[go: up one dir, main page]

MD3497103T2 - Inhibitori de piridopirimidinonă CDK2/4/6 - Google Patents

Inhibitori de piridopirimidinonă CDK2/4/6 Download PDF

Info

Publication number
MD3497103T2
MD3497103T2 MDE20190682T MDE20190682T MD3497103T2 MD 3497103 T2 MD3497103 T2 MD 3497103T2 MD E20190682 T MDE20190682 T MD E20190682T MD E20190682 T MDE20190682 T MD E20190682T MD 3497103 T2 MD3497103 T2 MD 3497103T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
mmol
fluoroalkyl
Prior art date
Application number
MDE20190682T
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas Carl Behenna
Ping Chen
Kevin Daniel Freeman-Cook
Robert Louis Hoffman
Mehran Jalaie
Asako Nagata
Sajiv Krishnan Nair
Sacha Ninkovic
Martha Alicia Ornelas
Cynthia Louise Palmer
Eugene Yuanjin Rui
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MD3497103T2 publication Critical patent/MD3497103T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Această invenţie se referă la compuşi cu formula generală (I)şi la săruri farmaceutic acceptabile ale acestora, în care R1, R 2, R 2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9, p, q şi r sunt definiţi aici, la compoziţii farmaceutice care conţin astfel de compuşi şi săruri şi la metode de utilizare a acestor compuşi, săruri şi compoziţii pentru tratamentul creşterii celulare anormale, inclusiv al cancerului.

Description

Referinţă la Lista de Secvenţe
Această cerere este depusă electronic via EFS-Web şi include o listă de secvenţe depusă electronic în format .txt. Fişierul .txt conţine o listă de secvenţe intitulată „PC72302SEQLISTING_ST25.txt» creată la 17 iulie 2017 şi având o dimensiune de 2 KB. Lista de secvenţe conţinută în acest fişier .txt face parte din specificaţie.
Domeniul tehnic al invenţiei
Prezenta invenţie se referă la compuşii cu Formulele (VI), (VI-A), (VI-B) şi (VI- C), şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, la compoziţiile farmaceutice cuprinzând astfel de compuşi şi săruri şi la utilizările acestora. Compuşii, sărurile şi compoziţiile prezentei invenţii sunt utile pentru tratarea sau ameliorarea tulburărilor anormale de proliferare celulară, cum ar fi cancerul.
Stadiul tehnicii
Kinazele dependente de ciclină (CDK-uri) sunt enzime celulare importante care îndeplinesc funcţii esenţiale în reglarea diviziunii şi proliferării celulelor eucariote. Unităţile catalitice ale kinazei dependente de ciclină sunt activate de subunităţi de reglare cunoscute sub numele de cicline. Au fost identificate cel puţin şaisprezece cicline de mamifere (Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints). Annu. Rev. Farmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). Ciclina B/CDK1, ciclina A/CDK2, ciclina E/CDK2, ciclina D/CDK4, ciclina D/CDK6 şi probabil alţi heterodini sunt regulatori importanţi ai progresiei ciclului celular. Funcţiile suplimentare ale heterodinelor ciclinei/CDK includ reglarea transcripţiei, repararea ADN-ului, diferenţierea şi apoptoza (Morgan DO. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).
S-a demonstrat că inhibitorii kinazei dependenţi de ciclină sunt utili în tratarea cancerului. Activitatea crescută sau activarea temporară anormală a kinazelor dependente de ciclină s-a dovedit a duce la dezvoltarea tumorilor umane, iar dezvoltarea tumorii umane este asociată frecvent cu modificări ale proteinelor CDK în
sine sau ale regulatorilor acestora (Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545- 560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin- dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108). Au\tabfost\tabraportate,\tabde\tabasemenea,\tabamplificări\tabale\tabsubunităţilor\tabde reglementare ale CDK şi ciclinelor, precum şi mutaţia, ştergerea genelor sau reducerea transcripţională a inhibitorilor endogeni de CDK ((Smalley şi colab. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52).
Studiile clinice pentru inhibitorii CDK4/6 palbociclib, ribociclib şi abemaciclib sunt în curs de desfăşurare pentru cancerul de sân şi alte tipuri de cancer, ca agenţi unici sau în combinaţie cu alte produse terapeutice. Palbociclib şi ribociclib au fost aprobate pentru tratamentul receptorului hormonal (HR) pozitiv, receptorul factorului de creştere epidermic uman 2 (HER2)-cancer de sân negativ avansat sau metastatic în combinaţie cu inhibitori de aromatază la femeile aflate în postmenopauză şi pentru palbociclib, în asociere cu fulvestrant după progresia bolii după terapia endocrină, (O'Leary şi colab. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430). În timp ce inhibitorii CDK4/6 au demonstrat eficacitate clinică semnificativă în cancerul de sân metastatic ER-pozitiv, la fel ca în cazul altor kinaze, efectele lor pot fi limitate în timp prin dezvoltarea rezistenţei primare sau dobândite.
Supraexprimarea CDK2 este asociată cu reglarea anormală a ciclului celular. Complexul ciclinei E/CDK2 joacă şi un rol important în reglarea tranziţiei G1/S, a biosintezei histonice şi a duplicării centrozomilor. Fosforilarea progresivă a Rb de ciclina D/Cdk4/6 şi ciclina E/Cdk2 eliberează factorul de transcripţie G1, E2F şi promovează intrarea în faza S. Activarea ciclinei A/CDK2 în timpul fazei S timpurii promovează fosforilarea substraturilor endogene care permit replicarea ADN şi inactivarea E2F, pentru finalizarea fazei S (Asghar şi colab. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146).
Ciclina E, ciclina reglatoare pentru CDK2, este frecvent supraexprimată în cancer. Amplificarea sau supraexprimarea ciclinei E a fost mult timp asociată cu rezultate slabe în cancerul de sân. (Keyomarsi şi colab., Cyclin E and survival in patients with breast cancer. N Engl J Med. (2002) 347:1566-75). Supraexpresia ciclinei
E2 (CCNE2) este asociată cu rezistenţa endocrină în celulele cancerului mamar şi s-a raportat că inhibarea CDK2 restabileşte sensibilitatea la tamoxifen sau inhibitorii CDK4 în celulele rezistente la tamoxifen şi supraexprimând CCNE2. (Caldon şi colab., Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol Cancer Ther. (2012) 11:1488-99; Herrera-Abreu şi colab., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301- 2313). Amplificarea ciclinei E contribuie, de asemenea, la rezistenţa la trastuzumab în cancerul de sân HER2+. (Scaltriti şi colab. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6)). S-a raportat că supraexprimarea ciclinei E joacă un rol în cancerul de sân bazal şi triplu negativ (TNBC), precum şi în cancerul de sân inflamator. (Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278; Alexander şi colab., Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911.)
Amplificarea sau supraexprimarea ciclinei E1 (CCNE1) este, de asemenea, asociată cu rezultate slabe în cancerul ovarian, gastric, endometrial şi alte tipuri de cancer. (Nakayama şi colab., Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34; Etemadmoghadam şi colab., Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71; Au-Yeung şi colab., Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by CyclinDependent Kinase 2 and AKT Inhibition, Clin. Cancer Res. (2017) 23:1862-1874; Ayhan şi colab., CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297-303; Ooi şi colab., Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligationdependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. (2017) 61: 58-67; Noske şi colab., Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794- 14805).
Inhibitorul moleculei mici, dinaciclib (MK-7965) inhibă CDK1, CDK2, CDK5 şi CDK9 şi se află în prezent în dezvoltare clinică pentru cancerele de sân şi
hematologice. Seliciclib (roscovitină sau CYC202), care inhibă CDK2, CDK7 şi CDK9, este investigat pentru tratamentul tumorilor solide avansate în asociere cu chimioterapia. În ciuda eforturilor semnificative, nu există agenţi aprobaţi care să vizeze CDK2 până în prezent. Cicenas şi colab. Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors. Cancers, (2014) 6:2224-2242. Rămâne nevoia de a descoperi inhibitori de CDK care au profiluri noi de activitate, în special cei care vizează CDK2.
Rezumat
Prezenta invenţie furnizează, parţial, compuşii cu Formulele (VI), (VI-A), (VI-B) şi (VI-C), şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora. Astfel de compuşi pot inhiba activitatea CDK-urilor, inclusiv CDK2, CDK4 şi/sau CDK6, îndeplinind astfel funcţii biologice. De asemenea sunt furnizate compoziţii farmaceutice şi medicamente, care cuprind compuşii sau sărurile invenţiei, singuri sau în combinaţie cu agenţi terapeutici anticancer sau agenţi paliativi adiţionali.
Prezenta invenţie furnizează de asemenea, parţial, metode pentru prepararea compuşilor, sărurilor acceptabile farmaceutic şi a compoziţiilor invenţiei şi compuşii pentru utilizare în tratamentul unei boli.
Într-un aspect, invenţia furnizează un compus cu Formula (VI):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, astfel cum este definit în revendicările anexate.
Într-un alt aspect, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu formulele VI, VI-A, VI-B sau VI-C, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător sau excipient acceptabili farmaceutic. În unele variante de
realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde doi sau mai mulţi purtători sau excipienţi acceptabili farmaceutic.
Invenţia furnizează de asemenea compuşi pentru utilizare într-un tratament medical cuprinzând administrarea unui compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Compuşii invenţiei pot fi administraţi ca agenţi unici sau pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici anticancer, în particular agenţi de îngrijire standard adecvaţi pentru tipul particular de cancer.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare ca medicament, în particular un medicament pentru tratamentul cancerului.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratamentul creşterii celulare anormale, în particular cancer, la un subiect.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în tratamentul creşterii celulare anormale la un subiect care are nevoie de aceasta, compoziţie care cuprinde un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un purtător sau excipient acceptabili farmaceutic.
În variante de realizare frecvente a compuşilor şi utilizărilor de mai sus, creşterea celulară anormală este cancerul.
În unele variante de realizare, utilizările furnizate rezultă în una sau mai multe dintre următoarele efecte: (1) inhibarea proliferării celulelor canceroase; (2) inhibarea invazivităţii celulelor canceroase; (3) inducerea apoptozei celulelor canceroase; (4) inhibarea metastazelor celulelor canceroase; sau (5) inhibarea angiogenezei.
Într-un alt aspect, afecţiunea tratată de compuşii invenţiei este mediată de CDK2. În unele variante de realizare, cancerul este caracterizat de amplificarea sau supraexprimarea CCNE1 şi/sau CCNE2.
Într-un alt aspect, afecţiunea tratată de compuşii invenţiei este mediată de CDK2, CDK4 şi/sau CDK6.
În unele variante de realizare, compuşii pentru utilizarea descrisă aici cuprind în continuare administrarea la subiect a unei cantităţi dintr-un agent terapeutic anticancer sau agent paliativ adiţional, cantităţi care sunt eficiente împreună pentru tratarea creşterii celulare anormale menţionate. Fiecare dintre variantele de realizare ale compuşilor din prezenta invenţie descrise mai jos pot fi combinate cu una sau mai multe
alte variante de realizare ale compuşilor din prezenta invenţie descrise aici care nu este neconformă cu varianta de realizare cu care este combinată.
În plus, fiecare dintre variantele de realizare de mai jos, ce descriu invenţia, prevăd în domeniul ei de aplicare sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor invenţiei. În consecinţă, fraza "sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora" este implicită în descrierea tuturor compuşilor descrişi aici.
Descrierea pe Scurt a Figurilor
Figura 1 arată frecvenţa de amplificare a ciclinei E1/2 (CCNE1/2) în funcţie de tipul tumorii (<http://oasis.pfizer.com/)>
Figura 2 arată datele IC50 in vitro pentru compusul din Exemplul 10 şi palbociclib în (A) OvcaR3 (carcinom ovarian amplificat de CCNE) testul Rb ELISA; (B) HCC1806 (carcinom de sân amplificat de CCNE) test Rb ELISA; (C) testul de proliferare celulară OvcaR3; şi (D) testul de proliferare celulară HCC1806.
Figura 3 arată inhibarea creşterii tumorale pentru compusul din Exemplul 2 de Referinţă în xenogrefa tumorii model Ovcar3 la şoarece la 10mpk PO QD, 50mpk PO QD şi 50mpk PO BID.
Figura 4 arată inhibarea creşterii tumorale pentru compusul din Exemplul 10 în xenogrefa tumorii model HCC1806 la şoarece la 30mpk PO BID, 50mpk PO BID şi 75mpk PO BID.
Descriere Detaliată
Prezenta invenţie poate fi înţeleasă mai uşor prin referire la următoarea descriere detaliată a variantelor de realizare preferate ale invenţiei şi a Exemplelor incluse aici. Trebuie înţeles că terminologia utilizată aici este numai pentru a descrie variante de realizare specifice şi nu intenţionează să fie limitată. Este de asemenea înţeles că, dacă nu este definit în mod specific aici, termenul utilizat aici trebuie să aibă înţelesul său tradiţional, aşa cum este cunoscut în domeniu.
Aşa cum se utilizează aici, forma singulară "un", "o" şi "cel, cea" include referinţe la plural, cu excepţia cazului în care se indică altceva. De exemplu, "un" substituent include unul sau mai mulţi substituenţi.
Invenţia descrisă aici este potrivită pentru a fi aplicată în absenţa oricărui element(e) care nu a(au) fost în mod specific dezvăluit(e) aici. Astfel, de exemplu, în
fiecare situaţie oricare dintre termenii "cuprinzând", "constând esenţial din" şi "constând din" pot fi înlocuiţi cu oricare dintre ceilalţi doi termeni.
"Alchil" se referă la un radical hidrocarbonat alifatic monovalent saturat, incluzând grupări cu catenă liniară şi ramificată, având numărul specificat de atomi de carbon. Substituenţii alchil tipici conţin 1 la 20 atomi de carbon ("alchil C1-C20"), preferabil 1 la 12 atomi de carbon ("alchil C1-C12"), mai preferabil 1 la 8 atomi de carbon ("alchil C1-C8") sau 1 la 6 atomi de carbon ("alchil C1-C6") sau 1 la 4 atomi de carbon ("alchil C1-C4"). Exemple de grupări alchil includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, terţ-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-hexil, n-heptil, n-octil şi alte asemenea.
În unele cazuri, grupările alchil substitute pot să fie denumite în mod specific cu referire la gruparea substituentă. De exemplu, "haloalchil" se referă la o grupare alchil având numărul de atomi de carbon care este substituit prin unul sau mai mulţi substituenţi halo şi conţine în mod tipic 1-6 atomi de carbon sau preferabil 1-4 atomi de carbon sau 1-2 atomi de carbon şi 1, 2 sau 3 atomi halo (şi anume, "haloalchil C1-C6", "haloalchil C1-C4", "haloalchil C1-C2"). Mai specific, la grupările alchil fluorinate se poate face referire în mod specific ca grupări fluoroalchil, de exemplu grupări fluoroalchil C1-C6, C1-C4 sau C1-C2, care sunt în mod obişnuit substituite cu 1, 2 sau 3 atomi de fluor. Astfel, un
fluoroalchil C1-C4 include trifluorometil (-CF3), difluorometil (-CF2H), fluorometil (-CFH2), difluoroetil (-CH2CF2H) şi altele asemenea.
Similar, "hidroxialchil" se referă la o grupare alchil având numărul specificat de atomi de carbon care este substituit prin unul sau mai mulţi substituenţi hidroxi şi conţine în mod tipic 1-6 atomi de carbon, preferabil 1-4 atomi de carbon, şi 1, 2 sau 3 hidroxi (şi anume, " hidroxialchilC1-C6 "). Astfel, hidroxialchil C1-C6 include hidroximetil (-CH2OH) şi 2- hidroxietil (-CH2CH2OH).
"Alcoxialchil" se referă la o grupare alchil având numărul specificat de atomi de carbon care este substituit prin unul sau mai mulţi substituenţi alcoxi. Grupările alcoxialchil conţin în mod tipic 1-6 atomi de carbon în porţiunea de alchil şi sunt substituite prin 1, 2 sau 3 substituenţi alchiloxi C1-C4, Astfel de grupări sunt uneori descrise aici ca alchiloxi C1- C4- alchilC1-C6.
"Aminoalchil" se referă la gruparea alchil care are numărul specificat de atomi de carbon care este substituit prin una sau mai multe grupări substituite sau nesubstituite, aşa cum sunt definite mai departe aici grupările aminoalchil conţin în mod tipic 1-6 atomi de carbon în porţiunea de alchil şi sunt substituite prin 1, 2 sau 3 substituenţi amino. Astfel, un
aminoalchilC1-C6 include, de exemplu, aminometil (-CH2NH2), N,N-dimetilaminoetil (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-ciclopropilamino)propil (-CH2CH2CH2NH-cPr) şi N-pirolidiniletil (-CH2CH2-N-pirolidinil).
"Alchenil" se referă la o grupare alchil, aşa cum este definită aici, constând din cel puţin două atomi de carbon şi cel puţin o dublă legătură carbon-carbon. În mod tipic, grupările alchenil au 2 până la 20 atomi de carbon ("alchenil C2-C20"), preferabil 2 până la
12 atomi de carbon ("alchenil C2-C12"), mai preferabil 2 până la 8 atomi de carbon ("alchenil C2-C8") sau 2 până la 6 atomi de carbon ("alchenil C2-C6") sau 2 până la 4 atomi de carbon ("alchenil C2-C4"). Exemplele reprezentative includ, dar nu se limitează la, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2- sau 3-butenil şi altele asemenea.
"Alchinil" se referă la o grupare alchil, aşa cum este definită aici, constând din cel puţin două atomi de carbon şi cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Grupările alchinil au 2 până la 20 atomi de carbon ("alchinil C2-C20"), preferabil 2 până la 12 atomi de carbon ("alchinil C2-C12"), mai preferabil 2 până la 8 atomi de carbon ("alchinil C2-C8») sau 2 până la 6 atomi de carbon ("alchinil C2-C6") sau 2 până la 4 atomi de carbon ("alchinil C2-C4"). Exemplele reprezentative includ, dar nu sunt limitate la etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2- sau 3-butinil şi altele asemenea.
"Alchilenă" aşa cum este utilizat aici se referă la o grupare hidrocarbil divalentă având numărul specificat de atomi de carbon care poate lega împreună două alte grupări. Uneori se referă la - o grupare(CH2)t - unde t este 1-8 şi preferabil t este 1-4, Unde se specifică, o alchilenă poate fi, de asemenea, substituită prin alte grupări şi poate include unul sau mai multe grade de nesaturare (adică, un fragment alchenilenă sau alchilenă) sau inele. Valenţele deschise ale unei alchilene nu trebuie să fie la capetele opuse ale lanţului. Astfel, grupările alchilenă ramificate cum ar fi (-CH(Me)-, -CH2CH(Me)- şi -C(Me)2 - sunt de asemenea incluse în sfera de cuprindere a termenului "alchilene" cum sunt grupările ciclice ciclopropan-1,1-diil şi grupări nesaturate cum ar fi etilena (-CH = CH-) sau propilena (-CH2- CH = CH-).
"Heteroalchilena" se referă la o grupare alchilenă aşa cum s-a descris mai sus, în care unul sau mai mulţi dintre atomi de carbon neînvecinaţi ai lanţului alchilenic sunt înlocuiţi cu -N(R)-, -O- sau -S(O)x-, unde R este H sau o grupare substituentă potrivită (de exemplu R6) şi x este 0-2. De exemplu, gruparea -O-(CH2)1-4- este o grupare heteroalchilenă 'C2-C5' unde unul din atomii de carbon ai alchilenei corespunzătoare este înlocuit de O.
"Alcoxi" se referă la o grupare monovalentă -O-alchil, în care porţiunea alchil are un
număr specificat de atomi de carbon. Grupările alcoxi conţin în mod tipic 1 la 8 atomi de carbon ("alcoxi C1-C8"), sau 1 la 6 atomi de carbon ("alcoxi C1-C6"), sau 1 la 4 atomi de carbon ("alcoxi C1-C4"). De exemplu, alcoxi C1-C4 include metoxi, etoxi, izopropoxi, terţ- butiloxi (şi anume, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3) şi alte asemenea. Unde grupările alcoxi pot fi opţional substituite prin unul sau mai mulţi atomi de halo, în particular unul sau mai mulţi atomi de fluor, până la un număr total de atomi de hidrogen sunt prezenţi pe porţiunea alchil. Astfel de grupări sunt denumite grupări "haloalcoxi" (sau, atunci când sunt fluorinate, mai specific „fluoroalcoxi») având numărul specificat de atomi de carbon şi substituit prin unul sau mai mulţi substituenţi halo. În mod obişnuit astfel de grupări conţin 1-6 atomi de carbon, preferabil 1-4 atomi de carbon şi câteodată 1-2 atomi de carbon şi 1, 2 sau 3 atomi halo (şi anume, "haloalcoxi C1-C6", "haloalcoxi C1-C4", "haloalcoxi C1-C2"). Mai specific, la grupările alcoxi fluorinate se poate face referire în mod specific ca grupări fluoroalcoxi, de exemplu grupări fluoroalcoxi C1-C6, C1-C4 sau C1-C2, care sunt în mod obişnuit substituite cu 1, 2 sau 3 atomi de fluor. Astfel, un
fluoroalcoxi C1-C4 include trifluorometiloxi (-OCF3), difluorometiloxi (-OCF2H), fluorometiloxi (-OCFH2), difluoroetiloxi (-OCH2CF2H) şi altele asemenea.
Similar, "tioalcoxi" se referă la o grupare monovalentă -S-alchil, în care porţiunea alchil are un număr specificat de atomi de carbon şi este opţional substituită pe porţiunea alchil prin aceleaşi grupări care sunt descrise aici ca fiind adecvate pentru alchil. De exemplu, un tioalcoxi C1-C4 include -SCH3 şi -SCH2CH3.
"Cicloalchil" se referă la un sistem de inele carbociclice nearomatice, saturate sau parţial nesaturate, conţinând numărul specificat de atomi de carbon, care poate fi un sistem de inele monociclice, spirociclice, biciclice sau policiclice cu punte sau condensate, care este conectat la molecula de bază printr-un atom de carbon al inelului cicloalchil. În mod tipic, grupările cicloalchil ale invenţiei conţin 3 la 12 atomi de carbon ("cicloalchil C3- C12 "), preferabil 3 la 8 atomi de carbon ("cicloalchil C3-C8"). Exemple reprezentative includ, de ex., ciclopropan, ciclobutan, ciclopentan, ciclopentenă, ciclohexană, ciclohexenă, ciclohexadienă, cicloheptan, cicloheptatrienă, adamantan şi alte asemenea.
Exemple ilustrative de inele cicloalchil includ, dar nu sunt limitate la următoarele
"Cicloalchilalchil" este utilizat pentru a descrie un inel cicloalchil, în mod tipic un cicloalchil C3-C8, care este conectat la molecula de bază printr-un linker alchilenă, în mod tipic o alchilenă C1-C4. Grupările cicloalchilalchil sunt descrise câteodată de numărul total de atomi de carbon în inelul carbociclic şi linker şi conţin în mod tipic de la 4-12 atomi de carbon ("cicloalchilalchil C4-C12"). Astfel o grupare ciclopropilmetil este o grupare cicloalchilalchil C4- şi un ciclohexiletil este un cicloalchilalchil C8-. Câteodată grupările cicloalchilalchil sunt descrise aici ca L-cicloalchil-C3-C8 unde gruparea cicloalchil are numărul de atomi de carbon indicat şi -L- se referă la un linker alchilenă. Se va înţelege că atunci când -L- este o legătură, gruparea este cicloalchil.
Termenii "heterociclil", "heterociclic" sau "heteroaliciclic" pot fi utilizaţi interschimbabil aici pentru a se referi la un sistem de inele nearomatic, saturat sau parţial nesaturat, conţinând numărul specificat de atomi din inel, incluzând cel puţin un heteroatom selectat dintre N, O şi S ca un membru al inelului, unde atomii inelului S sunt opţional substituiţi cu una sau două grupări oxo (de exemplu S(O)x, unde x este 0, 1 sau 2) şi unde inelul heterociclic este conectat la molecula de bază printr-un atom din inel, care poate fi C sau N. Inelele heterociclice includ inele care sunt spirociclice, cu punte sau condensate cu unul sau mai multe inele heterociclice sau carbociclice, unde astfel de inele spirociclice, cu punte sau condensate pot fi ele însele saturate, parţial nesaturate sau aromatice în măsura în care nesaturarea sau aromaticitatea au sens chimic, cu condiţia ca punctul de ataşare la molecula de bază să fie un atom al porţiunii heterociclice a sistemului inelar. Preferabil, inelele heterociclice conţin 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre N, O şi S(O)q ca membri ai inelului şi mai preferabil 1 până la 2 heteroatomi în inel, cu condiţia ca astfel de inele heterociclice să nu conţină doi atomi de oxigen învecinaţi. Dacă grupările
heterociclil sunt substituite, astfel de substituenţi pot fi prezenţi pe inelul heterociclic ataşat la molecula de bază sau pe un inel spirociclic, cu punte sau condensat ataşat la aceasta. Heterociclurile includ în mod obişnuit grupări heterociclil cu 3-12 membri, preferabil grupări heterociclil cu 3-10 membri şi mai preferabil grupări heterociclil cu 5-6 membri, în
conformitate cu definiţia de aici.
Exemple ilustrative de heterocicluri saturate includ, dar nu sunt limitate la:
Exemple ilustrative de heterocicluri parţial nesaturate includ, dar nu sunt limitate la:
Exemple ilustrative de heterocicluri în punte, condensate şi spiro includ, dar nu sunt limitate la:
În variante de realizare frecvente, grupările heterociclice conţin inele cu 3-12 membri, incluzând atât carbon, cât şi heteroatomi non-carbon, şi preferabil inele cu 4-7 membri. În anumite variante de realizare preferate, grupările substituente cuprinzând heterociclil cu 3-12 membri sunt selectate dintre inelele azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, azepanil, diazepanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil şi tiomorfolinil.
Se înţelege că nu mai mult de doi atomi de N, O sau S sunt în mod obişnuit conectaţi secvenţial, cu excepţia cazului în care o grupare oxo este ataşată la N sau S pentru a forma o grupare nitro sau sulfonil sau în cazul anumitor inele heteroaromatice, cum ar fi triazina, triazolul, tetrazolul, oxadiazolul, tiadiazolul şi altele asemenea.
Termenul "heterociclilalchil" poate fi utilizat pentru a descrie o grupare heterociclică cu dimensiunea specificată care este legată la molecula de bază printr-un linker de alchilenă cu lungimea specificată. În mod tipic, astfel de grupări conţin un heterociclu cu 3- 12 membri opţional substituit, ataşat la molecula de bază printr-un linker alchilenă C1-C4. Câteodată grupările heterociclilalchil sunt descrise aici ca -L-heterociclilalchil unde gruparea heterociclilalchil are acelaşi număr de atomi de inel indicat şi -L- se referă la un linker alchilenă. Se va înţelege că atunci când -L- este o legătură, gruparea este heterociclil.
"Aril" sau "aromatic" se referă la un sistem de inele monociclic opţional substituit sau biciclic sau policiclic condensate sau cu ciclu opţional substituit, având caracteristicile bine cunoscute ale aromaticităţii, în care cel puţin un inel conţine un sistem de electroni pi complet conjugat. În mod tipic, grupările aril conţin între 6 şi 20 atomi de carbon ("aril C6- C20 ") ca membri în inel, preferabil 6 până la 14 atomi de carbon ("aril C6-C14") sau mai preferabil 6 până la 12 atomi de carbon ("aril C6-C12"). Grupările aril condensate pot include un inel aril (de exemplu, un inel fenil) condensat cu un alt inel aril sau heteroaril sau condensat cu un inel carbociclic sau heterociclic saturat sau parţial nesaturat, în măsura în care punctul de ataşare la molecula de bază pe astfel de sisteme de inele condensate este un atom aromatic al sistemului de inele. Exemplele, fără limitare, ale grupărilor aril includ fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil şi tetrahidronaftil.
Similar, "heteroaril" sau "heteroaromatic" se referă la sisteme de inele monociclice sau biciclice sau policiclice condensate având caracteristicile bine cunoscute de aromaticitate care conţin numărul specificat de atomi în inel şi includ cel puţin un heteroatom select dintre N, O şi S ca un membru al inelului într-un inel aromatic. Includerea unui heteroatom permite aromaticitatea în inelele cu 5-membri şi la fel şi în inelele cu 6 membri. În mod tipic, grupările heteroaril conţin 5 la 20 atomi în inel ("heteroaril cu 5-20 membri"), preferabil 5 la 14 atomi în inel ("heteroaril cu 5-14 membri"), şi mai preferabil 5 la 12 atomi în inel ("heteroaril cu 5-12 membri"). Inelele heteroaril sunt ataşate la molecula de bază prin intermediul unui atom din inel al inelului heteroaromatic, astfel încât aromaticitatea să fie menţinută. Astfel, inelele heteroaril cu 6-membri pot fi ataşate la molecula de bază prin intermediul unui atom de C din inel, în timp ce inelele heteroaril cu 5-membri pot fi ataşate la molecula de bază prin intermediul unui atom de C sau de N din inel. Grupările heteroaril pot fi, de asemenea, condensate cu un alt inel aril sau heteroaril, sau condensate cu un inel carbociclic sau heterociclic saturat sau parţial nesaturat, cu condiţia ca punctul de ataşare la molecula de bază pe astfel de sisteme de inel condensate
să fie un atom al porţiunii heteroaromatice a sistemului de inel. Exemple de grupări de heteroaril nesubstituite includ adesea, dar nu sunt limitate la, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, izoxazol, oxazol, izotiazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridine, piridazină, pirimidină, pirazină, benzofuran, benzotiofen, indol, benzimidazol, indazol, chinolină, izochinolină, purină, triazină, naftiridină şi carbazol. În variantele de realizare frecvente preferate, grupările heteroaril cu 5-6 membri sunt selectate dintre grupările contând din inelele pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, izoxazolil, oxazolil, izotiazolil, tiazolil, triazolil, piridinil şi pirimidinil, pirazinil sau piridazinil.
Exemple ilustrative de grupări heteroaril monociclice includ, dar nu sunt limitate la:
Exemple ilustrative de grupări de inele heteroaril condensate includ, dar nu sunt limitate la:
O grupare "arilalchil" se referă la o grupare aril, aşa cum s-a descris aici, care este legată la molecula de bază printr-un linker alchilenă sau similar. Grupările arilalchil sunt descrise prin numărul total de total atomi de carbon în inel şi prin linker. Astfel, o grupare benzil este o grupare arilalchil-C7 şi un feniletil este un arilalchil-Cs. În mod tipic, grupările arilalchil conţin 7-16 atomi de carbon ("arilalchil C7-C16 "), în care porţiunea aril conţine 6- 12 atomi de carbon şi porţiunea alchilenă conţine 1-4 atomi de carbon. Asemenea grupări pot să fie de asemenea reprezentate ca alchilen-C1-C4aril-C6-C12.
"Heteroarilalchil" se referă la o grupare heteroaril, aşa cum s-a descris mai sus, care este ataşată la molecula de bază printr-un linker alchilenă şi diferă de "arilalchil" prin aceea că cel puţin un atom din inelul restului aromatic este un heteroatom selectat din N, O şi S. Grupările heteroarilalchil sunt uneori descrise aici în concordanţă cu numărul de atomi care nu sunt hidrogen (adică, atomi de C, N, S şi O) în inel şi combinat cu linker-ul, excluzând gruparea substituentă. Astfel, de exemplu, piridinilmetil poate fi definit ca un heteroarilalchil-C7". Tipic, grupările heteroarilalchil nesubstituite conţin 6-20 atomi care nu sunt hidrogen (incluzând atomi de C, N, S şi O), în care porţiunea heteroaril conţine în mod tipic 5-12 atomi şi porţiunea alchilenă conţine în mod tipic 1-4 atomi de carbon.
Asemenea grupări pot fi de asemenea reprezentate ca alchilen C1-C4-heteroaril cu 5-12 membri. Câteodată grupările heteroarilalchil sunt descrise aici ca -L- heteroarilalchil unde gruparea heteroarilalchil are acelaşi număr de atomi de inel indicat şi -L- se referă la un linker alchilenă. Se va înţelege că atunci când -L- este o legătură, gruparea este heteroaril.
Similar, "arilalcoxi" şi "heteroarilalcoxi" se referă la grupări aril şi heteroaril, ataşate la molecula de bază printr-un linker heteroalchilenă (adică, -O-alchilenă-), în care grupările sunt descrise în concordanţă cu numărul total de atomi care nu sunt hidrogen (adică, atomi de C, N, S şi O) în inel şi combinat cu linker-ul. Astfel, grupările fenil-O-CH2 şi piridinil-O- CH2 vor fi denumite în continuare, respectiv ca grupări arilalcoxi-Cs şi heteroarilalcoxi-Cs.
Unde o grupare arilalchil, arilalcoxi, heteroarilalchil sau heteroarilalcoxi este descrisă ca opţional substituită, substituenţii pot să fie, atât pe porţiunea divalentă a linkerului, cât şi pe porţiunea aril sau heteroaril a grupării.
"Hidroxi" se referă la o grupare -OH.
"Aciloxi" se referă la o grupare monovalentă alchil-OC(O), în care porţiunea alchil are numărul de atomi de carbon specificat (în mod tipic C1-C8, preferabil C1-C6 sau C1-C4) care sunt opţional substituiţi prin grupări adecvate pentru alchil. Astfel, aciloxi C1-C4 include un substituent alchil-OC(O)C1-C4, de ex., -OC(O)CH3.
"Acil" se referă la o grupare monovalentă -alchilC(O), în care porţiunea alchil are numărul specificat de atomi de carbon (de obicei C1-C8, de preferinţă C1-C6 sau C1-C4).
"Acilamino" se referă la o grupare monovalentă, alchil-NHC(O) sau alchil-NRC(O), în care porţiunea alchil are specificat numărul de atomi de carbon (în mod tipic C1-C8, preferabil C1-C6 sau C1-C4). Astfel, acilamino C1-C4 include un substituent -NHC(O) alchilC1-C4, de ex., -NHC(O)CH3.
"Ariloxi" sau "heteroariloxi" se referă la -aril-O sau -heteroaril-O, in fiecare caz unde aril şi heteroaril sunt aşa cum s-a definit aici mai departe.
"Arilamino" sau "heteroarilamino" se referă la -aril-NH sau -heteroaril-NH, în fiecare caz unde aril şi heteroaril sunt aşa cum s-a definit aici mai departe.
"Ciano" se referă la o grupare -C≡N.
"Amino nesubstituit" se referă la o grupare -NH2. Unde amino este descrisă ca substituită sau nesubstituită, termenul include grupări de forma -NRxRy. De exemplu, "alchilamino" se referă la o grupare -NRxRy, în care unul din Rx şi Ry este un rest alchil şi celălalt este H şi "dialchilamino" se referă la -NRxRy în care atât Rx, cât şi Ry sunt resturi alchil, unde resturile alchil având specificat numărul de atomi de carbon (de ex., alchil -NH- C1-C4 sau -N(alchil C1-C4)2). În mod tipic, substituenţi alchil pe amine conţin 1 la 8 atomi de
carbon, preferabil 1 la 6 atomi de carbon sau mai preferabil 1 la 4 atomi de carbon. Termenul include de asemenea formele în care Rx şi Ry sunt luaţi împreună cu atomul de N la care sunt ataşaţi pentru a forma un inel heterociclil cu 3-12 membri sau heteroaril cu 5-12 membri.
"Halogen" sau "halo" se referă la fluoro, cloro, bromo şi iodo (F, Cl, Br, I). Preferabil, halo se referă la fluoro sau cloro (F sau CI).
"Opţional" sau "în mod opţional" semnifică faptul că, evenimentele sau circumstanţe descrise ulterior pot, dar nu trebuie să apară, iar descrierea include situaţiile în care evenimentul sau circumstanţa apar şi situaţiile în care nu apar.
Termenii "opţional substituit" şi "substituit sau nesubstituit" sunt utilizaţi interschimbabil pentru a indica faptul că, gruparea particulară care este descrisă poate să nu aibă substituenţi fără hidrogen (adică, nesubstituită), sau gruparea poate să aibă unul sau mai mulţi substituenţi fără hidrogen (adică, substituită). Dacă nu se specifică altfel, numărul total de substituenţi care pot fi prezenţi este egal cu numărul de atomi H prezenţi în forma nesubstituită a grupului descris. Când un substituent opţional este ataşat printr-o dublă legătură, cum ar fi un substituent oxo (=O), gruparea ocupă două valenţe disponibile, astfel încât numărul total de alţi substituenţi care sunt incluşi este redus cu doi. În cazul în care substituenţii opţionali sunt selectaţi independent dintr-o listă de alternative, grupările selectate sunt identice sau diferite. Pe parcursul dezvăluirii, se va înţelege că numărul şi natura grupărilor opţional substituente vor fi limitate în măsura în care astfel de substituţii au sens chimic.
Compuşii cu formula (I), cu excepţia celor care au formulele VI, VI-A, VI-B sau VI-C, sunt cu scop de referinţă şi nu fac parte din invenţie.
Dezvăluit aici este un compus cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A sau cicloalchil C3-C8 substituit cu R5B, unde heterociclilul cu 3-10 membri menţionat şi cicloalchil C3-C8 sunt în mod opţional substituiţi în continuare cu unul sau mai mulţi R6;
fiecare R2 este în mod independent F, OH, alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, F, OH, alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, alcoxi C1-
C4 sau fluoroalcoxi C1-C4;
unde fiecare alchil C1-C4 şi fluoroalchil C1-C4 menţionat în R2, R2A şi R2B este în mod opţional substituit cu OH, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4;
R3 este H, F, Cl, NH2, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi
fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 şi COOH;
R4 este H, alchil C1-C2 sau fluoroalchil C1-C2;
R5A este SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 sau NHSO2NR8R9; R5B este NHSO2R7 sau NHSO2NR8R9;
fiecare R6 este în mod independent F, OH, alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4;
R7 este alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, -L-(cicloalchil C3-C8), -L-(heterociclil cu 5-6
membri) sau -L-(heteroaril cu 5-6 membri);
R8 şi R9 sunt în mod independent H, alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, -L-(cicloalchil C3-C8
), -L-(heterociclil cu 5-6 membri) sau -L-(heteroaril cu 5-6 membri); sau
R8 şi R9 pot fi luaţi împreună cu atomul de azot la care sunt ataşaţi pentru a forma un heterociclil cu 5-6 membri;
unde fiecare alchil C1-C4 şi fluoroalchil C1-C4 menţionat în R7, R8 şi R9 este în mod
opţional substituit cu OH, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 sau SO2Me şi fiecare cicloalchil C3-C8, heterociclil cu 5-6 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat în R7, R8 şi R9 este în mod opţional substituit cu alchil C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4;
L este o legătură sau alchilenă C1-C4, unde alchilena C1-C4 menţionată este în mod opţional substituită cu alchil C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
q este 0, 1 sau 2; şi
r este 0, 1 sau 2.
În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) are stereochimia absolută astfel cum se arată în Formula (I-A), (I-B) sau (I-C):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9, p, q şi r sunt definiţi ca pentru Formula (I).
Fiecare dintre aspectele şi variantele de realizare descrise aici cu privire la Formula (I) sunt aplicabile de asemenea la compuşii cu Formula (I-A), (I-B) sau (I-C).
În compuşii cu Formula (I), R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A
sau cicloalchil C -C substituit cu R5B, unde heterociclilul cu 3-10 membri şi cicloalchilul C3-C8 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi în continuare cu unul sau mai mulţi R6.
În unele variante de realizare cu Formula (I), R1 este heterociclil cu 3-10 membri
substituit cu R5A şi în mod opţional substituit în continuare cu unul sau mai mulţi R6. În astfel de variante de realizare, R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A şi în mod opţional substituit în continuare cu unul sau mai mulţi R6. În astfel de variante de realizare, R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A. În variante de realizare particulare, R1 este un azot cu 5-6 membri conţinând heterociclil substituit cu R5A. În astfel de variante de realizare, R1 este un inel piperidinil sau pirolidinil. În variante de
realizare specifice, R1 este un piperidin-4-il, piperidin-3-il sau pirolidin-3-il. În variante de realizare frecvente, R1 este un azot cu 5-6 membri conţinând heterociclil care este N-substituit cu R5A. În variante de realizare frecvente, R1 este un piperidin-4-il pentru
care N1 al inelului piperidinil este substituit cu R5A. În alte variante de realizare, R1 este un piperidin-3-il pentru care N1 al inelului piperidinil este substituit cu R5A. În variante de realizare adiţionale, R1 este un pirolidin-3-il pentru care N1 din inelul pirolidinil este substituit cu R5A.
În fiecare dintre variante de realizare următoare, R1 este în mod opţional substituit în continuare de unul sau mai mulţi R6. În unele variante de realizare, R1 este în mod opţional substituit în continuare cu unul, doi sau trei R6. În variante de realizare adiţionale, R1 este în mod opţional substituiţi în continuare cu unul sau doi R6. În unele variante de realizare, R1 este un azot cu 3-10 membri conţinând heterociclil substituit cu R5A şi substituit în continuare cu una, două sau trei R6, unde fiecare R6 este în mod independent F, OH, alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4, aşa cum este descris mai departe aici. În unele variante de realizare, R1 este un azot cu 3- 10 membri conţinând heterociclil substituit cu R5A şi substituit în continuare cu unul sau doi R6, unde fiecare R6 este independent F sau CH .
În variante de realizare particulare, R1 este un azot cu 5-6 membri-conţinând heterociclil care este N-substituit cu R5A, care este selectat din gruparea constând din:
unde * reprezintă punctul de legare la substituentul 2-amino.
În variante de realizare particulare, R1 este
În unele astfel de variante de realizare, R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9.
În compuşii cu Formula (I), R5A este SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 sau NHSO2NR8R9, unde R7, R8 şi R9 sunt astfel cum s-a definit pentru Formula (I) şi descris mai departe aici. În unele variante de realizare cu Formula (I), R1 este heterociclil cu 3-10 membri şi R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9. În alte variante de realizare, R1 este heterociclil cu 3-10 membri şi R5A este NHSO2R7 sau NHSO2NR8R9.
În unele variante de realizare cu Formula (I), R1 este heterociclil cu 3-10 membri şi R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9. În astfel de variante de realizare, R1 este piperidinil sau pirolidinil şi R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9. În variante de realizare particulare, R1 este un piperidin-4-il, piperidin-3-il sau pirolidin-3-il şi R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9. În variante de realizare frecvente, R1 este un piperidin-4-il pentru care N1 al inelului piperidinil este substituit cu R5A, unde R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9. În alte variante de realizare, R1 este un piperidin-3-il pentru care N1 al inelului piperidinil este substituit cu R5A, unde R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9. În alte variante de realizare, R1 este un pirolidin-3-il pentru care N din inelul pirolidinil este substituit cu R5A, unde R5A este
SO2R7 sau SO2NR8R9. În fiecare dintre următoarele variante de realizare, R1 este în mod opţional substituit în continuare cu unul sau mai mulţi R6.
În unele variante de realizare cu Formula (I), R1 este heterociclil cu 5-6 membri şi
R5A este SO2R7. În alte variante de realizare cu Formula (I), R1 este N cu 5-6 membri- conţinând heterociclil şi R5A este SO2R7. În variante de realizare frecvente, R1 este N cu 5-6 membri-conţinând heterociclil substituit la N de R5A, unde R5A este SO2R7. În astfel de variante de realizare, R7 este CH3. În variante de realizare specifice, R1 este un piperidin-4-il substituit la N1 de R5A, unde R5A este SO2R7 şi R7 este CH3. În încă alte variante de realizare cu Formula (I), R1 este heterociclil cu 5-6 membri şi R5A este SO2NR8R9. În astfel de variante de realizare, R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3. În variante de realizare particulare, R1 este un piperidin-4-il substituit la N1 de R5A, unde R5A este SO2NR8R9 şi R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
În alte variante de realizare cu Formula (I), R1 este cicloalchil C3-C8, unde cicloalchilul C3-C8 menţionat este substituit cu R5B şi în mod opţional substituit în
continuare cu unul sau mai mulţi R6. În astfel de variante de realizare, R1 este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil. În fiecare dintre următoarele, R1 este substituit cu R5B şi în mod opţional substituit în continuare cu unul sau mai mulţi R6. În alte variante de realizare cu Formula (I), R5B este NHSO2R7 sau NHSO2NR8R9.
În compuşii cu Formula (I), R7 este alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, -L-(cicloalchil C3-C8), -L-(heterociclil cu 5-6 membri) sau -L-(heteroaril cu 5-6 membri), unde R7 este în mod opţional substituit aşa cum este descris pentru Formula (I) de mai sus.
În compuşii cu Formula (I), L este o legătură sau alchilenă C1-C4, unde alchilena C1-C4 menţionată este în mod opţional substituită cu OH, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4. În unele variante de realizare, R7 este alchil C1-C4, în mod opţional substituit cu OH, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 sau SO2Me. În variante de realizare particulare, R7
este alchil C1-C4. În astfel de variante de realizare, R7 este CH3. În alte astfel de
variante de realizare, R7 este CH2CH3. În variante de realizare adiţionale, R7 este alchil C1-C4, în mod opţional substituit cu OH, OCH3 sau SO2Me. În unele variante de realizare, R7 este fluoroalchil C1-C4. În astfel de variante de realizare, R7 este CH2F, CHF2, CH2CF2H, CF3 sau CH2CF3.
În variante de realizare adiţionale, R7 este -L-(cicloalchil C3-C8), unde cicloalchilul
C3-C8 menţionat este în mod opţional substituit cu alchil C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4. În astfel de variante de realizare, L este o legătură şi R7 este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil. În alte astfel de variante de realizare, L este metilenă (i.e. -CH2-) şi R7 este ciclopropilmetil, ciclobutil- metil sau ciclopentilmetil.
În încă alte variante de realizare, R7 este -L-(heterociclil cu 5-6 membri) sau -L- (heteroaril cu 5-6 membri), unde heterociclilul cu 5-6 membri şi heteroarilul cu 5-6 membri menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu alchil C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4. În astfel de variante de realizare, L este o legătură, metilenă sau
etilenă fragment de (i.e., legătură, -CH2- sau -CH2CH2-) şi R7 este în mod opţional
substituit heteroaril cu 5-6 membri selectat din gruparea constând din pirazolil, imidazolil, tiazolil sau tiadiazolil. În astfel de variante de realizare, L este o legătură. În alte astfel de variante de realizare, L este o legătură, metilenă sau etilenă şi R7 este în mod opţional substituit cu heterociclil cu 5-6 membri. Într-o variantă de realizare specifică, L este o legătură şi R7 este dioxidotetrahidrotiofenil.
În unele variante de realizare R5A este SO2R7, unde R7 este selectat dintre fiecare dintre următoarele variante de realizare descrise pentru R7. În unele variante de realizare, R5A este SO2R7 şi R7 este alchil C1-C4 în mod opţional substituit cu OH, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4 sau SO2Me. În variante de realizare particulare, R5A este SO2R7 şi R7 este alchil C1-C4. În variante de realizare specifice ale fiecăreia dintre următoarele variante de realizare ale R7, R1 este piperidinil sau pirolidinil, în particular piperidin-4-il, piperidin-3-il sau pirolidin-3-il şi R5A este SO2R7.
În compuşii cu Formula (I), R8 şi R9 sunt în mod independent H, alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, -L-(cicloalchil C3-C8), -L-(heterociclil cu 5-6 membri) sau -L-(heteroaril cu 5-6 membri); sau R8 şi R9 pot fi luaţi împreună cu atomul de azot la care sunt ataşaţi pentru a forma un heterociclil cu 5-6 membri, unde R8 şi R9 sunt în mod opţional substituiţi aşa cum este descris pentru Formula (I) de mai sus sau descris mai departe aici.
În unele variante de realizare cu Formula (I), R8 şi R9 sunt în mod independent H
sau alchil C1-C4. În astfel de variante de realizare, R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3. În unele variante de realizare, atât R8 cât şi R9 sunt H. În alte variante de realizare, R8 este H şi R9 este CH3. În încă alte variante de realizare, atât R8 cât şi R9 sunt CH3. În variante de realizare adiţionale, unul dintre R8 şi R9 este H şi celălalt este
alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, fiecare în mod opţional substituit aşa cum este descris aici. În astfel de variante de realizare, R8 este H şi R9 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, în mod opţional substituit cu OH sau alcoxi C1-C4. În încă alte variante de realizare, unul dintre R8 şi R9 este H şi celălalt este -L-(cicloalchil C3-C8), -L- (heterociclil cu 5-6 membri) sau -L-( heteroaril cu 5-6 membri), fiecare în mod opţional substituit aşa cum este descris aici. În astfel de variante de realizare, R8 este H şi R9 este -L-(heterociclil cu 5-6 membri), unde L este o legătură, metilenă sau etilenă. în variante de realizare specifice, R8 este H şi R9 este tetrahidrofuranil sau tetrahidropiranil, în care L este o legătură, sau tetrahidrofuranilmetil sau tetrahidropiranilmetil, în care L este metilenă. În astfel de variante de realizare, L este o legătură.
În unele variante de realizare R5A este SO2NR8R9 unde R8 şi R9 sunt selectaţi
dintre fiecare dintre următoarele variante de realizare descrise pentru R8 şi R9. În
variante de realizare particulare pentru fiecare dintre următoarele variante de realizare ale R8 şi R9, R1 este piperidinil sau pirolidinil, în particular piperidin-4-il, piperidin-3-il sau pirolidin-3-il şi R5A este SO2NR8R9.
În unele variante de realizare cu Formula (I), R8 şi R9 sunt luaţi împreună cu atomul de azot la care aceştia sunt ataşaţi pentru a forma un heterociclil cu 5-6 membri, unde heterociclilul cu 5-6 membri menţionat este în mod opţional substituit cu alchil C1-C4, OH, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4. În astfel de variante de realizare, R8 şi R9 sunt luaţi împreună cu atomul de azot la care sunt ataşaţi pentru a forma un inel piperidinil opţional substituit. În plus la N la care R8 şi R9 sunt ataşaţi, heterociclilul cu 5-6 membri menţionat mai include în mod opţional un heteroatom adiţional selectat dintre N, O şi S ca membru al inelului, unde atomii inelului S sunt în mod opţional substituiţi cu una sau două grupări oxo de (i.e., S(O)x, unde x este 0, 1 sau 2). În astfel de variante de realizare, R8 şi R9 sunt luaţi împreună cu atomul de azot la care sunt ataşaţi pentru a forma un inel pirolidinil opţional substituit. În variante de realizare adiţionale, R8 şi R9 sunt luaţi împreună cu atomul de azot la care sunt ataşaţi pentru a forma un inel morfolinil sau a piperazinil opţional substituit.
