LV10272B - Process for preparation of 1-ethyl-1-(oxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)quinolysine and new intermediates - Google Patents

Description

LV 10272

1 β - ETIL -1α- (OKSIMETIL) -1, 2, 3, 4, 6, 7,12,12b α - OKTAHIDROINDOL [2,3-a] HINOLIZĪNA IEGŪŠANAS METODE UN /AUNI STARPPRODUKTI

Apraksts

Izgudrojums attiecas uz 1 β - etil - 1 α - oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 b α -oktahidroindol 2,3-a hinolizīna jaunu iegūšanas paņēmienu un jaunu tā sarpproduktu iegūšanu. Precīzāk, izgudrojums attiecas uz (-M β - etil -1a- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 b a - oktahidroindol [2,3-a] hinolizīna (formula I) iegūšanu un šīs sintēzes gaitā iegūstamu jaunu starpproduktu sintēzi.

Savienojums I, kam piemīt spēja paplašināt perifēros asinsvadus, ir labi pazīstams, tā iegūšanas paņēmiens un medicīniskais efekts ir aprakstīti Lielbritānijas patentā Nr.2174701.

Racēmiskā 1 - etil -1 - aciloksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b - oktahidroindol [2,3-a] hinolizīna atvasinājumus, kurus izmanto par izejproduktiem Lielbritānijas patentā Nr.2174701 aprakstītajā procesā, var iegūt, izmantojot Lielbritānijas patentā Nr.1499546 aprakstīto metodi, kas ietver sevī 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna (II) reakciju ar formaldehīdu, kas lietots lielā pārākumā.

II 2 Šādā veidā iegūst savienojuma I racēmisko formu. Kā norādīts Lielbritānijas patenta Nr.2174701 aprakstā, terapeitiski efektīvo savienojuma I β - etilformu v^r iegūt, acilējot augstāk minēto racēmisko maisījumu, pēc tam sadalot iegūto produktu un deacilējot izdalīto β - etilformu četru pakāpju procesā. Sadalīšanas procesā iegūtā farmaceitiski neefektīvā etilatvasinājuma iznākums ir tikai 25%, rēķinot uz izejproduktu heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu II, kā tas norādīts Lielbritānijas patenta Nr.1499546 apraksta 1. un 2. piemērā un Lielbritānijas patenta Nr.2174701 apraksta 1. un 2. piemērā.

Konkrētā izgudrojuma mērķis bija izstrādāt racionālu pakāpenisku sintēzi, lai izejproduktu 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu (II) pārvērstu par attiecīgo β - etilatvasinājumu vienkāršāk, efektīvāk un lai būtu iespējams procesa atkritumproduktu α - etilatvasinājumu izmantot ieteiktajā sintēzes shēmā par izejproduktu.

Ir noskaidrots, ka 1 - etil heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna II reakcijā ar gandrīz ekvimolāru daudzumu formaldehīda vai tā polimērās formas rodas jauns savienojums -racēmiskais 1 - etil -1 - oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidroindol (2,3-a] hinolizīns (III),

III no kura var vienkāršā veidā iegūst savienojumu I, reducējot jauno indolhinolizīna sāli IV,

kur X' ir optiski aktīvas skābes palieka.

Racemāta sadalīšanai lieto optiski aktīvu skābi, kādas ir pazīstamas šajā zinātnes un tehnikas nozarē, pie kam sadalīšanu var veikt divos dažādos veidos: 3 LV 10272 a) apstrādājot racemātu ar sadalošo vielu daudzumā/ kas lielāks par ekvimolāro daudzumu, b) apstrādājot racemātu ar sadalošās vielas daudzumu, kas lielāks par ekvimolāro.

Konkrētais izgudrojums ļauj iegū (-)-1 β - etil -1a- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b a - oktahidroindol [2,3-a] hinolizīnu (I). Šis process atšķiras ar to, ka .. 1) tas ietver sevi 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna (II) reakciju ar formaldehida vai tā polimērās formas gandrīz ekvimolāru daudzumu, kurā veidojas jauns savienojums -1 - etil -1 - oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7, - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīna (III) racēmiskais maisījums, kuru pēc izdalīšanas (ja tā nepieciešama) a) apstrādā ar sadalošās vielas daudzumu, kas mazāks par ekvimolāro, iegūstot 1 β -etil - 1 α - oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija-5 sāli IV, vai b) apstrādā ar sadalošās vielas daudzumu, kas lielāks par ekvimolāro, un pēc tam izdala diastereomēru sāļu pāri IV un V (X' nozīme formulās IV un V, kā augstāk minēts)

