule sunt selectate dintre celule dendritice, celule dendritice derivate din măduva osoasă, monocite, microglia, macrofage, neutrofile, celule NK, osteoclaste, celulele Langerhans ale pielii, şi celule Kupffer, şi oricare combinaţie a acestora. Nivelurile celulare ale TREM2 se pot referi, fără limitare, la nivelurile de suprafaţă celulară ale TREM2, nivelurile intracelulare ale TREM2 şi nivelurile totale ale TREM2. În unele variante de realizare, o scădere a nivelurilor celulare ale TREM2 cuprinde scăderea nivelurilor de suprafaţă celulară ale TREM2. Aşa cum este utilizat aici, nivelurile de suprafaţă celulară ale TREM2 pot fi măsurate de oricare teste pe bază de celule in vitro sau model adecvat in vivo descris aici sau cunoscut în domeniu. În unele variante de realizare, o scădere a nivelurilor celulare ale TREM2 cuprinde o scădere a nivelurilor intracelulare ale TREM2. Aşa cum se utilizează aici, nivelurile intracelulare de TREM2 pot fi măsurate prin oricare teste pe bază de celule in vitro sau model adecvat in vivo descris aici sau cunoscut în domeniu. În unele variante de realizare, o scădere a nivelurilor celulare de TREM2 cuprinde o scădere a nivelurilor totale de TREM2. Aşa cum se utilizează aici, nivelurile totale de TREM2 pot fi măsurate prin oricare teste pe bază de celule in vitro sau model adecvat in vivo descris aici sau cunoscut în domeniu. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 induc degradarea TREM2, scindarea TREM2, internalizarea TREM2, vărsarea TREM2 şi/sau reglarea în jos a exprimării TREM2. În unele variante de realizare, nivelurile celulare ale TREM2 sunt măsurate pe celule primare (de exemplu, celule dendritice, celule dendritice derivate din măduva osoasă, monocite, microglia, şi macrofage) sau pe linii celulare utilizând un test celular in vitro. Aşa cum este dezvăluit aici, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi de asemenea utili pentru creşterea memoriei şi/sau reducerea deficitului cognitiv . În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de creştere a memoriei şi/sau reducere a deficitului cognitiv la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În anumite variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având un acid glutamic pentru a substituirea codonului de oprire în secvenţa de acid nucleic care codifică reziduul de aminoacid 14 al proteinei umane TREM2 (SECV ID NR: 1). În anumite variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având o glutamină pentru substituirea codonului de oprire în secvenţa de acid nucleic care codifică reziduul de aminoacid 33 al proteinei umane de TREM2 (SECV ID NR: 1). În anumite variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având un triptofan pentru substituirea codonului de oprire în secvenţa de acid nucleic care codifică reziduul de aminoacid 44 al proteinei umane de TREM2 (SECV ID NR: 1). În anumite variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având o substituţie de aminoacid de arginină cu histidină la reziduul de aminoacid 47 al proteinei umane de TREM2 (SECV ID NR: 1). În anumite variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având un triptofan pentru substituirea codonului de oprire în secvenţa de acid nucleic care codifică reziduul de aminoacid 78 al proteinei umane de TREM2 (SECV ID NR: 1). În anumite variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având o substituţie de aminoacid de valină cu glicină corespunzătoare reziduului de aminoacid 126 al proteinei umane de TREM2 (SECV ID NR: 1). În anumite variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având o substituţie de aminoacid de acid aspartic cu glicină la un amino acid care corespunde reziduului de aminoacid 134 al proteinei umane de TREM2 (SECV ID NR: 1). În anumite variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având substituţie de aminoacid lizină cu asparagină la un aminoacid care corespunde reziduului de aminoacid 186 al proteinei umane de TREM2 (SECV ID NR: 1). În unele variante de realizare, individul are o alelă variantă heterozigotă TREM2 având o deleţie a nucleotidei guanina la o nucleotidă care corespunde reziduului de nucleotidă G313 a secvenţei de acid nucleic care codifică SECV ID NR: 1; o deleţie a nucleotidei guanina la o nucleotidă care corespunde reziduului de nucleotidă G267 a secvenţei de acid nucleic care codifică SECV ID NR: 1; o substituţie de aminoacid treonină cu metionină la un aminoacid care corespunde reziduului de aminoacid Thr66 al SECV ID NR: 1; şi/sau o substituţie de aminoacid serină cu cisteină la un aminoacid care corespunde reziduului de aminoacid Ser116 al SECV ID NR: 1. Aşa cum este dezvăluit aici, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi de asemenea utili pentru inducerea şi/sau promovarea supravieţuirii celulei imune înnăscute. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de inducere sau promovare a supravieţuirii celulei imune înnăscute la un individ care are nevoie de aceasta, prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. Aşa cum este dezvăluit aici, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire pot fi de asemenea utili pentru inducerea şi/sau promovarea vindecării rănilor, cum ar fi după leziune. În unele variante de realizare, vindecarea rănilor poate fi repararea rănii colonice în urma unei leziuni. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de inducere sau promovare a vindecării rănilor la un individual care are nevoie de aceasta, prin administrarea la individ a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, metoda din prezenta dezvăluire poate implica co-administrarea de anticorpi anti-TREM2 sau anticorpi bispecifici cu antagonişti de TLR sau cu agenţi de neutralizare a agoniştilor TLR (de exemplu, anticorpi de neutralizare a citokinei sau interleukinei). În unele variante de realizare, metoda din prezenta dezvăluire poate implica administrarea de construcţi himerici, incluzând un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire împreună cu un ligand al TREM2 ligand, cum ar fi HSP60. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire nu inhibă creşterea uneia sau mai multor celule imune înnăscute. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se leagă la una sau mai multe celule imune primare cu o KD de sau mai mică de 50 nM, mai mică de 45 nM, mai mică de 40 nM, mai mică de 35 nM, mai mică de 30 nM, mai mică de 25 nM, mai mică de 20 nM, mai mică de 15 nM, mai mică de 10 nM, mai mică de 9 nM, mai mică de 8 nM, mai mică de 7 nM, mai mică de 6 nM, mai mică de 5 nM, mai mică de 4 nM, mai mică de 3 nM, mai mică de 2 nM, sau mai mică de 1 nM. În unele variante de realizare, un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se acumulează în creier sau în lichidul cefalorahidian (CSF), sau în ambele într-o măsură care este de 1% sau mai mult, 2% sau mai mult, 3% sau mai mult, 4% sau mai mult, 5% sau mai mult, 6% sau mai mult, 7% sau mai mult, 8% sau mai mult, 9% sau mai mult, 10% sau mai mult decât concentraţia anticorpului în sânge. În unele variante de realizare, un subiect sau individ este un mamifer. Mamiferele includ, fără limitare, animalele domestice (de exemplu, vaci, oi, pisici, câini şi cai), primate (de exemplu, oameni şi primate non-umane, cum ar fi maimuţe), iepuri şi rozătoare (de exemplu, şoareci şi şobolani). În unele variante de realizare, subiectul sau individul este un om.

Demenţa

Demenţa este un sindrom nespecific (adică, un set de semne şi simptome) care se prezintă ca o pierdere gravă a capacităţii cognitive globale la o persoană neafectată anterior, dincolo de ceea ce s-ar putea aştepta de la îmbătrânirea normală. Demenţa poate fi statică ca rezultat al unei leziuni cerebrale globale unice. Alternativ, demenţa poate fi progresivă, având ca rezultat declinul pe termen lung din cauza deteriorării sau bolii din organism. Cu toate că demenţa este mult mai frecventă în populaţia geriatrică, poate apărea şi înainte de vârsta de 65 de ani. Zonele cognitive afectate de demenţă includ, fără limitare, memoria, durata de atenţie, limbajul şi rezolvarea problemelor. În general, simptomele trebuie să fie prezente timp de cel puţin şase luni înainte ca o persoană să fie diagnosticată cu demenţă.

Forme de demenţă exemplificative includ, fără limitare, demenţa frontotemporală, boala Alzheimer, demenţa vasculară, demenţa semantică, şi demenţa cu corpi Lewy. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata demenţa. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având demenţă (de exemplu, DAP12 fosforilarea, PI3K activarea, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, sau exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatorii).

Demenţa frontotemporală

Demenţă frontotemporală (FTD) este o afecţiune care rezultă din deteriorarea progresivă a lobului frontal al creierului. În timp, degenerarea poate avansa la lobul temporal. A doua după boala Alzheimer (AD) ca prevalenţă, FTD reprezintă 20% din cazurile de demenţă pre-senilă. Caracteristicile clinice ale FTD includ deficite de memorie, anomalii de comportament, modificări de personalitate şi tulburări de limbaj (Cruts, M. & Van Broeckhoven, C, Trends Genet. 24:186-194 (2008); Neary, D, şi colab., Neurology 51:1546-1554 (1998); Ratnavalli, E, Brayne, C, Dawson, K. & Hodges, J. R, Neurology 58:1615-1621 (2002)).

O parte substanţială a cazurilor de FTD sunt moştenite într-un mod dominant autozomal, dar chiar şi într-o singură familie, simptomele pot cuprinde un spectru de la FTD cu tulburări de comportament, la afazie progresivă primară, la degenerescenţa ganglionară cortico-bazală. FTD, ca majoritatea bolilor neurodegenerative, poate fi caracterizată prin prezenţa patologică a agregatelor proteice specifice în creierul bolnav. Din punct de vedere istoric, primele descrieri ale FTD au recunoscut prezenţa acumulărilor intraneuronale de proteină Tau hiperfosforilată în încurcăturile neurofibrilare sau corpurile Pick. Un rol cauzal pentru proteina Tau asociată cu microtubuli a fost susţinut de identificarea mutaţiilor în gena care codifică proteina Tau în mai multe familii (Hutton, M, şi colab., Nature 393:702-705 (1998). Cu toate acestea, majoritatea creierelor cu FTD nu prezintă acumulare de Tau hiperfosforilat, dar prezintă imunoreactivitate la ubiquitină (Ub) şi proteina de legare a ADN-ului TAR (TDP43) (Neumann, M, şi colab., Arch. Neurol. 64:1388-1394 (2007)). S-a demonstrat că majoritatea cazurilor de FTD cu incluziuni de Ub (FTD-U) poartă mutaţii în gena progranulină. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata FTD. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având FTD (de exemplu, fosforilarea DAP12, activarea PI3K, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, sau exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatori).

Boala Alzheimer

Boala Alzheimer (AD) este cea mai comună formă de demenţă. Nu există nicio vindecare a bolii, care se agravează pe măsură ce progresează şi, în cele din urmă, duce la moarte. Cel mai adesea, AD este diagnosticată la persoanele cu vârsta peste 65 de ani. Cu toate acestea, boala Alzheimer cu debut precoce, mai puţin răspândită, poate apărea mult mai devreme.

Simptomele comune ale bolii Alzheimer includ simptome comportamentale, cum ar fi dificultatea de a-ţi aminti evenimentele recente; simptome cognitive, confuzie, iritabilitate şi agresivitate, schimbări de dispoziţie, probleme cu limbajul şi pierderea memoriei pe termen lung. Pe măsură ce boala progresează, funcţiile corpului se pierd, ducând în cele din urmă la deces. Boala Alzheimer se dezvoltă pentru o perioadă de timp necunoscută şi variabilă înainte de a deveni pe deplin evidentă şi poate progresa nediagnosticată timp de ani. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata boală Alzheimer. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având boala Alzheimer (de exemplu, fosforilarea DAP12, activarea PI3K, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, sau exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatori).

Boală Nasu-Hakola

Boala Nasu-Hakola (NHD), care poate fi denumită alternativ ca osteodisplazie lipomembranoasă polichistică cu leucoencefalopatie sclerozantă (PLOSL), este o leucodistrofie moştenită rară, caracterizată prin demenţă presenilă progresivă asociată cu fracturi osoase recurente din cauza leziunilor osoase polichistice ale extremităţilor inferioare şi superioare. Cursul bolii NHD este, în general, împărţit în patru etape: latentă, osoasă, neurologică timpurie şi neurologică târzie. După o dezvoltare normală în timpul copilăriei (etapa latentă), NHD începe să se manifeste în perioada adolescenţei sau la vârsta adultă tânără (vârsta tipică de debut 20-30 de ani) cu dureri la mâini, încheieturi, glezne şi picioare. Pacienţii încep apoi să sufere de fracturi osoase recurente din cauza leziunilor osoase polichistice şi osteroporotice la nivelul oaselor membrelor (stadiul osos). În timpul celei de-a treia sau a patra decade a vieţii (stadiul neurologic timpuriu), pacienţii prezintă modificări pronunţate de personalitate (de exemplu, euforie, lipsă de concentrare, pierderea judecăţii şi inhibiţii sociale) caracteristice unui sindrom de lob frontal. Pacienţii suferă tipic de tulburări progresive de memorie. Crizele de epilepsie sunt, de asemenea, observate frecvent. În final (stadiul neurologic târziu), pacienţii progresează către o demenţă profundă, sunt incapabili să vorbească şi să se mişte şi de obicei decedează până la vârsta de 50 de ani.

În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata boala Nasu-Hakola (NHD). În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având NHD (de exemplu, fosforilarea DAP12, activarea PI3K, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, sau exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatori).

Boala Parkinson

Boala Parkinson, care poate fi denumită parkinsonism idiopatic sau primar, sindrom hipokinetic rigid (HRS) sau paralizie agitantă, este o tulburare neurodegenerativă a creierului care afectează controlul sistemului motor. Moartea progresivă a celulelor producătoare de dopamină din creier conduce la simptomele majore ale bolii Parkinson. Cel mai adesea, boala Parkinson este diagnosticată la persoanele cu vârsta peste 50 de ani. Boala Parkinson este idiopatică (fără o cauză cunoscută) la majoritatea oamenilor. Cu toate acestea, factorii genetici joacă, de asemenea, un rol în boală. Simptomele bolii Parkinson includ, fără limitare, tremurături ale mâinilor, braţelor, picioarelor, maxilarului şi feţei, rigiditate musculară la nivelul membrelor şi trunchiului, încetinirea mişcării (bradikinezie), instabilitate posturală, dificultăţi de mers, probleme neuropsihiatrice, modificări ale vorbirii sau ale comportamentului, depresie, anxietate, durere, psihoză, demenţă, halucinaţii şi probleme de somn. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata boală Parkinson. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având boală Parkinson (de exemplu, fosforilarea DAP12, activarea PI3K, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, sau exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatori).

Scleroză laterală amiotrofică

Aşa cum se utilizează aici, scleroză laterală amiotrofică (ALS) sau, boala neuronului motor sau boala Lou Gehrig sunt folosite interschimbabil şi se referă la o boală debilitantă cu etiologie variată, caracterizată prin slăbiciune rapid progresivă, atrofie şi fasciculaţii musculare, spasticitate musculară, dificultate de vorbire (disartrie) dificultăţi la înghiţire (disfagie) şi dificultăţi de respiraţie (dispnee).

S-a demonstrat că progranulina joacă un rol în ALS (Schymick, JC şi colab., (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry.;78:754-6) şi protejează din nou distrugerile cauzate de proteinele care provoacă ALS cum ar fi TDP-43 (Laird, AS şi colab., (2010). PLoS ONE 5: e13368). S-a demonstrat, de asemenea, că pro-NGF induce moartea mediată de p75 a oligodendrocitelor şi neuronilor corticospinali în urma leziunii măduvei spinării (Beatty şi colab., Neuron (2002),36, pag. 375-386; Giehl şi colab., Proc. Natl. Acad. Sci USA (2004), 101, pag. 6226-30). În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata ALS. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având ALS (de exemplu, fosforilarea DAP12, activarea PI3K, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, sau exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatori).

Boala Huntington

Boala Huntington (HD) este o boală neurodegenerativă moştenită cauzată de o mutaţie autozomală dominantă a genei Huntingtina (HTT). Expansiunea unui triplet repetat de citokină-adenină-guanină (CAG) în cadrul genei Huntingtina are ca rezultat producerea unei forme mutante a proteinei Huntingtina (Htt) codificată de genă. Această proteină Huntingtină mutantă (mHtt) este toxică şi contribuie la moartea neuronală. Simptomele bolii Huntington apar cel mai frecvent între 35 şi 44 de ani, deşi pot apărea la orice vârstă.

Simptomele bolii Huntington includ, fără limitare, probleme de control motor, mişcări sacadate, aleatorii (coree), mişcări anormale ale ochilor, echilibru afectat, convulsii, dificultate la mestecat, dificultăţi la înghiţire, probleme cognitive, vorbire alterată, deficite de memorie, dificultăţi de gândire, insomnie, oboseală, demenţă, modificări ale personalităţii, depresie, anxietate şi comportament compulsiv. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata boală Huntington (HD). În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având HD (de exemplu, fosforilarea DAP12, activarea PI3K, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, sau exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatori).

Boală tauopatică

Bolile tauopatice, sau Tauopatiile, sunt o clasă de boli neurodegenerative cauzate de agregarea proteinei tau asociate microtubulilor din creier. Boala Alzheimer (AD) este cea mai cunoscută boală tauopatică şi implică o acumulare de proteină tau în neuroni sub formă de încurcături neurofibrilare insolubile (NFT-uri). Alte boli şi tulburări ale tauopatice includ paralizia supranucleară progresivă, demenţa pugilistică (encefalopatie traumatică cromică), demenţa frontotemporală şi parkinsonismul legat de cromozomul 17, boala Lytico-Bodig (complexul Parkinson-demenţă Guam), demenţa predominantă prin încurcătură, Gangliogliomul şi gangliocitomul, Meningioangiomatoza, panencefalită sclerozantă subacută, encefalopatie cu plumb, scleroză tuberoasă, boala Hallervorden-Spatz, lipofuscinoza, boala Pick, degenerarea corticobazală, boala cu granule argirofile (AGD), boala Huntington, demenţa frontotemporală şi degenerarea lobară frontotemporală.