În compuşii cu Formula (I), fiecare R6 este în mod independent F, OH, alchil C1-
C4, fluoroalchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4. În variante de realizare frecvente, R6 este absent. În astfel de variante de realizare, fiecare R6 este în mod independent F sau alchil C1-C4. În unele variante de realizare, R1 este un azot cu 5-6 membri-conţinând heterociclil substituit cu R5A şi substituit în continuare cu unul, doi sau trei R6, unde fiecare R6 este în mod independent F sau alchil C1-C4. În astfel de variante de realizare, R1 este un azot cu 5-6 membri-conţinând heterociclil substituit cu R5A şi substituit în continuare cu un R6, unde R6 este F. În alte variante de realizare, R1 este un azot cu 5-6 membri-conţinând heterociclil substituit cu R5A şi substituit în continuare de unul sau doi R6, unde fiecare R6 este CH3.
În compuşii cu Formula (I), p este 0, 1, 2, 3 sau 4, unde p este un întreg care reprezintă numărul de grupări opţional substituite de R2.
În compuşii cu Formula (I), fiecare R2 este în mod independent F, OH, alchil C1-
C4, fluoroalchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4, unde fiecare alchil C1-C4 şi fluoroalchil C1-C4 menţionat este în mod opţional substituit cu OH, alcoxi C1-C4 sau
fluoroalcoxi C1-C4. În variante de realizare frecvente, p este 0 şi R2 este absent. În alte variante de realizare, p este 1 sau 2. În unele variante de realizare, p este 1 sau 2 şi fiecare R2 este în mod independent F, OH sau alchil C1-C4. În unele variante de realizare, p este 1 sau 2 şi fiecare R2 este în mod independent F, OH sau CH3. În astfel de variante de realizare p este 1 şi R2 este F sau CH3.
În compuşii cu Formula (I), R2A şi R2B sunt în mod independent H, F, OH, alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4, unde fiecare alchil C1-C4 şi fluoroalchil C1-C4 menţionat este în mod opţional substituit cu OH, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4.
În unele variante de realizare, R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau
alchil C1-C4. În variante de realizare particulare, R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3.
În variante de realizare preferate cu Formula (I), cel puţin unul dintre R2A şi R2B
nu este H. În variante de realizare particulare, R2A şi R2B sunt în mod independent H, F, OH, alchil C1-C4, fluoroalchil C1-C4, alcoxi C1-C4 sau fluoroalcoxi C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H. În variante de realizare specifice, R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi
R2B să nu fie H.
În unele variante de realizare cu Formula (I), unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH3. În alte variante de realizare, unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H. În alte variante de realizare, unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH3.
În variante de realizare specifice cu Formula (I), (I-A), (I-B) sau (I-C), R2A este OH şi R2B este CH3. În alte astfel de variante de realizare, R2A este OH şi R2B este H În variante de realizare adiţionale, R2A este H şi R2B este CH3.
În variante de realizare adiţionale cu Formula (I), (I-A), (I-B) sau (I-C), R2B este OH şi R2A este CH3. În alte astfel de variante de realizare, R2B este OH şi R2A este H. În variante de realizare adiţionale, R2B este H şi R2A este CH3.
În compuşii cu Formula (I), R3 este H, F, CI, NH2, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1- C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 şi COOH. În unele variante de
realizare cu Formula (I), R3 este H, F, Cl, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 sau fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH. În alte variante de realizare, R3 este H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H. În alte variante de realizare cu Formula (I), R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1- C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi
cu OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 şi COOH. În astfel de variante de realizare, R3 este F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H. În unele variante de realizare cu Formula (I), R3 este H.
În alte variante de realizare cu Formula (I), R3 este F sau Cl. În unele astfel de variante de realizare, R3 este F. În alte astfel de variante de realizare, R3 este Cl.
În alte variante de realizare cu Formula (I), R3 este NH2. În unele variante de realizare cu Formula (I), R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 şi COOH. În astfel de variante de realizare, R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH.
În unele variante de realizare cu Formula (I), R3 este alchil C1-C4, în mod
opţional substituit cu OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 şi COOH. În
astfel de variante de realizare, R3 este alchil C1-C2, în mod opţional substituit cu OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 şi COOH. În unele variante de realizare cu
Formula (I), R3 este alchil C1-C2, în mod opţional substituit cu OH. În unele variante
de realizare, R3 este CH3 sau CH2CH3. În unele variante de realizare, R3 este CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3 sau CH2CH2OCH3. În alte variante de realizare, R3 este CH2CN, CH2CONH2 sau CH2COOH.
În alte variante de realizare cu Formula (I), R3 este fluoroalchil C1-C4, în mod
opţional substituit cu OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 şi COOH. În
astfel de variante de realizare, R3 este fluoroalchil C1-C2, în mod opţional substituit cu OH, CN, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, CONH2 şi COOH. În unele variante de
realizare cu Formula (I), R3 este alchil C1-C2, în mod opţional substituit cu OH.
În unele variante de realizare, R3 este fluoroalchil C1-C4. În alte variante de
realizare, R3 este fluoroalchil C1-C2. În variante de realizare particulare, R3 este CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 sau CH2CH2F. În anumite variante de realizare, R3 este CHF2 sau CH2CHF2. În astfel de variante de realizare, R3 este CHF2. În alte astfel de variante de realizare, R3 este CH2CHF2.
În compuşii cu Formula (I), R4 este H, alchil C1-C2 sau fluoroalchil C1-C2. În variante de realizare frecvente, R4 este H. În astfel de variante de realizare, R4 este alchil C1-C2, cum ar fi CH3.
În variante de realizare particulare, R4 este H şi R3 este fluoroalchil C1-C4. În
astfel de variante de realizare, R4 este H şi R3 este fluoroalchil C1-C2. În variante de realizare specifice, R4 este H şi R3 este CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 sau CH2CH2F. În anumite variante de realizare preferate, R4 este H şi R3 este CHF2 sau CH2CHF2.
În unele variante de realizare pentru fiecare dintre următoarele variante de realizare descrise pentru R3, R4 este H. În alte variante de realizare pentru fiecare dintre următoarele variante de realizare descrise pentru R3, R4 este alchil C1-C2 sau fluoroalchil C1-C2. În variante de realizare particulare pentru fiecare dintre următoarele variante de realizare descrise pentru R3, R4 este CH3, CH2CH3, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 sau CH2CH2F.
În compuşii cu Formula (I), q este 0, 1 sau 2; şi r este 0, 1 sau 2. În unele variante de realizare, q este 1 şi r este 0. În alte variante de realizare, q este 0 şi r este
1. În alte variante de realizare, q este 1 şi r este 1. În încă alte variante de realizare, q este 2 şi r este 0. În variante de realizare adiţionale, q este 2 şi r este 1. În unele variante de realizare, suma q şi r este 0, 1, 2 sau 3. În astfel de variante de realizare, inelul cuprinzând q şi r este un inel ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau cicloheptil, substituit cu R2A şi R2B şi în mod opţional substituit cu R2. În variante de realizare preferate, inelul cuprinzând q şi r este un inel ciclopentil sau ciclohexil. În unele
variante de realizare, suma q şi r este mai puţin de sau egal cu 3. În alte variante de realizare, suma q şi r este mai puţin de sau egal cu 2. În încă alte variante de realizare, suma q şi r este 1 sau 2.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (I), (I-A), (I-B) şi (I-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele
caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A; p este 0 şi R2 este absent;
q este 1 şi r este 0; sau q este 1 şi r este 1;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4;
R3 este H, F, Cl, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent;
R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
În alte variante de realizare preferate, compuşii cu Formula (I), (I-A), (I-B) şi (I- C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, au două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A; sau
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A, unde heterociclilul cu 3-10 membri menţionat este în mod opţional substituit în continuare cu unul sau doi R6;
p este 0 şi R2 este absent; sau
p este 1 sau 2, şi fiecare R2 este în mod independent F, OH sau CH3; q este 1 şi r este 0; sau
q este 0 şi r este 1; sau
q este 1 şi r este 1;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; sau
fiecare R6 este în mod independent F sau CH3; R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
În variante de realizare preferate adiţionale, compuşii cu Formula (I), (I-A), (I-B) şi (I-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, au trei sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A; sau
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A, unde heterociclilul cu 5-6 membri menţionat este în mod opţional substituit în continuare cu unul sau doi R6;
p este 0 şi R2 este absent; q este 1 şi r este 0; sau
q este 1 şi r este 1;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; sau
fiecare R6 este în mod independent F sau CH3; R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (I), (I-A), (I-B) şi (I-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent; q este 1 şi r este 0;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3;
R3 este H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (I), (I-A), (I-B) şi (I-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având trei sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent; q este 1 şi r este 0; sau
q este 1 şi r este 1; R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3, cu condiţia ca
cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H; R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (I), (I-A), (I-B) şi (I-C), sau o
sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent; q este 1 şi r este 0;
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH3; sau
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH3;
R3 este H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (I), (I-A), (I-B) şi (I-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent; q este 1 şi r este 0;
R2A este OH şi R2B este H; sau
R2A este OH şi R2B este CH3; sau R2A este H şi R2B este CH3;
R3 este fluoroalchil C1-C4; sau R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7; R6 este absent; şi R7 este CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (I-B), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent; q este 1 şi r este 0;
R2A este H sau OH şi R2B este H sau CH3; sau
R2A este OH şi R2B este H; sau R2A este OH şi R2B este CH3; sau R2A este H şi R2B este CH3; sau R2A este H şi R2B este H;
R3 este H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7, unde R7 este CH3; sau
R5A este SO2NR8R9 unde R8 este H sau CH3 şi R9 este CH3; şi R6 este absent.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II), (II-A), (II-B) sau (II-C):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B , R6, R7, R8, R9 şi p sunt definiţi ca pentru Formula (I).
Variantele de realizare descrise aici pentru Formula (I) cu privire la R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 şi p sunt aplicabile de asemenea la c ompuşii cu Formulele (II), (II-A), (II-B) şi (II-C) în măsura în care aceştia nu sunt inconsistenţi.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II), (II-A), (II-B) şi (II-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4;
R3 este H, F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent;
R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II), (II-A), (II-B) şi (II-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A; sau
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A, unde heterociclilul cu 3-10 membri menţionat este în mod opţional substituit în continuare cu unul sau doi R6;
p este 0 şi R2 este absent; sau
p este 1 sau 2, şi fiecare R2 este în mod independent F, OH sau CH3;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H; R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; sau
fiecare R6 este în mod independent F sau CH3; R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II), (II-A), (II-B) şi (II-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A; sau
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A, unde heterociclilul cu 5-6 membri menţionat este în mod opţional substituit în continuare cu unul sau mai mulţi R6;
p este 0 şi R2 este absent; R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; sau
fiecare R6 este în mod independent F sau CH3; R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II), (II-A), (II-B) şi (II-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3;
R3 este H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II), (II-A), (II-B) şi (II-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B nu este H;
R3 este fluoroalchil C1-C4; sau R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II), (II-A), (II-B) şi (II-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH3; sau unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH3;
R3 este H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II-B), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A este OH şi R2B este H; sau R2A este OH şi R2B este CH3; sau R2A este H şi R2B este CH3; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7; R6 este absent; şi R7 este CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (II-B), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A este H sau OH şi R2B este H sau CH3; sau R2A este OH şi R2B este H; sau
R2A este OH şi R2B este CH3; sau R2A este H şi R2B este CH3; sau R2A este H şi R2B este H;
R3 este H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7, unde R7 este CH3; sau
R5A este SO2NR8R9 unde R8 este H sau CH3; şi R9 este CH3; şi R6 este absent.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (III), (III-A), (III-B) sau (III-C):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 şi p sunt definiţi ca pentru Formula (I).
Variantele de realizare descrise aici pentru Formula (I) cu privire la R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 şi p sunt aplicabile de asemenea la c ompuşii cu Formulele (III), (III-A), (III-B) şi (III-C) în măsura în care aceştia nu sunt inconsistenţi.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (III), (III-A), (III-B) şi (III-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4;
R3 este H, F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent;
R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (III), (III-A), (III-B) şi (III-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A; sau
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A, unde heterociclilul cu 3-10 membri menţionat este în mod opţional substituit în continuare cu unul sau doi R6;
p este 0 şi R2 este absent; sau
p este 1 sau 2, şi fiecare R2 este în mod independent F, OH sau CH3;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; sau
fiecare R6 este în mod independent F sau CH3; R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (III), (III-A), (III-B) şi (III-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A; sau
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A, unde heterociclilul cu 5-6 membri menţionat este în mod opţional substituit în continuare cu unul sau mai mulţi R6;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; sau
fiecare R6 este în mod independent F sau CH3; R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (III), (II-A), (III-B) şi (III-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3;
R3 este H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (III), (III-A), (III-B) şi (III-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C -C ; sau R3 este CF H sau CH CF H; R4 este H;
R5A este SO R7 sau SO NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH ; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH .
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (III), (III-A), (III-B) şi (III-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
p este 0 şi R2 este absent;
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH ; sau unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH ;
R3 este H, F, CI, CH , CH CH OH, CF H sau CH CF H;
R4 este H;
R5A este SO R7 sau SO NR8R9; R6 este absent; R7 este CH ; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH .
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV), (IV-A), (IV-B) sau (IV-
C):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 şi R9 sunt definiţi ca pentru Formula (I).
Variantele de realizare descrise aici pentru Formula (I) cu privire la R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 şi R9 sunt aplicabile de asemenea la c ompuşii cu Formulele (IV), (IV-A), (IV-B) şi (IV-C) în măsura în care aceştia nu sunt inconsistenţi.
În variante de realizare specifice, compuşii cu Formula (IV), (IV-A), (IV-B) şi (IV- C) au structura:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R1, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 şi R9 sunt definiţi ca pentru Formula (I).
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV), (IV-A), (IV-B) şi (IV-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4;
R3 este H, F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent;
R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV), (IV-A), (IV-B) şi (IV-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H; R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent;
R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV), (IV-A), (IV-B) şi (IV-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent;
R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV), (IV-A), (IV-B) şi (IV-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3;
R3 este H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV), (IV-A), (IV-B) şi (IV-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este fluoroalchil C1-C4; sau R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV), (IV-A), (IV-B) şi (IV-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH3; sau
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH3;
R3 este H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV-B), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
R2A este OH şi R2B este H; sau R2A este OH şi R2B este CH3; sau R2A este H şi R2B este CH3; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7; R6 este absent; şi R7 este CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (IV-B), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
R2A este H sau OH şi R2B este H sau CH3; sau R2A este OH şi R2B este H; sau
R2A este OH şi R2B este CH3; sau
R2A este H şi R2B este CH3; sau R2A este H şi R2B este H;
R3 este H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7, unde R7 este CH3; sau
R5A este SO2NR8R9 unde R8 este H sau CH3 şi R9 este CH3; şi R6 este absent.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (iv), (iv-a), (iv-b) sau (iv-c), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
R3 este fluoroalchil C1-C4; sau R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7, unde R7 este CH3; sau
R5A este SO2NR8R9 unde R8 este H sau CH3 şi R9 este CH3; şi R6 este absent.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (iv-f) sau (iv-g), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care:
R1 este piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
R5A este SO2R7, unde R7 este CH3; sau
R5A este SO2NR8R9 unde R8 este H sau CH3 şi R9 este CH3; şi R6 este absent.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (V), (V-A), (V-B) sau (V-C):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 şi R9 sunt definiţi ca pentru Formula (I).
Variantele de realizare descrise aici pentru Formula (I) cu privire la R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 şi R9 sunt aplicabile de asemenea la compuşii cu Formulele (V), (V-A), (V-B) şi (V-C) în măsura în care aceştia nu sunt inconsistenţi.
În variante de realizare specifice, compuşii cu Formula (V), (V-A), (V-B) şi (V-C) au structura:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R1, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 şi R9 sunt definiţi ca pentru Formula (I).
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (V), (V-A), (V-B) şi (V-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4;
R3 este H, F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent;
R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (V), (V-A), (V-B) şi (V-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A; sau
R1 este heterociclil cu 3-10 membri substituit cu R5A, unde heterociclilul cu 3-10 membri menţionat este în mod opţional substituit în continuare cu unul sau doi R6;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; sau
fiecare R6 este în mod independent F sau CH3; R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (V), (V-A), (V-B) şi (V-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A; sau
R1 este heterociclil cu 5-6 membri substituit cu R5A, unde heterociclilul cu 5-6 membri menţionat este în mod opţional în continuare substituit cu unul sau doi R6;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1- C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4
menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; sau
fiecare R6 este în mod independent F sau CH3; R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (V), (V-A), (V-B) şi (V-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3;
R3 este H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (V), (V-A), (V-B) şi (V-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este fluoroalchil C1-C4; sau R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent; R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (V), (V-A), (V-B) şi (V-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R1 este piperidinil, de preferinţă piperidin-4-il, substituit pe N1 de R5A;
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH3; sau unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH3;
R3 este H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R6 este absent;
R7 este CH ; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH .
Într-un aspect, invenţia furnizează un compus cu formula (VI), (VI-A), (VI-B) sau (VI-C):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7, R8 şi R9 sunt astfel cum sunt definite în revendicările anexate.
În particular, invenţia furnizează un compus cu Formula (VI), (VI-A), (VI-B) şi (VI- C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, având următoarele caracteristici:
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin
unul dintre R2A şi R2B să nu fie H; R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R7 este alchil C1-C4; sau R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4; sau R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
În alte variante de realizare preferate, invenţia furnizează un compus cu formula (VI), (VI-A), (VI-B) şi (VI-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3;
R3 este H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
În variante de realizare preferate adiţionale, invenţia furnizează un compus cu Formula (VI), (VI-A), (VI-B) şi (VI-C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH3; sau
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH3;
R3 este H, F, CI, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
În variante de realizare preferate adiţionale, invenţia furnizează compuşii cu Formula (VI-B), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R2A este H sau OH şi R2B este H sau CH3; sau
R2A este OH şi R2B este H; sau R2A este OH şi R2B este CH ; sau R2A este H şi R2B este CH ; sau
R2A este H şi R2B este H;
R3 este H, F, Cl, CH , CH CH OH, CF H sau CH CF H;
R4 este H; şi
R5A este SO R7, unde R7 este CH ; sau
R5A este SO NR8R9, unde R8 este H sau CH şi R9 este CH .
În variante de realizare preferate adiţionale, invenţia furnizează compuşii cu Formula (VI-B), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH ; sau
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH ; sau R2A este OH şi R2B este H; sau
R2A este OH şi R2B este CH ; sau
R2A este H şi R2B este CH ; R3 este fluoroalchil C -C ; sau R3 este fluoroalchil C -C ; sau
R3 este CF H sau CH CF H; R4 este H; şi
R5A este SO R7; şi
R7 este CH .
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (VII), (VII-A), (VII-B) sau (VII-
C):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, unde R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7, R8 şi R9 sunt definiţi ca pentru Formula (I).
Variantele de realizare descrise aici pentru Formula (I) cu privire la R2A, R2B, R3,
R4, R5A, R7, R8 şi R9 sunt aplicabile de asemenea la compuşii cu Formulele (VII), (VII- A), (VII-B) şi (VII-C) în măsura în care aceştia nu sunt inconsistenţi .
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (VII), (VII-A), (VII-B) şi (VII- C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4;
R3 este H, F, CI, alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R7 este alchil C1-C4; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (VII), (VII-A), (VII-B) şi (VII- C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin
unul dintre R2A şi R2B să nu fie H;
R3 este alchil C1-C4 sau fluoroalchil C1-C4, unde alchilul C1-C4 şi fluoroalchilul C1-C4 menţionaţi sunt în mod opţional substituiţi cu OH; sau
R3 este fluoroalchil C1-C4; sau
R3 este fluoroalchil C1-C2; sau R3 este CF2H sau CH2CF2H; R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R7 este alchil C1-C4; sau R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4; sau R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (VII), (VII-A), (VII-B) şi (VII- C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau CH3;
R3 este H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H sau CH2CF2H;
R4 este H;
R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9;
R7 este CH3; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
De asemenea sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (VII), (VII-A), (VII-B) şi (VII- C), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având două sau mai multe dintre următoarele caracteristici:
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH3; sau
unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau
unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH ;
R3 este H, F, Cl, CH , CH CH OH, CF H sau CH CF H;
R4 este H;
R5A este SO R7 sau SO NR8R9; R7 este CH ; şi
R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH .
Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus selectat din gruparea constând
din:
(+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă;
(-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă; şi
6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă;
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus selectat din gruparea constând din compuşii exemplificaţi în Exemplele 7, 8, 10, 130-132, 176, 187 şi 188 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Compuşii invenţiei au fost optimizaţi pentru selectivitate împotriva CDK2 versus CDK1. De preferinţă, compuşii au prezentat selectivitate de cel puţin 20 de ori pentru CDK2 versus CDK1 şi mai preferat, compuşii au prezentat selectivitate de cel puţin 30 de ori pentru CDK2 versus CDK1. Compuşii invenţiei au fost de asemenea optimizaţi să îşi îmbunătăţească proprietăţile fizico-chimice, cum ar fi solubilitate apoasă crescută şi clearance scăzut la modelele de microzom hepatic la oameni (HLM).
O "compoziţie farmaceutică" se referă la un amestec din unul sau mai mulţi compuşi descrişi aici sau dintr-o sare, solvat, hidrat sau promedicament al acestuia acceptabili farmaceutic ca ingredient activ şi cel puţin un purtător sau excipient acceptabili farmaceutic. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde doi sau mai mulţi purtători şi/sau excipienţi acceptabili farmaceutic. În alte variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde suplimentar cel puţin un agent terapeutic anticancer adiţional.
Într-un alt aspect invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un
compus cu formulele VI, VI-A, VI-B sau VI-C, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător sau excipient acceptabile farmaceutic. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde două sau mai multe purtătoare şi/sau excipiente acceptabile farmaceutic.
În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde suplimentar cel puţin un agent terapeutic anticancer sau un agent paliativ anticancer adiţional. În unele astfel de variante de realizare, cel puţin un agent adiţional este un agent terapeutic anticancer, aşa cum se descrie mai jos. În unele astfel de variante de realizare, combinaţia furnizează un efect anticancer aditiv, mai mult decât aditiv, sau sinergetic.
Într-un aspect, invenţia furnizează un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare pentru tratamentul creşterii celulare anormale la un subiect care are nevoie de aceasta.
Într-un aspect, invenţia furnizează un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare pentru tratamentul creşterii celulare anormale la un subiect care are nevoie de aceasta, în care compusul menţionat este utilizat în combinaţie cu o cantitate de agent terapeutic adiţional (de exemplu, un agent terapeutic anticancer), cantităţi care sunt eficiente împreună în tratarea creşterii celulare anormale menţionate.
În variante de realizare frecvente, creşterea celulară anormală este cancerul. Compuşii invenţiei pot fi administraţi ca agenţi unici sau pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici anti-cancer, în particular agenţi de îngrijire standard adecvaţi pentru tipul respectiv de cancer.
În unele variante de realizare, compuşii pentru utilizare furnizaţi duc la una sau mai multe dintre următoarele efecte: (1) inhibarea proliferării celulelor canceroase; (2) inhibarea invazivităţii celulelor canceroase; (3) inducerea apoptozei celulelor canceroase; (4) inhibarea metastazelor celulelor canceroase; sau (5) inhibarea angiogenezei.
Dacă nu se indică altceva, toate referinţele la compuşii inventivi includ referiri la săruri, solvaţi, hidraţi şi complecşi ai acestora şi la solvaţii, hidraţii şi complecşii sărurilor acestora, incluzând polimorfe, stereoizomeri şi versiuni marcate izotopic ale acestora.
Compuşii invenţiei pot exista sub formă de săruri acceptabile farmaceutic cum ar fi, de exemplu, săruri de adiţie de acid şi săruri de adiţie de bază ale compuşilor uneia dintre formulele furnizate aici. Aşa cum este utilizat aici, termenul "sare
acceptabilă farmaceutic" se referă la acele săruri care păstrează eficacitatea biologică şi proprietăţile compusului originar. Expresia "sare acceptabilă farmaceutic", aşa cum este utilizată aici, include sărurile grupărilor acide sau bazice care pot fi prezente în compuşii conform formulelor dezvăluite aici.
De exemplu, compuşii invenţiei care sunt de natură bazică sunt capabili să formeze o mare varietate de săruri cu diferiţi acizi anorganici şi organici. Deşi astfel de săruri trebuie să fie acceptabile din punct de vedere farmaceutic pentru administrare la animale, este deseori de dorit în practică să se izoleze iniţial compusul prezentei invenţii din amestecul de reacţie sub formă de sare inacceptabilă farmaceutic şi apoi să se convertească pur şi simplu acesta din urmă în compusul bază liberă prin tratament cu un reactiv alcalin şi ulterior se converteşte ultima bază liberă într-o sare de adiţie de acid acceptabilă farmaceutic. Sărurile de adiţie de acid ale compuşilor bazici din această invenţie pot fi preparate prin tratarea compusului bază cu o cantitate echivalentă, în mod substanţial, de acid mineral sau organic selectat într-un mediu de solvent apos sau într-un solvent organic adecvat, cum ar fi metanol sau etanol. După evaporarea solventului, se obţine sarea solidă dorită. Sarea de acid dorită poate fi de asemenea precipitată dintr-o soluţie de bază liberă într-un solvent organic prin adăugarea la soluţie a unui acid mineral sau organic adecvat.
Acizii care pot fi utilizaţi pentru a prepara săruri de adiţie de acid acceptabile farmaceutic ale compuşilor bazici ai acelora care formează săruri de adiţie de acid netoxice, adică săruri conţinând anioni farmacologic acceptabili, cum ar fi săruri clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, fosfat acid, izonicotinat, acetat, lactat, salicilat, citrat, citrat acid, tartrat, pantotenat, bitartrat, ascorbat, succinat, maleat, gentizinat, fumarat, gluconat, glucuronat, zaharat, formiat, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p toluensulfonat şi pamoat [adică, 1,1'- metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoat)].
Exemple de săruri includ, dar nu sunt limitate la, săruri acetat, acrilat, benzensulfonat, benzoat (cum ar fi clorbenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroxibenzoat şi metoxibenzoat), bicarbonat, bisulfat, bisulfit, bitartrat, borat, bromură, butin-1,4-dioat, edetat de calciu, camsilat, carbonat, clorură, caproat, caprilat, clavulanat, citrat, decanoat, diclorhidrat, diacidfosfat, edetat, edisliat, estolat, esilat, etilsuccinat, formiat, fumarat, gluceptat, gluconat, glicolat, glicolarsinat, heptanoat, hexin 1,6-dioat, hexilrezorcinat, hidrabamină,bromhidrat, clorhidrat, y-hidroxibutirat, iodură, izobutirat, izotonat, lactat, lactobionat, laurat, malat, maleat, malonat, mandelat,
mesilat, metafosfat, metansulfonat, metilsulfat, monofosfatacid, mucat, napsilat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, nitrat, oleat, oxalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fenilacetaţi, fenilbutirat, fenilpropionat, ftalat, fosfat/difosfat, poligalacturonat, propansulfonat, propionat, propiolat, pirofosfat, pirosulfat, salicilat, stearat, subacetat, suberat, succinat, sulfat, sulfonat, sulfit, tanat, tartrat, teoclat, tosilat, trietiododă şi valerat.
Exemplele ilustrative ale sărurilor adecvate includ sărurile organice derivate din aminoacizi, cum ar fi glicina şi arginina, amoniacul, aminele primare, secundare şi terţiare şi aminele ciclice, cum ar fi piperidina, morfolina şi piperazina şi sărurile anorganice derivate din sodiu, calciu, potasiu, magneziu, mangan, fier, cupru, zinc, aluminiu şi litiu.
Compuşii invenţiei care includ un rest bazic, precum gruparea amino, pot forma săruri acceptabile farmaceutic cu diferiţi aminoacizi, în plus faţă de aminoacizii menţionaţi mai sus.
Acei compuşi ai invenţiei care sunt acidici în natură sunt capabili să formeze săruri de adiţie de baze cu diferiţi cationi acceptabili farmaceutic. Exemple de astfel de săruri includ săruri de metale alcaline sau de metale alcalino pământoase şi în particular, săruri de sodiu sau de potasiu. Aceste săruri sunt preparate prin tehnici convenţionale. Bazele care sunt utilizate drept reactivi pentru a prepara săruri de adiţie de baze ale acestei invenţii sunt cele care formează săruri de baze cu compuşii acizi de aici. Aceste săruri pot fi preparate prin orice metodă adecvată, de exemplu, tratamentul acidului liber cu o bază anorganică sau organică, precum o amină (primară, secundară sau terţiară), un hidroxid de metal alcalin sau un hidroxid de metal alcalino-pământos sau alte asemenea. Aceste săruri pot fi de asemenea preparate prin tratarea compuşilor acizi corespunzători cu o soluţie apoasă conţinând cationii acceptabili farmacologic doriţi şi apoi evaporarea soluţiei rezultate la sec, preferabil sub presiune redusă. În mod alternativ, ele pot fi de asemenea preparate prin amestecarea împreună a soluţiilor alcanolice inferioare ale compuşilor acidici şi a alcoxidului metalului alcalin dorit şi apoi evaporarea soluţiei rezultate la sec, în acelaşi mod ca mai înainte. În fiecare caz, sunt preferabil folosite cantităţi stoichiometrice cu scopul de a asigura completarea reacţiei şi randamente maxime pentru produsul final dorit.
Bazele chimice care pot fi utilizate ca reactivi pentru a prepara sărurile de adiţie de bază ale compuşilor invenţiei care sunt acidici în natură sunt acelea care formează
săruri de adiţie de bază netoxice cu asemenea compuşi. Asemenea săruri de adiţie de baze netoxice includ, dar nu sunt limitate la, cele derivate de la astfel de cationi acceptabili farmaceutic precum cationii de metal alcalin (de ex. potasiu şi sodiu) şi cationii de metal alcalino-pământoşi (de ex., calciu şi magneziu), săruri de adiţie de amoniu sau de amine solubile în apă precum N-metilglucamină-(meglumină), şi săruri de alcanol amoniu inferior şi alte săruri de baze ale aminelor organice acceptabile farmaceutic.
Hemisărurile acizilor şi bazelor pot fi de asemenea formate, de exemplu, sărurile de hemisulfat şi hemicalciu.
Pentru o analiză a sărurilor adecvate, a se vedea Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Metodele pentru fabricarea sărurilor acceptabile farmaceutic ale compuşilor conform invenţiei sunt cunoscute unui specialist în domeniu.
Sărurile prezentei invenţii pot fi preparate conform metodelor cunoscute specialiştilor în domeniu. O sare acceptabilă farmaceutic a compuşilor inventivi poate fi preparată cu uşurinţă prin amestecarea împreună a soluţiilor de compus şi de acid sau, după caz, de bază doriţi. Sarea poate precipita din soluţie şi poate fi colectată prin filtrare sau poate fi recuperată prin evaporarea solventului. Gradul de ionizare în sare poate varia de la ionizată complet la aproape neionizată.
Se va înţelege de către specialiştii în domeniu că compuşii invenţiei sub formă de bază liberă având o funcţionalitate bazică pot fi convertiţi în sărurile de adiţie de acid prin tratarea cu un exces stoichiometric de acid adecvat. Sărurile de adiţie de acid ale compuşilor invenţiei pot fi reconvertite la baza liberă corespunzătoare prin tratarea cu un exces stoichiometric dintr-o bază adecvată, cum ar fi carbonatul de potasiu sau hidroxidul de sodiu, în mod tipic în prezenţa unui solvent apos şi la o temperatură de la aproximativ 0°C la 100°C. Forma de bază liberă poate fi izolată prin mijloace convenţionale, cum ar fi extracţia cu un solvent organic. În plus, sărurile de adiţie de acid ale compuşilor invenţiei pot fi interschimbate prin utilizarea avantajelor solubilităţilor diferenţiale ale sărurilor, volatilităţii sau acidităţii acizilor sau prin tratarea cu răşină schimbătoare de ioni încărcată în mod corespunzător. De exemplu, schimbul poate fi afectat prin reacţia unei sări a compuşilor invenţiei cu un exces stoichiometric uşor al unui acid cu o pK inferioară faţă de a componentei acide a sării iniţiale. Această conversie este efectuată în mod tipic la o temperatură cuprinsă între aproximativ 0°C şi punctul de fierbere al solventului utilizat ca mediu pentru procedeu.
Schimburi similare sunt posibile cu săruri de adiţie de bază, în mod tipic, prin intermediul formei de bază liberă.
Compuşii din invenţie pot exista atât în forme nesolvate, cât şi solvate. Când solventul sau apa este legat strâns, complexul va avea o stoichiometrie bine definită, independentă de umiditate. Când, totuşi, solventul sau apa este slab legată, ca în solvaţii de canal şi compuşii higroscopici, conţinutul de apă/solvent va depinde de condiţiile de umiditate şi de uscare. În astfel de cazuri, non-stoichiometria va fi norma. Termenul "solvat" este utilizat aici pentru a descrie un complex molecular care cuprinde compusul conform invenţiei şi una sau mai multe molecule de solvent acceptabile farmaceutic, de exemplu, etanol. Termenul "hidrat" se utilizează atunci când solventul este apă. Solvaţii acceptabili farmaceutic în conformitate cu invenţia includ hidraţii şi solvaţii în care solventul de cristalizare poate fi substituit izotopic, de ex. D2O, d6-acetonă, d6-DMSO.
De asemenea, în întinderea protecţiei invenţiei sunt incluşi complecşi cum ar fi clatraţii, complecşi de incluziune, în care, în contrast cu solvaţii menţionaţi mai înainte, medicamentul şi gazda sunt prezente în cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice. De asemenea, sunt incluşi complecşi ai medicamentului conţinând două sau mai multe componente organice şi/sau anorganice care pot fi în cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice. Complecşii care rezultă pot fi ionizaţi, parţial ionizaţi sau neionizaţi. Pentru o trecere în revistă a unor astfel de complecşi, vezi J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (august 1975).
Anumiţi derivaţi ai compuşilor din invenţie, care pot să aibă activitate farmacologică slabă sau pot să nu aibă activitate farmacologică, pot fi transformaţi în compuşii inventivi, de exemplu, prin scindare hidrolitică, atunci când sunt administraţi unui pacient. Astfel de derivaţi sunt denumiţi "promedicamente". Informaţii suplimentare privind utilizarea promedicamentelor pot fi găsite în "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi şi W Stella) şi 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Promedicamentele, de exemplu, pot fi produse prin înlocuirea funcţionalităţilor potrivite prezente în compuşii inventivi cu anumite resturi cunoscute specialiştilor în domeniu ca 'pro-resturi' aşa cum s-a descris, de exemplu, în "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Unele exemple nelimitative de promedicamente includ:
(i) unde compusul conţine o funcţionalitate de acid carboxilic (-COOH), un ester al acestuia, de exemplu, înlocuirea hidrogenului cu alchil(C1-C8); (ii) unde compusul conţine o funcţionalitate alcool (-OH), un eter al acestuia, de exemplu, înlocuirea hidrogenului cu alcanoiloximetil(C1-C6) sau cu o grupare fosfat eter; şi (iii) unde compusul conţine o funcţionalitate de amină primară sau secundară (-NH2 sau -NHR unde R ≠ H), o amidă a acestuia, de exemplu, înlocuirea unuia sau ambilor hidrogeni cu o grupare scindabilă metabolic adecvată, precum o amidă, carbamat, urea, fosfonat, sulfonat, etc.
Exemple suplimentare de înlocuire a grupării în concordanţă cu exemplele anterioare şi exemplele altor tipuri de promedicamente pot fi găsite în referinţele anterioare.
În final, anumiţi compuşi inventivi pot să acţioneze ei înşişi ca promedicamente ale altora dinttre compuşii inventivi.
Metaboliţii compuşilor din formulele descrise aici, adică, compuşii formaţi in vivo
la administrarea medicamentului, sunt de asemenea descrişi aici.
Compuşii din formulele furnizate aici pot avea atomi de carbon asimetrici. Legăturile carbon-carbon ale compuşilor conform invenţiei pot fi descrise aici folosind o linie plină ( ), o pană plină ( ) sau o pană punctată ( ). Utilizarea unei linii pline pentru a reprezenta legăturile la atomi de carbon asimetrici este destinată să indice faptul că sunt incluşi toţi stereoizomerii posibili (de ex. enantiomeri specifici, amestecuri racemice, etc.) la acel atom de carbon. Utilizarea fie a unei pene pline, fie a unei pene punctate pentru a reprezenta legăturile la atomi de carbon asimetrici este destinată să indice faptul că numai stereoizomerul arătat este destinat să fie inclus. Este posibil ca, compuşii invenţiei să poată să conţină mai mult de un carbon atom asimetric. În acei compuşi utilizarea liniei continue pentru a reprezenta legăturile la atomii de carbon asimetrici este destinată să indice faptul că toţi stereoizomerii posibili sunt destinaţi să fie incluşi şi stereocentrul ataşat. De exemplu, în lipsa altor precizări, se intenţionează ca, compuşii invenţiei să poată exista ca enantiomeri şi diastereomeri sau ca racemaţi şi amestecurile acestora. Utilizarea unei linii continue pentru a reprezenta legăturile la unul sau mai mulţi atomi de carbon asimetrici într-un compus al invenţiei şi utilizarea unei pene pline sau punctate pentru a reprezenta legăturile la alţi atomi de carbon asimetrici în unii compuşi semnifică faptul că un amestec de diastereomeri este prezent.
Compuşii invenţiei conţinând unul sau mai mulţi atomi de carbon asimetrici pot să existe ca doi sau mai mulţi stereoizomeri, precum racemaţi, enantiomeri sau diastereomeri.
Stereoizomeri compuşilor cu formulele de aici pot să includă izomeri cis şi trans, izomeri optici, cum ar fi enantiomeri (R) şi (S), diastereomeri, izomeri geometrici, izomeri de rotaţie, atropizomeri, izomeri de conformaţie şi tautomeri ai compuşilor invenţiei, incluzând compuşii prezentând mai mult de un tip de izomerie; şi amestecuri ale acestora (precum perechi de racemaţi şi diastereomeri).
Incluse de asemenea sunt sărurile de adiţie de acid şi de bază, în care contraionul este optic activ, de exemplu, d-lactat sau l-lizină, sau racemic, de exemplu, dl-tartrat sau dl-arginină.
Când oricare racemat cristalizează sunt posibile cristale de două tipuri diferite. Primul tip este compusul racemic (racemat adevărat), la care s-a făcut referire mai sus, în care este produsă o formă omogenă de cristal conţinând ambii enantiomeri în cantităţi echimolare. Al doilea tip, este un amestec racemic sau un conglomerat în care sunt produse două forme de cristal în cantităţi echimoleculare fiecare cuprinzând un singur enantiomer.
Compuşii invenţiei pot să expună fenomenul de tautomerie şi izomerie structurală. De exemplu, compuşii pot să existe în câteva forme tautomere, incluzând forma de enol şi imină şi forma ceto şi enamină şi izomeri geometrici şi amestecuri ale acestora. Toate asemenea forme tautomere sunt incluse în întinderea compuşilor invenţiei. Tautomerii există ca amestecuri de seturi tautomerice în soluţie. În formă solidă, în mod uzual predomină un tautomer. Chiar dacă poate să fie descris un tautomer, prezenta invenţie include toţi tautomerii compuşilor din formulele furnizate.
În plus, unii dintre compuşii invenţiei pot să formeze atropizomeri (de ex., biarili substituiţi). Atropizomeri sunt stereoizomeri de conformaţie, care apar când rotaţia în jurul unei singure legături din moleculă este prevenită sau foarte mult încetinită, ca rezultat al interacţiunilor sterice cu alte părţi ale moleculei şi substituenţii la ambele capete ale unicei legături sunt asimetrici. Interconversia atropizomerilor este suficient de lentă pentru a permite separarea şi izolarea în condiţii predeterminate. Bariera de energie la racemizarea termică poate să fie determinată prin împiedicare sterică la rotaţia liberă a uneia sau mai multor legături care formează o axă chirală.
Unde un compus al invenţiei conţine o grupare alchenil sau alchenilenă, sunt posibili izomeri geometrici cis/trans (sau Z/E). Izomerii cis/trans pot să fie separaţi prin
tehnici convenţionale bine cunoscute specialiştilor în domeniu, de exemplu, cromatografie şi cristalizare fracţionată.
Tehnici convenţionale pentru prepararea/izolarea enantiomerilor individuali includ sinteza chirală de la un precursor optic pur adecvat sau prin rezoluţia racematului (sau a racematului unei sări sau unui derivat) utilizând, de exemplu, cromatografie chirală de lichid la presiune înaltă (HPLC) sau cromatografia cu fluide supercritice (SFC).
Alternativ, racematul (sau un precursor racemic) poate să fie reacţionat cu un compus optic activ adecvat, de exemplu, un alcool sau în cazul în care compusul conţine un rest acid sau bazic, un acid sau o bază cum ar fi, acid tartric sau 1- feniletilamină. Amestecul diastereomeric care rezultă poate să fie separat prin cromatografie şi/sau cristalizare fracţionată şi unul sau ambii diastereoizomeri convertiţi la enantiomer(i) pur(i) corespunzători, prin mijloace bine cunoscute specialiştilor în domeniu.
Compuşii chirali ai invenţiei (şi precursorii chirali ai acestora) pot să fie obţinuţi în formă îmbogăţită enantiomeric utilizând cromatografie, în mod tipic HPLC, pe o răşină asimetrică cu o faza mobilă constând dintr-o hidrocarbură, în mod tipic heptan sau hexan, conţinând de la 0 la 50% izopropanol, în mod tipic de la 2 la 20% şi de la 0 la 5% dintr-o alchilamină, în mod tipic 0,1% dietilamină. Concentrarea eluatului a dat amestecul îmbogăţit.
Conglomeratele stereoizomerice pot să fie separate prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu; vezi, de exemplu, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
Puritatea enantiomerică a compuşilor descrişi aici poate fi descrisă în termeni de exces enantiomeric (e.e.), care indică gradul în care o mostră conţine un enantiomer într-o cantitate mai mare decât alta. Un amestec racemic are un ee de 0%, în timp ce un enantiomer unic complet pur are un ee de 100%. În mod similar, puritatea diastereomerică poate fi descrisă în termeni de exces diasteriomeric (de).
Prezenta invenţie include de asemenea compuşi marcaţi izotopic, care sunt identici cu cei expuşi în una dintre formulele furnizate, dar pentru faptul că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi printr-un atom având o masă atomică sau un număr atomic diferit de masa atomică sau de numărul de masă găsiţi în mod obişnuit în natură.
Compuşii marcaţi izotopic ai compuşilor invenţiei pot fi în general preparaţi prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoage celor
descrise aici, utilizând un reactiv adecvat marcat izotopic în locul reactivului nemarcat izotopic folosit altfel.
Exemple de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii conform invenţiei includ izotopi ai hidrogenului, carbonului, azotului, oxigenului, fosforului, fluorului şi clorului cum ar fi, dar fără a fi limitaţi la, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, şi 36Cl. Anumiţi compuşi ai invenţiei marcaţi izotopic, de exemplu, cei care încorporează un izotop radioactiv, sunt utili în analiza distribuţiei medicamentului în ţesut şi/sau în substrat. Izotopii radioactivi tritiu, adică, 3H şi carbon-14, adică 14C, sunt deosebit de utili în acest scop, având în vedere uşurinţa lor de încorporare şi de detectare. În plus, substituirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă din stabilitatea metabolică mai mare, de exemplul, timpul de înjumătăţire crescut in vivo sau cerinţele reduse de dozare şi, prin urmare, poate fi preferată în anumite circumstanţe. Compuşii marcaţi izotopic ai invenţiei pot fi în general preparaţi prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoage celor descrise în Schemele şi/sau în Exemplele şi Preparările însoţitoare prin substituirea cu un reactiv izotopic marcat corespunzător a reactivului nemarcat.
Compuşii invenţiei destinaţi utilizării farmaceutice pot fi administraţi ca produse cristaline sau amorfe sau amestecuri ale acestora. Ei pot fi obţinuţi, de exemplu, ca dopuri solide, pulberi sau pelicule prin metode precum, precipitare, cristalizare, liofilizare, uscare prin pulverizare sau uscare evaporativă. În acest scop pot fi utilizate uscare la microunde sau la unde de frecvenţă radio.
Metode şi utilizări terapeutice
Invenţia furnizează în continuare un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizări terapeutice singur sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutic sau agenţi paliativi.
Într-un aspect, invenţia furnizează un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare pentru tratamentul creşterii celulare anormale la un subiect. În variante de realizare frecvente, creşterea celulară anormală este cancerul.
Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratamentul cancerului la un subiect, în combinaţie cu o cantitate de agent terapeutic anticancer adiţional.
În încă alt aspect, invenţia furnizează un compus al invenţiei, sau o sare
acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în inhibarea proliferării celulelor canceroase la un subiect.
Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în inhibarea invazivităţii celulelor canceroase la un subiect.
Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în inducerea apoptozei în celule canceroase la un subiect.
În variante de realizare frecvente furnizate aici, creşterea celulară anormală este cancerul, în care cancerul este selectat din grupul constând din cancer de sân, cancer ovarian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de prostată, cancer pulmonar (inclusiv NSCLC, SCLC, carcinom cu celule scuamoase sau adenocarcinom), cancer esofagian, cancer de cap şi gât, cancer colorectal, cancer renal (inclusiv RCC), cancer de ficat (inclusiv HCC), cancer pancreatic, cancer la stomac (adică gastric) şi cancer tiroidian. În variante de realizare adiţionale ale metodelor furnizate aici, cancerul este selectat din grupul constând din cancer de sân, cancer ovarian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de prostată, cancer pulmonar, cancer esofagian, cancer de ficat, cancer pancreatic şi cancer de stomac. În unele astfel de variante de realizare, cancerul este caracterizat de amplificarea sau supraexprimarea CCNE1 şi/sau CCNE2.
În unele variante de realizare, cancerul este selectat din grupul constând din cancer de sân şi cancer ovarian. În unele astfel variante de realizare, cancerul este cancer de sân sau cancer ovarian caracterizat de amplificarea sau supraexprimarea CCNE1 şi/sau CCNE2. În unele astfel de variante de realizare, cancerul este (a) cancer de sân sau cancer ovarian; (b) caracterizat de amplificarea sau supraexprimarea ciclinei E1 (CCNE1) sau ciclinei E2 (CCNE2); sau (c) atât (a) cât şi (b).
În unele variante de realizare, cancerul este cancerul ovarian. În unele astfel de variante de realizare, cancerul ovarian este caracterizat de amplificarea sau supraexprimarea CCNE1 şi/sau CCNE2.
În alte variante de realizare, cancerul este cancer de sân, inclusiv, de exemplu, cancer de sân ER-pozitiv/HR-pozitiv, cancer de sân HER2-negativ; cancer de sân ER- pozitiv/HR-pozitiv, cancer de sân HER2-pozitiv; cancer de sân triplu negativ (TNBC); sau cancer de sân inflamator. În unele variante de realizare, cancerul de sân este cancer de sân endocrin rezistent, cancer de sân rezistent la trastuzumab sau cancer
de sân demonstrând rezistenţă primară sau dobândită la inhibarea CDK4/CDK6. În unele variante de realizare, cancerul de sân este cancer de sân avansat sau metastazic. În unele variante de realizare din fiecare dintre cele de mai sus, cancerul de sân este caracterizat de amplificarea sau supraexprimarea CCNE1 şi/sau CCNE2.
În unele variante de realizare, compusul invenţiei este administrat ca terapie de primă linie. În alte variante de realizare, compusul invenţiei este administrat ca terapie de a doua linie (sau mai târziu). În unele variante de realizare, compusul invenţiei este administrat ca terapie de a doua linie (sau mai târziu) în urma tratamentului cu un agent terapeutic endocrin şi/sau un inhibitor CDK4/CDK6. În unele variante de realizare, compusul invenţiei este administrat ca terapie de a doua linie (sau mai târziu) în urma tratamentului cu un agent terapeutic endocrin. În unele variante de realizare, compusul invenţiei este administrat ca terapie de a doua linie (sau mai târziu) în urma tratamentului cu un inhibitor CDK4/CDK6. În unele variante de realizare, compusul invenţiei este administrat ca terapie de a doua linie (sau mai târziu) în urma tratamentului cu unul sau mai mult regimuri de chimioterapie, de exemplu, inclusiv taxani sau agenţi platinum. În unele variante de realizare, compusul invenţiei este administrat ca terapie de a doua linie (sau mai târziu) în urma tratamentului cu agenţi ce ţintesc HER2, de exemplu trastuzumab. Termenul "cantitate eficientă terapeutic " aşa cum s-a utilizat aici se referă la acea cantitate dintr-un compus de administrat care va ameliora într-o oarecare măsură unul sau mai multe dintre simptomele tulburării de tratat. Cu referire la tratamentul cancerului, o cantitate eficientă terapeutic se referă la acea cantitate care are efectul de (1) reducere a dimensiunii tumorii, (2) inhibare a (adică, încetinirea într-o anumită măsură, preferabil oprire) metastazelor tumorale, (3) inhibare într-o anumită măsură (adică, încetinirea într-o anumită măsură, preferabil oprire) a creşterii tumorii sau a invazivităţii tumorii, şi/sau (4) ameliorarea într-o anumită măsură (sau, preferabil, eliminarea) unuia sau mai multor semne sau simptome asociate cu cancerul.
Aşa cum s-a utilizat aici, "subiect" se referă la un subiect uman sau animal. În anumite variante de realizare preferate, subiectul este un om.
Termenul "tratare", aşa cum s-a utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, semnifică inversarea, alinarea, inhibarea evoluţiei sau prevenirea tulburării sau stării la care astfel de termen se aplică, sau unul sau mai multe simptome ale unei asemenea tulburări sau afecţiuni. Termenul "tratament", aşa cum s-a utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la actul de a trata astfel cum "tratare" este definit imediat
mai sus. Termenul "tratare" include de asemenea tratament adjuvant şi tratament neoadjuvant al unui subiect.
Termenii "creştere anormală a celulelor" şi "tulburare hiperproliferativă" sunt utilizaţi interschimbabil în această cerere.
