MD3371190T2

MD3371190T2 - Compuși heterociclici ca inhibitori PI3K-gamma

Info

Publication number: MD3371190T2
Application number: MDE20180887T
Authority: MD
Inventors: Artem Shvartsbart; Stacey Shepard; Andrew P Combs; Lixin Shao; Nikoo Falahatpisheh; Ge Zou; Andrew W Buesking; Richard B Sparks; Eddy W Yue; Ravi Jalluri
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2015-11-06
Filing date: 2016-11-04
Publication date: 2022-09-30
Also published as: HUE059324T2; US20190062336A1; EP3371190A1; AR106595A1; US11773102B2; US10472368B2; DK3371190T3; US11091491B2; SMT202200250T1; US10065963B2; US20200031837A1; TWI824309B; TWI744256B; JP6854817B2; SI3371190T1; JP2018532760A; LT3371190T; MA43169B1; TW202204362A; PL3371190T3

Abstract

Această cerere de brevet se referă la compuşii cu Formula (I):sau la săruri acceptabile farmaceutic sau stereoizomeri ai acestora, care sunt inhibitori de PI3K-γ care sunt utili pentru tratamentul tulburărilor cum ar fi bolile autoimune, cancerul, bolile cardiovasculare, şi bolile neurodegenerative.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI

Prezenta invenţie furnizează compuşi heterociclici care modulează activitatea fosfoinozitidei 3-kinază-gama (PI3Kγ) şi sunt utili în tratamentul bolilor care au legătură cu activitatea PI3Kγ incluzând, de exemplu, boli autoimune, cancer, boli cardiovasculare, şi boli neurodegenerative.

FUNDAL

Fosfoinozitida 3-kinază (PI3K) aparţine unei familii mari de kinaze de semnalizare lipidă care fosforilează fosfoinozitide la poziţia D3 a inelului inozitol (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). PI3K sunt divizate în trei clase (clasa I, II, şi III) în conformitate cu structura, reglarea şi specificitatea substratului lor. PI3K-urile de clasă I, care includ PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, şi PI3Kδ, sunt o familie de lipide şi protein kinaze de specificitate duală care catalizează fosforilarea fosfatidilinozito-4,5-bisfosfatului (PIP2) dând naştere la fosfatidilinozito-3,4,5-trisfosfat (PIP3). PIP3 funcţionează ca un al doilea mesager care controlează un număr de procese celulare, incluzând creşterea, supravieţuirea, adeziunea şi migraţia. Toate cele patru clase I de izoforme PI3K există ca heterodimeri compuşi dintr-o subunitate catalitică (p110) şi o subunitate regulatoare strâns asociată care controlează expresia, activarea, şi localizarea subcelulară a acestora. PI3Kα, PI3Kβ, şi PI3Kδ se asociază cu o subunitate regulatoare cunoscută ca p85 şi sunt activate de factori de creştere şi citokine printr-un mecanism dependent de tirozin kinază (Jimenez, şi colab., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62) în timp ce PI3Kγ se asociază cu două subunităţi regulatoare (p101 şi p84) şi activarea sa este condusă prin activarea receptorilor cuplaţi la proteina G (Brock, şi colab., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Kα şi PI3Kβ sunt exprimate ubicuitar. În contrast, PI3Kγ şi PI3Kδ sunt exprimate predominant în leucocite (Vanhaesebroeck, şi colab., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4): 194-204).

Expresia de PI3Kγ este în principal restricţionată la sistemul hematopoietic, deşi ea poate fi de asemenea detectată la un nivel mai scăzut în endoteliu, inimă şi creier. Knock-out-ul PI3Kγ sau dead knock kinaza la şoareci sunt normale şi fertile şi nu prezintă nici un fenotip advers evident. Analiza la nivelul celular indică faptul că PI3Kγ este necesară pentru producţia de (3,4,5)P3 PtdIN-uri induse de ligandul GPCR, chemotaxie şi explozia respiratorie în neutrofile. Macrofagele PI3Kγ-nule şi celulele dendritice prezintă migraţie redusă către diferite chimioatractanţi. Celulele T deficiente în PI3Kγ prezintă o producţie alterată de citokine ca răspuns la stimularea cu anti-CD3 sau Con A. PI3Kγ care funcţionează în aval receptorul A3A de adenozină este critică pentru degranularea susţinută a mastocitelor indusă de reticularea FCεRI cu IgE. PI3Kγ este de asemenea esenţială pentru supravieţuirea eozinofilelor (Ruckle şi colab., Nat. Rev. Medicament Discovery, 2006, 5, 903-918)

Dat fiind tiparul său unic de expresie şi funcţiile celulare, rolul potenţial al PI3Ky în diferite modele de boli autoimune şi inflamatorii a fost investigat cu unelte genetice şi farmacologice. În modelele de astm şi alergie, şoarecii PI3Kγ-/- sau şoarecii trataţi cu inhibitor PI3Kγ au prezentat o capacitate defectuoasă de a genera hipersensibilitate de contact şi reacţii de hipersensibilitate de tip întȃrziat. În aceste modele, s-a arătat că PI3Kγ este important pentru recrutarea neutrofilelor şi eozinopofilelor la căile respiratorii şi degranularea mastocitelor (vezi de exemplu Laffargue şi colab., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete şi colab., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho şi colab., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas şi colab., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas şi colab., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).

În două modele diferite de pancreatită acută, ablaţia genetică a PI3Kγ a redus semnificativ extinderea leziunii/necrozei celulei acinare şi infiltrarea neutrofilelor fără nici un impact asupra funcţiei secretoare de acini pancreatici izolaţi (Lupia şi colab., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). Şoarecii PI3Kγ-/- au fost protejaţi pe larg în patru modele diferite de artrită reumatoidă (CIA, α-CII-IA, transfer de ser K/BxN şi TNF transgenic) şi inhibarea PI3Kγ a suprimat progresul inflamaţiei şi deteriorării articulare în modelele CIA şi α-CII-IA (vezi de exemplu, Camps şi colab., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis şi colab., Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer şi colab., FASB J., 2009, 4288-4298). În modelul MRL-lpr la şoarece de lupus eritematos sistemic uman, inhibarea PI3Kγ a redus glomerulonefrita şi a prelungit durata de viaţă (Barber şi colab., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).

Există dovezi care sugerează că inflamaţie cronică din cauza infiltrării cu celule derivate din mieloide este o componentă cheie în progresul bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer (AD) (Giri şi colab., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury şi colab., Nat. Med., 2007, 13, 432-438). În linie cu această sugestie, s-a arătat că inhibarea PI3Kγ atenuează acumularea indusă de Aβ(1-40) a astrocitelor şi microgliilor activate în hipocamp şi previne deficitele cognitive induse de peptide şi disfuncţia sinaptică într-un model la şoarece de AD (Passos şi colab., Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501). S-a arătat de asemenea că deficienţa sau inhibarea PI3Kγ întârzie debutul şi atenuează simptomele în encefalomielita autoimună experimentală la şoareci, un model la şoarece de scleroză multiplă umană, care este o altă formă de boală neurodegenerativă (vezi de exemplu, Rodrigues şi colab., J. Neuroimmunol. 2010, 222, 90-94; Berod şi colab., Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford şi colab., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li şi colab., Neuroscience, 2013, 253, 89-99).

Inflamaţia cronică a fost recunoscută formal ca unul dintre semnele distinctive pentru multe tipuri diferite de cancere. Corespunzător, medicamentele anti-inflamatorii selective reprezintă o nouă clasă de terapii anti-cancer (Hanahan şi Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Deoarece s-a raportat că PI3Kγ mediază diferite procese inflamatorii, a fost de asemenea investigat rolul său ca o ţintă oncologică imună. Un studiu recent a raportat că deficienţa de PI3Kγ a suprimat creşterea tumorii în modelele singeneice de cancer pulmonar, cancer pancreatic şi melanom (LLC, PAN02 şi B16). Deficienţa sau inhibarea PI3Kγ a inhibat de asemenea creşterea tumorii într-un model de cancer la sân spontan (Schmid şi colab., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Un alt studiu a raportat că deficienţa PI3Kγ ar putea ameliora inflamaţia şi creşterea tumorii la şoarecii care au cancer la colon asociat cu colită, (Gonzalez-Garcia şi colab., Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384). Analiza mecanicistă detaliată indică faptul că infiltrarea tumorii prin celulele mieloide CD11b+ poate cauza inflamaţia protumorigenică la situsurile tumorale şi PI3Kγ în celulele mieloide este critică în semnalizarea medierii diferiţilor chimioatractanţi în aducerea celulelor la tumoare (Schmid şi colab., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Alte studii sugerează că PI3Kγ este de asemenea necesară pentru diferenţierea celulelor mieloide naïve în macrofagele M2 la situsurile tumorale. Macrofagele M2 promovează creşterea tumorii şi progresul prin secreţia de factori imunosupresivi cum ar fi arginaza 1, care depletează micromediul tumoral de arginină, promovȃnd prin urmare moartea celulei T şi inhibarea celulei NK (Schmidt şi colab., Cancer Res. 2012, 72 (Suppl 1: Rezumat, 411; Kaneda şi colab., Cancer Res., 74 (Suppl 19: Abstact 3650)).

În plus faţă de rolul său potenţial în promovarea micromediului protumorigenic, PI3Kγ poate juca un rol direct în celulele canceroase. S-a raportat că PI3Kγ este necesară pentru semnalizarea de la herpevirusul asociat sarcomului Kaposi codificat de creşterea oncogenă şi tumorală νGPCR într-un model la şoarece de sarcom (Martin şi colab., Cancer Cell, 2011, 19, 805-813). S-a sugerat de asemenea că PI3Kγ ar fi necesar pentru creşterea T-ALL (Subramanjam şi colab., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), celulelor PDAC şi HCC (Falasca şi Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10). Mai mult, într-un sondaj al mutaţiilor conducătoare în cancerul pancreatic, gena PI3Kγ a fost găsită că conţine a doua cea mai mare notată mutaţie conducătoare predictată (R839C) dintre setul genelor neidentificate anterior ca conducătoare în cancerul pancreatic (Carter şi colab., Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 582-587).

În final, s-a raportat de asemenea că deficienţa de PI3Kγ oferă protecţie animalelor experimentale în diferite modele de boli cardiovasculare. De exemplu, lipsa de PI3Kγ ar reduce contractarea muşchiului neted evocată de angiotensiune şi, prin urmare, ar proteja şoarecii de hipertensiunea indusă de angiotensiune (Vecchione şi colab., J. Exp. Med. 2005, 201, 1217-1228). În modelele riguroase de infarct miocardic la animale, inhibarea PI3Kγ a furnizat cardioprotecţie puternică, reducerea dezvoltării infarctului şi conservarea funcţionării miocardiale (Doukas şi colab., Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 2006, 103, 19866-19871).

Din aceste motive, există o necesitate de a dezvolta noi inhibitori PI3Kγ care pot fi utilizaţi pentru tratamentul bolilor cum ar fi cancer, tulburări autoimune, şi boli inflamatorii şi cardiace. această cerere este direcţionată spre această necesitate şi altele.

WO 2013/154878 şi WO 2015/051241 descriu unii compuşi heterociclici care sunt inhibitori de PI3Kγ şi PI3Kδ.

REZUMAT

Prezenta invenţie se referă la, printre alţii, compuşi cu Formula (II):

sau săruri acceptabile farmaceutic, în care membrii constituenţi sunt definiţi aici.

Prezenta invenţie mai furnizează compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus cu Formula II, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător acceptabil farmaceutic.

Prezenta invenţie mai furnizează compuşi cu Formula II, şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau unei tulburări asociate cu expresia sau activitatea anormală a kinazei PI3Kγ la un pacient prin administrarea către un pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula II, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia.

Prezenta invenţie mai furnizează un compus cu Formula II, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratarea unei tulburări sau boli cum s-a definit în revendicări.

Prezenta invenţie mai furnizează utilizarea unui compus cu Formula II, sau a unei săruri acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru prepararea unui medicament pentru utilizare în oricare din metodele descrise aici.

DESCRIERE DETALIATĂ

Compuşi

Prezenta invenţie furnizează, printre alţii, un compus cu Formula II:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; în care:

X1 şi X2 sunt fiecare în mod independent C sau N, cu condiţia ca X1 şi X2 nu sunt simultan N;

X3 este N, NR3a, sau CR3;

X4 este N, NR4a, sau CR4;

X5 este N, NR5a, sau CR5;

W este CH sau N;

este o legătură singură sau o legătură dublă pentru a menţine inelul A fiind aromatic;

R1 este H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, cicloalchil C3-6 sau heterocicloalchil cu 4-10 membri, în care alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, cicloalchil C3-6, şi heterocicloalchilul cu 4-10 membri sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent;

R2 este OR13, cicloalchil C3-6, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10l, sau heteroaril cu 5-10 membri, în care cicloalchilul C3-6, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10, şi heteroarilul cu 5-10 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rj selectaţi în mod independent;

R3, R4, R5 şi R6 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10 -alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-aalchil C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, şi S(O)2NRaRa, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R3, R4, R5, şi R6 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R3a, R4a, şi R5a sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, şi S(O)2NRaRa, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalchilul C1-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R3a, R4a, şi R5a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R7 este selectat dintre H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alchil C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alchil C1-4), - C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, -NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), - SO2N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)SO2NH-, heterocicloalchil cu 4-10 membri, şi heteroaril cu 5-10 membri, în care -C(O)O(alchil C1-4), -C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O), alchiltio C1-4, -NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)SO2NH-, heterocicloalchil cu 4-10 membri, şi grupări heteroaril cu 5-10 membri ai R7 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent;

R8 şi R9 sunt fiecare în mod independent H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alchil C1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, - NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4)2, şi (alchil C1-4)SO2NH-, în care grupările -C(O)O(alchil C1-4), - C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, - NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4)2 şi (alchil C1-4)SO2NH- de R8 şi R9 sunt fiecare substituite opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent;

fiecare R12 este o grupare alchil C1-6 selectată în mod independent;

R13 este H sau alchil C1-6 substituit opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent;

fiecare Ra este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Ra sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rd selectaţi în mod independent;

sau orice doi substituenţi Ra împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 membri substituită opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rh;

fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NWcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; în care alchilul C1-4, haloalchilul C1-4, haloalcoxiul C1-4, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rb sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rd selectaţi în mod independent;

fiecare Rc este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchilul C1-4- şi (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rc sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rf selectaţi în mod independent;

sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;

fiecare Rd este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, şi S(O)2NReRe, în care alchilul C1-4, cicloalchilul C3-10 şi heterocicloalchilul cu 4-10 membri ai Rd sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent;

fiecare Rf este selectat în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, şi S(O)2NRgRg; în care alchilul C1-4, haloalchilul C1-4, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rf sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rn selectaţi în mod independent;

fiecare Rg este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, alchinil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4- şi (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai Rg sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rp selectaţi în mod independent;

fiecare Rh este selectat dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-7 membri, aril C6-10, heteroaril cu 5-6 membri, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-4-,haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, şi S(O)2NRiRi, în care alchilul C1-6, cicloalchilul C3-10, heterocicloalchilul cu 4-7 membri, arilul C6-10, heteroarilul cu 5-6 membri, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-7 membri)-alchil C1-4- ai Rh sunt fiecare substituiţi suplimentar opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent;

sau două grupări Rh ataşate la acelaşi atom de carbon al heterocicloalchilului cu 4 până la 10 membri luate împreună cu atomul de carbon la care ele sunt ataşate formează un cicloalchil C3-6 sau un heterocicloalchil cu 4 pȃnă la 6 membri având 1-2 heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N sau S;

fiecare substituent Rj este selectat în mod independent dintre cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, alchenil C2-4, alchinil C2-4, halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, şi S(O)2NRkRk;

fiecare Rn este selectat în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, şi S(O)2NRoRo; şi

fiecare Re, Ri, Rk, Ro sau Rp este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri; în care alchilul C1-4, haloalchilul C1-4, alchenilul C2-4, alchinilul C2-4, cicloalchilul C3-6, arilul C6-10, heteroarilul cu 5 sau cu 6 membri ai Re, Ri, Rk, Ro sau Rp sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent;

sau orice doi substituenţi Re împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;

sau orice doi substituenţi Rg împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;

sau orice doi substituenţi Ri împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;

sau orice doi substituenţi Rk împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent;

sau orice doi substituenţi Ro împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; şi

fiecare Rq este selectat în mod independent dintre OH, CN, -COOH, NH2, halo, alchil C1-4, alcoxi C1-4, alchiltio C1-4, fenil, heteroaril cu 5-6 membri, cicloalchil C3-6, NHR12, NR12R12, şi haloalcoxi C1-4, în care alchilul C1-4, fenilul şi heteroarilul cu 5-6 membri ai Rq sunt fiecare substituiţi opţional cu OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloalchil C3-10, şi heterocicloalchil cu 4-6 membri;

în care „cicloalchil« se referă la hidrocarburi ciclice nearomatice incluzând grupări ciclizate alchil şi/sau alchenil care includ grupări mono sau policiclice alchil şi/sau alchenil şi spirocicluri.

În unele realizări:

R7, R8, şi R9 sunt fiecare în mod independent H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alchil C1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, - NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4)2, şi (alchil C1-4)SO2NH-, în care grupările -C(O)O(alchil C1-4), - C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, - NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4)2 şi (alchil C1-4)SO2NH- ale R7, R8, şi R9, sunt fiecare substituite opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent.

În unele realizări, X1 este C; şi X2 este C.

În unele realizări, X1 este N; şi X2 este C.

În unele realizări, X1 este C; şi X2 este N.

În unele realizări, X3 este N.

În unele realizări, X3 este NR3a.

În unele realizări, X3 este CR3.

În unele realizări, X4 este N.

În unele realizări, X4 este NR4a.

În unele realizări, X4 este CR4.

În unele realizări, X5 este N.

În unele realizări, X5 este NR5a.

În unele realizări, X5 este CR5.

În unele realizări, W este CH.

În unele realizări, W este N.

În unele realizări, W este CH; X1 este C; X2 este N; X3 este CR3; X4 este N; şi X5 este CR5.

În unele realizări, W este CH; X1 este C; X2 este C; X3 este NR3a; X4 este N; şi X5 este CR5.

În unele realizări, W este CH; X1 este C; X2 este C; X3 este N; X4 este NR4a; şi X5 este CR5.

În unele realizări, R1 este H, cicloalchil C3-6, haloalchil C1-6 sau alchil C1-6.

În unele realizări, R1 este H sau alchil C1-6.

În unele realizări, R1 este alchil C1-6.

În unele realizări, R1 este metil, etil sau 1-propil.

În unele realizări, R1 este metil.

În unele realizări, R2 este OR13, aril C6-10, heteroccicloalchil cu 5-10 membri, sau heteroaril cu 5-10 membri; în care respectivul aril C6-10, heterocicloalchil cu 5-10 membri, şi heteroaril cu 5-10 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este OR13, aril C6-10, sau heteroaril cu 5-10 membri; în care respectivul aril C6-10 sau heteroaril cu 5-10 membri al R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este OR13 sau aril C6-10; în care respectivul aril C6-10 al R2 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este alcoxi C1-6, fenil, sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri; în care respectivul aril C6-10 sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este alcoxi C1-6 sau fenil, în care respectivul fenil al R2 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este alcoxi C1-6, fenil, heterocicloalchil cu 5-6 membri, sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri; în care respectivul aril C6-10, heterocicloalchil cu 5-6 membri, heteroaril monociclic cu 5-6 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este heterocicloalchil cu 5-6 membri care este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este 1,1-dioxidotiomorfolin-4-il substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este etoxi, 1,1-dioxidotiomorfolino substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi alchil C1-4 selectaţi în mod independent, sau fenil substituit opţional cu halo.

În unele realizări, R2 este etoxi sau fenil substituit opţional cu halo.

În unele realizări, R2 este 1,1-dioxidotiomorfolino substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi alchil C1-4 selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R2 este 2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino.

În unele realizări, fiecare Rj este selectat în mod independent dintre halo, CN, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, şi S(O)2NRkRk.

În unele realizări, fiecare Rk este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, şi haloalchil C1-4.

În unele realizări, fiecare Rj este selectat în mod independent dintre halo, CN, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alchilamino C1-4, şi di(alchil C1-4)amino.

În unele realizări, fiecare Rj este în mod independent alchil C1-4 sau halo.

În unele realizări, fiecare Rj este în mod independent alchil C1-4.

În unele realizări, fiecare Rj este în mod independent metil.

În unele realizări, fiecare Rj este în mod independent halo.

În unele realizări, R2 este etoxi, fenil, sau 3-fluorofenil.

În unele realizări, R3a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalchilul C1-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heteroccicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R3a este H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4; în care respectivul alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4 ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent. În unele realizări, fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc. În unele realizări, fiecare Rb este selectat în mod independent dintre alchil C1-4, OH, ORc, CN, C(O)NRcRc, şi NRcRc. În unele realizări, fiecare Rc este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6.

În unele realizări, R3a este H, metil, izopropil, izobutil, -CH2C≡CCH3, -CH2CH2OH, - CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -CH2C(O)NH2, benzil, ciclobutil, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), sau -CH2CH2-(morfolin-4-il).

În unele realizări, R3 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

În unele realizări, R3 este H sau alchil C1-6.

În unele realizări, R3 este H, metil, sau etil.

În unele realizări, R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalchilul C1-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, în care respectivul alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, aril C6-10-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, în care respectivul alchil C1-6 şi (heteroaril cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent.

În unele realizări, fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc. În unele realizări, fiecare Rb este selectat în mod independent dintre alchil C1-4, OH, ORc, CN, NRcRc, şi C(O)NRcRc. În unele realizări, fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6; sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R4a este H, metil, etil, izopropil, izobutil, -CH2C≡CCH3, - CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, ciclobutil, benzil, -CH2C(O)NH2, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), sau -CH2C(O)-(morfolin-4-il).

În unele realizări, R4 este selectat dintre H, halo, CN, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalchilul C1-6, haloalcoxiul C1-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R4 este selectat dintre H, halo, CN, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, în care respectivul alchil C1-6, alchinil C1-6, cicloalchil C3-10, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4- ai R4 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R4 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

În unele realizări, R4 este H sau alchil C1-6.

În unele realizări, R5 este H, halo, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

În unele realizări, R5 este H, halo, sau alchil C1-6.

În unele realizări, R5 este H, bromo, cloro, fluoro, metil, etil, n-propil, sau izopropil. În unele realizări, R5 este H, bromo, sau metil.

În unele realizări, R6 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

În unele realizări, R6 este halo, CN, sau alchil C1-6.

În unele realizări, R6 este selectat dintre cloro, CN, şi metil.

În unele realizări, R7 este H, heterocicloalchil cu 4-10 membri, sau heteroaril cu 5-10 membri, în care heterocicloalchilul cu 4-10 membri şi heteroarilul cu 5-10 membri sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R7 este H, heterocicloalchil cu 5-6 membri, sau heteroaril cu 5-6 membri, în care heterocicloalchilul cu 5-6 membri şi heteroarilul cu 5-6 membri sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R7 este H, piperidinil, sau piridil, în care grupările piperidinil şi piridil sunt fiecare substituite opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent.

În unele realizări, R7 este H, piperidinil, sau piridil, în care grupările piperidinil şi piridil sunt fiecare substituite opţional cu 1 sau 2 grupări selectate în mod independent dintre alchil C1-4 şi alcoxi C1-4, în care gruparea alchil C1-4 este substituită opţional cu OH.

În unele realizări, R7 este H, piperidin-1-il, sau piridin-3-il, în care grupările piperidin-1-il şi piperidin-3-il sunt fiecare substituite opţional cu 1 sau 2 grupări selectate în mod independent dintre alchil C1-4 şi alcoxi C1-4, în care gruparea alchil C1-4 este substituită opţional cu OH.

În unele realizări, R7, R8, şi R9 sunt fiecare H.

În unele realizări:

R1 este H sau alchil C1-6;

R2 este heterocicloalchil cu 5-6 membri substituit opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent;

fiecare Rj este selectat în mod independent dintre halo, CN, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, şi S(O)2NRkRk;

R3a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalchilul C1-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalchilul C1-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R6 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6; şi

R7 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

În unele realizări:

R1 este alchil C1-6;

R2 este heterocicloalchil cu 5-6 membri, în care respectivul heterocicloalchil cu 5-6 membri al R2 este substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi R1 selectaţi în mod independent;

fiecare Rj este în mod independent alchil C1-4;

R3a este H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4; în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4 ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi R1 selectaţi în mod independent;

R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-; în care respectivul alchil C1-6 şi (heteroarilul cu 5-6 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7 este H; R8 este H; R9 este H;

fiecare Rb este selectat în mod independent dintre alchil C1-4, OH, ORc, CN, şi NRcRc, şi C(O)NRcRc; şi

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent.

În unele realizări:

R1 este H sau alchil C1-6;

R2 este OR13, aril C6-10, sau heteroaril cu 5-10 membri; în care respectivul aril C6-10 sau heteroaril cu 5-10 membri ai R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rj selectaţi în mod independent;

R3a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalcjilul C1-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalchilul C1-6, arilul C6-0, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul C6-10-alchil C1-4-, cicloalchilul C3-10-alchil C1-4-, (heteroarilul cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchilul cu 4-10 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R6 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6; şi

R7 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

În unele realizări:

R1 este alchil C1-6;

R2 este alcoxi C1-6, fenil, sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri; în care respectivul fenil sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi R1 selectaţi în mod independent;

fiecare R1 este selectat în mod independent dintre halo, CN, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, şi S(O)2NRkRk;

fiecare Rk este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, şi haloalchil C1-4;

R3a este H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4; în care respectivul alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4 ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc;

R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-; în care respectivul alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7 este H; R8 este H; R9 este H; şi

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

În unele realizări:

R1 este alchil C1-6;

R2 este alcoxi C1-6 sau fenil, în care respectivul fenil al R2 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent;

fiecare Rj este selectat în mod independent dintre halo, CN, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alchilamino C1-4, şi di(alchil C1-4)amino;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7 este H; R8 este H; R9 este H;

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

În unele realizări:

R1 este alchil C1-6;

fiecare Rj este în mod independent halo;

R3a este H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri-alchil C1-4; în care respectivul alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4 ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7 este H; R8 este H; R9 este H;

fiecare Rb este selectat în mod independent dintre C1-4, OH, ORc, CN, şi NRcRc, şi C(O)NRcRc; şi

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

În unele realizări:

R1 este metil;

R2 este etoxi, fenil, sau 3-fluorofenil;

fiecare Rj este în mod independent halo;

R3a este H, metil, izopropil, izobutil, -CH2C≡CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -CH2C(O)NH2, benzil, ciclobutil, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), sau -CH2CH2-(morfolin-4-il);

R3 este H sau metil;

R4a este H, metil, etil, izopropil, izobutil, -CH2C≡CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3,-CH2CN, -CH2CH2NH2, ciclobutil, benzil, -CH2C(O)NH2, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), sau-CH2C(O)-(morfolin-4-il);

R5 este H, bromo, sau metil;

R6 este cloro, CN, sau metil; şi

R7 este H; R8 este H; R9 este H.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula X, XI, sau XII:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este alchil C1-6;

R2 este alcoxi C1-6, fenil, heterocicloalchil monociclic cu 5-6 membri, heteroaril monociclic cu 5-6 membri; în care respectivii aril C6-10, heterocicloalchil monociclic cu 5-6 membri, şi heteroaril monociclic cu 5-6 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi R1 selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-; în care respectivul alchil C1-6, alchinil C1-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7, R8, R9 sunt fiecare H; şi

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula X, XI, sau XII:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este alchil C1-6;

R2 este alcoxi C1-6, fenil, heterocicloalchil monociclic cu 5-6 membri, sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri; în care respectivul aril C6-10 sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc ;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7, R8, R9 sunt fiecare H; şi

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterociloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula X, XI, sau XII:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este alchil C1-6;

R2 este alcoxi C1-6, fenil, sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri; în care respectivul aril C6-10 sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri al R2 este fiecare substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi R1 selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7, R8, R9 sunt fiecare H; şi

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula X, XI, sau XII:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este alchil C1-6;

R2 este alcoxi C1-6 sau fenil, în care respectivul fenil al R2 este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi R1 selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-; în care respectivul alchil C1-6 şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7, R8, R9 sunt fiecare H;

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula X, XI, sau XII:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este alchil C1-6;

fiecare Rj este în mod independent halo;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-; în care respectivul alchil C1-6 şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4 ai- R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent;

R3 este H sau alchil C1-6;

R4 este H sau alchil C1-6;

R5a este H sau alchil C1-6;

R5 este H, halo, sau alchil C1-6;

R6 este halo, CN, sau alchil C1-6;

R7, R8, R9 sunt fiecare H;

fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6;

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula X, XI, sau XII:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este metil;

R2 este etoxi, fenil, 3-fluorofenil, sau 2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino;

fiecare Rj este în mod independent halo;

R3 este H sau metil;

R5 este H, bromo, sau metil;

R6 este cloro, CN, sau metil; şi

R7, R8, şi R9 sunt fiecare H.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula X, XI, sau XII:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

R1 este metil;

R2 este etoxi, fenil, sau 3-fluorofenil;

fiecare Rj este în mod independent halo;

R3 este H sau metil;

R5 este H, bromo, sau metil;

R6 este cloro, CN, sau metil; şi

R7, R8, şi R9 sunt fiecare H.

Compusul invenţiei este un compus cu Formula (II):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (III):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (IV):

sau o sare acceptabilă farmaceutic sau stereoizomer al acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (V):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (VI):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (VII):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (VIII):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (IX):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (X):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (X), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4a este H, alchil C1-6, alchinil C2-6, benzil, cianometil, 2-metoxietil, 2-hidroxietil, ciclobutil, ciclopentil, 2-amino-2-oxoetil, N,N-dimetil-2-amino-2-oxoetil, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metil, 2-morfolinoetil, 2-morfolino-2-oxoetil sau 2-aminoetil.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (X), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este etoxi sau fenil substituit opţional cu halo.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (X), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este metil.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (X), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este H, Br sau metil.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (X), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R6 este metil, CN sau Cl.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (X), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R7, R8 şi R9 sunt fiecare H.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4a este H, alchil C1-6, alchinil C2-6, benzil, cianometil, 2-metoxietil, 2-hidroxietil, ciclobutil, ciclopentil, 2-amino-2-oxoetil, N,N-dimetil-2-amino-2-oxoetil, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metil, 2-morfolinoetil, 2-morfolino-2-oxoetil sau 2-aminoetil.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este etoxi, 1,1-dioxidotiomorfolino substituit opţional cu 1 sau 2 substituenţi alchil C1-4 selectaţi în mod independent, sau fenil substituit opţional cu halo.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este etoxi sau fenil substituit opţional cu halo.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este metil.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este H, Br sau metil.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R6 este metil, CN sau Cl.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R7 este H, piperidin-1-il, sau piridin-3-il substituit opţional cu alchil C1-4 sau alcoxi C1-4, în care gruparea alchil C1-4 este substituită cu OH.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XI), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R7, R8 şi R9 sunt fiecare H.

În unele realizări, compusul este un compus cu Formula (XII):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele realizări, compusul este 2-amino-N-((S)-1-(8-cloro-5-((R)-2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

În unele realizări, compusul este 2-amino-N-((S)-1-(8-cloro-5-((S)-2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

Se apreciază în plus că anumite caracteristici ale invenţiei, care sunt, pentru claritate, descrise în contextul de realizări separate, pot fi de asemenea furnizate în combinaţie într-o singură realizare. Invers, diferite caracteristici ale invenţiei care sunt, pentru concizie, descrise în contextul unei singure realizări, pot fi de asemenea furnizate separat sau în orice subcombinaţie adecvată.

Termenul „cu n membri« unde n este un număr întreg descrie de obicei numărul de atomi care formează inelul într-un radical unde numărul de atomi care formează inelul este n. De exemplu, piperidinilul este un exemplu al unui inel heterocicloalchil cu 6 membri, pirazolilul este un exemplu al unui inel heteroaril cu 5 membri, piridilul este un exemplu al unui inel heteroaril cu 6 membri, şi 1,2,3,4-tetrahidro-naftalena este un exemplu al unei grupări cicloalchil cu 10 membri.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, exprimarea „substituit opţional« înseamnă nesubstituit sau substituit. Substituenţii sunt selectaţi în mod independent, şi substituţia poate fi la orice poziţie accesibilă chimic. Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „substituit« înseamnă că un atom de hidrogen este îndepărtat şi înlocuit cu un substituent. Un singur substituent divalent, de exemplu, oxo, poate înlocui doi atomi de hidrogen. Trebuie să se înţeleagă că substituţia la un atom dat este limitată de valenţă.

Prin definiţiie, termenul „Cn-m« indică un interval care include obiectivele finale, în care n şi m sunt întregi şi au indicat numărul de atomi de carbon. Exemplele includ C1-4, C1-6, şi altele asemenea.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchil Cn-m«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură saturată care poate fi de catenă liniară sau ramificată, având de la n pȃnă la m atomi de carbon. Exemple de radical alchili includ, dar nu sunt limitate la, grupări chimice cum ar fi metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terţ-butil, izobutil, sec-butil; omologi superiori cum ar fi 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil, şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea alchil conţine de la 1 până la 6 atomi de carbon, de la 1 până la 4 atomi de carbon, de la 1 până la 3 atomi de carbon, sau 1 până la 2 atomi de carbon.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „alchenil Cn-m« se referă la o grupare alchil având una sau mai multe legături duble carbon-carbon şi având de la n pȃnă la m atomi de carbon. Exemple de grupări alchenil includ, dar nu se limitează la, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil, şi altele asemenea. În unele realizări, radicalul alchenil conţine 2 până la 6, 2 până la 4, sau 2 până la 3 atomi de carbon.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „alchinil Cn-m« se referă la o grupare alchil având una sau mai multe legături triple carbon-carbon şi având de la n pȃnă la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alchinil includ, dar nu se limitează la, etinil, propin-1-il, propin-2-il, şi altele asemenea. În unele realizări, radicalul alchinil conţine 2 până la 6, 2 până la 4, sau 2 până la 3 atomi de carbon.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilen Cn-m«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare de legătură alchil divalentă având de la n pȃnă la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alchilen includ, dar nu se limitează la, etan-1,1-diil, etan-1,2-diil, propan-1,1,-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil, butan-1,4-diil, butan-1,3-diil, butan-1,2-diil, 2-metil-propan-1,3-diil, şi altele asemenea. În unele realizări, radicalul alchilen conţine 2 până la 6, 2 până la 4, 2 până la 3, 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 2 atomi de carbon.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alcoxi Cn-m«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare cu formula -O-alchil, în care gruparea alchil are n pȃnă la m atomi de carbon. Exemplele de grupări alcoxi includ, dar nu se limitează la, metoxi, etoxi, propoxi (de exemplu, n-propoxi şi izopropoxi), butoxi (de exemplu, n-butoxi şi terţ-butoxi), şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilamino Cn-m« se referă la o grupare cu formula -NH(alchil), în care gruparea alchil are de la n pȃnă la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon. Exemplele de grupări alchilamino includ, dar nu se limitează la, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino (de exemplu, N-(n-propil)amino şi N-izopropilamino), N-butilamino (de exemplu, N-(n-butil)amino şi N-(terţ-butil)amino), şi altele asemenea.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „amino« se referă la o grupare cu formula -NH2.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „aril«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură aromatică, care poate fi monociclică sau policiclică (de exemplu, având 2, 3 sau 4 inele condensate). Termenul „aril Cn-m« se referă la o grupare aril având de la n to m atomi în inelul de carbon. Grupările aril includ, de exemplu, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil, şi altele asemenea. În unele realizări, grupările aril au de la 6 până la 10 atomi de carbon. În unele realizări, gruparea aril este fenil sau naftil.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(Cn-m-alchil)amino« se referă la o grupare cu formula -N(alchil)2, în care cele două grupări alchil au fiecare, în mod independent, de la n pȃnă la m atomi de carbon. În unele realizări, fiecare grupare alchil are în mod independent 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „halo« se referă la F, Cl, Br, sau I. În unele realizări, un halo este F, Cl, sau Br.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „haloalcoxi Cn-m« se referă la o grupare cu formula -O-haloalchil având de la n pȃnă la m atomi de carbon. Un exemplu de grupare haloalcoxi este OCF3. În unele realizări, gruparea haloalcoxi este doar fluorinat. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „haloalchil Cn-m«, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare alchil având de la un atom de halogen până la 2s+1 atomi de halogen care pot fi identici sau diferiţi, unde „s« este numărul de atomi de carbon din gruparea alchil, în care gruparea alchil are de la n pȃnă la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea haloalchil este doar fluorinat. În unele realizări, gruparea alchil are 1 până la 6, 1 până la 4, sau 1 până la 3 atomi de carbon.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „cicloalchil« se referă la hidrocarburi ciclice nearomatice incluzând grupări alchil şi/sau alchenil ciclizate. Grupările cicloalchil pot include grupări mono sau policiclice (de exemplu, având 2, 3 sau 4 inele condensate) şi spirocicluri. Grupările cicloalchil pot avea 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, sau 10 atomi de carbon care formează inelul (C3-10). În unele realizări, cicloalchilul este un cicloalchil monociclic sau biciclic C3-10. În unele realizări, cicloalchilul este un cicloalchil monociclic C3-7. Exemplele de grupări cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, şi altele asemenea. În unele realizări, cicloalchilul este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „heteroaril« se referă la un heterociclu aromatic monociclic sau policiclic având cel puţin un membru al inelului heteroatom selectat dintre sulf, oxigen, şi azot. În unele realizări, inelul heteroaril are 1, 2, 3, sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, orice N care formează inelul într-un radical heteroaril poate fi un N-oxid. În unele realizări, heteroarilul este un heteroaril monociclic sau biciclic cu 5-10 membri având 1, 2, 3 sau 4 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, heteroarilul este un heteroaril 5-6 monociclic având 1 sau 2 membri heteroatomi în inel selectaţi în mod independent dintre azot, sulf şi oxigen. În unele realizări, heteroarilul este un inel heteroaril cu cinci membri sau cu şase membri. Un inel heteroaril cu cinci membri este un heteroaril cu un inel având cinci atomi în inel în care unul sau mai mulţi (de exemplu, 1, 2, sau 3) atomi din inel sunt selectaţi în mod independent dintre N, O, şi S. Exemple de inel heteroaril cu cinci membri sunt tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, şi 1,3,4-oxadiazolil. Un inel heteroaril cu şase membri este un heteroaril cu un inel având şase atomi în inel în care unul sau mai mulţi (de exemplu, 1, 2, sau 3) atomi din inel sunt selectaţi în mod independent dintre N, O, şi S. Exemple de inel heteroaril cu şase membri sunt piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil şi piridazinil.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „heterocicloalchil« se referă la heterocicluri monociclice sau policiclice nearomatice având unul sau mai mulţi heteroatomi care formează inelul selectaţi dintre O, N, sau S. Incluse în heterocicloalchil sunt grupările heterocicloalchil monociclice cu 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 membri. Grupările heterocicloalchil pot include de asemenea spirocicluri. Exemple de grupări heterocicloalchil includ pirolidin-2-onă, 1,3-izoxazolidin-2-onă, piranil, tetrahidropuran, oxetanil, azetidinil, morfolino, tiomorfolino, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il, 1,1-dioxid-1,2,5-tiadiazepan-5-il, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, pirolidinil, izoxazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, azepanil, benzazapenă, şi altele asemenea. Atomii de carbon care formează inelul şi heteroatomii unei grupări heterocicloalchil pot fi substituiţi opţional cu oxo sau sulfido (de exemplu, C(O), S(O), C(S), sau S(O)2, etc.). Gruparea heterocicloalchil poate fi ataşată printr-un atom de carbon care formează inelul sau printr-un heteroatom care formează inelul. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 3 legături duble. În unele realizări, gruparea heterocicloalchil conţine 0 până la 2 legături duble. De asemenea incluşi în definiţia heterocicloalchilului sunt radicali care au unul sau mai multe inele aromatice condensate (adică, având o legătură în comun cu) la inelul cicloalchil, de exemplu, derivaţi benzo sau tienil de piperidină, morfolină, azepină, etc. O grupare heterocicloalchil conţinând un inel aromatic fuzionat poate fi ataşată prin orice atom care formează inelul incluzând un atom care formează inelul al inelului aromatic condensat. În unele realizări, heterocicloalchilul este un heteroccicloalchil monociclic cu 4-6 membri având 1 sau 2 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen, sau sulf şi având unul sau mai mulţi membri oxidat în inel. În unele realizări, heterocicloalchilul este un heterocicloalchil monociclic sau biciclic cu 4-10 membri având 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen, sau sulf şi având unul sau mai mulţi membri oxidat în inel. În unele realizări, heterocicloalchilul este un heterocicloalchil monociclic sau biciclic cu 4-10 membri având 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen, sau sulf şi având unul sau mai mulţi membri în inel selectaţi dintre C(O), S(O), C(S), S(O)2, şi S(NH)(O). În unele realizări, heterocicloalchilul este un heterocicloalchil monociclic sau biciclic cu 4-10 membri având 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen, sau sulf şi având unul sau mai mulţi membri în inel selectaţi dintre S(O)2 şi S(NH)(O).

În anumite locuri, definiţiile sau realizările se referă la inele specifice (de exemplu, un inel azetidină, un inel piridină, etc.). Dacă nu se indică altfel, aceste inele pot fi ataşate la orice membru al inelului cu condiţia că atunci valenţa atomului să nu fie depăşită. De exemplu, un inel azetidină poate fi ataşat la orice poziţie a inelului, în timp ce un inel piridin-3-il este ataşat la poziţia 3.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „oxo« se referă la un atom de oxigen ca substituent divalent, formând o grupare carbonil când este ataşat la un carbon (de exemplu, C=O), sau ataşat la un heteroatom care formează o grupare sulfoxid sau sulfonă.

Compuşii descrişi aici pot fi asimetrici (de exemplu, având unul sau mai mulţi stereocentri). Toţi stereoizomerii, cum ar fi enantiomerii şi diastereomerii, sunt intenţionaţi dacă nu se indică altfel. Compuşii prezentei invenţii care conţin atomi de carbon substituiţi asimetric pot fi izolaţi în forme active optic sau racemice. Metodele despre cum se prepară formele active optic din materii prime inactive optic sunt cunoscute în domeniu, cum ar fi prin rezoluţia de amestecuri racemice sau prin sinteză stereoselectivă. Mulţi izomeri geometrici de olefine, legături duble C=N, şi altele asemenea pot fi de asemenea prezente în compuşii descrişi aici, şi toţi astfel de izomeri stabili sunt avuţi în vedere în prezenta invenţie. Izomerii geometrici cis şi trans ai compuşilor din prezenta invenţie sunt descrişi şi pot fi izolaţi ca un amestec de izomeri sau ca forme izomerice separate. În unele realizări, compusul are configuraţie (R). În unele realizări, compusul are configuraţie (S).

Formule (I)-(XII) de aici includ stereoizomerii compuşilor. În unele realizări, atomul de carbon la care R1 este ataşat este în configuraţie (R). În unele realizări, atomul de carbon la care R1 este ataşat este în configuraţie (S).

Rezoluţia de amestecuri racemice ale compuşilor poate fi efectuată prin oricare din numeroasele metode cunoscute în domeniu. Un exemplu de metodă include recristalizarea fracţională utilizând un acid de rezolvare chirală care este un acid organic activ optic, care formează sare. Agenţi de rezolvare adecvaţi pentru metodele de recristalizare fracţională sunt, de exemplu, acizii activi optic, cum ar fi formele D şi L de acid tartric, acid diacetiltartric, acid dibenzoiltartric, acid mandelic, acid malic, acid lactic sau diferiţi acizi camforsulfonici activi optic cum ar fi acidul β-camforsulfonic. Alţi agenţi de rezolvare adecvaţi pentru metodele de cristalizare fracţională include formele pure stereoizomeric de α-metilbenzilamină (de exemplu, formele S şi R, sau formele pure diastereomeric), 2-fenilglicinol, norefedrină, efedrină, N-metilefedrină, ciclohexiletilamină, 1,2-diaminociclohexan, şi altele asemenea.

Rezoluţia de amestecuri racemice poate fi de asemenea efectuată de eluarea pe o coloană ambalată cu un agent de rezolvare activ optic (de exemplu, dinitrobenzoilfenilglicină). Compoziţia de solvent de eluare adecvată poate fi determinată de către o persoană calificată în domeniu.

Compuşii furnizaţi aici includ de asemenea formele tautomerice. Formele tautomerice rezultă din schimbarea unei legături singure cu o legătură dublă adiacentă împreună cu migraţia concomitentă a unui proton. Formele tautomerice includ tautomeri prototropici care sunt stări de protonare izomerice având aceleşi formulă empirică şi sarcină totală. Exemple de tautomeri prototropici includ perechile cetonă - enol, perechile amidă - acid imidic, perechile lactam - lactim, perechile enamină - imină, şi formele inelare unde un proton poate ocupa două sau mai multe poziţii ale unui sistem heterociclic, de exemplu, 1H- şi 3H-imidazol, 1H-, 2H- şi 4H- 1,2,4-triazol, 1H- şi 2H- izoindol, şi 1H- şi 2H-pirazol. Formele tautomerice pot fi în echilibru sau blocate steric într-o formă printr-o substituţie adecvată.

Toţi compuşii, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, pot fi găsite împreună cu alte substanţe cum ar fi apă şi solvenţi (de exemplu hidraţi şi solvaţi) sau pot fi izolaţi.

În unele realizări, prepararea compuşilor poate implica adăugarea de acizi sau baze pentru a afecta, de exemplu, catalizarea unei reacţii dorite sau formarea de forme de sare cum ar fi sărurile de adiţie cu acid.

Exemple de acizi pot fi acizi anorganici sau acizi organici şi includ, dar nu se limitează la, acizi puternici şi slabi. Unele exemple de acizi includ acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid p-toluensulfonic, acid 4-nitrobenzoic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid trifluoroacetic, şi acid azotic. Unii acizi slabi includ, dar nu se limitează la acid acetic, acid propionic, acid butanoic, acid benzoic, acid tartric, acid pentanoic, acid hexanoic, acid heptanoic, acid octanoic, acid nonanoic, şi acid decanoic.

Exemple de baze includ hidroxid de litiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de litiu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, şi bicarbonat de sodiu. Unele exemple de baze puternice includ, dar nu se limitează la, hidroxid, alcoxizi, amide metalice, hidruri metalice, dialchilamide metalice şi arilamine, în care; alcoxizii includ săruri de litiu, sodiu şi potasiu de oxizi de metil, etil şi t-butil; amidele metalice includ amidă de sodiu, amidă de potasiu, şi amidă de litiu; hidrurile metalice includ hidrură de sodiu, hidrură de potasiu, şi hidrură de litiu; şi dialchilamidele metalice includ săruri de litiu, sodiu, şi potasiu de amide substituite de metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terţ-butil, trimetilsilil şi ciclohexil.

În unele realizări, compuşii furnizaţi aici, sau sărurile acestora, sunt substanţial izolate. Prin „substanţial izolat« se înţelege că compusul este cel puţin parţial sau substanţial separat din mediul în care el a fost format sau detectat. Separarea parţială poate include, de exemplu, o compoziţie îmbogăţită în compuşii furnizaţi aici. Separarea substanţială poate include compoziţii conţinând cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 97%, sau cel puţin aproximativ 99% din masa compuşilor furnizaţi aici, sau sarea acestora. Metodele pentru izolarea compuşilor şi sărurilor lor sunt de rutină în domeniu.

Compuşii invenţiei pot include de asemenea toţi izotopii atomilor care apar în compuşii intermediari sau finali. Izotopii includ acei atomi care au acelaşi număr atomic dar numere de masă diferite. De exemplu, izotopii de hidrogen includ tritiu şi deuteriu. Unul sau mai mulţi atomi constituenţi ai compuşilor invenţiei pot fi înlocuiţi sau substituiţi cu izotopi ai atomilor în abundenţă naturală sau nenaturală. În unele realizări, compusul include cel puţin un atom de deuteriu. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus din prezenta divulgare pot fi înlocuiţi sau substituiţi cu deuteriu. În unele realizări, compusul include doi sau mai mulţi atomi de deuteriu. În unele realizări, compusul include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 sau 12 atomi de deuteriu. Metodele sintetice pentru includerea izotopilor în compuşii organici sunt cunoscute în domeniu.

Termenul „compus« aşa cum s-a utilizat în acest document este înţeles să includă toţi stereoizomerii, izomerii geometrici, tautomerii, şi izotopii structurilor reprezentate. Compuşii identificaţi aici prin nume sau structură ca o formă tautomerică particulară sunt intenţionaţi să includă alte forme tautomerice în afară de cazul când se specifică altfel.

Exprimarea „acceptabil farmaceutic« este utilizată aici pentru a se referi la acei compuşi, materiale, compoziţii, şi/sau forme de dozare care sunt, în domeniul raţionamentului medical, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţei umane şi animale fără toxicitate excesivă, iritare, răspuns alergic, sau altă problemă sau complicaţie, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc.

Prezenta cerere de brevet include de asemenea săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi aici. Prezenta invenţie include de asemenea săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi aici. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „sărurile acceptabile farmaceutic« se referă la derivaţi ai compuşilor divulgaţi în care compusul părinte este modificat prin transformarea unui rdical acidic sau bazic existent la forma sa de sare. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu se limitează la, săruri acidice minerale sau organice de resturi bazice cum ar fi aminele; săruri alcaline sau organice de resturi acide cum ar fi acizii carboxilici; şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic din prezenta invenţie includ sărurile netoxice convenţionale ale compusului părinte format, de exemplu, din acizi netoxici anorganici sau organici. Sărurile acceptabile farmaceutic din prezenta invenţie pot fi sintetizat din compusul părinte care conţine un radical bazic sau acidic prin metode chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot fi preparate prin punerea în reacţie a formelor libere de acid sau bază ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică de bază sau acid adecvată în apă sau într-un solvent organic, sau într-un amestec al celor două; în general, este preferat mediul neapos cum ar fi eter, acetat de etil, alcooli (de exemplu, metanol, etanol, izo-propanol, sau butanol) sau acetonitrilul (ACN). Liste de săruri adecvate sunt găsite în Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. a 17-a, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 şi Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

Sinteză

Aşa cum va fi apreciat, compuşii furnizaţi aici, incluzând sărurile şi stereoizomerii acestora, pot fi preparaţi utilizând tehnici cunoscute de sinteză organică şi pot fi sintetizaţi în conformitate cu oricare din numeroasele căi sintetice posibile.

Compuşii cu Formula I (cum s-a reprezentat în Schema 1 mai jos) şi compuşii invenţiei cum s-au definit în revendicări (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) pot fi preparaţi din amine 1-1 aşa cum se arată în Schema 1. Amina 1-1 poate fi cuplată cu un acid carboxilic protejat opţional (de exemplu, P = Boc) cum ar fi 1-2 prin diferite metode (de exemplu, tratament cu un reactiv de cuplare, cum ar fi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu în prezenţa bazei, cum ar fi diizopropiletilamină). După cuplare, grupările de protecţie alese opţional pot fi îndepărtate în condiţii adecvate pentru îndepărtarea lor, care sunt de asemenea compatibile cu funcţionalitatea prezentă în compuşii rezultaţi cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N).

Amina 1-1 poate fi preparată din cetonele 2-1 prin diferite metode, cum s-a ilustrat în Schema 2. De exemplu, o metodă (A) implică formarea iminei cu o sursă de amoniac (de exemplu soluţie de amoniac într-un alcool, sau o sare de amoniu cum ar fi acetat de amoniu), care poate fi facilitată de introducerea unui acid Lewis (de exemplu etoxid de titan(IV) sau tetraizopropoxid de titan). Imina poate fi redusă utilizând un agent reducător (de exemplu NaBH4 sau NaCNBH3), pentru a furniza amina 1-1. Alternativ, metoda lui Ellman (B), poate fi utilizată pentru a furniza amina 1-1 într-o formă îmbogăţită enantiomeric. Aceasta ar fi efectuată, de exemplu, prin condensarea cetonei 2-1 cu o terţ-butansulfinamidă (chiral, dacă se doreşte) în prezenţa acidului Lewis (de exemplu, tetraetoxid de titan), urmată de reducerea terţ-butansulfinil ketiminei (de exemplu utilizând L-Selectride®), şi îndepărtarea grupării terţ-butil sulfinil cu acid (de exemplu, HCl 4 N în dioxan). Ca o alternativă la aminarea reductivă, o secvenţă de transformări (C) poate fi utilizată pentru a furniza amina 1-1, care include reducerea cetonei la alcool (de exemplu utilizând NaBH4), conversia alcoolului rezultat la o grupare îndepărtabilă (de exemplu, punerea în reacţie cu MsCl în prezenţa unei baze, cum ar fi trietilamină), deplasarea grupării îndepărtabile cu azidă de sodiu, urmată de reducerea azidei la o amină (de exemplu, prin hidrogenare sau reducere Staudinger).