În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata boală tauopatică. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având boală tauopatică (de exemplu, fosforilarea DAP12, activarea PI3K, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, sau exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatori).

Scleroza multiplă

Scleroza multiplă (SM) poate fi denumită de asemenea şi scleroză diseminată sau encefalomielită diseminată. MS este o boală inflamatorie în care învelişurile de mielină grasă din jurul axonilor creierului şi măduvei spinării sunt deteriorate, conducând la demielinizare şi cicatrizare, precum şi la un spectru larg de semne şi simptome. MS afectează capacitatea celulelor nervoase din creier şi măduva spinării de a comunica eficient unele cu celelalte. Celulele nervoase comunică prin trimiterea de semnale electrice numite potenţiale de acţiune pe nişte fibre lungi denumite axoni, care sunt conţinute într-o substanţă izolatoare denumită mielină. În MS, propriul sistem imunitar al organismului atacă şi distruge mielina. Când mielina este pierdută, axonii nu mai pot conduce eficient semnalele. Debutul MS apare de obicei la adulţii tineri şi este mai frecventă la femei.

Simptomele MS includ, fără limitare, modificări de senzaţie, cum ar fi pierderea sensibilităţii sau furnicături; înţepătură sau amorţeală, cum ar fi hipoestezia şi parestezia; slăbiciune musculara; clonus; spasme musculare; dificultate în deplasare; dificultăţi de coordonare şi echilibru, cum ar fi ataxia; probleme de vorbire, cum ar fi disartria, sau la înghiţire, cum ar fi disfagia; probleme vizuale, cum ar fi nistagmus, nevrită optică inclusiv fosfene şi diplopie; oboseală; durere acută sau cronică; şi dificultăţi ale vezicii urinare şi intestinului; tulburări cognitive de diferite grade; simptome emoţionale de depresie sau stare de spirit instabilă; fenomen Uhthoff, care este o exacerbare a simptomelor existente din cauza expunerii la temperaturi ambientale mai mari decât cele obişnuite; şi semnul lui Lhermitte, care este o senzaţie electrică care curge pe spate atunci când se îndoaie gâtul. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire poate preveni, reduce riscul şi/sau trata scleroză multiplă. În unele variante de realizare, administrarea unui anticorp anti-TREM2 poate induce una sau mai multe activităţi ale TREM2 la un individ având scleroză multiplă (de exemplu, fosforilarea DAP12, activarea PI3K, exprimarea crescută a unuia sau mai multor mediatori antiinflamatori, şi exprimarea redusă a unuia sau mai multor mediatori proinflamatori).

Cancer

Încă, alte aspecte ale prezentei dezvăluiri furnizează metode pentru prevenirea, reducerea riscului sau tratarea unui individ care suferă de cancer, care cuprinde administrarea la individ a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 izolat, din prezenta dezvăluire. Oricare dintre anticorpii izolaţi din prezenta dezvăluire pot fi utilizaţi în aceste metode.

Aşa cum a fost descris mai sus, se ştie că micromediul tumoral conţine un infiltrat imun eterogen, care include limfocite T, macrofage şi celule ale liniei mieloid/granulocitară. În special, prezenţa macrofagelor M2 în tumori este asociată cu un prognostic prost. Terapiile care reduc numărul acestor celule din tumoare, cum ar fi agenţii de blocare a CSF-1R, prezintă efecte benefice în modelele preclinice şi studiile clinice ale stadiului incipient. S-a demonstrat că TREM2 este sinergetic cu CSF-1 pentru a promova supravieţuirea macrofagelor in vitro, şi că acest efect este deosebit de proeminent în macrofagele de tip M2, în comparaţie cu alte tipuri de celule fagocitare. Un studiu preclinic seminal a arătat, de asemenea, sinergii între medicamentele care ţintesc macrofagele asociate tumorilor (de exemplu, anticorpi care blochează CSF-1/CSF-1R) şi anticorpii care blochează punctele de control care ţintesc celulele T, indicând faptul că manipularea ambelor tipuri de celule prezintă eficacitate în modelele tumorale în care terapiile individuale au o eficienţă slabă (Zhu Y; Cancer Res. 15 sep 2014; 74(18):5057-69). Prin urmare, fără a dori să fim legaţi de teorie, se crede că blocarea semnalizării TREM2 în macrofagele asociate tumorii poate inhiba suprimarea răspunsului imun în micromediul tumoral, rezultând un răspuns imunitar antitumoral terapeutic. Datorită sinergiilor dintre TREM2 şi CSF-1 şi dintre ţintirea macrofagelor asociate tumorilor şi ţintirea celulelor T, în unele variante de realizare, metodele pentru prevenirea, reducerea riscului sau tratarea unui individ care suferă de cancer includ în plus administrarea la individ a cel puţin unui anticorp care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor. Exemple de anticorpi care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor includ, fără limitare, un anticorp anti-PD-L1, un anticorp anti-CTLA-4, un anticorp anti-PD-L2, un anticorp anti-PD-1, un anticorp anti-B7-H3, un anticorp anti-B7-H4, şi un anticorp anti-HVEM, un anticorp anti-BTLA, un anticorp anti- GAL9, un anticorp anti-TIM3, un anticorp anti-A2AR, un anticorp anti-LAG-3, un anticorp anti-fosfatidilserină, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor se administrează în combinaţie cu un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, un cancer care trebuie prevenit sau tratat prin metodele din prezenta dezvăluire include, dar nu se limitează la, cancerul cu celule scuamoase (de exemplu, cancer epitelial cu celule scuamoase), cancer pulmonar, inclusiv cancer pulmonar cu celule mici, cancer pulmonar cu celule non-mici, adenocarcinom pulmonar şi carcinom scuamos de plămân, cancer de peritoneu, cancer hepatocelular, cancer gastric sau de stomac, inclusiv cancer gastrointestinal şi cancer gastrointestinal stromal, cancer pancreatic, glioblastom, cancer de col uterin, cancer ovarian, cancer de ficat, cancer de vezică urinară, cancer de tract urinar, hepatom, cancer de sân, cancer de colon, cancer rectal, cancer colorectal, carcinom endometrial sau uterin, carcinom al glandei salivare, cancer de rinichi sau renal, cancer de prostată, cancer de vulvă, cancer tiroidian, carcinom hepatic, carcinom anal, carcinom penian, melanom, melanom cu răspândire superficială, melanom lentigo maligna, melanoame lentiginoase acrale, melanoame nodulare, mielom multiplu şi limfom cu celule B; leucemie limfocitară cronică (CLL); leucemie limfoblastică acută (ALL); leucemie cu celule păroase; leucemie mieloblastică cronică; şi tulburare limfoproliferativă post-transplant (PTLD), precum şi proliferarea vasculară anormală asociată cu fakomatoze, edem (cum ar fi cel asociat cu tumorile cerebrale), sindromul Meigs, cancer de creier, precum şi de cap şi gât şi metastazele asociate. În unele variante de realizare, cancerul este cancer colorectal. În unele variante de realizare, cancerul este selectat dintre cancer pulmonar cu celule non-mici, glioblastom, neuroblastom, carcinom cu celule renale, cancer de vezică urinară, cancer ovarian, melanom, carcinom de sân, cancer gastric şi carcinom hepatocelular. În unele variante de realizare, cancerul este carcinom de sân triplu negativ. În unele variante de realizare, cancerul poate fi un cancer în stadiu incipient sau un cancer în stadiu avansat. În unele variante de realizare, cancerul poate fi o tumoare primară. În unele variante de realizare, cancerul poate fi o tumoare metastatică la un al doilea situs derivat de la oricare dintre tipurile de cancere de mai sus. În unele variante de realizare, anticorpii anti-TREM2 din prezenta dezvăluire se pot utiliza pentru prevenirea, reducerea riscului, sau tratarea cancerului, incluzând, fără limitare, cancer de vezică urinară cancer de sân, cancer de colon şi rectal, cancer endometrial, cancer de rinichi, cancer al celulei renale, cancer al pelvisului renal, leucemie, cancer pulmonar, melanom, limfom non-Hodgkin, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer ovarian, fibrosarcom, şi cancer tiroidian. În unele variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează metode de prevenire, reducere a riscului, sau tratare a unui individual având cancer, prin administrarea la individ a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un anticorp anti-TREM2 din prezenta dezvăluire. În unele variante de realizare, metoda include în plus administrarea la individ a cel puţin unui anticorp care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor şi/sau o altă terapie anti-cancer standard sau experimentală. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor se administrează în combinaţie cu anticorpul izolat. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp care se leagă specific la o moleculă de punct de control inhibitor este selectat dintre un anticorp anti-PD-L1, un anticorp anti-CTLA-4, un anticorp anti-PD-L2, un anticorp anti-PD-1, un anticorp anti-B7-H3, un anticorp anti-B7-H4, şi anticorp anti-HVEM, un anticorp atenuant anti-limfocite B şi T (BTLA), un anticorp inhibitor al receptorului anti- Killer (KIR), un anticorp anti-GAL9, un anticorp anti-TIM3, un anticorp anti-A2AR, un anticorp anti-LAG-3, un anticorp anti-fosfatidilserină, un anticorp anti-CD27, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, terapia anti-canceroasă standard sau experimentală reprezintă una sau mai multe terapii selectate dintre radioterapie, chimioterapie citotoxică, terapie ţintită, imatinib (Gleevec®), trastuzumab (Herceptin®), transfer de celule adoptive (ACT), transfer de celule T ale receptorului de antigen himeric (CAR-T), terapie cu vaccin, terapie hormonală, bevacizumab (Avastin®), Ofatumumab (Arzerra®), Rituximab (Rituxan®, MabThera®, Zytux®), crioterapie, ablaţie, ablaţie cu radiofrecvenţă şi terapie cu citokine. În unele variante de realizare, metoda include în plus administrarea la individ a cel puţin unui anticorp care se leagă specific la o citokină inhibitoare. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp care se leagă specific la o citokină inhibitoare se administrează în combinaţie cu anticorpul izolat. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp care se leagă specific la o citokină inhibitoare este selectat dintre un anticorp anti-CCL2, un anticorp anti-CSF-1, un anticorp anti-IL-2, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, metoda include în plus administrarea la individ a cel puţin unui anticorp agonistic care se leagă specific la o proteină stimulatoare de punct de control. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp agonistic care se leagă specific la o proteină stimulatoare de punct de control se administrează în combinaţie cu anticorpul izolat. În unele variante de realizare, respectivul cel puţin un anticorp agonistic care se leagă specific la o proteină stimulatoare de punct de control este selectat dintre un anticorp agonist anti-CD40, un anticorp agonist anti-OX40, un anticorp agonist anti-ICOS, un anticorp agonist anti-CD28, un anticorp agonist anti-CD137/4-1BB, un anticorp agonist anti-CD27, un anticorp GITR de proteină înrudită cu TNFR indus de agonist anti-glucocorticoid, şi oricare combinaţie a acestora. În unele variante de realizare, metoda include în plus administrarea la individ cel puţin unei citokine stimulatoare. În unele variante de realizare, respectiva cel puţin o citokină stimulatoare se administrează în combinaţie cu anticorpul izolat. În unele variante de realizare, respectiva cel puţin o citokină stimulatoare este selectată dintre TNF-α, IL-1□, IL-1β, IL-10, IL-6, IL-8, CRP, membrii TGF-beta ai familiilor de proteine chemokine, membri ai familiei de IL-20, IL-33, LIF, IFN-gamma, OSM, CNTF, TGF-beta, IL-11, IL-12, IL-17, IL-8, CRP, IFN-α, IFN-β, IL-2, IL-18, IL-23, CXCL10, CCL4, MCP-1, VEGF, GM-CSF, G-CSF, şi oricare combinaţie a acestora.

Kituri/Articole de fabricaţie

Prezenta dezvăluire furnizează, de asemenea, kituri care conţin un anticorp izolat conform prezentei dezvăluiri (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 descris aici), sau un fragment funcţional al acestora. Kiturile din prezenta dezvăluire pot include unul sau mai multe recipiente care cuprind un anticorp purificat conform prezentei dezvăluiri. În unele variante de realizare, kiturile includ în plus instrucţiuni de utilizare în conformitate cu metodele acestei dezvăluiri. În unele variante de realizare, aceste instrucţiuni cuprind o descriere a administrării anticorpului izolat din prezenta dezvăluire (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 descris aici) pentru a preveni, reduce riscul sau trata un individ care are o boală, tulburare sau leziune selectată dintre demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, boală Nasu-Hakola, scleroză multiplă, şi cancer, conform cu oricare metodă din această dezvăluire.

În unele variante de realizare, instrucţiunile cuprind o descriere a modului de detectare a TREM2, de exemplu la un individ, într-o probă de ţesut sau într-o celulă. Kitul poate cuprinde în plus o descriere a selectării unui individ adecvat pentru tratament pe baza identificării dacă acel individ are boala şi stadiul bolii. În unele variante de realizare, Kiturile pot include în plus un alt anticorp conform prezentei dezvăluiri (de exemplu, cel puţin un anticorp care se leagă specific la o moleculă inhibitoare a punctului de control, cel puţin un anticorp care se leagă specific la o citokină inhibitoare, şi/sau cel puţin un anticorp agonistic care se leagă specific la o proteină stimulatoare de punct de control) şi/sau cel puţin o citokină stimulatoare. În unele variante de realizare, kiturile pot include în plus instrucţiuni pentru utilizarea anticorpului şi/sau a citokinei stimulatoare în combinaţie cu un anticorp izolat conform prezentei dezvăluiri (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 descris aici), instrucţiuni pentru utilizarea anticorpului izolat din prezenta dezvăluire în combinaţie cu un anticorp şi/sau citokină stimulatoare sau instrucţiuni pentru utilizarea unui anticorp izolat din prezenta dezvăluire şi un anticorp şi/sau citokină stimulatoare, conform oricăror metode conform acestei dezvăluiri. Instrucţiunile includ în general informaţii cu privire la dozare, program de dozare şi cale de administrare pentru tratamentul intenţionat. Recipientele pot fi doze unitare, ambalaje vrac (de exemplu, pachete cu mai multe doze) sau sub-doze. Instrucţiunile furnizate în kiturile din prezenta dezvăluire sunt, de obicei, instrucţiuni scrise pe o etichetă sau prospect inserat în pachet(de exemplu, o foaie de hârtie inclusă în kit), dar instrucţiuni care pot fi citite de maşină (de exemplu, instrucţiunile purtate pe un disc de stocare magnetic sau optic) sunt de asemenea acceptabile. Eticheta sau prospectul indică faptul că, compoziţia este utilizată pentru tratarea, de exemplu, a unei boli din prezenta dezvăluire. Pot fi furnizate instrucţiuni pentru practicarea oricăreia dintre metodele descrise aici. Kiturile din această dezvăluire sunt în ambalaje adecvate. Ambalajul adecvat include, dar nu se limitează la, flacoane, sticle, borcane, ambalaje flexibile (de exemplu, pungi sigilate Mylar sau de plastic) şi altele asemenea. De asemenea, sunt avute în vedere ambalaje pentru utilizarea în combinaţie cu un dispozitiv specific, cum ar fi un inhalator, un dispozitiv de administrare nazală (de exemplu, un atomizor) sau un dispozitiv de perfuzie, cum ar fi o minipompă. Un kit poate avea un port de acces steril (de exemplu, recipientul poate fi o pungă sau un flacon de soluţie intravenoasă având un dop care poate fi perforat cu un ac de injecţie hipodermică). Recipientul poate avea, de asemenea, un port de acces steril (de exemplu, recipientul poate fi o pungă de soluţie intravenoasă sau un flacon având un dop care poate fi perforat de un ac de injecţie hipodermică). Cel puţin un agent activ din compoziţie este un anticorp izolat conform prezentei dezvăluiri (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 descris aici). Recipientul mai poate cuprinde un al doilea agent activ farmaceutic Kiturile pot furniza opţional componente suplimentare, cum ar fi tampoane şi informaţii interpretative. În mod normal, kitul cuprinde un container şi o etichetă sau prospect(e) pe sau asociate cu recipientul.

Utilizări pentru diagnosticare

Anticorpii izolaţi din prezenta dezvăluire (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 descris aici) au, de asemenea, utilitate de diagnostic Prin urmare, această dezvăluire furnizează metode de utilizare a anticorpilor din această dezvăluire, sau a unor fragmente funcţionale ale acestora, în scopuri de diagnostic, cum ar fi detectarea TREM2 la un individ sau în probe de ţesut derivate de la un individ.