"Creştere anormală a celulelor", aşa cum s-a utilizat aici, cu excepţia cazului în care se indică altfel, se referă la creşterea celulei care este independentă de mecanismele normale de reglare (de ex., pierderea inhibării de contact). Creşterea anormală a celulelor poate să fie benignă (necanceroasă), sau malignă (canceroasă).
Creştere anormală a celulelor include creşterea anormală a: (1) celulor tumorale (tumori) care arată expresia crescută a CDK2; (2) tumorilor care proliferează prin activarea aberantă a activării CDK2; (3) tumorilor caracterizate de amplificarea sau supraexprimarea CCNE1 şi/sau CCNE2; şi (4) tumorilor care sunt rezistente la terapie, endocrină, antagonişti HER2 sau inhibarea CDK4/6.
Termenul "agent terapeutic anticancer adiţional" astfel cum se utilizează aici înseamnă oricare sau mai mulţi agenţi terapeutici, altul decât un compus al invenţiei, care este sau poate fi folosit în tratamentul cancerului, cum ar fi agenţi proveniţi din următoarele clase: inhibitori mitotici, agenţi alchilanţi, antimetaboliţi, antibiotice antitumorale, inhibitori ai topoizomerazei I şi II, alcaloizi vegetali, agenţi hormonali şi antagonişti, inhibitori ai factorului de creştere, radiaţie, inhibitori ai proteinelor tirozin kinaze şi/sau serin/treonin kinaze, inhibitori ai ciclului celular, modificatori ai răspunsului biologic, inhibitori enzimatici, oligonucleotide antisens sau derivaţi oligonucleotidici, citotoxice şi agenţi imuno-oncologici.
Aşa cum s-a utilizat aici "cancer" se referă la orice creştere malignă şi/sau invazivă sau de tumoră cauzată de creşterea celulară anormală. Cancerul include tumori solide numite după tipul de celule care le formează, cancer al sângelui, al măduvei spinării sau al sistemului limfatic. Exemple de tumori solide includ sarcoame şi carcinoame. Cancere ale sângelui includ, dar nu sunt limitate la, leucemie, limfoame şi mieloame. Cancerul include, de asemenea, un cancer primar care provine de la un situs specific din organism, un cancer metastazic, care s-a dispersat de la locul în care el a debutat în alte părţi ale organismului, o recurenţă de la cancerul primar original după remisie şi un al doilea cancer primar care este un nou cancer primar la o persoană cu o istorie de cancer anterior de tip diferit de acesta din urmă.
În unele variante de realizare ale metodelor furnizate aici, cancerul este selectat din grupul constând din cancer de sân, cancer ovarian, cancer de vezică urinară,
cancer uterin, cancer de prostată, cancer pulmonar, cancer esofagian, cancer de ficat, cancer pancreatic şi cancer de stomac. În unele astfel de variante de realizare, cancerul este caracterizat de amplificarea sau supraexprimarea CCNE1 şi/sau CCNE2.
Forme şi Regimuri de Dozaj
Administrarea compuşilor invenţiei poate să fie efectuată prin orice metodă care permite livrarea compuşilor la locul acţiunii. Aceste metode includ căile orale, căile intraduodenale, injectarea parenterală (incluzând pe cea intravenoasă, subcutanată, intramusculară, intravasculară sau infuzia), administrarea topică şi rectală.
Regimurile de dozaj pot să fie ajustate pentru a furniza răspunsul optim dorit. De exemplu, poate să fie administrat un singur bolus, pot să fie administrate în timp câteva doze divizate sau doza poate să fie redusă sau crescută proporţional aşa cum a indicat exigenţele situaţiei terapeutice. Este în mod special avantajos să se formuleze compoziţii parenterale în formă de unitate de dozaj pentru uşurinţa administrării şi pentru uniformitatea dozajului. Forma de unitate de dozaj, aşa cum s-a utilizat aici, se referă la unităţi fizice discrete potrivite ca dozaje unitare pentru mamiferele de tratat; fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de compus activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu purtătorul farmaceutic cerut. Specificaţiile pentru formele de unitate de dozaj ale invenţiei sunt prezise prin, şi direct dependente de, (a) caracteristicile unice ale agentului chimioterapeutic şi efectul terapeutic sau profilactic special care trebuie atins şi (b) limitările inerente în domeniul compoundării unor astfel de compuşi activi pentru tratamentul sensibilităţii la indivizi.
Astfel, specialistul în domeniu va aprecia, bazat pe descrierea furnizată aici, că doza şi regimul de dozaj este ajustată în concordanţă cu metodele bine cunoscute în domeniul terapeutic. Adică, doza maximă tolerabilă poate să fie stabilită uşor şi cantitatea efectivă care furnizează un beneficiu terapeutic detectabil la un pacient poate de asemenea să fie determinată, aşa cum sunt şi cerinţele în timp pentru administrarea fiecărui agent pentru a furniza un beneficiu terapeutic detectabil la pacient. În consecinţă, în timp ce anumite doze şi regimuri de administrare sunt exemplificate aici, aceste exemple nu pot să limiteze în niciun mod doza şi regimul de administrare, care poate să fie furnizată pacientului în practica prezentei invenţii.
Este de asemenea de precizat că valorile dozajului pot să varieze cu tipul şi gravitatea stării de ameliorat şi poate să includă o singură doză sau doze multiple. Se
subînţelege, de asemenea că pentru fiecare mamifer particular, trebuie să fie ajustate în timp regimuri specifice de dozaj conform necesităţii individuale şi aprecierii profesionale a persoanei care administrează şi supraveghează administrarea compoziţiilor şi că, intervalele de dozaj stabilite aici sunt numai spre exemplificare şi nu se intenţionează să se limiteze întinderea şi practica compoziţiei revendicate. De exemplu, dozele pot să fie ajustate pe baza parametrilor farmacocinetici sau farmacodinamici, care pot să includă efecte clinice precum efecte toxice şi/sau valorile de laborator. Astfel, prezenta invenţie cuprinde escaladarea dozei intra-pacient aşa cum s-a determinat de specialistul în domeniu. Determinarea dozajelor şi a regimurilor potrivite pentru administrarea agentului chimioterapeutic sunt bine cunoscute în domeniul relevant şi se va subînţelege a fi stăpânite de specialistul în domeniu odată ce s-au furnizat cunoştinţele descrise aici.
Cantitatea compusului invenţiei administrat va fi dependentă de mamiferul de tratat, de gravitatea tulburării sau a stării de tratat, de rata de administrare şi de caracteristicile compusului şi va fi la latitudinea medicului care îl prescrie. Totuşi, un dozaj eficient este în intervalul de aproximativ 0,001 la aproximativ 100 mg per kg greutate corp per zi, preferabil aproximativ 1 la aproximativ 35 mg/kg/zi, în doză unică sau doze divizate. pentru o persoană de 70 kg, aceasta va varia la aproximativ 0,05, la aproximativ 7 g/zi, preferabil aproximativ 0,1 la aproximativ 2,5 g/zi. În unele cazuri, nivelurile de dozaj sub limita inferioară a intervalului menţionat anterior poate să fie mai mult decât adecvat, în timp ce în alte cazuri pot să fie folosite doze mai mari fără a cauza vreun efect dăunător cu condiţia ca asemenea doze mari să fie în primul rând divizate în câteva doze mici pentru administrare pe parcursul zilei.
Formulări şi Căi de Administrare
Aşa cum s-a utilizat aici, un "purtător acceptabil farmaceutic" se referă la un purtător sau diluant care nu cauzează iritări semnificative pe un organism şi nu abrogă activitatea şi proprietăţile biologice ale compusului administrat.
Purtătorul acceptabil farmaceutic poate să cuprindă orice purtător sau excipient farmaceutic convenţional. Alegerea purtătorului şi/sau excipientului va fi într-o mare măsură dependentă de factori precum modul de administrare particular, efectul purtătorului sau excipientului asupra solubilităţii şi stabilităţii şi natura formei de dozaj.
Purtători farmaceutici adecvaţi includ diluanţi inerţi sau umpluturi inerte, apă şi diferiţi solvenţi organici (precum hidraţi şi solvaţi). Compoziţiile farmaceutice pot, dacă se doreşte, să conţină ingrediente adiţionale, astfel ca aromatizanţi, lianţi, excipienţi şi alte
asemenea. Astfel pentru administrare orală pot fi folosite tablete conţinând diferiţi excipienţi, precum acid citric împreună cu diferiţi dezintegranţi precum amidon, acid alginic şi anumiţi silicaţi complecşi şi cu agenţi de legare precum sucroză, gelatină şi acacia. Exemplele, fără limitare, de excipienţi includ carbonat de calciu, fosfat de calciu, diferite zaharuri şi tipuri de amidon, derivaţi de celuloză, gelatină, uleiuri vegetale şi polietilenglicoli. Adiţional, agenţi de lubrifiere astfel ca stearat de magneziu, lauril sulfat de sodiu şi talc sunt adesea folositori pentru scopurile tabletării. Compoziţiile solide de tip similar pot să fie de asemenea folosite în capsulele de gelatină moi şi tari umplute. Exemple nelimitative de material prin urmare includ lactoză sau zahăr din lapte şi polietilenglicoli cu greutate moleculară mare. Când suspensia apoasă sau elixirurile sunt dorite pentru administrare orală a compusului activ acestea pot fi combinate cu diferiţi agenţi de îndulcire sau de aromatizare, cu materii colorante sau coloranţi şi dacă se doreşte, cu agenţi de emulsionare sau agenţi de suspendare, împreună cu diluanţi cum ar fi apa, etanol, propilenglicol, glicerina sau combinaţii al acestora.
Compoziţia farmaceutică poate, de exemplu, să fie sub formă adecvată pentru administrare orală ca tabletă, capsulă, pilulă, pulbere, formulări cu eliberare susţinută, soluţie, suspensie, pentru injectare parenterală ca o soluţie, suspensie sau emulsie, sterilă, pentru administrare topică ca unguent sau pentru administrare rectală ca supozitor. Forme de administrare parenterale spre exemplificare includ soluţii sau suspensii de compuşi activi în soluţii apoase sterile, de exemplu, soluţii apoase de propilenglicol sau
dextroză. Asemenea forme de dozaj pot să fie adecvat tamponate, dacă se doreşte.
Compoziţia farmaceutică poate fi sub formă de unitate de dozaj adecvată pentru administrarea de dozaje precise.
Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru eliberare de compuşi ai invenţiei şi metode pentru prepararea lor vor fi uşor vizibile pentru specialiştii în domeniu. Asemenea compoziţii şi metode pentru prepararea lor pot să fie găsite, de exemplu, în 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Compuşii invenţiei pot să fie administraţi oral. Administrarea orală poate implica înghiţirea astfel încât compusul intră în tractul gastrointestinal sau poate fi folosită administrarea bucală sau sublinguală prin care compusul intră din gură direct în fluxul sanguin.
Formulările adecvate pentru administrarea orală includ formulări solide precum tablete, capsule conţinând particule, lichide sau pulberi, pastile (incluzând pe cele umplute cu lichid), gume, multi-nano-particulate, geluri, soluţii solide, lipozomi, pelicule (incluzând
muco-adezivi), ovule, pulverizatoare şi formulări lichide.
Formulările lichide includ suspensii, soluţii, siropuri şi elixire. Asemenea formulări pot fi folosite ca umpluturi în capsulele moi şi tari din gelatină şi cuprind în mod caracteristic un purtător, de exemplu, apă, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilceluloză sau un ulei adecvat şi unul sau mai mulţi agenţi de emulsionare şi/sau agenţi de suspendare. Formulările lichide pot fi de asemenea preparate prin reconstituire din solide, de exemplu, dintr-un saşet.
Compuşii invenţiei pot fi de asemenea utilizaţi în formele de dozaj cu dizolvare rapidă, cu dezintegrare rapidă precum cele descrise din Expert Opinion in Terapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang şi Chen (2001).
Pentru formele de dozaj tabletă, depinzând de doză, medicamentul poate fi preluat de la 1% în greutate la 80% în greutate în forma de dozaj, mai caracteristic, de la 5% în greutate la 60% în greutate din forma de dozaj. În plus faţă de medicament, tabletele pot conţine un dezintegrant. Exemple de dezintegranţi includ amidon glicolat de sodiu, carboximetilceluloză de sodiu, carboximetilceluloză de calciu, croscarmeloză de sodiu, crospovidonă, polivinilpirolidonă, metilceluloză, celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză substituită cu alchil inferior, amidon, amidon pregelatinizat şi alginat de sodiu. În general, dezintegrantul va cuprinde de la 1% în greutate la 25 % în greutate, preferabil de la 5% în greutate la 20% în greutate din forma de dozaj.
Lianţii sunt în general utilizaţi pentru a atribui calităţi coezive unei formulări de tabletă. Lianţi adecvaţi includ celuloză microcristalină, gelatină, zahăr, polietilen glicol, gume naturale şi sintetice, polivinilpirolidonă, amidon pregelatinizat, hidroxipropilceluloză şi hidroxipropilmetilceluloză. Tabletele pot conţine de asemenea diluanţi precum lactoză (monohidrat, monohidrat uscat prin pulverizare, anhidru şi alte asemenea), manitol, xilitol, dextroză, sucroză, sorbitol, celuloză microcristalină, amidon şi dihidrat de fosfat dibazic de calciu.
Tabletele pot cuprinde opţional agenţi activi de suprafaţă precum lauril sulfat de sodiu şi polisorbat 80 şi agenţi de alunecare precum dioxid de siliciu şi talc. Când sunt prezenţi, agenţii activi de suprafaţă pot cuprinde de la 0,2 % în greutate la 5% în greutate din tabletă şi agenţi de alunecare pot cuprinde de la 0,2 % în greutate la 1% în greutate din tabletă.
Tabletele conţin, de asemenea, în general, lubrifianţi precum stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de zinc, stearil fumarat de sodiu şi amestecuri de stearat de magneziu cu lauril sulfat de sodiu. Lubrifianţii cuprind, în general, de la 0,25 % în greutate
la 10 % în greutate, preferabil de la 0,5% în greutate la 3 % în greutate din tabletă.
Alte ingrediente convenţionale includ antioxidanţi, coloranţi, agenţi de aromatizare, conservanţi şi agenţi de mascare a gustului.
Tablete spre exemplificare conţin până la aproximativ 80% în greutate medicament, de la aproximativ 10% în greutate la aproximativ 90% în greutate liant, de la aproximativ 0% în greutate la aproximativ 85% în greutate diluant, de la aproximativ 2% în greutate la aproximativ 10% în greutate dezintegrant şi de la aproximativ 0,25 % în greutate la aproximativ 10% în greutate lubrifiant.
Amestecurile pentru tablete pot să fie comprimate direct sau pot să fie presate între cilindri pentru a forma tablete. Amestecurile pentru tablete sau porţiuni din amestecuri pot să fie în mod alternativ granulate umed, uscat sau în topitură, congelate în topitură sau extrudate înainte de tabletare. Formularea finală poate să includă unu sau mai multe straturi şi poate să fie acoperită sau neacoperită; sau încapsulată.
Formularea de tablete este redată în detaliu în "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman şi L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0- 8247-6918-X).
Formulările solide pentru administrare orală pot să fie formulate pentru a fi eliberate imediat şi/sau modificat. Formulările cu eliberare modificată includ eliberarea întârziată, susţinută, pulsatorie, controlată, ţintită şi programată.
Formulări cu eliberare modificată adecvate sunt descrise în brevet U.S. Nr. 6,106,864. Detalii ale altor tehnologii de eliberare adecvate astfel ca dispersia la energie înaltă şi eliberarea osmotică şi prin particule acoperite pot să fie găsite în Verma şi colab., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Utilizarea de gumă de mestecat pentru a realiza eliberarea controlată este descrisă în WO 00/35298.
Administrare Parenterală
Compuşii invenţiei pot fi de asemenea administraţi în mod direct în fluxul sanguin, în muşchi sau într-un organ intern. Mijloace adecvate pentru administrare parenterală includ administrarea intravenoasă, intraarterială, intraperitoneală, intratecală, intraventriculară, intrauretrală, intrasternală, intracraniană, intramusculară şi subcutanată. Dispozitive adecvate pentru administrare parenterală includ injectori cu ace (incluzând ace microace) injectori fără ace şi tehnici de infuzie.
Formulările parenterale sunt în mod caracteristic soluţii apoase care pot conţine excipienţi precum săruri, hidraţi de carbon şi agenţi de tamponare (preferabil la un pH de la
3 la 9), dar, pentru anumite aplicaţii ele pot fi formulate mai adecvat ca soluţii neapoase sterile sau sub formă uscată împreună cu un vehicul adecvat precum apă sterilă, apirogenă.
Preparaţiile formulărilor parenterale în condiţii sterile, de exemplu, prin liofilizare pot fi uşor realizate utilizând tehnici farmaceutice standard bine cunoscute specialiştilor în domeniu.
Solubilitatea compuşilor invenţiei utilizaţi în prepararea soluţiilor parenterale poate fi mărită prin utilizarea tehnicilor de formulare potrivite, precum încorporarea agenţilor de ameliorare a solubilităţii.
Formulările pentru administrare parenterală pot fi formulate pentru a fi eliberate imediat şi/sau modificat. Formulările cu eliberare modificată includ eliberarea întârziată, susţinută, pulsatorie, controlată, ţintită şi programată. Astfel, compuşii invenţiei pot fi formulaţi ca un solid, semisolid sau lichid tixotropic pentru administrare într-un depozit implantat furnizând eliberarea modificată a compusului activ. Exemple de astfel de formulări includ stenturi acoperite cu medicament şi microsfere de PGLA.
Compuşii invenţiei pot fi, de asemenea, administraţi topic pe piele sau pe mucoasă, adică dermic sau transdermic. Formulările tipice pentru aceste scopuri includ geluri, hidrogeluri, loţiuni, soluţii, creme, unguentele, pulberi prăfuite, pansamente, spume, pelicule, plasturi pentru piele, caşete, implanturi, bureţi, fibre, bandaje şi microemulsii. Pot fi, de asemenea utilizaţi lipozomii. Purtătorii caracteristici includ alcool, apă, ulei mineral, vaselină lichidă, vaselină albă, glicerină, polietilenglicol şi propilenglicol. Pot fi încorporaţi amelioratori de penetraţie - de consultat, de exemplu, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 de Finnin şi Morgan (octombrie 1999). Alte mijloace de administrare topică includ furnizarea prin electroporare, iontoforeză, fonoforeză, sonoforeză şi injectare cu microace sau fără ace (de ex. Powderject™, Bioject™, etc.).
Formulările pentru administrare topică pot fi formulate pentru a fi eliberate imediat şi/sau modificat. Formulările cu eliberare modificată includ eliberarea întârziată, susţinută, pulsatorie, controlată, ţintită şi programată.
Compuşii invenţiei pot fi de asemenea administraţi intranazal sau prin inhalare, în mod tipic sub formă de pulbere anhidră (fie singur, fie ca amestec, de exemplu, într-un amestec uscat cu lactoză sau ca o particulă de componente amestecate, de exemplu, amestecate cu fosfolipide, precum fosfatidilcolină) dintr-un inhalator cu pulbere anhidră sau sub forma unui pulverizator de aerosol dintr-un container sub presiune, pompă, pulverizator, atomizor (preferabil un atomizor care utilizează electrohidrodinamice pentru a
produce o ceaţă fină) sau nebulizator, cu sau fără utilizare de agent de propulsare astfel ca 1,1,1,2-tetrafluoroetan sau 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Pentru utilizare intranazală pulberea poate cuprinde un agent bioadeziv, de exemplu, citosan sau ciclodextrină.
Recipientul sub presiune, pompa, pulverizatorul, atomizorul, nebulizatorul conţine o soluţie sau o suspensie de compus(şi) al(i) invenţiei cuprinzând, de exemplu, etanol, etanol apos sau un agent alternativ adecvat pentru dispersarea, solubilizarea sau eliberarea continuă a compusului activ, un agent(agenţi) de propulsare drept solvent şi opţional un agent activ de suprafaţă, precum trioleat de sorbitan, acid oleic sau un acid oligolactic.
Înainte de utilizare într-o formulare pulbere anhidră sau suspensie produsul medicament este micronizat la o dimensiune adecvată pentru eliberarea prin inhalare (în mod caracteristic mai mic de 5 microni). Aceasta poate fi realizată prin orice metodă potrivită de mărunţire, precum măcinarea cu jet spiral, măcinarea cu jet în pat fluidizat, procesarea supercritică a fluidului pentru a forma nanoparticule, omogenizarea la presiune înaltă sau liofilizare.
Capsulele (fabricate, de exemplu, din gelatină sau HPMC), blisterele şi cartuşele pentru utilizare într-un inhalator sau insuflator pot fi formulate pentru a conţine o pulbere fină de compus al invenţiei, o bază adecvată sub formă de pulbere, precum lactoza sau amidonul şi un modificator de performanţă precum l-leucină, manitol sau stearat de magneziu. Lactoza poate fi anhidră sau sub formă de monohidrat, preferabil ultima. Alţi excipienţi adecvaţi includ dextran, glucoză, maltoză, sorbitol, xilitol, fructoză, sucroză şi trehaloză.
O formulare de soluţie adecvată pentru utilizare într-un atomizor care utilizează electrohidrodinamice pentru a produce o ceaţă fină conţine de la 1µg la 20mg dintr-un compus al invenţiei pe şarjă şi volumul pe şarjă poate varia de la 1µl la 100µl. O formulare caracteristică poate cuprinde un compus al invenţiei, propilenglicol, apă sterilă, etanol şi clorură de sodiu. Solvenţi alternativi care pot fi utilizaţi în loc de propilenglicol includ glicerol şi polietilenglicol.
În aceste formulări ale invenţiei care se intenţionează să fie utilizate pentru administrare prin inhalare/intranazală, pot fi adăugaţi aromatizanţi adecvaţi, precum mentol şi levomentol sau îndulcitori, precum zaharină sau zaharină de sodiu.
Formulările pentru administrare prin inhalare/ intranazal pot fi formulate pentru a fi utilizate cu eliberare imediată şi/sau modificată, de exemplu, utilizând acid poli(DL-lactic- coglicolic (PGLA). Formulările cu eliberare modificată includ eliberarea întârziată, susţinută, pulsatorie, controlată, ţintită şi programată.
În cazul inhalatoarelor sau aerosolilor cu pulbere anhidră, unitatea de dozaj este determinată prin intermediul unei supape care furnizează o cantitate măsurată. Unităţile în concordanţă cu invenţia sunt stabilite în mod caracteristic pentru a administra o doză măsurată sau un "puf" conţinând cantitatea dorită de compus al invenţiei. Dozajul zilnic total poate fi administrat într-o singură doză sau mai uzual, ca doze divizate pe toată durată zilei.
Compuşii invenţiei pot fi administraţi rectal sau vaginal, de exemplu, sub formă de supozitor, pesar sau clismă. Untul de cacao este o bază tradiţională pentru supozitoare, dar pot fi utilizate diferite alternative adecvate.
Formulările pentru administrare rectală/vaginală pot fi formulate pentru eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ, eliberarea întârziată, susţinută, pulsatorie, controlată, ţintită şi programată.
Compuşii invenţiei pot fi, de asemenea, administraţi direct în ochi sau urechi, în mod caracteristic sub formă de picături dintr-o suspensie micronizată sau soluţie în soluţie salină izotonică, sterilă cu pH corectat. Alte formulări adecvate pentru administrare oculară şi auriculară includ unguente, implanturi biodegradabile (de ex. gel absorbabil, bureţi, colagen) şi nebiodegradabile (de ex. siliciu), caşete, lentile şi sisteme particulate sau veziculare precum niozomi sau lipozomi. Un polimer precum acid poliacrilic reticulat, polivinilalcool, acid hialuronic, un polimer celulozic, de exemplu, hidroxipropilmetilceluloză, hidroxietilceluloză sau metilceluloză sau un polimer heteropolizaharid, de exemplu, gumă gelan, pot fi încorporaţi împreună cu un conservant precum clorură de benzalaconiu. Asemenea formulări pot fi de asemenea eliberate prin iontoforeză.
Formulările pentru administrare oculară/aurală pot fi formulate pentru eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ, eliberarea întârziată, susţinută, pulsatorie, controlată, ţintită şi programată.
Alte Tehnologii
Compuşii invenţiei pot fi combinaţi cu entităţi macromoleculare solubile, precum ciclodextrină şi derivaţii adecvaţi ai acesteia sau cu polimeri conţinând polietilenglicol, cu scopul de a îmbunătăţi solubilitatea lor, viteza de dizolvare, mascarea gustului, biodisponibilitatea şi/sau stabilitatea pentru utilizarea în oricare din modurile de administrare de mai sus.
Complecşii medicament-ciclodextrină, de exemplu, sunt găsiţi a fi în general folositori pentru cele mai multe forme de dozaj şi căi de administrare. Pot fi utilizaţi atât
complecşii de incluziune, cât şi cei de neincluziune. Ca o alternativă la complexarea directă cu medicamentul, ciclodextrina poate fi utilizată ca aditiv auxiliar, adică drept purtător, diluant au solubilizator. Cele mai uzual utilizate pentru aceste scopuri sunt alfa-, beta- şi gama-ciclodextrinele, din care se pot găsi exemple în Cererile Internaţionale de Brevet Nr. WO 91/11172, WO 94/02518 şi WO 98/55148.
Dozaj
Cantitatea de compus activ administrat va fi dependentă de mamiferul de tratat, de
gravitatea tulburării sau stării, de rata de administrare, de caracteristicile compusului şi va fi la latitudinea medicului care îl va prescrie. Totuşi o doză eficientă este, în mod tipic, în intervalul de la aproximativ 0,001 la aproximativ 100 mg per kg greutate corp per zi, preferabil aproximativ 0,01 la aproximativ 35 mg/kg/zi, într-o singură doză sau în doze divizate. Pentru un pacient uman de 70 kg, această cantitate va fi de la aproximativ 0,07 la aproximativ 7000 mg/zi, preferabil aproximativ 0,7 la aproximativ 2500 mg/zi. În unele cazuri, niveluri de dozare sub limita inferioară a intervalului menţionat anterior pot fi mai mult decât adecvate, în timp ce în alte cazuri, pot fi utilizat doze mai mari fără a cauza nici un efect secundar dăunător, cu astfel de doze mai mari împărţite în mod tipic în mai multe doze mai mici pentru administrarea pe parcursul zilei.
Trusă de Componente
În măsura în care este de dorit să se administreze o combinaţie de compuşi activi, de exemplu, în scopul tratării unei anumite boli sau stări, este în domeniul prezentei invenţii ca două sau mai multe compoziţii farmaceutice, dintre care cel puţin una conţine compusul conform invenţiei, să poată fi combinate în mod convenabil sub forma unei truse adecvate pentru coadministrarea compoziţiilor. Astfel, trusa conform invenţiei include două sau mai multe compoziţii farmaceutice separate, dintre care cel puţin una conţine un compus al invenţiei, şi mijloace pentru menţinerea separată a compoziţiilor menţionate, cum ar fi un recipient, o sticlă divizată sau un pachet de folii divizate. Un exemplu de astfel de trusă este ambalajul blister cunoscut utilizat pentru ambalarea tabletelor, capsulelor şi a altora asemănătoare.
Trusa conform invenţiei este în mod special adecvată pentru administrarea diferitelor forme de dozare, de exemplu orale şi parenterale, pentru administrarea compoziţiilor separate la intervale de dozaj diferite sau pentru titrarea compoziţiilor separate una faţă de cealaltă. Pentru a asigura conformitatea, trusa în mod tipic include
instrucţiuni pentru administrare şi poate fi furnizată cu un dispozitiv de memorie.
Terapia Combinată
Aşa cum s-a utilizat aici, termenul "terapie combinată" se referă la administrarea unui compus al invenţiei împreună cu cel puţin un agent farmaceutic sau agent medicinal adiţionali (de ex., un agent anticancer), fie secvenţial, fie simultan.
Aşa cum s-a observat mai sus, compuşii invenţiei pot să fie utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi anticancer adiţionali. Eficacitatea compuşilor invenţiei în anumite tumori poate fi îmbunătăţită prin combinaţie cu alte terapii pentru cancer aprobate sau experimentale, de exemplu, radiaţie, intervenţie chirurgicală, agenţi chimioterapeutici, terapii ţintite, agenţi care inhibă alte căi de semnalizare care sunt neregulate în tumori şi alţi agenţi de îmbunătăţire a imunităţii, cum ar fi antagoniştii PD-1 şi alţii asemenea.
Când este utilizată o terapie de combinaţie, unul sau mai mulţi agenţi anticancer adiţionali pot să fie administraţi secvenţial sau simultan cu compusul invenţiei. Într-o variantă de realizare, agentul anticancer adiţional este administrat la un mamifer (de ex., un om) înainte de administrarea compusului invenţiei. Într-o altă variantă de realizare, agentul anticancer adiţional este administrat la mamifer după administrarea compusului invenţiei. Într-o altă variantă de realizare, agentul anticancer adiţional este administrat la mamifer (de ex., un om) simultan cu administrarea compusului invenţiei.
Invenţia se referă de asemenea la o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul creşterii celulare anormale la un mamifer, incluzând un om, care cuprinde o cantitate dintr- un compus al invenţiei, aşa cum s-a definit mai sus (incluzând hidraţi, solvaţi şi forme polimorfe a compusului menţionat sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia), în combinaţie cu unul sau mai multe (preferabil unu la trei) agenţii terapeutici anticancer.
În variante de realizare particulare, un compus al invenţiei poate fi administrat în combinaţie cu unul sau mai mulţi: agenţi ţintiţi, cum ar fi inhibitori ai PI3 kinazelor, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Mic, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9,
SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 sau Hsp90 sau agenţi imunomodulatori, cum ar fi antagonişti PD-1 sau PD-L1, agonişti OX40 sau agonişti 4-1BB.
În alte variante de realizare, un compus al invenţiei poate fi administrat în combinaţie cu un agent de îngrijire standard, cum ar fi tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, cisplatină, capecitabină, gemcitabină, vinorelbină, exemestan, letrozol, fulvestrant, anastrozol sau trastuzumab.
Metode Sintetice
Compuşii invenţiei sunt preparaţi conform procedeelor exemplificative furnizate aici şi modificări ale acestora cunoscute specialiştilor în domeniu.
Următoarele abrevieri sunt utilizate pe parcursul Exemplelor: "Ac" înseamnă acetil, "AcO" sau "OAc" înseamnă acetoxi, "ACN" înseamnă acetonitril, "aq" înseamnă apos, "atm" înseamnă atmosferă(e), "BOC", "Boc" sau "boc" înseamnă N-terţ- butoxicarbonil, "Bn" înseamnă benzil, "Bu" înseamnă butil, "nBu" înseamnă butil normal, "tBu" înseamnă terţ-butil, "DBU" înseamnă 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă, "Cbz" înseamnă benziloxicarbonil, "DCM" (CH2Cl2) înseamnă clorură de metilenă, "de"
înseamnă exces diastereomeric, "deA" înseamnă dietilamină, "DIPEA" înseamnă diizopropil etil amină, "DMA" înseamnă N,N-dimetilacetamidă, "DME" înseamnă 1,2- dimetoxietan, "DMF" înseamnă N,N-dimetil formamidă, "DMSO" înseamnă dimetilsulfoxid, "EDTA" înseamnă acid etilendiaminotetraacetic, "ee" înseamnă exces enantiomeric, "Et" înseamnă etil, "EtOAc" înseamnă acetat de etil, "EtOH" înseamnă etanol, "HOAc" sau "AcOH" înseamnă acid acetic, "i-Pr" sau "iPr" înseamnă izopropil, "IPA" înseamnă alcool izopropilic, "LAH" înseamnă hidrură de litiu aluminiu, "LHMDS" înseamnă hexametildisilazid de litiu (bis(trimetilsilil)amidă de litiu), "mCPBA" înseamnă acid meta-cloroperoxi-benzoic, "Me" înseamnă metil, "MeOH" înseamnă metanol, "MS" înseamnă spectrometrie de masă, "MTBE" înseamnă metil terţ-butil eter, "NCS" înseamnă N-clorosuccinimidă, "F" înseamnă fenil, "TBHP" înseamnă hidroperoxid de terţ-butil, "THFA" înseamnă acid trifluoroacetic, "THF" înseamnă tetrahidrofuran, "SFC" înseamnă cromatografie cu fluide supercritice, "TLC" înseamnă cromatografie pe strat subţire, "Rf" înseamnă fracţie de retenţie f, "~") înseamnă aproximativ, "rt" înseamnă timp de retenţie, "h" înseamnă oră, "min" înseamnă minute, "echiv" înseamnă echivalenţi, "sat." înseamnă saturat.
Prepararea de Intermediari sintetici
Intermediarul 1: (±)-4-{[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil) pirimidin-5-carbaldehidă.
O soluţie de 1-metil-6-oxabiciclo[3,1,0]hexan (CAS# 16240-42-9, 330 g, 3,36 mol) în hidroxid de amoniu (28% în greutate în apă, 1,5 L) a fost agitată la 85°C pentru 24 h. Soluţia a fost concentrată pentru a da o gumă maro, guma dizolvată în apă (2,0 L) şi THF (200 mL) şi soluţia răcită la 0°C. Hidroxid de sodiu (287 g, 7,16 mol) şi cloroformiat de benzil (587 g, 3,44 mol) au fost adăugate prin picurare. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei pentru 18 h, apoi extras cu DCM (1000 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos (500 mL), uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 10-33% EtOAc în eter de petrol), pentru a da un solid galben (550 g, 77% pur prin RMN). Acest solid a fost spălat cu eter de petrol/EtOAc (3000 mL/100 mL) şi eter de petrol/MTBE (2000 mL/500 mL) pentru a da (±)-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]carbamat de benzil (1a, 239 g, 28%, 90% pur prin RMN) ca un solid
galben pal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,37 (t, J=3,9 Hz, 5H), 5,16-4,95 (m,
3H), 4,44 (s, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,59 (br s, 4H), 1,45-1,31 (m,
1H), 1,19-1,11 (m, 3H).
O soluţie de (±)-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]carbamat de benzil (1a, (109 g, 437 mmol) în MeOH (1000 mL) a fost tratată cu Pd/C ud (11 g). Suspensia neagră a fost agitată la 20°C sub hidrogen (20 psi) pentru 18 h. După îndepărtarea solidelor prin filtrare, filtratul a fost concentrat pentru a da (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-
metilciclopentanol (1b, 48,0 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,86 (t, J=6,9 Hz, 1H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 4H), 1,28-1,17 (m, 1H), 1,08 (s, 3H).
O soluţie de [4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (CAS# 1044145-59- 6, 6,6 g, 35 mmol), (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-metilciclopentanol (1b, 4,4 g, 46 mmol) şi trietilamină (14,5 mL, 104 mmol) în ACN (86mL) a fost agitată într-o baie de ulei la 50°C pentru 16 h. Soluţia de reacţie a fost evaporată până la uscare. Apă (25 mL), NaCl saturat apos (25 mL) şi NaHCO3 saturat apos (25 mL) au fost adăugate la
reziduu şi amestecul extras cu EtOAc (200 mL x 3). Organicele combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate până la uscare. Reziduul (9,3 g gumă galben deschis) a fost suspendat în EtOAc (50 mL) cu sonicare pentru a produce o dispersie albă groasă. Această dispersie a fost încălzită la 60°C cu amestecare. Heptan (~150 mL) a fost adăugat încet la suspensia încălzită, apoi amestecul lăsat să se răcească la temperatura camerei peste noapte. Solidul rezultat a fost colectat prin filtrare, clătit cu heptan (30 mL) şi uscat pentru a da (±)-(1R*,2R*)-2-{[5-(hidroximetil)-2- (metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciclopentanol (1c, 6,91 g, 74%) ca un solid
alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,82 (s, 1H), 6,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,27 (t,
J=5,4 Hz, 1H), 4,66 (s,1H), 4,36 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,30 (q, J=7,7 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H),
2,22-2,10 (m, 1H), 1,75-1,56 (m, 4H), 1,52-1,39 (m,1H), 1,09 (s, 3H). MS: 270 [M+H]+.
Dioxid de magneziu (33,4 g, 384 mmol) a fost adăugat la suspensia de (±)- (1R*,2R*)-2-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]amino}-1-metilciclopentanol (1c, 6,9 g, 25,6 mmol) în EtOAc (384 mL) şi amestecul agitat într-o baie de ulei la 50°C pentru 7 h şi apoi la temperatura camerei peste noapte. Solidele au fost îndepărtate prin filtrare. Flaconul şi turta de filtrare au fost spălate cu EtOAc (~300 mL). Filtratele combinate au fost filtrate din nou pentru a îndepărta o mică cantitate de solid rezidual negru, apoi concentrate pentru a da (±)-4-{[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil] amino}-2-(metilsul-fanil)-pirimidin-5-carbaldehidă (Intermediarul 1, 5,84 g, 85%) ca un
solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 9,72 (s, 1H), 8,66 (br s, 1H), 8,35 (s,
1H), 4,39 (ddd, J=6,5, 8,2, 9,5 Hz, 1H), 4,15 (br s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 1H),
2,03-1,92 (m, 1H), 1,91-1,70 (m, 3H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,17 (s, 3H). MS: 268 [M+H]+.
Intermediarul 2:\tab4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)- pirimidin-5-carbaldehidă.
Un flacon sigilat de 150 mL a fost umplut cu apă (50,9 mL) şi benzilamină (10,9 g, 11,1 mL, 102 mmol), apoi purjat cu azot pentru 5 min, înainte ca 1-metil-6- oxabiciclo[3,1,0]hexan (CAS# 16240-42-9, 10 g, 102 mmol) să fie adăugat. Flaconul a fost sigilat şi încălzit la 100°C pentru 18 h, moment în care un amestec bifazic a fost observat. După răcire la temperatura camerei flaconul a fost răcit în continuare într-o baie de apă îngheţată. Concentrat HCl apos (~12 M, 13 mL) a fost adăugat pentru a
aduce pH-ul la 1. Impurităţile organice au fost extrase cu EtOAc (150 mL) şi lăsate deoparte. Stratul apos acidic a fost răcit într-o baie de apă îngheţată şi ajustat la pH 10 utilizând 5N NaOH apos. Amestecul bifazic rezultat a fost extras cu EtOAc (250 mL x 3). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate pentru a da un ulei maro. Benzilamina rămasă a fost evaporată sub vid mai mare (~5
mmHg) la 80°C pentru mai multe h, până când 1H RMN a unei probe a arătat că au
rămas doar ~20 moli% benzilamină. Uleiul rezidual a fost triturat cu heptan (100 mL), cauzând formarea de cristale albe. Cristalele au fost colectate prin filtrare şi uscate pentru a da (±)-(1R*,2R*)-2-(benzilamino)-1-metilciclopentanol (2a, 13 g, 62%) ca un solid alb cristalin. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,36-7,31 (m, 4H), 7,28-7,23 (m,
1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 2,86 (dd, J=7,8, 8,5 Hz, 1H), 2,12-2,03 (m,
1H), 1,75-1,53 (m, 5H), 1,37-1,27 (m, 1H), 1,22 (s, 3H).
O soluţie de (±)-(1R*,2R*)-2-(benzilamino)-1-metilciclopentanol (2a, 100 g, 487 mmol) amestecată magnetic şi EtOH (700 mL) într-un flacon de 1 L a fost încălzită într- o baie de ulei la 80°C pentru 30 min. Un flacon separat de 5 L, cu trei gâturi, echipat cu un agitator deasupra capului, termometru intern şi condensator cu apă-răcită, a fost umplut cu acid (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)etanoic (CAS#74927-72-3, 84,1 g, 244 mmol, 0,5 echiv) şi EtOH (1,4 L). Acest flacon a fost de asemenea încălzit într-o baie de ulei la 80°C cu amestecare până când solidul s-a dizolvat, ~15 min, şi amestecarea a continuat pentru alte 30 min. Soluţia fierbinte de amină 2a din primul flacon a fost turnată prin pâlnie, prin flux constant pe parcursul a 1 min, în soluţia fierbinte, amestecată mecanic de acid chiral în al doilea flacon. Transferul a fost cuantificat cu EtOH (10 mL). Amestecul de reacţie a rămas clar pentru aprox. 1 min, apoi a început precipitarea. După 5 min, s-a format o suspensie albă groasă, dar nu a împiedicat amestecarea mecanică. Amestecarea a fost continuată la 80°C pentru 4 h, apoi încălzirea a fost întreruptă şi amestecul a fost agitat în timp ce s-a răcit gradual la temperatura camerei peste noapte. Solidul rezultat a fost colectat prin filtrare, spălat cu EtOH (350 mL) şi uscat într-un cuptor cu vacuum (10 mmHg, 40°C) pentru 1,5 zile, producând (2S)-[(3,5-dinitro-benzoil)amino](fenil)acetat de (1R,2R)-N-benzil-2-hidroxi-
2-metilciclopentanaminium (2b-RR, 110,22 g, 82%) ca un solid alb. 1H RMN (400
MHz, DMSO-d6) δ = 9,64 (d, J=7,0 Hz, 1H), 9,09 (d, J=2,1 Hz, 2H), 8,96 (t, J=2,1 Hz,
1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,43-7,23 (m, 8H), 5,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,02-3,75 (m, 2H),
2,86 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,03-1,87 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H), 1,48-1,32 (m, 1H), 1,17 (s,
3H). MS: 206 [M+H]+ pentru cation amină. O structură de cristal cu rază X cu moleculă mică a acestei sări a confirmat stereochimie absolută (1 R,2R) pe inelul ciclopentan.
Sarea chirală (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetat de (1R,2R)-N-benzil-2- hidroxi-2-metilciclopentanaminiu (2b-RR, 110,22 g, 200,2 mmol) a fost suspendată în apă (500 mL) şi EtOAc (700 mL) într-o pâlnie de separare de 2L. HCl apos (4 M, 200 mL, 800 mmol) a fost adăugat şi amestecul agitat pentru ~30 secunde. A fost obţinut un amestec bifazic clar. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost în continuare spălat cu HCl apos (0,2 M, 125 mL x 2). Straturile apoase acidice au fost combinate, împărţite în două porţiuni şi fiecare porţiune răcită într-o baie de apă îngheţată. NaOH apos (4 N, 150 mL, 600 mmol) a fost adăugat la fiecare porţiune pentru a aduce pH-ul la 10. S-a format o suspensie albă la acest pH. Cele două porţiuni au fost combinate, diluate cu NaCl saturat apos (150 mL) şi extrase cu EtOAc (250 mL x 4). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi evaporate pentru a da (1
R,2R)-2-(benzilamino)-1-metilciclopentanol (2b-00, 41,4 g, 100%, 96%ee). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,36-7,25 (m, 4H), 7,24-7,16 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,78-3,65
(m, 2H), 2,70 (t, J=7,5 Hz, 1H), 1,86 (dt, J=3,9, 7,8 Hz, 1H), 1,73 (br s, 1H), 1,62-1,44
(m, 4H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,12 (s, 3H). Puritate chirală: 96% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AS-3, 4,6 x 100mm, 3mm încălzită la 25°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi 5% dietilamină în etanol (20mM v/v) în 1 min urmată la 3,5 mL/min şi menţinută la o presiune de ieşire de 160bar. Un gradient a fost
adăugat la 50% modificator în 3 minute pentru a elua orice contraioni rămaşi. Detecţia a fost monitorizată cu APCI(+)MS de la 100-800 Da cu monitorizare cu un singur ion (SIM) la 206 Da. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 1,81 min. Rotaţia optică a unei mostre a acestei metode a dat [α]D22 -42,6 (c 1,0, MeOH).
Deoarece s-a dorit o puritate chirală mai mare, rezoluţia clasică a fost repetată pe amina enantio-îmbogăţită: O soluţie de (1R,2R)-2-(benzilamino)-1- metilciclopentanol (2b-00, (41,0 g, 200 mmol, 96%ee) în EtOH (200 mL) a fost încălzită la 80°C cu amestecare pentru 30 minute. Un flacon separat de 2 L, cu trei gâturi echipat cu un agitator deasupra capului, termometru intern şi condensator cu apă-răcită a fost încărcat cu acid (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)etanoic (CAS#74927-72-3, 67 g, 194 mmol, 0,97 echiv; având în vedere că amina a fost ~96%ee) şi EtOH (1,3 L).
Acest flacon a fost agitat şi încălzit la 80°C (intern) până când solidul s-a dizolvat (~15 min) apoi pentru încă 30 min. Soluţia fierbinte de amină a fost adăugată la soluţia fierbinte de acid printr-o pâlnie într-un flux constant (mai puţin de 1 min) şi transferul cuantificat cu EtOH (10mL). Precipitarea a început în aproximativ 1 minut şi în 5 minute s-a format o suspensie groasă albă, deşi agitarea nu a fost împiedicată. Amestecarea a fost continuată la 80°C pentru 4 h, apoi încălzirea a fost întreruptă şi reacţia amestecată şi lăsată să se răcească treptat la temperatura camerei peste noapte. Solidul rezultat a fost colectat prin filtrare, a fost spălat cu EtOH (350 mL) şi uscat (10 mmHg, 40°C) pentru 1,5 zile pentru a da (2S)-[(3,5- dinitrobenzoil)amino](fenil)acetat de (1R,2R)-N-benzil-2-hidroxi-2-metilciclopentan-
aminiu (2b-RR, 106 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,66 (d, J=7,0 Hz,
1H), 9,09 (d, J=2,1 Hz, 2H), 8,96 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,44-7,22 (m,
8H), 5,48 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,63 (br s, 1H), 3,96-3,79 (m, 2H), 3,66-2,97 (m, 2H), 2,84
(t, J=7,9 Hz, 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 1H), 1,16 (s, 3H).
MS: 206 [M+H]+ pentru cation amină.
O suspensie agitată de (2S)-[(3,5-dinitrobenzoil)amino](fenil)acetat de (1R,2R)- N-benzil-2-hidroxi-2-metilciclopentanaminiu (2b-RR, 106 g, 193 mmol) în apă (500 mL) şi EtOAc (700 mL) a fost tratată cu HCl apos (4 M, 193 mL, 770 mmol) şi agitată pentru ~30 secunde. A fost obţinut un amestec bifazic clar. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu mai mult EtOAc (125 mL x 2). Straturile organice au fost lăsate deoparte. Stratul apos acidic a fost răcit într-o baie de apă îngheţată şi bazificat la pH 10 cu NaOH apos (4 N, 289 mL, 6 echiv, 1160 mmol). Suspensia albă rezultată a fost diluată cu NaCl saturat apos (300 mL) şi extrasă cu EtOAc (700 mL x 4). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi evaporate pentru a
da (1R,2R)-2-(benzilamino)-1-metil-ciclopentanol (2b-00, 38,5 g, 97%, 98%ee). 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,38-7,30 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 2H),
2,88 (dd, J=7,8, 8,4 Hz, 1H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,79-1,57 (m, 4H), 1,53-1,39 (m, 2H),
1,38-1,28 (m, 1H), 1,25 (s, 3H). MS: 206 [M+H]+. Puritate chirală: 98% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AS-3, 4,6 x 100mm, 3mm încălzită la 25°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi 5% dietilamină în etanol (20mM v/v) în 1 min urmată de 3,5 mL/min şi menţinută la presiune de ieşire de 160bar. Un
gradient a fost adăugat la 50% modificator în 3 minute pentru a elua orice contraioni
rămaşi. Detecţia a fost monitorizată cu APCI(+)MS de la 100-800 Da cu monitorizare cu un singur ion (SIM) la 206 Da. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 1,82 min. Rotaţia optică a acestui lot nu a fost determinată.
La un flacon cu trei gâturi de 3-L umplut cu azot a fost adăugat 20%-Pd(OH)2/C (Aldrich 212911-10G, Lot #SHBC7570V, 3,85 g) şi 2-propanol (260 mL). A fost adăugată o soluţie de (1R.2R)-2-(benzilamino)-1-metilciclopentanol (2b-00, 38,5 g, 188 mmol,
98%ee) în 2-propanol (1300 mL). Transferul a fost cuantificat cu 2-propanol (30 mL).
Soluţia a fost purjată cu hidrogen gaz pentru ~2 min şi apoi amestecată la temperatura camerei sub o atmosferă de hidrogen (trei baloane) pentru 16 h. Baloanele au fost reumplute cu hidrogen şi amestecarea a continuat la temperatura camerei pentru 6 h, moment în care 1H RMN dintr-o alicotă a indicat că reacţia a fost finalizată. Amestecul de reacţie a fost purjat cu azot şi catalizatorul îndepărtat prin filtrare printr-o turtă de
Celite®. Flaconul şi turta de filtrare au fost spălate cu 2-propanol (500 mL). O mică alicotă a filtratelor combinate a fost evaporată pentru analiză. Restul filtratului a fost concentrat sub presiune redusă (~10 mmHg, 20°C) la aproximativ 350 mL şi (1R,2R)- 2-amino-1-metilciclopentanolul (2c) brut utilizat direct în următoarea etapă fără
purificare suplimentară. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 3,03 (t, J=7,4 Hz, 1H), 2,19-
2,01 (m, 1H), 1,83-1,58 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,22 (s, 3H). MS: 116
[M+H]+. Analiza chirală SFC: 96% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană ChiroSil RCA (+), 4,6 x 150 mm 5m încălzită la 40°C şi eluată cu o fază mobilă de 20% ACN, 60% acid formic în MeOH(1% v/v), 20% formiat de amoniu în MeOH (20mM w/v) urmând la 1,5 mL/min. Detecţia a fost monitorizată cu ESI (+) MS de la 100-650 Da cu monitorizare cu un singur ion (SIM) la 116 Da. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 2,09 min. Rotaţia optică a unui lot anterior făcută după această
metodă a dat [α]D22 -37,7 (c 0,3, MeOH).