ho - cnr

V un iegūto jauno 1 β - etil -1a- oksimetil 1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija-5 sāli IV reducē līdz savienojumam I un jauno sāli 1 α - etil -1 β - oksimetil -1,2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija-5 sāli V nepieciešamības gadījumā pārvērš par izejas savienojumu II; vai 2) tas ietver sevī 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna (II) reakciju ar formaldehida vai tā polimērās formas gandrīz ekvimolāru daudzumu, pēc tam sadalošās vielas daudzumu, kas mazāks par ekvimolāro, un pēc tam iegūtās jaunās 1 β - etil -1 α - oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija-5 sāls reducēšanu, iegūstot savienojumu I; vai 3) tas ietver 1 - etil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnija-5 sāls ll-a (X* nozīme - kā iepriekš) reakciju ar gandrīz ekvimolāru formaldehida daudzumu bāzes klātbūtnē, šādi iegūtās jaunās 1 α - etil - 1 β - oksi - metil - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [ 2,3-a] hinolizīnija-5 sāls V (X‘ nozīme - kā augstāk minēts) reducēšanu un, iespējams, brīvās bāzes I saistīšanu. 4

lla

Izgudrojums attiecas uz jaunu savienojumu: 1 - etil - 1 - oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7 -heksahidro -12H - indol [2,3-a] hinolizinu (III).

III

Izgudrojums attiecas arī uz jaunu savienojumu: ar vispārīgo formulu IV, kur X' ir optiski aktīvas skābes palieka.

Izgudrojums attiecas arī uz jaunu savienojumu ar vispārīgo formulu V, kur X* ir optiski aktīvas skābes palieka. 5 LV 10272

V

Izejās savienojums II reaģē ar gandrīz ekvimolāru daudzumu (ieteicams 0,9-1,1 molu) formaldehīda vai tā polimēra formas, piemēram, paraformaldehīda, temperatūrā, kas tuva istabas temperatūrai. Paraformaldehīdu pievieno izejprodukta II šķīdumam protonā vai bipolāri aprotonā šķīdinātājā vai abu maisījumā. Šādā veidā iegūto jauno racēmisko vielu III pēc izdalīšanas vai pārsvarā - bez izdalīšanas - apstrādā ar sadalošo vielu, kas ņemta pārākumā saskaņā ar izgudrojuma 1a variantu, iegūstot jaunu 1 β - etil -1a- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīna sāli IV, no kura iegūst gala produktu I reducējot un pēc tam, iespējams, saistot brīvo bāzi.

Aprakstīto reakciju ar formaldehīdu un apstrādi ar sadalošo vielu veic temperatūrā, kas tuva istabas temperatūrai, bipolāri aprotonā šķīdinātājā - tādā kā acetons, metiletilketons, metilizopropilketons, acetonitrils, dimētiIformaldehīds, parasti - acetonā, vai protonā šķīdinātājā kā metanols, etanols, propanols, izopropanols, parasti - izopropanolā, vai abu šo šķīdinātāju tipu maisījumā, parasti - acetonā, kas satur etanolu vai izopropanolu.

Jaunā savienojuma III sadalīšanu veic ar optiski aktīvas sakābes palīdzību, parasti - ar (-)-L-dibenzoil - vīnskābi.

Jaunā savienojuma IV reducēšanai var izmantot pazīstamu paņēmienu: reducēšanu ar ķīmiskajiem reaģentiem (nātrijā borhidrīda tipa) vai katalītiski hidrējot, par katalizatoru lietojot pārsvarā pallādiju uz ogles. Ja reducē ar ķīmiskiem reģentiem, to dara šķīdinātājā, kas jaucas ar ūdeni, tādā kā metanols vai etanols, produkts I kristalizējas no reakcijas maisījuma, tam pievienojot ūdeni. Ja reducē katalītiski hidrējot, brīvās bāzes izdalīšanai izmanto pazīstamu paņēmienu: pievieno neorganisku bāzi, tādu kā sārmu metālu hidroksīdi vai amonija hidroksīds. Pēc augstāk aprakstītā paņēmiena no izejprodukta III iegūst savienojumu IV ar joti labu iznākumu (tuvu 90%). Reducējot savienojumu IV, kā aprakstīts augstāk, iegūst gala produktu I. Šādā veidā izejproduktu II var pārvērst par gala produktu I ar iznākumu, augstāku par 80% (rēķinot, piemēram, pēc eksperimentālajiem datiem piemēros 13 un 8). Ja salīdzinām šos datus ar Lielbritānijas patenta Nr.2174701 iznākumiem un etapu skaitu, neapšaubāmi redzamas konkrētā izgudrojuma priekšrocības. Pēc izgudrojuma 1b varianta reakcijas sākumā iegūto racēmisko savienojumu lll sadala, izmantojot sadalošās vielas pārākumu. Šajā gadījumā izmanto cita tipa sadalošo vidi, 6 tādu kā D-vīnskābes šķīdumu ūdenī vai L-dibezoilvīnskābes šķīdumu bipolārā aprotonā šķīdinātājā (kā acetons) temperatūrā, kas tuva istabas temperatūrai. Izmantojot otro minēto vidi, dārgo L-dibenzoil-vīnskābi var aizvietot ar lētāku skābi, tādu kā etiķskābi. Šādi var nomainīt apmēram pusi dārgās skābes, pie kam nomaiņu izdara ekvimolāri.

No jaunās 1 α - etil - 1 β - oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija-5 sāls V var iegūt atpakaj izejas savienojumu Neapstrādājot ar attiecīgi izvēlētu bāzi, bet iespējams arī iegūt terapeitiski neefektīvo savienojuma I stereoizomēru, reducējot šo sāli. Pamata apstrādi izdara ar organisku bāzi, tādu kā trietilamīns vai dialkilanilīns, vai ar neorganisku bāzi kā amonija hidroksīds vai sārmu metālu hidroksīdi, heterofāžu sistēmā, kas sastāv no bāzes ūdens šķīduma un organiska šķīdinātāja - kā alifātiskie vai aromātiskie ogļūdeņraži, kas nejaucas ar ūdeni, piemēram, dihlormetāns, hloroforms, dihloretāns, benzols, toluols un ksilols; bāziskā ūdens šķīduma pagatavošanai galvenokārt lieto nātrija hidroksīdu. Reakciju parasti izdara temperatūrā, kas nepārsniedz 40° C, 30 - 60 minūšu laikā.

Nepieciešamības gadījumā savienojumu II, kas iegūts un izdalīts sāls formā - kā perhlorāts, oksalāts vai (-)-L-dibenzoiltartrāts, atkārtoti izmanto par izejmateriālu terapeitiski efektīvās L-etilformas iegūšanai. Variantā 1b aprakstītās metodes priekšrocība, salīdzinot ar Lielbritānijas patentā Nr. 2174701 aprakstīto, ir tajā apstāklī, ka blakusprodukts - terapeitiski neefektīvais savienojuma I stereoizomērs vispār netiek iegūts, jo atbilstošais stereoizomērs V, ko iegūst kā sintēzes blakus produktu, tiek pārvērsts par izejas savienojumu II. Tādējādi izejas produkta heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna II izmantošana notiek par 60-70%, rēķinot uz gala produktu.

Saskaņā ar mūsu izgudrojuma variantu 2 izejprodukts heksahidroindol [2,3-a] hinolizīns II reaģē ar gandrīz ekvimolāro daudzumu paraformaldehīda attiecīgi izvēlētā Šķīdinātājā vai šķīdinātāju maisījumā sadalošās vielas klātbūtnē, pie kam sadalošā viela - pa lielākai daļai (-)-L-dibenzoilvīnskābe - ņemta tādā daudzumā, kas mazāks par ekvimolāro, rēķinot uz izejproduktu II. Savienojums IV izkristalizējas no reakcijas maisījuma un tādējādi tiek iegūts vienā stadijā dažu stundu laikā ar Joti labu iznākumu - gandrīz 80% - un optisko tīrību tuvu 100%.

Saskaņā ar mūsu izgudrojuma variantu 3 gala produktu iegūst no savienojuma lla (to iegūst no izejprodukta II un optiski aktīvas skābes, pa lielākai daļai lla ir (1 - etil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnij - 5)2(-)-L-dibenzoiltartrāts) attiecīgi izvēlētā šķīdinātājā vai šķīdinātāju maisījumā, apstrādājot ar gandrīz ekvimolāru formaldehīda daudzumu brīvās bāzes (savienojuma II tipa) klātbūtnē (0,01 - 0,1 mols brīvas bāzes uz 1 molu savienojuma lla). Reakcijas maisījumu istabas temperatūrā maisot vairākas stundas, iegūst savienojumu IV kristāliskā veidā, reakcijas iznākums un produkta tīrība tādi paši, kā augstāk minēts.

Sadalošā viela šajā izgudrojuma variantā tiek ievadīta reakcijas maisījumā izejas savienojuma II sāls veidā. 7 LV 10272 Šķīdinātāji un Šķīdinātāju maisījumi, kādus lieto izgudrojuma 2. un 3. variantā, ir tādi paši kā 1. variantā lietotie.

Variantos la, 2 un 3 aprakstītā apstrāde ar sadalošo vielu noved pie asimetriskām pārvērtībām, kuru mehānisms ir šāds: kad savienojums II reaģē ar ekvimolāru formaldehīda daudzumu, rodas racēmiskais adukts III, kas atrodas dinamiskā līdzsvarā ar savienojumu II. Ja reakcijas maisījumam pievieno sadalošo vielu daudzumā, kas mazāks par ekvimolāro, tad, pa lielākai daļai, viens no racēmiskā adukta stereoizoērajiem sāļiem kristalizējas, bet otrs, kas paliek šķīdumā, kalpo par izejvielu dinamiskajam racemizācijas procesam, kurā piedalās tikai bāze, tāpēc nepieciešams neliels bāzes pārākums attiecībā pret sadalošo skābi.

Summējot izgudrojuma 1., 2. un 3. varianta priekšrocības un salīdzinot tās ar Lielbritānijas patentā Nr. 2174701 atklātajām, var konstatēt, ka gala produktu šādā veidā var iegūt divās, bet ne četrās stadijās, pie kam ar ievērojami augstākiem iznākumiem. Pēc varianta 1b ar ļoti labu iznākumu iegūst terapeitiski efektīvo β - etilsavienojumu, kā arī tā terapeitiski neefektīvo antipodu, kas agrāk palika atkritumos, bet pēc konkrētā izgudrojuma var tikt izmantots.

Izejas savienojumi II un lla ir aprakstīti literatūrā: VVenkert E. et al: J.Am.Chem.Soc., 2Z, 1580 (1965).

Izgudrojumu paskaidro sekojoši piemēri, kas neaptver visu izgudrojuma darbu apjomu. 1. piemērs (±)-1-Etil-1-(oksimetil)-1.2. 3. 4. 6. 7-heksahidroindol 37,8 g (0,15 molu) 1 -etil-2, 3, 4, 6, 7, 12-heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna šķīdina 100 ml acetona, pievieno 5 g paraformaldehīda un maisa istabas tempertūrā 1,5 stundas. Pēc tam maisījumam pievieno 15 minūšu laikā 30 ml destilēta ūdens un turpina maisīšanu vēl 1 stundu 0°C temperatūrā. Igulsnējušos oranžas krāsas kristālus (savienojumu III) nofiltrē un divas reizes mazgā ar aukstu (0°C) acetonu, izmantojot kopā 20 ml.

Svars: 34,13 g; iznākums 80,7%; kušanas temperatūra 111-113°C. 2. piemērs a) (-)-l α - Etil -1 β - (oksimetil) -1.2. 3. 4. 6. 7 - heksahidro - 12H - indol [2.3-aļ hinolizīnij - 5 - (+) - D - tartrāts (V) 8,6 g (0,0573 molu) (+) - D - vīnskābes šķīdina 160 ml destilēta ūdens un pievieno 16,1 g (0,057 molu) (±) - 1 - etil - 1- oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna, iegūta pēc 1. piemēra apraksta, un maisa 10 minūtes istabas temperatūrā, lai iegūtu homogenu šķīdumu. Nepieciešamības gadījumā šķīdumu filtrē. Reakcijas maisījumam atļauj 8 stāvēt 2 stundas. Izgulsnējušos kristālisko savienojumu V nofiltrē un divas reizes mazgā ar acetonu, izmantojot kopā 10 ml.

Svars: 10,2 g; iznākums: 82,7%; kušanas temperatūra: 103-1O5°C; [a]J,° : -81,7° (c=1, metanols) b) (+)-1 β - Etil -la- (oksimetil) -1. 2. 3. 4. 6. 7 - heksahidro -12H - indol [2.3-aļ hinolizīnij - 5 - (-) - L - tratrāts (IV) Ūdens šķīdumu - filtrētu, kuru iegūst, kā aprakstīts piemērā 2a), atdzesē līdz 10°C un atjauj stāvēt 24 stundas. Izgulsnējušos kristālisko produktu nofiltrē un divas reizes mazgā ar acetonu, izmantojot kopā 10 ml.

Svars: 6,2 g; iznākums: 58,4; kušanas temperatūra: 136-139°C; [α]“ :-117 (c=1, metanols). 3. piemērs (-)- [1 β - Etil -la- (oksimetil) -1.2. 3. 4. 6. 7 - heksahidroindol f2.3-aļ hinolizīnij 51o - (-) - L - dibenzoiltartrāts (IV) 14,1 g (0,05 molu) (±) -1 - etil -1 - oksimetil -1,2, 3, 4, 6, 7 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna, iegūta, kā aprakstīts piemērā 1, suspendē 50 ml acetona. Tad pievieno maisot šķīdumu, ko pagatavo no 2 g etiķskābes, 8,5 g (-) - L - dibenzoilvīnskābes monohidrāta un 30 ml metanola. Maisa 3 stundas un iegūto kristālisko produktu IV filtrē 20°C temperatūrā, pēc tam mazgā ar acetonu.