În unele variante de realizare, individul este un om. În unele variante de realizare, individul este un pacient uman care suferă de sau prezintă risc de a dezvolta cancer. În unele variante de realizare, metodele de diagnosticare implică detectarea TREM2 într-o probă biologică, cum ar fi o probă de biopsie, un ţesut sau o celulă. Un anticorp izolat din prezenta dezvăluire (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 descris aici) este contactat cu proba biologică şi este detectat anticorpul legat de antigen. De exemplu, o probă de tumoare (de exemplu, un specimen de biopsie) poate fi colorat cu un anticorp anti-TREM2 descris aici pentru a se detecta şi/sau cuantifica macrofagele asociate tumorii (de exemplu, macrofage tip M2). Metoda de detectare poate implica cuantificarea anticorpului legat de antigen. Detectarea anticorpilor în probele biologice poate avea loc cu orice metodă cunoscută în domeniu, incluzând microscopia cu imunofluorescenţă, imunocitochimia, imunohistochimia, ELISA, analiza FACS, imunoprecipitarea sau tomografia cu emisie de micropozitroni. În anumite variante de realizare, anticorpul este etichetat radioactiv, de exemplu cu 18F şi şi detectat ulterior utilizând analiza prin tomografie cu emisie de micropozitroni. Legarea anticorpilor poate fi, de asemenea, cuantificată la un pacient prin tehnici neinvazive, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET), tomografia computerizată cu raze X, tomografia computerizată cu emisie a unui singur foton (SPECT), tomografia computerizată (CT) şi tomografia axială computerizată (CAT). În alte variante de realizare, un anticorp izolat din prezenta dezvăluire (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 descris aici) se poate utiliza pentru a se detecta şi/sau cuantifica, de exemplu, microglia într-un specimen de creier prelevat dintr-un model de boală preclinică (de exemplu, un model de boală non-uman). Ca atare, un anticorp izolat din prezenta dezvăluire (de exemplu, un anticorp anti-TREM2 descris aici) poate fi util în evaluarea răspunsului terapeutic după tratamentul într-un model pentru o boală sau o leziune a sistemului nervos, cum ar fi demenţa, demenţa frontotemporală, boala Alzheimer, boala Nasu-Hakola sau scleroza multiplă, în comparaţie cu un martor.

Anticorpi cu regiuni constante modificate

Alte aspecte ale prezentei dezvăluiri se referă la anticorpi care au regiuni constante modificate (adică regiuni Fc). În unele variante de realizare regiunile Fc modificate includ două sau mai multe substituţii de aminoacizi care cresc gruparea anticorpilor fără a activa complementul în comparaţie cu un anticorp corespunzător având o regiune Fc care nu include cele două sau mai multe substituţii de aminoacizi. În consecinţă, în unele variante de realizare, anticorpul este un anticorp care cuprinde o regiune Fc, unde anticorpul cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţia E430G şi una sau mai multe substituţii de aminoacizi în regiunea Fc la poziţia unui reziduu selectat dintre: L234F, L235A, L235E, S267E, K322A, L328F, A330S, P331S, şi oricare combinaţie a acestora, unde numerotarea reziduurilor este conformă cu numerotarea EU sau Kabat. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, L234A, L235A, şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi K322A, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, A330S, şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, A330S, şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi A330S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU. În unele variante de realizare, regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi P331S, unde numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU.

În unele variante de realizare, regiunea Fc creşte gruparea fără a activa complementul în comparaţie cu un anticorp corespunzător care cuprinde o regiune Fc care nu cuprinde substituţiile de aminoacizi. În unele variante de realizare, induce una sau mai multe activităţi ale unei ţinte legate specific de anticorp. În unele variante de realizare, anticorpul se leagă la TREM2. Prezenta dezvăluire va fi înţeleasă mai pe deplin cu referire la exemplele următoare. Ele nu ar trebui, totuşi, interpretate ca limitând scopul prezentei dezvăluiri.

EXEMPLE

Exemplul 1: Anticorpii AL2p umanizaţi reţin afinitatea şi funcţia

Anticorpul de şoarece anti-TREM2 AL2p este cunoscut de asemenea ca 9F5 şi 9F5a in WO 2017/062672 (PCT/US2016/055828).

Metode

Versiuni umanizate ale anticorpului AL2p anti-TREM2 de şoarece au fost generate prin combinarea a 21 de versiuni de IgG1 umane ale VH cu 6 versiuni de IgG1 umane ale VK, fiecare conţinând de la 0 la 11 mutaţii de reziduuri cadru. Aceste variante au fost testate de ForteBio în ceea ce priveşte afinitatea faţă de antigenul TREM2 şi 94 de variante au fost alese pentru continuarea analizei in vitro.

Afinitatea anticorpilor TREM2 a fost determinată prin măsurarea KD al acestora, precum şi a on- şi off- rate-lor prin ForteBio OctetRed aşa cum a fost descris anterior de Estep şi colab., Mabs 2013: 5(2):270-278. Pe scurt, IgG-urile au fost încărcate on-line pe senzori AHQ. Senzorii au fost echilibraţi off-line în tampon de testare timp de 30 de minute şi apoi monitorizaţi on-line timp de 60 de secunde pentru stabilirea liniei de bază. Pentru măsurarea avidităţii de legare, senzorii cu IgG-urile încărcate au fost expuşi la 100 nM de antigen (fuziune Fc TREM2 uman folosind întregul ECD TREM2; doar un braţ al Fc a fost fuzionat la TREM2) timp de 3 minute, apoi au fost transferaţi în tamponul de testare timp de 3 minute pentru măsurare off-rate. Măsurătorile de legare monovalentă au fost obţinute prin încărcarea antigenilor umani de fuziune TREM2 Fc la senzorul AHQ şi urmată de expunerea la ~100 nM anticorp TREM2 Fab. Datele cinetice au fost potrivite folosind un model de legare 1:1 în software-ul de analiză a datelor furnizat de ForteBio. Testul a fost efectuat la temperatura camerei (25°C). Pentru a examina legarea celulară a anticorpilor anti-TREM2, celule recombinate umane BW5147.G.1.4 care exprimă TREM2 (ATCC® TIB48™) au fost stabilite prin exprimarea stabilă fie a TREM2 de şoarece, fie a TREM2 uman împreună cu Dap12 folosind o infecţie virală. Celulele au fost recoltate prin răzuire, spălate în PBS, numărate şi placate pe plăci de fund U cu 96 de godeuri 1×105 celule/godeu. Plăcile au fost rotite la 1.400 rpm timp de 3 minute şi anticorpi primari anti-TREM2 sau martor au fost adăugaţi în tampon FACS (PBS + 2% FBS) şi incubaţi pe gheaţă timp de o oră. Celulele au fost apoi centrifugate ca înainte şi spălate de trei ori cu tampon FACS. Celulele au fost apoi incubate cu anticorp secundar conjugat anti-uman PE (BD Biosciences) în tampon FACS timp de 30 de minute pe gheaţă. Celulele au fost din nou spălate de trei ori cu tampon FACS şi analizate pe un BD FACS Canto. Legarea a fost măsurată prin intensitatea medie a fluorescenţei în canalul APC. Capacitatea anticorpilor anti-TREM2 cu lungime completă legaţi de plăci de a activa genele umane dependente de TREM2 a fost evaluată utilizând o genă reporter a luciferazei sub controlul unui promotor de NFAT (factor nuclear al celulelor T activate). Linia de celule BW5 147.G. 1.4, derivată din limfocite T de limfom de timus de şoarece, a fost infectat cu o proteină de fuziune TREM2 uman/DAP12 şi cu virusul NFAT-Luciferaza Cignal Lenti (Qiagen). Pentru a testa anticorpii în soluţie, aceştia au fost adăugaţi pe plăcile de cultură împreună cu celulele şi incubaţi timp de 4 până la 6 ore la 37°C. Activitatea luciferazei a fost măsurată prin adăugarea reactivului OneGlo (Promega) la fiecare godeu şi incubarea timp de 3 minute la temperatura camerei pe un dispozitiv de scuturare a plăcilor. Semnalul luciferazei a fost măsurat folosind un cititor de plăci BioTek.

Rezultate

Versiunile umanizate ale anticorpului AL2p anti-TREM2 au fost generate prin combinarea a 21 de versiuni de IgG1 umane ale VH cu 6 versiuni de IgG1 umane ale VK, conţinând fiecare de la 0 la 11 mutaţii de reziduuri de cadru. Secvenţele regiunii variabile ale lanţului greu şi lanţului uşor ale 26 de anticorpi anti-TREM2 umanizaţi sunt descrise în Tabelele 6 şi 7.

Clonele au fost testate în ceea ce priveşte afinitatea faţă de TREM2 uman prin ForteBio Octet Red (Tablul 1). Majoritatea variantelor AL2p umanizate au reţinut o afinitate similară cu anticorpul parental himeric AL2p de şoarece uman (care are o regiune variabilă a anticorpului de şoarece şi o regiune Fc umană). În plus, variantele umanizate şi-au păstrat capacitatea de a se lega la TREM2 uman exprimat pe celulele BW, unele chiar prezentând o afinitate îmbunătăţită faţă de anticorpul parental (Tabelul 1). Mai mult, variantele umanizate şi-au păstrat capacitatea de a induce semnalizarea TREM2 într-un test de semnalizare NFAT:luciferază heterolog (Tabelul 1). Două variante (AL2p-h50 şi AL2p-h77) au fost alese pentru a trece la maturarea afinităţii, deoarece ambele au reţinut afinitatea şi funcţia anticorpului parental, conţinând în acelaşi timp puţine modificări faţă de linia germinativă umană, indicând o imunogenitate scăzută.

In Tabelul 1, "N.B." se referă la nicio legătură; iar "FOB" se referă la multiplicare faţă de fundal.

Exemplul 2: Anticorpii AL2p maturaţi ca afinitate prezintă o afinitate mult îmbunătăţită.

Metode

S-a efectuat maturarea afinităţii variantelor umanizate AL2p de AL2p-h50 şi AL2p-h77. Pe scurt, reziduurile cheie de aminoacizi din lanţul greu sau uşor au fost mutagenizate selectiv şi mutanţii care au îmbunătăţit legarea au fost selectaţi prin runde suplimentare de screening. Acest procedeu îmbunătăţeşte simultan specificitatea, reactivitatea încrucişată a speciilor şi profilurile de dezvoltare, permiţând reglarea precisă a proprietăţilor critice pentru mecanismul de acţiune dorit, puterea în testele biologice şi modelarea preclinică. Caracterizările de livrare au inclus măsurători de afinitate Forte Bio şi MSD, legarea celulelor şi mai multe teste de capacitate de dezvoltare. După prima rundă de maturare a afinităţii, anticorpii cu afinitate crescută au prezentat, de asemenea, reactivitate polispecifică (PSR) crescută, care este utilizată pentru a determina legarea nespecifică a anticorpului. Astfel, a fost efectuată o a doua rundă de maturare a afinităţii pentru a se îmbunătăţi afinitatea fără a creşte PSR.

Afinitatea anticorpilor anti-TREM2 maturaţi prin afinitate a fost determinată prin măsurarea KD a acestora, precum şi a on- şi off- rate-lor prin ForteBio OctetRed aşa cum a fost descris anterior de Estep şi colab., Mabs 2013: 5(2):270-278. Pe scurt, IgG-urile au fost încărcate on-line pe senzorii AHQ. Senzorii au fost echilibraţi off-line în tampon de testare timp de 30 de minute şi apoi monitorizaţi on-line timp de 60 de secunde pentru stabilirea liniei de bază. Pentru măsurarea avidităţii de legare, senzorii cu IgG-uri încărcate au fost expuşi la 100 nM de antigen (fuziune Fc TREM2 de maimuţă cynomolgus sau uman folosind întregul ECD TREM2; doar un braţ Fc a fost fuzionat la TREM2) timp de 3 minute, după care au fost transferaţi în tampon de testare pentru 3 minute pentru măsurarea off-rate. Măsurătorile de legare monovalentă au fost obţinute prin încărcarea antigenilor umani de fuziune Fc TREM2 la senzorul AHQ şi urmată de expunerea la ~ 100 nM de anticorp TREM2 Fab. Datele cinetice au fost potrivite folosind un model de legare 1:1 în software-ul de analiză a datelor furnizat de ForteBio. Testul a fost efectuat la temperatura camerei (25°C). Pentru a examina legarea celulară a anticorpilor anti-TREM2 maturaţi ca afinitate, s-au utilizat atât celule dendritice umane primare derivate de la monocite, cât şi celule recombinante umane care exprimă TREM2. Pentru acesta din urmă, au fost stabilite celule, BW5147.G.1.4 (ATCC® TIB48™) şi HEK293T care exprimă stabil TREM2 uman împreună cu Dap12 folosind infecţia virală. Pentru celulele dendritice primare derivate din monocite umane, monocitele umane au fost izolate din sânge integral utilizând un cocktail de îmbogăţire cu monocite umane RosetteSep (tehnologii Stemcell) şi centrifugare Ficoll conform protocoalelor producătorului. După lizarea celulelor roşii din sânge cu tampon de lizare ACK, monocitele au fost resuspendate în mediu complet (RPMI, 10% FBS, Pen/Strep, L-glutamină, HEPES, aminoacid neesenţial, piruvat de sodiu) cu 100 ng/ml GM-CSF uman (hu-GMCSF) şi IL-4 uman (hu-IL-4) pentru a diferenţia celulele dendritice timp de 6 zile. Celulele au fost recoltate prin tripsinizare (Hek293T) sau răzuire (BW şi celule dendritice), spălate în PBS, numărate şi placate pe plăci cu fund U cu 96 de godeuri la 1×105 celule/godeu. Plăcile au fost rotite la 1.400 rpm timp de 3 minute şi anticorpii primari TREM2 sau martor au fost adăugaţi în tampon FACS (PBS + 2% FBS) şi incubaţi pe gheaţă timp de o oră. Celulele au fost apoi centrifugate ca mai înainte şi spălate de trei ori cu tampon FACS. Celulele au fost apoi incubate cu anticorp secundar conjugat anti-uman PE (BD Biosciences) în tampon FACS timp de 30 de minute pe gheaţă. Celulele au fost spălate din nou de trei ori cu tampon FACS şi analizate pe un BD FACS Canto sau un citometru de flux Intellicyt. Legarea a fost măsurată ca intensitate medie a fluorescenţei în canalul APC.

Rezultate

Au fost efectuate două runde de maturare a afinităţii pe variantele AL2p, AL2p-h50 şi AL2p-h77. În total, 57 de clone maturate ca afinitate au fost selectate din linia AL2p-h50 şi 4 clone din linia AL2p-h77. Secvenţele HVR ale regiunii variabile ale lanţului greu ale anticorpilor sunt descrise în Tabelele 2A la 2C. Secvenţele HVR ale regiunii variabile a lanţului uşor ale anticorpilor sunt descrise în Tabelele 3A la 3C. Regiunile cadru ale lanţului greu ale anticorpilor sunt descrise în Tabelele 4A la 4D. Regiunile cadru ale lanţului uşor ale anticorpilor sunt descrise în Tabelele 5A la 5D. Secvenţele regiunii variabile ale lanţului greu ale anticorpilor sunt descrise în Tabelul 6A. Secvenţele de lanţ greu ale variantelor AL2p ale anticorpilor sunt descrise în Tabelul 6B. Secvenţele regiunii variabile ale lanţului uşor ale anticorpilor sunt descrise în Tabelul 7A. Secvenţele de lanţ uşor ale variantelor AL2p ale anticorpilor sunt descrise în Tabelul 7B.

Tabelul 2A: Secvenţe HVR H1 ale lanţului greu ale anticorpilor anti-TREM2

Ab HVR H1 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-33, AL2p-h77, şi AL2p-36 YAFSSSWMN 124 AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-37, AL2p-58, AL2p-60, AL2p-61, şi AL2p-62 YAFSSQWMN 132 AL2p-10, AL2p-11, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, şi AL2p-49 YAFSSDWMN 136 AL2p-7 şi AL2p-8 YAFSLSWMN 157 AL2p-9 YAFSRSWMN 158 AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, şi AL2p-59 YAFSSHWMN 159 AL2p-32 YAFSSEWMN 160 AL2p-35 YAFWSSWMN 161 Formula I YAFX1X2X3WMN X1 este S sau W X2 este S, L, sau R X3 este S, D, H, Q, sau E 121

Tabelul 2B: Secvenţe HVR H2 ale lanţului greu a anticorpilor anti-TREM2

Ab HVR H2 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-29, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, şi AL2p-35 RIYPGDGDTNYAQKFQG 125 AL2p-31 şi AL2p-60 RIYPGGGDTNYARKFQG 133 AL2p-37 şi AL2p-58 RIYPGGGDTNYAGKFQG 135 AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49 RIYPGEGDTNYARKFHG 137 AL2p-45, AL2p-46, şi AL2p-61 RIYPGEGDTNYARKFQG 141 AL2p-62 RIYPGEGDTNYAGKFQG 143 AL2p-2 şi AL2p-24 RIYPGGGDTNYAQKFQG 162 AL2p-3 RIYPGEGDTNYAQKFQG 163 AL2p-4 şi AL2p-27 RIYPGQGDTNYAQKFQG 164 AL2p-7 şi AL2p-16 RIYPGDGDTNYAQKFRG 165 AL2p-8, AL2p-11, AL2p-19, AL2p-20, şi AL2p-36 RIYPGDGDTNYARKFQG 166 AL2p-12 RIYPGDGDTNYAHKFQG 167 AL2p-13 RIYPGDGDTNYAQKFKG 168 AL2p-17 RIYPGDGDTNYAQKRQG 169 AL2p-18 RIYPGDGDTNYAQKWQG 170 AL2p-21 şi AL2p-30 RIYPGDGDTNYAWKFQG 171 AL2p-22 RIYPGDGDTNYAYKFQG 172 AL2p-23 RIYPGDGOTNYAQKROG 173 AL2p-25, AL2p-38, AL2p-39, şi AL2p-40 RIYPGGGDTNYAQKFRG 174 AL2p-26 RIYPGGGDTNYAQKRQG 175 AL2p-28 RIYPGVGDTNYAQKFQG 176 AL2p-41 şi AL2p-42 RIYPGEGDTNYAQKFRG 177 AL2p-43 şi AL2p-44 RIYPGGGDTNYARKFRG 178 AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, şi AL2p-57 RIYPGEGDTNYAQKFHG 179 AL2p-59 RIYPGEGQTNYAQKRQG 180 Formula II RIYPGX1GX2TNYAX3KX4X5G X1 este D, G, E, Q, sau V X2 este D sau Q X3 este Q, R, H, W, Y, sau G X4 este F, R, sau W X5 este Q, R, K, sau H 122

