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CN110621696A - 抗trem2抗体和其使用方法 - Google Patents

抗trem2抗体和其使用方法 Download PDF

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CN110621696A CN201880027792.8A CN201880027792A CN110621696A CN 110621696 A CN110621696 A CN 110621696A CN 201880027792 A CN201880027792 A CN 201880027792A CN 110621696 A CN110621696 A CN 110621696A
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Abstract

本公开总体来说涉及包括特异性结合TREM2蛋白，例如哺乳动物TREM2或人类TREM2的抗体，例如单克隆抗体、抗体片段等的组合物，以及此类组合物在对有需要的个体进行预防、降低风险或治疗方面的用途。

Description

抗TREM2抗体和其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月3日提交的美国临时申请号62/541,019和于2018年2月27日提交的美国临时申请号62/636,095的权益，所述申请是以全文引用的方式并入本文中。
ASCII文本档案上的序列表的提交
以下ASCII文本档案上提交的内容是以全文引用的方式并入本文中：计算机可读形式(CRF)的序列表(档案名称：735022001840SEQLIST.TXT，记录日期：2018年8月2日，大小：238KB)。
发明领域
本公开涉及抗TREM2抗体和所述抗体的治疗用途。
发明背景
骨髓细胞-2上表达的触发受体(TREM2)是在(例如)骨髓系细胞上表达的免疫球蛋白样受体。
TREM2活性与疾病、病症和病状有关，例如额颞失智症(FTD)、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、中风/缺血性脑损伤、多发性硬化和Nasu-Hakola病(Neumann,H等，(2007)J Neuroimmunol 184:92-99；Takahashi,K等，(2005)J Exp Med 201:647-657；Takahashi,K等，(2007)PLoS Med 4:e124；和Hsieh,CL等，(2009)J Neurochem 109:1144-1156；Malm,TM等，Neurotherapeutics.2014年11月18日；Paloneva,J等，(2002)Am J Hum Genet 71:656-662；和Paloneva,J等，(2003)J ExpMed 198:669-675；Guerreiro,RJ等，(2013)JAMA Neurol 70:78-84；Guerreiro,RJ等，(2012)Arch Neurol:1-7；Guerreiro,R等，(2013)N Engl J Med 368:117-127；Jonsson,T等，(2013)N Engl J Med 368:107-116；和Neumann,H等，(2013)N Engl J Med 368:182-184；和Wang Y,Cell.2015；160(6):1061-71)。
因此，业内需要治疗与TREM2活性降低相关的疾病、病症和病状的治疗性抗TREM2抗体。
本文所引用的所有参考文献(包括专利申请和公开案)均是以全文引用的方式并入本文中。
发明内容
本公开大体来说涉及包括抗体(例如，单克隆、嵌合、人源化抗体、抗体片段等)的组合物，所述抗体特异性结合TREM2蛋白(例如，哺乳动物TREM2(例如，任何非人类哺乳动物)或人类TREM2)，并且涉及使用所述组合物的方法。
本公开的某些方面至少部分地基于具有改良的亲和力和功能特性的抗TREM2抗体的鉴别。令人惊讶地，抗TREM2抗体的功能特性不能从亲和力的增加来预测。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以较选自以下的抗TREM2抗体高至少约1倍的亲和力结合人类和食蟹猴(cynomolgus monkey)TREM2二者：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体(例如，抗体AL2p-h50)；包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体(例如，抗体AL2p-h77)；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体(例如，抗体AL2)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以较选自以下的抗TREM2抗体高至少约10倍的亲和力结合至原代人类免疫细胞：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以较选自以下的抗TREM2抗体大至少约1倍的量聚集且使TREM2信号传导活化：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体使体外免疫细胞存活增加，其程度高于选自以下的抗TREM2抗体：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体还可具有改良的体内半衰期。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体还可降低体内可溶性TREM2的血浆水平。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体还可降低可溶性TREM2。在一些实施方案中，可溶性TREM2降低约10％、20％、30％、40％、50％或60％中的任一者。
因此，本公开的某些方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：HVR-H1，包含根据式I：YAFX1X2X3WMN的序列，其中X1是S或W，X2是S、L或R，并且X3是S、D、H、Q或E(SEQ ID NO:121)；HVR-H2，包含根据式II：RIYPGX1GX2TNYAX3KX4X5G的序列，其中X1是D、G、E、Q或V，X2是D或Q，X3是Q、R、H、W、Y或G，X4是F、R或W，并且X5是Q、R、K或H(SEQ ID NO:122)；和HVR-H3，包含根据式III：ARLLRNX1PGX2SYAX3DY的序列，其中X1是Q或K，X2是E、S或A，并且X3是M或H(SEQ ID NO:123)，并且其中所述抗体不是包含含有以下各项的重链可变区的抗体：HVR-H1，包含序列YAFSSSWMN(SEQ ID NO:124)；HVR-H2，包含序列RIYPGDGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO:125)；和HVR-H3，包含序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)。本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含：HVR-L1，包含根据式IV：RX1SX2SLX3HSNX4YTYLH的序列，其中X1是S或T，X2是Q、R或S，X3是V或I，并且X4是G、R、W、Q或A(SEQ ID NO:127)；HVR-L2，包含根据式V：KVSNRX1S的序列，其中X1是F、R、V或K(SEQ ID NO:128)；和HVR-L3，包含根据式V：SQSTRVPYT的序列(SEQ ID NO:129)，并且其中所述抗体不是包含含有以下各项的轻链可变区的抗体：HVR-L1，包含序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；HVR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和HVR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：HVR-H1，包含根据式I：YAFX1X2X3WMN的序列，其中X1是S或W，X2是S、L或R，并且X3是S、D、H、Q或E(SEQ IDNO:121)；HVR-H2，包含根据式II：RIYPGX1GX2TNYAX3KX4X5G的序列，其中X1是D、G、E、Q或V，X2是D或Q，X3是Q、R、H、W、Y或G，X4是F、R或W，并且X5是Q、R、K或H(SEQ ID NO:122)；和HVR-H3，包含根据式III：ARLLRNX1PGX2SYAX3DY的序列，其中X1是Q或K，X2是E、S或A，并且X3是M或H(SEQID NO:123)，并且所述轻链可变区包含：HVR-L1，包含根据式IV：RX1SX2SLX3HSNX4YTYLH的序列，其中X1是S或T，X2是Q、R或S，X3是V或I，并且X4是G、R、W、Q或A(SEQ ID NO:127)；HVR-L2，包含根据式V：KVSNRX1S的序列，其中X1是F、R、V或K(SEQ ID NO:128)；和HVR-L3，包含序列：SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)，并且其中所述抗体不是以下抗体：包含含有以下各项的重链可变区：HVR-H1，包含序列YAFSSSWMN(SEQ ID NO:124)；HVR-H2，包含序列RIYPGDGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO:125)；和HVR-H3，包含序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)且包含含有以下各项的轻链可变区：HVR-L1，包含序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；HVR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和HVR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ IDNO:129)。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：HVR-H1，包含选自由SEQ ID NO:132和136组成的组的序列；HVR-H2，包含选自由SEQ ID NO:133、135、137和141组成的组的序列；和HVR-H3，包含选自由SEQ ID NO:126和138组成的组的序列；且/或所述轻链可变区包含：HVR-L1，包含选自由130、139、142和144组成的组的序列；HVR-L2，包含选自由SEQ ID NO:131、134和140组成的组的序列；和HVR-L3，包含SEQ ID NO:129的序列。本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：HVR-H1，包含SEQ ID No:132的序列；HVR-H2，包含选自由SEQ ID NO:133、135和141组成的组的序列；和HVR-H3，包含SEQ ID No:126的序列；且/或所述轻链可变区包含：HVR-L1，包含选自由130、142和144组成的组的序列；HVR-L2，包含选自由SEQ ID NO:131和134组成的组的序列；和HVR-L3，包含SEQ ID NO:129的序列。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含以下抗体的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表2A至表2C中所示)。本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含以下抗体的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3：AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表3A至表3C中所示)。本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含以下抗体的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表2A至表2C中所示)；且所述轻链可变区包含以下抗体的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3：AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表3A至表3C中所示)。本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含含有HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3的重链可变区和含有HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的轻链可变区，其中所述抗体包含以下抗体的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表2A至表2C和表3A至表3C中所示)。
在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述重链可变区包含一个、两个、三个或四个选自VH FR1、VH FR2、VH FR3和VH FR4的框架区，其中：所述VH FR1包含选自由SEQ ID NO:9-11组成的组的序列，所述VH FR2包含选自由SEQ ID NO:12和13组成的组的序列，所述VH FR3包含选自由SEQ ID NO:14和15组成的组的序列，并且所述VH FR4包含序列SEQ ID NO:16；且/或轻链可变区包含一个、两个、三个或四个选自VL FR1、VLFR2、VL FR3和VL FR4的框架区，其中：所述VL FR1包含选自由SEQ ID NO:17-20组成的组的序列，所述VL FR2包含选自由SEQ ID NO:21和22组成的组的序列，所述VL FR3包含选自由SEQ ID NO:23和24组成的组的序列，并且所述VL FR4包含选自由SEQ ID NO:25和26组成的组的序列。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:27-71和91组成的组的氨基酸序列；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:92-113和118组成的组的氨基酸序列。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体包含以下抗体的重链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表6A中所示)；且/或所述抗体包含以下抗体的轻链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表7A中所示)。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中：(a)HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:133)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；(b)HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:135)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；(c)HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSDWMN(SEQ ID NO:136)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG(SEQ ID NO:137)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY(SEQ ID NO:138)，HVR-L1包含氨基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH(SEQ ID NO:139)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRVS(SEQ ID NO:140)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；(d)HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:141)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；(e)HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:143)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；(f)HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:135)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；或(g)HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:133)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:133)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ IDNO:129)。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:135)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSDWMN(SEQ ID NO:136)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG(SEQ ID NO:137)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY(SEQ ID NO:138)，HVR-L1包含氨基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH(SEQ ID NO:139)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRVS(SEQ ID NO:140)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ IDNO:129)。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:141)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:143)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ IDNO:129)。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:135)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:133)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ IDNO:129)。在一些实施方案中，HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:135)，HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ IDNO:144)，HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含Kabat CDR；且/或所述轻链可变区包含KabatCDR。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含序列SQWMN(SEQ ID NO:194)；CDR-H2，包含序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:135)；和CDR-H3，包含序列LLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:195)。在一些实施方案中，所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；CDR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含序列SQWMN(SEQ ID NO:194)；CDR-H2，包含序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ IDNO:135)；和CDR-H3，包含序列LLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:195)；且所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；CDR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ IDNO:131)；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含Kabat CDR；且/或所述轻链可变区包含KabatCDR。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含SDWMN(SEQ ID NO:196)的序列；CDR-H2，包含RIYPGEGDTNYARKFHG(SEQ ID NO:137)的序列；和CDR-H3，包含LLRNKPGESYAMDY(SEQ ID NO:197)的序列。在一些实施方案中，所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含RTSQSLVHSNAYTYLH(SEQ ID NO:139)的序列；CDR-L2，包含KVSNRVS(SEQ ID NO:140)的序列；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含SDWMN(SEQ ID NO:196)的序列；CDR-H2，包含RIYPGEGDTNYARKFHG(SEQ ID NO:137)的序列；和CDR-H3，包含LLRNKPGESYAMDY(SEQ ID NO:197)的序列；且所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含RTSQSLVHSNAYTYLH(SEQ ID NO:139)的序列；CDR-L2，包含KVSNRVS(SEQ ID NO:140)的序列；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQID NO:129)。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含Kabat CDR；且/或所述轻链可变区包含KabatCDR。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含序列SQWMN(SEQ ID NO:194)；CDR-H2，包含序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:135)；和CDR-H3，包含序列LLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:195)。在一些实施方案中，所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)；CDR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含序列SQWMN(SEQ ID NO:194)；CDR-H2，包含序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQ IDNO:135)；和Kabat CDR-H3，包含序列LLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:195)；且所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)；CDR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含Kabat CDR；且/或所述轻链可变区包含KabatCDR。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含序列SQWMN(SEQ ID NO:194)；CDR-H2，包含序列RIYPGGGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:133)；和CDR-H3，包含序列LLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:195)。在一些实施方案中，所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)；CDR-L2，包含序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含序列SQWMN(SEQ ID NO:194)；CDR-H2，包含序列RIYPGGGDTNYARKFQG(SEQ IDNO:133)；和CDR-H3，包含序列LLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:195)；且所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)；CDR-L2，包含序列KVSNRRS(SEQ IDNO:134)；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含Kabat CDR；且/或所述轻链可变区包含KabatCDR。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含序列SQWMN(SEQ ID NO:194)；CDR-H2，包含序列RIYPGEGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:141)；和CDR-H3，包含序列LLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:195)。在一些实施方案中，所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含序列RSSQSLVHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)；CDR-L2，包含序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，所述重链可变区包含：CDR-H1，包含序列SQWMN(SEQ ID NO:194)；CDR-H2，包含序列RIYPGEGDTNYARKFQG(SEQ IDNO:141)；和CDR-H3，包含序列LLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:195)；且所述轻链可变区包含：CDR-L1，包含序列RSSQSLVHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)；CDR-L2，包含序列KVSNRRS(SEQ IDNO:134)；和CDR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:27-71和91组成的组的氨基酸序列；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:92-113和118组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含以下抗体的重链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表6A中所示)；且/或所述抗体包含以下抗体的轻链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表7A中所示)。在一些实施方案中：(a)重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:53，且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:97；(b)重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:59；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:104；(c)重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:64；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:108；(d)重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:70；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110；(e)重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:71；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:111；(f)重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:59；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQID NO:112；或(g)重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:53；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:113。在一些实施方案中，所述抗体包含含有选自由SEQ ID NO:146-156组成的组的氨基酸序列的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ IDNO:146的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:147的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:148的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:149的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:150的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:151的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:152的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:153的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:154的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:155的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:156的Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:198-213组成的组的氨基酸序列；和/或轻链，所述轻链包含选自由SEQID NO:214-218组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:198和199组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:214。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ IDNO:200和201组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:214。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:202和203组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:215。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:204和205组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:215。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:206和207组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:216。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ IDNO:208和209组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:218。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:210和211组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:218。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:212和213组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:217。
在一些实施方案中，重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:53，且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:97。在一些实施方案中，重链可变区包含氨基酸序列SEQ IDNO:59；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:104。在一些实施方案中，重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:64；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:108。在一些实施方案中，重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:70；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110。在一些实施方案中，重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:71；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:11。在一些实施方案中，重链可变区包含氨基酸序列SEQID NO:59；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:112。在一些实施方案中，重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:53；且/或轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:113。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:27、56和72-90组成的组的氨基酸序列；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:92、104和114-117组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含以下抗体的重链可变区：AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90(如表6A中所示)；且/或所述抗体包含以下抗体的轻链可变区：AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90(如表7A中所示)。
本公开的其它方面涉及结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:198-213组成的组的氨基酸序列；和/或轻链，所述轻链包含选自由SEQ ID NO:214-218组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:198和199组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:214。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQID NO:200和201组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:214。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:202和203组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:215。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:204和205组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:215。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:206和207组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:216。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:208和209组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:218。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:210和211组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:218。在一些实施方案中，所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:212和213组成的组的氨基酸序列；和轻链，所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:217。
在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体为IgG类、IgM类或IgA类。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体为IgG类且具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体包含一个或多个在Fc区中选自由以下组成的组的残基位置处的氨基酸取代：C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y和它们的任何组合，其中残基编号是根据EU或Kabat编号。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中：(a)Fc区包含位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(b)Fc区包含位置E430G和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(c)Fc区包含位置E430G和K322A处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(d)Fc区包含位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(e)Fc区包含位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(f)Fc区包含位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(g)Fc区包含位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(h)Fc区包含位置S267E和L328F处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(i)Fc区包含位置C127S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(j)Fc区包含位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；或(k)Fc区包含选自由SEQ ID NO:146-156组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G和K322A处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:146。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:147。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQID NO:148。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:149。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:150。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:151。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:152。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:153。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:154。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:155。在一些实施方案中，Fc区包含氨基酸序列SEQ ID NO:156。
在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，TREM2蛋白是人类蛋白质。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，TREM2蛋白是野生型蛋白质。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，TREM2蛋白是天然变体。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体是结合至一种或多种选自由以下组成的组的人类蛋白质的抗体片段：人类TREM2、人类TREM2的天然变体和人类TREM2的疾病变体，并且任选地其中所述抗体片段与第二抗体片段交联，所述第二抗体片段结合至一种或多种选自由以下组成的组的人类蛋白质：人类TREM2、人类TREM2的天然变体和人类TREM2的疾病变体。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述片段是Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv或scFv片段。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。
在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体是识别第一抗原和第二抗原的双特异性抗体，其中所述第一抗原是人类TREM2或其天然变体，并且所述第二抗原是：(a)促进跨越血脑屏障转运的抗原；(b)选自由以下组成的组的促进跨越血脑屏障转运的抗原：运铁蛋白受体(TR)、胰岛素受体(HIR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2(LPR-1和LPR-2)、白喉毒素受体CRM197、骆马单一结构域抗体TMEM 30(A)、蛋白质转导结构域TAT、Syn-B、穿膜肽(penetratin)、聚精氨酸肽、血管肽(angiopeptide)和ANG1005；(c)选自由致病肽或蛋白质或致病核酸组成的组的致病剂，其中所述致病核酸是反义GGCCCC(G2C4)重复扩增RNA，所述致病蛋白质是选自由以下组成的组：类淀粉β、寡聚类淀粉β、类淀粉β斑块、类淀粉前体蛋白质或其片段、Tau、IAPP、α-突触核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72(染色体9开放阅读框72)、c9RAN蛋白、普里昂蛋白(prionprotein)、PrPSc、亨庭顿蛋白(huntingtin)、降钙素(calcitonin)、超氧化物歧化酶、共济失调蛋白(ataxin)、共济失调蛋白1、共济失调蛋白2、共济失调蛋白3、共济失调蛋白7、共济失调蛋白8、共济失调蛋白10、路易氏体(Lewy body)、心房利尿钠因子、胰岛类淀粉多肽、胰岛素、载脂蛋白AI、血清类淀粉A、介肽(medin)、泌乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白(keratoepithelin)、胱抑素(cystatin)、免疫球蛋白轻链AL、S-IBM蛋白、重复相关的非ATG(RAN)翻译产物、二肽重复(DPR)肽、甘氨酸-丙氨酸(GA)重复肽、甘氨酸-脯氨酸(GP)重复肽、甘氨酸-精氨酸(GR)重复肽、脯氨酸-丙氨酸(PA)重复肽、泛素和脯氨酸-精氨酸(PR)重复肽；(d)免疫细胞上表达的配体和/或蛋白质，其中所述配体和/或蛋白质是选自由以下组成的组：CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3和磷脂酰丝氨酸；和(e)一种或多种肿瘤细胞上表达的蛋白质、脂质、多糖或糖脂。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体特异性结合至人类TREM2和食蟹猴TREM2两者。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体对人类TREM2和/或食蟹猴TREM2的解离常数(KD)较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体低至少1倍；或较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体低至少1倍。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体对人类TREM2的解离常数(KD)是在约9μM至约100pM范围内或小于100pM，其中KD是在大约25℃的温度下确定。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)是在约50nM至约100pM范围内或小于100pM，其中KD是在大约25℃的温度下确定。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体以以下亲和力结合至原代人类免疫细胞：较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体高至少10倍；或较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体高至少10倍。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体以以下的量聚集且使TREM2信号传导活化：较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体大至少1倍；或较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体大至少1倍。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体使体外免疫细胞存活增加，其程度高于包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；或高于包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体的体内半衰期低于人类对照IgG1抗体。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体使体内可溶性TREM2的血浆水平降低的量较人类对照IgG1抗体高至少25％。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体通过阻断裂解、通过抑制一种或多种金属蛋白酶和/或通过诱导内化使体内可溶性TREM2的血浆水平降低。在一些实施方案中，可溶性TREM2降低约10％、20％、30％、40％或50％中的任一者。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体与一种或多种选自由以下组成的组的抗体竞争与TREM2的结合：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76、AL2p-h90和它们的任何组合。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体与选自由以下组成的组的抗体结合基本上相同的TREM2表位：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体结合至SEQ ID NO:1的氨基酸残基149-157内的一个或多个氨基酸。在可与前述实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体结合至选自由SEQ ID NO:1的E151、D152和E156组成的组的一个或多个氨基酸残基。
本公开的其它方面涉及分离的核酸，包含编码前述实施方案中任一者的抗体的核酸序列。本公开的其它方面涉及载体，包含前述实施方案中任一者的核酸。本公开的其它方面涉及分离的宿主细胞，包含前述实施方案中任一者的载体。本公开的其它方面涉及产生结合至TREM2的抗体的方法，包括培养前述实施方案中任一者的细胞，从而产生抗体。在一些实施方案中，所述方法还包括回收由细胞产生的抗体。本公开的其它方面涉及通过前述实施方案中任一者的方法产生的结合至TREM2的分离的抗体。本公开的其它方面涉及药物组合物，包含前述实施方案中任一者的抗体和药学上可接受的载体。
本公开的其它方面涉及实现患有选自由以下组成的组的疾病、病症或损伤的个体预防、降低风险或治疗的方法：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、Nasu-Hakola病、认知缺陷、记忆丧失、脊髓损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎和癌症，包括向有需要的个体施用治疗有效量之前述实施方案的抗体。在一些实施方案中，所述疾病、病症或损伤是阿兹海默氏病。
本公开的其它方面涉及包含Fc区的抗体，其中所述抗体包含位置E430G处的氨基酸取代和一个或多个在Fc区中选自由以下组成的组的残基位置处的氨基酸取代：L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S和它们的任何组合，其中残基编号是根据EU或Kabat编号。在一些实施方案中：(a)Fc区包含位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(b)Fc区包含位置E430G和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(c)Fc区包含位置E430G和K322A处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(d)Fc区包含位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(e)Fc区包含位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(f)Fc区包含位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；(g)Fc区包含位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；或(h)Fc区包含选自由SEQ ID NO:146-156组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G和K322A处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，与包含不含氨基酸取代的Fc区的相应抗体相比，Fc区使聚集增加而不使补体活化。在一些实施方案中，抗体诱导所述抗体特异性结合的靶标的一种或多种活性。在一些实施方案中，抗体结合至TREM2。
应理解，本文所述的各个实施方案的性质中的一者、一些或全部可组合以形成本发明的其它实施方案。所属领域技术人员将明了本发明的这些和其它方面。本发明的这些和其它实施方案由以下详细说明进一步描述。
附图说明
图1A显示Fc变体抗TREM2抗体的增加的激动活性。与抗TREM2抗体的Fc变体一起培养6h后的荧光素酶活性。图1B显示Fc变体抗TREM2抗体的增加的激动活性。Fc变体抗体与BWZ报告细胞和THP-1细胞以1:1比率共培养6小时后的荧光素酶活性。
图2A显示Fc变体抗TREM2抗体诱导的C3b沉积。在10μg/mL下相对于人类IgG1同种型对照抗体，AL2p Fc变体在表达TREM2的HEK细胞系上的C3b沉积的倍数变化。图2B显示Fc变体抗TREM2抗体诱导的C3b沉积。具有所列示Fc突变的AL2p亲和力成熟变体相对于其亲代IgG1 Fc变体的C3b沉积的倍数变化。
图3A显示可溶性抗TREM2抗体的增加的活性。图3B显示板结合抗TREM2抗体的增加的活性。图3C显示与亲代人源化抗体Alp2-h50(h50)、亲代人源化抗体AL2p-77(h77)和亲代鼠类抗体AL2p(AL2p msIgG1亲代)克隆(黑色条形)相比，以5μg/ml板结合的亲和力成熟抗TREM2抗体的报道基因活性(灰色条形)。呈具有黑色轮廓的灰色条形的克隆表示含有不同氨基酸取代的AL2p-h50抗体变体。
图4A显示可溶性抗TREM2抗体的增加的活性。图4B显示板结合抗TREM2抗体的增加的活性。
图5A显示来自供体534的原代人类树突细胞在与抗TREM2或对照抗体一起培育时经48h分泌的sTREM2。图5B显示来自供体535的原代人类树突细胞在与抗TREM2或对照抗体一起培育时经48h分泌的sTREM2。
图6A显示在供体534的原代人类树突细胞与抗TREM2或对照抗体一起培育时细胞数无变化。图6B显示在供体535的原代人类树突细胞与抗TREM2或对照抗体一起培育时细胞数无变化。
图7A显示在单次注射15mg/kg TREM2抗体AL2p-47 huIgG1、AL2p-47 huIgG1ASPSEG、AL2p-58 huIgG1或对照huIgG1后作为基线含量％的血浆sTREM2。图7B显示在单次注射15mg/kg TREM2抗体AL2p-58 huIgG1、AL2p-58 huIgG1 PSEG或对照huIgG1后作为基线含量％的血浆sTREM2。图7C显示在单次注射15mg/kg TREM2抗体AL2p-61 huIgG1 PSEG、AL2p-47 huIgG1、AL2p-58 huIgG1或对照huIgG1后作为基线含量％的血浆sTREM2。图7D显示在单次注射20mg/kg TREM2抗体AL2p msIgG1、T21-9 msIgG1或对照msIgG1后以ng/ml计的血浆sTREM2。
图8A和图8B绘示在利用板结合TREM2抗体对对照IgG将来自一个供体的原代人类巨噬细胞(图8A)或人类原代树突细胞(图8B)刺激48小时后增加的存活力(细胞ATP的增加)。图8C、图8D、图8E和图8F绘示在用可溶性AL2p-58 huIgG1对对照人类IgG1将两个供体的原代人类树突细胞(图8C和图8D)或两个供体的人类原代巨噬细胞(图8E和图8F)刺激48小时后增加的存活力(细胞ATP的增加)。
图9显示在用AL2p-58 huIgG1、AL2p-58 huIgG1 PSEG或对照huIgG1处理WT或TREM2 Bac-Tg小鼠后腹膜巨噬细胞中Dap12磷酸化的西方墨点测定(Western blot)。用抗TREM2免疫沉淀细胞溶解物；上部条带组显示用磷酸酪氨酸抗体染色且下部组显示总人类TREM2含量。
具体实施方式
一般技术
本文所述或提到的技术和程序通常众所周知且常常由所属领域技术人员使用常规方法采用，举例来说，例如描述于以下文献中的广泛利用的方法：Sambrook等，MolecularCloning:A Laboratory Manual第3版(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等编辑(2003))；丛书Methods in Enzymology(Academic Press公司):PCR 2:A PracticalApproach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编辑(1995)),Harlow和Lane编辑(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney编辑(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编辑，1984)；Methods in MolecularBiology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编辑，1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)编辑，1987)；Introduction toCell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)Plenum Press；Cell andTissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell编辑，1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编辑，1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等编辑，1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等编辑，1991)；Short Protocols inMolecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers,1997)；Antibodies(P.Finch,1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.编辑，IRL Press,1988-1989)；Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean编辑，Oxford University Press,2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编辑，Harwood Academic Publishers,1995)；和Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等编辑，J.B.Lippincott Company,1993)。
定义
如本文所用，术语“预防”包括提供关于个体的特定疾病、病症或病状的发生或复发的预防。个体可倾向于、易于患特定疾病、病症或病状，或处于发生所述疾病、病症或病状的风险下，但尚未诊断出患有所述疾病、病症或病状。
如本文所用，处于发生特定疾病、病症或病状“风险”的个体可或可不具有可检测的疾病或疾病症状，并且可在本文所述的治疗方法之前已展示或可未展示可检测的疾病或疾病症状。“处于风险”表示个体具有一种或多种风险因素，所述风险因素是如业内所已知的与特定疾病、病症或病状的发生相关的可测量参数。具有这些风险因素中的一者或多者的个体发生特定疾病、病症或病状的机率高于不具这些风险因素中的一者或多者的个体。
如本文所用，术语“治疗”是指经设计以改变所治疗个体在临床病理学进程期间的天然进程的临床干预。所需治疗效应包括降低特定疾病、病症或病状的进展速率、改善或减轻病理状态和缓解或改良预后。举例来说，如果一种或多种与特定疾病、病症或病状相关的症状缓和或消除，那么个体得到成功地“治疗”。
“有效量”是指至少在所需剂量下和在所需时间段内有效实现所需治疗或预防结果的量。有效量可以一或多次施用来提供。本文的有效量可根据例如以下等因素而有所变化：疾病状态、个体的年龄、性别和体重以及治疗在个体内引发所需反应的能力。有效量还为治疗有益效应胜过治疗的任何毒性或有害效应的量。对于预防性使用来说，有益或所需结果包括例如消除或降低疾病的风险、减轻其严重程度或延迟其发作的结果，所述疾病包括疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、在疾病发展期间呈现的其并发症和中间病理学表型。对于治疗性使用来说，有益或所需结果包括例如以下的临床结果：例如经由靶向、延迟疾病的进展且/或延长存活来减少从疾病引起的一种或多种症状、增加患病者的生活质量、减少治疗疾病所需的其它药剂的剂量、增强另一药剂的效应。药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接实现预防性或治疗性治疗的量。如在临床背景下所理解，药物、化合物或药物组合物的有效量可或可不结合另一药物、化合物或药物组合物来实现。因此，可认为“有效量”是在施用一种或多种治疗剂的背景下进行，并且如果结合一种或多种其它剂可实现或实现所需结果，那么可认为单一剂是以有效量给予。
用于治疗、预防或降低风险目的的“个体”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人类、家养和农场动物以及动物园动物、运动型动物或宠物，例如狗、马、兔、牛、猪、仓鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、猫和诸如此类。在一些实施方案中，个体是人类。
如本文所用，与另一化合物或组合物“结合”施用包括同时施用和/或于不同时间施用。结合施用还涵盖作为共配制剂施用或作为分开的组合物施用，包括以不同投用频率或间隔和使用相同施用途径或不同施用途径。
术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中可与“抗体”互换使用。本文中的术语“抗体”是以最广泛意义使用且具体来说涵盖单克隆抗体、多珠抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要其展现所需的生物活性即可。
基础4链抗体单元是由两条相同轻(L)链和两条相同重(H)链构成的异四聚体糖蛋白。VH与VL配对一起形成单一抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和性质，参见(例如)Basic and Clinical Immunology，第8版，Daniel P.Stites、Abba I.Terr和TristramG.Parslow(编辑)，Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994，第71页和第6章。
基于其恒定结构域的氨基酸序列，可将来自任何脊椎动物物种的L链归类为两种明显不同类型(称为卡帕(“κ”)和拉姆达(“λ”))中的一者。根据其重链(CH)恒定结构域的氨基酸序列，可将免疫球蛋白归类为不同类别或同种型。存在五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其重链分别定名为阿尔法(“α”)、德尔塔(“δ”)、伊普西龙(“ε”)、伽马(“γ”)和缪(“μ”)。基于CH序列和功能的相对较小差异将γ和α类别进一步划分成亚类(同种型)，例如人类表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。不同类别的免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型已众所周知且通常描述于(例如)Abbas等，Cellular and MolecularImmunology，第4版(W.B.Saunders Co.,2000)中。
“天然抗体”通常为约150,000道尔顿(dalton)的异四聚体糖蛋白，其由两条相同轻(L)链和两条相同重(H)链构成。每一轻链是由一个共价二硫键连接至重链，而在不同免疫球蛋白同种型的重链中二硫键联的数目各不相同。每一重链和轻链还具有规则地间隔开的链内二硫桥。每一重链在一端具有可变结构域(VH)，之后为多个恒定结构域。每一轻链在一端具有可变结构域(VL)且在其另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。据信，特定氨基酸残基在轻链与重链可变结构域之间形成界面。
“经分离”抗体(例如本公开的分离的抗TREM2抗体)是已从其产生环境的组分(例如，天然或重组)鉴别、分离和/或回收的抗体。优选地，经分离多肽不与来自其产生环境的所有其它污染性组分缔合。来自其产生环境的污染性组分(例如源自重组转染细胞的那些组分)是通常将干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的物质，并且可包括酶、激素和其它蛋白质性或非蛋白质性溶质。在优选实施方案中，将多肽纯化(1)至如通过(例如)Lowry方法所确定大于95重量％的抗体，并且在一些实施方案中，至大于99重量％；(2)至通过使用旋杯式测序仪足以获得至少15个N末端或内部氨基酸序列残基的程度，或(3)至通过SDS-PAGE在非还原或还原条件下使用考马斯蓝(Coomassie blue)或优选银染色的均质性。由于抗体天然环境的至少一种组分不会存在，故分离的抗体包括在重组T细胞内的原位抗体。然而，经分离多肽或抗体通常将通过至少一个纯化步骤来制备。
抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)的“可变区”或“可变结构域”是指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体的最可变部分(相对于相同类别的其它抗体)且含有抗原结合位点。
术语“可变”是指抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)之间可变结构域的某些区段的序列差异极大的事实。V结构域介导抗原结合且界定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性在整个可变结构域跨度中并非均匀分布。相反，其在轻链和重链可变结构域二者中均集中于三个称为超变区(HVR)的区段中。可变结构域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含4个由三个HVR连结的主要采用β褶板构型的FR区，所述HVR形成连结且在一些情形下形成β褶板结构的一部分的环。每一链中的HVR通过FR区保持紧密靠近，并且与来自另一链的HVR一起促进形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等，Sequences of Immunological Interest，第5版，National Institute ofHealth,Bethesda,MD(1991))。恒定结构域并不直接参与抗体与抗原的结合，但展现各种效应功能，例如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从大体上同源抗体的群体获得的抗体(例如本公开的单克隆抗TREM2抗体)，即，除可以少量存在的可能天然突变和/或翻译后修饰(例如，异构化、酰胺化等)以外，构成所述群体的个别抗体均相同。单克隆抗体针对单一抗原位点具有高度特异性。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比，每一单克隆抗体是针对抗原上的单一决定簇。除其特异性以外，单克隆抗体制剂的优势在于其是通过杂交瘤培养物合成，不受其它免疫球蛋白的污染。修饰词“单克隆”指示抗体的特征在于从大体上同源的抗体群体获得，并且不应解释为需要通过任一特定方法来产生所述抗体。举例来说，根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术来制得，包括(例如)杂交瘤方法(例如，Kohler和Milstein.，Nature,256:495-97(1975)；Hongo等，Hybridoma,14(3):253-260(1995)；Harlow等，Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring HarborLaboratory Press，第2版1988)；Hammerling等，Monoclonal Antibodies and T-CellHybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重组DNA方法(例如，参见美国专利第4,816,567号)、噬菌体展示技术(例如，参见Clackson等，Nature,352:624-628(1991)；Marks等，J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等，J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等，J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 101(34):12467-472(2004)；和Lee等，J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))、酵母呈递技术(例如，参见WO2009/036379A2；WO2010105256；WO2012009568，和Xu等，ProteinEng.Des.Sel.,26(10):663-70(2013)，和用于在具有部分或全部人类免疫球蛋白基因座或编码人类免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人类或人类样抗体的技术(例如，参见WO1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等，Proc.Nat'lAcad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等，Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等，Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利第5,545,807号；第5,545,806号；第5,569,825号；第5,625,126号；第5,633,425号；和第5,661,016号；Marks等，Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等，Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等，Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger，NatureBiotechnol.14:826(1996)；和Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
术语“全长抗体”、“完整抗体”或“全抗体”可互换使用，其是指与抗体片段相对的呈其大体上完整形式的抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)。具体来说，全抗体包括具有重链和轻链且包括Fc区的那些抗体。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如，人类天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情形下，完整抗体可具有一种或多种效应功能。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选完整抗体的抗原结合区和/或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双价抗体；直链抗体(参见美国专利5,641,870，实施例2；Zapata等，Protein Eng.8(10):1057-1062(1995))；单链抗体分子和从抗体片段形成的多特异性抗体。
抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)的木瓜酶消化产生两个相同抗原结合片段(称为“Fab”片段)和残余“Fc”片段，其命名反映容易结晶的能力。Fab片段是由整个L链以及H链的可变区结构域(VH)和一条重链的第一恒定结构域(CH1)组成。每一Fab片段关于抗原结合均是单价的，即其具有单一抗原结合位点。抗体经胃蛋白酶处理产生单一大F(ab')2片段，所述片段大致对应于两个经二硫键连接的具有不同抗原结合活性的Fab片段，并且仍然能够交联抗原。Fab'片段与Fab片段的不同的处在于在CH1结构域的羧基末端具有几个额外残基，所述残基包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab'-SH是本文针对恒定结构域的一个或多个半胱氨酸残基带有游离硫醇基的Fab'的命名。F(ab')2抗体片段最初是作为在其间具有铰链半胱氨酸的Fab'片段对产生。还已知抗体片段的其它化学偶合。
Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应功能是由Fc区中的序列确定，所述区还为通过某些细胞类型上发现的Fc受体(FcR)识别。
“Fv”是含有完全抗原识别和结合位点的最小抗体片段。此片段由一个重链可变区结构域与一个轻链可变区结构域呈紧密非共价缔合形式的二聚体组成。从所述两个结构域的折叠产生6个超变环(从H链和L链各自产生3个环)，所述超变环贡献用于抗原结合的氨基酸残基且赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单一可变结构域(或Fv的一半，其仅包含三个对抗原具有特异性的HVR)还具有识别且结合抗原的能力，但其亲和力低于完整结合位点。
还缩写为“sFv”或“scFv”的“单链Fv”是包含连结成单一多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。优选地，sFv多肽还包含在VH与VL结构域之间的多肽连接体，其使sFv能够形成所需的抗原结合结构。关于sFv的综述，参见Plückthun，The Pharmacology ofMonoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg和Moore编辑，Springer-VerLAG-3,NewYork，第269-315页(1994)。
抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)的“功能片段”包含完整抗体的一部分，所述部分通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区或抗体的保留或具有经修饰FcR结合能力的F区。抗体片段的实例包括直链抗体、单链抗体分子和从抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“双价抗体”是指通过以下方式制备的小抗体片段：用VH与VL结构域之间的短连接体(约5-10个残基)构建sFv片段(参见前述段落)，使得实现V结构域的链间而非链内配对，由此产生二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双价抗体是两个“交叉”sFv片段的异二聚体，其中两种抗体的VH和VL结构域存在于不同多肽链上。双价抗体更详细地描述于(例如)EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger等，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 90:6444-48(1993)中。
如本文所用，“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而所述链的其余部分与源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源的抗体(免疫球蛋白)(例如本公开的嵌合抗TREM2抗体)，以及所述抗体的片段，只要其展现所需生物学活性即可(美国专利第4,816,567号；Morrison等，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA,81:6851-55(1984))。本文相关嵌合抗体包括抗体，其中抗体的抗原结合区是源自通过(例如)用相关抗原对猕猴进行免疫所产生的抗体。如本文所用，“人源化抗体”是作为“嵌合抗体”的亚组使用。
非人类(例如，鼠类)抗体的“人源化”形式(例如本公开的抗TREM2抗体的人源化形式)是含有最少量源自非人类免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在一个实施方案中，人源化抗体是人类免疫球蛋白(接受者抗体)，其中来自接受者的HVR的残基是由来自非人类物种(例如小鼠、大鼠、兔或非人类灵长类动物)的HVR(供体抗体)的具有所需特异性、亲和力和/或能力的残基置换。在一些情况下，人类免疫球蛋白的FR残基由相应的非人类残基置换。此外，人源化抗体可包含接受者抗体或供体抗体中不存在的残基。可进行这些修饰以进一步改善抗体性能，例如结合亲和力。通常，人源化抗体将包含大体上全部的至少一个、且通常两个可变结构域，其中全部或大体上全部的超变环对应于非人类免疫球蛋白序列的那些超变环，并且全部或大体上全部的FR区为人类免疫球蛋白序列的那些FR区，但FR区可包括改良抗体性能(例如结合亲和力、异构化、免疫原性和诸如此类)的一个或多个个别FR残基取代。FR中的这些氨基酸取代的数量通常在H链中不超过6，并且在L链中不超过3。人源化抗体任选地将还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人类免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。关于其它细节，参见(例如)Jones等，Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等，Nature 332:323-329(1988)；和Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。还参见(例如)Vaswani和Hamilton，Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris，Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross，Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；和美国专利第6,982,321号和第7,087,409号。
“人类抗体”是具有对应于由人类产生的抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)的氨基酸序列的氨基酸序列和/或使用如本文所公开的用于制备人类抗体的技术中的任一者制备的抗体。此人类抗体的定义明确排除包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。人类抗体可使用业内已知的各种技术(包括噬菌体展示库)来产生。Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等，J.Mol.Biol.,222:581(1991)。描述于以下文献中的方法还可用于制备人类单克隆抗体：Cole等，Monoclonal Antibodies and CancerTherapy,Alan R.Liss，第77页(1985)；Boerner等，J.Immunol.,147(1):86-95(1991)。还参见van Dijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)。人类抗体可通过向转基因动物施用抗原来制备，所述动物已经修饰从而响应抗原攻击产生所述抗体，但其内源性基因座已失能，例如，经免疫xenomice(关于XENOMOUSETM技术，参见(例如)美国专利第6,075,181号和第6,150,584号)。关于经由人类B细胞杂交瘤技术所产生的人类抗体，还参见(例如)Li等，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。或者，人类抗体还可通过采用酵母库和如(例如)WO2009/036379A2；WO2010105256；WO2012009568；和Xu等，Protein Eng.Des.Sel.,26(10):663-70(2013)中所公开的方法来制备。
术语“超变区”、“HVR”或“HV”在本文中使用时是指抗体可变结构域(例如本公开的抗TREM2抗体的可变结构域)的在序列上超变和/或形成结构上界定环的区。通常，抗体包含6个HVR；3个在VH中(H1、H2、H3)，并且3个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中，H3和L3展示6个HVR的大部分多样性，并且据信尤其H3在赋予抗体良好特异性方面具有独特作用。例如，参见Xu等，Immunity 13:37-45(2000)；Johnson和Wu，Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo编辑，Human Press,Totowa,NJ,2003))。实际上，仅由重链组成的天然骆驼科动物抗体在不存在轻链下具有功能性且稳定。例如，参见Hamers-Casterman等，Nature 363:446-448(1993)和Sheriff等，Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
本文使用且涵盖许多HVR的描述。在一些实施方案中，HVR可以是基于序列可变性的Kabat互补决定区(CDR)且使用最为广泛(Kabat等，上文文献)。在一些实施方案中，HVR可以是Chothia CDR。而Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。在一些实施方案中，HVR可以是AbM HVR。AbM HVR表示Kabat CDR与Chothia结构环之间的折衷，并且用于Oxford Molecular的AbM抗体建模软件中。在一些实施方案中，HVR可以是“contact”HVR。“contact”HVR是基于对可获得的复杂晶体结构的测定。来自这些HVR中每一者的残基是如下所述。
HVR可包含如下“延伸HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)以及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(优选实施方案)(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些延伸HVR定义中的每一者，根据Kabat等(上文文献)对可变结构域残基进行编号。
“框架”或“FR”残基是除如本文所定义的HVR残基以外的那些可变结构域残基。
词组“如Kabat中的可变结构域残基编号”或“如Kabat中的氨基酸位置编号”和其变化形式是指用于Kabat等(上文文献)中的所汇编抗体的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用此编号系统，实际线性氨基酸序列可含有较少或额外的对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或插入的氨基酸。举例来说，重链可变结构域可包括在H2的残基52后的单氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)和重链FR残基82后的插入残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列的同源区与“标准”Kabat编号序列比对来确定给定抗体残基的Kabat编号。
Kabat编号系统通常在提到可变结构域中的残基(大约轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时使用(例如，Kabat等，Sequences of Immunological Interest.第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。“EU或Kabat编号系统”或“EU索引”通常在提到免疫球蛋白重链恒定区中的残基时使用(例如，Kabat等，上文文献中所报道的EU索引)。“如Kabat中的EU索引”是指人类IgG1 EU抗体的残基编号。对抗体可变结构域中的残基编号的提到意指Kabat编号系统的残基编号。对抗体恒定结构域中的残基编号的提到意指EU或Kabat编号系统的残基编号(例如，参见美国专利公开案第2010-280227号)。
如本文所用的“接受体人类框架”是包含源自人类免疫球蛋白框架或人类共有框架的VL或VH框架的氨基酸序列的框架。“源自”人类免疫球蛋白框架或人类共有框架的接受体人类框架可包含其相同氨基酸序列，或其可含有先前存在的氨基酸序列变化。在一些实施方案中，先前存在的氨基酸变化的数目为10或更小、9或更小、8或更小、7或更小、6或更小、5或更小、4或更小、3或更小或2或更小。在VH中存在先前存在的氨基酸变化的情形下，那些变化优选仅发生在位置71H、73H和78H中的三者、两者或一者处；举例来说，那些位置处的氨基酸残基可以是71A、73T和/或78A。在一个实施方案中，VL接受体人类框架的序列与VL人类免疫球蛋白框架序列或人类共有框架序列一致。