Aşa cum se arată în Schema 3, cetona 2-1 poate fi preparată din esterii 3-1 prin hidroliză secvenţială (de exemplu tratament cu o bază hidroxid, cum ar fi NaOH), formarea amidei Weinreb (de exemplu prin cuplarea acidului cu N,O-dimetilhidroxilamină utilizând un agent de cuplare cum ar fi EDCI şi HOBt în prezenţa unui baze de amină terţiară, cum ar fi trietilamină sau diizopropiletilamină), şi tratarea amidei Weinreb cu un reactiv Grignard, R1-MgX. pentru a da cetona 2-1.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) în care W = CH, X1 = C, X2= C, X3 = N sau NR3a, X4 = N sau NR4a, X5 = CR5 pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 4. Materiile prime care conţin nitro 4-1 pot fi convertite la triflatul corespunzător 4-2 prin câteva metode (de exemplu, prin tratament cu trifluoroanhidridă metansulfonică şi o bază, cum ar fi trietilamină). Substituentul R2 poate fi introdus printr-o cuplare a 4-2 cu R2-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn. Sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorura de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da derivatul 4-3. Gruparea nitro a intermediarului 4-3 poate fi convertită la amina primară prin reducere (de exemplu hidrogenare pe un catalizator de Pt sau Pd, Fe/HCl, sau LiAlH4). Intermediarul 4-4 poate fi apoi convertit la indazol prin diazotizarea aminei şi ciclizare utilizând un nitrit alchil (de exemplu, nitrit amil) în AcOH cald. Dacă se doreşte, halogenul prezent în 4-5 poate servi pentru a gestiona instalarea de substituent R6, prin cuplare cu R6-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un substituit metalic adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da derivatul 4-6. Nitrogenii de indazol ai 4-6 pot fi alchilaţi fie prin tratamentul cu o bază şi un electrofil, cum ar fi o halogenură alchil (de exemplu K2CO3 şi MeI), sau prin condiţii Mitsunobu (PPh3, DEAD) utilizând un alcool adecvat, pentru a da 4-7 ca un amestec de indazoli substituiţi N1 şi N2. Cetona din 4-7 poate fi convertită la o amină prin diferite metode aşa cum se arată în Schema 2 pentru a furniza amina 4-8. Amina 4-8 poate fi cuplată cu un acid carboxilic protejat opţional cum ar fi 1-2 (din Schema 1) prin diferite metode aşa cum se arată în Schema 1. După cuplare, orice grupare de protecţie aleasă poate fi îndepărtată în condiţii adecvate pentru îndepărtarea ei, care sunt de asemenea compatibile cu funcţionalitatea prezentă în compuşii rezultaţi cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N). Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 4 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Derivaţii alcoxi ai compuşilor cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), unde R2 = OR13 pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 5. Alchilarea grupării hidroxil în 4-1 utilizând o bază şi un electrofil cum ar fi o halogenură alchil (de exemplu K2CO3 şi MeI) furnizează intermediarii alcoxi 5-1, care pot fi convertiţi la compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) utilizând metodologiile sintetice descrise în Schemele 1 şi 2. Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 5 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Alternativ, compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) în care W = CH, X1 = C, X2 = C, X3 = N sau NR3a, X4 = N sau NR4a, X5 = CR5 pot fi sintetizaţi pe calea sintetică prezentată în Schema 6. Cetona 4-6 poate fi convertită la o amină 6-1 prin diferite metode cum s-a evidenţiat în Schema 2. Amina 6-1 poate fi cuplată cu un acid carboxilic protejat opţional cum ar fi 1-2 (din Schema 1) prin diferite metode (de exemplu, tratament cu un reactiv de cuplare cum ar fi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu în prezenţa unei baze, cum ar fi diizopropiletilamină). Atomii de azot indazol ai 6-2 pot fi alchilaţi fie prin tratament cu o bază şi un electrofil cum ar fi o halogenură alchil (de exemplu K2CO3 şi MeI), sau prin condiţii Mitsunobu (PPh3, MOARTE) utilizând un alcool adecvat, pentru a da 6-3 ca un amestec de indazoli substituiţi N1 şi N2. Orice grupări de protecţie alese pot fi apoi îndepărtate în condiţii adecvate pentru îndepărtarea lor, care sunt de asemenea compatibile cu funcţionalitatea prezentă în compuşii rezultaţi ai invenţiei. Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 6 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) în care X1 = C, X2 = C, X3 = N sau NR3a, X4 = N sau NR4a, X5 = CR5 pot fi de asemenea preparaţi prin calea sintetică descrisă în Schema 7. Halogenarea heterociclului 4-6 cu reactivi cum ar fi I2, Br2, N-bromosuccinimidă, sau N-iodosuccinimidă poate furnza intermediarul 7-1, care poate servi ca substrat pentru introducerea substituentului R5, prin cuplare cu R5-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da intermediarul 7-2. Cetona 7-2 poate fi convertita la o amină 7-3 prin diferite metode cum s-a ilustrat în Schema 2. Amina 7-3 poate fi cuplată cu un acid carboxilic protejat opţional cum ar fi 1-2 (din Schema 1) prin diferite metode (de exemplu, tratament cu un reactiv de cuplare cum ar fi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu în prezenţa bazei, cum ar fi diizopropiletilamină) pentru a furniza 7-4. Atomii de azot indazol din 7-4 pot fi alchilaţi opţional fie prin tratament cu o bază şi un electrofil, cum ar fi o halogenură alchil (de exemplu K2CO3 şi MeI), sau prin condiţii Mitsunobu (PPh3, MOARTE) utilizând un alcool adecvat, pentru a da un amestec de indazoli substituiţi N1 şi N2. Orice grupări de protecţie alese pot fi apoi îndepărtate în condiţii cunoscute de cineva calificat în domeniu, care sunt de asemenea compatibile cu funcţionalitatea prezentă în compuşii rezultaţi ai invenţiei. Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 7 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care W = CH, Z1 = C, Z2 = N, X3 = N, X4 = CR4, X5 = CR5 pot fi sintetizaţi aşa cum se arată în Schema 8. Corespunzător, un acid carboxilic cu formula 8-1 poate fi reacţionat pentru a forma un ester prin diferite metode, cum ar fi conversia acidului carboxilic la clorura acidă prin reacţie cu COCl2 şi DMF într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, urmată de reacţia clorurii acide cu un alcool adecvat. Substituentul R2 poate fi introdus ulterior prin cuplare cu R2-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da derivatul 8-2. Compusul 8-2 poate fi apoi aminat cu un reactiv de aminare electrofilic (de exemplu, 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzen) pentru a forma un derivat N-amino cu formula 8-3. Compusul 8-3 ar putea fi apoi reacţionat cu o acetilenă adecvată 8-4 pentru a forma un heterociclu cu formula 8-5. Compusul 8-5 ar putea fi apoi decarboxilat selectiv (de exemplu, deprotejarea acidă a R = t-butil cu acid trifluoroacetic urmată de decarboxilare) pentru a forma un heterociclu cu formula 8-6, care poate fi halogenat (de exemplu, X = Cl, Br, I utilizând agenţi cum ar fi o N-halosuccinimidă) pentru a da compuşi cu formula 8-7. Dacă se doreşte, halogenul prezent în 8-7 poate servi ca suport pentru instalarea substituentului R5, prin cuplare cu R5-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal susbstituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da derivatul 8-8. Formarea de cetonă 8-9 din esterul 8-8 poate fi obţinută prin câteva metode cum ar fi cele descrise în Schema 3. Intermediarii cu formula 8-9 pot fi convertiţi la compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) prin conversia la o amină prin metodele prezentate în Schema 2, urmată de cuplare şi deprotejare cum s-a evidenţiat în Schema 1. Va fi recunoscut de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 8 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = N, şi X5 = CR5, pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 9. Materiile prime care conţin halo (9-1) pot fi esterificate prin diferite metode (de exemplu, conversia de acid carboxilic la clorură acidă prin reacţie cu COCl2 şi DMF într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, urmată de reacţia clorurii acide cu un alcool adecvat, cum ar fi EtOH). Intermediarul ester poate fi apoi tratat cu un reactiv oxidativ (de exemplu, un reactiv peroxid cum ar fi combinaţia de H2O2/TFA) pentru a forma N-oxidul heterociclic, şi ulterior pentru a fi convertit la derivatul nitril 9-2 (de exemplu, prin încălzirea cu trimetilsililcianură şi bază). Substituentul R2 poate fi introdus printr-o cuplare de 9-2 cu R2-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal susbstituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da derivatul 9-3. Nitrilul intermediarului 9-3 poate fi convertit la o grupare aminometil prin reducere (de exemplu utilizând H2 şi un catalizator, cum ar fi Ni Raney® sau Pd pe carbon). După reducere, gruparea aminometil poate fi acilată (de exemplu prin punerea în reacţie cu R3-CO-LG, în care CO-LG este o grupare carbonil activată adecvată (de exemplu, o clorură acidă (LG = Cl) sau anhidridă (LG = O-(CO)R), sau acid carboxilic în combinaţie cu un agent de cuplare (de exemplu, BOP, HATU, sau EDCI/HOBt) şi o bază (de exemplu, diizopropiletilamină)). Intermediarul acilat poate fi ciclizat pentru a forma intermediarul biciclic 9-4 sub condiţii de ciclo-dehidratare (de exemplu prin încălzire în POCl3 sau prin tratament cu P2O5, SOCl2 sau cu acid). Formarea de cetonă 9-5 din esterul 9-4 poate să se desfăşoare cum s-a ilustrat în Schema 3. Dacă se doreşte, halogenul prezent în 9-5 (adică, gruparea X) poate servi ca suport pentru instalarea substituentului R6, prin cuplare cu R6-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal susbstituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da derivatul 9-6. Dacă se doreşte, tratamentul 9-6 cu un reactiv de halogenare (de exemplu I2, Br2, N-clorosuccinimidă N-bromosuccinimidă, sau N-iodosuccinimidă) poate furniza intermediarul 9-7 (în care X = Cl, Br, I), care poate fi substituit cu R5, prin cuplare cu R5-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da intermediarul cetonă 9-8. Cetona 9-8 poate fi tratată cu una dintre condiţiile din Schema 2 pentru a furniza o amină care poate fi convertită la compuşii invenţiei 9-9 în conformitate cu Schema 1. Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 9 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = N, şi X5 = CR5, pot fi de asemenea preparaţi aşa cum se arată în Schema 9b. Această schimbarea a ordinei etapelor din Schema 9 permite ca R2 să fie introdus într-o etapă mai târzie în sinteză şi poate asigură introducerea lui R2 cu grupările funcţionale sensibile. Materiile prime care conţin halo 9-1 poate fi convertite la amida Weinreb 9b-1 (de exemplu, prin reacţie cu MeONHMe în prezenţa unui reactiv de cuplare adecvat cum ar fi EDCI şi în prezenţa HOBt şi a unei baze adecvate, cum ar fi baza Hunig). Intermediarul amidă 9b-1 poate fi apoi tratat cu un reactiv de oxidare (de exemplu, un reactiv peroxid cum ar fi combinaţia de H2O2/TFA) pentru a forma N-oxidul heterociclic, şi poate fi ulterior convertit la derivatul nitril 9b-1 (de exemplu, prin încălzirea cu trimetilsililcianură şi bază). Nitrilul intermediarului 9b-1 poate fi convertit la o grupare aminometil prin reducere (de exemplu cu Ni Raney® în acid formic). După reducere, gruparea aminometil poate fi acilată (de exemplu prin punerea în reacţie cu R3-CO-LG, în care CO-LG este o grupare carbonil activată adecvată (de exemplu, o clorură acidă (LG = Cl) sau anhidridă (LG = O-(CO)R), sau acid carboxilic în combinaţie cu un agent de cuplare (de exemplu, BOP, HATU, sau EDCI/HOBt) şi o bază (de exemplu, diizopropiletilamină)). Intermediarul acilat poate fi ciclizat pentru a forma intermediarul biciclic 9b-2 sub condiţii de ciclo-dehidratare (de exemplu prin încălzire în POCl3 sau prin tratament cu P2O5, SOCl2 sau cu acid). Amida Weinreb a intermediarului 9b-2 poate suferi o reacţie cu un reactiv Grignard R1MgX pentru a da cetona 9b-3. Substituentul R2 poate fi introdus printr-o cuplare de 9b-3 cu R2-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da derivatul 9-5. Intermediarii 9-5 pot fi transformaţi în compuşi suplimentari funcţionalizaţi cu Formula I şi compuşi ai invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) prin metodele prezentate în Schema 9.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = N, X5 = CR5, şi R2 = NR10R11 pot fi preparaţi prin modificarea Schemei 9 prezentată în Schema 9c. Intermediarul 9-2 poate fi încălzit în prezenţa unei amine (R10R11NH) şi în prezenţa unei baze adecvate (de exemplu carbonat de cesiu sau bază Hunig) într-un solvent adecvat (de exemplu acetonitril) pentru a furniza intermediarul 9c-1. Inelul imidazol poate fi recopt pentru a furniza intermediarul 9c-2, care poate fi elaborat la cetona 9c-3, care poate fi funcţionalizată pentru a da 9c-4, 9c-5 şi 9c-6, şi în final elaborată la compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) utilizând metodele prezentate anterior în Schema 9.

Ca o alternativă la introducerea timpurie a aminei aşa cum se arată în Schema 9c, ocazional este preferabil să fie introdusă la o etapă mai târzie aşa cum se arată în Schema 9d. Astfel, compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = N, X5 = CR5, şi R2 = NR10R11 pot fi preparaţi prin încălzirea (de exemplu, la temperaturi care variază de la 70 până la 170°C) intermediarului 9b-3 cu o amină (R10R11NH) în prezenţa unei baze adecvate (de exemplu carbonat de cesiu sau bază Hunig) într-un solvent adecvat (de exemplu acetonitril) pentru a furniza intermediarul 9c-3. Cetona intermediară 9c-3 poate fi funcţionalizată suplimentar şi elaborată la compuşi cu Formula I şi compuşi ai invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) utilizând metodele deja descrise pentru Schema 9 şi Schema 9c.

Intermediarii care conţin amină adecvaţi pentru sinteza compuşilor cu Formula I şi compuşilor invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = N, X5 = CR5, şi R2 = NR10R11 pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 9e. Reacţia amidei Weinreb 9b-2 cu o amină (R10R11NH) în prezenţa unei baze adecvate (de exemplu carbonat de cesiu sau bază Hunig) într-un solvent adecvat (de exemplu acetonitril) furnizează aductul 9e-1, care este foarte flexibil pentru transformări suplimentare. Amida Weinreb intermediară 9e-1 poate suferi o reacţie cu reactivi Grignard R1MgX pentru a da cetona de tip 9e-2 care poate fi tratată în conformitate cu metodele din Schema 2 pentru a da amina 9e-5 care, în schimb, poate fi convertită la compuşi cu Formula I şi compuşi ai invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) cum s-a evidenţiat în Schema 1. Alternativ, amiba Weinreb 9e-1 poate fi redusă printr-un agent reducător adecvat (de exemplu hidrură de diizobutilaluminiu) pentru a da aldehida 9e-3. Aldehida 9e-3 poate fi convertită fie la amina 9e-4 printr-una din metodele din Schema 2, sau convertită la amina 9e-5 prin condensarea cu terţ-butilsulfinamidă (chiral, dacă se doreşte) în prezenţa acidului lewis (de exemplu izopropoxid de titan), urmată de reacţia aldiminei de terţ-butansulfinil cu un reactiv Grignard R1MgX, şi îndepărtarea grupării terţ-butil sulfinil cu acid (de exemplul 4N HCl în dioxan). Aminele 9e-4 şi 9e-5 servesc ca intermediari utili pentru funcţionalizarea suplimentară şi elaborarea la compuşi cu Formula I şi compuşi ai invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) în conformitate cu metodele prezentate în Schema 9. Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că substituenţi la R5 şi R6 pot fi introduşi pe mulţi dintre intermediari în diferite etape în Schema 9d şi Schema 9e, în conformitate cu compatibilitatea grupărilor funcţionale cu etapele ulterioare ce urmează a fi efectuate.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = CR4 şi X5 = N, pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 10. Un heterociclu amino, cum ar fi 10-1, poate fi halogenat în conformitate cu o procedură ca cea găsită în US 2008-0019915, care implică protecţia radicalului amino cu o grupare adecvată de protecţie (de exemplu, ftalimidă), formarea N-oxidului utilizând un oxidant adecvat (de exemplu, m-CPBA), şi rearanjarea la derivatul halo prin tratamentul N-oxidului cu un reactiv adecvat (de exemplu, POX3, RCOX, RSO2X), care după deprotejare ar furniza intermediari 10-2 (în care X = Cl, Br, I). Intermediarul care conţine halo 10-2 poate servi ca substrat pentru introducerea substituentului R2. Substituentul R2 poate fi introdus, de exemplu, prin cuplare încrucişată cu R2-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da intermediarul 10-3. Alternativ, R2 poate fi instalat prin substituţia aromatică nucleofilică a halogenului lui 10-2 cu amină, de exemplu, pentru a furniza 10-3 unde R2 este o amină. Halogenarea lui 10-3 utilizând un reactiv de halogenare (de exemplu I2, Br2, N-clorosuccinimidă N-bromosuccinimidă, sau N-iodosuccinimidă) poate furniza intermediarul 10-4 (în care X = Cl, Br, I). Formarea intermediarilor biciclici 10-6 poate să se desfăşoare prin tratamentul de amino heterocicluri 10-4 cu intermediari carbonil α-halo 10-5 (în care X = Cl, Br), uzual cu încălzirea şi în prezenţa unei baze adecvate (de exemplu, Na2CO3). Alternativ, intermediarul 10-5 poate fi în formă de acetal sau ketal, în care caz reacţia unui astfel de intermediar cu 10-4 poate include acid mai degrabă decât bază (de exemplu, acid p-toluensulfonic). Conversia esterului din 10-6 la cetona 10-7 poate fi efectuată cum s-a descris în Schema 3. Dacă se doreşte, halogenul din 10-7 poate fi utilizat ca susţinere pentru introducerea de R6 prin cuplare cu M-R6, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da intermediarul 10-8. Cetona 10-8 poate fi tratată cu una dintre condiţiile din Schema 2 pentru a furniza o amină care poate fi convertită la compuşii invenţiei 10-9 în conformitate cu Schema 1. Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 10 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = N şi X5 = N, pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 11. Materiile prime heteroaril 11-1 pot fi cuplate cu R2-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat, cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da intermediarii 11-2. Formarea N-oxidului utilizând un oxidant adecvat (de exemplu, m-CPBA), şi rearanjarea la derivatul halo prin tratamentul N-oxidului cu un reactiv adecvat (de exemplu, POX3, RCOX, RSO2X), poate furniza intermediarul 11-3 (în care X = Cl, Br). Substituţia aromatică nucleofilă a halogenurii (adică, gruparea X) din intermediarul 11-3 cu hidrazina poate da intermediarul 11-4. Acilarea lui 11-4 cu 11-5, în care CO-LG este o grupare carbonil adecvată (de exemplu, o clorură acidă (LG = Cl) sau anhidridă (LG = O-(CO)R), sau acid carboxilic în combinaţie cu un agent de cuplare (de exemplu, BOP, HATU, sau EDCI/HOBt) şi o bază (de exemplu, diizopropiletilamină)) poate furniza un intermediar acilhidrazidă 11-6. Conversia directă a halogenurii 11-3 la intermediarii acilhidrazidă 11-6 este de asemenea posibilă prin deplasarea halogenurii de 11-3 direct cu o acil hidrazidă (de exemplu, R3(CO)NHNH2). O cuplare încrucişată catalizată cu paladiu a unei acil hidrazide (de exemplu, R3(CO)NHNH2) cu halogenura heteroaril 11-3 (de exemplu, cum s-a descris în Org. Lett. 2010, 12(4), p,792-795; utilizând Pd2(dba)3, Josiphos, NaHCO3 in DMF at elevated temperature) poate de asemenea furniza 11-6 direct din intermediarul 11-3. Intermediarul 11-6 poate fi ciclizat pentru a forma intermediarul biciclic 11-7 sub condiţii de ciclo-dehidratare (de exemplu prin încălzire în POCl3 sau prin tratament cu P2O5, SOCl2 sau cu acid). Alternativ, hidrazina care conţine intermediarul 11-4 poate fi încălzită cu ortoesteri (de exemplu, trimetilortoformat, trietilortoacetat, sau R3C(SAU)3), adesea sub catalizare acidă (de exemplu, acid p-toluensulfonic) pentru a furniza 11-7 direct. Dacă se doreşte, R6 poate fi introdus în compusul 11-7 prin cuplare încrucişată cu R6-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da intermediarul 11-8. Conversia esterului 11-8 la cetona 11-9 poate fi efectuată cum s-a descris în Schema 3. Cetona 11-9 poate fi tratată cu una dintre condiţiile din Schema 2 pentru a furniza o amină care poate fi convertită la compuşii invenţiei 11-10 în conformitate cu Schema 1. Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 11 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N), în care Z1 = C, Z2 = N, X3 = N, X4 = CR4, X5 = CR5 pot fi de asemenea sintetizaţi aşa cum se arată în Schema 12. Materiile prime heteroaril 12-1 pot fi aminate cu un reactiv de aminare electrofil cum ar fi 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzen, pentru a forma un heterociclu N-amino cu formula 12-2. Compusul 12-2 este apoi reacţionat cu o acetilenă adecvată 12-3 pentru a forma un heterociclu cu formula 12-4. Halogenarea (de exemplu, NCS) dă apoi intermediarii 12-5, care pot suferi o cuplare încrucişată cu eterii tributilstanil vinil sub condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0), în plus faţă de o bază cum ar fi CsF) pentru a furniza intermediari 12-7 după hidroliză. Substituţia aromatică nucleofilă cu amoniac, urmată de halogenare dă apoi 12-9. Reacţia Sandmeyer (de exemplu, NaNO2, HCl, AcOH) furnizează compuşi cu formula 12-10, care pot fi decarboxilaţi (de exemplu, hidroliză cu HCl apos urmată de decarboxilare) pentru a da intermediarii 12-11. Halogenarea (de exemplu, NCS) sau cianarea (de exemplu, tratamentul cu ClSO2NCO urmat de DMF) dau compuşi cu formula 12-12. O metodă pentru introducerea de R2 este prin cuplarea încrucişată selectivă cu R2-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da intermediarii 12-13. Cetonele 12-13 pot fi tratate cu una dintre condiţiile din Schema 2 pentru a furniza o amină care poate fi convertită la compuşii invenţiei 12-14 în conformitate cu Schema 1. Alternativ, NR2 poate fi instalat prin substituţia aromatică nucleofilă a halogenului 12-12 cu amină. Intermediarii 12-15 pot fi trataţi cu una dintre condiţiile din Schemă 2 pentru a furniza o amină care poate fi convertită la compuşii invenţiei 12-16 în conformitate cu Schema 1.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) în care W = C-H, Z1 = C, Z2 = N, X3 = N, X4 = N, X5 = CR5 pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 13. Materiile prime heteroaril 13-1 pot fi cuplate cu R2-M, unde M este un acid boronic, ester boronic, sau un metal substituit adecvat cum ar fi Sn(Bu)4 sau Zn, sub condiţii Suzuki standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) şi o bază (de exemplu, o bază bicarbonat sau carbonat, sau CsF)) sau condiţii Stille standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu(0), cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0)) sau condiţii Negishi standard (de exemplu, în prezenţa unui catalizator de paladiu, cum ar fi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) sau [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II)), pentru a da intermediarii 13-2. Formarea N-oxidului utilizând un oxidant adecvat (de exemplu, m-CPBA), şi rearanjarea la derivatul halo prin tratamentul N-oxidului cu un reactiv adecvat (de exemplu, POX3, RCOX, RSO2X), ar furniza intermediarul 13-3 (în care X = Cl, Br). Cuplarea încrucişată cu o specie de metal vinilic 13-4 cum ar fi viniltributilstananul, urmată de clivarea oxidativă a olefinei (de exemplu, OsO4, NaIO4) ar da aldehida 13-5. Formarea hidrazidei dă 13-6, şi ciclizarea oxidativă cu un reactiv adecvat cum ar fi MnO2 sau PhI(OAc)2 dă apoi triazolul 13-7. Halogenul poate fi cuplat încrucişat opţional cu R6-M pentru a furniza intermediarii 13-8. Deprotonarea selectivă a inelului triazol cu o bază puternică cum ar fi LiTMP şi reacţia cu o sursă de halogen electrofil (de exemplu, I2) ar da 13-9. Halogenul poate fi cuplat încrucişat opţional cu R5-M pentru a da compuşii 13-10. Conversia esterului din 13-10 la cetona 13-11 poate fi efectuată cum s-a descris în Schema 3. Cetona 13-11 poate fi tratată cu una dintre condiţiile din Schema 2 pentru a furniza o amină care poate fi convertită la compuşii invenţiei 13-12 în conformitate cu Schema 1.

Compuşii cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N) în care W = C-H, Z1 = C, Z2 = N, X3 = N, X4 = N, X5 = CR5 pot fi preparaţi aşa cum se arată în Schema 14. Materiile prime care conţin nitro 1-1 pot fi reduse la anilina 1-2. Ciclizarea lui 1-2 cu un reactiv cum ar fi nitritul amil poate da indazolul 1-3. Demetilarea lui 1-3 utilizând BBr3 sau un acid puternic poate da fenolul 1-4. Fenolul 1-4 poate fi convertit la triflatul 1-5 sub condiţii standard cu anhidridă triflică. Protecţia atomilor de azot indazol poate fi realizată pentru a da 1-6 împreună cu regioizomerul său. Deplasarea triflatului cu o amină adecvată poate da 1-7. Cetona din 1-7 poate fi convertită la o amină prin diferite metode aşa cum se arată în Schema 3 pentru a furniza amina 1-8. Amina 1-8 poate fi cuplată cu un acid carboxilic protejat opţional cum ar fi 1-2 (Schema 1) prin diferite metode aşa cum se arată în Schema 1. După cuplare, orice grupări de protecţie alese pot fi îndepărtate în condiţii adecvate pentru îndepărtarea lor, care sunt de asemenea compatibile cu funcţionalitatea prezentă în compuşii rezultaţi cu Formula I şi compuşii invenţiei (compuşi cu Formula I în care Y1 este N, Y2 este N, Z1 este C, Z2 este N). Se va recunoaşte de către o persoană calificată în domeniu că ordinea etapelor din Schema 14 poate fi modificată în consideraţie cu compatibilitatea grupărilor funcţionale prezente în intermediari.

Reacţiile pentru prepararea compuşilor descrişi aici pot fi efectuate în solvenţi adecvaţi care pot fi cu uşurinţă selectaţi de către o persoană calificată în domeniul sintezei organice. Solvenţii adecvaţi pot fi substanţial nereactivi cu materiile prime (reactanţi), intermediarii, sau produsele la temperaturile la care sunt efectuate reacţiile, (de exemplu, temperaturi care pot varia de la temperatura de congelare a solventului până la temperatura de fierbere a solventului). O reacţie dată poate fi efectuată într-un solvent sau într-un amestec de mai mult de un solvent. Depinzând de etapa de reacţie particulară, solvenţii adecvaţi pentru o etapă de reacţie particulară pot fi selectaţi de către specialistul calificat.

Expresiile, „temperatură ambiantă« şi „temperatura camerei« sau „rt« aşa cum s-au utilizat în acest document, sunt înţelese în domeniu, şi se referă în general la o temperatură, de exemplu o temperatură de reacţie, care este aproximativ temperatura din camera în care este efectuată reacţia, de exemplu, o temperatură de la aproximativ 20°C până la aproximativ 30°C.

Prepararea compuşilor descrişi aici poate implica protecţia şi deprotejarea diferitelor grupări chimice. Necesitatea de protecţie şi deprotejare, şi selecţia grupărilor adecvate de protecţie, pot fi cu uşurinţă determinate de către o persoană calificată în domeniu. Chimia grupărilor de protecţie poate fi găsită, de exemplu, în T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, ed. a 3-a, Wiley & Sons, Inc., New York (1999).

Reacţiile pot fi monitorizate în conformitate cu orice metodă adecvată cunoscută în domeniu. De exemplu, formarea produsului poate fi monitorizată prin mijloace spectroscopice, cum ar fi spectroscopia de rezonanţă magnetică nucleară (de exemplu, 1H sau 13C), spectroscopia cu infraroşii, spectrofotometria (de exemplu, UV-vizibil), spectrometria de masă, sau prin metode cromatografice cum ar fi cromatografie de lichide de înaltă performanţă (HPLC), cromatografia de lichide- spectroscopia de masă (LCMS), sau cromatografia în strat subţire (TLC). Compuşii pot fi purificaţi de către cei calificaţi în domeniu printr-o varietate de metode, incluzând cromatografia de lichide de înaltă performanţă (HPLC) şi cromatografia pe siliciu cu fază normală.

Metode de utilizare

Compuşii, sărurile sau stereoizomerii acestora descrişi aici inhibă activitatea kinazei PI3Kγ. Corespunzător, compuşii, sărurile sau stereoizomerii descrişi aici pot fi utilizaţi în metode de inhibare a kinazei PI3Kγ prin punerea în contact a kinazei cu oricare dintre unul sau mai mulţi compuşi, săruri, sau compoziţii descrise aici. În unele realizări, compuşii sau sărurile pot fi utilizate în metode de inhibare a activităţii PI3Kγ la un individ care are nevoie de respectiva inhibare prin administrarea unei cantităţi inhibitoare dintr-un compus sau sare descrişi aici. În unele realizări, modularea este inhibarea. În unele realizări, punerea în contact este in vivo. În unele realizări, punerea în contact este ex vivo.

În unele realizări, PI3Kγ include a mutaţie. O mutaţie poate fi o înlocuire a unui aminoacid cu un altul, sau o deleţie dintr-unul sau mai mulţi aminoacizi. În astfel de realizări, mutaţia poate fi prezentă în domeniul kinazic al PI3Kγ.

În unele realizări, compusul sau sare inhibă în plus PI3KΛ.

Compuşii sau sărurile descrise aici pot fi selective. Prin „selectiv« se înţelege că compusul se leagă la, sau inhibă PI3Kγ, cu o afinitate sau potenţă mai mare, respectiv, în comparaţie cu cel puţin o altă kinază. În unele realizări, compuşii invenţiei sunt inhibitori selectivi de PI3Kγ peste PI3Kδ, PI3Kα, şi PI3Kβ. În unele realizări, compuşii invenţiei sunt inhibitori selectivi de PI3Kγ peste PI3Kα şi PI3Kβ. În unele realizări, selectivitatea poate fi cel puţin aproximativ de 2 ori, de 3 ori, de 5 ori, de 10 ori, sau de 20 de ori faţă de PI3Kδ după cum s-a măsurat prin testele descrise aici. În unele realizări, selectivitatea poate fi testată la concentraţia Km ATP a fiecărei enzime. În unele realizări, selectivitatea compuşilor invenţiei poate fi determinată prin teste celulare asociate cu activitatea kinazei PI3K particulare.

Un alt aspect din prezenta invenţie se referă la compuşii prezentei invenţii sau la o compoziţie farmaceutică a acestora pentru utilizare în metode pentru tratarea unei boli sau tulburări asociate cu kinaza PI3Ky la un individ (de exemplu, pacient) prin administrarea la individul care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente terapeutic sau doze dintr-unul sau mai mulţi compuşi ai prezentei invenţii sau dintr-o compoziţie farmaceutică a acestora. O boală sau tulburare asociată cu PI3Ky poate include orice boală, tulburare sau afecţiune care este direct sau indirect legată de expresia sau activitatea PI3Kγ, incluzând supraexprimarea şi/sau nivelurile de activitate normală.

În unele realizări, boala sau tulburarea este o boală sau tulburare autoimună, cancer, boală cardiovasculară, sau boală neurodegenerativă.

În unele realizări, boala sau tulburarea este cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar nonmicrocelular), melanom, cancer pancreatic, cancer la sân, cancer la prostată, cancer hepatic, cancer la colon, cancer endometrial, cancer la vezică, cancer la piele, cancer la uter, cancer renal, cancer gastric, sau sarcom. În unele realizări, sarcomul este tumoare Askin, sarcom botrioid, condrosarcom, sarcom Ewing, hemangioendoteliom malign, schwanom malign, osteosarcom, sarcom alveolar al părţii moi, angiosarcom, cistosarcom filod, protuberanţe de dermatofibrosarcom, tumoare desmoidă, tumoare desmoplastică a celulei rotunde mici, sarcom epitelioid, condrosarcom extrascheletal, osteosarcom extrascheletal, fibrosarcom, tumoare stromală gastrointestinală (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarcom, sarcom Kaposi, leiomiosarcom, liposarcom, limfangiosarcom, limfosarcom, tumoare malignă a tecii nervului periferic (MPNST), neurofibrosarcom, rabdomiosarcom, sarcom sinovial, sau sarcom pleomorfic nediferenţiat.

În unele realizări, boala sau tulburarea este leucemie mieloidă acută (de exemplu, leucemie monocitară acută), limfom limfocitar mic, leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML), mielom multiplu, leucemie limfoblastică acută cu celule T (T-ALL), limfom cutanat cu celule T, leucemie limfocitară granulară mare, neoplasm matur (periferic) cu celule T (PTCL), limfom anaplazic cu celule mari (ALCL), sau limfom limfoblastic. În unele realizări, neoplasmul matur (periferic) cu celule T (PTCL) este leucemie prolimfocitară cu celule T, leucemie limfocitară granulară cu celule T, leucemie agresivă cu celule NK, micoză fungoidă/sindrom Sezary, limfom neoplazic cu celule mari (tip celule T), limfom enteropatic cu celule de tip T, leucemie/limfom cu celule T la adulţi, sau limfom angioimunoblastic cu celule T. În unele realizări, limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL) este ALCL sistemic sau ALCL cutanat primar.

În unele realizări, boala sau tulburarea este limfom Burkitt, leucemie mieloblastică acută, leucemie mieloidă cronică, limfom non-Hodgkin, limfom Hodgkin, leucemie cu celule păroase, limfom cu celule manta, limfom limfocitar mic, limfom folicular, limfom limfoplasmacitic, limfom extranodal al zonei marginale, macroglobulinemie Waldenstrom, leucemie prolimfocitară, leucemie limfoblastică acută, mielofibroză, limfom al ţesutului limfatic asociat cu mucoasa (MALŢ), limfom mediastinal (timic) cu celule B mari, granulomatoză limfomatoidă, limfom splenic al zonei marginale, limfom primar cu efuziune, limfom intravascular cu celule B mari, leucemie celulară plasmatică, plasmacitom extramedular, mielom înăbuşit (mielom asimptomatic aka), gamopatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată (MGUS), sau limfom difuz cu celule B mari.

În unele realizări, limfomul non-Hodgkin (NHL) este NHL recidivat, NHL refractar, NHL folicular recurent, NHL indolent (iNHL), sau NHL agresiv (aNHL).

În unele realizări, limfomul difuz cu celule B mari este limfom difuz cu celule B mari de tip cu celule B activate (ABC), sau limfom difuz cu celule B mari cu celule B ale centrului germinal (GCB).

În unele realizări, limfomul Burkitt este limfom Burkitt endemic, limfom Burkitt sporadic, sau limfom de tip Burkitt.

În unele realizări, boala sau tulburarea este artrită reumatoidă, scleroză multiplă, lupus eritematos sistemic, astm, alergie, pancreatită, psoriazis, anafilaxie, glomerulonefrită, boală inflamatorie intestinală (de exemplu, boală Crohn şi colită ulcerativă), tromboză, meningită, encefalită, retinopatie diabetică, hipertrofie benignă a prostatei, miastenia gravis, sindrom Sjögren, osteoartrită, restenoză, sau ateroscleroză.

În unele realizări, boala sau tulburarea este hipertropie cardiacă, disfuncţie miocitică cardiacă, boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), presiune sanguină ridicată, ischemie, ischemie-reperfuzie, vasoconstricţie, anemie (de exemplu, anemie hemolitică, anemia aplazică, sau anemie pură a celulei roşie), infecţie bacteriană, infecţie virală, respingerea grefei, boală renală, fibroză de şoc anafilactic, atrofie a muşchilor scheletici, hipertrofia muşchilor scheletici, angiogeneză, sepsis, respingerea grefei, glomeruloscleroză, fibroză renală progresivă, purpura trombocitopenică idiopatică (ITP), anemie hemolitică autoimună, vasculită, lupus eritematos sistemic, nefrită lupică, pemfigus, sau nefropatie membranoasă.

În unele realizări, boala sau tulburarea este boală Alzheimer, traumă a sistemului nervos central, sau accident vascular cerebral.

În unele realizări, purpura trombocitopenică idiopatică (ITP) este ITP recidivat sau ITP refractar.

În unele realizări, vasculita este boală Behçet, sindrom Cogan, arterită cu celule gigant, polimialgie reumatică (PMR), arterită Takayasu, boală Buerger (tromboangiită obliterantă), vasculită a sistemului nervos central, boală Kawasaki, poliarterită nodoasă, sindrom Churg-Strauss, vasculită amestecată de crioglobulinemie (indusă de virusul esenţial sau de hepatită C (HCV)), purpura Henoch-Schonlein (HSP), vasculită de hipersensibilitate, poliangeită microscopică, granulomatoză Wegener, sau vasculită sistemică asociată cu anticorpul de citoplasmă anti-neutrofilă (ANCA) (AASV).

Prezenta invenţie mai furnizează un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în oricare din metodele descrise aici.

Prezenta invenţie mai furnizează utilizarea unui compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru prepararea unui medicament pentru utilizare în oricare din metodele descrise aici.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „punere în contact« se referă la aducerea împreună a radicalilor indicaţi într-un sistem in vitro sau într-un sistem in vivo. De exemplu, „punerea în contact« a PI3K cu un compus al invenţiei include administrarea dintr-un compus din prezenta invenţie unui individ sau pacient, cum ar fi un om, având PI3K, precum şi, de exemplu, introducerea unui compus al invenţiei într-o mostră conţinând o preparare celulară sau purificată care conţine PI3K.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „individl« sau „pacient«, utilizat interschimbabil, se referă la orice animal, incluzând mamifere, preferabil şoareci, şobolani, alte rozătoare, iepuri, câini, pisici, porci, vite, oi, cai, sau primate, şi cel mai preferabil oameni.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, exprimarea „cantitate eficientă terapeutic« se referă la cantitatea de compus activ sau agent farmaceutic care declanşează răspunsul biologic sau medicinal care este căutat la un ţesut, sistem, animal, individ sau om de către un cercetător, veterinar, doctor sau alt clinician.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „tratare« sau „tratament« se poate referi la una sau mai multe dintre (1) inhibarea bolii; de exemplu, inhibarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, oprirea dezvoltării suplimentare a patologiei şi/sau simptomatologiei); şi (2) ameliorarea bolii; de exemplu, ameliorarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, inversarea patologieia şi/sau simptomatologiei) cum ar fi scăderea severităţii bolii.

Terapii de combinaţie

Unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari cum ar fi, de exemplu, chimioterapeutice, agenţi antiinflamatori, steroizi, imunosupresive, agenţi imunooncologici, inhibitori de enzimă metabolică, inhibitori ai receptorului de chemokine, şi inhibitori de fosfatază, precum şi Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF şi inhibitori ai kinazei FAK cum ar fi, de exemplu, cei descrişi în WO 2006/056399. Alţi agenţi cum ar fi anticorpii terapeutici pot fi utilizaţi în combinaţie cu compuşii prezentei invenţii pentru tratamentul bolilor, tulburărilor sau afecţiunilor asociate cu PI3K. Unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari pot fi administraţi unui pacient simultan sau secvenţial.

În unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi inhibitori ai următoarelor kinaze pentru tratamentul cancerului: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, kinază CaM, kinază fosforilază, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFβR, CSFIR, TRUSĂ, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK şi B-Raf. În unele realizări, compuşii din prezenta divulgare pot fi combinaţi cu unul sau mai mulţi din următorii inhibitori pentru tratamentul cancerului sau infecţiilor. Exemple nelimitative de inhibitori care pot fi combinaţi cu compuşii din prezenta divulgare pentru tratament cancerului şi infecţiilor includ un inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 sau FGFR4, de exemplu, INCB54828, INCB62079 şi INCB63904), un inhibitor al JAK (JAK1 şi/sau JAK2, de exemplu, ruxolitinib, baricitinib sau INCB39110), un inhibitor IDO (de exemplu, epacadostat şi NLG919), un inhibitor LSD1 (de exemplu, INCB59872 şi INCB60003), un inhibitor TDO, un inhibitor PI3K-delta (de exemplu, INCB50797 şi INCB50465), un inhibitor Pim, un inhibitor CSF1R, un receptor de tirozin kinază TAM (Tyro-3, Axl, şi Mer), un inhibitor de angiogeneză, un inhibitor al receptorului de interleukină, inhibitori ai membrilor familiei terminale bromo şi extra (de exemplu, inhibitori de bromodomeniu sau inhibitori BET cum ar fi INCB54329 şi INCB57643) şi un antagonist al receptorului de adenozină sau combinaţii ale acestora.

În unele realizări, compusul sau sarea descrisă este aici administrată cu un inhibitor PI3Kδ. În unele realizări, compusul sau sarea descrisă aici este administrată cu un inhibitor al JAK. În unele realizări, compusul sau sarea descrisă aici este administrat cu un inhibitor JAK1 sau JAK2 (de exemplu, baricitinib sau ruxolitinib). În unele realizări, compusul sau sarea descrisă aici este administrat cu un inhibitor al JAK1. În unele realizări, compusul sau sarea descrisă aici administrat cu un inhibitor al JAK1, care este selectiv faţă de JAK2.

Exemplele de anticorpi pentru utilizare în terapia de combinaţie includ dar nu se limitează la Trastuzumab (de exemplu anti-HER2), Ranibizumab (de exemplu anti-VEGF-A), Bevacizumab (nume comercial Avastin, de exemplu anti-VEGF, Panitumumab (de exemplu anti-EGFR), Cetuximab (de exemplu anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) şi anticorpi direcţionaţi spre c-MET.

Unul sau mai mulţi dintre următorii agenţi pot fi utilizaţi în combinaţie cu compuşii prezentei invenţii şi sunt prezentaţi ca o listă nelimitativă: un agent citostatic, cisplatin, doxorubicină, taxoter, taxol, etoposidă, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonă, tamoxifen, 5-fluorouracil, metoxtrexat, temozolomidă, ciclofosfamidă, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpi la EGFR, Gleevec™, intron, ara-C, adriamicină, citoxan, gemcitabină, muştar de uracil, Clormetină, Ifosfamidă, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamină, Trietilentiofosforamină, Busulfan, Carmustină, Lomustină, Streptozocin, Dacarbazină, Floxuridină, Citarabină, 6-Mercaptopurină, 6-Tioguanină, fosfat de Fludarabină, oxaliplatin, leucovirin, ELOXATIN™, Pentostatină, Vinblastină, Vincristină, Vindezină, Bleomicină, Dactinomicină, Daunorubicină, Doxorubicină, Epirubicină, Idarubicină, Mitramicină, Deoxicoformicină, Mitomicină-C, L-Asparaginază, Tenipozidă 17.alfa.-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoximesteron, propionat de Dromostanolon, Testolactonă, Megestrolacetat, Metilprednisolon, Metiltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Clorotrianisenă, Hidroxiprogesteron, Aminoglutetimidă, Estramustină, Medroxiprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamidă, Toremifenă, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hidroxiuree, Amsacrină, Procarbazină, Mitotan, Mitoxantronă, Levamisol, Navelbenă, Anastrazol, Letrazol, Capecitabină, Reloxafină, Droloxafină, Hexametilmelamină, Avastin, herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbină, Porfimer, Erbitux, Lipozomală, Tiotepa, Altretamină, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestan, Fulvestrant, Ifosfomidă, Rituximab, C225, Campat, Clofarabină, cladribină, apidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabină, Sml1, fludarabină, pentostatin, triapină, didox, trimidox, amidox, 3-AP, şi MDL-101,731.

Exemple suplimentare de chimioterapeutice includ inhibitori de proteozom (de exemplu, bortezomib), talidomidă, revlimid, şi agenţi care deteriorează ADN-ul cum ar fi melfalan, doxorubicină, ciclofosfamidă, vincristină, etoposidă, carmustină, şi altele asemenea.

Exemplele de steroizi includ corticosteroizi cum ar fi dexametazonă sau prednison.

Exemplele de inhibitor Bcr-Abli includ compuşii, şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, din genul şi speciile divulgate în Brevetul S.U.A. nr. 5.521.184, WO 04/005281, şi U.S. cu nr. serial 60/578,491.

Exemplele de inhibitori Flt-3 adecvaţi includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-au divulgat în WO 03/037347, WO 03/099771, şi WO 04/046120.

Exemple de inhibitori RAF adecvaţi includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-au divulgat în WO 00/09495 şi WO 05/028444.

Exemple de inhibitori FAK adecvaţi includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-au divulgat în WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, şi WO 01/014402.

În unele realizări, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi inhibitori ai kinazei incluzând imatinib, în special pentru tratarea pacienţilor rezistenţi la imatinib sau alţi inhibitori ai kinazei.

În unele realizări, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu un agent chimioterapeutic în tratamentul cancerului, şi pot îmbunătăţi răspunsul la tratament în comparaţie cu răspunsul la agentul chimioterapic singur, fără exacerbarea efectelor sale toxice. În unele realizări, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu un agent chimioterapeutic furnizat aici. De exemplu, agenţii farmaceutici suplimentari utilizaţi în tratamentul mielomului multiplu, pot include, fără limitare, melfalan, melfalan plus prednison [MP], doxorubicină, dexametazonă, şi Velcade (bortezomib). Alţi agenţi suplimentari utilizaţi în tratamentul mielomului multiplu includ Bcr-Abl, Flt-3, RAF şi inhibitori ai kinazei FAK. Efectele aditive sau sinergice sunt obiectivele dorite ale combinării unui inhibitor al PI3K din prezenta invenţie cu un agent suplimentar.

În unele realizări, inhibitorii PI3Kγ furnizaţi aici pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi inhibitori ai punctului de control imun pentru tratamentul cancerului cum s-a descris aici. Într-o realizare, combinaţia cu unul sau mai mulţi inhibitori ai punctului de control imun cum s-a descris aici poate fi utilizată pentru tratamentul melanomului. Exemple de inhibitori ai punctului de control imun includ inhibitori împotriva moleculelor punctului de control imun cum ar fi CD27, CD28, CD40, CD122, OX40, GITR, CD137, ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 şi PD-L2. În unele realizări, compuşii furnizaţi aici pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi selectaţi dintre inhibitori KIR, inhibitori TIGIT, inhibitori LAIR1, inhibitori CD160, inhibitori 2B4, şi inhibitori TGFR beta.

În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este anticorpul anti-PD 1, anticorpul anti-PD-Ll, sau anticorpul anti-CTLA-4.

În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor PD-1 micromolecular sau un inhibitor PD-L1 micromolecular.

În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al PD-1, de exemplu, un anticorp monoclonal anti-PD-1. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este nivolumab, pembrolizumab (cunoscut de asemenea ca MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, sau AMP-224. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-1 este nivolumab sau pembrolizumab. În unele realizări, anticorpul anti-PDl este pembrolizumab.

În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al PD-L1, de exemplu, un anticorpul monoclonal anti-PD-Ll. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-Ll este BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (cunoscut de asemenea ca RG7446), sau MSB0010718C. În unele realizări, anticorpul monoclonal anti-PD-Ll este MPDL3280A sau MEDI4736.

În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al CTLA-4, de exemplu, un anticorp anti-CTLA-4. În unele realizări, anticorpul anti-CTLA-4 este ipilimumab.

În unele realizări, inhibitorul unei molecule a punctului de control imun este un inhibitor al LAG3, de exemplu, un anticorp anti-LAG3. În unele realizări, anticorpul anti-LAG3 este BMS-986016.

În unele realizări, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi inhibitori ai enzimei metabolice. În unele realizări, inhibitorul enzimei metabolice este un inhibitor al IDOl, TDO, sau arginazei. Exemple de inhibitori ai IDOl includ epacadostat şi NGL919.

În unele realizări, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu un inhibitor al JAK sau PI3Kδ.

În unele realizări, inhibitorul JAK este selectiv pentru JAK1 şi JAK1 faţă de JAK3 şi TYK2. În unele realizări, inhibitorul JAK este selectiv pentru JAK1 faţă de JAK2, JAK3, şi TYK2. În unele realizări, inhibitorul JAK inhibă JAK1 preferenţial faţă de JAK2 (de exemplu, are un raport IC50 JAK1/JAK2 >1). În unele realizări, inhibitorul JAK este de aproximativ 10 ori mai selectiv pentru JAK1 faţă de JAK2.

În unele realizări, inhibitorul JAK este 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril. În unele realizări, inhibitorul JAK este (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril (ruxolitinib; cunoscut de asemenea ca INCB018424). Ruxolitinib are o IC50 de mai puţin de 10 nM la 1 mM ATP (test D) la JAK1 şi JAK2. 3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril şi ruxolitinib pot fi făcute cu procedura descrisă în US 7.598.257 (Exemplul 67), depusă pe 12 decembrie 2006. În unele realizări, inhibitorul JAK1 şi/sau JAK2 este sarea acidului fosforic de (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril. În unele realizări, inhibitorul JAK1 şi/sau JAK2 este 2-(3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin -3-il)acetonitril (baricitinib; cunoscut de asemenea ca INCB028050).

În unele realizări, inhibitorul JAK este un compus din Tabelul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Compuşii din Tabelul 1 sunt inhibitori selectivi ai JAK1 (selectivi faţă de JAK2, JAK3, şi TYK2). IC50-urile s-au obţinut prin metoda Testului D la 1 mM ATP.

Tabelul A

# Prep. Nume Structură IC50 JAK1 (nM) JAK2/ JAK1 1 US 2014/012 1198 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il} tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril ++ >10 2 US 2014/034 3030 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il) azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil] benzamidă +++ >10 3 US 2010/ 0298334 (Exemplul 2)a 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril + >10 4 US 2010/ 0298334 (Exemplul 13c) 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril + >10 5 US 2011/ 0059951 (Exemplul 12) 4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil} piperazin-1-il) carbonil]-3-fluorobenzonitril fluorobenzonitril + >10 6 US 2011/ 0059951 (Exemplul 13) 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]propil} piperazin-1-il) carbonil]-3-fluorobenzonitril + >10 7 US 2011/ 0224190 (Exemplul 1) {1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicot inoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 8 US 2011/ 0224190 (Exemplul 154) 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil] piperidin-1-carboxamidă + >10 9 US 2011/ 0224190 (Exemplul 85) [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2-(trifluorometil)pirimid în-4-il]carbonil} piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril + >10 10 US 2012/ 0149681 (Exemplul 7b) [trans-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]carbonil} piperazin-1-il) ciclobutil]acetonitril + >10 11 US 2012/ 0149681 (Exemplul 157) {trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il) metil]-6-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril + >10 12 US 2012/ 0149681 (Exemplul 161) {trans-3-(4-{[4-{ [(2S)-2-(hidroximetil) pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2 -il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril + >10 13 US 2012/ 0149681 (Exemplul 162) {trans-3-(4-{[4-{ [(2R)-2-(hidroximetil) pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril + >10 14 US 2012/ 0149682 (Exemplul 20)b 4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoxi} piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butannitril + >10 15 US 2013/ 0018034 (Exemplul 18) 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă + >10 16 US 2013/ 0018034 (Exemplul 28) 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă + >10 17 US 2013/ 0018034 (Exemplul 34) 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă + >10 18 US 2013/ 0045963 (Exemplul 45) {1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 19 US 2013/ 0045963 (Exemplul 65) {1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin -2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 20 US 2013/ 0045963 (Exemplul 69) {1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-(trifluorometil)piridin -2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril + >10 21 US 2013/ 0045963 (Exemplul 95) {1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirolidin-1-il] metil}-6-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitril + >10 22 US 2013/ 0045963 (Exemplul 95) {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirolidin-1-il] metil}-6-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin-3-il}acetonitril + >10 23 US 2014/ 0005166 (Exemplul 1) {trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil] amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin -2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril + >10 24 US 2014/ 0005166 (Exemplul 14) {trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino} metil)-6-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril + >10 25 US 2014/ 0005166 (Exemplul 15) {trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino} metil)-6-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril + >10 26 US 2014/ 0005166 (Exemplul 20) {trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin -2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril + >10 + înseamnă <10 nM (vezi Exemplul D pentru condiţii de test) ++ înseamnă ≤ 100 nM (vezi Exemplu lD pentru condiţii de test) +++ înseamnă ≤ 300 nM (vezi Exemplul D pentru condiţii de test) aDate pentru enantiomer 1 bDate pentru enantiomer 2

Inhibitorul PI3Kδ poate fi selectiv. Prin „selectiv« se înţelege că compusul se leagă la, sau inhibă o kinază, cu afinitate sau potenţă mai mare, respectiv, în comparaţie cu cel puţin o altă kinază. În unele realizări, inhibitorul PI3Kδ este un inhibitor selectiv al PI3Kδ (de exemplu, faţă de PI3Kα, PI3Kβ şi PI3Kγ). În unele realizări, selectivitatea poate fi de cel puţin aproximativ 2 ori, 5 ori, 10 ori, de cel puţin aproximativ 20 ori, de cel puţin aproximativ 50 ori, cel puţin aproximativ 100 ori, de cel puţin aproximativ 200 ori, de cel puţin aproximativ 500 ori sau de cel puţin aproximativ 1000 ori. Selectivitatea poate fi măsurată prin metode de rutină în domeniu. În unele realizări, selectivitatea poate fi testată la concentraţia Km ATP a fiecărei enzime. În unele realizări, selectivitatea compuşilor descrişi aici poate fi determinată prin teste celulare asociate cu activitatea particulară a kinazei PI3K.

În unele realizări, inhibitorul de PI3Kδ este un compus prezentat în Tabelul B. Compuşii din Tabelul B au fost testaţi în Testul C şi prezentaţi a fi inhibitori de PI3Kδ cu valorile IC50 din Tabelul B.