La o soluţie brută de (1R,2R)-2-amino-1-metilciclopentanol (2c, 188 mmol teoretic) în 2-propanol (~350 mL) a fost adăugat [4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5- il]metanol solid (CAS# 1044145-59-6, 34,8 g, 182 mmol) şi DIPEA (95,3 mL, 547 mmol). Amestecul a fost degazat cu azot şi amestecat sub o atmosferă de azot la temperatura camerei pentru 15min, apoi la 80°C pentru 40 h. Volatilele au fost îndepărtate şi uleiul rezidual (95 g) a fost împărţit între EtOAc (800 mL) şi NaCl saturat apos (250 mL). Stratul apos a fost extras în continuare cu EtOAc (500 mL x 3). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi evaporate pentru a
da un ulei (75 g). Acest ulei a fost dizolvat în EtOAc (200 mL) şi soluţia clară încălzită la 60°C. Un solid alb a fost observat 5 min după iniţierea încălzirii. Atunci când a ajuns la 60°C, la suspensie a fost adăugat încet heptan (400 mL) şi amestecarea a continuat la 60°C pentru 15 min. Suspensia a fost răcită la temperatura camerei şi apoi răcită într-o baie de apă îngheţată pentru 15 min. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare şi uscat pentru a da (1R,2R)-2-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4- il]amino}-1-metilciclopentanol (2d, 47,8 g, 97%, 98%ee). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ
= 7,76 (s, 1H), 6,01 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,26 (ddd, J=5,7,
8,2, 10,5 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,21 (ddd, J=3,5, 8,2, 12,1 Hz, 1H), 1,97 (dt, J=3,5, 7,7
Hz, 1H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,11 (s, 3H). MS: 270
[M+H]+. Rotaţie optică: [α]D22 +37,7 (c 1,0, MeOH). Puritate chirală: 98% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak IC-3, 4,6 x 150mm, 3mm
încălzită la 25°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi 30% amoniu în metanol (20mM v/v) urmat la 4,0 mL/min şi menţinut la 160 bar presiune de ieşire. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 1,85 min.
La un flacon cu trei gâturi de 3-L echipat cu un agitator mecanic şi un condensator
de reflux a fost adăugat dioxid de magneziu solid (10 mm mesh, grad reagent, 278 g, 2660 mmol), EtOAc (1,2 L, 0,14 M) şi (1 R,2R)-2-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil) pirimidin-4-il]amino}-1-metilciclopentanol solid (2d, 47,7 g, 177 mmol). Amestecul a fost agitat sub azot şi încălzit într-o baie de ulei la 50°C pentru 4 h. Mai mult dioxid de magneziu (80 g) a fost adăugat; amestecarea şi încălzirea au fost continuate pentru alte 16 h până când reacţia a fost finalizată de LCMS. Solidul a fost îndepărtat prin filtrare şi flaconul şi turta de filtrare au fost spălate cu EtOAc (1 L). Filtratele combinate au fost refiltrate pentru a îndepărta în întregime insolubilităţile şi apoi evaporate pentru a da 4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă
(Intermediarul 2, 43,8 g, 93%, >98%ee) ca solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ =
9,73 (s, 1H), 8,66 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 4,39 (ddd, J=6,5, 8,2, 9,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H),
2,57 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,89-1,68 (m, 3H), 1,68-1,56 (m, 1H),
1,17 (s, 3H). MS: 268 [M+H]+. Rotaţie optică [α]D22 +12,7 (c 1,0, CHCl3). Puritate chirală: >98% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak IC-3,
4,6 x 150mm, 3mm încălzită la 25°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi 30% amoniu în metanol (20mM v/v) urmată de 4,0 mL/min şi menţinută la 160 bar presiune de ieşire.
Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 2,83 min.
Intermediarul 3:\tab4-{[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5- carbaldehidă.
O soluţie de [4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (CAS# 1044145-59-6, 3,5 g, 18,4 mmol), (1R,3R)-3-aminociclohexanol (3,34 g, 22,0 mmol) [Brocklehurst, C.E.; Laumen, K.; La Vecchia, L.; Shaw, D.; Vögtle, M. Org. Process Res. dev. 2011, 15, 294, [α]D22 -4,9 (c 1,2, MeOH)] şi DIPEA (11,9 g, 16,3 mL) în EtOH (40 mL) a fost
amestecat la 85°C pentru 20 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost împărţit între apă şi DCM. Organicele au fost concentrate până la uscare şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-30% MeOH în DCM) pentru a da (1R,3R)- 3-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]aminolciclohexanol (3a, 4,80 g, 97%) ca o
spumă galbenă. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,62-7,47 (m, 1H), 6,05 (d, J=7,5 Hz,
1H), 4,58-4,31 (m, 3H), 4,02 (br d, J=3,0 Hz, 1H), 2,54-2,34 (m, 3H), 1,88-1,71 (m,
4H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,43 (br s, 1H). MS: 270 [M+H]+. Rotaţie optică: [α]D22 +0,14
(c 2,8, MeOH). Puritate chirală: >95%ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AD-3, 4,6 x 150mm, 3mm încălzită la 40°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi un gradient de 5 la 40% EtOH (0,05%DEA) pe parcursul a 5,5 min, flux la 2,5
mL/min. Flux la 40% EtOH (0,05%DEA) a fost continuat pentru 3 min pentru a elua orice contraioni rămaşi. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 3,79 min.
O suspensie de (1R,3R)-3-{[5-(hidroximetil)-2-(metilsulfanil)pirimidin-4- il]amino}ciclohexanol (3a, 4,80 g, 17,8 mmol) şi dioxid de magneziu(15,5 g, 178 mmol) în cloroform (70 mL) a fost agitată la temperatura camerei pentru 18 h. Amestecul a fost filtrat, flaconul şi turta de filtrare clătite cu EtOAc (100 mL) şi THF (100 mL) şi filtratele combinate concentrate până la uscare. Reziduul a fost purificat prin
cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-40% EtOAc în eter de petrol) pentru a da 4-
{[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă (Intermediarul 3, 3,70 g, 80%) ca o gumă galbenă. 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ = 9,69 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,75-4,49 (m, 1H), 4,27-4,01 (m, 1H), 2,56 (s,
3H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,87-1,56 (m, 6H). MS: 268 [M+H]+. Rotaţie optică: [α] 22
+2,8 (c 1,4, MeOH). Puritate chirală: 96%. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AD-3, 4,6 x 150mm, 3mm încălzită la 40°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi un gradient de 5 la 40% EtOH (0,05%DEA) pe parcursul a 5,5 min,
flux la 2,5 mL/min. Flux la 40% EtOH (0,05%DEA) a fost continuat pentru 3 min pentru a elua orice contraioni rămaşi. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 4,42 min.
Intermediarul 4: 4-{[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5- carbaldehidă.
Prin aceiaşi metodă ca Intermediarul 3, clorură de (1R,2R)-2-aminociclopentanol (CAS# 68327-11-7) a fost utilizată pentru a produce 4-{[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă (Intermediarul 4). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 9,70 (s, 1H); 8,72-8,62 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,24-4,14 (m,
1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,34-2,21 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 1H),
1,93-1,60 (m, 4H). MS: 254 [M+H]+.
Intermediarul 5: 4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă.
O suspensie de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxilat de etil (CAS# 5909- 24-0, 16 g, 68,7 mmol), cicloheptilamină (9,34 g, 82,5 mmol) şi DIPEA (17,8 g, 138 mmol) în THF (150 mL) a fost agitată la temperatura camerei pentru 18 h. Solvenţii au fost evaporaţi, reziduul dizolvat în apă (150 mL) şi soluţia extrasă cu EtOAc (150 mL x 2). Organicele combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos (150 mL x 2), uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate pentru a da 4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin- 5-carboxilat de etil (5a, 21 g, 99%) ca un ulei galben. MS: 310 [M+H]+.
O soluţie răcită (5°C) de 4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5- carboxilat de etil (5a, 21 g, 67,9 mmol) în THF (200 mL) a fost tratată cu LAH (2,5 M soluţie în THF, 81,4 mL, 204 mmol) în porţiuni pe parcursul a 1,5 h. Suspensia rezultată amestecată la 5 până la 10°C pentru o oră suplimentară, apoi la temperatura camerei pentru 18 h. Amestecul a fost răcit uşor (15°C), apoi au fost adăugate prin picurare apă (10 mL) şi 2 N NaOH (10 mL) pentru a şterge orice LAH rezidual. După amestecare pentru 1 oră la temperatura camerei, suspensia a fost filtrată şi flaconul şi turta de filtrare au fost clătite cu THF (300 mL x 4). Filtratele combinate au fost concentrate pentru a îndepărta majoritatea solventului. Reziduul a fost împărţit între apă (100 mL) şi EtOAc (250 mL x 2). Straturile organice combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos (100 mL), uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate până la uscare. Produsul brut a fost recristalizat de la eter de petrol/EtOAc (200 mL/50 mL) pentru a da [4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (5b, 13,6 g, 75%) ca un solid alb. MS: 268 [M+H]+.
Dioxid de magneziu(43,3 g, 860 mmol) a fost adăugat la o soluţie de [4- (cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (5b, 13,6 g, 50 mmol) în cloroform (200 mL) şi suspensia rezultată amestecată la temperatura camerei pentru 15 h. Solidele au fost îndepărtate prin filtrare. Flaconul şi turta de filtrare au fost clătite cu DCM (150 mL x 4). Filtratele combinate au fost filtrate din nou pentru a îndepărta urmele de solide şi concentrate pentru a da 4-(cicloheptilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-
5-carbaldehidă (Intermediarul 5, 12,9 g, 98%) ca un ulei galben. 1H RMN (400 MHz,
CDCl ) δ = 9,68 (s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,03- 1,99 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 10H). MS: 266 [M+H]+.
Intermediarul 6:\tab4-{[(1R,2S)-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5- carbaldehidă.
Prin aceiaşi metodă ca Intermediarul 5, (1R,2S)-2-metilciclopentanamină [Wiehl, W.; Frahm, A. W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] a fost utilizat pentru a produce 4-
{[(1R,2S)-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă
(Intermediarul 6). 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ = 9,70 (s, 1H), 8,67 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,65-4,58 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,95-1,77
(m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,46-1,37 (m, 1H), 0,93 (d, J=6,8, 3H). MS: 252 [M+H]+.
Intermediarul 7:\tab4-{[(1S,2R)-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5- carbaldehidă.
Prin aceiaşi metodă ca Intermediarul 5, (1S,2R)-2-metilciclopentanamină [Wiehl, W.; Frahm, A. W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] a fost utilizată pentru a produce 4-{[(1S,2R)-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă (Intermediarul 7). 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ = 9,68 (s, 1H), 8,73-8,59 (m., 1H), 8,27
(s, 1H), 4,67-4,52 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,92-1,75
(m, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,45-1,34 (m, 1H), 0,91 (d, J=7,0, 3H). MS: 252 [M+H]+.
Intermediarul 8:\tab(±)-4-{[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)- pirimidin-5-carbaldehidă.
La o soluţie răcită (0°C) de ester terţ-butilic al acidului (±)-trans-(3-hidroxi- ciclopentil)-carbamic (2,03 g, 10,1 mmol) [Kulagowski, J.J. şi colab. J. Med. Chem. 2012 55, 5901] în 1,4-dioxan (20 mL) a fost adăugat HCl (4,0 mL soluţie în 1,4-dioxan, 20 mL, 80 mmol) şi amestecul agitat la 0°C pentru 1 h şi la temperatura camerei pentru 3 h. Solvenţii au fost evaporaţi, reziduul dizolvat DCM (50 mL) şi a fost adăugată o soluţie de NaOH (502,2 mg, 12,6 mmol) în apă (1,5 mL). După amestecare la temperatura camerei pentru 1 h, amestecul de reacţie a fost uscat pe amestecul de carbonat de sodiu anhidru şi sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi concentrat pentru a da (±)- trans-(3-hidroxi-ciclopentil amină (8a, 0,68 g, 67%) ca un lichid de culoarea
chihlimbarului, care a fost utilizată fără purificare suplimentară în reacţia următoare. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4,29 (br s, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,35 (quin, J=6,4 Hz,
1H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,64 (ddd, J=3,4, 6,9, 13,0 Hz, 1H), 1,54 (br s, 2H), 1,41-1,32 (m, 2H), 1,19-1,07 (m, 1H).
O soluţie de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă (613,7 mg, 3,25 mmol) [Zheng, K.; Min Park, C.; Iqbal, S. Hernandez, P.; Park, H.; LoGrasso, P.V.; Feng, I. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 413], (±)-trans-(3-hidroxi-ciclopentil amină (8a, 0,68 g, 6,7 mmol) şi DIPEA (3,0 mL, 17 mmol) în EtOH (32,5 mL) a fost încălzită într- o baie de ulei de 70°C pentru 18 h. Solvenţii au fost evaporaţi şi reziduul împărţit între NaHCO3 saturat apos (50 mL) şi EtOAc (50 mL x 3). Straturile organice combinate au
fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate. Reziduul sub formă de gumă maro a fost dizolvat în ACN (20 mL), determinând formarea precipitatului. Dispersia a fost concentrată până la uscare, lăsând diaduct de imină brut (8b, 0,90 g, 82%) ca un solid galben închis, cu mici impurităţi. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,96 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,60 (d, J=3,9 Hz, 1H), 4,58 (d, J=3,9 Hz, 1H), 4,51
(sxt, J=6,8 Hz, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 3,88 (quin, J=6,0 Hz, 1H),
2,47 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,10-1,78 (m, 5H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,63-1,45 (m,
4H), 1,38 (tdd, J=6,2, 8,7, 12,7 Hz, 1H).
Diaductul de imină brut (8b, 0,90 g) a fost dizolvat în THF (20 mL) şi tratat cu HCl (4,0 M soluţie în 1,4-dioxan, 4,1 mL, 16,4 mmol). Un precipitat de culoare deschisă s-a format imediat la contact cu acidul, împiedicând amestecarea. Mai mult THF (10 mL) a fost adăugat şi amestecul a fost scuturat manual şi sonicat până când amestecarea a putut fi reluată, apoi s-a continuat amestecarea la temperatura camerei pentru 2 h. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (50 mL). Pe parcursul amestecării, a fost adăugat prin picurare NaHCO3 saturat apos (30 mL) provocând o evoluţie uşoară a
gazelor. Straturile de soluţie rezultată, bifazică, clară au fost separate şi stratul apos extras în continuare cu EtOAc (50 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu, filtrate şi concentrate pentru a da (±)-4-{[(1R*,3R*)-3- hidroxiciclopentil]amino}-2-(metilsuIfanil)pirimidin-5-carbaldehidă (Intermediarul 8, 659,9 mg, 74% de la 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă) ca un ulei maro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,74 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 4,72-4,61
(m, 1H), 4,59 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,04-
1,88 (m, 2H), 1,66 (ddd, J=5,9, 7,8, 13,4 Hz, 1H), 1,58-1,41 (m, 2H). MS: 254 [M+H]+.
Intermediarul 9: 4-amino-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă
O soluţie de 4-piperidinilcarbamat de benzil (CAS# 182223-54-7, 7,0 g, 27 mmol) şi trietilamină (3,27 g, 32,3 mmol) în DCM (80 mL) a fost adăugată la o soluţie răcită (0°C) de clorură de sulfuril (3,99 g, 29,6 mmol) în DCM (70 mL), suficient de încet pentru a păstra temperatura internă sub 10°C. Baia de răcire a fost îndepărtată şi amestecul agitat la temperatura camerei pentru 2 h. Amestecul de reacţie a fost răcit din nou la 0°C, apoi o soluţie de metilamină (2,0 M în THF, 26,9 mL, 53,8 mmol) şi mai multă trietilamină (15 mL, 108 mmol) în DCM (50 mL) au fost adăugate prin picurare, păstrând temperatura internă sub 10°C. Suspensia rezultată a fost agitată la temperatura camerei pentru 15 h. Deoarece LCMS a indicat prezenţa de clorosulfonil rezidual intermediar, soluţia a fost răcită la 0°C şi mai multă metilamină (2,0 M în THF, 40 mL, 80 mmol) a fost adăugată. Amestecarea a continuat la temperatura camerei pentru 3 h, moment în care nu s-a mai putut detecta clorosulfonil intermediar de LCMS. Reacţia a fost împărţită între apă (100 mL) şi DCM (150 mL x 2). Extractele organice combinate au fost uscate, concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 50-80% EtOAc în eter de petrol) pentru a da [1- (metilsulfamoil)piperidin-4-il]carbamat de benzil (9a, 4,0 g, 90% puritate, 45%
randament) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,42-7,31 (m, 5H), 5,17-
5,06 (m, 2H), 4,73 (d, J=6,5 Hz, 1H), 4,12 (q, J=4,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J=12,3 Hz, 3H),
2,97-2,88 (m, 2H), 2,72 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,03 (d, J=11,3 Hz, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H). MS: 350 [M+Na]+.
O suspensie de [1-(metilsulfamoil)piperidin-4-il]carbamat benzil (9a, 4,0 g, 12 mmol) şi Pd/C(50% H2O, 2 g) în THF (100 mL) a fost deoxigenată şi purjată cu hidrogen (3 cicluri), apoi amestecată sub un balon de hidrogen la temperatura camerei pentru 4 h. Suspensia a fost filtrată şi filtratul concentrat pentru a da produsul brut (2,3
g, 85% puritate, 100% randament) ca un solid alb.
Mai multe loturi făcute după această metodă au fost combinate pentru a da 45 g de produs brut, care a fost apoi recristalizat din DCM fierbinte pentru a da 4-amino-N- metilpiperidin-1-sulfonamidă pură (Intermediarul 9, 40 g, 89%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,45-3,37 (m, 2H), 2,75-2,59 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 2H). MS: 194 [M+H]+.
Intermediarul 10: 4-amino-N-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-1-sulfonamidă.
Prin metoda de la Intermediarul 9, 2-metoxi-2-metilpropan-1-amină a fost utilizată pentru a sintetiza 4-amino-N-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-1-sulfonamidă (Intermediarul 10). 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ = 4,54-4,42 (m, 1H), 3,67 (d, J=12,3
Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,88-2,76 (m, 3H), 1,89 (d, J=10,5 Hz, 2H), 1,39 (d, J=9,3 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H)
Intermediarul 11: 4-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-sulfonamidă.
Prin metoda de la Intermediarul 9, 4-aminotetrahidropiran a fost utilizată pentru a sintetiza compusul 4-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1-sulfonamidă (Intermediarul 11). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,24-4,13 (m, 1H), 3,95 (td, J=3,6, 11,7 Hz, 2H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,67 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,43 (dt, J=2,3, 11,7 Hz, 3H),
2,89-2,77 (m, 3H), 2,02-1,86 (m, 5H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,46-1,38 (m, 3H)
Alte 4-amino-N-alchil-piperidin-1-sulfonamide au fost sintetizate prin metoda de la Intermediarul 9 şi utilizate brute, fără purificare sau caracterizare, în prepararea compuşilor cu titlu de exemplu din Tabelul 1.
Intermediarul 12: Trifluoroacetat de 1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-amină.
La o soluţie răcită în baie de gheaţă de 4-(N-Boc-amino)piperidină (300 mg, 1,5 mmol) şi trietilamină (303 mg, 3 mmol1) în DCM (10 mL) a fost adăugat 2,2,2-clorură de trifluoroetansulfonil (301 mg, 1,65 mmol) şi amestecul agitat la temperatura camerei pentru 2 h. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare şi uscat sub vacuum pentru a da {1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-il}carbamat de terţ-butil (12a, 300 mg, 58%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4,47 (q, J=10,2 Hz, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,01-2,83 (m, 2H), 1,80 (d, J=10,5 Hz, 2H), 1,47-1,27 (m, 2H),
1,39 (s, 9H).
Acid trifluoroacetic (1 mL) a fost adăugat la o soluţie de {1-[(2,2,2- trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-il}carbamat de terţ-butil (12a, 300 mg, 0,87 mmol) în DCM (10 mL) şi amestecul agitat la temperatura camerei pentru 14 h. Volatilele au fost evaporate şi reziduul uscat sub vacuum pentru a da 1-[(2,2,2- trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-amină sare TFA (Intermediarul 12, 300 mg, 74%) ca o
gumă albă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,05 (br s, 3H), 4,65-4,35 (m, 2H), 3,70
(d, J=12,8 Hz, 2H), 3,20 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,95 (t, J=11,7 Hz, 2H), 1,98 (d, J=10,5 Hz, 2H), 1,66-1,38 (m, 2H).
Intermediarul 13: Metansulfonat de 1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-amină.
O soluţie de clorură de sulfonil-but-3-in-1 (653 mg, 4,3 mmol) în DCM (36 mL) sub azot a fost răcită într-o baie de acetonă/gheaţă uscată. 4-(N-Boc-amino)piperidină solidă (714 mg, 3,6 mmol) a fost parţial dizolvată în DCM (8 mL) şi a fost adăugată printr-o seringă. Trietilamină (646 mL, 4,6 mmol) a fost adăugată prin picurare pe parcursul a 1 minut. Amestecul a fost agitat în baia de răcire sub azot pentru 30 minute. În timp ce era încă răcită, reacţia a fost diluată cu NaHCO3 saturat apos (10
mL) şi apă deionizată (10 mL). Amestecul a fost extras cu DCM (50 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu şi evaporat pentru a da (1-(but-3-in-1- ilsulfonil)piperidin-4-il)carbamat de terţ-butil (13a, 1,08 g, 96%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,45 (br s, 1H), 3,76 (d, J=12,7 Hz, 2H), 3,66-3,48 (m, 1H),
3,17-3,08 (m, 2H), 3,03-2,88 (m, 2H), 2,70 (dt, J=2,7, 7,6 Hz, 2H), 2,17-2,07 (m, 1H),
2,03 (dd, J=2,9, 13,1 Hz, 2H), 1,54-1,35 (m, 11H).
La o soluţie de (1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il) carbamat de terţ-butil (13a, 253 mg, 0,8 mmol) în DCM (8 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (318 mL, 4,8 mmol) şi soluţia rezultată amestecată la temperatura camerei pentru 30 minute. Volatilele au fost evaporate şi reziduul suspendat în eter etilic (15 mL). Eterul a fost decantat şi solidul uscat sub vid mare la temperatura camerei pentru a da metanesulfonat de 1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-amină (Intermediarul 13, 248 mg,
99%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,90 (br s, 3H), 3,65 (d,
J=12,7 Hz, 2H), 3,27 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,93 (t, J=11,4 Hz, 2H), 2,57 (dt, J=2,6, 7,5 Hz,
2H), 2,36 (s, 5H), 1,96 (d, J=10,5 Hz, 2H), 1,51 (dq, J=3,9, 12,0 Hz, 2H). MS: 217 [M+H]+.
Intermediarul 14: (+/-)-cis-3-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amină.
Ester benzilic al acidului cis-(3-fluoro-piperidin-4-il)-carbamic racemic [Array Biopharma Inc. Brevet: Compuşi triazolpiridină ca inhibitori de PIM Kinazei, WO2010/22081 A1, 2010] a fost sulfonilat prin metoda din Intermediarul 12 şi deprotejat prin metoda din Intermediarul 9 pentru a da (+/-)-cis-3-fluoro-1- (metilsulfonil)piperidin-4-amină (Intermediarul 14) ca un solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = ppm 4,66 (d, J=48,4 Hz, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,78- 3,74 (m, 1H), 3,00 (dd, J=36,9, 14,0 Hz, 1H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,82 (t, J=8 Hz, 1H), 1,79-1,73 (m, 2H). MS: 197 [M+H]+.
Alte sulfonilpiperidin-4-amine substituite cu alchil- şi aril- au fost sintetizate prin metodele din Intermediarul 9, Intermediarul 12 sau Intermediarul 13 şi folosite brute, fără purificare sau caracterizare, în prepararea compuşilor din exemplul din Tabelul 1.
Intermediarul 15: (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-etilciclopentan-1-ol.
Prin epoxidare a 1-etilciclopentenului (CAS#2146-38-5) urmată de deschiderea inelului şi deprotecţie-Cbz prin metoda din Intermediarul 1 s-a obţinut (±)-(1R*,2R*)- 2-amino-1-etilciclopentan-1-ol (Intermediarul 15) ca o gumă galbenă. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,86 (dd, J=3,5, 6,3 Hz, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,63-1,51 (m,
4H), 1,41-1,35 (m, 2H), 1,20 (ddd, J=3,9, 7,2, 13,1 Hz, 1H), 0,87 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Intermediarul 15 a fost elaborat în continuare prin metoda din Intermediarul 2
şi Metoda A pentru a da Exemplele 194 şi 195, astfel cum se arată în Tabelul 1.
Intermediarul 16: (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclopentan-1- amină.
La o soluţie de 2-metil-4-oxociclopent-2-enă-1-carboxilat de etil [Dolbi, L. J. şi colab. J. Org. Chem. 1968, 33(12), 4508] (24,0 g, 119 mmol) în EtOAc (500 mL) a fost adăugat Pd/C (6,0 g) 10% în greutate. Hidrogen gazos a fost barbotat prin amestec pentru aproximativ 5 minute, apoi amestecul a fost agitat sub 30 psi hidrogen pentru 48 h. Sursa de hidrogen a fost îndepărtată şi amestecul a fost purjat cu azot pentru 5 minute. Pd/C a fost filtrat utilizând un tampon de Celite®, care a fost spălat cu acetat de etil. Filtratul a fost concentrat pentru a obţine 24 g de ulei galben. Uleiul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu eter de petrol/EtOAc 10/1 la 3/1) pentru a da (±)(1R*,2S*)-2-metil-4-oxo-ciclopentan-1-carboxilat de etil (16a, 19,3 g, 80%) ca un
ulei. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,16-4,09 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,63 (td,
J=7,4, 14,6 Hz, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,22 (t,
J=7,2 Hz, 3H), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H).
O soluţie de (±) (1R*,2S*)-2-metil-4-oxociclopentan-1-carboxilat de etil (16a, 10 g, 59 mmol) în etanol (300 mL) a fost răcită la 0°C sub azot. Borohidrură de sodiu (1,11 g, 29,4 mmol) a fost adăugată în porţii mici. Reacţia a fost lăsată să se agite la 0°C pentru 1 oră. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea lentă a unei soluţii saturate apoase de clorură de amoniu (50 mL), urmată de apă (50 mL) pentru a dizolva orice solide. Etanol a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul apos extras cu MTBE (2 x 300 mL). Organicele combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos (500 mL), uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a da (±)- (1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-2-metilciclopentan-1-carboxilat de etil (16b, 9,9 g, 97%) ca un
ulei galben 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,24-4,16 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,57
(br s, 1H), 2,74 (dt, J=3, 8, 7,4 Hz, 1H), 2,29-2,11 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,89 (td,
J=3,6, 14,2 Hz, 1H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,23-1,18 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Un amestec de (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-2-metilciclopentan-1-carboxilat de etil (16b, 9,9 g, 57 mmol) în NaOH apos (115 mL de 1 M, 115 mmol) a fost agitat la temperatura camerei pentru 18 h. MTBE (100 mL) a fost adăugat şi straturile separate. Stratul apos a fost răcit la 0°C şi acidificat la pH 1 prin adăugarea lentă de HCl apos (5N). Suspensia apoasă a fost extrasă cu EtOAc (4 x 200 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos (100 mL), uscate pe sulfat de magneziu anhidru, filtrate şi concentrate pentru a da acid (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-
2-metilciclopentan-1-carboxilic (16c, 7,9 g, 95%) ca un ulei galben 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ = 12,01 (br s, 1H), 4,67 (br s, 1H), 4,02 (t, J=6,9 Hz, 1H), 2,67 (q, J=7,9
Hz, 1H), 2,19 (td, J=7,1, 14,1 Hz, 1H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 1H), 1,28-1,15 (m, 1H), 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3H).
O soluţie de a c i d (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-2-metilciclopentan-1-carboxilic (16c, 7,9g, 55 mmol), terţ-butil(cloro)difenilsilan (TBDPSCI, 15,8g, 57,5 mmol) şi DBU (10 g, 66 mmol) în acetonitril (200 mL) a fost agitată la temperatura camerei pentru 15 h. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi împărţit între DCM şi clorură de amoniu saturată apoasă. Stratul organic a fost spălat cu NaCl saturat apos pe sulfat de sodiu, concentrat şi purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 100% DCM la DCM/MeOH 20/1) pentru a da acid (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2- metilciclopentan-1-carboxilic (18 g, 85%) ca un ulei galben impur care a fost folosit în etapa următoare fără purificare suplimentară.
La o soluţie de acid (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2- metilciclopentan-1-carboxilic (700 mg, 1,83 mmol), azidă de sodiu (297 mg, 4,57 mmol), bromură de tetrabutilamoniu (TBAB, 118 mg, 0,366 mmol) şi triflat de zinc (200 mg, 0,549 mmol) în THF (20 mL) a fost adăugat dicarbonat de di-terţ-butil (599 mg, 2,74 mmol). Amestecul a fost agitat într-un tub sigilat sub argon la 60°C pentru 24 h, apoi a fost adăugat terţ-butanol (67,8 mg, 0,915 mmol) printr-o seringă. Amestecarea a fost continuată la 60°C pentru încă alte 24 h. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi stins cu 10% NaNO2 apos (10 mL). A fost adăugat acetat de
etil şi amestecul bifazic agitat pentru 30 min la temperatura camerei. Cele două straturi au fost separate şi stratul organic a fost spălat succesiv cu NH4Cl saturat apos (15 mL) şi saramură (15 mL). Soluţia organică a fost uscată pe sulfat de sodiu, filtrată şi
concentrată pentru a da 16d brut ca un ulei galben. Un total de şapte loturi individuale au fost rulate separat pe o scară de 700 mg astfel cum s-a descris mai sus, apoi loturile au fost combinate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eter de petrol/EtOAc 10/1) pentru a da carbamat de (±)-terţ-butil((1R*,2S*,4R*)-4-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2- metilciclopentil) (16d, 3,3 g, 56% de la un total de şapte loturi de 700 mg fiecare). MS:
476,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,62-7,57 (m, 4H), 7,48-7,40 (m,
6H), 6,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J=6,1 Hz, 1H), 3,77-3,61 (m, 1H), 1,99-1,82 (m,
3H), 1,66 (td, J=6,6, 12,9 Hz, 1H), 1,37 (s, 10H), 1,00 (s, 9H), 0,88 (d, J=6, 5 Hz, 3H).
Analiza 2D RMN a confirmat atribuirea relativă stereochimică a tuturor cis.
Acid trifluoroacetic (10 mL) a fost adăugat la o soluţie de carbamat de (±)-terţ- butil((1R*,2S*,4R*)-4-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclopentil) (16d, 1,9 g, 4,2 mmol) în DCM (30 mL) şi soluţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 2 h. Soluţia de reacţie a fost concentrată, reziduul diluat cu DCM (100 mL) şi NaHCO3 saturat apos (50
mL) a fost adăugat pentru a neutraliza acidul rezidual. Straturile au fost separate şi stratul apos extras cu DCM (100 mL). Straturile combinate organice au fost uscate, filtrate şi concentrate pentru a da (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2- metilciclopentan-1-amină brută (Intermediarul 16,1,5 g) ca un ulei. 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ = 7,72 (dd, J=1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J=1,5, 3,5, 7,8 Hz, 3H), 7,48-
7,32 (m, 6H), 4,30-4,19 (m, 1H), 3,08 (d, J=4,3 Hz, 1H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,79 (br s,
1H), 1,68 (td, J=3, 2, 13,9 Hz, 1H), 1,51-1,39 (m, 1H), 1,13-0,95 (m, 12H).
Intermediarul 16 a fost în continuare elaborat utilizând metoda din Intermediarul 5, prin adăugarea SNAr la 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carboxilat de etil, reducerea esterului prin LAH şi oxidarea alcoolului rezultat prin MnO2. Gruparea de protecţie a terţ-butildifenilsililului a fost clivată întâmplător în timpul reducerii LAH. Sinteze subsecvente conform Metodei A au produs Exemplele 199 şi 200, astfel cum se arată în Tabelul 1.
Intermediarul 17 clorhidrat de (±)-(1R*3S*,4S*)-3-amino-4-fluorociclohexan-1-ol
Într-un vas sigilat de polipropilenă o soluţie de carboxilat de(±)-(terţ-butil (1S*,3R*,6R*)-3-(benziloxi)-7-azabiciclo[4,1,0]heptan-7 [Crotti, P. şi colab. J. Org. Chem. 1995, 60, 2514] (4,0 g, 13 mmol) şi trihidrofluorură de trietilamină (12,8 g, 79,2 mmol) în acetonitril (10 mL) a fost agitată la 90°C pentru 18 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost împărţit între apă şi acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu NaCl saturat apos, uscat pe sulfat de sodiu, concentrat şi purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu eter de petrol/EtOAc 10/1 la 1/1) pentru a permite 2,4 g din produsul but dorit cu 85% puritate prin HPLC. Acest material a fost în continuare purificat prin HPLC preparativă pentru a se obţine carbamat de (±)-terţ-
butil((1S*,2S*,5R*)-5-(benziloxi)-2-fluorociclohexil) (17a, 1,88 g, 44%) ca solid alb. 1H
RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 7,47-7,18 (m, 5H), 4,62-4,48 (m, 2H), 4,40-4,18 (m, 1H),
3,92 (br dd, J=3,9, 10,7 Hz, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 2,16 (br dd, J=1,8, 11,0 Hz, 1H),
2,04-1,84 (m, 3H), 1,57-1,39 (m, 11 H).
O soluţie de carbamat de (±)-terţ-butil((1S*,2S*,5R*)-5-(benziloxi)-2- fluorociclohexil) (17a, 1,88 g, 5,81 mmol) şi Pd(OH)2/C (1,0 g) în metanol (100 mL) a fost agitată sub 45 psi hidrogen la temperatura camerei pentru 18 h. Catalizatorul a fost filtrat şi filtratul concentrat pentru a obţine carbamat de (±)-terţ-butil ((1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5-hidroxiciclohexil) (17b, 1,36 g, 100%) ca solid alb care a fost
folosit fără purificare suplimentară. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 4,42-4,15 (m, 1H),
4,04-3,86 (m, 2H), 3,33 (td, J=1,6, 3,3 Hz, 1H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,81-1,71 (m, 1H),
1,62-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
La o soluţie de carbamat de (±)-terţ-butil((1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5- hidroxiciclohexil) (17b, 1,36 g, 5,83 mmol) în MeOH (20 mL) a fost adăugat 4 M HCl în MeOH (20 mL, 80 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 1 oră, apoi concentrat şi liofilizat pentru a da clorhidrat de (±)-(1R*,3S*,4S*)-3-amino-4- fluorociclohexan-1-ol (Intermediarul 17, 0,985 g, 100%) ca un solid alb higroscopic.
MS: 134,1 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, D O) δ = 4,75-4,52 (m, 1H), 4,23-4,09 (m, 1H),
3,69-3,53 (m, 1H), 2,22-2,03 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 19F RMN (376MHz, D2O) δ = -179,8 (s, 1F).
Intermediarul 17 a fost folosit fără purificare suplimentară aşa cum este descris pentru Intermediarul 3 şi Metoda A pentru a se obţine Exemplele 217-220 arătate în Tabelul 1.
Intermediarul 18: (1S,2S,5R)-5-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclohexan-1-amină.
O soluţie de (1S,2S,5R)-5-hidroxi-2-metilciclohexan-1-carboxilat de etil [Raw,
A.S. şi Jang, E.B. Tetrahedron 2000, 56, 3285-3290] (6,25 g, 33,6 mmol), imidazol (6,85 g, 101 mmol), şi terţ-butil(cloro)difenilsilan (18,4 g, 67,1 mmol) în DMF (80 mL) a fost agitată la 20°C pentru 40 h. Reacţia a fost stinsă cu apă deionizată (200 mL) şi extrasă cu acetat de etil (3 x 80 mL). Organicele combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos, uscate pe sulfat de sodiu, concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu acetat de etil în eter de petrol) pentru a da (1S,2S,5R)-5-((terţ- butildimetilsilil)oxi)-2-metilciclohexan-1-carboxilat de etil (18a, 10,5 g, 74%) ca un ulei
galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,72-7,62 (m, 4H), 7,47-7,35 (m, 6H),
4,21-4,02 (m, 3H), 2,67-2,50 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,52-1,32
(m, 3H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,10-1,07 (m, 9H), 0,95 (d, J=6,0 Hz, 3H).
Amestecul de hidroxid de sodiu (4,71 g, 118 mmol) şi carboxilat de (1S,2S,5R)- 5-((terţbutildimetilsilil)oxi)-2-metilciclohexan-1 (18a, 5,0 g, 11,8 mmol) în etanol (80 mL) şi apă deionizată (80 mL) a fost agitat la 80°C pentru 15 h. Volatilele au fost evaporate şi reziduul apos neutralizat la pH6 cu 1N HCl. Produsul a fost extras cu acetat de etil (3
x 100 mL). Organicele combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos, uscate pe sulfat de sodiu, concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu acetat de etil în eter de petrol) pentru a da acid (1S,2S,5R)-5-((terţbutildimetilsilil)oxi)-2- metilciclohexan-1-carboxilic (18b, 2,55 g, 55%) ca un solid gri deschis. SFC chirală nu a arătat epimerizare. [Vârf major la rt 2,72 min, Metoda SFC chirală: Coloană: ChiralCel OJ-H 150x4,6mm I.D., 5mm. Fază mobilă: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA). Gradient: de
la 5% la 40% din B în 5,5min şi ţinut 40% pentru 3 min, apoi 5% din B pentru 1,5 min. Rată flux: 2,5mL/min temperatura pe Coloană la 40°C].
O soluţie de acid (1S,2S,5R)-5-((terţ-butildimetilsilil)oxi)-2-metilciclohexan-1- carboxilic (18b, 4,0 g, mmol), trietilamină (3,1 g, 30,3 mmol) şi azidă de difenil fosforil (DPPA, 4,2 g, 15,1 mmol) în toluen (100 mL) a fost agitată la 110°C pentru 3 h. A fost adăugat alcool benzilic (5,5 g, 50,4 mmol) şi amestecarea a continuat la 110°C pentru încă 32 h. După răcire la temperatura camerei, reacţia a fost concentrată şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu acetat de etil în eter de petrol) pentru a da ((1S,2S,5R)-5-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclohexil)carbamat de
benzil (18c, 2,8 g, 55%) ca un ulei. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,79-7,62 (m, 4H),
7,48-7,31 (m, 11H), 5,26-5,07 (m, 2H), 4,49-4,37 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,92-3,71
(m, 1H), 2,11-1,92 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 3H), 1,35-1,19 (m, 3H), 1,14-1,01 (m, 12H). MS; 524 [M+Na]+.
((1S,2S,5R)-5-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclohexil)carbamat de benzil (18c, 3,50 g, 6,98 mmol) în metanol (75 mL) a fost tratat cu 10% paladiu pe carbon (350 mg) şi amestecat la 30°C sub un balon de hidrogen pentru 16 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare şi filtratul a fost evaporat pentru a da (1S,2S,5R)-5-((terţ- butildifenilsilil)oxi)-2-metilciclohexan-1-amină (Intermediarul 18, 2,5 g, 98%) ca un
ulei. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,77-7,61 (m, 4H), 7,47-7,35 (m, 6H), 4,26-4,09
(m, 1H), 2,95-2,77 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 3H), 1,53-1,43 (m, 1H),
1,35-1,23 (m, 1H), 1,20-1,12 (m, 2H), 1,09 (s, 12H). MS: 368 [M+H]+.
Intermediarul 18 a fost folosit în sinteză utilizând metode din Intermediarul 3 şi Metoda A, cu deprotecţia sililului prin TBAF ca o etapă adiţională înainte de oxidarea tioeterului cu OXONE®, pentru a produce Exemplul 216, astfel cum se arată în Tabelul 1.
Intermediarul 19:\tab(±)-(3S*4R*)-4-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-3- metiltetrahidrofuran-3-ol. Prin metoda\tab\tabde\tabla\tabIntermediarul\tab5,\tabadăugarea\tabSNAr\tabde\tab4-cloro-2- (metilsulfanil)pirimidin-5-carboxilat de etil (CAS# 5909-24-0) (6,0 g, 26 mmol) şi clorhidrat de (±)-(3S*,4R*)-4-amino-3-metiltetrahidrofuran-3-ol [Eli Lilli and Co. Brevet: Modulatori selectivi ai receptorilor de androgen. WO 2013/055577 A1, 2013] (6,1 g, 28 mmol) cu diizopropiletil amină (20 g, 155 mmol) în etanol (120 mL) s-a obţinut (±)4- (((3R*4S*)-4-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-3-il)amino)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat de etil (19a, 6,2 g, 77%), care a fost apoi redus prin LAH (1,91 g, 50,5 mmol) în THF (150 mL). După tratament apos, izomerul major a fost izolat prin HPLC preparativă, pentru\taba\tab\tabda\tab(±)-(3S*4R*)-4-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-3-
metiltetrahidrofuran-3-ol (Intermediarul 19, 1,51 g, 33%) ca un solid alb. 1H RMN (400
MHz, CDCl ) δ = 7,80 (s, 1H), 6,08 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,65-4,56 (m, 3H), 4,36 (dd, J=9,16,
7,65 Hz, 1H), 3,90 (d, J=9, 0 Hz,1H), 3,76 (d, J=9, 3 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=9, 16, 6,90 Hz,
1H), 2,54-2,49 (m, 3H), 1,26 (s, 3H).
Intermediarul 19 a fost oxidat la aldehida corespunzătoare utilizând MnO2 prin metoda din Intermediarul 5 şi în continuare elaborat prin Metoda A pentru a sintetiza Exemplele 197 şi 198 şi Exemplul 198, astfel cum se arată în Tabelul 1.
Intermediarul 20:\tab(±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4- il)amino) -2-metilciclopentan-1-ol. Intermediarul 21:\tab(±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4- il)amino) -2-metilciclopentan-1-ol. Intermediarul 22:\tab(±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4- il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol.
O suspensie de N-(2-metil-3-oxociclopent-1-en-1-il)acetamidă [Huang, K.; Guan, Z.-H.; Zhang, X., Tet. Lett., 2014, 55, 1686 - 1688] (17,6 g, 115 mmol), 20%
Pd(OH)2 (ud) (4,4 g, 28,8 mmol) şi DIPEA (37,2 g, 288 mmol) in acetat de etil (80 mL) a fost hidrogenată într-un reactor de oţel inoxidabil la 20 Bar şi 80°C pentru 18 h. Catalizatorul a fost îndepărtat prin filtrare printr-un strat de Celite® şi turta de filtrare a fost încălzită cu acetat de etil (100 mL) şi apă (100 mL). Straturile bifazice filtrate au fost separate şi stratul apos extras cu acetat de etil (3 x 30 mL). Organicele combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate pentru a da amestecu l de diasteromeri a N-(3-hidroxi-2-metilciclopentil)acetamidei (20a, 2,32 g), ca un ulei galben. Un amestec diferit de diasteromeri 20a au rămas în stratul apos, care nu au fost izolaţi ci au continuat în soluţie. Ambele fracţiuni au fost luate în următoarea etapă fără purificare suplimentară.
Hidroxid de potasiu solid (8,21 g, 146 mmol) a fost adăugat în porţii la o soluţie de N-(3-hidroxi-2-metilciclopentil)acetamidă (20a, 2,30 g, din extractele organice de mai sus) în apă (100 mL). Amestecul a fost încălzit la 90°C pentru 72 h. După răcirea soluţiei la temperatura camerei, dicarbonat de di-terţ-butil (6,39 g, 29,3 mmol) şi tetrahi- drofuran (150,0 mL) au fost adăugate. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 48 h. După tratamentul apos produsele au fost purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-80% acetat de etil/heptan) pentru a da (3- hidroxi-2- metilciclopentil)carbamat de terţ-butil (20b, 3,15 g) ca un amestec de diasteromeri. Stratul apos de la prima etapă, conţinând un amestec diferit de diasteromeri 20a, a fost hidrolizat şi protejat-Boc prin aceiaşi procedură pentru a da un al doilea lot de 20b (10,1 g, amestec de diasteromeri).
O soluţie de (3-hidroxi-2-metilciclopentil)carbamat de terţ-butil (20b, 9,3 g, 43,2 mmol) în 1,4-dioxan (50 mL) a fost tratată cu acid clorhidric (216 mL dintr-o soluţie 4M în 1,4-dioxan, 864 mmol) şi amestecată la temperatura camerei pentru 2 h. Volatilele au fost evaporate, lăsând clorhidrat de 3-amino-2-metilciclopentan-1-ol brut (20c, 7,0 g) ca amestec de diasteromeri, care a fost folosit în reacţia următoare fără purificare suplimentară. Celelalte loturi de 20b au fost tratate în mod similar pentru a obţine loturi de 20c cu amestecuri diferite de diasteromeri.
O soluţie de clorhidrat de 3-amino-2-metilciclopentan-1-ol brută (20c, 7,0 g, 60,78 mmol, amestec de diastereomeri), diizopropiletil amină (39,3 g, 304 mmol), [4-
cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (CAS# 1044145-59-6) (11,6 g, 60,8 mmol) în DMSO (20 mL) a fost încălzită la 50°C pentru 48 h. A fost adăugată trietilamină (18,5 g, 182 mmol) şi încălzirea a continuat pentru încă 20 h. Amestecul de reacţie a fost turnat în gheaţă/apă şi extras cu acetat de etil (3 x100 mL). Organicele combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos (3 x 100 mL), au fost încălzite cu apă deionizată (100 mL), uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate pentru a da 3-((5-(hidroximetil)-2- (metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol ca amestec de diasteromeri. Celelalte loturi de 20c au fost tratate în mod similar pentru a obţine amestecuri diferite de diasteromeri.
Amestecuri diferite de diasteromeri 3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4- il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol au fost rezolvate în patru perechi racemice separate pe parcursul a mai multe etape de cristalizare, cromatografie flash şi HPLC non-chirală preparativă. Stereochimia perechilor enantiomerice rezultate a fost determinată de 2-D RMN.
(±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metil- ciclopentan-1-ol (Intermediarul 20): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)\tabδ = 7,81 (s, 1H), 6,46 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,10 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,43 (d, J=4,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J=5,5
Hz, 2H), 4,24 (quin, J=8,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J=3,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,12-2,23 (m,
1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,75-1,87 (m, 1H), 1,46-1,59 (m, 1H), 1,27-1,41 (m, 1H), 0,94 (d,
J=6,8 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]+.
(±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metil- ciclopentan-1-ol (Intermediarul 21): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)\tabδ = 7,81 (s, 1H), 6,57 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,11 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J=5,5
Hz, 2H), 3,86-4,13 (m, 1H), 3,48-3,69 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,93-2,08 (m, 1H), 1,79-1,93
(m, 1H), 1,65-1,79 (m, 1H), 1,44-1,62 (m, 2H), 0,98 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]+.
(±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metil- ciclopentan-1-ol (Intermediarul 22): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,81 (s, 1H), 6,34 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,21 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,57-4,70 (m, 2H), 4,25-4,41 (m, 2H), 3,74
(quin, J=5,1 Hz, 1H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,00-2,12 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,49-1,63
(m, 1H), 1,31-1,47 (m, 1H), 0,74 (d, J=7,2 Hz, 3H). MS: 270 [M+H]+.
Cea de-a patra dintre cele patru perechi de enantiomeri posibile a fost de asemenea izolată, dar nu a fost folosită în continuare în sinteză. (±)-(1R*,2S*,3S*)-3- ((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il)amino)-2-metilciclopentan-1-ol: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,78 (s, 1H), 6,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,13 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,75
(d, J=3,4 Hz, 1H), 4,44-4,62 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,89-4,05 (m, 1H), 2,41 (s, 3H),
1,91-2,04 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,54-1,73 (m, 2H), 0,89 (d, J=7,1 Hz, 3H). MS:
270 [M+H]+.
Intermediarul 20, Intermediarul 21 şi Intermediarul 22 au fost oxidate separat la aldehidele corespunzătoare de MnO2 utilizând metoda din Intermediarul 1 şi în continuare elaborate prin Metoda A şi alte metode sintetice generale descrise aici pentru a sintetiza Exemplele 201-210 arătate în Tabelul 1.
Intermediarul 23: (±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il) amino)-2-metilciclohexan-1-ol
O soluţie de N-(2-metil-3-oxociclohex-1-en-1-il)acetamidă [CAS# 36887-93-1]
(20 g, 120 mmol), DIPEA (38,8 g, 300 mmol) şi 20% Pd/C (2 g, 12 mmol) în acetat de etil (80 mL) a fost hidrogenată într-un vas de oţel inoxidabil sub 20 bar hidrogen la 80°C pentru 20 h. Amestecul de reacţie a fost filtrat în timp ce era încă fierbinte şi turta de filtrare a fost încălzită cu acetat de etil fierbinte. Filtratele combinate au fost concentrate şi reziduul solid cristalizat în DCM/heptan pentru a da amestecul de diasteromeri al N-(3-hidroxi-2-metilciclohexil)acetamidei (23a, 10,0g, 51%) ca un solid alb.
Hidroxid de potasiu solid (22,9 g, 409 mmol) a fost adăugat în porţii la o soluţie de N-(3-hidroxi-2-metilciclohexil)acetamidă (23a, 7,0 g, 40 mmol) în apă (200,0 mL). Reacţia a fost încălzită la 100°C pentru 24 h şi apoi la 90°C pentru încă 72 h. Soluţia a fost răcită la temperatura camerei şi dicarbonat de di-terţ-butil (9,8 g, 45,0 mmol) şi tetrahidrofuran (150 mL) au fost adăugate. Amestecarea a fost continuată la temperatura camerei pentru 48 h. Soluţia a fost extrasă cu acetat de etil (3 x 100 mL) şi organicele au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-100% acetat de etil în heptan) pentru a da (3-hidroxi-2-metilciclohexil)carbamat de terţ-butil (23b, 2,50 g,
30%) ca un amestec diastereomeric. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 4,20-4,60 (m,
1H), 3,84-4,04 (m, 1H), 3,44-3,66 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H), 1,67-1,88 (m, 2H), 1,49-
1,58 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,14-1,42 (m, 2H), 0,95-1,12 (m, 3H).
O soluţie de (3-hidroxi-2-metilciclohexil)carbamat de terţ-butil (23b, 2,50g, 10,9 mmol) în 1,4-dioxan (100 mL) a fost tratată cu acid clorhidric(40,9 mL de soluţie 4M în 1,4-dioxan, 164 mmol) şi amestecată la temperatura camerei pentru 20 h. Volatilele au fost îndepărtate şi reziduul uscat în cuptor cu vacuum pentru 72 h pentru a da amestecul de diasteromeri a clorhidratului de 3-amino-2-metilciclohexan-1-ol (23c, 1,68 g, 93%) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,57-8,28 (m, 3H), 3,58-3,78 (m, 1H), 2,55-3,19 (m, 1H), 1,71-2,01 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,51-
1,60 (m, 2H), 1,06-1,51 (m, 3H), 0,70-1,06 (m, 3H).