“人类共有框架”是代表在人类免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常出现的氨基酸残基的框架。通常，人类免疫球蛋白VL或VH序列的选择是来自可变结构域序列的亚组。通常，序列的亚组是如Kabat等，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)中的亚组。实例包括，对于VL来说，亚组可为如Kabat等，上文文献中的亚组κI、κII、κIII或κIV。另外，对于VH来说，亚组可为如Kabat等，上文文献中的亚组I、亚组II或亚组III。
在(例如)本公开的抗TREM2抗体的指定位置处的“氨基酸修饰”是指指定残基的取代或缺失或毗邻指定残基的至少一个氨基酸残基的插入。“毗邻”指定残基插入意指在其一至两个残基内插入。插入可以是至指定残基的N末端或C端。本文的优选氨基酸修饰是取代。
“亲和力成熟”抗体(例如本公开的亲和力成熟的抗TREM2抗体)是在其一个或多个HVR中具有一个或多个改变的抗体，与不具有那些改变的亲代抗体相比，所述改变使得所述抗体对抗原的亲和力有所改良。在一个实施方案中，亲和力成熟抗体对靶标抗原具有纳摩尔级或甚至皮摩尔级亲和力。亲和力成熟抗体是通过业内已知的程序来产生。举例来说，Marks等，Bio/Technology 10:779-783(1992)描述通过VH和VL结构域改组(shuffling)的亲和力成熟。HVR和/或框架残基的随机诱变描述于(例如)以下文献中：Barbas等，ProcNat.Acad.Sci,USA 91:3809-3813(1994)；Schier等，Gene 169:147-155(1995)；Yelton等，J.Immunol.155:1994-2004(1995)；Jackson等，J.Immunol.154(7):3310-9(1995)；和Hawkins等，J.Mol.Biol.226:889-896(1992)。
如本文所用，术语“特异性识别”或“特异性结合”是指可测量且可再现的相互作用，例如靶标与抗体之间(例如抗TREM2抗体与TREM2之间)的吸引或结合，其决定在异源性分子群体(包括生物分子)存在下靶标的存在。举例来说，特异性或优先结合至靶标或表位的抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)是与其结合至其它靶标或靶标的其它表位相比以更大亲和力、亲合力更容易地和/或以更长持续时间结合此靶标或表位的抗体。通过阅读此定义还应理解，例如，特异性或优先结合至第一靶标的抗体(或部分)可或可不特异性或优先结合至第二靶标。因此，“特异性结合”或“优先结合”不一定需要(但其可包括)排他性结合。特异性结合至靶标的抗体可具有至少约103M-1或104M-1、有时约105M-1或106M-1、在其它情况下约106M-1或107M-1、约108M-1至109M-1或约1010M-1至1011M-1或更高的缔合常数。可使用多种免疫测定格式来选择与特定蛋白质特异性免疫反应的抗体。举例来说，通常使用固相ELISA免疫测定来选择与蛋白质特异性免疫反应的单克隆抗体。关于对用于确定特异性免疫反应性的免疫测定格式和条件的说明，参见(例如)Harlow和Lane(1988)，Antibodies,A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Publications,New York。
如本文所用，TREM2蛋白与第二蛋白质之间的“相互作用”涵盖(但不限于)蛋白质-蛋白质相互作用、物理相互作用、化学相互作用、结合、共价结合和离子结合。如本文所用，当抗体破坏、降低或完全消除两种蛋白质之间的相互作用时，所述抗体“抑制所述两种蛋白质之间的相互作用”。当本公开的抗体或其片段结合至两种蛋白质中的一者时，所述抗体或其片段“抑制所述两种蛋白质之间的相互作用”。
“激动剂”抗体或“活化”抗体是在所述抗体结合抗原后诱导(例如，增加)所述抗原的一种或多种活性或功能的抗体。
“拮抗剂”抗体或“阻断”抗体是在所述抗体结合抗原后降低或消除(例如，减少)所述抗原结合至一种或多种配体和/或在所述抗体结合抗原后降低或消除(例如，减少)所述抗原的一种或多种活性或功能的抗体。在一些实施方案中，拮抗剂抗体或阻断抗体大体上或完全抑制抗原结合至一种或多种配体和/或抗原的一种或多种活性或功能。
抗体“效应功能”是指那些可归因于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的生物学活性，并且随抗体同种型而有所变化。
术语“Fc区”在本文中用于界定免疫球蛋白重链的C末端区域，包括天然序列Fc区和变体Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可有所变化，但通常将人类IgG重链Fc区界定为从位置Cys226处的氨基酸残基或从Pro230延伸至其羧基末端。Fc区的C末端赖氨酸(根据EU或Kabat编号系统的残基447)可在(例如)抗体的产生或纯化期间或通过重组改造编码抗体重链的核酸去除。因此，完整抗体的组成可包含去除全部K447残基的抗体群体、未去除K447残基的抗体群体和具有含有和不含有K447残基的抗体混合物的抗体群体。用于本公开的抗体中的适宜天然序列Fc区包括人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
“天然序列Fc区”包含与自然界中发现的Fc区的氨基酸序列一致的氨基酸序列。天然序列人类Fc区包括天然序列人类IgG1 Fc区(非A和A异型)；天然序列人类IgG2 Fc区；天然序列人类IgG3 Fc区；和天然序列人类IgG4 Fc区以及其天然变体。
“变体Fc区”包含因至少一个氨基酸修饰、优选地一个或多个氨基酸取代而与天然序列Fc区不同的氨基酸序列。优选地，变体Fc区与天然序列Fc区相比或与亲代多肽的Fc区相比具有至少一个氨基酸取代，例如天然序列Fc区或亲代多肽的Fc区中的约1个至约10个氨基酸取代，并且优选地约1个至约5个氨基酸取代。本文中的变体Fc区优选将与天然序列Fc区和/或与亲代多肽的Fc区具有至少约80％同源性，并且最优选与其具有至少约90％同源性，更优选与其具有至少约95％同源性。
“Fc受体”或“FcR”描述结合至抗体的Fc区的受体。优选FcR是天然序列人类FcR。此外，优选FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体)且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位基因变体和选择性剪接形式，FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，两者具有主要在其细胞质结构域上有所不同的类似氨基酸序列。活化性受体FcγRIIA在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(“ITAM”)。抑制性受体FcγRIIB在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(“ITIM”)。(例如，参见M.Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcR综述于Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)；Capel等，Immunomethods 4:25-34(1994)；和de Haas等，J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)中。本文的术语“FcR”涵盖其它FcR，包括待将来鉴别的那些FcR。FcR还可延长抗体的血清半衰期。
可在(例如)表达人类FcRn的转基因小鼠或经转染人类细胞系中或在施用具有变体Fc区的多肽的灵长类动物中测定人类FcRn高亲和力结合多肽与FcRn的体内结合和血清半衰期。WO 2004/42072(Presta)描述具有经改良或减少的与FcR结合的抗体变体。还参见(例如)Shields等，J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。
如本文所用，关于肽、多肽或抗体序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性”是指在比对序列且引入空位(如果需要)以实现最大序列同一性百分比后，并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基一致的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的，比对可以所属领域技术人员所熟知的各种方式来实现，例如使用可公开获得的计算机软件，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。所属领域技术人员可确定用于测量比对的适当参数，包括在所比较序列的全长范围内实现最大比对所需要的任何演算法。
编码抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)的“经分离”核酸分子是从其产生环境中通常与其缔合的至少一种污染性核酸分子鉴别且分离的核酸分子。优选地，分离的核酸不与和产生环境相关的所有组分缔合。编码本文多肽和抗体的分离的核酸分子的形式不为其在自然界中所发现的形式或设置。因此，分离的核酸分子区别天然存在于细胞中的编码本文多肽和抗体的核酸。
如本文所用的术语“载体”打算指能够转运与其连接的另一核酸的核酸分子。一类载体为“质粒”，其是指其它DNA区段可连接至其中的环形双链DNA。另一类载体为噬菌体载体。另一类载体为病毒载体，其中其它DNA区段可连接至病毒基因体中。某些载体能够在已引入其的宿主细胞中进行自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。其它载体(例如非游离型哺乳动物载体)可在引入宿主细胞中时整合至所述宿主细胞的基因体中，并且由此随宿主基因体一同复制。此外，某些载体能够引导与其可操作连接的基因的表达。所述载体在本文中称为“重组表达载体”或简称“表达载体”。一般来说，在重组DNA技术中可用的表达载体通常呈质粒形式。由于质粒是载体的最常用形式，所以在本说明书中“质粒”与“载体”可互换使用。
如本文中可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物或任一可通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应并入至聚合物中的底物。多核苷酸可包含修饰的核苷酸，例如甲基化核苷酸和其类似物。如果存在，那么可在聚合物的组装之前或之后赋予对核苷酸结构的修饰。非核苷酸组分可中断核苷酸的序列。多核苷酸可包含在合成之后进行的一种或多种修饰，例如缀合至标记。其它类型的修饰包括(例如)“帽子”、用类似物取代天然核苷酸中的一者或多者、核苷酸间修饰，例如具有不带电连接(例如，膦酸甲基酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)和具有带电连接(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的那些修饰、含有侧接部分(例如，蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)的那些修饰、具有嵌入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)的那些修饰、含有螯合剂(例如，金属、放射性金属、硼、氧化金属等)的那些修饰、含有烷基化剂的那些修饰、具有经修饰连接(例如，α变旋异构核酸等)的那些修饰以及多核苷酸的未经修饰形式。此外，通常存在于糖中的羟基中的任一者均可由(例如)膦酸酯基团、磷酸酯基团置换，由标准保护基团保护，或经活化以制备与额外核苷酸的额外连接，或可缀合至固体或半固体载体。5'和3'末端OH可经胺或1至20个碳原子的有机封端基团部分磷酸化或取代。其它羟基还可衍生化成标准保护基团。多核苷酸还可含有业内通常已知的核糖或脱氧核糖糖的类似形式，包括(例如)2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基、2'-氟-或2'-叠氮基-核糖、碳环糖类似物、α-变旋异构糖、差向异构糖(例如阿拉伯糖、木糖或来苏糖(lyxose))、吡喃糖糖、呋喃糖糖、景天庚酮糖(sedoheptulose)、非环类似物和碱性核苷类似物(例如甲基核糖苷)。一个或多个磷酸二酯连接可由替代连接基团置换。这些替代连接基团包括(但不限于)以下实施方案：其中磷酸酯由P(O)S(“硫代酯”)、P(S)S(“二硫代酯”)、(O)NR2(“酰胺化物”)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2(“甲乙缩醛”)置换，其中每一R或R'独立地是H或任选地含有醚(-O-)连接的被取代或未被取代的烷基(1-20个C)、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基(araldyl)。并非多核苷酸中的所有连接均需要相同。前述说明适于本文中所提到的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。
“宿主细胞”包括可为或已为载体接受者的个别细胞或细胞培养物，所述载体用于并入多核苷酸插入物。宿主细胞包括单一宿主细胞的子代，并且子代可因天然、偶然或特意突变而未必与初始亲代细胞完全相同(在形态上或在基因体DNA互补上)。宿主细胞包括在体内经本发明的多核苷酸转染的细胞。
如本文所用的“载体”包括在所采用剂量和浓度下对所暴露细胞或哺乳动物无毒的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。通常，生理学上可接受的载体是pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的实例包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇，例如甘露醇或山梨醇；成盐相对离子，例如钠；和/或非离子型表面活性剂，例如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。
如本文所用的术语“约”是指为熟习本技术领域者容易知晓的相应值的一般误差范围。在本文中提到“约”一值或参数包括(且描述)关于所述值或参数本身的实施方案。
除非上下文另外明确地指示，否则如本文和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a、an)”和“所述(the)”包括多个指示物。举例来说，对“抗体”的提到是对一至许多个抗体的提到，例如摩尔量，并且包括为所属领域技术人员已知的其等效物等。
应理解，本文所述的本公开的方面和实施方案包括“包含”方面和实施方案、“由方面和实施方案组成”和“基本上由方面和实施方案组成”。
概述
本公开涉及具有改良的亲和力和功能特性的抗TREM2抗体(例如，单克隆抗体)；制备和使用所述抗体的方法；含有所述抗体的药物组合物；编码所述抗体的核酸；和含有编码所述抗体的核酸的宿主细胞。
因此，本公开的某些方面至少部分地基于以下抗TREM2抗体的鉴别：能够以高亲和力结合至人类和食蟹猴TREM2二者(例如，参见实施例2和实施例6)；能够以高亲和力结合至原代人类免疫细胞(例如，参见实施例1至实施例3)；具有改良的在体外和体内聚集且使TREM2信号传导活化的能力(例如，参见实施例3、实施例7和实施例11)；和具有改良的使体外免疫细胞存活增加的能力(例如，参见实施例3和实施例9)。有利地，本公开的抗TREM2抗体显示具有改良的体内半衰期且能够降低体外和体内可溶性TREM2的血浆水平(例如，参见实施例4、实施例8和实施例10)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体诱导、增加或以其它方式增强本公开的一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，与具有抗体AL2p-h50或AL2p-h77的重链可变区和轻链可变区的抗TREM2抗体相比，本公开的抗TREM2抗体具有这些改良亲和力和功能特性中的一者或多者。此外，基于实施例2至实施例11中所述的结果，本公开的亲和力成熟的抗TREM2抗体的功能特性将不能从其对TREM2改良的亲和力预测。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体具有对TREM2的高亲和力，展现以下功能性质：以可溶性和以板结合形式二者提升TREM2信号传导的能力；促进原代人类巨噬细胞和原代人类树突细胞存活的能力；降低体外由原代人类骨髓细胞和体内产生可溶性TREM2(sTREM2)的能力；且具有相对较低的多特异性反应性(PSR)，所述PSR是非特异性结合的量度。如本文所公开，亲和力成熟可产生具有增加的结合亲和力和增加的PSR(即，相对较高的非特异性结合)二者的抗TREM2抗体变体。虽然本公开的某些抗体(例如AL2p-31和AL2p-60)较其它亲和力成熟抗体变体具有较高的结合亲和力和优选的功能性质，但这些抗体还展现高PSR且具有与细胞的高背景结合程度(例如，参见实施例12)。令人惊讶地，与其它高亲和力抗体变体(例如AL2p-31和AL2p-60)相比，抗体AL2p-58和AL2p-47展现高结合亲和力和相对较低的PSR二者，同时还具有以可溶性和以板结合形式二者提升TREM2信号传导、促进原代人类巨噬细胞和原代人类树突细胞的存活；和降低体外由原代人类骨髓细胞和体内产生可溶性TREM2(sTREM2)的能力(例如，参见实施例2至实施例12)。基于这些结果，出乎意料地，抗体AL2p-58和AL2p-47展现与TREM2的高亲和力和良好功能性质而不显示任何显著的PSR或与细胞的背景结合。
实施例9中的结果还令人惊讶地显示，本公开的亲和力成熟的抗TREM2抗体(例如AL2p-58和AL2p-47)诱导原代人类巨噬细胞和树突细胞的细胞存活力增加数百倍(例如，参见表14和图8A和图8B)。此功能性质令人惊讶，这是因为与亲代小鼠抗TREM2抗体AL2p相比，亲和力成熟的抗TREM2抗体(例如AL2p-58和AL2p-47)对结合至人类TREM2-Fc的亲和力(KD)仅展现大约10倍的改良(例如，参见表1和8)，但在其促进细胞存活力的能力方面却具有数百倍的增加。另外，令人惊讶的是，具有与AL2p-58和AL2p-47大致相似结合亲和力的抗体AL2p-37具有较AL2p-58和AL2p-47相对更低的促进细胞存活力的功效。
TREM2蛋白
在一个方面中，本公开提供结合至本公开的TREM2蛋白的抗体，所述抗体具有改良的亲和力且在结合至细胞中表达的TREM2蛋白后诱导一种或多种TREM2活性和/或增强一种或多种TREM2活性。
本公开的TREM2蛋白包括(但不限于)人类TREM2蛋白(Uniprot登录号Q9NZC2；SEQID NO:1)和非人类哺乳动物TREM2蛋白，例如小鼠TREM2蛋白(Uniprot登录号Q99NH8；SEQID NO:2)、大鼠TREM2蛋白(Uniprot登录号D3ZZ89；SEQ ID NO:3)、恒河猴(Rhesus monkey)TREM2蛋白(Uniprot登录号F6QVF2；SEQ ID NO:4)、食蟹猴TREM2蛋白(NCBI登录号XP_015304909.1；SEQ ID NO:5)、马TREM2蛋白(Uniprot登录号F7D6L0；SEQ ID NO:6)、猪TREM2蛋白(Uniprot登录号H2EZZ3；SEQ ID NO:7)和狗TREM2蛋白(Uniprot登录号E2RP46；SEQ IDNO:8)。如本文所用，“TREM2蛋白”是指野生型序列和天然变体序列二者。
骨髓细胞-2上表达的触发受体(TREM2)不同地称为TREM-2、TREM2a、TREM2b、TREM2c、骨髓细胞-2a上表达的触发受体和单核细胞-2上表达的触发受体。TREM2是230个氨基酸的膜蛋白。TREM2是主要在骨髓系细胞上表达的免疫球蛋白样受体，所述细胞包括(但不限于)巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、皮肤的朗格汉斯细胞(Langerhans cell)、库佛氏细胞(Kupffer cell)、破骨细胞和小神经胶质细胞。在一些实施方案中，TREM2与DAP12一起形成受体信号传导复合物。在一些实施方案中，TREM2磷酸化且经由DAP12(ITAM结构域转接蛋白)进行信号传导。在一些实施方案中，TREM2信号传导导致PI3K或其它细胞内信号的下游活化。在骨髓细胞上，类铎受体(TLR)信号对于TREM2活性的活化是重要的，例如，在感染反应的背景下。TLR在病理性炎症性反应中还起关键作用，例如，巨噬细胞和树突细胞上表达的TLR。
在一些实施方案中，人类TREM2氨基酸序列的实例如下文SEQ ID NO:1所示：
在一些实施方案中，所述人类TREM2是包括信号肽的前蛋白。在一些实施方案中，所述人类TREM2是成熟蛋白质。在一些实施方案中，成熟TREM2蛋白不包括信号肽。在一些实施方案中，成熟TREM2蛋白在细胞上表达。在一些实施方案中，TREM2含有位于人类TREM2(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基1-18处的信号肽；位于人类TREM2(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基29-112处的细胞外免疫球蛋白样可变型(IgV)结构域；位于人类TREM2(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基113-174处的额外细胞外序列；位于人类TREM2(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基175-195处的跨膜结构域；和位于人类TREM2(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基196-230处的细胞内结构域。
人类TREM2的跨膜结构域含有在氨基酸残基186处的赖氨酸，所述赖氨酸可与DAP12中的天冬氨酸相互作用，DAP12是转导来自TREM2、TREM1和其它相关IgV家族成员的信号传导的关键转接蛋白。
人类TREM2的同系物包括(但不限于)天然杀手(NK)细胞受体NK-p44(NCTR2)、聚合免疫球蛋白受体(pIgR)、CD300E、CD300A、CD300C和TREML1/TLT1。在一些实施方案中，NCTR2与IgV结构域内的TREM2具有相似性。
抗TREM2抗体
本公开的某些方面涉及以改良的亲和力特异性结合至TREM2的抗体(例如，单克隆抗体)。在一些实施方案中，本公开的抗体结合成熟TREM2蛋白。在一些实施方案中，本公开的抗体结合成熟TREM2蛋白，其中所述成熟TREM2蛋白在细胞上表达。在一些实施方案中，本公开的抗体结合在一种或多种选自以下的人类细胞上表达的TREM2蛋白：人类树突细胞、人类巨噬细胞、人类单核细胞、人类破骨细胞、人类皮肤的朗格汉斯细胞、人类库佛氏细胞、人类小神经胶质细胞和它们的任何组合。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至TREM2蛋白而不与一种或多种TREM2配体竞争与TREM2蛋白的结合、抑制其与TREM2蛋白的结合或以其它方式阻断其与TREM2蛋白的结合。适宜TREM2配体的实例包括(但不限于)大肠杆菌(E.coli)细胞表达的TREM2配体、凋亡细胞、核酸、阴离子脂质、APOE、APOE2、APOE3、APOE4、阴离子APOE、阴离子APOE2、阴离子APOE3、阴离子APOE4、脂质化APOE、脂质化APOE2、脂质化APOE3、脂质化APOE4、两性离子脂质、带负电的磷脂质、磷脂酰丝氨酸、硫脂、磷酯酰胆碱、鞘磷脂、膜磷脂质、脂质化蛋白质、蛋白脂质、脂质化肽和脂质化类淀粉β肽。因此，在某些实施方案中，所述一种或多种TREM2配体包含大肠杆菌细胞、凋亡细胞、核酸、阴离子脂质、两性离子脂质、带负电的磷脂质、磷脂酰丝氨酸(PS)、硫脂、磷酯酰胆碱、鞘磷脂(SM)、磷脂质、脂质化蛋白质、蛋白脂质、脂质化肽和脂质化类淀粉β肽。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体不抑制一种或多种先天免疫细胞的生长。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以较选自以下的抗TREM2抗体高5倍至高100倍的亲和力结合至一种或多种原代免疫细胞：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区且包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ IDNO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以较选自以下的抗TREM2抗体高至少5倍、高至少6倍、高至少7倍、高至少8倍、高至少9倍、高至少10倍、高至少11倍、高至少12倍、高至少13倍、高至少14倍、高至少15倍、高至少16倍、高至少17倍、高至少18倍、高至少19倍、高至少20倍、高至少21倍、高至少22倍、高至少23倍、高至少24倍、高至少25倍、高至少26倍、高至少27倍、高至少28倍、高至少29倍、高至少30倍、高至少35倍、高至少40倍、高至少45倍、高至少50倍的亲和力结合至一种或多种原代免疫细胞：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区且包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至一种或多种原代免疫细胞，其平均荧光强度(MFI)在100至1500范围内或大于1500。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至一种或多种原代免疫细胞，其平均荧光强度(MFI)为至少100、至少110、至少120、至少130、至少140、至少141、至少150、至少152、至少155、至少159、至少160、至少170、至少180、至少187、至少190、至少194、至少195、至少200、至少210、至少220、至少224、至少230、至少235、至少240、至少250、至少260、至少262、至少270、至少280、至少288、至少290、至少296、至少300、至少310、至少318、至少320、至少322、至少327、至少330、至少340、至少350、至少360、至少370、至少372、至少380、至少390、至少400、至少408、至少410、至少413、至少420、至少430、至少440、至少450、至少460、至少470、至少480、至少490、至少499、至少500、至少510、至少520、至少530、至少534、至少540、至少547、至少550、至少560、至少570、至少580、至少590、至少600、至少610、至少620、至少630、至少640、至少650、至少660、至少662、至少670、至少680、至少690、至少700、至少710、至少720、至少730、至少740、至少750、至少760、至少770、至少780、至少790、至少800、至少810、至少820、至少830、至少840、至少850、至少860、至少870、至少880、至少890、至少900、至少910、至少920、至少930、至少940、至少950、至少960、至少970、至少980、至少990、至少1000、至少1035、至少1110、至少1120、至少1130、至少1140、至少1150、至少1160、至少1170、至少1180、至少1190、至少1200、至少1210、至少1220、至少1230、至少1240、至少1250、至少1260、至少1270、至少1280、至少1290、至少1300、至少1310、至少1320、至少1330、至少1340、至少1350、至少1360、至少1370、至少1380、至少1390、至少1400、至少1410、至少1420、至少1430、至少1440、至少1450、至少1460、至少1467、至少1470、至少1480、至少1490或至少1500。在一些实施方案中，MFI是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述制备和选择与TREM2相互作用且/或特异性结合的抗体的方法。(例如，参见实施例1和实施例2)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以较选自以下的抗TREM2抗体大至少0.5倍、大至少0.6倍、大至少0.7倍、大至少0.8倍、大至少0.9倍、大至少1倍、大至少2倍、大至少3倍、大至少4倍、大至少5倍、大至少6倍、大至少7倍、大至少8倍、大至少9倍或大至少10倍的量聚集且使TREM2信号传导活化：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区且包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以约1倍于对照(FOC)至约30倍于对照(FOC)范围内的量聚集且使TREM2信号传导活化。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以以下的量聚集且使TREM2信号传导活化：至少1倍于对照(FOC)、至少1.1倍于对照(FOC)、至少1.2倍于对照(FOC)、至少1.3倍于对照(FOC)、至少1.4倍于对照(FOC)、至少1.5倍于对照(FOC)、至少1.6倍于对照(FOC)、至少1.7倍于对照(FOC)、至少1.8倍于对照(FOC)、至少1.9倍于对照(FOC)、至少2倍于对照(FOC)、至少2.1倍于对照(FOC)、至少2.2倍于对照(FOC)、至少2.3倍于对照(FOC)、至少2.4倍于对照(FOC)、至少2.5倍于对照(FOC)、至少2.6倍于对照(FOC)、至少2.7倍于对照(FOC)、至少2.8倍于对照(FOC)、至少2.9倍于对照(FOC)、3倍于对照(FOC)、至少3.1倍于对照(FOC)、至少3.2倍于对照(FOC)、至少3.3倍于对照(FOC)、至少3.4倍于对照(FOC)、至少3.5倍于对照(FOC)、至少3.6倍于对照(FOC)、至少3.7倍于对照(FOC)、至少3.8倍于对照(FOC)、至少3.9倍于对照(FOC)、4倍于对照(FOC)、至少4.1倍于对照(FOC)、至少4.2倍于对照(FOC)、至少4.3倍于对照(FOC)、至少4.4倍于对照(FOC)、至少4.5倍于对照(FOC)、至少4.6倍于对照(FOC)、至少4.7倍于对照(FOC)、至少4.8倍于对照(FOC)、至少4.9倍于对照(FOC)、5倍于对照(FOC)、至少5.1倍于对照(FOC)、至少5.2倍于对照(FOC)、至少5.3倍于对照(FOC)、至少5.4倍于对照(FOC)、至少5.5倍于对照(FOC)、至少5.6倍于对照(FOC)、至少5.7倍于对照(FOC)、至少5.8倍于对照(FOC)、至少5.9倍于对照(FOC)、6倍于对照(FOC)、至少6.1倍于对照(FOC)、至少6.2倍于对照(FOC)、至少6.3倍于对照(FOC)、至少6.4倍于对照(FOC)、至少6.5倍于对照(FOC)、至少6.6倍于对照(FOC)、至少6.7倍于对照(FOC)、至少6.8倍于对照(FOC)、至少6.9倍于对照(FOC)、7倍于对照(FOC)、至少7.1倍于对照(FOC)、至少7.2倍于对照(FOC)、至少7.3倍于对照(FOC)、至少7.4倍于对照(FOC)、至少7.5倍于对照(FOC)、至少7.6倍于对照(FOC)、至少7.7倍于对照(FOC)、至少7.8倍于对照(FOC)、至少7.9倍于对照(FOC)、8倍于对照(FOC)、至少8.1倍于对照(FOC)、至少8.2倍于对照(FOC)、至少8.3倍于对照(FOC)、至少8.4倍于对照(FOC)、至少8.5倍于对照(FOC)、至少8.6倍于对照(FOC)、至少8.7倍于对照(FOC)、至少8.8倍于对照(FOC)、至少8.9倍于对照(FOC)、9倍于对照(FOC)、至少9.1倍于对照(FOC)、至少9.2倍于对照(FOC)、至少9.3倍于对照(FOC)、至少9.4倍于对照(FOC)、至少9.5倍于对照(FOC)、至少9.6倍于对照(FOC)、至少9.7倍于对照(FOC)、至少9.8倍于对照(FOC)、至少9.9倍于对照(FOC)、至少10倍于对照(FOC)、至少11倍于对照(FOC)、至少12倍于对照(FOC)、至少13倍于对照(FOC)、至少14倍于对照(FOC)、至少15倍于对照(FOC)、至少16倍于对照(FOC)、至少17倍于对照(FOC)、至少18倍于对照(FOC)、至少19倍于对照(FOC)、至少20倍于对照(FOC)、至少21倍于对照(FOC)、至少22倍于对照(FOC)、至少23倍于对照(FOC)、至少24倍于对照(FOC)、至少25倍于对照(FOC)、至少26倍于对照(FOC)、至少27倍于对照(FOC)、至少28倍于对照(FOC)、至少29倍于对照(FOC)或至少30倍于对照(FOC)。在一些实施方案中，聚集且使TREM2信号传导活化是在37℃下使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述测量聚集且使TREM2信号传导活化的方法(例如，参见实施例3)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体使体外免疫细胞存活增加，其程度较选自以下的抗TREM2抗体高至少1.5倍、高至少2倍、高至少3倍、高至少4倍、高至少5倍、高至少6倍、高至少7倍、高至少8倍、高至少9倍、高至少10倍、高至少11倍、高至少12倍、高至少13倍、高至少14倍、高至少15倍、高至少16倍、高至少17倍、高至少18倍、高至少19倍、高至少20倍、高至少21倍、高至少22倍、高至少23倍、高至少24倍、高至少25倍、高至少26倍、高至少27倍、高至少28倍、高至少29倍、高至少30倍、高至少35倍、高至少40倍、高至少45倍、高至少50倍、高至少55倍、高至少60倍、高至少65倍、高至少70倍、高至少75倍、高至少80倍、高至少85倍、高至少90倍、高至少95倍或高至少100倍：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区且包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ IDNO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体使体外免疫细胞存活增加的能力是通过确定用本公开的抗TREM2抗体处理的培养中原代免疫细胞的生长曲线的曲线下面积(AUC)来度量。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体使体外免疫细胞存活增加，其AUC是在约200000至约1500000范围内。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体使体外免疫细胞存活增加，其AUC为至少200000、至少210000、至少220000、至少230000、至少240000、至少250000、至少260000、至少270000、至少280000、至少290000、至少300000、至少310000、至少320000、至少330000、至少340000、至少350000、至少360000、至少370000、至少380000、至少390000、至少400000、至少410000、至少420000、至少430000、至少440000、至少450000、至少460000、至少470000、至少480000、至少490000、至少500000、至少510000、至少520000、至少530000、至少540000、至少550000、至少560000、至少570000、至少580000、至少590000、至少600000、至少610000、至少620000、至少630000，至少640000、至少650000、至少660000、至少670000、至少680000、至少690000、至少700000、至少710000、至少720000、至少730000、至少740000、至少750000、至少760000、至少770000、至少780000、至少790000、至少800000、至少810000、至少820000、至少830000、至少840000、至少850000、至少860000、至少870000、至少880000、至少890000、至少900000、至少910000、至少920000、至少930000、至少940000、至少950000、至少960000、至少970000、至少980000、至少990000、至少1000000、至少1010000、至少1020000、至少1030000、至少1040000、至少1050000、至少1060000、至少1070000、至少1080000、至少1090000、至少1100000、至少1110000、至少1120000、至少1130000、至少1140000、至少1150000、至少1160000、至少1170000、至少1180000、至少1190000、至少1200000、至少1210000、至少1220000、至少1230000、至少1240000、至少1250000、至少1260000、至少1270000、至少1280000、至少1290000、至少1300000、至少1310000、至少1320000、至少1330000、至少1340000、至少1350000、至少1360000、至少1370000、至少1380000、至少1390000、至少1400000、至少1410000、至少1420000、至少1430000、至少1440000、至少1450000、至少1460000、至少1470000、至少1480000、至少1490000或至少1500000。在一些实施方案中，体外免疫细胞存活是在4℃下使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来测量。本文描述测量体外免疫细胞存活的方法(例如，参见实施例3)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体的体内半衰期低于人类对照IgG1抗体。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体的体内半衰期较选自以下的抗TREM2抗体低至少1.5倍、低至少2倍、低至少3倍、低至少4倍、低至少5倍、低至少6倍、低至少7倍、低至少8倍、低至少9倍、低至少10倍、低至少11倍、低至少12倍、低至少13倍、低至少14倍、低至少15倍、低至少16倍、低至少17倍、低至少18倍、低至少19倍、低至少20倍、低至少21倍、低至少22倍、低至少23倍、低至少24倍、低至少25倍、低至少26倍、低至少27倍、低至少28倍、低至少29倍、低至少30倍、低至少35倍、低至少40倍、低至少45倍、低至少50倍、低至少55倍、低至少60倍、低至少65倍、低至少70倍、低至少75倍、低至少80倍、低至少85倍、低至少90倍、低至少95倍或低至少100倍：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区且包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体的体内半衰期是在约0.1天至约10天范围内。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体的体内半衰期为约0.1天、约0.2天、约0.3天、约0.4天、约0.5天、约0.6天、约0.7天、约0.8天、约0.9天、约1天、约1.1天、约1.2天、约1.3天、约1.4天、约1.5天、约1.6天、约1.7天、约1.8天、约1.9天、约2天、约2.1天、约2.2天、约2.3天、约2.4天、约2.5天、约2.6天、约2.7天、约2.8天、约2.9天、约3天、约3.1天、约3.2天、约3.3天、约3.4天、约3.5天、约3.6天、约3.7天、约3.8天、约3.9天、约4天、约4.1天、约4.2天、约4.3天、约4.4天、约4.5天、约4.6天、约4.7天、约4.8天、约4.9天、约5天、约5.1天、约5.2天、约5.3天、约5.4天、约5.5天、约5.6天、约5.7天、约5.8天、约5.9天、约6天、约6.1天、约6.2天、约6.3天、约6.4天、约6.5天、约6.6天、约6.7天、约6.8天、约6.9天、约7天、约7.1天、约7.2天、约7.3天、约7.4天、约7.5天、约7.6天、约7.7天、约7.8天、约7.9天、约8天、约8.1天、约8.2天、约8.3天、约8.4天、约8.5天、约8.6天、约8.7天、约8.8天、约8.9天、约9天、约9.1天、约9.2天、约9.3天、约9.4天、约9.5天、约9.6天、约9.7天、约9.8天、约9.9天或约10天。在一些实施方案中，体内半衰期是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来测量。本文描述测量体内半衰期的方法(例如，参见实施例4)。
本公开的抗TREM2抗体通常以高亲和力结合至细胞上表达的一种或多种TREM2蛋白。举例来说，认为TREM2受体需要在细胞表面上聚集以转导信号。因此，激动剂抗体可具有独特特征以刺激(例如)TREM2受体。举例来说，其可具有与受体活化相容的正确表位特异性，以及诱导或保留细胞表面上受体聚集的能力。另外，本公开的抗TREM2抗体可展示结合TREM2而不阻断一种或多种TREM2配体的同时结合的能力。本公开的抗TREM2抗体可进一步展示与一种或多种TREM2配体的加性和/或协同功能相互作用。因此，在一些实施方案中，在与本公开的抗TREM2抗体和本公开的一种或多种TREM2配体的组合结合时，TREM2的最大活性可大于(例如，增强)在暴露于饱和浓度的单独配体或饱和浓度的单独抗体时TREM2的最大活性。另外，TREM2在给定浓度的TREM2配体下的活性可在抗体存在下更大(例如，增强)。因此，在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与一种或多种TREM2配体具有加性效应以在与TREM2蛋白结合时增强一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与一种或多种TREM2配体协同增强一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，与不存在抗体下一种或多种TREM2配体诱导一种或多种TREM2活性的功效相比，本公开的抗TREM2抗体增加一种或多种TREM2配体诱导一种或多种TREM2活性的功效。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体在不存在TREM2的细胞表面聚集下增强一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体通过诱导或保留TREM2的细胞表面聚集来增强一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体通过一种或多种免疫细胞上表达的一种或多种Fc-γ受体聚集，所述免疫细胞包括(但不限于)B细胞和小神经胶质细胞。在一些实施方案中，在原代细胞上或细胞系上测量由一种或多种TREM2配体与TREM2蛋白结合诱导的一种或多种TREM2活性的增强，所述原代细胞包括(但不限于)树突细胞、骨髓源树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、巨噬细胞、嗜中性球、NK细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞和库佛氏细胞，并且(例如)利用体外细胞测定来测量由一种或多种TREM2配体与TREM2蛋白结合诱导的一种或多种TREM2活性的增强。
在体内，本公开的抗TREM2抗体可通过多种潜在机制来使受体活化。在一些实施方案中，由于正确表位特异性，本公开的抗TREM2抗体具有在溶液中活化TREM2而不必与二级抗体一起聚集、结合于板上或经由Fcg受体聚集的能力。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体具有人类抗体的同种型(例如IgG2)，所述同种型由于其独特结构而具有聚集受体或以聚集构型保留受体的内在能力，由此在不结合至Fc受体的情形下使受体(例如TREM2)活化(例如，White等，(2015)Cancer Cell 27,138-148)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体通过结合至毗邻细胞上的Fcg受体来聚集受体(例如，TREM2)。抗体的恒定IgG Fc部分与Fcg受体的结合导致抗体集聚，并且抗体进而使经由其可变区结合的受体集聚(Chu等(2008)Mol Immunol,45:3926-3933；和Wilson等，(2011)Cancer Cell 19,101-113)。结合至不引发细胞因子分泌、氧化爆发、增加的吞噬作用和增强的抗体依赖性、细胞介导的细胞毒性(ADCC)的抑制性Fcg受体FcgR(FcgRIIB)通常是在体内聚集抗体的优选方式，这是因为结合至FcgRIIB与免疫不利效应不相关。本文所述的任何适宜测定可用于确定抗体聚集。
还可使用其它机制来聚集受体(例如，TREM2)。举例来说，在一些实施方案中，交联在一起的抗体片段(例如，Fab片段)可用于以与具有结合Fcg受体的Fc区的抗体类似的方式聚集受体(例如，TREM2)，如上文所述。在一些实施方案中，如果交联抗体片段(例如，Fab片段)诱导细胞表面上的受体聚集且结合靶标(例如，TREM2)上的适当表位，那么其可起激动剂抗体的作用。
在一些实施方案中，本公开的结合TREM2蛋白的抗体可包括由于其表位特异性结合TREM2且使一种或多种TREM2活性活化的抗体。在一些实施方案中，所述抗体可结合至TREM2上的配体结合位点且模仿一种或多种TREM2配体的作用，或通过结合至一个或多个不是配体结合位点的结构域来刺激靶标抗原转导信号。在一些实施方案中，抗体不与配体竞争与TREM2结合或以其它方式阻断其与TREM2结合。在一些实施方案中，抗体与一种或多种TREM2配体一起加性或协同作用以使一种或多种TREM2活性活化和/或增强。
在一些实施方案中，可通过本公开的抗TREM2抗体和/或本公开的一种或多种TREM2配体诱导且/或增强的TREM2活性包括(但不限于)TREM2结合至DAP12；DAP12磷酸化；Syk激酶的活化；一种或多种选自以下的促炎症介质的调节：IFN-β、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、CD86、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF-1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18和IL-23，其中所述调节可在一种或多种选自以下的细胞中发生：巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和小神经胶质细胞；Syk募集至DAP12/TREM2复合物；增加一种或多种TREM2依赖性基因的活性，其中所述一种或多种TREM2依赖性基因包含活化T细胞核因子(NFAT)转录因子；增加树突细胞、巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞、小神经胶质细胞、M1小神经胶质细胞、活化M1小神经胶质细胞和M2小神经胶质细胞或它们的任何组合的存活；调节一种或多种选自以下的刺激性分子的表达：CD83、II类CD86 MHC、CD40和它们的任何组合，其中CD40可在树突细胞、单核细胞、巨噬细胞或它们的任何组合上表达，并且其中树突细胞可包含骨髓源树突细胞；增加记忆力；和降低认知缺陷。
如本文所用，与在抗TREM2抗体不存在下由一种或多种TREM2配体与TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性的程度相比，如果本公开的抗TREM2抗体诱导至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少11倍、至少12倍、至少13倍、至少14倍、至少15倍、至少16倍、至少17倍、至少18倍、至少19倍、至少20倍或更大的一种或多种TREM2活性增加，那么其增强由一种或多种TREM2配体与TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，一种或多种TEM2活性的增加可通过本文所述或业内已知的任何适宜体外基于细胞的测定或适宜体内模型来测量，例如，通过利用基于荧光素酶的报道基因测定来测量TREM2依赖性基因表达、使用西方墨点测定来测量下游信号传导搭配物(例如Syk)的TREM2诱导的磷酸化增加或通过利用流式细胞术(例如荧光活化细胞分选(FACS))来测量TREM2活化标记物的细胞表面含量的变化。本文所述或业内已知的任何体外基于细胞的测定或适宜体内模型可用于测量TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用(例如，结合)。
在一些实施方案中，当TREM2配体以其EC50浓度使用时，并且与在抗TREM2抗体不存在下由TREM2配体与TREM2蛋白的结合诱导的TREM2依赖性基因转录程度相比，如果本公开的抗TREM2抗体在以约0.5nM至约50nM范围内或大于50nM的浓度使用时在配体诱导的TREM2依赖性基因转录中诱导约1倍至约6倍范围内或超过6倍的增加，那么其增强由TREM2配体与TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，当TREM2配体以其EC50浓度使用时，并且与在抗TREM2抗体不存在下由TREM2配体与TREM2蛋白的结合诱导的TREM2依赖性基因转录程度相比，在以约0.5nM至约50nM范围内或大于50nM的浓度使用时，配体诱导的TREM2依赖性基因转录增加至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少11倍、至少12倍、至少13倍、至少14倍、至少15倍、至少16倍、至少17倍、至少18倍、至少19倍、至少20倍或更大。在一些实施方案中，抗TREM2抗体以以下浓度使用：至少0.5nM、至少0.6nM、至少0.7nM、至少0.8nM、至少0.9nM、至少1nM、至少2nM、至少3nM、至少4nM、至少5nM、至少6nM、至少7nM、至少8nM、至少9nM、至少10nM、至少15nM、至少20nM、至少25nM、至少30nM、至少35nM、至少40nM、至少45nM、至少46nM、至少47nM、至少48nM、至少49nM或至少50nM。在一些实施方案中，TREM2配体是磷脂酰丝氨酸(PS)。在一些实施方案中，TREM2配体是鞘磷脂(SM)。在一些实施方案中，一种或多种TEM2活性的增加可通过本文所述或业内已知的任何适宜体外基于细胞的测定或适宜体内模型来测量。在一些实施方案中，使用基于荧光素酶的报道基因测定来测量在抗体存在和不存在下配体诱导的TREM2依赖性基因表达的倍数增加。
如本文所用，利用本文所述或业内已知的任何体外测定或基于细胞的培养测定，如果本公开的抗TREM2抗体在饱和抗体浓度下使配体与TREM2的结合降低小于20％，那么其不与一种或多种TREM2配体竞争与TREM2之间的相互作用(例如，结合)、不对其进行抑制或不以其它方式对其进行阻断。在一些实施方案中，利用本文所述或业内已知的任何体外测定或基于细胞的培养测定，本公开的抗TREM2抗体在饱和抗体浓度下使一种或多种TREM2配体与TREM2之间的相互作用(例如，结合)抑制小于20％、小于19％、小于18％、小于17％、小于16％、小于15％、小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体诱导一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，抗体在结合至细胞上表达的TREM2蛋白后诱导TREM2的一种或多种活性。在一些实施方案中，抗体在结合至不与细胞膜结合的可溶性TREM2蛋白后诱导TREM2的一种或多种活性。在某些实施方案中，TREM2蛋白表达在细胞表面上。在某些实施方案中，可溶性TREM2蛋白(sTREM2)可发现于(但不限于)细胞外环境、血清、脑脊液(CSF)和组织内之间隙空间中。在某些实施方案中，可溶性TREM2蛋白(sTREM2)是非细胞蛋白。在一些实施方案中，本公开的可溶性TREM2(sTREM2)蛋白对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基19-160。在一些实施方案中，本公开的可溶性TREM2(sTREM2)蛋白对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基19-159。在一些实施方案中，本公开的可溶性TREM2(sTREM2)蛋白对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基19-158。在一些实施方案中，本公开的可溶性TREM2(sTREM2)蛋白对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基19-157。在一些实施方案中，本公开的可溶性TREM2(sTREM2)蛋白对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基19-156。在一些实施方案中，本公开的可溶性TREM2(sTREM2)蛋白对应于SEQID NO:1的氨基酸残基19-155。在一些实施方案中，本公开的可溶性TREM2(sTREM2)蛋白对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基19-154。
在一些实施方案中，本公开的可溶性TREM2(sTREM2)蛋白可以是细胞TREM2受体的非活性变体。在一些实施方案中，sTREM2可存在于外周中，例如受试者的血浆中或脑中。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体降低体内可溶性TREM2的血浆水平。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体通过阻断裂解、通过抑制一种或多种金属蛋白酶或通过诱导内化来降低体内可溶性TREM2的血浆水平。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体使体内可溶性TREM2的血浆水平降低的量较人类对照IgG1抗体高约5％至高约50％范围。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体使体内可溶性TREM2的血浆水平降低的量较人类对照IgG1抗体高至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体使体内可溶性TREM2的血浆水平降低，使得在抗体治疗后6天作为基线百分比的可溶性TREM2的血浆水平为至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％或至少80％。在一些实施方案中，体内可溶性TREM2的血浆水平是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来测量。本文描述测量体内可溶性TREM2的血浆水平的方法(例如，参见实施例4)。
本公开的抗TREM2抗体可用于预防以下疾病、降低其风险或治疗以下疾病：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病(Huntington'sdisease)、tau蛋白病变病(tauopathy disease)、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病(Crohn's disease)、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病(Behcet's disease)、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome)、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病(osteopetrotic disease)、佩吉特氏病(Paget's disease of bone)、实体和血液癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫(Trypanosome)感染、克氏锥虫(Cruzi)感染、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)感染、杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)感染、B群链球菌(Streptococcus)感染、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染、脑膜炎双球菌(Neisseria meningiditis)感染、I型HIV和流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)。本文所提供的方法还可用于诱导或促进有需要的个体中一种或多种免疫细胞的存活、成熟、功能性、迁移或增殖。本文所提供的方法可进一步用于降低有需要的个体中调节性T细胞、肿瘤嵌入免疫阻抑树突细胞、肿瘤嵌入免疫阻抑巨噬细胞、髓源性阻抑细胞、肿瘤相关巨噬细胞、急性骨髓性白血病(AML)细胞、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)细胞或慢性骨髓性白血病(CML)细胞的活性、功能性或存活。本文所提供的方法可进一步用于增加记忆力和/或降低认知缺陷。
本公开的抗TREM2抗体还可用于高级伤口照护。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体是单克隆抗体。可针对诱导一种或多种TREM2活性测试本公开的抗TREM2抗体。可用测定可包括西方墨点(例如，对于酪氨酸磷酸化的DAP12或苏氨酸/丝氨酸磷酸化的PI3K-激酶底物)；ELISA(例如，对于分泌的白介素或细胞因子分泌)；FACS(例如，对于抗TREM2结合至TREM2)；免疫细胞化学(例如，对于酪氨酸磷酸化的DAP12或苏氨酸/丝氨酸磷酸化的PI3K-激酶底物)；报道基因测定(例如，对于TLR活化)；使树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞的存活和/或功能增加；使凋亡神经元、受损突触、类淀粉β或其片段、Tau、IAPP、α-突触核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭顿蛋白、降钙素、超氧化物歧化酶、共济失调蛋白、路易氏体、心房利尿钠因子、胰岛类淀粉多肽、胰岛素、载脂蛋白AI、血清类淀粉A、介肽、泌乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白轻链AL、S-IBM蛋白、重复相关的非ATG(RAN)翻译产物、二肽重复(DPR)肽、甘氨酸-丙氨酸(GA)重复肽、甘氨酸-脯氨酸(GP)重复肽、甘氨酸-精氨酸(GR)重复肽、脯氨酸-丙氨酸(PA)重复肽和脯氨酸-精氨酸(PR)重复肽、神经组织碎片、非神经组织碎片、细菌、其它异物、致病蛋白质、致病肽、致病核酸或巨噬细胞、树突细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞、单核细胞、破骨细胞和/或小神经胶质细胞的肿瘤细胞的吞噬作用增加；使细胞骨架重组增加和使小神经胶质细胞促炎症反应降低或业内已知的其它测定。
如果依赖于结合至FcgR受体以使靶向受体活化的抗体经改造以消除FcgR结合，那么其可丧失激动剂活性(例如，参见Wilson等，(2011)Cancer Cell 19,101-113；Armour等，(2003)Immunology 40(2003)585-593)；和White等，(2015)Cancer Cell 27,138-148)。因此，当具有正确表位特异性的本公开的抗TREM2抗体具有来自人类IgG2同种型的Fc结构域(CH1和铰链区)或能够优先结合抑制性FcgRIIB r受体或其变化形式的另一类Fc结构域时，认为所述抗体可使靶标抗原活化且不利效应最低。
例示性抗体Fc同种型和修饰提供于下表A中。在一些实施方案中，抗体具有下表A中所列示的Fc同种型。
表A：能够结合Fcγ受体的例示性抗体Fc同种型
除表A中所述的同种型以外且不希望受限于理论，认为结合人类中的活化Fcg受体I、IIA、IIC、IIIA、IIIB和/或小鼠中的Fcg受体I、III和IV的具有人类IgG1或IgG3同种型的抗体和其突变体(例如Strohl(2009)Current Opinion in Biotechnology 2009,20:685-691)还可在体内用作激动剂抗体，但可与ADCC相关的不利效应有关。然而，与抑制性Fcg受体FcgRIIB相比，所述Fcg受体似乎对于体内抗体结合可用性较低(例如，参见White等，(2013)Cancer Immunol.Immunother.62,941-948；和Li等，(2011)Science 333(6045):1030-1034.)。
在一些实施方案中，抗体为IgG类、IgM类或IgA类。在一些实施方案中，抗体具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在某些实施方案中，抗体具有IgG2同种型。在一些实施方案中，抗体含有人类IgG2恒定区。在一些实施方案中，人类IgG2恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，抗体独立于结合至Fc受体诱导一种或多种TREM2活性、DAP12活性或两者。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。在一些实施方案中，Fc区含有一种或多种修饰。举例来说，在一些实施方案中，Fc区含有一个或多个氨基酸取代(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是选自V234A(Alegre等，(1994)Transplantation 57:1537-1543.31；Xu等，(2000)Cell Immunol,200:16-26)、G237A(Cole等，(1999)Transplantation,68:563-571)、H268Q、V309L、A330S、P331S(US 2007/0148167；Armour等，(1999)Eur J Immunol 29:2613-2624；Armour等，(2000)The Haematology Journal 1(增刊1):27；Armour等，(2000)TheHaematology Journal 1(增刊1):27)、C232S和/或C233S(White等，(2015)Cancer Cell27,138-148)、S267E、L328F(Chu等，(2008)Mol Immunol,45:3926-3933)、M252Y、S254T和/或T256E，其中氨基酸位置是根据EU或Kabat编号惯例。
在一些实施方案中，抗体具有重链恒定结构域含有C127S氨基酸取代的IgG2同种型，其中氨基酸位置是根据EU或Kabat编号惯例(White等，(2015)Cancer Cell 27,138-148；Lightle等，(2010)PROTEIN SCIENCE 19:753-762；和WO2008079246)。
在一些实施方案中，抗体具有κ轻链恒定结构域含有C214S氨基酸取代的IgG2同种型，其中氨基酸位置是根据EU或Kabat编号惯例(White等，(2015)Cancer Cell 27,138-148；Lightle等，(2010)PROTEIN SCIENCE 19:753-762；和WO2008079246)。
在某些实施方案中，抗体具有IgG1同种型。在一些实施方案中，抗体含有小鼠IgG1恒定区。在一些实施方案中，抗体含有人类IgG1恒定区。在一些实施方案中，人类IgG1恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。在一些实施方案中，Fc区含有一种或多种修饰。举例来说，在一些实施方案中，Fc区含有一个或多个氨基酸取代(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是选自N297A(Bolt S等，(1993)Eur J Immunol 23:403-411)、D265A(Shields等，(2001)R.J.Biol.Chem.276,6591-6604)、L234A、L235A(Hutchins等，(1995)Proc Natl Acad Sci USA,92:11980-11984；Alegre等，(1994)Transplantation 57:1537-1543.31；Xu等，(2000)Cell Immunol,200:16-26)、G237A(Alegre等，(1994)Transplantation 57:1537-1543.31；Xu等，(2000)CellImmunol,200:16-26)、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E(McEarchern等，(2007)Blood,109:1185-1192)、P331S(Sazinsky等，(2008)Proc Natl Acad Sci USA 2008,105:20167-20172)、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T和/或T256E，其中氨基酸位置是根据EU或Kabat编号惯例。
在一些实施方案中，抗体包括IgG2同种型重链恒定结构域1(CH1)和铰链区(White等，(2015)Cancer Cell 27,138-148)。在某些实施方案中，IgG2同种型CH1和铰链区含有ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体Fc区含有S267E氨基酸取代、L328F氨基酸取代或两者和/或N297A或N297Q氨基酸取代，其中氨基酸位置是根据EU或Kabat编号惯例。
在某些实施方案中，抗体具有IgG4同种型。在一些实施方案中，抗体含有人类IgG4恒定区。在一些实施方案中，人类IgG4恒定区包括Fc区。在一些实施方案中，抗体结合抑制性Fc受体。在某些实施方案中，抑制性Fc受体是抑制性Fc-γ受体IIB(FcγIIB)。在一些实施方案中，Fc区含有一种或多种修饰。举例来说，在一些实施方案中，Fc区含有一个或多个氨基酸取代(例如，相对于相同同种型的野生型Fc区)。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸取代是选自L235A、G237A、S228P、L236E(Reddy等，(2000)J Immunol,164:1925-1933)、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T和/或T256E，其中氨基酸位置是根据EU或Kabat编号惯例。
在某些实施方案中，抗体具有杂合IgG2/4同种型。在一些实施方案中，抗体包括含有根据人类IgG2的EU或Kabat编号氨基酸118至260和根据人类IgG4的EU或Kabat编号氨基酸261-447的氨基酸序列(WO 1997/11971；WO 2007/106585)。
在某些实施方案中，抗体含有小鼠IgG4恒定区(Bartholomaeus等，(2014).J.Immunol.192,2091-2098)。
在一些实施方案中，Fc区进一步含有一个或多个选自以下的额外氨基酸取代：根据EU或Kabat编号A330L、L234F、L235E或P331S和它们的任何组合。
在某些实施方案中，抗体含有一个或多个在Fc区中选自以下的残基位置处的氨基酸取代：C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y和它们的任何组合，其中残基编号是根据EU或Kabat编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置E430G和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置E430G和K322A处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置S267E和L328F处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置C127S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区含有在位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。
其它IgG突变
在一些实施方案中，本文所述IgG1变体中的一者或多者可与A330L突变(Lazar等，(2006)Proc Natl Acad Sci USA,103:4005-4010)或L234F、L235E和/或P331S突变中的一者或多者(Sazinsky等，(2008)Proc Natl Acad Sci USA,105:20167-20172)组合以消除补体活化，其中氨基酸位置是根据EU或Kabat编号惯例。在一些实施方案中，本文所述的IgG变体可与一个或多个突变组合以延长人类血清中的抗体半衰期(例如根据EU或Kabat编号惯例的M252Y、S254T、T256E突变)(Dall'Acqua等，(2006)J Biol Chem,281:23514-23524；和Strohl等，(2009)Current Opinion in Biotechnology,20:685-691)。
在一些实施方案中，本公开的IgG4变体可与根据EU或Kabat编号惯例的S228P突变(Angal等，(1993)Mol Immunol,30:105-108)和/或与Peters等，(2012)J Biol Chem.13；287(29):24525-33)中所述的一个或多个突变组合以增强抗体稳定。
例示性抗TREM2抗体
在一些实施方案中，与在分离的抗体不存在下由一种或多种TREM2配体与TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性相比，本公开的分离的抗TREM2抗体以高亲和力结合至TREM2且增强由一种或多种TREM2配体与TREM2蛋白结合诱导的一种或多种TREM2活性。在一些实施方案中，抗TREM2抗体增强一种或多种TREM2活性，而不与一种或多种TREM2配体竞争与TREM2蛋白的结合或以其它方式阻断其结合。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体、双特异性抗体、多价抗体或嵌合抗体。在整个本公开中可发现所述抗体的例示性说明。在一些实施方案中，抗体是识别第一抗原和第二抗原的双特异性抗体。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2或其同系物，包括(但不限于)哺乳动物(例如，非人类哺乳动物)TREM2蛋白、小鼠TREM2蛋白(Uniprot登录号Q99NH8)、大鼠TREM2蛋白(Uniprot登录号D3ZZ89)、恒河猴TREM2蛋白(Uniprot登录号F6QVF2)、食蟹猴TREM2蛋白(NCBI登录号XP_015304909.1)、马TREM2蛋白(Uniprot登录号F7D6L0)、猪TREM2蛋白(Uniprot登录号H2EZZ3)和狗TREM2蛋白(Uniprot登录号E2RP46)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体特异性结合至人类TREM2。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体特异性结合至食蟹猴TREM2。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体特异性结合至人类TREM2和食蟹猴TREM2两者。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体诱导至少一种本公开的TREM2活性。
抗TREM2抗体结合区
本公开的某些方面涉及结合至人类TREM2表位的抗TREM2抗体，所述表位与由包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体结合的TREM2表位相同或重叠。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体所结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至氨基酸残基SFEDAHVEH(SEQ ID NO:1的氨基酸残基149-157)内的一个或多个氨基酸。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至一个或多个选自SEQID NO:1的E151、D152和E156的氨基酸残基。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合SEQ ID NO:1的氨基酸残基E151、D152和E156。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制包含含有氨基酸序列SEQID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体竞争与TREM2的结合。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制至少一种选自表2A至表2C、表3A至表3C、表4A至表4D、表5A至表5D、表6和表7中所列示的任何抗体的抗体的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制至少一种选自以下的抗体的结合：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制抗体AL2p-31的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制抗体AL2p-37的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制抗体AL2p-47的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制抗体AL2p-58的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制抗体AL2p-60的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制抗体AL2p-61的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体竞争性地抑制抗体AL2p-62的结合。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与至少一种选自表2A至表2C、表3A至表3C、表4A至表4D、表5A至表5D、表6和表7中所列示的任何抗体的抗体所结合的TREM2表位相同或重叠。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与至少一种选自以下的抗体所结合的TREM2表位相同或重叠：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与抗体AL2p-31所结合的TREM2表位相同或重叠。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与抗体AL2p-37所结合的TREM2表位相同或重叠。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与抗体AL2p-47所结合的TREM2表位相同或重叠。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与抗体AL2p-58所结合的TREM2表位相同或重叠。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与抗体AL2p-60所结合的TREM2表位相同或重叠。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与抗体AL2p-61所结合的TREM2表位相同或重叠。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合至人类TREM2的表位，所述表位与抗体AL2p-62所结合的TREM2表位相同或重叠。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与至少一种选自表2A至表2C、表3A至表3C、表4A至表4D、表5A至表5D、表6和表7中所列示的任何抗体的抗体所结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与至少一种选自以下的抗体所结合基本上相同的TREM2表位：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。用于定位抗体所结合表位的详细例示性方法提供于Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols”,Methods inMolecular Biology第66卷(Humana Press,Totowa,NJ)中。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与抗体AL2p-31所结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与抗体AL2p-37所结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与抗体AL2p-47所结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与抗体AL2p-58所结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与抗体AL2p-60所结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与抗体AL2p-61所结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体结合与抗体AL2p-62所结合基本上相同的TREM2表位。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与一种或多种选自以下的抗体竞争与TREM2的结合：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90和它们的任何组合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与抗体AL2p-31竞争与TREM2的结合与TREM2的结合与TREM2的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与抗体AL2p-37竞争与TREM2的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与抗体AL2p-47竞争与TREM2的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与抗体AL2p-58竞争与TREM2的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与抗体AL2p-60竞争与TREM2的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与抗体AL2p-61竞争与TREM2的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体与抗体AL2p-62竞争与TREM2的结合。
在例示性竞争测定中，将固定化TREM2或在细胞表面上表达TREM2的细胞于包含第一标记的抗体(其结合至TREM2(例如，人类或非人类灵长类动物))和第二未标记的抗体(正在测试其与第一抗体竞争与TREM2的结合的能力)的溶液中培育。所述第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定化TREM2或表达TREM2的细胞于包含第一标记的抗体而无第二未标记的抗体的溶液中培育。在允许第一抗体与TREM2结合的条件下培育后，去除过量未结合抗体，并且测量与固定化TREM2或表达TREM2的细胞缔合的标记的量。如果与固定化TREM2或表达TREM2的细胞缔合的标记的量在测试样品中相对于对照样品样大体上减少，那么此指示第二抗体与第一抗体竞争与TREM2的结合。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY)。
抗TREM2抗体轻链和重链可变区