Svars: 10 g; kušanas temperatūra: 172 - 174°C; [a]jļ,°: -83,2 (c=1, dimetilformarnīds); bāzes saturs: 59,3%, titrējot ar HCIO4. Iznākums, rēķinot uz bāzes saturu, 84,1%. 4. piemērs (-) - Π β - Etil -1 α - (oksimetil) -1. 2. 3. 4. 6. 7 - heksahidroindol 12.3-al hinolizīnij - 5]τ - (-) - L - dibenzoil - tartrāts (IV) 37, 8 g (0,15 molu) 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna šķīdina 100 ml acetona, šķīdumam pievieno 5,2 g paraformaldehīda un maisa istabas temperatūrā 1,5 stundas. Tad maisījumam pievieno 50 ml acetona un pēc tam šķīdumu, ko pagatavo no 6 g etiķskābes, 28 g (0,0745 molu) (-) - L - dibenzoilvīnskābes monohidrāta un 100 ml metanola. Maisa 3 stundas, izgulsnējušos kristālisko produktu IV nofiltrē 20°C temperatūrā un mazgā ar acetonu.

Svars: 28 g; kušanas temperatūra: 171-173°C; [a]p : -82,7 (c=1, dimetilformarnīds); bāzes saturs: 59,2%, titrējot ar HCIO4. Iznākums, rēķinot uz bāzes saturu: 78,37%. 9 LV 10272 5. piemērs

1. - Etil -1.2.J. 4L6. 7.- heksahidro - 12H - indol 12.3-a] hinolizīnij -_5 - hlorāts (II sāls) 21,6 g (-) -1 α - etil -1 β - oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnij - 5 - (+) - L - tartrāta, iegūta, kā aprakstīts piemērā 2a, suspendē 100 ml ūdens un 100 ml dihlormetāna maisījumā. Enerģiski maisot, pievieno 12 ml koncentrēta ožamā spirta, maisīšanu turpina 15 minūtes. Tad pievieno 10 ml 25% nātrijā hidroksīda šķīduma ūdenī un turpina enerģiski maisīt vēl 15 minūtes. Organisko fāzi atdala, ūdens fāzi ekstragē ar 30 ml dihlormetāna un pievieno organiskajai fāzei. Apvienoto organisko fāzi žāvē uz magnija sulfāta, filtrē un ietvaicē. Atlikumu šķīdina 20 ml metanola un pievieno 60% hlorskābes ūdens šķīduma līdz pH 1 - 2. Perhlorāts izgulsnējas kristālu formā, to nofiltrē 0°C temperatūrā, divas reizes mazgā ar atdzesētu metanolu, izmantojot kopā 10 ml.

Svars: 14,95 g; iznākums 85%; kušanas temperatūra: 178-180°C. 6. piemērs [1 - Etil -1. 2. 3. 4. 6. 7 - heksahidro - 12H - indol 12.3-a] hinolizīnij - 51o - (-) - L - dibenzoiltartrāts (II sāls)

Eksperimenta gaita ir analoģiska 5. piemērā aprakstītajai, atšķirība tikai tā, ka sauso atlikumu šķīdina 60 ml acetona, šķīdumam pievieno 9,45 g ( - ) - L - dibenzoilvīnskābes monohidrāta un maisa 15 minūtes kolbā ar atteces dzesinātāju. Izgulsnējušos kristālisko vielu filtrē 10°C temperatūrā un divas reizes mazgā ar acetonu, izmantojot kopā 10 ml.

Svars: 17,3 g; iznākums: 80%; kušanas temperatūra: 128-132°C. 7. piemērs

L- Etil -1.2. 3. 4. 6. 7 - heksahidro -12H - indol ļ2,3-aļ hinolizīnij - 5 - perhlorāts (II sāls)

Piemērā 11 iegūto atsālni, kas satur acetonu un metanolu, ietvaicē vakuumā. Atlikumam pievieno 70 ml dihlormetāna un 100 ml ūdens, pēc tam maisot pievieno 10 ml koncentrēta ožamā spirta un 8 ml 25% nātrijā hidroksīda ūdens šķīduma. Pēc 0,5 stundu ilgas maisīšanas atdala organisko fāzi, ūdens fāzi divas reizes ekstragē ar dihlormetānu, izmantojot kopā 30 ml. Apvienotos ekstraktus ietvaicē, atlikumu šķīdina 20 ml metanola un pievieno 60% hlorskābes ūdens šķīdumu līdz pH 1 - 2. Izgulsnējušos produktu filtrē 0°C temperatūrā un divas reizes mazgā ar atdzesētu metanolu, izmantojot kopā 10 ml.