O soluţie de [4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metanol (CAS# 1044145-59-6) (2 g, 10,5 mmol), clorhidrat de 3- amino-2-metilciclohexan-1-ol (23c 1,5 g, 11,7 mmol, amestec de diasteromeri) şi DIPEA (4,5 g, 35,1 mmol) în DMSO (20,0 mL) a fost încălzită la 50°C pentru 20 h, apoi turnată peste gheaţă/apă şi extrasă cu acetat de etil (3 x 100 mL). Organicele au fost spălate cu NaCl saturat apos (3 x 50 mL), uscate pe sulfat de sodiu, concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 0-
100% acetat de etil în heptan. Această metoda a fost adecvată pentru a separa diasteromerul dorit, (±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(hidroximetil)-2-(metiltio)pirimidin-4-il) amino)-2-metilciclohexan-1-ol (Intermediarul 23, 169 mg, 5,7%, cel mai puţin polar dintre vârfurile produsului) ca un solid alb. Stereochimia relativă a fost determinată de 2-D RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,79 (s, 1H), 6,30 (d, J=8,6 Hz, 1H),
5,12 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J=3,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,05-4,17 (m, 1H),
3,77 (br s, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,78-1,94 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,54-1,65 (m, 1H),
1,33-1,50 (m, 2H), 1,11-1,29 (m, 2H), 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS: 284 [M+H]+.
Intermediarul 23 a fost oxidat la aldehida corespunzătoare cu MnO2, apoi în continuare elaborat prin Metoda A pentru a face Exemplele 221 şi 222 arătate în Tabelul 1.
Exemple
Metode Generale şi Exemple Reprezentative
Exemplele neacoperite de revendicările anexate sunt furnizate cu titlul de exemple de referinţă.
Metoda A (Ciclizarea aldolului)
Exemplul 1:\tab8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă (referinţă)
La o soluţie de 4-(ciclopentilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă [VanderWel şi colab. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] (2,0 g, 8,4 mmol) în THF anhidru (50 mL) a fost adăugat EtOAc (2,23 g, 25,3 mmol) la -70°C. Amestecul a fost agitat la această temperatură pentru 15 min, apoi a fost adăugat LHMDS (1,0 M în THF, 29,5 mmol, 29,5 mL) prin picurare. Reacţia a fost agitată la -70°C pentru 30 min şi apoi la 20°C pentru 16 h. Soluţia a fost răcită într-o baie cu gheaţă, stinsă cu apă şi apoi extrasă cu EtOAc (50 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu NH4Cl apos (30 mL) şi NaCl saturat apos (30 mL), uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu eter de petrol/EtOAc 10/1 la 3/1) pentru a da 8-ciclopentil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (1A, 2,01 g, 91%) ca un solid alb. MS: 262 [M+H]+.
OXONE®, (23,5 g, 38,3 mmol) a fost adăugat la o soluţie răcită (0°C) de 8- ciclopentil-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (1A, 5,0 g, 19,13 mmol) în THF (100 mL) şi apă (20 mL) şi amestecul agitat la temperatura camerei pentru 2 h. Amestecul a fost diluat cu EtOAc (300 mL), spălat cu apă (100 mL), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da 8-ciclopentil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- onă (1B, 5,40 g, 96%) brută ca un solid gri. MS: 315 [M+Na]+.
O soluţie de 8-ciclopentil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (1B, 5,40 g, 17,0 mmol) brută, 4-amino-1-metansulfonilpiperidină (CAS# 402927-97-3, 5,34 g, 24,9 mmol) şi DIPEA (14,7 mL, 82,8 mmol) în DMSO (70 mL) a fost agitată la 65°C pentru 18 h. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DCM (150 mL), spălat cu NH4Cl apos (80 mL x 2), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat până la uscare. Produsul brut a fost recristalizat cu 1/2 EtOAc:eter de petrol (50 mL) pentru a da 8-ciclopentil-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 1, 4,65 g, 72%) ca un solid gri. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,68-8,54 (m, 1H), 7,88 (d,
J=6,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,28-6,16 (m, 1H), 5,92-5,74 (m, 1H), 4,02-3,82
(m, 1H), 3,58 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,96-2,82 (m, 5H), 2,33 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,19 (br s,
1H), 2,03-1,91 (m, 4H), 1,78-1,55 (m, 6H). MS: 392 [M+H]+.
Exemplul 2:\tab8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
Într-un flacon cu trei gâturi de 2L echipat cu un agitator mecanic şi un termometru intern a fost adăugată 4-{[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]amino}-2- (metilsulfanil) pirimidin-5-carbaldehidă solidă (Intermediarul 2, 34,2 g, 128 mmol), THF (400 mL) şi EtOAc (33,4 mL, 333 mmol). Soluţia a fost purjată cu azot şi răcită într-o baie cu gheaţă de MeOH la -5°C internă. Prin canulă, a fost adăugat LHMDS (1,0 M soluţie în THF, 4 x 100 mL sticle proaspăt deschise, 400 mmol), suficient de încet pentru a păstra temperatura internă la -5°C. A început să se formeze un precipitat galben deschis după ce ~300 mL de soluţie de LHMDS au fost adăugate. Amestecarea a fost continuată în timp ce amestecul a fost lăsat să se încălzească treptat la temperatura camerei peste noapte. Soluţia roşie rezultată a fost răcită într- o baie de apă îngheţată la ~3°C internă, apoi EtOH (224 mL, 3840 mmol) a fost adăugat prin canulă, suficient de încet pentru a păstra temperatura internă la ~3°C. Amestecul a fost agitat în baia cu gheaţă pentru 1 oră, apoi baia de răcire a fost îndepărtată, soluţia lăsată să se încălzească la 20°C internă şi amestecarea a continuat pentru 1 h. Solvenţii au fost evaporaţi, reziduul diluat cu apă (180 mL) şi NaCl saturat apos (180 mL) şi stratul apos extras cu EtOAc (700 mL, apoi 600 mL x 2). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate pentru a da o spumă galben deschis-maro (43,8 g). Această spumă a fost dizolvată în EtOAc (70 mL) şi sonicată pentru a induce precipitarea. Solidul rezultat a fost colectat prin filtrare, clătit cu EtOAc (10 mL) şi uscat pentru a da 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (2A, 21,4 g, 58%,
>99%ee) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,84 (t, J=8,6 Hz, 1H), 2,92-2,76 (m, 1H), 2,64 (s, 3H),
2,34-2,19 (m, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). MS: 292
[M+H]+. Rotaţie optică: [α]D22 = -12,9 (c 1,0, MeOH). Puritate chirală: >99%ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AD-3, 4,6 x 100mm, 3mm
încălzită la 25°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi 40% metanol fluid la 4,0 mL/min şi menţinut la 120 bar presiune de ieşire. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 0,85 min.
Lichidul mamă din precipitaţia de mai sus a fost evaporat până la uscare. Reziduul
(24,5 g) a fost dizolvat în EtOAc (30 mL) şi soluţia sonicată pentru a induce precipitaţia. După filtrare şi uscare, o a doua cultură de 8-[(1R,2R)- 2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- (metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (2A, 4,70 g, 13%, >99% ee) a fost obţinută ca un solid alb. Randamentul total pentru ambele culturi a fost 26,1 g (71% la
>99%ee) după cristalizare.
O soluţie de 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfanil)-pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă (2A, >99% ee, 2,33 g, 8 mmol), 2-MeTHF (40 mL), apă (8 mL) şi OXONE® (12,3 g, 20 mmol) a fost agitată la temperatura camerei pentru 4 h. Soluţia a fost răcită într-o baie de apă, diluată cu apă (10 mL) şi NaCl saturat apos (10 mL) şi extrasă cu EtOAc (80 mL x 3). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, evaporate într-un ulei închis (3,76 g) şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu un gradient de 20-100% EtOAc în heptan) pentru a da 8-[(1R,2R)- 2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (2B, 2,2 g,
84%) ca o spumă solidă. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,96 (s, 1H), 7,74 (d, J=9,5
Hz, 1H), 6,90 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,77 (t, J=8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,92-2,73 (m, 1H),
2,36-2,25 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 2H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,14 (s, 3H). MS: 306 [M-18]+.
O soluţie de 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfonil)-pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă (2B, 800 mg, 2,47 mmol) şi 4-amino-1-metansulfonilpiperidină (CAS# 402927-97-3, 970 mg, 5,44 mmol) în 2 MeTHF (12,4 mL) a fost încălzită într-o baie de ulei 60°C pentru 24 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost împărţit între EtOAc (80 mL), apă (10 mL) şi NaHCO3 saturat apos (10 mL). Stratul
apos a fost extras în continuare cu EtOAc (60 mL x 2). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu şi evaporate până la uscare. Reziduul (1,23 g) a fost
dizolvat în EtOAc (11 mL), cristale sămânţă au fost adăugate şi soluţia lăsată să stea la temperatura camerei peste noapte. Solidul rezultat a fost colectat prin filtrare, clătit cu EtOAc (3 mL) şi uscat pentru a da 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 2, 680 mg, 63%, >99%ee) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ = 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,34 (br s, 1H), 4,01 (br
s, 1H), 3,88-3,74 (m, 2H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,36 (br s, 1H), 2,29-2,14 (m,
3H), 2,03 (dt, J=2,9, 6,3 Hz, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,78-1,60 (m,
2H), 1,18 (s, 3H). MS: 422 [M+H]+. Rotaţie optică: [α] 22 -17,0 (c 1,0, CHCl3). Puritate chirală: >99% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Lux Cellulose-1, 4,6 x 100mm, 3mm încălzită la 25°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi 5-60%
metanol gradient în 3,0 min flux la 4,0 mL/min şi menţinut la 120 bar presiune de ieşire. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 2,37 min.
Filtratul din cristalizarea de mai sus a fost concentrat până la uscare, reziduul dizolvat în EtOAc (50 mL) şi soluţia spălată cu HCl apos (0,1 M, 12,4 mL). Stratul organic a fost spălat cu NaHCO3 saturat apos (20 mL), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat, obţinându-se un al doilea lot de 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-
{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 2, 361
mg, 31%, 94% randament total), cu RMN şi spectru LCMS în concordanţă cu prima cultură.
Exemplul 3: 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
O soluţie de LHMDS (1,0 M în THF, 60,7 mL, 60,7 mmol) a fost adăugată prin picurare la o soluţie răcită (-70°C) de EtOAc (3,56 g, 40,4 mmol) în THF (40 mL). Amestecul a fost agitat la 0°C pentru 30 min, apoi o soluţie de 4-{[(1R,3R)-3- hidroxiciclohexil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă (Intermediarul 3, 2,70 g, 10,1 mmol) în THF (10 mL) a fost adăugată prin picurare. Atunci când adăugarea a fost completă, amestecarea a fost continuată la temperatura camerei pentru 18 h. Soluţia a fost stinsă cu apă (40 mL) şi extrasă cu EtOAc (40 mL x 3). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, concentrate şi reziduul purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-4% MeOH în DCM) pentru a da 8-[(1R,3R)- 3-hidroxiciclohexil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (3A, 1,46 g, 50%)
ca un solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,57 (s, 1H), 7,53 (d,
J=9,3 Hz, 1H), 6,58 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 6,02 (br s, 1H), 4,37 (t, J=2,6 Hz, 1H), 2,97 (br
s, 1H), 2,66-2,61 (m, 3H), 1,96-1,69 (m, 6H), 1,61 (br t, J=13,4 Hz, 2H). MS: 292
[M+H]+. Rotaţie optică: [α]D22 +15,2 (c 1,8, MeOH).
OXONE® (13,8 g, 22,4 mmol) solid a fost adăugat în porţiuni la o soluţie răcită (0°C) de 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (3A, 2,18 g, 7,48 mmol) în THF (30 mL) şi apă (20 mL). Amestecul a fost agitat pentru 2 h şi a fost lăsat să se încălzească treptat la ~15°C. Soluţia a fost diluată cu EtOAc (50 mL) şi spălată cu apă (50 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da ~3:1 amestec de sulfonă 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2- (metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă şi sulfoxid 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]- 2-(metilsulfinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (3B, 1,80 g, 79%) ca un solid galben
deschis. MS: 330 [M+Na]+ pentru sulfoxid; 346 [M+Na]+ pentru sulfonă.
O soluţie din amestecul de sulfonă/sulfoxid preparat de mai sus (1,80 g, 5,6 mmol), 4-amino-1-metansulfonil-piperidină (CAS# 402927-97-3, 2,08g, 11,7 mmol) şi DIPEA (3,60 g, 34,9 mL) în DMSO (30 mL) a fost agitată într-o baie de ulei 60°C pentru 2 h, apoi la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost împărţit între DCM (30 mL) şi apă (30 mL x 2). Stratul organic a fost spălat cu NaCl saturat apos (30 mL), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-3% MeOH în DCM) pentru a da 8-[(1R,3R)-3- hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă
(Exemplul 3, 2,12 g, 90%) ca un solid galben. 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ = 8,38 (s,
1H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,32 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 5,94 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 5,68 (br
s, 1H), 4,34 (br s, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,86-3,76 (m, 2H), 3,02-2,86 (m, 3H), 2,86-2,78
(m, 3H), 2,67 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 2,21 (br d, J=11,5 Hz, 2H), 1,87-1,52 (m, 8H). MS:
444 [M+Na]+. Rotaţie optică: [α] 22 +7,9 (c 0,11, CHCl3). Puritate chirală: 99% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Lux Cellulose-2 4,6x150 mm, 3mm încălzită la 40°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi 40% EtOH (0,05% DEA) flux la 2,5 mL/min. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 5,69 min.
Exemplul 4: 4-({6-(2-hidroxietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă (referinţă).
O soluţie de LHMDS (1,0 M în THF, 3,58 mL, 3,58 mmol) a fost adăugată prin picurare la o soluţie răcită (-78°C) de γ-hidroxibutirat de etil (237 mg, 1,79 mmol) în THF anhidru (3 mL). Reacţia a fost agitată pentru 20 min, apoi o soluţie de 4-
{[(1R,2S)-2-metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă Intermediarul 6, 150 mg, 0,597 mmol) în THF (2 mL) a fost adăugată prin picurare. Amestecul a fost încălzit treptat la temperatura camerei cu amestecare pentru 18 h. Reacţia a fost stinsă cu acid acetic (573 mg, 9,55 mmol) şi împărţită între apă şi EtOAc. Stratul apos a fost extras în continuare cu EtOAc (20 mL x 3). Straturile organice combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-2% MeOH în DCM) pentru a da 6-(2-hidroxietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfanil) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (4A, 181 mg, 95%) ca un ulei galben MS: 320 [M+H]+.
OXONE® (523 mg, 0,85 mmol) solid a fost adăugat la o soluţie răcită (0°C) de 6-(2-hidroxietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă (4A, 181 mg, 0,567 mmol) în THF (6 mL) şi apă (3 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei pentru 1 h. A fost adăugată apă (10 mL) şi amestecul extras cu EtOAc (20 mL x 3). Organicele combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate într-un solid galben (178,2 mg). LCMS a arătat că acesta este un amestec ~4:3 de produse sulfonă şi sulfoxid. Acest amestec a fost dizolvat în DMSO (5 mL), 4-amino-N-metilpiperidin-1- sulfonamidă (Intermediarul 9, 147 mg, 0,76 mmol) şi DIPEA (196 mg, 1,52 mmol) au fost adăugate şi soluţia rezultată amestecată la 85°C pentru 16 h. După răcire la rt,
amestecul a fost împărţit între apă (15 mL) şi EtOAc (20 mL x 3). Organicele combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos (20 mL x 3), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-3% MeOH în DCM). Materialul astfel obţinut (182 mg, 81% puritate prin LCMS) a fost în continuare purificat prin HPLC preparativă [Coloană DuraShell 150x25 mm x 5 mm; apă (0,05% NH4OH)-ACN] pentru a da 4-({6-(2- hidroxietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă
(Exemplul 4, 90 mg, 38%) ca un solid alb murdar. 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ =
8,37 (s, 1H), 7,36 (s,1H), 5,97 (q, J=8,9 Hz, 1H), 4,59-4,45 (m, 1H), 4,08-3,93 (m, 1H),
3,83 (br s, 2H), 3,77-3,64 (m, 2H) 3,15-2,92 (m, 1H) 2,80 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,74 (d,
J=5,5 Hz, 3H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 2H), 2,09-1,99
(m,1H), 1,86 (d, J=11,8 Hz, 1H), 1,73-1,47 (m, 3H), 0,75 (d, J=7,0 Hz, 3H). MS: 465
[M+H]+. Rotaţie optică: [α]D22 -10,3 (c 0,5 MeOH). Puritate chirală: >99% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiracel OD-3 4,6 x 100mm, 3mm încălzită la 40°C şi eluată cu o fază mobilă de CO2 şi un gradient de 5 la 40% EtOH
(0,05%DEA) pe parcursul a 5,5min, flux la 2,8 mL/min. Flux la 40% EtOH (0,05%DEA) a fost continuat pentru 2,5 min pentru a elua orice contraioni rămaşi. Vârful produsului a avut un timp de retenţie de 4,049 min.
Metoda B (Ciclizare Wittig)
Exemplul 5: (+)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
Exemplul 6:\tab(-)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
La o soluţie răcită (-70°C) de (dietoxifosforil)(fluoro)acetat de etil (407 mL, 2 mmol) în THF (15 mL) sub o atmosferă de azot a fost adăugat prin picurare n-BuLi (1,6 M în hexani, 1,9 mL, 3 mmol), apoi amestecul a fost agitat la -70°C pentru 40 min. La această soluţie a fost adăugată o soluţie de (±)-4-{[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]amino}-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă (Intermediarul 1, 267 mg, 1 mmol) în THF (5 mL). Amestecul a fost agitat şi lăsat să se încălzească treptat la temperatura camerei peste noapte. Soluţia a fost apoi răcită într-o baie de apă îngheţată, a fost adăugat EtOH (2 mL), urmat de NaHCO3 saturat apos (10 mL) şi EtOAc (80 mL). Straturile au fost separate, stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, concentrat până la uscare şi reziduul purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 40% heptan/60% EtOAc) pentru a da (±)-6-fluoro-8-[(1R*2R*)-2-hidroxi-2-
metilciclopentil]-2-(metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (5A, 218 mg, 71%). 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,64 (s, 1H), 7,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,94 (t, J=8,4 Hz,
1H), 2,87-2,72 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,02-1,92
(m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,37 (td, J=6,9, 13,9 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, CDCl3) δ = -125,5 (s, 1F). MS: 310 [M+H]+.
La o soluţie de (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- (metilsulfanil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (5A, 374 mg, 1,2 mmol) în DCM (30 mL) a fost adăugat mCPBA (70%, 313 mg, 1,27 mmol) într-o porţie. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 min. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă pentru a da (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- (metilsulfinil)-pirido-[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (5B) brută, care a fost folosită imediat fără purificare suplimentară în următoarea etapă. MS: 308 [M+H]+.
La (±)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-(metilsulfinil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (5B, ~1,2 mmol) brută de mai sus a fost adăugat DMSO (5 mL), 4-amino-1-metansulfonilpiperidină (CAS# 402927-97-3, 237 mg, 1,33 mmol) şi DIPEA (0,42 mL, 2,42 mmol). Amestecul a fost agitat la 60°C (temperatura băii de ulei) sub azot pentru 2 h. A fost adăugat acid acetic (69 mL) şi întregul amestec de reacţie a fost purificat prin SFC chirală preparativă pe o coloană Chiralpak AD-H 30mm x 250mm la 40°C şi eluată cu o fază mobilă de 42% MeOH w/0,05% dietilamină (v:v) în CO2 ţinută la 100 bar, flux la 90 mL/min, utilizând detecţie UV la 340 nm. După liofilizarea
fracţiilor produsului, Exemplul 5 (vârf 1, 178 mg, 34%, >99% ee) şi Exemplul 6 (vârf 2, 193 mg, 36%, ~98%ee) au fost obţinute ca nişte solide alb murdare. Stereochimia absolută a fiecărui izomer nu a fost determinată, dar măsurătorile de rotaţie optică au fost obţinute.
Exemplul 5: (+)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă. 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,59 (br s, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,69 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,89 (br s, 1H),
4,41 (br s, 1H), 4,09-3,78 (m, 1H), 3,68-3,44 (m, 2H), 3,01-2,69 (m, 6H), 2,17 (br s, 2H),
1,96 (br s, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,73-1,41 (m, 3H), 0,98 (br s, 3H). 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -134,1 la -138,0 (m, 1F). MS 440 [M+H]+. Rotaţie optică: [α]D22 = +18,5
(c 0,1, CHCl3). Puritate chirală: >99% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AD-3 4,6mmx100mm la rt, eluată cu o fază mobilă de 70% CO2/30% MeOH ţinut la 120 bar şi flux la 4,0 mL/min. Acest vârf a avut un timp de
retenţie de 1,33 min.
Exemplul 6: (-)-6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă. 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,59 (br s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,72-7,58 (m, 1H), 5,89 (br s, 1H), 4,42
(br s, 1H), 4,06-3,84 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 2,96-2,73 (m, 6H), 2,40-2,12 (m, 2H),
1,96 (br s, 2H), 1,87 (br s, 2H), 1,73-1,41 (m, 3H), 0,97 (br s, 3H). 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -136,0 (d, J=144,2 Hz, 1F). MS: 440 [M+H]+. Rotaţie optică: [α] 22 =
- 15,9 (c 0,2, CHCl3). Puritate chirală: ~98% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AD-3 4,6mmx1 00mm la rt, eluată cu o fază mobilă de 70% CO2/30% MeOH ţinut la 120 bar şi flux la 4,0 mL/min. Acest vârf a avut un timp de retenţie de 2,47 min.
Metoda C (Ciclizare/cuplare Heck)
Exemplul 7: (+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă.
Exemplul 8:\tab(-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă.
La o soluţie de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-dionă (Acid Meldrum, 3,76 g, 26,1 mmol) în DCM (100 mL) la 0°C a fost adăugat anhidridă difluoroacetică (3,25 mL, 26
mmol) urmată de trietilamină (9,09 mL, 65,2 mmol). Baia de răcire a fost îndepărtată şi amestecarea a continuat la temperatura camerei pentru 3 h. Reacţia a fost turnată într- o pâlnie separatoare, spălată cu 6N HCl şi NaCl saturat apos, uscată pe MgSO4 şi filtrată. Filtratul a fost răcit la 0°C şi acidificat cu acid acetic (16,4 mL, 287 mmol). La acest amestec a fost apoi adăugată borohidrură de sodiu (2,17 g, 57,4 mmol) în trei porţii pe parcursul a 0,5 h. Reacţia a fost lăsată să stea la 4°C peste noapte, apoi stinsă cu NaCl saturat apos şi amestecată viguros pentru 0,5 h. Apă suplimentară a fost adăugată la solidul dizolvat şi straturile au fost separate. Stratul organic spălat cu NaCl saturat apos şi concentrat pentru a da 5-(2,2-difluoroetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-
4,6-dionă (7A, 2,78 g, 51%) ca un solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ =
6,50-6,17 (m, 1H), 3,70 (t, J=6,2 Hz, 1H), 2,64 (ddt, J=5,1, 6,1, 15,6 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H),
1,81 (s, 3H).
O suspensie de 5-(2,2-difluoroetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-dionă (7A, 2,78 g, 12,51 mmol) în alcool benzilic (10 mL, 97 mmol) a fost tratată cu iodură de N,N- dimetilmetileniminium (Sare Eschenmoser, 5,86 g, 31,7 mmol) şi încălzită la 65°C pentru 6 h. Amestecul a fost turnat în MTBE şi spălat cu apă (2 x) şi NaCl saturat apos. Stratul organic a fost concentrat şi purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-20% EtOAc în heptan) pentru a da 4,4-difluoro-2-metilidenebutanoat de
benzil (7B, 2,52 g, 89%) ca un ulei limpede. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,40-7,35
(m, 5H), 6,44 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,01 (tt, J=4,8, 56,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,95-2,83 (m, 2H).
La o soluţie de 2,4-dicloro-5-bromo pirimidină (0,735 g, 3,23 mmol) în ACN (20 mL) a fost adăugat (±)-(1R*,2R*)-2-amino-1-metilciclopentanol (Intermediarul 1b, 0,400 g, 3,47 mmol) şi trietilamină (0,50 mL, 3,6 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 4 h şi apoi concentrată sub vacuum. Solidul rezultat a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 20-70% EtOAc în heptan) pentru a da (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-1-metilciclopentanol (7C,
0,774 g, 78%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,18 (s, 1H), 5,48 (br s,
1H), 4,28 (s, 1H), 4,23 (ddd, J=5,7, 8,1, 10,1 Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,05-1,98 (m,
1H), 1,93-1,69 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,16 (s, 3H). MS: 306, 308 [M+H]+
(divizarea izotopului Br+Cl).
La o\tabsoluţie\tabde\tab(±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-1-
metilciclopentanol (7C, 300 mg, 0,978 mmol) în DMSO (0,80 mL) a fost adăugată 4- amino-1-metansulfonilpiperidină (CAS# 402927-97-3, 250 mg, 1,40 mmol) şi DIPEA (0,20 mL, 1,15 mmol). Amestecul a fost încălzit la 100°C pentru 6 h şi la 110°C pentru încă 6 h. Reacţia a fost diluată cu DCM şi spălată cu apă. Stratul de apă a fost extras cu DCM şi straturile organice combinate au fost concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 50-90% EtOAc în heptan) pentru a da (±)- (1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-1- metilciclopentanol (7D, 0,264 g, 60%) ca un solid alb. MS; 448, 450 [M+H]+ (divizarea izotopului Br).
O soluţie de 4,4-difluoro-2-metilidenebutanoat de benzil (7B, 2,20 g, 9,72 mmol), (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-bromo-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirimidin-4-il) amino]-1-metilciclopentanol (7D, 235 mg, 0,524 mmol) şi trietilamină (0,290 mL, 2,10 mmol) în DMA (5,00 mL) a fost degazată prin pulverizare cu azot pentru 15 min. Acetat de paladiu(II) (23,5 mg, 0,105 mmol) şi tri(o-tolil)fosfină (63,8 mg, 0,210 mmol) au fost adăugate şi reacţia încălzită la 100°C pentru 3 h. După răcire soluţiei la rt au fost adăugate MeOH (1,00 mL), DBU (1,0 mL, 6,4 mmol) şi tiometoxid de sodiu (65 mg, 0,93 mmol) şi reacţia încălzită la 60°C pentru 2 h. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vacuum şi purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-10% MeOH în DCM). Uleiul întunecat rezultat a fost în continuare purificat prin SFC preparativă pe o coloană legată Nacalai Cosmosil 3-Hidroxifenil (20 x 150 mm I.D., 5 mm dimensiunea particulei) la o rată de flux de 60mL/min şi un gradient de 15-25% metanol în CO2 la
3%/min, cu presiunea setată la 100 bar. Amestecul racemic a fost separat prin SFC preparativă pe o coloană Chiralpak AD-H (250 x 21 mm I.D., 5 mm dimensiunea particulei) cu 26% metanol în CO2 la o rată de flux 60 mL/min şi presiunea setată la 100 bar, obţinându-se Exemplul 7 (vârf 1, 18,54 mg, 7,2%, >99% ee) şi Exemplul 8
(vârf 2, 19,56 mg, 7,7%, >99% ee) ca prafuri albe. Stereochimia absolută a fiecărui
izomer nu a fost determinată, dar măsurătorile de rotaţie optică au fost obţinute.
Exemplul 7:\tab(+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- {[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă. 1H\tabRMN\tab(400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ = 8,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (br s, 1H), 6,19 (td, J=5,1,
57,2 Hz, 1H), 5,89 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H),
3,10-2,99 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,14-1,83 (m,
5H), 1,76-1,53 (m, 3H), 1,00 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114,9 la -
114,2 (m, 2F). MS; 486 [M+H]+. Rotaţie optică: [α] 22 +31,9° (c 0,1, MeOH). Puritate chirală: >99% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AD- 3 (100 x 4,6 mm I.D., 3 mm) eluată cu 30% metanol în CO2 şi presiunea setată la 120
bar, flux la 4 mL/min. Acest vârf a avut un timp de retenţie de 0,91 min
Exemplul 8: (-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-
{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă. 1H\tabRMN\tab(400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ = 8,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,19 (td, J=4,8,
57,1 Hz, 1H), 5,89 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H),
3,10-2,99 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,14-1,82 (m,
5H), 1,76-1,50 (m, 3H), 1,00 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114,6 la -
114,4 (m, 2F). MS; 486 [M+H]+. Rotaţie optică: [α] 22 -19,3 (c 0,1, MeOH). Puritate chirală: >99% ee; Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Chiralpak AD-3 (100 x 4,6 mm I.D., 3 mm) eluată cu 30% metanol în CO2 şi presiunea setată la 120 bar, flux la 4 mL/min. Acest vârf a avut un timp de retenţie de 1,615 min.
Metoda D (Clorinare la C-6 după ciclizare)
Exemplul 9: 6-cloro-8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)-piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă).
O soluţie de 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)-piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 2, 4,22 g, 10 mmol) şi NCS (1,53 g, 11 mmol) în 2-MeTHF (100 mL) a fost agitată într-o baie de ulei la 50°C pentru 44 h. După răcire la temperatura camerei a fost adăugat EtOH (1,75 mL, 30 mmol) şi amestecul agitat la temperatura camerei pentru 1 h. Soluţia a fost diluată cu EtOAc (120 mL) şi spălată cu amestecul de apă (15 mL) şi NaHCO3 saturat apos (15 mL).
Stratul apos a fost extras în continuare cu EtOAc (80 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu NaCl saturat apos (15 mL), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate până la uscare. La reziduu a fost adăugat etanol (45 mL) şi
suspensia rezultată amestecată într-o baie de ulei 55°C pentru 1 h, apoi a fost lăsată să se răcească treptat cu amestecare la temperatura camerei peste noapte. Solidul alb rezultat a fost colectat prin filtrare, clătit cu EtOH (3 mL) şi uscat sub vacuum (~10 mmHg, 50°C ) pentru a da 6-cloro-8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-
2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 9, 3,86 g, 84%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) δ = 8,71-8,54 (m,
1H), 8,09 (s, 1H), 8,05-7,65 (m, 1H), 5,91 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,46-4,28 (m, 1H), 4,03-3,81
(m, 1H), 3,65-3,48 (m, 2H), 2,98-2,77 (m, 5H), 2,46-2,27 (m, 1H), 2,18 (d, J=10,3 Hz,
2H), 1,99-1,77 (m, 4H), 1,75-1,37 (m, 3H), 0,96 (br s, 3H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-
d6, 80°C) δ = 8,60 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (br s, 1H), 5,91 (dd, J=7,4, 9,2 Hz, 1H),
4,09 (s, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,70-3,49 (m, 2H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,48-
2,42 (m, 1H), 2,20 (dt, J=8,1, 11,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J=12,3 Hz, 1H), 2,05-1,96 (m, 2H),
1,96-1,84 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 1H), 1,01 (s, 3H). MS: 456/458 (Cl
model izotop) [M+H]+. Rotaţie optică: [α] 22 -31,4 (c 0,4, MeOH). Analiză chirală: >99% ee. Analiza chirală SFC/MS a fost efectuată pe o coloană Fenomenex Lux Cellulose-1 4,6 x 100mm 3m la temperatura camerei şi eluată cu o fază mobilă 30% MeOH în
CO2 menţinut la 120 bar presiune de ieşire, flux la 4 mL/min. Vârful produsului a avut
un timp de retenţie de 1,52 min.
Metoda E (di- şi tri-fluorometilare la C-6 după ciclizare)
Exemplul 10:.6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă
O soluţie de difluorometansulfinat de zinc (3,34 g, 11,4 mmol) şi clorură de fier
(II) (377 mg, 1,90 mmol) în apă (10 mL) a fost adăugată în porţii la o soluţie de 8- [(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 2, 1,60 g, 3,80 mmol) şi THFA (0,290 mL, 3,80
mmol) în DMSO (60 mL) la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost tratat cu TBHP (70% în greutate soluţie în apă, 0,400 mL, 342 mg, 3,80 mmol), cauzând o mică creştere în temperatura internă la 32°C. Amestecarea a fost continuată la temperatura camerei pentru 19 h, timp în care LCMS a arătat ~30% conversie. O a doua porţie de soluţie de TBHP (0,400 mL, 342 mg, 3,80 mmol a fost adăugată şi amestecarea a continuat pentru 3 h. O a treia porţie de soluţie de TBHP (0,400 mL, 342 mg, 3,80 mmol) a fost adăugată şi amestecarea a continuat la temperatura camerei pentru 45 min, timp în care LCMS a arătat ~50% conversie. Au fost adăugate mai mult difluorometansulfinat de zinc (1,1 g, 3,7mmol) şi soluţie TBHP (0,400 mL, 342 mg, 3,80 mmol), şi amestecul agitat la temperatura camerei pentru 20 h. La acest moment, LCMS a arătat ~90% conversie. Soluţia de reacţie a fost turnată în amestecul de 10% EDTA de sodiu apoasă/gheaţă şi extrasă cu EtOAc (50 mL). Stratul apos a fost saturat cu NaCl şi extras în continuare cu EtOAc (50 mL x 3). Organicele combinate au fost spălate cu EDTA de sodiu apoasă diluată (50 mL) şi NaCl saturat apos (50 mL). Stratul organic albastru închis a fost tratat cu cărbune activat şi sulfat de sodiu, filtrat şi evaporat până la uscare. Reziduul (1,49 g spumă) a fost purificat prin SFC preparativă (Coloană Diol/Monol cu MeOH/CO2) pentru a da 6-(difluorometil)-8-
[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 10, 568 mg, 32%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,72 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,00-6,50 (m, 1H), 5,87 (t,
J=8,3 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,06-3,89 (m, 1H), 3,62 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H),
2,87 (s, 3H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H), 2,10 (d, J=9,4 Hz, 1H), 2,04-1,93 (m,
2H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 1H), 1,03 (s, 3H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ = -125,7 la -113,3 (m, 2F). 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) Shift 159,5, 159,2, 154,9, 133,4, 110,3, 102,6, 102,0, 78,9, 61,5, 45,8, 43,0, 42,8, 40,2,
32,9, 28,5, 25,1, 22,2, 21,8, MS: 472 [M+H]+. Rotaţie optică: [α] 22 -35,8 (c 0,7, MeOH);
[α] 22 -25,3 (c 0,6, CHCl ). Analiză chirală SFC: >99% ee. Timp de retenţie 2,78 min pe Coloană Phenomenex Lux Cellulose-1 4,6 x 100mm 3m (temp. ambientală); fază mobilă: 15% MeOH în CO2, 120 bar, 4 mL/min.
Exemplul 133:\tab(-)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-i]lamino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă(referinţă)
Exemplul 134:\tab(+)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
Într-un reactor de flux setat conform schemei de mai jos următoarele soluţii au fost preparate şi trecute prin valvele de amestecare corespunzătoare la 1 mL/min: hidroperoxid de terţ-butil (TBHP, 0,632 g, 4,91 mmol, 0,675 mL) în 29 mL de DMSO; difluorometansulfinat de sodiu (882 mg, 6,39 mmol) şi sulfat de fier (11,2 mg, 0,0737 mmol) în 3 ml de apă + 27 mL de DMSO; şi (±)-8-[3-hidroxiciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (sintetizat de la Intermediarul 8 prin metoda din Exemplul 1, 500 mg, 1,23 mmol) în 30 mL de DMSO.
Soluţia DMSO conţinând amestecul de produs a fost colectată într-o singură sticlă. După ce soluţia de substrat a fost consumată, amestecul de produs a fost turnat peste o soluţie de acid etilendiaminetetraacetic (1,080 g, 3,68 mmol) şi bicarbonat de sodiu (2,4 g, 28,57 mmol) în 150 mL of apă şi gheaţă şi soluţia rezultată extrasă cu acetat de etil (3 x 100 mL). Organicele au fost combinate, spălate cu saramură (3 x 100 mL), uscate pe sulfat de sodiu şi evaporate. Concentratul brut a fost încărcat pe o coloană de silice şi eluat cu acetat de etil/heptan 0-80 %. Fracţiile conţinând produsul au fost combinate şi evaporate pentru a da un solid galben. Enantiomerii au fost rezolvaţi prin SFC utilizând o coloană Chiralpak AD-H 21 x 250 mm la 40°C eluată cu
20% IPA în CO2 şi ţinută la 120 bar la un flux de 85 mL/min.
Exemplul 133:\tab(-)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-2-{[1-
(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (82 mg, 15%) solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,76 (d, J=18,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,21-7,98 (m, 1H), 6,87 (t, J=55,5 Hz, 1H), 6,23-6,02 (m, 1H), 4,64-4,50 (m, 1H), 4,43 (br. s., 1H),
4,12-3,83 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, J=6,6 Hz, 2H), 2,94-2,81 (m, 5H), 2,42-2,10 (m, 2H),
2,09-1,87 (m, 3H), 1,75-1,52 (m, 4H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ = -120,0 la -
115,8 (m, 2F). MS: 485 [M+H]+, Rotaţie optică [α] 22 -15,6 (c 0,1, MeOH); >99% ee.
Timp de retenţie 1,828 min într-o coloană Chiralpak AD-3 4,6 x 100 mm 3m, fază mobilă 20% IPA; 120 bar la 4 mL/min.
Exemplul 134:\tab(+)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-2-{[1-
(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (76 mg, 14%) solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,76 (d, J=18,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,22-7,97 (m, 1H), 6,87 (t, J=55,3 Hz, 1H), 6,21-6,01 (m, 1H), 4,64-4,51 (m, 1H), 4,43 (br. s., 1H),
4,13-3,83 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, J=5,9 Hz, 2H), 2,92-2,81 (m, 5H), 2,41-2,13 (m, 2H),
2,11-1,89 (m, 3H),1,75-1,53 (m, 4H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ = -121,8 la -
115,6 (m, 2F). MS: 485 [M+H]+, Rotaţie optică [α] 22 +14,8 (c 0,1, MeOH); >99% ee.
Timp de retenţie 3,08 min într-o coloană Chiralpak AD-3 4,6 x 100 mm 3m, fază mobilă 20% IPA; 120 bar la 4 mL/min
Metoda F (Amidare post-ciclizare şi deshidratare la nitril)
Exemplul 135:\tab(8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8 dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetonitril (referinţă)
Succinat de dietil (6,61 g, 37,9 mmol) a fost adăugat prin picurare la o soluţie răcită (-70°C) de LiHMDS (1,0 M in THF, 75,8 mL, 75,8 mmol) în THF (100 mL). După amestecare pentru 10 minute a fost adăugată o soluţie de 4-(ciclopentilamino)-2- (metilsulfanil) pirimidin-5-carbaldehidă [VanderWel şi colab. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] (6,00 g, 25,3 mmol) în THF (40 mL) şi amestecul agitat la -70°C pentru 30 minute. Soluţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi amestecată peste noapte. Amestecul a fost împărţit între apă (100 mL) şi EtOAc (200 mL) şi stratul apos extras în continuare cu EtOAc (2 x 50 mL). Nu a fost observat nici un produs în straturile organice combinate prin TLC. Stratul apos a fost acidificat la pH2 cu HCl conc..
Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare prin sucţiune, spălat cu apă şi eter de petrol, uscat sub vacuum şi apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 2- 5% MeOH în DCM) pentru a da acid 2-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetic (135A, 5,00 g, 62%) ca un solid galben.
O suspensie de acid 2-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d] pirimidin-6-il)acetic (135A, 5,00 g, 15,7 mmol) în EtOH (80 mL) a fost tratată cu acid sulfuric conc. (5 mL) şi încălzită la 80°C pentru 18 h, obţinându-se o soluţie galbenă limpede. După răcirea la temperatura camerei, soluţia a fost concentrată până la uscare, reziduul dizolvat în DCM (100 mL) şi bazificat la pH~8 cu Na2CO3 saturat apos, straturile au fost separate şi stratul apos extras în continuare cu DCM (2 x 50 mL). Organicele
combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu 0-20% EtOAc în DCM) pentru a da 2-(8- ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetat de etil (135B, 4,90 g, 90%) ca un solid galben.
Prin metoda din Exemplul 1, 135B a fost folosit pentru a produce 2-(8-ciclopentil- 2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3d]pirimidin-6-il) acetat de etil (135C, ~87% puritate) ca o gumă galbenă brută. O mostră din această gumă brută (150 mg, 0,31 mmol) a fost dizolvată în metanol (6 mL) şi amoniac gazos anhidru barbotat pentru 10 minute. Amestecul a fost agitat la 80°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, solventul a fost evaporat şi reziduul purificat prin HPLC preparativă [Coloană: DuraShell 150*25mm*5um; fază mobilă: de la 25% ACN în apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v) la 45% ACN în H2O(0,05% hidroxid de amoniu v/v)]
pentru a da 2-(8-ciclopentil-2-((1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)amino)-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamidă (135D, 40 mg, 28%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,59 (s., 1H), 7,85-7,49 (m, 2H), 7,35 (s., 1H), 6,86 (s.,
1H), 5,93-5,75 (m, 1H), 4,07-3,80 (m, 1H), 3,57 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,93-
2,82 (m, 5H), 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,79-1,55 (m, 6H). MS: 448,9 [M+H]+.
O a doua rundă (135C, 260 mg, 0,54 mmol) în etanol (120°C pentru 12 h) a dat randament 135D (200 mg of ~60% puritate) brut ca un solid maro, care a fost folosit fără purificare în reacţia de dehidratare ulterioară.
O soluţie brută răcită (0°C) de 2-(8-ciclopentil-2-((1-(metilsulfonil)-piperidin-4- il)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamidă (135D, 100 mg, 0,13 mmol) şi trietilamină (67,7 mg, 0,67 mmol) în DCM (5 mL) a fost tratată cu anhidridă a acidului trifluoroacetic (56,2 mg, 0,27 mmol). Baia de răcire a fost îndepărtată şi amestecul agitat la temperatura camerei pentru 2 h. Suspensia galbenă rezultată a fost spălată cu apă deionizată (20 mL), apoi cu NaCl saturat apos. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat. Acest produs brut a fost combinat cu acela de la altă etapă (începând cu 80 mg, 0,11 mmol, de 135D) pentru purificare prin HPLC preparativă [Coloană: DuraShell 150*25mm*5um; fază mobilă: de la 36% ACN în apă (0,05% hidroxid de amoniu v/v) la 56% ACN în H2O(0,05% hidroxid de amoniu v/v)]
pentru a da (8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetonitril (Exemplul 135, 27,1 mg, 26% randament pentru loturile combinate) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,49 (s, 1H),
7,70 (s, 1H), 5,87 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,92-3,73 (m,
2H), 3,66 (d, J=1,0 Hz, 2H), 2,95 (br s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,32 (br s, 2H), 2,21 (br d,
J=9,8 Hz, 2H), 2,04 (br s, 2H), 1,86 (br d, J=9,5 Hz, 2H), 1,70 (br s, 4H). MS: 431 [M+H]+.
Metoda G (Funcţionalizarea post-ciclizare a piperidinei)
Exemplul 136:\tab8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-2-{[1-(propan-2-ilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
8-Ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (136A), a fost sintetizată de la 4-(ciclopentilamino)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-carbaldehidă [VanderWel şi colab. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] şi γ-hidroxibutirat de etil prin metoda din Exemplul 4. O soluţie de 136A (95 mg, 0,284 mmol), 4-aminopiperidin-1- carboxilat de terţ-butil [CAS# 87120-72-7] (78,9 mg, 0,394) şi DIPEA (0,187 mL, 1,13 mmol) în DMSO (2,5 mL) a fost încălzită la 65°C pentru 15 h. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi diluat cu apă (8 mL), EtOAc (5mL) şi 4 M NaOH (1 mL) şi separat. Stratul organic a fost concentrat pentru a da 4-((8-ciclopentil- 6-(2-hidroxietil)-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil brut (136B, 130 mg, 100%) care a fost folosit fără purificare suplimentară. MS: 458 [M+H]+.
Acid trifluoroacetic (2,0 mL, 26 mmol) a fost adăugat la o soluţie de 4-((8- ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)-amino)piperidin-1- carboxilat de terţ-butil brut (136B, 130 mg, 0,284 mmol) în diclorometan (6 mL).
Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 minute, apoi concentrat până la uscare. Reziduul a fost dizolvat în diclorometan (6 mL). Trietilamină (0,238 mL, 1,70 mmol) şi clorură de izopropilsulfonil (0,035 mL, 0,313 mmol) au fost adăugate şi amestecul agitat la temperatura camerei. După 20 minute, mai multă clorură de izopropilsulfonil (0,015 mL, 0,134 mmol) a fost adăugată şi după încă alte 20 min o cantitate suplimentară de clorură de izopropilsulfonil (0,030 mL, 0,269 mmol) a fost adăugată. Amestecul a fost agitat pentru încă 15 minute, apoi a fost stins cu 4 N NaOH (0,6 mL) şi amestecat viguros. Extracţia cu diclorometan şi purificarea prin SFC preparativă a obţinut 8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-2-{[1-(propan-2- ilsulfonil)piperidin-
4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 136, 28,3 mg, 22%) ca un solid. 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ = 8,51 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J=4,4 Hz, 1H),
5,85 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,70 (d, J=13,0 Hz, 2H), 3,63 (t, J=6,5 Hz,
2H), 3,31 (td, J=6,8, 13,6 Hz, 1H), 2,62 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,06-1,91 (m,
4H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 4H), 1,27 (d, J=6,7 Hz, 6H). 1H ascuns de H O. MS: 464 [M+H]+.
Metoda H (Rearanjament Curtius la C-6)
Exemplul 137: 6-amino-2-{[1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8-ciclopentilpirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
Azidă de difenil fosforil (5,41 g, 19,6 mmol) a fost adăugată la o soluţie la temperatura camerei de acid 8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]
pirimidin-6-carboxilic [Toogood şi colab. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388 - 2406] (5,0 g,
16,37 mmol) şi trietilamină (1,99 g, 19,6 mmol) în terţ-butanol (60 mL). Suspensia rezultată a fost agitată la 79°C pentru 18 h. Solidele au fost îndepărtate prin filtrare. Turta de filtrare a fost clătită cu acetat de etil (50 mL) şi filtratele combinate concentrate şi purificate prin cromatografie pe silicagel (eluând cu eter de petrol/acetat de etil) pentru a da (8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)- carbamat de terţ-butil (137A, 4,1 g, 67%) ca un solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,60 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,04-6,00 (m, 1H), 2,59 (s,
3H), 2,30-2,27 (m, 2H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,91-1,89 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 2H), 1,50 (s, 9H). MS: 377 [M+H]+.
La o soluţie de (8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)carbamat de terţ-butil (137A, 495 mg, 1,3 mmol) în DCM (13 mL) a fost adăugat mCPBA (~70%, 389 mg, 1,58 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Reacţia a fost diluată cu DCM (30 mL) şi spălată cu Na2SO3 saturat (10
mL) şi apoi cu NaHCO3 saturat apos (10 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu şi evaporat pentru a da un solid alb care a fost un amestec de 9:1 de intermediari sulfoxid şi sulfonă. MS: 393 ([M+H]+ sulfoxid) şi 409 ([M+H]+ sulfonă). O porţie a acestui amestec (235 mg, 0,6 mmol) a fost dizolvată în DMSO (3 mL). Au fost
adăugate diizopropiletil amină (0,52 mL, 3 mmol) şi metansulfonat de 1-(but-3-in-1-
ilsulfonil)piperidin-4-amină (Intermediarul 13, 225 mg, 0,72 mmol). Amestecul a fost încălzit la 55°C pentru 16 h, apoi la 65°C pentru 3 h. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost împărţit între NaHCO3 saturat apos (10 mL) şi DCM (30 mL). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, concentrat şi purificat prin
cromatografie pe silicagel (eluând cu acetat de etil/heptan) pentru a da (2-((1-(but-3-in-1-
ilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il) carbamat de terţ-butil (137B, 166 mg, 51%) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75-7,36 (m, 1H), 5,92 (br s,
1H), 4,02-3,80 (m, 1H), 3,62 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,08-2,92 (m, 3H),
2,59 (dt, J=2,7, 7,5 Hz, 2H), 2,37-2,09 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 4H), 1,79 (d, J=4,6 Hz,
2H), 1,71-1,53 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). MS: 545 [M+H]+.
O soluţie de (2-((1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-8-ciclopentil-7-oxo- 7,8-dihidropiri- do[2,3-d]pirimidin-6-il)carbamat de terţ-butil (137B, 166 mg, 0,29 mmol)
şi acid metansulfonic (195 mL, 2,9 mmol) în DCM (10 mL) a fost agitată la temperatura camerei pentru 1 oră. Soluţia a fost concentrată până la uscare şi reziduul tratat cu gheaţă (10g) şi NaHCO3 saturat apos (10 mL), provocând o oarecare evoluţie a gazelor. Suspensia rezultată a fost amestecată la temperatura camerei pentru 1 oră,
apoi solidele colectate prin filtrare. Precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat în cuptor cu vacuum (45°C, 10 mmHg) pentru a da 6-amino-2-{[1-(but-3-in-1-ilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-8-ciclopentilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 137, 119 mg, 91%) ca un solid galben deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,41 (s, 1H), 7,16 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,93 (t, J=8,7 Hz, 1H), 5,70-4,31 (m, 2H), 3,89 (br s, 1H), 3,61 (d,
J=12,5 Hz, 2H), 3,28-3,24 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 3H), 2,59 (dt, J=2,4, 7,4 Hz, 2H),
2,30-2,21 (m, 2H), 2,08-1,89 (m, 4H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,68-1,44 (m, 4H). MS: 445 [M+H]+.
Metoda I (Cuplaj transversal catalizat Pd la C-6)
Exemplul 138: 8-ciclopentil-6-etenil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
6-Bromo-8-ciclopentil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă (138A) a fost sintetizat de la 6-bromo-8-ciclopentil-2-(metilsulfinil)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă [Toogood şi colab. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388 - 2406] prin metoda din Exemplul 1, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,55-8,68 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79-8,09 (m, 1H), 5,74-6,10 (m, 1H), 3,80-4,16 (m, 1H), 3,57 (d, J=11,2 Hz, 2H),
2,76-3,00 (m, 5H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,15 (br s, 1H), 1,97 (br s, 4H), 1,77 (br s, 2H), 1,61
(d, J=11, 4 Hz, 4H). MS: 470/472 (divizarea izotopului de Br, [M+H]+.