Tabelul B

# Prep. Nume Structură PI3Kδ IC50 (nM) 27 US 2011/0015212 (Exemplul 10) 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onă + 28 US 2011/0015212 (Exemplul 15) (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-onă + 29 US 2013/ 0059835 (Exemplul 269) 4-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitril + 30 US 2013/ 0059835 (Exemplul 268) 4-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-[1-(2-hidroxietil) azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitril + 31 US 2013/ 0059835 (Exemplul 314) 5-{3-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamidă + 32a, 32b, 32c, 32d US 2013/ 0059835 (Exemplul 345-348 (patru diastereomeri)) Compuşii 32a, 32b, 32c, şi 32d sunt Exemplele 345, 346, 347, şi respectiv 348 4-{3-[1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)etil]-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil} pirolidin-2-onă 32a (++), 32b (+) 32c (+) 32d (++) 33 US 2011/0183985 (Exemplul 17-enantiomer singur) N-{1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinnolin-7-il] etil}-9H-purin-6-amină + 34 US 2012/ 0157430 4-cloro-3'-fluoro-3-metil-6-[1-(9H-purin-6-ilamino) etil]bifenil-2-carbonitril +++ + înseamnă <50 nM ++ înseamnă 50 nM până la 200 nM +++ însemană 50 nM până la 100 nM

În unele realizări, inhibitorul de PI3Kδ este selectat dintre:

(S)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirolidin-2-onă;

(R)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirolidin-2-onă;

(S)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirolidin-2-onă;

(R)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirolidin-2-onă;

N-{(1S)-1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amină;

şi sărurile acceptabile farmaceutic ale oricărora dintre cei anterior menţionaţi.

În unele realizări, inhibitorul de PI3Kδ este selectat dintre:

4-[(R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitril;

4-[1(R)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-[1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitril;

5-{3-[1(R)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamidă;

4-[(S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitril;

4-[1(S)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-[1-(2-hidroxietil) azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitril;

5-{3-[1(S)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenil}-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamidă;

În unele realizări, inhibitoriii PI3Kγ furnizaţi aici pot fi administraţi în combinaţie cu un inhibitor al JAK1 şi/sau JAK2 sau cu un inhibitor al PI3Kδ.

Agenţii pot fi combinaţi cu prezentul compus într-o formă de dozare singură sau continuă, sau agenţii pot fi administraţi simultan sau secvenţial ca forme de dozare separate.

În unele realizări, un corticosteroid cum ar fi dexametazona este administrat unui pacient în combinaţie cu compuşii invenţiei unde dexametazona este administrată intermitent spre deosebire de în mod continuu.

În unele alte realizări, combinaţiile compuşilor invenţiei cu alţi agenţi terapeutici pot fi administrate unui pacient înainte de, în timpul, şi/sau după un transplant de măduvă osoasă sau transplant de celule stem.

Formulări farmaceutice şi forme de dozare

Când sunt utilizaţi ca agenţi farmaceutici, compuşii invenţiei pot fi administraţi sub formă de compoziţii farmaceutice. Aceste compoziţii pot fi preparate într-o manieră bine cunoscută în domeniul farmaceutic, şi pot fi administrate pe o varietate de căi, depinzând dacă este dorit tratamentul local sau sistemic şi de zona care urmează să fie tratată. Administrarea poate fi topică (incluzând transdermală, epidermală, oftalmică şi la membranele mucozale incluzând livrarea intranazală, vaginală şi rectală), pulmonară (de exemplu, prin inhalare sau insuflare de pulberi sau aerosoli, incluzând prin nebulizator; intratraheală sau intranazală), orală sau parenterală. Administrarea parenterală include intravenoasă, intraarterială, subcutanată, intraperitoneală intramusculară sau injecţie sau perfuzie; sau intracranială, de exemplu, administrare intratecală sau intraventriculară. Administrarea parenterală poate fi sub forma unei singure doze bolus, sau poate fi, de exemplu, printr-o pompă de perfuzie continuă. Compoziţiile farmaceutice şi formulările pentru administrarea topică pot include plasturi transdermali, unguente, loţiuni, creme, geluri, picături, supozitoare, pulverizatoare, lichide şi pulberi. Purtătorii convenţionali farmaceutici, apoşi, pe bază de pulbere sau uleioşi, agenţi de îngroşare şi altele asemenea pot fi necesar sau dezirabile.

Această invenţie include de asemenea compoziţii farmaceutice care conţin, ca ingredient activ, compusul invenţiei sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic (excipienţi). În unele realizări, compoziţia este adecvată pentru administrare topică. În producerea compoziţiilor invenţiei, ingredientul activ este de obicei amestecat cu un excipient, diluat cu un excipient sau înglobat într-un astfel de purtător în formă de, de exemplu, o capsulă, pliculeţ, hârtie, sau alt recipient. Când excipientul serveşte ca diluant, el poate fi un material solid, semi-solid, sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi în formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca un solid sau într-un mediu lichid), unguente conţinând, de exemplu, până la 10% din masa compusului activ, capsule de gelatină moi şi tari, supozitoare, soluţii sterile injectabile, şi pulberi ambalate steril.

În prepararea formulării, compusul activ poate fi măcinat pentru a furniza dimensiunea adecvată a particulei înainte de combinarea cu celelalte ingrediente. Dacă compusul activ este substanţial insolubil, el poate fi măcinat la o dimensiune a particulei de mai puţin de 200 mesh. Dacă compusul activ este substanţial solubil în apă, dimensiunea particulei poate fi ajustată prin măcinare pentru a furniza o distribuţie substanţial uniformă în formulare, de exemplu de aproximativ 40 mesh.

Compuşii invenţiei pot fi măcinaţi utilizând procedee de măcinare cunoscute cum ar fi măcinarea umedă pentru a obţine o dimensiune a particulei adecvată pentru formarea tabletei şi pentru alte tipuri de formulări. Preparările fin divizate (nanoparticule) ale compuşilor invenţiei pot fi preparate prin procedee cunoscute în domeniu, de exemplu, vezi Cererea de brevet international nr. WO 2002/000196.

Unele exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidonuri, gumă de salcâm, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop, şi metil celuloză. Formulările pot include suplimentar: agenţi de lubrifiere cum ar fi talc, stearat de magneziu, şi ulei mineral; agenţi de umectare; agenţi de emulsionare şi de punere în suspensie; agenţi de conservare cum ar fi metil- şi propilhidroxi-benzoaţi; agenţi de îndulcire; şi agenţi de aromatizare. Compoziţiile invenţiei pot fi formulate astfel încât să furnizeze eliberarea rapidă, susţinută sau întârziată a ingredientului activ după administrarea la pacient prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu.

Compoziţiile pot fi formulate într-o formă de dozare unitară, fiecare dozaj conţinând de la aproximativ 5 până la aproximativ 1000 mg (1 g), mai uzual de la aproximativ 100 până la aproximativ 500 mg, din ingredientul activ. Termenul „forme de dozare unitare« se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca dozaje unitare pentru subiecţii umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculat pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat.

În unele realizări, compoziţiile invenţiei conţin de la aproximativ 5 până la aproximativ 50 mg de ingredientul activ. O persoană având calificare obişnuită în domeniu va aprecia că aceste înglobări de compoziţii conţin de la aproximativ 5 până la aproximativ 10, de la aproximativ 10 până la aproximativ 15, de la aproximativ 15 până la aproximativ 20, de la aproximativ 20 până la aproximativ 25, de la aproximativ 25 până la aproximativ 30, de la aproximativ 30 până la aproximativ 35, de la aproximativ 35 până la aproximativ 40, de la aproximativ 40 până la aproximativ 45, sau de la aproximativ 45 până la aproximativ 50 mg din ingredientul activ.

În unele realizări, compoziţiile invenţiei conţin de la aproximativ 50 până la aproximativ 500 mg din ingredientul activ. O persoană având calificare obişnuită în domeniu va aprecia că aceste înglobări de compoziţii conţin de la aproximativ 50 până la aproximativ 100, de la aproximativ 100 până la aproximativ 150, de la aproximativ 150 până la aproximativ 200, de la aproximativ 200 până la aproximativ 250, de la aproximativ 250 până la aproximativ 300, de la aproximativ 350 până la aproximativ 400, sau de la aproximativ 450 până la aproximativ 500 mg din ingredientul activ.

În unele realizări, compoziţiile invenţiei conţin de la aproximativ 500 până la aproximativ 1000 mg din ingredientul activ. O persoană având calificare obişnuită în domeniu va aprecia că aceste înglobări de compoziţii conţin de la aproximativ 500 până la aproximativ 550, de la aproximativ 550 până la aproximativ 600, de la aproximativ 600 până la aproximativ 650, de la aproximativ 650 până la aproximativ 700, de la aproximativ 700 până la aproximativ 750, de la aproximativ 750 până la aproximativ 800, de la aproximativ 800 până la aproximativ 850, de la aproximativ 850 până la aproximativ 900, de la aproximativ 900 până la aproximativ 950, sau de la aproximativ 950 până la aproximativ 1000 mg din ingredientul activ.

Dozaje similare ale compuşilor descrişi aici pot fi utilizate în metodele şi utilizările invenţiei.

Compusul activ poate fi eficient pe un interval de dozare larg şi este în general administrat într-o cantitate eficientă farmaceutic. Se va înţelege totuşi că, cantitatea de compus administrată de fapt va fi uzual determinată de către un medic, în conformitate cu circumstanţe relevante, incluzând afecţiunea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul actual administrat, vârsta, greutatea, şi răspunsul pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului, şi altele asemenea.

Pentru prepararea compoziţiilor solide cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziţie preformulată solidă conţinând un amestec omogen dintr-un compus din prezenta invenţie. Când se face referire la aceste compoziţii preformulate ca omogene, ingredientul activ este de obicei dispersat uniform prin compoziţie astfel încât compoziţia poate fi cu uşurinţă subdivizată în forme de dozare unitare efectiv egale cum ar fi tabletele, pilulele şi capsulele. Această preformulare solidă este apoi subdivizată în forme de dozare unitare de tipul descris mai sus conţinând de la, de exemplu, aproximativ 0,1 până la aproximativ 1000 mg de ingredient activ din prezenta invenţie.

Tabletele sau pilulele din prezenta invenţie pot fi acoperite sau altfel compuse pentru a furniza o formă de dozare care să ofere avantajul acţiunii prelungite. De exemplu, tableta sau pilula poate cuprinde o componentă de dozaj interior şi o componentă de dozaj exterior, cea din urmă fiind în forma unei anvelope peste prima. Cele două componente pot fi separate printr-un strat enteric care serveşte pentru a rezista la dezintegrarea din stomac şi a permit componentei interioare să treacă intactă în duoden sau să fie întârziată în eliberare. O varietate de materiale poate fi utilizată pentru un astfel de strat enteric sau acoperire, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici şi amestecuri de acizi polimerici cu astfel de materiale ca şelac, alcool cetilic, şi acetat de celuloză.

Formele lichide în care compuşii şi compoziţiile prezentei invenţii pot fi încorporate pentru administrare orală sau prin injecţie includ soluţii apoase, siropuri aromate adecvate, suspensii apoase sau uleioase, şi emulsii aromate cu uleiuri comestibile cum ar fi uleiul din seminţe de bumbac, uleiul de susan, uleiul din nucă de cocos, sau uleiul de arahide, precum şi elixire şi vehicule farmaceutice similare.

Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii în solvenţi acceptabili farmaceutic, apoşi sau organici, sau amestecuri ale acestora, şi pulberi. Lichidul sau compoziţiile solide pot conţine excipienţi acceptabili farmaceutic adecvaţi cum s-a descris mai sus. În unele realizări, compoziţiile sunt administrate pe cale orală sau respiratorie nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţii pot fi nebulizate prin utilizarea de gaz inert. Soluţiile nebulizate pot fi respirate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi ataşat la o mască de faţă, cagulă, sau maşină de respirat cu presiune pozitivă intermitentă. Soluţia, suspensia, sau compoziţiile pulbere pot fi administrate oral sau nazal din dispozitive care livrează formulare într-o manieră adecvată.

Formulările topice pot conţine unul sau mai mulţi purtători convenţionali. În unele realizări, unguentele pot conţine apă şi unul sau mai mulţi purtători hidrofobi selectaţi dintre, de exemplu, parafină lichidă, polioxietilen alchil eter, propilen glicol, vaselină albă, şi altele asemenea. Compoziţiile purtătoare de creme pot fi pe bază de apă în combinaţie cu glicerol şi una sau mai multe alte componente, de exemplu monostearat de glicerină, PEG-monostearat de glicerină şi alcool cetilstearilic. Gelurile pot fi formulate utilizând alcool izopropilic şi apă, adecvate în combinaţie cu alte componente cum ar fi, de exemplu, glicerol, hidroxietil celuloză, şi altele asemenea. În unele realizări, formulările topice conţin cel puţin aproximativ 0,1, cel puţin aproximativ 0,25, cel puţin aproximativ 0,5, cel puţin aproximativ 1, cel puţin aproximativ 2, sau cel puţin aproximativ 5 % din masa compusului invenţiei. Formulările topice pot fi ambalate adecvat în tuburi de, de exemplu, 100 g care sunt opţional asociate cu instrucţiuni pentru tratamentul afecţiunii selectate, de exemplu, psoriazis sau altă afecţiune a pielii.

Cantitatea de compus sau compoziţie administrată unui pacient va varia depinzând de ce este administrat, scopul administrării, cum ar fi profilaxie sau terapie, starea pacientului, maniera de administrare, şi altele asemenea. În aplicaţiile terapeutice, compoziţiile pot fi administrate unui pacient care deja suferă de o boală într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin a opri parţial simptomele bolii şi complicaţiile sale. Dozele eficiente vor depinde de afecţiunea bolii care este tratată precum şi de raţionamentul medicului curant depinzând de factori cum ar fi severitatea bolii, vârsta, greutatea şi afecţiunea generala a pacientului, şi altele asemenea.

Compoziţiile administrate unui pacient pot fi în forma compoziţiilor farmaceutice descrise mai sus. Aceste compoziţii pot fi sterilizate prin tehnicile de sterilizare convenţionale, sau pot fi filtrate steril. Soluţiile apoase pot fi ambalate pentru utilizare cum sunt, sau liofilizate, prepararea liofilizatelor fiind combinată cu un purtător apos steril înainte de administrare. PH-ul preparărilor compusului vor fi de obicei între 3 şi 11, mai preferabil de la 5 până la 9 şi cel mai preferabil de la 7 până la 8. Se va înţelege că utilizarea anumitora dintre excipienţii anteriori, purtători, sau stabilizatori va conduce la formarea de săruri farmaceutice.

Dozajul terapeutic al unui compus din prezenta invenţie poate varia în conformitate cu, de exemplu, utilizarea particulară pentru care este făcut tratamentul, maniera de administrare a compusului, sănătatea şi afecţiunea pacientului, şi raţionamentul medicului curant. Proporţia sau concentraţia dintr-un compus al invenţiei într-o compoziţie farmaceutică poate varia depinzând de un număr de factori incluzând dozajul, caracteristicile chimice (de exemplu, hidrofobicitatea), şi calea de administrare. De exemplu, compuşii invenţiei pot fi furnizaţi într-o soluţie apoasă de tampon fiziologic conţinând de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 10% m/v de compus pentru administrare parenterală. Unele intervale de dozare tipice sunt de la aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 1 g/kg din greutatea corporală pe zi. În unele realizări, intervalul de dozare este de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg din greutatea corporală pe zi. Dozajul este probabil să depindă de astfel de variabile ca tipul şi măsura progresului bolii sau tulburării, starea de sănătate globală a pacientului particular, eficacitatea biologică relativă a compusului selectat, formularea excipientului, şi calea sa de administrare. Dozele eficiente pot fi extrapolate din curbele de răspuns la doză derivate din sistemele de testare in vitro sau modele la animale.

Compoziţiile invenţiei pot include în plus unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari cum ar fi un agent chimioterapeutic, steroid, compus antiinflamator, sau imunosupresiv, ale căror exemple sunt listate aici.

Compuşi marcaţi şi metode de testare

Un alt aspect din prezenta invenţie se referă la compuşii marcaţi ai invenţiei (radio-marcaţi, fluorescent-marcaţi, etc.) vare ar fi utili nu numai în tehnicile imagistice ci de asemenea în teste, atât in vitro cât şi in vivo, pentru localizarea şi cuantificarea PI3K în mostrele de ţesut, incluzând uman, şi pentru identificarea liganzilor PI3K prin inhibarea legării unui compus marcat. Corespunzător, prezenta invenţie include teste PI3K care conţin astfel de compuşi marcaţi.

Prezenta invenţie include în plus compuşi marcaţi izotopic ai invenţiei. Un compus „izotopic« sau „radio-marcat« este un compus al invenţiei unde unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi sau substituiţi cu atom având o masă atomică sau număr de masă diferite de masa atomică sau numărul de masă găsite de obicei în natură (adică, apare natural). Radionuclizii adecvaţi care pot fi încorporaţi în compuşii prezentei invenţii includ dar nu sunt limitaţi la 2H (notat de asemenea cu D pentru deuteriu), 3H (notat de asemenea cu T pentru tritiu), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I şi 131I. Radionuclidul care este încorporat în compuşii radio-marcaţi instant va depinde de aplicaţia specifică a acelui compus radio-marcat. De exemplu, pentru marcarea PI3K in vitro şi testele de competiţie, compuşii care încorporează 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, sau 35S vor fi în general cei mai utili. Pentru aplicaţiile radio-marcate 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br sau 77Br vor fi în general cei mai utili.

Se înţelege că un „radio-marcat« sau „compus marcat« este un compus care are încorporat cel puţin un radionuclid. În unele realizări radionuclidul este selectat din grupul constând din 3H, 14C, 125I, 35S şi 82Br.

Prezenta invenţie poate include în plus metode sintetice pentru încorporarea radio-izotopilor în compuşii invenţiei. Metodele sintetice pentru încorporarea radio-izotopilor în compuşii organici sunt bine cunoscute în domeniu, şi cineva calificat în domeniu va recunoaşte cu uşurinţă metodele aplicabile pentru compuşii invenţiei.

Un compus marcat al invenţiei poate fi utilizat într-un test de selecţie pentru a identifica/evalua compuşii. De exemplu, un compus nou sintetizat sau identificat (adică, compus de testat) care este marcat poate fi evaluat pentru abilitatea sa de a se lega la PI3K prin monitorizarea variaţiei sale de concentraţie când este pus în contact cu PI3K, prin urmărirea marcajului. De exemplu, un compus de testat (marcat) poate fi evaluat pentru abilitatea sa de a reduce legarea altui compus despre care se cunoaşte că se leagă la un PI3K (adică, compus standard). Corespunzător, abilitatea unui compus de testat de a concura cu compusul standard pentru legare la PI3K se corelează direct cu afinitatea sa de legare. Invers, în unele alte teste de selecţie, compusul standard este marcat şi compuşii testaţi sunt nemarcaţi. Corespunzător, concentraţia de compus standard etichetat este monitorizată pentru a evalua competiţia între compusul standard şi compusul de testat, şi astfel este stabilită afinitatea relativă de legare a compusului de testat.

Truse

Prezenta invenţie include de asemenea truse farmaceutice utile, de exemplu, în tratamentul sau prevenirea bolilor sau tulburărilor asociate cu PI3K, cum ar fi cancerul, care includ unul sau mai multe recipiente care conţin o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus al invenţiei. Astfel de truse pot include în plus, dacă se doreşte, una sau mai multe dintre diferitele componente ale trusei farmaceutice convenţionale, cum ar fi, de exemplu, recipiente cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, recipiente suplimentare, etc., după cum va fi cu uşurinţă evident celor calificaţi în domeniu. Instrucţiunile, fie ca inserturi sau ca etichete, care indică cantităţile componentelor ce vor fi administrate, instrucţiuni de administrare, şi/sau instrucţiuni pentru amestecarea componentelor, pot fi de asemenea incluse în trusă.

Invenţia va fi descrisă în mai multe detalii pe calea exemplelor specifice. Următoarele exemple sunt oferite în scopuri ilustrative, şi nu sunt intenţionate să limiteze invenţia în nici o manieră. Cei calificaţi în domeniu vor recunoaşte cu uşurinţă o varietate de parametri necritici care pot fi modificaţi sau schimbaţi pentru a da în mod esenţial aceleaşi rezultate. Compuşii din exemple au fost găsiţi ca fiind inhibitori ai PI3Kγ în conformitate cu cel puţin un test descris aici.

EXEMPLE

Purificările LC-MS preparatoare ale unora din compuşii preparaţi au fost efectuată pe sisteme fracţionare direcţionate spre masă Waters. Setările echipamentului de bază, protocoalele, şi software-ul de control pentru funcţionarea acestor sisteme au fost descrise în detaliu în literatură (vezi de exemplu „Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS«, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); „Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification«, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); şi „Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization«, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Compuşii separaţi au fost de obicei supuşi la spectrometrie de masă prin cromatografie analitică de lichide (LCMS) pentru analiza purităţii în următoarele condiţii: Instrument; seria Agilent 1100, LC/MSD, Coloană: Waters Sunfire™ C18 5 µm, 2,1 x 50 mm, Tampoane: fază mobilă A: 0,025% TFA în apă şi fază mobilă B: acetonitril; gradient 2% până la 80% de B în 3 minute cu debit 2,0 mL/minut.

Unii dintre compuşii preparaţi au fost de asemenea separaţi pe o scară preparativă prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă (RP-HPLC) cu detector MS sau cromatografie rapidă (gel de siliciu) cum s-a indicat în exemple. Condiţiile de coloană tipice pentru preparativa de cromatografie de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă (RP-HPLC) sunt după cum urmează: pH = 2 purificări: Waters Sunfire™ C18 5 µm, coloană 19 x 100 mm, eluând cu fază mobilă A: 0,1% TFA (acid trifluoroacetic) în apă şi fază mobilă B: acetonitril; debitul a fost de 30 mL/minut, gradientul de separare a fost optimizat pentru fiecare compus utilizând protocolul Compound Specific Method Optimization cum s-a descris în literatură (vezi de exemplu „Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization«, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)). De obicei, debitul utilizat cu coloana 30 x 100 mm a fost de 60 mL/minut.

pH = 10 purificări: Waters XBridge C18 5 µm, coloană 19 x 100 mm, eluând cu fază mobilă A: 0,15% NH4OH în apă şi fază mobilă B: acetonitril; debitul a fost de 30 mL/minut, gradientul de separare a fost optimizat pentru fiecare compus utilizând protocolul Compound Specific Method Optimization cum s-a descris în literatură (vezi de exemplu „Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization«, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)). De obicei, debitul utilizat cu coloana 30 x 100 mm a fost de 60 mL/minut.

Invenţia va fi descrisă în mai multe detalii pe calea exemplelor specifice. Următoarele exemple sunt oferite pentru scopuri ilustrative, şi nu sunt intenţionate să limiteze invenţia în nici o manieră. Cei calificaţi în domeniu vor recunoaşte cu uşurinţă o varietate de parametri necritici care pot fi modificaţi sau schimbaţi pentru a da în mod esenţial aceleaşi rezultate.

Exemplul 1. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(5-cloro-2-etoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă

La o soluţie de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (1,0 g, 4,4 mmol, de la Oakwood) în DMF (10 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (1,2 g, 8,7 mmol) şi iodoetan (0,52 mL, 6,5 mmol), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C timp de 1,5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă (30 mL) şi EtOAc (30 mL), şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (20 mL), şi straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-20% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (1,07 g, 95%) ca ulei incolor. LCMS calculat pentru C11H13ClNO4 (M+H)+: m/z = 258,0; găsit: 258,0.

Etapa 2. 1-(3-amino-5-cloro-2-etoxi-4-metilfenil)etanonă

La o soluţie de 1-(5-cloro-2-etoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (1,0 g, 3,9 mmol) în MeOH (10 mL) s-a adăugat Pt/C (5 g%, 200 mg, 0,04 mmol). Atmosfera a fost înlocuită cu hidrogen şi amestecul de reacţie a fost agitat sub un balon presurizat de hidrogen peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celite, care a fost spălat cu MeOH suplimentar (20 mL), şi volatilele au fost evaporate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-20% EtOAc/hexani) pentru a da produsul ca solid alb (630 mg, 71%). LCMS calculat pentru C11H15CLNO2 (M+H)+: m/z = 228,1; găsit: 228,1.

Etapa 3. 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(3-amino-5-cloro-2-etoxi-4-metilfenil)etanonă (630 mg, 2,8 mmol) în AcOH (17 mL) s-a adăugat amil nitrit (0,41 mL, 3,0 mmol) în picătură la temperatura camerei. După agitare timp de 0,5 ore, s-a observat un precipitat, şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 110°C timp de 1 oră. Soluţia a fost răcită la temperatura camerei şi volatilele au fost evaporate. Reziduul a fost azeotropat cu toluen (50 mL) pentru a îndepărta orice AcOH rămas. Solidul oranj rezultat (630 mg, 95%) a fost uscat sub vid înaintat peste noapte şi utilizat fără purificare. LCMS calculat pentru C11H12ClN2O2 (M+H)+: m/z = 239,1; găsit: 239,1.

Etapa 4. 1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanonă (30,0 mg, 0,126 mmol) în EtOAc uscat (1 mL) s-a adăugat tetrafluoroborat de trimetiloxoniu (24 mg, 0,16 mmol) la temperatura camerei. Suspensia a fost încălzită până la 40°C până la dizolvare completă, şi soluţia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 3 ore. Soluţia a fost diluată cu EtOAc (10 mL) şi spălată cu NaHCO3 saturat (5 mL). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat, şi solidul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-30% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca solid alb (27,1 mg, 85%). LCMS calculat pentru C12H14ClN2O2 (M+H)+: m/z = 253,1; găsit: 253,1.

Etapa 5. 1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanamină

O soluţie de 1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanonă (27,1 mg, 0,107 mmol) şi acetat de amoniu (120 mg, 1,6 mmol) în MeCN (1 mL) şi MeOH (1 mL) a fost încălzită la 65°C timp de 0,5 ore. Soluţia a fost răcită la temperatura camerei, şi s-a adăugat cianoborohidrură de sodiu (17 mg, 0,27 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 65°C peste noapte. Soluţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (10 mL), şi stinsă cu NaHCO3 sat. (5 mL). Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (10 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate, şi produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presuspus randament teoretic). LCMS calculat pentru C12H14ClN2O (M-NH2)+: m/z = 237,1; găsit: 237,1.

Etapa 6. 3-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

La o fiolă conţinând 1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanamină (27,2 mg, 0,107 mmol, din Exemplul 1, Etapa 5), acid 2-[(terţ-butoxicarbonil) amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (39 mg, 0,14 mmol, de la J&W Pharmlab), şi hexafluorofosfat de N,N,N,N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (53 mg, 0,14 mmol) s-a adăugat DMF (2 mL), urmat de adăugarea în picătură de N,N-diizopropiletilamină (0,037 mL, 0,21 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 1 oră, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (10 mL) şi stins cu apă (5 mL). Straturile au fost separate, şi stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C24H29ClN7O4 (M+H)+: m/z = 514,2; găsit: 514,2.

Etapa 7. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il) etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Terţ-butil 3-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat (54 mg, 0,107 mmol, din Exemplul 1, Etapa 6) a fost preluat în CH2Cl2 (2 mL), şi s-a adăugat acid trifluoroacetic (0,6 mL, 7 mmol) la temperatura camerei. După 1 oră, volatilele au fost evaporate. Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient apă: acetonitril tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,51 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,59 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C19H20ClN7O2Na(M+Na)+: m/z = 436,1; găsit: 436,1.

Exemplul 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-2-etil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă pentru Exemplul 1, substituind tetrafluoroboratul de trietiloxoniu în locul tetrafluoroboratului de trimetiloxoniu din Etapa 4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,50 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,69 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 4,63 (dq, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C20H22ClN7O2 (M+Na)+: m/z = 450,1; găsit: 450,1.

Exemplele 3a & 3b. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (enantiomeri singuri izolaţi)

Etapa 1. 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamină

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 5, începând de la 1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanonă (450 mg, 1,9 mmol, din Exemplul 1, Etapa 3). LCMS calculat pentru C11H10ClN1O (M-NH2)+: m/z = 223,1; găsit: 223,1.

Etapa 2. 3-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-o] pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 6, începând de la 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamină (preparat în etapa anterioară). Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexani) pentru a da compusul racemic din titlu ca un solid alburiu (560 mg, 59%). LCMS calculat pentru C23H27ClN7O4 (M+H)+: m/z = 500,2; găsit: 500,2. O fracţiune a acestui material (120 mg) a fost separată prin HPLC chirală (Chiral Technologies Chiralcel AD-H, 5µm, 20 x 250 mm, eluând cu 20% EtOH/hexani, 18 mL/min) pentru a da enantiomerul 1 (primul care eluează, timp de retenţie 8,4 min; 30 mg) şi enantiomerul 2 (al doilea care eluează, timp de retenţie 11,2 min; 30 mg).

Etapa 3. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (enantiomeri singuri izolaţi)

După îndepărtarea solventului în vid, fiecare enantiomer din Exemplul 3, Etapa 2 a fost deprotejat separat prin agitare cu TFA (0,5 mL) în CH2Cl2 (2 mL) timp de 0,5 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid pentru a da compusul din titlu ca enantiomer singur, care nu a necesitat purificare. Enantiomerul 1 (Exemplul 3a): 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,55 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C18H18ClN7O2 (M+H)+: m/z = 400,1; găsit: 400,2. Enantiomerul 2 (Exemplul 3b): LCMS calculat pentru C18H18ClN7O2 (M+H)+: m/z = 400,1; găsit: 400,2.

Exemplul 4. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 3-(1-(4-cloro-7-etoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil & 3-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il) etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

La o soluţie de [3-({[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (30 mg, 0,06 mmol, din Exemplul 3, Etapa 2) în DMF (0,5 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (16 mg, 0,12 mmol), urmat de iodură de metil (6 µL, 0,09 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (10 mL) şi spălat cu apă (5 mL). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat, şi produsul a fost utilizat fără purificare. Compuşii din titlu au fost obţinuţi într-un raport aproximativ de 1:1. LCMS calculat pentru C24H29ClN7O4 (M+H)+: m/z = 514,2; găsit: 514,1.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1-metil-1H-indazol-6-il) etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă & trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Deprotejarea a fost efectuată cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 7. Împreună cu regioizomerul N1 indazol dorit, regioizomerul N2 a fost de asemenea obţinut într-un raport de ~1:1. Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă:acetonitril [37,4-57,4% acetonitril] tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic). Compuşii din titlu au fost separabili şi fiecare a fost obţinut ca solid alb. Izomerul N1 (Exemplul 4): Timp de retenţie = 5,9 min. LCMS calculat pentru C19H21ClN7O2 (M+H)+: m/z = 414,1; găsit: 414,1. Izomerul N2 (Exemplul 1): Timp de retenţie = 4,9 min.

Exemplele 5-13 au fost sintetizate printr-o alchilare cu halogenura alchil adecvată şi deprotejarea ulterioară cum s-a descris în Exemplul 4. În fiecare caz, etapa de alchilare a dat un amestec variabil de regioizomeri indazol N1 şi N2. Aceşti izomeri au fost separabili prin HPLC preparativă după deprotejare, în afara cazului când s-a notat altfel. Regioizomerii N1 preparaţi şi datele corespunzătoare sunt listate în Tabelul 1. Regioizomerii N2 preparaţi şi datele corespunzătoare sunt listate în Tabelul 2.

Tabelul 1.

Nr. ex. Nume R= LCMS 1H RMN 5 trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-etoxi-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C21H25ClN7O3 (M+H)+: m/z = 458,2; găsit: 458,2 6 trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C20H23ClN7O3 (M+H)+: m/z = 444,2; găsit: 444,2 7 trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-(cianometil)-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C20H20ClN8O2 (M+H)+: m/z = 439,1; găsit: 439,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,84 - 5,69 (m, 2H), 5,53 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,32 (m, 1H), 4,12 (dq, J = 9,2, 7,0 Hz, 1H), 1,54 (t,J= 6,8 Hz, 6H). 8 trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(1-benzil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C25H25ClN7O2 (M+H)+: m/z = 490,2; găsit: 490,2 9 trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1-izobutil-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C22H27ClN7O2 (M+H)+: m/z = 456,2; găsit: 456,2 10 trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-ciclobutil-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C22H25ClN7O2 (M+H)+: m/z = 454,2; găsit: 454,2 11 trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1-izopropil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C21H25ClN7O2 (M+H)+: m/z = 442,2; găsit: 442,1

Tabelul 2.

Nr. ex. Nume R= LCMS 1H RMN 5a trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-(2-metoxietil) -2H-indazol-6-il)etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C21H25ClN7O3 (M+H)+: m/z = 458,2; găsit: 458,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,50 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,71 - 4,62 (m, 2H), 4,61 (dd, J= 6,4, 4,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 10,2, 5,4 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 6a trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C20H23ClN7O3 (M+H)+: m/z = 444,2; găsit: 444,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,50 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,69 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 4,63 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 7a trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-(cianometil)-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C20H20ClN8O2 (M+H)+: m/z = 439,1; găsit: 439,2 8a trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(2-benzil-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C25H25ClN7O2 (M+H)+: m/z = 490,2; găsit: 490,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,49 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,66 (dq, J = 9,8, 7,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,58 (m, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 9a trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-izobutil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C22H27ClN7O2 (M+H)+: m/z = 456,2; găsit: 456,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,50 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,68 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 4,63 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (dd, J = 6,7, 3,7 Hz, 6H). 10a trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-ciclobutil-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C22H25ClN7O2 (M+H)+: m/z = 454,2; găsit: 454,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,50 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,22-5,14 (m, 1H), 4,72 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 4,65 (dq, J = 9,7, 7,0 Hz, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 1,91- 1,83 (m, 3H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 11a trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-izopropil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C21H25ClN7O2 (M+H)+: m/z = 442,2; găsit: 442,1 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,50 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,85 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,71 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 4,64 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 12 trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(2-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă izolat ca un amestec 3:1 inseparabil de regioizomeri N2:N1; datele RMN raportate sunt pentru izomerul N2 (major) Calculat pentru C20H22ClN8O3 (M+H)+: m/z = 457,1; găsit: 457,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,65 (dq, J = 9,6, 7,1 Hz, 1H), 4,60 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz, 1H), 1,51 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 13 trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(2-(but-2-inil)-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă izolat ca un amestec 3:1 inseparabil de regioizomeri N2:N1; datele RMN raportate sunt pentru izomerul N2 (major) Calculat pentru C22H23ClN7O2 (M+H)+: m/z = 452,2; găsit: 452,2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,51 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 4,67 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 4,62 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H), 1,86 (t, J = 2,5 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 14. trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. trifluorometansulfonat de 6-acetil-4-cloro-3-metil-2-nitrofenil

Trifluoroanhidrida metansulfonică (1M/CH2Cl2, 13 mL, 13 mmol) a fost adăugată la o soluţie de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (2,0 g, 8,7 mmol, de la Oakwood) şi trietilamină (2,4 mL, 17 mmol) în THF (20 mL) la -78°C. Soluţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 0,5 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (30 mL) şi stins cu NaHCO3 sat. (20 mL). Straturile au fost separate şi stratul organic a fost spălat cu NaCl sat. (20 mL), uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-15% EtOAc/hexani) pentru a da produsul ca un ulei portocaliu (3,2 g, 100%). LCMS calculat pentru C10H8ClF3NO6S (M+H)+: m/z = 362,0; găsit: 361,8.

Etapa 2. 1-(4-cloro-5-metil-6-nitrobifenil-2-il)etanonă

La o soluţie de trifluorometansulfonat de 6-acetil-4-cloro-3-metil-2-nitrofenil (3,2 g, 8,8 mmol) în toluen (20 mL) s-a adăugat o soluţie de bicarbonat de sodiu (1,4 g, 17 mmol) în apă (20 mL), urmată de acid fenilboronic (1,2 g, 10,0 mmol) şi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) (0,48 g, 0,41 mmol). S-a barbotat azot prin soluţie timp de 5 min, şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C (temp. băii) timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (30 mL), straturile au fost separate şi stratul organic a fost spălat cu NaCl saturată (20 mL), uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-10% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca solid alb (2,3 g, 88%). LCMS calculat pentru C15H13ClNO3 (M+H)+: m/z = 290,1; găsit: 290,0.

Etapa 3. 1-(6-amino-4-cloro-5-metilbifenil-2-il)etanonă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 2, începând de la 1-(4-cloro-5-metil-6-nitrobifenil-2-il)etanonă (2,25 g, 7,77 mmol). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-20% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca solid alb (1,57 g, 78%). LCMS calculat pentru C15H15ClNO (M+H)+: m/z = 260,1; găsit: 260,0.

Etapa 4. 1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 3, începând de la 1-(6-amino-4-cloro-5-metilbifenil-2-il)etanonă (1,57 g, 6,04 mmol). Produsul a fost obţinut ca un solid oranj (1,64 g, 100%). LCMS calculat pentru C15H12ClN2O (M+H)+: m/z = 271,1; găsit: 271,0.

Etapa 5. 1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamină

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 5, începând de la 1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (591 mg, 2,18 mmol). Produsul a fost utilizat fără purificare (a fost presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C15H12ClN2 (M-NH2)+: m/z = 255,1; găsit: 255,1.

Etapa 6. 3-(1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[l115-a] pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura generală descrisă în Exemplul 1, Etapa 6, începând de la 1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamină (593 mg, 2,18 mmol). Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-60% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca un solid alburiu (562 mg, 48%). LCMS calculat pentru C27H26ClN7O3 (M+H)+: m/z = 532,2; găsit: 532,2.

Etapa 7. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Deprotejarea a fost efectuată cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 7, începând de la 3-(1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil (10 mg, 0,020 mmol). Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă: acetonitril tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. LCMS calculat pentru C22H19ClN7O (M+H)+: m/z = 432,1; găsit: 432,1.

Exemplele 15 & 16. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă & trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 3-(1-(4-cloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil & 3-(1-(4-cloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il) etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

Acest compus a fost sintetizat conform procedura descrisă în Exemplul 4, Etapa 1, începând de la 3-(1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil (30 mg, 0,060 mmol, din Exemplul 14, Etapa 6). Compuşii din titlu au fost obţinuţi în ~1:1,5 de regioizomeri N2:N1. Produsele au fost utilizate fără purificare (s-a presupus randament teoretic). Maximul 1: LCMS calculat pentru C28H29ClN7O3 (M+H)+: m/z = 546,2; găsit 546,2. Maximul 2: LCMS calculat pentru C28H29ClN7O3 (M+H)+: m/z = 546,2; găsit 546,3.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă & trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Deprotejarea a fost efectuată cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 7, începând de la un amestec 1:1,5 de 3-(1-(4-cloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil şi 3-(1-(4-cloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil (32,7 mg, 0,060 mmol). Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă:acetonitril [38,5-58,5% acetonitril] tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic). Compuşii din titlu au fost separabili şi fiecare a fost obţinut ca solid alb. Maximul 1 (Exemplul 16): Timp de retenţie = 5,6 min. LCMS calculat pentru C23H21ClN7O (M+H)+: m/z = 446,1; găsit: 446,2. Maximul 2 (Exemplul 15): Timp de retenţie = 7,0 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 4H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,16 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C23H21ClN7O (M+H)+: m/z = 446,1; găsit: 446,2. LCMS calculat pentru C23H21ClN7O (M+H)+: m/z = 446,1; găsit: 446,2.

Exemplele 17 & 18. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă & trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Aceşti compuşi au fost sintetizaţi în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 15, utilizând 3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol (de la Maybridge) în loc de iodură de metil. Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă:acetonitril [36,4-56,4% acetonitril] tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic). Compuşii din titlu au fost separabili şi fiecare a fost obţinut ca solid alb. Maximul 1 (Exemplul 18): Timp de retenţie = 5,4 min. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 4H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,13 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,36 (d, J= 6,9 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C27H25ClN9O (M+H)+: m/z = 526,2; găsit: 526,2. LCMS calculat pentru C27H25ClN9O (M+H)+: m/z = 526,2; găsit: 526,2. Maximul 2 (Exemplul 17): Timp de retenţie = 6,2 min. LCMS calculat pentru C27H25ClN9O (M+H)+: m/z = 526,2; găsit: 526,2.

Exemplul 19. 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-(2-morfolinoetil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 15, utilizând 4-(2-bromoetil)morfolină în loc de iodură de metil. Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă: acetonitril tamponat la pH 10 cu 0,1% hidroxid de amoniu) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,85 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81- 3,64 (m, 2H), 3,47 - 3,39 (m, 4H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 4H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C28H30ClN8O2 (M+H)+: m/z = 545,2; găsit: 545,2.

Exemplul 20. 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-(2-morfolino-2-oxoetil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 15, utilizând 2-cloro-1-morfolinoetanonă în loc de iodură de metil. Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă:acetonitril tamponat la pH 10 cu 0,1% hidroxid de amoniu) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 4H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,12 (p, J= 6,9 Hz, 1H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C28H28ClN8O3 (M+H)+: m/z = 559,2; găsit: 559,2.

Exemplele 21 & 22. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(2-(2-aminoetil)-4-cloro-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă & trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(1-(2-aminoetil)-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 3-(1-(4-cloro-2-(2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)etil)-7-fenil-2H-indazol-6-il) etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil & 3-(1-(4-cloro-1-(2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)etil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

La o soluţie de 3-(1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil (30 mg, 0,06 mmol, din Exemplul 14, Etapa 6) în DMF (0,5 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (23 mg, 0,17 mmol), urmat de N-(2-bromoetil)ftalimidă (43 mg, 0,17 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (10 mL) şi spălat cu apă (5 mL). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Compuşii din titlu, care au fost obţinuţi într-un raport de ~1:1, au fost utilizaţi fără purificare (s-a presupus randament teoretic). Maximul 1: LCMS calculat pentru C37H33ClN8O5 (M+H)+: m/z = 705,2; găsit: 705,2. Maximul 2: LCMS calculat pentru C37H33ClN8O5 (M+H)+: m/z = 705,2; găsit: 705,2.

Etapa 2. 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-(2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)etil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă & 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-(2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)etil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă

Amestecul produselor din etapa anterioară (42 mg, 0,060 mmol, amestec de ~1,5:1 cu izomerul substituit N1) a fost dizolvat în CH2Cl2 (2 mL) şi s-a adăugat acid trifluoroacetic (0,5 mL, 6 mmol) la temperatura camerei. După 0,5 ore, volatilele au fost îndepărtate în vid şi reziduul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). Maximul 1: LCMS calculat pentru C32H26ClN8O3 (M+H)+: m/z = 605,2; găsit: 605,2. Maximul 2: LCMS calculat pentru C32H26ClN8O3 (M+H)+: m/z = 605,2; găsit: 605,2.

Etapa 3. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(2-(2-aminoetil)-4-cloro-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă & trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(1-(2-aminoetil)-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă

Amestecul produselor din etapa anterioară (36 mg, 0,06 mmol) a fost preluat în MeOH (2 mL) şi tratat cu hidrazină (90 µL, 3 mmol) la temperatura camerei. După 2 ore, volatilele au fost evaporate şi reziduul a fost partiţionat între apă (10 mL) şi EtOAc (10 mL). Straturile au fost separate, şi stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă:acetonitril [23-43% acetonitril] tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic). Compuşii din titlu au fost separabili, şi fiecare a fost obţinut ca solid alb. Maximul 1 (Exemplul 21): Timp de retenţie = 4,43. LCMS calculat pentru C24H24ClN8O (M+H)+: m/z = 475,2; găsit: 475,2. Maximul 2 (Exemplul 22): Timp de retenţie = 4,67. LCMS calculat pentru C24H24ClN8O (M+H)+: m/z = 475,2; găsit: 475,2.

Exemplul 23. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (39 mg, 0,14 mmol, din Exemplul 14, Etapa 4) în DMF (2 mL) s-a adăugat N-bromosuccinimidă (31 mg, 0,17 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu NaHCO3 saturată (5 mL) şi extras cu EtOAc (10 mL). Straturile au fost separate, şi stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-35% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca un solid oranj (47 mg, 93%). LCMS calculat pentru C15H11BrClN2O (M+H)+: m/z = 349,0; găsit: 348,9.

Etapa 2. 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamină

La o soluţie de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (30,0 mg, 0,0858 mmol) în amoniac (2M/EtOH, 2 mL) s-a adăugat tetraizopropoxid de titan (51 µL, 0,17 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C peste noapte. Soluţia rezultată a fost răcită la temperatura camerei, apoi la 0°C, şi s-a adăugat borohidrură de sodiu (9,7 mg, 0,26 mmol). După agitare timp de 0,5 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu 1M NH4OH, filtrat, şi filtratul a fost spălat cu EtOAc (20 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă (10 mL) şi saramură (10 mL), uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C15H11BrClN2 (M-NH2)+: m/z = 333,0; găsit: 333,0.

Etapa 3. 3-(1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 6, începând de la 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il) etanamină (30 mg, 0,086 mmol). Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C27H25BrClN7O3 (M+H)+: m/z = 610,1; găsit: 610,1.

Etapa 4. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Deprotejarea a fost efectuată cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 7, începând de la 3-(1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil (52 mg, 0,086 mmol). Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă:acetonitril tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. LCMS calculat pentru C22H18BrClN7O (M+H)+: m/z = 510,0; găsit: 510,0.

Exemplul 24. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (30,0 mg, 0,0858 mmol, din Exemplul 23, Etapa 1) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dicloropaladiu (II) (6,3 mg, 0,0086 mmol) în dioxan (1 mL) s-a adăugat 1,0 M dimetilzinc în heptan (90,1 µL, 0,0901 mmol) în picătură la temperatura camerei, şi amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 2 ore. LCMS a indicat 50% conversie astfel că s-u adăugat suplimentar 0,5 echiv. dimetilzinc şi s-a continuat încălzirea timp de 1 oră suplimentară. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi volatilele au fost evaporate în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-35% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca ulei incolor (7 mg, 29%). LCMS calculat pentru C16H14ClN2O (M+H)+: m/z = 285,1; găsit: 285,1.

Etapa 2. 1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamină

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 23, Etapa 2, începând de la 1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il) etanonă (7 mg, 0,024 mmol). Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C16H14ClN2 (M-NH2)+: m/z = 269,1; găsit: 269,0.

Etapa 3. 3-(1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 6, începând de la 1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il) etanamină (7 mg, 0,024 mmol). Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C28H29ClN7O3 (M+H)+: m/z = 546,2; găsit: 546,2.

Etapa 4. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Deprotejarea a fost efectuată cum s-a descris în Exemplul 1, Etapa 7, începând de la 3-(1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin -2-ilcarbamat de terţ-butil (13 mg, 0,024 mmol). Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă:acetonitril tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. LCMS calculat pentru C23H21ClN7O (M+H)+: m/z = 446,1; găsit: 446,1.

Exemplul 25. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (20,0 mg, 0,0857 mmol, din Exemplul 23, Etapa 1) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dicloropaladiu (II) (4,2 mg, 0,0057 mmol) în dioxan (1 mL) s-a adăugat 1,0 M dimetilzinc în heptan (110 µL, 0,11 mmol) în picătură la temperatura camerei, şi amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi volatilele au fost evaporate în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (0-35% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca ulei incolor (10 mg, 67%). LCMS calculat pentru C17H17N2O (M+H)+: m/z = 265,1; găsit: 265,1.

Etape 2-4. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat începând de la 1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (10 mg, 0,038 mmol) urmând procedura descrisă în Exemplul 24, etapele 2-4. Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (coloană C-18 eluând cu un gradient de apă:acetonitril tamponat la pH 2 cu 0,1% acid trifluoroacetic) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. LCMS calculat pentru C24H24N7O (M+H)+: m/z = 426,2; găsit: 426,3.

Exemplul 26. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etilIpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de diastereomeri preparaţi)

Etapa 1. 2,5-Dicloronicotinat de metil

O soluţie de acid 2,5-dicloronicotinic (20,0 g, 104 mmol, OChem) în DCM (520 mL) a fost tratată cu clorură de oxalil (26. mL, 310 mmol) urmată de DMF (0,015 mL, 0,19 mmol). Reacţia a fost agitată peste noapte. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat în vid. Clorura acidă a fost diluată cu DCM (200 mL), răcită la 0°C şi tratată cu MeOH (110 mL). După agitare timp de 30 minute, solvenţii au fost îndepărtaţi în vid. Reziduul brut a fost dizolvat în DCM şi spălat secvenţial cu soluţie de NaHCO3 saturată, apă, şi soluţie saturată de NaCl. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat pentru a da un solid cristalin alb care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 18,8 g, 90%. LCMS calculat pentru C7H6Cl2NO2 (M+H)+: m/z = 206,0; găsit: 206,0.

Etapa 2. 2,5-Dicloronicotinat 1-oxid de metil

S-a adaugat H2O2 (30% în apă, 19,6 mL, 640 mmol) la 2,5-dicloronicotinatul de metil (19,4 g, 94,2 mmol, preparat ca în Etapa 1) în TFA (118 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C timp de 1 oră. Solventul a fost îndepărtat în vid şi produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de la 0-100% acetat de etil în hexani pentru a da un solid alb. Randament: 17,4 g, 83%. LCMS calculat pentru C7H6Cl2NO3 (M+H)+: m/z = 222,0; găsit: 222,0.

Etapa 3. 2,5-Dicloro-6-cianonicotinat de metil

S-au adaugat cianură de trietilamină (16,6 mL, 119 mmol) şi cianură de trimetilsilil (25,9 mL, 194 mmol) la o soluţie de 2,5-dicloronicotinat 1-oxid de metil (17,4 g, 78,4 mmol, din Etapa 2) în acetonitril (150 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C timp de 20 minute. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, şi soluţia a fost stinsă prin adăugarea lentă la o soluţie rece de K2CO3 apoasă (500 mL). Amestecul apos rezultat a fost extras cu DCM. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, urmate de saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de la 0-50% EtOAc/hexani. Randament: 16,3 g, 90%. LCMS calculat pentru C8H4Cl2N2O2 (M+H)+: m/z = 231,0; găsit: 231,0.

Etapa 4. 5-Cloro-6-ciano-2-(3-fluorofenil)nicotinat de metil

Un amestec degazat de 2,5-dicloro-6-cianonicotinat de metil (5,0 g, 22 mmol, din etapa 3), acid (3-fluorofenil)boronic (3,33 g, 23,8 mmol, Aldrich), clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) (1,05 g, 1,50 mmol), K2CO3 (6,52 g, 47,2 mmol) în apă (39,0 mL), şi 1,4-dioxan (101 mL) a fost încălzit la 80°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi apă. Stratul apos a fost separat şi extras cu EtOAc suplimentar. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, urmate de saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de la 0-30% EtOAc în hexani pentru a da produsul ca solid galben deschis. Randament: 5,5 g, 87%. LCMS calculat pentru C14H9ClFN2O2 (M+H)+: m/z = 291,0; găsit: 291,0.

Etapa 5. Sare acetat de 6-(aminometil)-5-cloro-2-(3-fluorofenil)nicotinat de metil

O soluţie de metil 5-cloro-6-ciano-2-(3-fluorofenil)nicotinat (5,5 g, 19 mmol, din etapa 4) în acid acetic (55 mL) a fost degazată şi apoi agitată sub 1 atm de H2 pe Pd pe C (5%, 2,4 g, 1,1 mmol) timp de 3 ore. Amestecul a fost filtrat prin Celite® şi solventul a fost îndepărtat în vid pentru a da un solid cristalin. Solidul a fost suspendat în apă şi filtrat, şi solidele au fost spălate cu apă pentru a da compusul dorit ca sare acetat, contaminată cu o cantitate mică de produs secundar des-cloro, ale cărui aglomerări au rămas în filtrat. Randament: 1,9 g, 26%. LCMS calculat pentru C14H13ClFN2O2 (M+H)+: m/z = 295,1; găsit: 295,0.

Etapa 6. 6-[(Acetilamino)metil]-5-cloro-2-(3-fluorofenil)nicotinat de metil

La acetatul 6-(aminometil)-5-cloro-2-(3-fluorofenil)nicotinat de metil (0,90 g, 2,5 mmol, din etapa 5) şi N,N-diizopropiletilamină (0,88 mL, 5,1 mmol) în N,N-dimetilformamidă (7,4 mL) s-a adăugat anhidridă acetică (0,26 mL, 2,8 mmol). După 30 minute, amestecul a fost stins cu soluţie saturată de NaHCO3 şi diluat cu apă. Amestecul apos a fost extras cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate secvenţial cu apă şi saramură, uscate pe Na2SO4, şi concentrată pentru a da produsul care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 0,85 g, 100%. LCMS calculat pentru C16H15ClFN2O3 (M+H)+: m/z = 337,1; găsit: 337,1.

Etapa 7. 8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil

6-[(Acetilamino)metil]-5-cloro-2-(3-fluorofenil)nicotinatul de metil (0,85 g, 2,5 mmol, din etapa 6) în POCl3 (10 mL, 110 mmol) a fost încălzit la 90°C timp de 35 minute. Amestecul a fost apoi evaporat pentru a îndepărta POCl3. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de la 0-100% EtOAc (conţinând 1%MeOH şi 1%NH4OH) în hexani. Randament: 0,70 g, 78%. LCMS calculat pentru C16H13ClFN2O2 (M+H)+: m/z = 319,1; găsit: 319,1.

Etapa 8. Acid 8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilic

8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil (230 mg, 0,72 mmol, din etapa 7) în MeOH (5 mL) a fost tratat cu 3,0 M NaOH în apă (0,96 mL, 2,9 mmol) şi agitat timp de 5 ore. Amestecul a fost acidulat cu acid acetic şi solvenţii au fost îndepărtaţi în vid. Triturarea cu apă a dat compusul dorit ca solid galben deschis, care a fost izolat prin filtrare şi uscat în aer. Randament: 0,20 g, 91%. LCMS calculat pentru C15H11ClFN2O2 (M+H)+: m/z = 305,0; găsit: 305,0.