Svars: 12,33 g; iznākums: 87%; kušanas temperatūra: 178-180°C.

No atsājņa var viegli iegūt attiecīgo brīvo bāzi 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 -heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu šķīduma veidā organiskajā šķīdinātājā, sāls šķīdumam 10 ūdenī pievienojot stipru bāzi un ekstragējot ar organisku šķīdinātāju, kas nejaucas ar ūdeni (dihlormetāna vai hloroforma tipa) Šajā piemērā aprakstītais paņēmiens pielietojams arī piemēros 2, 3, 4, 10 un 12 iegūto atsājņu apstrādei, 8. piemērs (-) -1 β - Etil -1 α - (oksimetil) -1.2. 3. 4. 6. 7. 12. 12b α - oktahidroindol [2.3-a] hinolizīns (I) 47,63 g (-) - [1 β - etil -1a- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro -12H - indol [2,3-a] hinolizīnij - 5]2 - dibenzoiltartrāta, iegūta pēc 13. piemēra apraksta, ar bāzes saturu 59,2% suspendē 800 ml metanola. Pēc tam suspensijai maisot pievieno nelielām porcijām 6,5 g nātrijā borhidrīda un maisa tik ilgi, kamēr suspensija kļūst bezkrāsaina. Maisījumu ietvaicē vakuumā līdz vienai trešdaļai sākotnējā tilpuma un pievieno 800 ml ūdens. Izgulsnējušos balto vielu nofiltrē, mazgā ar ūdeni un žāvē vakuumeksikatorā.

Svars: 27,8 g; iznākums: 98%; kušanas temperatūra: 229-230°C; [a]^ : -108,4 (c=1, dimetilformamīds). 9. piemērs (-) -1 β - Etil -1 α - (oksimetil) -1.2. 3. 4. 6. 7.12.12b α - oktahidroindol f2.3-al hinolizīns (I) 4,3 g ( + ) - 1 β - etil -1a- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro -12H indol [2,3-a] hinolizīnij - 5 - (+) - D - tartrāta, iegūta pēc 2b piemēra apraksta, suspendē 70 ml metanola. Suspensijai pievieno 20°C temperatūrā mazām porcijām, nepārtraukti maisot, 0,7 g nātrijā borhidrīda un maisa tik ilgi, kamēr šķīdums kļūst bezkrāsains. Tad maisījumam pievieno 300 ml ūdens, izgulsnējušos vielu nofiltrē un mazgā ar ūdeni.

Svars: 2,74; iznākums: 97%; kušanas temperatūra: 228-230°C; [a]p : - 108,7° (c=1, dimetilformamīds). 10. piemērs (-) -1 β - Etil -la- (oksimetil) -1. 2. 3. 4. 6. 7.12. 12b a - oktahidroindol f2.3-aļ hinolizīns (I), 10 g (-) - [1 β - etil -la- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro -12H - indol [2,3-a] hinolizīnij - 5]2 - ( - ) - L - dibenzoiltartrāta (bāzes saturs: 59,3%) suspendē 40 ml dimetilformamīda un 40 ml metanola maisījumā, pievieno 0,5 g 10% pallādija uz ogles un hidrē ar elementāro ūdeņradi tik ilgi, kamēr turpinās ūdeņraža saistīšana. Katalizatoru nofiltrē, divas reizes mazgā ar metanolu, izmantojot kopā 10 ml. Filtrātu ietvaicē atmosfēras spiedienā (atdestilē metanolu), atlikumu izlej, enerģiski maisot, maisījumā, kas sastāv no 3 ml koncentrēta ožamā spirta un 120 ml ūdens. Izgulsnējušos vielu nofiltrē un mazgā ar ūdeni. 11 LV 10272

Svars: 5,75g; Iznākums: 97%. Pārkristaiizējot no dimetilformamīda, produktu iegūst kristālu veidā, kušanas temperatūra: 228-230°C; [cx]^ : -108,4° (c=1, dimetilformamids) 11. piemērs (- Η β - Etil. -1 α - (oksimetil) -1. 2, 3. 4. 6. 7 - heksahidro -12H - indol [2.3-aļ

14,1 g (0,5 molu) (±) -1 - etil -1 - oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna, iegūta pēc 1. piemēra apraksta, suspendē 50 ml acetona un pievieno maisot 8,5 g (0,0226 molu) ( - ) - L - dibenzoilvīnskābes monohidrāta šķīdumu 20 ml metanola. Maisa istabas temperatūrā 10 stundas. Izgulsnējušos kristālisko produktu filtrē 20°C temperatūrā, mazgā divas reizes ar acetona-metanola maisījumu attiecībā 5:2 (kopējais maisījuma tilpums 20 ml) un žāvē.