Tabelul 2C: Secvenţe HVR H3 ale lanţului greu a anticorpilor anti-TREM2

Ab HVR H3 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-17, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-37, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, şi AL2p-62 ARLLRNQPGESYAMDY 126 AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, şi AL2p-57 ARLLRNKPGESYAMDY 138 AL2p-8 şi AL2p-18 ARLLRNQPGS SYAMDY 181 AL2p-9, AL2p-16, AL2p-36, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, şi AL2p-44 ARLLRNQPGASYAMDY 182 AL2p-35 ARLLRNQPGESYAHDY 183 Formula III ARLLRNX1PGX2SYAX3DY X1 este Q sau K X2 este E, S, sau A X3 este M sau H 123

Tabelul 3A: Secvenţe HVR L1 ale lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab HVRL1 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-10, AL2p-12, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, şi AL2p-37 RSSQSLVHSNGYTYLH 130 AL2p-45, AL2p-47, AL2p-50, AL2p-52, AL2p-55, şi AL2p-56 RTSQSLVHSNAYTYLH 139 AL2p-61 şi AL2p-62 RSSQSLVHSNQYTYLH 142 AL2p-5, AL2p-58, şi AL2p-60 RSSQSLVHSNRYTYLH 144 AL2p-6 RSSQSLVHSNWYTYLH 184 AL2p-7, AL2p-8, AL2p-13, şi AL2p-26 RSSQSLIHSNGYTYLH 185 AL2p-9, AL2p-16, AL2p-18, AL2p-20, AL2p-23, AL2p-25, AL2p-28, şi AL2p-33 RTSQSLVHSNGYTYLH 186 AL2p-11, AL2p-14, AL2p-17, AL2p-19, AL2p-22, AL2p-24, AL2p-27, şi AL2p-29 RSSRSLVHSNGYTYLH 187 AL2p-15, AL2p-21, şi AL2p-30 RSSSSLVHSNGYTYLH 188 AL2p-38 şi AL2p-43 RSSRSLVHSNRYTYLH 189 AL2p-39 şi AL2p-41 RSSRSLVHSNQYTYLH 190 AL2p-40, AL2p-42, şi AL2p-44 RTSRSLVHSNRYTYLH 191 AL2p-46, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-51, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-57, şi AL2p-59 RTSQSLVHSNQYTYLH 192 Formula IV RX1SX2SLX3HSNX4YTYLH X1 este S sau T X2 este Q, R, sau S X3 este V sau I X4 este G, R, W, Q, sau A 127

Tabelul 3B: Secvenţe HVR L2 ale lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab HVRL2 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-14, AL2p-24, AL2p-29, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-58, şi AL2p-62 KVSNRFS 131 AL2p-7, AL2p-8, AL2p-10, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-22, AL2p-26, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-60, şi AL2p-61 KVSNRRS 134 AL2p-9, AL2p-11, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-23, AL2p-25, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-33, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, şi AL2p-59 KVSNRVS 140 AL2p-15, AL2p-21, şi AL2p-30 KVSNRKS 193 Formula V KVSNRX1S X1 este F, R, V, sau K 128

Tabelul 3C: Secvenţe HVR L3 ale lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab HVRL3 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, şi AL2p-62 SQSTRVPYT 129

Tabelul 4A: Secvenţe de cadru 1 ale lanţului greu a anticorpilor anti-TREM2

Ab VH FR1 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-54, AL2p-59, AL2p-60, şi AL2p-61 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASG 9 AL2p-33, AL2p-49, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-55, AL2p-56, şi AL2p-57 EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASG 10 AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-58, şi AL2p-62 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASG 11

Tabelul 4B: Secvenţe de cadru 2 ale lanţului greu a anticorpilor anti-TREM2

Ab VH FR2 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-59, AL2p-60, şi AL2p-61 WVRQAPGQGLEWMG 12 AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-58, şi AL2p-62 WVRQAPGQRLEWIG 13

Tabelul 4C: Secvenţe de cadru 3 ale lanţului greu a anticorpilor anti-TREM2

Ab VH FR3 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-59, AL2p-60, şi AL2p-61 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC 14 AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-58, şi AL2p-62 RVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYC 15

Tabelul 4D: Secvenţe de cadru 4 ale lanţului greu a anticorpilor anti-TREM2

Ab VH FR4 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-61, şi AL2p-62 WGQGTLVTVSS 16

Tabelul 5A: Secvenţe de cadru 1 ale lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab VL FR1 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-11, AL2p-17, AL2p-19, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, şi AL2p-57 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISC 17 AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-18, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-59, AL2p-60, şi AL2p-61 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISC 18 AL2p-33 GVVMAQTPLSLSVTPGQPASISC 19 AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-58, şi AL2p-62 DVVMTQSPDSLAVSLGERATINC 20

Tabelul 5B: Secvenţe de cadru 2 ale lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab VL FR2 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-59, AL2p-60, şi AL2p-61 WYLQKPGQSPQLLIY 21 AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, AL2p-58, şi AL2p-62 WYQQKPGQSPKLLIY 22

Tabelul 5C: Secvenţe de cadru 3 ale lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab VL FR3 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, şi AL2p-61 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC 23 AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, şi AL2p-62 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC 24

Tabelul 5D: Secvenţe de cadru 4 ale lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab VL FR4 SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-5, AL2p-6, AL2p-7, AL2p-8, AL2p-9, AL2p-10, AL2p-11, AL2p-12, AL2p-13, AL2p-14, AL2p-15, AL2p-16, AL2p-17, AL2p-18, AL2p-19, AL2p-20, AL2p-21, AL2p-22, AL2p-23, AL2p-24, AL2p-25, AL2p-26, AL2p-27, AL2p-28, AL2p-29, AL2p-30, AL2p-31, AL2p-32, AL2p-33, AL2p-38, AL2p-39, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-42, AL2p-43, AL2p-44, AL2p-45, AL2p-46, AL2p-47, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-50, AL2p-51, AL2p-52, AL2p-53, AL2p-54, AL2p-55, AL2p-56, AL2p-57, AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, şi AL2p-61 FGQGTKLEIK 25 AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, şi AL2p-62 FGGGTKVEIK 26

Tabelul 6A: Secvenţe ale regiunii variabile a lanţului greu a anticorpilor anti-TREM2

Ab HCVR SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-5, şi AL2p-6 27 AL2p-2 28 AL2p-3 29 AL2p-4 30 AL2p-7 31 AL2p-8 32 AL2p-9 33 AL2p-10 34 AL2p-11 35 AL2p-12 36 AL2p-13 37 AL2p-14 şi AL2p-15 38 AL2p-16 39 AL2p-17 40 AL2p-18 41 AL2p-19 şi AL2p-20 42 AL2p-21 43 AL2p-22 44 AL2p-23 45 AL2p-24 46 AL2p-25 47 AL2p-26 48 AL2p-27 49 AL2p-28 50 AL2p-29 51 AL2p-30 52 AL2p-31, AL2p-60, şi AL2p-h31 53 AL2p-32 54 AL2p-33 55 AL2p-h77, AL2p-h26, şi AL2p-h90 56 AL2p-35 57 AL2p-36 58 AL2p-37 şi AL2p-58 59 AL2p-38, AL2p-39, şi AL2p-40 60 AL2p-41 şi AL2p-42 61 AL2p-43 şi AL2p-44 62 AL2p-45 şi AL2p-46 63 AL2p-47 şi AL2p-48 64 AL2p-49 65 AL2p-50 şi AL2p-51 66 AL2p-52 şi AL2p-53 67 AL2p-54 68 AL2p-55, AL2p-56, şi AL2p-57 69 AL2p-61 70 AL2p-62 71 AL2p-h19 şi AL2p-h35 72 AL2p-h21 73 AL2p-h22 74 AL2p-h23 75 AL2p-h24 76 AL2p-h25 77 AL2p-h27 78 AL2p-h28 79 AL2p-h29 80 AL2p-h30 81 AL2p-h32 82 AL2p-h33 83 AL2p-h34 84 AL2p-h36 85 AL2p-h42 şi AL2p-h59 86 AL2p-h43 87 AL2p-h44 88 AL2p-h47 89 AL2p-h76 90 AL2p-59 91

Tabelul 6B: Secvenţe ale lanţului greu a anticorpilor anti-TREM2

Ab HC SECV ID NR: AL2p-58 hulgG1 198 AL2p-58 huIgG1 199 AL2p-58 huIgG1 PSEG 200 AL2p-58 huIgG1 PSEG 201 AL2p-47 huIgG1 202 AL2p-47 huIgG1 203 AL2p-47 huIgG1 PSEG 204 AL2p-47 huIgG1 PSEG 205 AL2p-61 huIgG1 206 AL2p-61 huIgG1 207 AL2p-40 huIgG1 208 AL2p-40 huIgG1 209 AL2p-44 huIgG1 210 AL2p-44 huIgG1 211 AL2p-41 huIgG1 212 AL2p-41 huIgG1 213

Tabelul 7A: Secvenţe ale regiunii variabile a lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab LCVR SECV ID NR: AL2p-h50, AL2p-2, AL2p-3, AL2p-4, AL2p-h42, AL2p-h43, AL2p-h44, şi AL2p-h47 92 AL2p-5 93 AL2p-6 94 AL2p-7, AL2p-8, AL2p-13, şi AL2p-26 95 AL2p-9, AL2p-16, AL2p-18, AL2p-20, AL2p-23, AL2p-25, şi AL2p-28 96 AL2p-10, AL2p-12, AL2p-31, şi AL2p-32 97 AL2p-11, AL2p-17, şi AL2p-19 98 AL2p-14, AL2p-24, şi AL2p-29 99 AL2p-15, AL2p-21, şi AL2p-30 100 AL2p-22 101 AL2p-27 102 AL2p-33 103 AL2p-h77, AL2p-35, AL2p-36, AL2p-37, şi AL2p-h76 104 AL2p-38 şi AL2p-43 105 AL2p-39 şi AL2p-41 106 AL2p-40, AL2p-42, şi AL2p-44 107 AL2p-45, AL2p-47, AL2p-50, AL2p-52, AL2p-55, şi AL2p-56 108 AL2p-46, AL2p-48, AL2p-49, AL2p-51, AL2p-53, AL2p-54, şi AL2p-57 109 AL2p-61 110 AL2p-62 111 AL2p-58 112 AL2p-60 113 AL2p-h19 114 AL2p-h21, AL2p-h22, AL2p-h23, AL2p-h24, AL2p-h25, AL2p-h26, AL2p-h27, AL2p-h28, AL2p-h29, AL2p-h30, AL2p-h31, AL2p-h32, AL2p-h33, AL2p-h34, AL2p-h35, AL2p-h36 115 AL2p-h59 116 AL2p-h90 117 AL2p-59 118

Tabelul 7B: Secvenţe ale lanţului uşor a anticorpilor anti-TREM2

Ab LC SECV ID NR: AL2p-58 huIgG1, şi AL2p-58 huIgG1 PSEG 214 AL2p-47 huIgG1, şi AL2p-47 huIgG1 PSEG 215 AL2p-61 huIgG1 216 AL2p-41 huIgG1 217 AL2p-40 huIgG1, şi AL2p-44 huIgG1 218

Clonele au fost testate în ceea ce priveşte afinitatea folosind OctetRed şi s-a observat o creştere puternică a afinităţii monovalente (Tabelul 8). În plus, clonele au fost testate în ceea ce priveşte legarea la TREM2 de maimuţă cynomolgus şi toate clonele au fost capabile să se lege monovalent (Tabelul 8). Clonele au fost testate în ceea ce priveşte legarea la celulele BW umane care exprimă TREM2 şi s-a observat o afinitate îmbunătăţită şi în acest caz (Tabelul 8). În plus, anticorpii au arătat o legare crescută la celulele dendritice umane primare care exprimă endogen TREM2 uman (Tabelul 8).

Anticorpul parental AL2p conţine două reziduuri care sunt supuse deamidării, un DG în VH-CDR2 şi un NG în VL-CDR1. La testarea anticorpilor variante AL2p cu afinitate maturată, au fost produse cinci clone cu substituţii de aminoacizi la aceste poziţii: AL2p-2 (DG la GG), AL2p-3 (DG la EG), AL2p-4 (DG la QG), AL2p-5 (NG la NR), AL2p-6 (NG la NW). S-a confirmat că aceste variante reţin aceeaşi afinitate ca şi anticorpul parental AL2p-h50 (Tabelul 8). În plus, variantele AL2p-38 la AL2p-57 au inclus deja substituţii de aminoacizi la aceste poziţii, care sunt DG la GG sau EG în VH-CDR2 împreună cu NG la NR sau NQ sau NA în VL-CDR1. Aceste clone prezintă afinitate şi funcţie îmbunătăţite în comparaţie cu clona parentală, sugerând că, combinaţia de substituţii de aminoacizi în aceste poziţii nu afectează funcţia.

Tabelul 8: Rezumatul experimentelor de legare a variantelor AL2p ale anticorpilor

Anticorp ForteBio Fab KD huTREM2-Fc (M) monovalent ForteBio IgG KD huTREM2-Fc (M) avid ForteBio Fab KD cyno TREM2-Fc (M) monovalent celulă care leagă huT2 BW KD (nM) MFI care se leagă la huDC-uri AL2p-h50 1.12E-07 1.19E-09 7.70E-06 3,7 26 AL2p-h77 1.02E-07 1.17E-09 1.84E-07 3,9 162 AL2p-2 6.33E-08 8.37E-10 1.40E-06 2,2 AL2p-3 1.00E-07 1.19E-09 4.58E-06 2,3 AL2p-4 1.32E-07 8.17E-10 P.F. 2,1 AL2p-5 9.92E-08 1.00E-09 4.63E-06 2,0 AL2p-6 2.59E-07 1.06E-09 1.15E-06 4,2 AL2p-7 8.38E-09 4.27E-10 8.95E-09 1,6 AL2p-8 4.01E-09 3.00E-10 3.10E-09 1,2 310 AL2p-9 6.44E-09 3.49E-10 5.63E-09 1,1 322 AL2p-10 1.85E-08 8.35E-10 2.77E-08 3,1 AL2p-11 9.83E-09 5.36E-10 1.02E-08 2,4 AL2p-12 5.86E-09 5.14E-10 5.25E-09 1,8 AL2p-13 4.80E-09 3.40E-10 4.93E-09 1,5 AL2p-14 4.74E-09 3.15E-10 4.66E-09 2,1 AL2p-15 8.85E-09 5.38E-10 8.76E-09 2,2 262 AL2p-16 1.83E-09 2.22E-10 1.36E-09 1,2 327 AL2p-17 4.83E-09 2.55E-10 4.62E-09 1,4 AL2p-18 3.17E-09 2.29E-10 2.73E-09 1,3 AL2-19 4.02E-09 3.03E-10 4.01E-09 1,4 AL2p-20 4.73E-09 3.50E-10 4.72E-09 1,2 AL2p-21 4.15E-09 3.99E-10 3.84E-09 1,5 AL2p-22 1.58E-09 2.19E-10 1.28E-09 1,5 AL2-23 4.35E-09 3.34E-10 4.16E-09 1,2 AL2-24 2.10E-09 2.33E-10 1.63E-09 1,7 AL2p-25 2.34E-09 2.20E-10 1.76E-09 1,7 AL2p-26 3.15E-09 2.01E-10 2.69E-09 1,1 296 AL2-27 1.99E-09 2.74E-10 1.82E-09 1,5 AL2-28 7.60E-09 4.17E-10 7.91E-09 2,2 AL2-29 6.38E-09 4.03E-10 6.47E-09 1,3 AL2p-30 6.50E-09 3.77E-10 5.66E-09 1,2 AL2p-31 4.03E-09 3.17E-10 3.44E-09 1,0 288 AL2-32 3.60E-08 1.12E-09 3.48E-08 2,8 AL2p-33 1.03E-08 8.89E-10 8.84E-10 4,5 AL2p-35 2.84E-08 1.85E-09 2.46E-08 3,6 130 AL2p-36 1.21E-08 4.95E-10 7.38E-09 1,7 240 AL2p-37 2.38E-08 7.79E-10 1.61E-08 2,9 194 AL2p-38 6.23E-10 3.70E-10 4,79 499 AL2-39 6.31E-10 3.46E-10 1,53 590 AL2p-40 6.02E-10 3.70E-10 2,27 547 AL2p-41 7.24E-10 3.52E-10 1,31 534 AL2-42 8.29E-10 3.12E-10 1,91 662 AL2-43 4.93E-10 3.60E-10 5,01 1035 AL2-44 4.10E-10 2.71E-10 4,18 1467 AL2p-45 1.78E-08 2.09E-08 1,54 318 AL2p-46 1.30E-08 1.61E-08 1,33 187 AL2-47 1.48E-08 1.63E-08 1,09 372 AL2-48 1.12E-08 1.49E-08 1,40 408 AL2-49 1.16E-08 1.41E-08 1,15 413 AL2p-50 2.39E-08 3.61E-08 1,80 235 AL2p-51 2.12E-08 2.72E-08 1,92 195 AL2-52 2.70E-08 2.80E-08 2,42 224 AL2-53 2.11E-08 3.13E-08 1,72 159 AL2p-54 1.39E-08 1.68E-08 2,30 235 AL2p-55 1.85E-08 2.26E-08 2,05 141 AL2p-56 1.87E-08 1.88E-08 2,01 155 AL2-57 1.78E-08 1.76E-08 1,83 152 AL2-59 3.85E-09 3.95E-09 AL2p-61 3.73E-06 3.84E-09 AL2p-62 2.11E-08 1.94E-08 AL2p-58 1.33E-08 1.24E-08 0,51

În Tabelul 8, experimentele pentru clonele AL2p-2 la AL2p-37 au fost efectuate separat de experimentele care caracterizează AL2p-38 la AL2p-57. Legarea la celulele dendritice umane (DC-uri) a fost efectuată pe diferiţi donori pentru aceste două seturi de anticorpi şi deoarece există o variabilitate mare de la donor la donor în exprimarea TREM2, valorile MFI nu pot fi comparate direct între donori. P.F.= potrivire slabă; MFI= intensitatea medie a fluorescenţei.