Etapa 9. 8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N,3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă

La o suspensie de acid 8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilic (0,20 g, 0,66 mmol, din etapa 8) în DMF (1,8 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,572 mL, 3,28 mmol), clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (0,192 g, 1,97 mmol), 0,6 M 1-hidroxi-7-azabenzotriazol în DMF (0,219 mL, 0,131 mmol), şi clorhidrat de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă (0,189 g, 0,984 mmol). Precipitatul s-a dizolvat încet, şi soluţia rezultată a fost agitată peste noapte. S-a adăugat NaHCO3 saturată, şi amestecul a fost extras cu trei porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate secvenţial cu apă şi saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de 0-80% EtOAc în hexani pentru a da un produs ca solid galben. Randament: 0,18 g, 79%. LCMS calculat pentru C17H16ClFN3O2 (M+H)+: m/z = 348,1; găsit: 348,0.

Etapa 10. 1-[8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă

S-a adăugat 3,0 M bromură de metilmagneziu în THF (0,78 mL, 2,3 mmol) în picătură la 0°C la o soluţie de 8-cloro-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N,3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă (0,18 g, 0,52 mmol, din Etapa 9) în THF anhidru (5,0 mL, 62 mmol) sub N2. Soluţia a fost agitată la 0°C timp de 1,5 ore. Reacţia a fost stinsă la 0°C prin adăugare de 1,0 M HCl în apă (2,6 mL, 2,6 mmol). Amestecul a fost apoi făcut bazic prin adăugare de soluţie saturată de NaHCO3. Amestecul a fost extras cu EtOAc (75 mL). Extractul organic a fost spălat cu apă, urmat de saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat pentru a da produsul ca solid galben, care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 0,14 g, 89%. LCMS calculat pentru C16H13ClFN2O (M+H)+: m/z = 303,1; găsit: 303,0.

Etapa 11. 1-[8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (amestec de diastereomeri preparaţi)

Un amestec de 1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-α]piridin-6-il] etanonă (0,14 g, 0,46 mmol, din Etapa 10) şi acetat de amoniu (0,356 g, 4,62 mmol) în metanol (5,2 mL) a fost încălzit la 65°C timp de 1 oră. S-a adăugat apoi cianoborohidrură de sodiu (87 mg, 1,4 mmol) şi s-a continuat încălzirea timp de 1 oră. S-au adăugat suplimentar acetat de amoniu (0,356 g, 4,62 mmol) şi cianoborohidrură de sodiu (0,087 g, 1,4 mmol) şi s-a continuat încălzirea timp de un total de 22 ore. După răcire la temperatura camerei, s-a adăugat soluţie saturată de NaHCO3 şi amestecul a fost extras cu două porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Pentru a îndepărta impurităţile suplimentare, reziduul a fost dizolvat în HCl şi spălat cu EtOAc. Stratul apos a fost făcută bazic din nou prin adăugarea de soluţie de NaHCO3, şi a fost extras cu EtOAc. Extractul a fost din nou uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă-MS (pH 10). Randament: 61 mg, 43%. LCMS calculat pentru C16H16ClFN3 (M+H)+: m/z = 304,1; găsit: 304,1.

Etapa 12. 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă sare trifluoroacetat (amestec de diastereomeri preparaţi)

S-a adăugat 1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanamină (20. mg, 0,066 mmol, din etapa 11) în DMF (0,45 mL) la un amestec de acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-α]pirimidin-3-carboxilic (18 mg, 0,066 mmol, J&W Pharmlab), hexafluorofosfat de N,N,N'N'tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (30. mg, 0,079 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (23 µL, 0,13 mmol) în DMF (0,4 mL). După agitare timp de 40 minute, s-a adăugat apă şi produsul precipitat a fost izolat prin filtrare şi uscat la aer. Solidul alb astfel obţinut a fost agitat cu TFA (0,2 mL) în DCM (0,5 mL) timp de 30 minute. Solventul a fost îndepărtat în vid şi reziduul a fost reconstituit în acetonitril şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH 2). Randament: 20 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, amestec de diastereomeri) δ 8,95 - 8,88 (m, 2H), 8,60 - 8,50 (m, 2H), 8,09 - 7,95 (m, 2H), 7,87 (s, 2H), 7,76 - 7,59 (m, 4H), 7,59 - 7,42 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 6,43 (br s, 4H), 4,68 - 4,38 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C23H20ClFN7O (M+H)+: m/z = 464,1; găsit: 464,1.

Exemplul 27. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N(1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (enantiomer singur preparat)

Etapa 1. 5-Cloro-6-ciano-2-fenilnicotinat de metil

Compusul din titlu a fost preparat ca în Exemplul 26, Etapa 4, utilizând 2,5-dicloro-6-cianonicotinat (5,80 g, 25,1 mmol, preparat ca în Exemplul 26, Etapa 3) şi acid fenilboronic (3,67 g, 30,1 mmol, Aldrich). Randament: 6,33 g, 93%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 5H), 3,74 (s, 3H); LCMS calculat pentru C14H20ClN2O2 (M+H)+: m/z = 273,0; găsit: 273,0.

Etapa 2. 6-(Aminometil)-5-cloro-2-fenilnicotinat de metil

La 5-cloro-6-ciano-2-fenilnicotinat ul de metil (1,01 g, 3,70 mmol, din Etapa 1) în metanol (50. mL) s-a adăugat Ni Raney (1,0 mL de suspensie în apă de nichel Raney®). Amestecul a fost degazat şi agitat sub H2 (1 atm) timp de 2 ore. Amestecul a fost filtrat prin Celite®, şi Celite® au fost spălate cu metanol. Solventul a fost îndepărtat din filtrat pentru a da produsul, care a fost utilizat fără purificare suplimentară în Etapa 3. Randament: 1,0 g, 97%. LCMS calculat pentru C14H14ClN2O2 (M+H)+: m/z = 277,1; găsit: 277,1.

Etapa 3. 5-Cloro-6-[(formilamino)metil]-2-fenilnicotinat de metil

Acidul formic (6,7 mL, 180 mmol) şi anhidrida acetică (1,7 mL, 18 mmol) au fost combinate şi agitate timp de 40 minute, apoi amestecul a fost adăugat în picătură la 0°C într-o soluţie de 6-(aminometil)-5-cloro-2-fenilnicotinat de metil (1,0 g, 3,6 mmol, din etapa 2) în DCM (20 mL). După agitare timp de 50 minute la 0°C, soluţia a fost încălzită la temperatura camerei şi agitată peste noapte. Solventul a fost îndepărtat în vid pentru a da 1,34 g de produs brut care a fost utilizat fără purificare suplimentară în Etapa 4. LCMS calculat pentru C15H14ClN2O3 (M+H)+: m/z = 305,1; găsit: 305,0.

Etapa 4. 8-Cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil

5-Cloro-6-[(formilamino)metil]-2-fenilnicotinat de metil (1,13 g, 3,71 mmol, din etapa 3) în POCl3 (5,5 mL, 59 mmol) a fost încălzit la 75°C timp de 35 minute. După răcirea la temperatura camerei, amestecul a fost turnat încet pe gheată zdrobită, şi amestecul de gheaţă rece a fost neutralizat prin adăugarea de Na2CO3 solid. Amestecul apos a fost extras cu DCM. Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, filtrată, şi concentrată. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de la 0-30% EtOAc în hexani. Randament: 0,76 g, 71%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 3H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 3,57 (s, 3H); LCMS calculat pentru C15H12ClN2O2 (M+H)+: m/z = 287,1; găsit: 287,1.

Etapa 5. Acid 8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilic

Compuşii din titlu au fost preparaţi ca în Exemplul 26, Etapa 8, utilizând 8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-α]piridin-6-carboxilat de metil (0,75 g, 2,6 mmol, din Etapa 4). Randament: 0,70 g, 98%. LCMS calculat pentru C14H10ClN2O2 (M+H)+: m/z = 273,0; găsit: 273,0.

Etapa 6. 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă

Compusul din titlu a fost preparat ca în Exemplul 26, Etapa 9, utilizând acid 8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-α]piridin-6-carboxilic (0,70 g, 2,6 mmol, din Etapa 5). Randament: 0,62 g, 76%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 5H), 7,22 (s, 1H), 3,49 (br s, 3H), 3,00 (br s, 3H); LCMS calculat pentru C16H15ClN3O2 (M+H)+: m/z = 316,1; găsit: 316,0.

Etapa 7. 1-(8-Cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

Compusul din titlu a fost preparat din 8-cloro-N-metoxi-N-metil-5-fenilimidazo[1,5-α]piridin-6-carboxamidă (0,62 g, 2,0 mmol, din Etapa 6) prin procedura din Exemplul 26, Etapa 10. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară în Etapa 8. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 3H), 7,53 - 7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 1,96 (s, 3H); LCMS calculat pentru C15H12ClN2O (M+H)+: m/z = 271,1; găsit: 271,1.

Etapa 8. 1-(8-Cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamină (amestec scalemic preparat)

O soluţie de 1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-α]piridin-6-il)etanonă (0,28 g, 0,83 mmol, din etapa 7) şi (R)-2-metilpropan-2-sulfinamide (0,22 g, 1,8 mmol, blocuri Combi) în THF (3,0 mL) a fost tratată cu etoxid de titan(IV) (380 µL, 1,8 mmol, Strem), şi a fost încălzit la 70°C într-un vas de reacţie etanşat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la -44°C şi s-a adăugat 1,0 M L-Selectride® în THF (2,9 mL, 2,9 mmol) în picătură. Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei timp de o oră. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la 0°C şi a fost stinsă prin adăugarea de MeOH (0,50 mL). După încălzire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu EtOAc (25 mL) şi saramură (0,20 mL) şi a fost agitat timp de 5 minute. Suspensia a fost filtrată prin Celite®, şi turta filtrată a fost spălată cu EtOAc. Filtratul a fost concentrat pentru a da un reziduu. LCMS a indicat un amestec de diastereomeri, un izomer major şi unul minor, care nu au fost separaţi. Reziduul a fost dizolvat în metanol (7,5 mL) şi tratat cu 4,0 N HCl în dioxan (6,2 mL, 25 mmol) timp de 1 oră. Solventul a fost îndepărtat în vid şi reziduul a fost reconstituit în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2). Fracţiunile conţinând produsul au fost evaporate pentru a îndepărta majoritatea acetonitrilului. Amestecul apos a fost făcută bazic (pH 10) prin adăugarea de carbonat de sodiu. Amestecul apos bazic a fost saturat cu NaCl şi extras de două ori cu DCM. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate pentru a da produsul ca solid alb. Randament: 91 mg, 40%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 - 7,56 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 3,65 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,90 (br s, 2H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C15H15ClN3 (M+H)+: m/z = 272,1; găsit: 272,1.

Etapa 9. [3-({[-1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]amino}carbonil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (enantiomer singur izolat)

O soluţie de 1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamină (84 mg, 0,31 mmol, din etapa 8) în DMF (2,1 mL) a fost adăugată la un amestec de acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (95 mg, 0,34 mmol, J&W Pharmlab), hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (130 mg, 0,34 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (110 µL, 0,62 mmol) în DMF (2 mL). După 30 minute, s-a adăugat NaHCO3 saturată. Diluţia cu apă a condus la un precipitat, care a fost izolat prin filtrare. Solidul produs a fost spălat cu apă, şi a fost uscat în aer. Solidul a fost apoi dizolvat în DCM, şi soluţia a fost filtrată pentru a îndepărta impurităţile insolubile. Filtratul a fost concentrat pentru a da produsul ca solid galben deschis. Randament: 0,15 g, 91%. LCMS calculat pentru C27H27ClN7O3 (M+H)+: m/z = 532,2; găsit: 532,2. Amestecul scalemic a fost separat prin HPLC (Phenomenex Lux Cellulose C-1, 5 µm, 21,2 x 250 mm, încărcare 9 mg/900µL, eluând cu 20% EtOH în hexani la 18 mL/min timp de 13 min). Acest lucru a furnizat Enantiomerul 1 (primul care eluează, componentă majoră, timp de retenţie 8,3 min, Randament: 76 mg), şi Enantiomerul 2 (al doilea care eluează, componentă minoră, timp de retenţie 10,9 min, Randament: 10 mg).

Etapa 10. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (enantiomer singur)

[3-({[1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (76 mg, 0,14 mmol, Enantiomerul 1 din Etapa 9) a fost agitat cu TFA (0,5 mL) în DCM (2,0 mL) timp de 30 minute. Solvenţii au fost îndepărtaţi în vid, şi produsul a fost reconstituit în acetonitril şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH 2). Randament: 69 mg, 83%, (1,4 x sare cu TFA). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,75 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C22H19ClN7O (M+H)+: m/z = 432,1; găsit: 432,1.

Exemplul 28. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (enantiomer singur)

[3-({[1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (10 mg, 0,019 mmol, Enantiomerul 2 din Exemplul 27, Etapa 9) a fost agitat cu TFA (0,2 mL) în DCM (1,0 mL) timp de 30 minute. Solvenţii au fost îndepărtaţi în vid, şi produsul a fost reconstituit în acetonitril şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2). Randament: 4,9 mg, 45%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87-7,77 (m, 2H), 7,77 - 7,52 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,76 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C22H19ClN7O (M+H)+: m/z = 432,1; găsit: 432,1.

Exemplul 29. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de diastereomeri preparaţi)

Etapa 1. 1-[5-(3-Fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă

O soluţie de 1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (0,046 g, 0,15 mmol, din Exemplul 26, Etapa 10) şi 1,0 M dimetilzinc în heptan (0,30 mL, 0,30 mmol) în 1,4-dioxan (2 mL) au fost degazate şi s-a adăugat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) (0,011 g, 0,015 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 2 ore într-o fiolă etanşată de reacţie. Amestecul de reacţie a fost apoi turnat în NaHCO3 saturată şi amestecul apos a fost extras cu trei porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de la 0-100% EtOAc/hexani. LCMS calculat pentru C17H16FNO2 (M+H)+: m/z = 283,1; găsit: 283,1.

Etapa 2. 1-[5-(3-Fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (amestec de diastereomeri preparaţi)

S-a adăugat tetraizopropoxid de titan (0,052 mL, 0,18 mmol) la un amestec de 1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (0,025 g, 0,088 mmol, preparat ca în Etapa 1) în 2,0 M amoniac în etanol (0,22 mL, 0,44 mmol). Reacţia a fost încălzită până la 60°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la 0°C, şi s-a adăugat NaBH4 (0,0050 g, 0,13 mmol). După 30 minute, amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Solidele au fost spălate cu acetonitril. Filtratul a fost concentrat şi produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară în Etapa 3. LCMS calculat pentru C17H19FN3 (M+H)+: m/z = 284,1; găsit: 284,1.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat cu 2-amino-N-{1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de diastereomeri preparaţi)

O soluţie de 1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (0,025 g, 0,088 mmol, ca un amestec de diastereomeri din Etapa 2) în DMF (2 mL) a fost tratată cu acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (0,039 g, 0,14 mmol, J&W Pharmlab), N,N-diizopropiletilamină (0,046 mL, 0,26 mmol) şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (0,074 g, 0,19 mmol). După agitare timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul brut a fost deprotejat prin agitare cu TFA (1 mL) în DCM (1 mL) timp de 1 oră. Solvenţii au fost îndepărtaţi în vid şi reziduul a fost reconstituit în MeCN şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH 2). Randament: 8 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, amestec de diastereomeri) δ 8,74 - 8,68 (m, 2H), 8,58 - 8,53 (m, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,77 - 7,58 (m, 4H), 7,50 - 7,35 (m, 4H), 7,17 (s, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 4,82 - 4,69 (m, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,09 (s, 6H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C24H23FN7O (M+H)+: m/z = 444,1; găsit: 444,1.

Exemplul 30. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-ciano-5-fenilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 6-Acetil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-carbonitril

O fiolă utilizabilă la microunde a fost încărcată cu 1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (50. mg, 0,18 mmol, din Exemplul 27, Etapa 7), Zn(CN)2 (24 mg, 0,20 mmol), aduct de cloroform de tris(dibenzilidenaceton)dipaladiu(0) (11 mg, 0,011 mmol), şi 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil (7,6 mg, 0,018 mmol). S-au adăugat DMF (3,35 mL) şi apă (17 µL, 0,92 mmol). Amestecul a fost degazat şi reacţia a fost încălzită la microunde până la 150°C timp de 30 minute. Amestecul de reacţie a fost turnat în NaHCO3 saturată şi extras cu trei porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, apoi saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de la 0-40% EtOAc/hexani, pentru a da un solid galben. Randament: 37 mg, 77%. LCMS calculat pentru C16H11N3O (M+H)+: m/z = 262,1; găsit: 262,2.

Etapa 2. 6-(1-Aminoetil)-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-carbonitril (amestec racemic preparat)

6-Acetil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-carbonitrilul (36 mg, 0,14 mmol, din Etapa 1) a fost dizolvat în MeOH (1,5 mL) şi s-a adăugat acetat de amoniu (106 mg, 1,38 mmol). Amestecul rezultat a fost încălzit la 65°C timp de 1 oră. S-a adăugat cianoborohidrură de sodiu (26 mg, 0,41 mmol) şi soluţia a fost încălzită la 65°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de apă adăugată. Amestecul a fost diluat cu acetonitril şi produsul a fost purificat prin HPLC preparativă-MS (pH 10; eluând cu un gradient de la 19,4 - 37,4% MeCN în apă în 12 minute), care au dat două maxime cu masa dorită. Produsul dorit a fost Maximul 1, izomerul minor (eluȃnd la un timp de retenţie de 7,0 min), care pe evaporare, a dat un solid galben care a fost utilizat în Etapa 3. Randament: 2,8 mg, 8%. LCMS calculat pentru C16H15N4 (M+H)+: m/z = 263,1; găsit: 263,1.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-ciano-5-fenilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Un amestec de acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (3,3 mg, 0,012 mmol), hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (4,5 mg, 0,012 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (3,7 µL, 0,021 mmol) în DMF (0,20 mL) a fost agitat timp de 5 minute, şi s-a adăugat apoi 6-(1-aminoetil)-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-carbonitril (2,8 mg, 0,011 mmol, Maximul 1 din Etapa 2) în DMF (0,22 mL). După 30 minute, reacţia a fost diluată cu NaHCO3 saturată, urmată de apă. Amestecul apos a fost extras cu EtOAc şi solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul brut a fost agitat cu TFA (0,10 mL) în DCM (0,50 mL) timp de 1 oră şi solvenţii au fost evaporaţi. Reziduul a fost dizolvat în acetonitril şi purificat prin HPLC preparativă-MS (pH = 2). Randament: 2,5 mg.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,57 (m, 6H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,44 (br s, 2H), 4,74 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS calculat pentru C23H19N8O (M+H)+: m/z = 423,1; găsit: 423,1.

Exemplele 31A-31B. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((1S)-1-(8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (izomerii 1-2, amestec scalemic preparat)

Etapa 1. 2-Metiltiomorfolină-4-carboxilat 1,1-dioxid de benzil (izomeri individuali)

La suspensia de 2-metiltiomorfolină clorhidrat de 1,1-dioxid (0,25 g, 1,4 mmol) (amestec racemic, blocuri de construcţie de Enamină, EN300-137734) în diclorometan (4,5 mL) s-a adăugat trietilamină (0,75 mL, 3,5 mmol). Amestecul a fost răcit la 0°C. S-a adăugat în picătură cloroformiat de benzil (0,29 mL, 2,0 mmol). S-a observat o suspensie albă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 2 ore înainte ca solventul să fi fost îndepărtat sub vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (0,35 g, randament 93%). Produsul purificat a fost depus pentru purificare chirală prin HPLC (Phenomenex Lux Amylose 1 coloană) pentru a da cei doi izomeri enantio-puri.

Etapa 2. 2-Metiltiomorfolină 1,1-dioxid (izomeri individuali)

O soluţie de 2-metiltiomorfolină-4-carboxilat 1,1-dioxid de benzil (0,12 g, 0,42 mmol, Maximul 2, Etapa 1) în acetat de etil (2 ml) a fost degazată cu azot gazos timp de 3 minute înainte de adăugarea de paladiu (10% pe carbon, 0,045 g, 0,04 mmol). După degazare timp de alte 3 min, amestecul a fost put sub vid şi s-a încărcat apoi hidrogen (1 atm) în vasul de reacţie. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. După filtrare prin Celite, soluţia rezultată a fost concentrată sub vid pentru a da 2-metiltiomorfolină 1,1-dioxid (izomer 1 singur, 0,06 g, 0,402 mmol, randament 95%). Izomerul 2 singur a fost sintetizat în conformitate cu procedura de mai sus, utilizând Maximul 1 din Etapa 1 ca materie primă.

Etapa 3. 1-(8-Cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) etan-1-onă (izomer singur)

O soluţie de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă (0,64 g, 2,8 mmol) (Exemplul 130, Etapa 7), 2-metiltiomorfolină 1,1-dioxid (izomerul 1 singur 1, Etapa 2, 0,54 g, 3,6 mmol) şi N,N-dietilpropan-2-amină (1,3 mL, 8,4 mmol) în acetonitril (9 mL) au fost încălzite la 140°C într-un reactor cu microunde şi agitate timp de 5 ore. După răcire la temperatura camerei, solvenţii au fost îndepărtaţi sub vid şi reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (0-100% acetat de etil în hexan până la 0-35% metanol în acetat de etil) pentru a da 1-(8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă (0,9 g, randament 94%) LCMS calculat pentru C14H17O3N3SCl (M+H)+: m/z = 342,1; găsit 342,0.

Etapa 4. (S)-N-((1S)-1-(8-Cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (izomer singur, amestec scalemic)

La o suspensie de 1-(8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă (1,9 g, 5,6 mmol) şi (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (6,7 g, 55,6 mmol) în ciclopentil metil eter (4 mL) s-a adăugat tetraizopropoxid de titan (4,9 mL, 16,6 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C şi agitat timp de 36 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat tetrahidroborat de sodiu (1,05 g, 27,8 mmol) într-o porţie. Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 8 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi a fost stins prin adăugarea de metanol în picătură(1 mL). Soluţia rezultată a fost turnată în saramură. Suspensia a fost filtrată prin celite. Filtratul a fost diluat cu acetat de etil şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat, şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da produsul dorit (1,9 g, randament 77%). LCMS calculat pentru C18H28O3N4S2Cl (M+H)+: m/z = 447,1; găsit 447,2.

Etapa 5. Sare a acidului clorhidric de (1S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (diasteromer singur, amestec scalemic)

La soluţie de (S)-N-(1-(8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (1,9 g, 4,2 mmol) în metanol (10 mL) s-a adăugat acid clorhidric (4M în dioxan, 10 mL) la 0°C. Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 1 oră. Volatilele au fost îndepărtate sub vid pentru a da produsul brut ca sare de HCl, care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS calculat pentru C14H20ClN4O2S (M+H)+: m/z = 343,1; găsit 343,1.

Etapa 6. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (diasteromer singur, amestec scalemic)

N,N-Dietilpropan-2-amina (2,45 ml, 15,8 mmol) a fost adăugată la acidul 2-((terţ-butoxicarbonil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (1,32 g, 4,7 mmol) şi hexafluorofosfatul de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (1,65 g, 4,3 mmol) în N,N-dimetilformamidă (8 mL). După agitare timp de 10 minute, s-a adăugat în picătură o suspensie de sare a acidului clorhidric de (1S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (Etapa 5, 1,5 g, 3,9 mmol) în N,N-dimetilformamidă (3 mL). Reacţia a fost agitată timp de 1 oră la temperatura camerei. Reacţia a fost diluată cu apă (100 mL) şi filtrată. Turta a fost spălată cu apă (10 mL) şi uscată la aer timp de 2 ore. S-a adăugat acid trifluoroacetic (10 mL) la o soluţie de produs brut în dichorometan (10 mL). După agitare timp de 1 oră la temperatura camerei, volatilele au fost îndepărtate în vid şi produsul a fost purificat prin LCMS preparativă (pH 2) pentru a da sarea trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (Izomerul 1, 0,2 g, randament 8,2%). LCMS calculat pentru Izomerul 1: C21H24O3N8SCl (M+H)+: m/z = 503,1; găsit 503,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO, amestec de izomeri scalemici): δ 9,31 (s, 0,6H), 8,94 - 8,86 (m, 1H), 8,82 (s, 0,4H), 8,62 - 8,48 (m, 1H), 8,16 - 8,01 (m, 1H), 7,88 (s, 0,6 H), 7,73 (s, 0,4 H), 7,26 (m, 1H), 7,06 - 6,91 (m, 1H), 5,54 (p, J = 7,0 Hz, 0,4 H), 5,20 (p, J = 6,9 Hz, 0,6 H), 3,89 - 3,77 (m, 0,6 H), 3,77 - 3,51 (m, 4H), 3,50 - 3,36 (m, 0,4 H), 3,34-3,17 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H).

Izomerul 2 a fost sintetizat în conformitate cu Etapele 3-6, utilizând izomerul 2 singur din Etapa 2 ca materie primă pentru Etapa 3. LCMS calculat pentru Izomerul 2: C21H24O3N8SCl (M+H)+: m/z = 503,1; găsit 503,1.

Exemplele 32-40.

Următoarele Exemple 32-40 din Tabelul 3 au fost preparate prin metoda din Exemplul 149. Datele RMN pentru compuşii reprezentativi din Tabelul 3 sunt furnizate în Tabelul 3a.

Tabelul 3.

Nr. ex. Nume R= LCMS 32 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(3-cianopirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) Calculat pentru C21H21ClN9O (M+H)+: m/z = 450,2; găsit: 450,2 33 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(3-ciano-3-metilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) Calculat pentru C22H23ClN9O (M+H)+: m/z = 464,2; găsit: 464,3 34 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) Calculat pentru C20H22ClN8O3 (M+H)+: m/z = 457,2; găsit: 457,2 35 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-((3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) Calculat pentru C20H21ClFN8O2 (M+H)+: m/z = 459,1; găsit: 459,2 36 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) Calculat pentru C20H22ClN8O3S (M+H)+: m/z = 489,1; găsit: 489,1 36A 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (izomer 1) Calculat pentru C20H22ClN8O3S (M+H)+: m/z = 489,1; găsit: 489,1 37 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(1-oxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) Calculat pentru C20H22ClN8O2S (M+H)+: m/z = 473,1; găsit: 473,1 38A Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(3-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) (Izomer 1) Calculat pentru C21H24ClN8O3S (M+H)+: m/z = 503,1; găsit: 503,1 38B Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(3-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) (Izomer 2) Calculat pentru C21H24ClN8O3S (M+H)+: m/z = 503,1; găsit: 503,1 39 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(1-imino-1-oxidotiomorfolin-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec diastereomeric preparat) Calculat pentru C20H23ClN9O2S (M+H)+: m/z = 488,1; găsit: 488,1 40 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec scalemic preparat) Calculat pentru C22H26ClN8O3S (M+H)+: m/z = 517,2; găsit: 517,2

Tabelul 3a.

Nr. ex. Date 1H RMN 32 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,31 (m, 1H), 8,72 (d, J = 6,8, , 1H), 8,59 (d, J = 4,5, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,59 - 5,30 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,71 - 3,45 (m, 4H), 2,72-2,58 (m, 1H), 2,58 - 2,42 (m, 1H), 1,67 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 3H). 33 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,16 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,10 - 6,94 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,78 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,79- 1,56 (m, 6H). 36 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,53 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,51 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,06 (m, 1H), 4,01 - 3,73 (m, 3H), 3,68 - 3,41 (m, 3H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 1,68 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 41. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 2-Amino-5-(trifluorometilsulfoniloxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilat de etil

Trifluoroanhidrida metansulfonică (2 mL, 9 mmol) a fost adăugată în picătură la 2-amino-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilatul de etil (0,7 g, 3 mmol) în diclorometan (20 mL) şi trietilamină (3 mL, 20 mmol) la -78°C. Amestecul rezultat a fost agitat la -78°C timp de 1 oră. Reacţia a fost stinsă prin adăugare de bicarbonat de sodiu (sat.) la -78°C. Amestecul a fost diluat suplimentar cu diclorometan (10 mL) şi agitat de la -78°C la temperatura camerei. După prelucrarea apoasă, stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat sub vid. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană (0-20% metanol în diclorometan) a dat produsul dorit (0,09 g, 8%). LCMS calculat pentru C10H10F3N4O5S (M+H)+: m/z = 355,0; găsit: 355,0.

Etapa 2. 2-Amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilat de etil

O suspensie de 2-amino-5-(trifluorometilsulfoniloxi)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilat de etil (0,02 g, 0,06 mmol), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridină (0,017 g, 0,073 mmol) (676624, Aldrich), dicloro(bis{di-terţ-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladiu (0,004 g, 0,006 mmol), carbonat de sodiu (0,01 g, 0,1 mmol) în 1,4-dioxan (2 mL) şi apă (0,5 mL) a fost degazată cu azot gazos şi apoi încălzită la 80°C timp de 1 oră. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu metanol, filtrat prin Celite, şi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da produsul dorit (0,020 g, 100%). LCMS calculat pentru C15H16N5O3 (M+H)+: m/z = 314,1; găsit: 314,0.

Etapa 3. Acid 2-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carboxilic

S-a adăugat hidroxid de litiu (14 mg, 0,42 mmol) la o soluţie de 2-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilat de etil (0,014 g, 0,042 mmol) în metanol (1 mL). Amestecul a fost încălzit la 80°C timp de 2 ore. Solventul a fost evaporat sub vid. Reziduul a fost utilizat în etapa următoare fără purificare. LCMS calculat pentru C13H12N5O3 (M+H)+: m/z = 286,1; găsit: 286,1.

Etapa 4. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

La amestecul de acid 2-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic brut (din Etapa 3), 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamină (Exemplele 3a-3b, Etapa 1, 0,010 g, 0,042 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (20 µL, 0,1 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 mL) s-a adăugat hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (0,016 g, 0,042 mmol) şi amestecul rezultant a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. S-a adăugat apă cu gheaţă (0,2 mL) la amestecul de reacţie şi apoi s-a agitat timp de 10 min. Amestecul a fost diluat cu metanol (4 mL). Purificarea prin LCMS preparativă (pH 10) a dat produsul dorit (9 mg, 20% în două etape). LCMS calculat pentru C24H24ClN8O3 (M+H)+: m/z = 507,2; găsit: 507,1.

Exemplul 42. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 41, utilizând acid [5-(hidroximetil)piridin-3-il]boronic (BB-3541, blocuri Combi) pentru a înlocui 3-metoxi-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina cu una dintre materiile prime din Etapa 2. LCMS calculat pentru C24H24ClN8O3 (M+H)+: m/z = 507,2; găsit: 507,2.

Exemplul 43. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanonă (90 mg, 0,4 mmol) în N,N-dimetilformamidă (2 mL) s-a adăugat N-clorosuccinimidă (76 mg, 0,56 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 4 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, spălat cu carbonat de sodiu (sat.), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat sub vid. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană a dat produsul dorit. LCMS calculat pentru C11H11Cl2N2O2 (M+H)+: m/z = 273,0; găsit: 273,0.

Etapa 2. 1-(3,4-Dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamină

La o soluţie de 1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanonă (0,10 g, 0,37 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (4 mL, 8 mmol) s-a adăugat tetraizopropoxid de titan (300 µL, 1 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C timp de 3 ore şi apoi răcit la 0°C. S-a adăugat tetrahidroborat de sodiu (40 mg, 1 mmol) la amestec. După agitare timp de 0,5 ore, reacţia a fost stinsă cu hidroxid de amoniu (1 M), filtrată, şi solidul a fost spălat cu acetonitril. Volatilele au fost îndepărtate în vid, şi reziduul dizolvat în EtOAc şi spălat cu apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat sub vid. Produsul brut a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare. LCMS calculat pentru C11H14Cl2N3O (M+H)+: m/z = 274,1; găsit: 274,0.

Etapa 3. Acid 2-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 41, utilizând 1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina pentru a înlocui 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina ca materie primă în Etapa 4. LCMS calculat pentru C24H23Cl2N8O3 (M+H)+: m/z = 541,1; găsit: 541,1 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,76 (s, 1H), 9,12 - 8,98 (m, 2H), 8,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,68 - 5,23 (m, 1H), 4,45 - 4,02 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 44. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. Acid 2-amino-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic

La o soluţie de 2-amino-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilat de etil (Exemplul 43, Etapa 1, 20 mg, 0,056 mmol) în acetonitril (0,6 mL) s-a adăugat piperidină (0,017 mL, 0,17 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,1 mL, 0,6 mmol). Amestecul rezultant a fost agitat la 80°C timp de 1 oră. La amestec s-a adăugat hidroxid de litiu în apă (4,0 M, 0,1 mL, 0,6 mmol). Amestecul rezultant a fost încălzit la 80°C timp de 1 oră. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost purificat prin LCMS preparativă (pH 10) pentru a da produsul dorit (14 mg, randament 95%). LCMS calculat pentru C12H16N5O2 (M+H)+: m/z = 262,1; găsit: 262,0.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

La o fiolă conţinând acid trifluoroacetic de 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il) etanamină (5,4 mg, 0,015 mmol), acid 2-amino-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxilic (4,0 mg, 0,015 mmol) şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (5,8 mg, 0,015 mmol) s-a adăugat N,N-dimetilformamidă (0,7 mL), urmată de adăugarea în picătură de N,N-diizopropiletilamină (10 µL, 0,08 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 1 oră, s-a adăugat apă cu gheaţă (0,2 mL) la amestecul de reacţie şi s-a agitat timp de 10 min. Amestecul a fost diluat cu metanol (4 mL). Purificarea prin LCMS preparativă (pH 2) a dat produsul dorit. LCMS calculat pentru C23H28ClN8O2 (M+H)+: m/z = 483,2; găsit: 483,2.

Exemplul 45. 2-Amino-6-cloro-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)imidazo [1,2-b]piridazin-3-carboxamidă

Etapa 1. 6-cloro-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazin-2-amină

La o soluţie de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amină (0,50 g, 2,96 mmol) (32325, Affinity Research Chemicals) în N,N-Dimetilformamidă (20 mL) la 0°C s-a adăugat N-iodosuccinimidă (0,80 g, 3,6 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. S-a adăugat apă (20 mL) pentru a stinge reacţia. După prelucrarea apoasă, straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, şi concentrate sub vid. Purificarea cu cromatografie rapidă pe coloană a dat produsul dorit (0,87 g, randament 62%). LCMS calculat pentru C6H5ClIN4 (M+H)+: m/z = 294,9; găsit: 294,8.

Etapa 2. 2-Amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil

Într-o fiola de 40 mL, 6-cloro-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (300 mg, 1,0 mmol) în metanol (20 mL) şi trietilamina (0,52 mL, 3,8 mmol) au fost degazate cu un curent de azot timp de 5 min. La soluţie s-a adăugat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan (1:1) (40 mg, 0,05 mmol). Soluţia a fost saturată cu monoxid de carbon prin barbotarea gazului de monoxid de carbon prin subsuprafaţa de reacţie timp de 3 min. Vasul a fost etanşat şi încălzit la 55°C timp de 12 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi solvenţii au fost îndepărtaţi sub vid. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană a dat produsul dorit (0,12 g, randament 52%). LCMS calculat pentru C8H8ClN4O2 (M+H)+: m/z = 227,0; găsit: 227,0.

Etapa 3. Acid 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilic

Un amestec de 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil (15 mg, 0,066 mmol) şi hidroxid de litiu (8 mg, 0,3 mmol) în tetrahidrofuran (1 mL) şi apă (0,050 mL) a fost încălzit la 80°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi diluat cu metanol (4 mL). Purificarea prin LCMS preparativă (pH 10) a dat produsul dorit (14 mg, randament 60%). LCMS calculat pentru C7H6ClN4O2 (M+H)+: m/z = 213,0; găsit: 213,0.

Etapa 4. 2-Amino-6-cloro-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)imidazo[1,2-b] piridazin-3-carboxamidă

La un amestec de acid 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilic (20 mg, 0,09 mmol), 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamină (Exemplele 3a-3b, Etapa 1, 32 mg, 0,13 mmol) şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (43 mg, 0,11 mmol) în N,N-dimetilformamidă (2,4 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (50 µL, 0,3 mmol) şi amestecul rezultant a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. S-a adăugat apă cu gheaţă la amestecul de reacţie şi apoi s-a agitat timp de 10 min. Amestecul a fost diluat suplimentar cu metanol (4 mL). Purificarea prin LCMS preparativă (pH10) a dat produsul dorit. (14 mg, randament 60%). LCMS calculat pentru C18H18Cl2N7O2 (M+H)+: m/z = 434,1; găsit: 434,2.

Exemplul 46. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-6-metilimidazo [1,2-b]piridazin-3-carboxamidă

Etapa 1. 2-Amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil

La o fiolă conţinând amestecul de trimetilboroxină (25 µL, 0,18 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfină-(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladiu (1:1) (6 mg, 0,008 mmol), şi fosfat de potasiu (56 mg, 0,26 mmol) s-a adăugat o soluţie de 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil (Exemplul 45, Etapa 2, 0,020 g, 0,088 mmol) în 1,4-dioxan (1 mL) şi apă (100 µL). Reacţia a fost degazată cu azot şi agitată la 50°C timp de 5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu metanol (4 mL) şi purificat prin LCMS preparativă (pH 10) pentru a da produsul dorit (12,0 mg, randament 67%). LCMS calculat pentru C9H11N4O2 (M+H)+: m/z = 207,1; găsit: 207,1.

Etapa 2. Acid 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilic

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 45, Etapa 3, utilizând 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil pentru a înlocui 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilatul de metil ca materie primă. LCMS calculat pentru C8H9N4O2 (M+H)+: m/z = 193,1; găsit: 193,1.

Etapa 3. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-6-metilimidazo[1,2-b] piridazin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 45, Etapa 4, utilizând acid 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilic pentru a înlocui acidul 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilic ca materie primă. LCMS calculat pentru C19H21ClN7O2 (M+H)+: m/z = 414,1; găsit: 414,1.

Exemplul 47. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-6-(piperidin-1-il) imidazo [1,2-b]piridazin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 44, utilizând 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil (Exemplul 45, Etapa 2) pentru a înlocui 2-amino-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilatul de etil cu una dintre materiile prime din Etapa 1. LCMS calculat pentru C23H28ClN8O2 (M+H)+: m/z = 483,2; găsit: 483,2.

Exemplul 48. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-6-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-carboxamidă

Etapa 1. 2-Amino-6-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil

O suspensie de 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil (Exemplul 45, Etapa 2, 0,02 g, 0,09 mmol), acid [5-(hidroximetil)piridin-3-il]boronic (0,018 g, 0,11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) (0,003 g, 0,004 mmol), carbonat de sodiu (0,028 g, 0,26 mmol) în 1,4-dioxan (1 mL) şi apă (0,2 mL) a fost degazată prin barbotarea de azot. Amestecul a fost încălzit la 80°C şi agitat timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu metanol (8 mL), filtrat prin Celite, şi concentrat sub vid. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană a dat produsul dorit (20,0 mg, randament 80%). LCMS calculat pentru C14H14N5O3 (M+H)+: m/z = 300,1; găsit: 300,1.

Etapa 2. Acid 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilic

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 45, Etapa 3, utilizând 2-amino-6-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilat de metil pentru a înlocui 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilatul de metil ca materie primă. LCMS calculat pentru C13H12N5O3 (M+H)+: m/z = 286,1; găsit: 286,1.

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 45, Etapa 4, utilizând acid 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilic pentru a înlocui acidul 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilic ca materie primă. LCMS calculat pentru C24H24ClN8O3 (M+H)+: m/z = 507,2; găsit: 507,1.

Exemplul 49. 2-Amino-N-(1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-6-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 48, utilizând 1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamină (Exemplul 43, Etapa 2) pentru a înlocui 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina ca materie primă în etapa 3. LCMS calculat pentru C24H23Cl2N8O3 (M+H)+: m/z = 541,1; găsit: 541,1.

Exemplul 50. Bis(trifluoroacetat) de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]-5-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura din Exemplul 41, utilizând acid 3-piridilboronic pentru a înlocui 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina ca una dintre materiile prime din Etapa 2. LCMS calculat pentru C23H22ClN8O2 (M+H)+: m/z = 477,2; găsit: 477,2.

Exemplul 51. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(4-cloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (60,0 mg, 0,172 mmol, din Exemplul 23, Etapa 1) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu (II) (6 mg, 0,008 mmol) în dioxan (1 mL) s-a adăugat 1,0 M dietil de zinc în hexani (0,26 mL, 0,26 mmol) la temperatura camerei şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, volatilele au fost evaporate în vid şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-30% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca solid alb (27 mg, 53%), contaminat cu o cantitate minoră de produs bis-etilat (din cuplarea Cl). LCMS calculat pentru C17H16ClN2O (M+H)+: m/z = 299,1; găsit: 299,1.

Etapa 2. 1-(4-cloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamină

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 23, Etapa 2, începând de la 1-(4-cloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (27 mg, 0,090 mmol). Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C17H16ClN2 (M-NH2)+: m/z = 283,1; găsit: 283,1.

Etapa 3. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

La o fiolă conţinând 1-(4-cloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanamină (27 mg, 0,090 mmol), acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (28 mg, 0,099 mmol, de la J&W Pharmlab), şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (38 mg, 0,099 mmol) s-a adăugat DMF (2 mL), urmat de adăigarea în picătură de N,N-diizopropiletilamină (0,047 mL, 0,27 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 1 oră, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (10 mL) şi stins cu apă (5 mL). Straturile au fost separate, şi stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost agitat cu TFA (1 mL) în CH2Cl2 (2 mL) timp de 0,5 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi reziduul a fost dizolvat în MeOH şi purificat prin HPLC preparativă (pH 2). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,57 (br s, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,07 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C24H23ClN7O (M+H)+: m/z = 460,2; găsit: 460,1.

Exemplul 52. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanonă (100 mg, 0,419 mmol, din Exemplul 1, Etapa 3) în DMF (2 mL) s-a adăugat N-bromosuccinimidă (89 mg, 0,50 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost stins cu NaHCO3 apoasă saturată şi extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat pentru a da un solid oranj care a fost utilizat fără purificare. LCMS calculat pentru C11H11BrClN2O2 (M+H)+: m/z = 317,0; găsit: 316,9.

Etapa 2. 1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamină

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 23, Etapa 2, începând de la 1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il) etanonă (120 mg, 0,380 mmol). Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C11H11BrClN2O (M-NH2)+: m/z = 301,0; găsit: 300,9.

Etapa 3. 3-(1-(3-Bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 6, începând de la 1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il) etanamină (120 mg, 0,380 mmol). Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexani) pentru a da produsul ca un solid alburiu. LCMS calculat pentru C23H26BrClN7O4 (M+H)+: m/z = 578,1; găsit: 578,0.

Etapa 4. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 1, Etapa 7, începând de la 3-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il) etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil (10 mg, 0,02 mmol). Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (pH 2) pentru a da produsul ca solid alb. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 13,92 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,51 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C18H18BrClN7O2 (M+H)+: m/z = 478,1; găsit: 478,0.

Exemplele 53-54. 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (Exemplul 53) & trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (Exemplul 54)

La o soluţie de 3-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamat de terţ-butil (35 mg, 0,060 mmol, din Exemplul 52, Etapa 3) în DMF (1 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (40 mg, 0,3 mmol), urmat de 2-iodoetanol (50 µL, 0,60 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C peste noapte. După răcirea la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu apă. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în DCM (2 mL), şi s-a adăugat TFA (1 mL). După agitare timp de 0,5 ore, volatilele au fost îndepărtate în vid şi reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (pH 2) pentru a da compuşii din titlu, care au fost cu uşurinţă separabili (36,1-56,1% gradient MeCN/apă). Maximul 1 (Exemplul 53): Timp de retenţie = 5,05. LCMS calculat pentru C20H22BrClN7O3 (M+H)+: m/z = 522,1; găsit: 522,1. Maximul 2 (Exemplul 54): Timp de retenţie = 5,68. LCMS calculat pentru C20H22BrClN7O3 (M+H)+: m/z = 522,1; găsit: 522,1.

Exemplul 55. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(4-cloro-3-iodo-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (Exemplul 14, Etapa 4, 500 mg, 1,85 mmol) în DMF (9 mL) s-a adăugat N-iodosuccinimidă (540 mg, 2,4 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu NaHCO3 saturată şi extras cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-35% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (640 mg, 87%) ca un solid alburiu. LCMS calculat pentru C15H11ClIN2O (M+H)+: m/z = 397,0; găsit: 396,9.

Etapa 2. 6-Acetil-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carboxilat de metil

O soluţie de 1-(4-cloro-3-iodo-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă (40 mg, 0,101 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4 mg, ,005 mmol), şi trietilamină (42 µL, 0,30 mmol) în DMF (1,6 mL) şi MeOH (0,4 mL) a fost saturată cu CO timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 90°C sub un balon de presiune de CO peste noapte. Volatilele au fost evaporate şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-40% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (33 mg, cuant.) ca ulei galben. LCMS calculat pentru C17H14ClN2O3 (M+H)+: m/z = 329,1; găsit: 329,0.

Etapa 3. Acid 6-acetil-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carboxilic

La o soluţie de 6-acetil-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carboxilat de metil (33,0 mg, 0,100 mmol) în THF/metanol/apă (1:1:1) s-a adăugat hidroxid de sodiu (40 mg, 1 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 65°C timp de 4 ore. După răcire la temperatura camerei, volatilele au fost evaporate în vid şi reziduul a fost tratat cu 1M HCl, formȃnd un precipitat, care a fost solubilizat prin adăugarea de EtOAc. Soluţia a fost diluată cu EtOAc suplimentar şi 1M HCl, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat pentru a da compusul din titlu (31 mg, 98%) care a fost utilizat fără purificare. LCMS calculat pentru C16H12ClN2O3 (M+H)+: m/z = 315,1; găsit: 315,0.

Etapa 4. 6-acetil-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carboxamidă

La un amestec de acid 6-acetil-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carboxilic (31,0 mg, 0,0985 mmol), clorură de amoniu (10 mg, 0,20 mmol), şi HATU (75 mg, 0,20 mmol) în DMF (3 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (86 µL, 0,49 mmol) la temperatura camerei. După agitare peste noapte, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi stins cu apă. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4 şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexani) pentru a da produsul ca solid alb, încă conţinând DMF rezidual. S-a presupus randamentul cantitativ. LCMS calculat pentru C16H13ClN3O2 (M+H)+: m/z = 314,1; găsit: 314,0.

Etapa 5. 6-acetil-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carbonitril

La o suspensie de 6-acetil-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carboxamidă (30,0 mg, 0,0956 mmol) în CH2Cl2 (39 mmol) la 0°C s-a adăugat Et3N (40 µL, 0,29 mmol), urmat de adăugarea în picătură de 1,0 M trifluoroanhidridă metansulfonică (1M/CH2Cl2, 0,29 mL, 0,29 mmol). În timpul adăugării, suspensia albă a devenit gradual o soluţie galbenă, apoi roşu închis. După ce adăugarea a fost completă, baia cu gheaţă a fost îndepărtată şi soluţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost stinsă cu NaHCO3 saturată şi amestecul rezultat a fost extras cu DCM. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-45% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (8,2 mg, 29%) ca solid roşcat. LCMS calculat pentru C16H11ClN3O (M+H)+: m/z = 296,0; găsit: 296,0.

Etapa 6. 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carbonitril

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 23, Etapa 2, începând de la 6-acetil-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carbonitril (8,0 mg, 0,027 mmol). Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C16H11ClN3 (M-NH2)+: m/z = 280,0; găsit: 280,0.

Etapa 7. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-fenil-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost sintetizat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 26, Etapa 3, începând de la 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-3-carbonitril (8,0 mg, 0,027 mmol). Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (pH 2) pentru a da compusul din titlu ca solid alb (2,5 mg, 20%). LCMS calculat pentru C23H18ClN8O (M+H)+: m/z = 457,1; găsit: 457,1.

Exemplul 56. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(4-cianopiperidin-1-il) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-amino-2-metoxipiridinium 2,4-dinitrobenzenolat

La o soluţie de O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamină (9,1 g, 46 mmol) în acetonitril (30 mL, 600 mmol) s-a adăugat 2-metoxipiridină (4,8 mL, 46 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 40°C în timpul sfârşitului de săptămână. Solventul a fost îndepărtat în vid şi solidul a fost filtrat, spălat cu dietil eter (20 mL), şi uscat pentru a da compusul din titlu (9,17 g, 65%) ca solid oranj deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,61 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 6,5, 1,4 Hz, 1H), 8,32 - 8,22 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 3H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 6,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H). LCMS calculat pentru C6H9N2O (M)+: m/z = 125,1; găsit 125,1.

Etapa 2. 7-Metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilat de etil

La o suspensie de 1-amino-2-metoxipiridinium 2,4-dinitrobenzenolat (9,17 g, 29,7 mmol) în DMF (79 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (6,2 g, 45 mmol), urmat de adăugarea în picătură de propiolat de etil (4,5 mL, 45 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 2 ore, amestecul de reacţie a fost turnat în apă şi diluat cu EtOAc. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-60% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (3,1 g, 47%) ca solid bej. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (s, 1H), 7,69 (dd, J= 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 4,30 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C11H13N2O3 (M+H)+: m/z = 221,1; găsit 221,1.

Etapa 3. 6-Cloro-7-metoxipirazolo [1,5-a]piridin-3-carboxilat de etil

La o soluţie de 7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilat de etil (294 mg, 1,34 mmol) în DMF (6,0 mL) s-a adăugat N-clorosuccinimidă (187 mg, 1,40 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 şi concentrat, şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-15% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (237 mg, 70%) ca un solid alburiu. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,83 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 4H). LCMS calculat pentru C11H12ClN2O3 (M+H)+: m/z = 255,1; găsit 255,1.

Etapa 4. 6-Acetil-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilat de etil

La un amestec de 6-cloro-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilat de etil (237,0 mg, 0,93 mmol), fluorură de cesiu (280 mg, 1,9 mmol), şi XPhos Pd G2 (70 mg, 0,09 mmol) în 1,4-dioxan (5,0 mL) s-a adăugat tributil(1-etoxivinil)staniu (0,38 mL, 1,1 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 4 ore. După răcire la temperatura camerei, s-a adăugat 1M HCl şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-30% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (621 mg, 91%) ca solid alb. LCMS calculat pentru C13H15N2O4 (M+H)+: m/z = 263,1; găsit 263,1.

Etapa 5. 6-Acetil-7-amino-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilat de etil

O soluţie de 6-acetil-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilat de etil (300,0 mg, 1,144 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (7,0 mL, 14 mmol) a fost încălzită la 60°C timp de 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid, solidul rezultat a fost suspendat în acid acetic (9,0 mL, 160 mmol) şi s-a adăugat N-clorosuccinimidă (460 mg, 3,4 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 45°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc, şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu EtOAc şi straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-25% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (208 mg, 65%). LCMS calculat pentru C12H13ClN3O3 (M+H)+: m/z = 282,1; găsit 282,1.

Etapa 6. 6-Acetil-4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilat de etil

6-Acetil-7-amino-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilatul de etil (413 mg, 1,47 mmol) a fost dizolvat în HCl conc. (6,0 mL) şi acid acetic (6,0 mL) şi răcit la 0°C. O soluţie de nitrit de sodiu (300 mg, 4,4 mmol) în apă (1,0 mL) a fost adăugată în picătură, şi soluţia s-a modificat din galben în verde închis. După 0,5 ore, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi EtOAc, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, şi concentrat. Solidul maro închis rezultat a fost spălat cu hexani, filtrat, şi uscat la aer pentru a da compusul din titlu (410 mg, 93%) ca solid maro deschis. LCMS calculat pentru C12H11Cl2N2O3 (M+H)+: m/z = 301,0; găsit 301,0.

Etapa 7. 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

6-Acetil-4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilatul de etil (410 mg, 1,4 mmol) a fost preluat în 6M HCl (6,0 mL) şi acid acetic (6,0 mL), şi încălzit la 100°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-20% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (296 mg, 95%) ca solid galben. LCMS calculat pentru C9H7Cl2N2O (M+H)+: m/z = 229,0; găsit 229,0.

Etapa 8. 1-(6-acetil-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-4-carbonitril

Un amestec de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (15,0 mg, 0,065 mmol), piperidin-4-carbonitril (11 µL, 0,098 mmol), şi carbonat de cesiu (43 mg, 0,13 mmol) a fost preluat în acetonitril (2,0 mL, 38 mmol) şi încălzit la 70°C timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi apă, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4 şi concentrat. Reziduul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS calculat pentru C15H16ClN4O (M+H)+: m/z = 303,1; găsit 303,1.

Etapa 9. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(4-cianopiperidin-1-il) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

La o soluţie de 1-(6-acetil-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-4-carbonitril (19,0 mg, 0,0628 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (3,0 mL, 6,0 mmol) s-a adăugat tetraizopropoxid de titan (56 µL, 0,19 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C peste noapte. Soluţia rezultată a fost răcită la temperatura camerei, apoi la 0°C, şi s-a adăugat borohidrură de sodiu (7,1 mg, 0,19 mmol). După agitare timp de 0,5 ore, reacţia a fost stinsă cu 1M NH4OH, filtrată, şi solidul a fost spălat cu EtOAc. Filtratul a fost spălat cu apă, saramură, uscat pe MgSO4, şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare. La o fiolă conţinând amină brută, acid 2-[(terţ-butoxicarbonil) amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (21 mg, 0,075 mmol), şi HATU (29 mg, 0,075 mmol) s-a adăugat DMF (3 mL), urmat de adăugarea în picătură de N,N-diizopropiletilamină (33 µL, 0,19 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 1 oră, reacţia a fost stinsă cu apă şi extrasă cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în DCM (2 mL) şi s-a adaugat TFA (1,0 mL, 13 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 1 oră, volatilele au fost evaporate în vid şi reziduul a fost purificat prin HPLC Prep (pH 2) pentru a da compusul din titlu (11,2 mg, 39%) ca solid alb. LCMS calculat pentru C22H23ClN9O (M+H)+: m/z = 464,2; găsit 464,2.