O soluţie\tabde\tab6-Bromo-8-ciclopentil-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)
pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (138A, 5,00 g, 12,0 mmol) şi tri-n-butil(etenil)stanan (3,80 g, 12,0 mmol) în THF (100 mL, 0,1 M) a fost degazată cu azot, apoi a fost adăugat tetrakis de paladiu (trifenilfosfină) (692 mg, 0,599 mmol). Amestecul a fost încălzit la 65°C pentru 48 h. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă şi reziduul purificat pe siliciu (eluând 0-20% acetat de etil/diclorometan). Produsul a fost apoi recristalizat din DCM/dieter etilic (1/10, 50 mL) pentru a da 8-ciclopentil-6-etenil-2-
{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 138,
2,5 g, 50%), încă conţinând 10% oxid de trifenilfosfină.
Pentru testare biologică, o mostră din acest lot (102 mg, 0,244 mmol) a fost în continuare purificată prin SFC preparativă pentru a da 8-ciclopentil-6-etenil-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă pur analitic (Exemplul 138, 76,48 mg, 75% recuperare) ca un solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl ) δ = 8,44
(s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,89 (dd, J=11,25, 17,73 Hz, 1H), 5,79-5,99 (m, 2H), 5,12-5,44 (m,
2H), 3,95-4,17 (m, 1H), 3,81 (d, J=12,2 Hz, 2H), 2,90-3,06 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,27-
2,47 (m, 2H), 2,21 (dd, J=3,06, 13,08 Hz, 2H), 2,00-2,13 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H),
1,64-1,79 (m, 4H). MS: 418 [M+H]+.
Exemplul 139: 8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(prop-2-en-1-il) pirido2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
La un flacon cu agitator a fost adăugată 6-Bromo-8-ciclopentil-2-((1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (138A, 470 mg, 1 mmol), DME (10 mL, 0,1 M), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-2-en-1-il)-1,3,2-dioxaborolan (281 mL, 1,5 mmol), CsF (304 mg, 2 mmol) şi PdCl2(dppf) (37 mg, 0,05 mmol).
Amestecul a fost degazat cu azot pentru 1 minut, apoi flaconul a fost acoperit şi plasat într-o bloc de încălzire 80°C pentru 16 h. Reacţia a fost diluată cu acetat de etil (100 mL) şi NaHCO3 saturat apos (20 mL). Stratul organic a fost separat şi produsul a fost
extras cu acetat de etil (20 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat
de sodiu, concentrate şi purificate pe silice (eluată cu heptan/acetat de etil) pentru a da 8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(prop-2-en-1-il)pirido[2,3-d] pirimidin- 7(8H)-onă (Exemplul 139, 154 mg, 40%) ca un solid colorat deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,58 (br s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,95 (tdd, J=6,69, 10,16, 17,04 Hz,
1H), 5,05-5,19 (m, 2H), 3,57 (d, J=12,2 Hz, 3H), 3,18 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,79-2,96 (m,
7H), 1,99 (s, 6H), 1,53-1,69 (m, 4H). MS: 432 [M+H]+.
Metoda J (adaos radical la C-6)
Exemplul 140: 6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (referinţă)
La o soluţie de 8-[(1R,3R)-3-hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă (Exemplul 3, 0,161 g, 0,382 mmol) în DMSO (1,5 mL) a fost adăugat hexafluorofosfat de (4,4'-di-t-butil-2,2'-bipiridin)bis[3,5-difluoro- 2-[5-trifluorometil-2-piridinil-kN)fenil-kC]iridiu(III) (0,012 g, 0,0107 mmol), 1,1-difluoro-2-
iodoetan (0,27 mL, 3,1 mmol), carbonat de potasiu (0,150 g, 0,960 mmol) şi trietilamină (30 mL, 0,22 mmol). Azot a fost barbotat prin amestec pentru zece minute, şi apoi flaconul a fost sigilat. Reacţia a fost iradiată cu lumină albastră (Kessil, H150- Blue, 34W) pentru 16 h. Reacţia a fost filtrată şi concentrată şi reziduul purificat prin HPLC preparativă (Waters SFC 200 Glacier/ 2-Cosmosil 3HOP 150 x 21,1mm I.D., 5um coloane. co-solvent metanol. 14% B pentru 2,5min, la 22% în 7,5min, la 50% în 1min, ţinut 1min @ 100bar, 35C, 80g/min.) pentru a da 6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R,3R)- 3-hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă
(Exemplul 140, 29,35 mg, 16% randament). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,58 (s,
1H), 7,85 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,22 (tt, J=4,8, 57,2 Hz, 1H), 4,46 (br s, 1H),
4,12 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,66-3,55 (m, 2H), 3,02 (dt, J=4,0, 17,1 Hz, 2H), 2,89
(s, 3H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,18-1,38 (m, 11H). MS: 486 [M+H]+. [α]D22 +18,0 (c 0,1, MeOH).
Compuşi suplimentari ai invenţiei au fost preparaţi prin modificări ale metodelor exemplificate aici. Cu excepţia cazului în care se indică altfel, toţi compuşii având centre chirale au fost preparaţi şi/sau izolaţi ca un enantiomer unic având o configuraţie relativă cunoscută. Compuşii marcaţi "stereochimie absolută necunoscută" au fost preparaţi în mod obişnuit de la intermediari racemici şi rezolvaţi în enantiomeri unici printr-o metodă potrivită de SFC preparativă chirală înainte de caracterizare şi testare. Unde stereochimia absolută este necunoscută pentru o pereche de enantiomeri, stereochimia reprezentată în Tabelul 1 se atribuie pe baza
semnului rotaţiei optice ([α]D20) şi activitatea biologică relativă, prin analogie cu
compuşii având configuraţii absolute cunoscute. Compuşii marcaţi "stereochimie absolută cunoscută" au fost preparaţi în mod obişnuit de la intermediari chirali având stereochimie cunoscută.
Compuşii selectaţi şi datele lor de caracterizare corespunzătoare sunt prezentaţi în Tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 1-10 Metodele din text 11 (ref.) (A) 407 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9, 3 Hz, 1H), 5,84 (quin, J=9 ,0 Hz, 1H), 5,53-5,12 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,74 (d, J=12,8 Hz, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,76 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,37 (br s, 2H), 2,16 (dd, J=3, 5, 13,1 Hz, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 4-[(8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- 2H), 1,75-1,63 (m, 4H) d]pirimidin-2-il)amino]-N-metilpiperidin-1- sulfonamidă 12 (ref.) (A) 421 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,40 (s, 1H), 7,42 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J=9, 3 Hz, 1H), 5,84 (quin, J=8 ,9 Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,72 (d, J=13,1 Hz, 2H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,37 (br s, 2H), 2,14 (dd, J=3,5, 13,1 Hz, 2H), 2,03 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 4H) 4-[(8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il)amino]-N, N-dimetilpiperidin-1-sulfonamidă 13 (ref.) (A) 4-[(8-ciclopentil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- 393 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,61-8,58 (m, 1H), 7,87-7,66 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,24-6,21 (m, 1H), 5,87-5,73 (m, 1H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 1,73-1,56 (m, 6H) d]pirimidin-2-il)amino]piperidin-1-sulfonamidă Ex, Nr, (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS[M+H]+ 1 H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 14 (ref.) (A) 8-ciclopentil-2-({1-[(difluorometil)sulfonil]piperidin- 4-il}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 428 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,40 (s, 1 1 H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, H), 6,42-6,30 1 1 (m, H), 6,23 (s, H), 5,83 (quin, J=8,9 1 1 1 Hz, H), 5,40 (br s, H), 4,11 (br s, H), 3,99 (d, J=13,1 Hz, 2H), 3,29 (t, J=11,5 Hz, 2H), 2,35 (br s, 2H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,02 (d, J=6,5 Hz, 2H), 1,91-1,78(m, 2H), 1,67 (br s, 4H) 19 F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -123,3 (br s, 2F) 15 (ref.) (A) 8-ciclopentil-2-({1-[(2-metoxietil)sulfonil]piperidin- 4-il}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1 1 H), 7,41 (d, J=9,5 Hz, H), 6,36 (d, 1 1 J=9, 3 Hz, H), 5,84 (quin, J=8 ,9 Hz, H), 1 1 5,37 (br s, H), 4,12-3,96 (m, H), 3,84-3,71 (m, 4H), 3,45-3,37 (m, 3H), 3,23 (t, J=5 ,8 Hz, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,38 (br s, 2H), 2,15 (dd, J=3,5, 13,1 Hz, 2H), 2,02 (br s, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,68 (d, J=7,5 Hz, 4H) 16 (ref.) (A) 8-ciclopentil-2-{[1-(etilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 406 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1 1 H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, H), 6,36 (d, 1 1 J=9, 3 Hz, H), 5,84 (quin, J=9 ,0 Hz, H), 1 1 5,33 (br s, H), 4,04 (br s, H), 3,83 (d, J=12,8 Hz, 2H), 3,09-2,92 (m, 4H), 2,45-2,24 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,03 (br s, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1 1,63-1,62 (m, H), 1,77-1,62 (m, 3H), 1,39 (t, J=7,4 Hz, 3H) 17 (ref.) (A) 8-ciclopentil-2-({1-[(2-hidroxi-2-metilpropil) sulfonil]piperidin-4-il}amino)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 450 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 1 1 = 8,55 (s, H), 7,63 (d, J=9,3 Hz, H), 1 7,43 (d, J=5,4 Hz, H), 6,20 (d, J=9,3 Hz, 1 1 H), 5,81 (quin, J=8,9 Hz, H), 4,45 (br 1 1 s, H), 4,05-3,90 (m, H), 3,64 (td, J=3,4, 12,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,39-2,26 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 4H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 4H), 1,34 (s, 6H) 18 (ref.) (A) 8-ciclopentil-2-[(1-{[(metilsulfonil)metil] sulfonil}piperidin-4-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 470 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 1 1 = 8,55 (s, H), 7,63 (d, J=9,3 Hz, H), 1 7,45 (d, J=6,1 Hz, H), 6,20 (d, J=9,3 Hz, 1 1 H), 5,81 (quin, J=8,9 Hz, H), 5,11 (s, 1 2H), 4,04-3,92 (m, H), 3,74 (td, J=3,4, 12,8 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,04-1,92 (m, 4H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 4H)
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H NMR (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 19 (ref.) (A) 8-cicloheptil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 420 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,56 (br s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,66 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,35-6,12 (m, 1H), 5,68-5,21 (m, 1H), 4,03-3,75 (m, 1H), 3,60 (br s, 2H), 2,92-2,80 (m, 5H), 2,59 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,37 (br s, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,76 (br s, 2H), 1,70-1,54 (m, 8H), 1,49 (br s, 2H) 20 (ref.) (A) 4-[(8-cicloheptil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d] pirimidin-2-il)amino]-N-metilpiperidin-1- sulfonamidă 435 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,42-7,39 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,39-6,34 (m, 1H), 5,56-5,31 (m, 2H), 4,18-4,17 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 2H), 3,06-3,01 (t, J=11,0 Hz, 2H), 2,77 (d, J=5,6 Hz, 3H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,20-2,18 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 10H), 1,55-1,46 (m, 2H) 21 (ref.) (A) 4-[(8-cicloheptil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il)amino]piperidin-1-sulfonamidă 421 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,56 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,24-6,18 (m, 1H), 5,56-5,28 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,51 (br s, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,62-1,49 (m, 12H) 22 (ref.) (A) 8-ciclopentil-6-metil-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 406 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 (br s, 1H), 7,55 (br s, 2H), 6,00-5,73 (m, 1H), 4,06-3,76 (m, 1H), 3,56 (br s, 2H), 2,96-2,80 (m, 5H), 2,37-2,11 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 7H), 1,74 (br s, 2H), 1,67-1,47 (m, 4H) Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS[M+H]+ 1 19 H RMN (ppm); F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim, note 23 (ref.) (A) 4-[(8-ciclopentil-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il) amino]-N- metilpiperidin-1-sulfonamidă 421 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,35 (s, 1 1 H), 7,30 (d, J=1,3 Hz, H), 5,89 (quin, 1 1 J=8,9 Hz, H), 5,28 (br s, H), 4,20 (q, 1 1 J=5,3 Hz, H), 4,02 (br s, H), 3,73 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,77 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,35 (br s, 2H), 2,22-2,12 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,68 (m, 4H) 24 (ref.) (A) 4-[(8-ciclopentil-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]-N,N- dimetilpiperidin-1-sulfonamidă 435 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,35 (s, 1 1 H), 7,30 (d, J=1,3 Hz, H), 5,89 (quin, 1 1 J=8,9 Hz, H), 5,24 (br s, H), 4,03 (d, 1 J=5,8 Hz, H), 3,72 (d, J=13,3 Hz, 2H), 2,98-3,11 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,33 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,10-2,19 (m, 5H), 2,00-2,09 (m, 2H), 1,78-1,91 (m, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,56-1,65 ppm (m, 2H) 25 (ref.) (A) 4-[(8-ciclopentil-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il)amino]piperidin-1- sulfonamidă 407 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,50(s, 1 H), 7,66-7,53 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 1 1 5,87-5,78 (m, H), 3,84-3,77 (m, H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,32-2,16 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 7H), 1,72-1,54 (m, 6H) 26 (ref.) (A) 8-ciclopentil-2-({1-[(difluorometil)sulfonil]piperidin- 4-il}amino)-6-metilpirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă 442 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,35 (s, 1 1 H), 7,31 (s, H), 5,88 (quin, J=8,9 Hz, 1 1 1 H), 5,22 (br s, H), 4,11 (br s, H), 3,98 (d, J=13,6 Hz, 2H), 3,30 (t, J=11,5 Hz, 2H), 2,33 (br s, 2H), 2,23-2,13 (m, 5H), 2,05 (br s, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 4H) 19 F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -123,2 (s, 2F)
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim, note 27 (ref.) (A) 4-{[8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il] amino}-N,N-dimetilpiperidin-1-sulfonamidă 488 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,88 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 5,58-5,06 (m, 1H), 4,12-3,95 (m, 1H), 3,86 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,76-3,60 (m, 2H), 3,10-2,97 (m, 3H), 2,86-2,79 (m, 8H), 2,34 (br s, 2H), 2,14 (dd, J=3, 3, 13,1 Hz, 2H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H), 1,71-1,54 (m, 4H) 28 (ref.) (H) 6-amino-8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 407 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,40 (s, 1H), 7,13 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,02-5,85 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,86 (br s, 1H), 3,55 (d, J=12,1 Hz, 2H), 2,93-2,80 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,28 (d, J=10, 4 Hz, 2H), 1,97 (d, J=11,0 Hz, 4H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,69-1,51 (m, 4H) 29 (ref.) (D) 6-cloro-8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 426 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,68-8,51 (m, 1H), 8,04 (br s, 1H), 8,01-7,58 (m, 1H), 6,09-5,70 (m, 1H), 4,12-3,76 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 2H), 2,87 (d, J=11,3 Hz, 5H), 2,25 (br s, 1H), 2,12 (br s, 1H), 1,95 (br s, 4H), 1,77 (br s, 2H), 1,68-1,51 (m, 4H) 30 (ref.) (E) 8-ciclopentil-6-(difluorometil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 442 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,72 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 6,84 (t, J=55,0 Hz, 1H), 5,83 (quin, J=8,7 Hz, 1H), 4,01 (br s, 1H), 3,63 (d, J=12,3 Hz, 2H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,32 (br s, 2H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 4H) 19 F RMN (377MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = -116,8 (br s, 2F) Ex, Nr, (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS[M+H]+ 1 19 H RMN (ppm); F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim, note 31 (ref.) (A) (8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)(difluoro)acid acetic 486 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ 1 1 = 8,65 (s, H), 7,85 (s, H), 7,56 (br s, 1 1 H), 5,72-5,87 (m, H), 3,90-4,10 (m, 1 H), 3,56-3,68 (m, 2H), 2,89-2,96 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,22-2,36 (m, 2H), 19 1,94-2,07 (m, 4H), 1,56-1,84 (m, 6H) F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ = -100,9 (br s, 2F) 32 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,3R*)-3-hidroxiciclohexil]-6- metil-2-{[1- (metilsulfonil)pipe rid in-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (s, 1 1 1 H), 7,30 (s, H), 5,97 (br s, H), 5,38 1 1 1 (br s, H), 4,35 (br s, H), 3,97 (br s, H), 3,81 (dd, J=5,3, 10,3 Hz, 2H), 3,01-2,88 (m, 3H), 2,87-2,79 (m, 3H), 2,69 (d, 1 J=10, 0 Hz, H), 2,22 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,94-1,67 (m, 8H) [α]D20 +11,8 (c 0,13, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 33 33 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexil]-6-metil-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (s, 1 1 H), 7,30 (d, J=1,0 Hz, H), 5,97 (br s, 1 1 1 H), 5,35 (br s, H), 4,35 (br s, H), 3,96 1 (br s, H), 3,81 (dd, J=5,9, 10,2 Hz, 2H), 3,01-2,87 (m, 3H), 2,86-2,79 (m, 3H), 1 2,75-2,61 (m, H), 2,22 (d, J=12,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,91-1,65 (m, 8H) [α]D20 -17,8 (c 0,13, CHCl3) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 32 34 (ref.) (D) (+)-6-chloro-8-[(1R*,3R*)-3- hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 478 [M+Na]+ 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 8,65-8,52 (m, H), 8,11-7,97 (m, 2H), 1 1 6,18-5,67 (m, H), 4,52 (br s, H), 4,12 1 1 (br s, H), 3,82 (br s, H), 3,59 (br s, 2H), 3,00-2,76 (m, 6H), 2,26-1,89 (m, 2H), 1,85-1,32 (m, 9H) [α]D20 +4,3 (c 0,2, DMSO) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută, Enantiomer din Ex. 35 Ex, Nr, (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereocim, note 35 (ref.) (D) (-)-6-cloro-8-[(1R*,3R*)-3- hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 478 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,62-8,54 (m, 1H), 8,10-7,92 (m, 2H), 6,16-5,65 (m, 1H), 4,51 (br s, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,60 (br s, 2H), 2,95-2,74 (m, 6H), 2,20-1,89 (m, 2H), 1,89-1,36 (m, 9H) [α]D20-8,7 (c 0,2, DMSO) 93% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 34 36 (ref.) (A) 8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 406 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,01-5,86 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,79 (d, J=10,5 Hz, 2H), 2,93 (br s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,79-2,51 (m, 1H), 2,34 (br s, 1H), 2,19 (d, J=12,3 Hz, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,89 (dd, J=7,7, 18,7 Hz, 4H), 1,76-1,61 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 1H), 0,78 (d, J=7,0Hz, 3H) 95% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 37 (ref.) (A) 6-metil-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 420 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,04-5,91 (m, 1H), 4,08-3,95 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,01-2,88 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,41-2,28 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,73 (br s, 4H), 1,63-1,53 (m, 1H), 0,76 (d, J=7,0 Hz, 3H); 96% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 38 (ref.) (D) 6-cloro-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-i]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 440 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,99 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,10-3,93 (m, 1H), 3,79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,92 (br s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,18 (d, J=12,0 Hz, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 4H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 1H), 0,77 (d, J=7,0 Hz, 3H); 96% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 39 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS[M+H]+ 1 19 H RMN (ppm); F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim, note 39 (ref.) (D) 6-cloro-8-[(1S,2R)-2-metilciclopentil]-2-{ [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 462 [M+Na]+ 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1 1 H), 7,65 (s, H), 6,00 (dt, J=7,0, 9,8 Hz, 1 1 H), 4,02 (td, J=2,1, 4,1 Hz, H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 1 2,83 (s, 3H), 2,35 (tt, J=7,0, 10,4 Hz, H), 1 2,24-2,16 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, H), 2,01-1,82 (m, 3H), 1,77-1,61 (m, 3H), 1 1,59-1,48 (m, H), 0,78 (d, J=7,0 Hz, 3H); 97% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 38 40 (ref.) (A) 6-(2-hidroxietil)-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 450 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1 1 1 H), 7,38 (s, H), 6,06-5,92 (m, H), 1 4,10-3,97 (m, H), 3,90-3,72 (m, 4H), 3,03-2,89 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 5H), 1 2,42-2,29 (m, H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1 2,12-2,01 (m, H), 2,01-1,81 (m, 3H), 1,79-1,48 (m, 4H), 0,77 (d, J=7,0 Hz, 3H); 95% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 41 41 (ref.) (A) 6-(2-hidroxietil)-8-[(1S,2R)-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 450 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1 1 1 H), 7,38 (s, H), 6,04-5,94 (m, H), 1 4,08-3,98 (m, H), 3,91-3,74 (m, 4H), 3,02-2,89 (m, 3H), 2,86-2,78 (m, 5H), 1 2,42-2,29 (m, H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1 2,11-2,01 (m, H), 2,01-1,80 (m, 3H), 1 1,70-1,63 (m, 2H), 1,62-1,49 (m, H), 0,77 (d, J=7,0 Hz, 3H); >99% ee ; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 40 42 (ref.) (A) N-metil-4-({6-metil-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2- il}amino)piperidin-1-sulfonamidă 435 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,45-8,24 1 1 1 (m, H), 7,29 (s, H), 6,03-5,93 (m, H), 1 1 5,38-5,11 (m, H), 4,22-4,10 (m, H), 1 4,08-3,94 (m, H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,76 (d, J=5,5 Hz, 1 3H), 2,41-2,27 (m, H), 2,20-2,13 (m, 1 4H), 2,10-2,01 (m, H), 2,00-1,79 (m, 3H), 1,73-1,59 (m, 5H), 0,76 (d, J=7,0 Hz, 3H); 96% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 43 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 43 (ref.) (A) N-metil-4-({6-metil-8-[(1 S,2R)-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-sulfonamidă 435 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,34 (s, 1H), 7,30 (d, J=0,8 Hz, 1H), 6,01-5,93 (m, 1H), 4,20 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,72 (dd, J=2,8, 12,3 Hz, 2H), 3,08-2,97 (m, 2H), 2,76 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,17 (d, J=3,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,99-1,81 (m, 3H), 1,73-1,56 (m,5H), 0,76 (d, J=7,0, 3H); 96% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 42 44 (ref.) (A) N-metil-4-({8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il} amino)piperidin-1-sulfonamidă 421 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,00-5,87 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,02 (br s, 2H), 2,75 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,89 (d, J=9,8 Hz, 3H), 1,75-1,55 (m, 4H), 0,78 (d, J=7,0 Hz, 3H); >99% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 45 45 (ref.) (A) N-metil-4-({8-[(1 S,2R)-2-metilciclopentil]-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il} amino)piperidin-1-sulfonamidă 421 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,93 (dt, J=7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,24 (q, J=4,9 Hz, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,76 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,41-2,28 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 3H), 1,73-1,61 (m, 4H), 0,78 (d, J=7,0 Hz, 3H); 97% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 44 46 (ref.) (A) 4-({6-(2-hidroxietil)-8-[(1S,2R)-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1- sulfonamidă 487 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,07-5,91 (m, 1H), 5,69-5,30 (m, 1H), 4,47-4,26 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 1H), 3,85 (br s, 2H), 3,78-3,63 (m, 2H), 3,12-2,92 (m, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,76 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 3H), 1,70-1,48 (m, 3H), 0,77 (d, J=7,0 Hz, 3H); >99% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 4
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 47 (ref.) (F) 2-(8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il) acetamidă 463 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 5,95-6,09 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,04 (br s, 1H), 3,70-3,89 (m, 2H), 3,36-3,56 (m, 2H), 2,95 (br s, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,67 (br s, 1H), 2,30-2,44 (m, 1H), 2,20 (d, J=10,3 Hz, 2H), 2,01-2,13 (m, 1H), 1,83-1,98 (m, 3H), 1,72 (d, J=11,5 Hz, 2H), 1,51-1,62 (m, 1H), 0,76 ppm (d, J=7,0 Hz, 3H); 96% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 48 (ref.) (A) 6-(metoximetil)-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2- {[1-(metilsulfonil) piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 472 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,97 (dt, J=7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J=1,3 Hz, 2H), 4,08-3,97 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H), 0,76 (d, J=7,3 Hz, 3H); 95% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 49 49 (ref.) (A) 6-(metoximetil)-8-[(1S,2R)-2- metilciclopentil]- 2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 450 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,97 (td, J=9,8, 7,5 Hz, 1H), 5,31 (br s,, 1H), 4,40 (d, J=1,3 Hz, 2H), 4,04 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,80 (d, J=10,8 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,88-3,03 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,68 (d, J=16, 1 Hz, 1H), 2,35 (tquin, J=10,4, 7,1 Hz, 1H), 2,21 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,80-1,99 (m, 3H), 1,67-1,77 (m, 2H), 1,49-1,61 (m, 1H), 0,77 ppm (d, J=7,0 Hz, 3H); 97% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 48 50 (ref.) (A) 6-(hidroximetil)-8-[(1R,2S)-2-metilciclopentil]-2- {[1-(metilsulfonil) piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 458 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,97 (dt, J=7,3, 9,8 Hz, 1H), 4,56 (br s, 2H), 4,04 (dt, J=1,6, 3,2 Hz, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,19-3,06 (m, 1H), 3,01-2,88 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,36 (ddd, J=3,0, 7,2, 10,1 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 3H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H), 0,77 (d, J=7,0 Hz, 3H); 97% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 51 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 51 (ref.) (A) 6-(hidroximetil)-8-[(1S,2R)-2-metilciclopentil]-2- {[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 458 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,01-5,93 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,09-3,98 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 2H), 3,19-3,04 (m, 1H), 3,01-2,87 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 2H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 3H), 1,79-1,63 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 1H), 0,77 (d, J=7,0 Hz, 3H); 97% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 50 52 (ref.) (A) 2-({1-[(2-metoxietil)sulfonil]piperidin-4-il}amino)- 8-[(1 R,2S)-2-metilciclopentil]pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 472 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,05-5,87 (m, 1H), 5,38 (br s, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,86-3,71 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,23 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,69 (br s,, 1H), 2,45-2,26 (m, 1H), 2,21-2,10 (d, J=12,8 Hz, 2H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 3H), 1,64-1,47 (m, 3H), 0,79 (d, J=7,0 Hz, 3H); >99% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 53 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 408 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,59 (br s, 1H), 7,90-7,69 (m, 1H), 7,67 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,21 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,11 (br s, 1H), 4,63-4,46 (m, 1H), 4,42 (br s, 1H), 4,08-3,79 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,20 (br s, 2H), 2,06-1,83 (m, 4H), 1,70-1,52 (m, 4H); [α]D22 +15,0 (c 0,1, MeOH) >99% ee Stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 54 54 (ref.) (A) (-)-8-[(1 R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 408 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,59 (br s, 1H), 7,91-7,69 (m, 1H), 7,67 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,11 (br s, 1H), 4,62-4,47 (m, 1H), 4,42 (br s, 1H), 4,13-3,80 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,87-2,82 (m, 2H), 2,20 (br s, 2H), 2,06-1,83 (m, 4H), 1,69-1,53 (m, 4H); [α]D22 -16,1 (c 0,1, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 53 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 55 (ref.) (A) 4-({8-[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-6-metil-7- oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2- il}amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă 459.0 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (s, 1H), 7,33 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,84-5,68 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 3,73 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,76 (d, J=5,2, 3H), 2,42-2,26 (m, 2H), 2,15 (d, J=1,3 Hz, 5H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,90 (dd, J=6,1, 12,7 Hz, 1H), 1,77-1,63 (m, 3H); 98% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 56 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il} amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă 459 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,67 (br s, 2H), 4,77-4,35 (m, 1H), 4,03 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,75 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,03 (t, J=10,8 Hz, 2H), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,75 (d, J=5,3 Hz, 3H), 2,28-2,09 (m, 3H), 2,06-1,80 (m, 4H), 1,72-1,58 (m, 3H), 1,17 (s, 3H); [α]D20 -13,0 (c 0,20, CHCl3) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 57 57 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il} amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă 459 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,71 (br s, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,26 (br s, 1H), 4,01 (br s, 1H), 3,65-3,83 (m, 2H), 2,97-3,13 (m, 2H), 2,78-2,95 (m, 1H), 2,76 (d, J=5,5 Hz, 3H), 2,11-2,29 (m, 3H), 1,80-2,08 (m, 4H), 1,62-1,74 (m, 3H), 1,17 ppm (s, 3H); [α]D20 +8,6 (c 0,17, CHCl3) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 56 58 (ref.) (A) (-)-2-({1-[(fluorometil)sulfonil]piperidin-4-il} amino)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- onă 462 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,82-5,66 (m, 1H), 5,49 (br s, 1H), 5,14 (d, J=48 Hz, 2H), 4,05 (br s, 1H), 3,97-3,86 (m, 2H), 3,26-3,11 (m, 2H), 2,83 (br s, 1H), 2,30-2,16 (m, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,67 (br s, 2H), 1,17 (s, 3H) [α]D22 -18,7 (c 0,5, CHCl3) [α]D22 -30,1 (c 0,5, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 59 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim, note 59 (ref.) (A) (+)-2-({1-[(fluorometil)sulfonil]piperidin-4-il} amino)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 462 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,26-5,02 (m, 2H), 4,07 (br s, 1H), 3,93 (t, J=11,9 Hz, 2H), 3,27-3,11 (m, 2H), 2,93-2,73 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,18 (s, 3H) 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ = -215,3 (s, 1F) [α]D22 +33,3 (c 0,5, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 58 60 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-metoxi-2- metilpropil)piperidin-1-sulfonamidă 531 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,72 (br s, 1H), 5,55-5,23 (m, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,13-3,89 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,03 (d, J=5,8 Hz, 4H), 2,94-2,77 (m, 1H), 2,68-2,36 (m, 1H), 2,17 (d, J=13,3 Hz, 3H), 2,04-1,82 (m, 4H), 1,66 (d, J=10,5 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,17 (s, 3H); [α]D20 -13,3 (c 0,27, MeOH) 98% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 61 61 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-metoxi-2- metilpropil)piperidin-1-sulfonamidă 531 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,72 (br s, 1H), 5,55-5,26 (m, 1H), 4,61 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,00 (br s, 1H), 3,74 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,05-2,96 (m, 4H), 2,86 (br s, 1H), 2,70-2,30 (m, 1H), 2,25-2,13 (m, 3H), 2,04-1,83 (m, 4H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,17 (s, 3H); [α]D20 +13,8 (c 0,27, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 60
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 62 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il} amino)-N-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] piperidin-1-sulfonamidă 529 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,55 (brs, 1H), 7,71 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,12-5,95 (m, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 2H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 1H), 2,26-2,03 (m, 4H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,12 (s, 3H); [α]D20 -10,8 (c 0,12, MeOH) >99% de; Diastereomer unic, Stereochimie absolută cunoscută (S) la centrul THF; stereochimie relativă (nu absolută) cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Format din (S)-tetrahidro-furfurilamină şi Intermediarul 1 racemic. 63 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il} amino)-N-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] piperidin-1-sulfonamidă 529 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (brs, 1H), 7,71 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,37-6,24 (m, 1H), 6,07 (br s, 1H), 4,14-3,98 (m, 2H), 3,89 (td, J=6,6, 8,1 Hz, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,69 (br d, J=11, 0 Hz, 2H), 3,15-3,04 (m, 2H), 2,99 (br s, 2H), 2,68-2,52 (m, 1H), 2,35 (br d, J=11,5 Hz, 1H), 2,27-2,02 (m, 4H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,69-1,51 (m, 2H), 1,12 (s, 3H); [α]D20 +10 (c 0,12, MeOH) >99% de; Diastereomer unic. Stereochimie absolută cunoscută (S) la centrul THF; stereochimie relativă (nu absolută) cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Format din (S)-tetrahidro-furfurilamină şi Intermediarul 1 racemic. 64 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il) amino)-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] piperidin-1-sulfonamidă 529 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,79-3,63 (m, 3H), 3,12-2,92 (m, 4H), 2,59 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,25-1,85 (m, 8H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,73-1,54 (m, 3H), 1,10 (s, 3H); [α]D20 -13,9 (c 0,13, MeOH) >99% de; Diastereomer unic, Stereochimie absolută cunoscută (R) la centrul THF; stereochimie relativă (nu absolută) cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Format din (R)-tetrahidro-furfurilamină şi Intermediarul 1 racemic. Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RNM (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 65 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il} amino)-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] piperidine-1-sulfonamidă 529 [M+Na]+ 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ = 8,53 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,05 (br s, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,79-3,62 (m, 3H), 3,13-2,91 (m, 4H), 2,59 (s, 1H), 2,40-2,26 (m, 1H), 2,23-1,88 (m, 8H), 1,81-1,56 (m, 4H), 1,10 (s, 3H); [α]D20 +8,4 (c 0,10, MeOH) >99% de; Diastereomer unic. Stereochimie absolută cunoscută (R) la centerul THF; stereochimie relativă (nu absolută) cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Format din (R)-tetrahidro-furfurilamină şi Intermediarul 1 racemic. 66 (ref.) (A) (-)-N-(2,2-difluoropropil)-4-({8-[(1 R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino) piperidin-1-sulfonamidă 523 [M+Na]+ 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ = 8,57 (brs, 1H), 7,71 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,07 (br s, 1H), 4,08 (br s, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,39 (t, J=13,1 Hz, 2H), 3,00 (br s, 2H), 2,61 (br s, 1H), 2,35 (q, J=10,5 Hz, 1H), 2,28-2,06 (m, 3H), 2,00 (br s, 2H), 1,80 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,67 (t, J=18,8 Hz, 5H), 1,12 (s, 3H); 19F RNM (377MHz, DMSO-d6) δ = -94,4la- 94,6 (m, 2F) [α]D20 -11,3 (c 0,15, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 67 67 (ref.) (A) (+)-N-(2,2-difluoropropil)-4-({8-[(1R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino) piperidin-1-sulfonamidă 523 [M+Na]+ 1H RNM (400 MHz, CD3OD) δ = 8,53 (brs, 1H), 7,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,11-5,89 (m, 1H), 4,15-3,96 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 2H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,33 (q, J=10,3 Hz, 1H), 2,23-2,04 (m, 3H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,78 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,69-1,58 (m, 5H), 1,10 (s, 3H) 19F RNM (377MHz, DMSO-d6) δ = -94,4la- 94,6 (m, 2F) [α]D20 +8,4 (c 0,13, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 66 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 68 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)piperidin-1-sulfonamidă 529 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,39-6,31 (m, 1H), 5,77-5,48 (m, 2H), 4,48-4,36 (m, 1H), 3,98 (d, J=11,3 Hz, 3H), 3,74 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,50-3,37 (m, 3H), 2,99 (br s, 3H), 2,59-2,30 (m, 1H), 2,27-2,11 (m, 3H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,17 (s, 3H); [α ]D20 -12,7 (c 0,44, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 69 69 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)piperidin-1-sulfonamidă 529 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,81-5,65 (m, 1H), 5,60-5,40 (m, 1H), 4,39-4,24 (m, 1H), 3,98 (d, J=11,5 Hz, 3H), 3,73 (br s, 2H), 3,51-3,39 (m, 3H), 2,98 (br s, 3H), 2,57-2,31 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 3H), 1,99 (d, J=10,3 Hz, 4H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,56 (dd, J=4,3, 12,8 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H); [α ]D20 +12,8 (c 0,25, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 68 70 (ref.) (A) 2-[(1-{[(3ξ)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3- il]sulfonil}piperidin-4-il)amino]-8-[(1 R,2R)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]pirido[2,3-d] pirimidin- 7(8H)-onă - Izomer (A) 526 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,54-7,41 (m, 1H), 6,36 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,73 (br s, 1H), 5,46 (br s, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,94-3,79 (m, 3H), 3,48-3,26 (m, 3H), 3,22-3,03 (m, 3H), 2,82 (br s, 1H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 3H), 2,06-1,78 (m, 4H), 1,65-1,56 (m, 3H), 1,17 (s, 3H); [α ]D20 -32,0 (c 0,2, CHCl3) >99% de; Diastereomer unic, Stereochimie absolută cunoscută (R,R) la centrele chirale ciclopentil, dar necunoscută la centrul sulfolan. Format din (±)-tetrahidro-3-clorură de tiofen sulfonil-1,1-dioxid şi enantiomer unic intermediarul 2B din Ex. 2 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 71 (ref.) (A) 2-[(1-{[(3ξ)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3- il]sulfonil}piperidin-4-il)amino]-8-[(1 R,2R)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă - Izomer B 526 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,73 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,46 (br s, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,94-3,81 (m, 3H), 3,45-3,29 (m, 3H), 3,21-3,08 (m, 3H), 2,82 (br s, 1H), 2,66-2,51 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 3H), 2,05-1,80 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 3H), 1,17 (s, 3H); [α]D20 -1,3 (c 0,2, CHCl3) >99% de; Diastereomer unic, stereochimie absolută cunoscută (R,R) la centrele chirale ciclopentil, dar necunoscută la centrul sulfolan. Format din (±)-tetrahidro-3-clorură de tiofen sulfonil-1,1-dioxid şi enantiomer unic intermediarul 2B din Ex. 2 72 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-({1-[(2-metoxietil)sulfonil]piperidin-4- il}amino)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă 488 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,71 (t, J=8,3 Hz, 1H), 5,44 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,82-3,74 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,22 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,61-2,35 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 3H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,17 (s, 3H); [α]D20 -14,5 (c 0,17, MeOH) 95% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 73 73 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-({1-[(2-metoxietil) sulfonil]piperidin-4-il)amino)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă 488 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,72 (t, J=8,5 Hz, 1H), 5,48 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,86-3,69 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,23 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,08-2,96 (m, 2H), 2,88 (br s, 1H), 2,62-2,38 (m, 1H), 2,30-2,11 (m, 3H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,17 (s, 3H); [α]D20 +14,2 (c 0,15, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 72 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 74 (ref.) (A) (-)-2-{[1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il] amino}-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 470 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,16-4,04 (m, 1H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,17-3,04 (m, 2H), 2,64-2,46 (m, 2H), 2,40-1,88 (m, 6H), 1,82-1,55 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,09-1,02 (m, 4H); [α]D20 -14,2 (c 0,12, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 75 75 (ref.) (A) (+)-2-{[1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il] amino}-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)- onă 470 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,14-5,90 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 1H), 3,83-3,69 (m, 2H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,66-2,44 (m, 2H), 2,37-1,93 (m, 6H), 1,82-1,55 (m, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,09-1,02 (m, 4H); [α]D20 +11,9 (c 0,16, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 74 76 (ref.) (A) (-)-2-{[1-(etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8- [(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,17-4,03 (m, 1H), 3,85-3,69 (m, 2H), 3,15-3,00 (m, 4H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,40-1,92 (m, 6H), 1,81-1,52 (m, 3H), 1,34 (t, J=7, 6 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H); [α]D20 -16,9 (c 0,16, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 77 77 (ref.) (A) (+)-2-{[1-(etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8- [(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,13-5,88 (m, 1H), 4,16-4,02 (m, 1H), 3,84-3,69 (m, 2H), 3,16-2,99 (m, 4H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,39-1,91 (m, 6H), 1,81-1,51 (m, 3H), 1,34 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H); [α]D20 +16,9 (c 0,13, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 76
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 78 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- {[1-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 513 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,53 (brs, 1H), 8,08 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,05-5,88 (m, 1H), 4,10-3,97 (m, 1H), 3,87 (br d, J=12,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J=11,6 Hz, 2H), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,80-1,53 (m, 3H), 1,09 (s, 3H); [α]D20 -7,5 (c 0,12, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 79 79 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-{[1-(1,3-tiazol-2-ilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă 513 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (brs, 1H), 8,10 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,00 (br s, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,89 (br d, J=12,3 Hz, 2H), 3,02 (br t, J=12, 2 Hz, 2H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,38-2,19 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 3H), 1,09 (s, 3H); [α]D20 +8,8 (c 0,08, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 78 80 (ref.) (A) (-)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- {[1-(1 ,3,4-tiadiazol-2-ilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă 514 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 9,73 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,70 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,07-5,93 (m, 1H), 4,16-4,05 (m, 1H), 3,95 (br d, J=12,5 Hz, 2H), 3,16 (t, J=12,0 Hz, 2H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,40-2,26 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,82-1,59 (m, 3H), 1,10 (s, 3H); [α]D20 -13,3 (c 0,12, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 81 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 81 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-{[1-(1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 514 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 9,73 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,70 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,02 (br s, 1H), 4,10 (br s, 1H), 3,95 (br d, J=12,3 Hz, 2H), 3,16 (br t, J=12,0 Hz, 2H), 2,57 (br s, 1H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,18-1,91 (m, 4H), 1,83-1,57 (m, 3H), 1,10 (s, 3H); [α]D20 + 10 (c 0,11, MeOH) 95% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 80 82 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-({1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil] piperidin-4-il}amino)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 470 [M- H2O+ H]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,00 (br s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,66 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,66-2,49 (m, 3H), 2,38-2,26 (m, 1H), 2,23 (br s, 1H), 2,19-2,02 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,74 (br s, 3H), 1,10(s, 3H); [α]D20 -6,6 (c 0,21, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 83 83 (ref.) (A) (+)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-({1-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)sulfonil]piperidin-4-il}amino) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 470 [M- H O+ H]+ 2 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,00 (br s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,66 (br d, J=12,5 Hz, 2H), 2,66-2,52 (m, 3H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,16-1,80 (m, 5H), 1,74 (br s, 3H), 1,10(s, 3H); [α]D20 +4,7 (c 0,19, MeOH) 93% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 82 84 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-({1-[(1-metil-1H- imidazol-4- il)sulfonil]piperidin-4-il}amino)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 470 [M- H2O+ H]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,53 (s, 1H), 7,81 (d, J=1, 0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,00 (br s, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,85-3,71 (m, 5H), 2,80 (t, J=11,8 Hz, 2H), 2,66-2,50 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,26-1,88 (m, 5H), 1,81-1,53 (m, 3H), 1,10 (s, 3H); [α]D20 -10,8 (c 0,15, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 85 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 85 (ref.) (A) (+)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-({1-[(1-metil-1H-imidazol-4- il)sulfonil]piperidin-4-il}amino)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 470 [M- H O+ H]+ 2 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,53 (brs, 1H), 7,82 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,00 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,85-3,70 (m, 5H), 2,79 (t, J=11,5 Hz, 2H), 2,65-2,51 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,24-1,91 (m, 5H), 1,80-1,55 (m, 3H), 1,10 (s, 3H); [α]D20 +6,0 (c 0,17, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 84 86 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- ({1-[(2,2,2-trifluoroetil) sulfonil]piperidin-4-il}amino)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă 512 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,56 (brs, 1H), 7,71 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J=9, 3 Hz, 1H), 6,07 (br s, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 3H), 3,84 (t, J=11,2 Hz, 2H), 3,13 (t, J=11, 7 Hz, 2H), 2,60 (br s, 1H), 2,41-2,18 (m, 2H), 2,14 (d, J=13,6 Hz, 2H), 2,00 (br s, 2H), 1,80 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,68 (br s, 2H), 1,12 (s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -60,1la- 60,3 (m, 3F) [α]D20 -18,3 (c 0,12, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 87 87 (ref.) (A) (+)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- ({1-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4- il}amino)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă 512 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,56 (brs, 1H), 7,71 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,06 (br s, 1H), 4,17 (q, J=9,7 Hz, 3H), 3,84 (br t, J=11 ,2 Hz, 2H), 3,13 (br t, J=11, 2 Hz, 2H), 2,60 (br s, 1H), 2,41-2,19 (m, 2H), 2,16-1,92 (m, 4H), 1,80 (br d, J=14,3 Hz, 1H), 1,68 (br s, 2H), 1,12 (s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -60,1la- 60,3 (m, 3F) [α]D20 +19,1 (c 0,11, MeOH) 97% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 86
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 88 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-({1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-4- il}amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 476 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,57 (brs, 1H), 7,72 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,08 (br s, 1H), 4,21 (br s, 1H), 4,05-3,89 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,44-2,26 (m, 2H), 2,16 (d, J=10,3 Hz, 1H), 2,13-1,93 (m, 2H), 2,11-1,92 (m, 1H), 1,84-1,55 (m,3H), 1,12 (s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -75,6 (br s, 3F) [α]D20 -20,5 (c 0,18, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 89 89 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-({1-[(trifluorometil) sulfonil]piperidin-4-il}amino)pirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-onă 476 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,57 (brs, 1H), 7,72 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,07 (br s, 1H), 4,21 (br s, 1H), 4,04-3,88 (m, 2H), 3,39 (br s, 2H), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,41-2,23 (m, 2H), 2,22-2,05 (m, 2H), 2,01 (br d, J=15, 6 Hz, 2H), 1,79 (br d, J=13,1 Hz, 1H), 1,73-1,50 (m, 2H), 1,12 (s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -75,6 (br s, 3F) [α]D20 +19,2 (c 0,12, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 88 90 (ref.) (A) (-)-2-({1-[(ciclopropilmetil)sulfonil]piperidin-4- il}amino)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 484 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,77-5,65 (m, 1H), 5,49-5,25 (m, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,09-2,98 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 3H), 2,65-2,36 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 3H), 2,07-1,79 (m, 4H), 1,76-1,61 (m, 2H), 1,20-1,09 (m, 4H), 0,78-0,69 (m, 2H), 0,43-0,34 (m, 2H); [α]D20 -13,1 (c 0,15, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 91
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 91 (ref.) (A) (+)-2-({1-[(ciclopropilmetil)sulfonil]piperidin-4- il}amino)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 484 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,72 (t, J=8,3 Hz, 1H), 5,52-5,29 (m, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,93-2,77 (m, 3H), 2,62-2,33 (m, 1H), 2,30-2,12 (m, 3H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,67 (d, J=4,8 Hz, 2H), 1,19-1,09 (m, 4H), 0,77-0,70 (m, 2H), 0,41-0,36 (m, 2H); [α]D20 +8,4 (c 0,21, MeOH) 93% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 90 92 (ref.) (A) (-)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,75 (t, J=8,3 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,81 (t, J=10,6 Hz, 2H), 3,01-2,88 (m, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,33-2,18 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,10-1,79 (m, 4H), 1,75-1,53 (m, 3H), 1,16 (s, 3H); [α]D22 -29,8 (c 0,1, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 93 93 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,75 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,00 (br s, 1H), 3,81 (t, J=10,6 Hz, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,33-2,18 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,09-1,80 (m, 4H), 1,77-1,58 (m, 3H), 1,16 (s, 3H); [α]D22 +31,5 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 92 94 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N- metilpiperidin-1-sulfonamide 451 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,49 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (br s, 1H), 6,76 (br s, 1H), 5,87 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,07 (br s, 1H), 3,93 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,56 (t, J=11,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,55 (d, J=4,6 Hz, 4H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,00-1,83 (m, 4H), 1,75-1,52 (m, 3H), 0,99 (s, 3H); [α]D22 -40,5 (c 0,1, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 95
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 95 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N- metilpiperidin-1-sulfonamidă 451 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,49 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,32 (br s, 1H), 6,77 (br s, 1H), 5,94-5,79 (m, 1H), 4,06 (br s, 1H), 3,92 (br s, 1H), 3,56 (br s, 2H), 2,86 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,24 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,03 (br s, 3H), 2,00-1,81 (m, 4H), 1,77-1,48 (m,3H), 0,99 (br s, 3H); [α]D22 +24,9 (c 0,1, MeOH) 90% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 94 96 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piperidin-1-sulfonamidă 543 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (s, 1H), 7,32 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,78-5,64 (m, 1H), 5,58-5,33 (br s, 1H), 4,45-4,25 (m, 1H), 4,05-3,92 (m, 3H), 3,73 (d, J=11,3 Hz, 2H), 3,51-3,39 (m, 3H), 3,12-2,92 (m, 2H), 2,85 (br s, 1H), 2,28-2,11 (m, 6H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 3H), 1,40-1,24 (m, 2H), 1,15 (s, 3H); [α]D22 -5,0 (c 0,1, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 97 97 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-1- sulfonamidă 543 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,71 (br s, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J=11,5 Hz, 3H), 3,73 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,53-3,34 (m, 3H), 3,09-2,91 (m, 2H), 2,85 (br s, 1H), 2,30-2,11 (m, 6H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,67-1,49 (m, 4H), 1,46-1,23 (m, 1H), 1,14 (s, 3H) ; [α]D22 +5,7 (c 0,1, CHCl3) 96% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 96 98 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N- (2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-1- sulfonamidă 545 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,51-5,18 (m, 1H), 4,62 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 3,74 (d, J=11,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,05-2,96 (m, 4H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,68-2,38 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 5H), 2,04-1,82 (m, 4H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,15 (s, 3H); [α]D22 -10,9 (c 0,33, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 99 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 99 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il) amino)- N-(2-metoxi-2-metilpropil)piperidin-1- sulfonamidă 545 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=1, 3 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,51-5,18 (m, 1H), 4,63 (t, J=5, 4 Hz, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,74 (d, J=11,3 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,06-2,95 (m, 4H), 2,86 (br s, 1H), 2,70-2,37 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,15 (s, 5H), 2,04-1,83 (m, 4H), 1,64 (br s, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,15 (s, 3H); [α]D22 +7,6 (c 0,25, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 98 100 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il} amino)-N-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] piperidin-1-sulfonamidă 543 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,73 (t, J=7,9 Hz, 1H), 5,37 (br s, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,81-3,66 (m, 3H), 3,25 (ddd, J=3,4, 7,3, 12,9 Hz, 1H), 3,09-2,96 (m, 3H), 2,85 (br s, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 5H), 2,06-1,83 (m, 7H), 1,71-1,62 (m, 4H), 1,15 (s, 3H); [α]D20 -7,0 (c 0,1, MeOH) 94% de; Diastereomer unic, Stereochimie absolută cunoscută (S) la centrul THF; stereochimie relativă (dar nu absolută) cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Făcută din (S)-tetrahidro-furfurilaminăşi Intermediarul 1 racemic. 101 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il} amino)-N-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] piperidin-1-sulfonamidă 543 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,33 (d, J=1 ,3 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,2 Hz, 1H), 5,36 (br s, 1H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,09-3,93 (m, 2H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 3H), 3,25 (ddd, J=3,4, 7,2, 12,7 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 3H), 2,85 (br s, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 5H), 2,07-1,81 (m, 7H), 1,70-1,61 (m, 4H), 1,16 (s, 3H); [α]D20 +11 (c 0,1, MeOH) >99% de; Diastereomer unic, Stereochimie absolută cunoscută (S) la centrul THF; stereochimie relativă (dar nu absolută) cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Făcută din (S)-tetrahidro-furfurilaminăşi Intermediarul 1 racemic. Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 102 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il} amino)-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] piperidin-1-sulfonamidă 543 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,32 (d, J=1 ,3 Hz, 1H), 5,72 (t, J=8,7 Hz, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,95-4,77 (m, 1H), 4,08-3,92 (m, 2H), 3,86 (td, J=6,6, 8,5 Hz, 1H), 3,80-3,64 (m, 3H), 3,24 (ddd, J=3, 4, 7,0, 12,9 Hz, 1H), 3,08-2,94 (m, 3H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,14 (d, J=1,0 Hz, 5H), 2,04-1,80 (m, 7H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,14 (s, 3H); [α]D20 -23 (c 0,2, MeOH) >99% de; Diastereomer unic, Stereochimie absolută cunoscută (S) la centrul THF; stereochimie relativă (dar nu absolută) cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Făcută din (R)-tetrahidro-furfurilaminăşi Intermediarul 1 racemic. 103 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il} amino)-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] piperidin-1-sulfonamidă 543 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,32 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,72 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,55 (br s, 1H), 4,89-4,78 (m, 1H), 4,09-3,92 (m, 2H), 3,86 (td, J=6,6, 8,3 Hz, 1H), 3,80-3,65 (m, 3H), 3,24 (ddd, J=3, 5, 7,2, 12,9 Hz, 1H), 3,08-2,95 (m, 3H), 2,84 (br s, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,14 (d, J=1,0 Hz, 5H), 2,06-1,83 (m, 7H), 1,76-1,63 (m, 4H), 1,14 (s, 3H); [α]D20 +15,3 (c 0,2, MeOH) >99% de; Diastereomer unic, Stereochimie absolută cunoscută (S) la centrul THF; stereochimie relativă (dar nu absolută) cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Făcută din (R)-tetrahidro-furfurilaminăşi Intermediarul 1 racemic. 104 (ref.) (A) (-)-N-(2,2-difluoropropil)-4-({8-[(1R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino) piperidin-1-sulfonamidă 537 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (s, 1H), 7,33 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,72 (br s, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,82 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,74 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,42 (dt, J=6,9, 13,4 Hz, 2H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,85 (br s, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 5H), 2,05-1,82 (m, 4H), 1,69 (t, J=18,6 Hz, 6H), 1,15 (s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -94,5 (br s, 2F) [α]D20 -11 (c 0,1, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 105 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim, note 105 (ref.) (A) (+)-N-(2,2-difluoropropil)-4-({8-[(1R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-6-metil-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)piperidin- 1-sulfonamidă 537 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,37 (s, 1H), 7,33 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,72 (br s, 1H), 5,50 (br s, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,00 (br s, 1H), 3,75 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,42 (dt, J=6,8, 13,3 Hz, 2H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,85 (br s, 1H), 2,27-2,13 (m, 6H), 2,05-1,83 (m, 4H), 1,76-1,63 (m, 6H), 1,15 (s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -94,49 (br s, 2F) [α]D20 +8,3 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 104 106 (ref.) (A) (-)-2-[(1-{[((3ξ)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3- il]sulfonil}piperidin-4-il)amino]-8-[(1 R*, 2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-6-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer A 562 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=1 ,3 Hz, 1H), 5,74 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,93-3,80 (m, 3H), 3,43-3,29 (m, 3H), 3,20-3,05 (m, 3H), 2,80 (br s, 1H), 2,65-2,52 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 3H), 2,15 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,06-1,80 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 3H), 1,15 (s, 3H); [α]D22 -55,8 (c 0,2, MeOH) >99% de; Diastereomer unic, stereochimie absolută necunoscută; stereochimie relativă cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Vârf 1 din 4, RT=4, 939 min coloană Chiralcel OD-3 10034,6mm 3mm; 40°C; fază mobilă 5-40% EtOH(0,05% v/v deA) in CO2; 2,8mL/min 107 (ref.) (A) (+)-2-[(1-{[((3ξ)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3- il]sulfonil}piperidin-4-il)amino]-8-[(1 R*, 2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-6-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer B 540 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,39 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,94-3,78 (m, 3H), 3,45-3,29 (m, 3H), 3,19-3,08 (m, 3H), 2,81 (br s, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H), 2,32-2,17 (m, 3H), 2,14 (d, J=0,8 Hz, 3H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,70-1,64 (m, 3H), 1,21-1,09 (m, 3H); [α]D22 +5,9 (c 0,2, MeOH) >99% de; Diastereomer unic, stereochimie absolută necunoscută; stereochimie relativă cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Vârf 2 din 4, RT=5, 299 min coloană Chiralcel OD-3 100x4,6mm 3mm; 40°C; fază mobilă 5-40% EtOH(0,05% v/v deA) in CO2; 2,8mL/min
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 108 (ref.) (A) (+)-2-[(1-{[(3ξ)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3- il]sulfonil}piperidin-4-il)amino]-8-[(1 R*, 2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-6- metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer C 540 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,74 (t, J=8,5 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,94-3,77 (m, 3H), 3,44-3,28 (m, 3H), 3,21-3,05 (m, 3H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,33-2,18 (m, 3H), 2,15 (d, J=0,8 Hz, 3H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,21-1,10 (m, 3H); [α]D22 +46,8 (c 0,2, MeOH) >99% de; Diastereomer unic, stereochimie absolută necunoscută; stereochimie relativă cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Vârf 3 din 4, RT=5, 389 min coloană Chiralcel OD-3 100x4,6mm 3mm; 40 °C; fază mobilă 5-40% EtOH(0,05% v/v deA) in CO2; 2,8mL/min 109 (ref.) (A) (-)-2-[(1-{[(3ξ)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3- il]sulfonil}piperidin-4-il)amino]-8-[(1 R*, 2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-6-metilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer D 562 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,74 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,92-3,80 (m, 3H), 3,44-3,29 (m, 3H), 3,20-3,07 (m, 3H), 2,81 (br s, 1H), 2,64-2,51 (m, 2H), 2,33-2,18 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,62 (br s, 3H), 1,15(s, 3H); 22 [α]D -3,8 (c 0,2, MeOH) 96% de; Diastereomer unic, stereochimie absolută necunoscută; stereochimie relativă cunoscută la centrele chirale ciclopentil. Vârf 1 din 4, RT=4, 939 min coloană Chiralcel OD-3 10034,6mm 3mm; 40 °C; fază mobilă 5-40% EtOH(0,05% v/v deA) in CO2; 2,8mL/min 110 (ref.) (A) (-)-2-{[1-(etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}- 8- [(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-6- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 472 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,34 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,42-5,19 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,07-2,96 (m, 4H), 2,84 (br s, 1H), 2,63-2,35 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 3H), 2,15 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,05-1,83 (m, 4H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H); [α]D22 -9,2 (c 0,14, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 111