Exemplul 3: Anticorpii AL2p cu afinitate maturată prezintă o funcţie mult îmbunătăţită.

Metode

Capacitatea anticorpilor anti-TREM2 cu lungime întreagă legaţi de placă de a activa genele umane dependente de TREM2 a fost evaluată utilizând o genă reporter a luciferazei sub controlul unui promotor de NFAT (factor nuclear al celulelor T activate). Linia celulară BW5147.G.1.4, derivată din limfocitele T de limfom de timus de şoarece, a fost infectată cu o proteină de fuziune TREM2 umană /DAP12 şi cu virusul Cignal Lenti NFAT-Luciferaza (Qiagen). Pentru a testa anticorpii, anticorpii legaţi la placă, anti-TREM2 şi de izotip martor au fost dizolvaţi în PBS, placaţi pe plăci de cultură de ţesut la o concentraţie de 10 µg/ml şi incubaţi peste noapte la 4°C pentru a le permite anticorpilor să se absoarbă pe placă. După spălarea plăcilor, celulele au fost placate pe anticorpii legaţi la placă şi incubate timp de 4 până la 6 ore la 37°C. Pentru a testa anticorpii în soluţie, aceştia au fost adăugaţi pe plăcile de cultură împreună cu celulele şi incubaţi timp de 4 până la 6 ore la 37°C. Activitatea luciferazei a fost măsurată prin adăugarea reactivului OneGlo (Promega) la fiecare godeu şi incubarea timp de 3 minute la temperatura camerei pe un dispozitiv de scuturare a plăcilor. Semnalul luciferazei a fost măsurat folosind un cititor de plăci BioTek.

Capacitatea anticorpilor anti-TREM2 solubili, cu lungime întreagă, de a modifica activitatea liganzilor naturali ai TREM2 uman a fost evaluată, de asemenea, utilizând un test al genei reporter a luciferazei. Celulele au fost incubate timp de 4 până la 6 ore, împreună cu anticorpi anti-TREM2 solubili şi izotip martor, pe plăci care au fost pre-acoperite cu fosfatidilserina (lipida a fost dizolvată şi titrată în metanol, adăugată la plăci şi metanolul a fost lăsat să se evapore peste noapte). Celulele au fost lizate şi activitatea luciferazei a fost măsurată prin adăugarea de reactiv OneGlo (Promega) la fiecare godeu şi incubarea timp de 3 minute la temperatura camerei pe un dispozitiv de scuturare a plăcilor. Semnalul luciferazei a fost măsurat folosind un cititor de plăci BioTek. Pentru a se evalua viabilitatea celulelor dendritice umane şi a macrofagelor, monocitele umane au fost izolate din sânge integral utilizând cocktail de îmbogăţire cu monocite umane RosetteSep (tehnologii Stemcell) şi o centrifugare Ficoll conform protocoalelor producătorului. După lizarea celulelor roşii din sânge cu tampon de lizare ACK, monocitele au fost resuspendate în mediu complet (RPMI, 10% FBS, Pen/Strep, L-glutamină, HEPES, aminoacid neesenţial, piruvat de sodiu) cu 100 ng/ml GM- CSF uman (hu-GMCSF) şi IL-4 umană (hu-IL-4) pentru a diferenţia celulele dendritice timp de 6 zile. Macrofagele au fost diferenţiate timp de 5-6 zile în mediu complet (RPMI, 10% FBS, Pen/Strep, L-glutamină, HEPES, aminoacid neesenţial, piruvat de sodiu) cu 100 ng/ml hu-MCSF uman. Anticorpii anti-TREM2 sau anticorpul martor au fost adăugaţi într-o placă cu 96 de godeuri şi lăsaţi peste noapte la 4°C. A doua zi, placa a fost spălată de două ori cu PBS. Celulele au fost placate la 25000 celule/godeu şi cultivate timp de 2 zile. Celulele au fost apoi cuantificate folosind kitul de viabilitate celulară CellTiter-Glo Luminescent (Promega) conform protocolului producătorului şi luminescenţa a fost determinată ca o măsură a viabilităţii celulelor.

Rezultate

Pentru a testa dacă afinitatea crescută se corelează cu funcţia îmbunătăţită, anticorpii anti-TREM2 cu afinitate maturată au fost testaţi mai întâi în ceea ce priveşte capacitatea lor de a declanşa semnalizarea TREM2 atunci când sunt adăugaţi fie solubili, fie legaţi de placă la celulele BW care exprimă TREM2/Dap 12 uman şi reporter NFAT: luciferază. Anticorpul parental AL2p se poate grupa şi activa semnalizarea TREM2 atunci când este adăugat la celule solubil într-o soluţie sau când este legat de placă. În conformitate cu creşterea afinităţii lor, variante de anticorpi AL2p cu afinitate maturată au prezentat o capacitate îmbunătăţită de a grupa şi activa TREM2, atât în formatul legat de placă, cât şi în formatul solubil (Tabelul 9A). În special în formatul legat de placă, anticorpii maturaţi ca afinitate au îmbunătăţit puternic semnalizarea NFAT:luciferazei în comparaţie cu clonele umanizate parentale (Tabelul 9A).

FIG. 3A şi FIG. 3B prezintă rezultatele analizei funcţionale a anticorpilor maturaţi ca afinitate AL2p AL2p-58, AL2p-59, AL2p-60, AL2p-62, AL2p-47 şi anticorpului IgG ca izotip martor. Ca în Tabelul 10A, anticorpii au fost testaţi în ceea ce priveşte capacitatea lor de a induce semnalizarea TREM2 în celule BW care exprimă NFAT:luciferaza, adăugaţi fie solubili, fie legaţi de placă. Anticorpul AL2p-58 este un anticorp maturat ca afinitate derivat din clona AL2p-62, dar care include regiuni cadru ale lanţului uşor din două linii germinale diferite (adică, clone de anticorp anti-TREM2 umanizat parental). În particular, anticorpul AL2p-58 are regiunile cadru ale lanţului uşor 1 şi 2 (FR1 şi FR2) din linia germinativă AL2p-h77 şi are regiunile cadru ale lanţului uşor 3 şi 4 (FR3 şi FR4) din linia germinală AL2p-h50. Prin contrast, toate cele patru regiuni cadru ale lanţului uşor ale anticorpului AL2p-62 sunt din linia germinală AL2p-h77. Rezultatele arată că anticorpul AL2p-58 are activitate de inducere a semnalizării TREM2 surprinzător de bună, în special în comparaţie cu anticorpul AL2p-62, în pofida faptului că ambii anticorpi au aceleaşi CDR-uri variabile, cu excepţia CDR-H2 şi CDR-L1 (FIG. 3A şi FIG. 3B). Cu toate acestea, diferenţele dintre secvenţele CDR-H2 şi CDR-L1 ale AL2p-58 şi AL2p-62 se datorează unor remedieri rapide diferite, care s-au dovedit a nu afecta pozitiv sau negativ afinitatea sau funcţia anticorpilor (Tabelul 9A). Rezultatele indică, de asemenea, că, în timp ce AL2p-58 are secvenţa regiunii variabile a lanţului greu sănătos ca AL2p-37, AL2p-58 arată o îmbunătăţire neaşteptat de mare a proprietăţilor funcţionale în comparaţie cu AL2-p37. Rezultatele din Tabelul 10A indică, de asemenea, faptul că AL2p-47 prezintă proprietăţi funcţionale surprinzător de mai bune, precum şi o afinitate mai mare pentru TREM2 exprimat de celule, în comparaţie cu anticorpii AL2p-45, AL2p-55 şi AL2p-56, care au toţi acelaşi domeniu variabil al lanţului uşor şi secvenţe de domeniu variabil de lanţ greu foarte asemănătoare. În special, singura diferenţă de secvenţă între AL2p-47 şi AL2p-45 este în HVR-H2, unde AL2p-47 are un H la poziţia a-16-a şi AL2p-45 are un Q (Tabelul 2B). Diferenţele de secvenţă dintre AL2-47 şi AL2p-55 şi AL2p-56 sunt o singură diferenţă de aminoacid în HVR-H1 (Tabelul 2A), o singură diferenţă de aminoacid în lanţul greu FR1 (Tabelul 4A), şi o singură diferenţă de aminoacid în HVR-H2, unde AL2p-47 are un R la poziţia a-13-a şi ambii AL2p-55 şi AL2p-56 au un Q (Tabelul 2B). Pe baza acestor rezultate, se pare că combinaţia de R la poziţia a-13-a a secvenţei HVR-H2 şi H la poziţia a-16-a a secvenţei HVR-H2 a anticorpului AL2p-47 prezintă un efect surprinzător în comparaţie cu R la poziţia a-13-a singură (cum este cazul pentru AL2-p45) sau H la poziţia a-16-a singură (cum este cazul pentru AL2p-55 şi AL2p-56), mai ales având în vedere că AL2p-47 are afinitate similară cu proteina TREM2 umană la fel ca şi AL2p-45, AL2p-55 şi AL2p-56. FIG. 3C ilustrează capacitatea variantelor de anticorpi cu afinitate maturată legate de placă de a induce semnalizarea TREM2, măsurată prin testul raportor NFAT:luciferază. Rezultatele indică o creştere dramatică (de până la 4 ori) a eficacităţii anticorpilor cu afinitate maturată în comparaţie cu anticorpul AL2p umanizat parental corespunzător (h50 sau h77) sau anticorpul IgG1 murin parental (AL2p). S-a demonstrat că TREM2 afectează supravieţuirea macrofagelor murine primare şi a microgliei in vitro, cu celule knock-out TREM2 care prezintă o viabilitate redusă (Wang şi colab., Cell 2015, 160(6):1061-1071). Pentru a verifica funcţionalitatea variantelor de anticorpi AL2p în celulele primare, macrofagele sau celulele dendritice derivate de monocite umane au fost stimulate cu variante de anticorpi AL2p legate de placă şi viabilitatea celulelor a fost măsurată 2 zile mai târziu. S-a constatat că anticorpul parental AL2p legat de placă creşte viabilitatea într-un mod dependent de doză. Comparativ cu clona parentală, variantele de anticorpi AL2p cu afinitate maturată cresc chiar şi mai mult viabilitatea (Tabelele 9A şi 10A). Clonele AL2p-23, AL2p-31 şi AL2p-37 au fost produse în celule CHO conţinând următoarele variante: DG la EG şi NG la NQ. Aceste clone păstrează afinitatea clonelor parentale (Tabelul 9B).

Tabelul 9A: Analiza funcţională a anticorpilor cu afinitate maturată

Anticorp Activarea luciferazei solubile 10nM IgG, FOC Activarea luciferazei legate de placă 33nM IgG, FOC Supravieţuirea huDC-urilor legate de placă IgG, AUC AL2p-h50 1,26 6,83 337353 AL2p-h77 1,47 6,77 380527 AL2p-2 1,70 7,36 461171 AL2p-3 129 6,03 363252 AL2p-4 1,45 7,42 495712 AL2p-5 1,27 9,99 709979 AL2p-6 1,20 5,39 546995 AL2p-7 2,35 18,87 n.d. AL2p-8 2,78 n.d. 1088000 AL2p-9 2,62 15,21 976481 AL2p-10 1,60 4,63 n.d. AL2p-11 1,71 23,64 n.d. AL2p-12 1,96 15,80 n.d. AL2p-13 2,17 16,53 n.d. AL2p-14 1,79 22,07 n.d. AL2p-15 1,80 7,54 487849 AL2p-16 2,60 16,87 880480 AL2p-17 2,13 23,83 n.d. AL2p-18 2,06 8,46 n.d. AL2p-19 2,06 25,85 n.d. AL2p-20 2,12 22,45 n.d. AL2p-21 1,83 13,05 n.d. AL2p-22 1,75 24,86 n.d. AL2p-23 2,53 29,75 1108000 AL2p-24 2,12 24,13 n.d. AL2p-25 2,35 22,28 n.d. AL2p-26 2,59 25,91 1113000 AL2p-27 2,06 24,39 n.d. AL2p-28 2,14 9,27 n.d. AL2p-29 2,17 26,64 1113000 AL2p-30 2,31 15,78 n.d. AL2p-31 2,83 28,25 1209000 AL2p-32 1,47 4,90 n.d. AL2p-33 1,72 3,21 n.d. AL2p-35 2,05 5,15 453094 AL2p-36 2,64 22,70 1143000 AL2p-37 2,16 9,42 679678

Tabelul 9A prezintă o analiză funcţională a unui set de anticorpi AL2p cu afinitate maturată, în comparaţie cu anticorpii parentali AL2p-h50 şi AL2p-h77. În tabel, n.d.= nedeterminat; AUC= aria sub curbă; FOC = multiplicarea faţă de martor, unde martorul este un izotip de anticorp martor. Clonele AL2p-2 la AL2p-6 sunt variante ale anticorpului parental AL2p-h50 care includ remedieri rapide pentru a elimina un situs de deamidare.

În Tabelul 9B, valorile din casetele gri au fost obţinute într-un experiment diferit de celelalte valori ale aceleiaşi coloane.

Tabelul 10A: Analiza funcţională a anticorpilor AL2p cu afinitate maturată care includ substituţii de aminoacizi în poziţii susceptibile la deamidare

Anticorp Analiza BW Luc legat de placă 7,3nM IgG, FOC Analiza BW Luc solubil 7,3nM IgG, FOC Viabilitate DC (AUC) Viabilitate Mac (AUC) AL2p-31 7,49 4,48 860213 83712 AL2p-38 4,47 4,98 785505 39036 AL2p-39 8,12 3,81 850801 66855 AL2p-40 8,49 9,92 824725 63235 AL2p-41 7,61 2,92 859989 80670 AL2p-42 6,52 5,95 780879 57916 AL2p-43 5,41 8,84 n.d. n.d. AL2p-44 7,17 11,50 750071 74651 AL2p-45 2,29 2,38 543378 3676 AL2p-46 1,64 2,98 596898 6044 AL2p-47 3,54 3,48 771393 22055 AL2p-48 3,25 3,65 769717 23589 AL2p-49 3,12 3,28 753554 15109 AL2p-50 1,19 2,07 286306 -10420 AL2p-51 1,22 2,30 259485 -11153 AL2p-52 1,30 1,75 283169 -13548 AL2p-53 1,45 2,32 234316 -10245 AL2p-54 1,53 2,17 569761 -7639 AL2p-55 1,49 2,08 630883 -5284 AL2p-56 1,51 2,02 643293 -7621 AL2p-57 1,41 2,03 505964 -3564

Tabelul 10A prezintă o analiză funcţională a anticorpilor AL2p cu afinitate maturată din a doua rundă de maturare a afinităţii. Anticorpii au fost testaţi în ceea ce priveşte capacitatea lor de a induce semnalizarea TREM2 în celulele BW care exprimă NFAT:luciferaza, adăugaţi fie solubili, fie legaţi de placă, precum şi capacitatea lor de a creşte viabilitatea macrofagelor sau a celulelor dendritice într-un format legat de placă. În Tabelul 10A, n.d.= nedeterminat; AUC= aria sub curbă. DC = celule dendritice umane primare; Mac = macrofage umane primare; FOC= multiplicare faţă de martor.

Tabelul 10B: Analiza funcţională a variantelor de anticorpi AL2p cu afinitate maturată

Anticorp Activarea luciferazei, IgG solubil, EC50 (nM) Activarea luciferazei, IgG legat de placă, EC50 (nM) AL2p 19,3 n.d. AL2p-31 1,14 10,1 AL2p-47 104 206 AL2p-58 14 36

Tabelul 10B şi FIG. 4A şi FIG. 4B prezintă rezultatele analizei funcţionale ale anticorpului parental de şoarece AL2p, a anticorpilor AL2p-31, AL2p-47, AL2p-58 cu afinitate maturată şi a unui anticorp martor. Pentru anticorpii AL2p-31 şi AL2p-58, anticorpii au fost generaţi folosind atât o regiune constantă de IgG umană (huFC) cât şi o regiune constantă de IgG de şoarece (msFc). Anticorpii au fost testaţi în ceea ce priveşte capacitatea lor de a induce semnalizarea TREM2 în celulele BW care exprimă NFAT:luciferaza, adăugaţi fie solubili, fie legaţi de placă, precum şi capacitatea lor de a creşte viabilitatea macrofagelor sau a celulelor dendritice într-un format legat de placă. În Tabelul 10B, n.d.= nedeterminat. Rezultatele indică faptul că anticorpii cu afinitate maturată au avut o activitate de inducere a semnalizării TREM2 mai bună şi EC50 mai scăzută decât anticorpul parental de şoarece AL2p (Tabelul 10B şi FIG. 4A şi FIG. 4B).

Tabelul 10C prezintă o comparaţie a caracteristicilor anticorpilor între anticorpii AL2p-31, AL2p-47 şi AL2p-58 cu afinitate maturată şi anticorpul parental de şoarece AL2p.