Exemplele 57-58. Trifluoroacetat de (S)-2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (Exemplul 57) & trifluoroacetat de (S)-2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (Exemplul 58)

Etapa 1. 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă & 1-(4,7-dicloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă (820 mg, 3,58 mmol, din Exemplul 56, Etapa 7) în acetonitril (7,0 ml) s-a adăugat Selectfluor (2,54 g, 7,16 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 8,5 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-10% EtOAc/hexani) pentru a da un amestec de 1:1 al compuşilor din titlu (701 mg, 79%). Maximul 1: LCMS calculat pentru C9H7Cl2N2O (M+H)+: m/z = 229,0; găsit 229,0. Maximul 2: LCMS calculat pentru C9H6Cl2FN2O (M+H)+: m/z = 247,0; găsit 247,0.

Etapa 2. 1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă & 1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il) etan-1-onă

Un amestec 1:1 de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă şi 1-(4,7-dicloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă (701 mg, ~3,06 mmol), dioxid de tiomorfolină (827 mg, 6,12 mmol), şi DIPEA (1,069 ml, 6,12 mmol) a fost încălzit la 140°C la microunde timp de 1 oră. LCMS a indicat conversia completă la produsul dorit. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, spălat cu apă şi saramură, uscat pe MgSO4 şi concentrat. Reziduul a fost utilizat fără purificare. Maximul 1: LCMS calculat pentru C13H15ClN3O3S (M+H)+: m/z = 328,0; găsit 328,0. Maximul 2: LCMS calculat pentru C13H14ClFN3O3S (M+H)+: m/z = 346,0; găsit 346,0.

Etapa 3. N-((S)-1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il) etil)-2-metilpropan-2-sulfinamidă & N-((S)-1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamidă

La o soluţie de 1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il) etan-1-onă şi 1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il) etan-1-onă (1,03 g, ~3,14 mmol), şi (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (3,81 g, 31,4 mmol) în ciclopentil metil eter (20 ml) s-a adăugat izopropoxid de titan(IV) (2,76 ml, 9,43 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C peste noapte. Amestecul rezultat de sulfinimine a fost răcit la 0°C şi s-a adaugat borohidrură de sodiu (1,189 g, 31,4 mmol) în câteva porţii. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi s-a adaugat în picătură o cantitate mică de EtOH (~0,5 mL). După agitare timp de 0,5 ore, LCMS a indicat conversia completă (6:1 d.r. pentru ambii compuşi). Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, stins prin adăugarea în picătură de MeOH, şi a fost agitat viguros până când nu s-a mai observat evoluţia gazului. Soluţia a fost turnată în saramură şi suspensia rezultată a fost filtrată prin celite. Filtratul a fost diluat cu EtOAc şi apă, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-70-100% EtOAc/hexani). Ambii diastereomeri nedoriţi au fost separaţi, rezultând un amestec 1:1 inseparabil al compuşilor din titlu (842 mg, 62%) ca diastereomeri singuri. Maximul 1: LCMS calculat pentru C17H26ClN4O3S2 (M+H)+: m/z = 433,1; găsit 433,1. Maximul 2: LCMS calculat pentru C17H25ClFN4O3S2 (M+H)+: m/z = 451,1; găsit 451,1.

Etapa 4. Clorhidrat de (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il) tiomorfolină 1,1-dioxid & clorhidrat de (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolină 1,1-dioxid

La o soluţie de N-((S)-1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamidă şi N-((S)-1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (amestec 1:1, 842 mg, ~1,945 mmol) în MeOH (10 ml) s-a adăugat HCl (4,0M în dioxan) (10 mL, 40 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 0,5 ore. LCMS a indicat că reacţia a fost completă, şi volatilele au fost îndepărtate în vid. Reziduul a fost utilizat fără purificare. Maximul 1: LCMS calculat pentru C13H15ClN3O2S (M-NH2)+: m/z = 312,1; găsit 312,0. Maximul 2: LCMS calculat pentru C13H14ClFN3O2S (M-NH2)+: m/z = 330,1; găsit 330,0.

Etapa 5. Trifluoroacetat de (S)-2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă & trifluoroacetat de (S)-2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă

La o fiolă conţinând clorhidrat de (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolină 1,1-dioxid şi clorhidrat de (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolină 1,1-dioxid (amestec 1:1, 710 mg, ~ 1,944 mmol), acid 2-((terţ-butoxicarbonil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (649 mg, 2,333 mmol), şi HATU (887 mg, 2,333 mmol) s-a adăugat DMF (12 ml), urmat de adăugarea în picătură de DIPEA (1,018 ml, 5,83 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 0,5 ore, reacţia a fost stinsă cu apă şi extrasă cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în DCM (6,0 ml) şi s-a adaugat TFA (6 ml, 78 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 0,5 ore, volatilele au fost evaporate în vid şi produsele au fost purificate prin HPLC Prep (pH 2). Maximul 1 (Exemplul 57): 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,73 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,59 - 3,46 (m, 3H), 3,37 - 3,21 (m, 3H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C20H22ClN8O3S (M+H)+: m/z = 489,1; găsit 489,0. Maximul 2 (Exemplul 58): 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 3H), 3,35 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,26 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C20H21ClFN8O3S (M+H)+: m/z = 507,1; găsit 507,1.

Exemplul 59. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(4-cloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

Un amestec de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (19,0 mg, 0,0829 mmol, din Exemplul 56, Etapa 7), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridină (26 mg, 0,12 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(O) (10 mg, 0,008 mmol), şi carbonat de sodiu (18 mg, 0,16 mmol) a fost preluat în 1,4-dioxan (2,5 mL, 32 mmol) şi apă (0,5 mL, 30 mmol) şi încălzit la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, partiţionat între EtOAc şi apă, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu ca solid alb (16,4 mg, 73%). LCMS calculat pentru C14H11ClN3O (M+H)+: m/z = 272,1; găsit 272,1.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost preparat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 56, Etapa 9, începând de la 1-(4-cloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă în loc de 1-(6-acetil-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-4-carbonitril. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă (pH 2) pentru a da compusul din titlu (4,3 mg, 16%) ca solid alb. LCMS calculat pentru C21H18ClN8O (M+H)+: m/z = 433,1; găsit 433,0.

Exemplul 60. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 6-acetil-4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitril

La o soluţie de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă (110 mg, 0,480 mmol, din Exemplul 56, Etapa 7) în acetonitril (3,0 ml) s-a adăugat izocianat de clorosulfonil (0,13 ml, 1,44 mmol) la temperatura camerei. După agitare timp de 1 oră, amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat DMF (0,11 ml, 1,44 mmol) în picătură. Baia cu gheaţă a fost îndepărtată şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 0,5 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi stinsă cu bucăţi de gheaţă, şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-30% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (103 mg, 84%) ca solid galben deschis. LCMS calculat pentru C10H6Cl2N3O (M+H)+: m/z = 254,0; găsit 253,8.

Etapa 2. 6-acetil-4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitril

Un amestec de 6-acetil-4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitril (20 mg, 0,079 mmol), tiomorfolină 1,1-dioxid (21,3 mg, 0,157 mmol), şi DIPEA (0,027 ml, 0,157 mmol) a fost încălzit la 140°C într-un reactor cu microunde timp de 1 oră. LCMS a indicat conversia completă la produsul dorit. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, spălat cu apă şi saramură, uscat pe MgSO4, şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare. LCMS calculat pentru C14H14ClN4O3S (M+H)+: m/z = 353,0; găsit 353,0.

Etapa 3. Clorhidrat de 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino) pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitril

Acest compus a fost preparat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplele 57-58, Etapele 3-4, începând de la 6-acetil-4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitril, cu excepţia faptului că diastereomerii din etapa de aminare reductivă nu au fost separaţi. Produsul a fost utilizat fără purificare. LCMS calculat pentru C14H14ClN4O2S (M-NH2)+: m/z = 337,1; găsit 337,1.

Etapa 4. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost preparat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplele 57-58, Etapa 5, începând de la clorhidratul de 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitril. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă (pH 2) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. LCMS calculat pentru C21H21ClN9O3S (M+H)+: m/z = 514,1; găsit 514,1.

Exemplul 61. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. (S)-6-acetil-4-cloro-7-(3-hidroxipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitril

Acest compus a fost preparat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 60, Etapa 2, utilizând (S)-piperidin-3-ol în loc de tiomorfolină 1,1-dioxid. LCMS calculat pentru C15H16ClN4O2 (M+H)+: m/z = 319,1; găsit 319,0.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de diastereomeri preparaţi)

Acest compus a fost preparat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 56, Etapa 9, începând de la (S)-6-acetil-4-cloro-7-(3-hidroxipiperidin-1-il) pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitril. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă (pH 2). LCMS calculat pentru C22H23ClN9O2 (M+H)+: m/z = 480,2; găsit 480,0.

Exemplul 62. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-ciclopentilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(8-cloro-5-ciclopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

La o suspensie de cianură de cupru (39 mg, 0,44 mmol) în THF (0,8 mL) şi HMPA (0,2 mL) la -78°C s-a adăugat bromură de ciclopentilmagneziu (2M/Et2O, 0,22 mL, 0,44 mmol) în picătură. După agitare la această temperatură timp de 15 min, s-a adaugat în picătură o soluţie de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (20,0 mg, 0,0873 mmol, din Exemplul 130, Etapa 7) în THF (0,5 mL), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu 1M HCl şi extrasă cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-40% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (11 mg, 48%). LCMS calculat pentru C14H16ClN2O (M+H)+: m/z = 263,1; găsit 263,1.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-ciclopentilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost preparat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 56, Etapa 9, începând de la 1-(8-cloro-5-ciclopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il) etanonă. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă (pH 2) pentru a da compusul din titlu ca solid alb. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,45 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,10 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,16 - 1,98 (m, 4H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,79 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C21H23ClN7O (M+H)+: m/z = 424,2; găsit 424,2.

Exemplul 63. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 5-Cloro-2-fenilnicotinat de metil

O soluţie de 2,5-dicloronicotinat de metil (10,7 g, 51,9 mmol, de la WO 2011/130342, Exemplul 1, Etapa A) acid fenilboronic (6,65 g, 54,5 mmol), şi carbonat de potasiu (15,6 g, 113 mmol) în apă (50 mL) şi 1,4-Dioxan (200 mL) a fost degazată cu azot (10 min). Amestecul de reacţie a fost tratat cu clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) (2 g, 2 mmol), degazat cu azot (10 min), şi încălzit la 80°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi apă. Stratul apos a fost separat şi extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă şi saramură, uscate cu sulfat de magneziu, filtrate, şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-40% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (11,3 g, 88%) ca ulei galben, care s-a solidificat după şedere. LCMS calculat pentru C13H11ClNO2 (M+H)+: m/z = 248,0; găsit 248,0.

Etapa 2. 5-cloro-3-(metoxicarbonil)-2-fenilpiridină 1-oxid

5-Cloro-2-fenilnicotinatul de metil (400,0 mg, 1,615 mmol) a fost agitat în acid etanperoxoic (14 mmol, 3 mL) la 90°C timp de 1,5 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (283 mg, 66%) ca ulei vâscos. LCMS calculat pentru C13H11ClNO3 (M+H)+: m/z = 264,0; găsit 264,0.

Etapa 3. 5,6-Dicloro-2-fenilnicotinat de metil

5-Cloro-2-fenilnicotinat 1-oxid de metil (243,0 mg, 0,9216 mmol) a fost agitat în clorură de fosforil (32 mmol, 3 mL) la 90°C timp de 1 oră. Amestecul negru de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi volatilele au fost evaporate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-20% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (193 mg, 74%) ca pulbere albă. LCMS calculat pentru C13H10Cl2NO2 (M+H)+: m/z = 282,0; găsit 282,0.

Etapa 4. 5-Cloro-2-fenil-6-vinilnicotinat de metil

Un amestec de 5,6-dicloro-2-fenilnicotinat de metil (54,0 mg, 0,191 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) (10 mg, 0,01 mmol), piridină - trivinilboroxin (1:1) (55 mg, 0,23 mmol), şi carbonat de potasiu (79 mg, 0,57 mmol) în dioxan (2 mL) şi apă (0,5 mL) a fost purjat cu N2 timp de 5 minute şi încălzit la 100°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, spălat cu apă şi saramură, uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-20% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (37 mg, 71%) ca ulei incolor. LCMS calculat pentru C15H13ClNO2 (M+H)+: m/z = 274,1; găsit 274,0.

Etapa 5. 5-Cloro-6-formil-2-fenilnicotinat de metil

La o soluţie de 5-cloro-2-fenil-6-vinilnicotinat de metil (254 mg, 0,928 mmol) în THF (4 mL) s-a adăugat periodat de sodiu (0,60 g, 2,8 mmol), urmat de tetroxid de osmiu (4%/H2O, 60 µL, 0,009 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi filtrat. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost utilizat fără purificare. LCMS calculat pentru C14H11ClNO3 (M+H)+: m/z = 276,0; găsit 276,0.

Etapa 6. 5-Cloro-6-(hidrazonometil)-2-fenilnicotinat de metil

La o soluţie de 5-cloro-6-formil-2-fenilnicotinat de metil (254 mg, 0,921 mmol) în metanol (120 mmol) s-a adăugat hidrazină (58 µL, 1,8 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 55°C timp de 0,5 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi volatilele au fost evaporate. Reziduul a fost utilizat fără purificare. LCMS calculat pentru C14H13ClN3O2 (M+H)+: m/z = 290,1; găsit 290,0.

Etapa 7. 1-(4-cloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

La o soluţie de 5-cloro-6-(hidrazonometil)-2-fenilnicotinat de metil (267 mg, 0,922 mmol) în DCM (6 mL) s-a adăugat diacetat de iodobenzen (440 mg, 1,4 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Volatilele au fost evaporate în vid şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-25% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (165 mg, 62% timp de 3 etape). LCMS calculat pentru C14H11ClN3O2 (M+H)+: m/z = 288,1; găsit 288,0.

Etapa 8. Acid 4-cloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilic

La o soluţie de 4-cloro-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil (165 mg, 0,574 mmol) în metanol (74 mmol) s-a adăugat 3,0 M hidroxid de sodiu în apă (1,91 mL, 5,74 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Volatilele au fost evaporate în vid şi reziduul a fost tratat cu 1M HCl, formȃnd un precipitat, care a fost solubilizat prin adăugarea de EtOAc. Soluţia a fost diluată cu EtOAc suplimentar şi 1M HCl, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat, furnizȃnd un solid alb care a fost utilizat fără purificare. LCMS calculat pentru C13H9ClN3O2 (M+H)+: m/z = 274,0; găsit 274,0.

Etapa 9. 4-cloro-N-metoxi-N-metil-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă

La o soluţie de acid 4-cloro-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilic (157 mg, 0,574 mmol), clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (110 mg, 1,1 mmol), şi HATU (440 mg, 1,1 mmol) în DMF (4 mL) s-a adăugat N,N-diizopropilamină (0,40 mL, 2,9 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. După diluarea cu EtOAc, amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-40% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (127 mg, 70%). LCMS calculat pentru C15H14ClN4O2 (M+H)+: m/z = 317,1; găsit 317,1.

Etapa 10. 1-(4-cloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

La o soluţie de 4-cloro-N-metoxi-N-metil-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă (127 mg, 0,401 mmol) în THF (3 mL) la 0°C s-a adăugat bromură de metilmagneziu (3M/THF, 0,53 mL, 1,6 mmol) în picătură. După agitare timp de 1 oră, reacţia a fost stinsă cu 1M HCl şi încălzită la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi turnat în NaHCO3 apoasă saturată. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-25% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (31 mg, 28%) ca solid alb. LCMS calculat pentru C14H11ClN3O (M+H)+: m/z = 272,1; găsit 271,9.

Etapa 11. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Acest compus a fost preparat în conformitate cu procedura descrisă în Exemplul 56, Etapa 9, începând de la 1-(4-cloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă (pH 2). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 4H), 7,56 - 7,46 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,91 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS calculat pentru C21H18ClN8O (M+H)+: m/z = 433,1; găsit 433,1.

Exemplul 64. Bis(trifluoroacetat) de 2-amino-N-{1-[7-(3-aminopropoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. [3-(6-acetil-4-cloro-3-metil-2-nitrofenoxi)propil]carbamat de terţ-butil

La un amestec de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (0,50 g, 2,2 mmol), (3-hidroxipropil)carbamat de terţ-butil (0,74 mL, 4,4 mmol), şi trifenilfosfină (1,3 g, 4,9 mmol) în tetrahidrofuran (5,0 mL) la 0 °C a fost adăugat în picătură azodicarboxilat de diizopropil (0,86 mL, 4,4 mmol). Baia la 0°C a fost îndepărtată, şi amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat. Purificare prin cromatografie pe gel de siliciu (5-40% EtOAc în hexani) a dat compusul din titlu 0,81 g, 97%) ca solid alb. LCMS pentru C17H23ClN2NaO6 (M+Na)+: calculat m/z = 409,1; găsit 409,1.

Etapa 2: [3-(6-acetil-2-amino-4-cloro-3-metilfenoxi)propil]carbamat de terţ-butil

La o soluţie de [3-(6-acetil-4-cloro-3-metil-2-nitrofenoxi)propil]carbamat de terţ-butil (760 mg, 2,0 mmol) în metanol (10,0 mL) şi acid acetic (2,4 mL) a fost adăugat zinc (604,7 mg, 9,248 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat rapid timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celite, şi turta de filtru a fost clătită cu MeOH. Filtratul a fost concentrat. Reziduul rezultat a fost dizolvat în EtOAc şi spălat cu NaHCO3 sat. şi apoi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat pentru a da compusul din titlu (0,75 g, 106%) care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS pentru C17H25ClN2NaO4 (M+Na)+: calculat m/z = 379,1; găsit 379,1.

Etapa 3: 3-[(6-acetil-4-cloro-1H-indazol-7-il)oxi]propil]carbamat de terţ-butil

La o soluţie de [3-(6-acetil-2-amino-4-cloro-3-metilfenoxi)propil]carbamat de terţ-butil (750,0 mg, 2,1 mmol) în acid acetic (10,0 mL) s-a adăugat în picătură o soluţie de nitrit de sodiu (140 mg, 2,1 mmol) în apă (11 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc, şi reacţia a fost stinsă cu NaHCO3 sat. până când stratul apos a atins pH 8. Stratul organic a fost îndepărtat, şi stratul apos a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate pe Mg2SO4, filtrate, şi concentrate. Purificare pe coloană cu gel de siliciu utilizând EtOAc/hexan ca eluent a dat compusul din titlu (0,60 g, 78%). LCMS pentru C17H22ClN3NaO4 (M+Na)+: calculat m/z = 390,1; găsit 390,1.

Etapa 4: (3-{[6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-il]oxi}propil)carbamat de terţ-butil

La o soluţie de {3-[(6-acetil-4-cloro-1H-indazol-7-il)oxi]propil}carbamat de terţ-butil (300 mg, 0,82 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (15 mL, 30. mmol) s-a adăugat tetraizopropoxid de titan (0,72 mL, 2,4 mmol), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi apoi la 0°C, şi s-a adăugat tetrahidroborat de sodiu (92 mg, 2,4 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 45 min. Amestecul a fost stins cu 1 M NH4OH (5,0 mL), filtrat, şi solidul a fost spălat cu acetonitril. Volatilele au fost îndepărtate în vid. Reziduul rezultat a fost dizolvat în EtOAc şi spălat cu apă şi saramură, secvenţial. Stratul organic a fost uscat pe Na2S04 şi concentrat pentru a da compusul din titlu (0,30 g, 100%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare. LCMS pentru C17H25ClN4NaO3 (M+Na)+: calculat m/z = 391,2; găsit 391,1.

Etapa 5: [3-({[1-(7-{3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]propoxi}-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil

La un flacon conţinând acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (270 mg, 0,98 mmol), (3-{[6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-il]oxi}propil)carbamat de terţ-butil (0,30 g, 0,82 mmol) şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (370 mg, 0,98 mmol) s-a adăugat N,N-dimetilformamidă (60 mL). N,N-diizopropiletilamina (1,4 mL, 8,2 mmol) a fost adăugată în picătură. După agitare timp de 5 min, amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi NaHCO3 saturată. Stratul organic a fost îndepărtat, uscat pe Na2SO4, şi concentrat. Brutul a fost purificat pe coloană cu gel de siliciu pentru a da compusul din titlu (340 mg, 66%). LCMS pentru C29H37ClN8NaO6 (M+Na)+: calculat m/z = 651,1; găsit 651,1.

Etapa 6: Bis(trifluoroacetat) de 2-amino-N-{1-[7-(3-aminopropoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

O soluţie de [3-({[1-(7-{3-[(terţ-butoxicarbonil)amino]propoxi}-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (76 mg, 0,12 mmol) în acid trifluoroacetic (0,5 mL) şi diclorometan (1,0 mL) a fost agitată timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a da compusul din titlu (78 mg, 99%). LCMS pentru C19H22ClN8O2 (M+H)+: calculat m/z = 429,1; găsit 429,1.

Exemplele 65-80.

Următoarele Exemple 65-80 din Tabelul 4 au fost preparate prin metoda din Exemplul 143. Datele RMN pentru compuşii reprezentativi din Tabelul 4 sunt furnizate în Tabelul 4a.

Tabelul 4.

Nr. ex. Nume NR2 LCMS [M+H]+ 65 Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(4,4-difluoropipendin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 475,1 66 Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 457,2 67 Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-difluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 475,2 68 Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-difluoropirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 461,2 69 Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 453,2 70 Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 453,2 71A Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]pydin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 439,2 71B Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 439,2 72A Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 453,2 72B Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 453,2 73A 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă 457,2 73B 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă 457,2 73C - 73D 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă 457,2 74 Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-dimetilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 453,2 75A Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]imidazo[1,5-a] piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 443,2 75B Bis trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]imidazo[1,5-a] piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 443,2 76A Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 469,2 76B Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 469,2 77A Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-ciano-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 478,2 77B Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-ciano-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 478,2 78A Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il] imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 523,2 78B Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il] imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă 523,2 79 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(2-oxo-3-oxa-1,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă 510,2 80 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă 510,2

Tabelul 4a.

Nr. ex. Date 1H RMN 73B 1H RMN (DMSO) δ: 8,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,59 - 8,54 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,40 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,40 (dt, J = 24,6, 6,8 Hz, 1H), 5,02 - 4,75 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 21,2, 10,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 2H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,56 - 1,47 (m, 3H), 1,30 - 1,13 (m, 2H) 75A 1H RMN (DMSO) δ: 8,91 (dt, J = 6,7, 1,9 Hz, 1H), 8,56 (dt, J = 3,5, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 10,3, 6,9 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,13 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 6,8, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,37 (dt, J = 22,4, 7,0 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 36,4, 13,3 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,67 - 3,54 (m, 2H), 2,42 - 2,23 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H)

Exemplul 81. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(5-Cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanonă

1-Bromo-2-metoxietan (62 µL, 0,65 mmol) a fost adăugat la un amestec de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (0,10 g, 0,44 mmol, de la Biogene Organics, BG-C1031) şi K2CO3 (0,12 g, 0,87 mmol) în DMF (1,0 mL). Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 60°C timp de 1,5 ore. S-a adăugat o porţiune suplimentară de 1-bromo-2-metoxietan (62 µL, 0,65 mmol), şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1,5 zile la 80°C. După răcirea la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (2 mL) şi spălat cu apă (2 × 2 mL) şi apoi saramură (2 mL). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat. Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (100% DCM) a dat compusul din titlu ca ulei roşu-portocaliu (0,077 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

Etapa 2. 1-(3-Amino-5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metilfenil)etanonă

La o soluţie de 1-(5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (76 mg, 0,26 mmol) în MeOH (5,2 mL) şi acid acetic (AcOH, 1,3 mL) s-a adăugat pulbere de zinc (0,10 g, 1,6 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat rapid timp de 25 min la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite, clătit cu MeOH. Filtratul a fost concentrat. Reziduul rezultat a fost dizolvat în EtOAc şi spălat cu NaHCO3 sat. şi apoi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat pentru a da compusul din titlu ca solid galben-maro (69,7 mg, >99%). LCMS pentru C12H17ClNO3 (M+H)+: calculat m/z = 258,1; găsit 258,0.

Etapa 3. 1-(4-Cloro-7-(2-methocyetoxi)-1H-indazol-6-il)etanonă

Compusul din titlu a fost a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 1, Etapa 3, substituind 1-(3-amino-5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metilfenil)etanona cu 1-(3-amino-5-cloro-2-etoxi-4-metilfenil) etanona. LCMS pentru C12H14ClN2O3 (M+H)+: calculat m/z = 269,1; găsit 269,0.

Etapa 4. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

La o soluţie de 1-(4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-6-il)etanonă (10 mg, 0,037 mmol) şi 2-metilpropan-2-sulfinamidă racemică (12 mg, 0,099 mmol) în THF (0,090 mL) s-a adăugat etoxid de titan(IV) (0,02 mL, 0,07 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C într-o fiolă etanşată timp de 7 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la -44°C. S-a adăugat apoi L-Selectride (0,11 mL, 0,11 mmol, 1,0 M în THF) în picătură, şi amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei în timp ce s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la 0°C, şi s-a adăugat borohidrură de sodiu (6 mg, 0,1 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte după ce a ajuns la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost din nou răcit la 0°C, şi reacţia a fost stinsă cu MeOH (0,1 mL). Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi diluat cu EtOAC (0,25 mL). S-a adăugat apoi saramură (10 µL), şi suspensia rezultată a fost agitată timp de 5 min. Suspensia a fost filtrată prin Celite, şi turta filtrată a fost spălată cu EtOAc. Filtratul a fost concentrat. Reziduul rezultat a fost dizolvat în MeOH (1,1 mL), şi s-a adăugat HCl (0,05 mL, 0,2 mmol, 4,0 M în 1,4-dioxan) în picătură în timp ce flaconul de reacţie a fost într-o baie cu apă la temperatura camerei. Baia a fost îndepărtată, şi după agitare 1 oră la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost concentrat. La un amestec al reziduului rezultat, acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (14 mg, 0,050 mmol, de la J&W PharmLab, 68R0546), şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (21 mg, 0,055 mmol) în DMF s-a adăugat în picătură N,N-diizopropiletilamină (0,05 mL, 0,3 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat 2 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi partiţionat între EtOAc şi NaHCO3 saturată. Stratul organic a fost îndepărtat, filtrat printr-un dop de Na2SO4, şi concentrat. Reziduul rezultat a fost dizolvat în DCM (2,3 mL) şi TFA (0,2 mL). Amestecul de reacţie a fost apoi agitat timp de 1 oră. Purificarea prin HPLC preparativă pe o coloană C-18 (pH 2, 36-51% MeCN/0,1% TFA (apos) timp de 5 min, 60 mL/min) a dat compusul din titlu ca solid alb (7,7 mg, 38%). 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) δ 13,53 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,69 - 5,40 (m, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 3,86 - 3,62 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS pentru C19H20ClN7NaO3 (M+Na)+: calculat m/z = 452,1; găsit 452,1.

Exemplul 82. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-metoxi-1H-indazol-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul din titlu a fost a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 81, Etapele 2-4, substituind 1-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona cu 1-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil]etanona din Etapa 2. 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) δ 13,64 (br s, 1H), 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,52 (p evident, J = 7,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,51 (d, J= 7,0 Hz, 3H). LCMS pentru C17H16ClN7NaO2 (M+Na)+: calculat m/z = 408,1; găsit 408,1.

Exemplul 83. Trifluoroacetat de 2-mino-N-(1-(4-cloro-7-(difluorometoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(5-Cloro-2-(difluorometoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanonă

La un amestec de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (50 mg, 0,22 mmol, de la Biogene Organics, BG-C1031) în 1:1 MeCN/H2O (2,2 mL) la -78°C s-a adăugat KOH (0,24 g, 4,4 mmol) şi apoi dietil [bromo(difluoro)metil]fosfonat (80 µL, 0,4 mmol, de la Matrix Scientific, 007430). Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei. După agitare timp de 30 min, amestecul de reacţie a fost răcit la -78°C, şi s-a adaugat o porţiune suplimentară de dietil [bromo(difluoro)metil]fosfonat (80 µL, 0,4 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat 30 min, timp în care a ajuns la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi extras cu Et2O (3 × 3 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (1-20% EtOAc în hexani) a dat compusul din titlu ca ulei galben deschis (26 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 6,55 (t, J= 73,6 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -81,80.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(difluorometoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul din titlu a fost a fost sintetizat în conformitate cu proceduri experimentale analoage cu Exemplul 81, Etapele 2-4, substituind 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona cu 1-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil]etanona din Etapa 2. LCMS pentru C17H15ClF2N7O2 (M+H)+: calculat m/z = 422,1; găsit 422,1.

Exemplul 84. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(2-hidroxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(2-(2-(terţ-butildimetilsililoxi)etoxi)-5-cloro-4-metil-3-nitrofenil) etanonă

S-a adăugat azodicarboxilat de diizopropil (0,26 mL, 1,3 mmol) în picătură la un amestec de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (0,15 g, 0,65 mmol, de la Biogene Organics, BG-C1031), 2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}etanol (0,26 mL, 1,3 mmol), şi trifenilfosfină (0,39 g, 1,5 mmol) în THF la 0°C. Baia la 0°C a fost îndepărtată, şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 6 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat. Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (1-12% EtOAc în hexani) a dat compusul din titlu ca ulei clar (0,17 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,90 - 3,83 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).

Etapa 2. 1-(3-Amino-2-(2-(terţ-butildimetilsililoxi)etoxi)-5-cloro-4-metilfenil) etanonă

Compusul din titlu a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 81, Etapa 2 substituind 1-(2-(2-(terţ-butildimetilsililoxi)etoxi)-5-cloro-4-metil-3-nitrofenil)etanona cu 1-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil]etanonă. LCMS pentru C17H29ClNO3Si (M+H)+: calculat m/z = 358,2; găsit 358,1.

Etapa 3. 1-[7-(2-{[terţ-butil(dimetil)silil}oxi}etoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie de 1-(3-amino-2-(2-(terţ-butildimetilsililoxi)etoxi)-5-cloro-4-metilfenil)etanonă (0,13 g, 0,37 mmol) în AcOH (3,8 mL) s-a adăugat în picătură o soluţie de nitrit de sodiu (26 mg, 0,38 mmol) în H2O (1,9 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore şi apoi concentrat. Uleiul portocaliu rezultat a fost dizolvat în DCM, şi soluţia organică rezultată a fost spălată cu NaHCO3 sat. şi apoi saramură. Stratul organic a fost uscat pe Mg2SO4, filtrat, şi concentrat. Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (5-40% EtOAc în hexani [1% DCM]) a dat compusul din titlu ca solid galben oranj (0,070 g, 52%). LCMS pentru C17H26ClN2O3Si (M+H)+: calculat m/z = 369,1; găsit 369,1.

Etapa 4. 1-[7-(2-{[terţ-butil(dimetil)silil}oxi)etoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il)] etanamină

Compusul din titlu a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 23, Etapa 2 substituind 1-[7-(2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il]etanona cu 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă. LCMS pentru C17H26ClN2O2Si (M-NH2)+: calculat m/z = 353,1; găsit 353,1.

Etapa 5. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(2-hidroxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

La un amestec de 1-[7-(2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il]etanamină, acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (11 mg, 0,039 mmol, de la J&W PharmLab, 68R0546), şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (16 mg, 0,043 mmol) în DMF (0,82 mL) s-a adăugat în picătură N,N-diizopropiletilamină (30 µL, 0,1 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi partiţionat între EtOAc şi NaHCO3 saturat.

Stratul organic a fost îndepărtat, uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat. Reziduul rezultat a fost dizolvat în MeOH (2,2 mL), şi s-a adăugat HCl conc. (0,15 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră şi apoi concentrat. Reziduul rezultat a fost dizolvat în DCM (1,8 mL) şi TFA (0,2 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră şi apoi concentrat. Purificarea prin HPLC preparativă pe o coloană C-18 (pH 2, 26-46% MeCN/0,1% TFA (apos) timp de 5 min, 60 mL/min) a dat compusul din titlu ca solid alb la arămiu (6,7 mg). LCMS pentru C18H19ClN7O3 (M+H)+: calculat m/z = 416,1; găsit 416,0.

Exemplul 85. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(S-Cloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-metil-3-nitrofenil) etanonă

Compusul din titlu a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 84, Etapa 1 substituind 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanolul cu 2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 4,38 (evidente p, J = 5,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). LCMS pentru C15H19ClNO6 (M+H)+: calculat m/z = 344,1; găsit 344,0.

Etapa 2. 1-(3-Amino-5-cloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-metilfenil) etanonă

Compusul din titlu a fost a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 81, Etapa 2 substituind 1-(5-cloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona cu 1-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil]etanonă. LCMS pentru C15H20ClNNaO4 (M+Na)+: calculat m/z = 336,1; găsit 336,0.

Etapa 3. 1-(4-Cloro-7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-1H-indazol-6-il) etanonă

Compusul din titlu a fost a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 84, Etapa 3 substituind 1-(3-amino-5-cloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-metilfenil)etanona cu 1-[3-amino-2-(2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-5-cloro-4-metilfenil]etanonă. LCMS pentru C15H18ClN2O4 (M+H)+: calculat m/z = 325,1; găsit 325,0.

Etapa 4. Clorhidrat de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propan-1,2-diol

La o soluţie de 1-(4-cloro-7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-1H-indazol-6-il)etanonă (61 mg, 0,19 mmol) în 2,0 M NH3 în EtOH (3,5 mL, 7,0 mmol) s-a adăugat izopropoxid de titan(IV) (0,16 mL, 0,55 mmol), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi apoi la 0°C. S-a adaugat NaBH4 (21 mg, 0,55 mmol), şi amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 30 min. Reacţia a fost stinsă cu 1 M NH4OH (1 mL) şi diluată cu MeCN. Suspensia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 5 min. Amestecul a fost apoi filtrat prin Celite, şi turta filtrată a fost spălată cu MeCN. Volatilele au fost îndepărtate în vid. Reziduul rezultat a fost dizolvat în acetonă (0,60 mL), şi s-a adaugat 1,0 M HCl (0,18 mL, 0,18 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. S-a adăugat o porţiune suplimentară de 1,0 M HCl (0,18 mL, 0,18 mmol), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat. Reziduul rezultat a fost dizolvat în 4,0 M HCl în 1,4-dioxan (4 mL, 20 mmol) în timp ce flaconul de reacţie a fost într-o baie cu apa la temperatura camerei. S-a adăugat H2O (14 µL, 0,75 mmol), şi după îndepărtarea băii cu apă, amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 45 min. S-a adăugat MeOH (1 mL, 20 mmol), şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat, şi produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS pentru C12H16ClN3NaO3 (M+Na)+: calculat m/z = 308,1; găsit 308,0.

Etapa 5. 1-(4-cloro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1Hindazol-6-il)etilcarbamat de terţ-butil

S-a adaugat trietilamină (50 µL, 0,36 mmol) la un amestec de clorhidrat de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propan-1,2-diol (0,061 g, 0,19 mmol) şi dicarbonat de di-terţ-butil (64 µL, 0,28 mmol) în 1,4-dioxan (1,2 mL)/H2O (58 µL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. S-a adăugat DCM (1,0 mL, 16 mmol), şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de încă 2 ore suplimentare. S-au adaugat o porţiune adiţională de dicarbonat de di-terţ-butil (64 µL, 0,28 mmol) şi trietilamină (50 µL, 0,36 mmol), şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat. Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (1-15% MeOH în DCM) a dat compusul din titlu (25 mg). LCMS pentru C17H24ClN3NaO5 (M+Na)+: calculat m/z = 408,1; găsit 408,0.

Etapa 6. Trifluoroacetat de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propan-1,2-diol

1-(4-Cloro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-indazol-6-il)etilcarbamatul de terţ-butil (12,5 mg, 0,0324 mmol) a fost dizolvat în DCM (2,0 mL) şi TFA (0,2 mL). După agitare la temperatura camerei timp de 1 oră, amestecul de reacţie a fost apoi concentrat pentru a da compusul din titlu. Produsul a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS pentru C12H16ClN3NaO3 (M+Na)+: calculat m/z = 308,1; găsit 308,0.

Etapa 7. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

La un amestec de trifluoroacetat de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propan-1,2-diol (0,0130 g, 0,0324 mmol), acid 2-[(terţ-butoxicarbonil) amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (12 mg, 0,043 mmol), şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (18 mg, 0,047 mmol) în DMF (0,9 mL) s-a adăugat în picătură N,N-diizopropiletilamină (40 µL, 0,2 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat 1 oră la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi partiţionat între EtOAc şi NaHCO3 saturat. Stratul organic a fost îndepărtat, filtrat printr-un dop de Na2SO4, şi concentrat. Reziduul rezultat a fost dizolvat în DCM (2 mL) şi TFA (0,2 mL). Amestecul de reacţie a fost apoi agitat timp de 1 oră şi apoi concentrat. Purificarea prin HPLC preparativă pe o coloană C-18 (pH 2, 25-45% MeCN/0,1% TFA (apos) timp de 5 min, 60 mL/min) a dat compusul din titlu ca un solid alb (4 mg). LCMS pentru C19H20ClN7NaO4 (M+Na)+: calculat m/z = 468,1; găsit 468,1.

Exemplul 86. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(4-cloro-7-etoxi-3-iodo-1H-indazol-6-il)etanonă

La o soluţie 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanonă (0,266 g, 1,11 mmol, din Exemplul 1, Etapa 3) în DMF (5 mL) s-a adăugat N-iodosuccinimidă (0,29 g, 1,3 mmol). După agitare peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu NaHCO3 sat. şi extrasă cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu tiosulfat de sodiu saturat, uscat pe Na2SO4, şi concentrat în vid. Produsul brut a fost trecut printr-un dop de gel de siliciu eluând cu 1:1 DCM/EtOAc. Filtratul a fost concentrat, preluat într-un amestec de DCM şi hexani, şi concentrat pentru a da compusul din titlu ca solid arămiu (0,175 g, 43%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,32 (s, 1H), 4,24 (br s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (t, J= 7,0 Hz, 3H). LCMS pentru C11H11ClIN2O2 (M+H)+: calculat m/z = 365,0; găsit 364,8.

Etapa 2. 6-Acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carbozxilat de metil

Un amestec de 1-(4-cloro-7-etoxi-3-iodo-1H-indazol-6-il)etanonă (50 mg, 0,14 mmol) şi trietilamină (53 µL, 0,38 mmol) în 4:1 DMF/MeOH (2,5 mL) a fost degazat cu N2 timp de 5 minute. S-a adaugat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan (6 mg, 0,007 mmol), şi monoxidul de carbon a fost barbotat prin amestecul de reacţie timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost apoi încălzit la 90°C într-o fiolă etanşată peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat. Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (1-40% EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu ca solid maro. LCMS pentru C13H14ClN2O4 (M+H)+: calculat m/z = 297,1; găsit 297,0.

Etapa 3. Acid 6-acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxilic

O soluţie de 6-acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxilat de metil (53 mg, 0,18 mmol) într-un amestec de THF (1,8 mL), MeOH (1,8 mL), şi 1,0 M NaOH (1,8 mL, 1,8 mmol) a fost încălzită la 65°C timp de 4 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost concentrat la aproximativ jumătate şi apoi diluat cu EtOAc. S-a adaugat 1M HCl şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat, furnizȃnd compusul din titlu ca solid aramiu (39 mg, 77%). LCMS pentru C12H12ClN2O4 (M+H)+: calculat m/z = 283,0; găsit 283,1.

Etapa 4. 6-Acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxamidă

La un amestec de acid 6-acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxilic (39 mg, 0,14 mmol), NH4Cl (16 mg, 0,30 mmol), şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (0,10 g, 0,28 mmol) în DMF (1,7 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,12 mL, 0,69 mmol) la temperatura camerei. După agitare 1,5 ore, amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi NaHCO3 saturată. Straturile au fost separate, şi stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat pentru a da un solid maro. Acest produs brut a fost utilizat fără purificare (s-a presupus randament teoretic). LCMS pentru C12H13ClN3O3 (M+H)+: calculat m/z = 282,1; găsit 281,9.

Etapa 5. 6-Acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carbonitril

La o suspensie de 6-acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxamidă (0,039 g, 0,14 mmol) în DCM (3,9 mL) la 0°C s-a adăugat trietilamină (58 µL, 0,42 mmol). S-a adaugat apoi în picătură trifluoroanhidrida metansulfonică în DCM (0,42 mL, 0,42 mmol, 1,0 M). După ce adăugarea a fost completă, amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Eprubeta de reacţie a fost plasată într-o baie cu apă la temperatura camerei, şi reacţia a fost stinsă cu NaHCO3 saturată. Stratul organic a fost îndepărtat, şi stratul apos a fost extras cu DCM (2x). Straturile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (15-50% EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu ca un solid maro deschis (6,7 mg, 18%). LCMS pentru C12H11ClN3O2 (M+H)+: calculat m/z = 264,1; găsit 264,0.

Etapa 6. 6-(1-Aminoetil)-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carbonitril

Compusul din titlu a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 23, Etapa 2 substituind 6-acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carbonitrilul cu 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etanonă. LCMS pentru C12H11ClN3O (M-NH2)+: calculat m/z = 248,1; găsit 248,0.

Etapa 7. Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul din titlu a fost sintetizat în conformitate cu o procedură experimentală analoagă cu sinteza din Exemplul 85, Etapa 7 substituind 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carbonitrilul cu trifluoroacetatul de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propan-1,2-diol. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,82 - 5,51 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,43 - 4,20 (m, 1H), 1,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,55 (t, J= 7,0 Hz, 3H). LCMS pentru C19H18ClN8O2 (M+H)+: calculat m/z = 425,1; găsit 425,1.

Exemplele 87-89.

Următoarele Exemple 87-89 din Tabelul 5 au fost preparate prin metoda din Exemplul 143.

Tabelul 5.

Nr. ex. Nume NR2 LCMS [M+H] + 87 Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 469,1 88 Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 478,2 89 Trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă 523,1

Exemplele 90A-90B. Bis(trifluoroacetat) de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(3-hidroxipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1-(3-Amino-5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)etanonă

O soluţie de 1-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanonă (15,0 g, 61,6 mmol) [Oakwood, 019298] în metanol (1,20 L) şi acid acetic (310 mL) a fost tratată cu zinc (24,2 g, 369 mmol) şi agitată la 20°C timp de 15 min. Amestecul de reacţie a fost decantat pentru a lăsa în spate zincul. Soluţia a fost concentrată la un solid maro deschis care a fost azeotropat cu toluen (2x). Solidul a fost diluat cu metanol şi solidul insolubil alb a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat, rediluat cu acetat de etil, şi spălat cu apă şi saramură. Stratul organic a fost separat, uscat cu sulfat de magneziu, filtrat, şi concentrat pentru a da produsul dorit (13,3 g, 101%) ca solid maro care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS pentru C10H13ClNO2 (M+H)+: m/z = 214,1; Găsit: 214,1.

Etapa 2. 1-(4-Cloro-7-metoxi-1H-indazol-6-il)etanonă

O soluţie de 1-(3-amino-5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)etanonă (13,2 g, 61,6 mmol) în acid acetic (300 mL) a fost tratată cu nitrit de amil (9,1 mL, 68 mmol) în picătură şi agitată la 110°C timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi reziduul rezultat a fost azeotropat cu toluen (2×). Solidul brut a fost diluat cu dietil eter şi amestecul eterogen a fost filtrat pentru a da produsul dorit (9,95 g, 72%) ca un solid portocaliu-maro care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS pentru C10H10ClN2O2 (M+H)+: m/z = 225,0; Găsit: 225,1.

Etapa 3. 1-(4-Cloro-7-hidroxi-1H-indazol-6-il)etanonă

O soluţie de 1-(4-cloro-7-metoxi-1H-indazol-6-il)etanonă (11,4 g, 50,6 mmol) în acid bromhidric (57,2 mL, 506 mmol) într-un balon cu fund rotund echipat cu un condensator a fost agitată la 80°C timp de 15 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu gheaţă şi diluat cu apă. Solidul care a precipitat a fost filtrat şi spălat cu apă pentru a da produsul dorit (9,21 g, 87%) ca solid maro care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS pentru C9H8ClN2O2 (M+H)+: m/z = 211,0; Găsit: 211,0.

Etapa 4. Trifluorometansulfonat de 6-acetil-4-cloro-1H-indazol-7-il

O soluţie de 1-(4-cloro-7-hidroxi-1H-indazol-6-il)etanonă (1,00 g, 4,75 mmol) în tetrahidrofuran (40,0 mL) a fost tratată cu trietilamină (2,3 mL, 17 mmol), răcită la -78°C, tratată cu o soluţie de 1,0 M trifluoroanhidridă metansulfonică în diclorometan (10,0 mL), şi agitată la -78°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi spălat cu bicarbonat de sodiu saturat. Stratul organic a fost separat, uscat cu sulfat de magneziu, filtrat, şi concentrat pentru a da un ulei negru. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană utilizând acetat de etil în hexani (0% - 20%) a dat produsul dorit (912 mg, 56%) ca solid maro. LCMS pentru C10H7ClF3N2O4S (M+H)+: m/z = 343,0; Găsit: 342,9.

Etapa 5. Trifluorometansulfonat de 6-acetil-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-2H-indazol-7-il

O soluţie agitată de trifluorometansulfonat de 6-acetil-4-cloro-1H-indazol-7-il (0,8940 g, 2,609 mmol) şi N-ciclohexil-N-metil-ciclohexanamină (1,00 mL, 4,70 mmol) în tetrahidrofuran (25,5 mL) la -78°C a fost tratată cu clorură de [(β-(trimetilsilil)etoxi]metil (0,785 mL, 4,44 mmol) în picătură. Amestecul de reacţie a fost încălzit încet la temperatura camerei şi a fost agitat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, stins cu apă (100 mL), şi extras cu acetat de etil (100 mL). Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură (40 mL), uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat pentru a da un ulei galben. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană utilizând dietil eter în hexani (0% - 30%) a dat doi izomeri separaţi. Al doilea maxim care a eluat a fost produsul dorit (594 mg, 48%). LCMS pentru C16H20ClF3N2O5SSiNa (M+Na)+: m/z = 495,0; Găsit: 495,0.

Etapa 6. 1-(4-Cloro-7-(3-hidroxipirolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi}metil)-2H-indazol-6-il)etanonă

O suspensie agitată de trifluorometansulfonat de 6-acetil-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il (0,0687 g, 0,145 mmol) şi bicarbonat de sodiu (0,0488 g, 0,581 mmol) în acetonitril (0,578 mL) a fost tratată cu o soluţie de 3-pirolidinol (0,0316 g, 0,363 mmol) în acetonitril (1,02 mL). Suspensia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 2 ore şi la 50°C timp de 15 min. Amestecul de reacţie a fost turnat într-o soluţie saturată de bicarbonat de sodiu (15 mL) şi extras cu acetat de etil (30 mL). Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat pentru a da un reziduu galben. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană utilizând acetat de etil în hexani (0% - 80%) a dat produsul dorit (56 mg, 94%) ca spumă galben verzuie. LCMS pentru C19H29ClN3O3Si (M+H)+: m/z = 410,2; Găsit: 410,1.

Etapa 7. 1-(6-(1-Aminoetil)-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi}metil)-2H-indazol-7-il) pirolidin-3-ol

O soluţie de 1-(4-cloro-7-(3-hidroxipirolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etanonă (56,4 mg, 0,138 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (2,92 mL, 5,83 mmol) a fost tratată cu tetraizopropoxid de titan (102 µL, 0,344 mmol) şi încălzită într-o eprubetă etanşată la 60°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, tratat cu tetrahidroborat de sodiu (13,0 mg, 0,344 mmol), agitat la 0°C timp de 30 minute, şi la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost stins cu câteva picături de apă, filtrat pe Celite, şi Celitele au fost spălate cu acetonitril. Filtratul a fost concentrat la un reziduu, diluat cu bicarbonat de sodiu saturat, şi extras cu diclorometan (2 × 20 mL). Extractele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate, şi concentrate pentru a da produsul dorit (55 mg, 96%) ca spumă arămie care a fost utilizată fără purificare suplimentară. LCMS pentru C19H32ClN4O2Si (M+H)+: m/z = 411,2; Găsit: 411,2.

Etapa 8. [3-({[1-(4-cloro-7-(3-hidroxipirolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino]carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 1, Etapa 6, utilizând 1-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-ol ca materie primă. LCMS pentru C31H44ClN8O5Si (M+H)+: m/z = 671,3; Găsit: 671,3.

Etapa 9. Bis(trifluoroacetat) de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(3-hidroxipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

O soluţie de [3-({[1-(4-cloro-7-(3-hidroxipirolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (21,3 mg, 0,0317 mmol) în 4,0 M acid clorhidric în dioxan (1,0 mL) şi metanol (0,5 mL) a fost agitată timp de 2 ore. Volatilele au fost evaporate şi reziduul brut a fost purificat prin LCMS preparativă (coloană C18 XBridge, eluând cu un gradient de acetonitril în apă cu 0,1% acid trifluoroacetic, la debitul de 60 mL/min) pentru a da două seturi de diastereoizomeri cu fiecare set conţinând amestecuri de enantiomeri. Primul maxim care a eluat (Exemplul 90A, 5,5 mg, 26%) şi al doilea maxim care a eluat (Exemplul 90B, 6,1 mg, 29%) au fost ambele solide albe. Exemplul 90A: 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,22 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H),7,12(s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,74-5,56 (m, 1H), 4,63 - 4,44 (m, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 3,05 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,24 - 2,07 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,60-1,40 (m, 3H). LCMS pentru C20H22ClN8O2 (M+H)+: m/z = 441,2; Găsit: 441,1. Exemplul 90B: 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,22 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H), 8,78 - 8,64 (m, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 5,78-5,59 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,31 - 3,18 (m, 1H), 3,11 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,26 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,93 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS pentru C20H22ClN8O2 (M+H)+: m/z = 441,2; Găsit: 441,1.

Exemplele 91-94.

Următoarele Exemple 91-94 din Tabelul 6 au fost sintetizate în conformitate cu procedura din Exemplele 90A-90B. Datele RMN pentru compuşii din Tabelul 6 sunt furnizate în Tabelul 6a.

Tabelul 6.

Nr. ex. Nume R LCMS 91 Bis(trifluoroacetat) de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(3-metoxipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă pentru C21H24ClN8O2 (M+H)+: m/z = 455,2; Găsit: 455,1 92 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{3-[(metilamino)sulfonil]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 - carboxamidă pentru C21H25ClN9O3S (M+H)+: m/z = 518,1; Găsit: 518,2 93 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(dimetilamino)sulfonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3 - carboxamidă pentru C23H29ClN9O3S (M+H)+: m/z = 546,2; Găsit: 546,3 94 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă pentru C20H22ClN8O3S (M+H)+: m/z = 489,1; Găsit: 489,1

Tabelul 6a.

Nr. ex. Date 1H RMN 91 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,05 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,12(s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,78-5,48 (m, 1H), 4,35 - 4,11 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,21 - 3,07 (m, 2H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 2,14 - 1,92 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 92 1H NMK (400 MHz, DMSO) δ 13,22 (s, 0,5H), 8,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,68 - 8,47 (m, 1H), 8,29 - 8,03 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,04 - 6,90 (m, 1H), 6,53 - 6,30 (m, 2H), 5,85 - 5,66 (m, 0,5H), 5,66 - 5,51 (m, 0,5H), 4,33 - 4,12 (m, 1H), 3,78 - 3,54 (m, 1H), 3,56 - 3,35 (m, 2H), 3,24 - 3,10 (m, 0,5H), 2,67 (s, 3H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 1,62 - 1,39 (m, 3H). 93 1H NMK (400 MHz, DMSO) δ 13,34 (s, 1H), 9,08 - 8,71 (m, 1H), 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,34 - 7,93 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,76 - 5,54 (m, 1H), 3,60 - 3,46 (m, 1H), 3,46 - 3,34 (m, 2H), 3,21 - 3,04 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,15 - 1,81 (m, 4H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 94 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,49 (s, 0,5H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,83 - 5,60 (m, 1H), 4,05 - 3,86 (m, 2H), 3,85 - 3,52 (m, 2H), 3,49 - 3,22 (m, 5H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Exemplul 95. Trifluoroacetat de N-(1-{7-[(3S)-3-(Acetilamino)pirolidin-1-il]-4-cloro-2H-indazol-6-il}etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. [(3S)-1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]carbonil)amino]etil)-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-2H-indazol-7-il) pirolidin-3-il]carbamat de benzil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 90A-90B, Etapele 1-8, utilizând (3S)-pirolidin-3-ilcarbamatul de benzil din Etapa 6 în loc de 3-pirolidinol. LCMS pentru C39H51ClN9O6Si (M+H)+: m/z = 804,3; Găsit: 804,5.

Etapa 2. [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino]carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamat de terţ-butil

O soluţie de [(3S)-1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) pirolidin-3-il]carbamat de benzil (0,101 g, 0,126 mmol) în metanol (3,0 mL) a fost degazată cu azot, tratată cu 30 mg de 10% Pd pe carbon (tip Degussa), şi hidrogenată cu un balon de hidrogen timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat pe un cartus fritat de unică folosinţă, clătit cu metanol, şi concentrat pentru a da produsul dorit (77,8 mg, 92%) ca solid arămiu care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS pentru C31H45ClN9O4Si (M+H)+: m/z = 670,3; Găsit: 670,5.