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 111 (ref.) (A) (+)-2-{[1-(etilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8- [(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-6- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 472 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,34 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,40-5,19 (m, 1H), 4,07-3,92 (m, 1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,07-2,96 (m, 4H), 2,92-2,76 (m, 1H), 2,69-2,34 (m, 1H), 2,32-2,16 (m, 3H), 2,15 (d, J=0,8 Hz, 3H), 2,06-1,83 (m, 4H), 1,74-1,61 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H); [α]D22 +11,7 (c 0,18, MeOH) 94% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 110 112 (ref.) (A) (-)-2-{[1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il] amino}-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 484 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,34 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,76-5,71 (m, 1H), 5,44-5,20 (m, 1H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,84 (br s, 1H), 2,51 (br s, 1H), 2,33-2,17 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,05-1,83 (m, 4H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,22-1,18 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,04-0,99 (m, 2H); [α]D20 -15,3 (c 0,13, MeOH) 95% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 113 113 (ref.) (A) (+)-2-{[1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il] amino}-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 484 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,40-5,17 (m, 1H), 4,08-3,92 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,10-3,01 (m, 2H), 2,84 (br s, 1H), 2,66-2,39 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,03 (br s, 4H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,22-1,18 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,02 (dd, J=2,3, 7,8 Hz, 2H); [α]D20 +7,3 (c 0,11, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 112 114 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- ({1-[(2-metoxietil)sulfonil]piperidin-4-il}amino)-6- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 502 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,34 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,3 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,83-3,71 (m, 4H), 3,45-3,36 (m, 3H), 3,23 (t, J=5 ,9 Hz, 2H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,85 (br s, 1H), 2,50 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,30-2,17 (m, 2H), 2,15 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,07-1,81 (m, 4H), 1,65 (d, J=11,0 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H); [α]D20 -7,7 (c 0,20, CHCl3) 97% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 115
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 115 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- ({1-[(2-metoxietil)sulfonil]piperidin-4-il}amino)-6- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 502 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,34 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,77 (t, J=5,9 Hz, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,23 (t, J=5, 9 Hz, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,07-1,79 (m, 4H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,16 (s, 3H); [α]D20 +1,6 (c 0,12, CHCl3) 98% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 114 116 (ref.) (A) (-)-2-({1-[(ciclopropilmetil)sulfonil]piperidin-4- il}amino)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 498 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,34 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,91-3,79 (m, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,90 (d, J=7,0 Hz, 3H), 2,62-2,38 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,15 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,07-1,81 (m, 4H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,19-1,08 (m, 4H), 0,77-0,65 (m, 2H), 0,43-0,31 (m, 2H); [α]D20 -3,9 (c 0,19, CHCl3) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 117 117 (ref.) (A) (+)-2-({1-[(ciclopropilmetil)sulfonil]piperidin-4- il}amino)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 498 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=1 ,0 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,86 (t, J=10,8 Hz, 2H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,92-2,76 (m, 3H), 2,50 (br s, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,14 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,07-1,81 (m, 4H), 1,65 (dd, J=3,9, 11,2 Hz, 2H), 1,18-1,08 (m, 4H), 0,77-0,69 (m, 2H), 0,38 (q, J=5,0 Hz, 2H); [α]D20 +2,8 (c 0,14, CHCl3) 94% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 116 118 (ref.) (A) (-)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-2-({1-[(2,2,2- trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-il}amino) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 526 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 5,78-5,71 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,74 (q, J=9,3 Hz, 2H), 3,10 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,06-1,83 (m, 4H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,16 (s, 3H); [α]D20 -17,6 (c 0,07, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 119 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 119 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-2-({1-[(2,2,2- trifluoroetil)sulfonil]piperidin-4-il}amino) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 526 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,34 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,77-5,72 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,74 (q, J=9,4 Hz, 2H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 3H), 2,15 (d, J=1,0 Hz, 3H), 2,07-1,82 (m, 4H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,16 (s, 3H); [α]D20 +14,0 (c 0,09, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 118 120 (ref.) (F) (-)-(8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- {[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetonitril 483 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,51 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,50 (br s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,84 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (br s, 1H), 2,41-2,14 (m, 4H), 2,09-1,80 (m, 4H), 1,74-1,61 (m, 2H), 1,15 (s, 3H); [α]D20 -10 (c 0,12, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 121 121 (ref.) (F) (+)-(8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2- {[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)acetonitril 483 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,51 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,78 (br s, 1H), 5,58-5,37 (m, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,84 (d, J=11,8 Hz, 2H), 3,66 (br s, 2H), 2,98-2,86 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (br s, 1H), 2,40-2,12 (m, 4H), 2,07-1,79 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,14 (s, 3H); [α]D20 +8,5 (c 0,13, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 120 122 (ref.) (A) (-)-6-(2-hidroxietil)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H- onă 488 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,75 (t, J=8,0 Hz, 1H), 5,51-5,26 (m, 1H), 4,10-3,92 (m, 1H), 3,83 (d, J=14,8 Hz, 4H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,82 (s, 7H), 2,31-2,16 (m, 3H), 2,08-1,78 (m, 4H), 1,76-1,63 (m, 3H), 1,15 (s, 3H); [α]D20 -6,3 (c 0,14, CHCl3) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 123 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 123 (ref.) (A) (+)-6-(2-hidroxietil)-8-[(1 R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]aminolpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H-onă 488 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,79 (t, J=12 ,0 Hz, 1H), 5,52-5,24 (m, 1H), 4,10-3,93 (m, 1H), 3,91-3,73 (m, 4H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,85-2,66 (m, 7H), 2,33-2,17 (m, 3H), 2,09-1,78 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 3H), 1,16 (s, 3H); [α]D20 +7,1 (c 0,13, CHCl3) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex.122 124 (ref.) (B) (-)-4-({6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il} amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă 455 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,58 (br s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,73-7,64 (m, 1H), 7,03 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,89 (br s, 1H), 4,52-4,30 (m, 1H), 4,03-3,82 (m, 1H), 3,57-3,44 (m, 2H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,52 (d, J=4,6 Hz, 3H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 2H), 1,96 (br s, 2H), 1,87 (br s, 2H), 1,69 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,60 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,45 (d, J=9,9 Hz, 1H), 0,97 (br s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -136,1 (d, J=148,8 Hz, 1F) [α]D20 -17,6 (c 0,1, CHCl3) 98% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 125 125 (ref.) (B) (+)-4-({6-fluoro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropindo[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1- sulfonamidă 437 [M- H O+H]+ 2 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,58 (br s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,03 (br s, 1H), 5,89 (br s, 1H), 4,49-4,31 (m, 1H), 4,05-3,79 (m, 1H), 3,61-3,42 (m, 2H), 2,81 (br s, 2H), 2,52 (br s, 3H), 2,27-2,04 (m, 2H), 1,96 (br s, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,69 (d, J=9,0 Hz, 1H), 1,60 (d, J=10,3 Hz, 1H), 1,45 (br s, 1H), 0,98 (br s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -135,6 la -136,6 (m, 1F) [α]D20 +18,2 (c 0,1, CHCl3) >95% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 124 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereocim. note 126 (ref.) (D) (-)-4-({6-cloro-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1- sulfonamidă 471 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,59 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 6,70 (br s, 1H), 5,91 (t, J=8,2 Hz, 1H), 4,09 (br s, 1H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,57 (t, J=11,3 Hz, 2H), 2,88 (t, J=11,9 Hz, 2H), 2,56 (d, J=5,0 Hz, 3H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 3H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,76-1,51 (m, 3H), 1,01 (s, 3H) [α]D22 -13,5 (c 0,1, CCl3) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 127 127 (ref.) (D) (+)-4-({6-cloro-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1- sulfonamidă 471 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,59 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 6,70 (br s, 1H), 5,91 (t, J=8,1 Hz, 1H), 4,09 (br s, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,57 (t, J=11,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J=11,8 Hz, 2H), 2,56 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,11-1,84 (m, 5H), 1,78-1,52 (m,3H), 1,01 (s, 3H) [α]D22 +14,4 (c 0,1, CCl3) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 126 128 (ref.) (D) (-)-4-({6-cloro-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1- sulfonamidă 457 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,38 (br s, 2H), 5,82 (t, J=8,3 Hz, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,45 (t, J=10,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,98 (d, J=10,6 Hz, 1H), 1,91 (d, J=10,5 Hz, 2H), 1,81 (br s, 2H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,47-1,60 (m, 2H), 0,92 (s, 3H) [α]D22 -20,2 (c 0,1, CCl3 MeOH) 97% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 129
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 129 (ref.) (D) (+)-4-({6-cloro-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-sulfonamidă 457 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,50 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 6,38 (br s, 2H), 5,82 (t, J=8,2 Hz, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,82 (br s, 1H), 3,45 (t, J=10,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J=11,8 Hz, 2H), 2,05-2,19 (m, 1H), 1,85-2,04 (m, 3H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 2H), 0,93 (s, 3H) 22 [α]D +18,6 (c 0,1, CHCl3 MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 128 130 (E) (-)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N- metilpiperidin-1-sulfonamidă 487 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,72 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 6,83 (t, J=55,0 Hz, 2H), 6,71 (br s, 1H), 5,87 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,09 (br s, 1H), 3,99 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,58 (t, J=12,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J=11,8 Hz, 2H), 2,56 (br s, 3H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,12-1,80 (m, 5H), 1,77-1,51 (m, 3H), 1,03 (s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6, 30 °C) δ = -117,1 la -117,2 (m, 2F) [α]D22 -21,5 (c 0,2, CHCl3 MeOH) 90% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 131 131 (E) (+)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N- metilpiperidin-1-sulfonamidă 487 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,72 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 6,83 (t, J=54, 0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,86 (t, J=8,1 Hz, 1H), 4,08 (br s, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,75 (br s, 1H), 3,58 (br s, 2H), 2,88 (t, J=11,8 Hz, 2H), 2,56 (br s, 3H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,11 - 1,94 (m, 3H), 1,89 (br s, 2H), 1,77-1,52 (m, 3H), 1,03 (s, 3H) 19F RMN (377MHz, DMSO-d6, 30 °C) δ = -117,1 la -117,2 (m, 2F) [α] 22 +20,1 (c 0,1, CHCl D 3 MeOH) 98% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 130
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 132 (E) 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}- 6-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- onă 490 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,66 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,62-5,92 (m, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,95 (br s, 1H), 3,54 (t, J=11,5 Hz, 2H), 2,80-2,89 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,05-2,16 (m, 1H), 2,00 (br s, 1H), 1,85-1,96 (m, 2H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,42-1,58 (m, 1H), 0,94 (s, 3H) 19p RMN (377MHz, DMSO-d6) δ = -63,28 la -63,42 (m, 3F) [α]D22 -19,6 (c 0,1, CHCl3) >99% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 133-140 în metodele din text 141 (ref.) (A) 8-ciclopentil-6-etil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 420 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37-7,11 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,08-3,86 (m, 1H), 3,62 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,47(q, J=7,6 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 4H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 4H), 1,15 (t, J=7, 4 Hz, 3H) 142 (ref.) (A) 8-ciclopentil-6-(metoximetil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 458 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,43 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,90-5,85 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,95-4,10 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,94-2,75 (m, 5H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,19-2,22 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H) 143 (ref.) (A) 8-ciclopentil-6-(hidroximetil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,59 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (br s, 1H), 5,85 (quin, J=8,8 Hz, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,36 (br s, 2H), 3,98 (br s, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 4H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 4H)
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 144 (ref.) (A) 8-ciclopentil-6-(2-metoxietil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 450 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,88 (quin, J=8,8 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 4,03 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 3,80 (br d, J=12,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 5H), 2,35 (br s, 2H), 2,20 (br dd, J=3,1, 13,4 Hz, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 4H) 145 (ref.) (A) 8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,52 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,86 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 4,24 (br s, 1H), 3,72-3,50 (m, 5H), 2,98-2,85 (m, 5H), 2,63 (t, J=6, 5 Hz, 2H), 2,41-2,24 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 4H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 4H) 146 (ref.) (A) 4-{[8-ciclopentil-6-(2-hidroxietil)-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il] amino}-N- metilpiperidin-1-sulfonamidă 451 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,89 (quin, J=8,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,19-4,10 (m, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,87 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,74 (br d, J=12,8 Hz, 2H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,83 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,77 (d, J=5,5 Hz, 3H), 2,35 (br s, 2H), 2,16 (br dd, J=3,4, 13,2 Hz, 2H), 2,04 (br s, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, J=10,5 Hz, 4H) 147 (ref.) (F) acid (8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-7-oxo-7,8-dihidropiriido[2,3-d] pirimidin-6-il)acetic 450 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ = 8,54 (br s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,77 (br s, 1H), 4,01-3,89 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,42-3,31 (m, 2H), 2,92-2,77 (m, 5H), 2,24 (br s, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H), 2,05-1,86 (m, 4H), 1,80-1,50 (m, 6H)
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 148 (ref.) (E) 8-ciclopentil-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il] amino}-6-(trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 460 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,75 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 5,83 (quin, J=8,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=6,48, 13,45 Hz, 1H), 3,64 (td, J=3,42, 12,47 Hz, 2H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,31 (br s, 2H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 4H) 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ = -69,27 la -61,50 (m, 3F) 149 (ref.) (C) 8-ciclopentil-6-(2,2-difluoroetil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 456 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (brs, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,12 (tt, J=4,6, 57,0 Hz, 1H), 5,84 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 4,18-4,03 (m, 1H), 3,72 (br s, 1H), 3,10 (dt, J=4,5, 16,4 Hz, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,31 (br s, 2H), 2,24-2,13 (m, 3H), 2,11-1,98 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 5H) 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ = -115,4 (td, J=16,0, 57,2 Hz, 1F) 150 (ref.) (H) 6-amino-8-ciclopentil-2-{[(3R*,4S*)-3-fluoro-1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer B 425 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,40 (br s, 1H), 7,15 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,91 (br s, 1H), 5,16 (br s, 2H), 4,92 (d, J=49,1 Hz, 1H), 4,14-3,98 (m, 1H), 3,85 (t, J=11, 4 Hz, 1H), 3,13 (dd, J=13, 6, 37,6 Hz, 2H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,19 (br s, 2H), 2,03-1,86 (m, 3H), 1,82-1,73 (m, 3H), 1,61 (br s, 2H) Peak 2 of 2, RT=2,306 min Chiralcel OJ-3 4,6x100 mm 3mm column; 30% MeOH/deA @ 120 bar, 4 mL/min 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 151 151 (ref.) (H) 6-amino-8-ciclopentil-2-{[(3R*,4S*)-3-fluoro-1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer A 425 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,40 (s, 1H), 7,15 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,91 (br s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,92 (d, J=48,9 Hz, 1H), 4,17-3,99 (m, 1H), 3,85 (t, J=10,6 Hz, 1H), 3,13 (dd, J=13,6, 37,4 Hz, 2H), 2,97 (t, J=11,4 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,19 (br s, 2H), 2,01-1,87 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 3H), 1,61 (br s, 2H) Vârf 1 din 2, RT=1,212 min coloană Chiralcel OJ-3 4,6x100 mm 3mm; 30% MeOH/deA @ 120 bar, 4mL/min 99%ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 150
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 152 (ref.) (D) (-)-6-cloro-8-ciclopentil-2-{[(3R*,4S*)-3- fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il] aminolpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 444 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,05-7,77 (m, 2H), 5,96-5,64 (m, 1H), 5,08-4,72 (m, 1H), 4,26-3,97 (m, 1H), 3,91-3,73 (m, 1H), 3,61 (br s, 1H), 3,17-3,04 (m, 1H), 2,95 (br s, 1H), 2,87 (d, J=15,2 Hz, 3H), 2,10 (br s, 2H), 1,91 (d, J=15,0 Hz, 3H), 1,74 (br s, 3H), 1,65-1,47 (m, 2H) [α]D22 -70,3 (c 0,1, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută, Enantiomer din Ex. 153 153 (ref.) (D) (+)-6-cloro-8-ciclopentil-2-{[(3R*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 444 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,63 (d, J=11,3 Hz, 1H), 8,26-7,81 (m, 2H), 6,09-5,72 (m, 1H), 5,08-4,73 (m, 1H), 4,38-4,00 (m, 1H), 3,93-3,77 (m, 1H), 3,24-3,08 (m, 1H), 2,99 (d, J=9,7 Hz, 1H), 2,91 (d, J=17,6 Hz, 3H), 2,15 (br s, 2H), 2,04-1,89 (m, 4H), 1,79 (br s, 3H), 1,67-1,53 (m, 2H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ = -200,6 (d, J=251,8 Hz, 1F) [α]D22 +70,5 (c 0,1, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută, Enantiomer din Ex. 152 154 (ref.) (D) (-)-6-cloro-8-ciclopentil-2-{[(3S*,4S*)-3-fluoro-1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 444 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,58 (d, J=16,2 Hz, 1H), 8,21-7,81 (m, 2H), 5,96-5,69 (m, 1H), 4,88-4,48 (m, 1H), 4,37-4,00 (m, 1H), 3,79-3,61 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,18-2,93 (m, 2H), 2,90 (br s, 3H), 2,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,12-1,88 (m, 4H), 1,72 (br s, 2H), 1,66-1,42 (m,3H) [α]D22 -5,3 (c 0,1, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută, Enantiomer din Ex. 155
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 155 (ref.) (D) (+)-6-cloro-8-ciclopentil-2-{[(3S*,4S*)-3-fluoro-1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 444 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,58 (d, J=15,5 Hz, 1H), 8,27-7,69 (m, 2H), 6,10-5,25 (m, 1H), 4,80-4,47 (m, 1H), 4,31-4,01 (m, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,51-3,38 (m, 1H), 3,16-2,92 (m, 2H), 2,90 (br s, 3H), 2,21 (br s, 1H), 2,12-1,84 (m, 4H), 1,73 (br s, 2H), 1,66-1,42 (m,3H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ = -186,8 (d, J=144,2 Hz, 1F) [α] 22+4,1 (c 0,1, MeOH) 98,8% ee, D stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 154 156 (ref.) (G) (-)-8-ciclopentil-2-{[(3S*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- hidroxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 455 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,54 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 5,94-5,75 (m, 1H), 4,73 (d, J=49,0 Hz, 1H), 4,25 (br s, 2H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,63 (q, J=5,7 Hz, 2H), 3,55 (d, J=11,2 Hz, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,68-2,60 (m, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,14-1,93 (m, 3H), 1,85-1,59 (m, 5H) [α]D22 -4,9 (c 0,1, MeOH) 96% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 157 157 (ref.) (G) (+)-8-ciclopentil-2-{[(3S*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- hidroxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 455 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,54 (s, 1H), 7,53 (br s, 2H), 5,85 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J=49,0 Hz, 1H), 4,26 (br s, 2H), 3,86-3,48 (m, 4H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,63 (br s, 2H), 2,32 (br s, 2H), 2,16-1,94 (m, 3H), 1,86-1,57 (m, 5H) [α]D22 +17,6 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 156 158 (ref.) (G) (-)-8-ciclopentil-2-{[(3S*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 468 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,92-5,83 (m, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,74-4,60 (m, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,21-3,18 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,36-2,35 (m, 3H), 2,05 (br s, 2H), 1,85-1,69 (m, 5H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ = -186,8 (d, J=130,5 Hz, 1F) [α]D22-12,9 (c 0,10, CCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 159
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 159 (ref.) (G) (+)-8-ciclopentil-2-{[(3S*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- metoxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 468 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,41 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,88 (quin, J=9,0 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,85-4,55 (m, 1H), 4,31 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,66 (t, J=6, 1 Hz, 3H), 3,40-3,34 (m, 3H), 3,20 (br d, J=12,0 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,83 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,43-2,26 (m, 3H), 2,06 (br s, 2H), 1,92-1,65 (m, 5H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = -186,4 (s, 1F) [α]D22 +2,86 (c 0,105, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 158 160 (ref.) (F) (-)-2-(8-ciclopentil-2-{[(3S*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d] piri mid in-6-il)acetamidă 467 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,61 (s, 1H), 8,03-7,72 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (br s, 1H), 6,85 (br s, 1H), 6,01-5,71 (m, 1H), 4,83-4,57 (m, 1H), 4,40-4,10 (m, 1H), 3,74 (br s, 1H), 3,49 (br s, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,13 (br s, 1H), 3,04 (br t, J=11,0 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,27-1,90 (m, 5H), 1,80-1,56 (m, 5H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = -186,4 (s, 1F) [α]D22 -12,5 (c 0,1, DMSO) Enantiomer unic stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 161 161 (ref.) (F) (+)-2-(8-ciclopentil-2-{[(3S*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]piri mid in-6-il) acetamidă 467 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,62 (s, 1H), 7,96-7,78 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,76-4,64 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 3,74 (br s, 1H), 3,49 (br s, 1H), 3,27-3,26 (m, 2H), 3,13-3,07 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,17-1,98 (m, 5H), 1,75-1,66 (m, 5H), ) Enantiomer unic stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 160
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 162 (ref.) (G) (+)-8-ciclopentil-2-{[2,2-dimetil- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- hidroxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 465 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,56 (d, J=7,3 Hz, 1H) 8,53 (br s, 1H) 7,66 (d, J=6,8 Hz, 1H) 7,53 (br s, 2H) 5,86 (t, J=8,7 Hz, 1H) 4,61 (br s, 1H) 4,08 (br s, 1H) 3,11 (t, J=12,0 Hz, 2H) 2,97 (s, 4H) 2,57 (t, J=6, 3 Hz, 3H) 1,96 (d, J=12, 3 Hz, 4H) 1,74 (br s, 4H) 1,60 (br s, 2H) 1,50(s, 6H) [α]D22 +71,2 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută, Enantiomer din Ex. 163 163 (ref.) (G) (-)-8-ciclopentil-2-{[2,2-dimetil- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6-(2- hidroxietil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 465 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, J=7,3 Hz, 1H) 8,53 (br s, 1H) 7,66 (d, J=6,8 Hz, 1H) 7,53 (br s, 2H) 5,86 (t, J=8,7 Hz, 1H) 4,61 (br s, 1H) 4,08 (br s, 1H) 3,11 (t, J=12,0 Hz, 2H) 2,97 (s, 4H) 2,57 (t, J=6, 3 Hz, 3H) 1,96 (d, J=12, 3 Hz, 4H) 1,74 (br s, 4H) 1,60 (br s, 2H) 1,50(s, 6H) [α]D22 -70,7 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută, Enantiomer din Ex.162 164 (ref.) (A) 8-ciclohexil-2-{[1-(metilsulfonil)-piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 406 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,41-7,39 (d, 1H), 6,37 (br s, 1H), 5,54 (br s, 1H), 5,40-5,25 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 5H), 1,42-1,25 (m, 3H), 165 (ref.) (A) 8-cicloheptil-6-(2-hidroxietil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 486 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,50 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 5,49 (br s, 1H), 4,28 (brt, J=5,0 Hz, 1H), 3,95 (br d, J=6, 5 Hz, 1H), 3,72-3,56 (m, 4H), 2,96-2,86 (m, 5H), 2,61 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,04 (br dd, J=3 ,1, 13,2 Hz, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,75-1,59 (m, 9H), 1,58-1,45 (m, 3H)
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 166 (ref.) (F) 2-(8-[(1S,2R)-2-metilciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]piri mid in-6-il)acetamidă 463 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,75 (br s, 1H), 6,10-5,92 (m, 1H), 5,67-5,07 (m, 2H), 4,03 (br s, 1H), 3,79 (br s, 2H), 3,56-3,40 (m, 2H), 2,95 (br s, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,77-2,56 (m, 1H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,20 (d, J=10,0 Hz, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 0,76 (d, J=7,0 Hz, 3H) [α]D22 +24,7 (c 0,2, DMSO) ) Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 167 (ref.) (A) (-)-8-[(1 R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-6-metil- 2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,49 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,14 (quin, J=8,4 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H), 4,26 (d, J=3,3 Hz, 1H), 3,89-4,03 (m, 1H), 3,62 (d, J=12,1 Hz, 2H), 2,88-2,96 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,14-2,30 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,88-2,03 (m, 3H), 1,58-1,74 (m, 4H) [α]D22 -14,8 (c 0,1, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 168 168 (ref.) (A) (+)-8-[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclopentil]-6-metil- 2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,49 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,27 (br s, 1H), 6,14 (br s, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,26 (br s, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,62 (d, J=10,0 Hz, 2H), 2,92 (br s, 3H), 2,87 (br s, 3H), 2,22 (br s, 2H), 2,04 (br s, 6H),1,65 (d, J=9,0 Hz, 4H) [α]D22 +12,1 (c 0,1, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută, Enantiomer din Ex. 167
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 169 (ref.) (D) (+)-6-cloro-8-[(1R*,3R*)-3- hidroxiciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 442 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,40-6,22 (m, 1H), 5,73-5,27 (m, 1H), 4,72 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,80 (br d, J=12,0 Hz, 2H), 3,85-3,71 (m, 1H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,56 (br s, 1H), 2,46 (dtd, J=4,6, 8,5, 12,7 Hz, 1H), 2,32-2,07 (m, 4H), 1,88 (br t, J=11,2 Hz, 1H), 1,74 (brd, J=12,5 Hz, 3H) [α]D22 +9,5 (c 1,9, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 170 170 (ref.) (D) (-)-6-cloro-8-[(1R*,3R*)-3- hidroxiciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,40-6,21 (m, 1H), 5,66-5,27 (m, 1H), 4,72 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,80 (br d, J=12,3 Hz, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,56 (br s, 1H), 2,47 (dtd, J=4,5, 8,6, 12,9 Hz, 1H), 2,32-2,07 (m, 4H), 1,88 (br t, J=11,3 Hz, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 3H) [α]D22 -9,66 (c 2,9, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 169 171 (ref.) (J) (+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,3R*)-3- hidroxiciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 472 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,58 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 (d, J=5,9 Hz, 1H), 6,18-6,09 (m, 1H), 6,21 (tt, J=4, 3, 57,1 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,62 (d, J=11,7 Hz, 2H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,21 (br s, 2H), 1,99 (br s, 3H), 1,77-1,55 (m, 4H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ = -114,4 (td, J=17,2, 57,2 Hz, 1F) [α]D22 +13,9 (c 0,1, MeOH) ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 172
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 172 (ref.) (J) (-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,3R*)-3- hidroxiciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 472 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,58 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 6,19-6,09 (m, 1H), 6,21 (tt, J=4,6, 57,2 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,05 (dt, J=4,5, 17,2 Hz, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,31-2,14 (m, 2H), 2,07-1,88 (m, 4H), 1,77-1,58 (m, 4H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ = -114,4 (td, J=17,7, 56,1 Hz, 1F) [α]D22 -5,1 (c 0,1, MeOH) >99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 171 173 (ref.) (A) 8-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-6-metil-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 444 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,38 (s, 1H), 7,34 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,83-5,70 (m, 1H), 5,26 (br s, 1H), 5,00 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,01 (br s, 1H), 3,79 (d, J=10,3 Hz, 2H), 2,95 (t, J=11,4 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,47-2,28 (m, 2H), 2,20 (dd, J=4,1, 12,9 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,06-1,86 (m, 3H), 1,71 (dd, J=6,5, 12,3 Hz, 3H) [α]D22 +16,7 (c 0,1, MeOH) 98% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 174 (ref.) (A) 8-[(1S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 444 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,73 (t, J=8,5 Hz, 1H), 5,52-5,30 (m, 1H), 4,10-3,89 (m, 1H), 3,82 (t, J=10,3 Hz, 2H), 3,01-2,86 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,33-2,13 (m, 3H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,96-1,80 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 3H), 1,18 (s, 3H) [α]D22 +7,28 (c 2,06, CHCl3) 99% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 2
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 175 (ref.) (D) 6-cloro-8-[(1S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 456 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,67-8,57 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06-7,73 (m, 1H), 5,90 (t, J=7, 9 Hz, 1H), 4,48-4,33 (m, 1H), 4,05-3,82 (m, 1H), 3,57 (br s, 2H), 2,88 (s, 4H), 2,86-2,76(m, 1H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,17 (d, J=9,2 Hz, 2H), 2,03-1,77 (m, 4H), 1,73-1,40 (m, 3H), 0,87-1,07 [α]D22 +15,4 (c 0,1 MeOH) 99% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex. 9 176 (E) 6-(difluorometil)-8-[(1S,2S)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 472 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 6,83 (t, J=56,0 Hz, 1H), 5,87 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,62 (t, J=11,6 Hz, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,14-1,82 (m, 5H), 1,79-1,51 (m, 3H), 1,03 (s, 3H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ = -125,2 la -113,7 (m, 2F) [α]D22 +24,7 (c 0,2, CHCl3) >99% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. Enantiomer din Ex.10 177 (ref.) (I) (-)-6-acetil-8-[(1R*, ,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-5-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)pipe rid in-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 479 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,91-8,71 (m, 1H), 8,12-7,64 (m, 1H), 5,87 (t, J=8 ,4 Hz, 1H), 4,44-4,22 (m, 1H), 3,91 (br s, 1H), 3,66-3,49 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (d, J=9,4 Hz, 2H), 2,02-1,89 (m, 3H), 1,85 (br s, 2H), 1,72-1,59 (m,2H), 1,07-0,94 (m, 3H) [α]D22 -36,5 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex.178
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 178 (ref.) (I) (+)-6-acetil-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-5-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 479 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,86-8,77 (m, 1H), 8,08-7,74 (m, 1H), 5,94-5,80 (m, 1H), 4,40-4,27 (m, 1H), 4,13-3,82 (m, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 2,94-2,82 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (d, J=10,0 Hz, 2H), 2,07-1,90 (m, 3H), 1,85 (br s, 2H), 1,65 (br s, 3H), 0,99 (br s, 3H) [α]D22 +27,0 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 177 179 (ref.) (F) (-)-2-(8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)acetamidă 501 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,45 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,61 (br s, 1H), 5,79 (br s, 1H), 5,58 (br s, 1H), 5,38 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,89-3,76 (m, 2H), 3,54-3,38 (m, 2H), 3,02-2,87 (m, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,35-2,13 (m, 4H), 2,06-1,82 (m, 4H), 1,75-1,69 (m, 2H), 1,15 (s, 3H) [α]D22 -11,81 (c 0,11, MeOH)) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 180 180 (ref.) (F) (+)-2-(8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)acetamidă 501 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,45 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,60 (br s, 1H), 5,82 (br s, 1H), 5,53 (br s, 1H), 5,33 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,83 (d, J=10,5 Hz, 2H), 3,55-3,41 (m, 2H), 3,00-2,72 (m, 6H), 2,37-2,14 (m, 4H), 2,07-1,83 (m, 4H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,15 (s, 3H) [α]D22 +10,90 (c 0,11, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 179 181 (ref.) (A) (-)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-2-( {1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-4-il} amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 490 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,51 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,94-5,80 (m, 1H), 4,09 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,92-3,76 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 2H), 2,29-2,11 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,00-1,81 (m, 3H), 1,77-1,51 (m, 3H), 0,99 (s, 3H)
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = -75,41 (s, 3F) [α]D22 -11,6 (c 0,3, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 182 182 (ref.) (A) (+)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-2-( {1-[(trifluorometil)sulfonil]piperidin-4-il} amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 490 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,51 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H), 5,87 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,93-3,76 (m, 2H), 3,35 (q, J=10,8 Hz, 2H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,00-1,81 (m, 3H), 1,76-1,46 (m, 3H), 0,99 (s, 3H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = -75,41 (s, 3F) [α]D22 +5,82 (c 0,33, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 181 183 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-sulfonamidă 423 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,55 (s, 1H), 7,64 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 6,48 (br s, 2H), 6,19 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,85 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,97-3,82 (m, 1H), 3,53 (t, J=1 0,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J=11,6 Hz, 2H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 1H), 2,13-1,80 (m, 5H), 1,75-1,56 (m, 3H), 1,02 (s, 3H) [α]D22= -24,1 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 184 184 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3- d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-sulfonamidă 423 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,55 (s, 1H), 7,64 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 6,49 (br s, 2H), 6,19 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,85 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,98-3,82 (m, 1H), 3,53 (t, J=10,6 Hz, 2H), 2,73 (t, J=11,6 Hz, 2H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,12-1,79 (m, 5H), 1,77-1,51 (m, 3H), 1,02 (s, 3H) [α]D22= +18,0 (c 0,1, MeOH) 95% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 183
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 185 (ref.) (A) (-)-6-(hidroximetil)-8-[(1 R*,2R*)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) pipe rid in-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 452 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,82-5,73 (m, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,02 (br d, J=7,8 Hz, 1H), 3,82 (br t, J=10,8 Hz, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,31-2,18 (m, 3H), 2,12-1,78 (m, 5H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,17 (s, 3H) [α]D22 -20,7 (c 2, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 186 186 (ref.) (A) (+)-6-(hidroximetil)-8-[(1 R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)pipe rid in-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 452 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,77 (br t, J=7,9 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,57 (br s, 2H), 3,99 (br s, 1H), 3,87-3,68 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,29-2,17 (m, 3H), 2,13-1,77 (m, 5H), 1,69 (br s, 2H), 1,17(s, 3H) [α]D22 +4,3 (c 2, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 185 187 (E) (-)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino) piperidin-1-sulfonamidă 473 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,01-6,65 (m, 1H), 6,48 (br s, 2H), 5,96-5,71 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,95 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,55 (t, J=10,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,14-1,95 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,71-1,54 (m, 2H), 1,04 (s, 3H) [α]D22 -18,3 (c 0,4, CHCl3) 91% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 188 188 (E) (+)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino) piperidin-1-sulfonamidă 473 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,01-6,65 (m, 1H), 6,48 (br s, 2H), 5,96-5,71 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,95 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,55 (t, J=10,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,14-1,95 (m, 3H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,71-1,54 (m, 2H), 1,04 (s, 3H) [α]D22 +15,8 (c 0,1, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 187
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 189 (ref.) (A) 8-[(1 R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-({1- [(2-hidroxi-2-metilpropil)sulfonil]piperidin-4- il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 462 [M- H O+1 ]+ 2 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,34 (br d, J=9,3 Hz, 1H), 5,81-5,54 (m, 2H), 3,99 (br s, 1H), 3,88-3,77(m, 2H), 3,65 (br s, 1H), 3,07 (s, 2H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,83 (br s, 1H), 2,31-2,12 (m, 3H), 2,06-1,83 (m, 5H), 1,76-1,56 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,16 (s, 3H) 99% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută 190 (ref.) (A) 8-[(1 R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]- 2-[(1 -{[(metilsulfonil)metil]sulfonil}piperidin-4- il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 500 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,74 (br s, 1H), 5,46 (br s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,12-3,97 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,36-3,24 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,20 (d, J=2,8 Hz, 1H), 2,94-2,73 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 2H), 1,17 (s, 3H) Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută 191 (ref.) (D) (-)-6-cloro-2-{[(3R*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8-[(1R,2R)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 474 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (s, 1H), 8,20 (d, J=5, 5 Hz, 1H), 8,12-7,83 (m, 1H), 5,87 (t, J=8, 0 Hz, 1H), 5,41-4,82 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,28-3,95 (m, 1H),3,81 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J=11,9 Hz, 1H), 3,20-2,99 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 1H), 2,23-2,07 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 3H), 1,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 1,01-0,89 (m, 3H) 19F RMN (565 MHz, DMSO-d6) δ = -201,1 (br s, 1F) [α]D22 -99,6 (c 0,1, CHCl3) 98% de; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută R,R la centrele chirale ciclopentil, stereochimie relativă cunoscută a fi cis la centrele chirale piperidină. Diastereomer din Ex. 192
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 192 (ref.) (D) (+)-6-cloro-2-{[(3R*,4S*)-3-fluoro- 1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-8-[(1R,2R)-2- hidroxi-2-metilciclopentil]pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-onă 474 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 5.97-5.74 (m, 1H), 5.13-4.84 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 1H), 4.29-4.02 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.24-2.97 (m, 2H), 2.93 (d, J=7,5 Hz, 3H), 2,38 (br s, 1H), 2,24-2,09 (m, 1H), 2,04-1,75 (m, 5H), 1,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 0,98 (d, J=7,5 Hz, 3H) 19F RMN (565 MHz, DMSO-d6) δ = -200,8 (br s, 1F) [α]D 22 +8,9 (c 0,2, CHCl3) 99% de; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută R,R la centrele chirale ciclopentil, stereochimie relativă cunoscută a fi cis la centrele chirale piperidină. Diastereomer din Ex. 191 193 (ref.) (A) (-)-(8-[(1R*,2R*)-2-etil-2- hidroxiciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,75 (br s, 1H), 5,48 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,87-3,76 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,87-2,77 (m, 4H), 2,22 (d, J=12,3 Hz, 3H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,78 (dd, J=6,7, 12,4 Hz, 1H), 1,73-1,65 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H), 1,27 (qd, J=7,3, 14,1Hz, 1H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H) [α]D22 -5,26 (c 0,5, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 194 194 (ref.) (A) (+)-(8-[(1R*,2R*)-2-etil-2- hidroxiciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,42 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,75 (br s, 1H), 5,46 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,82 (t, J=10,8 Hz, 2H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,87-2,72 (m, 4H), 2,22 (d, J=11,8 Hz, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,78 (dd, J=6,7, 12,4 Hz, 1H), 1,72-1,63 (m, 3H), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 1H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H) [α]D22 +2,73 (c 0,5, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 193
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 195 (ref.) (D) (-)-6-cloro-8-[(1R*,2R*)-2-etil-2- hidroxiciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 470 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,86 (br s, 1H), 5,49 (br s, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,89-3,77 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,66 (br s, 1H), 2,35-2,17 (m, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,77 (dd, J=6,3, 12,5 Hz, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,48 (dd, J=7,4, 13,9 Hz, 1H), 1,27 (qd, J=7,2, 14,2 Hz, 1H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H) [α]D22 -2,08 (c 0,4, CCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 196 196 (ref.) (D) (+)-6-cloro-8-[(1R*,2R*)-2-etil-2- hidroxiciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 470 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,87 (br s, 1H), 5,50 (br s, 1H), 3,97 (br s, 1H), 3,89-3,73 (m, 2H), 3,00-2,88 (m,2H), 2,86-2,80 (m, 3H), 2,66 (br s, 1H), 2,36-2,16 (m, 3H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,77 (dd, J=7,0, 12,3 Hz, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,27 (qd, J=7,3, 14,1 Hz, 1H), 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H) [α]D22 +1,66 (c 0,4, CCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 195 197 (ref.) (A) (-)-8-[(3R*,4S*)-4-hidroxi-4- metiltetrahidrofuran-3-il]-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 438 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,06 (br s, 1H), 5,51 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,38-4,26 (m, 2H), 4,04 (br s, 1H), 3,91 (d, J=9, 0 Hz, 1H), 3,83 (t, J=11, 2 Hz, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,29-2,14 (m, 5H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,16 (s, 3H) [α]D22 -20,5 (c 0,12, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 198 198 (ref.) (A) (+)-8-[(3R*,4S*)-4-hidroxi-4- metiltetrahidrofuran-3-il]-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 438 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,41 (s, 1H), 7,37 (d, J=1,0 Hz, 1H), 6,06 (br s, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,29 (t, J=9, 0 Hz, 2H), 4,10-3,99 (m, 1H), 3,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,87-3,79 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,29-2,14 (m, 5H), 1,70 (m, J=12,8 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H) 22 [α]D +11,21 (c 0,116, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 197
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 199 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 458 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,36 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,12-5,92 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,43 (br d, J=6,3 Hz, 1H), 4,04 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 3,88-3,50 (m, 3H), 2,98 (br d, J=14, 8 Hz, 2H), 2,88-2,78 (m, 3H), 2,57-2,41 (m, 3H), 2,28 (td, J=7,6, 12,7 Hz, 1H), 2,23-2,13 (m, 5H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 2H), 0,80 (d, J=7, 0 Hz, 3H) [α]D22 -14,5 (c 0,2, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 200 200 (ref.) (A) (+)-8-[(1R*,2S*,4R*)-4-hidroxi-2- metilciclopentil]-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 458 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,39 (s, 1H), 7,36 (d, J=1,3 Hz, 1H), 6,13-5,90 (m, 1H), 5,29 (br s, 1H), 4,42 (br t, J=6,4 Hz, 1H), 4,04 (br s, 1H), 3,88-3,45 (m, 3H), 2,96 (br s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,55-2,39 (m, 3H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,17 (d, J=1,3 Hz, 5H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 2H), 0,81 (d, J=7,0Hz, 3H) [α]D22 +18,1 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 199 201 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2S*,3R*)-3-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,56 (s, 1H), 7,65 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J=9,2 Hz, 1H), 5,84-5,63 (m, 1H), 4,23 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,13 (br s, 1H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 3H), 2,89-2,79 (m, 3H), 2,31-2,17-(m, 2H), 2,03-1,86-(m, 2H), 1,77-1,56 (m, 3H), 0,84 (d, J=6,8 Hz, 3H) [α]D22 -17,2 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 202
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereocim. note 202 (ref.) (A) (+)-8-[(1R*,2S*,3R*)-3-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6)δ= 8.56(s. 1H). 7.65 (d. J=9.3 Hz. 1H). 7.48 (br s. 1 H). 6.21 (d. J=9. 3 Hz. 1H). 5.87-5.63 (m. 1H). 4.23 (d. J=3.7 Hz. 1H). 4.13 (br s. 1H). 3.99-3.83 (m. 1H). 3.70-3.45 (m. 2H). 2.98-2.788 (m. 6H). 2.29-2.14 (m. 2H). 2.03-1.97 (m. 2H). 1.97-1.86 (m. 1H). 1.76-1.56 (m. 3H). 0.84 (d. J=6.8Hz. 3H) [α]D22 +19.9 (c 0.1. MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 201 203 (ref.) (D) (-)-6-cloro-8-[(1R*,2S*,3R*)-3-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 456 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6)δ= 8.61(br s. 1H). 8.08 (s. 1H). 8.05-7.69 (m. 1H). 5.79 (br s. 1H). 4.53 (br s. 1H). 4.09 (br s. 1H). 4.04-3.74 (m. 1H). 3.57 (d. J=10.5 Hz. 2H). 2.97-2.73 (m. 6H). 2.18 (br s. 2H). 1.96 (br s. 3H). 1.78-1.46 (m. 3H). 0.81 (d. J=6.8 Hz. 3H) [α]D22 -9.5 (c 0.1. MeOH) Enantiomer unic, stereochimie absolută necunoscută Făcut din Ex. 201 204 (ref.) (E) (-)-6-(difluorometil)-8-[(1R*,2S*,3R*)-3- hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-onă 472 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6. 80 °C) = 8.64 (s. 1H). 7.94 (s. 1H). 7.72 (br s. 1H). 6.94-6.47 (m. 1H). 5.65 (d. J=6.7 Hz. 1H). 4.18 (d. J=3.3 Hz. 1 H). 4.05 (br s. 1H). 3.87 (br s. 1H). 3.54 (dd. J=4.40. 11.49 Hz. 2H). 2.87-2.75 (m. 6H). 2.14 (br s. 2H). 1.99-1.80 (m. 3H). 1.70-1.46 (m. 3H). 0.76 (d. J=6.8 Hz. 3H) 19F RMN (376 MHz. DMSO-d6)δ= -118.6 la -114.9 (m. 2F) [α]D22 -29.9 (c 0.4. MeOH) Enantiomer unic, stereochimie absolută necunoscută Făcut din Ex. 201 Enantiomer din Ex. 205
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 205 (ref.) (E) (+)-6-(difluorometil)-8-[(1 R*,2S*,3R*)-3- hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)pipe rid in-4-il]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 472 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,04-6,55 (m, 1H), 5,84-5,63 (m, 1H), 4,27 (d, J=3,8 Hz, 1H), 4,14 (br s, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,64 (dd, J=4,03, 12,35 Hz, 2H), 2,96-2,82 (m, 6H), 2,23 (br s, 2H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,77-1,55 (m, 3H), 0,86 (d, J=6,8 Hz, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ= -119,9la -118,0 (m, 2F), [α]D22 +19,6 (c 0,5, MeOH) Enantiomer unic, stereochimie absolută necunoscută Făcut din Ex. 202 Enantiomer din Ex. 204 206 (ref.) (J) (-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2S*,3R*)-3- hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 486 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,60 (br s, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,22 (tt, J=4,6, 57,1 Hz, 1H), 5,75 (br s, 1H), 4,51 (br s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 4,05-3,74 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,04 (dt, J=4,2, 17,1 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,88-2,77 (m, 3H), 2,20 (br s, 2H), 1,95 (br s, 3H), 1,78-1,45 (m, 3H), 0,80 (d, J=6,8 Hz, 3H) [α]D22 -10,3 (c 0,1, MeOH) Enantiomer unic, stereochimie absolută necunoscută Făcut din Ex. 201 207 (ref.) (A) (+)-8-[(1R*,2R*,3S*)-3-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,57 (s, 1H), 7,69 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,16-5,95 (m, 1H), 4,96 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,00-3,73 (m, 2H), 3,63-3,42 (m, 2H), 2,91-2,811 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,71-1,49 (m, 3H), 0,57 (d, J=7, 5 Hz, 3H) [α]D22 +27,3 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 208
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 208 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*,3S*)-3-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,67 (s, 1H), 7,79 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J=6,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,06-6,24 (m, 1H), 5,06 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 3,61 (dd, J=6,72, 10,88 Hz, 2H), 2,91-3,01 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,64-2,79 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 1H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,78-1,91 (m, 2H), 1,60-1,79 (m, 3H), 0,67 (d, J=7,3 Hz, 3H) [α]D22 -33,1 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 207 209 (ref.) (A) (+)-8-[(1R*,2R*,3R*)-3-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,47 (s, 1H), 7,56 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,98 (dt, J=7,15, 10,06 Hz, 1H), 4,24 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,18-4,07 (m, 1H), 3,97-3,82 (m, 1H), 3,57-3,46 (m, 2H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 3H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,66-1,45 (m, 2H), 1,45-1,28 (m, 1H), 0,62 (d, J=7,2 Hz, 3H) [α]D22 +3,1 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 210 210 (ref.) (A) (-)-8-[(1R*,2R*,3R*)-3-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,56 (s, 1H), 7,66 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,08 (dt, J=6,91, 10,18 Hz, 1H), 4,33 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,14-4,28 (m, 1H), 4,05-3,89 (m, 1H), 3,68-3,54 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,26-2,11 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 3H), 1,92 (dtd, J=2,51, 9,60, 12,41 Hz, 1H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1,54-1,40 (m, 1H), 0,71 (d, J=7,2 Hz, 3H) [α]D22 -5,1 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 209
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 211 (ref.) (A) 8-[(1 S,3S)-3-hidroxiciclohexil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 444 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ= 8,38 (s, 1H), 7,41 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,32 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,95 (br s, 1H), 5,52 (br s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,05-3,87 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,02-2,85 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,67 (d, J=11,3 Hz, 1H), 2,22 (d, J=12,0 Hz, 2H), 1,92-1,69 (m, 8H) [α]D22 -11,52 (c 0,11, CHCl3) 98% ee; Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută Enantiomer din Ex. 3 212 (ref.) (E) 6-(difluorometil)-8-[(1 R,3R)-3- hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 472 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ= 8,78-8,65 (m, 1H), 8,15 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,06-7,82 (m, 1H), 6,98-6,71 (m, 1H), 6,18-5,49 (m, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,13 (br s, 1H), 4,05-3,75 (m, 1H), 3,68-3,48 (m, 2H), 3,02-2,73 (m, 6H), 2,24-1,90 (m, 2H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,68-1,44 (m, 6H), 1,43-1,31 (m, 1H) [α]D22 +18,1 (c 0,1, CHCl3) Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută. 213 (ref.) (F) (+)-2-(8-[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexil]-2-{ [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamidă 479 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,56 (br s, 1H), 7,95-7,68 (m, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,34 (br s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,08-5,60 (m, 1H), 4,49 (br s,1H), 4,12 (br s, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,68-3,46 (m, 2H), 3,22 (br s, 2H), 2,89 (br s, 3H), 2,84 (br s, 2H), 2,48-2,35 (m, 2H), 1,99 (br s, 2H), 1,77-1,32 (m, 8H) [α]D22 +9,67 (c 0,2, DMSO) 98% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 214
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 214 (ref.) (F) (-)-2-(8-[(1R*,3R*)-3-hidroxiciclohexil]-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamidă 479 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,56 (br s, 1H), 7,94-7,70 (m, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,34 (br s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,13-5,62 (m, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,22 (br s, 2H), 2,89 (br s, 3H), 2,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,13-1,90 (m, 2H), 1,86-1,33 (m, 8H) [α]D22 -26,33 (c 0,2, DMSO) 98% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 213 215 (ref.) (A) 8-(cis-4-hidroxiciclohexil)-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 422 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,58-8,51 (m, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,28-6,19 (m, 1H), 5,23-5,08 (m, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,41-4,19 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,29-2,89 (m, 4H), 2,88-2,81 (m, 3H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 4H), 1,30-1,21 (m, 2H) 216 (ref.) (A) 8-[(1S,2S,5R)-5-hidroxi-2-metilciclohexil]-2- {[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,54 (s, 1H), 7,64 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 6,17 (br s, 1H), 5,92-5,23 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,93 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 3,65 (br d, J=12,0 Hz, 2H), 3,04-2,80 (m, 6H), 2,79-2,62 (m, 1H), 2,26-1,89 (m, 2H), 1,85-1,47 (m, 7H), 0,65 (d, J=6,5 Hz, 3H) [α]D22 +12,0 (c 0,3, MeOH) Enantiomer unic, stereochimie absolută cunoscută 217 (ref.) (A) (+)-8-[(1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5- hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 440 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ= 8,41 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,34 (br d, J=9, 1 Hz, 1H), 6,25 (br s, 1H), 5,82-5,55 (m, 2H), 4,28 (br d, J=2,9 Hz, 1H), 4,04-3,68 (m, 3H), 3,03-2,88 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,23 (br d, J=12,1 Hz, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,98-1,75 (m, 5H), 1,74-1,69 (m, 2H) [α]D22 +3,67 (c 0,2, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 218
Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 218 (ref.) (A) (-)-8-[(1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5- hidroxiciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 440 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ= 8,41 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,33 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 5,87-5,57 (m, 1H), 5,48 (br s, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,13-3,75 (m, 3H), 3,03-2,88 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,24 (br s, 1H), 2,13 (br s, 2H), 1,91 (br s, 1H), 1,80 (br d, J=15,3 Hz, 4H), 1,69-1,59 (m, 3H) [α]D22 -2,98 (c 0,28, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 217 219 (ref.) (A) (+)-4-({8-[(1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5- hidroxiciclohexil]-7-oxo-7,8-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-2-il} amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamide 455 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ= 8,41 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,33 (br d, J=9,4 Hz, 2H), 5,87-5,56 (m, 1H), 5,44 (br s, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,15 (br d, J=4, 7 Hz, 1H), 3,93 (br d, J=19, 8 Hz, 1H), 3,81-3,68 (m, 2H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,83 (br s, 1H), 2,76 (d, J=5,4 Hz, 3H), 2,32-2,00 (m, 4H), 1,96-1,76 (m, 3H), 1,75-1,61 (m, 3H) [α]D22 +2,9 (c 0,25, CHCl3) 96% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 220 220 (ref.) (A) (-)-4-({8-[(1S*,2S*,5R*)-2-fluoro-5- hidroxiciclohexil]-7-oxo-7,8-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-2-il} amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă 455 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ= 8,40 (s, 1H), 7,46 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,32 (br d, J=9,3 Hz, 2H), 5,85-5,59 (m, 1H), 5,53 (br d, J=6, 8 Hz, 1H), 4,28 (br s, 2H), 3,96 (br s, 1H), 3,74 (br s, 2H), 3,01 (br t, J=10,7 Hz, 2H), 2,93-2,80 (m, 1H), 2,76 (d, J=5,0 Hz, 3H), 2,38-2,00(m, 4H), 1,98-1,69 (m, 6H) 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ= -177,8 (d, J=48,6 Hz, 1F) [α]D22 -3,6 (c 0,3, CHCl3) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută Enantiomer din Ex. 219 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 221 (ref.) (A) (-)-8-[(1S*,2R*,3S*)-3-hidroxi-2- metilciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,53 (s, 1H), 7,63 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 5,95-5,22 (m, 1H), 4,16 (d, J=3,5 Hz, 1H), 3,88 (br s, 2H), 3,71-3,57 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 6H), 2,23-1,95 (m, 2H), 1,95-1,71 (m, 3H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,54 (t, J=11,1 Hz, 3H), 0,65 (d, J=6,4 Hz, 3H) [α]D22 -12,3 (c 0,1, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 222 222 (ref.) (A) (+)-8-[(1S*,2R*,3S*)-3-hidroxi-2- metilciclohexil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin- 4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-onă 436 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,53 (s, 1H), 7,63 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 6,18 (br s, 1H), 5,88-5,27 (m, 1H), 4,16 (d, J=3,4 Hz, 1H), 3,87 (br s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,95-2,81 (m, 6H), 2,24-1,93 (m, 2H), 1,94-1,73 (m, 3H), 1,73-1,59 (m, 2H), 1,54 (t, J=10,9 Hz, 3H), 0,65 (d, J=6,5 Hz, 3H) [α]D22 +9,4 (c 0,2, MeOH) 99% ee; stereochimie absolută necunoscută. Enantiomer din Ex. 221 223 (ref.) (A) 8-(3-hidroxicicloheptil)-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer A 450 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,48 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,18 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,96 (br s, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,65 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,98-2,90 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,93 (br s, 1H), 1,83-1,45 (m, 10H) Vârf 1 din 4, rt 3,91 min; coloană Chiralcel OJ-3 4,6 x 100 mm 3m; 10% MeOH @120 bar, 4 mL/min [α]D22 -1,2 (c 0,1, MeOH) >98% de, diastereomer unic, stereochimie absolută şi relativă necunoscute Enantiomer din Ex. 224 Ex. Nr. (Metodă) Structură/Nume IUPAC LCMS [M+H]+ 1H RMN (ppm); 19F RMN (ppm); rotaţie optică; stereochim. note 224 (ref.) (A) 8-(3-hidroxicicloheptil)-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2.3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer B 450 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,48 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31 (d, J=5,0 Hz, 1H), 5,50 (br s, 1H), 4,19 (br s, 1H), 3,95 (br s, 1H), 3,79-3,69 (m, J=8,7 Hz, 1H), 3,65 (d, J=12,4 Hz, 2H), 2,98-2,90 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,07 (br s, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,83-1,49 (m, 10H) Vârf 2 din 4, rt 4,52 min [α]D22 +1,6 (c 0,1, MeOH) ~ 95% de, diastereomer unic, stereochimie absolută şi relativă necunoscute Enantiomer din Ex. 223 225 (ref.) (A) 8-(3-hidroxicicloheptil)-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2.3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer C 450 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (br s, 1H), 5,88 (br s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 4,06-3,88 (m, 2H), 3,65 (d, J=12,1 Hz, 2H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,81-2,69 (m, J=11,9 Hz, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,87-1,50 (m, 9H), 1,50-1,36 (m, 1H) Vârf 3 din 4, rt 5,15 min [α]D22 +21,4 (c 0,1, MeOH) ~ 95% de, diastereomer unic, stereochimie absolută şi relativă necunoscute Enantiomer din Ex. 226 226 (ref.) (A) 8-(3-hidroxicicloheptil)-6-metil-2-{ [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2.3- d]pirimidin-7(8H)-onă - Izomer D 450 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C) δ = 8,47 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (br s, 1H), 5,88 (br s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 4,06-3,89 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,75 (t, J=10,3 Hz, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,85-1,52 (m, 9H), 1,50-1,35 (m, 1H) Vârf 4 din 4, rt 5,89 min [α] 22 -22,9 (c 0,1, MeOH) ~ 95% de, D diastereomer unic, stereochimie absolută şi relativă necunoscute Enantiomer din Ex. 225
Teste şi Date Biologice
Testul de schimbare a mobilităţii CDK2/Ciclină E1
Scopul testului CDK2/Ciclin E1 este de a evalua inhibarea (% inhibare, valori Kiapp şi Ki) a inhibitorilor de molecule mici prin utilizarea unui test de deplasare a mobilităţii microfluidice pe bază de fluorescenţă. CDK2/Ciclină E1 catalizează producţia de ADP din ATP care însoţeşte transferul fosforilului la peptida substratului FL-Peptida-18 (5-
FAM-QSPKKG-CONH2) (SECV ID NR:1). (CPC Scientific, Sunnivale, CA). Testul de schimbare a mobilităţii separă electroforetic peptidele marcate fluorescent (substrat şi produs fosforilat) în urma reacţiei kinazei. Atât substratul cât şi produsul sunt măsurate şi raportul acestor valori este utilizat pentru a genera conversia în % a substratului la
produs prin LabChip EZ Reader. Complexul enzimatic Ciclină E1 de lungime completă de tip sălbatic CDK2/de tip sălbatic de lungime completă a fost produs intern (expresie baculovirală, LJIC-2080/LJIC-2103) şi fosforilat prin complexul enzimatic CDK7/Ciclin H1/Mat1 cu CDK2:CDK7 raport de 50:1 (concentraţie mg/mL) în prezenţa a 10 mM MgCl2 şi 5 mM ATP la temperatura camerei pentru o oră. Soluţii de reacţie obişnuite (50 mL volum de reacţie final) conţinând 2% DMSO (± inhibitor), 4 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 mM ATP (ATP Km = 67,4 mM), 0,005% Tween-20, 3 mM FL-Peptida-18 şi
0,36 nM (site activ competent din punct de vedere catalitic) complexul enzimatic CDK2/Ciclină E1 de lungime completă de tip sălbatic fosforilat în 25 mM HEPES tampon la pH 7,15. Testul a fost iniţiat cu adăugarea de ATP, după o preincubare de cincisprezece minute de enzimă şi inhibitor la temperatura camerei în amestecul de reacţie. Reacţia a fost oprită după 45 de minute la temperatura camerei prin adăugare de 50 mL de 80 mM EDTA, pH 7,5. Valoarea Ki a fost determinată de la potrivirea datelor la ecuaţia de inhibiţie concurenţială strâns legată Morrison cu concentraţia enzimatică ca variabilă.