Svars: 18,7 g; kušanas temperatūra: 170-172°C; - 60,4° (c=1, dimetilformamids). Bāzes saturs: 59,2%, titrējot ar HCIO4. Iznākums, rēķinot uz bāzes saturu: 78,5%.

Atsālni var apstrādāt, kā aprakstīts 7. piemērā. 12. piemērs (-) -11 β - Etil -1 α - (oksimetil) -1.2. 3. 4. 6. 7 - heksahidro - 12H - indol [2.3-aļ hinolizīnij -510-1-)-1-- dibenzoiltartrāts (IV) 37,8 g (0,15 molu) 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7,12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna šķīdina 100 ml acetona, tad pievieno 5,2 g (0,173 molu) paraformaldehīda un maisa istabas temperatūrā 1,5 stundas. Iegūtajam šķīdumam pievieno 50 ml acetona un 26 g ( - ) - L -dibenzoilvīnskābes monohidrāta šķīduma 60 ml metanola un maisa LO stundas. Iegūto kristālisko produktu filtrē 20°C temperatūrā, divas reizes mazgā ar acetona-metanola maisījumu attiecībā 5:2 (kopējais maisījuma tilpums 60 ml) un žāvē.

Svars: 52,5 g; kušanas temperatūra: 170-172°C; [a] : -79,7° (c=1, dimetilformamids). Bāzes saturs: 58%, titrējot ar HCIO4. Iznākums, rēķinot uz bāzes saturu: 73%. 13. piemērs (-) - fl β - Etil - la- (oksimetil) -1.2. 3. 4. 6. 7 - heksahidro -12H indol [2.3-al

37,8 g (0,15 molu) 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīna jauj reaģēt ar 5,4 g (0,18 molu) paraformaldehīda 100 ml acetona istabas temperatūrā 1 stundu. Tad maisījumam pievieno 26 g (0,069 molu) ( - ) - L - dibenzoilvīnskābes monohodrāta šķīdumu 100 ml etanola. Maisa 10 stundas istabas temperatūrā. Izgulsnējušos tartrātu IV filtrē, divas reizes mazgā ar etanolu, izmantojot kopā 50 ml. 12

Svars: 61 g; kušanas temperatūra: 170-172°C; [α]β : - 74,1° (c=1, dimetilformamīds). Bāzes saturs: 57,6%; iznākums, rēķinot uz bāzes saturu: 89%. 14. piemērs (-) - fl.B - Etil -_1α - (oksimetil) -1.2. 3. 4. 6. 7 - heksahidro -12H - indol f2,3-a1 hinolizīnij - 5b - () - L - dibenzoiltartrāts (IV)

Eksperimenta gaita ir analoģiska 12. piemērā aprakstītajai, atšķirība tikai tā, ka 1 - etil -2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu, paraformaldehīdu un ( - ) - L -dibenzoilvīnskābi ( tādus pašus daudzumus kā 12. piemērā) vienlaicīgi pievieno 150 ml acetonitrila un maisa istabas temperatūrā 24 stundas. Tālāk rīkojas, kā aprakstīts 13. piemērā, iegūst savienojumu IV.

Svars: 54,8 g; iznākums: 80%. 15. piemērs (-) -f 1 β - Etil -1 a - (oksimetil) -1.2. 3. 4. 6. 7 - heksahidro -12H - indol [2.3-aļ hinolizīnij - 5h - (-) - L - dibenzoiltartrāts (IV) 17,3 g [1 - etil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro -12H - indol [2,3-a] hinolizīnij - 5)2 - (-) - L - dibenzoiltartrāta un 1,35g paraformaldehīda suspendē 160 ml acetonitrila un 10 ml metanola maisījumā, pievieno 0,4 g trietilamīna un maisa istabas temperatūrā 24 stundas. Izgulsnējušos kristālisko produktu IV filtrē 0°C temperatūrā, divas reizes mazgā ar metanolu, izmantojot kopā 10 ml, un žāvē.

Svars: 14,4 g; iznākums: 78%.