Etapa 3. Trifluoroacetat de N-(1-{7-[(3S)-3-(acetilamino)pirolidin-1-il}-4-cloro-2H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

O soluţie de [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (38,9 mg, 0,0580 mmol) în diclorometan (1,1 mL) la 0°C a fost tratată cu trietilamină (0,0243 mL, 0,174 mmol) urmată de adiţia în picătură a 0,2 M anhidridă acetică în DMF (0,377 mL, 0,0754 mmol). Baia cu gheaţă a fost îndepărtată şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (20 mL) şi extras cu acetat de etil (30 mL). Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat pentru a da intermediarul acetat care încă a conţinut grupările de protecţie SEM şi Boc. Acest intermediar a fost dizolvat în metanol (0,5 mL), tratat cu 4,0 M acid clorhidric în dioxan (1,0 mL, 4,0 mmol), şi agitat timp de 1 oră la temperatura camerei şi încălzit la 60°C timp de 15 min. Volatilele au fost evaporate pentru a da un reziduu brut care a fost purificat prin LCMS preparativă (coloană C18 XBridge, eluând cu un gradient de acetonitril în apă cu 0,1% acid trifluoroacetic, la debit de 60 mL/min) pentru a da două maxime. Al doilea maxim care a eluat a fost produsul dorit (3 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,31 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,29 - 7,99 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 5,76-5,63 (m, 1H), 4,64 - 4,46 (m, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 3,10 - 2,94 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS pentru C22H25ClN9O2 (M+H)+: m/z = 482,2; Găsit: 482,1.

Exemplul 96A. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil) amino]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 95, Etapa 3, utilizând 0,2 M clorură de metansulfonil în DMF în loc de 0,2 M anhidridă acetică în DMF. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,28 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,79-5,59 (m, 1H), 4,38 - 4,14 (m, 1H), 3,58 - 3,42 (m, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,14 - 1,94 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS pentru C21H25ClN9O3S (M+H)+: m/z = 518,1; Găsit: 518,1.

Exemplul 96B. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3R)-3-[(metilsulfonil) amino]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. [(3R)-1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil)-4-cloro-2-f[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-2H-indazol-7-il) pirolidin-3-il]carbamat de terţ-butil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 90A-90B, Etapele 1-8, utilizând (3R)-pirolidin-3-ilcarbamat de terţ-butil din Etapa 6 în loc de 3-pirolidinol. LCMS pentru C36H53ClN9O6Si (M+H)+: m/z = 770,4; Găsit: 770,5.

Etapa 2. 2-Amino-N-(1-(7-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-4-cloro-2H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 90A, Etapa 9, utilizând [(3R)-1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-il]carbamat de terţ-butil ca materie primă. LCMS pentru C20H23ClN9O (M+H)+: m/z = 440,2; Găsit: 440,2.

Etapa 3. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3R)-3-[(metilsulfonil)amino] pirolidin-1-il]-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 95, Etapa 3, utilizând 2-amino-N-(1-{7-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-4-cloro-2H-indazol-6-il} etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă şi 0,2 M clorură de metansulfonil în DMF în loc de 0,2 M anhidridă acetică în DMF. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,30 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,26 - 7,97 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 5,84-5,54 (m,1H), 4,43 - 4,09 (m, 1H), 3,76 - 3,55 (m, 1H), 3,20 - 3,01 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,43 - 2,29 (m, 1H), 2,16 - 1,87 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS pentru C21H25ClN9O3S (M+H)+: m/z = 518,1; Găsit: 518,3.

Exemplul 97. Bis trifluoroacetat de 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil

Etapa 1. 4-(6-Acetil-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) ciclohex-3-ene-1-carboxilat de etil

O soluţie de trifluorometansulfonat de 6-acetil-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil) etoxi]metil}-2H-indazol-7-il (Exemplele 90A-90B, Etapa 5, 0,0950 g, 0,201 mmol) în toluen (0,712 mL) a fost adăugată la o soluţie de bicarbonat de sodiu (0,0321 g, 0,382 mmol) în apă (0,475 mL, 26,4 mmol), urmată de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil (0,0732 g, 0,261 mmol) şi amestecul a fost barbotat cu azot timp de 5 min. S-a adăugat tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) (0,012 g, 0,010 mmol), barbotat cu azot timp de alte 5 min, şi s-a încălzit la 80°C timp de 4,5 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în soluţie saturată de bicarbonat de sodiu (20 mL) şi extras cu acetat de etil (30 mL). Extractul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat pentru a da o gumă maro. Purificarea prin cromatografie rapidă pe coloană utilizând acetat de etil în hexani (0% - 30%) a dat produsul dorit (78,8 mg, 82%) ca ulei incolor. LCMS pentru C24H34ClN2O4Si (M+H)+: m/z = 477,2; Găsit: 477,1.

Etapa 2. 4-(6-(1-Aminoetil)-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 1, Etapa 5, utilizând 4-(6-acetil-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil ca materie primă. LCMS pentru C24H37ClN3O3Si (M+H)+: m/z = 478,2; Găsit: 478,2.

Etapa 3. 4-(6-{1-[({2-[(Terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il} carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 1, Etapa 6, utilizând 4-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil ca materie primă. LCMS pentru C36H49ClN7O6Si (M+H)+: m/z = 738,3; Găsit: 738,3.

Etapa 4. Bis trifluoroacetat de 4-[6-(1-{[(2-Aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il) carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 90A-90B, Etapa 9, utilizând 4-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil ca materie primă. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,25 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,99 - 5,58 (m, 1H), 5,44 - 5,01 (m, 1H), 4,12 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,75 - 2,56 (m, 1H), 2,19 - 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS pentru C25H27ClN7O3 (M+H)+: m/z = 508,2; Găsit: 508,2.

Exemplul 98. Bis(trifluoroacetat) de 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat de benzil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 97, utilizând 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat de benzil ca materie primă. LCMS pentru C29H28ClN8O3 (M+H)+: m/z = 571,2; Găsit: 571,2.

Exemplul 99. Bis(trifluoroacetat) de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

O soluţie de trifluoroacetat de 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat de benzil (Exemplul 98, 20,1 mg, 0,0293 mmol) în metanol (2,5 mL) a fost tratată cu 1,0 M acid clorhidric în apă (0,0734 mL, 0,0734 mmol), degazată cu azot, şi tratată cu 20,1 mg de 10% Pd/C (Degussa tip), şi hidrogenată cu un balon de hidrogen timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat pe un cartus fritat de unică folosinţă, clătit cu metanol, şi concentrat pentru a da un reziduu brut. Purificarea prin LCMS preparativă (coloană C18 XBridge, eluând cu un gradient de acetonitril în apă cu 0,1% acid trifluoroacetic, la debitul de 60 mL/min) a dat produsul dorit (3 mg, 10%) ca solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,39 - 13,10 (m, 1H), 8,92 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,6, 4,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,12 - 5,71 (m, 1H), 5,49 - 5,09 (m, 1H), 4,01 - 3,61 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,49 (d, J= 6,9 Hz, 3H). LCMS pentru C21H22ClN8O (M+H)+: m/z = 437,2; Găsit: 437,1.

Exemplul 100. Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(4-metoxiciclohex-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 97, utilizând 2-(4-metoxiciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan ca materie primă. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,24 (s, 1H), 8,90 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,24 - 7,92 (m, 2H), 7,36 - 7,05 (m, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 5,83 - 5,56 (m, 1H), 5,48 - 5,09 (m, 1H), 3,89 - 3,64 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,21 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,56 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS pentru C23H25ClN7O2 (M+H)+: m/z = 466,2; Găsit: 466,2.

Exemplul 101. Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(4-cianociclohex-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 97, utilizând 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enă-1-carbonitril ca materie primă. LCMS pentru C23H22ClN8O (M+H)+: m/z = 466,2; Găsit: 461,1.

Exemplul 102. 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil) -4-cloro-2H-indazol-7-il]pirolidin-3-carboxilat de metil

Etapa 1. 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il} carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) pirolidin-3-carboxilat de metil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 90A-90B, Etapele 1-8, utilizând clorhidrat de pirolidin-3-carboxilat de metil în Etapa 6 în loc de 3-pirolidinol. LCMS pentru C33H46ClN8O6Si (M+H)+: m/z = 713,3; Găsit: 713,4.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il) carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]pirolidin-3-carboxilat de metil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 90A-90B, Etapa 9, utilizând 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) pirolidin-3-carboxilat de metil ca materie primă. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,34 (s, 1H), 8,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,34 - 7,93 (m, 2H), 7,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 1H), 6,41 (br s, 1H), 5,71 - 5,46 (m, 1H), 3,49 - 3,30 (m, 2H), 3,27 - 3,08 (m, 2H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 1,61 - 1,37 (m, 3H). LCMS pentru C22H24ClN8O3 (M+H)+: m/z = 483,2; Găsiă: 483,2.

Exemplele 103A-103B. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{3-[(metilamino)carbonil]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (izomerii 1-2)

Etapa 1. Acid 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) pirolidin-3-carboxilic

O soluţie de 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il} carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirolidin-3-carboxilat de metil (Exemplul 102, Etapa 1, 71,8 mg, 0,101 mmol) în tetrahidrofuran (0,50 mL) şi metanol (0,50 mL) a fost tratată cu 2,0 M hidroxid de litiu în apă (0,151 mL, 0,302 mmol) şi agitată timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, diluat cu apă (5 mL) şi 1,0 M acid clorhidric în apă (0,453 mL, 0,453 mmol) în picătură până când pH-ul a fost acidic, şi extras cu acetat de etil (25 mL). Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat pentru a da produsul dorit (65,4 mg, 93%) ca solid arămiu care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS pentru C32H44ClN8O6Si (M+H)+: m/z = 699,3; Găsit: 699,4.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{3-[(metilamino)carbonil] pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

O soluţie de acid 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) pirolidin-3-carboxilic (32,5 mg, 0,0465 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,50 mL, 6,46 mmol) a fost tratată cu 2,0 M metilamină în THF (69,7 µL, 0,139 mmol) urmată de N,N-diizopropiletilamină (32,4 µL, 0,186 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat pentru câteva minute, tratat cu hexafluorofosfat de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfoniu(28,8 mg, 0,0651 mmol), şi agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (10 mL) şi soluţie saturată de bicarbonat de sodiu (10 mL) şi extras cu acetat de etil (30 mL). Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat pentru a da intermediarul acetat care încă a conţinut grupările de protecţie SEM şi Boc. Acest intermediar a fost dizolvat în metanol (0,50 mL), tratat cu 4,0 M acid clorhidric în dioxan (1,0 mL, 4,0 mmol), şi agitat timp de 2 ore. Volatilele au fost evaporate pentru a da un reziduu brut care a fost purificat prin LCMS preparativă (coloană C18 XBridge, eluând cu un gradient de acetonitril în apă cu 0,1% acid trifluoroacetic, la debitul de 60 mL/min) pentru a da două seturi de diastereoizomeri cu fiecare set conţinând amestecuri de enantiomeri. Primul maxim care a eluat (Exemplul 103A, 6 mg, 22%) şi al doilea maxim care a eluat (Exemplul 103B, 7,3 mg, 26%) au fost ambele solide albe. Exemplul 103A: 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,89 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,26 (m, 1H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,77 - 5,50 (m, 1H), 3,39 - 3,20 (m, 4H), 3,15 - 2,99 (m, 1H), 2,69 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,39 - 2,24 (m, 1H), 2,18 - 1,94 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS pentru C22H25ClN9O2 (M+H)+: m/z = 482,2; Găsit: 482,3. Exemplul 103B: 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 1H), 6,44 (br s, 1H), 5,64 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 3,41 - 3,23 (m, 6H), 3,23 - 3,11 (m, 1H), 2,70 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,44 - 2,27 (m, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS pentru C22H25ClN9O2 (M+H)+: m/z = 482,2; Găsit: 482,3.

Exemplul 104. Trifluoroacetat de N-(1-(7-((S)-3-acetamidopiperidin-1-il)-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamat de terţ-butil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 95, Etapele 1-2 utilizând (3S)-piperidin-3-ilcarbamat de benzil. LCMS pentru C32H47ClN9O4Si (M+H)+: m/z = 684,3; Găsit: 684,5.

Etapa 2. Trifluoroacetat de N-(1(7-((S)-3-acetamidopiperidin-1-il)-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 95, Etapa 3 utilizând [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil) etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil ca materie primă. LCMS pentru C23H27ClN9O2 (M+H)+: m/z = 496,2; Găsit: 496,3.

Exemplul 105. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil) amino]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 95, Etapa 3, utilizând [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil şi 0,2 M clorură de metansulfonil în DMF în loc de 0,2 M anhidridă acetică în DMF. LCMS pentru C22H27ClN9O3S (M+H)+: m/z = 532,2; Găsit: 532,3.

Exemplul 106. Trifluoroacetat de 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il) carbonil]amino}etil) -4-cloro-2H-indazol-7-il]piperidin-4-carboxilat de etil

Etapa 1. 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il} carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) piperidin-4-carboxilat de etil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 90A-90B, Etapele 1-8, utilizând piperidin-4-carboxilatul de etil din Etapa 6 în loc de 3-pirolidinol. LCMS pentru C35H50ClN8O6Si (M+H)+: m/z = 741,3; Găsit: 741,5.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il) carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]piperidin-4-carboxilat de etil

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 90A-90B, etapa 9, utilizând 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) piperidin-4-carboxilat de etil ca materie primă. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,38 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 8,23 - 8,00 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,79 - 5,58 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 1H), 3,15 - 2,99 (m, 1H), 2,88 - 2,74 (m, 1H), 2,70 - 2,54 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,71 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS pentru C24H28ClN8O3 (M+H)+: m/z = 511,2; Găsit: 511,3.

Exemplul 107. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(metilamino) carbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. Acid 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-ajpirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) piperidin-4-carboxilic

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 103A-103B, Etapa 1, utilizând 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) piperidin-4-carboxilatul de etil ca materie primă. LCMS pentru C33H46ClN8O6Si (M+H)+: m/z = 713,3; Găsit: 713,4.

Etapa 2. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(metilamino)carbonil] piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 103A-103B, Etapa 2, utilizând acidul 1-(6-{1-[({2-[(tert-bButoxicarbonil)amino] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidin-4-carboxilic ca materie primă. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,41 (br s, 0,5H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,23 - 8,01 (m, 2H), 7,77 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,81 - 5,63 (m, 1H), 3,61 - 3,44 (m, 1H), 3,38 - 3,22 (m, 1H), 3,16 - 2,98 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,60 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 1,98 - 1,67 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS pentru C23H27ClN9O2 (M+H)+: m/z = 496,2; Găsit: 496,3.

Exemplul 108. Trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(dimetilamino) carbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplele 103A-103B utilizând acidul 1-(6-{1-[({2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il) piperidin-4-carboxilic şi 2,0 M dimetilamină în THF în loc de 2,0 M metilamină în THF. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,38 (s, 0,5H), 8,89 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,23 - 8,02 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,81 - 5,57 (m, 1H), 3,65 - 3,47 (m, 1H), 3,46 - 3,31 (m, 1H), 3,16 - 3,00 (m, 4H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,01 - 1,63 (m, 4H), 1,51 (d, J= 6,9 Hz, 3H). LCMS pentru C24H29ClN9O2 (M+H)+: m/z = 510,2; Găsit: 510,3.

Exemplele 109-111.

Următoarele Exemple 109-111 din Tabelul 7 au fost sintetizate în conformitate cu procedura din Exemplul 56. Datele RMN pentru compuşii din Tabelul 7 sunt furnizate în Tabelul 7a.

Tabelul 7.

Nr. ex. Nume R LCMS 109 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3 -carboxamidă pentru C21H24ClN8O3S (M+H)+: m/z = 503,1; Găsit: 503,2 110 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirazolo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazol[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă pentru C20H23ClN9O3S(M+H)+ m/z = 504,1; Găsit: 504,3 111 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă pentru C22H26ClN8O3S(M+H)+: m/z = 517,2; Găsit: 517,1

Tabelul 7a.

Ex. nr. Date 1H RMN 109 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 1H), 8,24 - 7,96 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,08 - 6,90 (m, 1H), 6,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,39 (br s, 2H), 5,95 - 5,56 (m, 1H), 4,00 - 3,67 (m, 3H), 3,66 - 3,40 (m, 3H), 3,16 - 3,02 (m, 1H), 2,38 - 2,25 (m, 0,5H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 110 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,71 - 8,43 (m, 1H), 8,18 - 8,04 (m, 2H), 7,76 - 7,64 (m, 0,5H), 7,64 - 7,55 (m, 0,5H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,6, 4,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,90 - 5,68 (m, 1H), 3,48 - 3,26 (m, 3H), 3,25 - 3,04 (m, 2H), 1,52 (t, J = 6,8 Hz, 3H). 111 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,12 - 8,75 (m, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 1H), 8,25 - 8,01 (m, 2H), 7,53 (s, 0,66H), 7,43 (s, 0,33H), 7,08 - 6,94 (m, 1H), 6,71 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 5,97 - 5,79 (m, 0,66H), 5,78 - 5,58 (m, 0,33H), 4,41 - 4,26 (m, 0,33H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 4,14 - 3,96 (m, 0,66H), 3,81 - 3,55 (m, 2H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 3,08 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplele 112A-112B. Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (izomerii 1-2)

Etapa 1. 1-(3,4,7-Tricloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

O soluţie de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (Exemplul 56, Etapa 7, 38,0 mg, 0,166 mmol) în N,N-dimetilformamidă (1,14 mL) a fost tratată cu N-clorosuccinimidă (33,2 mg, 0,249 mmol) şi agitată la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (15 mL) şi soluţie saturată de bicarbonat de sodiu (15 mL) şi extras cu acetat de etil (30 mL). Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat pentru a da produsul dorit (46,6 mg, >100%) ca solid galben care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS pentru C9H6Cl3N2O (M+H)+: m/z = 263,0, 264,9; Găsit: 263,0, 264,9.

Etapa 2. 1-[3,4-Dicloro-7-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-6-il]etanonă

Un amestec de 1-(3,4,7-tricloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (16,0 mg, 0,0607 mmol), clorhidrat de 2-metiltiomorfolină 1,1-dioxid (28,2 mg, 0,152 mmol), şi N,N-diizopropiletilamină (52,9 µL, 0,304 mmol) a fost încălzit la 140°C la microunde timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (30 mL), spălat cu apă (20 mL) şi saramură (10 mL), uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, şi concentrat pentru a da produsul dorit (25,6 mg, >100%) ca solid maro care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS pentru C14H16Cl2N3O3S (M+H)+: m/z = 376,0, 378,0; Găsit: 376,0, 378,0.

Etapa 3. Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Compusul dorit a fost preparat în conformitate cu procedura din Exemplul 56, Etapa 9, utilizând 1-[3,4-dicloro-7-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etanona ca materie primă. Amestecul de reacţie brut a fost evaporat şi reziduul brut a fost purificat prin LCMS preparativă (coloană C18 XBridge, eluând cu un gradient de acetonitril în apă cu 0,1% acid trifluoroacetic, la debitul de 60 mL/min) pentru a da două seturi de diastereoizomeri cu fiecare set conţinând amestecuri de enantiomeri. Primul maxim care a eluat (Exemplul 112A, 4,3 mg, 11%) şi al doilea maxim care a eluat (Exemplul 112B, 3,9 mg, 10%) au fost ambele solide albe. Exemplul 112A: 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,06 - 8,75 (m, 1H), 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 - 7,99 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 0,66H), 6,42 (s, 1,33H), 5,80 - 5,58 (m, 1H), 4,34 - 4,13 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 0,5H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 1H), 3,59 - 3,38 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 2H). LCMS pentru C21H23Cl2N8O3S (M+H)+: m/z = 537,1; Găsit: 537,1. Exemplul 112B: 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,62 - 8,49 (m, 1H), 8,31 - 8,21 (m, 1H), 8,08 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 0,75H), 7,47 (s, 0,25H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,50 (s, 0,5H), 6,41 (s, 1,5H), 5,77 - 5,60 (m, 0,75H), 5,58 - 5,42 (m, 0,25H), 4,26 - 4,15 (m, 0,25H), 4,15 - 3,98 (m, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 2,5H), 3,47 - 3,38 (m, 0,5H), 3,22 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 0,5H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 2,5H). LCMS pentru C21H23Cl2N8O3S (M+H)+: m/z = 537,1; Găsit: 537,1.

Exemplele 113-116.

Următoarele Exemple 113-116 din Tabelul 8 au fost sintetizate în conformitate cu procedura din Exemplele 112A-112B. Datele RMN pentru compuşii din Tabelul 8 sunt furnizate în Tabelul 8a.

Tabelul 8.

Nr. ex. Nume R LCMS 113 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -carboxamidă pentru C20H21Cl2N8O3 S (M+H)+: m/z = 523,1; Găsit: 523,2 114 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il) pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă pentru C21H23Cl2N8O3 S (M+H)+: m/z =537,1; Găsit: 537,1 115 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă pentru C20H22Cl2N9O3 S (M+H)+: m/z = 538,1; Găsit: 538,1 116 Trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -carboxamidă pentru C22H25Cl2N8O3 S (M+H)+: m/z = 551,1; Găsit: 551,1

Tabelul 8a.

Nr. ex. Date 1H RMN 113 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,00 (dd, J= 6,6, 4,6 Hz, 1H), 6,40 (br s, 2H), 5,88 - 5,47 (m, 1H), 4,26 - 3,97 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 114 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,91 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,16 - 8,02 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,08 - 6,93 (m, 1H), 6,40 (br s, 2H), 5,86 - 5,55 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 0,5H), 3,83 - 3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,40 (m, 3H), 3,19 - 3,02 (m, 0,5H), 2,41 - 2,22 (m, 0,5H), 2,19 - 1,99 (m, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 115 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,91 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,65 - 8,51 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 - 8,03 (m, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 0,66H), 7,63 - 7,54 (m, 0,33H), 7,49 (s, 1H), 7,10 - 6,93 (m, 1H), 6,50 (s, 0,5H), 6,39 (s, 2H), 5,87 - 5,63 (m, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 1H), 3,89 - 3,66 (m, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 1H), 3,21 - 3,07 (m, 2H), 1,58 - 1,42 (m, 3H). 116 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,08 - 8,76 (m, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 0,75H), 7,46 (s, 0,25H), 7,07 - 6,94 (m, 1H), 6,52 (s, 0,5H), 6,41 (s, 2H), 5,92 - 5,73 (m, 0,75H), 5,71 - 5,53 (m, 0,25H), 4,31 - 4,19 (m, 0,33H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 0,66H), 3,82 - 3,58 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,4 Hz, 0,75H), 1,66 (s, 1H), 1,62 (s, 2H), 1,58 - 1,47 (m, 3H), 1,21 (d, J= 8,2 Hz, 3H).

Exemplul 117. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-ciclopropil-5-fenilimidazo [1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-(8-Ciclopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

Un amestec degazat de 1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (30 mg, 0,11 mmol, din Exemplul 27, Etapa 7), acid ciclopropilboronic (14 mg, 0,17 mmol, Aldrich), Cs2CO3 (180 mg, 0,55 mmol) şi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) (6,4 mg, 0,0055 mmol) în 1,4-dioxan (1,2 mL) şi apă (0,30 mL) a fost încălzit la 80°C timp de 1 oră. S-au adaugat suplimentar tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) (13 mg, 0,011 mmol) şi acid ciclopropilboronic (28 mg, 0,33 mmol). Amestecul a fost degazat, etanşat şi încălzit la 80°C peste noapte. S-au adăugat suplimentar acid ciclopropilboronic (19 mg, 0,22 mmol), Cs2CO3 (72 mg, 0,22 mmol) şi tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) (13 mg, 0,011 mmol). Amestecul a fost din nou degazat şi încălzit la 100°C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi apă. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 15 mg, 57%. LCMS calculat pentru C18H17N2O monoizotopic (M+H)+: m/z = 277,1; găsit 277,1.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-ciclopropil-5-fenilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-(8-ciclopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (15 mg, 0,054 mmol), au fost urmate Etapele 11 şi 12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. Randament: 5,2 mg. LCMS calculat pentru C25H24N7O monoizotopic (M+H)+: m/z = 438,2; găsit 438,2. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,93 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,53 (m, 4H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,40 (br s, 2H), 4,81 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,24 (tt, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 - 1,01 (m, 2H), 1,01 - 0,91 (m, 1H), 0,91 - 0,79 (m, 1H).

Exemplul 118. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 5-Cloro-6-ciano-2-(1H-pirazol-4-il)nicotinat de metil

La o soluţie de 2,5-dicloro-6-cianonicotinat de metil (0,80 g, 3,5 mmol, Exemplul 26, Etapa 3), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilat de terţ-butil (2,0 g, 6,9 mmol, Aldrich), şi fluorură de cesiu (1,6 g, 10 mmol) în apă (6,08 mL) şi 1,4-dioxan (15,8 mL) s-a adăugat clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) (0,14 g, 0,21 mmol). Amestecul a fost degazat prin stropirea soluţiei cu azot timp de 10 minute. Reacţia a fost încălzită până la 80°C timp de 2 ore şi 20 minute. După răcire la temperatura camerei, s-a adaugat NaHCO3 saturată, şi amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-50% EtOAc în hexani). Randament: 0,76 g, 90%. LCMS calculat pentru C11H8ClN4O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 263,0; găsit 263,0.

Etapa 2. 8-Cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil

O soluţie degazată de 5-cloro-6-ciano-2-(1H-pirazol-4-il)nicotinat de metil (0,79 g, 2,7 mmol) în MeOH (44. mL) a fost tratată cu nichel Raney® 2800 (0,030 mL dintr-o suspensie în apă). Amestecul a fost agitat sub 1 atm de H2 (furnizat cu un balon) timp de 2 ore. O porţiune suplimentară de nichel Raney® 2800 (0,030 mL) a fost adăugată, şi amestecul agitat sub o atmosferă de H2 timp de 2 ore suplimentare. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi filtrul ajutător a fost spălat cu MeOH. Filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost dizolvat în DMF (6,0 mL), şi s-au adăugat N,N-diizopropiletilamină (1,2 mL, 6,8 mmol) şi anhidridă acetică (0,28 mL, 3,0 mmol). După 30 minute, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de solutie saturată de NaHCO3, şi amestecul apos a fost extras cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă şi saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate pentru a da produsul brut ca solid. Solidul brut a fost suspendat în clorură de fosforil (5,0 mL, 54 mmol) şi agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat încet pe gheată zdrobită, apoi tratat cu K2CO3 solid pentru a obţine pH = 10. Amestecul apos a fost extras cu trei porţii de DCM. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-5% MeOH în DCM). Randament: 0,40 g, 51%. LCMS calculat pentru C13H12ClN4O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 291,0; găsit 291,0.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilatul de metil, au fost urmate Etapele 8-12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C20H19ClN9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 436,1; găsit 436,2. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,73 (p, J= 6,4 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Exemplele 119-121.

Exemplele 119-121 din Tabelul 9 au fost preparate prin metoda din Exemplul 118. Datele RMN pentru compuşii din Tabelul 9 sunt furnizate în Tabelul 9a.

Tabelul 9.

Nr. ex. Nume R= LCMS 119 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C21H21ClN9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 450,1; găsit: 450,1 120 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C22H20ClN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 447,1; găsit: 447,1 121 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C23H21ClN7O monoizotopic (M+H)+: m/z = 446,2; găsit: 446,1

Tabelul 9a.

Nr. ex. 1H RMN 119 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 0,5H), 8,09 (s, 0,5H), 8,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (s, 0,5H), 7,75 (s, 0,5H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,6 Hz, 1H), 4,76 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 1,5H), 3,98 (s, 1,5H), 2,08 (s, 3H), 1,41 (d, J= 7,0 Hz, 3H). 120 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,05 (d, J= 1,5 Hz, 0,5H), 8,95 - 8,90 (m, 1H), 8,85 (dd, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J= 1,6 Hz, 0,5H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 8,1, 1,9 Hz, 0,5H), 8,12 (dt, J = 7,8, 1,8 Hz, 0,5H), 8,05 (d, J = 6,3 Hz 0,5H), 8,05 (d, J = 6,2 Hz 0,5H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 0,5H), 7,67 (dd, J= 7,7, 4,9 Hz, 0,5H), 7,42 (s, 0,5H), 7,42 (s, 0,5H), 7,02 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,49 (p, J= 7,3, 6,7 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,43 (d, J = 7,5 Hz, 1,5H), 1,41 (d, J = 7,3 Hz, 1,5H) 121 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,59 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 3H)

Exemplul 122. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[1,8-dicloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-[1,8-Dicloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă

1-[8-Cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona a fost preparată prin tratarea produsului din Exemplul 118, Etapa 2 cu metodele din Exemplul 26, Etapele 8 pȃnă la 10 pentru a furniza 1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă. La o soluţie de 1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (15,0 mg, 0,0546 mmol) în DMF (0,20 mL) s-a adăugat N-clorosuccinimidă (8,7 mg, 0,066 mmol) în DMF (0,20 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 22 ore. S-a adăugat NaHCO3 saturată, şi amestecul a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 5,6 mg, 33%. LCMS calculat pentru C13H11Cl2N4O monoizotopic (M+H)+: m/z = 309,0; găsit 309,1.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[1,8-dicloro-3-metil-5-(1I-pirazol-4-il)imidozo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-[1,8-dicloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanona (5,0 mg, 0,016 mmol), au fost urmate Etapele 11 şi 12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. Randament: 2,4 mg. LCMS calculat pentru C20H18Cl2N9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 470,1; găsit 470,2. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,92 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,67 (p, J= 7,3, 6,8 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 123. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-[8-Cloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă

La o soluţie de 1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă (45 mg, 0,16 mmol, preparată prin tratarea produsului din Exemplul 118, Etapa 2 cu metodele din Exemplul 26, Etapele 8 pȃna la 10) în DMF (1,8 mL) s-a adăugat tetrafluoroborat de 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridiniu (254 mg, 1,15 mmol, Aldrich). Reacţia a fost încălzită până la 60°C timp de 3 ore. După răcire, s-a adăugat 1N NaOH, şi amestecul a fost extras cu trei porţii de DCM. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2). Acetonitrilul a fost evaporat din eluent şi amestecul apos a fost alcalinizat la pH = 8 prin adăugarea de NaHCO3 solid. Amestecul apos bazic a fost extras cu două porţii de DCM şi extractele au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Randament: 10. mg, 14%. LCMS calculat pentru C13H11ClFN4O monoizotopic (M+H)+: m/z = 293,1; găsit 293,0.

Etapa 2. 2-Amino-N-{1-[8-cloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-[8-cloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă (10,0 mg, 0,024 mmol), au fost urmate Etapele 11 şi 12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 2,5 mg. LCMS calculat pentru C20H18ClFN9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 454,1; găsit 454,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,99 (br s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,67 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 124. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-(8-Cloro-1-iodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

1-(8-Cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona a fost preparată prin metoda din Exemplul 26, Etapele 1-10 substituind acidul fenilboronic (Aldrich) cu acidul (3-fluorofenil)boronic în Etapa 4. La o soluţie de 1-(8-cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (0,28 g, 0,98 mmol) în DMF (5,3 mL) s-a adăugat N-iodosuccinimidă (0,24 g, 1,1 mmol). După agitare timp de 70 minute, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de soluţie saturată de NaHCO3. Amestecul a fost extras cu EtOAc, şi extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-20% EtOAc în hexani). Randament: 0,40 g, 99%. LCMS calculat pentru C16H13ClIN2O monoizotopic (M+H)+: m/z = 411,0; găsit 411,0.

Etapa 2. 1-[8-Cloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă

La o soluţie de 1-(8-cloro-1-iodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il) etanonă (40. mg, 0,097 mmol) în DMF (2,0 mL) s-a adăugat iodură de cupru(I) (93 mg, 0,49 mmol), hexametilfosforamidă (169 µL, 0,974 mmol), şi difluoro(fluorosulfonil)acetat de metil (80 µL, 0,63 mmol, Aldrich). Amestecul a fost încălzit la 80°C sub azot timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, s-a adăugat apă. Amestecul a fost extras cu Et2O. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă şi diluate cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, apoi cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-20% EtOAc în hexani). Randament: 0,030 g, 87%. LCMS calculat pentru C17H13ClF3N2O monoizotopic (M+H)+: m/z = 353,1; găsit 353,0.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-[8-cloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă (7,3 mg, 0,021 mmol), au fost urmate Etapele 11 şi 12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. Randament: 6,1 mg. LCMS calculat pentru C24H20ClF3N7O monoizotopic (M+H)+: m/z = 514,1; găsit 514,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,71 - 7,54 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,59 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 125. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-1-ciano-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. Sare trifluoroacetat de 6-acetil-8-cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a] piridin-1-carbonitril

Un amestec degazat de 1-(8-cloro-1-iodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (125 mg, 0,304 mmol, din Exemplul 124, Etapa 1), cianură de zinc (180 mg, 1,5 mmol), aduct de cloroform tris(dibenzilidenaceton)dipaladiu(0) (32 mg, 0,030 mmol), şi 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil (25 mg, 0,061 mmol) în DMF (5,5 mL) şi apă (27 µL) a fost încălzit la microunde până la 160°C timp de 45 minute. Amestecul a fost diluat cu acetonitril şi filtrat. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2). Randament: 0,020 g, 21%. LCMS calculat pentru C17H13ClN3O monoizotopic (M+H)+: m/z = 310,1; găsit 310,0.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-1-ciano-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând sarea trifluoroacetat de 6-acetil-8-cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a] piridin-1-carbonitril, au fost urmate Etapele 11 şi 12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. Randament: 4,3 mg. LCMS calculat pentru C24H20ClN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 471,1; găsit 471,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), 7,68 - 7,53 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,58 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,37 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 126. 2-Amino-N-[1-(8-cloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-(8-Cloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamină

(Trimetilsilil)acetilen (72 µL, 0,51 mmol, Aldrich) şi trietilamina (92 µL, 0,66 mmol) au fost adăugate la un amestec degazat de 1-(8-cloro-1-iodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (30 mg, 0,073 mmol, din Exemplul 124, Etapa 1), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) (5,1 mg, 0,0044 mmol) şi iodură de cupru(I) (1,4 mg, 0,0073 mmol) în DMF (1,0 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la microunde până la 100°C timp de 30 minute. După răcire, s-a adaugat soluţie saturată de NaHCO3. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras cu EtOAc. Extractul organic a fost spălat cu apă, urmată de saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în metanol (2,0 mL), şi acetat de amoniu (84,5 mg, 1,10 mmol) şi s-a adaugat cianoborohidrură de sodiu (23 mg, 0,36 mmol). Vasul de reacţie a fost etanşat şi încălzit la 65°C peste noapte. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 5,0 mg 22%. LCMS calculat pentru C18H17ClN3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 310,1; găsit 310,1.

Etapa 2. 2-Amino-N-[1-(8-cloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il) etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-(8-cloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (5,0 mg, 0,016 mmol), a fost urmată Etapa 12 din Exemplul 26 pentru a furniza compusul din titlu. Randament: 0,8 mg. LCMS calculat pentru C25H21ClN7O monoizotopic (M+H)+: m/z = 470,1; găsit 470,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,55 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Exemplul 127. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 5-Cloro-6-ciano-2,3'-bipiridin-3-carboxilat de metil

Produsul a fost preparat prin metoda din Exemplul 118, Etapa 1, utilizând 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridină (4,0 g, 19 mmol, Aldrich) şi 2,5-dicloro-6-cianonicotinat de metil (3,0 g, 13 mmol, din Exemplul 26, Etapa 3). Randament: 3,6 g, 93%. LCMS calculat pentru C13H9ClN3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 274,1; găsit 274,0.

Etapa 2. 6-(Aminometil)-5-cloro-2,3'-bipiridin-3-carboxilat de metil

O soluţie degazată de 5-cloro-6-ciano-2,3'-bipiridin-3-carboxilat de metil (3,3 g, 12 mmol) în MeOH (200 mL) a fost tratată cu nichel Raney® 2800 (1,0 mL dintr-o suspensie în apă, Aldrich) şi agitată sub 1 atm de H2 (furnizată cu un balon) peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi filtratul a fost concentrat în vid. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 3,2 g, 86%. LCMS calculat pentru C13H13ClN3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 278,1; găsit 278,0.

Etapa 3. 8-Cloro-5-piridin-3-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil

Acidul formic (19 mL) şi anhidrida acetică (5,0 mL) au fost combinate şi agitate timp de 40 minute la temperatura camerei, apoi amestecul a fost adăugat în picătură la 0°C într-o soluţie de 6-(aminometil)-5-cloro-2,3'-bipiridin-3-carboxilat de metil (3,2 g, 10. mmol) în DCM (57 mL). Baia de răcire a fost îndepărtată, şi amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 30 minute după care a ajuns la temperatura camerei. Volatilele au fost îndepărtate în vid. Reziduul a fost dizolvat în clorură de fosforil (12 mL, 130 mmol). După agitare timp de 1 oră la temperatura camerei, amestecul a fost turnat încet pe gheată zdrobită şi soluţia apoasă a fost neutralizată prin adăugarea de Na2CO3. Amestecul apos a fost extras de două ori cu DCM. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-5% MeOH în DCM). Randament: 1,92 g, 64%. LCMS calculat pentru C14H11ClN3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 288,1; găsit 288,1.

Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 8-cloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilatul de metil, au fost urmate Etapele 8-12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C21H18ClN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 433,1; găsit 433,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,13 - 9,08 (m, 0,5H), 8,95 - 8,85 (m, 2,5H), 8,58 - 8,54 (m, 1H), 8,42 - 8,37 (m, 0,5H), 8,26 - 8,21 (m, 0,5H), 8,19 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 0,5H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 4,65 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H).

Exemplul 128. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-1-ciano-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-(8-Cloro-1-iodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

1-(8-Cloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona a fost preparată prin tratarea 8-cloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilatului de metil (Exemplul 127, Etapa 3) cu metodele din Exemplul 26, Etapele 8 până la 10 pentru a da 1-(8-cloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă. 1-(8-Cloro-5-(piridin-3-il)imidazo [1,5-a]piridin-6-il)etanona (0,300 g, 1,10 mmol) a fost iodinată prin metoda din Exemplul 124, Etapa 1 până la furnizarea compusului din titlu. Randament: 0,44 g, 100%. LCMS calculat pentru C14H10ClIN3Omonoizotopic (M+H)+: m/z = 398,0; găsit 397,9.

Etapa 2. 6-Acetil-8-cloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril

Utilizând 1-(8-cloro-1-iodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona, a fost urmată metoda din Exemplul 164, Etapele 2 pȃnă la 5 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C15H10ClN4O monoizotopic (M+H)+: m/z = 297,1; găsit 297,0.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-1-ciano-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Începând cu 6-acetil-8-cloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril (19 mg, 0,064 mmol), au fost urmate metodele din Etapele 11 şi 12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. Randament: 3,5 mg. LCMS calculat pentru C22H17CIN9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 458,1; găsit 458,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,05 - 9,03 (m, 0,5H), 8,93 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 0,5H), 8,91 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 0,5H), 8,86 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,82 - 8,80 (m, 0,5H), 8,57 - 8,54 (m, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 0,5H), 8,17 - 8,10 (m, 0,5H), 8,07 (d, J = 6,2 Hz, 0,5H), 8,06 (d, J = 6,1 Hz, 0,5H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (s, 0,5H), 7,78 (s, 0,5H), 7,76 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 0,5H), 7,70 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 0,5H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 4,73 - 4,59 (m, 1H), 1,49 (d, J= 7,0 Hz, 1,5H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H).

Exemplul 129. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-(8-Cloro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

Un amestec degazat de 1-(8-cloro-1-iodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il) etanonă (25 mg, 0,063 mmol, Exemplul 128, Etapa 1), trimetilboroxin (11 µL, 0,078 mmol, Aldrich), K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan (1:1)] (5,1 mg, 0,0063 mmol) în DMF (1,0 mL) a fost încălzit la 140°C la microunde timp de 30 minute. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu MeCN, filtrat şi purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 2,6 mg, 14%. LCMS calculat pentru C15H13CIN3O monoizotopic (M+H)+: m/z = 286,1; găsit 286,1.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etiI]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-(8-cloro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (2,6 mg, 0,0091 mmol), au fost urmate procedurile din Exemplul 26, Etapele 11 şi 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 2,7 mg. LCMS calculat pentru C22H20CIN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 447,1; găsit 447,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,19 - 9,14 (m, 0,5H), 8,93 - 8,85 (m, 1H), 8,82 - 8,77 (m, 1,5H), 8,69 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,51 - 8,48 (m, 0,5H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz, 1H), 4,76 - 4,65 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,55 (d, J= 7,2 Hz, 1,5H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 1,5H).

Exemplul 130. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-3-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 2,5-Dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamidă

Acidul 2,5-dicloronicotinic (25,0 g, 120 mmol, blocuri Combi) în DMF (500 mL) a fost tratat cu N,N diizopropiletilamină (110 mL, 630 mmol), clorhidrat de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă (30 g, 160 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (5 g, 40 mmol) şi clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (19 g, 200 mmol). Reacţia a fost agitată timp de 60 ore. A fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu două porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, urmate de saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 30,6 g, 81%. LCMS calculat pentru C8H9CI2N2O2monoizotopic (M+H)+: m/z = 235,0; găsit 234,9.

Etapa 2. 2,5-Dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamidă 1-oxid

Compusul de adiţie peroxid de hidrogen ureic (21 g, 220 mmol) a fost adăugat la 2,5-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamidă (24,7 g, 105 mmol) în DCM (200 mL) la 0°C. Acesta a fost urmat de adăugarea în picătură de anhidridă trifluoroacetică (30 mL, 210 mmol). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească încet la temperatura camerei şi s-a agitat peste noapte. S-a adaugat o soluţie de Na2S2O3 şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute. S-a adăugat apoi cu grijă soluţie saturată de NaHCO3 (200 mL). S-a adăugat suplimentar Na2CO3 solid pentru a obţine pH = 8. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu DCM. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-70% EtOAc în hexani). Randament: 14,9 g, 57%. LCMS calculat pentru C8H9CI2N203 monoizotopic (M+H)+: m/z = 251,0; găsit 250,9.

Etapa 3. 2,S-Dicloro-6-ciano-N-metoxi-N-metilnicotinamidă

2,5-Dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida 1-oxid (14,9 g, 59,3 mmol) în MeCN (250 mL) şi trietilamină (26 mL, 190 mmol) au fost tratate cu cianură de trimetilsilil (20 mL, 150 mmol) în picătură la temperatura camerei. Amestecul a fost apoi încălzit la 70°C timp de 6,5 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi turnată în soluţie de K2CO3. După agitare timp de 20 minute, straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu două porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (25-65% EtOAc în hexani). Randament: 13,4 g, 87%. LCMS calculat pentru C9H8CI2N3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 260,0; găsit 259,9.

Etapa 4. 6-(Aminometil)-2,5-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamidă

La o soluţie degazată de 2,5-dicloro-6-ciano-N-metoxi-N-metilnicotinamidă (4000 mg, 15,38 mmol) în acid formic (120 mL) s-a adaugat rapid nichel Raney 2800 (28 mL dintr-o suspensie în apă). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite şi filtratul ajutător a fost apoi spălat cu MeOH şi apă, şi toţi solvenţii au fost îndepărtaţi în vid din filtrat. La reziduu s-a adăugat apă, şi amestecul a fost spălat o dată cu EtOAc pentru a îndepărta impurităţile. 6N de soluţie de hidroxid de sodiu au fost adăugaţi la stratul apos pentru a obţine pH=10. Solidele formate au fost din nou îndepărtate prin filtrare prin Celite şi filtrul ajutător a fost spălat cu exces EtOAc. Straturile de filtrate bifazice au fost separate, şi stratul apos a fost saturat cu NaCl şi extras cu trei porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 2,6 g (64%). LCMS calculat pentru C9H12ChN3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 264,0; găsit 264,0.

Etapa 5. 2,5-Dicloro-6-[(formilamino)metil]-N-metoxi-N-metilnicotinamidă

Acidul formic (24 mL, 630 mmol) şi anhidrida acetică (6,2 mL, 65 mmol) au fost agitate împreună timp de 40 minute la temperatura camerei, şi amestecul a fost adăugat în picătură într-o soluţie de 6-(aminometil)-2,5-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamidă (5,37 g, 20,3 mmol) în DCM (130 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 minute, apoi lăsat să se încălzească încet la temperatura camerei peste noapte. Volatilele au fost îndepărtate în vid la temperatura ambiantă, şi produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS calculat pentru C10H12Cl2N3O3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 292,0; găsit 292,0.

Etapa 6. 5,8-Dicloro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă

2,5-Dicloro-6-[(fenilamino)metil]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (5,94 g, 20,3 mmol) în THF (300 mL) a fost tratată cu cianură de fosforil (13 mL, 140 mmol) la temperatura camerei timp de 7 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat încet pe gheaţă zdrobită şi pH-ul amestecului apos rece a fost ajustat la pH = 8 prin adăugarea de K2CO3 solid. Unele dintre THF au fost îndepărtate în vid. Stratul organic a fost apoi separat şi s-a adăugat NaCl solid la stratul apos saturat. Stratul apos a fost apoi extras cu DCM (3x). Toate extractele organice au fost combinate, spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexani). Randament: 4,35 g, 78,0%. LCMS calculat pentru C,oH,oCl2N3O2monoizotopic (M+H)+: m/z = 274,0; găsit 274,0.

Etapa 7. 1-(5,8-Dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

S-a adăugat 3,0 M metilclorură de magneziu în THF (8 mL, 20 mmol) la o soluţie de 5,8-dicloro -N-metoxi-N-metilimidazo [1,5-a]piridin-6-carboxamidă (2,1 g, 7,7 mmol) în THF (40 mL) la 0°C. Reacţia a fost agitată timp de 2 ore, şi apoi lăsată să se încălzească gradual la temperatura camerei. Reacţia a fost apoi răcită la 0°C şi a fost stinsă prin adăugarea de 1,0 N HCl (8 mL, 8 mmol). Amestecul a fost diluat cu apă, şi extras de două ori cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-80% EtOAc în hexani). Randament: 1,45 g, 81%. LCMS calculat pentru C9H7CI2N2O monoizotopic (M+H)+: m/z = 229,0; găsit 229,1.

Etapa 8. 1-{8-Cloro-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,5-a] piridin-6-il}etanonă

Un amestec degazat de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (20 mg, 0,086 mmol), 1-(tetrahidro-277-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-177-pirazol (36 mg, 0,13 mmol, Aldrich), fluorură de cesiu (39 mg, 0,26 mmol) şi clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) (6,1 mg, 0,0086 mmol) în apă (0,15 mL) şi 1,4-dioxan (0,4 mL) a fost încălzit la 80°C timp de 3 ore, apoi la 70°C peste noapte. S-au adăugat suplimentar 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (24 mg, 0,086 mmol), fluorură de cesiu (39 mg, 0,26 mmol) şi clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) (6,1 mg, 0,0086 mmol) şi s-a continuat încălzirea la 85°C timp de 3 ore. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi s-a adăugat soluţie saturată de NaHCO3. Amestecul a fost extras cu EtOAc (3x). Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-80% EtOAc în hexani). Randament: 14 mg, 47%. LCMS calculat pentru C17H18CIN4O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 345,1; găsit 345,1.

Etapa 9. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1, 5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-{8-cloro-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,5-a] piridin-6-il}etanonă (14 mg, 0,041 mmol), au fost urmate Etapele 11 şi 12 din Exemplul 26 pentru a furniza compusul din titlu. Randament: 3,9 mg. LCMS calculat pentru C19H17CIN9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 422,1; găsit 422,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 8,91 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 5,11 (p, J= 7,1 Hz, 1H), 1,52 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Exemplele 131-138.

Următoarele Exemple din Tabelul 10 au fost preparate ca în Exemplul 130, utilizând esteri boronici substituiţi adecvat, acizi boronici sau stanaţi ca materii prime în Etapa 8. Datele RMN pentru compuşii din Tabelul 10 sunt furnizate în Tabelul 10a.

Tabelul 10.

Nr. ex. Nume R= LCMS 131 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[5-(metilsulfonil) piridin-3-il]imidazo[1,5-o]piridin-6-il}etil)pirazolo[l,5-o]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C22H20CIN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 511,1; găsit: 511,1 132 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[ 1-(8-cloro-5-{6[(metilamino) carbonil]piridin-3-il}imidazo[1,5-o] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-o] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C23H21CIN9O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 490,1; găsit: 490,1 133 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[ 1-(8-cloro-5-piridin-2-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C2lH18ClN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 433,1; găsit: 433,1 134 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N{ 1-[8-cloro-5-(5-metoxipiridin-3-il) imidazo[1,5-cz]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-α]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C22H20ClN8O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 463,1; găsit: 463,1 135 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-{4-[(metilamino)sulfonil|fenil}imidazo[1,5-o]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C23H22CIN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 525,1; găsit: 525,1 136 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[4(metilsulfonil)fenil] imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C23H21CIN7O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 510,1; găsit: 510,1 137 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N{1-[8-cloro-5-(5-cianopiridin-3-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C22H17CIN90 monoizotopic (M+H)+: m/z = 458,1; găsit: 458,1 138 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-pirazin-2-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C20Hl7CIN90 monoizotopic (M+H)+: m/z = 434,1; găsit: 434,1

Tabelul 10a.

Nr. ex. 1H RMN 131 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,33 (d, J= 1,9 Hz, 0,5H), 9,31 (d, J= 2,2 Hz, 0,5H), 9,29 (d, J = 2,2 Hz, 0,5H), 9,12 (d, J= 1,9 Hz, 0,5H), 8,93 - 8,88 (m, 1H), 8,76 (t, J= 2,0 Hz, 0,5H), 8,64 (t, J= 2,0 Hz, 0,5H), 8,57 - 8,53 (m, 1H), 8,14 (s, 0,5H), 8,13 (s, 0,5H), 8,03 (d, J= 6,6 Hz, 0,5H), 8,01 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H), 7,74 (s, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H), 7,45 (s, 0,5H), 7,38 (s, 0,5H), 7,01 (dd, J= 6,5, 4,8 Hz, 1H), 4,63 (p, J= 6,8 Hz, 0,5H), 4,58 (p, J= 6,9 Hz, 0,5H), 3,42 (s, 1,5H), 3,42 (s, 1,5H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H) 132 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,11 - 9,06 (m, 0,5H), 9,05 - 9,00 (m, 0,5H), 8,93 - 8,86 (m, 1,5H), 8,80 - 8,78 (m, 0,5H), 8,56 - 8,53 (m, 0,5H), 8,51 - 8,49 (m, 0,5H), 8,43 - 8,38 (m, 0,5H), 8,32 - 8,18 (m, 1,5H), 8,00 (d, J= 6,3 Hz, 0,5H), 7,94 (d, J= 6,5 Hz, 0,5H), 7,90 (s, 0,5H), 7,89 (s, 0,5H), 7,63 (s, 1H), 7,33 (s, 0,5H), 7,32 (s, 0,5H), 7,04 - 6,97 (m, 1H), 6,41 (br s, 2H), 4,65 (p, J= 7,0 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 4,0 Hz, 1,5H), 2,87 (d, J = 4,0 Hz, 1,5H), 1,50 (d, J= 7,0 Hz, 1,5H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H). 133 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, lH), 8,87 - 8,85 (m, 1H), 8,56 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (td, J= 7,7, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,88 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 1,47 (d, J= 7,0 Hz, 3H) 134 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (dd, J= 6,8, 1,2 Hz, 1H), 8,65 - 8,62 (m, 1H), 8,60 - 8,57 (m, 0,5H), 8,56 - 8,51 (m, 1H), 8,50 - 8,47 (m, 0,5H), 8,47 - 8,43 (m, 0,5H), 8,36 - 8,34 (m, 0,5H), 8,07 - 8,04 (m, 0,5H), 8,03 (s, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 0,5H), 7,52 (s, 0,5H), 7,51 (s, 0,5H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 4,93 - 4,87 (m, 1H), 4,00 (s, 1,5H), 3,84 (s, 1,5H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,56 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H) 135 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J= 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J= 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,09 - 7,99 (m, 4H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,68 (p, J= 7,1 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,45 (d, J= 7,0 Hz, 3H) 136 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,25 (dd,J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,67 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,46 (d, J= 7,0 Hz, 3H) 137 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,28 - 9,24 (m, 1,5H), 9,06 (d, J= 2,1 Hz, 0,5H), 8,93 (dd, J= 2,9, 1,8 Hz, 0,5H), 8,91 (dd, J= 3,0, 1,7 Hz, 0,5H), 8,76 (t, J= 2,0 Hz, 0,5H), 8,67 (t, J= 2,0 Hz, 0,5H), 8,55 (dd, J= 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (s, 0,5H), 7,31 (s, 0,5H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 1H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H) 138 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 89,20 (s, 1H), 8,94 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,88 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,80 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H)

Exemplul 139. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 5-Cloro-6-ciano-2-(]H-pirazol-4-j)l)nicotinat de metil

Un amestec degazat de 2,5-dicloro-6-cianonicotinat de metil (1,5 g, 6,5 mmol, Exemplul 26, Etapa 3), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i)-1H-pirazol-1-carboxilat de metil (3,8 g, 13 mmol, Aldrich), fluorură de cesiu (3,0 g, 19 mmol) şi clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) (0,27 g, 0,39 mmol) în apă (11,4 mL) şi 1,4-dioxan (29,6 mL) a fost încălzit la 80°C timp de 3 ore, apoi peste noapte la 70°C. Numai produsul deprotejat cu Boc a fost observat. După răcire la temperatura camerei, s-a adaugat NaHCO3 saturată, şi amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractul EtOAc a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-50% EtOAc în hexani). Randament: 1,4 g, 82%. LCMS calculat pentru C11H8ClN4O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 263,0; găsit: 263,1.