Testul de schimbare a mobilităţii CDK6/Ciclină D1
Scopul testului CDK6/Ciclină D1 este de a evalua inhibarea ((% inhibare, valori Kiapp şi Ki) în prezenţa inhibitorilor de molecule mici prin utilizarea unui test de deplasare a mobilităţii microfluidice pe bază de fluorescenţă. CDK6/Ciclină D1 catalizează producţia de ADP din ATP care însoţeşte transferul fosforilului la peptida substratului 5-FAM-Dirktidă (5-FAM-RRFRPASPLRGPPK) (SECV ID NR:2). Testul de schimbare a mobilităţii separă electroforetic peptidele marcate fluorescent (substrat şi produs fosforilat) în urma reacţiei kinazei. Atât substratul cât şi produsul sunt măsurate şi raportul acestor valori este utilizat pentru a genera conversia în % a substratului la produs prin LabChip EZ Reader. Soluţii de reacţie obişnuite conţinând 2% DMSO (6 inhibitor), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2 mM ATP, 0,005% Tween 20 (TW-20), 3 mM 5- FAM-Dirktidă, 3 nM (site-uri active) CDK6/Ciclină D1 în 40 mM HEPES tampon la pH 7,5. Determinările inhibitorului\tabKi\tabpentru\tabCDK6/CiclinăD1\tab(LJIC-2003A2/1865) nefosforilate au fost iniţiate cu adăugarea de ATP (50 mL volum de reacţie final), după
o preincubare de doisprezece minute de enzimă şi inhibitor la 22°C în amestecul de reacţie. Reacţia a fost oprită după 35 minute prin adăugarea de 50 mL de 25 mM EDTA. Determinările Ki au fost realizate dintr-un grafic al vitezei fracţionate, în funcţie de concentraţia inhibitorului, potrivită ecuaţiei Morrison cu concentraţia enzimei ca variabilă.
Pentru teste de schimbare a mobilităţii a CDK2, CDK4 şi CDK6, vezi de asemenea Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight- binding inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286; şi Murphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67.
Testul de schimbare a mobilităţii CDK4/Ciclină D3
Scopul testului CDK4/Ciclină D3 este de a evalua inhibarea ((% inhibare, valori Kiapp şi Ki) în prezenţa inhibitorilor de molecule mici prin utilizarea unui test de deplasare a mobilităţii microfluidice pe bază de fluorescenţă. CDK4/Ciclină D3 catalizează producţia de ADP din ATP care însoţeşte transferul fosforilului la peptida substratului 5-FAM- Dirktidă(5- FAM-RRFRPASPLRGPPK) (SECV ID NR:2). Testul de schimbare a mobilităţii separă electroforetic peptidele marcate fluorescent (substrat şi produs fosforilat) în urma reacţiei kinazei. Atât substratul cât şi produsul sunt măsurate şi raportul acestor valori este utilizat pentru a genera conversia în % a substratului la produs prin LabChip EZ Reader. Soluţii de reacţie obişnuite conţinând 2% DMSO (6 inhibitor), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2 mM ATP, 0,005% TW-20, 3 mM 5-FAM-
Dirktidă, 2 nM (site-uri active) CDK4/Ciclină D3 în 40 mM HEPES tampon la pH 7,5.
Determinările inhibitorului Ki pentru CDK4/Ciclină D3 (LJIC-2007/2010) nefosforilate au fost iniţiate cu adăugarea de ATP (50 mL volum de reacţie final), după
o preincubare de doisprezece minute de enzimă şi inhibitor la 22°C în amestecul de reacţie. Reacţia a fost oprită după 35 minute prin adăugarea de 50 mL de 25 mM EDTA. Determinările Ki au fost realizate dintr-un grafic al vitezei fracţionate, în funcţie de concentraţia inhibitorului, potrivită ecuaţiei Morrison cu concentraţia enzimei ca variabilă.
Activitate biologică
Datele de activitate biologică pentru compuşii selectaţi din testele de schimbare a mobilităţii a CDK2, CDK6 şi CDK4 sunt furnizate în Tabelul 2 ca Ki (nM).
Tabelul 2.
Exemplu # CDK2_Ki (nM) CDK6_Ki (nM) CDK4_Ki (nM) 1 (ref.) 0,71 1,20 2 (ref.) 0,20 2,91 1,55 3 (ref.) 0,26 1,17 3,43 4 (ref.) 0,06 0,12 5 (ref.) 4,75 13,07 6 (ref.) 0,48 2,38 3,94 7 1,87 2,04 8 0,09 0,13 0,16 9 (ref.) 0,16 0,25 1,12 10 0,12 0,08 1,37 11 (ref.) 0,67 2,99 12 (ref.) 1,12 13 (ref.) 0,19 0,88 14 (ref.) 2,50 15 (ref.) 0,46 0,76 16 (ref.) 0,48 1,14 17 (ref.) 1,79 2,33 18 (ref.) 1,19 2,44 19 (ref.) 0,35 0,96 20 (ref.) 0,42 1,95 21 (ref.) 0,29 7,00 22 (ref.) 0,63 0,33 23 (ref.) 0,78 0,62 24 (ref.) 1,59 25 (ref.) 0,22 0,23 26 (ref.) 3,84 27 (ref.) 3,85 28 (ref.) 1,88 1,20 29 (ref.) 1,40 0,31 0,66 30 (ref.) 1,35 0,34 31 (ref.) 2,43 0,87 32 (ref.) 0,84 1,10 33 (ref.) 42,61 34 (ref.) 1,34 0,42 35 (ref.) 19,19 7,82 36 (ref.) 0,09 0,13 37 (ref.) 0,06 0,06 38 (ref.) 0,27 0,42 39 (ref.) 1,28 40 (ref.) 0,08 0,14
Exemplu # CDK2_Ki (nM) CDK6_Ki (nM) CDK4_Ki (nM) 41 (ref.) 0,48 0,36 42 (ref.) 155,10 46,13 43 (ref.) 1,56 44 (ref.) 0,09 0,82 45 (ref.) 0,93 46 (ref.) 0,77 47 (ref.) 0,27 1,09 48 (ref.) 1,39 0,54 49 (ref.) 4,43 1,63 50 (ref.) 0,27 0,08 51 (ref.) 1,74 0,13 52 (ref.) 0,12 0,24 53 (ref.) 1,09 3,79 54 (ref.) 1,44 55 (ref.) 4,66 56 (ref.) 0,28 1,77 57 (ref.) 5,21 58 (ref.) 0,27 0,49 59 (ref.) 4,13 3,37 60 (ref.) 0,48 3,18 61 (ref.) 4,55 19,66 62 (ref.) 0,35 5,69 63 (ref.) 4,51 16,54 64 (ref.) 0,35 4,69 65 (ref.) 4,85 25,55 66 (ref.) 0,21 2,47 67 (ref.) 4,05 21,58 68 (ref.) 0,41 3,23 69 (ref.) 4,48 22,25 70 (ref.) 0,35 0,83 71 (ref.) 0,25 1,55 72 (ref.) 0,42 1,09 73 (ref.) 5,03 8,95 74 (ref.) 0,20 1,01 75 (ref.) 3,85 4,96 76 (ref.) 0,21 1,24 77 (ref.) 4,07 6,60 78 (ref.) 0,25 1,63
Exemplu # CDK2_Ki (nM) CDK6_Ki (nM) CDK4_Ki (nM) 79 (ref.) 7,32 9,59 80 (ref.) 0,25 1,53 81 (ref.) 7,03 6,24 82 (ref.) 0,10 1,21 83 (ref.) 1,98 9,77 84 (ref.) 0,08 0,92 85 (ref.) 1,98 8,29 86 (ref.) 0,45 1,60 87 (ref.) 4,38 8,23 88 (ref.) 1,34 1,99 89 (ref.) 17,61 11,33 90 (ref.) 0,25 0,88 91 (ref.) 3,01 2,72 92 (ref.) 0,08 0,26 93 (ref.) 1,67 5,74 94 (ref.) 0,09 0,33 95 (ref.) 1,39 96 (ref.) 0,24 1,06 97 (ref.) 2,47 11,83 98 (ref.) 0,33 0,74 99 (ref.) 2,88 14,33 100 (ref.) 0,27 1,07 101 (ref.) 3,59 23,51 102 (ref.) 0,24 0,80 103 (ref.) 3,46 19,55 104 (ref.) 0,14 0,77 105 (ref.) 3,35 22,74 106 (ref.) 0,16 0,11 107 (ref.) 9,91 184,11 108 (ref.) 3,27 3,99 109 (ref.) 0,14 0,19 110 (ref.) 0,10 0,28 111 (ref.) 2,14 4,90 112 (ref.) 0,12 1,24 113 (ref.) 1,99 4,15 114 (ref.) 0,17 0,15 115 (ref.) 2,39 3,17 116 (ref.) 0,15 0,21
Exemplu # CDK2_Ki (nM) CDK6_Ki (nM) CDK4_Ki (nM) 117 (ref.) 1,74 2,46 118 (ref.) 0,34 4,36 119 (ref.) 2,87 4,15 120 (ref.) 0,16 0,18 0,34 121 (ref.) 2,15 0,82 122 (ref.) 0,11 0,23 0,92 123 (ref.) 0,76 6,14 124 (ref.) 0,69 3,84 125 (ref.) 6,21 36,60 126 (ref.) 0,20 0,96 127 (ref.) 3,46 12,56 128 (ref.) 0,12 0,53 129 (ref.) 1,47 5,73 130 0,17 0,43 131 3,24 23,10 132 0,57 0,37 133 (ref.) 2,37 0,94 134 (ref.) 1,25 0,53 135 (ref.) 0,84 0,44 136 (ref.) 3,14 1,35 137 (ref.) 4,08 6,30 138 (ref.) 0,87 139 (ref.) 4,05 140 (ref.) 1,97 0,63 141 (ref.) 1,25 0,37 142 (ref.) 1,88 0,55 143 (ref.) 2,42 0,19 144 (ref.) 2,16 10,50 145 (ref.) 1,41 1,40 146 (ref.) 1,51 1,10 147 (ref.) 1,57 0,45 148 (ref.) 4,18 0,26 149 (ref.) 2,29 150 (ref.) 2,63 1,32 151 (ref.) 7,29 152 (ref.) 1,36 0,43 153 (ref.) 63,24 2,23 154 (ref.) 1,91 0,27
Exemplu # CDK2_Ki (nM) CDK6_Ki (nM) CDK4_Ki (nM) 155 (ref.) 35,94 2,26 156 (ref.) 1,40 1,94 157 (ref.) 36,03 158 (ref.) 3,89 0,66 159 (ref.) 95,18 160 (ref.) 4,07 3,55 161 (ref.) 134,51 162 (ref.) 3,92 12,34 163 (ref.) 63,16 164 (ref.) 2,13 2,82 165 (ref.) 1,51 2,65 166 (ref.) 2,23 6,71 167 (ref.) 1,47 1,63 168 (ref.) 1,31 1,34 169 (ref.) 2,76 1,11 170 (ref.) 6,03 1,82 171 (ref.) 1,73 1,55 172 (ref.) 4,38 2,08 173 (ref.) 2,95 3,52 174 (ref.) 3,07 6,94 175 (ref.) 3,14 3,49 176 1,27 1,87 177 (ref.) 1,22 0,14 178 (ref.) 9,04 179 (ref.) 0,38 2,18 180 (ref.) 3,76 28,93 181 (ref.) 1,32 0,85 182 (ref.) 12,58 9,50 183 (ref.) 0,10 1,99 184 (ref.) 1,46 11,79 185 (ref.) 0,43 0,38 186 (ref.) 5,65 3,62 187 0,08 0,29 188 0,70 2,40 189 (ref.) 1,20 1,98 190 (ref.) 0,51 184,11 191 (ref.) 0,40 0,58 192 (ref.) 20,89 10,06
Exemplu # CDK2_Ki (nM) CDK6_Ki (nM) CDK4_Ki (nM) 193 (ref.) 2,55 2,27 194 (ref.) 4,01 5,37 195 (ref.) 5,49 4,68 196 (ref.) 5,72 3,84 197 (ref.) 4,26 4,78 198 (ref.) 26,90 30,96 199 (ref.) 2,92 1,09 200 (ref.) 9,51 4,72 201 (ref.) 0,12 0,85 202 (ref.) 0,80 2,44 203 (ref.) 0,51 1,53 204 (ref.) 0,51 0,18 205 (ref.) 5,22 1,27 206 (ref.) 0,57 207 (ref.) 5,05 208 (ref.) 12,37 209 (ref.) 0,50 0,75 210 (ref.) 5,36 3,15 211 (ref.) 2,19 2,22 212 (ref.) 1,20 0,17 213 (ref.) 1,73 9,15 214 (ref.) 27,78 83,34 215 (ref.) 1,57 2,84 216 (ref.) 1,48 217 (ref.) 0,55 2,00 218 (ref.) 6,28 14,35 219 (ref.) 0,78 3,90 220 (ref.) 7,46 18,29 221 (ref.) 0,13 0,36 222 (ref.) 2,06 223 (ref.) 57,15 20,99 224 (ref.) 24,91 12,00 225 (ref.) 4,63 3,13 226 (ref.) 310,07 6,58
Teste bazate pe celule
Testul proliferării celulare
Celule OVCAR3 sau HCC1806 au fost însămânţate, 3000 celule/godeu, în plăci cu 96-godeuri în medii de creştere conţinând 10% FBS şi cultivate peste noapte la 37°C 5% CO2. Următoarea zi, compuşii au fost diluaţi în serie într-o doză maximă de 10 mM pentru o curbă de diluţie de 11-punct de 3 ori în DMSO. Compuşii au fost diluaţi intermediar 1:200 în medii de creştere înainte de a dilua 1:5 pe celule pentru concentraţii finale de 10 mM la 0,1 nM în 0,1% DMSO pe celule. Celule au fost incubate la 37°C 5% CO2 pentru 7 zile. Testul CYQUANT Direct Cell Proliferation
(Molecular Probes, Eugene, OR) a fost apoi efectuat urmând recomandările producătorului pentru a determina numerele relative de celule viabile pe Perkin Elmer Envision 2104 Multi Label Reader la 508nM excitaţie şi 527nM lungimi de undă de emisie. Valorile IC50 u fost calculate prin ajustarea curbei de concentraţie de răspuns
utilizând o metodă analitică cu patru parametri folosind software-ul GraphPad Prism.
Figura 2(C) arată rezultatele IC50 pentru Exemplul 10 şi palbociclib în testul de proliferare celulară OVCAR3. Figura 2(D) arată rezultatele IC pentru Exemplul 10 şi palbociclib în testul de proliferare celulară HCC1806.
ELISA Fosfo-Serină 807/811 Rb
Celule OVCAR3 sau HCC1806 au fost însămânţate la 25,000 celule/godeu în 100 mL mediu de creştere şi lăsate să adere la 37°C cu 5% CO2 peste noapte. Ziua următoare compuşii au fost diluaţi în serie într-o doză maximă de 10 mM pentru o curbă de diluţie de 11-punct de 3 ori în DMSO. Compuşii au fost diluaţi intermediar
1:200 în medii de creştere înainte de a dilua 1:5 pe celule pentru concentraţii finale de
10 mM la 0,1 nM în 0,1% DMSO pe celule. Celulele OVCAR3 au fost tratate pentru 1 oră, în timp ce celulele HCC1806 au fost tratate peste noapte la 37°C cu 5% CO2. Celule au fost lizate în tampon de liză pe gheaţă 100 mL/godeu CST şi transferate pe plăci ELISA anti-fosfo-SeR807/811 Rb pre-acoperite şi blocate pentru incubare peste noapte la 4°C. Plăcile au fost spălate pentru a îndepărta proteine celulare reziduale, nelegate şi
anticorp total de detectare Rb a fost adăugat timp de 90 de minute la 37°C. După spălare pentru a îndepărta anticorpul Rb total nelegat, anticorpul marcat cu HRP a fost lăsat să se lege timp de 30 de minute la 37°C. După spălare pentru a îndepărta anticorpul HRP
nelegat, s-a adăugat Reactiv de Substrat Glo şi s-a incubat protejat de lumină timp de 5 până la 10 minute. Plăcile au fost citite în modul de luminescenţă şi s-au calculat valorile IC50.
Figura 2(A) arată rezultatele IC50 pentru Exemplul 10 şi palbociclib în testul ELISA Rb OVCAR3. Figura 2(B) arată rezultatele IC pentru Exemplul 10 şi palbociclib în testul ELISA Rb HCC1806.
Modele tumorale
Model tumoral OvcaR3
Linia de celule tumorale OvcaR3, achiziţionată de la ATCC (ATCC HTB-161™) a fost cultivată în mediu RPMI1640 (1x) (Gibco™ cat# 11875-093) cu 10% FBS (Gibco™ cat # 26140-079). Pentru a stabili un model de xenogrefă OvcaR3, 5 x 106 celule per şoarece au fost implantate subcutanat în flancul drept la şoareci NSG (#5557-NOD,cg- Prkdc<scid> Jackson lab). Celule au fost suspendate în 50% matrigel (Cultrex Basement Membrane Extract (BME), Trevigen's Basement Membrane Matrix) şi 50% mediu RPMI1640 (1x) mediu fără ser (Gibco™ cat# 11875-093) înainte de implantare.
Animalele au fost randomizate 39 zile după implantarea celulară cu fiecare grupare constând din 4 şoareci. Tratamentul a început când tumorile au ajuns la dimensiunea de 100mm3 - 190mm3. Compuşii de testat au fost preparaţi în 40% CapAcestol şi dozaţi PO la 10 şi 50 mg/kg QD sau la 50 mg/kg BID ca o suspensie pentru 14 zile. Animalele au fost sacrificate la momentul stabilit. Şoarecii care nu au primit medicamente au primit vehicul QD sau BID pentru 14 zile. Volumele tumorale au
fost măsurate de două ori pe săptămână cu un etrier electric, cu volumele tumorale calculate folosind formula Lungimea x Lăţime x Lăţime/2. Greutatea animalelor a fost înregistrată de două ori pe săptămână.
Figura 3 arată inhibarea dependentă de doză a creşterii tumorii (mm3) pentru Exemplul 2 în tumoarea de şoarece model de xenogrefă OVCAR3 dozată la 10mpk PO QD, 50mpk PO QD şi 50mpk PO BID.
Model tumoral HCC1806
Sursa: HCC1806 (# CRL 2335, ATCC, Manassas, VA)
Linia de celule tumorale HCC1806 a fost cultivată în mediu RPMI1640 suplimentat cu 10% Ser Fetal Bovin (FBS). Pentru a stabili un model de xenogrefă
HCC1806, 5 x 106 celule per şoarece au fost implantate subcutanat în flancul drept la şoareci femelă NU/NU. Celule au fost suspendate în 50% Cultrex Basement Membrane Extract şi 50% mediu fără ser RPMI 1640 media înainte de implantare.
Animalele au fost randomizate 7 zile după implantarea celulară cu fiecare grupare constând din 13 şoareci. Tratamentul a început când tumorile au ajuns la dimensiunea de 100 mm3 la 170 mm3 în Ziua 7. Compuşii de testat au fost preparaţi în 0,1 %Tween, 0,5% metil celuloză în apă şi dozaţi PO la 30, 50 şi 75 mg/kg ca o suspensie BID pentru 14 zile. Şoarecii care nu au primit medicamente au primit vehicul BID pentru 14 zile. Volumele tumorale au fost măsurate de două ori pe săptămână cu
un etrier electric, cu volumele tumorale calculate folosind formula Lungimea x Lăţime x Lăţime/2. Greutatea animalelor a fost înregistrată de două ori pe săptămână.
Figura 4 arată inhibarea dependentă de doză a creşterii tumorii (mm3) pentru Exemplul 2 în tumoarea de şoarece model de xenogrefă HCC1806 dozată la 30mpk PO BID, 50mpk PO BID şi 75mpk PO BID.
LISTA DE SECVENŢE
<110> PFIZER INC, Behenna, Doughlas C Chen, Ping Freeman-Cook, Kevin D Hoffman, Robert L Jalaie, Mehran Nagata, Asako Nair, Sajiv K Ninkovic, Sacha Ornelas, Martha A Palmer, Cynthia L Rui, Eugene Y
<120> INHIBITORI CDK 2/4/6
<130> PC72302A
<160> 2
<170> PatentIn versiunea 3,5
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> Secvenţă Artificială
<220>
<223> Construct Sintetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1),,(1)
<223> Glutamină etichetată 5'FAM
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (±) ,, (±)
<223> Carboxamidă glicină
<400> 1
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> Secvenţă Artificială
<220>
<223> Construct Sintetic
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1),,(1)
<223> Arginină etichetată 5'FAM
<400> 2

Claims (20)

1. Un compus cu Formula (VI):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R2A şi R2B sunt în mod independent H, OH sau alchil C1-C4, cu condiţia ca cel puţin unul dintre R2A şi R2B să nu fie H; R3 este fluoroalchil C1-C4; R4 este H; R5A este SO2R7 sau SO2NR8R9; R7 este alchil C1-C4; şi R8 şi R9 sunt în mod independent H sau alchil C1-C4.
2.
Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu revendicarea 1 care este cu Formula (VI-A):
3.
Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu revendicarea 2 care este cu Formula (VI-B):
4. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu revendicarea 2 care este cu Formula (VI-C):
5. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 la 4, în care R3 este fluoroalchil C1-C2.
6. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu revendicarea 5, în care R3 este CF2H sau CH2CF2H.
7. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 la 6, în care R7 este CH3.
8. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 la 7, în care R8 şi R9 sunt în mod independent H sau CH3.
9. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu revendicarea 3, în care: unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este CH3; sau unul dintre R2A şi R2B este OH şi celălalt este H; sau unul dintre R2A şi R2B este H şi celălalt este CH ; R3 este CF H sau CH CF H; R4 este H; R5A este SO R7; şi R7 este CH .
10. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu revendicarea 1 care este: (+)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă; (-)-6-(2,2-difluoroetil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil) piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă; 6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă; (-)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă; (+)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)-N-metilpiperidin-1-sulfonamidă; 8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-6- (trifluorometil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă; 6-(difluorometil)-8-[(1S,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă; (-)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilciclopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-sulfonamidă; sau (+)-4-({6-(difluorometil)-8-[(1R*,2R*)-2-hidroxi-2-metilcidopentil]-7-oxo-7,8- dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}amino)piperidin-1-sulfonamidă.
11. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 la 3, care este 6-(difluorometil)-8-[(1R,2R)-2-hidroxi-2- metilciclopentil]-2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onă. 12.
Un compus în conformitate în conformitate cu revendicarea 11 care este:
13. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 la 12 şi un purtător sau excipient acceptabile farmaceutic.
14. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 la 12 pentru utilizare ca medicament.
15. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 la 12 pentru utilizare în tratamentul creşterii celulare anormale.
16. Un compus pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 15 în care creşterea celulară anormală menţionată este cancerul.
17. Un compus pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 16, în care cancerul este (a) cancer de sân sau cancer ovarian; (b) caracterizat prin amplificarea sau supraexprimarea ciclinei E1 (CCNE1) şi ciclinei E2 (CCNE2); sau (c) atât (a) cât şi (b).
18. Un compus pentru utilizare în conformitate cu oricare dintre revendicările 15 la 17 în care compusul menţionat este administrat secvenţial sau simultan cu cel puţin un agent farmaceutic sau medicinal suplimentar.
19. Un compus pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 18 în care agentul farmaceutic sau medicinal suplimentar menţionat este un agent anticancer.
20. Un compus pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 18 în care agentul farmaceutic sau medicinal suplimentar menţionat este tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, cisplatină, capecitabină, gemcitabină, vinorelbină, exemestan, letrozol, fulvestrant, anastrozol sau trastuzumab.
MDE20190682T 2016-08-15 2017-07-31 Inhibitori de piridopirimidinonă CDK2/4/6 MD3497103T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662371602P 2016-08-15 2016-08-15
US201762533347P 2017-07-17 2017-07-17
PCT/IB2017/054655 WO2018033815A1 (en) 2016-08-15 2017-07-31 Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3497103T2 true MD3497103T2 (ro) 2021-08-31

Family

ID=59631834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190682T MD3497103T2 (ro) 2016-08-15 2017-07-31 Inhibitori de piridopirimidinonă CDK2/4/6

Country Status (41)

Country Link
US (4) US10233188B2 (ro)
EP (1) EP3497103B1 (ro)
JP (1) JP6563623B1 (ro)
KR (1) KR102236605B1 (ro)
CN (2) CN114394966B (ro)
AU (1) AU2017311645B2 (ro)
BR (1) BR112019002610A2 (ro)
CA (1) CA2975033C (ro)
CL (1) CL2019000368A1 (ro)
CO (1) CO2019001240A2 (ro)
CR (1) CR20190062A (ro)
CU (1) CU24522B1 (ro)
CY (1) CY1124206T1 (ro)
DK (1) DK3497103T3 (ro)
DO (1) DOP2019000030A (ro)
EC (1) ECSP19011216A (ro)
ES (1) ES2876411T3 (ro)
GE (1) GEP20217234B (ro)
HR (1) HRP20210871T1 (ro)
HU (1) HUE055978T2 (ro)
IL (1) IL264687B (ro)
LT (1) LT3497103T (ro)
MA (1) MA45920B1 (ro)
MD (1) MD3497103T2 (ro)
MX (1) MX2019001849A (ro)
NI (1) NI201900013A (ro)
PE (1) PE20190475A1 (ro)
PH (1) PH12019500329A1 (ro)
PL (1) PL3497103T3 (ro)
PT (1) PT3497103T (ro)
RS (1) RS61934B1 (ro)
RU (1) RU2726115C1 (ro)
SG (1) SG11201900799XA (ro)
SI (1) SI3497103T1 (ro)
SV (1) SV2019005836A (ro)
TN (1) TN2019000039A1 (ro)
TW (1) TWI663169B (ro)
UA (1) UA124804C2 (ro)
UY (1) UY37352A (ro)
WO (1) WO2018033815A1 (ro)
ZA (1) ZA201900716B (ro)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10233188B2 (en) * 2016-08-15 2019-03-19 Pfizer Inc. CDK2/4/6 inhibitors
JP6952747B2 (ja) * 2018-09-18 2021-10-20 ファイザー・インク がん処置のためのＴＧＦβ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せ
JP2020097562A (ja) * 2018-09-25 2020-06-25 ファイザー・インク ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８ｈ）−オンの合成
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
AU2020209500B2 (en) * 2019-01-17 2022-08-25 Pfizer Inc. Crystalline form of a CDK inhibitor
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
MA54947A (fr) * 2019-02-15 2021-12-22 Incyte Corp Biomarqueurs de kinase 2 dépendant de la cycline et leurs utilisations
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
JP2022529930A (ja) * 2019-04-19 2022-06-27 ファイザー・インク Ｐａｈを処置するための抗増殖薬
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020239558A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
US20230053328A9 (en) * 2019-05-24 2023-02-16 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
WO2021014360A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Pfizer Inc. Oral modified release dosage forms
AU2020328025A1 (en) 2019-08-14 2022-03-03 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2021072232A1 (en) * 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
JP2023501110A (ja) 2019-10-17 2023-01-18 シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｃｄｋ２／４／６三重阻害剤としてのアミノピリミジン化合物
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
US20230135215A1 (en) * 2020-02-28 2023-05-04 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as cdk2/4/6 inhibitors
US20230117684A1 (en) 2020-03-05 2023-04-20 Pfizer Inc. Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
CN113773315A (zh) * 2020-06-10 2021-12-10 无锡佰翱得生物科学有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶2（cdk2）高选择性氘代抑制剂
CN115702155B (zh) * 2020-06-17 2025-01-24 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮衍生物
WO2022015670A1 (en) * 2020-07-14 2022-01-20 Nikang Therapeutics, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2022018667A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk2 and cdc25a inhibitors
KR20230069983A (ko) 2020-09-15 2023-05-19 화이자 인코포레이티드 Cdk4 억제제의 고체 형태
WO2022113003A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
CA3202355A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Jiping Fu Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
WO2022149057A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Rhizen Pharmaceuticals Ag Cdk inhibitors
CN117858879A (zh) * 2021-01-15 2024-04-09 南京再明医药有限公司 Cdk2/4/6抑制剂及其制备方法和应用
CN117715904A (zh) 2021-05-07 2024-03-15 凯麦拉医疗公司 Cdk2降解剂和其用途
JP2024523020A (ja) * 2021-06-09 2024-06-25 ティーワイケー メディシンズ（ジョンジョウ），インコーポレーテッド Ｃｄｋキナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023281413A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Pfizer Inc. Methods and dosing regimens comprising pf-06873600 for the treatment of cancer
CN116390921A (zh) * 2021-09-29 2023-07-04 中国医药研究开发中心有限公司 具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途
CA3238551A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 Steven FRUCHTMAN Methods and compositions for treating cancer
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023111810A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Pfizer Inc. Combination therapies and uses for treating cancer
WO2023141522A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
AU2023289896A1 (en) * 2022-06-22 2024-12-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing pyrido[2,3-djpyrimidin-7(8h)-one derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
TW202423917A (zh) * 2022-08-19 2024-06-16 美商凱麥拉醫療公司 Cdk2抑制劑及其用途
WO2024084364A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of cancer
WO2024173766A1 (en) * 2023-02-17 2024-08-22 Differentiated Therapeutics, Inc. Cyclin dependent kinase degraders and methods of use thereof
TW202448426A (zh) 2023-06-01 2024-12-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 大螺環食欲素2受體促效劑

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
US6498163B1 (en) 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
MXPA02008535A (es) 2000-03-06 2002-12-13 Warner Lambert Co Inhibidores de 5-alquilpirido (2.3-d) pirimidinas tirosina quinasa.
IL156872A0 (en) 2001-02-12 2004-02-08 Hoffmann La Roche 6-substituted pyrido-pyrimidines
AP1767A (en) * 2002-01-22 2007-08-13 Warner Lambert Co 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones.
PA8577501A1 (es) * 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
US6951769B2 (en) 2003-06-04 2005-10-04 Texas Instruments Incorporated Method for stripping sacrificial layer in MEMS assembly
MXPA06000484A (es) 2003-07-11 2006-04-05 Warner Lambert Co Sal de isetionato de un inhibidor selectivo de la quinasa 4 dependiente de ciclina.
EP1718645A1 (en) 2004-02-18 2006-11-08 Warner-Lambert Company LLC 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido 2,3-d pyrimidin-7-ones
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
PT1940839E (pt) * 2005-10-07 2013-10-10 Exelixis Inc Inibidores de piridopirimidinona pi3k alfa
WO2007044813A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3Kα
RU2009108006A (ru) 2006-09-08 2010-10-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Синтез 2-(пиридин-2-иламино)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-онов
CA2663401C (en) 2006-09-15 2011-07-12 Pfizer Products Inc. Pyrido (2, 3-d) pyrimidinone compounds and their use as pi3 inhibitors
EP1914234A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
RS52939B (en) * 2007-04-10 2014-02-28 Exelixis Inc. PROCEDURES FOR THE CANCER TREATMENT USING PI3K ALPHA PIRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS
WO2009132980A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
CN102177161A (zh) 2008-10-22 2011-09-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Jnk的嘧啶基吡啶酮抑制剂
AU2012313399A1 (en) * 2011-04-08 2013-05-09 Afraxis Holdings, Inc. 8-ethyl-6-(aryl)pyrido [2,3-d]pyrimidin-7(8h) -ones for the treatment of nervous system disorders and cancer
EA201391606A1 (ru) * 2011-04-29 2016-01-29 Экселиксис, Инк. Способ лечения лимфомы посредством пиридопиримидиноновых ингибиторов pi3k/mtor
TW201306842A (zh) * 2011-06-15 2013-02-16 Exelixis Inc 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法
AR088082A1 (es) 2011-10-13 2014-05-07 Lilly Co Eli Moduladores selectivos del receptor androgeno
US9718821B2 (en) * 2012-02-23 2017-08-01 Abbvie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
CN111253394A (zh) 2013-02-21 2020-06-09 辉瑞大药厂 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式
US9321786B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP3076789A4 (en) * 2013-12-04 2017-11-22 The Scripps Research Institute Novel compounds as jnk kinase inhibitors
US9753991B2 (en) 2014-07-31 2017-09-05 Linkedin Corporation Personalized search based on similarity
CZ201589A3 (cs) * 2015-02-11 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy soli Palbociclibu
US10233188B2 (en) * 2016-08-15 2019-03-19 Pfizer Inc. CDK2/4/6 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN109803968A (zh) 2019-05-24
HUE055978T2 (hu) 2022-01-28
CN114394966A (zh) 2022-04-26
TN2019000039A1 (en) 2020-07-15
HRP20210871T1 (hr) 2021-07-09
UY37352A (es) 2018-03-23
IL264687B (en) 2021-04-29
PE20190475A1 (es) 2019-04-04
US11396512B2 (en) 2022-07-26
TW201819383A (zh) 2018-06-01
KR20190038915A (ko) 2019-04-09
WO2018033815A1 (en) 2018-02-22
GEP20217234B (en) 2021-03-25
SV2019005836A (es) 2019-03-19
PL3497103T3 (pl) 2021-10-25
JP2019527722A (ja) 2019-10-03
MA45920A (fr) 2019-06-19
KR102236605B1 (ko) 2021-04-05
CA2975033A1 (en) 2018-02-15
US20200392142A1 (en) 2020-12-17
ES2876411T3 (es) 2021-11-12
PH12019500329A1 (en) 2019-10-28
CU20190010A7 (es) 2019-10-04
MX2019001849A (es) 2019-05-09
CA2975033C (en) 2023-01-24
RS61934B1 (sr) 2021-07-30
CY1124206T1 (el) 2022-05-27
US20190135817A1 (en) 2019-05-09
US20180044344A1 (en) 2018-02-15
ZA201900716B (en) 2022-03-30
LT3497103T (lt) 2021-07-26
CO2019001240A2 (es) 2019-02-19
CU24522B1 (es) 2021-06-08
CN114394966B (zh) 2024-10-11
DK3497103T3 (da) 2021-06-14
JP6563623B1 (ja) 2019-08-21
US10800783B2 (en) 2020-10-13
UA124804C2 (uk) 2021-11-24
TWI663169B (zh) 2019-06-21
EP3497103A1 (en) 2019-06-19
US10233188B2 (en) 2019-03-19
NI201900013A (es) 2019-04-08
EP3497103B1 (en) 2021-05-05
SG11201900799XA (en) 2019-02-27
CL2019000368A1 (es) 2019-05-10
MA45920B1 (fr) 2021-08-31
PT3497103T (pt) 2021-06-17
US20220324872A1 (en) 2022-10-13
DOP2019000030A (es) 2019-06-30
BR112019002610A2 (pt) 2019-07-02
ECSP19011216A (es) 2019-03-29
AU2017311645B2 (en) 2021-05-27
RU2726115C1 (ru) 2020-07-09
CR20190062A (es) 2019-05-22
SI3497103T1 (sl) 2021-07-30
AU2017311645A1 (en) 2019-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11396512B2 (en) CDK2/4/6 inhibitors
RU2762557C1 (ru) Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы
US8785438B2 (en) Imidazopyridin-2-one derivatives
TWI718758B (zh) 作為hpk1抑制劑之氮雜內醯胺化合物
HUE028723T2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK-1 inhibitors
TW201838981A (zh) 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法
JP2021515767A (ja) Ｅｒｋ５阻害剤の同定及び使用
JP2024525160A (ja) Ｐｄ－ｌ１を標的とするための方法及び組成物
US20240199584A1 (en) Kras inhibitors
EA036060B1 (ru) Пиридопиримидиноновые ингибиторы cdk2/4/6
RU2819642C1 (ru) Соединения азалактама в качестве ингибиторов hpk1
RU2790006C2 (ru) Производные 2-аминопиридина или 2-аминопиримидина в качестве циклинзависимых ингибиторов киназы
OA21055A (en) Azalactam compounds as HPK1 inhibitors.
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
NZ787918A (en) Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors
TW202448452A (zh) 用於治療疾病之ｅｇｆｒ抑制劑
OA19219A (en) Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors.
EA042105B1 (ru) Производные 2-амино-пиримидина в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ
EA046965B1 (ru) 3-карбониламино-5-циклопентил-1h-пиразольные соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении cdk2