Tabelul 10C: Comparaţie a anticorpilor cu afinitate maturată cu anticorpul murin parental

Caracteristică AL2p AL2p-47 AL2p-31 AL2p-58 Linia germinativă Murin VH1-69; CK2D-29 VH1-69; CK2D-29 VH1-69; VK4-1/VK2D-29 Fab KD (nM) la hTREM2 recombinant 1,12 x 10-7 1,27 x 10-8 3,73 x 10-9 1,33 x 10-8 Fab kon (M) la hTREM2 recombinant 1,94 x 105 2,67 x 105 3,35 x 105 3,26 x 105 Fab koff (M) la hTREM2 recombinant 3,4 × 10-3 3,40 x 10-3 1,26 x 10-3 4,33 x 10-3 Legare la hTREM2 care exprimă linia celulară KD (nM) 3,04 1,22 0,56 0,51 Test raportor al IgG legat de placă (EC50, nM) Scăzut 206,3 10,1 36,1 Test raportor al IgG solubil (EC50, nM) 19 104,7 11,4 14,0 Viabilitatea celulelor dendritice - (1) + (2) ++ (3) ++ (3)

Exemplul 4: Analiza PK/PD a anticorpilor AL2p cu afinitate maturată

Metode

Şoareci transgenici TREM2 umani (Tg), precum şi martori de tip sălbatic (WT) din acelaşi cuib, care exprimă doar TREM2 murin, au fost utilizaţi într-un studiu PK/PD pentru a testa atât timpul de înjumătăţire al diferitelor variante de anticorpi AL2p cu afinitate maturată în prezenţă sau absenţă. a angajării ţintei, precum şi efectul anticorpului AL2p asupra TREM2 solubil în plasmă a şoarecilor TREM2 Tg. Şoarecii Tg TREM2 umani au fost injectaţi intraperitoneal în ziua 0 cu 15 mg/kg de HEK sau CHO produse de variante AL2p AL2p-31-HF ca WT şi huIgG1 PSEG, AL2p-23-HF, AL2p-37-HF, AL2p-58-HF, AL2p-40, AL2p-41, AL2p-47, toate într-o coloană vertebrală huIgG1, precum şi huIgG1 martor (n=2-3 şoareci/grup). Şoareci Tg TREM2 uman au fost injectaţi intraperitoneal în ziua 0 cu 15 mg/kg de HEK sau CHO produse de variante de AL2p AL2p-60 ca PSEG huIgG1, AL2p-47 ca huIgG1, AL2p-58 ca huIgG1, precum şi huIgG1 martor (n=2-3 şoareci/grup). Sângele a fost colectat prin puncţie a venei cozii la următoarele momente de timp: 4 ore după injectare, zilele 1, 3, 6, 10 şi 14. Pentru izolarea plasmei, sângele a fost colectat în tuburi heparinizate şi centrifugat la 10.000xg timp de 10 minute la 4° C. Supernatantul de plasmă a fost colectat şi depozitat la -80°C. Nivelurile de anticorpi IgG1 umani din plasmă au fost determinate utilizând un test MSD personalizat (MesoScale Discovery). Pe scurt, plăci multi-array cu 96 de godeuri (MesoScale Discovery) au fost acoperite peste noapte la 4°C cu 50µl sau 1 pg/ml de fragment Fab de capră anti-uman specific pentru IgG (Jackson Immuno Research) la 500 rpm pe un dispozitiv de scuturare pentru plăci Plăcile au fost spălate de trei ori în 150µl tampon de spălare (PBS + 0,05% Tween) şi blocate în tampon de legare (PBS + 1% BSA) timp de 1 oră la RT la 500 rpm pe un dispozitiv de scuturare pentru plăci. Plasma a fost diluată în tampon de legare la 1:200 şi 1:10.000 şi adăugată la plăcile blocate şi incubată timp de 1 oră la 37°C. Un martor de huIgG1 a fost utilizat ca standard. Plăcile au fost apoi spălate de trei ori în 150µl tampon de spălare şi incubate cu un anticorp secundar conjugat de capră anti-uman sulfo-etichetă (MesoScale Discovery) la 1µg/ml în tampon de legare timp de 1 oră la RT. Plăcile au fost apoi spălate de trei ori în 150µl tampon de legare şi la fiecare godeu au fost adăugate 150µl 1× tampon de citire şi plăcile au fost fotografiate într-un Sector Imager (MesoScale Discovery). Datele au fost analizate folosind GraphPad Prism. Pentru ELISA specific pentru TREM2 uman, anticorpul de captură T2KO8F11 a fost placat la 2 µg/ml în PBS peste noapte la 4C (100 µL per godeu în plăci Elisa cu legare ridicată). Plăcile au fost spălate de trei ori cu un dispozitiv de spălat plăci şi 300 µL PBS + 0,05% Triton per godeu. Ca standard, pe plăci, s-au adăugat 156-10.000 pg/ml TREM2-Fc uman (R&D Systems), precum şi probe de plasmă diluate în tampon de legare (PBS + 1% BSA). Plăcile care conţin probe şi standard au fost incubate timp de 1 oră la RT. Plăcile au fost spălate de trei ori cu un dispozitiv de spălat plăci şi 300 µL PBS + 0,05% Triton per godeu. Anticorpul policlonal TREM2 de capră anti-uman biotinilat (R&D Systems) a fost adăugat la o diluţie de 1:2.000 în tampon de legare şi incubat timp de 1 oră la RT. Plăcile au fost spălate de trei ori cu un dispozitiv de spălat plăci şi 300 µL PBS + 0,05% Triton per godeu. La plăci s-a adăugat streptavidină-HRP (1:200 în tampon de legare, R&D Systems) şi s-au incubat timp de 20-30 minute la RT. Plăcile au fost spălate de trei ori cu un dispozitiv de spălat plăci şi 300 µL PBS + 0,05% Triton per godeu. S-au adăugat 100 µL soluţie de substrat TMB şi s-au incubat până când s-a developat culoarea. Reacţia a fost oprită prin adăugarea a 50 µL de acid sulfuric 2N şi placa a fost citită într-un cititor de plăci Synergy H1 la 450 şi 630 nm. Datele au fost analizate folosind GraphPad Prism.

Rezultate

Timpul de înjumătăţire al variantelor de anticorpi AL2p a fost măsurat la şoarecii Tg TREM2 umani (Tabelul 11). După injectarea de variantă de anticorp AL2p, nivelurile de sTREM2 au scăzut semnificativ până la 65% din nivelurile martor şi au rămas scăzute timp de cel puţin 6 zile(Tabelul 11). Nu este clar ce cauzează această scădere. Ar putea fi cauzată fie de AL2p care blochează eliminarea sTREM2, fie de AL2p care provoacă internalizarea TREM2 după inducerea grupării. Şi aceste date sugerează că nivelurile de sTREM2 din plasmă sau CSF pot fi utilizate ca indicatori pentru implicarea ţintei periferice sau cerebrale in vivo la pacienţi.

Tabelul 11: Parametri măsuraţi in vivo la şoarecii Tg TREM2 uman pentru variante de anticorpi huIgG1 martor şi AL2p cu afinitate maturată

Anticorp Timp de înjumătăţire estimat (zile) sTREM2 plasmatic ca % din valoarea iniţială în ziua 6 huIgG1 martor 14,6 99,97 AL2p-60 huIgG1 PSEG 1,5 51,75 AL2p-47 huIgG1 2,8 73,37 AL2p-58 huIgG1 4,6 43,70

Exemplul 5: Producerea şi testarea variantelor mutante Fc ale anticorpilor agonistici TREM-2

Materiale şi metode

Producerea de anticorpi mutanţi Fc

Anticorpii mutanţi Fc au fost produşi recombinant prin transfecţia tranzitorie a celulelor HEK şi purificarea prin captură de afinitate a Proteinei-A şi lustruire prin cromatografie de excludere dimensională (SEC).

Testul BWZ Reporter

În plus faţă de testele BWZ reporter descrise în Exemplele 2 şi 3, testele cu celule reporter pentru mutanţii de Fc au fost de asemenea efectuate în co-cultură cu diferite linii celulare care exprimă FcgR, cum ar fi THP-1 sau Raji. În acest caz, testul a fost modificat pentru a include 105 fiecare dintre linia celulară reporter, precum şi linia care exprimă FcgR, în acelaşi volum final de mediu (100 µL per godeu). Cele două tipuri de celule au fost numărate pe un Vi-CELL XR (Beckman Coulter) şi amestecate în mediu de celule reporter (DMEM + 10% FBS) imediat înainte de alicotare în plăci cu 96 de godeuri şi adăugare de anticorp. Testul a fost efectuat apoi în acelaşi mod ca şi cel descris anterior (incubare de 6 ore cu anticorp la 37°C, urmată de detectarea luciferazei cu reactivul ONE-GLO (Promega) şi un cititor de plăci BioTek).

Testul de depunere a complementului (C3b).

Capacitatea anticorpilor anti-TREM2 de a conduce depunerea complementului a fost măsurată pe o linie de celule HEK stabilă care supraexprimă TREM2 uman şi DAP12, precum şi pe celule primare (DC-uri derivate din monocite). Celulele care exprimă TREM2 au fost diluate la 10^5 celule per 70 µL în mediu (DMEM+10% FBS pentru HEK, RPMI pentru DC-uri) şi 70 µL de celule au fost alicotate per godeu în plăci cu 96 de godeuri cu fund rotund (Falcon #351177). La aceste celule s-au adăugat 10uL de anticorp 10x diluat în acelaşi mediu. Celulele + anticorpul au fost incubate la 37°C timp de 30 de minute, apoi s-au adăugat 20 µL de ser uman complement comasat (Innovative Research, IPLA-CSER) per godeu ca sursă de complement şi plăcile au fost incubate suplimentar încă 2 ore la 37°C. Apoi, celulele au fost spălate de 2x cu tampon FACS (PBS + 2% FBS + 1 mM EDTA) şi s-au adăugat 100 µL de anticorp anti-C3b-APC diluat 1:50 (Biolegend 846106) per godeu şi s-au incubat pe gheaţă timp de 30 de minute. Celulele au fost apoi spălate de 2x cu tampon FACS şi resuspendate în 50 µL/godeu de tampon FACS + 0,25 µL/godeu de iodură de propidiu (Fischer Scientific, BD 556463 înainte de analiza pe un citometru de flux iQue (IntelliCyt).

Producerea de reactivi de detectare a receptorilor Fc-gamma

Reactivii de detectare a FcgR la om şi la şoarece au fost proiectaţi prin fuzionarea domeniului extracelular al fiecărui FcgR cu adăugarea C-terminală a unei etichete AVI/His pentru a facilita biotinilarea şi purificarea specifică pentru situs (Boesch şi colab., 2014). FcgR-urile AVI-His au fost produse prin transfecţia tranzitorie a celulelor HEK şi purificate prin captură prin cromatografie de afinitate cu metal imobilizat (IMAC), urmată de cromatografia de excludere dimensională (SEC) pentru lustruire. FcgR-urile purificate au fost biotinilate în conformitate cu condiţiile kitului de reacţie în masă biotină-protein ligază BirA (Avidity). Reactivii tetramerici FcgR au fost preparaţi imediat înainte de utilizare prin amestecarea a 1 ug/mL de FcgR cu o 1/4-me raport molar de streptavidină-APC (eBioscience 17-4317-82) în tampon FACS şi incubarea timp de 10 minute cu rotaţie.

Test de legare la receptorul Fc-gamma

Capacitatea anticorpului legat de antigen de a angaja receptorii Fc a fost măsurată pe linia celulară stabilă TREM2/DAP12 care exprimă HEK. Pe scurt, celulele care exprimă TREM2 au fost diluate la 100k celule per 90 µL în mediu (DMEM+10% FBS pentru HEK) şi 90uL de celule au fost alicotate per godeu în plăci cu 96 de godeuri cu fund rotund (Falcon). La aceste celule s-au adăugat 10 µL de anticorp diluat 10× în acelaşi mediu. Celulele + anticorpul au fost incubate la 37°C timp de 1 oră pentru a opsoniza celulele ţintă, apoi celulele au fost spălate de 2x în tampon FACS şi s-au adăugat 100 uL de reactiv de detecţie FcgR tetrameric din tampon FACS per godeu. Celulele opsonizate au fost incubate cu tetrameri FcgR timp de 1 oră la 4°C, şi celulele au fost spălate de 2x cu tampon FACS şi resuspendate în tampon FACS înainte de analiza pe un citometru de flux iQue (IntelliCyt).

Rezultate

În exemplul următor, secvenţa FC1 (IgG1 umană G1m 17,1) a fost utilizată ca Fc de IgG1 uman parental şi secvenţa FC10 a fost utilizată ca Fc de IgG2 uman parental pentru toate modificările ulterioare.

Mutanţii de Fc cu autogrupare care induc răspunsuri puternice la complement pot conduce, de asemenea, un răspuns agonist prin inducerea grupării (de exemplu, prin inducerea multimerizării anticorpilor), care poate activa receptorii; totuşi, astfel de mutanţi pot ţinti, de asemenea, sistemul complementului chiar către celulele ţintă de la care este provocată activitatea benefică. Prin urmare, combinaţiile de mutanţi Fc au fost testate în ceea ce priveşte capacitatea de a reţine efectele benefice ale grupării (de exemplu, mutanţi care formează hexameri) în timp ce reduc citotoxicitatea dependentă de complement (CDC), de exemplu prin reducerea afinităţii monomerice pentru C1q. Combinaţii de E430G cu mutanţi de Fc (de exemplu, K322A, A330S şi P331S), care pot reduce activarea complementului; precum şi cu alţi mutanţi de Fc (de exemplu, combinaţii de L234A, L234F, L235A, L235E şi A330L) care reduc legarea la receptorii activatori de Fc-gamma (Armour şi colab., 2003; Idusogie şi colab., 2001) au fost testate în contextul legării anticorpilor anti-TREM2.

Testul BWZ Reporter

Folosind testul de celule reporter, a fost evaluată capacitatea agonistă a anticorpilor rezultaţi, precum şi capacitatea acestora de a determina activarea complementului prin teste de depunere de CDC şi C3b. Variantele E430G de Fc ale unui anticorp anti-TREM2 sporesc puternic activitatea agonistă, chiar şi în prezenţa mutaţiilor compensatorii pentru a elimina legarea C1q, cum ar fi P331S (FIG. 1A). Pentru a sonda în continuare aceste rezultate, a fost testată capacitatea anticorpilor anti-TREM2 de a activa TREM2 în prezenţa unor tipuri de celule care poartă receptori Fc gamma. Gruparea dependentă de receptorul a Fc gamma poate fi un mecanism important pentru activitatea acestor anticorpi in vivo şi, ca atare, ar trebui reţinut dacă este posibil. Într-un sistem de co-cultură cu celule THP-1 (ATCC® TIB-202™), o linie celulară de leucemie monocitară care exprimă mai mulţi receptori de Fc gamma, a fost observată o activitate de semnalizare a TREM2 îmbunătăţită de la varianta IgG1 umanizată (FIG. 1B). Adăugarea mutaţiei E430G a îmbunătăţit şi mai mult activitatea, arătând un posibil efect aditiv sau sinergetic al acestor două mecanisme. Cu toate acestea, adăugarea de mutaţii compensatorii pentru a elimina complet legarea receptorului la Fc, cum ar fi LALAPS (L234A, L235A, P331S), a eliminat, de asemenea, o mare parte din beneficiul utilizării E430G în acest sistem.

Testul de depunere a complementului (C3b).

Mutantul E430G poate provoca o creştere puternică a depunerilor de C3b şi CDC, faţă de IgG1 parentală. Această creştere ar putea fi ameliorată după adăugarea unor mutaţii compensatorii, cum ar fi LALAPS (FIG. 2A). Diverse combinaţii de Fc mutante ale K322A, A330S şi P331S împreună cu E430G au fost testate în ceea ce priveşte capacitatea lor de a păstra funcţionalitatea agonistă (inclusiv prin mecanisme bazate pe FcgR) reducând în acelaşi timp activarea complementului. Includerea de P331S singur cu E430G (PSEG) a fost suficientă pentru a reduce activarea complementului sub nivelul celui indus de IgG1 parentală într-o variantă AL2p cu afinitate maturată (FIG. 2B), în timp ce K322A şi A330S au avut un efect limitat chiar şi în combinaţie cu P331S.

Test de legare a receptorului de Fc gamma

Variantele mutante de Fc ale conducătorilor AL2p sunt, de asemenea, testate în ceea ce priveşte capacitatea lor de a angaja receptorii de Fc-gamma. În acest test, celulele care exprimă TREM-2 sunt opsonizate cu anticorpi anti-TREM2 şi apoi este utilizată o sondă de FcgR/streptavidină-APC tetramerizată pentru a evalua capacitatea lor de a angaja FcgR-urile. Atât FcgR-urile de şoarece, cât şi cele umane sunt testate.

Exemplul 6: Legarea îmbunătăţită a anticorpilor TREM2 cu afinitate maturată la celulele BW care exprimă TREM2 uman

Materiale şi metode

Test de legare. Legarea celulelor pe bază de FACS a fost efectuată aşa cum este descris în Exemplul 2.

Rezultate

S-a efectuat compararea unul faţă de celălalt a anticorpului AL2p parental himeric ca huIgG1 şi a unor variante diferite umanizate şi cu afinitate maturată ale acestuia fie pe huIgG1, fie pe Fc PSEG de huIgG1. AL2p-58 şi AL2p-61 prezintă o creştere de 2 până la 3,6 ori a afinităţii aparente, deşi nu există o îmbunătăţire mare a afinităţii de către AL2p-37 şi AL2p-47 a TREM2 exprimat în celule, în pofida faptului că ambii anticorpi prezintă o afinitate crescută pentru TREM2 recombinant(Tabelul 12).