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含(a)重链可变区，包含至少一个、两个或三个HVR，所述HVR是选自表2A至表2C中所列示或选自以下的抗体中任一者的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62和它们的任何组合；和/或(b)轻链可变区，包含至少一个、两个或三个HVR，所述HVR是选自表3A至表3C中所列示或选自以下的抗体中任一者的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3：AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62和它们的任何组合。在一些实施方案中，HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3包含如表2A至表2C、表3A至表3C、表6和表7中所示或来自选自以下的抗体的EU或Kabat HVR、Chothia HVR或Contact HVR序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62和它们的任何组合。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：HVR-H1，包含根据式I：YAFX1X2X3WMN的序列，其中X1是S或W，X2是S、L或R，并且X3是S、D、H、Q或E(SEQ ID NO:121)；HVR-H2，包含根据式II：RIYPGX1GX2TNYAX3KX4X5G的序列，其中X1是D、G、E、Q或V，X2是D或Q，X3是Q、R、H、W、Y或G，X4是F、R或W，并且X5是Q、R、K或H(SEQ ID NO:122)；和HVR-H3，包含根据式III：ARLLRNX1PGX2SYAX3DY的序列，其中X1是Q或K，X2是E、S或A，并且X3是M或H(SEQ ID NO:123)，并且其中所述抗体不是包含含有以下各项的重链可变区的抗体：HVR-H1，包含序列YAFSSSWMN(SEQ ID NO:124)；HVR-H2，包含序列RIYPGDGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO:125)；和HVR-H3，包含序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含：HVR-L1，包含根据式IV：RX1SX2SLX3HSNX4YTYLH的序列，其中X1是S或T，X2是Q、R或S，X3是V或I，并且X4是G、R、W、Q或A(SEQ ID NO:127)；HVR-L2，包含根据式V：KVSNRX1S的序列，其中X1是F、R、V或K(SEQ ID NO:128)；和HVR-L3，包含根据式V：SQSTRVPYT的序列(SEQ ID NO:129)，并且其中所述抗体不是包含含有以下各项的轻链可变区的抗体：HVR-L1，包含序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；HVR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ IDNO:131)；和HVR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：HVR-H1，包含根据式I的序列，其中X1是S或W，X2是S、L或R，并且X3是S、D、H、Q或E；HVR-H2，包含根据式II的序列，其中X1是D、G、E、Q或V，X2是D或Q，X3是Q、R、H、W、Y或G，X4是F、R或W，并且X5是Q、R、K或H；和HVR-H3，包含根据式III的序列，其中X1是Q或K，X2是E、S或A，并且X3是M或H，并且所述轻链可变区包含：HVR-L1，包含根据式IV的序列，其中X1是S或T，X2是Q、R或S，X3是V或I，并且X4是G、R、W、Q或A；HVR-L2，包含根据式V的序列，其中X1是F、R、V或K；和HVR-L3，包含序列：SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)，并且其中所述抗体不是以下抗体：包含含有以下各项的重链可变区：HVR-H1，包含序列YAFSSSWMN(SEQ ID NO:124)；HVR-H2，包含序列RIYPGDGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO:125)；和HVR-H3，包含序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)且包含含有以下各项的轻链可变区：HVR-L1，包含序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；HVR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和HVR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含以下中的一者或多者：(a)HVR-H1，包含与以下抗体的HVR-H1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；(b)HVR-H2，包含与以下抗体的HVR-H2氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；和(c)HVR-H3，包含与以下抗体的HVR-H3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；和/或其中所述轻链可变结构域包含以下中的一者或多者：(a)HVR-L1，包含与以下抗体的HVR-L1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；(b)HVR-L2，包含与以下抗体的HVR-L1氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；和(c)HVR-L3，包含与以下抗体的HVR-L3氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变区包含HVR-H1，包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)；HVR-H2，包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:133)；HVR-H3，包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，并且所述轻链可变区包含HVR-L1，包含氨基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；HVR-L2，包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)；和HVR-L3，包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变区包含HVR-H1，包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)；HVR-H2，包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQID NO:135)；HVR-H3，包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，并且所述轻链可变区包含HVR-L1，包含氨基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；HVR-L2，包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和HVR-L3，包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变区包含HVR-H1，包含氨基酸序列YAFSSDWMN(SEQ ID NO:136)；HVR-H2，包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG(SEQ ID NO:137)；HVR-H3，包含氨基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY(SEQ ID NO:138)，并且所述轻链可变区包含HVR-L1，包含氨基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH(SEQ ID NO:139)；HVR-L2，包含氨基酸序列KVSNRVS(SEQ ID NO:140)；和HVR-L3，包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变区包含HVR-H1，包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)；HVR-H2，包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG(SEQID NO:141)；HVR-H3，包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，并且所述轻链可变区包含HVR-L1，包含氨基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)；HVR-L2，包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)；和HVR-L3，包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变区包含HVR-H1，包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)；HVR-H2，包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYAGKFQG(SEQ ID NO:143)；HVR-H3，包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，并且所述轻链可变区包含HVR-L1，包含氨基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)；HVR-L2，包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和HVR-L3，包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变区包含HVR-H1，包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)；HVR-H2，包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(SEQID NO:135)；HVR-H3，包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，并且所述轻链可变区包含HVR-L1，包含氨基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)；HVR-L2，包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和HVR-L3，包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变区包含HVR-H1，包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)；HVR-H2，包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG(SEQ ID NO:133)；HVR-H3，包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，并且所述轻链可变区包含HVR-L1，包含氨基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)；HVR-L2，包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)；和HVR-L3，包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含一个、两个、三个或四个选自VH FR1、VH FR2、VH FR3和VH FR4的框架区，其中：所述VH FR1包含选自由SEQ IDNO:9-11组成的组的序列，所述VH FR2包含选自由SEQ ID NO:12和13组成的组的序列，所述VH FR3包含选自由SEQ ID NO:14和15组成的组的序列，并且所述VH FR4包含序列SEQ IDNO:16；且/或所述轻链可变区包含一个、两个、三个或四个选自VL FR1、VL FR2、VL FR3和VLFR4的框架区，其中：所述L FR1包含选自由SEQ ID NO:17-20组成的组的序列，所述VL FR2包含选自由SEQ ID NO:21和22组成的组的序列，所述VL FR3包含选自由SEQ ID NO:23和24组成的组的序列，并且所述VL FR4包含选自由SEQ ID NO:25和26组成的组的序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含表6A中所列示或选自以下的抗体中任一者的重链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90；和/或表7A中所列示或选自以下的抗体中任一者的轻链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:27-71和91中的任一者的氨基酸序列；和/或轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含选自SEQ ID NO:92-113和118中的任一者的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:27、56和72-90中的任一者的氨基酸序列；和/或轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含选自SEQ ID NO:92、104和114-117中的任一者的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-2的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:28具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-2的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-2的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:28具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-2的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-2的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-2的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-2的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:28具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-2的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:28中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-2的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:28中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-2或SEQ ID NO:28的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-2的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-2的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-2的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-2的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-2的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQID NO:92中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-2的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:92中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-2或SEQ ID NO:92的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-2的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-2的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-2的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-3的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:29具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-3的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-3的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:29具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-3的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-3的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-3的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-3的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:29具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-3的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:29中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-3的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:29中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-3或SEQ ID NO:29的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-3的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-3的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-3的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-3的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-3的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQID NO:92中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-3的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:92中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-3或SEQ ID NO:92的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-3的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-3的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-3的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-4的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:30具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-4的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-4的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:30具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-4的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-4的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-4的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-4的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:30具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-4的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:30中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-4的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:30中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-4或SEQ ID NO:30的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-4的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-4的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-4的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-4的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:92具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-4的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQID NO:92中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-4的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:92中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-4或SEQ ID NO:92的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-4的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-4的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-4的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-7的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:31具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-7的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-7的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:31具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-7的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-7的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-7的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-7的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:31具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-7的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:31中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-7的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:31中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-7或SEQ ID NO:31的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-7的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-7的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-7的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-7的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-7的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQID NO:95中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-7的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:95中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-7或SEQ ID NO:95的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-7的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-7的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-7的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-8的重链可变结构域氨基酸序列或与SEQ IDNO:32的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-8的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-8的重链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-8的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-8的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-8的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-8的重链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-8的重链可变结构域氨基酸序列或SEQ ID NO:32的氨基酸序列中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-8的重链可变结构域氨基酸序列或SEQ IDNO:32的氨基酸序列中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-8或SEQ ID NO:32的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-8的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-8的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-8的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-8的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-8的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:95中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-8的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:95中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-8或SEQ ID NO:95的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-8的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-8的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-8的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-9的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:33具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-9的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-9的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:33具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-9的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-9的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-9的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-9的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:33具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-9的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:33中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-9的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:33中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-9或SEQ ID NO:33的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-9的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-9的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-9的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-9的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-9的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQID NO:96中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-9的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-9或SEQ ID NO:96的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-9的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-9的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-9的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-10的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-10的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-10的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-10的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-10的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-10的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-10的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-10的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:34中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-10的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:34中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-10或SEQ ID NO:34的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-10的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-10的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-10的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-10的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-10的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:97中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-10的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:97中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-10或SEQ ID NO:97的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-10的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-10的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-10的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-11的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-11的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-11的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-11的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-11的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-11的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-11的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-11的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:35中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-11的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:35中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-11或SEQ ID NO:35的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-11的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-11的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-11的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-11的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-11的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:98中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-11的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:98中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-11或SEQ ID NO:98的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-11的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-11的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-11的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-12的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-12的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-12的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-12的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-12的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-12的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-12的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:36具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-12的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:36中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-12的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:36中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-12或SEQ ID NO:36的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-12的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-12的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-12的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-12的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-12的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:97中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-12的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:97中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-12或SEQ ID NO:97的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-12的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-12的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-12的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-13的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:37具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-13的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-13的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:37具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-13的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-13的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-13的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-13的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:37具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-13的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:37中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-13的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:37中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-13或SEQ ID NO:37的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-13的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-13的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-13的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-13的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-13的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:95中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-13的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:95中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-13或SEQ ID NO:95的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-13的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-13的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-13的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-14的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:38具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-14的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-14的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:38具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-14的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-14的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-14的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-14的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:38具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-14的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:38中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-14的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:38中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-14或SEQ ID NO:38的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-14的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-14的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-14的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-14的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-14的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:99中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-14的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:99中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-14或SEQ ID NO:99的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-14的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-14的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-14的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-15的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:38具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-15的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-15的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:38具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-15的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-15的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-15的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-15的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:38具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-15的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:38中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-15的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:38中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-15或SEQ ID NO:38的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-15的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-15的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-15的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-15的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-15的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:100中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-15的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:100中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-15或SEQ ID NO:100的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-15的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-15的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-15的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-16的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:39具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-16的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-16的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:39具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-16的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-16的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-16的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-16的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:39具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-16的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:39中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-16的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:39中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-16或SEQ ID NO:39的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-16的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-16的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-16的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-16的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-16的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-16的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-16或SEQ ID NO:96的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-16的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-16的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-16的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-17的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:40具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-17的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-17的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:40具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-17的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-17的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-17的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-17的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:40具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-17的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:40中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-17的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:40中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-17或SEQ ID NO:40的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-17的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-17的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-17的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-17的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-17的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:98中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-17的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:98中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-17或SEQ ID NO:98的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-17的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-17的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-17的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-18的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:41具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-18的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-18的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:41具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-18的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-18的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-18的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-18的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:41具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-18的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:41中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-18的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:41中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-18或SEQ ID NO:41的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-18的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-18的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-18的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-18的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-18的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-18的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-18或SEQ ID NO:96的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-18的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-18的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-18的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-19的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:42具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-19的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-19的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:42具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-19的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-19的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-19的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-19的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:42具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-19的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:42中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-19的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:42中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-19或SEQ ID NO:42的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-19的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-19的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-19的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-19的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:98具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-19的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:98中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-19的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:98中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-19或SEQ ID NO:98的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-19的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-19的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-19的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-20的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:42具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-20的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-20的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:42具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-20的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-20的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-20的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-20的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:42具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-20的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:42中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-20的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:42中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-20或SEQ ID NO:42的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-20的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-20的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-20的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-20的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-20的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-20的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-20或SEQ ID NO:96的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-20的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-20的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-20的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-21的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:43具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-21的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-21的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:43具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-21的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-21的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-21的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-21的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:43具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-21的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:43中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-21的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:43中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-21或SEQ ID NO:43的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-21的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-21的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-21的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-21的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-21的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:100中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-21的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:100中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-21或SEQ ID NO:100的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-21的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-21的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-21的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-22的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:44具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-22的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:101的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-22的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:44具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-22的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-22的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:101的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-22的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-22的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:44具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-22的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:44中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-22的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:44中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-22或SEQ ID NO:44的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-22的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-22的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-22的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-22的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:101的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-22的轻链可变结构域氨基酸序列或SEQ ID NO:101的氨基酸序列中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-22的轻链可变结构域氨基酸序列或SEQ IDNO:101的氨基酸序列中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-22或SEQ ID NO:101的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-22的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-22的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-22的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-23的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:45具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-23的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-23的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:45具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-23的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-23的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-23的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-23的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:45具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-23的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:45中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-23的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:45中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-23或SEQ ID NO:45的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-23的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-23的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-23的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-23的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-23的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-23的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-23或SEQ ID NO:96的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-23的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-23的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-23的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-24的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:46具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-24的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-24的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:46具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-24的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-24的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-24的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-24的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:46具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-24的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:46中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-24的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:46中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-24或SEQ ID NO:46的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-24的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-24的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-24的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-24的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-24的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:99中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-24的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:99中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-24或SEQ ID NO:99的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-24的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-24的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-24的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-25的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:47具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-25的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-25的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:47具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-25的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-25的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-25的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-25的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:47具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-25的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:47中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-25的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:47中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-25或SEQ ID NO:47的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-25的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-25的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-25的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-25的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-25的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-25的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-25或SEQ ID NO:96的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-25的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-25的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-25的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-26的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:48具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-26的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-26的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:48具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-26的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-26的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-26的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-26的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:48具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-26的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:48中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-26的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:48中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-26或SEQ ID NO:48的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-26的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-26的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-26的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-26的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:95具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-26的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:95中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-26的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:95中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-26或SEQ ID NO:95的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-26的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-26的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-26的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-27的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:49具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-27的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:102的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-27的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:49具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-27的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-27的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:102的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-27的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-27的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:49具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-27的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:49中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-27的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:49中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-27或SEQ ID NO:49的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-27的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-27的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-27的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-27的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:102的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-27的轻链可变结构域氨基酸序列或SEQ ID NO:102的氨基酸序列中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-27的轻链可变结构域氨基酸序列或SEQ IDNO:102的氨基酸序列中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-27或SEQ ID NO:102的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-27的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-27的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-27的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-28的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:50具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-28的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-28的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:50具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-28的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-28的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-28的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-28的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:50具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-28的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:50中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-28的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:50中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-28或SEQ ID NO:50的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-28的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-28的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-28的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-28的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:96具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-28的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-28的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:96中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-28或SEQ ID NO:96的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-28的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-28的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-28的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-29的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:51具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-29的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-29的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:51具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-29的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-29的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-29的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-29的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:51具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-29的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:51中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-29的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:51中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-29或SEQ ID NO:51的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-29的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-29的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-29的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-29的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:99具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-29的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:99中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-29的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:99中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-29或SEQ ID NO:99的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-29的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-29的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-29的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-30的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:52具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-30的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-30的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:52具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-30的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-30的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-30的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-30的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:52具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-30的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:52中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-30的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:52中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-30或SEQ ID NO:52的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-30的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-30的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-30的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-30的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:100具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-30的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:100中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-30的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:100中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-30或SEQ ID NO:100的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-30的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-30的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-30的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-31的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-31的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-31的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-31的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-31的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-31的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-31的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-31的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:53中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-31的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:53中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-31或SEQ ID NO:53的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-31的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-31的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-31的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-31的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-31的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:97中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-31的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:97中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-31或SEQ ID NO:97的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-31的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-31的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-31的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-32的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:54具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-32的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-32的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:54具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-32的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-32的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-32的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-32的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:54具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-32的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:54中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-32的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:54中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-32或SEQ ID NO:54的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-32的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-32的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-32的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-32的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:97具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-32的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:97中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-32的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:97中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-32或SEQ ID NO:97的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-32的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-32的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-32的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-33的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:55具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-33的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:103具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-33的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:55具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-33的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-33的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:103具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-33的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-33的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:55具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-33的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:55中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-33的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:55中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-33或SEQ ID NO:55的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-33的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-33的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-33的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-33的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:103具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-33的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:103中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-33的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:103中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-33或SEQ ID NO:103的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-33的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-33的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-33的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-35的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:57具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-35的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-35的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:57具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-35的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-35的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-35的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-35的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:57具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-35的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:57中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-35的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:57中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-35或SEQ ID NO:57的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-35的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-35的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-35的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-35的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-35的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:104中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-35的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:104中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-35或SEQ ID NO:104的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-35的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-35的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-35的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-36的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:58具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-36的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-36的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:58具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-36的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-36的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-36的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-36的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:58具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-36的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:58中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-36的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:58中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-36或SEQ ID NO:58的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-36的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-36的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-36的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-36的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-36的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:104中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-36的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:104中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-36或SEQ ID NO:104的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-36的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-36的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-36的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-37的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:59具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-37的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-37的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:59具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-37的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-37的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-37的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-37的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:59具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-37的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:59中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-37的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:59中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-37或SEQ ID NO:59的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-37的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-37的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-37的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-37的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:104具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-37的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:104中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-37的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:104中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-37或SEQ ID NO:104的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-37的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-37的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-37的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-38的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-38的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-38的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-38的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-38的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-38的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-38的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-38的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:60中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-38的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:60中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-38或SEQ ID NO:60的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-38的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-38的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-38的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-38的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-38的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:105中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-38的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:105中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-38或SEQ ID NO:105的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-38的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-38的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-38的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-39的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-39的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:106具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-39的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-39的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-39的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:106具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-39的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-39的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-39的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:60中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-39的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:60中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-39或SEQ ID NO:60的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-39的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-39的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-39的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-39的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:106具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-39的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:106中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-39的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:106中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-39或SEQ ID NO:106的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-39的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-39的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-39的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-40的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-40的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-40的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-40的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-40的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-40的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-40的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-40的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:60中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-40的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:60中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-40或SEQ ID NO:60的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-40的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-40的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-40的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-40的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-40的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:107中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-40的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:107中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-40或SEQ ID NO:107的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-40的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-40的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-40的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-41的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-41的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:106具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-41的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-41的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-41的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:106具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-41的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-41的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-41的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:61中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-41的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:61中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-41或SEQ ID NO:61的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-41的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-41的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-41的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-41的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:106具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-41的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:106中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-41的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:106中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-41或SEQ ID NO:106的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-41的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-41的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-41的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-42的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-42的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-42的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-42的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-42的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-42的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-42的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-42的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:61中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-42的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:61中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-42或SEQ ID NO:61的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-42的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-42的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-42的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-42的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-42的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:107中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-42的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:107中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-42或SEQ ID NO:107的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-42的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-42的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-42的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-43的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:62具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-43的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-43的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:62具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-43的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-43的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-43的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-43的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:62具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-43的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:62中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-43的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:62中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-43或SEQ ID NO:62的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-43的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-43的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-43的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-43的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:105具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-43的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:105中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-43的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:105中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-43或SEQ ID NO:105的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-43的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-43的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-43的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-44的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:62具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-44的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-44的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:62具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-44的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-44的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-44的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-44的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:62具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-44的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:62中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-44的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:62中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-44或SEQ ID NO:62的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-44的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-44的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-44的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-44的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:107具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-44的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:107中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-44的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:107中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-44或SEQ ID NO:107的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-44的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-44的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-44的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-45的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:63具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-45的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-45的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:63具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-45的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-45的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-45的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-45的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:63具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-45的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:63中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-45的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:63中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-45或SEQ ID NO:63的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-45的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-45的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-45的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-45的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-45的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:108中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-45的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:108中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-45或SEQ ID NO:108的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-45的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-45的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-45的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-46的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:63具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-46的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-46的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:63具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-46的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-46的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-46的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-46的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:63具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-46的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:63中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-46的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:63中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-46或SEQ ID NO:63的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-46的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-46的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-46的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-46的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-46的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:109中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-46的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:109中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-46或SEQ ID NO:109的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-46的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-46的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-46的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-47的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:64具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-47的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-47的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:64具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-47的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-47的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-47的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-47的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:64具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-47的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:64中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-47的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:64中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-47或SEQ ID NO:64的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-47的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-47的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-47的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-47的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-47的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:108中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-47的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:108中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-47或SEQ ID NO:108的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-47的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-47的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-47的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-48的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:64具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-48的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-48的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:64具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-48的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-48的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-48的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-48的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:64具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-48的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:64中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-48的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:64中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-48或SEQ ID NO:64的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-48的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-48的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-48的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-48的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-48的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:109中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-48的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:109中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-48或SEQ ID NO:109的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-48的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-48的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-48的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-49的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-49的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-49的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-49的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-49的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-49的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-49的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-49的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:65中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-49的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:65中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-49或SEQ ID NO:65的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-49的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-49的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-49的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-49的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-49的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:109中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-49的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:109中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-49或SEQ ID NO:109的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-49的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-49的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-49的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-50的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-50的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-50的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-50的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-50的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-50的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-50的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-50的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:66中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-50的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:66中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-50或SEQ ID NO:66的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-50的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-50的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-50的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-50的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-50的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:108中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-50的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:108中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-50或SEQ ID NO:108的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-50的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-50的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-50的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-51的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-51的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-51的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-51的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-51的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-51的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-51的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-51的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:66中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-51的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:66中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-51或SEQ ID NO:66的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-51的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-51的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-51的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-51的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-51的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:109中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-51的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:109中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-51或SEQ ID NO:109的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-51的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-51的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-51的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-52的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-52的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-52的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-52的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-52的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-52的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-52的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-52的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:67中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-52的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:67中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-52或SEQ ID NO:67的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-52的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-52的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-52的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-52的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-52的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:108中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-52的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:108中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-52或SEQ ID NO:108的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-52的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-52的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-52的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-53的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-53的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-53的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-53的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-53的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-53的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-53的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-53的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:67中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-53的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:67中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-53或SEQ ID NO:67的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-53的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-53的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-53的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-53的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-53的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:109中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-53的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:109中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-53或SEQ ID NO:109的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-53的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-53的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-53的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-54的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-54的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-54的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-54的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-54的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-54的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-54的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-54的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:68中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-54的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:68中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-54或SEQ ID NO:68的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-54的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-54的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-54的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-54的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-54的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:109中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-54的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:109中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-54或SEQ ID NO:109的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-54的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-54的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-54的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-55的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-55的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-55的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-55的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-55的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-55的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-55的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-55的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:69中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-55的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:69中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-55或SEQ ID NO:69的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-55的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-55的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-55的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-55的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-55的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:108中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-55的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:108中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-55或SEQ ID NO:108的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-55的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-55的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-55的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-56的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-56的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-56的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-56的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-56的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-56的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-56的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-56的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:69中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-56的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:69中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-56或SEQ ID NO:69的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-56的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-56的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-56的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-56的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:108具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-56的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:108中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-56的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:108中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-56或SEQ ID NO:108的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-56的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-56的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-56的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-57的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-57的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-57的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-57的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-57的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-57的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-57的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-57的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:69中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-57的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:69中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-57或SEQ ID NO:69的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-57的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-57的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-57的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-57的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:109具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-57的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:109中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-57的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:109中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-57或SEQ ID NO:109的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-57的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-57的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-57的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-58的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:59具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-58的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:112具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-58的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:59具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-58的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-58的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:112具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-58的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-58的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:59具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-58的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:59中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-58的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:59中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-58或SEQ ID NO:59的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-58的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-58的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-58的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-58的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:112具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-58的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:112中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-58的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:112中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-58或SEQ ID NO:112的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-58的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-58的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-58的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-59的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:91具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-59的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:118的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-59的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:91具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-59的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-59的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:118的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-59的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-59的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:91具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-59的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:91中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-59的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:91中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-59或SEQ ID NO:91的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-59的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-59的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-59的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-59的轻链可变结构域氨基酸序列或与SEQ ID NO:118的氨基酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-59的轻链可变结构域氨基酸序列或SEQ ID NO:118的氨基酸序列中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-59的轻链可变结构域氨基酸序列或SEQ IDNO:118的氨基酸序列中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-59或SEQ ID NO:118的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-59的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-59的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-59的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-60的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-60的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-60的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-60的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-60的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-60的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-60的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-60的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:53中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-60的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:53中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-60或SEQ ID NO:53的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-60的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-60的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-60的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-60的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:113具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-60的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:113中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-60的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:113中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-60或SEQ ID NO:113的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-60的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-60的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-60的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-61的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:70具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-61的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:110具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-61的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:70具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-61的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-61的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:110具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-61的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-61的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:70具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-61的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:70中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-61的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:70中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-61或SEQ ID NO:70的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-61的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-61的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-61的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-61的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:110具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-61的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:110中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-61的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:110中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-61或SEQ ID NO:110的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-61的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-61的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-61的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域和重链可变结构域，其中所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-62的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；且/或所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-62的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:111具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与抗体AL2p-62的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述重链可变结构域包含抗体AL2p-62的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与抗体AL2p-62的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:111具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列，其中所述轻链可变结构域包含抗体AL2p-62的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-62的重链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的重链可变结构域(VH)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-62的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:71中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-62的重链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:71中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-62或SEQ ID NO:71的VH序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VH包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-62的HVR-H1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-62的HVR-H2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-62的HVR-H3氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体包含与抗体AL2p-62的轻链可变结构域氨基酸序列或与氨基酸序列SEQ ID NO:111具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的轻链可变结构域(VL)序列且含有取代(例如，相对于参考序列的保守取代、插入或缺失)，但包含所述序列的抗TREM2抗体保留结合至TREM2的能力。在某些实施方案中，在抗体AL2p-62的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:111中总计1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，在抗体AL2p-62的轻链可变结构域氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:111中总计1至5个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失发生在HVR外部的区中(即，FR区中)。在一些实施方案中，取代、插入或缺失发生在FR区中。任选地，抗TREM2抗体包含抗体AL2p-62或SEQ ID NO:111的VL序列，包括所述序列的翻译后修饰。在具体实施方案中，所述VL包含一个、两个或三个选自以下的HVR：(a)抗体AL2p-62的HVR-L1氨基酸序列、(b)抗体AL2p-62的HVR-L2氨基酸序列和(c)抗体AL2p-62的HVR-L3氨基酸序列。
在一些实施方案中，提供抗TREM2抗体，其中所述抗体包含如上文所提供任一实施方案中的VH和如上文所提供任一实施方案中的VL。在一些实施方案中，本文提供抗TREM2抗体，其中所述抗体包含如上文所提供任一实施方案中的VH和如上文所提供任一实施方案中的VL。在一个实施方案中，所述抗体分别包含SEQ ID NO:27-71和91以及SEQ ID NO:92-113和118中的VH和VL序列，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:53的重链可变区；和/或含有氨基酸序列SEQ ID NO:97的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:59的重链可变区；和/或含有氨基酸序列SEQ ID NO:104的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:64的重链可变区；和/或含有氨基酸序列SEQ ID NO:108的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:70的重链可变区；和/或含有氨基酸序列SEQ ID NO:110的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:71的重链可变区；和/或含有氨基酸序列SEQ ID NO:111的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:59的重链可变区；和/或含有氨基酸序列SEQ ID NO:112的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:53的重链可变区；和/或含有氨基酸序列SEQ ID NO:113的轻链可变区。
本公开的任何抗体可通过细胞系产生。在一些实施方案中，细胞系可以是哺乳动物细胞系。在某些实施方案中，细胞系可以是杂交瘤细胞系。在其它实施方案中，细胞系可以是酵母细胞系。可使用业内已知的适于抗体产生的任何细胞系来产生本公开的抗体。用于抗体产生的例示性细胞系描述于整个本公开中。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体是选自以下的抗TREM2单克隆抗体：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体是抗TREM2单克隆抗体AL2p-31。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体与AL2p-31结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-31的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-31的轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-31的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3和轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体是抗TREM2单克隆抗体AL2p-37。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体与AL2p-37结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-37的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-37的轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-37的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3和轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体是抗TREM2单克隆抗体AL2p-47。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体与AL2p-47结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-47的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-47的轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-47的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3和轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体是抗TREM2单克隆抗体AL2p-58。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体与AL2p-58结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-58的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-58的轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-58的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3和轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体是抗TREM2单克隆抗体AL2p-60。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体与AL2p-60结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-60的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-60的轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-60的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3和轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体是抗TREM2单克隆抗体AL2p-61。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体与AL2p-61结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-61的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-61的轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-61的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3和轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体是抗TREM2单克隆抗体AL2p-62。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体与AL2p-62结合基本上相同的TREM2表位。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-62的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-62的轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。在一些实施方案中，抗TREM2抗体是分离的抗体，所述分离的抗体包含单克隆抗体AL2p-62的重链可变结构域的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3和轻链可变结构域的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体不与一种或多种TREM2配体竞争与TREM2的结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体能够结合TREM2而不阻断一种或多种TREM2配体与TREM2的同时结合。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体能够与一种或多种TREM2配体发生加性和/或协同功能性相互作用。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体增加暴露于饱和浓度的一种或多种TREM2配体的TREM2的最大活性。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体增加在任何浓度的一种或多种TREM2配体下获得的TREM2的活性。
抗TREM2抗体结合亲和力
抗TREM2抗体对人类TREM2和食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可较选自以下的抗TREM2抗体低至少1倍、低至少2倍、低至少3倍、低至少4倍、低至少5倍、低至少6倍、低至少7倍、低至少8倍、低至少9倍、低至少10倍、低至少11倍、低至少12倍、低至少13倍、低至少14倍、低至少15倍、低至少16倍、低至少17倍、低至少18倍、低至少19倍、低至少20倍或更低：包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区且包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体；和包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:119的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:120的轻链可变区的抗TREM2抗体。在一些实施方案中，解离常数(KD)是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述制备和选择与TREM2相互作用且/或特异性结合的抗体的方法。(例如，参见实施例1和实施例2)。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约300nM至约100pM、约200nM至约100pM、约100nM至约100pM、约90nM至约100pM、约80nM至约100pM、约70nM至约100pM、约60nM至约100pM、约50nM至约100pM、约40nM至约100pM、约30nM至约100pM、约20nM至约100pM、约10nM至约100pM、约9nM至约100pM、约8nM至约100pM、约7nM至约100pM、约6nM至约100pM、约5nM至约100pM、约4nM至约100pM、约3nM至约100pM、约2nM至约100pM、约1nM至约100pM、900pM至约100pM、约800pM至约100pM、700pM至约100pM、600pM至约500pM、400pM至约100pM、300pM至约100pM、200pM至约100pM、900pM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，解离常数(KD)是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述制备和选择与TREM2相互作用且/或特异性结合的抗体的方法。(例如，参见实施例1和实施例2)。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约300nM至约90pM、约300nM至约80pM、约300nM至约70pM、约300nM至约60pM、约300nM至约50pM、约300nM至约40pM、约300nM至约30pM、约300nM至约20pM、约300nM至约10pM、约300nM至约9pM、约300nM至约8pM、约300nM至约7pM、约300nM至约6pM、约300nM至约5pM、约300nM至约4pM、约300nM至约3pM、约300nM至约2pM、约300nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约200nM至约90pM、约200nM至约80pM、约200nM至约70pM、约200nM至约60pM、约200nM至约50pM、约200nM至约40pM、约200nM至约30pM、约200nM至约20pM、约200nM至约10pM、约200nM至约9pM、约200nM至约8pM、约200nM至约7pM、约200nM至约6pM、约200nM至约5pM、约200nM至约4pM、约200nM至约3pM、约200nM至约2pM、约200nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约100nM至约90pM、约100nM至约80pM、约100nM至约70pM、约100nM至约60pM、约100nM至约50pM、约100nM至约40pM、约100nM至约30pM、约100nM至约20pM、约100nM至约10pM、约100nM至约9pM、约100nM至约8pM、约100nM至约7pM、约100nM至约6pM、约100nM至约5pM、约100nM至约4pM、约100nM至约3pM、约100nM至约2pM、约100nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约90nM至约90pM、约90nM至约80pM、约90nM至约70pM、约90nM至约60pM、约90nM至约50pM、约90nM至约40pM、约90nM至约30pM、约90nM至约20pM、约90nM至约10pM、约90nM至约9pM、约90nM至约8pM、约90nM至约7pM、约90nM至约6pM、约90nM至约5pM、约90nM至约4pM、约90nM至约3pM、约90nM至约2pM、约90nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约80nM至约90pM、约80nM至约80pM、约80nM至约70pM、约80nM至约60pM、约80nM至约50pM、约80nM至约40pM、约80nM至约30pM、约80nM至约20pM、约80nM至约10pM、约80nM至约9pM、约80nM至约8pM、约80nM至约7pM、约80nM至约6pM、约80nM至约5pM、约80nM至约4pM、约80nM至约3pM、约80nM至约2pM、约80nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约70nM至约90pM、约70nM至约80pM、约70nM至约70pM、约70nM至约60pM、约70nM至约50pM、约70nM至约40pM、约70nM至约30pM、约70nM至约20pM、约70nM至约10pM、约70nM至约9pM、约70nM至约8pM、约70nM至约7pM、约70nM至约6pM、约70nM至约5pM、约70nM至约4pM、约70nM至约3pM、约70nM至约2pM、约70nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约60nM至约90pM、约60nM至约80pM、约60nM至约70pM、约60nM至约60pM、约60nM至约50pM、约60nM至约40pM、约60nM至约30pM、约60nM至约20pM、约60nM至约10pM、约60nM至约9pM、约60nM至约8pM、约60nM至约7pM、约60nM至约6pM、约60nM至约5pM、约60nM至约4pM、约60nM至约3pM、约60nM至约2pM、约60nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约50nM至约90pM、约50nM至约80pM、约50nM至约70pM、约50nM至约60pM、约50nM至约50pM、约50nM至约40pM、约50nM至约30pM、约50nM至约20pM、约50nM至约10pM、约50nM至约9pM、约50nM至约8pM、约50nM至约7pM、约50nM至约6pM、约50nM至约5pM、约50nM至约4pM、约50nM至约3pM、约50nM至约2pM、约50nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约40nM至约90pM、约40nM至约80pM、约40nM至约70pM、约40nM至约60pM、约40nM至约50pM、约40nM至约40pM、约40nM至约30pM、约40nM至约20pM、约40nM至约10pM、约40nM至约9pM、约40nM至约8pM、约40nM至约7pM、约40nM至约6pM、约40nM至约5pM、约40nM至约4pM、约40nM至约3pM、约40nM至约2pM、约40nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约30nM至约90pM、约30nM至约80pM、约30nM至约70pM、约30nM至约60pM、约30nM至约50pM、约30nM至约40pM、约30nM至约30pM、约30nM至约20pM、约30nM至约10pM、约30nM至约9pM、约30nM至约8pM、约30nM至约7pM、约30nM至约6pM、约30nM至约5pM、约30nM至约4pM、约30nM至约3pM、约30nM至约2pM、约30nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约20nM至约90pM、约20nM至约80pM、约20nM至约70pM、约20nM至约60pM、约20nM至约50pM、约20nM至约40pM、约20nM至约30pM、约20nM至约20pM、约20nM至约10pM、约20nM至约9pM、约20nM至约8pM、约20nM至约7pM、约20nM至约6pM、约20nM至约5pM、约20nM至约4pM、约20nM至约3pM、约20nM至约2pM、约20nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约10nM至约90pM、约10nM至约80pM、约10nM至约70pM、约10nM至约60pM、约10nM至约50pM、约10nM至约40pM、约10nM至约30pM、约10nM至约20pM、约10nM至约10pM、约10nM至约9pM、约10nM至约8pM、约10nM至约7pM、约10nM至约6pM、约10nM至约5pM、约10nM至约4pM、约10nM至约3pM、约10nM至约2pM、约10nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约5nM至约90pM、约5nM至约80pM、约5nM至约70pM、约5nM至约60pM、约5nM至约50pM、约5nM至约40pM、约5nM至约30pM、约5nM至约20pM、约5nM至约10pM、约5nM至约9pM、约5nM至约8pM、约5nM至约7pM、约5nM至约6pM、约5nM至约5pM、约5nM至约4pM、约5nM至约3pM、约5nM至约2pM、约5nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约1nM至约90pM、约1nM至约80pM、约1nM至约70pM、约1nM至约60pM、约1nM至约50pM、约1nM至约40pM、约1nM至约30pM、约1nM至约20pM、约1nM至约10pM、约1nM至约9pM、约1nM至约8pM、约1nM至约7pM、约1nM至约6pM、约1nM至约5pM、约1nM至约4pM、约1nM至约3pM、约1nM至约2pM、约1nM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约500pM至约90pM、约500pM至约80pM、约500pM至约70pM、约500pM至约60pM、约500pM至约50pM、约500pM至约40pM、约500pM至约30pM、约500pM至约20pM、约500pM至约10pM、约500pM至约9pM、约500pM至约8pM、约500pM至约7pM、约500pM至约6pM、约500pM至约5pM、约500pM至约4pM、约500pM至约3pM、约500pM至约2pM、约500pM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约250pM至约90pM、约250pM至约80pM、约250pM至约70pM、约250pM至约60pM、约250pM至约50pM、约250pM至约40pM、约250pM至约30pM、约250pM至约20pM、约250pM至约10pM、约250pM至约9pM、约250pM至约8pM、约250pM至约7pM、约250pM至约6pM、约250pM至约5pM、约250pM至约4pM、约250pM至约3pM、约250pM至约2pM、约250pM至约1pM或小于1pM。抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约100pM至约90pM、约100pM至约80pM、约100pM至约70pM、约100pM至约60pM、约100pM至约50pM、约100pM至约40pM、约100pM至约30pM、约100pM至约20pM、约100pM至约10pM、约100pM至约9pM、约100pM至约8pM、约100pM至约7pM、约100pM至约6pM、约100pM至约5pM、约100pM至约4pM、约100pM至约3pM、约100pM至约2pM、约100pM至约1pM或小于1pM。在一些实施方案中，解离常数(KD)是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述制备和选择与TREM2相互作用且/或特异性结合的抗体的方法。(例如，参见实施例1和实施例2)。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体对人类TREM2的解离常数(KD)可小于260nM、可小于225nM、可小于200nM、可小于150nM、可小于135nM、可小于125nM、可小于100nM、可小于95nM、可小于90nM、可小于85nM、可小于80nM、可小于75nM、可小于70nM、可小于65nM、可小于60nM、可小于55nM、可小于50nM、可小于45nM、可小于40nM、可小于36nM、可小于35nM、可小于30nM、可小于29nM、可小于28nM、可小于27nM、可小于26nM、可小于25nM、可小于24nM、可小于23nM、可小于22nM、可小于21nM、可小于20nM、可小于19nM、可小于18.5nM、可小于18nM、可小于15nM、可小于14nM、可小于13nM、可小于12nM、可小于11nM、可小于10nM、可小于9.5nM、可小于9nM、可小于8.5nM、可小于8nM、可小于7.5nM、可小于7nM、可小于6.5nM、可小于6nM、可小于5.5nM、可小于5nM、可小于4.5nM、可小于4nM、可小于3.5nM、可小于3nM、可小于2.5nM、可小于2nM、可小于1.5nM、可小于1nM、可小于950pM、可小于900pM、可小于850pM、可小于830pM、可小于800pM、可小于750pM、可小于730pM、可小于700pM、可小于650pM、可小于630pM、可小于600pM、可小于550pM、可小于500pM、可小于450pM、可小于415pM、可小于400pM、可小于350pM、可小于300pM、可小于250pM、可小于200pM、可小于150pM、可小于100pM、可小于95pM、可小于90pM、可小于85pM、可小于80pM、可小于75pM、可小于70pM、可小于65pM、可小于60pM、可小于55pM、可小于50pM、可小于45pM、可小于40pM、可小于35pM、可小于30pM、可小于25pM、可小于20pM、可小于15pM、可小于10pM、可小于9pM、可小于8pM、可小于7pM、可小于6pM、可小于5pM、可小于4pM、可小于3pM、可小于2pM或可小于1pM。在一些实施方案中，解离常数(KD)是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述制备和选择与TREM2相互作用且/或特异性结合的抗体的方法。(例如，参见实施例1和实施例2)。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约10μM至约100pM、约200nM至约100pM、约100nM至约100pM、约90nM至约100pM、约80nM至约100pM、约70nM至约100pM、约60nM至约100pM、约50nM至约100pM、约40nM至约100pM、约30nM至约100pM、约20nM至约100pM、约10nM至约100pM、约9nM至约100pM、约8nM至约100pM、约7nM至约100pM、约6nM至约100pM、约5nM至约100pM、约4nM至约100pM、约3nM至约100pM、约2nM至约100pM、约1nM至约100pM、900pM至约100pM、约800pM至约100pM、700pM至约100pM、600pM至约500pM、400pM至约100pM、300pM至约100pM、200pM至约100pM、900pM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，解离常数(KD)是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述制备和选择与TREM2相互作用且/或特异性结合的抗体的方法。(例如，参见实施例1和实施例2)。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约10μM至约900pM、约10μM至约800pM、约10μM至约700pM、约10μM至约600pM、约10μM至约500pM、约10μM至约400pM、约10μM至约300pM、约10μM至约200pM、约10μM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约5μM至约900pM、约5μM至约800pM、约5μM至约700pM、约5μM至约600pM、约5μM至约500pM、约5μM至约400pM、约5μM至约300pM、约5μM至约200pM、约5μM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约1μM至约900pM、约1μM至约800pM、约1μM至约700pM、约1μM至约600pM、约1μM至约500pM、约1μM至约400pM、约1μM至约300pM、约1μM至约200pM、约1μM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约900nM至约900pM、约900nM至约800pM、约900nM至约700pM、约900nM至约600pM、约900nM至约500pM、约900nM至约400pM、约900nM至约300pM、约900nM至约200pM、约900nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约800nM至约900pM、约800nM至约800pM、约800nM至约700pM、约800nM至约600pM、约800nM至约500pM、约800nM至约400pM、约800nM至约300pM、约800nM至约200pM、约800nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约700nM至约900pM、约700nM至约800pM、约700nM至约700pM、约700nM至约600pM、约700nM至约500pM、约700nM至约400pM、约700nM至约300pM、约700nM至约200pM、约700nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约600nM至约900pM、约600nM至约800pM、约600nM至约700pM、约600nM至约600pM、约600nM至约500pM、约600nM至约400pM、约600nM至约300pM、约600nM至约200pM、约600nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约500nM至约900pM、约500nM至约800pM、约500nM至约700pM、约500nM至约600pM、约500nM至约500pM、约500nM至约400pM、约500nM至约300pM、约500nM至约200pM、约500nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约400nM至约900pM、约400nM至约800pM、约400nM至约700pM、约400nM至约600pM、约400nM至约500pM、约400nM至约400pM、约400nM至约300pM、约400nM至约200pM、约400nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约300nM至约900pM、约300nM至约800pM、约300nM至约700pM、约300nM至约600pM、约300nM至约500pM、约300nM至约400pM、约300nM至约300pM、约300nM至约200pM、约300nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约200nM至约900pM、约200nM至约800pM、约200nM至约700pM、约200nM至约600pM、约200nM至约500pM、约200nM至约400pM、约200nM至约300pM、约200nM至约200pM、约200nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约100nM至约900pM、约100nM至约800pM、约100nM至约700pM、约100nM至约600pM、约100nM至约500pM、约100nM至约400pM、约100nM至约300pM、约100nM至约200pM、约100nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约90nM至约900pM、约90nM至约800pM、约90nM至约700pM、约90nM至约600pM、约90nM至约500pM、约90nM至约400pM、约90nM至约300pM、约90nM至约200pM、约90nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约80nM至约900pM、约80nM至约800pM、约80nM至约700pM、约80nM至约600pM、约80nM至约500pM、约80nM至约400pM、约80nM至约300pM、约80nM至约200pM、约80nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约70nM至约900pM、约70nM至约800pM、约70nM至约700pM、约70nM至约600pM、约70nM至约500pM、约70nM至约400pM、约70nM至约300pM、约70nM至约200pM、约70nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约60nM至约900pM、约60nM至约800pM、约60nM至约700pM、约60nM至约600pM、约60nM至约500pM、约60nM至约400pM、约60nM至约300pM、约60nM至约200pM、约60nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约50nM至约900pM、约50nM至约800pM、约50nM至约700pM、约50nM至约600pM、约50nM至约500pM、约50nM至约400pM、约50nM至约300pM、约50nM至约200pM、约50nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约40nM至约900pM、约40nM至约800pM、约40nM至约700pM、约40nM至约600pM、约40nM至约500pM、约40nM至约400pM、约40nM至约300pM、约40nM至约200pM、约40nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约30nM至约900pM、约30nM至约800pM、约30nM至约700pM、约30nM至约600pM、约30nM至约500pM、约30nM至约400pM、约30nM至约300pM、约30nM至约200pM、约30nM至约100pM或小于100pM、约20nM至约900pM、约20nM至约800pM、约20nM至约700pM、约20nM至约600pM、约20nM至约500pM、约20nM至约400pM、约20nM至约300pM、约20nM至约200pM、约20nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约10nM至约900pM、约10nM至约800pM、约10nM至约700pM、约10nM至约600pM、约10nM至约500pM、约10nM至约400pM、约10nM至约300pM、约10nM至约200pM、约10nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约9nM至约900pM、约9nM至约800pM、约9nM至约700pM、约9nM至约600pM、约9nM至约500pM、约9nM至约400pM、约9nM至约300pM、约9nM至约200pM、约9nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约8nM至约900pM、约8nM至约800pM、约8nM至约700pM、约8nM至约600pM、约8nM至约500pM、约8nM至约400pM、约8nM至约300pM、约8nM至约200pM、约8nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约7nM至约900pM、约7nM至约800pM、约7nM至约700pM、约7nM至约600pM、约7nM至约500pM、约7nM至约400pM、约7nM至约300pM、约7nM至约200pM、约7nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约6nM至约900pM、约6nM至约800pM、约6nM至约700pM、约6nM至约600pM、约6nM至约500pM、约6nM至约400pM、约6nM至约300pM、约6nM至约200pM、约6nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约5nM至约900pM、约5nM至约800pM、约5nM至约700pM、约5nM至约600pM、约5nM至约500pM、约5nM至约400pM、约5nM至约300pM、约5nM至约200pM、约5nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约4nM至约900pM、约4nM至约800pM、约4nM至约700pM、约4nM至约600pM、约4nM至约500pM、约4nM至约400pM、约4nM至约300pM、约4nM至约200pM、约4nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约3nM至约900pM、约3nM至约800pM、约3nM至约700pM、约3nM至约600pM、约3nM至约500pM、约3nM至约400pM、约3nM至约300pM、约3nM至约200pM、约3nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约2nM至约900pM、约2nM至约800pM、约2nM至约700pM、约2nM至约600pM、约2nM至约500pM、约2nM至约400pM、约2nM至约300pM、约2nM至约200pM、约2nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可在以下范围内：约1nM至约900pM、约1nM至约800pM、约1nM至约700pM、约1nM至约600pM、约1nM至约500pM、约1nM至约400pM、约1nM至约300pM、约1nM至约200pM、约1nM至约100pM或小于100pM。在一些实施方案中，解离常数(KD)是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述制备和选择与TREM2相互作用且/或特异性结合的抗体的方法。(例如，参见实施例1和实施例2)。
在一些实施方案中，抗TREM2抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)可小于6μM、可小于5μM、可小于4.6μM、可小于4μM、可小于3μM、可小于2μM、可小于1.5μM、可小于1μM、可小于900nM、可小于800nM、可小于700nM、可小于600nM、可小于500nM、可小于400nM、可小于300nM、可小于200nM、可小于100nM、可小于95nM、可小于90nM、可小于85nM、可小于80nM、可小于75nM、可小于70nM、可小于65nM、可小于60nM、可小于55nM、可小于50nM、可小于45nM、可小于40nM、可小于36nM、可小于35nM、可小于31nM、可小于30nM、可小于29nM、可小于28nM、可小于27nM、可小于26nM、可小于25nM、可小于24nM、可小于23nM、可小于22nM、可小于21nM、可小于20nM、可小于19nM、可小于18.5nM、可小于18nM、可小于、可小于17nM、可小于16.5nM、可小于16nM、可小于15.5nM、可小于15nM、可小于14.5nM、可小于14nM、可小于13nM、可小于12nM、可小于11nM、可小于10nM、可小于9.5nM、可小于9nM、可小于8.5nM、可小于8nM、可小于7.5nM、可小于7nM、可小于6.5nM、可小于6nM、可小于5.5nM、可小于5nM、可小于4.5nM、可小于4nM、可小于3.5nM、可小于3nM、可小于2.5nM、可小于2nM、可小于1.5nM、可小于1nM、可小于950pM、可小于900pM、可小于890pM、可小于850pM、可小于800pM、可小于750pM、可小于700pM、可小于650pM、可小于600pM、可小于550pM、可小于500pM、可小于450pM、可小于400pM、可小于375pM、可小于350pM、可小于325pM、可小于300pM、可小于270pM、可小于250pM、可小于225pM、可小于200pM、可小于150pM或可小于100pM。在一些实施方案中，解离常数(KD)是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或呈单价形式的全长抗体来确定。本文描述制备和选择与TREM2相互作用且/或特异性结合的抗体的方法。(例如，参见实施例1和实施例2)。
解离常数可经由任何测定技术来确定，包括任何生物化学或生物物理学技术，例如ELISA、表面等离子体共振(SPR)、生物层干涉(例如，参见Octet System(ForteBio))、等温滴定量热法(ITC)、差示扫描量热法(DSC)、圆二色性(CD)、停流测定和比色或荧光蛋白解链测定。在一些实施方案中，对TREM2的解离常数(KD)是在大约25℃的温度下确定。在一些实施方案中，KD是使用单价抗体(例如，Fab)或全长抗体来确定。在一些实施方案中，KD是使用呈单价形式的全长抗体来确定。利用(例如)本文所述的任何测定(例如，参见实施例1和实施例2)。
可通过业内已知的各种测定鉴别、筛选和/或表征其它抗TREM2抗体(例如，特异性结合至本公开的TREM2蛋白的抗体)的物理/化学性质和/或生物学活性。
双特异性抗体
本公开的某些方面涉及双特异性抗体，所述双特异性抗体结合至本公开的TREM2蛋白和第二抗原。产生双特异性抗体的方法为业内所熟知且描述于本文中。在一些实施方案中，本公开的双特异性抗体结合至人类TREM2(SEQ ID NO:1)的一个或多个氨基酸残基或TREM2蛋白上对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基的氨基酸残基。在其它实施方案中，本公开的双特异性抗体还结合至人类DAP12的一个或多个氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开的双特异性抗体识别第一抗原和第二抗原。在一些实施方案中，所述第一抗原是人类TREM2或其天然变体，或人类DAP12或其天然变体。在一些实施方案中，所述第二抗原是a)促进跨越血脑屏障转运的抗原；(b)选自以下的促进跨越血脑屏障转运的抗原：运铁蛋白受体(TR)、胰岛素受体(HIR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2(LPR-1和LPR-2)、白喉毒素受体CRM197、骆马单一结构域抗体TMEM30(A)、蛋白质转导结构域TAT、Syn-B、穿膜肽、聚精氨酸肽、血管肽和ANG1005；(c)选自以下的致病蛋白质：类淀粉β、寡聚类淀粉β、类淀粉β斑块、类淀粉前体蛋白质或其片段、Tau、IAPP、α-突触核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72(染色体9开放阅读框72)、c9RAN蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭顿蛋白、降钙素、超氧化物歧化酶、共济失调蛋白、共济失调蛋白1、共济失调蛋白2、共济失调蛋白3、共济失调蛋白7、共济失调蛋白8、共济失调蛋白10、路易氏体、心房利尿钠因子、胰岛类淀粉多肽、胰岛素、载脂蛋白AI、血清类淀粉A、介肽、泌乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白轻链AL、S-IBM蛋白、重复相关的非ATG(RAN)翻译产物、二肽重复(DPR)肽、甘氨酸-丙氨酸(GA)重复肽、甘氨酸-脯氨酸(GP)重复肽、甘氨酸-精氨酸(GR)重复肽、脯氨酸-丙氨酸(PA)重复肽、泛素和脯氨酸-精氨酸(PR)重复肽；和(d)免疫细胞上表达的配体和/或蛋白质，其中所述配体和/或蛋白质是选自CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3和磷脂酰丝氨酸；和(e)一种或多种肿瘤细胞上表达的蛋白质、脂质、多糖或糖脂和它们的任何组合。
抗体片段
本公开的某些方面涉及抗体片段，所述抗体片段结合至人类TREM2、人类TREM2的天然变体和人类TREM2的疾病变体中的一者或多者。在一些实施方案中，抗体片段是Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv或scFv片段。在一些实施方案中，抗体片段与一种或多种特异性结合选自以下的致病蛋白质的抗体组合使用：a)促进跨越血脑屏障转运的抗原；(b)选自以下的促进跨越血脑屏障转运的抗原：运铁蛋白受体(TR)、胰岛素受体(HIR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2(LPR-1和LPR-2)、白喉毒素受体CRM197、骆马单一结构域抗体TMEM 30(A)、蛋白质转导结构域TAT、Syn-B、穿膜肽、聚精氨酸肽、血管肽和ANG1005；(c)选自以下的致病蛋白质：类淀粉β、寡聚类淀粉β、类淀粉β斑块、类淀粉前体蛋白质或其片段、Tau、IAPP、α-突触核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72(染色体9开放阅读框72)、c9RAN蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭顿蛋白、降钙素、超氧化物歧化酶、共济失调蛋白、共济失调蛋白1、共济失调蛋白2、共济失调蛋白3、共济失调蛋白7、共济失调蛋白8、共济失调蛋白10、路易氏体、心房利尿钠因子、胰岛类淀粉多肽、胰岛素、载脂蛋白AI、血清类淀粉A、介肽、泌乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白轻链AL、S-IBM蛋白、重复相关的非ATG(RAN)翻译产物、二肽重复(DPR)肽、甘氨酸-丙氨酸(GA)重复肽、甘氨酸-脯氨酸(GP)重复肽、甘氨酸-精氨酸(GR)重复肽、脯氨酸-丙氨酸(PA)重复肽、泛素和脯氨酸-精氨酸(PR)重复肽；和(d)免疫细胞上表达的配体和/或蛋白质，其中所述配体和/或蛋白质是选自CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3和磷脂酰丝氨酸；和(e)一种或多种肿瘤细胞上表达的蛋白质、脂质、多糖或糖脂和它们的任何组合。
抗体框架
本文所述抗体中的任一者还包括框架。在一些实施方案中，所述框架是人类免疫球蛋白框架。举例来说，在一些实施方案中，抗体(例如，抗TREM2抗体)包含如任一上述实施方案中的HVR，并且还包含受体人类框架，例如人类免疫球蛋白框架或人类共有框架。人类免疫球蛋白框架可以是人类抗体的一部分，或可通过用一个或多个人类框架区置换一个或多个内源性框架使非人类抗体人源化。可用于人源化的人类框架区包括(但不限于)：使用“最优选拟合”方法选择的框架区(例如，参见Sims等，J.Immunol.151:2296(1993))；源自轻链或重链可变区的特定亚组的人类抗体的共有序列的框架区(例如，参见Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；和Presta等，J.Immunol.,151:2623(1993))；人类成熟(经体突变)框架区或人类生殖细胞系框架区(例如，参见Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；和衍生自筛选FR库的框架区(例如，参见Baca等，J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等，J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
在一些实施方案中，抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含本公开的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3以及如表4A至表4D中所示的重链框架区中的一者、两者、三者或四者。在一些实施方案中，抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区包含本公开的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3以及如表5A至表5D中所示的轻链框架区中的一者、两者、三者或四者。在一些实施方案中，抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含本公开的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3以及如表4A至表4D中所示的重链框架区中的一者、两者、三者或四者，并且所述抗体还包含轻链可变区，所述轻链可变区包含本公开的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3以及如表5A至表5D中所示的轻链框架区中的一者、两者、三者或四者。
促炎症介质的受调节表达
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体在结合至细胞中表达的TREM2蛋白后可调节(例如，增加或降低)促炎症介质的表达。
如本文所用，促炎症介质是直接或间接参与(例如，借助促炎症信号传导路径)诱导、活化、促进或以其它方式增加炎症性反应的机制的蛋白质。可使用业内已知的任何鉴别和表征促炎症介质的方法。促炎症介质的实例包括(但不限于)细胞因子，例如IFN-β、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、CD86、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF-1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18和IL-23。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可调节促炎症介质的功能性表达和/或分泌，所述促炎症介质例如FN-β、IL-1α、IL-1β、CD86、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18和IL-23。在某些实施方案中，促炎症介质的受调节表达发生在巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞中。受调节表达可包括(但不限于)受调节的基因表达、受调节的转录表达或受调节的蛋白质表达。可使用业内已知的用于确定基因、转录本(例如，mRNA)和/或蛋白质表达的任何方法。举例来说，北方墨点(Northern blot)测定可用于确定促炎症介质基因表达程度，RT-PCR可用于确定促炎症介质转录程度，并且西方墨点测定可用于确定促炎症介质蛋白质含量。
在某些实施方案中，促炎症介质包括炎症性细胞因子。因此，在某些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可调节一种或多种炎症性细胞因子的分泌。其分泌可由本公开的抗TREM2抗体降低的炎症性细胞因子的实例包括(但不限于)FN-β、IL-1α、IL-1β、CD86、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18和IL-23。
在某些实施方案中，促炎症介质包括炎症性受体。因此，在某些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可调节一种或多种炎症性受体的表达。其表达可由本公开的抗TREM2抗体降低的炎症性受体的实例包括(但不限于)CD86。
如本文所用，如果促炎症介质在用本公开的抗TREM2抗体治疗的受试者的一种或多种细胞中的表达与相同促炎症介质在未经所述抗TREM2抗体治疗的相应受试者的一种或多种细胞中的表达相比受调节(例如，增加或降低)，那么其可具有受调节的表达。在一些实施方案中，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应受试者的一种或多种细胞中的促炎症介质表达相比，所述抗TREM2抗体可将受试者的一种或多种细胞中的促炎症介质表达调节(例如)至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。在其它实施方案中，与未经所述抗TREM2抗体治疗的相应受试者的一种或多种细胞中的促炎症介质表达相比，所述抗TREM2抗体可将受试者的一种或多种细胞中的促炎症介质表达调节(例如)至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可用于预防与一种或多种促炎症介质的异常含量相关的病状和/或疾病、降低其风险或治疗所述病状和/或疾病，所述病状和/或疾病包括失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌，包括向有需要的个体施用治疗有效量的不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强至少一种TREM2配体的一种或多种活性的剂。本公开的其它方面涉及不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强至少一种TREM2配体的一种或多种活性的剂，所述剂用于预防选自以下的疾病、病症或损伤、降低其风险或治疗所述疾病、病症或损伤：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌。
Syk磷酸化
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可在结合至细胞中表达的TREM2蛋白后诱导脾酪氨酸激酶(Syk)磷酸化。
脾酪氨酸激酶(Syk)是细胞内信号传导分子，所述细胞内信号传导分子通过使若干种底物磷酸化在TREM2下游起作用，由此促进信号传导复合物的形成，从而导致细胞活化和炎症过程。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可有益于预防与Syk磷酸化的程度降低相关的病状和/或疾病、降低其风险或治疗所述病状和/或疾病，所述病状和/或疾病包括失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌，包括向有需要的个体施用治疗有效量的不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强至少一种TREM2配体的一种或多种活性的剂。本公开的其它方面涉及不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强至少一种TREM2配体的一种或多种活性的剂，所述剂用于预防选自以下的疾病、病症或损伤、降低其风险或治疗所述疾病、病症或损伤：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌。
DAP12结合和磷酸化
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可诱导TREM2与DAP12的结合。在其它实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可在结合至细胞中表达的TREM2蛋白后诱导DAP12磷酸化。在其它实施方案中，TREM2介导的DAP12磷酸化是由一种或多种SRC家族酪氨酸激酶诱导。Src家族酪氨酸激酶的实例包括(但不限于)Src、Syk、Yes、Fyn、Fgr、Lck、Hck、Blk、Lyn和Frk。
DAP12不同地称为TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白、TYROBP、KARAP和PLOSL。DAP12是在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)的跨膜信号传导蛋白。在某些实施方案中，抗TREM2抗体可在其ITAM基序中诱导DAP12磷酸化。可使用业内已知的用于确定蛋白质磷酸化(例如DAP12磷酸化)的任何方法。