Claims (6)

13LV 10272 IZGUDROJUMA FORMULA 1.(-)-1 β - Etil -1a- oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b a - oktahidroindol [2,3-a] hinolizina (I)

iegūšanas metode atšķiras ar to, ka 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu (II)

apstrādā ar gandrīz ekvimolāru daudzumu formaldehīda vai tā polimērās formas produkta un iegūst jaunu racēmisku produktu: 1 - etil -1 - oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H -indol [2,3-a] hinolizīnu (III),

kuru var nepieciešamības gadījumā izdalīt un kuru apstrādājot ar sadalošās vielas daudzumu, kas mazāks par ekvimolāro, iegūst jaunu 1 β - etil -1a- oksimetil -1,2,3,4,6,7-heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija - 5 sāli ( IV ), kur X" ir optiski aktīvas skābes palieka 14

IV kuru reducē un iegūst savienojumu I, ko var nepieciešamības gadījumā izdalīt brīvas bāzes veidā. 2. (-) - 1 β - Etil -1a- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b a - oktahidroindol [2,3-a] hinolizīna (I) iegūšanas metode atšķiras ar to, ka 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu ( II ) apstrādā ar gandrīz ekvimolāru daudzumu formaldehīda vai tā polimērās formas produkta un rodas jauns racēmisks produkts: 1 - etil -1 - oksimetil -1, 2, 3, 4, 6,7 - heksahidro -12H - indol [2,3-a] hinolizīns (III), kuru var nepieciešamības gadījumā izdalīt un kuru apstrādājot ar sadalošās vielas daudzumu, kas lielāks par ekvimolāro, iegūst un izdala pāri diastereoizomēro sāju IV un V, kur X" ir optiski aktīvas skābes palieka,

IV V jauno iegūto 1 β - etil -1a- oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija - 5 sāli IV reducē līdz savienojumam I un nepieciešamības gadījumā iegūto jauno 1 α - etil - 1 β - oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija - 5 sāli V pārvērš par izejas savienojumu II, apstrādājot ar sārmu metāla bāzi. 3.(-)-1 β - Etil -1a- oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b a - oktahidroindol [2,3-a] hinolizīna (I) iegūšanas metode atšķiras ar to, ka 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu ( II ) apstrādā ar gandrīz ekvimolāru daudzumu formaldehīda vai tā polimērās formas produkta sadalošās vielas klātbūtnē, pie kam sadalošās vielas daudzums ir mazāks par ekvimolāro, tādā veidā iegūto jauno sāli -1 β - etil -1a- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija - 5 sāli IV, kur X" ir optiski aktīvas skābes palieka, reducē un nepieciešamības gadījumā izdala bāzi I brīvā veidā. 15 LV 10272 4. (-) -1 β - Etil -1α- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b α - oktafjidroindol [2,3-a] hinolizīna (I) iegūšanas metode atšķiras ar to, ka 1 - etil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnija - 5 sāli lla, kur X' ir optiski aktīvas skābes palieka

lla apstrādā ar gandrīz ekvimolāru daudzumu formaldehīda vai tā polimērās formas produkta bāzes klātbūtnē, reducē jaunu 1 β - etil -1a- oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H -indol [2,3-a] hinolizīnija - 5 sāli IV, kur X" ir optiski aktīvas skābes palieka, un nepieciešamības gadījumā izdala bāzi I brīvā veidā.

iv

5. Iegūšanas metode pēc jebkura no punktiem 1-4 atšķiras ar to, ka 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7, 12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu ( II ) vai tā optiski aktīvas skābes sāli apstrādā ar formaldehīdu tāda bāzes daudzuma klātbūtnē, kas nepārsniegtu 0,1 mola pārākumu attiecībā pret formaldehīdu, temperatūrā, kas tuva istabas temperatūrai, protonā vai bipolāri aprotonā šķīdinātājā vai abu šķīdinātāju maisījumā.

6. Iegūšanas metode pēc jebkura no punktiem 1-4 atšķiras ar to, ka 1 β - etil -1a-oksimetil -1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīnija - 5 sāli IV reducē ar ķīmiskiem reducētājiem, pārsvarā - nātrijā borhidrīdu, vai katalītiski hidrējot, par katalizatoru izmantojot, piemēram pallādiju uz ogles.

7. Iegūšanas metode pēc punkta 4 atšķiras ar to, ka par brīvo bāzi izmanto izejproduktu 1 - etil - 2, 3, 4, 6, 7,12 - heksahidroindol [2,3-a] hinolizīnu (II). 8. 1 - Etil - 1 - oksimetil - 1, 2, 3, 4, 6, 7 - heksahidro - 12H - indol [2,3-a] hinolizīns (Ml) 16

9. Savienojums ar vispārīgo formulu IV, kur X" ir optiski aktīvas skābes palieka

10. Savienojums ar vispārīgo formulu V, kur X" ir optiski aktīvas skābes palieka

HO - CH,"