Etapa 2. {3-[({1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-alpiridin-6-il]etil]amino) carbonil]pirazolo[1, 5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil

Utilizând 5-cloro-6-ciano-2-(1H-pirazol-4-il)nicotinatul de metil, a fost urmat Exemplul 27, Etapele 2-9 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C24H25CIN9O3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 522,2; găsit: 522,1.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-,5-(1H-pirazol-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

A fost urmată metoda din Exemplul 27, Etapa 10, începând cu {3-[({1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamat de terţ-butil (10 mg, 0,019 mmol) pentru a da compusul din titlu. Randament: 8,5 mg. LCMS calculat pentru C19H17CIN90 monoizotopic (M+H)+: m/z = 422,1; găsit: 422,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, lH), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,98 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 140. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-11-[8-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[l,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

{3[({1-[8-cloro-5-1i-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}amino)carbonil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamatul de terţ-butil (12 mg, 0,023 mmol, Exemplul 139, Etapa 2) în DMF (0,20 mL) a fost tratat cu Cs2CO3 (15 mg, 0,046 mmol) şi Mel (0,10 mL ai unei soluţii stoc preparată din adăugarea a 0,16 mL Mel la 10 mL de DMF). Reacţia a fost agitată timp de 15 minute, apoi a fost diluată cu DCM, filtrată, şi concentrată. Reziduul a fost agitat cu TFA (0,1 mL) în DCM (0,7 mL) timp de 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2). Randament: 5,9 mg. LCMS calculat pentru C20H19ClN9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 436,1; găsit: 436,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J= 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 5,00 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,47 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 141. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 4-[5-cloro-6-ciano-3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]piperazin-1-carboxilat

Un amestec de 2,5-dicloro-6-cianonicotinat de metil (370 mg, 1,6 mmol, Exemplul 26, Etapa 3), piperazin-1-carboxilat de terţ-butil (300 mg, 2 mmol, Aldrich) şi CS2CO3 (1 g, 3 mmol) în acetonitril (3 mL) a fost încălzit la 70°C timp de 1 oră. După răcire, amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi apă. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-50% EtOAc în hexani). Randament: 0,45 g, 74%. LCMS calculat pentru C17H22CIN4O4 monoizotopic (M+H)+: m/z = 381,1; găsit 381,1.

Etapa 2. 4-[6-(aminometil)-5-cloro-3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]piperazin-1-carboxilat de terţ-butil

4-[5-cloro-6-ciano-3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]piperazin-1-carboxilat de terţ-butil (450 mg, 1,2 mmol) în metanol (10 mL) a fost tratat cu nichel Raney 2800 (200 (0,10 mL dintr-o suspensie în apă) şi agitat sub H2 la 20 psi timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 0,40 g, 90%. LCMS calculat pentru C17H26ClN4O4 monoizotopic (M+H)+: m/z = 385,2; găsit 385,1.

Etapa 3. 8-Cloro-5-piperazin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil

Acidul formic (3,5 mL) şi anhidrida acetică (0,90 mL) au fost agitate timp de 40 minute la temperatura camerei, apoi amestecul a fost adăugat în picătură la 0°C într-o soluţie de 4-[6-(aminometil)-5-cloro-3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]piperazin-1-carboxilat de terţ-butil (720 mg, 1,9 mmol) în DCM (10. mL). Amestecul a fost agitat timp de 50 minute la 0°C, apoi încălzit la temperatura camerei şi agitat peste noapte. Solvenţii au fost îndepărtaţi în vid şi reziduul a fost dizolvat în clorură de fosforil (6 mL, 60 mmol) şi încălzit la 75°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost turnat în gheaţă şi s-a adăugat NaHCO3 saturată pentru a neutraliza la pH = 7. Amestecul a fost extras cu DCM. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 0,22 g, 40%. LCMS calculat pentru C13H16CIN4O2monoizotopic (M+H)+: m/z = 295,1; găsit 295,0.

Etapa 4. 5-[4-(terţ-butoxicarbonil)piperazin-1-il]-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil

S-a adăugat di-terţ-butildicarbonat (380 mg, 1,7 mmol) la un amestec de 8-cloro-5-piperazin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil (220 mg, 0,75 mmol) şi NaHCO3 (380 mg, 4,5 mmol) în THF (9 mL) şi apă (6 mL). Reacţia a fost agitată peste noapte, apoi concentrată în vid. Reziduul a fost partiţionat între EtOAc şi apă. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 0,20 g, 70%. LCMS calculat pentru C18H24CIN404 monoizotopic (M+H)+: m/z = 395,1; găsit 395,2.

Etapa 5. 4-(6-acetil-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)piperazin-1-carboxilat de terţ-butil

Utilizând 5-[4-(terţ-butoxicarbonil)piperazin-1-il]-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilat de metil, au fost urmate Etapele 8-10 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C18H24ClN4O3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 379,2; găsit 379,2.

Etapa 6. Sare clorhidrat de 1-(8-cloro-5-piperazin-1-ilimidozo[1,5-a]piridin-6-il) etanonă

4,0 M acid clorhidric în dioxan (2 mL, 8 mmol) a fost adăugat la o soluţie de 4-(6-acetil-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)piperazin-1-caiboxilat de terţ-butil (70 mg, 0,2 mmol) în 1,4-dioxan (2 mL). Reacţia a fost agitată timp de 30 minute, şi volatilele au fost îndepărtate în vid. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 0,060 g, 100%. LCMS calculat pentru C13H6ClN4O monoizotopic (M+H)+: m/z = 279,1; găsit 279,2.

Etapa 7. 1-{8-Cloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă

S-a adăugat clorură de metansulfonil (11 µL, 0,14 mmol) la o soluţie sare clorhidrat de 1-(8-cloro-5-piperazin-1-ilimidazo[l,5-a]piridin-6-il)etanonă (30 mg, 0,1 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (80 µL, 0,5 mmol) în DCM (2 mL). Reacţia a fost agitată timp de 30 minute şi volatilele au fost îndepărtate în vid. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 0,030 g, 90%. LCMS calculat pentru C14H18CIN4O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 357,1; găsit 357,1.

Etapa 8. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-{8-cloro-5-[4-(metilsulfinil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etanonă (30. mg, 0,08 mmol), au fost urmate Etapele 11 şi 12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. Randament: 3,0 mg. LCMS calculat pentru C21H25CIN9O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 518,1; găsit 518,1. 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) δ 8,91 (dd, J= 6,7, 1,6 Hz, IH), 8,79 (s, IH), 8,56(dd,J= 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 7,63 (s, lH), 7,15 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,48 (p, J= 6,9 Hz, 1H), 3,59 - 3,26 (m, 8H), 2,99 (s, 3H), 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 142. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 5-Cloro-6-ciano-2-pirolidin-1-ilnicotinat de metil

Un amestec de 2,5-dicloro-6-cianonicotinat de metil (300 mg, 1 mmol, Exemplul 26, Etapa 3), pirolidină (90 mg, 1 mmol), şi CS2CO3 (800 mg, 2 mmol) în acetonitril (2 mL) a fost încălzit la 70°C timp de 1 oră. După răcire, amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi apă, şi stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 300 mg, 90%. LCMS calculat pentru C12H13CIN3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 266,1; găsit: 266,1.

Etapa 2. 1-(8-Cloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

Utilizând 5-cloro-6-ciano-2-pirolidin-1-ilnicotinatul de metil, au fost urmate Etapele 2 pȃnă la 7 din Exemplul 27 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C13H15CIN3O monoizotopic (M+H)+: m/z = 264,1; găsit: 264,1.

Etapa 3. 1-(8-Cloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamină (amestec racemic preparat)

Un amestec de 1-(8-cloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (80 mg, 0,3 mmol), acetat de amoniu (440 mg, 5,7 mmol), şi cianoborohidrură de sodiu (120 mg, 1,9 mmol) în metanol (12 mL) a fost încălzit la 65°C peste noapte într-un vas de reacţie etanşat. După răcire, s-au adăugat apă şi metanol şi amestecul a fost filtrat şi purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 8,0 mg, 10%. LCMS calculat pentru C13H18CIN4 monoizotopic (M+H)+: m/z = 265,1; găsit: 265,1.

Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-(8-cloro-5-pirolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamină (racemic) (6,0 mg, 0,02 mmol), a fost urmată metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 3,0 mg. LCMS calculat pentru C20H22CIN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 425,2; găsit: 425,3. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 9,20 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,98 (dd, J= 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,69 - 3,54 (m, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 2,25 - 2,16 (m, 4H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 143. 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-[8-Cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (amestec racemic preparat)

S-a adăugat tetraizopropoxid de titan (300 µL, 1 mmol) la 1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (50 mg, 0,2 mmol, preparat prin metoda din Exemplul 142, Etapele 1 şi 2, utilizând 4-metoxi piperidină în Etapa 1) în 2,0 M amoniac în etanol (800 µL, 2 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 65°C într-o fiolă etanşată peste noapte. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la 0°C şi s-a adăugat borohidrură de sodiu (9,6 mg, 0,26 mmol). După agitare timp de 1 oră, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de 1N NH4OH. Solidele formate au fost îndepărtate prin filtrare şi spălate cu acetonitril. Filtratul a fost evaporat la sec, reconstituit cu EtOAc, uscat utilizând MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 40 mg, 30%. LCMS calculat pentru C15H22CIN4O monoizotopic (M+H)+: m/z = 309,1; găsit: 309,1.

Etapa 2. {3-[({1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil] amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanamină (20 mg, 0,06 mmol), a fost urmată metoda din Exemplul 27, Etapa 9 pentru a da compusul din titlu. Produsul racemic a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS calculat pentru C27H34CIN8O4 monoizotopic (M+H)+: m/z = 569,2; găsit: 569,2.

Etapa 3. 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând {3-[({1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamat (racemic), a fost utilizată metoda din Exemplul 27, Etapa 10 pentru a da compusul din titlu. Produsul a fost purificat utilizând metoda cu pH = 10. Randament: 7 mg pentru cele două etape. LCMS calculat pentru CnHz6ClN8O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 469,2; găsit: 469,2. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,58 - 8,55 (m, 1H), 8,52 (s, 0,6H), 8,32 (s, 0,4H), 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (s, 0,4H), 7,03 - 6,99 (m, 1,6H), 6,42 (s, 2H), 5,53 - 5,44 (m, 0,6H), 5,45 - 5,35 (m, 0,4H), 3,55 - 3,09 (m, 8H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 2H), 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 1,2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 1,8H).

Exemplele 144-145.

Exemplele 144-145 din Tabelul 11 au fost preparate în conformitate cu metoda din Exemplul 143. Datele RMN pentru compuşii din Tabelul 11 sunt furnizate în Tabelul 11a.

Tabelul 11.

Nr. ex. Nume R= LCMS 144 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-metoxipirolidin-1-il) imidazo[1,5a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de diastereomeri preparaţi) Calculat pentru C21H24CIN8O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 455,2; găsit: 455,2 145 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-morfolin-4-ilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C20H22CIN802 monoizotopic (M+H)+: m/z = 441,2; găsit: 441,2

Tabelul 11a.

Nr. ex. 1H RMN 144 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,33 - 9,24 (m, 2H), 8,72 - 8,64 (m, 2H), 8,58 - 8,53 (m, 2H), 7,99 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 5,58 - 5,47 (m, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 3,81 - 3,39 (m, 8H), 3,47 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,39 - 2,12 (m, 4H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60 (d, J= 6,9 Hz, 3H) 145 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,91 (dd, J= 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,53 (p, J= 6,4 Hz, 1H), 3,99 - 3,68 (m, 4H), 3,55 - 3,38 (m, 2H), 3,33 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,26 - 3,09 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H)

Exemplul 146. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-hidroxipiperidin -1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

1,0 M tribromură de bor în DCM (188 µL, 0,188 mmol) a fost adăugat în porţii la o soluţie de {3-[({1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamat de terţ-butil (25 mg, 0,044 mmol, Exemplul 143, Etapa 2) în DCM (2 mL) la -78°C. Reacţia a fost încălzită la temperatura camerei şi a fost stinsă prin adăugarea de NaHCO3 saturată. Amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Îndepărtarea grupării de protecţie Boc a avut loc în condiţiile reacţiei. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2). Randament: 2 mg. LCMS calculat pentru C21H24ClN8O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 455,2; găsit: 455,2.

Exemplul 147. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[5-(4-bromopiperidin-1-il)-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Compusul din titlu a fost izolat ca produs secundar al reacţiei descrise în Exemplul 146. Randament: 3 mg. LCMS calculat pentru C21H23BrClN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 517,1; găsit: 517,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,94 - 8,90 (m, 1H), 8,72 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,67 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0,6H), 7,16 (s, 0,4H), 7,11 (s, 0,6H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 5,56 - 5,48 (m, 0,6H), 5,43 - 5,34 (m, 0,4H), 4,73 - 4,57 (m, 1H), 3,56 - 3,12 (m, 4H), 2,43 - 2,05 (m, 4H), 1,56 (d, J = 3,7 Hz, 1,2H), 1,54 (d, J= 3,4 Hz, 1,8H).

Exemplul 148.

Exemplul 148 din Tabelul 12 a fost preparat prin metoda din Exemplul 146, utilizând Exemplul 144 ca materie primă (deprotejare Boc).

Tabelul 12.

Nr. ex. Nume R= LCMS 148 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-hidroxipirolidin-1-il)imidazo [1,5-α]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de diastereomeri preparat) Calculat pentru C20H22CIN8O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 441,2; găsit: 441,1

Exemplul 149. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă

Un amestec de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (30,0 mg, 0,131 mmol, Exemplul 130, Etapa 7), 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dioxid (0,051 g, 0,17 mmol, 1:1 din masă cu TEA preparat cum s-a descris în WO 2014/009295) şi N,N-diizopropiletilanină (0,068 mL, 0,39 mmol) în MeCN (1,0 mL) a fost încălzit la 70°C timp de 1 oră. S-a adăugat suplimentar 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dioxid (0,051 g, 0,17 mmol) şi s-a continuat încălzirea timp de 16 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexani). Randament: 0,022 g, 49%. LCMS calculat pentru C13H16O3N4SCl monoizotopic (M+H)+: m/z = 343,1; găsit 343,0.

Etapa 2. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (amestec racemic preparat)

Un amestec de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (22 mg, 0,064 mmol) în 2,0 M NH3 în EtOH (3 mL, 6 mmol) a fost tratat cu tetraizopropoxid de titan (100 µL, 0,4 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 65°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat borohidrură de sodiu (7 mg, 0,2 mmol). Reacţia a fost agitată la 0°C timp de 1 oră. S-a adăugat suplimentar borohidrură de sodiu (4 mg, 1 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 4 ore. S-a adăugat o soluţie diluată de NH4OH (0,2 mL). Amestecul a fost filtrat printr-un filtru de seringă PTFE şi filtrul a fost clătit cu MeCN (10 mL). Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost partiţionat între EtOAc şi apă şi straturile au fost separate. Porţiunea apoasă a fost extrasă cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară şi s-a presupus randament teoretic. LCMS calculat pentru C13H19O2N5SCI monoizotopic (M+H)+: m/z = 344,1; găsit 344,0.

Etapa 3. {3-[({1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil]amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamat de terţ-butil (amestec racemic preparat)

S-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (30 µL, 0,2 mmol) la un amestec de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (22 mg, 0,064 mmol), acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (21 mg, 0,077 mmol, J&W Pharmlab) şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (36 mg, 0,096 mmol) în DMF (2,5 mL). După agitare timp de 1 oră, reacţia a fost diluată cu apă şi extrasă cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da produsul care a fost utilizat fără purificare suplimentară. S-a presupus randament teoretic. LCMS calculat pentru C25H31CIN9O5S monoizotopic (M+H)+: m/z = 604,2, găsit 604,3.

Etapa 4. 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

La {3-[({1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamatul de terţ-butil (0,039 g, 0,064 mmol) în DCM (2 mL) s-a adăugat TFA (2 mL). Soluţia a fost agitată timp de 1 oră. Volatilele au fost îndepărtate în vid. Reziduul a fost dizolvat în MeOH/H2O/MeCN şi purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2) pentru a da produsul ca sare trifluoroacetat. Randament: 30 mg. LCMS calculat pentru C20H23O3N9SCI monoizotopic (M+H)+: m/z = 504,1; găsit 504,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 0,5H), 9,34 (s, 0,5H), 8,69 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 1H), 7,98 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H), 7,37 (s, 0,5H), 7,35 (s, 0,5H), 6,98 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 5,63 (q, J= 7,0, 6,2 Hz, 0,5H), 5,54 (q, J= 7,1, 6,0 Hz, 0,5H), 4,14 - 3,32 (m, 8H), 1,65 (d, J= 3,6 Hz, 1,5H), 1,63 (d, J= 3,6 Hz, 1,5H).

Exemplele 150-153.

Exemplele 150-153 din Tabelul 13 au fost preparate prin metoda din Exemplul 149, utilizând amine disponibile comercial substiuite adecvat în Etapa 1. Datele RMN pentru compuşii reprezentativi din Tabelul 13 sunt furnizate în Tabelul 13a.

Tabelul 13.

Nr. ex. Nume R= LCMS 150 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S,5S) -3,5-dihidroxipiperidin-1-il] imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carboxamidă (izomer singur preparat prin separare de diastereomeri-maximul 2, al doilea care eluează în timpul HPLC preparativă/MS la pH = 2) Calculat pentru C21H24CIN8O3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 471,2; găsit: 471,1 151 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C21H24CIN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 503,1; găsit: 503,2 152 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3,S')-3-hidroxipiperidin-1-il]imidazo [1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de doi diastereomeri preparaţi) Calculat pentru C21H24ClN8O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 455,2; găsit: 455,2 153 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-cianopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C22H23CIN9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 464,2; găsit: 464,2

Tabelul 13a.

Nr. ex. 1H RMN 150 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) <59,00 (s, IH), 8,92 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, IH), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,59 (s, lH), 7,10 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,43 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,16 - 3,05 (m, 4H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 151 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,46 (s, 1H), 8,74 - 8,69 (m, 1H), 8,60 - 8,56 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,56 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,10 - 3,36 (m, 8H), 2,42 - 2,16 (m, 2H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,66 (d, J = 6,7 Hz, 1,5H)

Exemplul 154. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 4-[6-(l-Aminoetil)-8-cloroimidazo[1,5-α]piridin-5-il]-1-metilpiperazin-2-onă

Un amestec de 4-(6-acetil-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-1-metilpiperazin-2-onă (7,0 mg, 0,016 mmol, preparat ca în Exemplul 149, Etapa 1 utilizând 1-metilpiperazin-2-onă în loc de 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dioxid), acetat de amoniu (26 mg, 0,34 mmol) şi cianoborohidrură de sodiu (7,2 mg, 0,11 mmol) a fost încălzit la 70°C peste noapte. După răcire la temperatura camerei, s-a adăugat NaHCO3 (5 mL). Amestecul a fost apoi extras de două ori cu 10% iPrOH în DCM. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară, şi s-a presupus randament teoretic. LCMS calculat pentru C14H19ClN5O monoizotopic (M+H)+: m/z = 308,1; găsit: 308,1.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 4-[6-(1-aminoetil)-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il]-1-metilpiperazin-2 -onă, a fost urmată metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 4,0 mg. LCMS calculat pentru C21H23CIN9O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 468,2; găsit: 468,2. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,05 (s, 0,5H), 8,98 (s, 0,5H), 8,95 - 8,87 (m, 1H), 8,60 - 8,53 (m, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,79 (s, 0,5H), 7,76 (s, 0,5H), 7,24 (s, 0,5H), 7,23 (s, 0,5H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 5,49 - 5,33 (m, 1H), 4,34 - 3,39 (m, 6H), 2,98 (s, 3H), 1,55 (d, J= 6,5 Hz, 1,5H), 1,54 (d, J= 6,5 Hz, 1,5H).

Exemplele 155A-157.

Exemplele 155A-157 din Tabelul 14 au fost preparate prin metoda din Exemplul 154, utilizând amine preparate cum s-a descris în Tetrahedron Letters, 36(4), 549-52; 1995, sau derivate din acestea utilizând metode cunoscute unei persoane calificate în domeniu. Datele RMN pentru compuşii reprezentativi din Tabelul 14 sunt furnizate în Tabelul 14a.

Tabelul 14.

Nr. ex. Nume R= LCMS 155A Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R ,SR)-3,5-dihidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec de doi diastereomeri preparaţi) Calculat pentru C21H24CIN8O3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 471,2; găsit: 471,1 155B Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R, 5S)-3,5-dihidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de doi diastereomeri preparaţi) Calculat pentru C21H24CIN8O3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 471,2; găsit: 471,2 156 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R, 5R)-3-fluoro-5-hidroxipiperidin-1-il]imidazo [1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de doi diastereomeri preparaţi) Calculat pentru C21H23CIFN8O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 473,2; găsit: 473,1 157 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S, SR)-3-ciano-5-hidroxipiperidin-1-il]imidazo [1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de doi diastereomeri preparaţi) Calculat pentru C22H23CIN9O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 480,2; găsit: 480,1

Tabelul 14a.

Ex. nr. 1H RMN 156 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,90 - 9,72 (m, 0,5H), 9,29 - 9,13 (m, 0,5H), 8,71 - 8,65 (m, 1H), 8,57 - 8,5 1 (m, 1H), 7,41 (s, 0,5H), 7,39 (s, 0,5H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 5,51-5,41 (m, 1H), 5,18 - 5,07 (m, 0,5H), 5,06 - 4,97 (m, 0,5H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,88 - 3,21 (m, 4H), 2,50 - 1,69 (m, 2H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H)

Exemplul 158. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 5,8-Dicloro-N-metoxi-N,3-dimetilimidozo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă

La 6-(aminometil)-2,5-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamidă (700 mg, 3 mmol, din Exemplul 130, Etapa 4) şi N,N-diizopropiletilamină (1,2 mL, 6,6 mmol) în DMF (6,4 mL) s-a adăugat anhidridă acetică (380 µL, 4,0 mmol). După 30 minute, s-a adaugat soluţia saturată de NaHCO3 şi amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, apoi saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost agitat la temperatura camerei cu clorură de fosforil (7,1 mL, 76 mmol) timp de o oră. Clorura de fosforil a fost îndepărtată de pe evaporatorul rotativ şi s-a adăugat gheaţă zdrobită la flacon. S-a adăugat Na2CO3 solid pentru a obţine pH = 7. Amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 550 mg, 70%. LCMS calculat pentru C11H12CI2N3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 288,0; găsit 288,1.

Etapa 2. 1-(5, 8-Dicloro-3-metilimidazo[1, 5-a]piridin-6-il)etanonă

S-a adăugat 3,0 M metilclorură de magneziu în THF (4 mL, 10 mmol) la o soluţie de 5,8-dicloro-N-metoxi-N,3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă (1,1 g, 3,8 mmol) în THF (20 mL) la 0°C. După 2 ore, baia a fost îndepărtat şi amestecul a fost încălzit la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost rerăcit la 0°C şi s-a adăugat 3,0 M metilclorură de magneziu în THF (1,26 mL, 3,8 mmol). Baia de răcire a fost îndepărtată şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost rerăcit la 0°C şi s-a adăugat 1,0 N HCl (2 mL, 2 mmol). Amestecul a fost diluat cu apă şi extras cu EtOAc. Extractul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 0,80 g, 90%. LCMS calculat pentru C10H9Cl2N2O monoizotopic (M+H)+: m/z = 243,0; găsit 243,1.

Etapa 3. 1-(8-Cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-onă

1-(5,8-Dicloro-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (20 mg, 0,09 mmol), sare HCl de 1,4-tiazepan 1,1-dioxid (30 mg, 0,2 mmol, enamină) şi N,N-diizopropiletilamină (40 µL, 0,3 mmol) în MeCN (1 mL) au fost încălzite la 150°C la microunde timp de 3 ore. După răcire, amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi apă. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 25 mg, 80%. LCMS calculat pentru C15H19ClN3O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 356,1; găsit 356,1.

Etapa 4. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (amestec racemic preparat)

S-a adăugat tetraizopropoxid de titan (200 µL, 0,5 mmol) la un amestec de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (30 mg, 0,09 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (3 mL, 6 mmol). Reacţia a fost agitată la 65°C într-o eprubetă etanşată peste noapte. S-a adăugat borohidrură de sodiu (10 mg, 0,3 mmol) şi amestecul a fost agitat timp de 1 oră. S-a adăugat o soluţie de 1N hidroxid de amoniu şi s-a format un precipitat care a fost separat prin filtrare şi clătit cu acetonitril. Produsul brut obţinut prin evaporarea filtratului a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat pentru a da produsul care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 20 mg, 60%. LCMS calculat pentru C15H22ClN4O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 357,1; găsit 357,1.

Etapa 5. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Începând cu 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a] piridin-6-il]etanamină (racemic) (20 mg, 0,06 mmol), a fost utilizată metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a furniza compusul din titlu. Randament: 5 mg. LCMS calculat pentru C22H26ClN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 517,2; găsită 517,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 8,58 - 8,54 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (s, 0,4H), 7,33 (s, 0,6H), 6,98 (dd, J= 6,4, 4,7 Hz, 1H), 5,59 (q, J= 6,6 Hz, 0,4H), 5,51 (q, J= 7,0 Hz, 0,6H), 4,18 - 3,34 (m, 8H), 3,07 (s, 1,8H), 3,05 (s, 1,2H), 2,60 - 2,20 (m, 2H), 1,66 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

Exemplul 159. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

La sarea trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (0,023 g, 0,037 mmol, din Exemplul 149) şi bis(trifluorometansulfinat) de zinc (0,037 g, 0,11 mmol, Aldrich) în CHCl3 (0,6 mL) şi H2O (0,150 mL) la 0°C s-a adăugat hidroperoxid de terţ-butil (0,025 mL, 0,19 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat peste noapte. Reacţia a fost prelucrată prin partiţionare între EtOAc şi apă. Stratul apos a fost extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. DMF şi MeOH au fost utilizate pentru a reconstitui reziduul, care a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2). Randament: 2 mg. LCMS calculat pentru C21H22ClF3N9O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 572,1; găsit 572,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,68 (dd, J= 6,8, 1,4 Hz, 1H), 8,66 (s, 0,5H), 8,63 (s, 0,5H), 8,57 - 8,54 (m, 1H), 7,38 (s, 0,5H), 7,34 (s, 0,5H), 6,98 (dd, J = 6,8, 4,7 Hz, 1H), 5,70 (q, J = 6,8 Hz, 0,5H), 5,63 (q, J = 6,9 Hz, 0,5H), 4,17 - 3,34 (m, 8H), 1,63 (d, J = 7,4 Hz, 1,5H), 1,61 (d, J = 7,3 Hz, 1,5H).

Exemplul 160. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{(1S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec scalemic preparat)

Etapa 1. 1-(1,5,8-Tricloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

1-(5,8-Dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (0,300 g, 1,31 mmol, din Exemplul 130, Etapa 7) în DMF (10 mL) a fost tratată cu N-clorosuccinimidă (0,19 g, 1,4 mmol). Reacţia a fost agitată peste noapte. S-a adăugat o porţiune suplimentară de N-clorosuccinimidă (0,040 g, 0,29 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu trei porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-75% EtOAc/hexani). Randament: 0,24 g, 70%. LCMS calculat pentru C9H6ON2Cl3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 263,0; găsit 262,9.

Etapa 2. 1-[1,8-Dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă

Un amestec de 1-(1,5,8-tricloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (50,0 mg, 0,190 mmol), 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dioxid (0,074 g, 0,25 mmol, 1:1 din masă cu TEA, preparat cum s-a descris în WO2014/009295) şi N,N-diizopropiletilamină (0,10 mL, 0,57 mmol) în acetonitril (1,4 mL) a fost încălzit la 70°C timp de 2,5 ore. S-a adăugat suplimentare 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dioxid (0,074 g, 0,25 mmol) şi s-a continuat încălzirea timp de 2 ore. Reacţia a fost diluată cu apă şi extrasă cu trei porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost triturat cu MeOH pentru a da o pulbere galbenă. Randament: 0,055 g, 77%. LCMS calculat pentru C13H15O3N4SCl2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 377,0; găsit 377,0.

Etapa 3. Sare clorhidrat de (1S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (amestec scalemic preparat)

La o soluţie de 1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (27 mg, 0,072 mmol) şi (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (87 mg, 0,72 mmol, Aldrich) în 1,1 mL ciclopentil metil eter (CPME) s-a adăugat tetraizopropoxid de titan (0,063 mL, 0,21 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 6 ore. S-au adăugat suplimentar CPME (1,5 mL), (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (20 mg, 0,17 mmol) şi Ti(OiPr)4 (30 µL, 0,1 mmol) şi reacţia a fost încălzită peste noapte. S-a adăugat a treia porţiune de (S)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (20 mg, 0,17 mmol) şi de Ti(OiPr)4 (30 uL, 0,1 mmol) şi s-a continuat încălzirea timp de 6 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-au adăugat etanol (0,5 mL, 8 mmol) şi borohidrură de sodiu (15 mg, 0,40 mmol, pulbere, într-o porţie). După 15 minute, baia a fost îndepărtată şi amestecul de reacţie a fost încălzit rapid la temperatura ambiantă. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea în picătură de apă. Amestecul a fost diluat cu apă şi a fost extras cu trei porţii de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2) şi eluentul evaporat. Sulfinamida obţinută (0,020 g, 0,034 mmol) a fost dizolvată în MeOH (1,0 mL) şi tratată cu 4,0 M HCl în dioxan (1,0 mL, 4,0 mmol). După agitare timp de 45 minute, volatilele au fost îndepărtate în vid pentru a da produsul brut ca sare HCl, care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 16 mg. LCMS calculat pentru C13H18Cl2N5O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 378,1; găsit 378,1.

Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{(1S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec scalemic preparat)

S-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (20 µL, 0,1 mmol) la acidul 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (15 mg, 0,055 mmol, J&W Pharmlab) şi hexafluorofosfatul de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il) uroniu (24 mg, 0,063 mmol) în DMF (1 mL). După agitare timp de 10 minute, s-a adăugat în picătură (1S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo [1,5-a]piridin-6-il]etanamină (16 mg, 0,042 mmol) în DMF (1 mL). Reacţia a fost agitată timp de 1 oră. Reacţia a fost diluată cu apă şi extrasă cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. S-a adăugat acid trifluoroacetic (1 mL) la o soluţie de produs brut în DCM (1 mL). După agitare timp de 1 oră, volatilele au fost îndepărtate în vid şi produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2). Randament: 6 mg. LCMS calculat pentru C20H22O3N9SCl2 (M+H)+: m/z = 538,1; găsit 538,0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 0,5H), 8,42 (s, 0,5H), 7,04 (s, 0,5H), 6,99 (s, 0,5H), 6,97 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,68 (q, J = 6,9 Hz, 0,5H), 5,60 (q, J = 6,9 Hz, 0,5H), 4,04 - 3,32 (m, 8H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 1,5H), 1,58 (d, J= 7,3 Hz, 1,5H).

Exemplul 161.

Exemplul 161 din Tabelul 15 au fost preparate prin metoda din Exemplul 160, utilizând o amină substituită adecvat în Etapa 2. Datele RMN pentru compusul din Tabelul 15 sunt prevăzute în Tabelul 15a.

Tabelul 15.

Nr. ex. Nume R= LCMS 161 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{(1S)-1-[1,8-dicloro-5-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec scalemic preparat) Calculat pentru C21H22Cl2N9O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 502,1; găsit: 502,1

Tabelul 15a.

Ex. nr. 1H RMN 161 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 - 8,65 (m, 1H), 8,54 (m, J = 3,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 0,5H), 8,43 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 6,99 (s, 0,5H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 5,58 - 5,50 (m, 1H), 3,71 - 3,32 (m, 6H), 2,96 - 2,78 (m, 2H), 1,58 (d, J= 6,9 Hz, 3H)

Exemplul 162. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă

Un amestec de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (30 mg, 0,1 mmol, Exemplul 130, Etapa 7), N,N-diizopropiletilamină (70 µL, 0,4 mmol) şi tiomorfolin 1,1-dioxid (40 mg, 0,3 mmol, TCI) în MeCN (1 mL) a fost încălzit la microunde până la 150°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc şi apă şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 30 mg, 70%. LCMS calculat pentru C13H15ClN3O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 328,0; găsit 328,1.

Etapa 2. 1-[1,8-Dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanonă

S-a adăugat N-clorosuccinimidă (18 mg, 0,13 mmol) la 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (40 mg, 0,1 mmol) în DMF (1 mL). Reacţia a fost încălzită până la 70°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, reacţia a fost diluată cu EtOAc şi apă, şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 30 mg, 80%. LCMS calculat pentru C13H14Cl2N3O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 362,0; găsit 362,1.

Etapa 3. 1-[1,8-Dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanamină (amestec racemic preparat)

S-a adăugat tetraizopropoxid de titan (100 µL, 0,4 mmol) la un amestec de 1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (20 mg, 0,06 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (3 mL, 5 mmol). Reacţia a fost agitată la 65°C într-un vas etanşat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat borohidrură de sodiu (7 mg, 0,2 mmol). Când a fost completă, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de 1N soluţie de NH4OH. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi solidul a fost spălat cu MeCN. Filtratul a fost concentrat în vid şi reziduul a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat pentru a da produsul care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 20 mg, 90%. LCMS calculat pentru C13H17Cl2N4O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 363,0; găsit 363,1.

Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

S-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (30 µL, 0,2 mmol) la un amestec de 1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamină (20 mg, 0,06 mmol), acid 2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilic (20 mg, 0,07 mmol), şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il) uroniu (34 mg, 0,090 mmol) în DMF (2 mL). După agitare timp de 1 oră, reacţia a fost diluată cu apă şi extrasă cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost dizolvat în DCM (1 mL) şi s-a adăugat TFA (1 mL). Reacţia a fost agitată timp de 1 oră şi volatilele au fost îndepărtate în vid. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2). Randament: 5 mg. LCMS calculat pentru C20H21Cl2N8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z =523,1; găsit 523,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,30 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 4,07 - 3,19 (m, 8H), 1,55 (d, J= 6,9 Hz, 3H).

Exemplul 163. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[1,8-dicloro-5-(4-cianopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Compusul din titlu a fost preparat prin metoda din Exemplul 162, substituind piperidin-4-carbonitrilul (29 mg, 0,26 mmol, Aldrich) cu amină şi Cs2CO3 (100 mg, 0,4 mmol) pentru baza din Etapa 1 şi efectuȃnd reacţia din Etapa 1 la 70°C la microunde timp de 1 oră. LCMS calculat pentru C22H22Cl2N9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 498,1; găsit 498,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,94 - 8,87 (m, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 1H), 8,47 (s, 0,5H), 8,42 (s, 0,5H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,42 (br s, 2H), 5,45 - 5,37 (m, 0,5H), 5,32 - 5,24 (m, 0,5H), 3,59 - 2,96 (m, 5H), 2,20 - 1,85 (m, 4H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 164. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-1-ciano-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1-iodoimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă

La o soluţie de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (200 mg, 0,6 mmol, Exemplul 162, Etapa 1) în DMF (1,6 mL) s-a adăugat N-iodosuccinimidă (151 mg, 0,671 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 1 oră. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de soluţie saturată de NaHCO3. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras cu EtOAc. Extractul a fost spălat cu apă, urmat de saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 300 mg, 100%. LCMS calculat pentru C13H14ClIN3O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 453,9; găsit 453,9.

Etapa 2. 6-Acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilat de metil

La un amestec de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1-iodoimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (300 mg, 0,7 mmol) în MeOH (8 mL) şi DMF (5 mL) s-a adăugat trietilamină (0,24 mL, 1,7 mmol) şi amestecul a fost degazat cu un curent de azot timp de 5 minute. S-a adăugat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan (1:1) (60 mg, 0,07 mmol). Soluţia a fost saturată cu monoxid de carbon prin barbotarea gazului prin subsuprafaţa de reacţie utilizând un balon de CO. Flaconul a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore sub o atmosferă de CO furnizată de către balon. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi agitată peste noapte. Amestecul a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul apos a fost extras cu o porţiune suplimentară de EtOAc. Extractele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 0,18 g, 70%. LCMS calculat pentru C15H17ClN3O5S monoizotopic (M+H)+: m/z = 386,1; găsit 386,1.

Etapa 3. Acid 6-acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilic

La 6-acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilatul de metil (200 mg, 0,5 mmol) în MeOH (10 mL) şi THF (10 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu (50 mg, 2 mmol) în apă (3 mL). După agitare timp de 1 oră, s-a adăugat suplimentar hidroxid de litiu (25 mg, 1,0 mmol) în apă (2 mL) şi reacţia a fost agitată timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat în vid la jumătate din volumul original. S-a adăugat apoi apă şi amestecul apos bazic a fost spălat cu EtOAc pentru a îndepărta impurităţile. Stratul apos a fost apoi acidulat la pH = 4 prin adăugare de 1N HCl. Amestecul apos acidulat a fost extras o dată cu EtOAc, şi de trei ori cu 5% iPrOH în DCM pentru a obţine produsul dorit. Extractele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 60 mg, 30%. LCMS calculat pentru C14H15ClN3O5S monoizotopic (M+H)+: m/z = 372,0; găsit 372,1.

Etapa 4. 6-Acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxamidă

La un amestec de acid 6-acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilic (60 mg, 0,2 mmol), clorură de amoniu (20 mg, 0,3 mmol) şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (100 mg, 0,3 mmol) în DMF (3 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (100 µL, 0,6 mmol). După agitare peste noapte, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu apă. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-5% MeOH/DCM). Randament: 50 mg, 80%. LCMS calculat pentru C14H16ClN4O4S monoizotopic (M+H)+: m/z = 371,1; găsit 371,2.

Etapa 5. 6-Acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril

Un amestec de 6-acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxamidă (50 mg, 0,1 mmol) şi TEA (200 µL, 1 mmol) în DCM (2 mL) la 0°C a fost tratat cu triclorură de cloroacetil (60 µL, 0,5 mmol). După 15 minute, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de soluţie saturată de NaHCO3 şi extrasă cu DCM. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 15 mg, 30%. LCMS calculat pentru C14H14ClN4O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 353,0; găsit 353,1.

Etapa 6. 6-(1-Aminoetil)-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a] piridin-1-carbonitril (amestec racemic preparat)

S-a adăugat tetraizopropoxid de titan (40 µL, 0,1 mmol) la 6-acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril (15 mg, 0,042 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (2 mL, 4 mmol). Reacţia a fost încălzită până la 65°C într-un vas de reacţie etanşat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-a adaugat borohidrură de sodiu (5 mg, 0,1 mmol). După 1 oră, s-a adăugat o porţiune suplimentară de NaBH4 şi reacţia a fost agitată timp de o altă oră. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de 1N NH4OH, şi solidele formate au fost îndepărtate prin filtrare şi spălate cu acetonitril. Reziduul obţinut prin evaporarea solventului din filtrat a fost apoi partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 10 mg, 67%. LCMS calculat pentru C14H17ClN5O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 354,1; găsit 354,1.

Etapa 7. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-1-ciano-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 6-(1-aminoetil)-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a] piridin-1-carbonitril (10 mg, 0,03 mmol), a fost urmaţă metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 2 mg. LCMS calculat pentru C21H21ClN9O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 514,1; găsit 514,1. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,34 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 3H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 165. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

Etapa 1. 6-Acetil-8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin -1-carbonitril (amestec racemic preparat)

1-[8-Cloro-1-iodo-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etanona a fost preparată din 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (Exemplul 130, Etapa 7) şi 2-metiltiomorfolină 1,1-dioxid (Enamină) prin metoda din Exemplul 162, Etapa 1 urmată de iodinare cum s-a descris în Exemplul 164, Etapa 1. Un amestec de 1-[8-cloro-1-iodo-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanonă (0,050 g, 0,107 mmol) şi cianură de cupru(I) (0,029 g, 0,321 mmol) în DMF (2 mL) a fost încălzit la 130°C la microunde timp de 80 minute. După răcire, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu DCM (2x). Extractele organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 20 mg, 51%. LCMS calculat pentru C15H16ClN4O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 367,1; găsit 367,1.

Etapa 2. Sare HCl de 6-(1-aminoetil)-8-cloro-5-)2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino) imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

S-a adăugat izopropoxid de titan(IV) (0,073 mL, 0,245 mmol) la un amestec de 6-acetil-8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril (0,030 g, 0,082 mmol) şi 2-metilpropan-2-sulfinamidă racemică (0,099 g, 0,818 mmol) în ciclopentil metil eter (1,90 mL). Amestecul a fost încălzit peste noapte la 100°C într-o fiolă etanşată. După răcire, amestecul a fost diluat cu EtOH (1 mL) şi tratat cu borohidrură de sodiu (9,3 mg, 0,25 mmol). După agitare timp de 1 oră, amestecul de reacţie a fost turnat în saramură, şi solidele au fost separate prin filtrare. Solidele au fost spălate cu EtOAc. Straturile de filtrat au fost separate, şi stratul organic a fost uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS calculat pentru C19H27ClN5O3S2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 472,1; găsit 472,1. S-a adaugat 4N HCl în dioxan (2 mL) la N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil-2-metilpropan-2-sulfinamidă. Amestecul a fost agitat timp de 1 oră şi volatilele au fost îndepărtate în vid pentru a da produsul ca sare HCl. Randament: 26 mg, 79%. LCMS calculat pentru C15H19ClN5O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 368,1; găsit 368,1.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

Utilizând sare HCl de 6-(1-aminoetil)-8-cloro-5-)2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino) imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril (15 mg, 0,037 mmol), a fost urmat Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 4 mg. LCMS calculat pentru C22H23ClN9O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 528,1; găsit 528,1.

Exemplul 166. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-tiomorfolin-4-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă

Un amestec de 5,8-dicloro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă (0,20 g, 0,73 mmol, Exemplul 130, Etapa 6), tiomorfolină (0,28 mL, 2,9 mmol, Aldrich) şi N,N-diizopropiletilamină (0,45 mL, 2,6 mmol) în acetonitril (7 mL) a fost încălzit la 120°C la microunde timp de 1,5 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-50% EtOAc/hexani). Randament: 0,23 g, 92%. LCMS calculat pentru C14H18ClN4O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 341,1; găsit 341,0.

Etapa 2. 8-Cloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă

La 8-cloro-N-metoxi-N-metil-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă (0,18 g, 0,53 mmol) în THF (12 mL) la -78°C s-a adăugat 1,0 M hidrură de diizobutilaluminiu în hexani (2,1 mL, 2,1 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 1,5 ore la -78°C, şi s-a adăugat suplimentar 1,0 M hidrură de diizobutilaluminiu în hexani (2,1 mL, 2,1 mmol) şi reacţia a continuat timp de 2 ore. Reacţia a fost apoi stinsă la -78°C prin adaugarea în picătură de MeOH. S-a adăugat soluţie de sare Rochelle saturată şi amestecul a fost agitat timp de 30 minute la temperatura camerei. Amestecul a fost apoi extras cu EtOAc. Extractul a fost uscat pe Na2SO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-50% EtOAc în hexani). Randament: 0,091 g, 49%. LCMS calculat pentru C12H13ClN3OS monoizotopic (M+H)+: m/z = 282,0; găsit 282,1.

Etapa 3. 8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă

8-Cloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehida (91 mg, 0,26 mmol) în acetat de etil (7 mL) a fost tratată cu acid m-cloroperbenzoic (89 mg, 0,52 mmol). După agitare timp de 1 oră, solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul brut a fost dizolvat într-un amestec de MeCN şi MeOH şi purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 34 mg, 42%. LCMS calculat pentru C12H13ClN3O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 314,0; găsit 314,0.

Etapa 4. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] metanamină

S-a adăugat tetraizopropoxid de titan (30 µL, 0,1 mmol) la un amestec de 8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (8,0 mg, 0,025 mmol) în 2,0M amoniac în etanol (1 mL, 2 mmol). Reacţia a fost agitată la 65°C într-un vas de reacţie etanşat timp de 70 minute. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, şi s-a adăugat borohidrură de sodiu (3 mg, 0,08 mmol) şi reacţia a fost agitată la 0°C timp de 30 minute. O cantitate mică de soluţie 1N NH4OH a fost adăugată,urmată de acetonitril (5 mL). Precipitatul solid a fost îndepărtat prin filtrare şi spălat cu acetonitril. Filtratul a fost concentrat pentru a da produsul brut ca solid care a fost suspendat în 10% IPA în DCM (50 mL). Solidul produs a fost obţinut prin filtrare. Randament: 7,9 mg, 98%. LCMS calculat pentru C12H16ClN4O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 315,1; găsit 315,0.

Etapa 5. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Utilizând 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] metanamină (7,9 mg, 0,025 mmol), a fost urmată procedura din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 5,1 mg. LCMS calculat pentru C19H20ClN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 475,1; găsit 475,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,09 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 - 3,67 (m, 4H), 3,67 - 3,53 (m, 2H), 3,40 - 3,28 (m, 2H).

Exemplul 167. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo [1,5-a]piridin-6-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Un amestec de 5,8-dicloro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă (150 mg, 0,547 mmol, Exemplul 130, Etapa 6), sare HCl de 2-metiltiomorfolină 1,1-dioxid (203 mg, 1,09 mmol, enamină) şi N,N-diizopropiletilamină (0,191 mL, 1,094 mmol) în acetonitril (3,0 mL) a fost încălzit la microunde până la 170°C timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid şi produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-80-100% EtOAc în hexani). Randament: 91 mg, 43%. LCMS calculat pentru C15H20ClN4O4S monoizotopic (M+H)+: m/z = 387,1; găsit 387,1.

Etapa 2. 8-Cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (amestec racemic preparat)

8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-6-carboxamida (20 mg, 0,052 mmol) în THF (1,0 mL) la -78°C a fost tratată cu DIBAL-H (1,0 M în hexani, 0,310 mL, 0,310 mmol). După 50 minute la -78°C, reacţia a fost stinsă prin adăugarea în picătură de apă şi s-a adăugat un gram de sare Rochelle. Reacţia a fost încălzită la temperatura camerei şi s-a adăugat DCM (5 mL). Amestecul a fost agitat timp de 30 minute şi a fost uscat prin adăugarea de MgSO4 anhidru. S-a adăugat acetonitril (5 mL) şi amestecul a fost filtrat prin Celite®. Filtratul a fost concentrat pentru a da produsul care a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 13,3 mg, 78%. LCMS calculat pentru C13H15ClN3O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 328,0; găsit 328,1.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (13 mg, 0,040 mmol), a fost urmat Exemplul 166, Etapele 4 şi 5 pentru a da compusul din titlu. Randament: 4,8 mg. LCMS calculat pentru C20H22ClN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 489,1; găsit 489,2.

Exemplul 168.

Exemplul 168 din Tabelul 16 a fost preparat prin metoda din Exemplul 167. Datele RMN ale compusului din Tabelul 16 sunt prevăzute în Tabelul 16a.

Tabelul 16.

Nr. ex. Nume R= LCMS 168 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino) imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C21H24ClN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 503,1; găsit: 503,1

Tabelul 16a.

Ex. nr. 1H RMN 168 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,00 - 8,83 (m, 1H), 8,50 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 14,9, 6,2 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 14,9, 5,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 1H), 3,81 - 3,62 (m, 3H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 3,41 - 3,28 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,35 (s, 3H)

Exemplul 169. sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((1,8-dicloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo1[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1,8-Dicloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (amestec racemic preparat)

8-Cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehida (27mg, 0,082 mmol, Exemplul 167, Etapa 2) în DMF (1,0 mL) a fost tratată cu N-clorosuccinimidă (12. mg, 0,091 mmol) la 60°C timp de 20 minute. După răcire la temperatura camerei, s-a adăugată apă şi soluţia a fost făcută bazică prin adăugarea de soluţie saturată de NaHCO3 (1 mL). S-a adăugat NaCl solid şi s-a agitat timp de 10 minute. Precipitatul produs, un solid galben, a fost izolat prin filtrare. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. Randament: 14 mg, 47%. LCMS calculat pentru C13H14Cl2N3O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 362,0; găsit 362,0.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((1,8-dicloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1,8-dicloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (racemic) (20 mg, 0,039 mmol), a fost urmat Exemplul 166, Etapele 4 şi 5 pentru a da compusul din titlu. Randament: 6,3 mg. LCMS calculat pentru C20H21Cl2N8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 523,1; găsit 523,0.

Exemplul 170.

Exemplul 170 din Tabelul 17 a fost preparat prin metoda din Exemplul 169. Datele RMN ale compusului din Tabelul 17 sunt prezentate în Tabelul 17a.

Tabelul 17.

Nr. ex. Nume R= LCMS 170 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((1,8-dicloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă Calculat pentru C21H23Cl2N8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 537,1; găsit: 537,1

Tabelul 17a.

Ex. nr. 1H RMN 170 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,95 - 8,87 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 - 8,45 (m, 1H), 8,25 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,01 - 6,98 (m, 1H), 6,52 (br s, 2H), 4,63 (dd, J= 14,9, 6,3 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 15,0, 5,7 Hz, 1H), 4,04 - 3,94 (m, 1H), 3,79 - 3,46 (m, 5H), 1,52 (s, 3H), 1,31 (s, 3H)

Exemplul 171. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-5-(pirolidin-1-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă

La 5,8-dicloro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă (50 mg, 0,182 mmol, Exemplul 130, Etapa 6) şi carbonat de cesiu (178 mg, 0,547 mmol) în acetonitril (5 mL) s-a adăugat pirolidin (14,27 mg, 0,201 mmol). Reacţia a fost încălzită până la 70°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 45 mg, 80%. LCMS calculat pentru C14H18ClN4O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 309,1; găsit 309,1.

Etapa 2. 8-Cloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă

La 8-cloro-N-metoxi-N-metil-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamidă (45 mg, 0,146 mmol) în THF (1,0 mL) la -78°C s-a adăugat DIBAL-H (1,0M în hexani, 0,874 mL, 0,874 mmol). După agitare timp de 50 minute la -78°C, reacţia a fost stinsă prin adăugarea în picătură de apă şi s-a adăugat un gram de sare Rochelle. Baia de răcire a fost îndepărtată şi s-a adăugat DCM (5 mL). Amestecul a fost agitat timp de 30 minute, şi s-a adăugat MgSO4 anhidru. Amestecul a fost diluat cu acetonitril (5 mL) şi filtrat prin Celite®. Filtratul a fost concentrat şi produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. S-a presupus randament teoretic. LCMS calculat pentru C12H13ClN3O monoizotopic (M+H)+: m/z = 250,1; găsit 250,1.

Etapa 3. (8-Cloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamină

S-a adăugat izopropoxid de titan(IV) (0,213 mL, 0,721 mmol) la o soluţie de 8-cloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (0,036 g, 0,146 mmol) în 2,0 M amoniac în etanol (2 mL, 4,00 mmol). Amestecul a fost încălzit la 65°C într-o fiolă etanşată timp de 40 minute. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat borohidrură de sodiu (0,020 g, 0,541 mmol). După 30 minute la 0°C, reacţia a fost stinsă prin adăugarea de 1N soluţie de NH4OH. S-a adăugat acetonitril (5 mL) şi solidele au fost îndepărtate prin filtrare. Produsul (conţinut în filtrat) a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 20 mg, 48%. LCMS calculat pentru C12H16ClN4 monoizotopic (M+H)+: m/z = 251,1; găsit 251,1.

Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Utilizând (8-cloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamină (20 mg, 0,07 mmol), a fost utilizată metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da produsul din titlu. Randament: 5 mg. LCMS calculat pentru C19H20ClN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 411,1; găsit 411,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,08 (t, J = 6,2 Hz, 4H).

Exemplul 172. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((1,8-dicloro-5-(pirolidin-1-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 1,8-Dicloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă

Un amestec de 8-cloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (0,050 g, 0,200 mmol, Exemplul 171, Etapa 2) în DMF (3 mL) a fost tratat cu N-clorosuccinimidă (0,027 g, 0,200 mmol) la 60°C timp de 3 ore. După răcire, amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Extractul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 40 mg, 70%. LCMS calculat pentru C12H12Cl2N3O monoizotopic (M+H)+: m/z = 284,0; găsit 284,1.

Etapa 2. N-((1,8-Dicloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamidă

S-a adăugat izopropoxid de titan(IV) (0,063 mL, 0,211 mmol) la un amestec de 1,8-dicloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (0,020 g, 0,070 mmol) şi 2-metilpropan-2-sulfinamidă (racemică) (0,085 g, 0,704 mmol) în ciclopentil metil eter (3 mL) şi reacţia a fost încălzită până la 60°C timp de 1 oră într-o fiolă etanşată. După răcire la temperatura camerei, s-au adăugat etanol (1,0 mL) şi borohidrură de sodiu (8,0 mg, 0,21 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 30 minute. Amestecul de reacţie a fost turnat în soluţie saturată de NaCl şi amestecul a fost apoi filtrat. Filtrul a fost spălat cu EtOAc. Straturile de filtrat au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EtOAc. Soluţiile organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 20. mg, 73%. LCMS calculat pentru C16H23Cl2N4OS monoizotopic (M+H)+: m/z = 389,1; găsit 389,1.

Etapa 3. Sare Hcl de (1,8-Dicloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) metanamină

S-a adăugat 4N HCl în dioxan (1 mL, 4,0 mmol) la un amestec de N-((1,8-dicloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (30 mg, 0,077 mmol) în MeOH (1 mL). După 1 oră, solvenţii au fost îndepărtaţi în vid şi reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 20 mg, randament 81%. LCMS calculat pentru C12H15Cl2N4 monoizotopic (M+H)+: m/z = 285,1; găsit 285,1.