在一些实施方案中，DAP12由SRC家族激酶磷酸化，从而导致Syk激酶、ZAP70激酶或两者至DAP12/TREM2复合物的募集和活化。因此，在某些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可募集Syk、ZAP70或两者至DAP12/TREM2复合物。不希望受限于理论，据信本公开的抗TREM2抗体可用于预防与DAP12活性、DAP12磷酸化或Syk、ZAP70或两者至DAP12/TREM2复合物的募集程度降低相关的病状和/或疾病、降低其风险或治疗所述病状和/或疾病，所述病状和/或疾病包括失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌，包括向有需要的个体施用治疗有效量的不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强一种或多种TREM2配体的一种或多种活性的剂。本公开的其它方面涉及不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强一种或多种TREM2配体的一种或多种活性的剂，所述剂用于预防选自以下的疾病、病症或损伤、降低其风险或治疗所述疾病、病症或损伤：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌。
TREM2表达细胞的增殖、存活和功能性
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体在结合至细胞中表达的TREM2蛋白后可增加树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和小神经胶质细胞(microglial cell或microglia)的增殖、存活和/或功能。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体不抑制一种或多种先天免疫细胞的生长(例如，增殖和/或存活)。
小神经胶质细胞是一类神经胶质细胞，是脑和脊髓的驻留巨噬细胞，并且因此充当中枢神经系统(CNS)中主动免疫防御的第一和主要形式。小神经胶质细胞构成脑内总神经胶质细胞群体的20％。小神经胶质细胞不断清除CNS中的斑块、受损神经元和传染原。脑和脊髓视为“免疫豁免”器官，这是因为其通过一系列称为血脑屏障的内皮细胞与身体的其它部分分离，此防止大部分感染到达脆弱的神经组织。在其中传染原直接引入至脑或跨越血脑屏障的情形下，小神经胶质细胞必须快速反应以降低炎症且在传染原损害敏感神经组织之前将其破坏。由于来自身体其它部分的抗体不可用(极少抗体足够小以跨越血脑屏障)，因此小神经胶质细胞必须能够识别异物，将其吞噬且用作使T细胞活化的抗原呈递细胞。由于此过程必须快速完成以防止潜在的致命损害，因此小神经胶质细胞对CNS中即使小的病理性变化也极敏感。其部分地因具有独特钾通道实现此敏感性，所述钾通道对细胞外钾的即使小的变化也有反应。
如本文所用，本公开的巨噬细胞包括(但不限于)M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞和M2巨噬细胞。如本文所用，本公开的小神经胶质细胞包括(但不限于)M1小神经胶质细胞、活化M1小神经胶质细胞和M2小神经胶质细胞。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可有益于降低与免疫细胞的增殖或存活降低相关的病状和/或疾病的风险或治疗所述病状和/或疾病，所述病状和/或疾病包括失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌，包括向有需要的个体施用治疗有效量的不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强一种或多种TREM2配体的一种或多种活性的剂。本公开的其它方面涉及不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强一种或多种TREM2配体的一种或多种活性的剂，所述剂用于预防选自以下的疾病、病症或损伤、降低其风险或治疗所述疾病、病症或损伤：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可增加树突细胞、单核细胞和/或巨噬细胞上CD83和/或CD86的表达。
如本文所用，如果用本公开的抗TREM2抗体治疗的受试者中树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞的增殖速率、存活和/或功能大于未经所述抗TREM2抗体治疗的相应受试者中树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞的增殖速率、存活和/或功能，那么巨噬细胞、树突细胞、单核细胞和/或小神经胶质细胞的增殖速率、存活和/或功能可包括增加的表达。在一些实施方案中，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应受试者中树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞的增殖速率、存活和/或功能相比，本公开的抗TREM2抗体可使受试者中树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞的增殖速率、存活和/或功能增加(例如)至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。在其它实施方案中，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应受试者中树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞的增殖速率、存活和/或功能相比，本公开的抗TREM2抗体可使受试者中树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞的增殖速率、存活和/或功能增加(例如)至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可有益于预防与树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和/或小神经胶质细胞的功能降低相关的病状和/或疾病、降低其风险或治疗所述病状和/或疾病，所述病状和/或疾病包括失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌，包括向有需要的个体施用治疗有效量的不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强至少一种TREM2配体的一种或多种活性的剂。本公开的其它方面涉及不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强至少一种TREM2配体的一种或多种活性的剂，所述剂用于预防选自以下的疾病、病症或损伤、降低其风险或治疗所述疾病、病症或损伤：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌。
TREM2依赖性基因表达
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可增加TREM2依赖性基因(例如活化T细胞核因子(NFAT)转录因子家族的一种或多种转录因子)的活性和/或表达。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可有益于预防与TREM2依赖性基因的含量降低相关的病状和/或疾病、降低其风险或治疗所述病状和/或疾病，所述病状和/或疾病包括失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌，包括向有需要的个体施用治疗有效量的不抑制TREM2与一种或多种TREM2配体之间的相互作用和/或增强至少一种TREM2配体的一种或多种活性的剂。本公开的其它方面涉及不抑制TREM2与一种或多种CD33配体之间的相互作用的剂，所述剂用于预防选自以下的疾病、病症或损伤、降低其风险或治疗所述疾病、病症或损伤：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌。
抗体制备
本公开的抗TREM2抗体可涵盖多克隆抗体、单克隆抗体、人源化和嵌合抗体、人类抗体、抗体片段(例如，Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和F(ab')2)、双特异性和多特异性抗体、多价抗体、库源抗体、具有改良的效应功能的抗体、含有抗体部分的融合蛋白和包括抗原识别位点(例如具有本公开的TREM2蛋白的氨基酸残基的表位)的免疫球蛋白分子的任何其它经修饰构型，包括抗体的糖基化变体、抗体的氨基酸序列变体和共价修饰抗体。抗TREM2抗体可为人类、鼠类、大鼠或任何其它起源抗体(包括嵌合或人源化抗体)。
(1)多克隆抗体
多克隆抗体(例如抗TREM2多克隆抗体)通常通过多次皮下(sc)或腹膜内(ip)注射相关抗原和佐剂在动物中产生。有用地，可使用双官能团试剂或衍生剂(例如，马来酰亚胺基苯甲酰基磺基琥珀酰亚胺酯(经由半胱氨酸残基缀合)、N-羟基琥珀酰亚胺(经由赖氨酸残基)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl2或R1N＝C＝NR，其中R和R1独立地是低碳数烷基)使相关抗原(例如，本公开的纯化或重组TREM2蛋白)与在待免疫物种体内具有免疫原性的蛋白质(例如，钥孔帽贝血蓝蛋白(KLH)、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂)缀合。可采用的佐剂的实例包括弗氏完全佐剂(Freund's complete adjuvant)和MPL-TDM佐剂(单磷酰基脂质A、合成海藻糖二棒杆霉菌酸酯(trehalose dicorynomycolate))。所属领域技术人员无需过多实验即可选择免疫方案。
通过以下对动物进行针对所需抗原、免疫原性缀合物或衍生物的免疫：将(例如)100μg(对于兔)或5μg(对于小鼠)的蛋白质或缀合物与3体积的弗氏完全佐剂组合，并且将溶液皮内注射在多个位点。1个月后，通过多位点皮下注射用占初始量1/5至1/10的于弗氏完全佐剂中的肽或缀合物对动物加强免疫。7天至14天后，抽取动物的血液且对血清进行抗体效价测定。对动物加强免疫直至效价达到稳定状态。缀合物还可在重组细胞培养物中作为蛋白融合物来制得。此外，例如明矾等集聚剂适于增强免疫反应。
(2)单克隆抗体
单克隆抗体(例如抗TREM2单克隆抗体)是从大体上同源的抗体群体获得，即，除可少量存在的可能天然突变和/或翻译后修饰(异构化、酰胺化)外，构成所述群体的个别抗体均相同。因此，修饰语“单克隆”指示抗体的特征并非分立抗体的混合物。
举例来说，抗TREM2单克隆抗体可使用首先由等，Nature,256:495(1975)描述的杂交瘤方法来制得或可通过重组DNA方法(美国专利第4,816,567号)来制得。
在杂交瘤方法中，如上文所述对小鼠或其它适当宿主动物(例如仓鼠)进行免疫以诱发产生或能够产生将与免疫所用蛋白质(例如，本公开的纯化或重组TREM2蛋白)特异性结合的抗体的淋巴细胞。或者，可在体外对淋巴细胞进行免疫。然后，使用适宜融合剂(例如聚乙二醇)使淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，以形成杂交瘤细胞(Goding，MonoclonalAntibodies:Principles and Practice，第59-103页(Academic Press,1986))。
免疫剂将通常包括抗原性蛋白(例如，本公开的纯化或重组TREM2蛋白)或其融合变体。通常，如果需要人类来源的细胞，那么使用外周血淋巴细胞(“PBL”)，而如果需要非人类哺乳动物来源的细胞，那么使用脾细胞或淋巴结细胞。然后，使用适宜融合剂(例如聚乙二醇)使淋巴细胞与永生化细胞系融合，以形成杂交瘤细胞。Goding，MonoclonalAntibodies:Principles and Practice,Academic Press(1986)，第59-103页。
永生化细胞系通常为转化的哺乳动物细胞，尤其为啮齿类动物、牛或人类来源的骨髓瘤细胞。通常，采用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。将由此制备的杂交瘤细胞接种于适宜培养基中且使所述杂交瘤细胞于其中生长，所述培养基优选含有一种或多种抑制未融合亲代骨髓瘤细胞生长或存活的物质。举例来说，如果亲代骨髓瘤细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，那么用于杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT培养基)，所述物质可防止HGPRT缺乏型细胞生长。
优选的永生化骨髓瘤细胞是有效融合、支持所选抗体产生细胞稳定大量产生抗体且对培养基(例如HAT培养基)敏感的那些细胞。在这些细胞中，优选者是鼠类骨髓瘤系，例如源自MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤的那些骨髓瘤系(可从沙克研究院细胞分配中心(SalkInstitute Cell Distribution Center),San Diego,California USA获得)，以及SP-2细胞和其衍生物(例如，X63-Ag8-653)(可从美国模式培养物保藏所(American Type CultureCollection),Manassas,Virginia USA获得)。还已描述将人类骨髓瘤和小鼠-人类杂交骨髓瘤细胞系用于产生人类单克隆抗体(Kozbor，J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63页(MarcelDekker公司,New York,1987))。
就针对抗原(例如，本公开的TREM2蛋白)的单克隆抗体的产生测定生长杂交瘤细胞的培养基。优选地，杂交瘤细胞所产生单克隆抗体的结合特异性是通过免疫沉淀或通过体外结合测定(例如放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA))来确定。
可测定培养杂交瘤细胞的培养基以确定针对所需抗原(例如，本公开的TREM2蛋白)的单克隆抗体的存在。优选地，单克隆抗体的结合亲和力和特异性可通过免疫沉淀或通过体外结合测定(例如放射免疫测定(RIA)或酶联测定(ELISA))来确定。所述技术和测定为业内所已知。举例来说，结合亲和力可通过Munson等，Anal.Biochem.,107:220(1980)的斯卡查德测定(Scatchard analysis)来确定。
在鉴别产生具有所需特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞后，可通过有限稀释程序对克隆进行亚克隆且通过标准方法使其生长(Goding，上文文献)。用于此目的的适宜培养基包括(例如)D-MEM或RPMI-1640培养基。另外，可使杂交瘤细胞作为哺乳动物内的肿瘤在体内生长。
通过常规免疫球蛋白纯化程序以适宜方式将亚克隆分泌的单克隆抗体与培养基、腹水或血清分离，举例来说，所述免疫球蛋白纯化程序例如蛋白质A-琼脂糖色谱、羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析、亲和色谱和如上文所述的其它方法。
抗TREM2单克隆抗体还可通过重组DNA方法(例如美国专利第4,816,567号中所公开和如上文所述的那些方法)制得。编码单克隆抗体的DNA可使用常规程序容易地分离且定序(例如，通过使用特异性结合至编码鼠类抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)。杂交瘤细胞用作此DNA的优选来源。分离后，可将DNA置于表达载体中，然后将其转染至原本不产生免疫球蛋白的宿主细胞(例如大肠杆菌细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞)中，以在所述重组宿主细胞中合成单克隆抗体。关于编码抗体的DNA在细菌中的重组表达的综述文章包括Skerra等，Curr.Opin.Immunol.,5:256-262(1993)和Plückthun，Immunol.Rev.130:151-188(1992)。
在某些实施方案中，抗TREM2抗体可从使用McCafferty等，Nature,348:552-554(1990)中所述的技术产生的抗体噬菌体库分离。Clackson等，Nature,352:624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)分别描述从噬菌体库分离鼠类和人类抗体。后续出版物描述通过链改组(Marks等，Bio/Technology,10:779-783(1992))以及作为构建极大噬菌体库的策略的组合感染和体内重组(Waterhouse等，Nucl.Acids Res.21:2265-2266(1993))来产生高亲和力(纳摩尔级(“nM”)范围)人类抗体。因此，这些技术是对用于分离具有所需特异性的单克隆抗体(例如，结合本公开的TREM2蛋白的那些抗体)的传统单克隆抗体杂交瘤技术的可行替代方案。
还可(例如)通过以下方式来修饰编码抗体或其片段的DNA：用人类重链和轻链恒定结构域的编码序列取代同源鼠类序列(美国专利第4,816,567号；Morrison等，Proc.NatlAcad.Sci.USA,81:6851(1984))，或将非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列共价接合至免疫球蛋白编码序列。通常，所述非免疫球蛋白多肽取代抗体的恒定结构域，或其取代抗体的一个抗原组合位点的可变结构域以产生嵌合二价抗体，所述嵌合二价抗体包含一个对抗原具有特异性的抗原组合位点和另一对不同抗原具有特异性的抗原组合位点。
本文所述的单克隆抗体(例如，本公开的抗TREM2抗体或其片段)可以是单价抗体，所述单价抗体的制备为业内所熟知。举例来说，一种方法涉及免疫球蛋白轻链和修饰的重链的重组表达。重链通常在Fc区中的任一点处截短以防止重链交联。或者，可用另一氨基酸残基取代相关半胱氨酸残基或使其缺失以防止交联。体外方法还适于制备单价抗体。使抗体消解以产生其片段、尤其Fab片段可使用业内已知的常规技术来完成。
还可使用合成蛋白质化学中的已知方法(包括涉及交联剂的那些方法)在体外制备嵌合或杂合抗TREM2抗体。举例来说，可使用二硫键交换反应或通过形成硫醚键来构建免疫毒素。用于此目的的适宜试剂的实例包括亚胺基硫醇盐和4-巯基丁酰亚胺甲基酯。
(3)人源化抗体
本公开的抗TREM2抗体或其抗体片段可还包括人源化或人类抗体。非人类(例如，鼠类)抗体的人源化形式是嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fab、Fab'-SH、Fv、scFv、F(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)，其含有源自非人类免疫球蛋白的最小序列。人源化抗体包括人类免疫球蛋白(接受者抗体)，其中来自接受者的互补决定区(CDR)的残基由来自例如小鼠、大鼠或兔等非人类物种(供体抗体)的CDR且具有所需特异性、亲和力和能力的残基置换。在一些情况下，人类免疫球蛋白的Fv框架残基由相应非人类残基置换。人源化抗体还可包含在接受者抗体和引入的CDR或框架序列中均未发现的残基。一般来说，人源化抗体将包含大体上全部的至少一个、且通常两个可变结构域，其中全部或大体上全部的CDR区对应于非人类免疫球蛋白的CDR区，并且全部或大体上全部的FR区是人类免疫球蛋白共有序列的那些FR区。人源化抗体任选地还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人类免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。Jones等，Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等，Nature 332:323-329(1988)和Presta，Curr.Opin.Struct.Biol.2:593-596(1992)。
用于使非人类抗TREM2抗体人源化的方法为业内所熟知。通常，人源化抗体具有从非人类来源引入至其中的一个或多个氨基酸残基。这些非人类氨基酸残基通常称为“输入”残基，其通常取自“输入”可变结构域。人源化可遵循Winter和合作者的方法(Jones等，Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等，Nature 332:323-327(1988)；Verhoeyen等，Science 239:1534-1536(1988))或经由用啮齿类动物CDR或CDR序列取代人类抗体的相应序列来基本上进行。因此，所述“人源化”抗体为嵌合抗体(美国专利第4,816,567号)，其中大体上少于一个完整人类可变结构域已由来自非人类物种的相应序列所取代。实际上，人源化抗体通常为人类抗体，其中一些CDR残基和可能一些FR残基由来自啮齿类动物抗体中类似位点的残基所取代。
待用于制备人源化抗体的人类可变结构域(轻和重)的选择对于降低抗原性极为重要。根据所谓的“最优选拟合”方法，针对已知人类可变结构域序列的整个库来筛选啮齿类动物抗体的可变结构域的序列。然后将最接近啮齿类动物序列的人类序列视作人源化抗体的人类框架(FR)。Sims等，J.Immunol.,151:2296(1993)；Chothia等，J.Mol.Biol.,196:901(1987)。另一方法使用衍生自轻链或重链的特定子组的所有人类抗体的共有序列的特定框架。相同框架可用于若干种不同人源化抗体。Carter等，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA89:4285(1992)；Presta等，J.Immunol.151:2623(1993)。
此外，重要的是人源化抗体应保留对抗原的高亲和力和其它有利的生物学性质。为实现此目标，根据优选方法，人源化抗体是通过使用亲代和人源化序列的三维模型测定亲代序列和各种概念性人源化产物的方法来制备。三维免疫球蛋白模型通常可获得且为所属领域技术人员所熟悉。可使用计算机程序，所述计算机程序说明且展示所选候选免疫球蛋白序列的可能的三维构型结构。观察这些展示内容容许测定残基在候选免疫球蛋白序列功能行使中的可能作用，即测定影响候选免疫球蛋白与其抗原结合的能力的残基。以此方式，可从接受者序列和引入序列选择FR残基且合并使得实现所需抗体特性，例如对一种或多种靶抗原(例如，本公开的TREM2蛋白)的亲和力增加。一般来说，CDR残基直接且最为实质性地参与影响抗原结合。
涵盖人源化抗TREM2抗体的各种形式。举例来说，人源化抗TREM2抗体可以是抗体片段(例如Fab)，所述抗体片段任选地与一种或多种TREM2配体(例如HSP60)缀合。或者，人源化抗TREM2抗体可以是完整抗体，例如完整IgG1抗体。
(4)抗体片段
在某些实施方案中，有利地使用抗TREM2抗体片段而非完整抗TREM2抗体。在一些实施方案中，较小的片段大小容许快速清除和优选的脑渗透。
已开发出各种技术用于产生抗体片段。传统上，这些片段是经由蛋白水解消化完整抗体而获得(例如，参见Morimoto等，J.Biochem.Biophys.Method.24:107-117(1992)；和Brennan等，Science 229:81(1985))。然而，例如使用编码本公开的抗TREM2抗体的核酸，这些片段现可由重组宿主细胞直接产生。Fab、Fv和scFv抗体片段全部均可在大肠杆菌中表达且从其分泌，由此容许大量这些片段的直接产生。抗TREM2抗体片段还可从如上文所论述的抗体噬菌体库分离。或者，Fab'-SH片段可从大肠杆菌直接回收且化学偶合以形成F(ab')2片段(Carter等，Bio/Technology 10:163-167(1992))。根据另一方法，F(ab')2片段可直接从重组宿主细胞培养物分离。具有延长的体内半衰期的Fab和F(ab')2抗体片段的产生描述于美国专利第5,869,046号中。在其它实施方案中，所选抗体是单链Fv片段(scFv)。参见WO93/16185；美国专利第5,571,894号和美国专利第5,587,458号。抗TREM2抗体片段还可以是“直链抗体”，例如如美国专利5,641,870中所述。所述直链抗体片段可为单特异性或双特异性片段。
(5)双特异性抗体和多特异性抗体
双特异性抗体(BsAb)是对至少两个不同表位(包括在同一或另一蛋白质(例如，一种或多种本公开的TREM2蛋白)上的那些表位)具有结合特异性的抗体。或者，BsAb的一部分可臂接以结合至靶标TREM2抗原，并且另一部分可与结合至第二蛋白质的臂组合。所述抗体可源自全长抗体或抗体片段(例如，F(ab')2双特异性抗体)。
制备双特异性抗体的方法为业内所已知。全长双特异性抗体的传统产生是基于两个免疫球蛋白重链/轻链对的共表达，其中所述两条链具有不同特异性。Millstein等，Nature,305:537-539(1983)。由于免疫球蛋白重链和轻链是随机分配，因此这些杂交瘤(四源杂交瘤)产生10种不同抗体分子的可能混合物，其中仅一种具有正确的双特异性结构。通常通过亲和色谱步骤进行的正确分子的纯化相当繁琐，并且产物产率较低。类似程序公开于WO 93/08829和Traunecker等，EMBO J.,10:3655-3659(1991)中。
根据不同方法，使具有所需结合特异性(抗体-抗原结合位点)的抗体可变结构域融合至免疫球蛋白恒定结构域序列。融合物优选具有免疫球蛋白重链恒定结构域，所述结构域包含铰链区、CH2区和CH3区的至少一部分。优选使含有轻链结合所需位点的第一重链恒定区(CH1)存在于这些融合物中的至少一者中。将编码免疫球蛋白重链融合物和(如果需要)免疫球蛋白轻链的DNA插入至单独表达载体中，并且共转染至适宜宿主生物体中。当用于构建的3种多肽链的不等比率提供最优选产率时，此共转染可为调整实施方案中3种多肽片段的相互比例提供较大灵活性。然而，当以等比率表达至少2种多肽链可产生高产率时或当所述比率并无特别重要意义时，可将2种或全部3种多肽链的编码序列插入一个表达载体中。
在此方法的优选实施方案中，双特异性抗体是由一臂中具有第一结合特异性的杂合免疫球蛋白重链和另一臂中的杂合免疫球蛋白重链-轻链对(提供第二结合特异性)构成。发现由于仅在一半双特异性分子中存在免疫球蛋白轻链提供容易的分离方式，所以此不对称结构有助于分离所需双特异性化合物与不需要的免疫球蛋白链组合。此方法公开于WO 94/04690中。关于产生双特异性抗体的其它细节，参见(例如)Suresh等，Methods inEnzymology 121:210(1986)；和Garber，Nature Reviews Drug Discovery 13,799-801(2014)。
根据WO 96/27011或美国专利第5,731,168号中所述的另一方法，可改造一对抗体分子之间的界面以使从重组细胞培养物回收的异二聚体的百分比最大化。优选界面包含抗体恒定结构域的CH3区的至少一部分。在此方法中，来自第一抗体分子的界面的一种或多种小氨基酸侧链经较大侧链(例如酪氨酸或色氨酸)置换。通过用较小氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)置换较大氨基酸侧链来在第二抗体分子的界面上产生尺寸与较大侧链相同或类似的补偿性“空腔”。此提供用于增加异二聚体相对于其它不需要的终产物(例如同二聚体)的产率的机制。
文献中已描述从抗体片段产生双特异性抗体的技术。举例来说，双特异性抗体可使用化学连接来制备。Brennan等，Science 229:81(1985)描述其中完整抗体经蛋白水解裂解以产生F(ab')2片段的程序。这些片段在二硫醇络合剂亚砷酸钠存在下被还原以稳定邻位二硫醇且防止分子间二硫键形成。然后，将所产生的Fab'片段转化成硫代硝基苯甲酸盐(TNB)衍生物。然后，将Fab'-TNB衍生物中的一者再转化成Fab'-TNB衍生物以形成双特异性抗体。所产生的双特异性抗体可用作选择性固定酶的剂。
Fab'片段可直接从大肠杆菌回收且化学偶合以形成双特异性抗体。Shalaby等，J.Exp.Med.175:217-225(1992)描述完全人源化双特异性抗体F(ab')2分子的产生。每一Fab'片段单独地从大肠杆菌分泌且在体外进行定向化学偶合以形成双特异性抗体。由此形成的双特异性抗体能够结合至过表达ErbB2受体的细胞和正常人类T细胞，以及触发人类细胞毒性淋巴细胞对人类乳房肿瘤靶标的溶胞活性。
还已描述直接从重组细胞培养物制备和分离二价抗体片段的各种技术。举例来说，已使用亮氨酸拉链产生二价异二聚体。Kostelny等，J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992)。通过基因融合将来自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽连接至两种不同抗体的Fab'部分。抗体同二聚体在铰链区被还原以形成单体且然后再氧化以形成抗体异二聚体。Hollinger等，Proc.Nat'l Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)所述的“双价抗体”技术已提供用于制备双特异性/二价抗体片段的替代机制。这些片段包含通过连接体连结至轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)，所述连接体过短而无法使同一链上的两个结构域间进行配对。因此，迫使一个片段的VH和VL结构域与另一片段的互补VL和VH结构域进行配对，由此形成两个抗原结合位点。还已报道通过使用单链Fv(sFv)二聚体来制备双特异性/二价抗体片段的另一策略。参见Gruber等，J.Immunol.,152:5368(1994)。
另一产生双特异性抗体的方法是指定受控Fab-臂交换(cFAE)，其是易于使用的产生双特异性IgG1(bsIgG1)的方法。所述方案涉及以下：(i)在CH3结构域中分开表达含有单一匹配点突变的两种亲代IgG1；(ii)在体外允许的氧化还原条件下将亲代IgG1混合以使半分子能够重组；(iii)去除还原剂以使链间二硫键再氧化；和(iv)使用基于色谱或基于质谱(MS)的方法测定交换效率和最终产物。所述方案在实验室规模(微克至毫克)和在设计用以模拟大规模制造(千克)的微型生物反应器规模(毫克至克)二者下产生具有常规IgG架构、特性和质量属性的bsAb。从优质纯化蛋白质开始，在2-3天内可获得≥95％的交换效率(包括质量控制)。参见Labrijn等，Natur Protocols 9,2450-2463(2014)；和Garber，NatureReviews Drug Discovery 13,799-801(2014)。
还涵盖具有两个以上化合价的抗体。举例来说，可制备三特异性抗体。Tutt等，J.Immunol.147:60(1991)。
例示性双特异性抗体可结合至给定分子(例如，本公开的TREM2蛋白)上的两个不同表位。在一些实施方案中，双特异性抗体结合至第一抗原(例如本公开的TREM2或DAP12蛋白)，并且第二抗原促进跨越血脑屏障转运。业内已知多种促进跨越血脑屏障转运的抗原(例如，参见Gabathuler R.，Approaches to transport therapeutic drugs across theblood-brain barrier to treat brain diseases,Neurobiol.Dis.37(2010)48-57)。此第二抗原包括(但不限于)运铁蛋白受体(TR)、胰岛素受体(HIR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2(LPR-1和LPR-2)、白喉毒素受体(包括CRM197(白喉毒素的无毒突变体))、骆马单一结构域抗体(例如TMEM 30(A)(翻转酶(Flippase)))、蛋白质转导结构域(例如TAT、Syn-B或穿膜肽)、聚精氨酸或通常带正电的肽、血管肽(例如ANG1005(例如，参见Gabathuler，2010))和在血脑屏障内皮细胞上富集的其它细胞表面蛋白质(例如，参见Daneman等，PLoS One.2010年10月29日；5(10):e13741)。在一些实施方案中，针对抗TREM2抗体的第二抗原可包括(但不限于)本公开的DAP12抗原。在其它实施方案中，结合至TREM2和DAP12二者的双特异性抗体可促进且增强一种或多种TREM2活性。在其它实施方案中，针对抗TREM2抗体的第二抗原可包括(但不限于)Aβ肽、抗原或α突触核蛋白抗原或Tau蛋白抗原或TDP-43蛋白抗原或普里昂蛋白抗原或亨庭顿蛋白抗原或RAN、翻译产物抗原，包括由甘氨酸-丙氨酸(GA)、甘氨酸-脯氨酸(GP)、甘氨酸-精氨酸(GR)、脯氨酸-丙氨酸(PA)或脯氨酸-精氨酸(PR)构成的二肽重复序列(DPR肽)。
(6)多价抗体
多价抗体可较二价抗体更快地由表达与抗体所结合抗原的细胞内化(且/或分解代谢)。本公开的抗TREM2抗体或其抗体片段可以是具有三个或更多个抗原结合位点的多价抗体(不同于IgM类)(例如，四价抗体)，其可通过重组表达编码抗体多肽链的核酸容易地产生。多价抗体可包含二聚化结构域和三个或更多个抗原结合位点。优选的二聚化结构域包含Fc区或铰链区。在此情形中，抗体将包含Fc区和Fc区氨基末端的三个或更多个抗原结合位点。本文的优选多价抗体含有3个至约8个、但优选4个抗原结合位点。多价抗体含有至少一条多肽链(且优选两条多肽链)，其中所述多肽链包含两个或更多个可变结构域。举例来说，所述多肽链可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc，其中VD1是第一可变结构域，VD2是第二可变结构域，Fc是Fc区的一条多肽链，X1和X2表示氨基酸或多肽，并且n是0或1。类似地，所述多肽链可包含VH-CH1-柔性连接体-VH-CH1-Fc区链；或VH-CH1-VH-CH1-Fc区链。本文的多价抗体优选还包含至少两个(且优选四个)轻链可变结构域多肽。本文的多价抗体可(例如)包含约2个至约8个轻链可变结构域多肽。本文所涵盖的轻链可变结构域多肽包含轻链可变结构域且任选地还包含CL结构域。多价抗体可识别TREM2抗原以及不限于以下的其它抗原：Aβ肽、抗原或α突触核蛋白抗原或Tau蛋白抗原或TDP-43蛋白抗原或普里昂蛋白抗原或亨庭顿蛋白抗原或RAN、翻译产物抗原，包括由甘氨酸-丙氨酸(GA)、甘氨酸-脯氨酸(GP)、甘氨酸-精氨酸(GR)、脯氨酸-丙氨酸(PA)或脯氨酸-精氨酸(PR)构成的二肽重复序列(DPR肽)、胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体。运铁蛋白受体或促进抗体跨越血脑屏障转移的任何其它抗原。
(7)效应功能改造
还可能需要修饰本公开的抗TREM2抗体以改良效应功能且/或延长抗体的血清半衰期。举例来说，恒定区上的Fc受体结合位点可被修饰或突变以去除或降低与某些Fc受体(例如FcγRI、FcγRII和/或FcγRIII)的结合亲和力，以降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在一些实施方案中，通过去除抗体的Fc区(例如，在IgG的CH 2结构域中)的N-糖基化来削弱效应功能。在一些实施方案中，如PCT WO 99/58572和Armour等，MolecularImmunology 40:585-593(2003)；Reddy等，J.Immunology 164:1925-1933(2000)中所述，通过修饰例如人类IgG的233-236、297和/或327-331等区来削弱效应功能。在其它实施方案中，还可能需要修饰本公开的抗TREM2抗体以改良效应功能，从而增加对含有ITIM的FcgRIIb(CD32b)的发现选择性以增加TREM2抗体在毗邻细胞上的聚集而不使体液反应(包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用)活化。
为延长抗体的血清半衰期，可将补救受体结合表位并入至抗体(尤其抗体片段)中，如美国专利5,739,277中所述。如本文所用，术语“补救受体结合表位”是指IgG分子(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc区的表位，其负责延长IgG分子的体内血清半衰期。
(8)其它氨基酸序列修饰
还涵盖对本公开的抗TREM2抗体或其抗体片段的氨基酸序列修饰。举例来说，可能需要改良抗体或抗体片段的结合亲和力和/或其它生物学性质。抗体或抗体片段的氨基酸序列变体是通过将适当核苷酸变化引入至编码所述抗体或抗体片段的核酸中或通过肽合成来制备。所述修饰包括(例如)抗体的氨基酸序列内残基的缺失和/或插入和/或取代。可进行缺失、插入和取代的任一组合以实现最终构建体，条件是最终构建体具有所需特性(即，与本公开的TREM2蛋白结合或物理相互作用的能力)。氨基酸变化还可改变抗体的翻译后过程，例如改变糖基化位点的数目或位置。
如Cunningham和Wells在Science,244:1081-1085(1989)中所述，可用于鉴别抗TREM2抗体中是优选诱变位置的某些残基或区的方法称为“丙氨酸扫描诱变”。此处，鉴别残基或靶标残基组(例如，带电残基，例如arg、asp、his、lys和glu)，并且由中性或带负电的氨基酸(最优选为丙氨酸或聚丙氨酸)置换以实现氨基酸与靶标抗原的相互作用。然后通过在取代位点或针对取代位点引入另外或其它变体来改良展现对取代具有功能敏感性的那些氨基酸位置。因此，在预先确定引入氨基酸序列变异的位点时，无需预先确定突变本身的性质。举例来说，为测定给定位点处突变的性能，在靶标密码子或区处进行丙氨酸扫描诱变或随机诱变且针对所需活性筛选所表达的抗体变体。
氨基酸序列插入包括氨基-(“N”)和/或羧基-(“C”)末端融合物(长度在一个残基至含有上百或更多残基的多肽范围内)，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N-末端甲硫胺酰基残基的抗体或与细胞毒性多肽融合的抗体。抗体分子的其它插入变体包括抗体的N末端或C末端与酶或延长抗体血清半衰期的多肽的融合物。
另一变体类型是氨基酸取代变体。这些变体在抗体分子中至少一个氨基酸残基由不同残基置换。取代诱变的最受关注的位点包括超变区，但还涵盖FR改变。保守取代示于下表C中的“优选取代”标题下。如果所述取代引起生物学活性改变，那么可引入更重要的改变(表B中命名为“例示性取代”，或如下文参考氨基酸类别所进一步描述)，并且对产物进行筛选。
表B：氨基酸取代
对抗体生物学性质的实质修饰可通过选择在维持以下特性的效应方面显著不同的取代来实现：(a)取代区域中多肽主链的结构，例如，呈褶板或螺旋构型，(b)靶位点处分子的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。基于常见侧链性质将天然残基分为以下各组：
(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；
(2)中性亲水性：cys、ser、thr；
(3)酸性：asp、glu；
(4)碱性：asn、gln、his、lys、arg；
(5)影响链定向的残基：gly、pro；和
(6)芳香族残基：trp、tyr、phe。
非保守性取代使得需要将这些类别中的一者的成员交换为另一类别。
不参与维持抗体的适当构型的任一半胱氨酸残基通常还可经丝氨酸取代，以改良分子的氧化稳定性且防止异常交联。相反，可将一个或多个半胱氨酸键添加至抗体以改良其稳定性(尤其在抗体是抗体片段(例如Fv片段)的情形下)。
取代变体的特别优选类型涉及取代亲代抗体(例如人源化或人类抗TREM2抗体)的一个或多个超变区残基。通常，所选用于进一步开发的一种或多种所得变体将相对于产生所述变体的亲代抗体具有改良的生物学性质。产生所述取代变体的便捷方式涉及使用噬菌体展示进行的亲和力成熟。简单地说，使若干超变区位点(例如6-7个位点)突变以在每一位点产生所有可能的氨基取代。由此产生的抗体变体以单价方式以与每一颗粒内所封装的M13基因III产物的融合物形式从丝状噬菌体颗粒展示出来。然后针对其生物学活性(例如，结合亲和力)来筛选噬菌体展示的变体，如本文所公开。为鉴别用于修饰的候选超变区位点，可进行丙氨酸扫描诱变以鉴别显著促进抗原结合的超变区残基。或者或另外，测定抗原-抗体复合物的晶体结构以鉴别抗体与抗原(例如，本公开的TREM2蛋白)之间的接触点可能有益。所述接触残基和附近残基是根据本文所述技术的候选取代残基。一旦产生所述变体，那么如本文所述对变体组进行筛选，并且可选择在一个或多个相关测定中具有优越性质的抗体以供进一步开发。亲和力成熟还可通过采用酵母呈现技术来进行，例如WO2009/036379A2；WO2010105256；WO2012009568；和Xu等，Protein Eng.Des.Sel.,26(10):663-70(2013)中所公开的技术。
抗体的另一类氨基酸变体改变抗体的初始糖基化模式。改变意指缺失一个或多个于抗体中发现的碳水化合物部分，和/或增加一个或多个在抗体中不存在的糖基化位点。
抗体的糖基化通常是N-连接或O-连接。N-连接是指碳水化合物部分与天冬酰胺残基的侧链连接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸外的任一氨基酸)是碳水化合物部分与天冬酰胺侧链酶促连接的识别序列。因此，多肽中存在这些三肽序列中的任一者均可产生潜在糖基化位点。O-连接的糖基化是指糖N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一者与羟基氨基酸(最常见为丝氨酸或苏氨酸，但还可使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸)的连接。
将糖基化位点添加至抗体可通过改变氨基酸序列以使其含有上述三肽序列中的一者或多者(对于N-连接糖基化位点)便捷地完成。还可通过向初始抗体的序列添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或用一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基进行取代(对于O-连接糖基化位点)来实现所述改变。
编码抗IgE抗体的氨基酸序列变体的核酸分子是通过业内已知的多种方法来制备。这些方法包括(但不限于)从天然来源分离(在天然氨基酸序列变体的情形下)或通过对抗体(例如，本公开的抗TREM2抗体)或抗体片段的先前所制备变体或非变体形式进行寡核苷酸介导的(或定点)诱变、PCR诱变和盒式诱变来制备。
(9)其它抗体修饰
本公开的抗TREM2抗体或其抗体片段可进一步被修饰以含有业内已知且易于获得的其它非蛋白质性部分，或含有业内已知且易于获得的不同类型的药物缀合物。优选地，适于衍生抗体的部分是水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括(但不限于)聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚-1,3-二氧杂环戊烷、聚-1,3,6-三恶烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)和聚葡萄糖或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇和其混合物。聚乙二醇丙醛可因其在水中具有稳定性而在制造方面具有优势。聚合物可具有任何分子量，并且可为具支链或无支链。连接至抗体的聚合物的数目可有所变化，并且如果连接一个以上的聚合物，那么其可为相同或不同分子。一般来说，衍生化所用聚合物的数目和/或类型可基于包括(但不限于)以下的考虑因素来确定：待改良抗体的具体性质或功能、抗体衍生物是否将用于所界定条件下的疗法等。所述技术和其它适宜配制剂公开于Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，第20版，Alfonso Gennaro编辑，Philadelphia College ofPharmacy and Science(2000)中。
药物缀合涉及将生物活性细胞毒性(抗癌)酬载或药物与特异性靶向某一肿瘤标记物(例如理想地仅发现于肿瘤细胞中或肿瘤细胞上的蛋白质)的抗体偶合。抗体在体内追踪这些蛋白质且将自身附着至癌细胞表面。抗体与靶蛋白(抗原)之间的生物化学反应在肿瘤细胞中触发信号，然后所述肿瘤细胞将抗体与细胞毒素一起吸收或内化。在将ADC内化后，细胞毒性药物释放且杀死癌症。由于此靶向，因此理想地所述药物具有较低的副作用且给出较其它化学治疗剂更宽的治疗窗。缀合如所公开抗体的技术为业内所已知(例如，参见Jane de Lartigue，OncLive 2012年7月5日；ADC Review on antibody-drug conjugates；和Ducry等，(2010).Bioconjugate Chemistry 21(1):5-13)。
结合测定和其它测定
可测试本公开的抗TREM2抗体的抗原结合活性，例如通过已知方法(例如ELISA、西方墨点等)来进行。
在一些实施方案中，可使用竞争测定来鉴别与表2A至表2C、表3A至表3C、表4A至表4D、表5A至表5D、表6和表7中所列示或选自以下的抗体中的任一者竞争与TREM2结合的抗体：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。在某些实施方案中，所述竞争性抗体结合至由表2A至表2C、表3A至表3C、表4A至表4D、表5A至表5D、表6和表7中所列示或选自以下的抗体中的任一者结合的相同表位(例如，线性或构象表位)：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。用于定位抗体所结合表位的详细例示性方法提供于Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols”，Methods inMolecular Biology第66卷(Humana Press,Totowa,NJ)中。
在例示性竞争测定中，将固定化TREM2或在细胞表面上表达TREM2的细胞于包含第一标记的抗体(其结合至TREM2(例如，人类或非人类灵长类动物))和第二未标记的抗体(正在测试其与第一抗体竞争与TREM2的结合的能力)的溶液中培育。所述第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定化TREM2或表达TREM2的细胞于包含第一标记的抗体而无第二未标记的抗体的溶液中培育。在允许第一抗体与TREM2结合的条件下培育后，去除过量未结合抗体，并且测量与固定化TREM2或表达TREM2的细胞缔合的标记的量。如果与固定化TREM2或表达TREM2的细胞缔合的标记的量在测试样品中相对于对照样品样大体上减少，那么此指示第二抗体与第一抗体竞争与TREM2的结合。参见Harlow和Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY)。
核酸、载体和宿主细胞
本公开的抗TREM2抗体可使用重组方法和组合物来产生，例如如美国专利第4,816,567号中所述。在一些实施方案中，提供具有编码本公开的任一抗TREM2抗体的核苷酸序列的分离的核酸。所述核酸可编码含有抗TREM2抗体的VL的氨基酸序列和/或含有抗TREM2抗体的VH的氨基酸序列(例如，抗体的轻链和/或重链)。在一些实施方案中，提供一个或多个含有所述核酸的载体(例如，表达载体)。在一些实施方案中，还提供含有所述核酸的宿主细胞。在一些实施方案中，宿主细胞含有以下各项(例如，已经以下各项转化)：(1)含有编码含有抗体的VL的氨基酸序列和含有抗体的VH的氨基酸序列的核酸的载体，或(2)含有编码含有抗体的VL的氨基酸序列的核酸的第一载体，和含有编码含有抗体的VH的氨基酸序列的核酸的第二载体。在一些实施方案中，宿主细胞是真核细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如，Y0、NS0、Sp20细胞)。本公开的宿主细胞还包括(但不限于)分离的细胞、体外培养细胞和离体培养细胞。
提供制备本公开的抗TREM2抗体的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在适于表达抗TREM2抗体的条件下培养含有编码所述抗体的核酸的本公开的宿主细胞。在一些实施方案中，所述抗体随后从宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收。
为重组产生本公开的抗TREM2抗体，将编码所述抗TREM2抗体的核酸分离且将其插入至一个或多个载体中以用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。此核酸可使用常规程序容易地分离且定序(例如，通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
本文所述的含有编码本公开的任一抗TREM2抗体或其片段、多肽(包括抗体)的核酸序列的适宜载体包括(但不限于)克隆载体和表达载体。适宜克隆载体可根据标准技术来构建，或可选自业内可获得的大量克隆载体。虽然所选择的克隆载体可根据打算使用的宿主细胞而有所变化，但可用的克隆载体通常具有自复制的能力，可具有特定限制性核酸内切酶的单一靶标，且/或可携带可用于选择含有所述载体的克隆的标记物的基因。适宜实例包括质粒和细菌病毒，例如，pUC18、pUC19、Bluescript(例如，pBS SK+)和其衍生物、mp18、mp19、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌体DNA和穿梭载体(例如pSA3和pAT28)。这些和许多其它克隆载体可从商业供应商获得，例如BioRad、Strategene和Invitrogen。
表达载体通常是含有本公开的核酸的可复制的多核苷酸构建体。表达载体可在宿主细胞中作为游离基因体或作为染色体DNA的整合部分来复制。适宜表达载体包括(但不限于)质粒、病毒载体，包括腺病毒、腺相关病毒、反转录病毒、粘接质粒和PCT公开案第WO 87/04462号中所公开的一种或多种表达载体。载体组件可通常包括(但不限于)以下中的一者或多者：信号序列；复制起点；一个或多个标记物基因；适宜转录控制元件(例如启动子、增强子和终止子)。对于表达(即，翻译)来说，通常还需要一个或多个翻译控制元件，例如核糖体结合位点、翻译起始位点和终止密码子。
可通过多种适当方式中的任一者将含有相关核酸的载体引入至宿主细胞中，所述方式包括电穿孔；采用氯化钙、氯化铷、磷酸钙、DEAE-聚葡萄糖或其它物质的转染；微粒轰击；脂转染；和感染(例如，其中载体是感染物(例如牛痘病毒))。引入载体或多核苷酸的选择将通常取决于宿主细胞的特征。在一些实施方案中，载体含有含一个或多个编码本公开的抗TREM2抗体的氨基酸序列的核酸。
用于克隆或表达编码抗体的载体的适宜宿主细胞包括原核或真核细胞。举例来说，尤其在不需要糖基化和Fc效应功能时，本公开的抗TREM2抗体可在细菌中产生。关于抗体片段和多肽在细菌中的表达(例如，美国专利第5,648,237号、第5,789,199号和第5,840,523号；和Charlton，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo编辑，HumanaPress,Totowa,NJ,2003)，第245-254页，其描述抗体片段在大肠杆菌中的表达)。表达后，可以可溶性部分从细菌细胞团分离抗体且可将其进一步纯化。
除原核生物以外，真核微生物(例如丝状真菌或酵母)也是编码抗体的载体的适宜克隆或表达宿主，包括其糖基化路径已经“人源化”，从而产生具有部分或完全人类糖基化模式的抗体的真菌和酵母菌株(例如，Gerngross，Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)；和Li等，Nat.Biotech.24:210-215(2006))。
用于表达糖基化抗体的适宜宿主细胞也可源自多细胞生物体(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴别出可结合昆虫细胞使用、尤其用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的多种杆状病毒株。还可利用植物细胞培养物作为宿主(例如，美国专利第5,959,177号、第6,040,498号、第6,420,548号、第7,125,978号和第6,417,429号，其描述用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术。)。
还可使用脊椎动物细胞作为宿主。举例来说，可使用适应于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系。可用哺乳动物宿主细胞系的其它实例是由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人类胚肾系(293或293细胞，如(例如)Graham等，J.Gen Virol.36:59(1977)中所述)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠支持细胞(TM4细胞，如(例如)Mather，Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人类子宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；布法罗大鼠肝细胞(buffalo rat liver cell)(BRL 3A)；人类肺细胞(W138)；人类肝细胞(Hep G2)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562)；TRI细胞，如(例如)Mather等，Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中所述；MRC 5细胞；和FS4细胞。其它可用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；和骨髓瘤细胞系，例如Y0、NS0和Sp2/0。关于适于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见(例如)Yazaki和Wu，Methods inMolecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo编辑，Humana Press,Totowa,NJ)，第255-268页(2003)。
药物组合物
可通过将本公开的抗TREM2抗体与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合将所述抗体并入至多种配制剂中以用于治疗性施用，并且可调配成呈固体、半固体、液体或气态形式的制剂。所述配制剂的实例包括(但不限于)片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏剂、溶液、栓剂、注射液、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶。根据于所需的配制剂而定，药物组合物可包括药学上可接受、无毒的稀释剂载体，其是常用于调配用于动物或人类施用的药物组合物的媒剂。选择稀释剂以便不影响组合的生物学活性。所述稀释剂的实例包括(但不限于)蒸馏水、缓冲水、生理盐水、PBS、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液和汉克氏溶液(Hank's solution)。本公开的药物组合物或配制剂可还包括其它载体、佐剂或无毒、非治疗性、非免疫原性稳定剂、赋形剂和诸如此类。所述组合物还可包括接近生理条件的其它物质，例如pH调整剂和缓冲剂、毒性调整剂、润湿剂和清洁剂。
本公开的药物组合物还可包括多种稳定剂中的任一者，例如抗氧化剂。当药物组合物包括多肽时，所述多肽可与增强所述多肽的体内稳定性或以其它方式增强其药理学性质(例如，延长所述多肽的半衰期、降低其毒性和增强溶解性或吸收)的各种熟知化合物复合。所述修饰或复合剂的实例包括(但不限于)硫酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。组合物的多肽还可与增强其体内属性的分子复合。所述分子包括(但不限于)碳水化合物、多胺、氨基酸、其它肽、离子(例如，钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锰离子)和脂质。
适于各种类型的施用的配制剂的其它实例可参见Remington's PharmaceuticalSciences,Mace Publishing Company,Philadelphia,PA，第17版(1985)。关于药物递送方法的简短综述，参见Langer,Science249:1527-1533(1990)。
对于经口施用来说，活性成分可以固体剂型施用，例如胶囊、片剂和粉末，或以液体剂型施用，例如酏剂、糖浆和悬浮液。所述活性组分可与非活性成分和粉状载体一起囊封于明胶胶囊中，所述非活性成分和粉状载体例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁。可添加以提供所需色彩、味道、稳定性、缓冲能力、分散或其它已知所需特征的其它非活性成分的实例是红色氧化铁、硅胶、月桂基硫酸钠、二氧化钛和可食用白墨。可使用类似稀释剂来制备压制片剂。片剂和胶囊二者均可制造为持续释放产物以在数小时时段内连续释放药剂。压制片剂可经糖包衣或膜包衣以掩蔽任何不良味道且保护片剂免受大气影响，或经肠溶包衣以选择性地在胃肠道中崩解。用于经口施用的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受性。
适于非经肠施用的配制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，所述水性和非水性等渗无菌注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和可使配制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，所述水性和非水性无菌悬浮液可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。
用于调配药物组合物的组分优选具有高纯度且大体上不含潜在有害的污染物(例如，至少为国家食品(NF)级，通常至少为测定级，并且更通常至少为医药级)。此外，打算用于体内使用的组合物通常无菌。就给定化合物必须在使用之前合成来说，所得产物通常大体上不含任何潜在毒性剂，尤其可在合成或纯化工艺期间存在的任何内毒素。用于非经肠施用的组合物也无菌、大体上等渗且在GMP条件下制得。
配制剂可经优化以在脑或中枢神经系统中保留且稳定。当将剂施用至颅腔室中时，需要所述剂保留在所述腔室中，并且不扩散或以其它方式跨越血脑屏障。稳定技术包括交联、多聚化或连接至例如聚乙二醇、聚丙烯酰胺、中性蛋白质载体等基团以实现分子量的增加。
用于延长保留的其它策略包括将抗体(例如本公开的抗TREM2抗体)包埋在可生物降解或可生物蚀解的植入物中。治疗活性剂的释放速率受穿过聚合基质的运输速率和植入物的生物降解控制。药物穿过聚合物屏障的运输还将受化合物溶解性、聚合物亲水性、聚合物交联的程度、聚合物在吸收水时以使聚合物屏障对药物来说更具渗透性的膨胀、植入物的几何形状和诸如此类影响。植入物的尺寸与选择作为植入部位的区的大小和形状相称。植入物可以是颗粒、薄片、贴片、斑块、纤维、微胶囊和诸如此类，并且可具有与所选插入位点相容的任何大小或形状。
植入物可以是整体的，即活性剂均匀地分布在整个聚合基质中，或被囊封，其中活性剂储库由聚合基质囊封。待采用的聚合组合物的选择将随施用部位、所需的治疗时期、患者耐受性、待治疗疾病的性质和诸如此类变化。聚合物的特性将包括植入部位的可生物降解性、与相关剂的相容性、囊封的容易性、生理环境中的半衰期。
可采用的可生物降解的聚合组合物可以是有机酯或醚，所述有机酯或醚在降解时产生生理学上可接受的降解产物，包括单体。可使用酸酐、酰胺、原酸酯或诸如此类自身或与其它单体的组合。聚合物将是缩合聚合物。聚合物可交联或不交联。尤为关注者是羟基脂肪族羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)和多糖。相关聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、聚己内酯和其组合的聚合物。通过采用L-乳酸盐或D-乳酸盐，实现缓慢生物降解的聚合物，而外消旋物使降解大体上增强。乙醇酸和乳酸的共聚物尤为受关注，其中生物降解速率受乙醇酸与乳酸的比率控制。降解最快的共聚物具有大致相等量的乙醇酸和乳酸，其中任一均聚物更耐降解。乙醇酸与乳酸的比率还将影响植入物的脆性，其中对于较大的几何形状来说需要更具柔性的植入物。相关多糖为海藻酸钙和官能化纤维素、尤其特征在于水不溶性、分子量为约5kD至500kD等的羧基甲基纤维素酯。本发明的植入物中还可采用可生物降解的水凝胶。水凝胶通常是共聚物材料，所述共聚物材料的特征在于能够吸收液体。可采用的例示性可生物降解的水凝胶描述于Heller，Hydrogels in Medicine andPharmacy,N.A.Peppes编辑，第III卷，CRC Press,Boca Raton,Fla.,1987，第137-149页中。
医药剂量
含有本公开的抗TREM2抗体的本公开的药物组合物可根据已知方法向需要用抗TREM2抗体治疗的个体、优选人类施用，所述已知方法例如作为浓注静脉内施用或通过经一段时期连续输注、通过肌内、腹膜内、脑脊髓内、颅内、脊椎内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、经口、经局部或吸入途径。
本公开的药物组合物的剂量和所需药物浓度可根据于所设想的具体用途有所变化。适当剂量或施用途径的确定为所属领域技术人员所熟知。动物实验为确定用于人类疗法的有效剂量提供可靠指导。有效剂量的物种间推算(interspecies scaling)可遵循Mordenti,J.和Chappell,W.“The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics”，Toxicokinetics and New Drug Development,Yacobi等编辑，Pergamon Press,New York1989，第42-46页中所述的原理进行。
对于体内施用本公开的任一抗TREM2抗体来说，正常剂量值可从每天约10ng/kg直至约100mg/kg个体体重或更多、优选约1mg/kg/天至10mg/kg/天变化，这取决于施用途径。对于经若干天或更久的重复施用来说，根据于待治疗疾病、病症或病状的严重程度而定，持续治疗直至实现对症状的所需阻抑为止。
例示性投用方案可包括施用约2mg/kg初始剂量的抗TREM2抗体，之后每隔一周为约1mg/kg的每周维持剂量。根据医师希望实现的药物代谢动力学衰减的模式而定，其它剂量方案还可为有用的。举例来说，本文涵盖每周投用个体1次至21次。在某些实施方案中，可使用在约3μg/kg至约2mg/kg范围内(例如约3μg/kg、约10μg/kg、约30μg/kg、约100μg/kg、约300μg/kg、约1mg/kg和约2mg/kg)的投用。在某些实施方案中，投用频率是每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天一次、每周一次、每两周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次或每月一次、每两个月一次、每三个月一次或更久。通过常规技术和测定可容易地监测疗法的进展。投用方案(包括所施用的抗TREM2抗体)可随时间变化，与所用剂量无关。
特定抗TREM2抗体的剂量可在已给予一或多次抗TREM2抗体施用的个体中凭经验确定。给予个体递增剂量的抗TREM2抗体。为评价抗TREM2抗体的性能，可监测本公开的任何疾病、病症或病状(例如，失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、Nasu-Hakola病和多发性硬化)的临床症状。
本公开的抗TREM2抗体的施用可以是连续的或间歇的，这取决于(例如)接受者的生理状况、施用目的为治疗性或预防性和熟练从业者所已知的其它因素。抗TREM2抗体的施用可在预选时间段内基本上连续或可呈一系列间隔剂量。
关于具体递送剂量和方法的指导提供于文献中；参见(例如)美国专利第4,657,760号；第5,206,344号；或第5,225,212号。以下是在本公开的范围内：不同配制剂将对不同治疗和不同病症有效，并且打算治疗特定器官或组织的施用可能需要以不同于施用另一器官或组织的方式递送。此外，剂量可通过一或多次分开施用或通过连续输注来施用。对于经若干天或更久的重复施用来说，根据病状而定，持续治疗直至疾病症状出现所需阻抑为止。然而，可使用其它剂量方案。通过常规技术和测定可容易地监测此疗法的进展。
治疗用途
如本文所公开，本公开的抗TREM2抗体可用于预防以下疾病、降低以下疾病的风险或治疗以下疾病：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和/或流感嗜血杆菌。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体是激动剂抗体。
在一些实施方案中，本公开提供预防以下疾病、降低以下疾病的风险或治疗患有以下疾病的个体的方法：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、库贾二氏病、常压性水脑症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨庭顿氏病、tau蛋白病变病、Nasu-Hakola病、中风、急性创伤、慢性创伤、认知缺陷、记忆丧失、狼疮、急性和慢性结肠炎、类风湿性关节炎、伤口愈合、克隆氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肥胖症、疟疾、自发性震颤、中枢神经系统狼疮、贝赛特氏病、帕金森氏病、路易氏体型失智症、多系统萎缩、夏伊-德雷格综合征、进行性核上性麻痹、皮质基底神经节变性、急性播散性脑脊髓炎、肉芽肿病症、类肉瘤病、衰老疾病、癫痫、脊髓损伤、创伤性脑损伤、年龄相关性黄斑变性、青光眼、色素性视网膜炎、视网膜变性、呼吸道感染、败血症、眼部感染、全身性感染、狼疮、关节炎、多发性硬化、低骨密度、骨质疏松症、骨生成、骨质石化病、佩吉特氏病、癌症膀胱癌、脑癌、乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤、真性多血症、原发性血小板增多症、原发性或特发性骨髓纤维化、原发性或特发性骨髓硬化、髓源性肿瘤、表达TREM2的肿瘤、甲状腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、锥体虫感染、克氏锥虫感染、绿脓杆菌感染、杜氏利什曼虫感染、B群链球菌感染、空肠弯曲杆菌感染、脑膜炎双球菌感染、I型HIV和流感嗜血杆菌，其是通过向个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用至少一种特异性结合至抑制性检查点分子的抗体，和/或另一标准或研究性抗癌疗法。在一些实施方案中，所述特异性结合至抑制性检查点分子的抗体是与分离的抗体组合施用。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至抑制性检查点分子的抗体是选自抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗PD-L2抗体、抗PD-1抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体和抗HVEM抗体、抗B淋巴细胞和T淋巴细胞弱化因子(BTLA)抗体、抗杀手抑制性受体(KIR)抗体、抗GAL9抗体、抗TIM3抗体、抗A2AR抗体、抗LAG-3抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗CD27抗体和它们的任何组合。在一些实施方案中，所述标准或研究性抗癌疗法是一种或多种选自以下的疗法：放射疗法、细胞毒性化学疗法、靶向疗法、激素疗法、伊马替尼(imatinib)曲妥珠单抗(trastuzumab)贝伐珠单抗(bevacizumab)奥法木单抗(Ofatumumab)利妥昔单抗(Rituximab) 冷冻疗法、消融(ablation)、射频消融、授受性细胞转移(ACT)、嵌合抗原受体T细胞转移(CAR-T)、疫苗疗法和细胞因子疗法。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用至少一种特异性结合至抑制性细胞因子的抗体。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至抑制性细胞因子的抗体是与分离的抗体组合施用。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至抑制性细胞因子的抗体是选自抗CCL2抗体、抗CSF-1抗体、抗IL-2抗体和它们的任何组合。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用至少一种特异性结合至刺激性检查点蛋白的激动性抗体。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至刺激性检查点蛋白的激动性抗体是与分离的抗体组合施用。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至刺激性检查点蛋白的激动性抗体是选自激动剂抗CD40抗体、激动剂抗OX40抗体、激动剂抗ICOS抗体、激动剂抗CD28抗体、激动剂抗CD137/4-1BB抗体、激动剂抗CD27抗体、激动剂抗糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR抗体和它们的任何组合。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用至少一种刺激性细胞因子。在一些实施方案中，所述至少一种刺激性细胞因子是与分离的抗体组合施用。在一些实施方案中，所述至少一种刺激性细胞因子是选自TNF-α、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、趋化介素蛋白质家族的TGF-β成员、IL20家族成员、IL-33、LIF、OSM、CNTF、TGF-β、IL-11、IL-12、IL-17、IL-8、IL-23、IFN-α、IFN-β、IL-2、IL-18、GM-CSF、G-CSF和它们的任何组合。
在一些实施方案中，本公开提供预防阿兹海默氏病、降低阿兹海默氏病的风险或治疗患有阿兹海默氏病的个体的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体使一种或多种炎症性介质的表达增加，所述炎症性介质例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc和它们的任何组合。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体使一种或多种炎症性介质的表达降低，所述炎症性介质例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL和它们的任何组合。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体使个体中(例如，个体的脑中)Aβ肽的含量降低。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体使个体脑中的CD11b+小神经胶质细胞的数量增加。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体使个体的记忆力增加。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体使个体的认知缺陷降低。在一些实施方案中，所述抗TREM2抗体使个体的运动协调增加。
在一些实施方案中，本公开提供增加有需要的个体的记忆力、降低认知缺陷或两者的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
在一些实施方案中，本公开提供增加有需要的个体的运动协调的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
在一些实施方案中，本公开提供降低有需要的个体的Aβ肽含量的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
在一些实施方案中，本公开提供增加有需要的个体的CD11b+小神经胶质细胞数量的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
在一些实施方案中，本公开提供增加有需要的个体的FLT1、OPNCSF1、CD11c和AXL中的一者或多者的含量的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
在一些实施方案中，举例来说，与一种或多种炎症性介质(例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc和它们的任何组合)在未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的一个或多个细胞中的表达相比，所述抗TREM2抗体可使一种或多种炎症性介质(例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc和它们的任何组合)在个体的一个或多个细胞中的表达增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。在其它实施方案中，举例来说，与一种或多种炎症性介质(例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc和它们的任何组合)在未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的一个或多个细胞中的表达相比，所述抗TREM2抗体使一种或多种炎症性介质(例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc和它们的任何组合)在个体的一个或多个细胞中的表达增加至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些实施方案中，举例来说，与一种或多种炎症性介质(例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL和它们的任何组合)在未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的一个或多个细胞中的表达相比，所述抗TREM2抗体可使一种或多种炎症性介质(例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL和它们的任何组合)在个体的一个或多个细胞中的表达降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。在其它实施方案中，举例来说，与一种或多种炎症性介质(例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL和它们的任何组合)在未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的一个或多个细胞中的表达相比，所述抗TREM2抗体使一种或多种炎症性介质(例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL和它们的任何组合)在个体的一个或多个细胞中的表达降低至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些实施方案中，举例来说，与和神经变性疾病相关的2期小神经胶质细胞类型(DAM)标记物(例如Trem2、Cst7、Cts1、Lp1、Cd9、Ax1、Csf1、Cc16、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2和它们的任何组合)在未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的一个或多个细胞中的表达相比，所述抗TREM2抗体可将一种或多种DAM标记物(例如Trem2、Cst7、Cts1、Lp1、Cd9、Ax1、Csf1、Cc16、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2和它们的任何组合)在个体的一个或多个细胞中的表达调节至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。参见Keren-Shaul等，Cell 169:1276-1290(2017)，其是以全文引用的方式并入。在其它实施方案中，举例来说，与一种或多种DAM标记物(例如Trem2、Cst7、Cts1、Lp1、Cd9、Ax1、Csf1、Cc16、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2和它们的任何组合)在未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的一个或多个细胞中的表达相比，所述抗TREM2抗体将一种或多种DAM标记物(例如Trem2、Cst7、Cts1、Lp1、Cd9、Ax1、Csf1、Cc16、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2和它们的任何组合)在个体的一个或多个细胞中的表达调节至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。在一些实施方案中，DAM标记物是Cst7。在一些实施方案中，DAM标记物是Ccl6。在一些实施方案中，DAM标记物是Itgax。在一些实施方案中，调节是增加的表达。
本文进一步提供确定个体是针对抗TREM2抗体治疗的反应者或非反应者的方法，包括以下步骤：(a)测量一种或多种与神经变性疾病相关的2期小神经胶质细胞类型(DAM)标记物(例如Trem2、Cst7、Cts1、Lp1、Cd9、Ax1、Csf1、Cc16、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2和它们的任何组合)在个体进行治疗前从所述个体获得的样品中的含量，(b)测量一种或多种与神经变性疾病相关的2期小神经胶质细胞类型(DAM)标记物(例如Trem2、Cst7、Cts1、Lp1、Cd9、Ax1、Csf1、Cc16、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2和它们的任何组合)在个体进行第一次治疗后的时间点从所述个体获得的样品中的含量，和(c)将在步骤ii)测量的含量与在步骤i)测量的含量进行比较，其中所述含量之间的差异指示所述个体为反应者或非反应者。在一些实施方案中，所述含量之间的差异增加且指示所述个体为反应者。在一些实施方案中，所述含量之间的差异降低或无变化且指示所述个体为非反应者。在一些实施方案中，DAM标记物是Cst7。在一些实施方案中，DAM标记物是Cc16。在一些实施方案中，DAM标记物是Itgax。
在一些实施方案中，举例来说，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的一个或多个细胞中Aβ肽的含量相比，所述抗TREM2抗体可将个体的一个或多个细胞中Aβ肽的含量降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。在其它实施方案中，举例来说，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的一个或多个细胞中Aβ肽的含量相比，所述抗TREM2抗体将个体的一个或多个细胞中Aβ肽的含量降低至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些实施方案中，举例来说，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的记忆力相比，所述抗TREM2抗体可使个体的记忆力增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。在其它实施方案中，举例来说，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的记忆力相比，所述抗TREM2抗体使个体的记忆力增加至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些实施方案中，举例来说，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的认知缺陷相比，所述抗TREM2抗体可使个体的认知缺陷降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。在其它实施方案中，举例来说，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的认知缺陷相比，所述抗TREM2抗体使个体的认知缺陷降低至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些实施方案中，举例来说，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的运动协调相比，所述抗TREM2抗体可使个体的运动协调增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％或至少200％。在其它实施方案中，举例来说，与未用本公开的抗TREM2抗体治疗的相应个体的运动协调相比，所述抗TREM2抗体使个体的运动协调增加至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
本公开的其它方面涉及在有需要的个体中增强由一种或多种TREM2配体与TREM2蛋白的结合诱导的一种或多种TREM2活性的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。本公开的其它方面涉及在有需要的个体中诱导一种或多种TREM2活性的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。可使用用于测量TREM2活性的任何适宜方法，例如本公开的体外基于细胞的测定或体内模型。例示性TREM2活性包括(但不限于)TREM2结合至DAP12；TREM2磷酸化；DAP12磷酸化；一种或多种酪氨酸激酶的活化，任选地其中所述一种或多种酪氨酸激酶包括Syk激酶、ZAP70激酶或两者；磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的活化；蛋白质激酶B(Akt)的活化；磷脂酶C-γ(PLC-γ)至细胞质膜的募集、PLC-γ的活化或两者；TEC-家族激酶dVav至细胞质膜的募集；核因子-rB(NF-rB)的活化；MAPK信号传导的抑制；用于使T细胞活化的连接体(LAT)、用于使B细胞活化的连接体(LAB)或两者的磷酸化；IL-2诱导的酪氨酸激酶(Itk)的活化；瞬时活化、之后抑制一种或多种选自IFN-a4、IFN-b、IL-1β、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、趋化介素蛋白质家族的TGF-β成员、IL-20家族成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、VEGF、CCL4和MCP-1的促炎症介质，任选地其中所述瞬时活化、之后抑制发生在一种或多种选自以下的细胞中：巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞和小神经胶质细胞；细胞外信号调控激酶(ERK)的磷酸化；在一种或多种选自以下的细胞中增加C-C趋化介素受体7(CCR7)的表达：巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、树突细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞、小神经胶质细胞、M1小神经胶质细胞、活化M1小神经胶质细胞和M2小神经胶质细胞和它们的任何组合；诱导小神经胶质细胞朝表达CCL19和CCL21的细胞的趋化性；使破坏的TREM2/DAP12依赖性基因表达正规化；Syk、ZAP70或两者至DAP12/TREM2复合物的募集；增加一种或多种TREM2依赖性基因的活性，任选地其中所述一种或多种TREM2依赖性基因包含活化T细胞核因子(NFAT)转录因子；增加树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、M1小神经胶质细胞、活化M1小神经胶质细胞和M2小神经胶质细胞、巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞或它们的任何组合的成熟；增加树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、M1小神经胶质细胞、活化M1小神经胶质细胞和M2小神经胶质细胞、巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞或它们的任何组合诱导T细胞增殖的能力；增强骨髓源树突细胞诱导抗原特异性T细胞增殖的能力、使所述能力正规化或两者；诱导破骨细胞产生、增加破骨细胞生成的速率或两者；增加树突细胞、巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞、库佛氏细胞、小神经胶质细胞、M1小神经胶质细胞、活化M1小神经胶质细胞和M2小神经胶质细胞或它们的任何组合的存活；增加树突细胞、巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、小神经胶质细胞、M1小神经胶质细胞、活化M1小神经胶质细胞和M2小神经胶质细胞或它们的任何组合的功能；调节树突细胞、巨噬细胞、M1巨噬细胞、活化M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、M1小神经胶质细胞、活化M1小神经胶质细胞和M2小神经胶质细胞或它们的任何组合的吞噬作用；诱导一种或多种类型的选自以下的清除：凋亡神经元清除、神经组织碎片清除、非神经组织碎片清除、细菌或其它异物清除、致病剂清除、肿瘤细胞清除或它们的任何组合，任选地其中所述致病剂是选自类淀粉β或其片段、Tau、IAPP、α-突触核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭顿蛋白、降钙素、超氧化物歧化酶、共济失调蛋白、路易氏体、心房利尿钠因子、胰岛类淀粉多肽、胰岛素、载脂蛋白AI、血清类淀粉A、介肽、泌乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白轻链AL、S-IBM蛋白和重复相关的非ATG(RAN)翻译产物，包括由甘氨酸-丙氨酸(GA)、甘氨酸-脯氨酸(GP)、甘氨酸-精氨酸(GR)、脯氨酸-丙氨酸(PA)或脯氨酸-精氨酸(PR)构成的二肽重复序列(DPR肽)、反义GGCCCC(G2C4)重复扩增RNA；诱导凋亡神经元、神经组织碎片、非神经组织碎片、细菌、其它异物、致病剂、肿瘤细胞或它们的任何组合中的一者或多者的吞噬作用，任选地其中所述致病剂是选自类淀粉β或其片段、Tau、IAPP、α-突触核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭顿蛋白、降钙素、超氧化物歧化酶、共济失调蛋白、路易氏体、心房利尿钠因子、胰岛类淀粉多肽、胰岛素、载脂蛋白AI、血清类淀粉A、介肽、泌乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白轻链AL、S-IBM蛋白和重复相关的非ATG(RAN)翻译产物，包括由甘氨酸-丙氨酸(GA)、甘氨酸-脯氨酸(GP)、甘氨酸-精氨酸(GR)、脯氨酸-丙氨酸(PA)或脯氨酸-精氨酸(PR)构成的二肽重复序列(DPR肽)、反义GGCCCC(G2C4)重复扩增RNA；增加一种或多种选自以下的刺激性分子的表达：CD83、II类CD86 MHC、CD40和它们的任何组合，任选地其中所述CD40在树突细胞、单核细胞、巨噬细胞或它们的任何组合上表达，并且任选地其中所述树突细胞包括骨髓源树突细胞；降低一种或多种炎症性介质的分泌，任选地其中所述一种或多种炎症性介质是选自CD86、IFN-a4、IFN-b、IL-1β、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、趋化介素蛋白质家族的TGF-β成员、IL-20家族成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、VEGF、CCL4和MCP-1和它们的任何组合；增加记忆力；且降低认知缺陷。