Tabelul 12: Test de legare pe bază de celule a legării cu afinitate ridicată a variantelor 9F5 cu afinitate maturată

ID anticorp Izotip Fc Kd (nM) Bmax (MFI) AL2p huIgG1 1,32 199026 AL2p-58 huIgG1 0,63 196455 AL2p-58 huIgG1 PSEG 0,36 140225 AL2p-37 huIgG1 1,17 216292 AL2p-47 huIgG1 1,20 226371 AL2p-61 huIgG1 0,42 210636

Exemplul 7: Activarea îmbunătăţită a semnalizării TREM2 solubil şi legat de placă la maturarea afinităţii AL2p

Materiale şi metode

Testul luciferazei-Capacitatea anticorpilor anti-TREM2 cu lungime integrală legaţi de placă sau a celor solubili de a activa genele dependente de TREM2 uman a fost evaluată utilizând un test reporter a luciferazei aşa cum este descris în Exemplul 3.

Rezultate

Capacitatea variantelor AL2p ale anticorpilor de a activa semnalizarea mediată de TREM2 a fost testată într-un sistem heterolog NFAT:luciferază. Celulele BW exprimă himera TREM2 uman/DAP12, precum şi o genă reporter NFAT:luciferază care este activată la gruparea TREM2 fie prin liganzi naturali, fie prin anticorpi TREM2. În comparaţie cu AL2p, care a avut o activitate stimulatoare redusă atunci când a fost legat pe placă, toţi descendenţii de AL2p cu afinitate maturată, cu excepţia AL2p-37, au prezentat o îmbunătăţire dramatică a activării semnalului la legarea de placă, de până la 10 ori faţă de AL2p pentru AL2p-58 huIgG1 PSEG (Tabelul 13). O îmbunătăţire similară a fost observată pentru activarea semnalizării de IgG solubilă, în care toţi anticorpii cu afinitate maturată testaţi au activat semnalizarea cu o EC50 redusă şi niveluri crescute de semnalizare în comparaţie cu AL2p.

Tabelul 13: Activarea semnalizării TREM2 în celulele BW care exprimă NFAT:luciferaza

ID anticorp Izotip Fc IgG legată de placă, faţă de martor nestimulat (25nM IgG) EC50 (nM) IgG Solubil, Multiplicare pentru IgG solubil faţă de IgG martor (17nM IgG) AL2p huIgG1 1,29 14,59 4,51 AL2p-58 huIgG1 9,88 4,83 9,97 AL2p-58 huIgG1 PSEG 12,91 2,99 12,11 AL2p-37 huIgG1 1,56 9,41 7,63 AL2p-47 huIgG1 3,94 6,50 8,77 AL2p-61 huIgG1 8,97 5,24 10,75

Exemplul 8: Variantele de AL2p blochează producţia in vitrode sTREM2 de către celulele dendritice umane primare

Materiale şi metode

Generarea de celule dendritice umane şi tratamentul cu anticorpi TREM2-Monocite umane au fost izolate din sânge integral utilizând un cocktail de îmbogăţire cu monocite umane RosetteSep (tehnologii Stemcell) şi o centrifugare Ficoll conform protocoalelor producătorului. După lizarea celulelor roşii din sânge cu tampon de lizare ACK, monocitele au fost resuspendate timp de 6 zile în mediu complet (RPMI, 10% FBS, Pen/Strep, L-glutamină, HEPES, aminoacid neesenţial, piruvat de sodiu) cu 100 ng/ml GM- CSF uman (hu-GMCSF) şi IL-4 umană (hu-IL-4) pentru a diferenţia celulele dendritice.

Toate celulele dendritice suspendate au fost recoltate şi testate în ceea ce priveşte exprimarea CD11c prin colorarea FACS. Pe scurt, celulele au fost spălate în tampon FACS (PBS + 2% FBS) şi incubate la o diluţie de 1:5 CD11c-FITC anti-uman sau de izotip martor-FITC (BD Biosciences) pe gheaţă, timp de 1h. Celulele au fost spălate cu 2 ml tampon FACS, peletizate prin centrifugare şi s-au adăugat 250ul tampon FACS şi celulele au fost analizate cu un BD FACS Canto. Pentru ambii donori testaţi, > 90% dintre celule au fost CD1 1c pozitive şi astfel s-au diferenţiat de celulele dendritice umane. DC-urile recoltate au fost spălate cu PBS pentru a se îndepărta citokinele, numărate şi placate la 100.000 celule/godeu în mediu RPMI complet în plăci cu 96 de godeuri la 50ul. Celulele au fost incubate la 37C timp de o oră pentru a le lăsa să se aşeze şi pentru a bloca placa cu albumină serică. Apoi, la plăci s-au adăugat 50ul de titrări de anticorpi 2x în RPMI. Celulele au fost incubate timp de 48h. Supernatantul celular a fost recoltat pentru a măsura sTREM2. La plăci s-au adăugat 3mM PBS + EDTA Plăcile au fost incubate la 37C timp de 5-10 minute, până când celulele ar putea intra în suspensie la pipetare. Celulele au fost transferate pe plăci cu fund în U cu 96 de godeuri, peletizate prin centrifugare şi resuspendate în 45 ul de tampon FACS şi analizate pe iQE. Numerele relative de celule au fost măsurate prin numărarea numărului de celule dintr-un volum fix de tampon FACS. Datele au fost analizate folosind Microsoft Excel şi GraphPad Prism. Testul TREM2 MSD -S-a dezvoltat un test MSD specific pentru TREM2 uman. Anticorpul de captură anti-TREM2 T2K0811 a fost placat la 1 µg/ml în PBS peste noapte la 4C (25 µL per godeu în plăci MSD cu un singur spot, Meso Scale Discovery). Plăcile au fost spălate de trei ori cu un dispozitiv de spălat plăci şi 150 µL PBS + 0,05% Triton per godeu. Ca standard, la plăci s-au adăugat 100-0,02 ng/ml TREM2 uman -Fc (R&D Systems), precum şi supernatant celular diluat în tampon de legare (PBS + 1% BSA), totul la 50 ul per godeu. Plăcile care conţin probe şi standard au fost incubate timp de 1 oră la RT. Plăcile au fost spălate de trei ori cu un dispozitiv de spălat plăci şi 150 µL PBS + 0,05% Triton per godeu. S-a adăugat anticorp policlonal de capră anti-uman TREM2 biotinilat (R&D Systems) la o diluţie 1:2.000 în tampon de legare şi s-a incubat timp de 1 oră la RT. Plăcile s-a spălat de trei ori cu un dispozitiv de spălat plăci şi 150 µL PBS + 0,05% Triton per godeu. La plăci s-au adăugat 25µl de streptavidină conjugată cu sulfo-tag (0,2 µg/ml în tampon de legare, MesoScale Discovery) şi s-au incubat timp de 20 de minute la RT. Plăcile s-au spălat de trei ori cu un dispozitiv de spălat plăci şi 150 µL PBS + 0,05% Triton per godeu. La fiecare godeu s-au adăugat 150µl de 1× tampon de citire (MesoScale Discovery) şi plăcile au fost citite pe un Sector Imager (MesoScale Discovery). Datele au fost analizate în Excel şi Graph Pad Prism. S-a testat dacă anticorpii de linie AL2p interferează cu testul, prin doparea testului MSD cu diferite concentraţii de variante AL2p de anticorpi. Aceasta nu a avut niciun efect asupra nivelurilor măsurate ale semnalului, ceea ce sugerează că nu există nicio interferenţă de testare cu variantele AL2p ale anticorpilor.

Rezultate

TREM2 este produs ca un receptor de suprafaţă celulară care poate fi clivat pentru a elibera domeniul extracelular. O mutaţie rară a TREM2 la om (H157Y) determină creşterea producţiei de sTREM2 şi creşte riscul de dezvoltare a bolii Alzheimer cu debut tardiv (Thornton şi colab, EMBO Mol Med 2017, 9(10): 1366-78).

Pentru a se testa dacă anticorpii TREM2 blochează eliminarea receptorului, s-a măsurat prin ELISA sTREM2 secretat în mediul de celulele dendritice umane primare pe parcursul a 48 de ore. Au fost testate celule dendritice derivate din monocite de la doi donori de sânge umani, donorul 534 şi 535. Concentraţia medie de sTREM2 pentru donorul 534 a fost de 97,0 ng/ml şi pentru donorul 535 de 72,5 ng/ml. La adăugarea anticorpilor TREM2, secreţia de sTREM2 a scăzut odată cu creşterea concentraţiilor de anticorpi (FIG.5A şi FIG.5B). Cel mai slab efect a fost observat pentru anticorpul parental AL2p ca himeră huIgG1, deşi a redus semnificativ nivelul de sTREM2 la concentraţii mai ridicate de anticorpi pentru ambii donori. Varianta umanizată, cu afinitate maturată, AL20-58, fie ca huIgG1 WT, fie ca PSEG, a prezentat cea mai puternică scădere la cea mai scăzută concentraţie de anticorp. Rezultatele au fost similare pentru cei doi donori. Pentru a se testa dacă reducerea în sTREM2 s-a datorat morţii celulare şi, prin urmare, reducerii numărului de celule, densitatea celulelor după incubarea anticorpilor a fost măsurată folosind analiza iQE FACS. Nu a existat nicio modificare a numărului de celule la tratamentul celulelor dendritice cu anticorpi TREM2 la niciunul dintre cei doi donori (FIG.6A şi FIG.6B).

Exemplul 9: Anticorpii agonişti de TREM2 cresc viabilitatea macrofagelor umane primare şi a celulelor dendritice

Metode

Monocite umane de la trei donatori diferiţi au fost izolate din sânge integral utilizând un cocktail de îmbogăţire cu monocite umane RosetteSep (tehnologii Stemcell) şi o centrifugare Ficoll conform protocoalelor producătorului. După lizarea celulelor roşii din sânge cu tampon de lizare ACK, monocitele au fost resuspendate în mediu complet (RPMI, 10% FBS, Pen/Strep, L-glutamină, HEPES, aminoacid neesenţial, piruvat de sodiu). Pentru diferenţierea celulelor dendritice, la cultura de monocite s-au adăugat, timp de şase zile, 100 ng/ml GM-CSF uman (hu-GMCSF) şi IL-4 uman (hu-IL-4). Pentru diferenţierea macrofagelor, s-au folosit în schimb 100 ng/ml M-CSF uman (huM-CSF). Pentru anticorpii legaţi la placă, cu o zi înainte, într-o placă cu 96 de godeuri s-au adăugat 10 µg/ml anticorpi anti-TREM2 sau martor şi s-au lăsat peste noapte la 4°C. A doua zi, placa a fost spălată de două ori cu PBS. Celulele au fost placate la 25000 celule/godeu fără citokine suplimentare pentru Dc-uri şi macrofage umane şi cultivate timp de 2 zile. Pentru condiţiile anticorpilor solubili, anticorpii au fost adăugaţi în mediu atunci când sunt placate celulele. Viabilitatea celulară a fost cuantificată folosind kitul de viabilitate celulară CellTiter-Glo Luminescent (Promega) conform protocolului producătorului şi luminescenţa a fost măsurată folosind un cititor de plăci Biotek Synergy H1. Datele au fost analizate folosind Microsoft Excel şi GraphPad Prism.

Rezultate

Atât anticorpul parental AL2p, cât şi descendenţii săi cu afinitate maturată au fost testaţi în ceea ce priveşte capacitatea lor de a promova supravieţuirea celulelor dendritice umane primare şi a macrofagelor. Celulele au fost adăugate pe plăci care conţin o titrare de anticorpi legaţi la placă, incubate timp de 48 de ore şi viabilitatea a fost evaluată prin măsurarea conţinutului de ATP al celulelor folosind CellTiterGlo (Promega).

În comparaţie cu izotipul de anticorp martor, stimularea celulelor cu anticorpi TREM2 a crescut viabilitatea atât a macrofagelor umane primare, cât şi a celulelor dendritice într-o manieră dependentă de doză (FIG. 8A şi FIG. 8B). În comparaţie cu anticorpul parental AL2p, toate variantele cu afinitate maturizată au prezentat o creştere de câteva sute de ori a eficacităţii, aşa cum este evidenţiată de activitatea redusă la jumătate din maxim (vezi valorile EC50 în Tabelul 14 (valorile EC50 (nM) pentru diferiţi anticorpi TREM2 în promovarea viabilităţii macrofagelor umane primare sau a celulelor dendritice de la trei donatori diferiţi (D558-560). P.F. denotă o potrivire slabă a curbei. Toţi anticorpii au fost testaţi ca huIgG1, fiind testat de asemenea şi AL1p-58 ca huIgG1 PSEG.)). Anticorpul parental AL2p prezintă o creştere dependentă de doză a viabilităţii, deşi, versiunile cu afinitate maturată ale anticorpului, în special AL2p-58 (atât ca huIgG1, cât şi huIgG1 PSEG), AL2p-47 şi AL2p-60, prezintă un EC50 de câteva sute de ori mai mic, sugerând o putere mult mai mare. AL2p-37 a mai prezentat totuşi o EC50 redusă în comparaţie cu IgG parentală, dar are o putere mai mică decât ceilalţi anticorpi. În plus, capacitatea anticorpului AL2p-58 de a creşte viabilitatea în format solubil a fost evaluată într-un test similar, dar anticorpul a fost adăugat în mediu atunci când au fost placate celulele. În comparaţie cu izotipul anticorpului martor, AL2p-58 a fost capabil să crească viabilitatea atât a macrofagelor umane primare, cât şi a celulelor dendritice (FIG.8C-8F). Aceste rezultate sugerează că anticorpul AL2p-58 va fi activ funcţional in vivo.

Tabelul 14

Macrofage Celule dendritice Anticorp D558 D559 D560 D558 D559 D560 AL2p 12,267 146,067 128,667 95,733 41,180 55,120 AL2p-58 0,005 0,359 0,469 0,288 0,341 0,271 AL2p-58 PSEG 0,001 0,322 0,426 0,206 0,276 0,206 AL2p-47 0,013 1,557 1,247 1,017 1,131 0,672 AL2p-60 P,F, 0,194 0,154 0,152 0,244 0,178 AL2p-37 1,235 18,313 31,827 4,187 6,155 4,472

Exemplul 10: Variantele AL2p reduc nivelurile plasmatice ale nivelurilor sTREM2 in vivo

Metode

Proceduri in vivo - Şoareci umani TREM2 BAC Tg au fost găzduiţi în grup în cuşti de policarbonat şi aclimatizaţi timp de cel puţin 5 zile înainte de începerea studiilor. Animalele au fost menţinute într-un ciclu lumină/întuneric de 12 ore cu temperatura camerei menţinută la 22±2°C şi aproximativ 50% umiditate şi au primit hrană şi apă ad libitum. Pentru experimentele I-III animalele au fost injectate I.P. sau I.V. cu AL2p-47 huIgG1, AL2p-47 huIgG1 ASPSEG, AL2p-58 huIgG1, AL2p-58 huIgG1 PSEG, AL2p-61 huIgG1 PSEG sau huIgG1 martor în ziua 0 şi s-a colectat sânge pentru plasmă în tuburi heparinizate cu 2-4 zile înainte de iniţierea studiului şi în zilele 0 (4 ore după injecţii), 1, 3, 6, 10 şi 14. Pentru Experimentul IV, fie AL2p msIgG1, T-21-9 msIgG1, fie msIgG1 martor s-au injectat la 20 mg/kg I.P. în ziua 0 şi plasma a fost colectată în zilele 0 (4 ore după injectare), 2, 5, 8 şi 14. Plasma a fost izolată prin rotirea probelor de sânge timp de 5 minute la 5.000 rpm apoi colectarea supernatantului. Au fost efectuate în total patru experimente in vivo: experimentul I: n=3 animale/grup; experimentul II: n=10 animale/grup; experimentul III: n=4 animale/grup; experimentul IV: n=4 animale/grup.

Test MSD TREM2 uman - sTREM2 plasmatic a fost măsurat prin MSD aşa cum este prezentat în Exemplul 8.

Rezultate

Variantele cu afinitate maturată ale AL2p au fost testate în ceea ce priveşte capacitatea lor de a reduce nivelurile sTREM2, pe baza experimentelor in vitro prezentate în Exemplul 8 care sugerează că anticorpii AL2p blochează eliminarea TREM2 fie direct prin blocarea legării ADAM sheddazei, fie indirect prin inducerea activării semnalului TREM2 şi endocitoză. Şoareci BAC Tg care exprimă TREM2 uman au fost injectaţi cu 15 mg/kg IgG în ziua 0 şi nivelurile sTREM2 au fost monitorizate pe parcursul a 14 zile şi normalizate la valoarea iniţială pre-tratament. Tabelul 15 subliniază reducerea % a sTREM2 în plasmă observată după tratamentul cu diferite variante de AL2p şi FIG.7A-C prezintă grafice care ilustrează reducerea sTREM2 după tratamentul şoarecilor BAC Tg umani cu versiuni de AL2p cu afinitate maturată. În schimb, AL2p parental nu a avut un efect semnificativ asupra nivelurilor plasmatice de sTREM2 (FIG.7D), în timp ce un alt anticorp TREM2 care leagă domeniul Ig al proteinei (T21-9) determină o creştere de câteva ori a sTREM2 plasmatic, probabil pentru că stabilizează proteina. Toate variantele au indus reducerea sTREM2 timp de câteva zile după tratament. AL2p-58 huIgG1 PSEG a indus cea mai puternică şi mai îndelungată reglare descendentă a sTREM2. Aceste date sugerează că sTREM2 atât în plasmă, cât şi în CSF poate fi utilizat ca marker pentru implicarea ţintei in vivo la pacienţii umani.