Utilizând sare HCl de (1,8-dicloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) metanamină (20 mg, 0,06 mmol), a fost urmat Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 10 mg. LCMS calculat pentru C19H19Cl2N8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 445,1; găsit 445,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,93 - 8,86 (m, 1H), 8,52 - 8,42 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,1, 4,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,50 - 3,18 (m, 4H), 2,12 - 1,94 (m, 4H).

Exemplul 173. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Etapa 1. 8-Cloro-1-iodo-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă

Un amestec de 8-cloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (0,050 g, 0,200 mmol, din Exemplul 171, Etapa 2) şi N-iodosuccinimidă (0,050 g, 0,220 mmol) în DMF (3 mL) a fost agitat timp de 3 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat, şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 50. mg, 67%. LCMS calculat pentru C12H12ClIN3O monoizotopic (M+H)+: m/z = 376,0; găsit 376,0.

Etapa 2. 8-Cloro-6-formil-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril

Un amestec de 8-cloro-1-iodo-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (0,050 g, 0,13 mmol) şi cianură de cupru(I) (0,036 g, 0,399 mmol) în DMF (2 mL) a fost încălzit la 130°C la microunde timp de 80 minute. După răcire, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu DCM de două ori. Extractele organice combinate au fost uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS calculat pentru C13H12ClN4O monoizotopic (M+H)+: m/z = 275,1; găsit 275,1.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(pirolidin-1-il) imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă

Începând cu 8-cloro-6-formil-5 -(pirolidin-1 -il)imidazo [1,5-a]piridin-1-carbonitril (0,02 g, 0,073 mmol), au fost urmate Etapele 2 până la 4 din Exemplul 172 pentru a da compusul din titlu. Randament: 5 mg. LCMS calculat pentru C20H19ClN9O monoizotopic (M+H)+: m/z = 436,1; găsit 436,1.

Exemplul 174. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 8-Cloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-1-carbonitril (amestec racemic preparat)

Utilizând 8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (racemic, Exemplul 167, Etapa 2), au fost urmate Etapele 1 şi 2 din Exemplul 173 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C14H14ClN4O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 353,0; găsit 353,0.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 8-cloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-1-carbonitril (28 mg, 0,079 mmol), au fost urmate Etapele 2 până la 4 din Exemplul 172 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C21H21ClN9O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 514,1; găsit 514,2.

Exemplul 175. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

Etapa 1. N-((8-Cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (amestec de diastereomeri preparaţi)

La un amestec de 8-cloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino) imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril (28 mg, 0,079 mmol, Exemplul 174, Etapa 1) şi 2-metilpropan-2-sulfinamidă (19,24 mg, 0,159 mmol, racemic) în THF (2,0 mL) s-a adăugat izopropoxid de titan(IV) (0,070 mL, 0,24 mmol). Amestecul a fost agitat la 70°C într-o fiolă etanşată timp de 50 minute. Amestecul a fost răcit la 0°C şi a fost tratat cu apă (0,50 mL). Amestecul a fost apoi diluat cu 5 mL la fiecare dintre acetonitril şi EtOAc. După agitare timp de 10 minute, s-a adăugat Na2SO4. Amestecul a fost agitat timp de 5 minute şi a fost filtrat prin Celite®. Filtrul ajutător a fost spălat cu EtOAc suplimentar şi filtratul a fost concentrat pentru a da produsul brut. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc în hexani). Randament: 32 mg, 88%. LCMS calculat pentru C18H23ClN5O3S2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 456,1; găsit 456,0.

Etapa 2. 6-(1-Aminopropil)-8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo [1,5-a]piridin-1-carbonitril (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

N-((8-Cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamide (20 mg, 0,044 mmol) în THF (2,0 mL) la 0°C a fost tratat cu etilclorură de magneziu (2,0 M în eter, 0,175 mL, 0,351 mmol). Baia de răcire a fost îndepărtată şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 10 minute la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost apoi rerăcit la 0°C şi s-a adăugat MeOH (0,5 mL). A fost introdus 4,0 M HCl în dioxan (0,44 mL, 1,8 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 30 minute. Solventul a fost îndepărtat în vid şi produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 12,6 mg, 75%. LCMS calculat pentru C16H21ClN5O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 382,1; găsit 382,1.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

Utilizând 6-(1-aminopropil)-8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo [1,5-a]piridin-1-carbonitril (amestec de diastereomeri) (12,6 mg, 0,033 mmol), a fost urmată metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 13,7 mg. LCMS calculat pentru C23H25ClN9O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 542,1, găsit 542,2.

Exemplul 176.

Exemplul 176 din Tabelul 18 a fost preparat prin metoda din Exemplul 175, utilizând bromură de ciclopropilmagneziu în Etapa 2.

Tabelul 18.

Nr. ex. Nume R= LCMS 176 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo [1,5-a]piridin-6-il)(ciclopropil)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de patru diastereomeri preparaţi) Calculat pentru C24H25ClN9O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 554,1; găsit: 554,1

Exemplul 177. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

Etapa 1. 6-(1-Amino-2,2,2-trifluoroetil)-8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

La N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (22 mg, 0,048 mmol, Exemplul 175, Etapa 1) şi fluorură de tetrametilamoniu (5,39 mg, 0,058 mmol, Aldrich) în DMF (1,0 mL) la 0°C s-a adăugat trimetil(trifluorometil)silan (0,018 mL, 0,121 mmol, Aldrich). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore. S-a adăugat suplimentar trimetil(trifluorometil)silan (23 mg, 0,18 mmol) în porţii şi s-a agitat reacţia timp de 1 oră şi 20 minute suplimentare la 0°C. S-a adăugat soluţie saturată de NH4Cl şi amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate. Reziduul a fost dizolvat în MeOH (1,0 mL), răcit la 0°C şi s-a adăugat 4,0 M HCl în dioxan (0,36 mL, 1,4 mmol). După 15 minute, volatilele au fost îndepărtate în vid. Reziduul a fost dizolvat în MeOH şi s-a adăugat trietilamină pentru a neutraliza. Volatilele au fost din nou îndepărtate în vid. Produsul a fost apoi purificat prin cromatografie rapidă (0-5% MeOH în DCM).Randament: 5,7 mg, 28%. LCMS calculat pentru C15H16ClF3N5O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 422,1; găsit 422,1.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec de patru diastereomeri preparaţi)

Utilizând 6-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitril (5,7 mg, 0,014 mmol), a fost urmată metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 3,8 mg. LCMS calculat pentru C22H20ClF3N9O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 582,1; găsit 582,1.

Exemplul 178. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-(8-Cloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)butan-1-onă

2,0 M Propilclorură de magneziu în dietil eter (0,14 mL, 0,29 mmol) a fost adăugată la o soluţie de 8-cloro-N-metoxi-N-metil-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a] piridin-6-carboxamidă (33 mg, 0,097 mmol, Exemplul 166, Etapa 1) în THF la 0°C. Reacţia a fost agitată timp de o oră la 0°C şi apoi lăsată să se agite cu încălzire la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost rerăcită la 0°C şi stinsă prin adăugarea de 1,0 M HCl (0,3 mL). Soluţia a fost agitată timp de 15 minute. S-a adăugat NaHCO3 saturată pentru a asigura bazicitatea, şi amestecul a fost extras cu EtOAc de trei ori. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-50% EtOAc în hexani). Randament: 12 mg, 38%. LCMS calculat pentru C15H19ClN3OS monoizotopic (M+H)+: m/z = 324,1; găsit 324,1.

Etapa 2. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-onă

1-(8-Cloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)butan-1-ona (11 mg, 0,035 mmol) în acetat de etil (1 mL) a fost tratată cu acid m-cloroperbenzoic (18 mg, 0,11 mmol). Reacţia a fost agitată timp de 1 oră şi solventul a fost îndepărtat în vid. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10) şi eluentul evaporat. Randament: 6,0 mg, 48%. LCMS calculat pentru C15H19ClN3O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 356,1, găsit 356,1.

Etapa 3. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-amină (amestec racemic preparat)

Cianoborohidrura de sodiu (7,6 mg, 0,12 mmol) a fost adăugată la un amestec de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-onă (6,0 mg, 0,017 mmol) şi acetat de amoniu (28 mg, 0,36 mmol) în MeOH (0,75 mL). Amestecul a fost etanşat şi încălzit la 70°C timp de 2 zile. S-au adăugat suplimentar acetat de amoniu (28 mg, 0,36 mmol) şi cianoborohidrură de sodiu (7,6 mg, 0,12 mmol) şi s-a continuat încălzirea timp de 2 zile. După răcire la temperatura camerei, s-a adăugat NaHCO3 saturată. Amestecul a fost diluat cu apă şi amestecul apos a fost saturat cu NaCl. Amestecul apos a fost extras cu 10% iPrOH în DCM de trei ori. Extractele combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS calculat pentru C15H22ClN4O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 357,1, găsit 357,1.

Etapa 4. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] butan-1-amină, a fost urmată metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a furniza compusul din titlu. Randament: 3,1 mg. LCMS calculat pentru C22H26ClN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 517,2, găsit 517,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,01 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,6 Hz, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,01 - 3,21 (m, 8H), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,58 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,27 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Exemplul 179.

Exemplul 179 din Tabelul 19 a fost preparat prin metoda din Exemplul 178, utilizând etilclorură de magneziu în Etapa 1. Datele RMN pentru compuşii din Tabelul 19 sunt prezentate în Tabelul 19a.

Tabelul 19.

Nr. ex. Nume R= LCMS 179 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo [1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C21H24ClN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 503,1; găsit: 503,1

Tabelul 19a.

Ex. nr. 1H RMN 179 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,50 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,98 (dd, J= 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 4,21- 4,09 (m, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 2H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 3,67 - 3,31 (m, 4H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

Exemplul 180. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. N-{(1E)-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] metilen}-2-metilpropan-2-sulfinamidă

A fost utilizată metoda din Exemplul 175, Etapa 1, începând cu 8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehidă (20 mg, 0,064 mmol, Exemplul 166, Etapa 3) pentru a da compusul din titlu. Randament: 20 mg, 75%. LCMS calculat pentru C16H22ClN4O3S2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 417,1; găsit 417,1.

Etapa 2. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetanamină (amestec racemic preparat)

N-{(1E)-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] metilen}-2-metilpropan-2-sulfinamida (10. mg, 0,024 mmol) în THF (1,5 mL) la - 45°C, a fost tratată cu fluorură de tetrametilamoniu (2,4 mg, 0,026 mmol, Aldrich), urmată de (trifluorometil)trimetilsilan (4,6 µL, 0,031 mmol, Aldrich) în THF (0,10 mL). Amestecul a fost apoi lăsat să se încălzească la -20°C, şi s-a adăugat suplimentar (trifluorometil)trimetilsilan (4,6 µL, 0,031 mmol) în THF (0,1 mL). Soluţia a fost încălzită la 0°C şi s-au adăugat suplimentar (trifluorometil)trimetilsilan (4,6 µL, 0,031 mmol) şi fluorură de tetrametilamoniu (2,4 mg, 0,026 mmol). După 30 minute de agitare la 0°C, s-a adăugat 1N HCl (0,5 mL). Volatilele au fost îndepărtate în vid. Reziduul a fost dizolvat în MeOH (1,0 mL) şi tratat cu 4,0 M HCl în dioxan (0,18 mL, 0,72 mmol) la 0°C timp de 15 minute. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 10). Randament: 2,0 mg, 22%. LCMS calculat pentru C13H15ClF3N4O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 383,1; găsit 383,0.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetanamină (2,0 mg, 0,0052 mmol) a fost tratată în conformitate cu metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 1,2 mg. LCMS calculat pentru C20H19ClF3N8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 543,1; găsit 543,1. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) δ 9,46 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,8, 4,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,54 (m, 1H), 4,13 - 3,31 (m, 8H).

Exemplul 181. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 4-(6-(1-Amino-2-metilpropil)-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il) tiomorfolină 1,1-dioxid

Utilizând (E)-N-((8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) metilen)-2-metilpropan-2-sulfinamidă (45 mg, 0,11 mmol, Exemplul 180, Etapa 1), a fost urmată metoda din Exemplul 175, Etapa 2, utilizând izopropilclorură de magneziu (2,0 M în THF, 0,43 mL, 0,86 mmol) pentru a da compusul din titlu. Randament: 4,0 mg, 10%. LCMS calculat pentru C15H22ClN4O2S monoizotopic (M+H)+: m/z = 357,1; găsit 357,1.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino) imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând 4-(6-(1-amino-2-metilpropil)-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il) tiomorfolină 1,1-dioxid (4,0 mg, 0,011 mmol), a fost urmată metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 3,6 mg. LCMS calculat pentru C22H26ClN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 517,2; găsit 517,2. 1H RMN(400 MHz, d6-DMSO) δ 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 - 3,25 (m, 8H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Exemplul 182.

Exemplul 182 din Tabelul 20 a fost preparat prin metoda din Exemplul 181, utilizând bromură de ciclopropilmagneziu în Etapa 1. Datele RMN pentru compusul dinf Tabelul 20 sunt prezentate în Tabelul 20a.

Tabelul 20.

Nr. ex. Nume R= LCMS 182 Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) (ciclopropil)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat) Calculat pentru C22H24ClN8O3S monoizotopic (M+H)+: m/z = 515,1; găsit: 515,1

Tabelul 20a.

Ex. nr. 1H RMN 182 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,95 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,91 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,95 - 3,66 (m, 3H), 3,62 - 3,38 (m, 4H), 3,38 - 3,21 (m, 1H), 1,56 - 1,43 (m, 1H), 0,74 - 0,61 (m, 2H), 0,60 - 0,45 (m, 1H), 0,37 - 0,22 (m, 1H)

Exemplul 183. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 1-(8-Cloro-5-ciclohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă

La o soluţie degazata de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (10,0 mg, 0,0436 mmol, Exemplul 130, Etapa 7) în 1,4-dioxan (2 mL) s-a adăugat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II),complex cu diclorometan (1:1) (2 mg, 0,002 mmol) şi 0,4 M diciclohexilzinc în eter (0,2 mL, 0,08 mmol). Amestecul rezultat a fost încălzit la 50°C timp de 1 oră. S-au adăugat suplimentar [1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan (1:1) (2 mg) şi 0,4 M diciclohexilzinc în eter (0,2 mL) şi reacţia a fost încălzită până la 60°C peste noapte. După răcire, s-a adăugat apă şi amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-60% EtOAc în hexani). Randament: 10 mg, 80%. LCMS calculat pentru C15H18ClN2O monoizotopic (M+H)+: m/z = 277,1; găsit 277,1.

Etapa 2. Sare trifluoroacetat de 1-(8-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il) etanamină (amestec racemic preparat)

2,0 M Amoniac în etanol (2 mL, 4 mmol) şi tetraizopropoxid de titan (50 µL, 0,2 mmol) au fost adăugate la 1-(8-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanonă (12 mg, 0,043 mmol). Amestecul a fost încălzit la 65°C peste noapte într-o fiolă etanşată. După răcire la temperatura camerei, s-a adăugat borohidrură de sodiu (3 mg, 0,07 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 1 oră. A fost introdus 1N NH4OH şi amestecul a fost diluat cu acetonitril. Precipitatul care s-a format a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost colectat şi acetonitrilul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost partiţionat între apă şi EtOAc. Stratul apos a fost extras din nou cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, şi concentrate. Produsul a fost purificat prin HPLC preparativă/MS (pH = 2). Randament: 5 mg. LCMS calculat pentru C15H21ClN3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 278,1; găsit 278,1.

Etapa 3. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Sarea trifluoroacetat de 1-(8-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il) etanamină (5 mg, 0,02 mmol) a fost tratată prin metoda din Exemplul 26, Etapa 12 pentru a da compusul din titlu. Randament: 3 mg. LCMS calculat pentru C22H25ClN7O monoizotopic (M+H)+: m/z = 438,2; găsit 438,1.

Exemplul 184. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-fenil [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Etapa 1. 5-Cloro-2-fenilnicotinat de metil

Un amestec degazat de 2,5-dicloronicotinat de metil (4,25 g, 20,6 mmol), acid fenilboronic (2,77 g, 22,7 mmol, Aldrich), K2CO3 (6,13 g, 44,4 mmol) şi clorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(ll) (1,6 g, 2,3 mmol) în apă (15 mL) şi 1,4-dioxan (40 mL) a fost încălzit la 80°C peste noapte. După răcire, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc şi apă şi filtrat prin Celite®. Stratul apos a fost separat şi extras cu două porţii suplimentare de EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu apă şi saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-80% EtOAc în hexani). Randament: 3,9 g, 76%. LCMS calculat pentru C13H11ClNO2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 248,0; găsit 248,0.

Etapa 2. 5-Cloro-2-fenilnicotinat de metil 1-oxid

5-Cloro-2-fenilnicotinatul de metil (3,9 g, 16 mmol) în acid etanperoxoic (8,1 mL, 38 mmol) a fost încălzit la 90°C timp de 3,5 ore. S-a adăugat suplimentar acid etanperoxoic (16,0 mL, 76 mmol) în porţii la 1 oră incrementând peste 4 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid şi produsul a fost purificat prin cromatografie rapidă (0-50% EtOAc/hexani). Randament: 2,74 g, 66%. LCMS calculat pentru C13H11ClNO3 monoizotopic (M+H)+: m/z = 264,0; găsit 264,0.

Etapa 3. 5,6-Dicloro-2-fenilnicotinat de metil

5-Cloro-2-fenilnicotinatul de metil 1-oxid (2,74 g, 10,4 mmol) în clorură de fosforil (27 mL, 290 mmol) a fost încălzit la 90°C timp de 1,5 ore. POC13 a fost evaporat pe evaporatorul rotativ şi reziduul a fost supus la cromatografie rapidă (0-30% EtOAc/hexani). Randament: 2,20 g, 75,0%. LCMS calculat pentru C13H10Cl2NO2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 282,0; găsit 282,0.

Etapa 4. 8-Cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxilat de metil

Un amestec de 5,6-dicloro-2-fenilnicotinat de metil (0,500 g, 1,77 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,10 mL, 2,0 mmol) în etanol (5 mL) a fost încălzit la 75°C timp de 1 oră. S-a adăugat hidrat de hidrazină suplimentar (0,10 mL, 2,0 mmol) şi încălzirea a continuat timp de 3,5 ore. S-a adăugat hidrat de hidrazină suplimentar (0,1 mL) şi s-a continuat încălzirea timp de 45 minute, apoi s-a întrerupt şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară în formă de triazol. S-a adăugat trietil ortoacetat (5 mL, 30 mmol) la reziduu şi reacţia a fost încălzită până la 85°C timp de 1 oră. Volatilele au fost din nou îndepărtate în vid pentru a da un solid care a fost utilizat fără purificare suplimentară. S-a presupus randament teoretic. LCMS calculat pentru C15H13ClN3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 302,1; găsit 302,1.

Etapa 5. Acid 8-cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxilic

8-Cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxilatul de metil (0,524 g, 1,74 mmol) în metanol (10 mL) a fost tratat cu 3,0 M NaOH (2,3 mL, 7,0 mmol). După agitare timp de 20 minute, s-a adaugat 1N HCl pentru a obţine pH = 4. Solidul alb produs a precipitat şi a fost izolat prin filtrare şi uscat la aer. Randament: 0,36 g, 72%. LCMS calculat pentru C14H11ClN3O2 monoizotopic (M+H)+: m/z = 288,1; găsit 288,0.

Etapa 6. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Utilizând acidul 8-cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxilic, au fost urmate metodele descrise în Etapele 9-12 din Exemplul 26 pentru a da compusul din titlu. LCMS calculat pentru C22H20ClN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 447,1; găsit 447,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,68 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 - 7,47 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 185. Sare trifluoroacetat de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-fenil[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă (amestec racemic preparat)

Compusul din titlu a fost preparat prin metoda din Exemplul 184, substituind trimortoformiatul de etil cu trietil ortoacetat în Etapa 4. LCMS calculat pentru C21H18ClN8O monoizotopic (M+H)+: m/z = 433,1; găsit 433,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,68 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 - 7,51 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,97 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplul A. Test ELISA THP-1 RPS6

Pentru a măsura proteina ribozomală fosforilată S6 (RPS6) în lizatele celulare, celulele THP-1 (leucemie monocitară acută umană) sunt cumpărate de la ATCC (Manassas, VA) şi menţinute în RPMI cu 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Pentru test, celulele THP-1 sunt înfometate de ser peste noapte în RPMI, apoi placate în RPMI (2×105 celule/godeu în 90 µL) în plăci tratate cu cultură de ţesut cu fund plat cu 96 de godeuri (Corning, Corning, NY), în prezenţa sau absenţa unui interval de concentraţie al compuşilor testaţi. Plăcile acoperite sunt incubate timp de 2 ore la 37°C, 5% CO2 apoi tratate cu sau fără 10 nM MCP-1(MYBioSource, San Diego, CA) timp de 15 minute la 37°C, 5% CO2. Plăcile sunt centrifugate la 1600 RPM şi supernatanţii sunt îndepărtaţi. Celule sunt lizate în tampon de lizare (Cell Signaling, Danvers, MA) cu inhibitor de protează (Calbiochem/EMD, Germania), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) timp de 30 min pe gheaţă umedă. Lizatele celulare sunt congelate la -80°C înainte de testare. Lizatele sunt testate în ELISA Fosfo-RPS6 uman/de şoarece/de şobolan (R&D Systems, Inc. Minn, MN). Placa este măsurată utilizând un cititor de microplacă (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA) setat la 450 nm cu o corecţie a lungimii de undă de 540. Determinarea IC50 este efectuată prin ajustarea curbei procentuale de inhibare a inhibitorului versus log din concentraţia inhibitoare utilizând software-ul GraphPad Prism 5.0.

Exemplul B. Test de proximitate al scintilaţiei PI3K-γ

Materiale

[γ-33P]ATP (10 mCi/mL) şi perlele de scintilaţie din aglutinină din germeni de grâu (WGA) YSi SPA au fost cumpărate de la Perkin-Elmer (Waltham, MA). Substratul de kinază lipidă, D-myo-Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilgliceril, 3-O-fosfo legat (PIP2), CAS 204858-53-7, au fost cumpărate de la Echelon Biosciences (Sare Lake City, UT). Proteina recombinantă umană PI3Kγ (p110γ) a fost cumpărată de la Life technology (Grand Island, NY). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS şi CHAPS au fost cumpărate de la Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

Reacţia kinazei a fost efectuată în plăci albe Bio-one Greiner cu 384 de godeuri din polistiren de la Thermo Fisher Scientific într-un volum final de 25 µL. Inhibitorii au fost mai întâi diluaţi serial în DMSO şi adăugaţi la godeurile plăcii înainte de adăugarea altor componente de reacţie. Concentraţia finală de DMSO în test a fost 2%. Testul PI3Kγ a fost efectuat la temperatura camerei în 20 mM MOPS, pH 6,7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT şi CHAPS 0,03%. Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea de ATP, amestecul final de reacţie a constat din 20 µM PIP2, 2 µM ATP, 0,5 µCi [γ-33P] ATP, 13 nM PI3Kγ. Reacţiile au fost incubate timp de 120 min şi oprite prin adăugarea de 40 µL perle suspendate SPA în tampon de stingere: 163 mM fosfat de potasiu pH 7,8, 20% glicerol, 25 mM EDTA. Concentraţia finală de perle SPA este 1,0 mg/mL. După etanşarea plăcii, plăcile au fost agitate peste noapte la temperatura camerei şi centrifugate la 1500 rpm timp de 10 min, radioactivitatea produsului a fost determinată prin contorizarea scintilaţiei pe Topcount (Perkin-Elmer). Determinarea IC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei de procente ale activităţii de control a solventului versus log din concentraţia inhibitoare utilizând software-ul GraphPad Prism 6.0. Datele pentru exemple, obţinute utilizând metodele descrise în Exemplul B, sunt furnizate în Tabelul B.

Exemplul C. Test de proximitate al scintilaţiei PI3Kδ

Materiale

[γ-33P]ATP (10 mCi/mL) şi perlele de scintilaţie din aglutinină din germeni de grâu (WGA) YSi SPA au fost cumpărate de la Perkin-Elmer (Waltham, MA). Substratul de kinază lipidă, D-myo-Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilgliceril, 3-O-fosfo legat (PIP2), CAS 204858-53-7, au fost cumpărate de la Echelon Biosciences (Sare Lake City, UT). Proteina recombinantă umană PI3Kδ (p110δ /p85a) a fost cumpărată de la Eurofins (St Charles, MO). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS şi CHAPS au fost cumpărate de la Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

Reacţia kinazei a fost efectuată în plăci albe Bio-one Greiner cu 384 de godeuri din polistiren de la Thermo Fisher Scientific într-un volum final de 25 µL. Inhibitorii au fost mai întâi diluaţi serial în DMSO şi adăugaţi la godeurile plăcii înainte de adăugarea altor componente de reacţie. Concentraţia finală de DMSO în test a fost 2%. Testul PI3Kδ a fost efectuat la temperatura camerei în 20 mM MOPS, pH 6,7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT şi CHAPS 0,03%. Reacţiile au fost iniţiate prin adăugarea de ATP, amestecul final de reacţie a constat din 20 µM PIP2, 2 µM ATP, 0,5 µCi [γ-33P] ATP, 3,4 nM PI3Kδ. Reacţiile au fost incubate timp de 120 min şi oprite prin adăugarea de 40 µL perle suspendate SPA în tampon de stingere: 163 mM fosfat de potasiu pH 7,8, 20% glicerol, 25 mM EDTA. Concentraţia finală de perle SPA este 1,0 mg/mL. După etanşarea plăcii, plăcile au fost agitate peste noapte la temperatura camerei şi centrifugate la 1500 rpm timp de 10 min, radioactivitatea produsului a fost determinată prin contorizarea scintilaţiei pe Topcount (Perkin-Elmer). Determinarea IC50 a fost efectuată prin ajustarea curbei de procente ale activităţii de control a solventului versus log din concentraţia inhibitoare utilizând software-ul GraphPad Prism 6.0.

Datele pentru exemple, obţinute utilizând metodele descrise în Exemplele A, B şi C, sunt furnizate în Tabelul 21.

Tabelul 21.

Nr. ex. PI3Kγ IC50 (nM) PI3Kδ IC50 (nM) PI3Kγ_THP1_RPS6_ELISA IC50 (nM) 1 ++ ++ 2 ++ +++ 3a + + # 3b ++++ ++++ 4 + + # 5 + + # 6 + + # 7 + + # 8 +++ +++ 9 ++ ++ 10 ++ +++ 11 ++ ++ 5a +++ +++ 6a +++ +++ 7a ++++ ++++ 8a +++ ++++ 9a +++ ++++ 10a +++ ++++ 11a +++ ++++ 12 ++ ++ 13 ++ ++ 14 + ++ ## 15 + ++ ### 16 ++ +++ 17 ++ +++ 18 ++ +++ 19 + + # 20 ++ ++ 21 +++ ++++ 22 ++ ++ 23 + +++ ## 24 + ++ 25 ++ +++ 26 + + # 27 + + 28 ++ +++ 29 + +++ 30 ++ ++ 31A + + # 31B + + # 32 + + # 33 + + # 34 + + # 35 + + # 36 + + # 36A + + # 37 + ++ # 38A + + # 38B + + # 39 + + # 40 + + # 41 + + # 42 + + # 43 + + # 44 ++ +++ ### 45 + + # 46 ++ ++ 47 ++ ++ 48 + + # 49 + + # 50 + + # 51 +++ ++++ NT 52 + ++ # 53 + +++ ### 54 + + ### 55 + +++ ### 56 + + # 57 + + # 58 + + # 59 + + # 60 + ++ # 61 + +++ ## 62 + ++ # 63 ++ ++ # 64 ++ ++ 65 + + # 66 + + # 67 + + # 68 + + # 69 + ++ ## 70 + + # 71A + ++ ## 71B + + # 72A + + # 72B + + # 73A + + # 73B + + # 73C-73D ++ ++++ 74 + + # 75A + ++ # 75B + + # 76A + + # 76B + ++ # 77A + ++ # 77B + + # 78A + ++ # 78B + + # 79 + ++ ### 80 + ++ # 81 + + # 82 + + # 83 + + # 84 + + # 85 + + # 86 + ++ ### 87 + ++ # 88 + + # 89 + ++ # 90A + ++ # 90B + ++ # 91 + + ## 92 + ++ # 93 + +++ ### 94 + ++ # 95 + + ## 96A + + ## 96B + + ### 97 + ++ ## 98 ++ +++ NA 99 ++ + NA 100 + ++ ### 101 + ++ # 102 + ++ ### 103A + ++ ## 103B + ++ # 104 + + # 105 + + # 106 + ++ ### 107 + ++ # 108 + ++ NA 109 + + # 110 + + # 111 + + # 112A + + # 112B + + # 113 + + # 114 + + # 115 + + # 116 + + # 117 ++ +++ NT 118 + + # 119 + ++ # 120 + + # 121 + ++ # 122 + + # 123 + + # 124 ++ ++++ ### 125 + ++ # 126 + +++ # 127 + + # 128 + +++ ### 129 + +++ ## 130 + ++ # 131 + + # 132 ++ ++ NT 133 + ++ # 134 + ++ ### 135 + ++ ### 136 + ++ ### 137 + + # 138 + ++ ## 139 + + # 140 + + # 141 + ++ # 142 + + # 143 + ++ ## 144 + ++ # 145 + + ### 146 + + # 147 + ++ # 148 ++ ++ # 149 + + # 150 + + # 151 + + # 152 + + # 153 + + # 154 ++ ++ ## 155A + ++ # 155B + + # 156 + +++ ## 157 + ++ ## 158 + ++ # 159 ++ +++ NT 160 + + NT 161 + + NT 162 + ++ # 163 + + # 164 + +++ ### 165 + +++ # 166 + +++ ## 167 + ++ # 168 + +++ ### 169 + ++ # 170 + +++ ### 171 + ++ ### 172 + ++ ## 173 ++ +++ ### 174 + +++ ### 175 + +++ # 176 + +++ # 177 + ++++ ## 178 + + # 179 + + # 180 + + # 181 + + # 182 + + # 183 ++ +++ NT 184 ++ ++++ NT 185 ++ ++++ NT + se referă la IC50 < 100 nM; ++ se referă la IC50 < 500 nM; +++ se referă la o IC50 < 2000 nM; ++++ se referă la o IC50 ≥ 2000 nM. # se referă la IC50 < 500 nM; ## se referă la IC50 < 1000 nM; ### se referă la o IC50 ≥ 1000 nM.

Exemplu D: Test de kinază JAK in vitro

Compuşii de aici au fost testaţi pentru activitate inhibitoare a ţintelor JAK în conformitate cu următoarele teste in vitro descrise în Park şi colab., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Domeniile catalitice ale JAK1 uman (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) şi JAK3 (a.a. 781-1124) au fost exprimate utilizând baculovirus în celule de insecte şi purificate. Activitatea catalitică a JAK1, JAK2 sau JAK3 a fost testată prin măsurarea fosforilării unei peptide biotinilate. Peptida fosforilată a fost detectată prin fluorescentă rezolvată în timp omogen (HTRF). Valorile IC50 ale compuşilor au fost măsurate pentru fiecare kinază în reacţii de 40 µL care conţin enzima, ATP şi 500 nM peptidă în 50 mM tampon Tris (pH 7,8) cu 100 mM NaCl, 5 mM DTT, şi 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. Pentru 1 mM măsurători de IC50, concentraţia ATP în reacţii a fost 1 mM. Reacţiile au fost efectuate la temperatura camerei timp de 1 oră şi apoi oprite cu 20 µL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 în tampon de testare (Perkin Elmer, Boston, MA). Legarea la anticorpul marcat cu Europiu a avut loc timp de 40 minute şi semnalul HTRF a fost măsurat pe un cititor de placă PHERA star (BMG,Cary,NC)

Claims

1. Un compus cu Formula (II):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; în care: X1 şi X2 sunt fiecare în mod independent C sau N, cu condiţia ca X1 şi X2 nu sunt simultan N; X3 este N, NR3a, sau CR3; X4 este N, NR4a, sau CR4; X5 este N, NR5a, sau CR5; W este CH sau N;

este o legătură singură sau o legătură dublă pentru a menţine inel A fiind aromatic; R1 este H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, cicloalchil C3-6 sau heterocicloalchil cu 4-10 membri, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, haloalchilul C1-6, cicloalchilul C3-6, şi heterocicloalchilul cu 4-10 membri sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi R1 selectaţi în mod independent; R2 este OR13, cicloalchil C3-6, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10, sau heteroaril cu 5-10 membri, în care cicloalchilul C3-6, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, arilul cu C6-10, şi heteroarilul cu 5-10 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi R1 selectaţi în mod independent; R3, R4, R5 şi R6 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, halo, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, haloalcoxi C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, şi S(O)2NRaRa, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai R3, R4, R5, şi R6 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent; R3a, R4a, şi R5a sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, şi S(O)2NRaRa, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai R3a, R4a, şi R5a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent; R7 este selectat dintre H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alchil C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, -NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)SO2NH-, heterocicloalchil cu 4-10 membri, şi heteroaril cu 5-10 membri, în care -C(O)O(alchilul C1-4), - C(O)NH(alchilul C1-4), -C(O)N(alchilul C1-4)2, (alchilul C1-4)C(O)NH-, (alchilul C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, -NH(alchilul C1-4), -N(alchilul C1-4)2, alchilul C1-4, alcoxi C1-4, haloalchilul C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchilul C1-4), -SO2NH(alchilul C1-4), -SO2N(alchilul C1-4)2, (alchilul C1-4)SO2NH-, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, şi grupările heteroaril cu 5-10 membri ale R7 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent; R8 şi R9 sunt fiecare în mod independent H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alchil C1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, -NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4)2, şi (alchil C1-4)SO2NH-, în care -C(O)O(alchilul C1-4), -C(O)NH(alchilul C1-4), -C(O)N(alchilul C1-4)2, (alchilul C1-4)C(O)NH-, (alchilul C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, -NH(alchilul C1-4), -N(alchilul C1-4)2, alchilul C1-4, alcoxi C1-4, haloalchilul C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchilul C1-4), -SO2NH(alchilul C1-4), -SO2N(alchilul C1-4)2 şi grupările (alchil C1-4)SO2NH- ale R8 şi R9 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent; fiecare R12 este o grupare alchil C1-6 selectată în mod independent; R13 este H sau alchil C1-6 substituit opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent; fiecare Ra este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai Ra sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rd selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Ra împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchile cu 4, 5, 6, 7, 8, 9 sau 10 membri substituită opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rh; fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Ra, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa,C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRaC(O)Ra, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; în care alchilul C1-4, haloalchilul C1-4, haloalcoxi C1-4, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai Rb sunt fiecare substituiţi opţional suplimentar cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rd selectaţi în mod independent; fiecare Rc este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai Rc sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rf selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; fiecare Rd este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Ra, C(O)NReRe, C(O)ORc, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa,NHRe, NReRe, NRaC(O)Ra, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Ra, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, şi S(O)2NReRe, în care alchilul C1-4, cicloalchilul C3-10 şi heterocicloalchilul cu 4-10 membri ai Rd sunt fiecare substituiţi opţional suplimentar cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent; fiecare Rf este selectat în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, şi S(O)2NRgRg; în care alchilul C1-4, haloalchilul C1-4, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4-, şi (heterocicloalchil 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai Rf sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rn selectaţi în mod independent; fiecare Rg este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-6, haloalchil C1-4, alchenil C2-6, alchinil C2-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri-alchil C1-4-, în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4- şi (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai Rg sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rp selectaţi în mod independent; fiecare Rh este selectat dintre alchil C1-6, cicloalchil C3-10, heterocicloalchil cu 4-7 membri, aril C6-10, heteroaril cu 5-6 membri, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchil C1-4-, haloalchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORc, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHR1, NRiRi, NRaC(O)Ra, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2R1, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, şi S(O)2NRiRi, în care alchilul C1-6, cicloalchilul C3-10, heterocicloalchilul cu 4-7 membri, arilul C6-10, heteroarilul cu 5-6 membri, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchilul C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-7 membri)-alchilul C1-4- ai Rh sunt fiecare substituiţi opţional suplimentar cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent; sau două grupări Rh ataşate la acelaşi atom de carbon al heterocicloalchilului cu 4 până la 10 membri luate împreună cu atomul de carbon la care ele se ataşează formează un cicloalchil C3-6 sau heterocicloalchil cu 4 pȃnă la 6 membri având 1-2 heteroatomi ca membri în inel selectaţi dintre O, N sau S; fiecare substituent Rj este selectat în mod independent dintre cicloalchil C3-6, aril C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri, alchenil C2-4, alchinil C2-4, halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, şi S(O)2NRkRk; fiecare Rn este selectat în mod independent dintre alchil C1-4, haloalchil C1-4, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, şi S(O)2NRoRo; şi fiecare Re, Ri, Rk, Ro sau Rp este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, cicloalchil C3-6, aril C6-10, şi heteroaril cu 5 sau cu 6 membri; în care alchilul C1-4, haloalchilul C1-4, alchenilul C2-4, alchinilul C2-4, cicloalchilul C3-6, arilul C6-10, heteroaril cu 5 sau cu 6 membri ai Re, Ri, Rk, Ro sau Rp sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rq selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Re împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Rg împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Ri împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Rk împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; sau orice doi substituenţi Ro împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent; şi fiecare Rq este selectat în mod independent dintre OH, CN, -COOH, NH2, halo, alchil C1-4, alcoxi C1-4, alchiltio C1-4, fenil, heteroaril cu 5-6 membri, cicloalchil C3-6, NHR12, NR12R12, şi haloalcoxi C1-4, în care alchilul C1-4, fenilul şi heteroarilul cu 5-6 membri ai Rq sunt fiecare substituiţi opţional cu OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloachil C3-10, şi heterocicloalchil cu 4-6 membri; în care „cicloalchil« se referă la hidrocarburi ciclice nearomatice incluzând grupări ciclizate alchil şi/sau alchenil care includ grupări mono sau policiclice alchil şi/sau alchenil şi spirocicluri.

2. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R7, R8, şi R9 sunt fiecare în mod independent H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alchil C1-4), - C(O)NH2, -C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, -NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4)2, şi (alchil C1-4)SO2NH-, în care grupările -C(O)O(alchil C1-4), -C(O)NH(alchil C1-4), -C(O)N(alchil C1-4)2, (alchil C1-4)C(O)NH-, (alchil C1-4)C(O)-, alchiltio C1-4, -NH(alchil C1-4), -N(alchil C1-4)2, alchil C1-4, alcoxi C1-4, haloalchil C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alchil C1-4), -SO2NH(alchil C1-4), -SO2N(alchil C1-4l)2 şi (alchil C1-4)SO2NH- ale R7, R8, şi R9 sunt fiecare substituite opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent.

3. Compusul conform revendicării 1 sau 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este H, cicloalchil C3-6, haloalchil C1-6 sau alchil C1-6.

4. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este alcoxi C1-6, fenil, sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri; în care respectivul fenil sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

5. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este heterocicloalchil cu 5-6 membri substituit opţional cu 1, 2 sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent.

6. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care fiecare Rj este selectat în mod independent dintre halo, CN, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, şi S(O)2NRkRk.

7. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care fiecare Rk este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, şi haloalchil C1-4.

8. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3a este H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4; în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4 ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent.

9. Compusul conform revendicării 8, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: (a) fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; sau (b) fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; şi fiecare Rc este selectat în mod independent dintre H şi alchil C1-6.

10. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

11. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 10, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-, în care respectivul alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-10, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent.

12. Compusul conform revendicării 11, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: (a) fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; sau (b) fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; şi fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6; sau orice doi substituenţi Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent.

13. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 10, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

14. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 13, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este H, halo, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

15. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R6 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6.

16. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 15, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: (a) R7 este H, heterocicloalchil cu 5-6 membri, sau heteroaril cu 5-6 membri, în care heterocicloalchilul cu 5-6 membri şi heteroarilul cu 5-6 membri sunt fiecare substituiţi opţional cu 1 sau 2 substituenţi Rq selectaţi în mod independent; sau (b) R7, R8, şi R9 sunt fiecare H.

17. Compusul conform revendicării 1 sau 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este H sau alchil C1-6; R2 este OR13, aril C6-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, sau heteroaril cu 5-10 membri; în care respectivul aril C6-10, heterocicloalchil cu 4-10 membri, şi heteroaril cu 5-10 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, 4, sau 5 substituenţi Rj selectaţi în mod independent; fiecare Rj este selectat în mod independent dintre halo, CN, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, NHORk, ORk, C(0)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, şi S(O)2NRkRk; R3a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloachil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi independent; R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchenil C2-6, alchinil C2-6, haloalchil C1-6, aril C6-10, cicloalchil C3-10, heteroaril cu 5-10 membri, heterocicloalchil cu 4-10 membri, aril C6-10-alchil C1-4-, cicloalchil C3-10-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchil C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchil C1-4-; în care alchilul C1-6, alchenilul C2-6, alchinilul C2-6, arilul C6-10, cicloalchilul C3-10, heteroarilul cu 5-10 membri, heterocicloalchilul cu 4-10 membri, aril C6-10-alchilul C1-4-, cicloalchil C3-10-alchilul C1-4-, (heteroaril cu 5-10 membri)-alchilul C1-4-, (heterocicloalchil cu 4-10 membri)-alchilul C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi independent; R3 este H sau alchil C1-6; R4 este H sau alchil C1-6; R5 este H, halo, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6; R5a este H sau alchil C1-6; R6 este H, halo, CN, alchil C1-6, sau haloalchil C1-6; şi R7 este H, halo, CN, alchil C1-4, sau haloalchil C1-4.

18. Compusul conform revendicării 1 sau 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este alchil C1-6; R2 este alcoxi C1-6, fenil, sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri; în care respectivul fenil sau heteroaril monociclic cu 5-6 membri ai R2 sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rj selectaţi în mod independent; fiecare Rj este selectat în mod independent dintre halo, CN, alchil C1-4, haloalchil C1-4, alchenil C2-4, alchinil C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, şi S(O)2NRkRk; fiecare Rk este selectat în mod independent dintre H, alchil C1-4, şi haloalchil C1-4; R3a este H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4; în care respectivul alchil C1-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4, şi (heterocicloalchil cu 4-6 membri)-alchil C1-4 ai R3a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent; fiecare Rb este selectat în mod independent dintre halo, alchil C1-4, haloalchil C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc şi S(O)2NRcRc; R4a este selectat dintre H, alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4-; în care respectivul alchil C1-6, alchinil C2-6, cicloalchil C3-7, fenil-alchil C1-4-, şi (heteroaril cu 5-6 membri)-alchil C1-4- ai R4a sunt fiecare substituiţi opţional cu 1, 2, 3, sau 4 substituenţi Rb selectaţi în mod independent; R3 este H sau alchil C1-6; R4 este H sau alchil C1-6; R5a este H sau alchil C1-6; R5 este H, halo, sau alchil C1-6; R6 este halo, CN, sau alchil C1-6; R7 este H; R8 este H; R9 este H; şi fiecare Rc este în mod independent H sau alchil C1-6; sau orice doi substituenti Rc împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi formează o grupare heterocicloalchil cu 4, 5, 6, sau 7 membri substituită opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi Rh selectaţi în mod independent.

19. Compusul conform revendicării 1 sau 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este metil; R2 este etoxi, fenil, sau 3-fluorofenil; R3a este H, metil, izopropil, izobutil, -CH2C≡CCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, - CH2CN, -CH2CH2NH2, -CH2C(O)NH2, benzil, ciclobutil, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), sau -CH2CH2-(morfolin-4-il); R4a este H, metil, etil, izopropil, izobutil, -CH2C≡CCH3, -CH2CH2OH, - CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, ciclobutil, benzil, -CH2C(O)NH2, -CH2-(1-metil-1H-pirazol-3-il), sau -CH2C(O)-(morfolin-4-il); R5 este H, bromo, sau metil; R6 este cloro, CN, sau metil; R7 este H; R8 este H; şi R9 este H.

20. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 17, având: (a) având Formula (X):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau (b) având Formula (XI):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau (c) având Formula (XII):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

21. Compusul conform revendicării 1 sau 2, care este: (a) selectat dintre: 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidină-3-carboxamidă; 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-2-etil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-etoxi-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-(cianometil)-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(1-benzil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1-izobutil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-ciclobutil-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1-izopropil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-(2-metoxietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-(cianometil)-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(2-benzil-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-izobutil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-ciclobutil-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-izopropil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(2-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(1-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(2-(but-2-inil)-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(1-(but-2-in-1-il)-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-metil-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-(2-morfolinoetil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-(2-morfolino-2-oxoetil)-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(2-(2-aminoetil)-4-cloro-7-fenil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(1-(2-aminoetil)-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-metil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(3,4-dimetil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-ciano-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; sau (b) este selectat dintre: 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(3-cianopirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(3-ciano-3-metilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-((3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(1-oxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(3-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(1-imino-1-oxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-(hidroximetil)piridin-3-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoxipiridin-3-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]-5-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-3-etil-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo [1,5-a]pirimidină-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo [1,5-a]pirimidină-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(4-cianopiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo [1,5-a]pirimidină-3-carboxamidă; (S)-2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidină-3-carboxamidă; (S)-2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidină-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il) etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-ciclopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin- 3 -carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-fenil-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[7-(3-aminopropoxi)-4-cloro-1H -indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N- {1-[8-cloro-5 -(4-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-difluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-difluoropirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1{8-cloro-5-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-dimetilpirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R)-3-fluoropirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]imidazo[1,5-a]pirdin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-ciano-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)piperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(2-oxo-3-oxa-1,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-metoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(difluorometoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(2-hidroxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(3-hidroxipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(3-metoxipirolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{3-[(metilamino)sulfonil]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(dimetilamino)sulfonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; N-(1-{7-[(3S)-3-(Acetilamino)pirolidin-1-il]-4-cloro-2H-indazol-6-il}etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil)amino]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3R)-3-[(metilsulfonil)amino]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]ciclohex-3-enă-1-carboxilat de etil; 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilat de benzil; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(4-metoxiciclohex-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(4-cianociclohex-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]pirolidin-3-carboxilat de metil; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{3-[(metilamino)carbonil]pirolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; N-(1-(7-((S)-3-Acetamidopiperidin-1-il)-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil)amino]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il) etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]piperidin-4-carboxilat de etil; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(metilamino)carbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(dimetilamino)carbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dioxide-1,4-tiazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(1,1-dioxide-1,4-tiazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-ciclopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-piridin-3-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[1,8-dicloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-fenil-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-1-ciano-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-piridin-3-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-1-ciano-5-piridin-3-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-1-metil-5-piridin-3-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[5-(metilsulfonil)piridin-3-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-{6-[(metilamino)carbonil]piridin-3-il}imidazo[1,5-a]piridin-6-il) etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-piridin-2-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(5-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil] pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(5-cianopiridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-pirazin-2-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-pirolidin-1-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-metoxipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-morfolin-4-ylimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[5-(4-bromopiperidin--1-il)-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-hidroxipirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S,5S)-3,5-dihidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxide-1,4-tiazepan-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S)-3-hidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-cianopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R,5R)-3,5-dihidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R,5S)-3,5-dihidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R,5R)-3-fluoro-5-hidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3 -carboxamidă; 2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S,SR)-3-ciano-5-hidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)-1-(trifluorometil)imidazo [1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{(1S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a] piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{(1S)-1-[1,8-dicloro-5-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[1,8-dicloro-5-(4-cianopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-1-ciano-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((8-cloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((1,8-dicloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il) metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((1,8-dicloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((8-cloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((1,8-dicloro-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(pirolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)(ciclopropil)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil} pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-((8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)(ciclopropil) metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin -3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamidă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

22. Compusul conform revendicării 1, care este selectat dintre: (a) 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; (b) sare trifluoroacetat de 2-amino-N-((1S)-1-(8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; (c) 2-amino-N-((S)-1-(8-cloro-5-((R)-2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă; şi (d) 2-amino-N-((S)-1-(8-cloro-5-((S)-2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a] piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă.

23. Compusul conform revendicării 1, care este 2-amino-N-{1-[8-cloro-1-ciano-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

24. Compusul conform revendicării 1, care este 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

25. Compusul conform revendicării 1, care este 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

26. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic sau purtător.

27. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 25, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli sau tulburări selectate dintre: (a) o boală sau tulburare autoimună, cancer, boală cardiovasculară, sau boală neurodegenerativă; sau (b) cancer pulmonar, melanom, cancer pancreatic, cancer la sân, cancer la prostată, cancer hepatic, cancer la colon, cancer endometrial, cancer la vezică, cancer la piele, cancer de uter, cancer renal, cancer gastric, sau sarcom; sau (c) leucemie mieloidă acută, leucemie monocitară acută, limfom limfocitar mic, leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mielogenă cronică (CML), mielom multiplu, leucemie limfoblastică acută cu celule T (T-ALL), limfom cutanat cu celule T, leucemie limfocitară granulară mare, neoplasm cu celule T mature (periferice) (PTCL), limfom anaplazic cu celule mari (ALCL), sau limfom limfoblastic; sau (d) limfom Burkitt, leucemie mieloblastică acută, leucemie mieloidă cronică, limfom non-Hodgkin, limfom Hodgkin, leucemie cu celule păroase, limfom cu celule manta, limfom limfocitar mic, limfom folicular, limfom limfoplasmacitic, limfom al zonei marginale extranodale, macroglobulinemie Waldenstrom, leucemie prolimfocitară, leucemie limfoblastică acută, mielofibroză, limfom al ţesutului limfatic asociat cu mucoasa (MALT), limfom mediastinal cu celule B mari (timic), granulomatoză limfomatoidă, limfom al zonei marginale splenice, limfom primar cu efuziune, limfom intravascular cu celule B mari, leucemie a celulelor plasmatice, plasmacitom extramedular, mielom înăbuşit, gamopatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată (MGUS), sau limfom difuz cu celule B mari; sau (e) artrită reumatoidă, scleroză multiplă, lupus eritematos sistemic, astm, alergie, pancreatită, psoriazis, anafilaxie, glomerulonefrită, boală inflamatorie intestinală, tromboză, meningită, encefalită, retinopatie diabetică, hipertrofie benignă a prostatei, miastenia gravis, sindrom Sjögren, osteoartrită, restenoză, sau ateroscleroză; sau (f) hipertropie cardiacă, disfuncţie miocitară cardiacă, boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), presiune sanguină ridicată, ischemie, ischemie-reperfuzie, vasoconstricţie, anemie, infecţie bacteriană, infecţie virală, respingerea grefei, boală renală, fibroză de şoc anafilactic, atrofie a muşchilor scheletici, hipertrofie a muşchilor scheletici, angiogeneză, sepsis, respingerea grefei, glomeruloscleroză, fibroză renală progresivă, purpura trombocitopenică idiopatică (ITP), anemie hemolitică autoimună, vasculită, lupus eritematos sistemic, nefrită lupică, pemfigus, sau nefropatie membranoasă; sau (g) boală Alzheimer, traumă a sistemului nervos central, sau accident vascular cerebral.

28. Un compus pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 27, în care boala sau tulburarea este selectată dintre: (a) sarcom, în care sarcomul este tumoare Askin, sarcom botrioid, condrosarcom, sarcom Ewing, hemangioendoteliom malign, schwanom malign, osteosarcom, sarcom alveolarparţial moale, angiosarcom, cistosarcom filod, dermatofibrosarcom cu protuberanţe, tumoare desmoidă, tumoare desmoplastică a celulei rotunde mici, sarcom epitelioid, condrosarcom extrascheletal, osteosarcom extrascheletal, fibrosarcom, tumoare stromală gastrointestinală (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarcom, sarcom Kaposi, leiomiosarcom, liposarcom, limfangiosarcom, limfosarcom, tumoare malignă a tecii nervilor periferici (MPNST), neurofibrosarcom, rabdomiosarcom, sarcom sinovial, sau sarcom pleomorfic nediferenţiat; sau (b) neoplasm cu celule T mature (periferice) (PTCL), în care neoplasmul cu celule T mature (periferice) (PTCL) este leucemie prolimfocitară cu celule T, leucemie limfocitară granulară cu celule T, leucemie a celulelor NK agresive, micoză fungoidă/sindrom Sezary, limfom naplastic cu celule mari (tip de celulă T), limfom cu celule T de tip enteropatic, leucemie cu celule T la adult/limfom, sau limfom cu celule T angioimunoblastice; sau (c) limfom anaplazic cu celule mari (ALCL), în care limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL) este ALCL sistemic sau ALCL cutanat primar; sau (d) limfom non-Hodgkin, în care limfomul non-Hodgkin (NHL) este NHL recidivat, NHL refractar, NHL folicular recurent, NHL indolent (iNHL), sau NHLN agresiv (aNHL); sau (e) limfom difuz cu celule B mari, în care limfomul difuz cu celule B mari este limfom difuz cu celule B mari de tip cu celule B activate (ABC), sau limfom difuz cu celule B mari cu celule B ale centrului germinal (GCB); sau (f) limfom Burkitt, în care limfomul Burkitt este limfom Burkitt endemic, limfom Burkitt sporadic, sau limfom asemănător cu Burkitt; sau (g) purpura trombocitopenică idiopatică (ITP), în care purpura trombocitopenică idiopatică (ITP) este ITP recidivat sau ITP refractar; sau (h) vasculită, în care vasculita este boală Behçet, sindrom Cogan, arterită cu celule gigant, polimialgie reumatică (PMR), arterită Takayasu, boală Buerger (tromboangiită obliterantă), vasculită a sistemului nervos central, boală Kawasaki, poliarterită nodoasă, sindrom Churg-Strauss, vasculită de crioglobulinemie amestecată, purpura Henoch-Schönlein (HSP), vasculită de hipersensibilitate, poliangeită microscopică, granulomatoză Wegener, sau vasculită sistemică asociată cu anticorp citoplasmatic anti-neutrofil (ANCA) (AASV).