如本文所公开，本公开的抗TREM2抗体可用于降低一种或多种细胞上TREM2的细胞含量，所述细胞包括(但不限于)树突细胞、骨髓源树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、巨噬细胞、嗜中性球、NK细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞和库佛氏细胞和/或细胞系。在一些实施方案中，本公开提供降低有需要的个体中一种或多种细胞上TREM2的细胞含量的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。在一些实施方案中，所述一种或多种细胞是选自树突细胞、骨髓源树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞、巨噬细胞、嗜中性球、NK细胞、破骨细胞、皮肤的朗格汉斯细胞和库佛氏细胞和它们的任何组合。TREM2的细胞含量可以是指(但不限于)TREM2的细胞表面含量、TREM2的细胞内含量和TREM2的总含量。在一些实施方案中，TREM2的细胞含量降低包括TREM2的细胞表面含量降低。如本文所用，TREM2的细胞表面含量可通过本文所述或业内已知的任何体外基于细胞的测定或适宜体内模型来测量。在一些实施方案中，TREM2的细胞含量降低包括TREM2的细胞内含量降低。如本文所用，TREM2的细胞内含量可通过本文所述或业内已知的任何体外基于细胞的测定或适宜体内模型来测量。在一些实施方案中，TREM2的细胞含量降低包括TREM2的总含量降低。如本文所用，TREM2的总含量可通过本文所述或业内已知的任何体外基于细胞的测定或适宜体内模型来测量。在一些实施方案中，抗TREM2抗体诱导TREM2降解、TREM2裂解、TREM2内化、TREM2剥落和/或TREM2表达的下调。在一些实施方案中，TREM2的细胞含量是在原代细胞(例如，树突细胞、骨髓源树突细胞、单核细胞、小神经胶质细胞和巨噬细胞)上或细胞系上利用体外细胞测定来测量。
如本文所公开，本公开的抗TREM2抗体还可用于增加记忆力和/或降低认知缺陷。在一些实施方案中，本公开提供使有需要的个体的记忆力增加和/或认知缺陷降低的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
在某些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在编码人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基14的核酸序列中具有谷氨酸至终止密码子的取代。在某些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在编码人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基33的核酸序列中具有谷氨酰胺至终止密码子的取代。在某些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在编码人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基44的核酸序列中具有色氨酸至终止密码子的取代。在某些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基47处具有精氨酸至组氨酸的氨基酸取代。在某些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在编码人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基78的核酸序列中具有色氨酸至终止密码子的取代。在某些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在对应于人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基126的氨基酸处具有缬氨酸至甘氨酸的氨基酸取代。在某些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在对应于人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基134的氨基酸处具有天冬氨酸至甘氨酸的氨基酸取代。在某些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在对应于人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)的氨基酸残基186的氨基酸处具有赖氨酸至天冬酰胺的氨基酸取代。
在一些实施方案中，所述个体具有杂合TREM2变体等位基因，所述杂合TREM2变体等位基因在对应于编码核酸序列SEQ ID NO:1的核苷酸残基G313的核苷酸处具有鸟嘌呤核苷酸缺失；在对应于编码核酸序列SEQ ID NO:1的核苷酸残基G267的核苷酸处具有鸟嘌呤核苷酸缺失；在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基Thr66的氨基酸处具有苏氨酸至甲硫氨酸的氨基酸取代；且/或在对应于SEQ ID NO:1的氨基酸残基Ser116的氨基酸处具有丝氨酸至半胱氨酸的氨基酸取代。
如本文所公开，本公开的抗TREM2抗体还可用于诱导且/或促进先天免疫细胞存活。在一些实施方案中，本公开提供诱导或促进有需要的个体的先天免疫细胞存活的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
如本文所公开，例如在损伤后，本公开的抗TREM2抗体还可用于诱导且/或促进伤口愈合。在一些实施方案中，伤口愈合可为损伤后结肠伤口修复。在一些实施方案中，本公开提供诱导或促进有需要的个体的伤口愈合的方法，其是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
在一些实施方案中，本公开的方法可涉及共施用抗TREM2抗体或双特异性抗体与TLR拮抗剂或使TLR激动剂中和(例如，使细胞因子或白介素抗体中和)的剂。
在一些实施方案中，本公开的方法可涉及施用嵌合构建体，所述嵌合构建体包括本公开的抗TREM2抗体连同TREM2配体(例如HSP60)。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体不抑制一种或多种先天免疫细胞的生长。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体以以下KD结合至一种或多种原代免疫细胞：小于50nM、小于45nM、小于40nM、小于35nM、小于30nM、小于25nM、小于20nM、小于15nM、小于10nM、小于9nM、小于8nM、小于7nM、小于6nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM或小于1nM。在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体在脑或脑脊液(CSF)或两者中累积，其程度为血液中所述抗体浓度的1％或更多、2％或更多、3％或更多、4％或更多、5％或更多、6％或更多、7％或更多、8％或更多、9％或更多、10％或更多。
在一些实施方案中，受试者或个体是哺乳动物。哺乳动物包括(但不限于)家养动物(例如，牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如，人类和非人类灵长类动物，例如猴子)、兔和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。在一些实施方案中，受试者或个体是人类。
失智症
失智症是一种非特异性综合征(即，一组征象和症状)，表现为先前未受损害的人的总体认知能力严重丧失，所述丧失超出正常衰老所预期的程度。失智症可由于独特的全脑损伤而是静态的。或者，失智症可以是进行性的，从而由于身体的损害或疾病而导致长期下降。虽然失智症在老年群体中更为常见，但其也可发生在65岁之前。受失智症影响的认知领域包括(但不限于)记忆力、注意广度、语言和问题解决能力。通常，在个体诊断为患有失智症之前，症状必须存在至少6个月。
失智症的例示性形式包括(但不限于)额颞失智症、阿兹海默氏病、血管型失智症、语意型失智症和路易氏体型失智症。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防失智症、降低失智症的风险和/或治疗失智症。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有失智症的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加或一种或多种促炎症介质的表达降低)。
额颞失智症
额颞失智症(FTD)是由脑额叶的逐渐恶化所引起的病状。随着时间推移，变性可发展至颞叶。仅次于阿兹海默氏病(AD)的盛行率，FTD占早老型失智症病例的20％。FTD的临床特征包括记忆衰退、行为异常、人格改变和语言障碍(Cruts,M.和Van Broeckhoven,C.，Trends Genet.24:186-194(2008)；Neary,D.等，Neurology 51:1546-1554(1998)；Ratnavalli,E.,Brayne,C.,Dawson,K.和Hodges,J.R.，Neurology 58:1615-1621(2002))。
极大部分FTD病例是以常染色体显性方式遗传，但即使在一个家族中，症状也可跨越具有行为障碍的FTD至原发性进行性失语症至皮质-基底神经节变性的范围。如同大多数神经变性疾病，FTD的特征可在于患病脑中特定蛋白质聚集物的病理性存在。历史上，对FTD的首次描述认识到在神经纤维缠结或皮克体(Pick body)中存在过度磷酸化Tau蛋白的神经元内累积。微管相关蛋白Tau的因果作用是通过鉴别若干家族中编码Tau蛋白的基因中的突变来支持的(Hutton,M.等，Nature 393:702-705(1998)。然而，大部分FTD脑不显示过度磷酸化Tau的累积，但展现对泛素(Ub)和TAR DNA结合蛋白(TDP43)的免疫反应性(Neumann,M.等，Arch.Neurol.64:1388-1394(2007))。大部分包括Ub的那些FTD病例(FTD-U)显示在颗粒蛋白前体基因中携带突变。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防FTD、降低FTD的风险和/或治疗FTD。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有FTD的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加或一种或多种促炎症介质的表达降低)。
阿兹海默氏病
阿兹海默氏病(AD)是失智症的最常见形式。所述疾病无法治愈，随其进展而恶化且最终导致死亡。大多数情况下，AD在65岁以上的人中诊断出。然而，较不盛行的早发型阿兹海默氏病可更早发生。
阿兹海默氏病的常见症状包括行为症状，例如难以记住近期事件；认知症状、困惑、烦躁和攻击行为、情绪波动、语言障碍和长期记忆丧失。随着疾病进展，身体功能丧失，最终导致死亡。阿兹海默氏病在变得完全明显之前会发展未知且可变的时间，并且其可在未诊断的情形下进展多年。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防阿兹海默氏病、降低阿兹海默氏病的风险和/或治疗阿兹海默氏病。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有阿兹海默氏病的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加或一种或多种促炎症介质的表达降低)。
Nasu-Hakola病
Nasu-Hakola病(NHD)，可替代地称为多囊性脂膜性骨发育不良伴硬化性脑白质病变(PLOSL)，是一种罕见的遗传性脑白质营养不良，特征在于与由于上下肢的多囊性骨性病灶所致的复发性骨折相关的进行性早老性失智症。通常将NHD病程分为四个阶段：潜伏、骨性、早期神经性和晚期神经性。在儿童期(潜伏阶段)期间正常发育之后，NHD在青春期或青年期(典型发病年龄20-30岁)期间开始显现，伴随手、腕、踝和脚疼痛。然后患者开始患有由于肢骨中的多囊性骨性和骨质疏松性病灶所致的复发性骨折(骨性阶段)。在生命的第三或第四个十年(早期神经性阶段)期间，患者呈现出明显的人格改变(例如，欣快、集中力缺乏、丧失判断力和社交抑制)，这是额叶综合征的特性。患者通常还患有进行性记忆障碍。还频繁地观察到癫痫发作。最终(晚期神经性阶段)，患者进展至深度失智症，无法说话和移动，并且通常至50岁时死亡。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防Nasu-Hakola病(NHD)、降低Nasu-Hakola病(NHD)的风险和/或治疗Nasu-Hakola病(NHD)。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有NHD的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加或一种或多种促炎症介质的表达降低)。
帕金森氏病
帕金森氏病可称为特发性或原发性帕金森症(parkinsonism)、运动低下性刚直综合征(hypokinetic rigid syndrome，HRS)或震颤性麻痹，是一种影响运动系统控制的神经变性脑病症。脑中多巴胺产生细胞的进行性死亡导致帕金森氏病的主要症状。大多数情况下，帕金森氏病在超过50岁的人中诊断出。帕金森氏病在大多数人中是特发性的(无已知原因)。然而，遗传因素也在所述疾病中起作用。
帕金森氏病的症状包括(但不限于)手、臂、腿、颌和面部的震颤、四肢和躯干的肌肉强直、移动缓慢(运动徐缓(bradykinesia))、姿势不稳定、走路困难、神经精神问题、言语或行为变化、抑郁、焦虑、疼痛、精神病、失智症、幻觉和睡眠问题。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防帕金森氏病、降低帕金森氏病的风险和/或治疗帕金森氏病。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有帕金森氏病的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加或一种或多种促炎症介质的表达降低)。
肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症
如本文所用，肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)或运动神经元病或卢贾里格氏病(Lou Gehrig's disease)可互换使用，并且是指具有不同病因的使人衰弱的疾病，特征在于快速进行性无力、肌肉萎缩和束化、肌肉痉挛、说话困难(发音不良(dysarthria))、吞咽困难(difficulty swallowing或dysphagia)和呼吸困难(difficulty breathing或dyspnea)。
已显示颗粒蛋白前体在ALS中起作用(Schymick,JC等，(2007)J NeurolNeurosurg Psychiatry.；78:754-6)且再次保护由ALS引发蛋白(例如TDP-43)所引起的损害(Laird,AS等，(2010).PLoS ONE 5:e13368)。还证实在脊髓损伤后，前NGF诱导p75介导的寡树突细胞和皮质脊髓神经元的死亡(Beatty等，Neuron(2002),36，第375-386页；Giehl等，Proc.Natl.Acad.Sci USA(2004),101，第6226-30页)。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防ALS、降低ALS的风险和/或治疗ALS。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有ALS的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加或一种或多种促炎症介质的表达降低)。
亨庭顿氏病
亨庭顿氏病(HD)是由亨庭顿蛋白基因(HTT)中的常染色体显性突变所引起的遗传性神经变性疾病。亨庭顿蛋白基因内细胞因子-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三连体重复的扩张导致产生由所述基因编码的亨庭顿蛋白(Htt)的突变形式。所述突变亨庭顿蛋白(mHtt)有毒且导致神经元死亡。亨庭顿氏病的症状最常出现在35岁与44岁之间，但其可在任何年龄出现。
亨庭顿氏病的症状包括(但不限于)运动控制问题、急动(jerky)、随机运动(舞蹈症)、异常眼球运动、平衡受损、癫痫、咀嚼困难、吞咽困难、认知问题、言语改变(alteredspeech)、记忆衰退、思考困难、失眠、疲劳、失智症、人格改变、抑郁、焦虑和强迫行为。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防亨庭顿氏病(HD)、降低亨庭顿氏病(HD)的风险和/或治疗亨庭顿氏病(HD)。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有HD的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加或一种或多种促炎症介质的表达降低)。
Tau蛋白病变病
Tau蛋白病变病或Tau蛋白病变是一类由脑内微管相关蛋白tau的集聚所引起的神经变性疾病。阿兹海默氏病(AD)是最有名的tau蛋白病变病，并且涉及以可溶性神经纤维缠结(NFT)的形式在神经元内累积tau蛋白。其它tau蛋白病变病和病症包括进行性核上性麻痹、拳击手型失智症(慢性创伤性脑病变)、与染色体17有关的额颞失智症和帕金森症、利缇可-伯蒂格病(Lytico-Bodig disease)(关岛型帕金森氏失智症复合征(Parkinson-dementia complex of Guam))、缠结显性失智症、节细胞胶质瘤(Ganglioglioma)和神经节细胞瘤(gangliocytoma)、脑膜血管瘤病(Meningioangiomatosis)、亚急性硬化性全脑炎、铅毒性脑病变(lead encephalopathy)、结节性硬化症、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、脂褐质沉积症、皮克氏病(Pick's disease)、皮质基底节变性、嗜银颗粒性病(Argyrophilic grain disease，AGD)、亨庭顿氏病、额颞失智症和额颞叶变性。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防tau蛋白病变病、降低tau蛋白病变病的风险和/或治疗tau蛋白病变病。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有tau蛋白病变病的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加或一种或多种促炎症介质的表达降低)。
多发性硬化
多发性硬化(MS)还可称为散播性硬化(disseminated sclerosis)或散播性脑脊髓炎(encephalomyelitis disseminata)。MS是其中脑和脊髓轴突周围的脂肪髓鞘受损，从而导致脱髓鞘和瘢痕形成以及广泛征象和症状的炎症性疾病。MS影响脑和脊髓中的神经细胞彼此有效通信的能力。神经细胞通过沿称为轴突的长纤维发送称为动作电位的电信号来通信，所述长纤维含于称为髓磷脂的绝缘物质内。在MS中，身体自身的免疫系统攻击且损害髓磷脂。当髓磷脂丢失时，轴突不再能有效地传导信号。MS发作通常发生在年轻人中，并且在女性中更常见。
MS的症状包括(但不限于)感觉变化，例如敏感性丧失或麻刺感；刺痛感或麻木，例如感觉迟钝和感觉异常；肌肉无力；阵挛；肌肉痉挛；移动困难；协调和平衡困难，例如共济失调；言语问题，例如发音不良，或吞咽问题，例如吞咽困难；视觉问题，例如眼球震颤、包括光幻视的视神经炎和复视；疲劳；急性或慢性疼痛；和膀胱和肠道困难；不同程度的认知损害；抑郁的情绪症状或不稳定情绪；乌托夫氏现象(Uhthoff's phenomenon)，是由于暴露于高于正常的环境温度所致现存症状的恶化；和莱尔特氏征(Lhermitte's sign)，是在弯曲颈部时从背部向下流动的电感。
在一些实施方案中，施用本公开的抗TREM2抗体可预防多发性硬化、降低多发性硬化的风险和/或治疗多发性硬化。在一些实施方案中，施用抗TREM2抗体可诱导患有多发性硬化的个体的一种或多种TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一种或多种抗炎症性介质的表达增加和一种或多种促炎症介质的表达降低)。
癌症
本公开的其它方面提供用于预防癌症、降低癌症的风险或治疗患有癌症的个体的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的本公开的分离的抗TREM2抗体。本公开的任一分离的抗体可用于这些方法中。
如上文所描述，已知肿瘤微环境含有异质免疫浸润物，包括T淋巴细胞、巨噬细胞和骨髓性/粒细胞性谱系的细胞。特定来说，肿瘤中M2-巨噬细胞的存在与不良预后相关。降低肿瘤中这些细胞的数量的疗法(例如CSF-1R阻断剂)在临床前模型和早期临床研究中显示有益效应。已显示TREM2与CSF-1协同促进体外巨噬细胞的存活，并且与其它类型的吞噬细胞相比，此效应在M2型巨噬细胞中尤为突出。一项开创性临床前研究还已显示在靶向肿瘤相关巨噬细胞的药物(例如，CSF-1/CSF-1R阻断抗体)与靶向T细胞的检查点阻断抗体之间具有协同性，此指示操纵两种细胞类型在其中个别疗法效应不佳的肿瘤模型中显示性能(Zhu Y；Cancer Res.2014年9月15日；74(18):5057-69)。因此，不希望受限于理论，认为阻断肿瘤相关巨噬细胞中的TREM2信号传导可抑制肿瘤微环境中免疫反应的阻抑，从而产生治疗性抗肿瘤免疫反应。
由于TREM2与CSF-1之间和靶向肿瘤相关巨噬细胞与靶向T细胞之间的协同性，因此在一些实施方案中，用于预防癌症、降低癌症的风险或治疗患有癌症的个体的方法还包括向所述个体施用至少一种特异性结合至抑制性检查点分子的抗体。特异性结合至抑制性检查点分子的抗体的实例包括(但不限于)抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗PD-L2抗体、抗PD-1抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体和抗HVEM抗体、抗BTLA抗体、抗GAL9抗体、抗TIM3抗体、抗A2AR抗体、抗LAG-3抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体和它们的任何组合。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至抑制性检查点分子的抗体是与本公开的抗TREM2抗体组合施用。
在一些实施方案中，待通过本公开的方法预防或治疗的癌症包括(但不限于)鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌症、肝细胞癌、胃癌(gastric cancer或stomach cancer)(包括胃肠癌和胃肠道间质癌)、胰脏癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、泌尿道癌、肝瘤、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer或renalcancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端着色斑性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；多毛细胞白血病；慢性骨髓母细胞性白血病；和移植后淋巴增殖性病症(PTLD)以及与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增殖、水肿(例如与脑肿瘤相关者)、麦格氏综合征(Meigs' syndrome)、脑癌以及头颈癌和相关转移。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是选自非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、肾细胞癌、膀胱癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳癌、胃癌和肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳癌。在一些实施方案中，癌症可以是早期癌症或晚期癌症。在一些实施方案中，癌症可以是原发性肿瘤。在一些实施方案中，癌症可以是在源自以上癌症类型中任一者的第二部位处的转移性肿瘤。
在一些实施方案中，本公开的抗TREM2抗体可用于预防癌症、降低癌症的风险或治疗癌症，所述癌症包括(但不限于)膀胱癌、乳癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰脏癌、前列腺癌、卵巢癌、纤维肉瘤和甲状腺癌。
在一些实施方案中，本公开提供预防癌症、降低癌症的风险或治疗患有癌症的个体的方法，所述方法是通过向所述个体施用治疗有效量的本公开的抗TREM2抗体来进行。
在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用至少一种特异性结合至抑制性检查点分子的抗体，和/或另一标准或研究性抗癌疗法。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至抑制性检查点分子的抗体是与分离的抗体组合施用。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至抑制性检查点分子的抗体是选自抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗PD-L2抗体、抗PD-1抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体和抗HVEM抗体、抗B淋巴细胞和T淋巴细胞弱化因子(BTLA)抗体、抗杀手抑制性受体(KIR)抗体、抗GAL9抗体、抗TIM3抗体、抗A2AR抗体、抗LAG-3抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗CD27抗体和它们的任何组合。在一些实施方案中，所述标准或研究性抗癌疗法是一种或多种选自以下的疗法：放射疗法、细胞毒性化学疗法、靶向疗法、伊马替尼曲妥珠单抗授受性细胞转移(ACT)、嵌合抗原受体T细胞转移(CAR-T)、疫苗疗法、激素疗法、贝伐珠单抗奥法木单抗利妥昔单抗冷冻疗法、消融、射频消融和细胞因子疗法。
在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用至少一种特异性结合至抑制性细胞因子的抗体。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至抑制性细胞因子的抗体是与分离的抗体组合施用。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至抑制性细胞因子的抗体是选自抗CCL2抗体、抗CSF-1抗体、抗IL-2抗体和它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用至少一种特异性结合至刺激性检查点蛋白的激动性抗体。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至刺激性检查点蛋白的激动性抗体是与分离的抗体组合施用。在一些实施方案中，所述至少一种特异性结合至刺激性检查点蛋白的激动性抗体是选自激动剂抗CD40抗体、激动剂抗OX40抗体、激动剂抗ICOS抗体、激动剂抗CD28抗体、激动剂抗CD137/4-1BB抗体、激动剂抗CD27抗体、激动剂抗糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR抗体和它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用至少一种刺激性细胞因子。在一些实施方案中，所述至少一种刺激性细胞因子是与分离的抗体组合施用。在一些实施方案中，所述至少一种刺激性细胞因子是选自TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、趋化介素蛋白质家族的TGF-β成员、IL-20家族成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、IL-11、IL-12、IL-17、IL-8、CRP、IFN-α、IFN-β、IL-2、IL-18、IL-23、CXCL10、CCL4、MCP-1、VEGF、GM-CSF、G-CSF和它们的任何组合。
试剂盒/制品
本公开还提供含有本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TREM2抗体)或其功能片段的试剂盒。本公开的试剂盒可包括一个或多个包含本公开的纯化抗体的容器。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括根据本公开的方法使用的说明书。在一些实施方案中，这些说明书包含根据本公开的任何方法对施用本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TREM2抗体)以预防选自以下的疾病、病症或损伤、降低所述疾病、病症或损伤的风险或治疗患有所述疾病、病症或损伤的个体的说明：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、Nasu-Hakola病、多发性硬化和癌症。
在一些实施方案中，说明书包括对如何检测(例如)个体、组织样品或细胞中的TREM2的说明。试剂盒可还包含对选择适于治疗的个体的说明，所述说明是基于鉴别所述个体是否患有疾病和疾病阶段。
在一些实施方案中，所述试剂盒可还包括本公开的另一抗体(例如，至少一种特异性结合至抑制性检查点分子的抗体、至少一种特异性结合至抑制性细胞因子的抗体和/或至少一种特异性结合至刺激性检查点蛋白的激动性抗体)和/或至少一种刺激性细胞因子。在一些实施方案中，所述试剂盒可还包括根据本公开的任何方法，关于将抗体和/或刺激性细胞因子与本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TREM2抗体)组合使用的说明书、关于将本公开的分离的抗体与抗体和/或刺激性细胞因子组合使用的说明书或关于使用本公开的分离的抗体和抗体和/或刺激性细胞因子的说明书。
说明书通常包括关于用于预期治疗的剂量、投用时间表和施用途径的信息。容器可为单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。本公开试剂盒中供应的说明书通常是标记或包装插页(例如，试剂盒中所包括的纸页)上的书面说明书，但还可接受机读说明书(例如，载于磁性或光学储存盘上的说明书)。
标记或包装插页指示组合物用于治疗(例如)本公开的疾病。可提供用于实践本文所述的任何方法的说明书。
本公开的试剂盒是呈适宜包装。适宜包装包括(但不限于)小瓶、瓶、广口瓶、柔性包装(例如，密封Mylar或塑料袋)和诸如此类。还涵盖与特定装置(例如吸入器、经鼻施用装置(例如，雾化器)或输注装置(例如微型泵)组合使用的包装。试剂盒可具有无菌出入孔(例如，容器可为静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。容器还可具有无菌出入孔(例如，容器可为静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TREM2抗体)。容器可还包含第二医药活性剂。
试剂盒可任选地提供额外组分，例如缓冲液和解释性信息。通常，试剂盒包含容器和位于所述容器上或与所述容器相连的标记或一个或多个包装插页。
诊断用途
本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TREM2抗体)还具有诊断效用。因此，本公开提供使用本公开的抗体或其功能片段用于诊断目的(例如检测个体或源自个体的组织样品中的TREM2)的方法。
在一些实施方案中，个体是人类。在一些实施方案中，个体是患有癌症或处于发生癌症风险的人类患者。在一些实施方案中，诊断方法涉及检测生物样品(例如生检试样、组织或细胞)中的TREM2。使本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TREM2抗体)与生物样品接触且检测抗原结合抗体。举例来说，肿瘤样品(例如，生检试样)可用本文所述的抗TREM2抗体染色以检测和/或量化肿瘤相关巨噬细胞(例如，M2型巨噬细胞)。检测方法可涉及抗原结合抗体的定量。生物样品中的抗体检测可利用业内已知的任何方法来进行，包括免疫荧光显微术、免疫细胞化学、免疫组织化学、ELISA、FACS测定、免疫沉淀或微型正电子发射断层摄影术。在某些实施方案中，抗体经放射标记(例如用18F)，并且随后利用微型正电子发射断层摄影术测定进行检测。抗体结合还可通过非侵入性技术在患者中进行量化，所述技术例如正电子发射断层摄影术(PET)、X射线计算机断层摄影术、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)、计算机断层摄影术(CT)和计算机轴向断层摄影术(CAT)。
在其它实施方案中，本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TREM2抗体)可用于检测和/或量化(例如)取自临床前疾病模型(例如，非人类疾病模型)的脑试样中的小神经胶质细胞。因此，本公开的分离的抗体(例如，本文所述的抗TREM2抗体)可用于评估与对照相比，在模型中治疗神经系统疾病或损伤(例如失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、Nasu-Hakola病或多发性硬化)后的治疗反应。
具有修饰的恒定区的抗体
本公开的其它方面涉及具有修饰的恒定区(即，Fc区)的抗体。在一些实施方案中，与具有不包括两个或更多个氨基酸取代的Fc区的相应抗体相比，修饰的Fc区包括两个或更多个使抗体聚集增加而不使补体活化的氨基酸取代。因此，在一些实施方案中，抗体是包含Fc区的抗体，其中所述抗体包含位置E430G处的氨基酸取代和一个或多个在Fc区中选自以下的残基位置处的氨基酸取代：L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S和它们的任何组合，其中残基编号是根据EU或Kabat编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G和K322A处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。在一些实施方案中，Fc区包含位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号。
在一些实施方案中，与包含不含氨基酸取代的Fc区的相应抗体相比，Fc区使聚集增加而不使补体活化。在一些实施方案中，抗体诱导所述抗体特异性结合的靶标的一种或多种活性。在一些实施方案中，抗体结合至TREM2。
通过参考以下实施例将更全面地理解本公开。然而，不应将其解释为限制本公开的范围。整个本公开中的所有引用是以引用的方式明确并入本文中。
实施例
实施例1：人源化AL2p抗体保留亲和力和功能
小鼠抗TREM2抗体AL2p在WO 2017/062672(PCT/US2016/055828)中还称为9F5和9F5a。
方法
小鼠抗TREM2抗体AL2p的人源化形式是通过将21种人类IgG1形式的VH与6种人类IgG1形式的VK组合来产生，各自含有0至11个框架残基突变。通过ForteBio测试这些变体对TREM2抗原的亲和力且选择94种变体用于进一步体外测定。
TREM2抗体的亲和力是通过测量其KD以及通过ForteBio OctetRed测量缔合速率和解离速率来确定，如Estep等，Mabs 2013:5(2):270-278先前所描述。简单地说，将IgG在线加载至AHQ传感器上。使传感器于测定缓冲液中离线平衡30分钟且然后在线监测60秒以进行基线确立。对于亲合结合测量，使具有加载IgG的传感器暴露于100nM抗原(使用整个TREM2 ECD的人类TREM2 Fc融合物；仅一个Fc臂与TREM2融合)3分钟，之后将其转移至测定缓冲液中3分钟以进行解离速率测量。通过将人类TREM2 Fc融合抗原加载至AHQ传感器且之后暴露于约100nM TREM2抗体Fab获得单价结合测量。在ForteBio所提供的数据测定软件中使用1:1结合模型拟合动力学数据。测定是在室温(25℃)下运行。
为检查抗TREM2抗体的细胞结合，通过使用病毒感染稳定表达小鼠TREM2或人类TREM2以及Dap12来建立重组表达人类TREM2的BW5147.G.1.4细胞(TIB48TM)。通过刮擦收获细胞，于PBS中洗涤，计数且以1×105个细胞/孔平铺于96孔U型底板上。将板在1,400rpm下旋转3分钟且将一级抗TREM2或对照抗体添加于FACS缓冲液(PBS+2％FBS)中，并且在冰上培育1小时。随后如之前将细胞离心且用FACS缓冲液洗涤三次。然后在冰上使细胞与抗人类PE缀合二级抗体(BD Biosciences)一起于FACS缓冲液中培育30分钟。用FACS缓冲液将细胞再洗涤三次且于BD FACS Canto上进行测定。将结合测量为APC通道中的平均荧光强度。
使用在NFAT(活化T细胞的核因子)启动子控制下的荧光素酶报道基因评估板结合、全长抗TREM2抗体使人类TREM2依赖性基因活化的能力。用人类TREM2/DAP12融合蛋白和Cignal Lenti NFAT-荧光素酶病毒(Qiagen)感染源自小鼠胸腺淋巴瘤T淋巴细胞的细胞系BW5147.G.1.4。为测试溶液中的抗体，将其与细胞一起添加至培养板且在37℃下培育4至6小时。通过向每一孔添加OneGlo试剂(Promega)且在室温下于板振荡器上培育3分钟来测量荧光素酶活性。使用BioTek读板仪来测量荧光素酶信号。
结果
抗TREM2抗体AL2p的人源化形式是通过将21种人类IgG1形式的VH与6种人类IgG1形式的VK组合来产生，各自含有0至11个框架残基突变。26种人源化抗TREM2抗体的重链和轻链可变区序列绘示于表6和表7中。
通过ForteBio Octet Red测试克隆对人类TREM2的亲和力(表1)。大多数人源化AL2p变体保留与人类小鼠AL2p嵌合亲代抗体(具有小鼠抗体可变区和人类Fc区)相似的亲和力。另外，人源化变体保留与BW细胞上表达的人类TREM2结合的能力，其中一些甚至显示超过亲代抗体的改良亲和力(表1)。此外，人源化变体保留在异源NFAT:荧光素酶信号传导测定中诱导TREM2信号传导的能力(表1)。选择两种变体(AL2p-h50和AL2p-h77)进入亲和力成熟，这是因为其二者均保留亲代抗体的亲和力和功能，同时含有来自人类生殖细胞系的少量变化，此指示低免疫原性。
表1：抗TREM2抗体AL2p的人源化形式的表征
在表1中，“N.B.”是指无结合；且“FOB”是指相对于背景的倍数。
实施例2：亲和力成熟AL2p抗体显示高度改良的亲和力。
方法
对人源化AL2p变体AL2p-h50和AL2p-h77进行亲和力成熟。简单地说，选择性诱变重链或轻链中的关键氨基酸残基且经由额外轮的筛选选择改良结合的突变体。此过程同时改良特异性、物种交叉反应性和可开发性特性，从而容许精确调节对于所需作用机制、生物测定中的功效和临床前建模至关重要的性质。递送表征包括Forte Bio和MSD亲和力测量、细胞结合和若干可开发性测定。在第一轮亲和力成熟之后，亲和力升高的抗体还展示升高的多特异性反应性(PSR)，所述多特异性反应性用于确定抗体的非特异性结合。因此，进行第二轮亲和力成熟以改良亲和力而不使PSR升高。
亲和力成熟的抗TREM2抗体的亲和力是通过测量其KD以及通过ForteBioOctetRed测量缔合速率和解离速率来确定，如Estep等，Mabs 2013:5(2):270-278先前所描述。简单地说，将IgG在线加载至AHQ传感器上。使传感器于测定缓冲液中离线平衡30分钟且然后在线监测60秒以进行基线确立。对于亲合结合测量，使具有加载IgG的传感器暴露于100nM抗原(使用整个TREM2 ECD的人类或食蟹猴TREM2 Fc融合物；仅一个Fc臂与TREM2融合)3分钟，之后将其转移至测定缓冲液中，保持3分钟以进行解离速率测量。通过将人类TREM2 Fc融合抗原加载至AHQ传感器且之后暴露于约100nM TREM2抗体Fab获得单价结合测量。在ForteBio所提供的数据测定软件中使用1:1结合模型拟合动力学数据。测定是在室温(25℃)下运行。
为检查亲和力成熟的抗TREM2抗体的细胞结合，利用原代人类单核细胞源树突细胞和表达人类TREM2的重组细胞二者。对于后者，建立使用病毒感染稳定表达人类TREM2以及Dap12的BW5147.G.1.4(TIB48TM)和HEK293T细胞。对于原代人类单核细胞源树突细胞，按照制造商方案使用RosetteSep人类单核细胞富集混合剂(Stemcelltechnologies)和Ficoll离心从全血分离人类单核细胞。在用ACK溶解缓冲液溶解红血细胞之后，将单核细胞重新悬浮于含有100ng/ml人类GM-CSF(hu-GMCSF)和人类IL-4(hu-IL-4)的完全培养基(RPMI，10％FBS、Pen/Strep、L-谷氨酰胺、HEPES、非必需氨基酸、丙酮酸钠)中以使树突细胞分化6天。
通过胰蛋白酶化(Hek293T)或刮擦(BW和树突细胞)收获细胞，于PBS中洗涤，计数且以1×105个细胞/孔平铺于96孔U型底板上。将板在1,400rpm下旋转3分钟且将一级TREM2或对照抗体添加于FACS缓冲液(PBS+2％FBS)中，并且在冰上培育1小时。随后如之前将细胞离心且用FACS缓冲液洗涤三次。然后在冰上使细胞与抗人类PE缀合二级抗体(BDBiosciences)一起于FACS缓冲液中培育30分钟。用FACS缓冲液将细胞再洗涤三次且于BDFACS Canto或Intellicyt流式细胞仪上进行测定。将结合测量为APC通道中的平均荧光强度。
结果
对AL2p变体AL2p-h50和AL2p-h77进行两轮亲和力成熟测定。总计从AL2p-h50谱系选出57个亲和力成熟克隆且从AL2p-h77谱系选出4个克隆。抗体的重链可变区HVR序列绘示于表2A至表2C中。抗体的轻链可变区HVR序列绘示于表3A至表3C中。抗体的重链框架区绘示于表4A至表4D中。抗体的轻链框架区绘示于表5A至表5D中。抗体的重链可变区序列绘示于表6A中。AL2p变体抗体的重链序列绘示于表6B中。抗体的轻链可变区序列绘示于表7A中。AL2p变体抗体的轻链序列绘示于表7B中。
表2A：抗TREM2抗体的重链HVR H1序列
表2B：抗TREM2抗体的重链HVR H2序列
表2C：抗TREM2抗体的重链HVR H3序列
表3A：抗TREM2抗体的轻链HVR L1序列
表3B：抗TREM2抗体的轻链HVR L2序列
表3C：抗TREM2抗体的轻链HVR L3序列
表4A：抗TREM2抗体的重链框架1序列
表4B：抗TREM2抗体的重链框架2序列
表4C：抗TREM2抗体的重链框架3序列
表4D：抗TREM2抗体的重链框架4序列
表5A：抗TREM2抗体的轻链框架1序列
表5B：抗TREM2抗体的轻链框架2序列
表5C：抗TREM2抗体的轻链框架3序列
表5D：抗TREM2抗体的轻链框架4序列
表6A：抗TREM2抗体的重链可变区序列
表6B：抗TREM2抗体的重链序列
表7A：抗TREM2抗体的轻链可变区序列
表7B：抗TREM2抗体的轻链序列
使用OctetRed测试克隆的亲和力，并且观察到单价亲和力的强烈增加(表8)。另外，测试克隆与食蟹猴TREM2的结合，并且所有克隆能够单价结合(表8)。测试克隆与表达人类TREM2的BW细胞的结合，并且在此情况中还观察到改良的亲和力(表8)。另外，抗体显示与内源性表达人类TREM2的原代人类树突细胞的结合增加(表8)。
亲代AL2p抗体含有两个经受去酰胺化的残基，即VH-CDR2中的DG和VL-CDR1中的NG。当测试亲和力成熟的AL2p变体抗体时，产生在这些位置具有氨基酸取代的5个克隆：AL2p-2(DG至GG)、AL2p-3(DG至EG)、AL2p-4(DG至QG)、AL2p-5(NG至NR)、AL2p-6(NG至NW)。证实这些变体保留与亲代AL2p-h50抗体相同的亲和力(表8)。另外，变体AL2p-38至AL2p-57已在这些位置包括氨基酸取代，所述氨基酸取代是VH-CDR2中的DG至GG或EG以及VL-CDR1中的NG至NR或NQ或NA。与亲代克隆相比，这些克隆显示改良的亲和力和功能，此表明在这些位置的氨基酸取代的组合并不影响功能。
表8：AL2p变体抗体的结合实验的汇总
在表8中，针对克隆AL2p-2至AL2p-37的实验与表征AL2p-38至AL2p-57的实验是分开进行的。针对所述两组抗体在不同供体上进行与人类树突细胞(DC)的结合，并且由于TREM2表达具有较大供体间可变性，因此不能跨供体直接比较MFI值。P.F.＝拟合较差；MFI＝平均荧光强度。
实施例3：亲和力成熟的AL2p抗体显示高度改良的功能。
方法
使用在NFAT(活化T细胞的核因子)启动子控制下的荧光素酶报道基因评估板结合的全长抗TREM2抗体使人类TREM2依赖性基因活化的能力。用人类TREM2/DAP12融合蛋白和Cignal Lenti NFAT-荧光素酶病毒(Qiagen)感染源自小鼠胸腺淋巴瘤T淋巴细胞的细胞系BW5147.G.1.4。为测试抗体，将板结合的抗TREM2和同种型对照抗体溶解于PBS中，以10μg/ml的浓度平铺于组织培养板上且在4℃下培育过夜以使抗体吸附至板。在将板洗涤之后，将细胞平铺于板结合的抗体上且在37℃下培育4至6小时。为测试溶液中的抗体，将其与细胞一起添加至培养板且在37℃下培育4至6小时。通过向每一孔添加OneGlo试剂(Promega)且在室温下于板振荡器上培育3分钟来测量荧光素酶活性。使用BioTek读板仪来测量荧光素酶信号。
还使用荧光素酶报道基因测定评估可溶性全长抗TREM2抗体改变人类TREM2的天然配体的活性的能力。使细胞与可溶性抗TREM2和同种型对照抗体一起于经磷脂酰丝氨酸预涂覆的板上培育4至6小时(将脂质于甲醇中溶解且滴定，添加至板且使甲醇蒸发过夜)。将细胞溶解且通过向每一孔添加OneGlo试剂(Promega)并在室温下于板振荡器上培育3分钟来测量荧光素酶活性。使用BioTek读板仪来测量荧光素酶信号。
为评价人类树突细胞和巨噬细胞的存活力，按照制造商方案使用RosetteSep人类单核细胞富集混合剂(Stemcell technologies)和Ficoll离心从全血分离人类单核细胞。在用ACK溶解缓冲液溶解红血细胞之后，将单核细胞重新悬浮于含有100ng/ml人类GM-CSF(hu-GMCSF)和人类IL-4(hu-IL-4)的完全培养基(RPMI，10％FBS、Pen/Strep、L-谷氨酰胺、HEPES、非必需氨基酸、丙酮酸钠)中以使树突细胞分化6天。使巨噬细胞于含有100ng/ml人类hu-MCSF的完全培养基(RPMI，10％FBS、Pen/Strep、L-谷氨酰胺、HEPES、非必需氨基酸、丙酮酸钠)中分化5-6天。
将抗TREM2抗体或对照抗体添加至96孔板中且在4℃下静置过夜。次日，将板用PBS洗涤两次。将细胞以25000个细胞/孔平铺且培养2天。然后按照制造商的方案使用CellTiter-Glo Luminescent细胞存活力试剂盒(Promega)来量化细胞且确定发光作为细胞存活力的量度。
结果
为测试增加的亲和力是否与增强的功能相关，首先测试亲和力成熟的抗TREM2抗体在以可溶性或板结合形式添加至表达人类TREM2/Dap12和NFAT:荧光素酶报道基因的BW细胞时其触发TREM2信号传导的能力。亲代AL2p抗体在以可溶性溶液添加至细胞时或在结合至板时可聚集且使TREM2信号传导活化。与其亲和力增加一致，AL2p亲和力成熟的变体抗体在板结合和可溶性形式二者情形下均展示增强的聚集和使TREM2活化的能力(表9A)。特别在板结合形式中，与亲代人源化克隆相比，亲和力成熟的抗体强烈增强NFAT:荧光素酶信号传导(表9A)。
图3A和图3B显示AL2p亲和力成熟的抗体AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-62、AL2p-47和同种型对照IgG抗体的功能测定的结果。如表10A中，测试抗体以可溶性或板结合形式添加的情形下其在表达NFAT:荧光素酶的BW细胞中诱导TREM2信号传导的能力。抗体AL2p-58是源自AL2p-62克隆的亲和力成熟抗体，但包括来自两种不同生殖细胞系的轻链框架区(即，亲代人源化抗TREM2抗体克隆)。特定来说，AL2p-58抗体具有来自AL2p-h77生殖细胞系的轻链框架区1和轻链框架区2(FR1和FR2)且具有来自AL2p-h50生殖细胞系的轻链框架区3和轻链框架区4(FR3和FR4)。相比之下，抗体AL2p-62的全部四个轻链框架区均是来自AL2p-h77生殖细胞系。结果显示，尽管抗体AL2p-58与抗体AL2p-62共用相同的可变CDR(CDR-H2和CDR-L1除外)，但尤其与AL2p-62抗体相比，抗体AL2p-58具有令人惊讶的良好TREM2信号传导-诱导活性(图3A和图3B)。然而，AL2p-58和AL2p-62的CDR-H2和CDR-L1序列的差异是由于不同热修复(hotfix)所致，所述热修复未显示出正向或负向影响抗体亲和力或功能(表9A)。结果还指示，尽管AL2p-58具有与AL2p-37相同的重链可变区序列，但与AL2-p37相比，AL2p-58显示功能性质的改良出乎意料地高。
表10A中的结果还指示，与抗体AL2p-45、AL2p-55和AL2p-56相比，AL2p-47显示令人惊讶地更优选功能性质以及更高的与细胞表达TREM2的亲和力，所述抗体均共用相同的轻链可变结构域和极相似的重链可变结构域序列。特定来说，AL2p-47与AL2p-45之间的序列的仅有差异在于HVR-H2，其中AL2p-47在第16位具有H且AL2p-45具有Q(表2B)。AL2-47与AL2p-55和AL2p-56之间的序列差异在于HVR-H1中的单一氨基酸差异(表2A)、重链FR1中的单一氨基酸差异(表4A)和HVR-H2中的单一氨基酸差异，其中AL2p-47在第13位具有R且AL2p-55和AL2p-56二者具有Q(表2B)。基于这些结果，与单独第13位处的R(如AL2-p45的情形)或单独第16位处的H(如AL2p-55和AL2p-56的情形)相比，似乎抗体AL2p-47的HVR-H2序列的第13位处的R与HVR-H2序列的第16位处的H的组合显示令人惊讶的效应，尤其鉴于AL2p-47具有与AL2p-45、AL2p-55和AL2p-56类似的与人类TREM2蛋白的亲和力。
图3C显示如通过NFAT:荧光素酶报道基因测定所测量的板结合的亲和力成熟抗体变体诱导TREM2信号传导的能力。结果指示与相应亲代人源化AL2p抗体(h50或h77)或亲代鼠类IgG1抗体(AL2p)相比，亲和力成熟抗体的性能显著增加(高达4倍)。
TREM2显示在体外影响原代鼠类巨噬细胞和小神经胶质细胞的存活，其中TREM2剔除细胞显示存活力降低(Wang等，Cell 2015,160(6):1061-1071)。为证实AL2p变体抗体在原代细胞中的功能性，用板结合的AL2p变体抗体刺激人类单核细胞源巨噬细胞或树突细胞，并且2天后测量细胞的存活力。发现板结合的AL2p亲代抗体以剂量依赖性方式增加存活力。与亲代克隆相比，亲和力成熟的AL2p变体抗体更进一步地增加存活力(表9A和表10A)。
克隆AL2p-23、AL2p-31和AL2p-37是在含有以下变体的CHO细胞中产生：DG至EG和NG至NQ。这些克隆保留亲代克隆的亲和力(表9B)。
表9A：功能测定亲和力成熟抗体
表9A显示与亲代抗体AL2p-h50和AL2p-h77相比，一组AL2p亲和力成熟抗体的功能测定。在所述表中，n.d.＝未确定；AUC＝曲线下面积；FOC＝相对于对照的倍数，其中对照是同种型对照抗体。克隆AL2p-2至AL2p-6是亲代抗体AL2p-h50的变体，所述变体包括热修复以消除去酰胺化位点。
表9B：测试抗TREM2抗体的HVR变体
在表9B中，灰色框中的值是在与同一行的其它值不同的实验中获得。
表10A：在易于去酰胺化的位置处包括氨基酸取代的AL2p亲和力成熟抗体的功能测定
表10A显示来自第二轮亲和力成熟的AL2p亲和力成熟抗体的功能测定。测试抗体以可溶性或板结合形式添加的情形下其在表达NFAT:荧光素酶的BW细胞中诱导TREM2信号传导的能力，以及其以板结合形式增加巨噬细胞或树突细胞存活力的能力。在表10A中，n.d.＝未确定；AUC＝曲线下面积。DC＝原代人类树突细胞；Mac＝原代人类巨噬细胞；FOC＝相对于对照的倍数。
表10B：AL2p亲和力成熟的抗体变体的功能测定
表10B以及图4A和图4B显示亲代小鼠抗体AL2p、亲和力成熟抗体AL2p-31、AL2p-47、AL2p-58和对照抗体的功能测定的结果。对于抗体AL2p-31和AL2p-58，所述抗体是使用人类IgG恒定区(huFC)或小鼠IgG恒定区(msFc)二者来产生。测试抗体以可溶性或板结合形式添加的情形下其在表达NFAT:荧光素酶的BW细胞中诱导TREM2信号传导的能力，以及其以板结合形式增加巨噬细胞或树突细胞存活力的能力。在表10B中，n.d.＝未确定。结果指示，亲和力成熟抗体较亲代小鼠抗体AL2p具有更优选的TREM2信号传导-诱导活性和更低的EC50(表10B以及图4A和图4B)。
表10C显示亲和力成熟抗体AL2p-31、AL2p-47和AL2p-58与亲代小鼠抗体AL2p之间的抗体特性的对比。
表10C：亲和力成熟抗体与亲代鼠类抗体的对比
实施例4：亲和力成熟的AL2p抗体的PK/PD测定
方法
在PK/PD研究中使用人类TREM2转基因(Tg)小鼠以及仅表达鼠类TREM2的野生型(WT)同窝对照以测试不同AL2p亲和力成熟的变体抗体在靶标接合存在或不存在下的半衰期，以及AL2p抗体对TREM2 Tg小鼠血浆中的可溶性TREM2的效应二者。
在第0天用15mg/kg HEK或CHO产生的AL2p变体AL2p-31-HF作为WT和PSEG huIgG1、AL2p-23-HF、AL2p-37-HF、AL2p-58-HF、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-47(所有均为huIgG1骨架)以及对照huIgG1腹膜内注射人类TREM2 Tg小鼠(n＝2-3只小鼠/组)。在第0天用15mg/kgHEK或CHO产生的AL2p变体AL2p-60(为PSEG huIgG1)、AL2p-47(为huIgG1)、AL2p-58(为huIgG1)以及对照huIgG1腹膜内注射人类TREM2 Tg小鼠(n＝2-3只小鼠/组)。通过在以下时间点进行尾静脉穿刺来收集血液：注射后4h、第1天、第3天、第6天、第10天和第14天。对于血浆分离，于肝素化管中收集血液且在4℃下在10,000×g下离心10min。收集血浆上清液且储存在-80℃下。
使用定制(MesoScale Discovery)MSD测定确定血浆中人类IgG1抗体的含量。简单地说，于板振荡器上在500rpm下将96孔多阵列板(MesoScale Discovery)用50μl对IgG(Jackson Immuno Research)具特异性的1μg/ml山羊抗人类Fab片段在4℃下涂覆过夜。将板于150μl洗涤缓冲液(PBS+0.05％Tween)中洗涤3次且在室温下于板振荡器上在500rpm下于结合缓冲液(PBS+1％BSA)中封阻1小时。将血浆以1:200和1:10,000稀释于结合缓冲液中且添加至封阻板并在37℃下培育1h。对照huIgG1用作标准。随后将板于150μl洗涤缓冲液中洗涤3次且与1μg/ml山羊抗人类sulfo-tag缀合二级抗体(MesoScale Discovery)一起于结合缓冲液中在室温下培育1小时。随后将板于150μl洗涤缓冲液中洗涤3次且将150μl 1×Read缓冲液添加至每一孔，并且于扇形成像仪(MesoScale Discovery)中使板成像。使用GraphPad Prism测定数据。
对于人类特异性TREM2 ELISA，将捕获抗体T2KO8F11以于PBS中2μg/ml在4℃下平铺过夜(于高结合Elisa板中100μL/孔)。将板用洗板机和每孔300μL PBS+0.05％Triton洗涤三次。作为标准品，将156-10,000pg/ml人类TREM2-Fc(R&D Systems)以及于结合缓冲液(PBS+1％BSA)中的稀释血浆样品添加至板。将含有样品和标准品的板在室温下培育1小时。将板用洗板机和每孔300μL PBS+0.05％Triton洗涤三次。将生物素化的山羊抗人类TREM2多克隆抗体(R&D Systems)以1:2,000稀释度添加于结合缓冲液中且在室温下培育1小时。将板用洗板机和每孔300μL PBS+0.05％Triton洗涤三次。将链霉抗生物素蛋白-HRP(于结合缓冲液中1:200，R&D Systems)添加至板且在室温下培育20-30分钟。将板用洗板机和每孔300μL PBS+0.05％Triton洗涤三次。添加100μL TMB底物溶液且进行培育直至显色为止。通过添加50μL 2N硫酸使反应停止且于Synergy H1读板仪中在450nm和630nm下读板。使用GraphPad Prism测定数据。
结果
在人类TREM2 Tg小鼠中测量AL2p变体抗体的半衰期(表11)。在注射AL2p变体抗体之后，sTREM2的含量显著降低至对照含量的65％且保持低含量至少6天(表11)。尚不知引起此降低的原因。其可以是在诱导聚集后由AL2p阻断sTREM2剥落或AL2p引起TREM2内化而引起。且这些数据表明，血浆或CSF中的sTREM2含量可用作患者中体内外周或脑靶标接合的指示物。
表11：在人类TREM2 Tg小鼠中体内测量的对照huIgG1和AL2p亲和力成熟的变体抗体的参数
实施例5：TREM-2激动性抗体的Fc突变变体的产生和测试
材料和方法
Fc突变抗体的产生
经由瞬时转染HEK细胞重组产生Fc突变抗体，并且经由蛋白质-A亲和力捕获和粒径筛析色谱(SEC)精致纯化(polishing)进行纯化。
BWZ报道基因测定
除实施例2和实施例3中所述的BWZ报道基因测定以外，还在与各种FcgR表达细胞系(例如THP-1或Raji)的共培养中进行Fc突变体的报告细胞测定。在这种情形中，在相同终体积的培养基(每孔100μL)中改良测定以包括各自105个报告细胞系以及FcgR表达系。于Vi-CELL XR(Beckman Coulter)上对所述两种细胞类型进行计数且在即将等分至96孔板中且添加抗体之前混合于报告细胞培养基(DMEM+10％FBS)中。然后如先前所描述以相同方式进行测定(与抗体一起在37℃下培育6小时，之后用ONE-GLO试剂(Promega)和BioTek读板仪检测荧光素酶)。
补体(C3b)沉积测定
在过表达人类TREM2和DAP12的稳定HEK细胞系上以及原代细胞(单核细胞源DC)上测量抗TREM2抗体驱动补体沉积的能力。将TREM2表达细胞于培养基(对于HEK为DMEM+10％FBS，对于DC为RPMI)中稀释至10^5个细胞/70μL，并且将70μL的细胞于圆底96孔板(Falcon编号351177)中等分至每孔。向这些细胞添加10uL的于相同培养基中稀释的10×抗体。使细胞+抗体在37℃下培育30min，然后向每孔添加20μL合并的补体人类血清(InnovativeResearch,IPLA-CSER)作为补体来源，并且将板在37℃下进一步培育2小时。之后，将细胞用FACS缓冲液(PBS+2％FBS+1mM EDTA)洗涤2次，并且向每孔添加100μL 1:50稀释的抗C3b-APC抗体(Biolegend 846106)且在冰上培育30分钟。然后将细胞用FACS缓冲液洗涤2次且重新悬浮于50μL/孔的FACS缓冲液+0.25μL/孔的碘化丙啶(Fischer Scientific,BD 556463)中，之后在iQue流式细胞仪(IntelliCyt)上进行测定。
Fc-γ-受体检测试剂的产生
通过将每一FcgR的细胞外结构域与AVI/His标签的C末端添加融合来设计人类和小鼠FcgR检测试剂以促进位点特异性生物素化和纯化(Boesch等，2014)。通过瞬时转染HEK细胞产生AVI-His FcgR且经由固定化金属亲和色谱(IMAC)捕获、之后粒径筛析色谱(SEC)以用于精致纯化进行纯化。根据BirA生物素-蛋白质连接酶本体反应试剂盒(Avidity)的条件使纯化的FcgR生物素化。在即将使用前通过于FACS缓冲液中将1ug/mL的FcgR与1/4摩尔比的链霉抗生物素蛋白-APC(eBioscience 17-4317-82)混合且在旋转下培育10min来制备四聚体FcgR试剂。
Fc-γ-受体结合测定
在稳定表达TREM2/DAP12的HEK细胞系上测量抗原结合抗体与Fc受体接合的能力。简单地说，将TREM2表达细胞于培养基(对于HEK为DMEM+10％FBS)中稀释至100k个细胞/90μL，并且将90uL细胞于圆底96孔板(Falcon)中等分至每孔。向这些细胞添加10μL于相同培养基中稀释的10×抗体。使细胞+抗体在37℃下培育1h以使靶细胞受调理素作用，然后将细胞于FACS缓冲液中洗涤2次，并且向每孔添加100uL FACS缓冲液的四聚体FcgR检测试剂。使受调理素作用的细胞与FcgR四聚体一起在4℃下培育1h，并且将细胞用FACS缓冲液洗涤2次并重新悬浮于FACS缓冲液中，之后在iQue流式细胞仪(IntelliCyt)上进行测定。
结果
在以下实施例中，对于所有进一步修饰，序列FC1(人类IgG1G1m 17、1)用作亲代人类IgG1 Fc且序列FC10用作亲代人类IgG2 Fc。
诱导强补体反应的从聚集Fc突变体还可通过诱导聚集(例如，通过诱导抗体多聚化)来驱动激动反应，此可使受体活化；然而，所述突变体还可使补体系统靶向可引发有益活性的靶细胞。因此，例如通过降低对C1q的单体亲和力测试Fc突变体的组合保留聚集的有益效应(例如，形成六聚体的突变体)同时降低补体依赖性细胞毒性(CDC)的能力。
在抗TREM2抗体结合的背景下测试可降低补体活化的E430G与Fc突变体(例如，K322A、A330S和P331S)的组合；以及E430G与降低结合至活化Fc-γ-受体(Armour等，2003；Idusogie等，2001)的其它Fc突变体(例如，L234A、L234F、L235A、L235E和A330L的组合)的组合。
BWZ报道基因测定
使用报告细胞测定，评估所得抗体的激动能力以及经由CDC和C3b沉积测定评估其驱动补体活化的能力。抗TREM2抗体的E430G Fc变体强烈增强激动活性，即使在存在去除C1q结合的补偿性突变(例如P331S)的情形下也是如此(图1A)。为进一步探测这些结果，测试抗TREM2抗体在携带Fcγ受体的细胞类型存在下使TREM2活化的能力。Fc-γ-受体依赖性聚集可以是这些抗体体内活性的重要机制，并且因此如果可能则应予以保留。在与表达若干Fcγ受体的单核细胞性白血病细胞系THP-1细胞(TIB-202TM)的共培养系统中，从人源化IgG1变体观察到增强的TREM2信号传导活性(图1B)。添加E430G突变进一步增强活性，此显示所述两种机制的可能的加性或协同效应。然而，添加补偿性突变以完全去除Fc受体结合(例如LALAPS(L234A、L235A、P331S))还去除在此系统中使用E430G的许多益处。
补体(C3b)沉积测定
相对于亲代IgG1，E430G突变体可引起C3b沉积和CDC的强烈增加。此增加可在添加补偿性突变(例如LALAPS)后得以改善(图2A)。测试K322A、A330S和P331S的各种Fc突变体组合以及E430G在降低补体活化的同时保留激动功能性的能力(包括经由基于FcgR的机制)。仅纳入P331S与E430G(PSEG)即足以在一个亲和力成熟的AL2p变体中将补体活化降低至低于亲代IgG1诱导的程度(图2B)，而K322A和A330S即使与P331S组合也具有有限的效应。
Fc-γ-受体结合测定
还测试AL2p领先者(lead)的Fc突变体变体与Fc-γ-受体接合的能力。在此测定中，用抗TREM2抗体使TREM-2表达细胞受调理素作用，并且然后使用四聚化FcgR/链霉抗生物素蛋白-APC探针来评估其与FcgR接合的能力。测试小鼠和人类FcgR二者。
实施例6：亲和力成熟的TREM2抗体与表达人类TREM2的BW细胞的改良结合
材料和方法
结合测定：基于FACS的细胞结合是如实施例2中所描述来进行。
结果
对嵌合亲代AL2p抗体作为huIgG1和其各种人源化和亲和力成熟变体对huIgG1或huIgG1 PSEG Fc的结合进行并行对比。AL2p-58和AL2p-61显示表观亲和力增加2倍至3.6倍，而AL2p-37和AL2p-47尽管显示与重组TREM2的亲和力增加，但所述两种抗体对细胞表达的TREM2无显著亲和力改良(表12)。
表12：9F5亲和力成熟变体的高亲和力结合的基于细胞的结合测定
抗体ID Fc同种型 Kd(nM) Bmax(MFI)
AL2p huIgG1 1.32 199026
AL2p-58 huIgG1 0.63 196455
AL2p-58 huIgG1 PSEG 0.36 140225
AL2p-37 huIgG1 1.17 216292
AL2p-47 huIgG1 1.20 226371
AL2p-61 huIgG1 0.42 210636
实施例7：在AL2p亲和力成熟后改良的可溶性和板结合TREM2信号传导活化
材料和方法
荧光素酶测定-使用如实施例3中所述的荧光素酶报道基因测定评估板结合或可溶性全长抗TREM2抗体使人类TREM2依赖性基因活化的能力。
结果
在异源NFAT:荧光素酶系统中测试AL2p变体抗体使TREM2介导的信号传导活化的能力。BW细胞表达人类TREM2/DAP12嵌合体，以及在TREM2聚集时由天然配体或TREM2抗体活化的NFAT:荧光素酶报道基因。与在板结合时几乎不具有刺激性活性的AL2p相比，所有亲和力成熟的AL2p子代(AL2p-37除外)均显示板结合信号活化的显著改良，AL2p-58 huIgG1PSEG相对于AL2p改良高达10倍(表13)。观察到可溶性IgG的信号传导活化的类似改良，其中与AL2p相比，所测试的所有亲和力成熟抗体均以降低的EC50和增加的信号传导程度使信号传导活化。
表13：在表达NFAT:荧光素酶的BW细胞中TREM2信号传导的活化
实施例8：AL2p变体在体外阻断原代人类树突细胞产生sTREM2
材料和方法
人类树突细胞的产生且用TREM2抗体处理-按照制造商方案使用RosetteSep人类单核细胞富集混合剂(Stemcell technologies)和Ficoll离心从全血分离人类单核细胞。在用ACK溶解缓冲液溶解红血细胞之后，将单核细胞重新悬浮于含有100ng/ml人类GM-CSF(hu-GMCSF)和人类IL-4(hu-IL-4)的完全培养基(RPMI，10％FBS、Pen/Strep、L-谷氨酰胺、HEPES、非必需氨基酸、丙酮酸钠)中以使树突细胞分化6天。
收获所有悬浮的树突细胞且通过FACS染色测试CD11c表达。简单地说，将细胞于FACS缓冲液(PBS+2％FBS)中洗涤且与抗人类CD11c-FITC或同种型对照-FITC(BDBiosciences)的1:5稀释液一起在冰上培育1小时。用2ml FACS缓冲液洗涤细胞，通过离心沉淀且添加250ul FACS缓冲液，并且用BD FACS Canto测定细胞。对于所测试的两个供体，>90％的细胞为CD11c阳性且因此分化成人类树突细胞。
用PBS洗涤收获的DC以去除细胞因子，计数且于50ul的96孔板中以100,000个细胞/孔平铺于完全RPMI培养基中。使细胞在37℃下培育1小时使其沉降且用血清白蛋白将板封阻。此后，将50ul于RPMI中的2×抗体滴定液添加至板。将细胞培育48h。
收获细胞上清液以测量sTREM2。将PBS+3mM EDTA添加至板。使板在37℃下培育5-10分钟，直至在移液时细胞将进入悬浮状态为止。将细胞转移至96孔U型底板，通过离心沉淀且重新悬浮于45ul FACS缓冲液中且在iQE上进行测定。通过对固定体积FACS缓冲液中的细胞数进行计数来测量相对细胞数。使用Microsoft Excel和GraphPad Prism测定数据。
TREM2 MSD测定-开发出人类TREM2特异性MSD测定。将捕获抗TREM2抗体T2KO811以1μg/ml平铺于PBS中在4℃下过夜(于单点MSD板中25μL/孔，Meso Scale Discovery)。将板用洗板机和每孔150μL PBS+0.05％Triton洗涤三次。作为标准品，将100-0.02ng/ml人类TREM2-Fc(R&D Systems)以及于结合缓冲液(PBS+1％BSA)中稀释的细胞上清液添加至板，所有均为50ul/孔。将含有样品和标准品的板在室温下培育1小时。将板用洗板机和每孔150μL PBS+0.05％Triton洗涤三次。将生物素化的山羊抗人类TREM2多克隆抗体(R&DSystems)以1:2,000稀释度添加于结合缓冲液中且在室温下培育1小时。将板用洗板机和每孔150μL PBS+0.05％Triton洗涤三次。将25μl sulfo-tag缀合链霉抗生物素蛋白(于结合缓冲液中0.2μg/ml，MesoScale Discovery)添加至板且在室温下培育20min。将板用洗板机和每孔150μL PBS+0.05％Triton洗涤三次。将150μl 1×Read缓冲液(MesoScaleDiscovery)添加至每一孔且在扇形成像仪(MesoScale Discovery)上读板。于Excel和Graph Pad Prism中测定数据。通过用不同浓度的AL2p变体抗体掺入MSD测定来测试AL2p谱系抗体是否干扰测定。此对所测量的信号值无效应，表明AL2p变体抗体对测定无干扰。
结果
TREM2作为细胞表面受体产生，所述细胞表面受体可被裂解以释放细胞外结构域。人类中的罕见TREM2突变(H157Y)引起sTREM2产生增加且增加发生晚期发作阿兹海默氏病的风险(Thornton等，EMBO Mol Med 2017,9(10):1366-78)。
为测试TREM2抗体是否阻断受体的剥落，通过ELISA测量48h时程内原代人类树突细胞分泌至培养基中的sTREM2。测试源自两个人类血液供体(供体534和供体535)的单核细胞的树突细胞。供体534的sTREM2的平均浓度为97.0ng/ml且供体535为72.5ng/ml。在添加TREM2抗体后，sTREM2分泌随抗体浓度增加而降低(图5A和图5B)。亲代AL2p抗体作为huIgG1嵌合体观察到最弱的效应，但其在两个供体中在较高抗体浓度下确实显著降低sTREM2含量。人源化亲和力成熟的变体AL20-58作为huIgG1 WT或PSEG在最低抗体浓度下均显示最强的降低。跨所述两个供体的结果类似。
为测试sTREM2的降低是否是由于细胞死亡和因此细胞数的降低，使用iQE FACS测定测量抗体培育后的细胞密度。在用TREM2抗体处理树突细胞时，两个供体中的细胞数均无变化(图6A和图6B)。
实施例9：TREM2激动性抗体增加原代人类巨噬细胞和树突细胞的存活力
方法
按照制造商方案使用RosetteSep人类单核细胞富集混合剂(Stemcelltechnologies)和Ficoll离心从全血分离来自三个不同供体的人类单核细胞。在用ACK溶解缓冲液溶解红血细胞之后，将单核细胞重新悬浮于完全培养基(RPMI，10％FBS、Pen/Strep、L-谷氨酰胺、HEPES、非必需氨基酸、丙酮酸钠)中。对于树突细胞分化，将100ng/ml人类GM-CSF(hu-GMCSF)和人类IL-4(hu-IL-4)添加至单核细胞培养物中达6天。对于巨噬细胞分化，则使用100ng/ml人类M-CSF(huM-CSF)代替。
对于板结合抗体，在一天前将10μg/ml抗TREM2或对照抗体添加至96孔板中且在4℃下静置过夜。次日，将板用PBS洗涤两次。对于人类DC和巨噬细胞，将细胞在无额外细胞因子的情形下以25000个细胞/孔平铺且培养2天。对于可溶性抗体条件，将抗体在平铺细胞时添加至培养基。按照制造商的方案使用CellTiter-Glo Luminescent细胞存活力试剂盒(Promega)量化细胞存活力，并且使用Biotek Synergy H1读板仪测量发光。使用MicrosoftExcel和GraphPad Prism测定数据。
结果
测试亲代AL2p抗体和其亲和力成熟的子代二者的促进原代人类树突细胞和巨噬细胞存活的能力。将细胞添加至含有板结合抗体滴定液的板，培育48小时且通过使用CellTiterGlo(Promega)测量细胞的ATP含量来评估存活力。
与同种型对照抗体相比，用TREM2抗体刺激细胞以剂量依赖性方式增加原代人类巨噬细胞和树突细胞二者的存活力(图8A和图8B)。与亲代AL2p抗体相比，所有亲和力成熟的变体显示高达数百倍的性能增加，如通过降低的半最大活性所证明(参见表14中的EC50值(不同TREM2抗体促进来自三个不同供体(D558-560)的原代人类巨噬细胞或树突细胞的存活力的EC50值(nM)。P.F.表示差的曲线拟合。所有抗体均作为huIgG1进行测试，其中AL1p-58还作为huIgG1PSEG进行测试。))。亲代AL2p抗体确实显示存活力的剂量依赖性增加，然而，抗体的亲和力成熟形式、尤其AL2p-58(作为huIgG1和huIgG1 PSEG二者)、AL2p-47和AL2p-60显示EC50低数百倍，此表明显著更高的功效。与亲代IgG相比，AL2p-37仍显示降低的EC50，但与其它抗体相比，其具有较低的功效。
另外，在类似测定中评估抗体AL2p-58以可溶性形式增加存活力的能力，但所述抗体是在平铺细胞时添加至培养基。与同种型对照抗体相比，AL2p-58能够增加原代人类巨噬细胞和树突细胞二者的存活力(图8C至图8F)。这些结果表明，抗体AL2p-58在体内将具有功能活性。
表14
实施例10：AL2p变体降低体内血浆sTREM2含量的值
方法
体内程序-将人类TREM2 BAC Tg小鼠分组圈养于聚碳酸酯笼中且在开始研究前适应至少5天。将动物维持于12小时光/暗循环下，其中室温维持在22±2℃且湿度为大约50％，并且随时自由地接受食物和水。对于实验I至实验III，在第0天用AL2p-47 huIgG1、AL2p-47 huIgG1 ASPSEG、AL2p-58 huIgG1、AL2p-58 huIgG1 PSEG、AL2p-61 huIgG1 PSEG或对照huIgG1来I.P.或I.V.注射动物，并且在研究起始前2-4天和第0天(注射后4小时)、第1天、第3天、第6天、第10天和第14天于肝素化管中收集血浆用血液。对于实验IV，在第0天以20mg/kg I.P.注射AL2p msIgG1、T-21-9 msIgG1或对照msIgG1，并且在第0天(注射后4小时)、第2天、第5天、第8天和第14天收集血浆。通过在5,000rpm下旋转血液样品5分钟来分离血浆，然后收集上清液。总计进行四个体内实验：实验I：n＝3只动物/组；实验II：n＝10只动物/组；实验III：n＝4只动物/组；实验IV：n＝4只动物/组。
人类TREM2 MSD测定-通过如实施例8中所概述的MSD测量血浆sTREM2。
结果
基于实施例8中所示的表明AL2p抗体直接通过阻断ADAM脱落酶的结合或间接通过诱导TREM2信号活化和胞吞作用阻断TREM2剥落的体外实验，测试AL2p的亲和力成熟变体降低sTREM2含量的能力。在第0天用15mg/kg IgG注射表达人类TREM2的BAC Tg小鼠且在14天时程内监测sTREM2含量且正规化至治疗前基线。表15概述在用不同AL2p变体治疗之后观察到的血浆sTREM2的降低％，并且图7A至图7C显示绘示用AL2p的亲和力成熟形式治疗人类BAC Tg小鼠之后sTREM2的降低的图表。相比之下，亲代AL2p对血浆sTREM2含量无显著效应(图7D)，而结合蛋白质Ig结构域的另一TREM2抗体(T21-9)使血浆sTREM2升高若干倍，此可能是由于其稳定所述蛋白质所致。在治疗后所有变体均诱导sTREM2降低若干天。AL2p-58huIgG1 PSEG诱导最强和持续最长的sTREM2下调。这些数据表明，血浆和CSF二者中的sTREM2可用作人类患者中体内靶标接合的标记物。
表15：在用AL2p变体抗体治疗后血浆sTREM2的降低
所示为用不同TREM2抗体变体(作为huIgG1 WT或huIgG1 PSEG或huIgG1 ASPSEG)治疗的人类TREM2 BAC Tg小鼠血浆中发现的sTREM2％。星号指示使用用于成对对比的双向ANOVA和事后测试，与对照huIgG1注射的小鼠相比显著较低的值(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001)。
实施例11：体内AL2p变体
方法
用3ml 3％巯基乙酸盐i.p.注射8周龄C57BL/6(WT)或Bac-TG-hTREM2小鼠。3天后，当腹膜腔富含腹膜巨噬细胞(表达TREM2的CD11b+F4/80+)时，向小鼠注射huIgG1或TREM2特异性抗体AL2p-58 huIgG1或AL2p-58 huIgG1(40mg/kg)。1小时后回收腹膜细胞且立即溶解于溶解缓冲液(1％正十二烷基-b-麦芽糖苷、50Mm Tris-HCl(pH 8.0)、150mM NaCl、1mMEDTA、1.5mM MgCl2、10％甘油，加上蛋白酶和磷酸酶抑制剂)中，在溶解后分离且用大鼠抗h/m TREM2(RD，克隆237920)或同种型对照进行免疫沉淀。通过SDS-PAGE(非还原条件)分级分离沉淀的蛋白质，转移至硝基纤维素膜且用抗磷酸酪氨酸抗体(Millipore,4G10)探测。为确认用于TREM2免疫沉淀的每一细胞溶解物含有等量的蛋白质，在免疫沉淀之前收集等量的溶解物且通过SDS-PAGE(还原条件)进行分级分离。用针对人类TREM2的抗体(R&D编号AF1828)探测免疫印记。
结果
TREM2配体结合诱导受体聚集，此触发其转接蛋白Dap12的磷酸化和细胞内信号传导级联。为测试AL2p变体抗体是否在体内诱导TREM2信号活化，用巯基乙酸盐处理WT或表达人类TREM2的Bac-Tg小鼠以将巨噬细胞募集至腹膜。3天后，向小鼠注射抗TREM2或对照huIgG1抗体且随后收获腹膜巨噬细胞，溶解且探测与TREM2缔合的Dap12的磷酸化作为TREM2信号传导活化的量度。
与对照huIgG1相比，用AL2p-58 huIgG1或AL2p huIgG1 PSEG处理Bac-Tg小鼠引起Dap12磷酸化的强烈增加(图9)。相比之下，TREM2抗体对WT小鼠中的Dap12不显示效应，这是因为这些抗体不是鼠类交叉反应的。这些结果证实AL2p-58抗体可在体内聚集且使TREM2受体活化。
实施例12：AL2p变体的非特异性反应性
方法
如Xu等，Protein Engineering,Design and Selection,2013,26(10),663-70中所述进行基于FACS的测定以测量多特异性反应性(PSR)。
结果
虽然AL2p的亲代人源化形式(AL2p-h50、AL2p-h77)的PSR较低，此指示其不会非特异性地结合至非TREM2靶标，但在通过亲和力成熟增加对TREM2的亲和力后，AL2p抗体变体显示升高的PSR值(表16)。PSR与亲和力和较高的非特异性结合正相关，此可使得循环抗体自体内更快消除且因此使得半衰期更短。表16中的结果在与表9A至表9C、表10A至表10C、表11、表13和表14中的那些结果组合时指示具有高PSR的AL2p抗体变体具有过短半衰期且具有低PSR的AL2p抗体变体不展现足够的功能性。然而，具有中等PSR的AL2p抗体变体展现低非特异性结合和优于具有低PSR的AL2p抗体变体的功能性二者(表9A至表9C、表10A至表10C、表13和表14)。
表16：AL2p变体抗体的PSR反应性汇总
序列
人类TREM2蛋白(SEQ ID NO:1)
MEPLRLLILLFVTELSGAHNTTVFQGVAGQSLQVSCPYDSMKHWGRRKAWCRQLGEKGPCQRVVSTHNLWLLSFLRRWNGSTAITDDTLGGTLTITLRNLQPHDAGLYQCQSLHGSEADTLRKVLVEVLADPLDHRDAGDLWFPGESESFEDAHVEHSISRSLLEGEIPFPPTSILLLLACIFLIKILAASALWAAAWHGQKPGTHPPSELDCGHDPGYQLQTLPGLRDT
小鼠TREM2蛋白(SEQ ID NO:2)
MGPLHQFLLLLITALSQALNTTVLQGMAGQSLRVSCTYDALKHWGRRKAWCRQLGEEGPCQRVVSTHGVWLLAFLKKRNGSTVIADDTLAGTVTITLKNLQAGDAGLYQCQSLRGREAEVLQKVLVEVLEDPLDDQDAGDLWVPEESSSFEGAQVEHSTSRNQETSFPPTSILLLLACVLLSKFLAASILWAVARGRQKPGTPVVRGLDCGQDAGHQLQILTGPGGT
大鼠TREM2蛋白(SEQ ID NO:3)
MEPLHVFVLLLVTELSQALNTTVLQGVAGQSLRVSCTYDALRHWGRRKAWCRQLAEEGPCQRVVSTHGVWLLAFLRKQNGSTVITDDTLAGTVTITLRNLQAGDAGLYQCQSLRGREAEVLQKVVVEVLEDPLDDQDAGDLWVPEESESFEGAQVEHSTSSQVSSCGSPLTYHLPPKEPIRKDLLPTHFHSSPPGLCPPEQASYSQHPLGCGQGQAEAGDTCGQWARL
恒河猴TREM2蛋白(SEQ ID NO:4)
MPDPLFSAVQGKDKILHKALCICPWPGKGGMEPLRLLILLFATELSGAHNTTVFQGVEGQSLQVSCPYDSMKHWGRRKAWCRQLGEKGPCQRVVSTHNLWLLSFLRRRNGSTAITDDTLGGTLTITLRNLQPHDAGFYQCQSLHGSEADTLRKVLVEVLADPLDHRDAGDLWVPGESESFEDAHVEHSISRSLLEGEIPFPPTSVLLLLACIFLIKILAASALWAAAWHGQKPGTHPPSEPDCGHDPGHQLQTLPGLRDT
食蟹猴TREM2蛋白(SEQ ID NO:5)
MEPLRLLILLFATELSGAHNTTVFQGVEGQSLQVSCPYDSMKHWGRRKAWCRQLGEKGPCQRVVSTHNLWLLSFLRRRNGSTAITDDTLGGTLTITLRNLQPHDAGFYQCQSLHGSEADTLRKVLVEVLADPLDHRDAGDLWVPGESESFEDAHVEHSISRSLLEGEIPFPPTSVLLLLACIFLIKILAASALWAAAWHGQKPGTHPPSEPDCGHDPGHQLQTLPGLRDT
马TREM2蛋白(SEQ ID NO:6)
MEPLPLLILLSVAELSRGHNTTVFQGTAGRSLKVSCPYNSLMHWGRRKAWCRQLGEDGPCQQVVSTHSLWLLSFLKRRNGSTVITDDALGGILTITLRNLQAHDAGFYQCQSLHGGEADTLRKVLVEVLADPLDHQEPGDLWIPKESESFEDAQVEHSISRSLVEEEIPSLPTSILLLLACIFLSKLLAASAIWAAAWHGQKQETPPASEPDRGHDPGYQLHTLTGERDT
猪TREM2蛋白(SEQ ID NO:7)
METLGLLLLLWVAELSRAHNTSVFQGTAGQSLRVSCSYNSLKHWGRRKAWCRQLSEEGLCQHVVSTHPTWLLSFLKRRNGSTAITDDALGGTLTITLRNLQAHDAGLYQCQSLHGSEADTLKKVLVEVLADPLESQSKSFQDVQMEHSISRNLSEESLFPPTSTLFLLACVFLSKLLVASALWAAAWHGHKQRTSPAGGLDCGRDPGDQDQTLTDELGESSDQDQTLTELRDT
狗TREM2蛋白(SEQ ID NO:8)
MEPLWLLILLAVTELSGAHNTTVFQGMAGRSLQVSCPYNSLKHWGRRKAWCRQVDKEGPCQRVVSTHRSWLLSFLKRWNGSTAIVDDALGGTLTITLRNLQAHDAGLYQCQSLYGDEADTLRKVLVEVLADPLDHLDPGDLWIPEESKGFEDAHVEPSVSRSLSEEEIPFPPTSILFLLACIFLSKFLAASALWAAAWRGQKLGTPQASELDCSCDPGYQLQTLTEPRDM
亲代小鼠AL2p重链可变区(SEQ ID NO:119)
QVQLQQSGPELVKPGASLKISCKASGYAFSSSWMNWVKQRPGKGLEWIGRIYPGDGDTNYNGEFRVRATLTADTSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGASVTVSS
亲代小鼠AL2p轻链可变区(SEQ ID NO:120)
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEADDLGVYFCSQSTRVPYTFGGGTKLEIK
FC1(野生型人类IgG1)(SEQ ID NO:146)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
FC2(IgG1 E430G)(SEQ ID NO:147)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC3(IgG1 L234A、L235A、P331S:LALAPS)(SEQ ID NO:148)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
FC4(IgG1 L234A、L235A、P331S、E430G:LALAPSEG)(SEQ ID NO:149)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC5(IgG1 K322A、E430G:KAEG)(SEQ ID NO:150)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC6(IgG1 P331S、E430G:PSEG)(SEQ ID NO:151)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC7(IgG1 A330S、P331S、E430G:ASPSEG)(SEQ ID NO:152)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC8(IgG1 K322A、P331S、E430G:KAPSEG)(SEQ ID NO:153)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC9(野生型人类IgG2)(SEQ ID NO:154)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
FC10(IgG2 E430G)(SEQ ID NO:155)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC11(IgG2 A330S P331S E430G:ASPSEG)(SEQ ID NO:156)
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
序列表
<110> 艾利妥(Alector LLC)
T·施瓦比(Schwabe, Tina)
E·布朗(Brown, Eric)
P·孔(Kong, Philip)
I·塔西(Tassi, Ilaria)
S-J·李(Lee, Seung-Joo)
A·罗森塔尔(Rosenthal, Arnon)
R·佩查(Pejchal, Robert)
N·P·尼尔森(Nielson, Nels P.)