Tabelul 15: Reducerea sTREM2 plasmatică după tratamentul cu anticorpi variantă AL2p

Anticorp huIgG1 Expt. # 4h, ziua 0 Ziua 1 Ziua 3 Ziua 6 Ziua 10 Ziua 14 AL2p-47 WT I 102,9 88,3 74,6∗ 73,4∗∗ 87,7∗∗ 82,3 III 89,7 92,9 83,6∗ 91,5∗∗ 111,5 133,0 AL2p-47 ASPSEG III 103,1 107,5 93,5 97,5∗ 127,7 150,8 AL2p-58 WT I 86,3 62,3∗∗∗∗ 45,0∗∗∗∗ 43,7∗∗∗∗ 67,7∗∗∗∗ 93,2 II 85,0∗ 56,7∗∗∗∗ 54,0∗∗∗∗ 94,8 100,9 III 98,5 85,8∗ 58,0∗∗∗∗ 59,4∗∗∗∗ 79,9∗∗∗∗ 131,9 AL2p-58 PSEG II 62,8∗∗∗∗ 46,2∗∗∗∗ 46,2∗∗∗∗ 90,2∗ 113,2 AL2p-61 PSEG I 74,2 57,8∗∗∗∗ 47,4∗∗∗∗ 51,8∗∗∗∗ 98,2 88,2 Este redat % sTREM2 găsit în plasma şoarecilor BAC Tg TREM2 uman trataţi cu diferite variante de anticorp TREM2 fie ca huIgG1 WT fie huIgG1 PSEG fie huIgG1 ASPSEG. Steluţele indică valori care sunt semnificativ mai mici în comparaţie cu şoarecii martor injectaţi cu huIgG1 (∗p<0,05, ∗∗p<0,01, ∗∗∗p<0,001, ∗∗∗∗p<0,0001) folosind ANOVA bidirecţională şi testul post-hoc pentru comparaţii pe perechi.

Exemplul 11: variante de AL2pin vivo

Metode

Şoareci C57BL/6 (WT) sau Bac-TG-hTREM2 cu vârsta de 8 săptămâni au fost injectaţi i.p. cu 3 ml de tioglicolat 3%. După 3 zile, când cavitatea peritoneală a fost îmbogăţită cu macrofage peritoneale (CD11b+F4/80+ exprimând TREM2, şoarecii au fost injectaţi cu huIgG1 sau anticorpi AL2p-58 huIgG1 sau AL2p-58 huIgG1 specifici pentru TREM2 (40 mg/kg). Celulele peritoneale au fost recuperate după o oră şi lizate imediat în tampon de lizare (n-dodecil-b-maltozidă 1%, 50 Mm Tris-HCl (pH 8,0), 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1,5 mM MgCl2, 10% glicerol, plus inhibitori de protează şi fosfatază), divizat după lizare şi imunoprecipitat cu TREM2 anti-h/m de şobolan (RD, clona 237920) sau izotip martor. Proteinele precipitate au fost fracţionate prin SDS-PAGE (condiţii nereducătoare), transferate pe membrane de nitroceluloză şi sondate cu anticorp anti-fosfotirozină (Millipore, 4G10). Pentru a confirma că fiecare lizat de celule utilizat pentru imunoprecipitările TREM2 a conţinut o cantitate egală de proteine, o cantitate egală de lizate au fost colectate înainte de imunoprecipitare şi fracţionate prin SDS-PAGE (condiţii reducătoare). Imunobloturile au fost sondate cu anticorpi direcţionaţi împotriva TREM2 uman (R&D #AF1828).

Rezultate

Legarea ligandului TREM2 induce gruparea receptorilor, care declanşează fosforilarea proteinei sale adaptoare Dap 12 şi o cascadă de semnalizare intracelulară. Pentru a testa dacă variante ale anticorpilor AL2p induc activarea in vivo, a semnalului de TREM2 şoareci WT sau TREM2 uman care exprimă Bac-Tg au fost trataţi cu tioglicolat pentru a recruta macrofage în peritoneu. După trei zile, şoarecii au fost injectaţi cu anticorpi anti-TREM2 sau huIgG1 martor şi, ulterior, macrofagele peritoneale au fost recoltate, lizate şi fosforilarea Dap 12 asociată cu TREM2 a fost sondată ca măsură a activării semnalizării TREM2.

Tratamentul şoarecilor Bac-Tg cu AL2p-58 huIgG1 sau AL2p huIgG1 PSEG a provocat o creştere puternică a fosforilării Dap 12 în comparaţie cu huIgG1 martor (FIG. 9). În contrast, anticorpii TREM2 nu au arătat niciun efect asupra Dap 12 la şoarecii WT, deoarece aceşti anticorpi nu sunt reactivi încrucişaţi murin. Aceste rezultate demonstrează că anticorpii AL2p-58 se pot grupa şi activa receptorul TREM2 in vivo.

Exemplul 12: Reactivitatea nespecifică a variantelor de AL2p

Metode

S-a efectuat un test bazat pe FACS pentru a se măsura reactivitatea polispecifică (PSR) aşa cum este descris în Xu şi colab., Protein Engineering, Design and Selection, 2013, 26 (10), 663-70.

Rezultate

În timp ce versiunile parentale umanizate ale AL2p (AL2p-h50, AL2p-h77) au fost PSR scăzute, ceea ce indică faptul că nu se leagă nespecific de ţinte non-TREM2, la creşterea afinităţii pentru TREM2 prin maturarea afinităţii, variantele de anticorpi AL2p au prezentat valori crescute ale PSR (Tabelul 16). PSR se corelează pozitiv cu afinitatea şi legarea nespecifică mai ridicată, ceea ce poate avea ca rezultat o eliminare mai rapidă a anticorpilor circulanţi din organism şi, prin urmare, un timp de înjumătăţire mai scurt. Rezultatele din Tabelul 16, când sunt combinate cu cele din Tabelele 9A-9C, 10A-10C, 11, 13 şi 14 indică faptul că variantele de anticorpi AL2p cu PSR ridicat au un timp de înjumătăţire prea scurt, şi variantele de anticorpi AL2p cu PSR scăzut nu prezintă o funcţionalitate suficientă. Cu toate acestea, variantele de anticorpi AL2p cu PSR mediu prezintă atât o legare nespecifică scăzută, cât şi o funcţionalitate mai bună decât variantele de anticorpi AL2p cu PSR scăzut (Tabelele 9A-9C, 10A-10C, 13 şi 14).

Tabelul 16: Rezumatul reactivităţii PSR a variantelor de anticorpi AL2p

Anticorp Valoare PSR Interval PSR AL2p-h50 0,01 Scăzut AL2p-h77 0,09 Scăzut AL2p-2 0,10 Scăzut AL2p-3 0,05 Scăzut AL2p-4 0,10 Scăzut AL2p-5 0,15 Scăzut AL2p-6 0,10 Scăzut AL2p-7 0,74 Ridicat AL2p-8 0,82 Ridicat AL2p-9 0,80 Ridicat AL2p-10 0,14 Scăzut AL2p-11 0,68 Ridicat AL2p-12 0,57 Mediu AL2p-13 0,71 Ridicat AL2p-14 0,80 Ridicat AL2p-15 0,34 Mediu AL2p-16 0,84 Ridicat AL2p-17 0,77 Ridicat AL2p-18 0,72 Ridicat AL2p-19 0,84 Ridicat AL2p-20 0,74 Ridicat AL2p-21 0,75 Ridicat AL2p-22 0,88 Ridicat AL2p-23 0,70 Ridicat AL2p-24 0,85 Ridicat AL2p-25 0,80 Ridicat AL2p-26 0,80 Ridicat AL2p-27 0,87 Ridicat AL2p-28 0,52 Mediu AL2p-29 0,72 Ridicat AL2p-30 0,70 Ridicat AL2p-31 0,85 Ridicat AL2p-32 0,10 Scăzut AL2p-33 0,05 Scăzut AL2p-35 0,10 Scăzut AL2p-36 0,82 Ridicat AL2p-37 0,15 Scăzut AL2p-38 0,73 Ridicat AL2p-39 0,66 Ridicat AL2p-40 0,69 Ridicat AL2p-41 0,77 Ridicat AL2p-42 0,76 Ridicat AL2p-43 0,70 Ridicat AL2p-44 0,67 Ridicat AL2p-45 0,33 Mediu AL2p-46 0,44 Mediu AL2p-47 0,48 Mediu AL2p-48 0,55 Mediu AL2p-49 0,54 Mediu AL2p-50 0,16 Scăzut AL2p-51 0,20 Scăzut AL2p-52 0,14 Scăzut AL2p-53 0,22 Scăzut AL2p-54 0,38 Mediu AL2p-55 0,37 Mediu AL2p-56 0,37 Mediu AL2p-57 0,42 Mediu AL2p-59 n.d. AL2p-61 0,74 Ridicat AL2p-62 0,19 Scăzut AL2p-58 0,59 Mediu

Claims (30)

1. Anticorp care se leagă la o proteină TREM2, în care anticorpul cuprinde o regiune variabilă a lanţului greu şi o regiune variabilă a lanţului uşor, în care: (a) regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64; şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108; sau (b) regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59; şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112.

2. Anticorp conform revendicării 1, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 64 şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 108.

3. Anticorp conform revendicării 1, în care regiunea variabilă a lanţului greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 59 şi regiunea variabilă a lanţului uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 112.

4. Anticorp conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, în care anticorpul este din clasa IgG, clasa IgM, sau clasa IgA.

5. Anticorp conform revendicării 4, în care anticorpul este din clasa IgG şi are un izotip IgG1, IgG2, IgG3, sau IgG4.

6. Anticorp conform revendicării 5, în care anticorpul cuprinde una sau mai multe substituţii de aminoacizi în regiunea Fc la o poziţie a unui reziduu selectată din grupul care constă din C127S, L234A, L234F, L235A, L235E, S267E, K322A, L328F, A330S, P331S, E345R, E430G, S440Y, şi oricare combinaţie a acestora, în care numerotarea reziduurilor este conform cu numerotarea EU sau Kabat.

7. Anticorp conform revendicării 6, în care: (a) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, L234A, L235A, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (b) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (c) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G şi K322A, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (d) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (d) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, A330S, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (e) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi A330S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (f) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E430G, K322A, şi P331S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (g) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile S267E şi L328F, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (h) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţia C127S, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; (i) regiunea Fc cuprinde o substituţie a unui aminoacid în poziţiile E345R, E430G şi S440Y, în care numerotarea poziţiei reziduului este conformă cu numerotarea EU; sau (j) regiunea Fc cuprinde o secvenţă de aminoacizi selectată din grupul care constă din SECV ID NR: 146-156.

8. Anticorp conform oricăreia dintre revendicările 1-7, în care proteina TREM2 este o proteină umană.

9. Anticorp conform revendicării 8, în care proteina TREM2 este o proteină de tip sălbatic.

10. Anticorp conform revendicării 8, în care proteina TREM2 este o variantă care apare natural.

11. Anticorp conform oricăreia dintre revendicările 1-10, în care anticorpul este un fragment de anticorp care se leagă la una sau mai multe proteine umane selectate din grupul care constă din TREM2 uman, o variantă care apare natural a TREM2 uman, şi o variantă de boală a TREM2 uman, şi opţional în care fragmentul de anticorp este reticulat la un al doilea fragment de anticorp care se leagă la una sau mai multe proteine umane selectate din grupul care constă din TREM2 uman, o variantă care apare natural a TREM2 uman, şi o variantă de boală a TREM2 uman.

12. Anticorp conform revendicării 11, în care fragmentul este un fragment Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv sau scFv.

13. Anticorp conform oricăreia dintre revendicările 1-12, în care anticorpul este un anticorp bispecific care recunoaşte un prim antigen şi un al doilea antigen, în care primul antigen este TREM2 uman sau o variantă care apare natural a acestuia, şi al doilea antigen este: (a) un antigen care facilitează transportul prin bariera hematoencefalică; (b) un antigen care facilitează transportul prin bariera hematoencefalică selectat din grupul care constă din receptor de transferină (TR), receptor de insulină (HIR), receptor al factorului de creştere similar insulinei (IGFR), proteine înrudite cu receptorul de lipoproteină de joasă densitate 1 şi 2 (LPR-1 şi -2), receptorul toxinei difterice, CRM197, un anticorp de lamă cu un singur domeniu, TMEM 30(A), un domeniu de transducţie o proteinei, TAT, Syn-B, penetratină, o peptidă de poli-arginină, o angiopeptidă, şi ANG1005; (c) un agent cauzator de boală selectat din grupul care constă din peptide sau proteine cauzatoare de boală sau acizi nucleici cauzatori de boală, în care acizii nucleici cauzatori de boală sunt ARN cu expansiune repetată de GGCCCC antisens (G2C4), şi peptidele sau proteinele cauzatoare de boală sunt selectate din grupul care constă din beta amiloid, beta amiloid oligomeric, plăci de beta amiloid, proteină precursoare de amiloid sau fragmente ale acestora, Tau, IAPP, alfa-sinucleină, TDP-43, proteină FUS, C9orf72 (cadrul de citire deschis 72 al cromozomului 9 ), proteină c9RAN, proteină prion, PrPSc, huntingtină, calcitonină, superoxid-dismutază, ataxină, ataxină 1, ataxină 2, ataxină 3, ataxină 7, ataxină 8, ataxină 10, corp Lewy, factor natriuretic atrial, polipeptidă amiloidă insulă, insulină, apolipoproteină AI, ser amiloid A, medină, prolactină, transtiretină, lizozimă, beta 2 microglobulină, gelsolină, keratoepitelină, cistatină, lanţ uşor AL de imunoglobulină, proteină S-IBM, produse de translaţie non-ATG asociate repetat (RAN), peptide cu repetare de DiPeptidă (DPR), peptide cu repetare de glicină-alanină (GA), peptide cu repetare de glicină-prolină (GP), peptide cu repetare de glicină-arginine (GR), peptide cu repetare de prolină-alanină (PA), ubiquitină, şi peptide cu repetare de prolină-arginină (PR); (d) un ligand şi/sau proteină exprimate pe celule imune, în care ligandul şi/sau proteina este selectată din grupul care constă din CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, GITR, PD-L1, CTLA-4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, BTLA, KIR, GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, şi fosfatidilserină; sau (e) o proteină, lipidă, polizaharidă, sau glicolipidă exprimată pe una sau mai multe celule tumorale.

14. Anticorp conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care anticorpul se leagă specific la ambii TREM2 uman şi TREM2 de maimuţă cynomolgus.

15. Anticorp conform revendicării 14, în care anticorpul are o constantă de disociere (KD) pentru TREM2 de maimuţă cynomolgus care variază de la 50 nM la 100 pM, sau mai puţin de 100 pM, în care KD este determinată la o temperatură de 25°C.

16. Anticorp conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care anticorpul scade nivelurile plasmatice de TREM2 solubil in vivo cu cel puţin 20%.

17. Anticorp conform revendicării 16, în care anticorpul scade nivelurile plasmatice de TREM2 solubil in vivo prin blocarea clivajului şi/sau prin inducerea internalizării.

18. Anticorp conform revendicării 1, care cuprinde un lanţ greu şi un lanţ uşor, în care: (a) lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 198, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214; (b) lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 199, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214; (c) lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 200, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214; (d) lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 201, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214; (e) lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 202, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215; (f) lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 203, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215; (g) lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 204, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215; sau (h) lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 205, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215.

19. Anticorp conform revendicării 1, în care: lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 198, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214; sau lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 199, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214.

20. Anticorp conform revendicării 1, în care: lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 200, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214; sau lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 201, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 214.

21. Anticorp conform revendicării 1, în care: lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 204, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215; sau lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 205, şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacizi a SECV ID NR: 215.

22. Acid nucleic izolat care cuprinde o secvenţă de acid nucleic care codifică anticorpul din oricare dintre revendicările precedente.

23. Vector care cuprinde acidul nucleic din revendicarea 22.

24. Celulă gazdă izolată care cuprinde vectorul din revendicarea 23.

25. Metodă de producere a unui anticorp care se leagă la TREM2, care cuprinde cultivarea celulei din revendicarea 24 astfel încât să fie produs anticorpul, care cuprinde opţional în plus, recuperarea anticorpului produs de celulă.

26. Anticorp izolat care se leagă la TREM2 produs prin metoda din revendicarea 25.

27. Compoziţie farmaceutică care cuprinde anticorpul conform oricăreia dintre revendicările 1 la 21 şi un purtător acceptabil farmaceutic.

28. Anticorp conform oricăreia dintre revendicările 1 la 21 pentru utilizarea într-o metodă de prevenire, reducerea riscului de, sau tratare a unui individ care are o boală, tulburare sau leziune selectată din grupul care constă din demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, deficit cognitiv, pierdere de memorie, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică, scleroză multiplă, colită cronică, colită ulcerativă, şi cancer.

29. Anticorp pentru utilizarea conform revendicării 28, în care boala, tulburarea sau leziunea este selectată din grupul care constă din demenţă, demenţă frontotemporală, boală Alzheimer, deficit cognitiv, pierdere de memorie, leziune a măduvei spinării, leziune cerebrală traumatică şi scleroză multiplă.

30. Anticorp pentru utilizarea conform revendicării 28, în care boala, tulburarea sau leziunea este boala Alzheimer.