<120> 抗TREM2抗体及其使用方法
<130> 73502-20018.40
<140> 尚未分配
<141> 同时随同提交
<150> US 62/636,095
<151> 2018-02-27
<150> US 62/541,019
<151> 2017-08-03
<160> 218
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 230
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Glu Pro Leu Arg Leu Leu Ile Leu Leu Phe Val Thr Glu Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ala His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Val Ala Gly Gln Ser Leu
20 25 30
Gln Val Ser Cys Pro Tyr Asp Ser Met Lys His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Lys Gly Pro Cys Gln Arg Val Val
50 55 60
Ser Thr His Asn Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Arg Arg Trp Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Ala Ile Thr Asp Asp Thr Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Arg Asn Leu Gln Pro His Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu His Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val
115 120 125
Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Arg Asp Ala Gly Asp Leu Trp Phe Pro
130 135 140
Gly Glu Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala His Val Glu His Ser Ile Ser
145 150 155 160
Arg Ser Leu Leu Glu Gly Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Ile Leu
165 170 175
Leu Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ile Lys Ile Leu Ala Ala Ser Ala
180 185 190
Leu Trp Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Pro Gly Thr His Pro Pro
195 200 205
Ser Glu Leu Asp Cys Gly His Asp Pro Gly Tyr Gln Leu Gln Thr Leu
210 215 220
Pro Gly Leu Arg Asp Thr
225 230
<210> 2
<211> 227
<212> PRT
<213> 小家鼠(Mus musculus)
<400> 2
Met Gly Pro Leu His Gln Phe Leu Leu Leu Leu Ile Thr Ala Leu Ser
1 5 10 15
Gln Ala Leu Asn Thr Thr Val Leu Gln Gly Met Ala Gly Gln Ser Leu
20 25 30
Arg Val Ser Cys Thr Tyr Asp Ala Leu Lys His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Glu Gly Pro Cys Gln Arg Val Val
50 55 60
Ser Thr His Gly Val Trp Leu Leu Ala Phe Leu Lys Lys Arg Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Val Ile Ala Asp Asp Thr Leu Ala Gly Thr Val Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Lys Asn Leu Gln Ala Gly Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu Arg Gly Arg Glu Ala Glu Val Leu Gln Lys Val Leu Val Glu Val
115 120 125
Leu Glu Asp Pro Leu Asp Asp Gln Asp Ala Gly Asp Leu Trp Val Pro
130 135 140
Glu Glu Ser Ser Ser Phe Glu Gly Ala Gln Val Glu His Ser Thr Ser
145 150 155 160
Arg Asn Gln Glu Thr Ser Phe Pro Pro Thr Ser Ile Leu Leu Leu Leu
165 170 175
Ala Cys Val Leu Leu Ser Lys Phe Leu Ala Ala Ser Ile Leu Trp Ala
180 185 190
Val Ala Arg Gly Arg Gln Lys Pro Gly Thr Pro Val Val Arg Gly Leu
195 200 205
Asp Cys Gly Gln Asp Ala Gly His Gln Leu Gln Ile Leu Thr Gly Pro
210 215 220
Gly Gly Thr
225
<210> 3
<211> 228
<212> PRT
<213> 褐家鼠(Rattus norvegicus)
<400> 3
Met Glu Pro Leu His Val Phe Val Leu Leu Leu Val Thr Glu Leu Ser
1 5 10 15
Gln Ala Leu Asn Thr Thr Val Leu Gln Gly Val Ala Gly Gln Ser Leu
20 25 30
Arg Val Ser Cys Thr Tyr Asp Ala Leu Arg His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Leu Ala Glu Glu Gly Pro Cys Gln Arg Val Val
50 55 60
Ser Thr His Gly Val Trp Leu Leu Ala Phe Leu Arg Lys Gln Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Val Ile Thr Asp Asp Thr Leu Ala Gly Thr Val Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Arg Asn Leu Gln Ala Gly Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu Arg Gly Arg Glu Ala Glu Val Leu Gln Lys Val Val Val Glu Val
115 120 125
Leu Glu Asp Pro Leu Asp Asp Gln Asp Ala Gly Asp Leu Trp Val Pro
130 135 140
Glu Glu Ser Glu Ser Phe Glu Gly Ala Gln Val Glu His Ser Thr Ser
145 150 155 160
Ser Gln Val Ser Ser Cys Gly Ser Pro Leu Thr Tyr His Leu Pro Pro
165 170 175
Lys Glu Pro Ile Arg Lys Asp Leu Leu Pro Thr His Phe His Ser Ser
180 185 190
Pro Pro Gly Leu Cys Pro Pro Glu Gln Ala Ser Tyr Ser Gln His Pro
195 200 205
Leu Gly Cys Gly Gln Gly Gln Ala Glu Ala Gly Asp Thr Cys Gly Gln
210 215 220
Trp Ala Arg Leu
225
<210> 4
<211> 260
<212> PRT
<213> 恒河猴(Macaca mulatta)
<400> 4
Met Pro Asp Pro Leu Phe Ser Ala Val Gln Gly Lys Asp Lys Ile Leu
1 5 10 15
His Lys Ala Leu Cys Ile Cys Pro Trp Pro Gly Lys Gly Gly Met Glu
20 25 30
Pro Leu Arg Leu Leu Ile Leu Leu Phe Ala Thr Glu Leu Ser Gly Ala
35 40 45
His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Val Glu Gly Gln Ser Leu Gln Val
50 55 60
Ser Cys Pro Tyr Asp Ser Met Lys His Trp Gly Arg Arg Lys Ala Trp
65 70 75 80
Cys Arg Gln Leu Gly Glu Lys Gly Pro Cys Gln Arg Val Val Ser Thr
85 90 95
His Asn Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Arg Arg Arg Asn Gly Ser Thr
100 105 110
Ala Ile Thr Asp Asp Thr Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr Leu Arg
115 120 125
Asn Leu Gln Pro His Asp Ala Gly Phe Tyr Gln Cys Gln Ser Leu His
130 135 140
Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val Leu Ala
145 150 155 160
Asp Pro Leu Asp His Arg Asp Ala Gly Asp Leu Trp Val Pro Gly Glu
165 170 175
Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala His Val Glu His Ser Ile Ser Arg Ser
180 185 190
Leu Leu Glu Gly Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Val Leu Leu Leu
195 200 205
Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ile Lys Ile Leu Ala Ala Ser Ala Leu Trp
210 215 220
Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Pro Gly Thr His Pro Pro Ser Glu
225 230 235 240
Pro Asp Cys Gly His Asp Pro Gly His Gln Leu Gln Thr Leu Pro Gly
245 250 255
Leu Arg Asp Thr
260
<210> 5
<211> 230
<212> PRT
<213> 长尾猕猴(Macaca fascicularis)
<400> 5
Met Glu Pro Leu Arg Leu Leu Ile Leu Leu Phe Ala Thr Glu Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ala His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Val Glu Gly Gln Ser Leu
20 25 30
Gln Val Ser Cys Pro Tyr Asp Ser Met Lys His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Lys Gly Pro Cys Gln Arg Val Val
50 55 60
Ser Thr His Asn Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Arg Arg Arg Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Ala Ile Thr Asp Asp Thr Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Arg Asn Leu Gln Pro His Asp Ala Gly Phe Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu His Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val
115 120 125
Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Arg Asp Ala Gly Asp Leu Trp Val Pro
130 135 140
Gly Glu Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala His Val Glu His Ser Ile Ser
145 150 155 160
Arg Ser Leu Leu Glu Gly Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Val Leu
165 170 175
Leu Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ile Lys Ile Leu Ala Ala Ser Ala
180 185 190
Leu Trp Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Pro Gly Thr His Pro Pro
195 200 205
Ser Glu Pro Asp Cys Gly His Asp Pro Gly His Gln Leu Gln Thr Leu
210 215 220
Pro Gly Leu Arg Asp Thr
225 230
<210> 6
<211> 230
<212> PRT
<213> 家马(Equus caballus)
<400> 6
Met Glu Pro Leu Pro Leu Leu Ile Leu Leu Ser Val Ala Glu Leu Ser
1 5 10 15
Arg Gly His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Thr Ala Gly Arg Ser Leu
20 25 30
Lys Val Ser Cys Pro Tyr Asn Ser Leu Met His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Asp Gly Pro Cys Gln Gln Val Val
50 55 60
Ser Thr His Ser Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Lys Arg Arg Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Val Ile Thr Asp Asp Ala Leu Gly Gly Ile Leu Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Arg Asn Leu Gln Ala His Asp Ala Gly Phe Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu His Gly Gly Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val
115 120 125
Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Gln Glu Pro Gly Asp Leu Trp Ile Pro
130 135 140
Lys Glu Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala Gln Val Glu His Ser Ile Ser
145 150 155 160
Arg Ser Leu Val Glu Glu Glu Ile Pro Ser Leu Pro Thr Ser Ile Leu
165 170 175
Leu Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ser Lys Leu Leu Ala Ala Ser Ala
180 185 190
Ile Trp Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Gln Glu Thr Pro Pro Ala
195 200 205
Ser Glu Pro Asp Arg Gly His Asp Pro Gly Tyr Gln Leu His Thr Leu
210 215 220
Thr Gly Glu Arg Asp Thr
225 230
<210> 7
<211> 233
<212> PRT
<213> 野猪(Sus scrofa)
<400> 7
Met Glu Thr Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Trp Val Ala Glu Leu Ser
1 5 10 15
Arg Ala His Asn Thr Ser Val Phe Gln Gly Thr Ala Gly Gln Ser Leu
20 25 30
Arg Val Ser Cys Ser Tyr Asn Ser Leu Lys His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Leu Ser Glu Glu Gly Leu Cys Gln His Val Val
50 55 60
Ser Thr His Pro Thr Trp Leu Leu Ser Phe Leu Lys Arg Arg Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Ala Ile Thr Asp Asp Ala Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Arg Asn Leu Gln Ala His Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu His Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Lys Lys Val Leu Val Glu Val
115 120 125
Leu Ala Asp Pro Leu Glu Ser Gln Ser Lys Ser Phe Gln Asp Val Gln
130 135 140
Met Glu His Ser Ile Ser Arg Asn Leu Ser Glu Glu Ser Leu Phe Pro
145 150 155 160
Pro Thr Ser Thr Leu Phe Leu Leu Ala Cys Val Phe Leu Ser Lys Leu
165 170 175
Leu Val Ala Ser Ala Leu Trp Ala Ala Ala Trp His Gly His Lys Gln
180 185 190
Arg Thr Ser Pro Ala Gly Gly Leu Asp Cys Gly Arg Asp Pro Gly Asp
195 200 205
Gln Asp Gln Thr Leu Thr Asp Glu Leu Gly Glu Ser Ser Asp Gln Asp
210 215 220
Gln Thr Leu Thr Glu Leu Arg Asp Thr
225 230
<210> 8
<211> 230
<212> PRT
<213> 家犬(Canis familiaris)
<400> 8
Met Glu Pro Leu Trp Leu Leu Ile Leu Leu Ala Val Thr Glu Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ala His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Met Ala Gly Arg Ser Leu
20 25 30
Gln Val Ser Cys Pro Tyr Asn Ser Leu Lys His Trp Gly Arg Arg Lys
35 40 45
Ala Trp Cys Arg Gln Val Asp Lys Glu Gly Pro Cys Gln Arg Val Val
50 55 60
Ser Thr His Arg Ser Trp Leu Leu Ser Phe Leu Lys Arg Trp Asn Gly
65 70 75 80
Ser Thr Ala Ile Val Asp Asp Ala Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr
85 90 95
Leu Arg Asn Leu Gln Ala His Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser
100 105 110
Leu Tyr Gly Asp Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val
115 120 125
Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Leu Asp Pro Gly Asp Leu Trp Ile Pro
130 135 140
Glu Glu Ser Lys Gly Phe Glu Asp Ala His Val Glu Pro Ser Val Ser
145 150 155 160
Arg Ser Leu Ser Glu Glu Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Ile Leu
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ser Lys Phe Leu Ala Ala Ser Ala
180 185 190
Leu Trp Ala Ala Ala Trp Arg Gly Gln Lys Leu Gly Thr Pro Gln Ala
195 200 205
Ser Glu Leu Asp Cys Ser Cys Asp Pro Gly Tyr Gln Leu Gln Thr Leu
210 215 220
Thr Glu Pro Arg Asp Met
225 230
<210> 9
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
20 25
<210> 10
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
20 25
<210> 11
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
20 25
<210> 12
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 14
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 15
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 17
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 18
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 19
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Gly Val Val Met Ala Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 20
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
20
<210> 21
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 23
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 24
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 25
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 27
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 29
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 30
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Leu Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 32
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Leu Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ser Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 33
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Asp
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 35
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 35
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Asp
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala His Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 38
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Ser Arg Val Glu Ala Asp Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa = Ser或Trp
<220>
<221> 变体
<222> 5
<223> Xaa = Ser、Leu或Arg
<220>
<221> 变体
<222> 6
<223> Xaa = Ser、Asp、His、Gln或Glu
<400> 121
Tyr Ala Phe Xaa Xaa Xaa Trp Met Asn
1 5
<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 6
<223> Xaa = Asp、Gly、 Glu、Gln或Val
<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 13
<223> Xaa = Gln、Arg、His、Trp、Tyr或Gly
<220>
<221> 变体
<222> 15
<223> Xaa = Phe、Arg或Trp
<220>
<221> 变体
<222> 16
<223> Xaa = Gln、Arg、Lys或His
<400> 122
Arg Ile Tyr Pro Gly Xaa Gly Xaa Thr Asn Tyr Ala Xaa Lys Xaa Xaa
1 5 10 15
Gly
<210> 123
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 7
<223> Xaa = Gln或Lys
<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<400> 123
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Xaa Pro Gly Xaa Ser Tyr Ala Xaa Asp Tyr
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 124
Tyr Ala Phe Ser Ser Ser Trp Met Asn
1 5
<210> 125
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 125
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 126
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 126
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
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<220>
<221> 变体
<222> 7
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<220>
<221> 变体
<222> 11
<223> Xaa = Gly、Arg、Trp、Gln或Ala
<400> 127
Arg Xaa Ser Xaa Ser Leu Xaa His Ser Asn Xaa Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 6
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<400> 128
Lys Val Ser Asn Arg Xaa Ser
1 5
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 129
Ser Gln Ser Thr Arg Val Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 130
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 131
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 132
Tyr Ala Phe Ser Ser Gln Trp Met Asn
1 5
<210> 133
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 133
Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 134
<211> 7
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 134
Lys Val Ser Asn Arg Arg Ser
1 5
<210> 135
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 135
Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 136
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 136
Tyr Ala Phe Ser Ser Asp Trp Met Asn
1 5
<210> 137
<211> 17
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 137
Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe His
1 5 10 15
Gly
<210> 138
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 138
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 139
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 139
Arg Thr Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Ala Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 140
Lys Val Ser Asn Arg Val Ser
1 5
<210> 141
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 141
Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 142
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 142
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 143
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 143
Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 144
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 144
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Arg Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 145
<211> 110
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 145
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
100 105 110
<210> 146
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 146
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 147
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 147
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 148
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 148
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 149
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 149
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 150
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 150
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 151
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 151
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 152
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 152
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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65 70 75 80
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165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 153
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 153
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 154
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 154
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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130 135 140
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145 150 155 160
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325
<210> 155
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 155
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Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 156
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 156
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35 40 45
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50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
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1 5
<210> 158
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 158
Tyr Ala Phe Ser Arg Ser Trp Met Asn
1 5
<210> 159
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 159
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1 5
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 160
Tyr Ala Phe Ser Ser Glu Trp Met Asn
1 5
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 161
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1 5
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 162
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1 5 10 15
Gly
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 163
Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 164
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 164
Arg Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 165
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 165
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 166
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 166
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 167
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 167
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala His Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 168
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 168
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 169
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 169
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1 5 10 15
Gly
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 170
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Trp Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 171
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Trp Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 172
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 172
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1 5 10 15
Gly
<210> 173
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 173
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Gln Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Arg Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 174
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 174
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1 5 10 15
Gly
<210> 175
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 175
Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Arg Gln
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 176
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 177
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1 5 10 15
Gly
<210> 178
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 178
Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 179
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 179
Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe His
1 5 10 15
Gly
<210> 180
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 180
Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Gln Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Arg Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 181
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 181
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ser Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 182
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 183
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 183
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala His Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 184
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 184
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1 5 10 15
<210> 185
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 185
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ile His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 186
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 186
Arg Thr Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 187
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 187
Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 188
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 188
Arg Ser Ser Ser Ser Leu Val His Ser Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 189
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 189
Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser Asn Arg Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 190
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 190
Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 191
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 191
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1 5 10 15
<210> 192
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 192
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1 5 10 15
<210> 193
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 193
Lys Val Ser Asn Arg Lys Ser
1 5
<210> 194
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 194
Ser Gln Trp Met Asn
1 5
<210> 195
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 195
Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 196
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 196
Ser Asp Trp Met Asn
1 5
<210> 197
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 197
Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 198
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 198
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Gln
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 199
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<223> 合成构建体
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<400> 201
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 202
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 204
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 205
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Leu Ser Pro Gly
450
<210> 206
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 206
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Gln
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<212> PRT
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<223> 合成构建体
<400> 207
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 217
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 217
Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Arg Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 218
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 218
Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Thr Ser Arg Ser Leu Val His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Arg Ser Gly Val Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (54)

1.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
HVR-H1，包含根据式I：YAFX1X2X3WMN的序列，其中X1是S或W，X2是S、L或R，并且X3是S、D、H、Q或E(SEQ ID NO:121)；
HVR-H2，包含根据式II：RIYPGX1GX2TNYAX3KX4X5G的序列，其中X1是D、G、E、Q或V，X2是D或Q，X3是Q、R、H、W、Y或G，X4是F、R或W，并且X5是Q、R、K或H(SEQ ID NO:122)；和
HVR-H3，包含根据式III：ARLLRNX1PGX2SYAX3DY的序列，其中X1是Q或K，X2是E、S或A，并且X3是M或H(SEQ ID NO:123)，并且
其中所述抗体不是包含含有以下各项的重链可变区的抗体：HVR-H1，包含序列YAFSSSWMN(SEQ ID NO:124)；HVR-H2，包含序列RIYPGDGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO:125)；和HVR-H3，包含序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)。
2.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含：
HVR-L1，包含根据式IV：RX1SX2SLX3HSNX4YTYLH的序列，其中X1是S或T，X2是Q、R或S，X3是V或I，并且X4是G、R、W、Q或A(SEQ ID NO:127)；
HVR-L2，包含根据式V：KVSNRX1S的序列，其中X1是F、R、V或K(SEQ ID NO:128)；和
HVR-L3，包含根据式V：SQSTRVPYT的序列(SEQ ID NO:129)，并且
其中所述抗体不是包含含有以下各项的轻链可变区的抗体：HVR-L1，包含序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；HVR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)；和HVR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
3.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
HVR-H1，包含根据式I：YAFX1X2X3WMN的序列，其中X1是S或W，X2是S、L或R，并且X3是S、D、H、Q或E(SEQ ID NO:121)；
HVR-H2，包含根据式II：RIYPGX1GX2TNYAX3KX4X5G的序列，其中X1是D、G、E、Q或V，X2是D或Q，X3是Q、R、H、W、Y或G，X4是F、R或W，并且X5是Q、R、K或H(SEQ ID NO:122)；和
HVR-H3，包含根据式III：ARLLRNX1PGX2SYAX3DY的序列，其中X1是Q或K，X2是E、S或A，并且X3是M或H(SEQ ID NO:123)，并且
所述轻链可变区包含：
HVR-L1，包含根据式IV：RX1SX2SLX3HSNX4YTYLH的序列，其中X1是S或T，X2是Q、R或S，X3是V或I，并且X4是G、R、W、Q或A(SEQ ID NO:127)；
HVR-L2，包含根据式V：KVSNRX1S的序列，其中X1是F、R、V或K(SEQ ID NO:128)；和
HVR-L3，包含序列：SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)，并且
其中所述抗体不是以下抗体：包含含有以下各项的重链可变区：HVR-H1，包含序列YAFSSSWMN(SEQ ID NO:124)；HVR-H2，包含序列RIYPGDGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO:125)；和HVR-H3，包含序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，并且包含含有以下各项的轻链可变区：HVR-L1，包含序列RSSQSLVHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)；HVR-L2，包含序列KVSNRFS(SEQID NO:131)；和HVR-L3，包含序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
4.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含以下抗体的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表2A至表2C中所示)。
5.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含以下抗体的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3：AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表3A至表3C中所示)。
6.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含以下抗体的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表2A至表2C中所示)；且所述轻链可变区包含以下抗体的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3：AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表3A至表3C中所示)。
7.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含含有HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3的重链可变区和含有HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3的轻链可变区，其中所述抗体包含以下抗体的HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表2A至表2C和表3A至表3C中所示)。
8.如权利要求1至7中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区包含一个、两个、三个或四个选自VH FR1、VH FR2、VH FR3和VH FR4的框架区，其中：
所述VH FR1包含选自由SEQ ID NO:9-11组成的组的序列，
所述VH FR2包含选自由SEQ ID NO:12和13组成的组的序列，
所述VH FR3包含选自由SEQ ID NO:14和15组成的组的序列，并且
所述VH FR4包含序列SEQ ID NO:16；且/或
所述轻链可变区包含一个、两个、三个或四个选自VL FR1、VL FR2、VL FR3和VL FR4的框架区，其中：
所述VL FR1包含选自由SEQ ID NO:17-20组成的组的序列，
所述VL FR2包含选自由SEQ ID NO:21和22组成的组的序列，
所述VL FR3包含选自由SEQ ID NO:23和24组成的组的序列，并且
所述VL FR4包含选自由SEQ ID NO:25和26组成的组的序列。
9.如权利要求1至8中任一项所述的抗体，其中：
(a)所述HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，所述HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG(S EQ ID NO:133)，所述HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，所述HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSL VHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)，所述HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且所述HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；
(b)所述HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，所述HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(S EQ ID NO:135)，所述HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，所述HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSL VHSNGYTYLH(SEQ ID NO:130)，所述HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且所述HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；
(c)所述HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSDWMN(SEQ ID NO:136)，所述HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG(SE Q ID NO:137)，所述HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY(SEQ ID NO:138)，所述HVR-L1包含氨基酸序列RTSQSLV HSNAYTYLH(SEQ ID NO:139)，所述HVR-L2包含氨基酸序列K VSNRVS(SEQ ID NO:140)，并且所述HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；
(d)所述HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，所述HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG(S EQ ID NO:141)，所述HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，所述HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSL VHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)，所述HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且所述HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；
(e)所述HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，所述HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGEGDTNYAGKFQG(S EQ ID NO:143)，所述HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，所述HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSL VHSNQYTYLH(SEQ ID NO:142)，所述HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且所述HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；
(f)所述HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，所述HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG(S EQ ID NO:135)，所述HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，所述HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSL VHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)，所述HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRFS(SEQ ID NO:131)，并且所述HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)；或
(g)所述HVR-H1包含氨基酸序列YAFSSQWMN(SEQ ID NO:132)，所述HVR-H2包含氨基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG(S EQ ID NO:133)，所述HVR-H3包含氨基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY(SEQ ID NO:126)，所述HVR-L1包含氨基酸序列RSSQSL VHSNRYTYLH(SEQ ID NO:144)，所述HVR-L2包含氨基酸序列KVSNRRS(SEQ ID NO:134)，并且所述HVR-L3包含氨基酸序列SQSTRVPYT(SEQ ID NO:129)。
10.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:27-71和91组成的组的氨基酸序列；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:92-113和118组成的组的氨基酸序列。
11.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含以下抗体的重链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表6A中所示)；且/或所述抗体包含以下抗体的轻链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62(如表7A中所示)。
12.如权利要求10或权利要求11所述的抗体，其中：
(a)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:53，且/或所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:97；
(b)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:59；且/或所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:104；
(c)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:64；且/或所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:108；
(d)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:70；且/或所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:110；
(e)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:71；且/或所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:111；
(f)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:59；且/或所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:112；或
(g)所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:53；且/或所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:113。
13.如权利要求1-12中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:198-213组成的组的氨基酸序列；和/或轻链，所述轻链包含选自由SEQ IDNO:214-218组成的组的氨基酸序列。
14.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:27、56和72-90组成的组的氨基酸序列；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:92、104和114-117组成的组的氨基酸序列。
15.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含以下抗体的重链可变区：AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90(如表6A中所示)；且/或所述抗体包含以下抗体的轻链可变区：AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90(如表7A中所示)。
16.如权利要求1-15中任一项所述的抗体，其中所述抗体为IgG类、IgM类或IgA类。
17.如权利要求16所述的抗体，其中所述抗体为所述IgG类且具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
18.如权利要求17所述的抗体，其中所述抗体包含一个或多个在Fc区中选自由以下组成的组的残基位置处的氨基酸取代：C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y和它们的任何组合，其中残基编号是根据EU或Kabat编号。
19.如权利要求18所述的抗体，其中：
(a)所述Fc区包含位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(b)所述Fc区包含位置E430G和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(c)所述Fc区包含位置E430G和K322A处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(d)所述Fc区包含位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(e)所述Fc区包含位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(f)所述Fc区包含位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(g)所述Fc区包含位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(h)所述Fc区包含位置S267E和L328F处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(i)所述Fc区包含位置C127S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(j)所述Fc区包含位置E345R、E430G和S440Y处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；或
(k)所述Fc区包含选自由SEQ ID NO:146-156组成的组的氨基酸序列。
20.如权利要求1-19中任一项所述的抗体，其中所述TREM2蛋白是人类蛋白质。
21.如权利要求20所述的抗体，其中所述TREM2蛋白是野生型蛋白质。
22.如权利要求20所述的抗体，其中所述TREM2蛋白是天然变体。
23.如权利要求1-22中任一项所述的抗体，其中所述抗体是结合至一种或多种选自由以下组成的组的人类蛋白质的抗体片段：人类TREM2、人类TREM2的天然变体和人类TREM2的疾病变体，并且任选地其中所述抗体片段与第二抗体片段交联，所述第二抗体片段结合至一种或多种选自由以下组成的组的人类蛋白质：人类TREM2、人类TREM2的天然变体和人类TREM2的疾病变体。
24.如权利要求23所述的抗体，其中所述片段是Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv或scFv片段。
25.如权利要求1-24中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
26.如权利要求1-7、9和16-24中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
27.如权利要求1-26中任一项所述的抗体，其中所述抗体是识别第一抗原和第二抗原的双特异性抗体，其中所述第一抗原是人类TREM2或其天然变体，并且所述第二抗原是：
(a)促进跨越血脑屏障转运的抗原；
(b)选自由以下组成的组的促进跨越血脑屏障转运的抗原：运铁蛋白受体(TR)、胰岛素受体(HIR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、低密度脂蛋白受体相关蛋白1和2(LPR-1和LPR-2)、白喉毒素受体、CRM197、骆马单一结构域抗体、TMEM 30(A)、蛋白质转导结构域、TAT、Syn-B、穿膜肽、聚精氨酸肽、血管肽和ANG1005；
(c)选自由致病肽或蛋白质或致病核酸组成的组的致病剂，其中所述致病核酸是反义GGCCCC(G2C4)重复扩增RNA，所述致病蛋白质是选自由以下组成的组：类淀粉β、寡聚类淀粉β、类淀粉β斑块、类淀粉前体蛋白质或其片段、Tau、IAPP、α-突触核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72(染色体9开放阅读框72)、c9RAN蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭顿蛋白、降钙素、超氧化物歧化酶、共济失调蛋白、共济失调蛋白1、共济失调蛋白2、共济失调蛋白3、共济失调蛋白7、共济失调蛋白8、共济失调蛋白10、路易氏体、心房利尿钠因子、胰岛类淀粉多肽、胰岛素、载脂蛋白AI、血清类淀粉A、介肽、泌乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白轻链AL、S-IBM蛋白、重复相关的非ATG(RAN)翻译产物、二肽重复(DPR)肽、甘氨酸-丙氨酸(GA)重复肽、甘氨酸-脯氨酸(GP)重复肽、甘氨酸-精氨酸(GR)重复肽、脯氨酸-丙氨酸(PA)重复肽、泛素和脯氨酸-精氨酸(PR)重复肽；
(d)免疫细胞上表达的配体和/或蛋白质，其中所述配体和/或蛋白质是选自由以下组成的组：CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3和磷脂酰丝氨酸；和
(e)一种或多种肿瘤细胞上表达的蛋白质、脂质、多糖或糖脂。
28.如前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体特异性结合至人类TREM2和食蟹猴TREM2二者。
29.如权利要求28所述的抗体，其中所述抗体对人类TREM2和/或食蟹猴TREM2的解离常数(KD)较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体低至少1倍；或较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体低至少1倍。
30.如权利要求28或权利要求29所述的抗体，其中所述抗体对人类TREM2的解离常数(KD)是在约9μM至约100pM范围内或小于100pM，其中所述KD是在大约25℃的温度下确定。
31.如权利要求28或权利要求29所述的抗体，其中所述抗体对食蟹猴TREM2的解离常数(KD)是在约50nM至约100pM范围内或小于100pM，其中所述KD是在大约25℃的温度下确定。
32.如前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体以以下亲和力结合至原代人类免疫细胞：较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ IDNO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体高至少10倍；或较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体高至少10倍。
33.如前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体以以下的量聚集且使TREM2信号传导活化：较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ IDNO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体高至少1倍；或较包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体高至少1倍。
34.如前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体增加体外免疫细胞存活，其程度高于包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:27的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:56的轻链可变区的抗TREM2抗体；或高于包含含有氨基酸序列SEQ ID NO:91的重链可变区和含有氨基酸序列SEQ ID NO:103的轻链可变区的抗TREM2抗体。
35.如前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体的体内半衰期低于人类对照IgG1抗体。
36.如前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体使体内可溶性TREM2的血浆水平降低的量较人类对照IgG1抗体高至少25％。
37.如权利要求36所述的抗体，其中所述抗体通过阻断裂解、通过抑制一种或多种金属蛋白酶和/或通过诱导内化使体内可溶性TREM2的血浆水平降低。
38.如权利要求1至37中任一项所述的抗体，其中所述抗体与一种或多种选自由以下组成的组的抗体竞争与TREM2的结合：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76、AL2p-h90和它们的任何组合。
39.如权利要求1至37中任一项所述的抗体，其中所述抗体与选自由以下组成的组的抗体结合基本上相同的TREM2表位：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76和AL2p-h90。
40.一种结合至TREM2蛋白的抗体，所述抗体包含重链和轻链，其中：
(a)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:198，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:214；
(b)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:199，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:214；
(c)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:200，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:214；
(d)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:201，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:214；
(e)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:202，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:215；
(f)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:203，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:215；
(g)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:204，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:215；
(h)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:205，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:215；
(i)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:206，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:216；
(j)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:207，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:216；
(k)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:208，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:218；
(l)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:209，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:218；
(m)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:210，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:218；
(n)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:211，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:218；
(o)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:212，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:217；或
(p)所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:213，并且所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:217。
41.一种分离的核酸，包含编码如前述权利要求中任一项所述的抗体的核酸序列。
42.一种载体，包含如权利要求41所述的核酸。
43.一种分离的宿主细胞，包含如权利要求42所述的载体。
44.一种产生结合至TREM2的抗体的方法，所述方法包括培养如权利要求43所述的细胞，从而产生所述抗体。
45.如权利要求44所述的方法，所述方法还包括回收由所述细胞产生的所述抗体。
46.一种结合至TREM2的分离的抗体，所述分离的抗体通过如权利要求44或权利要求45所述的方法产生。
47.一种药物组合物，包含如权利要求1-40中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体。
48.一种预防选自由以下组成的组的疾病、病症或损伤、降低所述疾病、病症或损伤的风险或治疗患有所述疾病、病症或损伤的个体的方法：失智症、额颞失智症、阿兹海默氏病、Nasu-Hakola病、认知缺陷、记忆丧失、脊髓损伤、创伤性脑损伤、多发性硬化、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎和癌症，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-40中任一项所述的抗体。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述疾病、病症或损伤是阿兹海默氏病。
50.一种包含Fc区的抗体，其中所述抗体包含位置E430G处的氨基酸取代和一个或多个在Fc区中选自由以下组成的组的残基位置处的氨基酸取代：L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S和它们的任何组合，其中残基编号是根据EU或Kabat编号。
51.如权利要求50所述的抗体，其中：
(a)所述Fc区包含位置E430G、L243A、L235A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(b)所述Fc区包含位置E430G和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(c)所述Fc区包含位置E430G和K322A处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(d)所述Fc区包含位置E430G、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(e)所述Fc区包含位置E430G、K322A、A330S和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(f)所述Fc区包含位置E430G、K322A和A330S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；
(g)所述Fc区包含位置E430G、K322A和P331S处的氨基酸取代，其中残基位置编号是根据EU编号；或
(h)所述Fc区包含选自由SEQ ID NO:146-156组成的组的氨基酸序列。
52.如权利要求50或权利要求51所述的抗体，其中与包含不含所述氨基酸取代的Fc区的相应抗体相比，所述Fc区使聚集增加而不使补体活化。
53.如权利要求50至52中任一项所述的抗体，其中所述抗体诱导所述抗体特异性结合的靶标的一种或多种活性。
54.如权利要求50至53中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合至TREM2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117964768A (zh) * 2024-04-02 2024-05-03 上海宏成药业有限公司 抗trem2抗体及其用途

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL279606B (en) 2014-08-08 2022-08-01 Alector Llc Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
WO2016049641A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 The Regents Of The University Of California Modulation of stimulatory and non-stimulatory myeloid cells
JOP20190248A1 (ar) 2017-04-21 2019-10-20 Amgen Inc بروتينات ربط مولد ضد trem2 واستخداماته
EP3601358B1 (en) 2017-08-03 2023-05-17 Alector LLC Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
KR20200097765A (ko) 2017-12-12 2020-08-19 파이오니어 임뮤노테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 항-trem2 항체 및 관련 방법
JP7607559B2 (ja) 2018-11-26 2024-12-27 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド 脂質代謝調節不全の治療方法
SG11202108734VA (en) * 2019-02-20 2021-09-29 Denali Therapeutics Inc Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
CA3159055A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Forest Hoyt ANDREWS Trem2 antibodies and uses thereof
MX2022006073A (es) * 2019-12-05 2022-08-04 Alector Llc Metodos para utilizar anticuerpos anti-trem2.
PH12022551650A1 (en) 2020-01-13 2024-02-12 Denali Therapeutics Inc Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
WO2021146256A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Denali Therapeutics Inc. Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
BR112022019892A2 (pt) 2020-04-03 2022-12-13 Alector Llc Métodos para tratar e/ou retardar a progressão de uma doença ou lesão e para monitorar o tratamento de um indivíduo
US20220389097A1 (en) 2021-05-14 2022-12-08 Genentech Inc. Agonists of TREM2
KR20240133792A (ko) 2021-12-17 2024-09-04 데날리 테라퓨틱스 인크. 폴리펩티드 조작, 라이브러리, 및 조작된 cd98 중쇄 및 트랜스페린 수용체 결합 폴리펩티드
IL314896A (en) 2022-02-23 2024-10-01 Alector Llc Methods of use of anti-trem2 antibodies
WO2023192288A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Denali Therapeutics Inc. Monovalent anti-trem2 binding molecules and methods of use thereof
WO2023192282A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Denali Therapeutics Inc. Methods for treating brain glucose hypometabolism
EP4572772A1 (en) 2022-08-17 2025-06-25 Capstan Therapeutics, Inc. Conditioning for in vivo immune cell engineering
WO2024052343A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Trem-2 agonists for the treatment of marfan syndrome
WO2024249954A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Capstan Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations and compositions
WO2024253420A1 (ko) * 2023-06-09 2024-12-12 재단법인대구경북과학기술원 인간 trem2 단백질에 특이적으로 결합하는 인간 항체 및 이의 용도
WO2025046298A2 (en) * 2023-09-01 2025-03-06 iTeos Belgium SA Anti-trem2 antibodies and methods of use
WO2025076113A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Capstan Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids with conserved spacing and lipid nanoparticles
WO2025076127A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Capstan Therapeutics, Inc. Constrained ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687916A (zh) * 2007-01-16 2010-03-31 惠氏公司 通过trem-1的炎症治疗、检测和监控
WO2017062672A2 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Alector Llc Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
WO2018195506A1 (en) * 2017-04-21 2018-10-25 Amgen Inc. Trem2 antigen binding proteins and uses thereof
WO2022241082A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Genentech, Inc. Agonists of trem2
CN115667308A (zh) * 2020-04-03 2023-01-31 艾利妥 抗trem2抗体的使用方法

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4657760A (en) 1979-03-20 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells
DK187280A (da) 1980-04-30 1981-10-31 Novo Industri As Ruhedsreducerende middel til et fuldvaskemiddel fuldvaskemiddel og fuldvaskemetode
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5206344A (en) 1985-06-26 1993-04-27 Cetus Oncology Corporation Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
ATE139258T1 (de) 1990-01-12 1996-06-15 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ATE158021T1 (de) 1990-08-29 1997-09-15 Genpharm Int Produktion und nützung nicht-menschliche transgentiere zur produktion heterologe antikörper
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP0861893A3 (en) 1991-09-19 1999-11-10 Genentech, Inc. High level expression of immunoglobulin polypeptides
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
FI941572L (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenetelmä
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
AU3178993A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
WO1993016185A2 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
WO1994004690A1 (en) 1992-08-17 1994-03-03 Genentech, Inc. Bispecific immunoadhesins
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
AU7378096A (en) 1995-09-28 1997-04-17 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Porcine cell interaction proteins
DE19544393A1 (de) 1995-11-15 1997-05-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Synergistische herbizide Mischungen
AU5702298A (en) 1996-12-03 1998-06-29 Abgenix, Inc. Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and VK regions nd antibodies produced therefrom
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
JP4460155B2 (ja) 1997-12-05 2010-05-12 ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート マウス抗体のヒト化
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
EP1090118A2 (en) 1998-06-26 2001-04-11 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human signal peptide-containing proteins
ES2248127T3 (es) 1999-10-04 2006-03-16 Medicago Inc. Metodo para regular la transcripcion de genes foraneos en presencia de nigtrogeno.
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
US6849425B1 (en) * 1999-10-14 2005-02-01 Ixsys, Inc. Methods of optimizing antibody variable region binding affinity
KR20020093029A (ko) 2000-04-11 2002-12-12 제넨테크, 인크. 다가 항체 및 그의 용도
CA2342376C (en) 2001-03-20 2013-11-12 Marco Colonna A receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
US20090081199A1 (en) 2001-03-20 2009-03-26 Bioxell S.P.A. Novel receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
US8231878B2 (en) 2001-03-20 2012-07-31 Cosmo Research & Development S.P.A. Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
AU2002334997A1 (en) 2001-10-12 2003-04-22 Schering Corporation Use of bispecific antibodies to regulate immune responses
CA2489145A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Insulin-sensitizing agent
JP2004073182A (ja) 2002-05-24 2004-03-11 Takeda Chem Ind Ltd インスリン抵抗性改善剤
JP2006504971A (ja) 2002-11-01 2006-02-09 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・コロラド，ア・ボディー・コーポレイト マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析によるタンパク質アイソフォームの定量的解析
AU2003284357A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP1587834B1 (en) 2002-12-23 2011-07-06 Schering Corporation Uses of il-23 mammalian cytokine; related reagents
WO2004074506A2 (en) 2003-02-13 2004-09-02 Mergen Ltd Polynucleotide sequences and corresponding encoded polypeptides of particular secreted and membrane-bound proteins overexpressed in certain cancers
KR20070107687A (ko) 2004-12-31 2007-11-07 제넨테크, 인크. Ｂｒ３과 결합하는 폴리펩티드, 및 그의 용도
US7700099B2 (en) 2005-02-14 2010-04-20 Merck & Co., Inc. Non-immunostimulatory antibody and compositions containing the same
US8101345B1 (en) 2005-03-25 2012-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Proinflammatory nucleic acids
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
SI2359834T1 (sl) 2006-03-15 2017-02-28 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Zdravljenje pacientov,ki imajo paroksizmalno nočno hemoglobinurijo, z zaviralcem komplementa
DE202006007499U1 (de) 2006-05-11 2007-01-11 Osaka University Verwendung einer Zusammensetzung, die Plexin-A1-DAP12-Interaktion inhibiert, zur Behandlung von Entzündungs-, Autoimmun- oder Knochenresorptionserkrankungen
CA3149553C (en) 2006-06-12 2023-11-21 Aptevo Research And Development Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
WO2008042261A2 (en) * 2006-09-28 2008-04-10 Elusys Therapeutics, Inc. Anti-anthrax antibody, formulations thereof, and methods of use
US7673853B2 (en) 2006-10-12 2010-03-09 Cordell Eldred Ebeling Fencing section with adjustable fencing members
UY30776A1 (es) 2006-12-21 2008-07-03 Medarex Inc Anticuerpos cd44
US8877688B2 (en) 2007-09-14 2014-11-04 Adimab, Llc Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor
DK3124497T3 (da) 2007-09-14 2020-05-11 Adimab Llc Rationelt designede syntetiske antistofbiblioteker og anvendelser deraf
EP2195344A4 (en) 2007-10-05 2011-07-06 Univ Maryland NEW COMPOSITIONS AND METHODS FOR STIMULATING ERYTHROPOIESE IN A MAMMALIAN
KR100960684B1 (ko) 2008-02-22 2010-05-31 전남대학교산학협력단 Ｇａ733-2 발현 억제제로서의 ｔｒｅｍ-2 유전자, 및 이를포함하는 형질전환 동물 및 이의 사용방법
EP2186928A1 (en) 2008-11-14 2010-05-19 Enthone, Inc. Method for the post-treatment of metal layers
FR2945538B1 (fr) 2009-05-12 2014-12-26 Sanofi Aventis Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide.
US8513185B2 (en) 2009-10-13 2013-08-20 Alexander B. Sigalov Inhibition of TREM receptor signaling with peptide variants
US10584181B2 (en) 2009-12-04 2020-03-10 Genentech, Inc. Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels
TWI653333B (zh) * 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
KR102810907B1 (ko) 2010-07-16 2025-05-21 아디맵 엘엘씨 항체 라이브러리
UA112062C2 (uk) 2010-10-04 2016-07-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Cd33-зв'язувальний агент
UY33827A (es) 2010-12-22 2012-07-31 Abbott Lab Proteínas de unión a media-inmunoglobulina y sus usos
EP2655415A4 (en) 2010-12-22 2016-03-09 Abbvie Inc THREE VARIABLE DOMAIN LINK PROTEINS AND USES THEREOF
AR087744A1 (es) * 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
WO2014074942A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Illumina, Inc. Risk variants of alzheimer's disease
CA2825821A1 (en) 2013-08-28 2015-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of alzheimer's disease and multiple sclerosis
WO2015037000A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Compugen Ltd Vstm5 polypeptides and uses thereof as a drug for treatment of cancer, infectious diseases and immune related diseases
US20170218091A1 (en) 2014-07-03 2017-08-03 Abbvie Inc. Monovalent binding proteins
IL279606B (en) 2014-08-08 2022-08-01 Alector Llc Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
WO2016049641A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 The Regents Of The University Of California Modulation of stimulatory and non-stimulatory myeloid cells
WO2016064895A1 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting apolipoprotein e (apoe) in neurologic disease
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
US20180200259A1 (en) 2015-05-18 2018-07-19 Synaptec Development Llc GALANTAMINE CLEARANCE OF AMYLOID ß
WO2017011342A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Abbvie Inc. Igm-or-ige-modified binding proteins and uses thereof
WO2017058866A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Precision Immune, Inc. Anti-trem2 antibodies and uses thereof
KR102415925B1 (ko) * 2016-01-11 2022-07-04 삼성디스플레이 주식회사 표시장치
US11066456B2 (en) 2016-02-25 2021-07-20 Washington University Compositions comprising TREM2 and methods of use thereof
EP3487886A2 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) Trem2 cleavage modulators and uses thereof
KR102554331B1 (ko) 2016-08-12 2023-07-10 얀센 바이오테크 인코포레이티드 향상된 효능적 활성을 갖는 Fc 조작된 항-TNFR 수퍼패밀리 구성원 항체 및 그의 사용 방법
EP3570883A2 (en) 2017-01-17 2019-11-27 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of treating neurodegenerative diseases by inducing disease-associated microglia (dam) cells
EP3574018A4 (en) 2017-01-27 2020-10-07 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES TARGETING TUMORS AND THEIR METHODS OF USE
US10457717B2 (en) 2017-02-17 2019-10-29 Denali Therapeutics Inc. Engineered polypeptides
US20190008812A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Washington University Methods for treating microglial dysfunction
AU2018307877A1 (en) 2017-07-27 2020-01-02 Novartis Ag Sheddase resistant TREM2 variants
EP3601358B1 (en) 2017-08-03 2023-05-17 Alector LLC Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
BR112019023789A2 (pt) 2017-08-03 2020-07-28 Alector Llc anticorpos anti-cd33 e métodos de uso dos mesmos
US20200277373A1 (en) 2017-09-14 2020-09-03 Denali Therapeutics Inc. Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
KR102697811B1 (ko) 2017-10-03 2024-08-22 프리베일 테라퓨틱스, 인크. 리소좀 장애를 위한 유전자 요법
WO2019079529A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 The Translational Genomics Research Institute TREM2 AGONISTS FOR STIMULATING MICROGLIA AND IDENTIFICATION METHODS
KR20200097765A (ko) 2017-12-12 2020-08-19 파이오니어 임뮤노테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 항-trem2 항체 및 관련 방법
JP2021513969A (ja) 2018-02-14 2021-06-03 イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｔｒｅｍまたはｔｒｅｍｌタンパク質を調節するための組成物および使用方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687916A (zh) * 2007-01-16 2010-03-31 惠氏公司 通过trem-1的炎症治疗、检测和监控
WO2017062672A2 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Alector Llc Anti-trem2 antibodies and methods of use thereof
WO2018195506A1 (en) * 2017-04-21 2018-10-25 Amgen Inc. Trem2 antigen binding proteins and uses thereof
CN115667308A (zh) * 2020-04-03 2023-01-31 艾利妥 抗trem2抗体的使用方法
WO2022241082A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Genentech, Inc. Agonists of trem2

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LENGERICH 等: "A TREM2-activating antibody with a blood– brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in Alzheimer’s disease models", NATURE NEUROSCIENCE, vol. 26, pages 416 - 429, XP093053942, DOI: 10.1038/s41593-022-01240-0 *
YAO 等: "TREM-2 serves as a negative immune regulator through Syk pathway in an IL-10 dependent manner in lung cancer", ONCOTARGET, vol. 7, no. 20, pages 29620 - 29634 *
姚一楠: "髓系细胞触发受体2(TREM-2)在肺癌中的负向免疫调控作用及机制研究", 中国博士学位论文全文数据库医药卫生科技辑, no. 02, pages 072 - 107 *
胥虹贝 等: "髓样细胞激活受体2 调控氧糖剥夺/复氧模型小鼠小胶质细胞向M2 型极化", 解剖学报, vol. 52, no. 3, pages 329 - 336 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115768794A (zh) * 2020-02-24 2023-03-07 艾利妥 抗trem2抗体的使用方法
CN117964768A (zh) * 2024-04-02 2024-05-03 上海宏成药业有限公司 抗trem2抗体及其用途
CN117964768B (zh) * 2024-04-02 2024-06-28 上海宏成药业有限公司 抗trem2抗体及其用途

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